HU229348B1

HU229348B1 - A process for the preparation of epothilone analogs and intermediates

Info

Publication number: HU229348B1
Application number: HU0300693A
Authority: HU
Inventors: Wen Sen Li; John E Thornton; Zhenrong Guo; Shankar Swaminathan
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2000-03-20
Filing date: 2001-03-12
Publication date: 2013-11-28
Also published as: UY26624A1; EP1882690A3; EP1265878A1; CA2404212A1; AU2001245608B2; HUP0300693A2; ES2367703T3; US6518421B1; WO2001070716A1; KR20020081463A; PE20011104A1; TWI310383B; MXPA02009165A; JP4966468B2; CA2404212C; KR100758069B1; IL151474A; EP1265878B1; ATE516280T1; HK1050680A1

Description

A találmány tárgyát új

vagy általános képletű csoport;

M oxigén- vagy kénatom, -NR⁸- vagy -CR⁹R¹⁰- általános képletű csoport;

Z ris Rie

RlS

RV r18

I’--R17

R18 vagy

Ar :©

R17

Ris általános képletű csoport;

R¹ - R⁵, R⁷ és R¹¹ - R¹⁵ hidrogénatom, alkil-, szubsztituáit alkil-, aril-, szubsztituáit aril- vagy heterociklusos csoport, és R¹és R² együtt egy cikloalkilcsoportot képezhet;

R⁶ hidrogénatom, adott esetben szubsztituáit alkil-, aril-, cikloalkil- vagy heterociklusos csoport;

R⁸ hidrogénatom, adott esetben szubsztituáit alkilcsoport, R¹¹C=O, R¹²OC=O vagy R¹³ SO₂ általános képletű csoport;

R⁹ és R¹⁰ hidrogénatom, halogénatom, adott esetben szubsztituáit alkil-, aril-, heterociklusos vagy hidroxicsoport,

R¹⁴C=O vagy R¹⁵OC=O általános képletű csoport; és

R¹⁶, R¹⁷ és R¹⁸ alkil-, aril- vagy aralkilcsoport - vegyületek, előállításuk, továbbá a

általános képletű epotilon-analógok előállítására szolgáló módosított eljárás képezi, amelyben az (I) általános képletű vegyületeket intermedierként alkalmazzák.

Eljárás spotíkm-analógok és -intermedierek előállítására

A találmány tárgya módosított eljárás bizonyos epotiion-analógok, köztük, áj intermedierek előállítására, amely eljárás jellemzője a jelentősen megnövelt kihozatali

Az epotilonok gyógyszeripari területen alkalmazott makroiid vegyületek. Például Hofle, G., és munkatársai [Angew. Chem. Int. Ed. St.gL, Voi, 35.No.13/14, 1567-1569 0.996}]; valamint az 1993. május 27-én W093/l^:Ö12'l számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben és az 1997, május 29-én. W097/19086 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben kimutatták, hogy az

Me·-.....í.

8N'

Me

Me* €h

Me._s z^Me

ΎΎ

OH O

OH

Me

Hon A R~H on B R~Me

©.

általános képleté -epet Ilonok a paclitaxslhez (ΤΑΧΟΐΙ'Ί hasonlóan mikrotubuius-stabilizáló hatásúak, ezáltal a gyorsan burjánzó sejtekkel ···· például tumorsejtekkel — vagy más biperproilrerativ sejtek által, okozott betegségekkel szettben oitötöxikus hatást fejtenek ki

Az epotilon A és 8 analógokat, szintetizálták, ezek sokféle rák és más, az abnormális sejtszaporodással kapcsolatos betegség kezelésére használhatók. Ilyen analógokat ismertetnek Hofle és •munkatársai (lásd fenti, NIcoiaou, K.C, és munkatársai [Ang-eví. Chem.· Int. Ed, En.gi., Voi. 36, No. 19, 2697-2103 (1997)1; vsla2 mint Sa, D.-S·., és munkatársai [Angew. Chem. Int. Ed. kngl., Vei, 36, No. 19, 2033-2097 (1337)}.

Előnyös hatású epotilon-analógok a

I b általános képletű. vegyületek, amelyekben ö és R ~ E jelentése a későbbiekben megadott, A találmány egy javított eljárást nyújt sz ilyen analógok, körtük új intermedierek előállítására,

A találmány tárgya eljárás az

Rő rs

ZO

R4 Rk ,,R2 •x >*:* . .

·· ^Xx ,·-·' X ..··-' ^x ,OH (1) r8.

CS

T

O OH O

Έ3

^x h

J..

Rt^R4 rz óh ó oh (XX)

R3 általános képlete vegyületek előállítására, amely képletekben Q,

3. z ű és R ~ R jelentése a későbbiekben megadott.

Az (1) általános képletű vegyületek űj intermedierek a sokféle rák és más, sz abnormális sejt-szaporodással kapcsolatos betegség kezelésére használható epotilon-analógok előállításához. Az (1) általános képletű vegyületek felhasználhatók (11) általános képlett epotilon-analógok előállítására,· amely utóbbiak rákellenes szerként, alkalmazhatók.

A találmány szerinti eljárás egy előnyös szintézis a (II) általános képletű vegyületek előállítására, amely az (1) általános képletű űj, nyitott gyűrűs epotiion intermedierek előállítását z re· is magába foglalja.

R^S Q........ ' ' >	RS	0........ ' ^X:
RS ...i.. ...· f r4'	,1 Rí]	...OH (I)	r3. ,A .. Ϊ N	Rt .	„OH ,r2 (XI)
20	' X,·’	>3	H >	.·· X .··'' >·	V R3
Ő OH	ö		<	5 OH	ö

(II)

Az (ΐ) és (II) általános képletben a leírásban mndenött jelentése

általános képletű csoport;

$; 10

M. jelentése oxigén- vagy kénatom, -NR - vagy -CR R - általános képletű csoport;

Z jelentése a (tetraalkil-amőniarö)(tetraaril-ammcnium)

F tetra (aril-alkil !-arsnónium] és (foenzii-trietil-aimnöniumí -csoportok által alkotott csoportból kiválasztott csoport;

.·; 5 ? il 13

R - R _f R és R R jelentése hidrogénatcm, alkil-, szubsztituált alkil··, aril-, szubsztituált aril- vagy heterociklusos csoport, és ha R és R~ jelentése aíkiícsoport, akkor ezek együttesen egy cikloalkilcsoportot képezhetnek;

R jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, aril-, szubsztituált aril-, cikloalkil-, heterociklusos vagy szab sztituált heterociklusos csoport;

R' jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált aíkiícsoport, Π 12 13

R C-Ο-, R 00=0- vagy R SGz~ általános képletű csoport;

IQ

R és R jelentése hidrogénatom., halogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, aril-, heterociklusos csoport, hidrorícsoport, 11 IS

R C-0- vagy R 0C=0- általános képletű csoport.

1&.211/SS/SAZ Zal

A találmány szerinti eljárás előnye, hogy az epotilon kiindul'ási anyagból, például epotilon B~bő.l kiindulva mindössze két lépés szükséges az epotilon-analógok előállításához. A találmány szerinti eljárás két további, egymástól független előnye, hogy a ki kristályosí tott fii) általános képletű vegyület kihozatala lényegesen nagyobb annál, amit eddig realizáltak az {1} általános képletű szabad sav mint intermedier alkalmazásával, és hogy az intermedier előállítása egy lépésben Is végrehajtható. Az eljárás további előnye, hogy az epotIlonból kiindulva a {11} általános képletű epetIlonhoz eljuthatunk a közbenső termék izolálása és tisztítása nélkül. A szakmában. jártasak előtt azonnal nyilvánvalók az ilyen folyamatok gazdasági előnyei.

Az alábbiakban felsoroljuk a leírásban alkalmazott szakkifejezések. definícióit. Ezek a leírásban alkalmazott kifejezésekre mindenütt érvényesek, hacsak bizonyos esetekben egyedileg vagy egy nagyobb csoport részeként nincsenek másképp behatárolva..

Az „epotilon kifejezés, egy epotilo.n magot és egy, sz alábbiakban definiált oidálláncot tartalmazó vegyületet jelent. Az „epetIlon mag egy magszerkezetű molekolarészt jelent, amelynek gyűrühelyeit a leírásban a kővetkezőképpen számozzuk:

és a szubsztituensek jelentése a következő:

J $

X jelentése karbonil-, metíléncsoport vagy -ChOR' általános

75.24V3£/?A2 OM képletű csoport;

i . 2 20 21 a es B jelentése -OR vagy -OCOR általános képlete csoport;

20

R es K jelentése hidrogénatom, alkil-., szubsztituált eikri-, triaikí l-szil.il~, alkil-diaríl-sziXil-· vagy díaXkll-ariXS'ziiil-csoport; és n

R jelentőse hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, arilvagy heterociklusos csoport.

Az „oldallánc-csoport a G ssubsztituensre vonatkozik, ameXyne k j e1e n té se

Ym-Aáltalános képletű. csoport, amelyben

A jelentése adott esetben szabsztárnáit alkenilcsoport;

Y jelentése adott esetben szubsztituált, egy-három gyűrűből álló gyűrörenoszer, amelynek legalább egyik gyűrűjében legalább egy szén-szén kettős kötés van; és m értéke 0 vagy 1.

Az „alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú, 1-20 szénatomos, előnyösen 1-7 szénatomos, telített szénhídrogéncsoportot jelent. A „kis szénatorasrámö alkilcsoport adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport.

