KR101252349B1 - 데아세틸라제 ｂ의 히드록사메이트-기재 억제제 - Google Patents

데아세틸라제 ｂ의 히드록사메이트-기재 억제제 Download PDF

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Abstract

본 교시내용은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 에스테르, 및 전구약물에 관한 것이다. 본 교시내용은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 및 데아세틸라제에 의해 전적으로 또는 부분적으로 매개되는 병리학적 상태 또는 장애를 치료, 억제 또는 예방하기 위해 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112010068752036-pct00104

상기 식에서, R1, R2, R3, Y, Z, 및

Description

데아세틸라제 Ｂ의 히드록사메이트-기재 억제제{HYDROXAMATE-BASED INHIBITORS OF DEACETYLASES B}
서론
데아세틸라제에 의해 촉매되는 탈아세틸화는 신호 변환과 관련있는 단백질의 전사 조절에 관한 것이다. 따라서, 데아세틸라제 억제제는 하나 이상의 데아세틸라제에 의해 전적으로 또는 부분적으로 매개되는 병리학적 상태 또는 장애의 요법에 사용될 수 있다. 이들 상태 또는 장애로는 망막증, 노인성 황반 변성, 건선, 혈관모세포종, 혈관종, 동맥경화증, 근육 쇠약 상태, 예컨대 근이영양증, 악액질, 헌팅턴(Huntington) 증후군, 염증성 질환, 예컨대 류마티스성 또는 류마티스성 염증성 질환, 심혈관 질환, 예컨대 심장 비대증 및 심부전증, 신장 질환 및 기능이상, 뇌졸중, 자가면역성 장애 및 신생물 질환이 있다. 보다 구체적으로, 데아세틸라제 억제제는 관절염 및 관절염성 상태 (예를 들면, 골관절염, 류마티스성 관절염 등), 다른 만성 염증성 장애 (예를 들면, 만성 천식, 동맥 또는 이식후 아테롬성 동맥경화증, 자궁내막증 등), 고형 종양 (예를 들면, 위장관, 췌장, 유방, 위, 자궁경부, 방광, 신장, 전립선, 식도, 난소, 자궁내막, 폐, 뇌의 암, 흑색종, 카포시(Kaposi) 육종, 두경부의 편평상피 세포 암종, 악성 흉막 중피종, 림프종, 다발성 골수종 등), 및 액상 종양 (예를 들면, 백혈병)의 치료에 유용할 수 있다.
보다 구체적으로, 히스톤 데아세틸라제는 히스톤 상의 N-아세틸 라이신으로부터 아세틸기를 제거한다. 정상 세포에서, 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 및 히스톤 아세틸트랜스퍼라제는 함께 균형을 유지하기 위해 히스톤 및 비-히스톤 단백질의 아세틸화 수준을 조절한다. 히스톤의 가역적인 아세틸화는 전사 인자의 DNA로의 접근성을 변경시킴으로써 작용하는 유전자 발현의 주요 조절인자이다.
HDAC 억제제는 증식성 질환, 예컨대 종양, 과증식성 상태, 신생물, 면역성 질환, 심혈관 질환, 및 중추 및 말초 신경계 질환에 대한 그들의 치료학적 효과에 대해 연구되었다. 보다 구체적으로는, HDAC 억제제는 그들의 항종양 활성에 유용할 수 있다. 예를 들면, 부티르산 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 페닐부티레이트는 인간 결장암종, 백혈병, 및 망막아세포종 세포주에서 시험관내에서 아팝토시스를 유도하는 것으로 보고되었다. 그러나, 부티르산 및 그의 유도체는 생체내에서 급속히 대사되고 매우 짧은 반감기를 갖는 경향이 있기 때문에, 이들은 약리학적 작용제로서 유용하지 않다. 항암 활성에 대해 연구된 다른 HDAC 억제제로는 트리코스타틴 A 및 트라폭신이 있다. 항진균제 및 항생제인 트리코스타틴 A는 포유동물의 HDAC의 가역적인 억제제이고, 시클릭 테트라펩티드인 트라폭신은 포유동물의 HDAC의 비가역적인 억제제이다. 트리코스타틴 및 트라폭신이 그들의 항암 활성에 대해 연구되었지만, 이들 화합물의 생체내 불안정성은 이들을 항암 약물로서 덜 적합하게 만든다.
요약
본 교시내용은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 에스테르, 및 전구약물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112010068752036-pct00001
상기 식에서, R1, R2, R3, Y, Z, 및
Figure 112010068752036-pct00002
은 본원에서 정의한 바와 같다.
본 교시내용은 또한 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 에스테르 및 전구약물을 비롯한 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 및 데아세틸라제에 의해 전적으로 또는 부분적으로 매개되는 병리학적 상태 또는 장애를 치료하기 위해, 예를 들면 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에게, 예를 들면 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 에스테르 및 전구약물을 비롯한 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 상기 병리학적 상태 또는 장애의 예로는 바람직하지 않은 증식성 상태, 신경변성 질환, 심혈관 질환, 뇌졸중, 자가면역성 질환, 염증성 질환, 바람직하지 않은 면역학적 과정, 및 진균 감염이 있다.
본 교시내용의 상기 뿐만 아니라 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 청구항으로부터 더욱 잘 이해될 것이다.
상세한 설명
명세서 전반에 걸쳐, 조성물이 특정한 성분을 갖거나 함유하거나 포함하는 것으로 기재된 경우, 또는 공정이 특정한 공정 단계를 갖거나 함유하거나 포함하는 것으로 기재된 경우, 이는 본 교시내용의 조성물이 또한 인용된 성분으로 필수적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어지고, 본 교시내용의 공정이 또한 인용된 공정 단계로 필수적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어지는 것으로 고려된다.
본 출원에서, 요소 또는 성분이 인용된 요소 또는 성분의 목록에 포함되고/되거나 그로부터 선택되는 경우, 상기 요소 또는 성분이 인용된 요소 또는 성분 중 어느 하나일 수 있고, 인용된 요소 또는 성분 중 2개 이상으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 것으로 이해해야 한다.
용어 "포함하다", "포함하는", "갖다", 또는 "갖는"의 사용은 일반적으로 달리 언급하지 않는한 개방적이고 비제한적인 것으로 이해해야 한다.
본원에서 단수의 사용에는 달리 언급하지 않는 한 복수가 포함된다 (또한 그 반대임). 또한, 용어 "약"이 정량적인 값 앞에 사용된 경우, 본 교시내용은 또한 달리 언급하지 않는한 특정한 정량적인 값 자체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "약"은 명목 값으로부터 ±5％ 변이를 나타낸다.
단계의 순서 또는 특정한 작업을 수행하기 위한 순서는 본 교시내용이 운용가능하게 유지되는 한 중요하지 않다. 게다가, 2 이상의 단계 또는 작업을 동시에 수행할 수 있다.
본원에 사용된 "화합물"은, 기재 내용으로부터 달리 이해되지 않거나 화합물의 한 특정한 형태, 즉, 화합물 자체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 에스테르로 제한되게 표현되지 않는한, 화합물 자체 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 및 에스테르를 나타낸다.
본원에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 나타낸다.
본원에 사용된 "옥소"는 이중 결합된 산소 (즉, =O)를 나타낸다.
본원에 사용된 "알킬"은 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 알킬기는 1 내지 10개의 탄소 원자 (예를 들면, 1 내지 6개의 탄소 원자)를 가질 수 있다. 알킬기의 예로는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들면, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들면, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸), 펜틸 (예를 들면, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 기 등이 있다. 몇몇 실시양태에서, 알킬기는 -L'-R5 및 -L'-R10 (여기서, L', R5, 및 R10은 본원에 기재된 바와 같음)로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있다. 저급 알킬기는 전형적으로 4개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 저급 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필 (예를 들면, n-프로필 및 이소프로필), 및 부틸 (예를 들면, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸) 기가 있다.
본원에 사용된 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가진 직쇄 또는 분지형 알킬기를 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 알케닐기는 2 내지 10개의 탄소 원자 (예를 들면, 2 내지 6개의 탄소 원자)를 가질 수 있다. 알케닐기의 예로는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐기 등이 있다. 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부에 있거나 (예컨대, 2-부텐), 말단에 있을 수 있다 (예컨대, 1-부텐). 몇몇 실시양태에서, 알케닐기는 -L'-R5 및 -L'-R10 (여기서, L', R5, 및 R10은 본원에 기재된 바와 같음)로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가진 직쇄 또는 분지형 알킬기를 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 알키닐기는 2 내지 10개의 탄소 원자 (예를 들면, 2 내지 6개의 탄소 원자)를 가질 수 있다. 알키닐기의 예로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 등이 있다. 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합은 내부에 있거나 (예컨대, 2-부틴) 또는 말단에 있을 수 있다 (예컨대, 1-부틴). 몇몇 실시양태에서, 알키닐기는 -L'-R5 및 -L'-R10 (여기서, L', R5, 및 R10은 본원에 기재된 바와 같음)로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "알콕시"는 -O-알킬기를 나타낸다. 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들면, n-프로폭시 및 이소프로폭시), t-부톡시 기 등이 있다.
본원에 사용된 "알킬티오"는 -S-알킬기를 나타낸다. 알킬티오기의 예로는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 (예를 들면, n-프로필티오 및 이소프로필티오), t-부틸티오 기 등이 있다.
본원에 사용된 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 치환기를 가진 알킬기를 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 할로알킬기는 1 내지 10개의 탄소 원자 (예를 들면, 1 내지 6개의 탄소 원자)를 가질 수 있다. 할로알킬기의 예로는 CF3, C2F5, CHF2, CH2F, CCl3, CHCl2, CH2Cl, C2Cl5 등이 있다. 퍼할로알킬기, 즉 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 교체된 알킬기 (예를 들면, CF3 및 C2F5)는 "할로알킬"의 정의 내에 포함된다. 예를 들면, C1-10 할로알킬기는 화학식 -CiH2i +1- jXj (여기서, X는 F, Cl, Br, 또는 I이고, i는 1 내지 10 범위의 정수이고, j는 0 내지 21 범위의 정수이되, 단 j는 2i+1 이하임)을 가질 수 있다.
본원에 사용된 "시클로알킬"은 환형 알킬, 알케닐, 및 알키닐기를 포함하는 비-방향족 카르보시클릭기를 나타낸다. 시클로알킬기는 모노시클릭 (예를 들면, 시클로헥실) 또는 폴리시클릭 (예를 들면, 융합된, 가교된, 및/또는 스피로 고리계를 함유함)일 수 있으며, 여기서 탄소 원자는 고리계의 내부에 또는 외부에 위치한다. 시클로알킬기는 전체적으로 3 내지 14개의 고리 원자 (예를 들면, 모노시클릭 시클로알킬기의 경우 3 내지 8개의 탄소 원자, 및 폴리시클릭 시클로알킬기의 경우 7 내지 14개의 탄소 원자)를 가질 수 있다. 시클로알킬기의 임의의 적합한 고리 위치는 정의된 화학 구조체에 공유 연결될 수 있다. 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카릴, 아다만틸, 및 스피로[4.5]데카닐 기 뿐만 아니라, 그의 동족체, 이성질체 등이 있다. 몇몇 실시양태에서, 시클로알킬기는 -L'-R5 및 -L'-R10 (여기서, L', R5, 및 R10은 본원에 기재된 바와 같음)로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들면, 시클로알킬기는 하나 이상의 옥소기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 나타내며, 예를 들면 질소, 산소, 황, 인, 및 셀레늄이 있다.
본원에 사용된 "시클로헤테로알킬"은 O, N, 및 S로부터 선택된 적어도 1개의 (예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5개의) 고리 헤테로원자를 함유하고, 임의로 하나 이상의 (예를 들면, 1, 2 또는 3개의) 이중 또는 삼중 결합을 함유하는, 비-방향족 시클로알킬기를 나타낸다. 시클로헤테로알킬기는 전체적으로 3 내지 14개의 고리 원자를 가질 수 있고, 1 내지 5개의 고리 헤테로원자를 함유한다 (예를 들면, 모노시클릭 시클로헤테로알킬기의 경우 3 내지 6개의 고리 원자, 및 폴리시클릭 시클로헤테로알킬기의 경우 7 내지 14개의 고리 원자). 시클로헤테로알킬기는 안정한 구조체를 생성하는 임의의 헤테로원자(들) 또는 탄소 원자(들)에서 정의된 화학 구조체에 공유 부착될 수 있다. 시클로헤테로알킬 고리에서 하나 이상의 N 또는 S 원자는 산화될 수 있다 (예를 들면, 모르폴린 N-옥사이드, 티오모르폴린 S-옥사이드, 티오모르폴린 S,S-디옥사이드). 몇몇 실시양태에서, 시클로헤테로알킬기의 질소 원자는 치환기, 예를 들면 -L'-R5 또는 -L'-R10 기 (여기서, L', R5, 및 R10은 본원에 기재된 바와 같음)를 보유할 수 있다. 시클로헤테로알킬기는 또한 하나 이상의 옥소기를 함유할 수 있으며, 예컨대 프탈이미딜, 피페리도닐, 옥사졸리디노닐, 2,4(1H,3H)-디옥소-피리미디닐, 피리딘-2(1H)-오닐 등이다. 시클로헤테로알킬기의 예로는 무엇보다도 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피라닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피페리디닐, 피페라지닐 등이 있다. 몇몇 실시양태에서, 시클로헤테로알킬기는 -L'-R5 및 -L'-R10 (여기서, L', R5, 및 R10은 본원에 기재된 바와 같음)로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "아릴"은 방향족 모노시클릭 탄화수소 고리계 또는 폴리시클릭 고리계이며, 상기 고리계에서 적어도 하나의 고리는 방향족 탄화수소 고리이고, 상기 고리계에서 다른 방향족 고리는 탄화수소만을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 모노시클릭 아릴기는 6 내지 14개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 폴리시클릭 아릴기는 8 내지 14개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 아릴기는 안정한 구조체를 생성하는 임의의 탄소 원자(들)에서 정의된 화학 구조체에 공유 부착될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 아릴기는 방향족 카르보시클릭 고리, 예를 들면 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐 기 등만을 가질 수 있다. 다른 실시양태에서, 아릴기는 적어도 하나의 방향족 카르보시클릭 고리가 하나 이상의 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬 고리에 융합된 (즉, 그와 공통된 결합을 갖는) 폴리시클릭 고리계일 수 있다. 이러한 아릴기의 예로는 무엇보다도 시클로펜탄의 벤조 유도체 (즉, 5,6-바이시클릭 시클로알킬/방향족 고리계인 인다닐기), 시클로헥산의 벤조 유도체 (즉, 6,6-바이시클릭 시클로알킬/방향족 고리계인 테트라히드로나프틸기), 이미다졸린의 벤조 유도체 (즉, 5,6-바이시클릭 시클로헤테로알킬/방향족 고리계인 벤즈이미다졸리닐기), 및 피란의 벤조 유도체 (즉, 6,6-바이시클릭 시클로헤테로알킬/방향족 고리계인 크로메닐기)가 있다. 아릴기의 다른 예로는 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 크로마닐, 인돌리닐 기 등이 있다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 아릴기는 -L'-R5 및 -L'-R10 (여기서, L', R5, 및 R10은 본원에 기재된 바와 같음)로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "헤테로아릴"은 O, N, 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 함유하는 방향족 모노시클릭 고리계, 또는 고리계에서 적어도 하나의 고리가 방향족이고 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 함유하는 폴리시클릭 고리계를 나타낸다. 헤테로아릴기는 전체적으로 5 내지 14개의 고리 원자를 가질 수 있고, 1 내지 5개의 고리 헤테로원자를 함유할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴기로는 하나 이상의 방향족 카르보시클릭 고리, 비-방향족 카르보시클릭 고리, 또는 비-방향족 시클로헤테로알킬 고리에 융합된 모노시클릭 헤테로아릴 고리가 있다. 헤테로아릴기는 안정한 구조체를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 정의된 화학 구조체에 공유 부착될 수 있다. 일반적으로, 헤테로아릴 고리는 O-O, S-S, 또는 S-O 결합을 함유하지 않는다. 그러나, 헤테로아릴기 중의 하나 이상의 N 또는 S 원자는 산화될 수 있다 (예를 들면, 피리딘 N-옥사이드, 티오펜 S-옥사이드, 티오펜 S,S-디옥사이드). 헤테로아릴기의 예로는 예를 들면 하기 도시된 5원 및 6원 모노시클릭 및 5원 내지 6원 바이시클릭 고리계가 있다.
Figure 112010068752036-pct00003
여기서, T는 O, S, NH, N-L'-R5, 또는 N-L'-R10이고, L', R5, 및 R10은 본원에서 정의한 바와 같다. 이러한 헤테로아릴 고리의 예로는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 2-메틸퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살릴, 퀴나졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 신놀리닐, 1H-인다졸릴, 2H-인다졸릴, 인돌리지닐, 이소벤조푸일, 나프티리디닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 이미다조피리디닐, 푸로피리디닐, 티에노피리디닐, 피리도피리미디닐, 피리도피라지닐, 피리도피리다지닐, 티에노티아졸릴, 티에녹사졸릴, 티에노이미다졸릴기 등이 있다. 헤테로아릴기의 추가의 예로는 4,5,6,7-테트라히드로인돌릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 벤조티에노피리디닐, 벤조푸로피리디닐 기 등이 있다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴기는 -L'-R5 또는 -L'-R10 (여기서, L', R5, 및 R10은 본원에 기재된 바와 같음)로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 기로 치환될 수 있다.
본 교시내용의 화합물은 다른 두 잔기와 공유 결합을 형성할 수 있는 연결기로서 본원에 정의된 "2가 기"를 포함할 수 있다. 예를 들면, 본원에 기재된 화합물은 2가 C1 -10 알킬기, 예컨대 메틸렌기를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "이탈기" ("LG")는 예를 들면 치환 또는 제거 반응의 결과로서 안정한 종으로 대체될 수 있는 하전되거나 하전되지 않은 원자 (또는 원자의 기)를 나타낸다. 이탈기의 예로는 이들로 한정되지는 않지만, 할로겐화물 (예를 들면, Cl, Br, I), 아지드 (N3), 티오시아네이트 (SCN), 니트로 (NO2), 시아네이트 (CN), 토실레이트 (톨루엔술포네이트, OTs), 메실레이트 (메탄술포네이트, OMs), 브로실레이트 (p-브로모벤젠술포네이트, OBs), 노실레이트 (4-니트로벤젠술포네이트, ONs), 물 (H2O), 암모니아 (NH3), 및 트리플레이트 (트리플루오로메탄술포네이트, OTf)가 있다.
본 명세서의 다양한 곳에서, 화합물의 치환기는 군으로 또는 범위로 개시된다. 상기 기재는 구체적으로 이러한 기 및 범위의 구성원의 각각의 그리고 모든 개별 하위 조합을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들면, 용어 "C1 -10 알킬"은 구체적으로 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C1-C10, C1-C9, C1-C8, C1-C7, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C10, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C10, C3-C9, C3-C8, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C10, C4-C9, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C10, C5-C9, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9, 및 C9-C10 알킬을 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다. 또다른 예로, 용어 "5원 내지 14원 헤테로아릴기"는 구체적으로 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 5 내지 14, 5 내지 13, 5 내지 12, 5 내지 11, 5 내지 10, 5 내지 9, 5 내지 8, 5 내지 7, 5 내지 6, 6 내지 14, 6 내지 13, 6 내지 12, 6 내지 11, 6 내지 10, 6 내지 9, 6 내지 8, 6 내지 7, 7 내지 14, 7 내지 13, 7 내지 12, 7 내지 11, 7 내지 10, 7 내지 9, 7 내지 8, 8 내지 14, 8 내지 13, 8 내지 12, 8 내지 11, 8 내지 10, 8 내지 9, 9 내지 14, 9 내지 13, 9 내지 12, 9 내지 11, 9 내지 10, 10 내지 14, 10 내지 13, 10 내지 12, 10 내지 11, 11 내지 14, 11 내지 13, 11 내지 12, 12 내지 14, 12 내지 13, 또는 13 내지 14개의 고리 원자를 가진 헤테로아릴기를 개별적으로 개시하는 것으로 의도되고, 문구 "1 내지 4개의 기로 임의로 치환된"은 구체적으로 0, 1, 2, 3, 4, 0 내지 4, 0 내지 3, 0 내지 2, 0 내지 1, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 2 내지 4, 2 내지 3, 및 3 내지 4개의 기를 포함할 수 있는 화학적 기를 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다.
