PL193229B1 - Epotylon C, epotylon D, epotylon E i epotylon F, sposób biotransformacji epotylonu A, sposób biotransformacji epotylonu B oraz środek leczniczy - Google Patents

Epotylon C, epotylon D, epotylon E i epotylon F, sposób biotransformacji epotylonu A, sposób biotransformacji epotylonu B oraz środek leczniczy

Info

Publication number
PL193229B1
PL193229B1 PL333435A PL33343597A PL193229B1 PL 193229 B1 PL193229 B1 PL 193229B1 PL 333435 A PL333435 A PL 333435A PL 33343597 A PL33343597 A PL 33343597A PL 193229 B1 PL193229 B1 PL 193229B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
epothilone
separated
biotransformation
culture
methanol
Prior art date
Application number
PL333435A
Other languages
English (en)
Other versions
PL333435A1 (en
Inventor
Hans Reichenbach
Gerhard Höfle
Klaus Gerth
Heinrich Steinmetz
Original Assignee
F Biotechnologische Forschung
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26031383&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL193229(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by F Biotechnologische Forschung filed Critical F Biotechnologische Forschung
Publication of PL333435A1 publication Critical patent/PL333435A1/xx
Publication of PL193229B1 publication Critical patent/PL193229B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A01N43/78—1,3-Thiazoles; Hydrogenated 1,3-thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N63/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing microorganisms, viruses, microbial fungi, animals or substances produced by, or obtained from, microorganisms, viruses, microbial fungi or animals, e.g. enzymes or fermentates
    • A01N63/20—Bacteria; Substances produced thereby or obtained therefrom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/16—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing two or more hetero rings
    • C12P17/167—Heterorings having sulfur atoms as ring heteroatoms, e.g. vitamin B1, thiamine nucleus and open chain analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/181—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system, e.g. Salinomycin, Septamycin

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Silicon Polymers (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Abstract

