CZ175099A3 - Epothilony C,D,E a F, způsob jejich výroby a jejich použití jako cytostatik a prostředků pro ochranu rostlin - Google Patents

Epothilony C,D,E a F, způsob jejich výroby a jejich použití jako cytostatik a prostředků pro ochranu rostlin Download PDF

Info

Publication number
CZ175099A3
CZ175099A3 CZ991750A CZ175099A CZ175099A3 CZ 175099 A3 CZ175099 A3 CZ 175099A3 CZ 991750 A CZ991750 A CZ 991750A CZ 175099 A CZ175099 A CZ 175099A CZ 175099 A3 CZ175099 A3 CZ 175099A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
epothilone
biotransformant
culture
methanol
adsorption resin
Prior art date
Application number
CZ991750A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ296164B6 (cs
Inventor
Hans Reichenbach
Gerhard Hoefle
Klaus Gerth
Heinrich Steinmetz
Original Assignee
GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26031383&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ175099(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) filed Critical GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF)
Publication of CZ175099A3 publication Critical patent/CZ175099A3/cs
Publication of CZ296164B6 publication Critical patent/CZ296164B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A01N43/78—1,3-Thiazoles; Hydrogenated 1,3-thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N63/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing microorganisms, viruses, microbial fungi, animals or substances produced by, or obtained from, microorganisms, viruses, microbial fungi or animals, e.g. enzymes or fermentates
    • A01N63/20—Bacteria; Substances produced thereby or obtained therefrom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/16—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing two or more hetero rings
    • C12P17/167—Heterorings having sulfur atoms as ring heteroatoms, e.g. vitamin B1, thiamine nucleus and open chain analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/181—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system, e.g. Salinomycin, Septamycin