본원에 기재된 화합물은 비대칭 원자 (키랄 중심으로도 지칭됨)를 함유할 수 있고, 일부 화합물은 하나 이상의 비대칭 원자 또는 중심을 함유할 수 있고, 따라서 광학 이성질체 (거울상이성질체) 및 부분입체이성질체 (기하이성질체)를 생성할 수 있다. 본 교시내용의 화합물은 이러한 광학 이성질체 및 부분입체이성질체 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 및 에스테르를 그들 각각의 거울상이성질체적으로 순수한 형태 (즉, (+) 및 (-) 입체이성질체), 라세미체 혼합물, 및 (+) 및 (-) 입체이성질체의 다른 혼합물로 포함한다. 순수한 형태 또는 거울상이성질체적으로 강화된 혼합물인 광학 이성질체는 당업자에게 공지된 표준 절차에 의해 수득될 수 있으며, 그 예로는 이들로 한정되지는 않지만, 키랄 분리, 부분입체이성질체 염 형성, 반응속도론적 분할, 및 비대칭 합성이 있다. 본 교시내용은 또한 알케닐 잔기를 함유하는 화합물 (예를 들면, 알켄 및 이민)의 시스 및 트랜스-이성질체를 포함한다. 또한, 본 교시내용이 모든 가능한 위치이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해하며, 이들은 당업자에게 공지된 표준 분리 절차, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 모사 이동층 크로마토그래피, 및 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 순수한 형태 또는 실질적으로 강화된 혼합물로 수득될 수 있다.
본 발명은 하나 이상의 원자가 원자 번호는 동일하지만 천연에서 보통 발견되는 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 가진 원자로 교체된 것인 모든 제약상 허용되는 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예에는 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 불소의 동위원소, 예컨대 18F, 요오드의 동위원소, 예컨대 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P, 및 황의 동위원소, 예컨대 35S가 포함된다.
보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 더욱 양호한 대사 안정성, 예를 들면 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 필요 투여량으로 인해 특정한 치료학적 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 몇몇 상황에서는 바람직할 수 있다.
동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 첨부된 실시예 및 제조예 부문에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 이미 사용된 표지되지 않은 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 이용하여 제조될 수 있다.
한 측면에서, 본 교시내용은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 에스테르, 및 전구약물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112010068752036-pct00004
상기 식에서,
Figure 112010068752036-pct00005
는 a) 단일 결합 또는 b) 이중 결합이고;
Y 및 Z는 독립적으로 a) -L-, b) -L-O-L-, c) -L-S(O)m-L-, 또는 d) -L-NR4-L-이고;
L은 각각의 경우에 a) 2가 C1-10 알킬기, b) 2가 C2-10 알케닐기, c) 2가 C2-10 알키닐기, 또는 d) 공유 결합이고, 여기서 각각의 a) 내지 c)는 1 내지 4개의 -L'-R5로 임의로 치환되고;
R1은 a) H, b) C1-10 알킬기, c) C2-10 알케닐기, d) C2-10 알키닐기, e) C3-14 시클로알킬기, f) C6-14 아릴기, g) 3원 내지 14원 시클로헤테로알킬기, 또는 h) 5원 내지 14원 헤테로아릴기이고, 여기서 각각의 b) 내지 h)는 1 내지 4개의 -L'-R5 기로 임의로 치환되고;
R2 및 R3은 독립적으로 a) H, b) 할로겐, c) -NO2, d) -CN, e) C1-10 알킬기, f) C2-10 알케닐기, g) C2-10 알키닐기, h) C3-14 시클로알킬기, i) C6-14 아릴기, j) 3원 내지 14원 시클로헤테로알킬기, k) 5원 내지 14원 헤테로아릴기, l) C1-10 알콕시기, m) -NC1-10 알킬, n) C(O)C1-10 알킬, 및 o) C(O)OC1-10 알킬이고, 여기서 각각의 e) 내지 o)는 1 내지 4개의 -L'-R7 기로 임의로 치환되고;
R4는 a) H, b) -C(O)OR6, 또는 c) C1-10 알킬기이고;
R5는 각각의 경우에 a) 할로겐, b) -CN, c) -NO2, d) 옥소, e) =N-L'-R6, f) -O-L'-R6, g) -S(O)mR7, h) C1-10 알킬기, i) C2-10 알케닐기, j) C2-10 알키닐기, k) C3-14 시클로알킬기, l) C6-14 아릴기, m) 3원 내지 14원 시클로헤테로알킬기, 또는 n) 5원 내지 14원 헤테로아릴기이고, 여기서 각각의 h) 내지 n)은 1 내지 4개의 -L'-R10 기로 임의로 치환되고;
R6은 각각의 경우에 a) H, b) -OR8, c) -S(O)mR8, 또는 d) 1 내지 4개의 -L'-R10 기로 임의로 치환된 C1-10 알킬기이고;
R7은 a) H, b) -OR8, c) -NR8R9, d) C1-10 알킬기, e) C2-10 알케닐기, f) C2-10 알키닐기, g) C3-14 시클로알킬기, h) C6-14 아릴기, i) 3원 내지 14원 시클로헤테로알킬기, 또는 j) 5원 내지 14원 헤테로아릴기이고, 여기서 각각의 d) 내지 j)는 1 내지 4개의 -L'-R10 기로 임의로 치환되고;
R8 및 R9는 각각의 경우에 독립적으로 a) H, b) C1-10 알킬기, c) C2-10 알케닐기, d) C2-10 알키닐기, e) C3-14 시클로알킬기, f) C6-14 아릴기, g) 3원 내지 14원 시클로헤테로알킬기, 또는 h) 5원 내지 14원 헤테로아릴기이고, 여기서 각각의 b) 내지 h)는 1 내지 4개의 -L'-R10 기로 임의로 치환되고;
R10은 각각의 경우에 a) 할로겐, b) -CN, c) -NO2, d) 옥소, e) -OH, f) -NH2, g) -NH(C1-10 알킬), h) -N(C1-10 알킬)2, i) -CHO, j) -C(O)-C1-10 알킬, k) -C(O)OH, l) -C(O)-OC1-10 알킬, m) -C(O)SH, n) -C(O)-SC1-10 알킬, o) -C(O)NH2, p) -C(O)NH(C1-10 알킬), q) -C(O)N(C1-10 알킬)2, r) -C(S)H, s) -C(S)-C1-10 알킬, t) -C(S)NH2, u) -C(S)NH(C1-10 알킬), v) -C(S)N(C1-10 알킬)2, w) -C(NH)H, x) -C(NH)C1-10 알킬, y) -C(NH)NH2, z) -C(NH)NH(C1-10 알킬), aa) -C(NH)N(C1-10 알킬)2, ab) -C(NC1-10 알킬)H, ac) -C(NC1-10 알킬)-C1-10 알킬, ad) -C(NC1-10 알킬)NH(C1-10 알킬), ae) -C(NC1-10 알킬)N(C1-10 알킬)2, af) -S(O)mH, ag) -S(O)m-C1-10 알킬, ah) -S(O)2OH, ai) -S(O)m-OC1-10 알킬, aj) -S(O)mNH2, ak) -S(O)mNH(C1-10 알킬), al) -S(O)mN(C1-10 알킬)2, am) -Si(C1-10 알킬)3, an) C1-10 알킬기, ao) C2-10 알케닐기, ap) C2-10 알키닐기, aq) C1-10 알콕시기, ar) C1-10 할로알킬기, as) C3-14 시클로알킬기, at) C6-14 아릴기, au) 3원 내지 14원 시클로헤테로알킬기, 또는 av) 5원 내지 14원 헤테로아릴기이고;
L'는 각각의 경우에 a) 2가 C1-10 알킬기, b) 2가 C2-10 알케닐기, c) 2가 C2-10 알키닐기, d) 2가 C1-10 할로알킬기, d) 2가 C1-10 알콕시기, 또는 f) 공유 결합이고;
m은 각각의 경우에 0, 1, 또는 2이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure 112010068752036-pct00006
는 단일 결합일 수 있다. 몇몇 실시양태에서,
Figure 112010068752036-pct00007
는 이중 결합일 수 있다. 예를 들면, 이중 결합은 시스-이중 결합 (즉, Z-이중 결합) 또는 트랜스-이중 결합 (즉, E-이중 결합)일 수 있다. 특정 실시양태에서,
Figure 112010068752036-pct00008
는 트랜스-이중 결합일 수 있다. 따라서, 본 교시내용의 화합물은 하기 화학식 Ia 또는 화학식 Ib를 가질 수 있다
<화학식 Ia>
Figure 112010068752036-pct00009
<화학식 Ib>
Figure 112010068752036-pct00010
상기 식에서, R1, R2, R3, Y, 및 Z는 본원에서 정의한 바와 같다.
다양한 실시양태에서, R1은 H, C2-10 알케닐기, C2-10 알키닐기, C3-14 시클로알킬기, C6-14 아릴기, 3원 내지 14원 시클로헤테로알킬기, 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴기일 수 있고, 여기서 각각의 C2-10 알케닐기, C2-10 알키닐기, C3-14 시클로알킬기, C6-14 아릴기, 3원 내지 14원 시클로헤테로알킬기, 및 5원 내지 14원 헤테로아릴기는 1 내지 4개의 -L'-R5 기로 임의로 치환될 수 있고, L' 및 R5는 본원에서 정의한 바와 같다. 예를 들면, R1은 H, C2-10 알케닐기, C3-14 시클로알킬기, 또는 3원 내지 14원 시클로헤테로알킬기일 수 있고, 여기서 각각의 C2 -10 알케닐기, C3-14 시클로알킬기, 및 3원 내지 14원 시클로헤테로알킬기는 1 내지 4개의 -L'-R5 기로 임의로 치환될 수 있고, L' 및 R5는 본원에서 정의한 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, R1은 1 내지 4개의 -L'-R5 기로 임의로 치환된 C2-10 알케닐기일 수 있고, 여기서 L' 및 R5는 본원에서 정의한 바와 같다. 예를 들면, R1은 할로겐, -CN, -NO2, 및 C1-10 할로알킬기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 C2-10 알케닐기일 수 있다. 특정 실시양태에서, R1은 할로겐, -CN, -NO2, 및 -CF3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 C2-10 알케닐기일 수 있다. 특정 실시양태에서, R1은 2,2-디클로로에테닐일 수 있다.
몇몇 실시양태에서, R1은 C3-14 시클로알킬기 또는 3원 내지 14원 시클로헤테로알킬기일 수 있고, 이들 각각은 1 내지 4개의 -L'-R5 기로 임의로 치환될 수 있고, L' 및 R5는 본원에서 정의한 바와 같다. 특정 실시양태에서, R1은 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 및 시클로헵틸기로부터 선택될 수 있고, 이들 각각은 1 내지 4개의 -L'-R5 기로 임의로 치환될 수 있고, L' 및 R5는 본원에서 정의한 바와 같다. 특정 실시양태에서, R1은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸일 수 있다. 특정 실시양태에서, R1은 피롤리딜기, 피페리딜기, 테트라히드로푸라닐기, 및 테트라히드로피라닐기로부터 선택될 수 있고, 이들 각각은 1 내지 4개의 -L'-R5 기로 임의로 치환될 수 있고, L' 및 R5는 본원에서 정의한 바와 같다. 특정 실시양태에서, R1은 테트라히드로피라닐일 수 있다.
몇몇 실시양태에서, R1은 C6-14 아릴기 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴기일 수 있고, 이들 각각은 1 내지 4개의 -L'-R5 기로 임의로 치환될 수 있고, L' 및 R5는 본원에서 정의한 바와 같다. 특정 실시양태에서, R1은 할로겐, -CN, -NO2, C1-10 알킬기, C3-14 시클로알킬기, 및 C6-14 아릴기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 페닐기일 수 있고, 여기서 각각의 C1-10 알킬기, C3-14 시클로알킬기, 및 C6-14 아릴기는 1 내지 4개의 -L'-R10 기로 임의로 치환될 수 있고, L' 및 R10은 본원에서 정의한 바와 같다. 특정 실시양태에서, R1은 F, Cl, -NO2, -OH, -OCH3, 및 메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 페닐기일 수 있다.
다양한 실시양태에서, R1은 1 내지 4개의 -L'-R5 기로 임의로 치환된 5원 내지 14원 헤테로아릴기일 수 있고, 여기서 L' 및 R5는 본원에서 정의한 바와 같다. 예를 들면, 5원 내지 14원 헤테로아릴기는
Figure 112010068752036-pct00011
로부터 선택되고, 여기서 각각의 i 내지 xiii는 페닐기 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴기에 임의로 융합될 수 있고, 1 내지 4개의 -L'-R5 기로 임의로 치환될 수 있으며, L' 및 R5는 본원에서 정의한 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, R1은 i 내지 xiii로부터 선택될 수 있으며, 이들 각각은 1 내지 4개의 -L'-R5 기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 R5는 할로겐, -NO2, -S(O)mR7, C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C2-10 알키닐기, C3-14 시클로알킬기, C6-14 아릴기, 3원 내지 14원 시클로헤테로알킬기, 및 5원 내지 14원 헤테로아릴기일 수 있으며, 여기서 각각의 C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C2-10 알키닐기, C3-14 시클로알킬기, C6-14 아릴기, 3원 내지 14원 시클로헤테로알킬기, 및 5원 내지 14원 헤테로아릴기는 1 내지 4개의 -L'-R10 기로 임의로 치환될 수 있고, L', R7, 및 R10은 본원에서 정의한 바와 같다. 특정 실시양태에서, R1은 i 내지 xiii로부터 선택될 수 있으며, 이들 각각은 할로겐, -NO2, -S(O)mR7, -(C1 -10 알킬)-(C3 -14 시클로알킬), -(C1 -10 알킬)-(C6 -14 아릴), -(C1 -10 알킬)-(3원 내지 14원 시클로헤테로알킬), -(C1 -10 알킬)-(5원 내지 14원 헤테로아릴), -(C1 -10 알콕시)-(C3 -14 시클로알킬), -(C1 -10 알콕시)-(C6 -14 아릴), -(C1 -10 알콕시)-(3원 내지 14원 시클로헤테로알킬), -(C1 -10 알콕시)-(5원 내지 14원 헤테로아릴), C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C2-10 알키닐기, C3-14 시클로알킬기, C6-14 아릴기, 3원 내지 14원 시클로헤테로알킬기, 및 5원 내지 14원 헤테로아릴기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C2-10 알키닐기, C1-10 알콕시기, C3-14 시클로알킬기, C6-14 아릴기, 3원 내지 14원 시클로헤테로알킬기, 및 5원 내지 14원 헤테로아릴기는 1 내지 4개의 -L'-R10 기로 임의로 치환될 수 있고, L', R7, 및 R10은 본원에서 정의한 바와 같다. 특정 실시양태에서, R1은 F, Cl, Br, -OH, -CF3, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, 2-메틸-프로필, 2,2-디메틸-프로필, 프로피닐, 시아노메틸, 2-시아노에틸, 3-시아노프로필, 시클로프로필메틸, 테트라히드로피라닐메틸, 페닐, 및 트리플루오로페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 피라졸릴기일 수 있다. 특정 실시양태에서, R1은 티에닐기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 트리아졸릴기, 또는 테트라졸릴기일 수 있으며, 이들 각각은 F, Cl, Br, -CF3, 메틸, 에틸, i-프로필, t-부틸, (트리메틸실릴)메틸, 벤질, 2-벤족시에틸, 페닐, 및 4-아미노페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R1은
Figure 112010068752036-pct00012
일 수 있다. 또다른 실시양태에서, R1은 메틸로 이치환될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, R1은 1 내지 4개의 -L'-R5 기로 임의로 치환된 바이시클릭 헤테로아릴기일 수 있고, 여기서 L' 및 R5는 본원에서 정의한 바와 같다. 예를 들면, 상기 바이시클릭 헤테로아릴기는 인돌릴기, 피라졸로피리딜기, 피롤로피리디닐기, 이미다조피리딜기, 벤조이속사졸릴기, 인다졸릴기 및 이미다조티아졸릴기로부터 선택될 수 있다. 특정 실시양태에서, R1은 인돌릴기, 피라졸로[1,5-a]피리딜기, 피롤로[2,3-b]피리딜기, 또는 이미다조[1,2-a]피리딜기일 수 있고, 이들 각각은 F, Cl, Br, -NO2, -CF3, 메틸, 에틸, i-프로필, t-부틸, 1-히드록시-1-메틸에틸, 페닐, 피리딜, 및 피라지닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있다.
다양한 실시양태에서, R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 할로겐일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, R2는 H, F, Cl, 및 Br로부터 선택될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, R3은 H, F, Cl, 및 Br로부터 선택될 수 있다.
다양한 실시양태에서, Y는 -L- 또는 -L-NR4-L-일 수 있고, L 및 R4는 본원에서 정의한 바와 같다. 몇몇 실시양태에서, Y는 -L-NR4-L-일 수 있고, 여기서 R4는 H, -C(O)OR6, 및 C1-10 알킬기로부터 선택될 수 있고, L 및 R6은 본원에서 정의한 바와 같다. 특정 실시양태에서, Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -NHCH2-, -N(CH3)CH2-, 및 -N(C(O)O-t-Bu)CH2-로부터 선택될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, Y는 -CH2-일 수 있다.
다양한 실시양태에서, Z는 옥소, =N-R6, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 2가 C1-10 알킬기일 수 있고, 여기서 R6은 본원에서 정의한 바와 같다. 예를 들면, Z는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(O)CH2-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH2CH(CH3)-, 및 -CH2C(=NOH)-로부터 선택될 수 있다. 추가의 실시양태에서, Z는 -CH2CH2-일 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 본 교시내용의 화합물은 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 에스테르, 및 전구약물을 비롯하여 하기 화학식 II' 또는 화학식 II"를 가질 수 있다.
<화학식 II'>
Figure 112010068752036-pct00013
<화학식 II">
Figure 112010068752036-pct00014
상기 식에서, R1, R2, R3, L, Y, 및 Z는 본원에서 정의한 바와 같다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 에스테르를 포함한다.