A „szubsztituált aikilesöpört például 1-4 szubsztitnenssei — igy például halogénatommai, trifluor-metii-, trifiuor-metoxi-, hidroxi-, alkoxi-, cíkXoaikoxí-, heterocíklo-oxi-, oxo-, alkanoil-, arái-, aril-oxi”, aralkil-, alkanoil-oxl-, amino-, alkil-amino··-, aril-amino-, aralkil-amino-, oikloaikil-amino-, heterooiklo-amino-csoporttal, az alkil-, aríl- és araikii-csoportok közül választott 2 szubsztituenst hordozó amlnoosoporttal, alkanol1-emino-,

75.24j./3Z/mu un a i*oi l-amino-, aralkanoil-amino-, szubsztituált alkanoil-aminó-, szubsztituált arii-aod.no™, szubsztituált aralkancil-amino-, merkapto™, alkil-tio-, aril-tio-, aralkil-tio-, cikloalkil-tio-, hefcerocikli 1-tio~, alkil-tionc-, arii-tiono-, aralkii-tiono™, alkil-szuit onil™, aril-szulf önti™, aralkl.l-szulf oni'l-, szulfonamido- (vagyis -SO^NH^), szubsztituált szuifonamido™, nitro™, ciano-, karboxi,- karbamoil- (vagyis -CONHg), szubsztituált karbamoil™ (például CONH-alkil, CObH-aril, CONH-aralkil vagy az olyan, esetek, amikor a nitrogénatom az. alkil-, aril™ vagy araiki 1-csoportok közűi választott két szubsztituenst hordoz}, alkoxi-karbouil-, aril-, szubsztituált aril™, guanidino- vagy heterociklusos, például indol.il-, imidazclil-, furil™, tienil-, tiazolil-, pirrolidil-, piridil™, pírimidii-osoportokkal — szubsztituált. Ahol, amint az előbbiekben megjegyeztük,· ha a szubsztituens- további szubsztituenst hordoz, az lehet halogénatom, alkil™, alkoxi-, aril™ és araikil-csoport. Az alkil™ és szubsztituált aikilcsoportokra itt megadott definíciók vonatkoznak az alkoziosoportok al.kil-ré.szeire is.

Az „alkenilesöpört egy adott esetben szubsztituált telítetlen, 1-9 szénatomos szénhidrogénosopört, amely egy vagy több kettős kötést tartalmaz. Szubsztituensként egy vagy több csoportot hordozhat az alkilcsoport szubsztituenseire fent megadottak közül.

A halogénatom fluor™, klór™, bróm- vagy jődatomot jelent.

A. „gyürürendszer kifejezés egy adott esetben szubsztituált,

1-3 gyűrűt és legalább egy gyűrűben legalább egy szén-szén két™ tds kötést tartalmazó ciklusos csoportot jelent. Ilyenek például •™ de nem kizárólag — az árucsoportok vagy a részlegesen vagy

75, í/SS/SAS íárí teljesen telítetlen heterociklusos gyürürendszerek, amelyek adott esetben szufosstituáltak.

Aa „arilcsoport mono- vagy bíeíklusos aromás szénhidrogéncsoportot jsíent_f amely a gyűrűrészben 6-12 szénatomot tartalmaz _f például fenil-, naftil-, foifen.il- vagy difenilesoport.«

Az „aralkil kifejezés olyan árucsoportot jelent, amely egy aikilcsoporton keresztül egy nagyobb molekularészhez: kötődik, például benzílcsoport.

A „szubsztituált arilcsoport például 1-4 szubsztitnenssel,

- például aikil-, szubsztituált alkilcsoporttal, haiogénatommal, trifiuor-metoxi-, trifluor-metil-, hidroxi-, alkoxi-, cikioalkoxi-, heterociklo-oxi-, alkanoii-, alkanoil-oxi-, amino-, aikíi-amino-, di aIk11—ami ηo —, a ra1k11-am1η o-, eikloalkil-amίηo-, he te r oc i ki11~aad.no-, alkancll-amíno-, merkapto-, alkil-tio-, cikloalkii-tio~, beterooiklil-tío-, ureido-, nitro-, ciano-, karboxi-, karboxi-alkii-, karbamoil-, alkoxi-ka rbonll-, alkll-tíono-, arll-tiono-, alkil-szulfocil-, szulfonamido-, aril-oxi csoportokkal ..... szubsztituált árucsoportot jelent. A szubsztítuens további egy vagy több szubsxtztuensként halogénatowkat, hidroxi-, aikil·-, alkoxi-, aril- és aralkil-osoportokat hordozhat.

A „cikloalkilcsoport egy adott esetben szubsztituált, telített gyűrűs szénhidrogén gyűrürendsxert jelent, amely előnyösen

1-3 gyűrűt és gyűrűnként 3-7 szénatomot tartalmaz, és adott esetben további 3-7 szénatomos telítetlen karbociklusos gyűrűkkel kondenzált. Ilyen például a: dklopropil-, cíkiobutil-, ciklopentil·-, ciklohexil-, dkloheptil-, ciklookt.il-, clklodecil-, eikiododecil- és adamantí1-csoport, Szabszlituensként

75..24i/3S/PX3J?áj egy vagy több fent megadott jelentésű alkilcsoportot vagy egy vagy több, az alkilcsoport ezubsztituenseként fent megadott csoportot hordozhat.

A „heterogyűrü, „heterociklus vagy „heterogyűrűs vagy „heterociklusos kifejezések egy adott esetben asubaztituált, telítetlen, részlegesen telítetlen vagy teljesen telített, arcmás vagy nem aromás gyűrűs csoportra vonatkoznak; ez lehet például egy 4-7-tagű monocikiusos, 7-li-tagű biciklusos, vagy 10-15-tagú tricikiusos gyűrűrendszer, amely legalább egy széntartalmű gyűrűben legalább egy heteroatomot tártaimén. A heterociklusos csoport minden heteroatomot tartalmazó gyűrűje 1, 2 vagy 3 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazhat, amelyek közül a nitrogén- és kénatom adott esetben oxidált, a nitrogénatom pedig adott esetben kvaternerezett lehet, A heterogyűrű bármely heteroatomhoz vagy szénatomhoz kapcsolódhat.

Monoeikinsos heterogyűrűs csoportok például a pirrolídinil-, pirroiil-, indoiil-, pirazolil-, oxetanil-, pirszolinil-, Imidazolii-, imidazoiinil-, imidazolidínil-, oxazoiil-, oxazolidinii-·, izoxazolínil-, izoxazoiii-, tiazolii~_f tiadia.zol.il~, tiazoiidin.il-, izötiazolil-, ízotiazolidiníl--, .fur.il-, tetrahidro fúr .11-, tienil-, oxadiazolil-, piperidinií···, piperaziní .1-, 2-oxo-piperazin.il-, 2-oxo-piperidínii-, 2~oxo~pirroliöinil~, 2-oxazepiníi-, sxepínii-, 4-piperidors.il-, pirid.il-, N-oxo-piridil-, pi.razin.il-, pirimidin.il-, píridaziníi-, tetrahidropiranil-, tetrahidrotiopiranil·-, tét rahidrotiopi.ran.il-szu.ifon-, morfoiínil-, izomerfoiinil-, tiomorfoiinil-szulfoxid-, tiomorfoliníl-szulfon-, 1,3-dioxolán.- és tetrahidro-1, · l~dioxo~tien.il-, dd. oxan.il-, izotia zol.id.inii-, tietanil-, tiiraníl-, tr.iazini.l~, triazolíl-osoportok,

Síciklusos áeterogyürűs csoportok például a benzotiazol.il-, benzoxazoli.1-, benzotienil-, kinuklidini.1-, kinoliníl-, kinollnil-N-cxid-,· tefcrahidroizo.kinolin.il~, izokinoiiníl-, benziffiidazo3.il-, bon-zopiranil-, indolizini 1-, benzofuril-, kromonii-, kumarlnil cinnolin.il--, kinoxaiinil-, indasclii-, pirro.lo-p.ir.idil-, túropiridínil- (például, furo [23-c]piridínil-, furo [3,1-b]piridiniivagy furo [2, 3-fo'j-pirídiníl), dihidroizoindolil-, díhídrokinazolinil- (például 3,4-d.i.h.idro-4-oxo~kinazolinil~), benzizofciazolil-, benzizoxarolil-, bsnzodiazin.il-·, benzofurazan.il-, benzotiopiranil-, benzotriazoiil-, benzpirazoli.1-, dihidrobenzofurii-, diáid r obeη ζ o 11 e n i 1 -, di.h i dr oben ζ o fc i op i r a.n i 1, d i h idr oben ζ o fc· i op i raníl-szulfon-, dihídrobenzopiranilindolin.il-, 1 zokromanil-, izoindo.lin.il-, naftiridin.il-, ftalazínil-, piperonii-, purin.il-, piridopiridil-, kinazolin.il-, tetrahidrokínoliníi-, tienofuríl-, tíenopiridil-, tienotíeni i-usoportok.

A „gyűrűtendszerek és „hefc.erooiklu.sos csoportok szubszfcítuense lehet egy vagy több olyan csoport, melyeket a fentiekben az aikil- vagy árucsoportok szubszfcifcuenseiként adtunk, meg, vagy kisebb heterogyűrűk, például epoxidok, szíriéinek.