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Silicon Polymers (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká Epothilonů C, D, E a F, jejich výroby, jakož i jejich použití ke zhotovení terapeutických prostředků a prostředků k ochraně rostlin.
Podstata vynálezu
Epothilony C a D
Podle jednoho způsobu provedení se vynález týká Epothilonů [C a D], které lze získat tím, že se (b) Sorangium cellulosum DSM 6773 o sobě známým způsobem kultivuje v přítomnosti adsorpční pryskyřice, (c) adsorpční pryskyřice oddělí od kultury a promyje směsí voda/methanol, (c) promytá adsorpční pryskyřice eluuje methanolem a eluát se zahustí na surový extrakt, (d) získaný koncentrát extrahuje ethylacetátem, extrakt se zahustí a rozdělí mezi methanol a hexan, (e) methanolická fáze zahustí na rafinát a tento koncentrát se frakcionuje na sloupci Sephadexu, (f) získá se frakce s produkty metabolismu použitého mikroorganismu, (g) získaná frakce chromatografuje se směsí methanol/voda na C18-reversní fázi a v časovém pořadí postupně po první frakci s Epothilonem A a druhé frakci s Epothilonem B se získá třetí frakce s prvním dalším Epothilonem a čtvrtá frakce s druhým dalším Epothilonem a isoluje se (h1) Epothilon z první další frakce a/nebo (h2) Epothilon z druhé další frakce.
Vynález se dále týká Epothilonů [C] sumárního vzorce C26H39NO5S, charakterisovaného 1H- a 13C-NMR spektrem podle Tabulky 1.
Dále se vynález týká Epothilonů C vzorce:
···· ·· ···· • · » · • · » · · · • ·· · ·» ···
Dále se vynález týká Epothilonu [D] sumárního vzorce C27H41NO5S, charakterisovaného 1H- a 13C-NMR spektrem podle Tabulky 1.
Vynález se dále týká Epothilonu D vzorce:
Epothilony C a D mohou být použity pro přípravu sloučenin následujícího vzorce 1, při čemž pro jejich derivatisaci se může odkazovat na derivatisační metody, které jsou popsány v WO-A-97/19 086.
• · · · • · • · · · · · • · · » * · • * · · · · · ·
V uvedeném vzorci 1 značí:
R = H, Ci-4-alkyl;
R1, R2, R3, R4, R5 = H, Ci-e-alkyl, Ci-6-acyl-benzoyl, Cm-trialkylsilyl, benzyl, fenyl, Ci-6-alkoxy-, Ce-alkyl-, hydroxy-, halogenem substituovaný benzyl resp. fenyl;
při čemž také dva ze zbytků R1 až R5 mohou být spojeny se seskupením -(Chhjn-, kde n = 1 až 6 a u zbytků obsažených alkyl- nebo acylskupin se jedná o zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem;
Y a Z jsou buď stejné nebo rozdílné a představují vodík, halogen jako F, Cl, Br nebo I, pseudohalogen jako -NCO, -NCS, nebo N3, OH, O-(Ci^)-acyl, O-(Ci-6)-alkyl, O-benzoyl. Y a Z mohou být také kyslíkovým atomem epoxidu, při čemž to neplatí u Epothilonu A nebo B, nebo jedna z C-C vazeb tvoří dvojnou vazbu C=C.
Takto je možné 12, 13-dvojnou vazbu selektivně
- hydrogenovat, na příklad katalyticky nebo diiminem, při čemž se získá sloučenina vzorce 1, kde Y = Z = H; nebo
- epoxidovat, na příklad dimethyldioxiranem nebo peroxykyselinou, při čemž se dostane sloučenina vzorce 1, kde Y se Z = O; nebo
- převést na dihalogenidy, dipseudohalogenidy nebo diazidy, při čemž se získá sloučenina vzorce 1, kde Y a Z = halogen, pseudohalogen nebo N3.
Epothilony E a F
Podle dalšího způsobu provedení se vynález týká bíotransformantu Epothilonu
A, který lze získat tak, že se (a) Sorangium cellulosum DSM 6773 o sobě známým způsobem kultivuje v přítomnosti adsorpční pryskyřice, oddělí od adsorpční pryskyřice a případně celé množství nebo část oddělené kultury se smísí s methanolickým roztokem Epothilonu A, (b) kultura smísená s Epothilonem A inkubuje a potom smísí s adsorpční pryskyřicí, (c) adsorpční pryskyřice oddělí od kultury, eluuje methanolem a eluát se zahustí na surový extrakt, (d) surový extrakt rozdělí mezi ethylacetát a vodu, ethylacetátová fáze se oddělí a zahustí na olej, • · · · • · · · (e) olej chromatografuje na reversní fázi za následujících podmínek:
Materiál sloupce: Nucleosil 100 C-18 7 pm
Rozměry slupce: 250x16 mm
Eluent: methanol/voda = 60 : 40
Průtok: 10ml/min a frakce obsahující biotransformant, které se dají detegovat UV-zhášením při 254 nm, s Rt- dobou 20 min, se oddělí a isoluje se biotransformant.
Vynález se dále týká takového biotransformantu Epothilonu A, který lze získat tak, že se v kroku (a) oddělí kultura, která je stará tři nebo čtyři anebo více dní.
Dále se vynález týká takového biotransformantu Epothilonu A, který lze získat tak, že se v kroku (b) inkubuje jeden nebo dva anebo více dní.
Vynález se dále týká sloučeniny sumárního vzorce C26H39NO7S, charakterisované následujícím 1H-NMR spektrem (300 MHz, CDCI3): delta = 2,38 (2Ha), 2,51 (2-Hb), 4,17 (3-H), 3,19 (6-H), 3,74 (7-H), 1,30 - 1,70 (8-H, 9-H2, 10-H2, 11H2), 2,89 (12-H), 3,00 (13-H), 1,88 (14-Ha), 2,07 (14-Hb), 5,40 (15-H), 6,57 (17-H), 7,08 (19-H), 4,85 (21-H2), 1,05 (22-H3), 1,32 (23-H3), 1,17 (24-H3), 0,97 (25-H3),
2,04 (27-H3).
Dále se vynález týká sloučeniny (Epothilon E) vzorce:
HOCH
Podle jednoho dalšího způsobu provedení se vynález týká biotransformantu Epothilonu B, který lze získat tak, že se (a) Sorangium cellulosum DSM 6773 o sobě známým způsobem kultivuje v přítomnosti adsorpční pryskyřice, oddělí od adsorpční pryskyřice a případně celé množství nebo část oddělené kultury se smísí s methanolickým roztokem Epothilonu B, (b) kultura smísená s Epothilonem B inkubuje a potom smísí s adsorpční pryskyřicí, • · · · t
(c) adsorpční pryskyřice oddělí od kultury, eluuje methanolem a eluát se zahustí na surový extrakt, (d) surový extrakt rozdělí mezi ethylacetát a vodu, ethylacetátová fáze se oddělí a zahustí na olej, (e) olej chromatografuje na reversní fázi za následujících podmínek:
Materiál sloupce: Rozměry slupce: Mobilní fáze: Průtok:
Nucleosil 100 C-18 7 pm 250 x 16 mm methanol/voda = 60 : 40 10 ml/min a frakce obsahující biotransformant, které se dají detegovat UV-zhášením při 254 nm, s Rt- dobou 24,5 min, se oddělí a isoluje se biotransformant.
Vynález se dále týká takového biotransformantu Epothilonu B, který lze získat tak, že se v kroku (a) oddělí kultura, která je stará tři nebo čtyři anebo více dní.
Dále se vynález týká takového biotransformantu Epothilonu B, který lze získat tak, že se v kroku (b) inkubuje jeden nebo dva anebo více dní.
Vynález se dále týká sloučeniny sumárního vzorce C27H41NO7S, charakterisované následujícím 1H-NMR spektrem (300 MHz, CDCI3): delta = 2,37 (2Ha), 2,52 (2-Hb), 4,20 (3-H), 3,27 (6-H), 3,74 (7-H), 1,30 - 1,70 (8-H, 9-H2, 10-H2, 11H2), 2,78 (13-H), 1,91 (14-H), 2,06 (14-Hb), 5,42 (15-H), 6,58 (17-H), 7,10 (19-H), 4,89 (21-H2), 1,05 (22-H3), 1,26 (23-H3), 1,14 (24-H3), 0,98 (25-H3), 1,35 (26-H3), 2,06 (27-H3).
Vynález se dále týká sloučeniny (Epothilonu F) vzorce:
HOCH
Výroba a prostředky
Sloučeniny podle vynálezu, resp. Epothilony lze získat za shora uvedených opatření.
Vynález se dále týká prostředků pro ochranu rostlin v zemědělství, lesnictví a/nebo zahradnictví, sestávajících z jednoho nebo více shora uvedených Epothilonů C, D, E a F, respektive sestávající z jednoho nebo více shora uvedených Epothilonů vedle jednoho nebo více obvyklých nosičů a/nebo ředidel.
Konečně se vynález týká terapeutických prostředků, sestávajících z jedné nebo více shora uvedených sloučenin nebo jedné nebo více shora uvedených sloučenin vedle jednoho nebo více obvyklých nosičů a/nebo ředidel. Tyto prostředky mohou vykazovat zejména cytotoxické aktivity a/nebo imunosupresi a/nebo mohou být nasazovány k potírání maligních tumorů, při čemž je zvlášť preferováno jejich používání jako cytostatika.
Vynález je v následujícím popisem několika vybraných příkladů provedení blíže objasněn a popsán.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1: HPLC analýza XAD eluátu na konci fermentace.
Obrázek 2: Obohacení Epothilonu E a F ve fermentační směsi po doplnění směsi z Epothilonu A a B, analyzováno po inkubaci 48 hodin.
Obrázek 3: Kinetika biotransformace Epotilonu A na Epothilon E pomocí Sorangium cellu losům So ce90.
Obrázek 4: Biotransformace Epothilonu A na Epothilon E.
Obrázek 5: Biotransformace Epothilonu B na Epothilon F.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Epothilon C a D
B. Produkční kmen a podmínky kultury odpovídající základnímu patentu Epothilonu DE-B-41 38 042.
C. Produkce s DSM 6773 • · · ·
Bylo vzato 75 I kultury jak je popsáno v základním patentu a použito k naočkování produkčního fermentoru se 700 I produkčního media z 0,8 % škrobu, 0,2 % glukosy, 0,2 % sojové moučky, 0,2 % extraktu kvasnic, 0,1 % CaCI2. 2H2O, 0,1 % MgSOá . 7H2O, 8 mg/l Fe-EDTA, pH = 7,4 a případně 15 I adsorpční pryskyřice Amberlíte XAD-16. Fermentace trvala 7-10 dní při 30°C, provzdušňování s 0,1 N l/m3 Regulací počtu otáček byl pO2 udržován na 30 %.
C. Isolace