1. Epotylon C o wzorze: epotylon C R=H PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy epotylonu C, epotylonu D, epotylonu E i epotylonu F, sposobu biotransformacji epotylonu A, sposobu biotransformacji epotylonu B i środków leczniczych zawierających te epotylony.
Zgodnie z realizacją niniejszy wynalazek dotyczy epotylonu Co wzorze:
epotylon C R=H
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest epotylon D o wzorze:
epotylon D R=CH3
Epotylony C i D mogą służyć do otrzymywania związków o poniższym wzorze 1, przy czym do uzyskiwania tych pochodnych mogą zostać zastosowane metody opisane w WO-A-97/19 086.
W przedstawionym wzorze 1 kolejne podstawniki oznaczają; R = H, C1-4-alkil;
R1, R2, R3, R4, R5 = H, C1-6-alkil,
C1-6-acylo-benzoil,
PL 193 229 B1
C1-4-trialkilosilan, benzyl fenyl,
C1-6-alkoksylo-, C6-alkilo-, hydroksy- lub halogenopodstawiony benzyl ewentualnie fenyl;
przy czym także dwie z reszt od R1 do R5 mogą się łączyć w ugrupowanie -(CH2)n-, w którym z n = od 1do 6 i może dotyczyć to reszt o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierających grupy alkilowe ewentualnie acylowe;
Y i Z są identyczne lub różne i oznaczają wodór, halogen, taki jak F, Cl, Br lub J, pseudohalogen, taki jak -NCO, -NCS, lub -N3, OH, O-(C1-6)-acyl, O-(C1-6)-alkil, O-benzoil. Y i Z mogą być także epoksydowym atomem tlenu, przy czym epotylon A i B nie są zastrzegane, lub tworzyć wiązanie C-C lub podwójne wiązanie C=C.
Można dzięki temu podwójne wiązanie 12,13 wodorować selektywnie, przykładowo katalitycznie lub diiminami, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 1 z Y=Z=H; lub epoksydować, przykładowo stosując dimetylodioksan lub nadkwasy, przy czym uzyskuje się związek o wzorze 1z Y i Z = -O-; lub przeprowadzać w pochodne dihalogenowe, dipseudohalogenowe lub diazydowe, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 1 zawierającym Y i Z = halogen, pseudohalogen lub N3.
Epotylony E i F
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest związek (epotylon E)o wzorze:
epotylon E, R=H
Przedmiotem wynalazku jest również związek (epotylon F) o wzorze:
Nowy związek o wzorze sumarycznym C26H39NO5S, charakteryzuje się widmami 1H-NMR oraz 13C-NMR jak zaprezentowano w tabeli 1.
Nowy związek o wzorze sumarycznym C27H41NO5S, scharakteryzowany jest widmami 1H-NMR oraz 13C-NMR jak zaprezentowano w tabeli 1.
Związek o wzorze sumarycznym C26H39NO7S, scharakteryzowany jest następującym widmem 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : delta = 2,38 (2-Ha), 2,51 (2-Hb), 4,17 (3-H), 3,19 (6-H), 3,74 (7-H), 1,30-1,70
PL 193 229 B1 (8-H, 9-H2, 10-H2, 11-H2), 2,89 (12-H), 3,00 (13-H), 1,88 (14-Ha), 2,07 (14-Hb), 5,40 (15-H), 6,57 (17-H), 7,08 (19-H), 4,85 (21-H2), 1,05 (22-H3), 1,32 (23-H3), 1,17 (24-H3), 0,97 (25-H3), 2,04 (27-H3).
Związek o wzorze sumarycznym C27H41NO7S, scharakteryzowany jest następującym widmem 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : delta = 2,37 (2-Ha), 2,52 (2-Hb), 4,20 (3-H), 3,27 (6-H), 3,74 (7-H), 1,30-1,70 (8-H, 9-H2, 10-H2, 11-H2), 2,78 (13-H), 1,91 (14-H), 2,06 (14-Hb), 5,42 (15-H), 6,58 (17-H), 7,10 (19-H), 4,89 (21-H2), 1,05 (22-H3), 1,26 (23-H3), 1,14 (24-H3), 0,98 (25-H3), 1,35 (26-H3), 2,06 (27-H3).
Przedmiotem wynalazku jest również sposób biotransformacji epotylonu A, charakteryzujący się tym, że:
(a) hoduje się w znany sposób Sorangium cellulosum DSM 6773 w obecności żywicy adsorpcyjnej, oddziela się od żywicy adsorpcyjnej i w razie potrzeby całkowitą ilość lub część oddzielonej hodowli przenosi się do roztworu metanolowego epotylonu A, (b) uzupełnioną epotylonem A hodowlę inkubuje się i uzupełnia o żywice adsorpcyjną, (c) żywicę adsorpcyjną oddziela się od hodowli, przesącza się metanolem i otrzymany eluat zagęszcza się do wstępnego ekstraktu, (d) wstępny ekstrakt rozdziela się w mieszaninie octan etylu/woda, oddziela się fazę octanu etylu i zagęszcza się do oleju, (e) olej poddaje się chromatografii z odwróconą fazą w następujących warunkach: wypełnienie kolumny: Nucleosil 100 C-18 7 mm wymiary kolumny: 250 x 16 mm nośnik: metanol/woda = 60 : 40 przepływ: 10 ml/min i oddziela się frakcje zawierające produkt biotransformacji, który daje się wykryć dzięki wygaszaniu UV przy 254 nm, o wartości Rt od 20 min oraz izoluje się produkt biotransformacji.
Korzystnie w sposobie biotransformacji epotylonu A w etapie (a) oddziela się hodowlę trzy- lub czterodniową.
Korzystnie w sposobie biotransformacji epotylonu A w etapie (b) inkubację prowadzi się przez jeden lub dwa lub więcej dni.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób biotransformacji epotylonu B, charakteryzujący się tym, że (a) hoduje się w znany sposób Sorangium cellulosum DSM 6773 w obecności żywicy adsorpcyjnej, oddziela się od żywicy adsorpcyjnej i w razie potrzeby całkowitą ilość lub część oddzielonej hodowli przenosi się do roztworu metanolowego epotylonu B, (b) uzupełnioną epotylonem B hodowlę inkubuje się i uzupełnia o żywice adsorpcyjną, (c) żywicę adsorpcyjną oddziela się od hodowli, przesącza się przez nią metanol i otrzymany eluat zagęszcza się do wstępnego ekstraktu, (d) wstępny ekstrakt rozdziela się w mieszaninie octan etylu/woda, oddziela się fazę octanu etylu i zagęszcza się do oleju, (e) olej poddaje się chromatografii z odwróconą fazą w następujących warunkach: wypełnienie kolumny: Nucleosil 100 C-18 7 mm wymiary kolumny: 250 x 16 mm nośnik: metanol/woda = 60 : 40 przepływ: 10 ml/min i oddziela się frakcje zawierające produkt biotransformacji, który daje się wykryć dzięki wygaszaniu UV przy 254 nm, o wartości Rt od 24,5 min oraz izoluje się produkt biotransformacji.
Korzystnie w sposobie biotransformacji epotylonu B w etapie (a) oddziela się hodowlę trzy- lub czterodniową lub starszą.
Korzystnie w sposobie biotransformacji epotylonu B w etapie (b) inkubację prowadzi się przez jeden lub dwa lub więcej dni.
Nowe związki można stosować w środkach leczniczych, składających się z jednego lub więcej powyższych związków lub zawierających jeden lub więcej przytoczonych powyżej związków oraz jeden lub więcej znany/ch nośnik/ów i/lub rozcieńczalnik/ów.
Środki zawierające nowe związki mogą wykazywać w szczególności aktywności cytotoksyczne i/lub immunosupresyjne i/lub być stosowane do zwalczania nowotworów, przy czym szczególnie korzystnie nadają się one do stosowania jako cytostatyki.
PL 193 229 B1
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zatem środek leczniczy, zwłaszcza do stosowania jako cytostatyk, charakteryzujący się tym, że składa się z epotylonu C lub zawiera epotylon C oraz jeden lub więcej znany/ch nośnik/ów i/lub rozcieńczalnik/ów.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest środek leczniczy, zwłaszcza do stosowania jako cytostatyk, charakteryzujący się tym, że składa się z epotylonu D lub zawiera epotylon D oraz jeden lub więcej znany/ch nośnik/ów i/lub rozcieńczalnik/ów.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest środek leczniczy, zwłaszcza do stosowania jako cytostatyk, charakteryzujący się tym, że składa się z epotylonu E lub zawiera epotylon E oraz jeden lub więcej znany/ch nośnik/ów i/lub rozcieńczalnik/ów.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest środek leczniczy, zwłaszcza do stosowania jako cytostatyk, charakteryzujący się tym, że składa się z epotylonu F lub zawiera epotylon F oraz jeden lub więcej znany/ch nośnik/ów i/lub rozcieńczalnik/ów.
Nowe związki można stosować poza tym w środkach ochrony roślin w rolnictwie, leśnictwie i/lub ogrodnictwie, składających się z jednego lub więcej powyżej przytoczonych epotylonów C, D, E i F i ewentualnie zawierających jeden lub więcej przytoczonych powyżej epotylonów oraz jeden lub więcej znany/ch nośnik/ów i/lub rozcieńczalnik/ów.
Wynalazek jest następnie bliżej opisany i objaśniony przez wybrane przykłady wykonania.
Przykład 1. Epotylony C i D.
A. Szczep produkcyjny i warunki hodowli odpowiadające pierwotnemu patentowi DE-B-41 38 042.
B. Produkcja z zastosowaniem DSM 6773.
Przeprowadzono 75 l hodowlę tak jak opisano w patencie pierwotnym i zastosowano do zaszczepienia fermentora produkcyjnego wypełnionego 700 l medium produkcyjnego z 0,8% skrobi, 0,2% glukozy, 0,2% mąki sojowej, 0,2% ekstraktu drożdżowego, 0,1% CaCl2 x 2H2O, 0,1% MgSO4 x 7H2O, 8 mg/l Fe-EDTA, pH=7,4 i opcjonalnie 15 l żywicy adsorpcyjnej Amberlite XAD-16. Hodowlę prowadzono przez 7-10 dni przy 30°C, napowietrzaniu przy 0,1 NL/m3. Poprzez regulowanie liczby obrotów utrzymywano pO2 na poziomie 30%.
C. Izolowanie
Żywicę adsorpcyjną oddzielano filtrem procesowym 0,7 m2, 100 mesh od hodowli i uwalniano od substancji towarzyszących przemywając mieszaniną woda/metanol 2:1 o objętości trzech objętości złoża. Przesączając 4 objętościami złoża metanolu otrzymywano wstępny ekstrakt, który odparowywano pod próżnią do wystąpienia fazy wodnej. Była ona poddawana trzykrotnie ekstrakcji równą objętością octanu etylu. Odparowanie fazy organicznej dawało 240 g ekstraktu wstępnego, który rozdzielano w mieszaninie metanolu i heptanu, w celu oddzielenia lipofilowych substancji okrywających. Z fazy metanolowej otrzymywano poprzez odparowanie pod próżnią 180 g rafinatu, który frakcjonowano na trzy porcje stosując Sephadex LH-20 (kolumna 20 x 100 cm, 20 ml/min metanol). Epotylony są zawarte we frakcji odpowiadającej czasowi elucji od 240 do 300 minut mającej w sumie 72 g. Epotylony rozdzielano chromatograficznie nanosząc w trzech porcjach na Lichrosorb RP-18 (15 mm, kolumna 10 x 40 cm, przepływ 180 ml/min metanol/woda 65:35). Po epotylonach A i B eluowały epotylon C przy Rt=90-95 minut oraz epotylon D przy Rt=100-110 minut, które po odparowaniu pod próżnią dawały po 0,3 g bezbarwnych olejów.
D. Właściwości fizyczne
Epotylon C R=H
Epotylon D R=CH3
PL 193 229 B1
Epotylon C C26H39NO5S [477]
ESI-MS: (jony dodatnie): 478,5 dla [M+H]+
1H i 13C patrz tabela NMR DC: Rf = 0,82
DC-folia aluminiowa 60 F 254 Merck, nośnik: dichlorometan/metanol = 9:1
Detekcja: Wygaszanie UV przy 254 nm. Spryskiwanie odczynnikiem wanilino-siarkowym, błękitno-szare zabarwienie przy ogrzewaniu do 120 C.
HPLC: Rt = 11,5 min kolumna: Nucleosil 100 C-18 7 mm, 125 x 4 mm nośnik: metanol/woda = 65 : 35 przepływ: 1 ml/min detekcja: Diodenarray Epotylon D C27H41NO5S [491]
ESL-MS: (jony dodatnie): 492,5 dla [M+H]+
1H i 13C patrz tabela NMR DC: Rf = 0,82
DC-folia aluminiowa 60 F 254 Merck, nośnik: dichlorometan/metanol = 9:1
Detekcja: Wygaszanie UV przy 254 nm. Spryskiwanie odczynnikiem wanilino-siarkowym, błękitno-szare zabarwienie przy ogrzewaniu do 120°C.
HPLC: Rt = 15,3 min kolumna: Nucleosil 100 C-18 7 mm, 125 x 4 mm nośnik: metanol/woda = 65 : 35 przepływ: 1 ml/min detekcja: Diodenarray
T ab el a 1:
Wyniki 1H-NMR oraz 13C-NMR dla epotylonu C i epotylonu D w [D6] DMSO przy 300 MHz
epotylon C epotylon D
atom H d (ppm) atom C d (ppm) d (ppm) atom C d (ppm)
1 2 3 4 5 6 7
1 170,3 1 170,1
2-Ha 2,38 2 38,4 2,35 2 39,0
2-Hb 2,50 3 71,2 2,38 3 70,8
3-H 3,97 4 53,1 4,10 4 53,2
3-OH 5,12 5 217,1 5,08 5 217,4
6-H 3,07 6 45,4 3,11 6 44,4
7-H 3,49 7 75,9 3,48 7 75,5
7-OH 4,46 8 35,4 4,46 8 36,3
8-H 1,34 9 27,6 1,29 9 29,9
9-Ha 1,15 10 30,0 1,14 10 25,9
9-Hb 1,40 11 27,6 1,38 11 31,8*