<화학식 Ia>
Figure 112010068752036-pct00015
상기 식에서,
Ya는 a) -CH2-이고;
Za는 a) -CH2-, b) -CH2CH2-, 또는 c) -CH2CH2CH2-이고;
R1a는 C6-14 아릴기, 3원 내지 14원 시클로헤테로알킬기, 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴기이고, 여기서 R1a는 1 내지 4개의 -La-R5a 기로 임의로 치환되고;
La는 a) 2가 C1 -10 알킬기, b) 2가 C2 -10 알케닐기, c) 2가 C2 -10 알키닐기, 또는 d) 공유 결합이고, 여기서 각각의 a) 내지 c)는 1 내지 4개의 -La'-R5a 기로 임의로 치환되고;
R2a 및 R3a는 독립적으로 a) H 또는 b) 할로겐, c) -NO2, d) -CN, e) C1-10 알킬기, f) C2-10 알케닐기, g) C2-10 알키닐기, h) C3-14 시클로알킬기, i) C6-14 아릴기, j) 3원 내지 14원 시클로헤테로알킬기, k) 5원 내지 14원 헤테로아릴기, l) C1-10 알콕시기, m) -NC1 -10 알킬, n) C(O)C1-10 알킬, 및 o) C(O)OC1-10 알킬이고, 여기서 각각의 e) 내지 o)는 1 내지 4개의 -La-R7a 기로 임의로 치환되고;
R5a는 각각의 경우에 a) 할로겐, b) -CN, c) -NO2, d) 옥소, e) =N-La-R6a, f) -O-L'-R6a, g) -S(O)mR7a, h) C1-10 알킬기, i) C2-10 알케닐기, j) C2-10 알키닐기, k) C3-14 시클로알킬기, l) C6-14 아릴기, m) 3원 내지 14원 시클로헤테로알킬기, 또는 n) 5원 내지 14원 헤테로아릴기이고, 여기서 각각의 h) 내지 n)은 1 내지 4개의 -La-R10a 기로 임의로 치환되고;
R6a는 각각의 경우에 a) H, b) -OR8a, c) -S(O)mR8a, 또는 d) 1 내지 4개의 -La-R10a 기로 임의로 치환된 C1-10 알킬기이고;
R7a는 a) H, b) -OR8a, c) -NR8aR9a, d) C1-10 알킬기, e) C2-10 알케닐기, f) C2-10 알키닐기, g) C3-14 시클로알킬기, h) C6-14 아릴기, i) 3원 내지 14원 시클로헤테로알킬기, 또는 j) 5원 내지 14원 헤테로아릴기이고, 여기서 각각의 d) 내지 j)는 1 내지 4개의 -La-R10a 기로 임의로 치환되고;
R8a 및 R9a는 각각의 경우에 독립적으로 a) H, b) C1-10 알킬기, c) C2-10 알케닐기, d) C2-10 알키닐기, e) C3-14 시클로알킬기, f) C6-14 아릴기, g) 3원 내지 14원 시클로헤테로알킬기, 또는 h) 5원 내지 14원 헤테로아릴기이고, 여기서 각각의 b) 내지 h)는 1 내지 4개의 -La-R10a 기로 임의로 치환되고;
R10a는 각각의 경우에 a) 할로겐, b) -CN, c) -NO2, d) 옥소, e) -OH, f) -NH2, g) -NH(C1 -10 알킬), h) -N(C1 -10 알킬)2, i) -CHO, j) -C(O)-C1 -10 알킬, k) -C(O)OH, l) -C(O)-OC1 -10 알킬, m) -C(O)SH, n) -C(O)-SC1 -10 알킬, o) -C(O)NH2, p) -C(O)NH(C1-10 알킬), q) -C(O)N(C1-10 알킬)2, r) -C(S)H, s) -C(S)-C1-10 알킬, t) -C(S)NH2, u) -C(S)NH(C1-10 알킬), v) -C(S)N(C1-10 알킬)2, w) -C(NH)H, x) -C(NH)C1-10 알킬, y) -C(NH)NH2, z) -C(NH)NH(C1-10 알킬), aa) -C(NH)N(C1-10 알킬)2, ab) -C(NC1 -10 알킬)H, ac) -C(NC1 -10 알킬)-C1 -10 알킬, ad) -C(NC1 -10 알킬)NH(C1-10 알킬), ae) -C(NC1 -10 알킬)N(C1-10 알킬)2, af) -S(O)mH, ag) -S(O)m-C1 -10 알킬, ah) -S(O)2OH, ai) -S(O)m-OC1 -10 알킬, aj) -S(O)mNH2, ak) -S(O)mNH(C1-10 알킬), al) -S(O)mN(C1-10 알킬)2, am) -Si(C1 -10 알킬)3, an) C1-10 알킬기, ao) C2-10 알케닐기, ap) C2-10 알키닐기, aq) C1-10 알콕시기, ar) C1-10 할로알킬기, as) C3-14 시클로알킬기, at) C6-14 아릴기, au) 3원 내지 14원 시클로헤테로알킬기, 또는 av) 5원 내지 14원 헤테로아릴기이고;
La는 각각의 경우에 a) 2가 C1 -10 알킬기, b) 2가 C2 -10 알케닐기, c) 2가 C2 -10 알키닐기, d) 2가 C1 -10 할로알킬기, d) 2가 C1-10 알콕시기, 또는 f) 공유 결합이고;
m은 각각의 경우에 0, 1, 또는 2이다.
본 교시내용의 화합물은 표 1의 화합물로부터 선택될 수 있다.
<표 1>
Figure 112010068752036-pct00016
Figure 112010068752036-pct00017
Figure 112010068752036-pct00018
Figure 112010068752036-pct00019
Figure 112010068752036-pct00020
Figure 112010068752036-pct00021
Figure 112010068752036-pct00022
Figure 112010068752036-pct00023
Figure 112010068752036-pct00024
Figure 112010068752036-pct00025
Figure 112010068752036-pct00026
Figure 112010068752036-pct00027
Figure 112010068752036-pct00028
Figure 112010068752036-pct00029
Figure 112010068752036-pct00030
Figure 112010068752036-pct00031
Figure 112010068752036-pct00032
Figure 112010068752036-pct00033
Figure 112010068752036-pct00034
Figure 112010068752036-pct00035
또한, 본 교시내용에 따라 본원에 개시된 화합물의 전구약물이 제공된다. 본원에 사용된 "전구약물"은 포유동물 대상체에게 투여될 때 본 교시내용의 화합물 ("활성 화합물")을 제공, 생성 또는 방출하는 잔기를 가진 화합물 ("모 화합물")을 나타낸다. 전구약물은 통상적인 조작에 의해 또는 생체내에서 모 화합물로부터 제거될 수 있도록 하는 방식으로 활성 화합물에 존재하는 관능기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 전구약물의 예로는 활성 화합물의 히드록실, 아미노, 술프히드릴, 또는 카르복실 기에 부착된 하나 이상의 분자 잔기를 함유하며, 포유동물 대상체에게 투여시 생체내에서 분할되어 각각 유리 히드록실, 아미노, 술프히드릴, 또는 카르복실 기를 형성하고 활성 화합물을 방출시키는 화합물이 있다. 전구약물의 예로는 본 교시내용의 화합물에 있는 히드록시 및 아미노 관능기의 아세테이트, 포르메이트, 및 벤조에이트 유도체가 있다. 전구약물의 제조 및 용도는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series] 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 논의되어 있으며, 그의 전체 개시내용이 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다.
본 교시내용에 따른 화합물의 에스테르 형태에는 포유동물의 체내에서 유리 산 형태, 예컨대 유리 카르복실산 형태로 대사될 수 있는 당업계에 공지된 제약상 허용되는 에스테르가 포함된다. 이러한 에스테르의 예로는 알킬 에스테르 (예를 들면, 1 내지 10개의 탄소 원자를 가진 알킬), 시클로알킬 에스테르 (예를 들면, 3 내지 10개의 탄소 원자를 가진 시클로알킬), 아릴 에스테르 (예를 들면, 6 내지 14개의 탄소 원자, 예컨대 6 내지 10개의 탄소 원자를 가진 아릴), 및 그의 헤테로시클릭 유사체 (예를 들면, 3 내지 14개의 고리 원자를 가지며, 이 중 1 내지 3개는 O, N, 및 S로부터 선택될 수 있는 헤테로시클릭)가 있으며, 알코올성 잔기는 추가의 치환기를 보유할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 에스테르는 C1 -10 알킬 에스테르, 예컨대 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, t-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르, 이소펜틸 에스테르, 네오펜틸 에스테르, 헥실 에스테르, 시클로프로필메틸 에스테르, 및 벤질 에스테르, C3 -10 시클로알킬 에스테르, 예컨대 시클로프로필 에스테르, 시클로부틸 에스테르, 시클로펜틸 에스테르, 및 시클로헥실 에스테르, 또는 아릴 에스테르, 예컨대 페닐 에스테르 및 톨릴 에스테르일 수 있다.
산성 잔기를 가질 수 있는 본 교시내용의 화합물의 제약상 허용되는 염은 유기 또는 무기 염기를 이용하여 형성될 수 있다. 일- 및 다음이온성 염은 탈양성자화에 이용될 수 있는 산성 수소의 개수에 따라 고려된다. 염기에 의해 형성되는 적합한 염으로는 금속 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 또는 마그네슘 염; 암모니아 염 및 유기 아민 염, 예컨대 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노-, 디-, 또는 트리-저급 알킬아민 (예를 들면, 에틸-tert-부틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 또는 디메틸프로필아민), 또는 모노-, 디-, 또는 트리히드록시 저급 알킬아민 (예를 들면, 모노-, 디- 또는 트리에탄올아민)에 의해 형성된 염이 있다. 무기 염기의 비제한적인 예로는 NaHCO3, Na2CO3, KHCO3, K2CO3, Cs2CO3, LiOH, NaOH, KOH, NaH2PO4, Na2HPO4, 및 Na3PO4가 있다. 내부 염 또한 형성될 수 있다. 유사하게, 본원에 개시된 화합물이 염기성 잔기를 함유하는 경우, 유기산 및 무기산을 이용하여 염을 형성할 수 있다. 예를 들면, 하기 산 중 임의의 것을 이용하여 염을 형성할 수 있다: 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 디클로로아세트산, 에텐술폰산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 무크산, 나프탈렌술폰산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 인산, 프탈산, 프로피온산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 톨루엔술폰산 뿐만 아니라, 다른 공지된 제약상 허용되는 산.
또다른 측면에서, 본 교시내용은 하나 이상의 본원에 기재된 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이러한 담체의 예는 당업자에게 공지되어 있으며, 허용되는 제약 절차, 예컨대 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Alfonoso R. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (2000)]에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있고, 상기 문헌은 그의 전체 개시내용이 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다. 본원에 사용된 "제약상 허용되는"은 독성학적 관점에서 제약학적 적용에 사용하도록 허용되며, 활성 성분과 부적절하게 상호작용하지 않는 물질을 나타낸다. 따라서, 제약상 허용되는 담체는 제형 중의 다른 성분들과 상용성이며 생물학적으로 허용되는 것이다. 보조 활성 성분 또한 제약 조성물에 포함될 수 있다.
본 교시내용의 화합물은 세포에서 데아세틸라제를 억제하는데 유용할 수 있다. 따라서, 본 교시내용의 또다른 측면은 하나 이상의 본 교시내용의 화합물 (또는 그의 염, 수화물, 또는 에스테르) 또는 하나 이상의 본 교시내용의 화합물을 포함하는 조성물을 세포와 접촉시키는 방법을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 더 포함할 수 있다.
본 교시내용의 화합물은 포유동물, 예를 들면 인간에서 병리학적 상태 또는 장애의 치료, 억제, 예방 또는 진단에 유용할 수 있다. 따라서, 본 교시내용의 또다른 측면은 본 교시내용의 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 에스테르), 또는 하나 이상의 본 교시내용의 화합물을 제약상 허용되는 담체와의 조합 또는 회합으로 포함하는 제약 조성물을 포유동물에게 제공하는 방법을 포함한다. 본 교시내용의 화합물은 병리학적 상태 또는 장애의 치료, 억제, 예방 또는 진단을 위해, 단독으로 투여되거나, 또는 다른 치료적으로 유효한 화합물 또는 요법과 조합되어 투여될 수 있다. 본원에 사용된 "치료적으로 유효한"은 목적하는 생물학적 활성 또는 효과를 유도하는 물질 또는 양을 나타낸다.
다양한 실시양태에서, 본 교시내용은 병리학적 상태 또는 장애, 예를 들면 하나 이상의 데아세틸라제에 의해 전적으로 또는 부분적으로 매개되는 상태, 예컨대 바람직하지 않은 증식성 상태; 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머(Alzheimer) 질환, 헌팅턴(Hungtington) 질환, 루벤스타인-테이비스(Rubenstein-Taybis) 증후군, 파킨슨(Parkinson) 질환, 근이영양증, 척수성 근위축증, 레트(Rett) 증후군 등; 심혈관 질환, 예컨대 심부전증, 심장 비대증, 혈전증 등; 자가면역성 질환, 예컨대 루푸스, 아테롬성 동맥경화증, 피부경화증 등; 염증성 장애, 예컨대 관절염 및 관절염성 상태 (예를 들면, 골관절염, 류마티스성 관절염 등), 및 다른 만성 염증성 장애 (예를 들면, 만성 천식, 동맥 또는 이식후 아테롬성 동맥경화증, 자궁내막증 등); 바람직하지 않은 면역학적 과정; 뇌졸중; 및 진균 감염의 치료 또는 억제를 위한 활성 치료학적 물질로서 본원에 개시된 화합물의 용도를 추가로 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 바람직하지 않은 증식성 상태로는 암 (예를 들면, 뇌암, 신장암, 간암, 부신암, 방광암, 유방 종양, 위암, 예컨대 위 종양, 식도암, 난소암, 결장암, 직장암, 전립선암, 췌장암, 폐암, 예컨대 소세포 폐암, 질암, 갑상선암, 육종, 교아세포종, 다발성 골수종, 위장암, 폐암, 결장암, 유방암, 난소암, 방광암), 종양, 섬유증 등; 신생물, 예컨대 유방암종, 백혈병 등; 및 표피성 과다증식, 예컨대 건선, 전립선 증식증 등이 있다. 특정 실시양태에서, 본 교시내용은 본원에 기재된 화합물을 이용하여 이들 병리학적 상태 및 장애를 치료하는 방법을 제공할 수 있다. 본원에 사용된 "치료하는"은 상기 상태 또는 그의 증상을 부분적으로 또는 완전히 경감 및/또는 개선시키는 것을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 데아세틸라제에 의해 매개되는 병리학적 상태 또는 장애를 가진 포유동물을 확인하고, 상기 포유동물에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 제공하는 것을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 본원에 개시된 화합물을 제약상 허용되는 담체와의 조합 또는 회합으로 포함할 수 있는 제약 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 암의 치료에 사용될 수 있다. 심장: 육종 (혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지원성 암종 (편평상피 세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포 (기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골성 과오종, 중피종; 위장: 식도 (편평상피 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (췌관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트리노마, 카르시노이드 종양, VIP종), 소장 (선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 (선암종, 관상 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종); 비뇨생식기: 신장 (선암종, 윌름즈(Wilm's) 종양 [신아세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 (편평상피 세포 암종, 전이성 세포 암종, 선암종), 전립선 (선암종, 육종), 고환 (정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모암종, 육종, 간질성 세포 암종, 섬유종, 섬유 선종, 유선종성 종양, 지방종); 간: 간세포암 (간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종; 골: 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구증, 연골육종, 유윙(Ewing) 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척사종, 골연골종 (외골연성), 양성 연골종, 연골아세포종, 연골혼합성 섬유종, 유골성 골종 및 거대 세포 종양; 신경계: 두개골 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 뇌막 (수막종, 수막육종, 신경교종), 뇌 (성상세포종, 속질모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배아종 [송과체종], 다형성 신경교아세포종, 핍지교종, 신경초종, 망막아세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과: 자궁 (자궁내막 암종), 자궁경부 (자궁경부 암종, 전-종양 자궁경부 이형성), 난소 (난소 암종 [장액성 낭성암종, 점액성 낭성암종, 미분류 암종], 과립막-난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히(Sertoli-Leydig) 세포 종양, 미분화세포종, 악성 기형종), 음문 (편평상피 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 포도상 육종 (배아 횡문근육종], 난관 (암종); 혈액학: 혈액 (골수성 백혈병 [급성 및 만성], 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨(Hodgkin) 질환, 비-호지킨 림프종 [악성 림프종]; 피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 카포시 육종, 형성이상 모반 점, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 및 부신: 신경아세포종.
심장에 부여된 작업량의 증가에 반응하는 심장 비대증은 근본적인 조정성 메카니즘이다. 이는 신경, 내분비 또는 기계적 자극 중 임의의 또는 이들의 조합의 결과로서 (세포수가 아니라) 세포 크기 및 질량의 정량적인 증가를 반영하는 전문화된 과정이다. 심장 비대증과 연관된 또다른 인자인 고혈압은 울혈성 심부전증의 흔한 전조이다. 심부전증이 발생하면, 좌심실이 보통 비대화 및 확장되고, 수축기 기능의 지수, 예컨대 박출 계수가 감소한다. 명백히, 심장 비대성 반응은 복잡한 증후군이며, 심장 비대증을 초래하는 경로에 대한 설명은 다양한 자극으로 인한 심장 질환의 치료에 유익할 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 이용하여 병리학적 심장 비대증 및 심부전증을 예방하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 히스톤 데아세틸라제 억제제를 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 투여는 정맥내, 경구, 경피, 서방형 방출, 좌약, 또는 설하 투여를 포함할 수 있다. 위험에 처한 환자는 장기간 조절되지 않은 고혈압, 교정되지 않은 판막 질환, 만성 협심증 및/또는 최근의 심근경색증 중 하나 이상을 나타낼 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에서, HDAC 억제제를 이용하여 심장 비대증을 치료하는 방법이 제공된다. 본 출원의 목적을 위해, 치료는 심장 비대증의 하나 이상의 증상, 예컨대 감소된 운동 수행능, 감소된 혈액 방출 용적, 증가된 좌심실 확장기말 압력, 증가된 폐 모세혈관 쐐기압, 감소된 심박출량, 심박출 지수, 증가된 폐 동맥압, 증가된 좌심실 수축기말 및 확장기말 치수, 및 증가된 좌심실 벽 스트레스, 벽 긴장도 및 벽 두께 - 우심실에 대해서도 동일한 사항을 감소시키는 것을 포함한다. 또한, HDAC 억제제의 사용은 심장 비대증 및 그로부터 발생하는 관련 증상을 예방할 수 있다.
치료 섭생법은 임상적 상황에 따라 달라질 것이다. 그러나, 대부분의 상황에서 장기간 유지가 적절한 것으로 여겨질 것이다. 또한, 비대증을 HDAC 억제제로 간헐적으로, 예컨대 질환의 진행 동안 짧은 기간내에 처리하는 것이 바람직할 수 있다. 현재, HDAC 억제제에 대한 최적의 투여량이 유의한 독성이 나타나기 전의 최대 투여량일 것으로 시험에 의해 나타난다.
또다른 실시양태에서, HDAC 억제제를 다른 치료학적 대사산물과 조합하여 사용하는 것이 구상된다. 따라서, 상기 기재된 요법 이외에, 추가의 "표준" 제약학적 심장 요법을 환자에게 또한 제공할 수 있다. 표준 요법의 예로는 비제한적으로 소위 "베타 차단제", 항고혈압제, 강심제, 항혈전제, 혈관확장제, 호르몬 길항제, 이온친화제, 이뇨제, 엔도텔린 길항제, 칼슘 채널 차단제, 포스포디에스테라제 억제제, ACE 억제제, 안지오텐신 제2형 길항제 및 사이토킨 차단제/억제제가 있다.
본 발명의 HDAC 억제제는 특히 암의 치료에서 또다른 약리학적으로 활성인 화합물과, 또는 두 가지 이상의 다른 약리학적으로 활성인 화합물과 유용하게 조합될 수 있다. 예를 들면, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학요법제, 예를 들면 유사분열 억제제, 예컨대 탁산, 빈카 알칼로이드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 또는 빈플루닌, 및 다른 항암제, 예를 들면 시스플라틴, 5-플루오로우라실 또는 5-플루오로-2-4(1H,3H)-피리미딘디온 (5FU), 플루타미드 또는 겜시타빈으로부터 선택된 하나 이상의 작용제와 조합되어 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여될 수 있다.