Adsorpční pryskyřice byla od kultury oddělena pomocí 0,7 m2, 100 mesh procesního filtru a promytím 3 objemy směsi voda/methanol 2 : 1 byla zbavena polárních příměsí. Eluováním se 4 objemy methanolu se získal surový extrakt, který byl ve vakuu až do výstupu vodní fáze odpařen. Tato byla třikrát extrahována stejným objemem ethylacetátu. Zhuštění organické fáze poskytlo 240 g surového extraktu, který byl rozdělen mezi methanol a heptan, aby se oddělily lipofilní příměsi. Zahuštěním methanolické fáze ve vakuu bylo získáno 180 g rafinátu, který byl ve třech podílech frakcionován na Sephadexu LH-20 (sloupec 20 x 100 cm, 20 ml/min methanolu). Epothilony jsou v množství 72 g obsaženy ve frakci eluované s retenční dobou 240 - 300 min. K oddělení Epothilonů bylo ve třech podílech chromatografováno na Lichrosorbu RP-18 (15 pm, sloupec 10 x 40 cm, mobilní fáze 180 ml/min směsi methanol/voda 65 : 35). Po Epothilonů A a B byl eluován Epothilon C s Rt = 90 -95 min a Epothilon D s Rt = 100 -110 min a po odpaření ve vakuu byly nakonec získány jako bezbarvé oleje ve výtěžku 0,3 g.
D. Fysikální vlastnosti
Epothilon C, R = H Epothilon D, R = CH3 • ···· ·· «· · · ·· ·· • · · ··» · · · · • · · · · · · · * · · • · · · · ·· ······ • · · · · · ·
Epothilon C
C26H39NO5S [477]
ESI-MS: (positivní ionty): 478,5 pro [M+Hf 1H-a 13C-NMR viz Tabulka 1
DC: Rf = 0,82
DC-Alufolie 60 F 254 Merck, mobilní fáze: dichlormethan/methanol = 9:1 Detekce: UV-zhášení při 254 nm. Postřik činidlem vanilin-kyselina sírová, modrošedé zabarvení při zahřátí na 120°C.
HPLC: Rt 11,5 min
Sloupec: Nucleosil 100 C-18 7 pm, 125 x 4 mm
Mobilní fáze: methanol/voda 65 : 35
Průtok: 1 ml/min
Detekce: diodový systém
Epothilon D
C27H4iNO5S [491]
ESI-MS: (positivní ionty): 492,5 pro [M+Hf 1H-a 13C-NMR viz Tabulka 1
DC: Rf = 0,82
DC-Alufolie 60 F 254 Merck, mobilní fáze: dichlormethan/methanol = 9:1 Detekce: UV-zhášení při 254 nm. Postřik činidlem vanilin-kyselina sírová, modrošedé zabarvení při zahřátí na 120°C.
HPLC: Rt= 15,3 min
Sloupec: Nucleosil 100 C-18 7 pm, 125x4 mm
Mobilní fáze: methanol/voda 65 : 35
Průtok: 1 ml/min
Detekce: diodový systém • « · ·
Tabulka 1 1H- a 13C-NMR data Epothilonu C a Epothilonu D v [De] DMSO při 300 MHz
Epothilon C Epothilon D
H-atom δ (ppm) C-atom δ (ppm) δ (ppm) C-atom δ (ppm)
1 170,3 1 170,1
2-Ha 2,38 2 38,4 2,35 2 39,0
2-Hb 2,50 3 71,2 2,38 3 70,8
3-H 3,97 4 53,1 4,10 4 53,2
3-OH 5,12 5 217,1 5,08 5 217,4
6-H 3,07 6 45,4 3,11 6 44,4
7-H 3,49 7 75,9 3,48 7 75,5
7-OH 4,46 8 35,4 4,46 8 36,3
8-H 1,34 9 27,6 1,29 9 29,9
9-Ha 1,15 10 30,0 1,14 10 25,9
9-Hb 1,40 11 27,6 1,38 11 31,8'
10-Ha 1,15 12 124,6 1,14 12 138,3
10-Hb 1,35’ 13 133,1 1,35' 13 120,3
11-Ha 1,90 14 31,3 1,75 14 31,6'
11-Hb 2,18 15 76,3. 2,10 15 76,6
12-H 5,38” 16 137,3 16 137,2
13-H 5,44” 17 119,1 5,08 17 119,2
14-Ha 2,35 18 152,1 2,30 18 152,1
14-Hb 2,70 19 117,7 2,65 19 117,7
15-H 5,27 20 164,2 5,29 20 164,3
17-H 6,50 21 18,8 6,51 21 18,9
19-H 7,35 22 20,8 7,35 22 19,7
21-H3 2,65 23 22,6 2,65 23 22,5
22-H3 0,94 24 16,7 0,90 24 16,4
23-H3 1,21 25 18,4 1,19 25 18,4
24-H3 1,06 27 14,2 1,07 26 22,9
25-H3 0,90 0,91 27 14,1
26-H3 1,63
27-H3 2,10 2,11
zaměnitelné přirazení
Příklad 2
Epothilon A a 12,13-Bisepi-epothilon A z Epothilonu C mg Epothilonu A bylo rozpuštěno v 1,5 ml acetonu a smíseno s 1,5 ml 0,07 molárního roztoku dimethyldioxiranu v acetonu. Po 6 hodinách stání při teplotě • * · místnosti bylo odpařeno ve vakuu a produkty byly odděleny pomocí preparativní HLPC (mobilní fáze: methyl-terc. butylether/petrolether/methanol 33 : 66 : 1).
Výtěžek:
mg Epothilonu A,
Rt = 3,5 min (analytická HLPC, 7 pm, sloupec 4 x 250 mm, mobilní fáze viz nahoře, průtok 1,5 ml/min) a mg 12,13-Bisepi-epothilonu A,
Rt = 3,7 min, ESI-MS (positivní ionty) m/z = 494 [M+Hf, 1H-NMR v [D4] methanolu, vybrané signály: delta = 4,32 (3-H), 3,79 (7-H), 3,06 (12H), 3,16 (13-H), 5,54 (15-H), 6,69 (17-H), 1,20 (22-H), 1,45 (23-H).
12,13-Bisepi-epothilon A, R = H
Příklad 3
Epothilon E a F, nové produkty biotransformace Epothilonu A a B
Produkční kmen:
Produkční kmen Sorangium cellulosurriSo ce90 byl isolován v červenci 1985 na GBF ze vzorku půdy z břehů Zambezi a 28. 10. 1991 uložen v Německé sbírce pro mikroorganismy (Deutsche Sammlung fůr Mikrorganismen) pod číslem DSM 6773.
Charakterisace producenta jakož i podmínky kultury jsou popsány v: Hófle, G.; N. Bedorf, K. Gerth & H. Reichenbach: Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie sie enthaltende Mittel. DE 41 38 042 A1, zveřejněno 27, května 1993.
• ··»· ·♦ «··· • · · · » • · * · »· ·
Tvorba Epothilonu E a F během fermentace:
Typická fermentace probíhá následovně: 100 I bioreaktor se naplní 60 I media (0,8 % škrobu, 0,2 % glukosy, 0,2 % sojové moučky, 0,2 % extraktu kvasnic, 0,1 % CaCb. 2H2O, 0,1 % MgSCL· 7H2O, 8 mg/l Fe-EDTA, pH = 7,4). Dodatečně se přidají 2 % adsorpční pryskyřice (XAD-16, Rohm & Haas). Autoklávováním se medium sterilisuje (2 hod., 120°C). Naočkuje se 10 I ve stejném mediu (dodatečně 50 mM HEPES-pufru pH 7,4) v třepačce upravené předkultury (160 otáček/min, 30°C). Fermentuje se při 32°C s rychlostí míchadla 500 otáček/min a provzdušňováním 0,2 N I na m3 a hodinu, pH se udržuje na 7,4 přídavkem KOH. Fermentace trvá 7 až 10 dní. Vytvořené Epothilony se během fermentace kontinuálně vážou na adsorpční pryskyřici. Po oddělení kultivačního roztoku (např. prosátím na procesním filtru) se pryskyřice promyje 3 objemy vody a eluuje se 4 objemy methanolu. Eluát se zahustí do sucha a rozpustí v 700 ml methanolu.
HLPC-Analýza XAD-eluátu:
Proti výchozímu objemu v reaktoru (70 I) byl eluát zkoncentrován 100 : 1. Analýza byla provedena na HPLC zařízení 1090 firmy Hewlett Packard. K dělení obsažených látek byl použit nucleosilový sloupec (125/2 Nucleosil 125-5 Cw) firmy Machery-Nagel (Dúren). Eluováno bylo směsí voda/acetonitril s gradientem od počátečních 75 : 25 až do 50 : 50 po 5,5 minutách. Tento poměr byl dodržován až do
7. minuty, aby pak až k 10. minutě stoupl na 100 % acetonitrilu.
Měřeno bylo při vlnové délce 250 nm a šíři pásu 4 nm. Spektra při diodovém uspořádání byla měřena ve vlnovém rozsahu 200 nm až 400 nm. V XAD-eluátu jsou nápadné dvě nové substance s Rt 5 ,29 a Rt 5,91, jejichž adsorpční spektra jsou identická se spektry Epothilonů A respektive B (Obrázek 1; E odpovídá A, F odpovídá B). Za udaných fermentačních podmínek se tyto substance tvořily jen ve stopách.
» · · • ·
Biotranformace Epothilonů A a B na Epothilon E a F:
Pro cílenou biotransformaci bylo použito 500 ml kultury So ce90 staré 4 dny a uchovávané s adsorpční pryskyřicí. Z té bylo do sterilní 1 I Erlenmeyerovy baňky přeneseno 250 ml za ponechání XAD. Potom byla k methanolickému roztoku přidána směs celkem 36 mg Epothilonů A a 14 mg Epothilonů B a baňka byla na třepací stolici dva dny při 30°C a 200 ot/min inkubována. Tvoření Epothilonů E a F bylo analysováno přímo z 10 pl centrifugovaného vzorku kultury (Obrázek 2). Přeměna probíhá pouze za přítomnosti buněk a je závislá na hustotě vložených buněk a čase. Kinetika přeměny je pro Epothilon A znázorněna na obrázku 3.
Isolace Epothilonů E a F
Pro isolaci Epothilonů E a F byly spojeny tři násady z třepacích baněk z biotransformace (viz shora) a byly 1 h třepány s XAD-16. XAD bylo získáno odsátím a bylo eluováno 200 ml methanolu. Eluát byl ve vakuu odpařen na 1,7 g surového extraktu. Tento byl rozdělen mezi 30 ml ethylacetátu a 100 ml vody. Z ethylacetátové fáze bylo po odpaření ve vakuu získáno 330 mg olejovitého zbytku a ty byly v pěti cyklech chromatografovány přes 250 x 20 mm RP-18 sloupec (mobilní fáze: methanol/voda 58 : 42, detekce 254 nm).
Výtěžek : Epothilon E 50 mg Epothilon F 10 mg
Biologické působení Epothilonů E:
V buněčných kulturách byla stanovena koncentrace, která redukuje růst o 50% (IC50) a byla porovnána s hodnotami pro Epothilon A.
Buněčná řada_IC50 (ng/ml)
Epothilon E Epothilon A
HeLa. KB-3.1 (lidský) Myší fibroblasty, L929 ··· ·
Epothilon E
C26H39NO7S [509]
ESI-MS: (positivní ionty): 510,3 pro [M+H]+
DC: Rf = 0,58
DC-Alufolie 60 F 254 Merck, mobilní fáze: dichlormethan/methanol = 9:1 Detekce: UV-zhášení při 254 nm. Postřik činidlem vanilin-kyselina sírová, modrošedé zabarvení při zahřátí na 120°C.
HPLC: Rt = 5,0 min
Sloupec: Nucleosil 100 C-18 7 pm, 250 x 4 mm
Mobilní fáze: methanol/voda 60 : 40
Průtok: 1,2ml/min
Detekce: diodový systém 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): delta = 2,38 (2-Ha), 2,51 (2-Hb), 4,17 (3-H), 3,19 (6-H), 3,74 (7-H), 1,30 - 1,70 (8-H, 9-H2, 10-H2, 11-H2), 2,89 (12-H), 3,00 (13-H), 1,88 (14Ha), 2,07 (14-Hb), 5,40 (15-H), 6,57 (17-H), 7,08 (19-H), 4,85 (21-H2), 1,05 (22-H3), 1,32 (23-H3), 1,17 (24-H3), 0,97 (25-H3), 2,04 (27-H3).
Epothilon F
C27H4iNO7S [523]
ESI-MS: (positivní ionty): 524,5 pro [M+Hf
DC: Rf = 0,58
DC-Alufolie 60 F 254 Merck, mobilní fáze: dichlormethan/methanol = 9:1 Detekce: UV-zhášení při 254 nm. Postřik činidlem vanilin-kyselina sírová, modrošedé zabarvení při zahřátí na 120°C.
HPLC: Rt = 5,4 min
Sloupec: Nucleosil 100 C-18 7 pm, 250 x 4 mm
Mobilní fáze: methanol/voda 60 : 40
Průtok: 1,2ml/min
Detekce: diodový systém 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): delta = 2,37 (2-Ha), 2,52 (2-H„), 4,20 (3-H), 3,27 (6-H), 3,74 (7-H), 1,30 - 1,70 (8-H, 9-H2, 10-H2, 11-H2), 2,78 (13-H), 1,91 (14-H), 2,06 (14• · · · • · • · ·
Hb), 5,42 (15-H), 6,58 (17-H), 7,10 (19-H), 4,89 (21-H2), 1,05 (22-H3), 1,26 (23-H3), 1,14 (24-H3), 0,98 (25-H3), 1,35 (26-H3), 2,06 (27-H3).
Příklad 4
Příprava Epothilonu E a F biotransformací pomocí Sorangium cellulosum So ce90
1) Provedení biotransformace