Az „alkanoiicsoporfc a.ikii-C(O)·- csoportot, a „szubsztltuált alkanoilcsoport (szubsztltuált aikil)-C(0)- csoportot jelent.

& „heteroatom lehet oxigén-, kén- vagy nitrogénatom. á (II) általános képletü vegyületek sokféle szerves és szervetlen savval sót képeznek. Ilyen savak például a sósav, hidrogén-bromid, metánszulfonsav, hidroxi-etánszulfonsav, kénsav, ecetsav, trifluor-ecetsav, maieínssv, benzolszulfonsav, toluolszui75. 2«/WPAS. Táj fonsav és sok más, a gyogyszervegyészetben jártasak által ismert sav. Az ilyen sók előállítására egy (XI) általános képietü vegyül etet ekvivalens mennyiségű savval reagáltatunk olyan közegben, amelyben a ső kicsapódik, vagy egy vizes közegben,· amit azután bepárlunk.

Ezen kívül iker ionok, ,, zwífcterioriok (^!! belső sók”) is képződhetnek, és ezek is a találmány oltalmi körébe tartoznak.

Az (1) és (11) általános képlete vegyületek. különböző optikai , geometriai, és sztereoizomer formákban létezhetnek. Bár a leírásban a vegyűleteket csak az egyik optikai elrendezésben ábrázoltuk, a találmány oltalmi köre minden izomerre és ezek keverékeire ís kiterjed.

A1kaImazás és hasznosuiás

A találmány tárgya eljárás a fenti mikrotubulus-stabilizálő hatású (II) általános képletö vegyületek előállítására. A vegyületek, tehát az eljárás ís sokféle rák és egyéb prollferativ betegség kezelésében alkaimazhatö, amelyekre korlátozás nélküli példák a következők:

- karcínoma, például hólyag-, emlő-, vastagbél-, vese-, májtüdő-, petefészek-, hasnyálmirigy-, gyomor-, méhnyak-, pajzsmirigy- és bőr'karcinőma, beleértve a pi kkelyae j tes karói nőmét;

- límfoid eredetű haematopoetícus (vérkézőszervi) tumorok, például leukémia, akut limfocitás leukémia, akut limfoblasztos leukémia, 8-se-jt lym-phoma» T-sejt lymphoma, H'odgkins lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, csillésejbes lymphoma és Burkett lymphoma;

- csontvelő eredetű haematopoeticus tumorok, például akut és krónikus nyelőid. leukémiák és premyelocitás leukémia;

J5>2íi/im/ars ?á-j “ mesenehysralis {magzati kötöszőveti) eredetű tenorok, például. íibrosarcoma (rostos szerkóma), rhabdomyo sea roma (a harántcsikóit izom szazkőmája) és csont szar kóma valamint;

- egyéb tunsorok, például meianoma, seminoma (esírahámdaganatj, teratcoarcinoma, neurobiastoma és gliome, · a központi és perifériás (környéki) idegrendszer tumorai, például astrocyföma, neuroblas-toma, glioms, és S'chwann-daganatok (veiöhüveiy-daganatok);

..... egyéb tumorok, például melanoma, xenoderma pigmentosum, keratoactanthoma, semínome, tüszős pajzsmirígyrák és teratocarcinomaEzen kívül, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gátolják az angiogenézist (ereződés), ezáltal befolyásolják a tumorok növekedését, és felhasználhatók a tumorok és hasonló betegségek kezelésében. A (11) általános képletű vegyületek ezen angiogenézís-gátló tulajdonságai felhasználhatok továbbá más, az .an.ti-angiogenézisre reagáló állapotok, például

- de nem kizárólag ..... a vakság bizonyos, a retina ereződésével kapcsolatos formái, arthritis, különösen gyulladásos arthritis, scierosls multiplex, restenosis- és psoriasis kezelésében.

A találmány .szerinti eljárással előállított (II) általános képletü vegyületek indukálják vagy gátolják az. apoptózist, vagyis a normális fejlődéshez és homeosztázishoz. alapvetően fontos fiziológiai sejthalált. Az apoptotikus óvónálak (pathways) megváltozása sokféle emberi betegség kórokának egyik tényezője. A (II) általános képletü vegyületek mint az spoptőzis modulátorai sokféle, az apoptozis rendellenességével összefüggő emberi be7S.S41/8K/SA2 TáO tegség kezelésére alkalmazhatók. Ezek korlátozás nélküli példái a rákos és preeancsrosus (rák előtti) bánhalmák, az immunválaszszál kapcsolatos betegségek, vírusfertőzések, csontváz-izomzatí Regeneratív betegségek és vesebetegségek..

Anélkül, hogy bármely mechanizmus vagy morfológia mellet elköteleznénk magunkat, megállapíthatjuk, hogy találmány szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületek a ráktól és egyéb prolífa.rációs betegségektől eltérő állapotok kezelésére is alkalmazhatók. Ezekre korlátozás nélküli példák a vírusfertőzések (például herpesz vírus, poxvirus, Epstern-Barr vírus, Sindbís vírus és adenovirus) , autoimmun betegségek, például szisztémás lupus erythematosus, immunmedíáit glomerulonephrítis, rheumatoid arthritis, psorias.ís, gyulladásos bélbetegségek. és az autoimmun diabetes maliitus); neurodegenerativ betegségek, például Alzheim.e.r-k.őr, AIDS-okozta. Rámenti a, Psrkinson-kór, latéralsclerosís ernyőtrophica, retinitis pigmentosa (festékes szemideghártya-gyuliadás), spirális (gerinc-) izomrorvadás és ce.rebellárís {kisagy!) degeneráció?' AIDS; myeiodyspiasíás szindrómák, aplasztikus anémia; szívizom-infarktussal járó ísohaemíás károsodás? stroke-os (széihüdéses·) és reperfűziós (újraélesztési) károsodás; restenosis; arítmia? atherosclerosis; toxin vagy alkohol által okozott .májbetegségek; hematológiai betegségek, például krónikus anémia és aplasztikus anémia; a csontváz.....

izomzati rendszer Regeneratív betegségei, például csontritkulás és arthritis; aszpirin-érzékeny rhinosínusitis, cisztás fibrózís; sclerosis multiplex; vesebetegségek.; és rákos fájdalmak,

Slőállxfcásx eljárások általános leírása

Az új, nyitott gyűrűs (íí általános képletű intermedierek az

75.Z4i/gS/5AZ Táj

1. reakcíóvázlaton látható (III) általános képletű epotilon kii s indulást anyagból — amelynek képletében Q, 2, és R - H -jelentése

a. fenti ..... állíthatók, elő, A kiindulási anyagként alkalmazott (111) általános képletű epotiIonok ismert vegyületek, leírása megtalálható például az alábbi szakirodalmi helyeken: Hofle, G., és· munkatársai (Angew. Chem, Int, Ed, Engl., Vol. 35, No. .13/14, 1557-1569 Π996)]; a 1093/10121 számon 1993. május 27-én közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés; a W097/13086 számon 1997. május 23-én közzétett nemzetközi szabadalmi. bejelentés; bicolaon, K.C., és munkatársai [Angew Chem. Int. Ed, Engl,, Vol. 36, No. 19, 2097-2103 (1997)1; valamint S^:u, D. ~S , és munkatársai

Angev Chem. Int. Ed. Engi,, Vol. 36, No. IS, 2093-2097 (1997)1.

Amint az 1. reakció-vázlaton látható, a (III) általános képlet ü epotilon kiindulási anyagot egy alkalmas oldószerelegyfeen, amely vizet és valamilyen szerves oldószert, például tetrahidrofuránt, dimeti1-formamidot vagy hasonlókat tartalmaz, enyhén savas, például körülbelöi 5,5-nól nem alacsonyabb, előnyösen 6,0 és 6,5 közötti pH-jű, még előnyösebben pH = 6,5-es közegben, egy lázistranszfer-kafcalizátor és egy palládium katalizátor jelenlétében valamilyen alkalmas nitrogéndonorral és egy redukálószerrel reagáltatjuk. A reakciót szobahőmérsékleten hosszabb időn át, például több mint 12 órán át folytatjuk.

A találmányhoz bármely olyan epotilon kiindulási anyag alkalmazható, amely egy fent definiált epotilon magot és oldalláncot tartalmaz. Kiindulási anyagként előnyösen az 1. reakcióvázlaton látható vegyületet alkalmazzuk.

;5..2m/SS/tAZ

1. x®ak«xóvázla^<fc

RS ό

OH 0 (XXX)

Q.........'

RÖ savas pH-puffór

------------------------------------------------ ·>· azldfeonor redukáfeszer fázis transzfer ágens palládium katalizátor

V ^4 '

NHp Rt. ,p2

20...,

OH O (X)

...OH

Ehhez a reakcióhoz alkalmas aziá-donorok a fém-azidok, például lítium- vagy nátrium-azld, a tetraikii~srmrőníum.-azidok_f pél dá u 1 tetra butil- amm 6 η í um - a z l.d, t. r ia 1 k i I - s z i 1 i 1 ~ a z í do k, például trimotii-sziiil-aziá és hasonlók, Nitrogéndonorként előnyösen alkalmazható a nátrium-azid és a tetrabutil-ammónium-azid, különösen előnyösen a tetrafoutil-angnőnium-azid.