이러한 조합물은 요법에서 상승작용 활성을 비롯하여 유의한 이점을 제공할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 다른 항증식성 화합물과 조합되어 유익하게 사용될 수 있다. 이러한 항증식성 화합물로는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 아로마타제 억제제; 항에스트로겐; 토포아이소머라제 I 억제제; 토포아이소머라제 II 억제제; 미세소관 활성 화합물; 알킬화 화합물; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 시클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항신생물성 항대사산물; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성의 표적화/감소 화합물 및 추가의 항혈관신생 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 고나도렐린 효능제; 항안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 개질제; 항증식성 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 종양유전자 이소형의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아좀 억제제; 혈액성 악성종양의 치료에 사용되는 화합물; Flt-3의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; Hsp90 억제제, 예컨대 17-AAG (17-알릴아미노-겔다나마이신, NSC330507), 17-DMAG (17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시-겔다나마이신, NSC707545), 콘포르마 테라퓨틱스(Conforma Therapeutics)로부터의 IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010; 테모졸로마이드 (TEMODAL); 키네신 스핀들 단백질 억제제, 예컨대 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)으로부터의 SB715992 또는 SB743921, 또는 콤비네이톡스(CombinatoRx)로부터의 펜타미딘/클로르프로마진; PI3K 억제제; RAF 억제제; EDG 결합제, 항백혈병 화합물, 리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제, S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제, 항증식성 항체 또는 다른 화학요법 화합물이 있다. 또한, 대안적으로 또는 추가로, 이들은 다른 종양 치료 접근법, 예컨대 수술, 이온화 방사선, 광역학적 요법, 임플란트, 예를 들면 코르티코스테로이드, 호르몬과 조합되어 사용될 수 있거나, 또는 이들은 방사선증감제로서 사용될 수 있다. 또한, 항염증성 및/또는 항증식성 치료에서, 항염증성 약물과의 조합이 포함된다. 항히스타민 약물 물질, 기관지확장성 약물, NSAID 또는 케모카인 수용체 길항제와의 조합 또한 가능하다.
본원에 사용된 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐 생성, 즉 기질 안드로스텐디온 및 테스토스테론의 각각 에스트론 및 에스트라디올로의 전환을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어에는, 이들로 한정되지는 않지만, 스테로이드제, 특히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄, 특히 비-스테로이드제, 특히 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트리올스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸이 있다. 엑세메스탄은 예를 들면 상표명 아로마신(AROMASIN)으로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 포르메스탄은 예를 들면 상표명 렌타론(LENTARON)으로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 파드로졸은 예를 들명 상표명 아페마(AFEMA)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 아나스트로졸은 예를 들면 상표명 아리미덱스(ARIMIDEX)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 레트로졸은 예를 들면 상표명 페마라(FEMARA) 또는 페마르(FEMAR)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 아미노글루테티미드는 예를 들면 상표명 오리메텐(ORIMETEN)으로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 아로마타제 억제제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물이 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들면 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항시키는 화합물에 관한 것이다. 이 용어에는, 이들로 한정되지는 않지만, 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드가 있다. 타목시펜은 예를 들면 상표명 놀바덱스(NOLVADEX)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 랄록시펜 히드로클로라이드는 예를 들면 상표명 에비스타(EVISTA)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 풀베스트란트는 US 4,659,516에 개시된 바와 같이 제형화될 수 있거나, 또는 예를 들면 상표명 파슬로덱스(FASLODEX)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 항에스트로겐인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들면 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항안드로겐"은 안드로겐 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 임의의 물질에 관한 것이며, 이로 한정되지는 않지만 예를 들면 US 4,636,505에 개시된 바와 같이 제형화될 수 있는 비칼루트아미드 (카소덱스(CASODEX))가 있다.
본원에 사용된 용어 "고나도렐린 효능제"로는 이들로 한정되지는 않지만, 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트가 있다. 고세렐린은 US 4,100,274에 개시되어 있으며, 예를 들면 상표명 졸라덱스(ZOLADEX)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 아바렐릭스는 예를 들면 US 5,843,901에 개시된 바와 같이 제형화될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "토포아이소머라제 I 억제제"로는 이들로 한정되지는 않지만, 토포테칸, 기마테칸, 이리노테칸, 캄프토테시안 및 그의 유사체, 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148 (WO99/17804에서의 화합물 A1)이 있다. 이리노테칸은 예를 들면 상표명 캄프토사르(CAMPTOSAR)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 토포테칸은 예를 들면 상표명 히캄틴(HYCAMTIN)으로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "토포아이소머라제 II 억제제"로는 이들로 한정되지는 않지만, 안트라시클린, 예컨대 독소루비신 (예컨대, 리포좀 제형, 예를 들면 카엘릭스(CAELYX)), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론, 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드가 있다. 에토포시드는 예를 들면 상표명 에토포포스(ETOPOPHOS)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 테니포시드는 예를 들면 상표명 VM 26-브리스톨(VM 26-BRISTOL)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 독소루비신은 예를 들면 상표명 아드리블라스틴(ADRIBLASTIN) 또는 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)으로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 에피루비신은 예를 들면 상표명 파르모루비신(FARMORUBICIN)으로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 이다루비신은 예를 들면 상표명 자베도스(ZAVEDOS)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 미톡산트론은 예를 들면 상표명 노반트론(NOVANTRON)으로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
용어 "미세소관 활성 화합물"은 미세소관 안정화, 미세소관 탈안정화 화합물 및 미세소관 중합 억제제에 관한 것이며, 예컨대 이들로 한정되진 않지만, 탁산, 예를 들면 파클리탁셀 및 도세탁셀, 빈카 알칼로이드, 예를 들면 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴, 특히 빈크리스틴 술페이트, 및 비노렐빈, 디스코데르몰리데스, 코키신 및 에포틸론 및 그의 유도체, 예를 들면 에포틸론 B 또는 D 또는 그의 유도체가 있다. 파클리탁셀은 예를 들면 탁솔(TAXOL)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 도세탁셀은 예를 들면 상표명 탁소테레(TAXOTERE)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 빈블라스틴 술페이트는 예를 들면 상표명 빈블라스틴 알.피.(VINBLASTIN R.P.)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 빈크리스틴 술페이트는 예를 들면 상표명 파르미스틴(FARMISTIN)으로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 디스코데르몰리데스는 예를 들면 US 5,010,099에 개시된 것과 같이 입수할 수 있다. 또한, WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 및 WO 00/31247에 개시된 에포틸론 유도체가 포함된다. 에포틸론 A 및/또는 B가 특히 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "알킬화 화합물"로는 이들로 한정되지는 않지만, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 글리아델(Gliadel))가 있다. 시클로포스파미드는 예를 들면 상표명 시클로스틴(CYCLOSTIN)으로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 이포스파미드는 예를 들면 상표명 홀록산(HOLOXAN)으로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
용어 "항신생물성 항대사산물"로는 이들로 한정되지는 않지만, 5-플루오로우라실 또는 5-FU, 카페시타빈, 겜시타빈, DNA 탈메틸화 화합물, 예컨대 5-아자시티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트, 및 엽산 길항제, 예컨대 페메트렉세드가 있다. 카페시타빈은 예를 들면 상표명 크셀로다(XELODA)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 겜시타빈은 예를 들면 상표명 겜자르(GEMZAR)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "플라틴 화합물"로는 이들로 한정되지는 않지만, 카르보플라틴, 시스-플라틴, 시스플라티눔 및 옥살리플라틴이 있다. 카르보플라틴은 예를 들면 상표명 카르보플라트(CARBOPLAT)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 옥살리플라틴은 예를 들면 상표명 엘록사틴(ELOXATIN)으로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성의 표적화/감소 화합물" 또는 "단백질 또는 지질 포스파타제 활성" 또는 "추가의 항혈관신생 화합물"로는 이들로 한정되지는 않지만, 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들면 다음과 같다:
a) 혈소판-유래 성장 인자-수용체 (PDGFR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대 PDGFR의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들면 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들면 이마티닙, SU101, SU6668 및 GFB-111;
b) 섬유모세포 성장 인자-수용체 (FGFR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물;
c) 인슐린-유사 성장 인자 수용체 I (IGF-IR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대 IGF-IR의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 IGF-I 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 예컨대 WO 02/092599에 개시된 이들 화합물 또는 IGF-I 수용체 또는 그의 성장 인자의 세포외 도메인을 표적화하는 항체;
d) Trk 수용체 티로신 키나제 부류의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 또는 에프린 B4 억제제;
e) Axl 수용체 티로신 키나제 부류의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물;
f) Ret 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물;
g) Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 즉, C-kit 수용체 티로신 키나제 - (PDGFR 부류의 일부), 예컨대 c-Kit 수용체 티로신 키나제 부류의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들면 이마티닙;
h) c-Abl 부류의 구성원, 그의 유전자-융합 생성물 (예를 들면 BCR-Abl 키나제) 및 돌연변이체의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Abl 부류 구성원 및 그의 유전자 융합 생성물의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들면 이마티닙 또는 닐로티닙 (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; 파케데이비스(ParkeDavis)로부터의 PD173955; 또는 다사티닙 (BMS-354825);
i) 단백질 키나제 C (PKC) 및 세린/트레오닌 키나제 Raf 부류의 구성원, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt의 구성원, 및 Ras/MAPK 부류 구성원, 및/또는 시클린-의존성 키나제 부류 (CDK)의 구성원의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 및 특히 US 5,093,330에 개시된 이들 스타우로스포린 유도체, 예를 들면 미도스타우린; 추가의 화합물의 예로는 예를 들면 UCN-01, 사핀골, BAY 43-9006, 브리오스타틴 1, 페리포신; 일모포신; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; 아이시스 3521; LY333531/LY379196; 이소키놀린 화합물, 예컨대 WO 00/09495에 개시된 것; FTI; BEZ235 (P13K 억제제) 또는 AT7519 (CDK 억제제)가 있다;
j) 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물로는 이마티닙 메실레이트 (글리벡(GLEEVEC)) 또는 티르포스틴이 있다. 티르포스틴은 바람직하게는 저분자량 (mw < 1500) 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 벤질리덴말로니트릴 종류 또는 S-아릴벤젠말로니트릴 또는 화합물의 이중기질 퀴놀린 종류로부터 선택된 화합물, 보다 특히 티르포스틴 A23/RG-50810; AG 99; 티르포스틴 AG 213; 티르포스틴 AG 1748; 티르포스틴 AG 490; 티르포스틴 B44; 티르포스틴 B44 (+) 거울상이성질체; 티르포스틴 AG 555; AG 494; 티르포스틴 AG 556, AG957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-디히드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르; NSC 680410, 아다포스틴)으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 화합물이다;
k) 수용체 티로신 키나제 (동종- 또는 이종이합체로서 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4)의 표피 성장 인자 부류 및 그의 돌연변이체의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대 표피 성장 인자 수용체 부류의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 부류의 구성원, 예를 들면 EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 억제하거나 또는 EGF 또는 EGF 관련 리간드에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체이며, 특히 WO 97/02266 (예를 들면 실시예 39의 화합물), 또는 EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983, 및 특히 WO 96/30347 (예를 들면 CP 358774로 공지된 화합물), WO 96/33980 (예를 들면 화합물 ZD 1839) 및 WO 95/03283 (예를 들면 화합물 ZM105180)에 총칭적으로 및 구체적으로 개시된 이들 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체; 예를 들면 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin)), 세툭시맙 (에르비툭스(Erbitux)), 이레싸, 타르세바, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 및 WO 03/013541에 개시된 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체이다;
l) c-Met 수용체의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Met의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Met 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 또는 c-Met의 세포외 도메인을 표적화하거나 또는 HGF에 결합하는 항체.
추가의 항혈관신생 화합물로는 그들의 활성에 대한 또다른 메카니즘을 갖는, 예를 들면 단백질 또는 지질 키나제 억제와 관련이 없는 화합물, 예를 들면 탈리도미드 (탈로미드(THALOMID)) 및 TNP-470이 있다.
단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 예를 들면 포스파타제 1, 포스파타제 2A, 또는 CDC25의 억제제, 예를 들면 오카다산 또는 그의 유도체이다.
세포 분화 과정을 유도하는 화합물은 예를 들면 레티노산, 토코페롤 또는 토코트리에놀이다.
본원에 사용된 용어 시클로옥시게나제 억제제로는 이들로 한정되지는 않지만, 예를 들면 Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예컨대 셀레콕시브 (셀레브렉스(CELEBREX)), 로페콕시브 (비옥스(VIOXX)), 에토리콕시브, 발데콕시브 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예를 들면 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕시브가 있다.
본원에 사용된 용어 "비스포스포네이트"로는 이들로 한정되지는 않지만, 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 팔미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산이 있다. "에트리돈산"은 예를 들면 상표명 디드로넬(DIDRONEL)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. "클로드론산"은 예를 들면 상표명 보네포스(BONEFOS)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. "틸루드론산"은 예를 들면 상표명 스켈리드(SKELID)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. "팔미드론산"은 예를 들면 상표명 아레디아(AREDIA)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. "알렌드론산"은 예를 들면 상표명 포사막스(FOSAMAX)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. "이반드론산"은 예를 들면 상표명 본드라나트(BONDRANAT)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. "리세드론산"은 예를 들면 상표명 악토넬(ACTONEL)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. "졸레드론산"은 예를 들면 상표명 조메타(ZOMETA)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
용어 "mTOR 억제제"는 라파마이신의 표유동물 표적 (mTOR)을 억제하며 항증식 활성을 가진 화합물, 예컨대 시롤리무스 (라파뮨(Rapamune)), 에베롤리무스 (세르티칸(Certican)), CCI-779 및 ABT578에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "헤파라나제 억제제"는 헤파린 술페이트 분해를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 나타낸다. 이 용어에는 이로 한정되지는 않지만 PI-88이 있다.
본원에 사용된 용어 "생물학적 반응 개질제"는 림포카인 또는 인터페론, 예를 들면 인터페론을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "Ras 종양유전자 이소형의 억제제", 예를 들면 H-Ras, K-Ras, 또는 N-Ras는 Ras의 종양유전자 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면 "파르네실 트랜스퍼라제 억제제", 예를 들면 L-744832, DK8G557 또는 R115777 (자르네스트라(Zarnestra))을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "텔로머라제 억제제"는 텔로머라제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 나타낸다. 텔로머라제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 텔로머라제 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들면 텔로메스타틴이다.
본원에 사용된 용어 "메티오닌 아미노펩티다제 억제제"는 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 나타낸다. 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 예를 들면 벤가미드 또는 그의 유도체이다.
본원에 사용된 용어 "프로테아좀 억제제"는 프로테아좀의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 나타낸다. 프로테아좀의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물로는 예를 들면 보르테조미드 (벨카데(Velcade)) 및 MLN 341이 있다.
본원에 사용된 용어 "매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제" 또는 ("MMP" 억제제)로는 이들로 한정되지는 않지만, 콜라겐 펩티드유사 및 비-펩티드유사 억제제, 테트라시클린 유도체, 예를 들면 히드록사메이트 펩티드유사 억제제 바티마스타트 및 그의 경구로 생체 이용가능한 유사체 마리마스타트 (BB-2516), 프리노마스타트 (AG3340), 메타스타트 (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 또는 AAJ996이 있다.
본원에 사용된 용어 "혈액성 악성종양의 치료에 사용되는 화합물"로는 이들로 한정되지는 않지만, FMS-유사 티로신 키나제 억제제, 예를 들면 FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 인터페론, 1-b-D-아라비노푸란실시토신 (ara-c) 및 바이술판; 및 ALK 억제제, 예를 들면 역형성 림프종 키나제를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물이 있다.
FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 Flt-3R 수용체 키나제 부류의 구성원을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들면 PKC412, TKI258, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518이다.
본원에 사용된 용어 "HSP90 억제제"로는 이들로 한정되지는 않지만, HSP90의 내인성 ATP아제 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 유비퀴틴 프로테아좀 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해, 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물이 있다. HSP90의 내인성 ATP아제 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 HSP90의 ATP아제 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들면 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신 유도체; 다른 겔다나마이신 관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 억제제가 있다. 예시적인 HSP90 억제제는 AUY922이다.
본원에 사용된 용어 "항증식성 항체"로는 이들로 한정되지는 않지만, 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin)), 트라스투주맙-DM1, 에르비툭스, 베바시주맙 (아바스틴(Avastin)), 리툭시맙 (리툭산(Rituxan)), PRO64553 (항-CD40) 및 2C4 항체가 있다. 항체는 예를 들면 무손상 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 적어도 2개의 무손상 항체로 형성된 다중특이성 항체, 및 목적하는 생물학적 활성을 보유하는 한 항체 단편을 의미한다.
급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료를 위해, 화학식 I의 화합물을 표준 백혈병 요법과 조합하여, 특히 AML의 치료를 위해 사용되는 요법과 조합하여 사용될 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은 예를 들면 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 및/또는 AML의 치료에 유용한 다른 약물, 예컨대 다우노루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포시드, 미톡산트론, 이다루비신, 카르보플라티눔 및 PKC412와 조합되어 투여될 수 있다.
용어 "항백혈병 화합물"로는 예를 들면 Ara-C, 피리미딘 유사체, 즉 데옥시시티딘의 2-알파-히드록시 리보스 (아라비노시드) 유도체가 있다. 또한, 히포크산틴, 6-머캅토퓨린 (6-MP) 및 플루다라빈 포스페이트의 퓨린 유사체가 포함된다.
본원에 사용된 소마토스타틴 수용체 길항제는 소마토스타틴 수용체를 표적화, 치료 또는 억제하는 화합물, 예컨대 옥트레오티드, 및 SOM230 (파시레오타이드)을 나타낸다.
종양 세포 손상 접근법은 이온화 방사선과 같은 접근법을 나타낸다. 상기 및 이후 언급되는 용어 "이온화 방사선"은 전자기선 (예컨대 X-선 및 감마선) 또는 입자 (예컨대 알파 및 베타 입자)로서 발생하는 이온화 방사선을 의미한다. 이온화 방사선은 이로 한정되지는 않지만 방사선 요법으로 제공되며, 당업계에 공지되어 있다. 문헌 [Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)]을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "EDG 결합제"는 림프구 재순환을 조절하는 면역억제제의 종류, 예컨대 FTY720를 나타낸다.
용어 "리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제"는 피리미딘 또는 퓨린 뉴클레오시드 유사체, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만, 플루다라빈 및/또는 시토신 아라비노시드 (ara-C), 6-티오구아닌, 5-플루오로우라실, 클라드리빈, 6-머캅토퓨린 (특히, ALL에 대한 ara-C와의 조합으로) 및/또는 펜토스타틴을 나타낸다. 리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제는 특히 히드록시우레아 또는 2-히드록시-1H-이소인돌-1,3-디온 유도체, 예컨대 문헌 [Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994)]에 언급된 PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 또는 PL-8이다.
본원에 사용된 용어 "S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제"로는 이들로 한정되지는 않지만 US 5,461,076에 개시된 화합물이 있다.
또한, 특히 WO 98/35958에 개시된 VEGF의 이들 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체, 예를 들면 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들면 숙시네이트, 또는 WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 및 EP 0 769 947에 개시된 것; 문헌 [Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999)]; [Yuan et al., Proc　Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996)]; [Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998)]; 및 [Mordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999)]에 기재된 것; WO 00/37502 및 WO 94/10202에 개시된 것; 문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol.　79, pp. 315-328 (1994)]에 기재된 안지오스타틴(ANGIOSTATIN); 문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp.　277-285 (1997)]에 기재된 엔도스타틴(ENDOSTATIN); 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; 베바시주맙; 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예를 들면 rhuMAb 및 RHUFab, VEGF 아프타머, 예를 들면 마쿠곤(Macugon); FLT-4 억제제, FLT-3 억제제, VEGFR-2 IgG1 항체, 안지오자임 (RPI 4610) 및 베바시주맙 (아바스틴)이 포함된다.