Pro biotransformací byla použita kultura Sorangium cellulosum So ce 90, která byla v přítomnosti 2 % adsorpční pryskyřice 16 XAD (Rohm a Haas, Frankfurt/M.) čtyři dny při 30°C a 160 ot./min třepána. Kultivační medium mělo v g/ litr destilované vody následující složení: bramborový škrob (Maizena), 8; glukosa (Maizena), 8; tuku zbavená sojová moučka, 2; kvasnicový výtažek (Marcor), 2; železito-sodná sůl kyseliny ethylendiamintetraoctové, 0,008; MgSO4 . 7 H2O, 1; CaCI2 . 2 H2O, 1; HEPES, 11,5. Před autoklávováním bylo pomocí KOH nastaveno pH na 7,4. XAD byla od kutury odsáta na sítu z ušlechtilé oceli (200 pm šířka ok). Bakterie byly sedimentovány centrifugováním 10 min při 10 000 ot./min a sbalek byl znovu suspendován v 1/5 přesahu kultury. Ke koncentrované suspensi bakterií byl nyní přidán Epothilon A respektive Epóthilon B v methanolickém roztoku o koncentaci 0,5 g/litr. Kultura byla dále kultivována jak je shora popsáno. Pro analýzu biotransformace bylo v požadovaných časových intervalech odebrán 1 ml vzorku, přidáno 0,1 ml XAD a vzorek byl 30 min třepán při 30°C. Eluát byl zahuštěn do sucha a znovu rozpuštěn v methanolu. Tento vzorek byl podroben HLPC analýze.
Obrázek 4: Kinetika biotransformace Epothilonu A na Epothilon E.
Obrázek 5: Kinetika biotransformace Epothilonu B na Epothilon F.
2) Příprava Epothilonu E biotransformací 1 g Epothilonu A.
•Kmen Sorangium cellulosum So ce90 byl v 8,5 I nahoře uvedeného media (avšak bez přídavku XAD) na čtyři dny nasazen do 10 litrového bioreaktoru při 30°C, s počtem otáček 150 ot./min a provzdušňováním 0,1 N l/m3.
Na to byla kultura pomocí cross flow filtrace zahuštěna na 3 I. K tomu bylo použito 0,6 m2 membrány s velikostí pórů 0,3 pm.
• · · · • · « · k · · » * · • · » • »
Koncentrovaná kultura byla převedena do čtyřlitrového bioreaktoru a byl přidán methanolický roztok 1 g Epothilonu A v 10 ml methanolu. Potom byla kultura po dobu 21,5 h dále kultivována. Teplota obnášela 32°C, počet otáček míchadla byl 455 ot./min a provzdušňováno bylo 6 I /min. Ke konci kultivace bylo přidáno 100 ml XAD a znovu inkubováno 1 hodinu. XAD byla od buněk oddělena odsátím a důkladně eluována methanolem. Eluát byl analysován pomocí HLPC.
Bilance biotransformace:
Epothilon A nasazeno:
Epothilon A po 21,5 h znovu nalezeno Epothilon E vytvořený po 21,5 h Epothilon A úplně odbouraný
Příklad 5
1000 mg = 100 % 53,7 mg = 5,4 %
661,4 mg = 66,1 % = 28,5%
Epothilony podle vynálezu byly testovány buněčnými kulturami (Tabulka 2) a na podporu polymerisace (Tabulka 3).
Tabulka 2
Testy Epothilonů s buněčnými kulturami
Epothilon A 493 B 507 C 477 D 491 E 509 F 523
IC-50 pg/ml]
Myší fibroblasty L 929 4 1 100 20 20 1,5
Řady buněk lidských tumorů:
HL-60 (leukemie) 0,2 0,2 10 3 1 0,3
K-562 (leukemie) 0,3 0,3 20 10 2 0,5
U-937 (lymfom) 0,2 0,2 10 3 1 0,2
KB-3.1 (cervixkarcinom) 1 0,6 20 12 5 0,5
KB-V1 (cervixkarcinom multires) 0,3 0,3 15 3 5 0,6
A-498 (karcinom ledvin) - 1,5 150 20 20 3
A-498 (karcinom plic) 0,7 0,1 30 10 3 0,1
• · • · · »1
Tabulka 3
Polymerisační test s Epothilony
Parametr: čas až do poloviny maximální polymerisace kontroly
Měření: w X y z střed [s] střed [%]
Kontrola 200 170 180 210 190 100
Epothilon A 95 60 70 70 74 39
Epothilon B 23 25 30 26 14
Epothilon C 125 76 95 80 94 49
Epothilon D 125 73 120 106 56
Epothilon E 80 60 50 45 59 31
Epothilon F 80 40 30 50 50 26
Standardní test s 0,9 mg Tubulin/ml a koncentrací vzorku 1 μΜ
Polymerisační test je In vitro test s čištěným Tubulinem z prasečího mozku. Vyhodnocení probíhá fotometricky. Polymerisaci podporující substance jako Epothilony zkracují čas, až dojde z poloviny maximální polymerisaci, t.j. čím je kratší čas, tím je sloučenina účinnější, w, x, y a z jsou čtyři nezávislé pokusy, relativní účinnost je v posledním sloupci vyjádřena v % kontroly; nejlepší účinnost opět vykazují nejnižší hodnoty. Pořadí v seznamu odpovídá téměř přesně zjištěnému při buněčných kulturách.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
  2. 2. Epothilon sumárního vzorce C26H39NO5S, mající 1H- a 13C-NMR spektrum podle Tabulky 1.
  3. 3. Epothilon D vzorce:
    Epothilon D, R = CH3
  4. 4. Epothilon sumárního vzorce C27H41NO
  5. 5S, mající 1H- a 13C-NMR spektrum podle Tabulky 1.
    • ·
  6. 6. Epothilon sumárního vzorce C26H39NO7S, mající následující 1H-NMR spektrum (300 MHz, CDCI3): delta = 2,38 (2-Ha), 2,51 (2-H„), 4,17 (3-H), 3,19 (6-H), 3,74 (7-H), 1,30 - 1,70 (8-H, 9-H2, 10-H2, 11-H2), 2,89 (12-H), 3,00 (13-H), 1,88 (14Ha), 2,07 (14-Hb), 5,40 (15-H), 6,57 (17-H), 7,08 (19-H), 4,85 (21-H2), 1,05 (22-H3), 1,32 (23-H3), 1,17 (24-H3), 0,97 (25-H3), 2,04 (27-H3).
  7. 7. Biotransformant Epothilonu A, připravitelný tak, že se (a) Sorangium cellulosum DSM 6773 o sobě známým způsobem kultivuje v přítomnosti adsorpční pryskyřice, oddělí od adsorpční pryskyřice a případně celé množství nebo část oddělené kultury se smísí s methanolickým roztokem Epothilonu A, (b) s Epothilonem A smísená kultura inkubuje a potom smísí s adsorpční pryskyřicí, (c) adsorpční pryskyřice oddělí od kultury, eluuje methanolem a eluát se zahustí na surový extrakt, (d) surový extrakt rozdělí mezi ethylacetát a vodu, ethylacetátová fáze se oddělí a zahustí na olej, (e) olej chromatografuje na reversní fázi za následujících podmínek:
    Materiál sloupce: Nucleosil 100 C-18 7 μιη
    Rozměry slupce: 250 x 4 mm
    Eluent: methanol/voda = 60:40
    Průtok: 1,2ml/min a frakce obsahující biotransformant, které dají detegovat UV-zhášením při 254 nm, s
    Rt- dobou 5,0 min se oddělí a isoluje se biotransformant
  8. 8. Biotransformant Epothilonu A podle nároku 6, připravitelný tak, že se v kroku (a) oddělí kultura, která je stará tři nebo čtyři anebo více dní.
  9. 9. Biotransformant Epothilonu A podle nároku 6 nebo 7, se v kroku (b) inkubuje jeden nebo dva anebo více dní.
    připravitelný tak, že
  10. 10. Sloučenina (Epothilon F) vzorce:
    hoch2
    Epothilon F, R = CH3
  11. 11. Sloučenina sumárního vzorce C27H41NO7S, mající následující 1H-NMR spektrum (300 MHz, CDCI3): delta = 2,37 (2-Ha), 2,52 (2-Hb), 4,20 (3-H), 3,27 (6-H), 3,74 (7-H), 1,30 - 1,70 (8-H, 9-H2, 10-H2, 11-H2), 2,78 (13-H), 1,91 (14-H), 2,06 (14Hb), 5,42 (15-H), 6,58 (17-H), 7,10 (19-H), 4,89 (21-H2), 1,05 (22-H3), 1,26 (23-H3), 1,14 (24-H3), 0,98 (25-H3), 1,35 (26-H3), 2,06 (27-H3).
  12. 12. Biotransformant Epothilonu B, připravitelný tak, že se (a) Sorangium cellulosum DSM 6773 o sobě známým způsobem kultivuje v přítomnosti adsorpční pryskyřice, oddělí od adsorpční pryskyřice a případně celé množství nebo část oddělené kultury se smísí s methanolickým roztokem Epothilonu B, (b) inkubuje s Epothilonem B smísená kultura a potom smísí s adsorpční pryskyřicí, (c) adsorpční pryskyřice oddělí od kultury, eluuje methanolem a eluát se zahustí na surový extrakt, (d) surový extrakt rozdělí mezi ethylacetát a vodu, ethylacetátová fáze se oddělí a zahustí na olej, (e) olej chromatografuje na reversní fázi za následujících podmínek:
    Materiál sloupce: Nucleosil 100 C-18 7 pm
    Rozměry slupce: 250 x 4 mm
    Eluent: methanol/voda = 60:40
    Průtok: 1,2 ml/min a frakce obsahující biotransformant, které dají detegovat UV-zhášením při 254 nm, s Rt- dobou 5,4 min se oddělí a isoluje se biotransformant.
  13. 13. Biotransformant podle nároku 11, připravitelný tak, že se v kroku (a) oddělí kultura, která je stará tři nebo čtyři anebo více dní.
  14. 14. Biotransformant podle nároku 11 nebo 12, připravitelný tak, že se v kroku (b) inkubuje jeden nebo dva anebo více dní.
  15. 15. Prostředek pro ochranu rostlin v zemědělství a lesnictví a/nebo zahradnictví vyznačený tím, že se skládá z jedné nebo více sloučenin podle některého z předchozích nároků nebo jedné či více těchto sloučenin vedle jednoho nebo více obvyklého (obvyklých) nosiče (nosičů) a/nebo rozpouštědla (rozpouštědel).
  16. 16. Terapeutický prostředek, zvláště pro použití jako cytostatikum vyznačený tím, že se skládá z jedné nebo více sloučenin podle některého z předchozích nároků nebo jedné či více těchto sloučenin podle některého z předchozích nároků vedle jednoho nebo více obvyklého (obvyklých) nosiče (nosičů) a/nebo rozpouštědla (rozpouštědel).
    py ftsv • · · · · · • » e * · · · · • · · · · • « · • A · · ·
    OBRÁZEK 1
    HPLC analýza XAD eluátu na konci fermentace.
    Obohacení Epothilonu E a F ve fermentační směsi po doplnění směsí z Epothilonu A a B, analyzováno po inkubaci 48 hodin.
    ?(/ XL -X » · · · « * · · • · · · · * • · • · · ·
    OBRÁZEK 3
    Kinetika biotransformace Epotilonu A na Epothilon E pomocí Sorangium cellulosum So ce90.
CZ0175099A 1996-11-18 1997-11-18 Epothilony D, E a F, zpusob jejich výroby a jejich pouzití jako cytostatik a prostredku pro ochranurostlin CZ296164B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19647580 1996-11-18
DE19707506 1997-02-25
PCT/EP1997/006442 WO1998022461A1 (de) 1996-11-18 1997-11-18 Epothilone c, d, e und f, deren herstellung und deren verwendung als cytostatische mittel bzw. als pflanzenschutzmittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ175099A3 true CZ175099A3 (cs) 1999-09-15
CZ296164B6 CZ296164B6 (cs) 2006-01-11