Alkalmas redukálő-szerek a trifenil-foszfin, tri(alkii/aril)-főszfin, fcrialkü-arzin, fcriaril-arzin és keverékeik.. Előnyösen alkalmazható redukálószerek a trixnetil-foszfin, tríetil-foszfin és triprcpil-foszfin, különösen előnyös a trimeti.l-foszf.in (ΡΗΕγ ., Alkalmas fázi.stranszfer-katal.is:át.orok például a fceraalkilőniumok, fcetraarilöniamck valamint az ilyen ónium-szufe-sztifcuensek bármely kombinációja. Közelebbről fázistranszfer-katalizátorként alkalmazhatók (tétrá-áikl.l-akáróhiírá^ -halogenidek, például (tetrabut.il-»óniw~klűrid vagy (benzil-fcrísfcil-amrnöníum} -klorid, különösen előnyösen a (tetrabutil-ammónium)-klorid.. Az ónium szubsztituens lehet ammóniám-, foszfőníum- vagy arzórrium. Az ilyen kvaterner sók anionként tartalmazhatna például de nem kizárólag — halogén! d-., hidroxi-, ciano-, foszfát-, szulfát- vagy hasonló csoportokat. További alkalmas fázistranszfer-katalizávozr./xs/sví Tá-í , 1δ torokat és -reagenseket ismertet Yard. Goldberg [Bha.se Tra.nsfer Catalysis, Gordon and Breach Science Publishers, 1992, Chapter 1] és az abban szereplő hivatkozások, melyeknek, teljes tartalma a jelen leírás részét képezi.

Az 1. reakciővázlat szerinti reakcióban a palládium katalizátor lehet például paliádium-acetát, palládium-kiorid, palládium-tetraklsz (trifenil-foszfin), palládium-tetrakisz (trifenil-arzin) , írisz (dibenzílidén-aceton) -dipaliádiumCÖ) kloroform [Pdg (dba) 3CHCI3I adduktum és hasonlók. Előnyösen alkalmazható katalizátor a írisz(dibenzílidén-aceton)-dipailádium(ö)kloroform. Az 1. reakcíóvázlaton látható reakcióhoz katalizátorként alkalmazhatunk írisz(.dibenzilidén-aceton)-dipalládiumot is. A palládium katalizátorok kémiája ismert például I» a. Tsuji [Palládium Reagents and Catalysts: Xnnovations in Organic Synthesis, New York, Wiley and Sons, 1995} leírása alapján, melyek teljes tartalma a jelen leírás részét képezi.

A pfí-t a kívánt tartományban megtartó alkalmas pufferek például a gyenge savak vagy savanyú sok, például ecetsav, nátrium-hidrogén-foszfát, előnyösen ammóniám-kiorid.

Amint a 2. reakcióvázlaton. látható, a (XI) általános képletű epotilon-analőgokat az új, (X) általános képletö nyílt gyűrűs intermedierekből makroiaktamírálássál, valamilyen alkalmas mákrolaktamizáló vagy kapcsoló reagens alkalmazásával, vegyes oldószeres közegben, például tetrahidrofurán és dimetil-formamíd elegyében állítjuk, elő.

r6 «5 Q........ '

Ϊ hó '

NHa Ró ,R^

-hh „OH 'RS

Rt ,R2

... OH

O OH 0 mskniskíarneáíás kapcsolószer (PC > -20^öC

O OH O

RS

A reakcióhoz mskrolaktaraizáló szerként használható például

1- [3- (dimetil-smino) -propil] ~3~etil-karbodiim.d~hidroklorid (EDO > , vagy EDCi l-hidroxi-7~aza-henzotr.iazollai (HOAT) kombinálva vagy I-hídroxi-7-foenzotriazol-hidrát (HŐST) , egyéb karbodiímidek, például díci.klohexil~karbodli®id és díizopropil-karbodiimid, 0-foenzotriazol-l-i.1 -N,s,H',R^f-bisztetrametilén)-urönium-hexatiuoro-foszfát (HBTu/DMAP;, 0-(7-aza~benzotriazol}-l-li-R,b, KÖ -hisz (tetrsmetiién)-urőniw-hexafluoro-foszfát (HATu/DHAP), benzotriazol-l-il-oxi-trisz(dimetil-amino)-fostfőnium-nexafiuoro-foszfát (BOB) _f N,R-dímetil-i-aniíno-piridin (DMAF) , kálium-karbonát, diízopropil-amin, tríetil-amin és hasonlók. Előnyösen alkalmazható makroiaktamizáló szer az 1-[3-(dímetil-smino)-pröpiil - 3 ~ e t i 1— k a r'bod i Imi d - hí dro klorid (SDG 1} 1 - h 1 dr ox i - 7 -be η ζ o t r i a zoiial (BOB?) kombinálva. Az alkalmas makrolaktamizáló szerek további példáit ismerteti J. M. Humphrey és A. R. Chamberlin [Chem. Rév., 97, 2243-2266, (1937)(,

A 2, reakeióváziat szerinti cikiizálási reakciót hidegen, például körülbelül 0°C és körülbelül -20^&C közötti, előnyösen körülbelül ~o°C és -10°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

A 2. reakcíóvázlat szerinti reakciót a nem kívánt mellékterxrékek képződésének gátlására enyhén lúgos körülmények között, egy gyenge bázis, például kálium-karbonát, trietil-amin, '?5,Z4;.ZSB/ZSZ Tá·?

diizopropii-amín és hasonlók, előnyösen kálium-karbonát alkalmazásával hajtjuk végre.

Az alábbi 3, reakciővázlaton a találmány egyik előnyös megvalósítása. látható. A. (TI) általános képletű vegyüiet szintézisét a (III; általános képletű epotiion 8-ból kiindulva folyamatosan, a2 új (I) általános képletű intermedier izolálása nélkül hajtjuk végre.

Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti eljárással a (II) általános képletű vegyületek sokkal nagyobb kihozatailal állíthatók elő, mint az eddigi módszerekkel. A találmány szerinti eljárás rendszerint háromszorosára növeli a kihozatali.

Az alábbi példák a találmány részletesebb ismertetésére szolgálnak az oltalmi kör korlátozása nélkül.

f .‘*VÍ ^X f “O3£iram 'SÓ ?δ,2«1ΖΒΕ/Κ&2· Tái ‘ f 'oxhxdroxr ~γ, γ, s _f η, 2-p®ntaía®tx.l-O“Oxo18

Me

OH Ö

Egy 250 ml-es gömbiombíkban összekeverünk 3,87 g epet Ilon Bt, 0,99 g (2,0 ekvivalens) nátrium-azídot, 2,3 g (1,1 ekvivalens) (tetrabutii-ammönium)-kloridot (BvuNCl) , 0-, 82 g (2,0 ekvivalens) ammónitan-klorídot és 60 ml tetrahídrofuránt. Az így kapott szuszpenziöt argonnal gáz ta.lan.it jük, majd 1,37 g (10 ekvivalens, előzetesen gáztalanitott) vizet és 15,2 ml 1,0 M fcetrahidrofurános trimetí 1-fo.s'zfin-oidatot (Pike^, 2,0 ekvivalens) adunk hozzá. A keverék egyensúlyi hőmérsékletét 25^cC-ra állítjuk bs, majd 158 mg (0,02 ekvivalens) trisz(dibenziiídén-acetonl-dipailádium(0)kloroform adduktot (Pdg (dba)vCHCIs) adunk hozzá. A kapott oldatot argonatmo-szf érában 19 órán át mágneses keverővei keverjük, majd 30 mi vizet és 30 mi etii-acetátot adunk hozzá.. A kapott keverék két rétegét elválasztjuk, a vizes réteget háromszor 25 ml etil-acetáttal extrábóljuk. Az egyesített etii-acetátos rétegeket háromszor 15 ml vízzel vísszsextraháljuk.. Az egyesített vizes rétegeket nátrium-kioriddal telítjük, és a pH~t nátriam-hidrogén-foszfáttal 6 és 6,5 közötti értékre állítjuk. Az így kapott szuszpenziöt ötször 25 ml. metilén-dikloriddal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A szuszpenziöt leszűrjük, a szűrietet bepároljuk, így 96 % kíhozatallal 5,6 g aminosav-sőt kapunk; a HPLC görbe alatti terület 93 %.