10-Ha 1,15* 12 124,6 1,14* 12 138,3
10-Hb 1,35* 13 133,1 1,35* 13 120,3
11-Ha 1,90 14 31,1 1,75 14 31,6*
11-Hb 2,18 15 76,3 2,10 15 76,6
12-H 5,38** 16 137,3 16 137,2
PL 193 229 B1
c.d. tabeli 1
1 2 3 4 5 6 7
13-H 5,44** 17 119,1 5,08 17 119,2
14-Ha 2,35 18 152,1 2,30 18 152,1
14-Hb 2,70 19 117,7 2, 65 19 117,7
15-H 5,27 20 164,2 5,29 20 164,3
17-H 6,50 21 18,8 6,51 21 18, 9
19-H 7,35 22 20,8 7,35 22 19,7
21-H3 2, 65 23 22,6 2,65 23 22,5
22-H3 0,94 24 16,7 0,90 24 16,4
23-H3 1,21 25 18,4 1,19 25 18,4
24-H3 1,06 27 14,2 1,07 26 22,9
25-H3 0,90 0,91 27 14,1
26-H3 1, 63
27-H3 2,10 2,11
zmienne przyporządkowanie
P r z y k ł a d 2: epotylon A oraz 12, 13-bisepi-epotylon A z epotylonu C mg epotylonu A rozpuszczano w 1,5 ml acetonu i dodawano 1,5 ml 0,07 molowego roztworu dimetylodioksanu. Odstawiano na 6 godzin w temperaturze pokojowej i odparowywano pod próżnią i rozdzielano stosując preparatywny HPLC na żelu krzemowym (nośnik: eter metylo-tertbutylowy/eter naftowy/metanol 33:66:1).
Wydajność:
mg epotylonu A, Rt = 3,5 min (analit. HPLC, 7 mm, kolumna 4 x 250 mm, nośnik jak wyżej, przepływ 1,5 ml/min) oraz mg 12,13-bisepi-epotylonu A, Rt = 3,7 min, ESL-MS (dod. jon) m/z =494 [M+H]+ 1H-NMR w [D4] metanol, wybrane sygnały: delta = 4,32 (3-H), 3,79 (7-H), 3,06 (12-H), 3,16 (13-H), 5,54 (15-H), 6,69 (17-H), 1,20 (22-H), 1,45 (23-H).
12,13-bisepi-epotylon A R=H
P r z y k ł a d 3. Epotylon E i F, nowe produkty biotransformacji epotylonów A i B.
Szczep produkcyjny:
Szczep produkcyjny Sorangium cellulosum So ce90 wyizolowano w lipcu 1985 na GBF z próbki gleby z wybrzeża Zambesi i zdeponowano 28.10.91 w Deutsche Sammlung Wr Mikroorganismen (Niemieckiej Kolekcji Mikroorganizmów) pod numerem DSM 6773.
Charakterystyka producentów jak i warunki hodowli zostały opisane w:
Hofle, G.; N. Bedorf, K. Gerth & H. Reichenbach: Epotylony, ich sposób otrzymywania oraz środki je zawierające. DE 41 38 042 A1, opublikowany 27 maja 1993.
PL 193 229 B1
Tworzenie epotylonu E i E podczas fermentacji:
Typowa fermentacja przebiegała następująco: 100 l bioreaktor wypełniano 60 l medium (0,8% skrobi; 0,2% glukozy; 0,2% mąki sojowej, 0,2% ekstraktu drożdżowego, 0,1% CaCl2 x 2H2O, 0,1% MgSO4 x 7H2O, 8 mg/l Fe-EDTA, pH=7,4). Dodatkowo dodawano 2% żywicy adsorpcyjnej (XAD-16, Rohm&Haas). Medium sterylizowano autoklawując (2 godziny, 120°C). Zaszczepiano 10 l hodowanych w takim samym medium (dodatkowo 50 nM HEPES-bufor pH 7,4) hodowli wstępnych prowadzonych w kolbach wytrząsanych (160 Upm, 30°C). Fermentacja była prowadzona w 32°C z prędkością wytrząsania 500 Upm i napowietrzaniem 0,2 Nl na m3 i godz., utrzymywano wartość pH = 7,4 dodając KOH. Fermentacja trwała od 7 do 10 dni. Utworzone epotylony były wiązane w sposób ciągły do żywicy adsorbującej. Po oddzieleniu brzeczki fermentacyjnej (np. poprzez przefiltrowanie na filtrze procesowym) żywicę przemywano wodą w ilości trzech objętości złoża i przesączano metanol w ilości 4 objętości złoża. Eluat odparowywano do sucha i zawieszano w 700 ml metanolu.
Analiza HPLC eluatów z XAD
W stosunku do objętości wyjściowej reaktora (70 l) eluat został zagęszczony 100-krotnie. Analizę prowadzono urządzeniem do HPLC 1090 (Helwett Packard). Do rozdziału substancji zastosowano kolumnę z mikroporami (125/2 Nucleosil 120-5 C18) produkowaną przez Machery-Nagel (Diiren). Elucję prowadzono z gradientem woda/acetonitryl początkowo 75:25 do 50:50 po 5,5 minuty. Warunki takie utrzymywano do 7-mej minuty, przechodząc następnie aż do 10-tej minuty na 100% acetonitryl.
Pomiary prowadzono przy długości fali 250 nm i szerokości pasma 4 nm. Widma Dioden Array mierzono w zakresie fal od 200 do 400 nm. W eluacie z XAD wykryto dwie nowe substancje przy Rt 5,29 i Rt 5,91, których widma absorpcyjne są identyczne z dawanymi przez epotylon A ewent. B ( fig. 1; E odpowiada A, F odpowiada B). Substancje te w przedstawionych warunkach są wytwarzane jedynie w ilościach śladowych.
Biotransformacja epotylonu A i B do epotylonu E i F:
W celu biotransformacji stosowano czterodniowe, utrzymywane wraz z żywicą adsorpcyjną 500 ml hodowle So ce9Q. Przenoszono z nich 250 ml pozostawiając XAD do sterylnych kolb erlenmajera. Następnie dodawano roztwór metanolowy mieszanki 36 mg epotylonu A i 14 mg epotylonu B i inkubowano kolbę przez dwa dni w 30°C wytrząsając na wytrząsarce przy 200 Upm. Tworzenie się epotylonów E i F analizowano bezpośrednio z 10 ml odwirowywanych porcji hodowli (fig. 2). Przekształcenie następowało tylko w obecności komórek i było zależne od gęstości komórek i czasu. Kinetyka przebudowywania epotylonu A została przedstawiona na fig. 3.
Izolowanie epotylonu E i F
Do izolowania epotylonów E i F zastosowano zawartość trzech kolb po biotransformacji (patrz wyżej) którą wytrząsano przez godzinę z 20 ml XAD-16. XAD odzyskiwano przez filtrowanie i przesączano 200 ml metanolu. Eluat zagęszczano pod próżnią do 1,7 g wstępnego ekstraktu. Ten rozdzielano w mieszaninie 30 ml octanu etylui 100 ml wody. Z fazy octanu etylu otrzymywano po odparowaniu pod próżnią 330 mg oleistego osadu, który poddawano w pięciu turach chromatografii na kolumnie 250 x 20 mmRP-18 (nośnik: metanol/woda 58:42, detekcja przy 254 nm).
Wydajność: epotylon E 50 mg epotylon F 10 mg
Biologiczne działanie epotylonu E:
W hodowlach komórkowych określano stężenie, które redukowało wzrost o 50% (IC50) i porównywano z wartością dla epotylonu A.
Linie komórkowe epotylon E IC50(ng/ml) epotylon A
Hela. KB-3,1 5 1
(ludzkie)
Fibroblasty mysie, 20 4
L929
Epotylon E
C26H39NO7S [509]
ESI-MS: (jony dodatnie): 510,3 dla [M+H]
PL 193 229 B1
DC: Rf = 0,58
DC-folia aluminiowa 60 F 254 Merck, nośnik: dichlorometan/metanol = 9:1
Detekcja: Wygaszanie UV przy 254 nm. Spryskiwanie odczynnikiem wanilino-siarkowym, błękitno-szare zabarwienie przy ogrzewaniu do 120°C.
HPLC: Rt = 5,0 min kolumna: Nucleosil 100 C-18 7 mm, 250 x 4 mm nośnik: metanol/woda = 60 : 40 przepływ: 1,2 ml/min detekcja: Diodenarray 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : delta = 2,38 (2-Ha), 2,51 (2-Hb), 4,17 (3-H), 3,19 (6-H), 3,74 (7-H), 1,30-1,70 (8-H, 9-H2, 10-H2, 11-H2), 2,89 (12-H), 3,00 (13-H), 1,88 (14-Ha), 2,07 (14-Hb), 5,40 (15-H), 6,57 (17-H), 7,08 (19-H), 4,85 (21-H2), 1,05 (22-H3), 1,32 (23-H3), 1,17 (24-H3), 0,97 (25-H3), 2,04 (27-H3)
Epotylon F
C27H41NO7S [523]
ESI-MS: (jony dodatnie): 524,5 dla [M+H]+
DC: Rf = 0,58
DC-folia aluminiowa 60 F 254 Merck, nośnik: dichlorometan/metanol = 9:1
Detekcja: Wygaszanie UV przy 254 nm. Spryskiwanie odczynnikiem wanilino-siarkowym, błękitno-szare zabarwienie przy ogrzewaniu do 120°C.
HPLC: Rt = 5,4 min kolumna: Nucleosil 100 C-18 7 em, 250 x 4 mm nośnik: metanol/woda = 60 : 40 przepływ: 1,2ml/min detekcja: Diodenarray 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : delta = 2,37 (2-HJ , 2,52 (2-Hb), 4,20 (3-H), 3,27 (6-H), 3,74 (7-H), 1,30-1,70 ( 8-H, 9-H2, 10-H2, 11-H2), 2,78 (13-H), 1,91 (14-H), 2,06 (14-Hb), 5,42 (15-H), 6,58 (17-H), 7,10 (19-H), 4,89 (21-H2), 1,05 (22-H3), 1,26 (23-H3), 1,14 (24-H3), 0,98 (25-H3), 1,35 (26-H3), 2,06 (27-H3).
P r z y k ł a d 4. Otrzymywanie epotylonu E i F poprzez biotransformacje z użyciem Sorangium cellulosum So ce90
1) prowadzenie biotransformacji
Do biotransformacji zastosowano hodowle Sporangium cellulosum So ce90, które wytrząsano przy 16° Upm przez cztery dni w obecności 2% żywicy adsorbcyjnej XAD 16 (Rohm und Haas, Frankfurt/M) w 30°C. Medium hodowlane posiadało następujący skład w g/litr wody destylowanej: skrobia ziemniaczana (Maizena), 8; glukoza (Maizena), 8; odtłuszczona mąka sojowa, 2; ekstrakt drożdżowy (Marcor), 2; kwas etylenodiaminotetraoctowy, żelazo (III) sól sodowa, 0,008; MgSO4 x 7H2O, 1; CaCl2 x 2 H2O, 1; HEPES 11,5. Wartość pH przed autoklawowaniem doprowadzano KOH do 7,4. XAD oddzielano od hodowli przesiewając na sicie ze stali stopowej (szerokość otworów 200 mm). Bakterie poddawano sedymentacji poprzez odwirowywanie przez 10 minut przy 10 000 Upm i następnie osad zawieszano ponownie w 1/5 przesączu hodowlanego. Do zagęszczonej zawiesiny bakterii dodawano metanolowy roztwór epotylonu A ewentualnie epotylonu B o stężeniu 0,5g/litr. Hodowlę prowadzono dalej w warunkach opisanych powyżej. W celu analizowania postępu biotransformacji pobierano w odpowiednim czasie 1ml próby, dodawano do próby 0,1 ml XAD i wytrząsano próbę przez 30 minut w 30°C. Przesączano XAD metanolem. Eluat zagęszczano do wysuszenia i rozprowadzano ponownie w 0,2 ml metanolu. Próby analizowano stosując HPLC.
Figura 4 ) Kinetyka biotransformacji epotylonu A do epotylonu E
Figura 5 ) Kinetyka biotransformacji epotylonu B do epotylonu F.
2) Otrzymywanie epotylonu E poprzez biotransformację 1 g epotylonu A.
Szczep Sorangium cellulosum So ce90 hodowano przez cztery dni w 8,5 l powyższego medium (jednak bez dodatku XAD) w 10 litrowym bioreaktorze w 30°C, przy liczbie obrotów 150 Upm i napowietrzaniu 0,1 vvm.
2
Następnie zagęszczano hodowle filtracją krzyżową do 3 l. Stosowano do tego 0,6 m2 membranę o wielkości porów 0,3 mm.
Zagęszczona hodowla przenoszona była do 4 litrowego bioreaktora i uzupełniana metanolowym roztworem 1 g epotylonu A w 10 ml metanolu. Hodowlę kontynuowano przez 21,5 h. Temperatura wynosiła 32°C, liczba obrotów mieszadła 455 Upm, a napowietrzanie 6 l/min. Zbierano produkt dodając
PL 193 229 B1
100 ml XAD i prowadząc godzinną inkubację. XAD odsiewano od komórek i eluowano nadmiarem metanolu. Zagęszczony przesącz analizowano HPLC.
Bilans biotransformacji:
epotylon A zastosowany: 1000 mg = 100% epotylon A odzyskany po 21,5 h 53,7 mg = 5,4% epotylon E utworzony po 21,5 h 661,4 mg = 66,1% epotylon A całkowicie rozłożony = 28,5%
Próba 5:
Epotylony według wynalazku testowano z hodowlami komórkowymi (Tabela 2) i badano ich zdolność do przyspieszania polimeryzacji (Tabela 3).
Test epotylonów z hodowlami komórkowymi
epotylon A 493 B 507 IC-50 C 477 [ng/ml] D 491 E 509 F 523
mysie fibroblasty L 929 ludzkie linie nowotworowe: 4 1 100 20 20 1/5
HL-60 (leukemia) 0,2 0,2 10 3 1 0,3
K-562 (leukemia) 0,3 0,3 20 10 2 0,5
U-937 (chłoniak) 0,2 0,2 10 3 1 0,2
KB-3, 1 (nowotwór szyjki macicy) 1 0,6 20 12 5 0,5
KB-VL (wielopostaciowy nowotwór szyjki macicy) 0,3 0,3 15 3 5 0,6
A-498 (nowotwór nerek) - 1,5 150 20 20 3
A-549 (nowotwór płuc) 0,7 0,1 30 10 3 0,1
Test polimeryzacyjny z epotylonami
Parametr: czas do połowy maksymalnej polimeryzacji kontrolnej
pomiar w x y z środek środek
kontrola 200 170 180 210 [s] 190 [%] 100
epotylon A 95 60 70 70 74 39
epotylon B 23 25 30 26 14
epotylon C 125 76 95 80 94 49
epotylon D 125 73 120 106 56
epotylon E 80 60 50 45 59 31
epotylon F 80 40 30 50 50 26
Test standardowy z 0,9 mg tubuliny i1 mM stężeniem próby
Test polimeryzacyjny jest testem in vitro z oczyszczaną tubuliną pochodzącą z mózgu świń.
Pomiary prowadzi się fotometrycznie. Substancje stymulujące polimeryzację, takie jak epotylony, skracają czas, potrzebny do półmaksymalnej polimeryzacji, tj. im krótszy jest czas, tym aktywniejszy jest to związek. W, x, y i z są czterema niezależnymi próbami, względna aktywność jest przedstawiona w % w ostatniej kolumnie; ponownie najniższe wartości oznaczają najlepszą aktywność. Otrzymana kolejność odpowiada wynikom potwierdzonym w hodowlach komórkowych.