Family

ID=26031383

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20041118A CZ303422B6 (cs) 1996-11-18 1997-11-18 Epothilon C, zpusob jeho výroby a jeho použití jako cytostatik a prostredku pro ochranu rostlin
CZ0175099A CZ296164B6 (cs) 1996-11-18 1997-11-18 Epothilony D, E a F, zpusob jejich výroby a jejich pouzití jako cytostatik a prostredku pro ochranurostlin

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20041118A CZ303422B6 (cs) 1996-11-18 1997-11-18 Epothilon C, zpusob jeho výroby a jeho použití jako cytostatik a prostredku pro ochranu rostlin

Country Status (23)

Country Link
US (6) US7067544B2 (cs)
EP (2) EP0941227B2 (cs)
JP (1) JP4274583B2 (cs)
KR (1) KR100538095B1 (cs)
CN (2) CN100344627C (cs)
AT (2) ATE408612T1 (cs)
AU (1) AU753546B2 (cs)
BR (1) BR9713363B1 (cs)
CA (1) CA2269118C (cs)
CY (1) CY2542B1 (cs)
CZ (2) CZ303422B6 (cs)
DE (2) DE59711647D1 (cs)
DK (2) DK1367057T3 (cs)
ES (2) ES2312695T3 (cs)
HU (1) HU229833B1 (cs)
IL (1) IL129558A (cs)
NO (1) NO319984B1 (cs)
NZ (1) NZ335383A (cs)
PL (1) PL193229B1 (cs)
PT (2) PT941227E (cs)
RU (1) RU2198173C2 (cs)
TW (1) TW408119B (cs)
WO (1) WO1998022461A1 (cs)