75,041 /~O/AZ í5.'i

2. példa {IS- [ IR* , 3R* os> , 7R* , 10S*, BR*, X2R*, IBS* Π ™7, 11-Di.hidroxí ~8,8, lö, 12, 18-pentam.etil-3- [l~met±X~2~ (S-Jsefeil-é-feia^Plll) -efesní 1] “é“&x&“l?”P3£abiclklo [14,1.. 8}fesptedekén-S, S-dion

Az I. példában előállított aminosav-sóbóí 4,18 g-ol tetrahidrofurán és h^N-dimetü-formamid 270 ml elegyében oldunk, az oldatot ~5^oC~ra hűljük, 0,75 g (1,0 ekvivalens kálium-karbonátot adunk hozzá, 5 percig keverjük, azután 0,88 g >(1,2 ekvivalens) l-hidroxi-benzotríazol-hidrátot és 2,09 g (2,0 ekvivalens) 1-(3- (dimetli --amino} -propil} -3-stii~karbodiimid~hidrokloridot adunk hozzá, A kapott keveréket 2 órán át ~5^oC~on, 8 órán át ö^cC-on, majd 2 órán át lö^yC-en keverjük, Ezután 500 ml etil-acetátot adunk hozzá, Is szerves réteget ötször 120 ml vízzel mossak. Az egyesített vizes rétegeket háromszor 100 ml etil-acetáttai mossuk- Az egyesített szerves rétegeket háromszor 100 mi vízzel, maid 1G0 ml telített nátrium-kloríd-oldattal visszaértrabáljuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. A keveréket leszűrjük, a szűrretet bepároijuk, igy fehér szilárd anyag alakjában., 92,7 á kihozatallal 2,50 g nyers (IS- j.Eh 3'R* (E) ,?R’g 10S% HR*, 12R*, 16S*] }-7,Xl-dihidroxi-S,8,10,12,I8~pentametíi~3~[l-metil-2-(2-metil-s-tíazolil) -vifen.il j -4~aza-i7~oxa-bieiklo (14,1. Ojheptadekán-S, 9-diont kapunk; RRLC ÁF 94,75, A terméket etíl-acetát, olklohexán és

7S.2Unzsnro m20 trietíl-amin 3:7:0,04 arányú elegyével szilikagél szűrőbetéten áteresztjük, majd etil-aeetát és ciklohexán «legyéből áfckristályositguk, így 56 3 kibozatallai 1,6 g tisztított epotiion B terméket kapunk; BPLC-terüIst 93,0 {IS- [ X&*, 3R* (Z) , 7R*, 10S* , HR* , X2R* , X6S* ] > ~7 , XX-Díhidroxi-3,8,10,12, Xő-penfcametil-3- [X-metil-2- (2-m.etXX-á-tíazoXil) -eten.il] -á-ara-Xl-oxáfciciklo {14.1.ö] heptadekan-S, 9-dión

Sgy kettős falú 125 mi-~es gömbiombikban összekeverünk 5,08: g (2 ekvivalens) epotiion B-t, 3,55 g (1,25 ekvivalens) (tetrabutii-ammőnium)-azidőt {Bn^NNs), 1,07 g (.2,0 ekvivalens) ammőnium-kloridot, 1,3 ml (10 ekvivalens) vizet, 15 ml tetrahidrofuránt és 15 mi d,d-dímetll-formamidot. & keveréket insrtáijük oly módon, hogy a felület alá 15 percen át nitrogéngázt vezetünk be. Egy másik gömblombikba beteltünk 70 ml tetrahidrofuránt, azután

1,56 ml (1,5 ekvivalens) trimerii-foszfint (édes), majd 0,259 g, 0,025 ekvivalens) trísz(dihenzilidén-aceton)-dípalládium(O)kloroform adduktot. A katalizátor-keveréket 20 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk az epotiion B keverékhez. Az egyesített keveréket 4,5 órán át 30*C~on keverjük. Ezután a végbement reakció keverékét a szilárd ammőnium-klorid eltávolítására leszűrjük. A szőriét (βδ,εΑ,ξΒ,ηΕ,2R,33)-3-[ (2S,3E)-z-amino-375.24 í /SS/mm Ζά'ί

-metil-4- (2“^etli-4-tia.zölil) -3-.buten.il.|-β, é-dihidrosi-γ, γ,ε, η, 2-pentametii-ő-oxo-oxírán-undekánsav- (tetrabutii-anznőníunó-sőt (.1:1) tartalmaz, amelynek HPLC görbe alatti területe 94#1 %.

Egy 500 ml-es gömblombikban összekeverünk 3,82 g (2 ekvivalens) 1—[3 —(dimetil-amíno)-propilj-3--etí I-karbodiímid-bídrokloridot (EDCIj # 1,68 g (1,1 ekvivalens) l-hidroxi-7-benzotriazoi-hidrátot (HOSt) # 1,38 g Cl ekvivalens) káli ,um~ karboné tót , 40 mi

E, N-dimetii-f ormamídot és 160 ml. tetrahidrofuránt. A keveréket 35°C-ra melegít jük.# és 3 óra alatt cseppenként hozzáadjuk a fenti szürletet. Az igy kapott keveréket további 1 érán át 35°C~on keverjük. Ezután a reakeióelegy térfogatát vákuumdesztíllációval körülbelül 80 ml-re csökkentjük,. A kapott oldatot löö ml etii-acetát és 100 ml viz között megosztjuk. A vizes réteget 100 ml etilacetáttal vlsszaextraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket 50 mi vízzel, majd 20 mi telített nátríum-klorid-oldattal extraháljuk, A <n kapott terméket Zeta fiús' betéten átszűrjük, majd a könnyű párlatot kihajtva belőle egy olajat kapunk. A nyers olajat szilikagél 60-on .(az elméleti termékre grammonként 35 ml szilikagélt számítva) 88 % metilén-díklcridboi, 10 % etíl-acetátból és 2 % trletil-aminbói álló einenssel kromatografáljuk. A frakciókat HELC-vei analizáljuk, a legtísztábbakat egyesítjük, ezekből a könnyű párlatot kihajtjuk, igy megkapjuk a tisztított szilárd anyagot. A kapott szilárd anyagot 32 ml etii-acetátban 75'* C-on 40 percen át. szuszpendáljuk, majd hozzáadunk 16 ml ci kló-hexánt, és a keveréket 5*C~ra hűtjük. A tisztított szilárd anyagot szűrőpapírra gyűjtjük, hideg étii-acetát/cíklohezán-eleggyel mossuk, és megszáritjuk. 1,72 g fehér, szilárd {IS- [ÍR*# 3E* (Ej , 7E*, 10S*, H.8.*, 12R*, 16S*]}~7# 11-díhídroxizrumu: Zs-i

-8,8,10., 12, lő-perxtsKietil-3- [l-metil-2- {2-metll~4~t.i.azolil} ~vin.ilj ---4-aza~17~öxs~foiciklö{14.1.0Jbeptadekán-5,9~dion terméket kapunk; felhozatala 38 %; HFLC görbe alatti területe 99,2 %.

< IS— (ÍR* , 3R* (S> , 7R* _t XGS* URA, X2K* _f X8S* ] > ~7, XX-DXhidro^l-8,8,XG, 12 _f XG-pentametll-B- [X-mestXX-2- (2-mat.ll-é-t.iazolil) -eténil]-4-a^a~17-oxabicikXo(14.1.Ölhapt.adakán~S, G-díon

A találmány egy másik megvalósításában a cím szerinti vegyületet egy egyszerű reakcíőedényben, az <I) általános képletű intermedier só izolálása nélkül állítjuk elő az alábbiak szerint:

Egy 25 mi-es gbmblombifeban összekeverünk 3,87 g epotilon B-t, 0,93 g Í2,ű ekvivalens) nátrium-azidot (NaN^) 2,3 g <1,1 ekvivalens) (tetrabutíl-amőnium)-kioridot (Bu^ECi), 0,82 g (2., 0 ekvivalens) ammónium”kioridöt és 60 ml tetrahldrofuránt. Az igy kapott szuszpenziót argonnal gáztalanítjuk, maja 1,37 g (10 ekvivalens, előzetesen gáztaianitott) vizet és 15,2 ml 1,0 b tatrahidrofurános trimetii-foszf in-oldatot (PMe^, 2,0 ekvivalens) adunk hozzá. A keverék egyensúlyi hőmérsékletét Só^C-ra állítjuk be, majd 158 mg (0,02 ekvivalens) triszldífcenzilidén-aoeton)-palládiumtö) kloroform adduktot (Pd₂<dba) n CHCi.b adunk hozzá. A kapott oldatot argonatmoszrérában 17 órán át keverjük, majd a reakciőoldatot -5^öC-ra hütjük. Ezután 0,75 g (1,0 ekvivalens)

75.2.4i/BS./?A2_;yáj kálium-karbonátot adunk hozzá, 5 percig keverjük, majd 0,88 g (1,2 ekvivalens) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot (EOSt) és 2,09 g (2 ekvivalens) 1™ Í3- (dimet11-amino) --propil] -.l-etil-karbodiímid-hidrokioridot (EDCI) adunk hozzá. Az így kapott keveréket 2 órán át -5’C-on, 3 órán át 0°C~on, majd 2 órán át 10*C-on keverjük, Ezután 5ÖÖ ml etíl-acetátot adunk hozzá, és a kapott szerves réteget ötször 120 ml vízzel átmossuk. Az egyesített vizes rétegeket háromszor 100 ml etil-acetáttal vísszaextraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket 100 ml telített nátrium-kioridoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szár ltjuk. Leszűrés és bepárlás után 2,50 g fehér szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, A terméket, etil-aeetát, ciklohexán és trietii-amln 3:7:0,04 arányú slégyévei szilikagéi szűrőbetéten áteresztjük, majd etil-aeetát és ciklohexán elegyéből átkrlstályositjuk, igy 1,6 g tisztított terméket kapunk.

5. példa (Tatrabutii-ammóniám)-asid (BU4W3)

Egy mágneses keverővei felszerelt 50 ml-es gőmblombikban 14 ml d,N-dimetil-formamidban összekeverünk 7,78 g (1,4 ekvivalens) (tetrafcutii-ammöníum)-kloridot (Bu^üCl Ή^Ο) és 1,82 g (1,4 ekvivalens) nátríum-azidot. A keveréket 72 órán át 2ö-21°C~on keverjük, majd 28 mi tetrahídrofuránnal hígítjuk. Ezután a szilárd anyagot leszűrjük, és 12 ml tetrahídrofuránnal mossuk.