Claims (14)

1. Epotylon C o wzorze:
Zastrzeżenia patentowe epotylon C R=H
2. Epotylon D o wzorze:
epotylon D R=CH3
3. Związek (epotylon E) o wzorze:
epotylon E, R=H
4. Związek (epotylon F) o wzorze:
epotylon F, R=CH3
PL 193 229 B1
5. Sposób biotransformacji epotylonu A, znamienny tym, że:
(a) hoduje się w znany sposób Sorangium cellulosum DSM 6773 w obecności żywicy adsorpcyjnej, oddziela się od żywicy adsorpcyjnej i w razie potrzeby całkowitą ilość lub część oddzielonej hodowli przenosi się do roztworu metanolowego epotylonu A, (b) uzupełnioną epotylonem A hodowlę inkubuje się i uzupełnia o żywice adsorpcyjną, (c) żywicę adsorpcyjną oddziela się od hodowli, przesącza się metanolem i otrzymany eluat zagęszcza się do wstępnego ekstraktu, (d) wstępny ekstrakt rozdziela się w mieszaninie octan etylu/woda, oddziela się fazę octanu etylu i zagęszcza się do oleju, (e) olej poddaje się chromatografii z odwróconą fazą w następujących warunkach: wypełnienie kolumny: Nucleosil 100 C-18 7 mm wymiary kolumny: 250 x 16 mm nośnik: metanol/woda =60 : 40 przepływ: 10 ml/min i oddziela się frakcje zawierające produkt biotransformacji, który daje się wykryć dzięki wygaszaniu UV przy 254 nm, o wartości Rt od 20 min oraz izoluje się produkt biotransformacji.
6. Sposób biotransformacji epotylonu A według zastrz. 5, znamienny tym, że w etapie (a) oddziela się hodowlę trzy- lub czterodniową.
7. Sposób biotransformacji epotylonu A według zastrz. 5 albo 6, znamienny tym, że w etapie (b) inkubację prowadzi się przez jeden lub dwa lub więcej dni.
8. Sposób biotransformacji epotylonu B, znamienny tym, że:
(a) hoduje się w znany sposób Sorangium cellulosum DSM 6773 w obecności żywicy adsorpcyjnej, oddziela się od żywicy adsorpcyjnej i w razie potrzeby całkowitą ilość lub część oddzielonej hodowli przenosi się do roztworu metanolowego epotylonu B, (b) uzupełnioną epotylonem B hodowlę inkubuje się i uzupełnia o żywice adsorpcyjną, (c) żywicę adsorpcyjną oddziela się od hodowli, przesącza się przez nią metanol i otrzymany eluat zagęszcza się do wstępnego ekstraktu, (d) wstępny ekstrakt rozdziela się w mieszaninie octan etylu/woda, oddziela się fazę octanu etylu i zagęszcza się do oleju, (e) olej poddaje się chromatografii z odwróconą fazą w następujących warunkach: wypełnienie kolumny: Nucleosil 100 C-18 7 mm wymiary kolumny: 250 x 16 mm nośnik: metanol/woda = 60 : 40 przepływ: 10 ml/min i oddziela się frakcje zawierające produkt biotransformacji, który daje się wykryć dzięki wygaszaniu UV przy 254 nm, o wartości Rt od 24,5 min oraz izoluje się produkt biotransformacji.
9. Sposób biotransformacji epotylonu B według zastrz. 8, znamienny tym, że w etapie (a) oddziela się hodowlę trzy- lub czterodniową lub starszą.
10. Sposób biotransformacji epotylonu B według zastrz. 8 albo zastrz. 9, znamienny tym, że w etapie (b) inkubację prowadzi się przez jeden lub dwa lub więcej dni.
11. Środek leczniczy, zwłaszcza do stosowania jako cytostatyk, znamienny tym, że składa się ze związku według zastrz. 1 lub zawiera związek według zastrz. 1 oraz jeden lub więcej znany/ch nośnik/ów i/lub rozcieńczalnik/ów.
12. Środek leczniczy, zwłaszcza do stosowania jako cytostatyk, znamienny tym, że składa się ze związku według zastrz. 2 lub zawiera związek według zastrz. 2 oraz jeden lub więcej znany/ch nośnik/ów i/lub rozcieńczalnik/ów.
13. Środek leczniczy, zwłaszcza do stosowania jako cytostatyk, znamienny tym, że składa się ze związku według zastrz. 3 lub zawiera związek według zastrz. 3 oraz jeden lub więcej znany/ch nośnik/ów i/lub rozcieńczalnik/ów.
14. Środek leczniczy, zwłaszcza do stosowania jako cytostatyk, znamienny tym, że składa się ze związku według zastrz. 4 lub zawiera związek według zastrz. 4 oraz jeden lub więcej znany/ch nośnik/ów i/lub rozcieńczalnik/ów.
PL333435A 1996-11-18 1997-11-18 Epotylon C, epotylon D, epotylon E i epotylon F, sposób biotransformacji epotylonu A, sposób biotransformacji epotylonu B oraz środek leczniczy PL193229B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19647580 1996-11-18
DE19707506 1997-02-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL333435A1 PL333435A1 (en) 1999-12-06
PL193229B1 true PL193229B1 (pl) 2007-01-31