본원에 사용된 광역학적 요법은 암의 치료 또는 예방을 위한 광감성 화합물로 공지된 특정 화학물질을 사용하는 요법을 나타낸다. 광역학적 요법의 예로는 예를 들면 비수딘(VISUDYNE) 및 포르피머(porfimer) 나트륨과 같은 화합물로의 치료가 포함된다.
본원에 사용된 혈관신생 억제 스테로이드는 혈관신생을 차단하거나 억제하는 화합물, 예를 들면 아네코르타브, 트리암시놀론, 히드로코르티손, 11-에피히드로코르티솔, 코르텍솔론, 17-히드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데스옥시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스트론 및 덱사메타손을 나타낸다.
본원에 사용된 코르티코스테로이드 함유 임플란트는 예를 들면 플루오시놀론, 덱사메타손과 같은 화합물을 나타낸다.
"다른 화학요법 화합물"로는 이들로 한정되지는 않지만, 식물 알칼로이드, 호르몬성 화합물 및 길항제; 생물학적 반응 개질제, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론; 안티센스 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고뉴클레오타이드 유도체; shRNA 또는 siRNA; 또는 기타 화합물 또는 작용 메카니즘이 다르거나 알려지지 않은 화합물이 있다.
코드 번호, 제네릭명 또는 상표명으로 식별되는 활성 화합물의 구조는 표준 개론 "머크 인덱스(The Merck Index)"의 실제 개정판으로부터 또는 데이타베이스, 예를 들면 국제 특허 (예를 들면 IMS 세계 공보)로부터 구할 수 있다.
한 실시양태에서, HDAC 억제제가 사용될 수 있는 심혈관 징후로는 이완기능 장애, 심근경색증 (수축기 기능이상), 급성 및 만성 심부전증 상태 둘 다에서 전반적인 심장 리모델링의 억제, 아드리아마이신 유도된 심장독성, 허혈성 사건으로부터 심장보호의 유도, 및 출혈성 쇼크 및 소생술의 사용이 있다.
본 교시내용의 화합물은 경구로 또는 비경구로, 그대로 또는 통상의 제약 담체와 조합되어 투여될 수 있다. 적용가능한 고체 담체는 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전재, 활주제, 압축 보조제, 결합제, 정제-붕해제 또는 캡슐화 물질로도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 상기 화합물은 통상의 방식으로, 예를 들면 공지된 HDAC 억제제에 대해 사용되는 것과 유사한 방식으로 제제화될 수 있다. 본원에 개시된 활성 화합물을 함유하는 경구 제제는 임의의 통상적으로 사용되는 경구 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 협측 형태, 트로키, 로젠지 및 경구 액체, 현탁액, 및 용액을 포함할 수 있다. 분말에서, 담체는 미분된 활성 화합물과의 혼합물인 미분된 고체일 수 있다. 정제에서, 활성 화합물을 필요한 압축 특성을 가진 담체와 적합한 비율로 혼합하고, 목적하는 형태 및 크기로 압축할 수 있다. 분말 및 정제는 99％ 이하의 활성 화합물을 함유할 수 있다.
캡슐은 활성 화합물(들)과 임의로 비활성 충전재(들) 및/또는 희석제(들), 예컨대 제약상 허용되는 전분 (예를 들면, 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 당, 인공 감미제, 분말형 셀룰로스 (예를 들면, 결정성 및 미세결정성 셀룰로스), 밀가루, 젤라틴, 검 등과의 혼합물을 함유할 수 있다.
유용한 정제 제제는 통상적인 압축, 습식 과립화 또는 건식 과립화 방법에 의해 제조될 수 있고, 제약상 허용되는 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 표면 개질제 (예컨대 계면활성제), 현탁제, 또는 안정화제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 나트륨 라우릴 술페이트, 활석, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 폴리비닐피롤리딘, 알긴산, 아카시아 검, 크산탄 검, 나트륨 시트레이트, 복합 실리케이트, 탄산칼슘, 글리신, 수크로스, 소르비톨, 인산이칼슘, 인산칼슘, 락토스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 저융점 왁스, 및 이온 교환 수지를 이용한다. 바람직한 표면 개질제로는 비이온성 및 음이온성 표면 개질제가 있다. 표면 개질제의 대표적인 예로는 폴록사머 188, 벤즈알코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 유화 왁스, 소르비탄 에스테르, 콜로이드성 이산화규소, 포스페이트, 나트륨 도데실술페이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 및 트리에탄올아민이 있다. 본원에서 경구 제제는 활성 화합물(들)의 흡수를 변경시키기 위해 표준 지연 또는 시간-방출 제제를 이용할 수 있다. 경구 제제는 또한 필요에 따라 적절한 가용화제 또는 유화제를 함유하는 물 또는 과즙 중의 활성 화합물을 투여하는 것으로 이루어질 수 있다.
액체 담체는 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 및 엘릭시르의 제조에 사용될 수 있다. 본원에 기재된 활성 화합물은 제약상 허용되는 액체 담체, 예컨대 물, 유기 용매, 이들의 혼합물, 또는 제약상 허용되는 오일 또는 지방 중에 용해 또는 현탁될 수 있다. 액체 담체는 다른 적합한 제약 첨가제, 예컨대 가용화제, 유화제, 완충액, 보존제, 감미제, 향미제, 현탁제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제, 및 삼투조절제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여를 위한 액체 담체의 예로는 물 (특히 상기 기재된 바와 같은 첨가제, 예를 들면 셀룰로스 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 용액을 함유함), 알코올 (예컨대 1가 알코올 및 다가 알코올, 예를 들면 글리콜) 및 그의 유도체, 및 오일 (예를 들면, 분별 코코넛유 및 아라키스유)이 있다. 비경구 투여의 경우, 담체는 유성 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트일 수 있다. 멸균 액체 담체는 비경구 투여를 위해 멸균 액체 형태 조성물로 사용된다. 가압식 조성물을 위한 액체 담체는 할로겐화 탄화수소 또는 다른 제약상 허용되는 추진제일 수 있다.
멸균 용액 또는 현탁액인 액체 제약 조성물은 예를 들면 근육내, 복막내, 또는 피하 주사에 사용될 수 있다. 멸균 용액은 또한 정맥내로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위한 조성물은 액체 또는 고체 형태일 수 있다.
제약 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들면 정제, 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 에멀젼, 과립, 또는 좌약일 수 있다. 이러한 형태에서, 제약 조성물은 적절한 양의 활성 화합물을 함유하는 단위 투여량(들)로 세분될 수 있다. 단위 투여 형태는 포장된 조성물, 예를 들면 패킷화 분말, 바이알, 앰풀, 예비충전 시린지, 또는 액체 함유 사쉐일 수 있다. 대안적으로, 단위 투여 형태는 캡슐 또는 정제 자체일 수 있거나, 또는 포장 형태 중의 적절한 개수의 이러한 임의의 조성물일 수 있다. 이러한 단위 투여 형태는 약 1 mg/kg의 활성 화합물 내지 약 500 mg/kg의 활성 화합물을 함유할 수 있으며, 단일 투여량으로 또는 2회 이상의 투여량으로 제공될 수 있다. 이러한 투여량은 수용자의 혈류로 활성 화합물(들)을 지향시키는데 유용한 임의의 방식으로, 예컨대 경구로, 임플란트를 통해, 비경구로 (예컨대, 정맥내, 복막내 및 피하 주사), 직장으로, 질로, 및 경피로 투여될 수 있다. 이러한 투여는 로션, 크림, 발포체, 패치, 현탁액, 용액, 및 좌약 (직장 및 질)으로서 본 교시내용의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 및 에스테르를 사용하여 수행될 수 있다.
특정한 병리학적 상태 또는 장애의 치료 또는 억제를 위해 투여하는 경우, 유효한 투여량은 사용된 특정한 화합물, 투여 방식, 및/또는 치료할 상태의 중증도, 뿐만 아니라 치료할 개체와 관련된 다양한 물리적 인자에 따라 달라질 수 있음을 이해한다. 치료학적 적용에서, 본 교시내용의 화합물은 질환으로 이미 고통받고 있는 환자에게 상기 질환의 증상 및 그의 합병증을 치유하거나 적어도 부분적으로 개선시키는데 충분한 양으로 제공될 수 있다. 예방적 적용에서, 본 교시내용의 화합물은 질환으로 고통받을 수 있는 환자에게 상기 질환의 증상 및 그의 합병증을 예방하거나 적어도 지연시키는데 충분한 양으로 제공될 수 있다. 특정한 개체의 치료에 사용되는 투여량은 전형적으로 전문의에 의해 주관적으로 판단되어야 한다. 관련된 변수로는 특정 조건 및 그의 상태 뿐만 아니라, 환자의 크기, 연령 및 반응 패턴이 있다.
일부 경우에, 예를 들면 폐가 표적 기관인 경우에, 장치, 예컨대 계량식 투여 흡입기, 호흡-작동식 흡입기, 다중투여 건조-분말 흡입기, 펌프, 가압-작동식 분무화 스프레이 디스펜서, 에어로졸 디스펜서, 및 에어로졸 분무기를 이용하여 환자의 기도에 화합물을 직접 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 비강내 또는 기관지내 흡입에 의한 투여를 위해, 본 교시내용의 화합물을 액체 조성물, 고체 조성물, 또는 에어로졸 조성물로 제제화할 수 있다. 액체 조성물은 예를 들면 하나 이상의 제약상 허용되는 용매 중에 용해, 부분 용해 또는 현탁된 하나 이상의 본 교시내용의 화합물을 포함할 수 있고, 예를 들면 펌프 또는 가압-작동식 분무화 스프레이 디스펜서에 의해 투여될 수 있다. 용매는 예를 들면 등장성 식염수 또는 정균수일 수 있다. 고체 조성물은 예를 들면 락토스 또는 기관지내 사용에 허용되는 다른 비활성 분말과 혼합된 하나 이상의 본 교시내용의 화합물을 포함하는 분말 제제일 수 있고, 예를 들면 에어로졸 디스펜서, 또는 고체 조성물이 담긴 캡슐을 부수거나 구멍내어 흡입을 위해 고체 조성물을 전달하는 장치에 의해 투여될 수 있다. 에어로졸 조성물은 예를 들면 하나 이상의 본 교시내용의 화합물, 추진제, 계면활성제, 및 공-용매를 포함할 수 있고, 예를 들면 계량식 장치에 의해 투여될 수 있다. 추진제는 클로로플루오로카본 (CFC), 히드로플루오로알칸 (HFA), 또는 생리학적으로 및 환경적으로 허용되는 다른 추진제일 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 비경구적으로 또는 복막내로 투여될 수 있다. 이들 활성 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 에스테르의 용액 또는 현탁액은 물 중에서 적합한 계면활성제, 예컨대 히드록실-프로필셀룰로스와 혼합하여 제조될 수 있다. 분산액은 또한 오일 중 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물에서 제조될 수 있다. 보관 및 사용의 통상적인 조건하에, 이들 제제는 전형적으로 미생물의 성장을 억제하는 보존제를 함유한다.
주사에 적합한 제약 형태로는 멸균 수용액 또는 분산액, 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말이 있다. 바람직한 실시양태에서, 상기 형태는 멸균성이며, 그의 점도는 시린지를 통한 유동을 허용한다. 상기 형태는 바람직하게는 제조 및 보관의 조건하에 안정하며, 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대항하여 보존될 수 있다. 담체는 예를 들면 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적합한 혼합물, 및 식물성유를 함유하는 용매 또는 분산액 매질일 수 있다.
본 교시내용의 화합물은 경피로 투여될 수 있으며, 즉 신체의 표면, 및 상피 및 점막 조직을 비롯한 신체 통로의 내벽을 가로질러 투여될 수 있다. 이러한 투여는 로션, 크림, 발포체, 패치, 현탁액, 용액, 및 좌약 (직장 및 질)으로서 본 교시내용의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 에스테르를 사용하여 수행될 수 있다. 표피를 통해 활성 화합물(들)을 전달하는 국소 제제는 병리학적 상태 또는 장애의 국소적인 치료에 유용할 수 있다.
경피 투여는 활성 화합물, 및 활성 화합물에 대해 비활성일 수 있고, 피부에 대해 비독성일 수 있으며, 피부를 통한 혈류로의 전신 흡수를 위해 활성 화합물을 전달할 수 있는 담체를 함유하는 경피 패치의 사용을 통해 달성될 수 있다. 상기 담체는 임의의 수많은 형태, 예컨대 크림, 연고, 페이스트, 겔, 및 폐쇄성 장치일 수 있다. 크림 및 연고는 점성 액체, 또는 수중유 또는 유중수 유형의 반고체 에멀젼일 수 있다. 활성 화합물을 함유하는 석유 또는 친수성 석유에 분산된 흡수성 분말로 이루어진 페이스트 또한 적합할 수 있다. 다양한 폐쇄성 장치, 예컨대 활성 화합물을 담체와 함께 또는 담체 없이 함유하는 저장소 또는 활성 화합물을 함유하는 매트릭스를 커버하는 반투과성 막를 이용하여 활성 화합물을 혈류로 방출시킬 수 있다. 문헌에 공지된 다른 폐쇄성 장치 또한 고려된다.
본원에 기재된 화합물은 통상의 좌약의 형태로 직장으로 또는 질로 투여될 수 있다. 좌약 제제는 통상적인 물질, 예컨대 좌약의 융점을 변경시키기 위해 왁스를 첨가하거나 첨가하지 않은 코코아 버터, 및 글리세린으로부터 제조될 수 있다. 수가용성 좌약 베이스, 예컨대 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 또한 사용할 수 있다.
지질 제제 또는 나노캡슐 또한 시험관내 또는 생체내에서 본 교시내용의 화합물을 숙주 세포에 도입시키는데 사용될 수 있다. 지질 제제 및 나노캡슐은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 교시내용의 화합물의 유효성을 증가시키기 위해, 본원에 개시된 화합물을 표적 질환의 치료에 유효한 다른 작용제와 조합하는 것이 바람직할 수 있다. 증식성 질환의 경우, 그의 치료, 특히 암 및 종양의 치료에 유효한 다른 활성 화합물 (즉, 다른 활성 성분 또는 작용제)을 본 교시내용의 활성 화합물과 함께 투여할 수 있다. 다른 작용제는 본원에 개시된 화합물과 동일한 시간 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다.
본 교시내용의 화합물은 하기 반응식에 나타낸 절차에 따라 시판되는 출발 물질, 문헌에 공지된 화합물, 또는 용이하게 제조되는 중간체로부터 당업자에게 공지된 표준 합성 방법 및 절차를 이용함으로써 제조될 수 있다. 유기 분자의 제조, 및 관능기의 변형 및 조작에 대한 표준 합성 방법 및 절차는 관련 과학 문헌 또는 당분야의 표준 교과서로부터 입수할 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어진 경우, 달리 언급되지 않는한 다른 공정 조건 또한 이용될 수 있음을 잘 알 것이다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 통상적인 최적화 절차에 의해 당업자가 결정할 수 있다. 유기 합성 분야의 당업자는 제시된 합성 단계의 성질 및 순서가 본원에 기재된 화합물의 제조를 최적화하기 위한 목적으로 달라질 수 있음을 인식할 것이다.
본원에 기재된 공정은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들면, 생성물 형성은 분광학적 수단, 예컨대 핵 자기 공명 분광법 (예를 들면, 1H 또는 13C), 적외 분광법, 분광광도법 (예를 들면, UV-가시선), 또는 질량 분석법, 또는 크로마토그래피, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 기체 크로마토그래프 (GC), 또는 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링할 수 있다.
화합물의 제조는 다양한 화학적 기의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성 및 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 보호기의 화학은 예를 들면 문헌 [Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., Wiley & Sons, 2006]에서 확인할 수 있으며, 상기 문헌은 모든 목적을 위해 그의 전체 개시내용이 본원에 참고로 포함된다.
본원에 기재된 반응은 유기 합성 분야의 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매 중에서 수행할 수 있다. 적합한 용매는 전형적으로 반응이 수행되는 온도, 즉 용매의 빙점 내지 용매의 비점 범위일 수 있는 온도에서 반응물, 중간체, 및/또는 생성물과 실질적으로 비반응성이다. 주어진 반응은 하나의 용매 중에서 또는 하나 초과의 용매의 혼합물 중에서 수행할 수 있다. 특정한 반응 단계에 따라, 특정한 반응 단계를 위한 적합한 용매를 선택할 수 있다.
<실시예>
실시예 1: (E)-3-((S)-4-피롤리딘-2-일-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 히드로클로라이드의 제조
단계 a: (S)-2-(4-브로모-페닐)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112010068752036-pct00036
디클로로메탄 (400 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중 (S)-2-(4-브로모-페닐)-피롤리딘 (66.5 g, 168 mmol 타르타르산염으로서) 및 N-메틸 모르폴린 (46.2 mL, 420 mmol)의 교반된 현탁액에 디클로로메탄 (100 mL) 중 디-tert-부틸디카르보네이트 (40.5 g, 185 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (1.5 L)를 첨가하고, 생성된 용액을 물 (200 mL, 2회), 염화나트륨의 포화 수용액 (50 mL), 10％ 시트르산 (4회, 수성층이 산성일 때까지), 포화 중탄산나트륨 (2회), 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜, 49.6 g (91％)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 b: (S)-2-[4-((E)-2-메톡시카르보닐-비닐)-페닐]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112010068752036-pct00037
밀봉된 압력 용기에서 1,4-디옥산 (500 mL) 중 (S)-2-(4-브로모-페닐)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (44.0 g, 128 mmol)의 탈기된 용액에 N-메틸디시클로헥실아민 (32.9 mL, 154 mmol), (t-Bu)3HBF4 (1.19 g, 4.10 mmol), 메틸 아크릴레이트 (34.8 mL, 385 mmol) 및 Pd2(dba)3 (1.19 g, 1.29 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 압력 용기에서 4.5 시간 동안 150℃로 가열한 다음, 얼음조에서 냉각시키고, 16 시간 동안 냉장고에 두었다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 250 mL의 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 유기물을 진공하에 농축시켜, 황색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 헵탄 중 20％ 에틸 아세테이트에 녹이고, 초음파 처리하고, 여과하고, 여과물을 다시 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기 용액을 10％ 시트르산, 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄)를 통해 정제하거나, 또는 헵탄 중 20％ 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다. 총 회수량은 42.1 g (99％ 수율)이었다.
단계 c: (E)-3-((S)-4-피롤리딘-2-일-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 히드로클로라이드의 제조
Figure 112010068752036-pct00038
(S)-2-[4-((E)-2-메톡시카르보닐-비닐)-페닐]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (40.2 g, 115 mmol)의 교반 용액에 디옥산 4 N 염산 120 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 (500 mL)를 상기 현탁액에 첨가하고, 생성된 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 2회 세척하여, 29.0 g (94％)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 2: 에스테르에서 히드록삼산으로의 전환을 위한 전형적인 절차
0℃의 메탄올 (5 mL) 중 (E)-3-((S)-4-피롤리딘-2-일-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (4 mmol)의 교반 용액에 나트륨 메톡시드 (5 당량, 메탄올 중 25％ 용액 20 mmol) 및 10 당량의 히드록실아민 (물 중 50％ 용액)을 첨가하였다. 반응을 LCMS에 의해 모니터링하고, 완료시 1 N 염산에 의해 pH 7 내지 8로 만들었고, 이 때 침전물이 형성되었다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 목적하는 히드록삼산을 수득하였다.