6, példa (Tetrabufcíl-asss&ónium) -arád

Egy mágneses keverővei felszerelt 50 ml-es gőmblombikban 14 mi

75.2a^;VSE/?.Á?;

h, N-dimet ϊ 1-f -ormamidban összekeverünk 8,7 g -(1,.4 ekvivalens) tetrabutll-ammónium-kloridot (BuRsCi'Hjö) és 2,03 g (1,4 ekvivalens) nátrium-azidőt. A keveréket 72 órán át 30’C-on keverjük, majd 28 mi tetrahidrofuránnal hígítjuk. Ezután a szilárd anyagot leszűrjük, és 12 ml tetrahidrofuránnal mossuk.

7. példa.

{IS- [ XR* , 3R* (E) , ?R*, XÖS* , XXR*, X2R*, X6S*] > -7, XX-Dihidroxi-8,8,10,12, X8-peutaffi©tíX“3- [X-ssetiX-2™ (2-metíX-4-fciazoXi.l) -efcenXX] ~4“&z&-I7~oxábicikIe< [X4,1. Ö]heptadekán-S, 3-dión

Q OH O

Egy mechanikus ke verővel, felszerelt 100 ml-es gömb lombikban összekeverünk 10,15 g epotiion B-t, 56 mi (1,25 ekvivalens )diraetii-formamídos és tetrahidrofurános (tetrabatíi-ammöninm)~

-azid-oldatot. (BU4NN3), 2,14 g (2,0 ekvivalens) ammőniam-kloridot,

3,6 ml (10 ekvivalens) vizet és 8 ml b, N~díme til-.forma-mi dót« A keveréket insrtáijuk oly módon, hogy a felület alá 15 percen át nitrogéngázt vezetünk be. Egy másik gömbi ombikba. betöltünk 40 mi.

tét tahidróluránt , azután 3 ml (1,5 ekvivalens ; trímetil-foszfint (PMsy), majd 0,345 g, 0,017 ekvivalens) trisz(dibenzilidén-aceton)~dipaliádium.{ 0)-kloroform. adduktot. A katalizátor-keveréket 20 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk az epotiion B keverékhez. Az egyesített keveréket 18 órán át Ol-Sö’C-on keverts·;

jük. Ezután a végbement reakció keverékét a szilárd ammóniám-klorid eltávolítására leszűr jük, A száriét (β3,εΑ,ξΕ, gS, 2R, 3S)-3- | (2S_f 38} -2-amino-3-metí 1-4- (2-metíI-i-tiazolil) ~3-bu.ten-.iX} -β,ξ~dihídroxi~v,γ,s, η, 2-pentametil-d-exo-oxírán-undekánsav- (tétrabutil-ammóniam)-sót (1-:1.} tartalmaz.

Egy £50 ml-es gömblombikban Összekeverünk 7,64 g (2 ekvivalens) 1-(3~(dimet!1-amino)-propil]-3-etíl-karbodlimid-hidrokioridot (EDCI), 3,06 g (1 ekvivalens) 1-hidroxi~7~benzotríazol~hidrátot (HOEt), 1,41 g (0,5 ekvivalens) kálium-karbonátot, 40 ml N,H™

-dimetil-formamídot és 24 ml tetrahidroturáni, A keveréket óS^C-ra melegítjük, és lassan, 4 óra alatt hozzáadjuk a fenti szürletef. Az igy kapott oldatot 80 ml etil-acetát és 210 mi viz között megosztjuk. A vizes réteget kétszer 80 mi etil-acetáttai visszaextraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket 120 mi vízzel extraháljuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A kapott termékoldatot 1 g Darco KPS-n 2 órán át keverjük. A nyers oidatot grammonként 3 g Florisii betéten átszűrjük, majd az oszlopot 60 ml etil-acetáttai átöblítjük. Az egyesített szűrletet vákuumban, 30*C alatti hőmérsékleten körülbelül löö ml-re bepároijuk. Az igy kapott etil-acetátos szuszpsnzíöt 30 percig Vi’C-on melegítjük, majd 50 ml bepfcánt (C-yHis) adunk hozzá, és keveréket £l*C-ra hűtjük, A tisztított szilárd anyagot szűrőpapírra gyűjtjük, etil-acetát és heptán eiegyéveí mossuk, és szárítjuk, ily módon 4,4 g fehér szilárd anyag alakjában, 44 % kihozatallai megkapjuk az (IS- (ÍR*, 3R* (Ej , 7R*, 103*, ÍR*, 128.-, 16S*} }-7,11-díhidroxi~

-8, 3,10,12, l6~peniametil-3-· [ l-metiI-2- (2-mstíi-4-tiazolí1)-vinilj -4-aza-17-oxa-bícikio(14.1.01heptadekán-5,ö-diont; a HPLC görbe

-8,8,10,12,lű-penfcassefcil-S- [ l~mefci.l~2- C2-®®txl~4“txaa«liI> -eteni.1]—4~aza~17~oxabiciklo[14.1.Ö]heptadekás-5,9-dion Me alatti terület 98,3 %.

Sgy mechanikus keverővel felszerelt löö ml-es gömblombikban összekeverünk 5,1 g epotiion B-t., 29 ml (1,30 ekvivalens)· dimetil-formamidos és tetrahldrof urános (tetrabutil-ammönium) -azid-oldatot (BzyNda) , 1,07 g (2,0 ekvivalens) ammónium-klór időt, .1,.8 mi (10 ekvivalens) vizet és 3 ml d,N-dimetil-formamidot. A keveréket inertáijük oly módon, hogy a felülete alá IS percen át nitrogéngázt vezetünk be. Egy másik gömblombikba betöltőnk 20 ml tetrahidrofnránt, azután 1,5 ml (1,5 ekvivalens) trimet.i.,1 -feszi int.

(átfed, majd 0,175 g, 0,017 ekvivalens) trisz (dibenzilidén-aceton) -dipaliádium.(O)-kloroform adduktot. A katalizátor-keveréket 20 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk az epotiion 3 keverékhez. Az egyesített keveréket 18 órán át 31~35^eC-on keverjük.

Ezután a végbement reakció keverékét a szilárd ammőníum-kl.oriá eltávolítására zeta. szűrőbetéten (B53SR vagy R5.1SP) leszűrjük. A szűrlet (pS,s3, ςΰ,ηη, 2R, 33) -3- [ (2S, 3E) -2-amino-3-metil-4- (2~met.il-é-tiasoiii) -3-foutenil] -β,é~dihidroxi-v,Y,s,η,2”pentametil-δ-oxo-oxírán~undekánsav” (tetrabntii-ammönium) -sót (.1:1) tartalmaz.

/ss/fso

Egy 100 ml-es gömbiombíkban összekeverünk 3,9 g (2 ekvivalens) 1— [3- fáimé ti i-amino) -propil ] -3-etil-karboáí i?nid-híárokiori~ dót (SDC1), 1,52 g (1 ekvivalens) l-hidroxi-O-benzotriazol-hidrá-tofc (HOBt), 0,67 g (0,5 ekvivalens) kálium-karbonátot, 20 ml

Ν,Ε-dímetii-formamidot és 12 ml tetrahidrofuránt. A keveréket 35°'C-ra melegítjük, és lassan, 4 óra alatt hozzáadjuk, a. fenti szürletet. Az Így kapott oldatot 25 ml etil-acetát és 100 ml víz között megosztjuk. A vizes réteget kétszer 25 ml etil-aoetáttal vísszaextraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket 60 ml vízzel extránál juk. A. kapott terméket zeta. szűrőbetéten (R53SF vagy R51SP) leszűrjük. A nyers oldatot 1 rész ciklohexánnal hígítjuk, és 1 térfogaté trletil-amint adunk hozzá. Az igy kapott oldatot szilíkagéi oszlopon (grammonként 5 g FlorislI) átszűrjük, az oszlopot 1 térfogaté triet.il-amint tartalmazó 400 ml 2:1 arányú etil-acélát/ciklohexán eleggyel átöblít jük. A szűrlet első 100 mi-ét eiőntjök, a többit vákuumban, 3ö^eC alatti hőmérsékleten körülbelül 50 ml-re bepároljuk. Ezután 20-30 ml ciklohexánt adunk hozzá, és a kapott szuszpenziőt 30 percig 71 * C-on melegítjük.. Végül a keveréket 21*ü-ra hűtjük. A tisztított szilárd anyagot szűrőpapírra gyűjtjük, etil-acetát és cíklohexán eiegyével mossuk, és szárítjuk, ily módon 5,1 g fehér szilárd, anyag alakjában, 51 % kihozataliai kapjuk az {IS-[IPA, 3 PA (E) ,7R% 1ÖS*, 11&*, 12H'\16S* ] í-7,11-dihidroxi-S,0,10,1.2,16-pentametíi~3~ (l-metil-2- (2~metíl~4~tiazolii} -vinil] -4-aza-17-oxa~bicik.lo(14.1. Oj heptadekán-5, 9-diont í a HPLC görbe alatti terület 09,2 %.

-mu

1. Egy intermedier vegyület egy

általános képlet! vegyület szintéziséhez — ahol és Q jelentése sz alábbiakban megadott, és ahol az illető intermedier vegyület az

R6.