Family

ID=26031383

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL333435A PL193229B1 (pl) 1996-11-18 1997-11-18 Epotylon C, epotylon D, epotylon E i epotylon F, sposób biotransformacji epotylonu A, sposób biotransformacji epotylonu B oraz środek leczniczy

Country Status (23)

Country Link
US (6) US7067544B2 (pl)
EP (2) EP1367057B1 (pl)
JP (1) JP4274583B2 (pl)
KR (1) KR100538095B1 (pl)
CN (2) CN1196698C (pl)
AT (2) ATE267197T1 (pl)
AU (1) AU753546B2 (pl)
BR (1) BR9713363B1 (pl)
CA (1) CA2269118C (pl)
CY (1) CY2542B1 (pl)
CZ (2) CZ296164B6 (pl)
DE (2) DE59712968D1 (pl)
DK (2) DK1367057T3 (pl)
ES (2) ES2312695T3 (pl)
HU (1) HU229833B1 (pl)
IL (1) IL129558A (pl)
NO (1) NO319984B1 (pl)
NZ (1) NZ335383A (pl)
PL (1) PL193229B1 (pl)
PT (2) PT1367057E (pl)
RU (1) RU2198173C2 (pl)
TW (1) TW408119B (pl)
WO (1) WO1998022461A1 (pl)