Families Citing this family (183)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0873341B1 (de) 1995-11-17 2003-09-10 Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) Epothilonderivate, herstellung und verwendung
US5969145A (en) * 1996-08-30 1999-10-19 Novartis Ag Process for the production of epothilones and intermediate products within the process
DE59711647D1 (de) * 1996-11-18 2004-06-24 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon d, dessen herstellung und dessen verwendung als cytostatisches mittel bzw. als pflanzenschutzmittel
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6867305B2 (en) 1996-12-03 2005-03-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
AU756699B2 (en) 1996-12-03 2003-01-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6380394B1 (en) 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6660758B1 (en) 1996-12-13 2003-12-09 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US6320045B1 (en) 1997-12-04 2001-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Process for the reduction of oxiranyl epothilones to olefinic epothilones
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
FR2775187B1 (fr) 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
US6498257B1 (en) * 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
US6399638B1 (en) 1998-04-21 2002-06-04 Bristol-Myers Squibb Company 12,13-modified epothilone derivatives
DE19820599A1 (de) 1998-05-08 1999-11-11 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
NZ508326A (en) * 1998-06-18 2003-10-31 Novartis Ag A polyketide synthase and non ribosomal peptide synthase genes, isolated from a myxobacterium, necessary for synthesis of epothiones A and B
DE19826988A1 (de) * 1998-06-18 1999-12-23 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Nebenkomponenten
DE19846493A1 (de) * 1998-10-09 2000-04-13 Biotechnolog Forschung Gmbh DNA-Sequenzen für die enzymatische Synthese von Polyketid- oder Heteropolyketidverbindungen
AU768220B2 (en) 1998-11-20 2003-12-04 Kosan Biosciences, Inc. Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives
US6410301B1 (en) 1998-11-20 2002-06-25 Kosan Biosciences, Inc. Myxococcus host cells for the production of epothilones
US6780620B1 (en) 1998-12-23 2004-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Microbial transformation method for the preparation of an epothilone
EP1140928A4 (en) * 1998-12-23 2002-10-02 Bristol Myers Squibb Co MICROBIAL CONVERSION METHOD FOR PRODUCING AN EPOTHILONE
US6596875B2 (en) 2000-02-07 2003-07-22 James David White Method for synthesizing epothilones and epothilone analogs
DK1157023T3 (da) * 1999-02-22 2004-03-29 Bristol Myers Squibb Co C-21-modificerede epothiloner
US6291684B1 (en) 1999-03-29 2001-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aziridinyl epothilones from oxiranyl epothilones
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
PL215901B1 (pl) 1999-04-15 2014-02-28 Bristol Myers Squibb Co Cykliczny inhibitor bialkowych kinaz tyrozynowych, jego zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca taki zwiazek
EP2289549A3 (en) 1999-10-01 2011-06-15 Immunogen, Inc. Immunoconjugates for treating cancer
US6518421B1 (en) * 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
US6593115B2 (en) 2000-03-24 2003-07-15 Bristol-Myers Squibb Co. Preparation of epothilone intermediates
EP1320611B1 (en) * 2000-04-28 2005-11-09 Kosan Biosciences, Inc. Heterologous production of polyketides
US6998256B2 (en) 2000-04-28 2006-02-14 Kosan Biosciences, Inc. Methods of obtaining epothilone D using crystallization and /or by the culture of cells in the presence of methyl oleate
US6589968B2 (en) 2001-02-13 2003-07-08 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone compounds and methods for making and using the same
UA75365C2 (en) 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
GB0029895D0 (en) 2000-12-07 2001-01-24 Novartis Ag Organic compounds
WO2002058699A1 (en) * 2001-01-25 2002-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical forms of epothilones for oral administration
CZ20032021A3 (cs) 2001-01-25 2004-05-12 Bristol@Myersásquibbácompany Způsoby podávání analogů epothilonu při léčbě rakoviny
SK8552003A3 (en) 2001-01-25 2004-06-08 Bristol Myers Squibb Co Parenteral formulation containing epothilone analogs
US6893859B2 (en) 2001-02-13 2005-05-17 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
JP2004522774A (ja) 2001-02-20 2004-07-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー エポチロン誘導体を用いる耐性腫瘍の治療
CN1610549A (zh) 2001-02-20 2005-04-27 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 用于治疗难治肿瘤的埃坡霉素衍生物
NZ527764A (en) 2001-02-27 2006-01-27 Novartis Ag Combination comprising a signal transduction inhibitor and an epothilone derivative
DE60213884T2 (de) 2001-02-27 2007-02-22 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Verfahren zur Herstellung von Epothilonen
ES2384789T3 (es) 2001-03-14 2012-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Combinación de un análogo de epotilona y agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de enfermedades proliferativas
JP2004532888A (ja) 2001-06-01 2004-10-28 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー エポチロン誘導体
TWI315982B (en) 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
DE10138347A1 (de) * 2001-08-03 2003-02-27 Schering Ag Geschützte 3,5-Dihydroxy-2,2-dimethyl-valeronitrile für die Synthese von Epothilonen- und Derivaten und Verfahren zur Herstellung
TWI287986B (en) * 2001-12-13 2007-10-11 Novartis Ag Use of Epothilones for the treatment of the carcinoid syndrome
US6884608B2 (en) 2001-12-26 2005-04-26 Bristol-Myers Squibb Company Compositions and methods for hydroxylating epothilones
CA2471509A1 (en) 2002-01-14 2003-07-17 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and anti-metabolites
TW200303202A (en) 2002-02-15 2003-09-01 Bristol Myers Squibb Co Method of preparation of 21-amino epothilone derivatives
WO2003077903A1 (en) 2002-03-12 2003-09-25 Bristol-Myers Squibb Company C12-cyano epothilone derivatives
ATE452896T1 (de) 2002-03-12 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co C3-cyanoepothilonderivate
TW200403994A (en) 2002-04-04 2004-03-16 Bristol Myers Squibb Co Oral administration of EPOTHILONES
TW200400191A (en) 2002-05-15 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
US7405234B2 (en) 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
AU2003243561A1 (en) 2002-06-14 2003-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
KR100972542B1 (ko) * 2002-07-29 2010-07-28 옵티머 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 티아쿠미신 제조법
PT1767535E (pt) * 2002-08-23 2010-02-24 Sloan Kettering Inst Cancer Síntese de epotilonas, respectivos intermediários, análogos e suas utilizações
US6921769B2 (en) 2002-08-23 2005-07-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
EP2287168B1 (en) 2002-09-23 2013-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation, isolation and purification of epothilone B, and X-ray crystal structures of epothilone B
ES2279139T3 (es) * 2002-10-15 2007-08-16 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Uso de los derivados de epotilona para el tratamiento del hiperparatiroidismo.
EP1567487A4 (en) 2002-11-15 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co OPEN-CHAINED, PROLYL-FROSTED MODULATORS OF ANDROGEN RECEPTOR FUNCTION
CN101177425B (zh) * 2003-01-28 2012-07-18 北京华昊中天生物技术有限公司 一类新型埃坡霉素化合物及其制备方法和用途
US20050171167A1 (en) 2003-11-04 2005-08-04 Haby Thomas A. Process and formulation containing epothilones and analogs thereof
EP1559447A1 (en) 2004-01-30 2005-08-03 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Use of epothilones in the treatment of neuronal connectivity defects such as schizophrenia and autism
US7820702B2 (en) 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
NZ549925A (en) 2004-04-07 2010-08-27 Novartis Ag Inhibitors of IAP
US10675326B2 (en) 2004-10-07 2020-06-09 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions comprising cupredoxins for treating cancer
WO2006055742A1 (en) * 2004-11-18 2006-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Enteric coated bead comprising epothilone or epothilone analog, and preparation and administration thereof
ATE397442T1 (de) * 2004-11-18 2008-06-15 Bristol Myers Squibb Co Magensaftresistent beschichtetes pellet mit ixabepilon
US20060121511A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Hyerim Lee Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
KR20080054417A (ko) 2005-09-27 2008-06-17 노파르티스 아게 카르복시아민 화합물 및 ｈｄａｃ 의존성 질환의 치료에있어서의 그의 용도
PT2275103E (pt) 2005-11-21 2014-07-24 Novartis Ag Inibidores de mtor para o tratamento de tumores endócrinos
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
CA2647565A1 (en) 2006-03-31 2007-10-18 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
AU2007240548A1 (en) 2006-04-05 2007-11-01 Novartis Ag Combinations of therapeutic agents for treating cancer
BRPI0709749A2 (pt) 2006-04-05 2011-07-26 Novartis Ag combinaÇÕes de agentes terapÊuticos para tratamento de cÂncer
NZ572299A (en) 2006-05-09 2010-07-30 Novartis Ag Combination comprising a substituted 3,5-diphenyl-1,2,4-triazole and a platinum compound and use thereof
WO2008037477A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as p13k lipid kinase inhibitors
JP2010511408A (ja) 2006-12-04 2010-04-15 ザ・ボード・オブ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・イリノイ 癌をＣｐＧリッチＤＮＡおよびキュプレドキシンで治療するための組成物および方法
JP2010518123A (ja) 2007-02-08 2010-05-27 ザ・ボード・オブ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・イリノイ 癌をキュプレドキシンで予防するための組成物および方法
EP2491923A3 (en) 2007-02-15 2012-12-26 Novartis AG Combinations of therapeutic agents for treating cancer
EP2268612B1 (en) 2008-03-24 2014-08-20 Novartis AG Arylsulfonamide-based matrix metalloprotease inhibitors
KR101252349B1 (ko) 2008-03-26 2013-04-08 노파르티스 아게 데아세틸라제 ｂ의 히드록사메이트-기재 억제제
CN101362784A (zh) * 2008-10-06 2009-02-11 山东大学 埃博霉素苷类化合物和以其为活性成分的组合物及其应用
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
US20110281917A1 (en) 2009-01-29 2011-11-17 Darrin Stuart Substituted Benzimidazoles for the Treatment of Astrocytomas
PE20121048A1 (es) 2009-06-26 2012-08-25 Novartis Ag Derivados de imidazolidin-2-ona 1,3-disustituida como inhibidores de cyp17
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
JP5781510B2 (ja) 2009-08-12 2015-09-24 ノバルティス アーゲー ヘテロ環式ヒドラゾン化合物および癌および炎症の処置のためのそれらの使用
AU2010284972A1 (en) 2009-08-20 2012-03-08 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
EP2470502A1 (en) 2009-08-26 2012-07-04 Novartis AG Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as mdm2 and/or mdm4 modulators
CA2779935A1 (en) 2009-11-04 2011-05-12 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives useful as mek inhibitors
CN102648188A (zh) 2009-12-08 2012-08-22 诺瓦提斯公司 杂环磺酰胺衍生物
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
AU2011255647A1 (en) 2010-05-18 2012-11-15 Cerulean Pharma Inc. Compositions and methods for treatment of autoimmune and other diseases
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
JP2013537210A (ja) 2010-09-16 2013-09-30 ノバルティス アーゲー １７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤
BR112013018534B1 (pt) 2011-01-20 2021-04-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Agente de contraste, seus métodos de preparação, e produto de combinação
EP2673277A1 (en) 2011-02-10 2013-12-18 Novartis AG [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
EA023064B1 (ru) 2011-04-28 2016-04-29 Новартис Аг ИНГИБИТОРЫ 17α-ГИДРОКСИЛАЗЫ/C-ЛИАЗЫ
EP2718276A1 (en) 2011-06-09 2014-04-16 Novartis AG Heterocyclic sulfonamide derivatives
CA2837840C (en) 2011-06-10 2020-08-04 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
US8859535B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
EP2721007B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Cyclohexyl isoquinolinone compounds
AU2012277391A1 (en) 2011-06-27 2013-12-19 Novartis Ag Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
CN102863474A (zh) 2011-07-09 2013-01-09 陈小平 一类治疗细胞增殖性疾病的铂化合物、其制备方法和应用
US9062045B2 (en) 2011-09-15 2015-06-23 Novartis Ag Triazolopyridine compounds
CN102993239A (zh) 2011-09-19 2013-03-27 陈小平 离去基团含氨基或烷胺基的丁二酸衍生物的铂类化合物
CN104080787B (zh) 2011-11-29 2016-09-14 诺华股份有限公司 吡唑并吡咯烷化合物
SI2794600T1 (en) 2011-12-22 2018-03-30 Novartis Ag 2,3-Dihydro-benzo (1,4) oxazine derivatives and related compounds as phosphoinositide-3 kinase inhibitors (PI3K) for the treatment, e.g. rheumatoid arthritis
EP2794594A1 (en) 2011-12-22 2014-10-29 Novartis AG Quinoline derivatives
BR112014015308A8 (pt) 2011-12-23 2017-06-13 Novartis Ag compostos para inibição da interação de bcl2 com contrapartes de ligação
KR20140107573A (ko) 2011-12-23 2014-09-04 노파르티스 아게 Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물
US20140350014A1 (en) 2011-12-23 2014-11-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
CN104125953A (zh) 2011-12-23 2014-10-29 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
EP2794591A1 (en) 2011-12-23 2014-10-29 Novartis AG Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
KR101372563B1 (ko) 2011-12-26 2014-03-14 주식회사 삼양바이오팜 에포틸론 함유물질로부터 에포틸론 ａ와 ｂ의 추출 및 정제 방법
JO3357B1 (ar) 2012-01-26 2019-03-13 Novartis Ag مركبات إيميدازوبيروليدينون
EA201492005A1 (ru) 2012-05-15 2015-04-30 Новартис Аг Бензамидные производные для ингибирования активности abl1, abl2 и bcr-abl1
AU2013261127B2 (en) 2012-05-15 2015-03-12 Novartis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
MX357305B (es) 2012-05-15 2018-07-04 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de abl-1, abl-2, y bcr-abl1.
AU2013261130A1 (en) 2012-05-15 2014-10-23 Novartis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
CN104321325B (zh) 2012-05-24 2016-11-16 诺华股份有限公司 吡咯并吡咯烷酮化合物
US9789193B2 (en) 2012-06-15 2017-10-17 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compositions for treating cancer and methods for making the same
EP3150582A1 (en) 2012-10-02 2017-04-05 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of histone demethylases
EP2924044B1 (en) 2012-11-17 2018-10-31 Beijing Shuobai Pharmaceutical Co., LTD Platinum compound of malonic acid derivative having leaving group containing amino or alkylamino
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
JP6334553B2 (ja) 2012-12-10 2018-05-30 メルサナ セラピューティクス，インコーポレイティド タンパク質−高分子−薬剤コンジュゲート
EP2931316B1 (en) 2012-12-12 2019-02-20 Mersana Therapeutics, Inc. Hydroxyl-polymer-drug-protein conjugates
JO3464B1 (ar) 2013-01-15 2020-07-05 Astellas Pharma Europe Ltd التركيبات الخاصة بمركبات التياكوميسين
WO2014115080A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
US9403827B2 (en) 2013-01-22 2016-08-02 Novartis Ag Substituted purinone compounds
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
JP6514117B2 (ja) 2013-02-27 2019-05-15 エピセラピューティクス アーペーエス ヒストン脱メチル化酵素の阻害剤
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
KR20160018534A (ko) 2013-06-11 2016-02-17 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 Mps-1 키나제 억제제 및 유사분열 억제제를 포함하는 암의 치료를 위한 조합물
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
KR20160058889A (ko) 2013-09-22 2016-05-25 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법
PL3054992T3 (pl) 2013-10-11 2020-01-31 Asana Biosciences, Llc Koniugaty białko-polimer-lek
KR102087850B1 (ko) 2013-10-11 2020-03-12 메르사나 테라퓨틱스, 인코포레이티드 단백질-고분자-약물 접합체
EP3122728A4 (en) 2014-03-28 2017-10-25 Calitor Sciences, LLC Substituted heteroaryl compounds and methods of use
JP2017512804A (ja) 2014-03-31 2017-05-25 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ヒストン脱メチル化酵素の阻害剤
WO2015153345A1 (en) 2014-04-03 2015-10-08 Invictus Oncology Pvt. Ltd. Supramolecular combinatorial therapeutics
MA40470A (fr) 2014-08-27 2016-03-03 Gilead Sciences Inc Composés et procédés d'inhibition des histones déméthylases
US9938257B2 (en) 2015-09-11 2018-04-10 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
EP3474901B1 (en) 2016-06-27 2025-08-06 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Cleavable tetrazine used in bio-orthogonal drug activation
US11135307B2 (en) 2016-11-23 2021-10-05 Mersana Therapeutics, Inc. Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
JP7320458B2 (ja) 2017-06-22 2023-08-03 メルサナ セラピューティクス インコーポレイテッド 薬物担持ポリマースキャフォールドおよびタンパク質－ポリマー－薬物コンジュゲートを製造する方法
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
JP7450541B2 (ja) 2018-01-20 2024-03-15 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド 置換アミノピリミジン化合物及び使用方法
AU2019262520B2 (en) 2018-05-04 2025-07-10 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Tetrazines for high click conjugation yield in vivo and high click release yield
CA3099421C (en) 2018-05-04 2025-05-06 Tagworks Pharmaceuticals B V COMPOUNDS INCLUDING A BINDER TO INCREASE TRANSCYCLOOCTENE STABILITY
CA3117050A1 (en) 2018-10-29 2020-05-07 Mersana Therapeutics, Inc. Cysteine engineered antibody-drug conjugates with peptide-containing linkers
FR3087650B1 (fr) 2018-10-31 2021-01-29 Bio Even Flavine adenine dinucleotide (fad) pour son utilisation pour la prevention et/ou le traitement de cancer
IL289094A (en) 2019-06-17 2022-02-01 Tagworks Pharmaceuticals B V Tetrazines for increasing the speed and yield of the "click release" reaction
EP4382129A3 (en) 2019-06-17 2024-07-03 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Compounds for fast and efficient click release
KR20240099150A (ko) 2021-09-06 2024-06-28 베락사 바이오테크 게엠베하 진핵생물에서의 유전자 코드 확장을 위한 신규 아미노아실-tRNA 합성효소 변이체
DK4186529T3 (da) 2021-11-25 2025-08-25 Veraxa Biotech Gmbh Forbedrede antistof-payload-konjugater (apc) fremstillet ved stedspecifik konjugering ved hjælp af genetisk kodeudvidelse
US20250144255A1 (en) 2021-11-25 2025-05-08 Veraxa Biotech Gmbh Improved antibody-payload conjugates (apcs) prepared by site-specific conjugation utilizing genetic code expansion
JP2024546769A (ja) 2021-12-08 2024-12-26 ヨーロピアン モレキュラー バイオロジー ラボラトリー 標的複合体の調製のための親水性テトラジン機能化ペイロード
EP4314031B1 (en) 2022-02-15 2024-03-13 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Masked il12 protein
CN119836306A (zh) 2022-07-15 2025-04-15 费恩治疗有限公司 与cdcp1结合的抗体药物缀合物和其用途
IL320221A (en) 2022-10-12 2025-06-01 Tagworks Pharmaceuticals B V Strained bicyclo-nonanes
WO2024153789A1 (en) 2023-01-20 2024-07-25 Basf Se Stabilized biopolymer composition, their manufacture and use
WO2024191293A1 (en) 2023-03-10 2024-09-19 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Trans-cyclooctene with improved t-linker
WO2025021929A1 (en) 2023-07-27 2025-01-30 Veraxa Biotech Gmbh Hydrophilic trans-cyclooctene (hytco) compounds, constructs and conjugates containing the same
EP4512395A1 (en) 2023-08-21 2025-02-26 Bio Even Composition comprising flavin adenine dinucleotide (fad), l-gsh, atp and myristic acid, alone or with a drug
WO2025056807A1 (en) 2023-09-15 2025-03-20 Basf Se Stabilized biopolymer composition, their manufacture and use
WO2025149667A1 (en) 2024-01-12 2025-07-17 Pheon Therapeutics Ltd Antibody drug conjugates and uses thereof
WO2025174248A1 (en) 2024-02-16 2025-08-21 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Trans-cyclooctenes with "or gate" release