* X.

zo

(i) általános képlettel ábrázolható — ahol

Q jelentése

általános képletü csoport;

a a:. 3

M jelentése oxigén- vagy kénatom, -RE - vagy -GR E ~ általános képietű csoport;

Z jelentése a (tetraalkil-ammónium} (tetraarii-ammóninm]-, [tetra(aril-áikii)-ammóniám]~ és (benzil-trietii-ammóniumí-csoportok által alkotott csoportból kiválasztott csoport;

i 5 ? η α

H -R , R és R ~ R jeientese a hidrogénatom, alkil-, szab™ sztituált alkil-., aril-, s-zubsztituált aril- -és heterociklusos csoportok által alkotott csoportból kiválasztott csoport, és ha R és R“ jelentése alkilcsoport, akkor együttesen egy cíkioalkilcsoportot képezhetnek;

R jelentése a hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alk.il-, aril-, szubsztituált -aril-, cikloalkil-, heterociklusos- vagy szubsztituált heterociklusos csoportok által alkotott csoportból kiválasztott -csoport;

R jelentése a hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-cso11 12 13 portok, R C-Ο-, R QC=Q- és R SOg- általános képletű csoportok. által alkotott csoportból kiválasztott csoport?

8- IC

R és R jelentése a hidrogénatom, halogén-atomok, alkil-, szubsztituált alkil···, aril-, heterociklusos csoportok, hidroxi• ·; ii csoport, R ΟΌ- és R OC-Q·- általános képletű csoportok által alkotott csoportból kiválasztott csoport — és sói, szolvátiái vagy hidrátjai, ahol

a.z „alkilcsoport kifejezés 1-20 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú telitett szénhidrogén-csoportokra vonatkozik;

a „szubsztituált alkilcsoport kifejezés a halogénatomok, trifiuor-metál-, trifluor-metoxi-, hidroxi-, alkoxi-, cikloaikori-, heterociklo-oxí-, oxo-, alkanoii-, aril-oxi-, aralkii-, alkanoii-oxi-, amino-, alkil-amlno-, aril-amino-, aralkil-amino-, eikioalkii-amino-, beterociklii-amino-esoportok, az aminocsoporton az alkil-, aril-, és araikil-csoportok közül választott két szubsztltuenst hordozó diszubsztituált aminocsoportok, alkanoil-amino-, arcúi-amino-, aralkanoil-amino-, szub75.242732 sztiuált alkanoii-amino-, szubsztituált aril-amino-, szubsztituált sralkanoii-amino-, merkapto-, alkil-tio-, aralkil-tío-, cikloalkil-tio-, heterocikiil-tlc—, aikil-tiono-, arii-tiono~, aralkil-tiono-, alkiiszulfonil-, arilszulfonii-, aralkil.szulfon.il-, szulfonamido-, szubsztituált szulfonamido-, nitro-, ciano—, karboxi-, karbamoil-, szubsztituált karbamoil-, alkoxi-karbonil-, aril-, szubsztituált aril-, guanidino- és az indolii-, imidazolil-, furái-, tienil-, tiazcül-, pirro.lidi.l-, piridil- és pirimidii-csoportok — ahol ha a szubsztituensek önmagukban tovább szubsztituáltak, az ilyen további szubsztituensek a halogénatomok, alkil-, alkoxí-, aril- és aralkU-csoportok közül kiválasztottak — közül kiválasztott heterociklusos csoportok által alkotott csoportból kiválasztott egytől négyig terjedő· számú szubsztituenssel szufosztitált alkilcsoportokra vonatkozik;

az „alkenilcsoport kifejezés egytől kilencig terjedő szénatomot és agy vagy több kettős kötést tartalmazó, adott esetben egy vagy több, az előbbiekben a szubsztituált alkilesöpörtoknál megadottak közül kiválasztott szufosztituenst hordozó, telítetlen alifás szénhidrogén-csoportokra vonatkozik;

a „halogénatom vagy „halogén kifejezés flour-, klór-, brómvagy jódatómra vonatkozik?

az „aril kifejezés a gyűrű-részben 6 ···· 12 szénatomot, tartalmazó monociklusos vagy bicikluso-s aromás szénhidrogén-csoportokra vonatkozik;

az „aralkil kifejezés egy nagyobb egységhez egy alkil-csoporton keresztül kötődő árucsoportra vonatkozik;

?s.24v»s/ra2. k-í

a „szubsztinait arilcsoport kifejezés az alkii-, szubsztituélt alki1-csopórtok,· halcgénatomok, trifiuor-metil-, trifluor-metoxi-, hidroxi-, alkoxl-, cikioalkil-alkoxi-, heferociklo-oxi---, aikanoil-, aikanoil-oxi-, ami.no-, alkil-amino--·, díalkil-amíno-, aralkil-amino-, ci'kloalkil-amino-, heterseiklo-amino-, al hanoii-amino-, merkapto-,. alkíl-tio-, olk.loalkil.-tio-, heterocikiil-tio-,. ureído-, nitro-, ciano-, karfooxi-, karboxí-alkil-, karbamcíl-, alkoxí-kar.fooní 1-, aikil-tiono-, aril-tíono-, aikilszulfonil-, szulfonamído- és aril-oxi-csoportok kosul kiválasztott egytől négyig terjedő számú szubsztituenssel — ahol a szubsztituens maga ís egy vagy több, a halogénatomok, hidroxi-, alkil-, alkoxl-, arii- és aralkil-csoportok közül kiválasztott további szubsztítuenssel lehet szubsztituálva — szubsztituált árucsoportra vonatkozik;

a „ciloa.Ikilcsoport^w kifejezés adott esetben szubsztítuáit, telített, 1-3 gyűrűt és gyűrűnként 3-7 szénatomot tartalmazd szénhidrogén gyűrűrendszerekre vonatkozik, amelyek továbbá lehetnek egy telítetlen, 3-7 szénatomos karbocíklusos gyűrűvel kondenzálva, adott esetben egy vagy több előbbiekben leírt aikilcsoporttal vagy egy vagy több, az előbbiekben az alkilcsoportoknái szufosztituensként leírt csoporttal .s-zubszt.ituálva;

a „heterocíklus”, „beterociklikus vagy „hete.rocí kló csoport kifejezés egy telítetlen, részben telített, vagy teljesen telített, aromás vagy nem-aromás gyűrűs csoportra vonatkozik, amely egy 4-7-tagü monociklusos, '7-11-tagú biciklusos vagy lö-15-tagű triciklusos gyűrűrendszer, amely legalább egy heS. ZO./SS/3VO TOí teroatomot tartalmaz egy legalább egy szénatomot-tartalmaző gyűrűben, és adott, esetben egy vagy több, az előbbiekben, a szubsztituált alkil- vagy szubsztituált arii-csoportoknál szubsztituensként leírt és kisebb, az epoxidok és aziridinek közül kiválasztott heterociklusos csoportok által alkotott csoportból kiválasztott szabsztituens-esoporttai szubsztiuáit;

„alkanoil kifejezés alkil~C(O)~ általános képletö csoportokra vonatkozik;

„szubsztituált alkanoil kifejezés szubsztituált alkiI-C(O;~ általános képletű csoportokra vonatkozik;

„heteroaromok kifejezés az oxigén-, kén- és nítrogénatomokat foglalja magában.

Claims

2. Sgy 1. igénypont szerinti ,ΌΗ .-•x. JX. A, mos képletű vegyölet ;ont szerint

Me

Ö_:J fcu v£-g let igénypontban meghatározott artaranos

Z»H képlettel ábrázolt vegyület előállítására, amely magában foglalja egy

Rö .1

4 ”

Rt^R „,R2

OH 0 általános képlettel ábrázolt — ahol

Q és R^:'--R^e jelentése az előbbiekben megadott — epotilon kiindulási anyag reagáItatását egy azid-donor reagenssel és egy redukálószerrel egy fázistranszfer-katalirátor és egy palládium katalizátor jelenlétében.
5. Egy 4. igénypont szerinti eljárás egy

RS Q^-''^Xxn általános képlettel ábrázolt vegyület előállítására.
6. Egy 5. igénypont szerinti eljárás, ahol az említett epotilon kiindulási anyag epotilon B, és az említett (IV) általános képletü vegyület a le—y.

Ν'

I Me

i.....J.

Me

NHa I

Ö OH Ö képlettel ábrázolt vegyület,

75,2-O/SS/RAZ W
7. Eljárás egy 1. igénypontban meghatározott (.1) általános képlettel ábrázolt vegyület előállítására, amely magában foglalja egy rS

RŐ, r1^R4x..r2 x

Ϊ Y í o

OH általános képlettel ábrázolt — ahol

Q és Pi-Ύ' jelentése az előbbiekben megadott — epotiion kiindulási anyag reagáltatásáé egy azid-donor reagenssel és egy pnfferolő szerrel egy palládium katalizátor és egy r e dukálószer jelenlétében.

Egy 7. igénypont szerinti eljárás egy

OH

Έ3 (XV) általános képlettel ábrázolt vegyület előállítására.
9. Egy 8, igénypont szerinti eljárás, ahol az említett epotiion kiindulási anyag epotiion B, és az említett (ívj általános képletü vegyület a

O.

™ üv.

Me χο.