실시예 3: 환원성 아민화를 통한 (E)-3-((S)-4-피롤리딘-2-일-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르의 알킬화를 위한 전형적인 절차
테트라히드로푸란 중 (E)-3-((S)-4-피롤리딘-2-일-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (892 mg, 3.33 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.93 mL, 6.66 mmol), 상응하는 알데히드 (4.99 mmol), 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.64 g, 7.35 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 약 3 내지 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜, 조 생성물을 생성하였고, 이를 크로마토그래피를 통해 정제하여, 알킬화된 (E)-3-((S)-4-피롤리딘-2-일-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 4: 알킬 브로마이드 또는 알킬 메실레이트에 의한 (E)-3-((S)-4-피롤리딘-2-일-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르의 알킬화를 위한 전형적인 절차
Figure 112010068752036-pct00039
아세토니트릴 (20 mL) 중 (E)-3-((S)-4-피롤리딘-2-일-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.3 g, 1.1 mmol) 및 탄산칼륨 (0.4 g, 2.9 mmol)의 현탁액에 4-메틸페네틸 브로마이드 (0.2 mL, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 16 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜, 조 생성물을 생성하였고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄)를 통해 정제하여, 표제 화합물 (0.32 g, 82％ 수율)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 5: 에폭사이드에 의한 (E)-3-((S)-4-피롤리딘-2-일-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르의 알킬화를 위한 전형적인 절차
Figure 112010068752036-pct00040
이소프로판올 (5 mL) 중 (E)-3-((S)-4-피롤리딘-2-일-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.2 g, 0.75 mmol) 및 트리에틸아민 (0.15 mL, 1.1 mmol)의 용액에 스티렌 옥사이드 (0.12 mL, 1.05 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 - 25％ 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여, 표제 화합물 (0.19 g, 0.54 mmol)을 갈색 오일로서 수득하였다.
실시예 6: 아릴 알데히드의 동족체화를 위한 전형적인 절차
Figure 112010068752036-pct00041
단계 a: 4-(2-메톡시-비닐)-3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸의 제조
300 mL 테트라히드로푸란 중 메톡시메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 (26.2 g, 74.9 mmol)의 빙냉의 현탁액에 n-부틸리튬 (31 mL, 헥산 중 2.5 M)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반하고, 3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (7.5 g, 37.5 mmol, 150 mL 테트라히드로푸란 중에 현탁됨)로 처리하였다. 혼합물을 2 시간에 걸쳐 실온으로 천천히 가온시키고, 포화 염화나트륨 수용액을 천천히 첨가하여 켄칭시켰다. 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 에틸 아세테이트로 몇회 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 오일을 수득하였고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0-20％ 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여, 표제 화합물 (7.09 g, 31.1 mmol, 83％ 수율)을 E:Z 이성질체의 혼합물로서 황색 오일로서 수득하였다.
단계 b: (3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-아세트알데히드의 제조
100 mL 이소프로판올-물 (1:1 v/v) 중 4-(2-메톡시-비닐)-3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸 (7.09 g, 31.1 mmol)의 교반 용액에 p-톨루엔술폰산 일수화물 (1.5 g, 7.76 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16 시간 동안 가열하고, 1.9 mL의 진한 염산을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하고, 남아있는 수성 현탁액을 중탄산나트륨 수용액으로 중화시키고, 디클로로메탄-에틸 아세테이트 혼합물로 몇회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 잔류물을 수득하였고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0-50％ 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여, 표제 화합물 (4.02 g, 18.8 mmol, 60％ 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 7: 1-H-피라졸로부터 1-(2-브로모에틸)-1H-피라졸의 형성을 위한 전형적인 절차.
Figure 112010068752036-pct00042
피라졸 (2 g, 29.4 mmol), 1,2-디브로모에탄 (25.3 mL, 294 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (159 mg, 2.94 mmol), 및 40％ 수성 수산화나트륨 (9 mL, 88 mmol)의 교반된 현탁액을 30℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 생성된 물질을 물로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜, 오일을 수득하였고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여, 목적하는 알킬 브로마이드를 수득하였다.
실시예 8: 케톤에서 히드록시 유사체로의 환원을 위한 전형적인 절차
Figure 112010068752036-pct00043
0℃의 메탄올 (20 mL) 중 (E)-3-(4-{1-[2-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (0.4 g, 1.05 mmol) (실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 2-브로모-4'-메톡시아세토페논으로부터 제조됨)의 용액에 수소화붕소나트륨 (0.04 g, 1.06 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-20％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 생성물 (0.35 g, 0.92 mmol, 88％ 수율)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 갈색 오일로서 수득하였다.
실시예 9: 아릴 및 헤테로아릴 아세트알데히드의 형성을 위한 전형적인 절차
Figure 112010068752036-pct00044
단계 a: (2-에틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-메탄올의 제조
테트라히드로푸란 (300 mL) 중 2-에틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (15 g, 68.7 mmol)의 용액을 얼음조에서 냉각시키고, 리튬 알루미늄 수소화물 (2.6 g, 68.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 버블링이 멈출 때까지 물을 첨가하였다. 실리카겔을 첨가하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (20 -100％ 에틸 아세테이트/헵탄)를 통해 정제하여, 표제 화합물 (9.67 g, 80％ 수율)을 황색/갈색 오일로서 수득하였다.
단계 b: 2-에틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르브알데히드의 제조
테트라히드로푸란 (500 mL) 중 (2-에틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-메탄올 (9.67 g, 54.9 mmol)의 용액에 MnO2 (23.88 g, 274.5 mmol, 85％, 120℃에서 16 시간 동안 오븐에서 건조됨)를 첨가하고, 환류 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켜, 9.4 g (98％)의 생성물을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
실시예 10: 2-에틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010068752036-pct00045
디메틸포름아미드 (225 mL) 중 아미노-피리디늄 요오다이드 (22 g, 99 mmol) 및 무수 탄산칼륨 (17.8 g, 128.7 mmol)의 용액에 에틸-2-펜티노에이트 (24.98 g, 198 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1.2 L의 얼음물에 부었다. 생성된 담갈색 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 16 시간 동안 공기 건조시켜, 조 생성물 (11.9 g, 55％)을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
실시예 11: (E)-N-히드록시-3-(4-{1-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (1)의 제조
Figure 112010068752036-pct00046
디클로로메탄 (20 mL) 중 2-(4-브로모-페닐)-피롤리딘 (326 mg, 1.44 mmol)의 용액에 (2-메틸-1H-인돌-3-일)-아세트알데히드 (250 mg, 1.44 mmol), 트리에틸아민 (0.603 mL, 4.33 mmol) 및 디클로로메탄 중 티타늄 (IV) 클로라이드 용액 (0.720 mL, 1 M, 0.72 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 시아노보로하이드라이드 (286 mg, 4.32 mmol)로 처리하고, 2 시간 동안 교반하고, 5 N 수산화나트륨 수용액에 의해 pH 13으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜, 조 생성물을 수득하였고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여, 3-{2-[2-(4-브로모-페닐)-피롤리딘-1-일]-에틸}-2-메틸-1H-인돌 (630 mg, 99％ 수율)을 수득하였다. LCMS (m/z): 384.84 (M+1).
디옥산 (10 mL) 중 3-{2-[2-(4-브로모-페닐)-피롤리딘-1-일]-에틸}-2-메틸-1H-인돌 (630 mg, 1.63 mmol), 메틸 아크릴레이트 (286 mg, 3.26 mmol), Pd2(dba)3 (14.9 mg, 0.0162 mmol), P(t-Bu)3HBF4 (18.9 mg, 0.0652 mmol) 및 Cy2NMe (414 ㎕, 1.95 mmol)의 용액을 100℃에서 극초단파에 의해 60 분 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조 생성물을 수득하였고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여, (E)-3-(4-{1-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (400 mg, 63％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 388.97 (M+1).
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{1-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (400 mg)를 사용하여, (E)-N-히드록시-3-(4-{1-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (1, 26 mg, 6.5％)를 제조하였다. LCMS (m/z): 389.9 (M+).
실시예 12: (E)-N-히드록시-3-(4-{1-[3-(1H-인돌-3-일)-프로필]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (2)의 제조
실시예 11에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{1-[3-(1H-인돌-3-일)-프로필]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르를 제조하였다. LCMS (m/z): 389.18 (M+1).
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{1-[3-(1H-인돌-3-일)-프로필]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (200 mg)를 이용하여, (E)-N-히드록시-3-(4-{1-[3-(1H-인돌-3-일)-프로필]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (2, 16 mg, 8.1％)를 제조하였다. LCMS (m/z): 390.2166 (M+1).
실시예 13: (E)-N-히드록시-3-(4-{1-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (3)의 제조
실시예 11에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{1-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르를 제조하였다. LCMS (m/z): 375.15 (M+1).
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{1-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (180 mg)를 이용하여, (E)-N-히드록시-3-(4-{1-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (3, 117 mg, 65％)를 제조하였다. LCMS (m/z): 376.1 (M+1).
실시예 14: (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (4)의 제조
Figure 112010068752036-pct00047
아세토니트릴 (25 mL) 중 2-메틸-1H-인돌 (1.0 g, 7.6 mmol)의 용액을 2-브로모아세테이트 (2.54 mL, 22.9 mmol), 탄산세슘 (2.10 g, 11.4 mmol) 및 요오드화칼륨 (253 mg, 1.52 mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 정제하여, (2-메틸-인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르 (1.36 g, 82％ 수율)를 수득하였다. LCMS (m/z): 218.1 (M+1).
디메톡시에탄-디클로로메탄 (1:1, 30 mL) 중 (2-메틸-인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르 (400 mL, 1.97 mmol)의 용액을 -70℃로 냉각시키고, 시클로헥산 중 디이소부틸 알루미늄 수소화물의 용액 (3.9 mL, 1.0 M)으로 처리하였다. 반응물을 -70℃에서 4 시간 동안 교반하고, 염산 수용액 (80 mL, 1 N)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고, 잔류물을 정제하여, (2-메틸-인돌-1-일)-아세트알데히드 (234 mg, 75％ 수율)를 수득하였다. LCMS (m/z): 206.1 (M+1).
실시예 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{1-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (72 mg, 50％)를 (2-메틸-인돌-1-일)-아세트알데히드 (100 mg)로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 389.2 (M+1).
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (4, 76 mg, 67％)를 (E)-3-(4-{1-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (113 mg)로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 390.33 (M+1).
실시예 15: (E)-N-히드록시-3-{4-[(S)-1-(2-인돌-1-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴아미드 (5)의 제조
실시예 14에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 인돌-1-일-아세트알데히드를 제조하였다. LCMS (m/z): 158.1 (M-1).
실시예 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-{4-[(S)-1-(2-인돌-1-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르 (125 mg, 50％)를 인돌-1-일-아세트알데히드 (180 mg)로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 375.3 (M+1).
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-{4-[(S)-1-(2-인돌-1-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴아미드 (5, 36 mg, 18％)를 (E)-3-{4-[(S)-1-(2-인돌-1-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르 (197 mg)로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 376.2026 (M+1).
실시예 16: (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (6)의 제조
실시예 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (140 mg, 50％)를 제조하였다. LCMS (m/z): 418.8 (M+).
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (6, 101 mg, 72％)를 (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (140 mg)로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 420.2 (M+1).
실시예 17: (E)-N-히드록시-3-(4-{1-[2-(2-페닐-1H-인돌-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (7)의 제조
실시예 11에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{1-[2-(2-페닐-1H-인돌-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르를 제조하였다. LCMS (m/z): 451.15 (M+1).
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-(4-{1-[2-(2-페닐-1H-인돌-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (7, 74 mg, 21％)를 (E)-3-(4-{1-[2-(2-페닐-1H-인돌-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (360 mg)로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 451.86 (M+1).
실시예 18: (E)-N-히드록시-3-[4-(1-{2-[2-(5-메틸-이속사졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-에틸}-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴아미드 (8)의 제조
강력 교반하면서, POCl3 (1.4 mL, 15 mmol)를 0℃의 디메틸포름아미드 (2 mL)에 천천히 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드 (8 mL)에 용해된 2-(5-메틸-이속사졸-3-일)-1H-인돌 (1.0 g, 5.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 만들고, 4 시간 동안 교반하고, 빙수에 이어, 10％ 수산화나트륨 용액으로 켄칭시켰다. 생성된 침전물을 물로 세척하고, 진공하에 건조시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 30％ 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여, 2-(5-메틸-이속사졸-3-일)-1H-인돌-3-카르브알데히드 (0.6 g, 2.65 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 6에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, [2-(5-메틸-이속사졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-아세트알데히드 (0.4 g)를 상기 알데히드로부터 제조하였다.
실시예 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-[4-((S)-1-{2-[2-(5-메틸-이속사졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-에틸}-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴산 메틸 에스테르 (0.16 g, 0.35 mmol)를 상기 알데히드 (0.3 g, 1.12 mmol)로부터 제조하였다 (31％ 수율).
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-[4-(1-{2-[2-(5-메틸-이속사졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-에틸}-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴아미드 (8, 0.12 g)를 엷은 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 457.2 (M+1).
실시예 19: (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(2-tert-부틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (9)의 제조
Figure 112010068752036-pct00048
단계 a: 2-tert-부틸-3-(2,2-디메톡시-에틸)-6-니트로-1H-인돌의 제조
2-브로모-5-니트로-페닐아민 (4.9 g, 22.6 mol), Pd2(dba)3 (207 mg, 0.226 mmol), 및 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (431 mg, 0.904 mmol)을 건조 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 비우고, 질소로 3회 퍼징하였다. 1,1-디메톡시-5,5-디메틸-헥스-3-인 (4.61 g, 27.1 mmol), 디시클로헥실-메틸-아민 (14.5 mL, 67.8 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (56.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 24 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 이를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과물 및 세척물을 합하고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (1.41 g, 20％)을 오렌지색 분말로서 수득하였다. LCMS (m/z): 307.1 (M+1).
단계 b: (2-tert-부틸-5-니트로-1H-인돌-3-일)-아세트알데히드의 제조
디클로로메탄 (11.8 mL) 중 2-tert-부틸-3-(2,2-디메톡시-에틸)-6-니트로-1H-인돌 (1.08 g, 3.54 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5.9 mL, 50％ 수성)을 0℃에서 적가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 가온시키고, 중성 pH에 도달할 때가지 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭시켰다. 혼합물을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 (75 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜, 표제 화합물 (546 mg, 59％)을 오렌지색 분말로서 수득하였다. LCMS (m/z): 261.0 (M+1).
실시예 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(2-tert-부틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (0.11 g, 0.231 mmol, 40％ 수율)를 (2-tert-부틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-아세트알데히드 (0.15 g, 0.576 mmol)로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(2-tert-부틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (9, 41 mg, 0.086 mmol, 37％ 수율)를 황색 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 477.2 (M+1).
실시예 20: (E)-3-(4-{1-[2-(2-tert-부틸-6-메탄술포닐아미노-1H-인돌-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (10)의 제조
단계 a: (2-tert-부틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-아세트알데히드의 제조
Figure 112010068752036-pct00049
염화메틸렌 (10 mL) 중 2-tert-부틸-3-(2,2-디메톡시-에틸)-6-니트로-1H-인돌 (0.80 g, 2.6 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL, 50％)을 0℃에서 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. pH >7이 될 때까지 포화 중탄산나트륨을 첨가하였다. 수성층을 염화메틸렌으로 몇회 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물 (0.62 g, 91％)을 수득하였다. LCMS (m/z): 261.0 (M+1).
단계 b: (E)-3-(4-{1-[2-(2-tert-부틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112010068752036-pct00050
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 (2-tert-부틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-아세트알데히드 (0.74 g, 2.8 mmol)의 용액에 (E)-3-(4-피롤리딘-2-일-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.91 g, 3.4 mmol) 및 트리에틸아민 (871 ㎕, 6.26 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.88 g, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물 (0.77 g, 57％)을 수득하였다. LCMS (m/z): 476.2539 (M+1).
단계 c: (E)-3-(4-{1-[2-(6-아미노-2-tert-부틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112010068752036-pct00051
에탄올 (14 mL) 및 물 (7 mL) 중 (E)-3-(4-{1-[2-(2-tert-부틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (0.70 g, 1.5 mmol)의 용액에 철 분말 (0.74 g, 13 mmol) 및 염화암모늄 (87 mg, 1.6 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 85℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 추가의 철 분말 (820 mg, 14.7 mmol), 에탄올 (6 mL) 및 물 (3 mL)을 첨가하고, 반응물을 85℃에서 50 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축시키고, 잔류물을 물에 녹였다. 갈색 고체 침전물을 진공 여과를 통해 회수하여, 표제 화합물 (0.40 g, 49％ 수율)을 수득하였다. LCMS (m/z): 446.0 (M+1).
단계 d: (E)-3-(4-{1-[2-(2-tert-부틸-6-메탄술포닐아미노-1H-인돌-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112010068752036-pct00052
디클로로메탄 (7 mL) 중 (E)-3-(4-{1-[2-(6-아미노-2-tert-부틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (0.70 g, 1.6 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.198 g, 1.73 mmol), 트리에틸아민 (241 ㎕, 1.73 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N 염산, 포화 중탄산나트륨 용액, 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물 (0.21 g, 26％ 수율)을 수득하였다. LCMS (m/z): 523.9 (M+1).
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{1-[2-(2-tert-부틸-6-메탄술포닐아미노-1H-인돌-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (200 mg)를 (E)-3-(4-{1-[2-(2-tert-부틸-6-메탄술포닐아미노-1H-인돌-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (10, 83 mg, 41％ 수율)로 전환시켰다. LCMS (m/z): 525.2535 (M+1).
실시예 21: (E)-3-(4-{1-[2-(2-tert-부틸-1-메탄술포닐-6-메탄술포닐아미노-1H-인돌-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (11)의 제조
Figure 112010068752036-pct00053
단계 a: 2-tert-부틸-3-(2,2-디메톡시-에틸)-1H-인돌-6-일아민의 제조
메탄올 중 2-tert-부틸-3-(2,2-디메톡시-에틸)-6-니트로-1H-인돌 (611 mg, 2 mmol)의 용액에 탄소 상 수산화팔라듐 (100 mg)을 첨가하였다. 플라스크를 비우고, 수소 가스로 3회 퍼징하였다. 반응물을 수소하에 16 시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 이를 메탄올로 세정하였다. 유기 용액을 합하고, 진공하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 생성물 (347 mg, 63％ 수율)을 수득하였다.
단계 b: N-[2-tert-부틸-3-(2,2-디메톡시-에틸)-1-메탄술포닐-1H-인돌-6-일]-메탄술폰아미드의 제조
디클로로메탄 (6 mL) 중 2-tert-부틸-3-(2,2-디메톡시-에틸)-1H-인돌-6-일아민 (347 mg, 1.25 mmol) 및 트리에틸아민 (0.350 mL, 2.5 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.291 mL, 3.75 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 16 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물에 붓고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (40 mg, 7％ 수율)을 수득하였다. LCMS (m/z): 실측치 431 (M-1).
단계 c: N-[2-tert-부틸-1-메탄술포닐-3-(2-옥소-에틸)-1H-인돌-6-일]-메탄술폰아미드의 제조
디클로로메탄 (1 mL) 중 N-[2-tert-부틸-3-(2,2-디메톡시-에틸)-1-메탄술포닐-1H-인돌-6-일]-메탄술폰아미드 (110 mg, 0.25 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL, 50％ 수성)을 0℃에서 적가하였다. 1 시간 후, 용액을 실온으로 가온시키고, 중성 pH에 도달할 때까지 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭시켰다. 혼합물을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 (10 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜, 조 생성물을 정량적인 수율로 수득하였고, 이를 다음 단계에 추가 정제없이 바로 사용하였다. LCMS (m/z): 385.1 (M-1).