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0358606A3 (de) 1988-09-09 1990-10-31 Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH (GBF) Mikrobiologisches Verfahren zur Herstellung agrarchemisch verwendbarer mikrobizider makrozyklischer Lactonderivate
GB8909737D0 (en) 1989-04-27 1989-06-14 Shell Int Research Thiazole derivatives
DE4138042C2 (de) * 1991-11-19 1993-10-14 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel
ATE201990T1 (de) 1993-03-05 2001-06-15 Hexal Ag Kristallinische cyclodextrin-einschlusskomplexe von ranitidinhxdrochlorid und verfahren
EP0739339A1 (en) * 1994-01-11 1996-10-30 The Scripps Research Institute Chemical switching of taxo-diterpenoids between low solubility active forms and high solubility inactive forms
EP0873341B1 (de) 1995-11-17 2003-09-10 Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) Epothilonderivate, herstellung und verwendung
DE19542986A1 (de) * 1995-11-17 1997-05-22 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate und deren Verwendung
DE19639456A1 (de) 1996-09-25 1998-03-26 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate, Herstellung und Mittel
DE19636343C1 (de) 1996-08-30 1997-10-23 Schering Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B
DE19645362A1 (de) 1996-10-28 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Epothilon A und B und Derivaten
DE19645361A1 (de) 1996-08-30 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II
EP0923583A1 (de) * 1996-08-30 1999-06-23 Novartis AG Verfahren zur herstellung von epothilonen und zwischenprodukte innerhalb des verfahrens
US5969145A (en) * 1996-08-30 1999-10-19 Novartis Ag Process for the production of epothilones and intermediate products within the process
DE59711647D1 (de) * 1996-11-18 2004-06-24 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon d, dessen herstellung und dessen verwendung als cytostatisches mittel bzw. als pflanzenschutzmittel
US6515016B2 (en) 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
US6204388B1 (en) * 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
AU756699B2 (en) * 1996-12-03 2003-01-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6441186B1 (en) * 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6660758B1 (en) * 1996-12-13 2003-12-09 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6380394B1 (en) * 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
DE19701758A1 (de) 1997-01-20 1998-07-23 Wessjohann Ludgar A Dr Epothilone-Synthesebausteine
AU736062B2 (en) * 1997-02-25 2001-07-26 Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh Epothilones which are modified in the side chain
US5828449A (en) 1997-02-26 1998-10-27 Acuity Imaging, Llc Ring illumination reflective elements on a generally planar surface
DE19713970B4 (de) 1997-04-04 2006-08-31 R&D-Biopharmaceuticals Gmbh Epothilone-Synthesebausteine II - Prenylderivate
WO1998047891A1 (de) 1997-04-18 1998-10-29 Studiengesellschaft Kohle Mbh Selektive olefinmetathese von bi- oder polyfunktionellen substraten in komprimiertem kohlendioxid als reaktionsmedium
DE19720312A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Hoechst Ag Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit
DE19821954A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Biotechnolog Forschung Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Epothilon-Derivats
DE19726627A1 (de) 1997-06-17 1998-12-24 Schering Ag Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Epothilon
US6605599B1 (en) * 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US6384230B1 (en) 1997-07-16 2002-05-07 Schering Aktiengesellschaft Thiazole derivatives, method for their production and use
US7407975B2 (en) 1997-08-09 2008-08-05 Bayer Schering Pharma Ag Epothilone derivatives, method for producing same and their pharmaceutical use
WO1999039694A2 (en) 1998-02-05 1999-08-12 Novartis Ag Compositions containing organic compounds
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
FR2775187B1 (fr) 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
JP2002504540A (ja) 1998-02-25 2002-02-12 スローン−ケッタリング インスティトゥート フォア キャンサー リサーチ エポチロンの合成、その中間体およびそのアナログ
DE19826988A1 (de) * 1998-06-18 1999-12-23 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Nebenkomponenten
AU5036999A (en) 1998-06-30 2000-01-17 Schering Aktiengesellschaft Epothilon derivatives, their preparation process, intermediate products and their pharmaceutical use
US6410301B1 (en) * 1998-11-20 2002-06-25 Kosan Biosciences, Inc. Myxococcus host cells for the production of epothilones
AU768220B2 (en) 1998-11-20 2003-12-04 Kosan Biosciences, Inc. Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives
JP2002533346A (ja) 1998-12-22 2002-10-08 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト エポシロン誘導体およびそれらの抗腫瘍剤としての使用
US6780620B1 (en) 1998-12-23 2004-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Microbial transformation method for the preparation of an epothilone
US6596875B2 (en) * 2000-02-07 2003-07-22 James David White Method for synthesizing epothilones and epothilone analogs
EE200100431A (et) 1999-02-18 2002-12-16 Schering Aktiengesellschaft 16-halogenoepotilooni derivaadid, nende valmistamismeetod ja farmatseutiline kasutamine
DK1157023T3 (da) * 1999-02-22 2004-03-29 Bristol Myers Squibb Co C-21-modificerede epothiloner
US6211412B1 (en) * 1999-03-29 2001-04-03 The University Of Kansas Synthesis of epothilones
AR023792A1 (es) 1999-04-30 2002-09-04 Bayer Schering Pharma Ag Derivados 6-alquenilo- y 6-alquinilo-epotilona, los procedimientos para prepararlos y su empleo en productos farmaceuticos
TWI310684B (en) * 2000-03-27 2009-06-11 Bristol Myers Squibb Co Synergistic pharmaceutical kits for treating cancer
US6589968B2 (en) * 2001-02-13 2003-07-08 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone compounds and methods for making and using the same
US6489314B1 (en) * 2001-04-03 2002-12-03 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
US6906188B2 (en) * 2001-04-30 2005-06-14 State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Method for synthesizing epothilones and epothilone analogs
WO2003029195A1 (en) * 2001-09-28 2003-04-10 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Intermediates for epothilone derivative and process for producing these
US6884608B2 (en) * 2001-12-26 2005-04-26 Bristol-Myers Squibb Company Compositions and methods for hydroxylating epothilones
TW200303202A (en) 2002-02-15 2003-09-01 Bristol Myers Squibb Co Method of preparation of 21-amino epothilone derivatives
US6921769B2 (en) * 2002-08-23 2005-07-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
EP2287168B1 (en) 2002-09-23 2013-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation, isolation and purification of epothilone B, and X-ray crystal structures of epothilone B