Families Citing this family (185)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE218556T1 (de) 1995-11-17 2002-06-15 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-derivate und deren herstellung
US5969145A (en) * 1996-08-30 1999-10-19 Novartis Ag Process for the production of epothilones and intermediate products within the process
JP4274583B2 (ja) 1996-11-18 2009-06-10 ゲゼルシャフト・フュア・ビオテクノロギッシェ・フォルシュンク・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング（ゲー・ベー・エフ） エポチロンｃ，ｄ，ｅ及びｆ、製造と薬剤
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6242469B1 (en) 1996-12-03 2001-06-05 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6867305B2 (en) 1996-12-03 2005-03-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6380394B1 (en) 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6660758B1 (en) 1996-12-13 2003-12-09 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
US6320045B1 (en) 1997-12-04 2001-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Process for the reduction of oxiranyl epothilones to olefinic epothilones
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
FR2775187B1 (fr) 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
US6498257B1 (en) * 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
US6380395B1 (en) 1998-04-21 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Company 12, 13-cyclopropane epothilone derivatives
DE19820599A1 (de) 1998-05-08 1999-11-11 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE19826988A1 (de) * 1998-06-18 1999-12-23 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Nebenkomponenten
NZ508326A (en) * 1998-06-18 2003-10-31 Novartis Ag A polyketide synthase and non ribosomal peptide synthase genes, isolated from a myxobacterium, necessary for synthesis of epothiones A and B
DE19846493A1 (de) * 1998-10-09 2000-04-13 Biotechnolog Forschung Gmbh DNA-Sequenzen für die enzymatische Synthese von Polyketid- oder Heteropolyketidverbindungen
US6410301B1 (en) 1998-11-20 2002-06-25 Kosan Biosciences, Inc. Myxococcus host cells for the production of epothilones
KR100851418B1 (ko) 1998-11-20 2008-08-08 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 에포틸론 및 에포틸론 유도체의 생산을 위한 재조합 방법 및 물질
US6780620B1 (en) 1998-12-23 2004-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Microbial transformation method for the preparation of an epothilone
CA2356360A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Bristol-Myers Squibb Company Microbial transformation method for the preparation of an epothilone
US6596875B2 (en) 2000-02-07 2003-07-22 James David White Method for synthesizing epothilones and epothilone analogs
WO2000050423A1 (en) * 1999-02-22 2000-08-31 Gesellschaft Fuer Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) C-21 modified epothilones
US6291684B1 (en) 1999-03-29 2001-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aziridinyl epothilones from oxiranyl epothilones
NZ513639A (en) 1999-04-15 2004-02-27 Bristol Myers Squibb Co Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
CA2385528C (en) 1999-10-01 2013-12-10 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US6518421B1 (en) * 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
US6593115B2 (en) 2000-03-24 2003-07-15 Bristol-Myers Squibb Co. Preparation of epothilone intermediates
US6998256B2 (en) 2000-04-28 2006-02-14 Kosan Biosciences, Inc. Methods of obtaining epothilone D using crystallization and /or by the culture of cells in the presence of methyl oleate
DE60114865T2 (de) * 2000-04-28 2006-07-27 Kosan Biosciences, Inc., Hayward Heterologe herstellung von polyketiden
US6589968B2 (en) 2001-02-13 2003-07-08 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone compounds and methods for making and using the same
UA75365C2 (en) * 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
GB0029895D0 (en) 2000-12-07 2001-01-24 Novartis Ag Organic compounds
CZ20032021A3 (cs) 2001-01-25 2004-05-12 Bristol@Myersásquibbácompany Způsoby podávání analogů epothilonu při léčbě rakoviny
EP1353667A1 (en) 2001-01-25 2003-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Parenteral formulations containing epothilone analogs
NZ526871A (en) * 2001-01-25 2006-01-27 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical dosage forms of epothilones for oral administration
US6893859B2 (en) 2001-02-13 2005-05-17 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
MXPA03007423A (es) 2001-02-20 2003-11-18 Bristol Myers Squibb Co Derivados de epotilona para tratamiento de tumores refractarios.
WO2002066038A1 (en) 2001-02-20 2002-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of refractory tumors using epothilone derivatives
KR20030084952A (ko) 2001-02-27 2003-11-01 게젤샤프트 퓌어 비오테크놀로기쉐 포르슝 엠베하(게베에프) 에포틸론의 분해 및 에티닐 치환된 에포틸론
CA2439268C (en) 2001-02-27 2010-01-19 Novartis Ag Combination comprising a signal transduction inhibitor and an epothilone derivative
CA2440555A1 (en) 2001-03-14 2002-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
WO2002098868A1 (en) 2001-06-01 2002-12-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
TWI315982B (en) 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
DE10138347A1 (de) * 2001-08-03 2003-02-27 Schering Ag Geschützte 3,5-Dihydroxy-2,2-dimethyl-valeronitrile für die Synthese von Epothilonen- und Derivaten und Verfahren zur Herstellung
TWI287986B (en) * 2001-12-13 2007-10-11 Novartis Ag Use of Epothilones for the treatment of the carcinoid syndrome
US6884608B2 (en) 2001-12-26 2005-04-26 Bristol-Myers Squibb Company Compositions and methods for hydroxylating epothilones
RU2346686C2 (ru) 2002-01-14 2009-02-20 Новартис Аг Комбинации, включающие эпотилоны и антиметаболиты
TW200303202A (en) 2002-02-15 2003-09-01 Bristol Myers Squibb Co Method of preparation of 21-amino epothilone derivatives
DK1483251T3 (da) 2002-03-12 2010-04-12 Bristol Myers Squibb Co C3-cyano-epothilon-derivater
WO2003077903A1 (en) 2002-03-12 2003-09-25 Bristol-Myers Squibb Company C12-cyano epothilone derivatives
TW200403994A (en) 2002-04-04 2004-03-16 Bristol Myers Squibb Co Oral administration of EPOTHILONES
TW200400191A (en) 2002-05-15 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
US7405234B2 (en) 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7008936B2 (en) 2002-06-14 2006-03-07 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
US7507564B2 (en) * 2002-07-29 2009-03-24 Optimer Pharmaceuticals, Inc. Tiacumicin production
US6921769B2 (en) 2002-08-23 2005-07-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
WO2004018478A2 (en) * 2002-08-23 2004-03-04 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
KR20050053681A (ko) * 2002-09-23 2005-06-08 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 에포틸론 ｂ의 제조, 분리 및 정제 방법, 및 에포틸론 ｂ의ｘ-선 결정 구조
DK1553938T3 (da) * 2002-10-15 2007-03-26 Univ Louisiana State Anvendelse af epothilonderivater til behandling af hyperparathyroidisme
EP1567487A4 (en) 2002-11-15 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co OPEN-CHAINED, PROLYL-FROSTED MODULATORS OF ANDROGEN RECEPTOR FUNCTION
CN101177425B (zh) * 2003-01-28 2012-07-18 北京华昊中天生物技术有限公司 一类新型埃坡霉素化合物及其制备方法和用途
US20050171167A1 (en) 2003-11-04 2005-08-04 Haby Thomas A. Process and formulation containing epothilones and analogs thereof
EP1559447A1 (en) 2004-01-30 2005-08-03 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Use of epothilones in the treatment of neuronal connectivity defects such as schizophrenia and autism
US7820702B2 (en) 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
RS52545B (sr) 2004-04-07 2013-04-30 Novartis Ag Inhibitori protein apoptoze (iap)
US10675326B2 (en) 2004-10-07 2020-06-09 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions comprising cupredoxins for treating cancer
EP1824458A1 (en) * 2004-11-18 2007-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Enteric coated bead comprising epothilone or an epothilone analog, and preparation and administration thereof
MX2007005763A (es) * 2004-11-18 2007-07-20 Squibb Bristol Myers Co Perla recubierta enterica que comprende ixabepilona, y preparacion y administracion de la misma.
US20060121511A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Hyerim Lee Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
CA2623034A1 (en) 2005-09-27 2007-04-05 Novartis Ag Carboxyamine compounds and their use in the treatment of hdac dependent diseases
EP2275103B1 (en) 2005-11-21 2014-04-23 Novartis AG mTOR inhibitors in the treatment of endocrine tumors
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
JP2009532035A (ja) 2006-03-31 2009-09-10 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 微小管安定化剤に対する感受性を決定するためのバイオマーカーおよび方法
CN102861338A (zh) 2006-04-05 2013-01-09 诺瓦提斯公司 用于治疗癌症、包含bcr-abl/c-kit/pdgf-r tk抑制剂的组合
JP2009532503A (ja) 2006-04-05 2009-09-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 癌を処置するための治療剤の組合せ
US20090317489A1 (en) 2006-05-09 2009-12-24 Hanspeter Nick Combination Comprising an Iron Chelator and an Anti-Neoplastic Agent and Use Thereof
KR20090073121A (ko) 2006-09-29 2009-07-02 노파르티스 아게 Ｐｉ3ｋ 지질 키나제 억제제로서의 피라졸로피리미딘
KR20090095626A (ko) 2006-12-04 2009-09-09 더 보드 오브 트러스티즈 오브 더 유니버시티 오브 일리노이 쿠프레독신과 ＣｐＧ 리치 ＤＮＡ를 이용한 조성물 및 암 치료 방법
AU2008212788A1 (en) 2007-02-08 2008-08-14 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods to prevent cancer with cupredoxins
EP2491923A3 (en) 2007-02-15 2012-12-26 Novartis AG Combinations of therapeutic agents for treating cancer
AU2009228765B2 (en) 2008-03-24 2012-05-31 Novartis Ag Arylsulfonamide-based matrix metalloprotease inhibitors
PT2260020E (pt) 2008-03-26 2014-10-28 Novartis Ag Inibidores das desacetilases b baseados no hidroxamato
CN101362784A (zh) * 2008-10-06 2009-02-11 山东大学 埃博霉素苷类化合物和以其为活性成分的组合物及其应用
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
PL2391366T3 (pl) 2009-01-29 2013-04-30 Novartis Ag Podstawione benzimidazole do leczenia gwiaździaków
MA33451B1 (fr) 2009-06-26 2012-07-03 Novartis Ag Dérivés d'imidazolidin-2-one 1,3-disubstitués en tant qu'inhibiteurs de cyp 17
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
EA201200260A1 (ru) 2009-08-12 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления
MX2012002179A (es) 2009-08-20 2012-03-16 Novartis Ag Compuestos heterociclicos de oxima.
AU2010288534A1 (en) 2009-08-26 2012-03-15 Novartis Ag Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as MDM2 and/or MDM4 modulators
MY156209A (en) 2009-11-04 2016-01-29 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives useful mek inhibitors
AU2012265844A1 (en) 2009-12-08 2013-05-02 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives
JP5456908B2 (ja) 2009-12-08 2014-04-02 ノバルティス アーゲー ヘテロ環式スルホンアミド誘導体
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
CN103037903A (zh) 2010-05-18 2013-04-10 天蓝制药公司 用于治疗自身免疫性疾病或其它疾病的组合物和方法
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
JP2013537210A (ja) 2010-09-16 2013-09-30 ノバルティス アーゲー １７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤
BR112013018534B1 (pt) 2011-01-20 2021-04-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Agente de contraste, seus métodos de preparação, e produto de combinação
JP2014505088A (ja) 2011-02-10 2014-02-27 ノバルティス アーゲー Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物
EA023064B1 (ru) 2011-04-28 2016-04-29 Новартис Аг ИНГИБИТОРЫ 17α-ГИДРОКСИЛАЗЫ/C-ЛИАЗЫ
CA2837840C (en) 2011-06-10 2020-08-04 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
US8859535B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
EP2721007B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Cyclohexyl isoquinolinone compounds
CA2840315A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Novartis Ag Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
CN102863474A (zh) 2011-07-09 2013-01-09 陈小平 一类治疗细胞增殖性疾病的铂化合物、其制备方法和应用
UY34329A (es) 2011-09-15 2013-04-30 Novartis Ag Compuestos de triazolopiridina
CN102993239A (zh) 2011-09-19 2013-03-27 陈小平 离去基团含氨基或烷胺基的丁二酸衍生物的铂类化合物
US8969341B2 (en) 2011-11-29 2015-03-03 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
MY170922A (en) 2011-12-22 2019-09-18 Novartis Ag Dihydro-benzo-oxazine and dihydro-pyrido-oxazine derivatives
WO2013093850A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Novartis Ag Quinoline derivatives
CN104125955A (zh) 2011-12-23 2014-10-29 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
CN104136429A (zh) 2011-12-23 2014-11-05 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
AU2012355615A1 (en) 2011-12-23 2014-07-10 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
US9126979B2 (en) 2011-12-23 2015-09-08 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
CN104125953A (zh) 2011-12-23 2014-10-29 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
KR101372563B1 (ko) * 2011-12-26 2014-03-14 주식회사 삼양바이오팜 에포틸론 함유물질로부터 에포틸론 ａ와 ｂ의 추출 및 정제 방법
JO3357B1 (ar) 2012-01-26 2019-03-13 Novartis Ag مركبات إيميدازوبيروليدينون
JP6080947B2 (ja) 2012-05-15 2017-02-15 ノバルティス アーゲー Ａｂｌ１、ａｂｌ２およびｂｃｒ−ａｂｌ１の活性を阻害するための化合物および組成物
US9340537B2 (en) 2012-05-15 2016-05-17 Novatis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
US9278981B2 (en) 2012-05-15 2016-03-08 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
PT2861579T (pt) 2012-05-15 2018-04-27 Novartis Ag Derivados de benzamida para inibir a atividade de abl1, abl2 e bcr-abl
JP6171003B2 (ja) 2012-05-24 2017-07-26 ノバルティス アーゲー ピロロピロリジノン化合物
WO2013188763A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compositions for treating cancer and methods for making the same
BR112015007083A2 (pt) 2012-10-02 2017-07-04 Epitherapeutics Aps inibidores de histona demetilases
WO2014075391A1 (zh) 2012-11-17 2014-05-22 北京市丰硕维康技术开发有限责任公司 离去基团是含氨基或烷氨基的丙二酸衍生物的铂类化合物
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
CA2892863C (en) 2012-12-10 2022-03-15 Mersana Therapeutics, Inc. Polymeric scaffold based on phf for targeted drug delivery
EP2931316B1 (en) 2012-12-12 2019-02-20 Mersana Therapeutics, Inc. Hydroxyl-polymer-drug-protein conjugates
JO3464B1 (ar) 2013-01-15 2020-07-05 Astellas Pharma Europe Ltd التركيبات الخاصة بمركبات التياكوميسين
US9403827B2 (en) 2013-01-22 2016-08-02 Novartis Ag Substituted purinone compounds
US9556180B2 (en) 2013-01-22 2017-01-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the P53/MDM2 interaction
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
PE20151667A1 (es) 2013-02-27 2015-11-27 Epitherapeutics Aps Inhibidores de histona desmetilasas
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
EP3007692A1 (en) 2013-06-11 2016-04-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations for the treatment of cancer comprising a mps-1 kinase inhibitor and a mitotic inhibitor
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
EP3046921A4 (en) 2013-09-22 2017-02-22 Calitor Sciences, LLC Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
KR102087850B1 (ko) 2013-10-11 2020-03-12 메르사나 테라퓨틱스, 인코포레이티드 단백질-고분자-약물 접합체
KR102572149B1 (ko) 2013-10-11 2023-08-30 아사나 바이오사이언시스 엘엘씨 단백질-폴리머-약물 접합체
JP6517319B2 (ja) 2014-03-28 2019-05-22 キャリター・サイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣａｌｉｔｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｌｌｃ 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
EP3126345A1 (en) 2014-03-31 2017-02-08 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of histone demethylases
RU2016140160A (ru) 2014-04-03 2018-05-07 Инвиктус Онколоджи Пвт. Лтд. Супрамолекулярные комбинаторные лекарственные средства
EA201790154A1 (ru) 2014-08-27 2017-08-31 Джилид Сайэнс, Инк. Соединения и способы для ингибирования гистоновых деметилаз
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
WO2018004338A1 (en) 2016-06-27 2018-01-04 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Cleavable tetrazine used in bio-orthogonal drug activation
US11135307B2 (en) 2016-11-23 2021-10-05 Mersana Therapeutics, Inc. Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
US10772971B2 (en) 2017-06-22 2020-09-15 Mersana Therpeutics, Inc. Methods of producing drug-carrying polymer scaffolds and protein-polymer-drug conjugates
WO2019099311A1 (en) 2017-11-19 2019-05-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
US10751339B2 (en) 2018-01-20 2020-08-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2019212356A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Tagworks Pharmaceuticals B .V. Tetrazines for high click conjugation yield in vivo and high click release yield
CA3099421C (en) 2018-05-04 2025-05-06 Tagworks Pharmaceuticals B.V. COMPOUNDS INCLUDING A BINDER TO INCREASE TRANSCYCLOOCTENE STABILITY
MX2021004906A (es) 2018-10-29 2021-09-10 Mersana Therapeutics Inc Conjugados de anticuerpo modificado con cisteína-fármaco con enlazadores que contienen péptidos.
FR3087650B1 (fr) 2018-10-31 2021-01-29 Bio Even Flavine adenine dinucleotide (fad) pour son utilisation pour la prevention et/ou le traitement de cancer
IL289094A (en) 2019-06-17 2022-02-01 Tagworks Pharmaceuticals B V Tetrazines for increasing the speed and yield of the "click release" reaction
CN115135628A (zh) 2019-06-17 2022-09-30 泰克沃尔科斯制药有限公司 快速高效点击释放的化合物
EP4399283A2 (en) 2021-09-06 2024-07-17 Veraxa Biotech GmbH Novel aminoacyl-trna synthetase variants for genetic code expansion in eukaryotes
EP4186529B1 (en) 2021-11-25 2025-07-09 Veraxa Biotech GmbH Improved antibody-payload conjugates (apcs) prepared by site-specific conjugation utilizing genetic code expansion
EP4437005A1 (en) 2021-11-25 2024-10-02 Veraxa Biotech GmbH Improved antibody-payload conjugates (apcs) prepared by site-specific conjugation utilizing genetic code expansion
WO2023104941A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 European Molecular Biology Laboratory Hydrophilic tetrazine-functionalized payloads for preparation of targeting conjugates
US20250114489A1 (en) 2022-02-15 2025-04-10 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Masked il12 protein
CN119836306A (zh) 2022-07-15 2025-04-15 费恩治疗有限公司 与cdcp1结合的抗体药物缀合物和其用途
AU2023358214A1 (en) 2022-10-12 2025-05-08 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Strained bicyclononenes
CN120569216A (zh) 2023-01-20 2025-08-29 巴斯夫欧洲公司 稳定型生物聚合物组合物、其制造和用途
AU2024237490A1 (en) 2023-03-10 2025-09-25 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Trans-cyclooctene with improved t-linker
AU2024300552A1 (en) 2023-07-27 2026-01-29 Veraxa Biotech Gmbh Hydrophilic trans-cyclooctene (hytco) compounds, constructs and conjugates containing the same
EP4512395A1 (en) 2023-08-21 2025-02-26 Bio Even Composition comprising flavin adenine dinucleotide (fad), l-gsh, atp and myristic acid, alone or with a drug
WO2025056807A1 (en) 2023-09-15 2025-03-20 Basf Se Stabilized biopolymer composition, their manufacture and use
WO2025149667A1 (en) 2024-01-12 2025-07-17 Pheon Therapeutics Ltd Antibody drug conjugates and uses thereof
WO2025174248A1 (en) 2024-02-16 2025-08-21 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Trans-cyclooctenes with "or gate" release
WO2026043376A1 (en) 2024-08-22 2026-02-26 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Trans-cyclooctene formulations
WO2026078060A1 (en) 2024-10-08 2026-04-16 Basf Se Tocopherol alkoxylates for biopolymer stabilization