NH2 8u<N0

Me & λMe. ,^Me lí ^,_;GH '^Me képlettel ábrázolt vegyület.

lö. Egy 7. igénypont szerinti eljárás, ahol az említett azid-donor (tetrabntii-ammóníumi-azíd.
11. Eljárás egy , r⁴ ?r

ÓH 0 (XX) általános· képlettel ábrázolt epotílon — ahol

Q, d és Κ^Α-Η^ jelentése az 1. igénypontban meghatározott — előállítására, amely magában foglalja egy 1. igénypontban meghatározott (1) általános képlettel ábrázolt intermedier vegyüiet mskrolaktamizálási reakciójának végrehajtását egy ilyen reakcióhoz alkalmas kapcsoló szer jelenlétében.
12. Egy 11. igénypont szerinti eljárás, ahol az említett intermedier egy

R§ b 1^4·'

NH2 .,..R2 .OH '1

RS

0 OH 0 általános képlettel ábrázolt vegyüiet.
13. Egy 12. igénypont szerinti eljárás, ahol az említett (II; általános képlettel ábrázolt epotiion a

S- veszne.non - ηο

0 OH 0 szerkezeti képletű vegyület., és a makrolaktamizálási reakciót a

Me Ou I

Me '·'

ÍC hu ::OH

NH2 1 ΐ Ϊ

Ö OH Ö

szerkezeti képlettel ábrázolt intermedier vegyületen hajtjuk végre.
14. Egy 11. igénypont szerinti eljárás, ahol. az említett kapcsoló szer 1-(3-(dimetli-amino)-propil>-3-etil-karbodilmid-hidroklorid és 1-hidroxi~7-benzotriazoI-hidrát.
15. Eljárás egy

H y ^Χχγ^χΉ3 6 ÓH ó általános képlettel ábrázolt epotiion — ahol

Q, M és Rt-R'·' jelentése az 1. igénypontban meghatározott — előállítására, amely magában foglalja egy ö oh ö általános képlettel ábrázolt epotiion kiindulási anyag — ahol

Q és R -R jelentése az előbbiekben meghatározott — reagáltetását egy ezid-donor reagenssel és egy reöukálészerrel egy fázistranszfer-kataiizátor és egy palládium katalizátor je75.2«/ί»/:Ρ;&2. ráj ;aiános kép leniétébe-n egy 1, igénypontban meghatározott (1) lettel ábrázolt intermedier vegyületté, és az említett inti díer vegyületen makrolaktamizáiási reakció végrehajtását Ilyen reakcióhoz alkalmas kapcsoló szer jelenlétében.
16. Egy 11.. igénypont szerinti eljárás, ahol az eml; ί n t e rmed i e r e g y

RS Q—

A A, A . A. ...oh (X)

O OH 0 általános képlettel ábrázolt vegyület.
17. Egy 16. igénypont szerinti el epotilon kiindulási anyag epotilon B, a: képlettel ábrázolt intermedier vegyület c áras, anc említett

C$. z~· Aeml;

ál. t £.

Me

S~...

V ,yÖH

0 OH szerkezeti képletű vegyület, és a (II) általános képlettel ábrázolt említett eootilon. a te _Χ·Ά. /V

A. A ív?«.........

,_h0H >A ><· . 24.1 /3£-/E&£ Táj szerkezeti képletü vegyület
18. Eljárás egy általános képlettel ábrázolt epotilon - ahol

Ϊ ·: ^i:>

Qt M és R‘R^Av jelentése az. L igénypontban meghatározott — előállítására, amely magában foglalja egy általános képlettel ábrázolt epe· ti Ion kiindulási anyag — ahol i $

Q és R ~R jelentése az előbbiekben meghatározott — reagáitatását egy az.id-don.or reagenssel és egy pufferolö szerrel egy palládium katalizátor és egy redukálószer jelenlétében egy

1. igénypontban meghatározott íl) általános képlettel ábrázolt intermedier vegyüietté, és az említett intermedier vegyületen makrolaktamirálási reakció végrehajtását egy ilyen reakcióhoz alkalmas kapcsoló szer jelenlétében.
19. Sgy 18. igénypont szerinti eljárás, ahol az említett intermedier a általános képlettel ábrázolt.

7s.zn/ss/-o
20. Egy 19. igénypont szerinti eljárás, ahol az említett epotilon kiindulási anyag epotilon B, a (ÍV) általános képlettel ábrázolt említett intermedier vegyület a Me

M©' », _ Mík z^Me

V X. .

í

OH O ie szerkezeti vegyület, és a {TI; általános képlettel ábrázolt említett epotilon a

O OH 0 szerkezeti képletű vegyület.
21. Egy 15. igénypont szerinti eljárás, ahol az említett ezid-donor vegyület a lítium-'azid, nátrium-azíd, (tetraalkil-.ammóninm) -azid és- {tr.ialkil-.szil.il)-azid által alkotott csoportból kiválasztott, az. említett redukálószer egy trialkil-foszfin, triaril-roszfin, trialkil-arzin, triarí1-arzin és ezek keverékei által alkotott csoportból kiválasztott, az említett fázístranszfer-katalízátor egy tetraaikilőainm, tetraarilónium, teraalkilóníum-sók és ezek keverékei által alkotott csoportból kiválasztott, az említett palládium, katalizátor a palládium-acetát, pailádium-klcrid, palládium-tetrakisz-(tr.ifenil-foszfin), .áj palládium-tetrakist (trifeni.'l-arzin) -és trisz (díbenzilidén-aceton) dipalládíum(O) klorof orm [hd_s(dba} ^'CHCl.d addíclős vegyűiet által alkotott csoportból kiválasztott.
22. Egy 21. igénypont szerinti eljárás, ahol az azid-donor vegyűiet nátrium-azid, a redukálőszer trimetil-toszfin, a fázistranszfer-katalizátor (tetrabutil-ammőnium)-klorid, és· a palládium katalizátor Írisz(dibenzilidén—aceton)-dipalládium(0)kloroform addíclős vegyűiet.
23. Egy 15. igénypont szerinti eljárás, ahol az említett makrolafctamizáeiős kapcsoló szer a 1-i3-(dlmetil-amino)-propilj-3-etil-karbodiímid-hidroklorid, 1- [3-(dlmetil-amino) -propil]-3-etil-karbodiímid-hidrokloríd és I-hidroxí-7-aza-benzotriazol-hídrát, dicikiohexii-karfeodibíbh, diizopropil-karbodiimid, difsníl-foszforii-azíd, O-benzotriazol-l-il-^,d, N' ?d^? -hiszítetrametilén)-uránium-hexafIuoro-foszfát, 0- (7-aza-benzotríasol) -1-ii-h, Ν',Ν' , H' -bisz(tet remeteién.) - u r ő η 1 un- he x a f 1 uo r o - f o s z f á t, benső t r i a zo 1 -1 - ί 1 - oxi -1 r i s z < di me 111 -- ami η o) - f o s z f ón 1 um - h e x a f 1 a o r o - fos z f á tN, d - dl me fc i 1 ~4-amino~píridin, kálium-karbonát, drizopropil-amin és trietil-amín által alkotott csoportból kiválasztott egy vagy több tag.

21. Egy 23, igénypont szerinti eljárás, ahol az említett kapcsoló szer 1- (3- (dimetil-amino)-propilj-3-etiI-karbodiímid-hidroklorid és 1-hidroxi-?-arabénzotriazol-hidrát.
25. Sgy 18, igénypont szerinti eljárás, ahol az említett, azid-donor vegyűiet a Iitium-a.zld, nátrium-azid, (tetraalkii-ammőnium}-azid és (tríalkii-szilil)-azid által alkotott csoportból kiválasztott, az említett pufferoló szer a gyenge savak és savanyú sóik által alkotott csoportból kiválasztott, az említett palládium katalizátor a palládium-acetát, palládium-klerid, palládium-tetrafcisz(trífeníl-foszfín), paliádinm-tetrakisz(trifenii7$.2U/8S/BAZ_M·;

-arzin) és trísz (dibenzilfdén-aceton) -dipalládium(0) kloroform addiciós vegyület. által alkotott csoportból kiválasztott, és az említett redukálószer ként pedig egy tríalkil-foszfin, triaril-fosztin, trialkil-arzin, triaríi~arzin és ezek keverékei által alkotott csoportból kiválasztott.
26. Egy 25. igénypont szerinti eljárás, ahol az azid-donor vegyület tetrabutíi-ammönium-azid, a pufferoló szer ammóniám-kiorid, a palládium katalizátor trisz(dibenziiídén-aceton)-dipairádium(Ojkloroform addiciós vegyület, a redukálószer pedig trimetíl-foszfin.
27. Egy 18. igénypont szerinti eljárás, ahol a makrolaktamízácíós kapcsoló szer az 1-[3-(dimetii-aminoj-propil]-3-etii-karbodiind.d-hidrokiorid, I- (3- (dimetil-aminoV-propil]-S-etil-ksrbodiimid-hídrokioriá és l-hidroxi-7-benzotriazoI-hídrát, 1-(3-(dimet.il-amino) -propil]-l-etíl-karbodiímid-hídroklorid és l-bidroxi-7-asa-benzotríazoi-hidrát, dióikiohexil-karbodlImid, diízopropii-karbodiímid, difeníi-foszforíi-azid, O-benzotriazoi-l-il-d,N,,N'-hisz ítettemetilén)-uröníum-hexafIuoro-foszfát, 0.....(7-aza-benzotriazol) -Ι-ϋ-Η,Μ,Η', N' -hisz (létrámétizén) -urónims-hexafiuoro-foszfát, ben zot r i a zol. - 1 - i I - oxi -trisz (dimet i 1-amino ) - fos z feni um-he-xaf luoro~

-foszfát, d,d-dimetil-4-amino~piridin, kálium-karbonát, diizopropil-amin és trietíl-amin által alkotott csoportból kiválasztott egy vagy több tag.
28. Egy 27. igénypont szerinti eljárás, ahol az említett kapcsoló szer 1- [3-(dimetil-amino)-propil]~3~etii-karbodrímid-hrdroklorid és l-hidroxi-7-aza-benzotriazol-hidrát.