Also Published As

Publication number Publication date
NO319984B1 (no) 2005-10-10
DK0941227T4 (da) 2008-05-19
ES2312695T3 (es) 2009-03-01
TW408119B (en) 2000-10-11
EP0941227B9 (de) 2005-05-04
DE59712968D1 (de) 2008-10-30
DK0941227T3 (da) 2004-06-28
BR9713363A (pt) 2000-01-25
WO1998022461A1 (de) 1998-05-28
CN1237970A (zh) 1999-12-08
CN100344627C (zh) 2007-10-24
JP2001504474A (ja) 2001-04-03
KR20000053308A (ko) 2000-08-25
PT941227E (pt) 2004-08-31
DK0941227T5 (da) 2009-10-05
US20110136185A1 (en) 2011-06-09
CN1196698C (zh) 2005-04-13
CY2542B1 (en) 2006-06-28
PT1367057E (pt) 2008-12-04
US20060264482A1 (en) 2006-11-23
ATE267197T1 (de) 2004-06-15
CN1680370A (zh) 2005-10-12
PL193229B1 (pl) 2007-01-31
BR9713363B1 (pt) 2011-02-08
CZ303422B6 (cs) 2012-09-05
KR100538095B1 (ko) 2005-12-21
CA2269118A1 (en) 1998-05-28
US8076490B2 (en) 2011-12-13
ATE408612T1 (de) 2008-10-15
US20090270466A1 (en) 2009-10-29
EP1367057A1 (de) 2003-12-03
CZ296164B6 (cs) 2006-01-11
NO992338L (no) 1999-05-14
US7759375B2 (en) 2010-07-20
ES2221692T5 (es) 2009-12-14
EP0941227A1 (de) 1999-09-15
US20050090535A1 (en) 2005-04-28
IL129558A0 (en) 2000-02-29
ES2221692T4 (es) 2005-10-01
AU5483798A (en) 1998-06-10
RU2198173C2 (ru) 2003-02-10
HK1083832A1 (zh) 2006-07-14
PL333435A1 (en) 1999-12-06
NO992338D0 (no) 1999-05-14
US20090247592A1 (en) 2009-10-01
DE59711647D1 (de) 2004-06-24
AU753546B2 (en) 2002-10-24
HU229833B1 (en) 2014-09-29
CA2269118C (en) 2012-05-29
US7067544B2 (en) 2006-06-27
HUP0000497A3 (en) 2001-10-29
DK1367057T3 (da) 2009-01-19
JP4274583B2 (ja) 2009-06-10
HUP0000497A2 (hu) 2000-06-28
EP0941227B2 (de) 2009-10-14
US20080293784A1 (en) 2008-11-27
EP0941227B1 (de) 2004-05-19
HK1022314A1 (en) 2000-08-04
ES2221692T3 (es) 2005-01-01
IL129558A (en) 2001-10-31
NZ335383A (en) 2000-10-27
EP1367057B1 (de) 2008-09-17
US7846952B2 (en) 2010-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ175099A3 (cs) Epothilony C,D,E a F, způsob jejich výroby a jejich použití jako cytostatik a prostředků pro ochranu rostlin
Gerth et al. Epothilons A and B: antifungal and cytotoxic compounds from Sorangium cellulosum (Myxobacteria) production, physico-chemical and biological properties
RU99113031A (ru) Эпотилоны c, d, e и f, их получение и средства на их основе
FI93014C (fi) Sorafeeni, menetelmä sen valmistamiseksi ja sen käyttö kasvitautien torjumiseksi
KR101983026B1 (ko) 소나무재선충에 대해 살선충 활성을 가지며, 스펙티나빌린을 분비하는 스트렙토마이세스 스펙타빌리스 an091965 균주 및 이의 용도
PL163447B1 (pl) Sposób wytwarzania makrocyklicznych zwiazków PL PL
EP0329361B1 (en) 2-pyranone derivatives and process for production thereof
EP2468879A1 (en) A-87774 compound or salt thereof, method for producing the compound or salt thereof, and agrochemical containing the compound or salt thereof as active ingredient
MXPA99004471A (en) Epothilone c, d, e and f, production process, and their use as cytostatic as well as phytosanitary agents
KR20050019892A (ko) 에포틸론 씨, 디, 이 및 에프, 그 제조방법 및 세포증식억제제와 식물 위생제로서의 이들의 용도
HK1022314B (en) Epothilone d, e and f, production process,and their use as cytostatic as well as phytosanitary agents
ZA200503522B (en) Novel substance FKI-1033 and process for producing the same

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20171118