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0358606A3 (de) 1988-09-09 1990-10-31 Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH (GBF) Mikrobiologisches Verfahren zur Herstellung agrarchemisch verwendbarer mikrobizider makrozyklischer Lactonderivate
GB8909737D0 (en) * 1989-04-27 1989-06-14 Shell Int Research Thiazole derivatives
DE4138042C2 (de) * 1991-11-19 1993-10-14 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel
EP0687174B1 (en) 1993-03-05 2001-06-13 Hexal Ag Crystalline cyclodextrin inclusion complexes of ranitidine hydrochloride and process for their preparation
US6252094B1 (en) * 1994-01-11 2001-06-26 The Scripps Research Institute Chemical switching of taxo-diterpenoids between low solubility active forms and high solubility inactive forms
ATE218556T1 (de) * 1995-11-17 2002-06-15 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-derivate und deren herstellung
DE19542986A1 (de) * 1995-11-17 1997-05-22 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate und deren Verwendung
DE19639456A1 (de) 1996-09-25 1998-03-26 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate, Herstellung und Mittel
DE19645362A1 (de) 1996-10-28 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Epothilon A und B und Derivaten
DE19636343C1 (de) 1996-08-30 1997-10-23 Schering Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B
US5969145A (en) * 1996-08-30 1999-10-19 Novartis Ag Process for the production of epothilones and intermediate products within the process
AU716610B2 (en) 1996-08-30 2000-03-02 Novartis Ag Method for producing epothilones, and intermediate products obtained during the production process
DE19645361A1 (de) 1996-08-30 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II
JP4274583B2 (ja) * 1996-11-18 2009-06-10 ゲゼルシャフト・フュア・ビオテクノロギッシェ・フォルシュンク・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング（ゲー・ベー・エフ） エポチロンｃ，ｄ，ｅ及びｆ、製造と薬剤
US6515016B2 (en) 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
US6242469B1 (en) * 1996-12-03 2001-06-05 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6204388B1 (en) * 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6380394B1 (en) 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6660758B1 (en) 1996-12-13 2003-12-09 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
DE19701758A1 (de) 1997-01-20 1998-07-23 Wessjohann Ludgar A Dr Epothilone-Synthesebausteine
EP1201666A3 (de) 1997-02-25 2003-03-05 Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) Seitenkettenmodifizierte Epothilone
US5828449A (en) 1997-02-26 1998-10-27 Acuity Imaging, Llc Ring illumination reflective elements on a generally planar surface
DE19713970B4 (de) 1997-04-04 2006-08-31 R&D-Biopharmaceuticals Gmbh Epothilone-Synthesebausteine II - Prenylderivate
EP0975622B1 (de) 1997-04-18 2002-10-09 Studiengesellschaft Kohle mbH Selektive olefinmetathese von bi- oder polyfunktionellen substraten in komprimiertem kohlendioxid als reaktionsmedium
DE19821954A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Biotechnolog Forschung Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Epothilon-Derivats
DE19720312A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Hoechst Ag Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit
DE19726627A1 (de) 1997-06-17 1998-12-24 Schering Ag Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Epothilon
US6605599B1 (en) * 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
ES2184307T3 (es) 1997-07-16 2003-04-01 Schering Ag Derivados de tiazol, procedimiento para su preparacion y su utilizacion.
CA2299608A1 (en) 1997-08-09 1999-02-18 Schering Aktiengesellschaft New epothilone derivatives, method for producing same and their pharmaceutical use
MY125921A (en) 1998-02-05 2006-08-30 Novartis Ag Compositions containing organic compounds
US6194181B1 (en) * 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
FR2775187B1 (fr) 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
JP2002504540A (ja) 1998-02-25 2002-02-12 スローン−ケッタリング インスティトゥート フォア キャンサー リサーチ エポチロンの合成、その中間体およびそのアナログ
DE19826988A1 (de) * 1998-06-18 1999-12-23 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Nebenkomponenten
WO2000000485A1 (de) 1998-06-30 2000-01-06 Schering Aktiengesellschaft Epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung, zwischenprodukte und ihre pharmazeutische verwendung
KR100851418B1 (ko) 1998-11-20 2008-08-08 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 에포틸론 및 에포틸론 유도체의 생산을 위한 재조합 방법 및 물질
US6410301B1 (en) * 1998-11-20 2002-06-25 Kosan Biosciences, Inc. Myxococcus host cells for the production of epothilones
AU2795000A (en) 1998-12-22 2000-07-12 Novartis Ag Epothilone derivatives and their use as antitumor agents
US6780620B1 (en) * 1998-12-23 2004-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Microbial transformation method for the preparation of an epothilone
US6596875B2 (en) * 2000-02-07 2003-07-22 James David White Method for synthesizing epothilones and epothilone analogs
NZ513268A (en) 1999-02-18 2004-05-28 Schering Ag 16-halogen-epothilone derivatives, method for producing them and their pharmaceutical use
WO2000050423A1 (en) * 1999-02-22 2000-08-31 Gesellschaft Fuer Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) C-21 modified epothilones
US6211412B1 (en) * 1999-03-29 2001-04-03 The University Of Kansas Synthesis of epothilones
PE20010116A1 (es) 1999-04-30 2001-02-15 Schering Ag Derivados de 6-alquenil-, 6-alquinil- y 6-epoxi-epotilona, procedimientos para su preparacion
TWI310684B (en) * 2000-03-27 2009-06-11 Bristol Myers Squibb Co Synergistic pharmaceutical kits for treating cancer
US6589968B2 (en) * 2001-02-13 2003-07-08 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone compounds and methods for making and using the same
US6489314B1 (en) * 2001-04-03 2002-12-03 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
US6906188B2 (en) * 2001-04-30 2005-06-14 State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Method for synthesizing epothilones and epothilone analogs
WO2003029195A1 (en) * 2001-09-28 2003-04-10 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Intermediates for epothilone derivative and process for producing these
US6884608B2 (en) * 2001-12-26 2005-04-26 Bristol-Myers Squibb Company Compositions and methods for hydroxylating epothilones
TW200303202A (en) 2002-02-15 2003-09-01 Bristol Myers Squibb Co Method of preparation of 21-amino epothilone derivatives
US6921769B2 (en) * 2002-08-23 2005-07-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
KR20050053681A (ko) 2002-09-23 2005-06-08 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 에포틸론 ｂ의 제조, 분리 및 정제 방법, 및 에포틸론 ｂ의ｘ-선 결정 구조