실시예 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{1-[2-(2-tert-부틸-1-메탄술포닐-6-메탄술포닐아미노-1H-인돌-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르를 N-[2-tert-부틸-1-메탄술포닐-3-(2-옥소-에틸)-1H-인돌-6-일]-메탄술폰아미드로부터 40％ 수율로 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{1-[2-(2-tert-부틸-1-메탄술포닐-6-메탄술포닐아미노-1H-인돌-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (11, 2.6 mg, 4％)를 정제용 HPLC로부터 담황색 고체로서 제조 및 단리하였다. LCMS (m/z): 603 (M+1)
실시예 22: (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-아세틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (12)의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 (E)-3-((S)-4-피롤리딘-2-일-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.3 g, 1.12 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (0.5 mL, 3.58 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.24 g, 1.25 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.17 g, 1.25 mmol) 및 2-메틸인돌-3-아세트산 (0.235 g, 1.24 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 16 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 용액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 2％ 메탄올)에 의해 정제하여, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-아세틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (0.42 g, 1.03 mmol, 93％ 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-아세틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (12, 0.31 g, 0.768 mmol, 78％ 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 404.1 (M+1).
실시예 23: (E)-3-[4-((S)-1-벤질-피롤리딘-2-일)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드 (13)의 제조
실시예 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-[4-((S)-1-벤질-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴산 메틸 에스테르 (0.28 g, 0.87 mmol)를 벤즈알데히드 (0.3 mL, 3.2 mmol)로부터 제조하였다 (27％ 수율).
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-[4-((S)-1-벤질-피롤리딘-2-일)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드 (13, 0.12 g)를 회백색 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 323.3 (M+1).
실시예 24: (E)-N-히드록시-3-{4-[(S)-1-(2-페닐-2H-피라졸-3-일메틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴아미드 (14)의 제조
실시예 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-{4-[(S)-1-(2-페닐-2H-피라졸-3-일메틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르 (0.347 g, 0.896 mmol)를 2-페닐-2H-피라졸-3-카르브알데히드 (0.2 g, 1.16 mmol)로부터 제조하였다 (77％ 수율).
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-{4-[(S)-1-(2-페닐-2H-피라졸-3-일메틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴아미드 (14, 0.246 g, 0.633 mmol, 72％ 수율)를 갈색 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 389.0 (M+1).
실시예 25: (E)-N-히드록시-3-[4-((S)-1-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일메틸-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴아미드 (15)의 제조
실시예 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-[4-((S)-1-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일메틸-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴산 메틸 에스테르 (0.249 g, 0.689 mmol, 50％ 수율)를 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르브알데히드 (0.2 g, 1.37 mmol)로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-[4-((S)-1-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일메틸-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴아미드 (15, 0.159 g, 0.439 mmol, 66％ 수율)를 회백색 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 363.2 (M+1).
실시예 26: (E)-3-{4-[1-(3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 (16)의 제조
실시예 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-{4-[(S)-1-(3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르 (0.079 g, 0.19 mmol, 31％ 수율)를 3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.125 g, 0.624 mmol)로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-{4-[1-(3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 (16, 10 mg, 0.024 mmol, 15％ 수율)를 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 417.2 (M+1).
실시예 27: (E)-N-히드록시-3-{4-[(S)-1-(3-피라졸-1-일-프로필)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴아미드 (17)의 제조
실시예 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-{4-[(S)-1-(3-피라졸-1-일-프로필)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르 (0.29 g, 0.85 mmol, 76％ 수율)를 3-피라졸-1-일-프로피온알데히드 (0.15 g, 1.2 mmol)로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-{4-[(S)-1-(3-피라졸-1-일-프로필)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴아미드 (17, 0.11 g, 0.323 mmol, 44％ 수율)를 엷은 갈색 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 341.1 (M+1).
실시예 28: (E)-N-히드록시-3-[4-((S)-1-페닐아세틸-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴아미드 (18)의 제조
오븐 건조된 플라스크에서 질소하에 건조 디클로로메탄 중에 (E)-3-((S)-4-피롤리딘-2-일-페닐)아크릴산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.312 g, 1.16 mmol) 및 트리에틸아민 (0.3 mL, 2.16 mmol)을 현탁시키고, 혼합물을 30 초 동안 초음파 처리하였다. 페닐아세틸 클로라이드 (0.13 mL, 0.98 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16 시간에 걸쳐 실온으로 천천히 가온시켰다. 염화암모늄 수용액의 첨가에 의해 반응을 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜, 오일을 수득하였고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0-40％ 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여, (E)-3-[4-((S)-1-페닐아세틸-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴산 메틸 에스테르 (0.262 g, 0.75 mmol, 76％ 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-[4-((S)-1-페닐아세틸-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴아미드 (18, 0.177 g, 0.505 mmol, 78％ 수율)를 회백색 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 351.2 (M+1).
실시예 29: (E)-N-히드록시-3-[4-((S)-1-페네틸-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴아미드 (19)의 제조
실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-[4-((S)-1-페네틸-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴산 메틸 에스테르를 페네틸브로마이드로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-[4-((S)-1-페네틸-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴아미드 (19)를 제조하였다. LCMS (m/z): 337.1919 (M+).
실시예 30: (E)-N-히드록시-3-(4-{1-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (20)의 제조
실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (0.22 g, 0.63 mmol, 56％ 수율)를 4-히드록시페네틸브로마이드 (0.23 g, 1.1 mmol)로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-(4-{1-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (20, 0.04 g, 0.11 mmol, 19％ 수율)를 회백색 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 353.1 (M+1).
실시예 31: (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (21)의 제조
실시예 6에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (4-플루오로-페닐)-아세트알데히드 (1.2 g, 8.69 mmol)를 4-플루오로-벤즈알데히드 (2 g, 16 mmol)로부터 제조하였다.
실시예 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (0.25 g, 0.71 mmol, 63％ 수율)를 상기 아세트알데히드 (0.3 g, 2.17 mmol)로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (21, 0.19 g, 0.54 mmol, 83％ 수율)를 회백색 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 355.1 (M+1).
실시예 32: (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (22)의 제조
실시예 6에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (4-클로로-페닐)-아세트알데히드 (0.49 g, 3.17 mmol)를 4-클로로-벤즈알데히드 (2 g, 14 mmol)로부터 제조하였다.
실시예 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (0.18 g, 0.54 mmol, 44％ 수율)를 상기 아세트알데히드 (0.25 g, 1.6 mmol)로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (22, 0.12 g, 60％ 수율)를 회백색 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 371.1 (M+1).
실시예 33: (E)-3-(4-{1-[2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (23)의 제조
실시예 6에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (3,4-디클로로-페닐)-아세트알데히드 (0.62 g, 3.28 mmol)를 3,4-디클로로벤즈알데히드 (1.5 g, 8.57 mmol)로부터 제조하였다.
실시예 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (0.22 g, 0.54 mmol, 87％ 수율)를 상기 아세트알데히드로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{1-[2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (23, 0.12 g, 60％ 수율)를 미황색 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 405.1 (M+1).
실시예 34: (E)-N-히드록시-3-(4-{1-[2-(4-니트로-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (24)의 제조
실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(4-니트로-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (0.2 g, 0.657 mmol, 57％ 수율)를 4-니트로페네틸 브로마이드 (0.28 g, 1.22 mmol)로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-(4-{1-[2-(4-니트로-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (24, 0.04 g)를 미황색 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 382.1 (M+1).
실시예 35: (E)-3-(4-{1-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (25)의 제조
실시예 6에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (2-클로로-페닐)-아세트알데히드 (1.2 g, 7.7 mmol)를 2-클로로벤즈알데히드 (2 g, 14 mmol)로부터 제조하였다.
실시예 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (0.23 g, 0.62 mmol, 55％ 수율)를 상기 아세트알데히드로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{1-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (25, 0.05 g, 0.135 mmol, 25％ 수율)를 미황색 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 371.0 (M+1).
실시예 36: (E)-3-(4-{1-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (26)의 제조
실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (0.21 g, 0.52 mmol)를 1-(2-브로모-에틸)-2,4-디클로로-벤젠 (0.2 g, 0.75 mmol)으로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{1-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (26, 0.09 g, 47％ 수율)를 회백색 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 405.1 (M+1).
실시예 37: (E)-3-(4-{1-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (27)의 제조
실시예 6에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (2-플루오로-페닐)-아세트알데히드를 2-플루오로-벤즈알데히드로부터 제조하였다.
실시예 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (0.18 g, 0.51 mmol, 45％ 수율)를 (2-플루오로-페닐)-아세트알데히드 (0.2 g, 1.45 mmol)로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{1-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (27, 0.12 g, 60％ 수율)를 미황색 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 355.1 (M+1).
실시예 38: (E)-N-히드록시-3-{4-[1-(2-히드록시-2-페닐-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴아미드 (28)의 제조
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-{4-[1-(2-히드록시-2-페닐-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴아미드 (28, 0.15 g, 0.43 mmol, 83％ 수율)를 회백색 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 353.1 (M+1).
실시예 39: (E)-N-히드록시-3-{4-[1-(2-히드록시-2-p-톨릴-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴아미드 (29)의 제조
실시예 4 및 8에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-{4-[(S)-1-(2-히드록시-2-p-톨릴-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르 (0.31 g, 0.85 mmol)를 2-브로모-1-p-톨릴-에타논 (0.35 g, 1.31 mmol)으로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-{4-[(S)-1-(2-히드록시-2-p-톨릴-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르 (0.33 g, 0.86 mmol)를 미황색 고체로서 (E)-N-히드록시-3-{4-[1-(2-히드록시-2-p-톨릴-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴아미드 (29, 0.28 g, 0.76 mmol, 89％ 수율)로 전환시켰다. LCMS (m/z): 367.1 (M+1).
실시예 40: (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-히드록시-2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (30)의 제조
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-히드록시-2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (0.33 g, 0.86 mmol)를 엷은 갈색 고체로서 (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-히드록시-2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (30, 0.19 g, 0.5 mmol, 58％ 수율)로 전환시켰다. LCMS (m/z): 383.1 (M+1).
실시예 41: (E)-3-(4-{1-[2-(4-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (31)의 제조
실시예 4 및 8에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(4-클로로-페닐)-2-옥소-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (0.28 g, 0.73 mmol)를 2-브로모-1-(4-클로로-페닐)-에타논 (0.3 g, 1.12 mmol)으로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(4-클로로-페닐)-2-옥소-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (0.27 g, 0.70 mmol)를 엷은 갈색 고체로서 (E)-3-(4-{1-[2-(4-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (31, 0.22 g, 0.57 mmol, 81％ 수율)로 전환시켰다. LCMS (m/z): 387.2 (M+1).
실시예 42: (E)-3-(4-{1-[2-(3,4-디클로로-페닐)-2-히드록시-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (32)의 제조
실시예 4 및 8에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(3,4-디클로로-페닐)-2-히드록시-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (0.29 g, 0.69 mmol)를 2-브로모-3',4'-디클로로아세토페논 (0.3 g, 1.12 mmol)으로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(3,4-디클로로-페닐)-2-히드록시-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (0.28 g, 0.66 mmol)를 회백색 고체로서 (E)-3-(4-{1-[2-(3,4-디클로로-페닐)-2-히드록시-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (32, 0.25 g, 0.59 mmol, 89％ 수율)로 전환시켰다. LCMS (m/z): 421.1 (M+1).
실시예 43: (E)-N-히드록시-3-{4-[1-(3-페닐-프로필)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴아미드 (33)의 제조
실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-{4-[(S)-1-(3-페닐-프로필)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르 (0.23 g, 0.66 mmol, 61％ 수율)를 (3-브로모-프로필)-벤젠 (0.24 mL, 1.6 mmol)으로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-{4-[1-(3-페닐-프로필)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴아미드 (33, 0.043 g, 0.12 mmol, 27％ 수율)를 백색 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 353.36 (M+1).
실시예 44: (E)-N-히드록시-3-{4-[1-(2-피리딘-2-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴아미드 (34)의 제조
실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-{4-[(S)-1-(2-피리딘-2-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르 (0.19 g, 0.57 mmol)를 2-(2-브로모-에틸)-피리딘 (0.3 g, 1.1 mmol)으로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-{4-[1-(2-피리딘-2-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴아미드 (34, 0.12 g, 67％ 수율)를 미황색 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 338.1 (M+1).
실시예 45: (E)-N-히드록시-3-{4-[(S)-1-(2-티오펜-3-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴아미드 (35)의 제조
실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-{4-[(S)-1-(2-티오펜-3-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르 (0.15 g, 0.44 mmol)를 메탄술폰산 2-티오펜-3-일-에틸 에스테르 (0.64 g, 3.1 mmol)로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-{4-[(S)-1-(2-티오펜-3-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴아미드 (35, 0.011 g, 9％ 수율)를 미황색 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 343.1476 (M+1).
실시예 46: (E)-N-히드록시-3-{4-[1-(3-메틸-부틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴아미드 (36)의 제조
실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-{4-[(S)-1-(3-메틸-부틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르 (0.17 g, 0.56 mmol)를 1-브로모-3-메틸부탄 (0.3 g, 1.1 mmol)으로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-{4-[1-(3-메틸-부틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴아미드 (36, 0.16 g, 88％ 수율)를 회백색 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 303.1 (M+1).
실시예 47: (E)-3-{4-[1-(3,3-디클로로-알릴)-피롤리딘-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 (37)의 제조
실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-{4-[(S)-1-(3,3-디클로로-알릴)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르 (0.34 g)를 3-브로모-1,1,1-트리클로로프로판 (0.17 mL, 1.3 mmol)으로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-{4-[1-(3,3-디클로로-알릴)-피롤리딘-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 (37, 0.29 g, 0.85 mmol, 88％ 수율)를 미황색 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 341.1 (M+1).
실시예 48: (E)-3-[4-((S)-1-시클로프로필메틸-피롤리딘-2-일)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드 (38)의 제조
실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-[4-((S)-1-시클로프로필메틸-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴산 메틸 에스테르 (0.18 g, 0.63 mmol)를 브로모메틸시클로프로판 (0.16 g, 1.2 mmol)으로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-[4-((S)-1-시클로프로필메틸-피롤리딘-2-일)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드 (38, 0.15 g, 0.52 mmol, 87％ 수율)를 회백색 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 387.0 (M+1).
실시예 49: (E)-3-[4-((S)-1-시클로부틸메틸-피롤리딘-2-일)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드 (39)의 제조
실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-[4-((S)-1-시클로부틸메틸-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴산 메틸 에스테르 (0.33 g, 1.1 mmol)를 브로모메틸시클로부탄 (0.15 mL, 1.33 mmol)으로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-[4-((S)-1-시클로부틸메틸-피롤리딘-2-일)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드 (39, 0.23 g, 72％ 수율)를 미황색 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 301.1 (M+1).
실시예 50: (E)-3-[4-(1-시클로펜틸메틸-피롤리딘-2-일)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드 (40)의 제조
실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-[4-((S)-1-시클로펜틸메틸-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴산 메틸 에스테르 (0.32 g, 1.0 mmol)를 브로모메틸-시클로펜탄 (0.3 g, 1.4 mmol)으로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-[4-(1-시클로펜틸메틸-피롤리딘-2-일)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드 (40, 0.24 g, 76％ 수율)를 백색 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 315.1 (M+1).
실시예 51: (E)-3-{4-[(S)-1-(2-시클로헥실-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 (41)의 제조
실시예 4 및 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-{4-[(S)-1-(2-시클로헥실-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 (41)를 (2-브로모-에틸)-시클로헥산으로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 343.2 (M+1).
실시예 52: (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (42)의 제조
실시예 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (0.14 g, 0.41 mmol, 35％ 수율)를 (테트라히드로-피란-4-일)-아세트알데히드 (0.15 g, 1.17 mmol)로부터 황색 오일로서 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (42, 0.044 g, 0.128 mmol, 36％ 수율)를 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 345.2 (M+1).
실시예 53: (E)-N-히드록시-3-{4-[(S)-1-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴아미드 (43)의 제조
실시예 2, 3, 6, 9, 및 10에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-{4-[(S)-1-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴아미드 (43)를 (E)-3-((S)-4-피롤리딘-2-일-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 및 프로핀산 에틸 에스테르로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 377.1972 (M+1).
실시예 54: (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (44)의 제조
실시예 2, 3, 6, 9, 및 10에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (44)를 (E)-3-((S)-4-피롤리딘-2-일-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 및 부트-2-인산 에틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure 112010068752036-pct00054
실시예 55: (E)-N-히드록시-3-(4-{(R)-1-[2-(2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (45)의 제조
실시예 2 및 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-(4-{(R)-1-[2-(2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (45)를 (R)-2-(4-브로모-페닐)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 부트-2-인산 에틸 에스테르로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 391.2134 (M+1).
실시예 56: (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(2-트리플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (46)의 제조
실시예 2 및 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(2-트리플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (46)를 (E)-3-((S)-4-피롤리딘-2-일-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 및 4,4,4-트리플루오로-부트-2-인산 에틸 에스테르로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 445.183 (M+1).
실시예 57: (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(2-에틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (47)의 제조
실시예 2 및 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(2-에틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (47)를 (E)-3-((S)-4-피롤리딘-2-일-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 및 펜트-2-인산 에틸 에스테르로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 405.2275 (M+1).
실시예 58: (E)-N-히드록시-3-[4-((S)-1-{2-[2-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-에틸}-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴아미드 (48)의 제조
단계 a: 4-히드록시-4-메틸-펜트-2-인산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010068752036-pct00055
드라이 아이스/이소프로판올 조에서 냉각된 300 mL 테트라히드로푸란:에테르:펜탄 (4:1:1 부피비)의 혼합물 중 프로핀산 에틸 에스테르 (20 mL, 197 mmol)의 교반 용액에 n-부틸리튬 (79 mL, 197 mmol, 헥산 중 2.5 M)을 적가하였다. 15 분 후, 무수 아세톤 (13.1 mL, 197 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 -78℃ 아래로 8 시간 동안 유지하고, 염화암모늄 수용액으로 켄칭시키고, 생성된 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 에틸 아세테이트로 반복 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0-15％ 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여, 표제 화합물 (10.75 g, 68.8 mmol)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 b: 2-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010068752036-pct00056
2 mL의 N,N-디메틸포름아미드 중 1-아미노-피리디늄 요오다이드 (0.343 g, 1.54 mmol) 및 탄산칼륨 (0.278 g, 2.01 mmol)의 현탁액에 1 mL의 N,N-디메틸포름아미드 중 4-히드록시-4-메틸-펜트-2-인산 에틸 에스테르 (0.262 g, 1.70 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 얼음에 붓고, 여과하고, 고체를 물로 세척하여, 조 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 사전에 여과한 고체를 유기 추출물과 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0-50％ 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여, 생성물 (0.296 g, 1.19 mmol, 77％ 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 c: 2-(3-히드록시메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-프로판-2-올의 제조
Figure 112010068752036-pct00057
0℃의 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 2-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (1.54 g, 6.20 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 수소화물 (0.27 g, 6.88 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온이 되도록 하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음조에서 냉각시키고, 0.27 mL의 물, 0.27 mL의 15％ 수성 수산화나트륨 및 0.81 mL의 물을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 이를 메탄올로 세척하였다. 여과물 및 세척물을 합하고, 진공하에 농축시켜, 1.5 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 d: 2-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르브알데히드의 제조
Figure 112010068752036-pct00058
테트라히드로푸란 (60 mL) 중 2-(3-히드록시메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-프로판-2-올 (1.8 g, 7.42 mmol)의 용액에 질소 분위기하에 산화망간 (IV) (5.22 g, 60 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃로 40 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 이를 과량의 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물을 합하고, 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0-40％ 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여, 표제 화합물 (1.01 g, 4.95 mmol, 67％ 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
실시예 6 단계 a에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 2-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르브알데히드 (3.70 g, 18.1 mmol)를 2-[3-(2-메톡시-비닐)-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-프로판-2-올 (3.01 g, 13.0 mmol, 72％ 수율)로 전환시켰다.