Also Published As

Publication number Publication date
JP2001504474A (ja) 2001-04-03
CZ303422B6 (cs) 2012-09-05
AU5483798A (en) 1998-06-10
EP1367057B1 (de) 2008-09-17
DK0941227T5 (da) 2009-10-05
CN1196698C (zh) 2005-04-13
KR100538095B1 (ko) 2005-12-21
WO1998022461A1 (de) 1998-05-28
CN100344627C (zh) 2007-10-24
PT941227E (pt) 2004-08-31
CN1237970A (zh) 1999-12-08
NO319984B1 (no) 2005-10-10
HK1083832A1 (zh) 2006-07-14
DE59711647D1 (de) 2004-06-24
NO992338L (no) 1999-05-14
US7759375B2 (en) 2010-07-20
US7846952B2 (en) 2010-12-07
DK1367057T3 (da) 2009-01-19
CZ296164B6 (cs) 2006-01-11
EP0941227A1 (de) 1999-09-15
ES2221692T5 (es) 2009-12-14
KR20000053308A (ko) 2000-08-25
AU753546B2 (en) 2002-10-24
US20080293784A1 (en) 2008-11-27
HU229833B1 (en) 2014-09-29
EP1367057A1 (de) 2003-12-03
DK0941227T4 (da) 2008-05-19
CA2269118C (en) 2012-05-29
HUP0000497A2 (hu) 2000-06-28
IL129558A0 (en) 2000-02-29
TW408119B (en) 2000-10-11
CY2542B1 (en) 2006-06-28
DE59712968D1 (de) 2008-10-30
ES2312695T3 (es) 2009-03-01
DK0941227T3 (da) 2004-06-28
PT1367057E (pt) 2008-12-04
HK1022314A1 (en) 2000-08-04
US7067544B2 (en) 2006-06-27
US20050090535A1 (en) 2005-04-28
RU2198173C2 (ru) 2003-02-10
CA2269118A1 (en) 1998-05-28
PL333435A1 (en) 1999-12-06
JP4274583B2 (ja) 2009-06-10
US20090247592A1 (en) 2009-10-01
EP0941227B1 (de) 2004-05-19
HUP0000497A3 (en) 2001-10-29
EP0941227B9 (de) 2005-05-04
ES2221692T3 (es) 2005-01-01
BR9713363A (pt) 2000-01-25
ATE267197T1 (de) 2004-06-15
US20060264482A1 (en) 2006-11-23
ES2221692T4 (es) 2005-10-01
CN1680370A (zh) 2005-10-12
ATE408612T1 (de) 2008-10-15
CZ175099A3 (cs) 1999-09-15
US20110136185A1 (en) 2011-06-09
EP0941227B2 (de) 2009-10-14
IL129558A (en) 2001-10-31
US20090270466A1 (en) 2009-10-29
NZ335383A (en) 2000-10-27
US8076490B2 (en) 2011-12-13
NO992338D0 (no) 1999-05-14
BR9713363B1 (pt) 2011-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2269118C (en) Epothilone c, d, e and f, production process, and their use as cytostatic as well as phytosanitary agents
KR940010036B1 (ko) 마크로사이클릭 화합물의 제조방법
PL163447B1 (pl) Sposób wytwarzania makrocyklicznych zwiazków PL PL
KR20050019892A (ko) 에포틸론 씨, 디, 이 및 에프, 그 제조방법 및 세포증식억제제와 식물 위생제로서의 이들의 용도
MXPA99004471A (en) Epothilone c, d, e and f, production process, and their use as cytostatic as well as phytosanitary agents
JPH06184157A (ja) 新規物質及び該物質を生産する微生物
DE4303513A1 (de) Oasomycine mit pharmakologischer Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben
JPS62259593A (ja) （−）−２−アミノ−４−ニトロソヒドロキシアミノ酪酸を含有する除草剤およびその製造法
DE4225284A1 (de) Clonostachydiol und Helmidiol, neue Makrodiolide mit pharmakologischer Wirkung, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DD287644A5 (de) Mikrobiologisches verfahren zur herstellung agrarchemisch verwendbarer wirkstoffe
HK1022314B (en) Epothilone d, e and f, production process,and their use as cytostatic as well as phytosanitary agents