실시예 6 단계 b에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, p-톨루엔술폰산 대신에 진한 염산 (0.5 mL, 6 mmol)을 사용하여, 2-[3-(2-메톡시-비닐)-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-프로판-2-올 (1.23 g, 5.30 mmol)을 담황색 고체로서 1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-2-옥사-8a,9-디아자-플루오렌-3-올 (0.697 g, 3.19 mmol, 60％ 수율)로 전환시켰다.
실시예 4 및 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-2-옥사-8a,9-디아자-플루오렌-3-올을 (E)-N-히드록시-3-[4-((S)-1-{2-[2-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-에틸}-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴아미드 (48)로 전환시켰다. LCMS (m/z): 435.2 (M+1).
실시예 59: (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(2-피라진-2-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (49)의 제조
단계 a: 피라진-2-일-프로핀산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010068752036-pct00059
테트라히드로푸란 (60 mL) 중 브롬화아연 (6.49 g, 28.8 mmol)의 건조 용액에 트리에틸아민 (16 mL, 115.2 mmol), 요오도피라진 (4.95 g, 24 mmol), 에틸 프로피오네이트 (3.66 mL, 36 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (832 mg, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 디에틸 에테르로 희석하고, 포화 수성 염화암모늄 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 중 40％ 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여, 표제 화합물 (2.19 g, 52％ 수율)을 오렌지색 오일로서 수득하였다. LCMS (m/z): 176.97 (M+).
단계 b: (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(2-피라진-2-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드의 제조
실시예 58에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(2-피라진-2-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (49)를 제조하였다. LCMS (m/z): 455.2202 (M+1).
실시예 60: (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(2-피리딘-3-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (50)의 제조
실시예 69에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 3-요오도피리딘으로부터 출발하여, (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(2-피리딘-3-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (50)를 제조하였다. LCMS (m/z): 454.2242 (M+1).
실시예 61: (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (51)의 제조
실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (1.0 g, 2.7 mmol)를 메탄술폰산 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸 에스테르 (1.06 g, 4.41 mmol)로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (51, 0.84 g, 85％ 수율)를 미황색 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 377.1971 (M+1).
실시예 62: (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(2-tert-부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (52)의 제조
옥시염화인 (4.01 mL, 43 mmol)을 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (9.96 mL, 129 mmol)에 적가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (30 mL)에 용해된 2-tert-부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (5.0 g, 28.7 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 천천히 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 40℃에서 3 시간 동안 교반하고, 얼음조에서 냉각시키고, 0.5 mL의 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 40℃로 가온시키고, 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 대략 100 mL의 얼음에 붓고, 수성 수산화나트륨 (5％)에 의해 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0-30％ 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여, 2-tert-부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (2.4 g, 11.9 mmol, 41％ 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 6에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 2-tert-부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드를 (2-tert-부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트알데히드로 전환시켰다.
실시예 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(2-tert-부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (0.072 g, 0.167 mmol, 18％ 수율)를 (2-tert-부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트알데히드 (0.285 g, 0.92 mmol)로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(2-tert-부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (52, 0.044 g, 0.102 mmol, 61％ 수율)를 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 433.3 (M+1).
실시예 63: (E)-N-히드록시-3-{4-[1-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴아미드 (53)의 제조
실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-{4-[1-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르 (0.46 g, 0.95 mmol)를 메탄술폰산 2-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-에틸 에스테르 (1.05 g, 4.37 mmol)로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-{4-[1-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴아미드 (53, 0.20 g, 58％ 수율)를 미황색 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 377.1982 (M+1).
실시예 64: (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (54)의 제조
실시예 6에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 트리페닐-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸) 포스포늄 클로라이드를 사용하여, 2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르브알데히드를 2-메틸-3-[2-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-비닐]-이미다조[1,2-a]피리딘으로 전환시켰다 (96％ 수율).
100 mL 플라스틱 병에서 아세토니트릴 및 물 (1:1 부피비, 16 mL)의 혼합물 중 2-메틸-3-[2-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-비닐]-이미다조[1,2-a]피리딘 (1.8 g, 6.56 mmol)의 용액에 HF (8 mL, 물 중 48％ 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 96 시간 동안 교반하고, 혼합물이 pH 6에 도달할 때까지 고체 중탄산나트륨을 배치에 첨가하였다. 혼합물을 에테르로 2회 세척하고, 고체 수산화나트륨에 의해 pH 8로 염기성화하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, (2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아세트알데히드 (922 mg)를 짙은 갈색 반-고체로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 바로 사용하였다.
실시예 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{1-[2-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (0.096 g, 0.246 mmol, 12％ 수율)를 (2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아세트알데히드로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (54, 0.037 g, 0.095 mmol, 43％ 수율)를 황색 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 391.1 (M+1).
실시예 65: (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (55)의 제조
실시예 6에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-아세트알데히드를 3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르브알데히드로부터 제조하였다.
실시예 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (0.071 g, 0.165 mmol, 35％ 수율)를 상기 알데히드 (0.1 g, 0.467 mmol)로부터 황색 오일로서 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (55, 0.01 g, 0.021 mmol, 21％ 수율)를 백색 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 431.2 (M+1).
실시예 66: (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(3-메틸-5-페닐-이속사졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (56)의 제조
실시예 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(3-메틸-5-페닐-이속사졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (0.20 g, 0.48 mmol, 22％ 수율)를 (3-메틸-5-페닐-이속사졸-4-일)-아세트알데히드 (0.5 g, 2.5 mmol)로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(3-메틸-5-페닐-이속사졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (56, 0.11 g, 0.26 mmol, 58％ 수율)를 미황색 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 418.1 (M+1).
실시예 67: (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (57)의 제조
실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (0.21 g, 0.05 mmol)를 메탄술폰산 2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르 (0.80 g, 0.28 mmol)로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물 (57, 1.5 mg, 6.1％ 수율)을 제조하였다. LCMS (m/z): 418.2122 (M+1).
실시예 68: (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (58)의 제조
실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (1.2 g, 3.0 mmol)를 메탄술폰산 2-(1H-피라졸-4-일)-에틸 에스테르 (1.2 g, 4.3 mmol)로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (58, 0.52 g, 39％ 수율)를 제조하였다. LCMS (m/z): 327.1823 (M+1).
실시예 69: (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (59)의 제조
실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, ((E)-3-(4-{(S)-1-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (0.54 g, 1.6 mmol)를 메탄술폰산 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸 에스테르 (0.52 g, 2.6 mmol)로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (59, 0.57 g, 81％ 수율)를 제조하였다. 341.1975 (M+1).
실시예 70: (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (60)의 제조
실시예 6에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-아세트알데히드를 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드로부터 제조하였다.
실시예 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (0.41 g, 1.12 mmol)를 상기 아세트알데히드 (0.35 g, 2.3 mmol, 52％ 수율)로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (60, 0.09 g, 0.24 mmol, 22％ 수율)를 미황색 고체로서 제조하였다.
Figure 112010068752036-pct00060
실시예 71: (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(1-tert-부틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (61)의 제조
실시예 6, 3, 및 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(1-tert-부틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (61)를 제조하였다. LCMS (m/z): 411.2761 (M+).
실시예 72: (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(1-시클로프로필메틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (62)의 제조
실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(1-시클로프로필메틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (0.143 g, 0.351 mmol)를 메탄술폰산 2-(1-시클로프로필메틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸 에스테르 (400 mg, 1.47 mmol)로부터 황색 오일로서 제조하였다 (24％ 수율).
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(1-시클로프로필메틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (62, 0.078 g, 0.191 mmol, 78％ 수율)를 갈색 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 409.3 (M+1).
실시예 73: (E)-N-히드록시-3-{4-[(S)-1-(2-피라졸-1-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴아미드 (63)의 제조
실시예 7에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 1-(2-브로모-에틸)-1H-피라졸을 1H-피라졸로부터 제조하였다.
실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-{4-[(S)-1-(2-피라졸-1-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르 (0.27 g, 0.83 mmol)를 1-(2-브로모-에틸)-1H-피라졸 (0.3 g, 1.1 mmol)로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-{4-[(S)-1-(2-피라졸-1-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴아미드 (63, 0.11 g, 44％ 수율)를 미황색 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 327.1 (M+1).
실시예 74: (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(4-메틸-피라졸-1-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (64)의 제조
실시예 7, 4, 및 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(4-메틸-피라졸-1-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (64)를 4-메틸-1H-피라졸로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 341.1 (M+1).
실시예 75: (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(4-브로모-피라졸-1-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (65)의 제조
실시예 7, 4, 및 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(4-브로모-피라졸-1-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (65)를 4-브로모-피라졸로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 406.8 (M+1).
실시예 76: (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (66)의 제조
실시예 7, 4, 및 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (66)를 3,5-디메틸-피라졸로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 355.0 (M+1).
실시예 77: (E)-N-히드록시-3-(4-{1-[2-(3,4,5-트리메틸-피라졸-1-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (67)의 제조
실시예 7에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 1-(2-브로모-에틸)-3,4,5-트리메틸-1H-피라졸을 3,4,5-트리메틸-1H-피라졸로부터 제조하였다.
실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(3,4,5-트리메틸-피라졸-1-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (0.39 g, 1.1 mmol)를 1-(2-브로모-에틸)-3,4,5-트리메틸-1H-피라졸 (0.3 g, 1.12 mmol)로부터 황색 오일로서 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-(4-{1-[2-(3,4,5-트리메틸-피라졸-1-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (67, 0.11 g, 44％ 수율)를 미황색 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 369.2 (M+1).
실시예 78: (E)-3-[4-((S)-1-{2-[3-(2,2-디메틸-프로필)-5-히드록시-4-메틸-피라졸-1-일]-에틸}-피롤리딘-2-일)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드 (68)의 제조
실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메탄술폰산 5-(2,2-디메틸-프로필)-1-(2-{(S)-2-[4-((E)-3-메톡시-부타-1,3-디에닐)-페닐]-피롤리딘-1-일}-에틸)-4-메틸-1H-피라졸-3-일 에스테르 (0.69 g, 1.38 mmol)를 메탄술폰산 2-[5-(2,2-디메틸-프로필)-3-메탄술포닐옥시-4-메틸-피라졸-1-일]-에틸 에스테르 (0.62 g, 1.7 mmol)로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 정제용 HPLC (아세토니트릴 및 물 중 0.1％ 트리플루오로아세트산)에 의해 정제한 후, (E)-3-[4-((S)-1-{2-[3-(2,2-디메틸-프로필)-5-히드록시-4-메틸-피라졸-1-일]-에틸}-피롤리딘-2-일)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드 (68, 0.31 g, 43％ 수율)를 수득하였다. LC-MS (m/z): 427.2711(M+1).
실시예 79: (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(4-브로모-3,5-디메틸-피라졸-1-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (69)의 제조
실시예 7, 4, 및 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(4-브로모-3,5-디메틸-피라졸-1-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (69)를 4-브로모-3,5-디메틸-피라졸로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 434.8 (M+1).
실시예 80: (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(4-브로모-3-메틸-피라졸-1-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (70)의 제조
실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(4-브로모-3-메틸-피라졸-1-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (0.69 g, 1.7 mmol)를 4-브로모-1-(2-브로모-에틸)-3-메틸-1H-피라졸 (0.69 g, 1.9 mmol)로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(4-브로모-3-메틸-피라졸-1-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드를 제조하였다 (70, 0.57 g, 91％ 수율). LCMS (m/z): 420.1048 (M+1).
실시예 81: (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(3-메틸-피라졸-1-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (71)의 제조
실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(3-메틸-피라졸-1-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (0.81 g, 2.4 mmol)를 1-(2-브로모-에틸)-3-메틸-1H-피라졸 (0.65 g, 3.4 mmol)로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(3-메틸-피라졸-1-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (71, 0.63 g, 87％ 수율)를 제조하였다. LCMS (m/z): 341.1987 (M+1).
실시예 82: (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(5-메틸-피라졸-1-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (72)의 제조
실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(5-메틸-피라졸-1-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (0.54 g, 1.6 mmol)를 1-(2-브로모-에틸)-5-메틸-1H-피라졸 (0.52 g, 2.6 mmol)로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(5-메틸-피라졸-1-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (72, 0.57 g, 81％ 수율)를 제조하였다. LCMS (m/z): 341.1976 (M+1).
실시예 83: (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (73)의 제조
실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (0.77 g, 2.3 mmol)를 1-(2-브로모-에틸)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸 (0.50 g, 2.6 mmol)로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (73, 0.62 g, 89％ 수율)를 제조하였다. LCMS (m/z): 395.1703 (M+1).
실시예 84: (E)-N-히드록시-3-{4-[1-(2-이미다졸-1-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴아미드 (74)의 제조
실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 탄산칼륨을 탄산세슘으로 교체하여, 0.5 당량의 테트라부틸-암모늄 브로마이드, (E)-3-{4-[(S)-1-(2-이미다졸-1-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르 (0.16 g, 0.49 mmol)를 1-(2-클로로-에틸)-1H-이미다졸 히드로클로라이드 염 (0.30 g, 1.8 mmol)으로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-{4-[1-(2-이미다졸-1-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴아미드 (74, 0.011 g, 6.3％ 수율)를 제조하였다. LCMS (m/z): 327.1821 (M+1).
실시예 85: 트리아졸 유사체의 합성을 위한 전형적인 절차
Figure 112010068752036-pct00061
아세토니트릴 (15 mL) 중 (E)-3-(4-피롤리딘-2-일-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (5.52 g, 20.6 mmol), 3-부티닐 p-톨루엔술포네이트 (4.55 mL, 24.7 mmol) 및 탄산칼륨 (5.98 g, 43.3 mmol)의 혼합물을 65℃에서 9 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 잔류물을 헵탄으로부터 재결정화하여, (E)-3-[4-(1-부트-3-이닐-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴산 메틸 에스테르 (3.68 g, 63％ 수율)를 수득하였다. LCMS (m/z): 284.2 (M+1).
Figure 112010068752036-pct00062
물 (0.7 mL) 및 tert-부탄올 (0.7 mL)의 혼합물 중 (E)-3-[4-(1-부트-3-이닐-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴산 메틸 에스테르 (50 mg, 0.176 mmol) 및 벤질 아지드 (23.5 mg, 0.176 mmol)의 현탁액에 나트륨 아스코르베이트 (물 중 1 M, 18 ㎕) 및 황산구리 5수화물 (4.4 mg)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16 시간 동안 강력 교반하고, 물로 희석하고, 0℃로 냉각시키고, 여과하고, 고체를 냉수로 세척하고, 진공하에 건조시켜, (E)-3-(4-{1-[2-(1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (53 mg, 72％ 수율)를 수득하였다. LCMS (m/z): 417.2 (M+1).
실시예 86: (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(1-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (75)의 제조
실시예 85 및 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(1-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (75)를 아지도메탄 및 (E)-3-[4-(1-부트-3-이닐-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴산 메틸 에스테르로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 342.4 (M+1).
실시예 87: (E)-3-[4-((S)-1-{2-[1-(2-벤질옥시-에틸)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-에틸}-피롤리딘-2-일)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드 (76)의 제조
실시예 85 및 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-[4-((S)-1-{2-[1-(2-벤질옥시-에틸)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-에틸}-피롤리딘-2-일)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드 (76)를 (2-아지도-에톡시메틸)-벤젠 및 (E)-3-[4-(1-부트-3-이닐-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴산 메틸 에스테르로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 462.5 (M+1).
실시예 88: (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(1-트리메틸실라닐메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (77)의 제조
실시예 85 및 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(1-트리메틸실라닐메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (77)를 아지도메틸-트리메틸-실란 및 (E)-3-[4-(1-부트-3-이닐-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴산 메틸 에스테르로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 414.3 (M+1).
실시예 89: (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (78)의 제조
실시예 85 및 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (78)를 아지도메틸-벤젠 및 (E)-3-[4-(1-부트-3-이닐-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴산 메틸 에스테르로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 418.5 (M+1).
실시예 90: (E)-3-[4-((S)-1-{2-[1-(4-아미노-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-에틸}-피롤리딘-2-일)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드 (79)의 제조
실시예 85 및 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-[4-((S)-1-{2-[1-(4-아미노-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-에틸}-피롤리딘-2-일)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드 (79)를 4-아지도-페닐아민 및 (E)-3-[4-(1-부트-3-이닐-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴산 메틸 에스테르로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 419.2 (M+1).
실시예 91: 테트라졸 유사체의 합성을 위한 전형적인 절차:
단계 a: (E)-3-{4-[1-(2-시아노-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112010068752036-pct00063
(E)-3-(4-피롤리딘-2-일-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (1.0 g, 4.3 mmol), 아크릴로니트릴 (1.1 g, 22 mmol) 및 실리카겔 (4 g, 등급 62 60-200 메쉬 150 Å)의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, (E)-3-{4-[1-(2-시아노-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르 (1.2 g, 98％)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (m/z): 285.1 (M+1).
단계 b: (E)-3-(4-{1-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112010068752036-pct00064
크실렌 (35 mL) 중 (E)-3-{4-[1-(2-시아노-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르 (1.0 g, 3.5 mmol)의 용액에 아지도트리메틸주석 (1.09 g, 5.30 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 130℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 수산화나트륨 수용액에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 1 N 히드로클로라이드로 중화시켰다. 황색 오일을 수성층으로부터 분리하고, 이를 염화메틸렌:에탄올 (4:1)로 몇회 추출하였다. 유기층을 황색 오일과 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 1.6 g의 황색 오일을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. LCMS (m/z): 328.0 (M+1).
실시예 92: (E)-N-히드록시-3-(4-{1-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (80)의 제조
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{1-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (100 mg)를 (E)-N-히드록시-3-(4-{1-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (80, 76 mg, 76％ 수율)로 전환시켰다. LCMS (m/z): 329.1721 (M+1)
실시예 93: 테트라졸의 알킬화를 위한 전형적인 절차
Figure 112010068752036-pct00065
디메틸포름아미드 (5 mL) 중 (E)-3-(4-{1-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (1.0 g, 2.1 mmol)의 용액에 요오도메탄 (1.91 mL, 30.6 mmol) 및 수산화나트륨 (1.64 g, 30.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 얼음물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 몇회 추출하였다. 합한 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, (E)-3-(4-{1-[2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (0.15 g, 21％, LCMS (m/z): 342.1 (M+1)) 및 (E)-3-(4-{1-[2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (0.20 g, 27％, LCMS (m/z): 342.1 (M+1))를 수득하였다.
실시예 94: (E)-N-히드록시-3-(4-{1-[2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (81)의 제조
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{1-[2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (130 mg)를 (E)-N-히드록시-3-(4-{1-[2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (81, 77 mg, 59％ 수율)로 전환시켰다. LCMS (m/z): 343.1881 (M+1).
실시예 95: (E)-N-히드록시-3-(4-{1-[2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (82)의 제조
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{1-[2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (140 mg)를 (E)-N-히드록시-3-(4-{1-[2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (82, 61 mg, 43％ 수율)로 전환시켰다. LCMS (m/z): 343.1886 (M+1).
실시예 96: (E)-N-히드록시-3-[4-(1-{2-[3-페닐-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-일]-에틸}-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴아미드 (83)의 제조
실시예 6에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, [3-페닐-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-일]-아세트알데히드 (0.57 g)를 3-페닐-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카르브알데히드로부터 제조하였다.
실시예 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-[4-(1-{2-[3-페닐-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-일]-에틸}-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴산 메틸 에스테르 (0.49 g, 0.9 mmol, 69％ 수율)를 [3-페닐-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-일]-아세트알데히드 (0.35 g, 1.31 mmol)로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-[4-(1-{2-[3-페닐-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-일]-에틸}-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴아미드 (83, 0.14 g, 0.25 mmol)를 갈색 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 547.1 (M+1).
실시예 97: (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-[(Z)-히드록시이미노]-2-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (84)의 제조
Figure 112010068752036-pct00066
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 (E)-3-((S)-4-피롤리딘-2-일-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (45 mg, 0.17 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (0.074 mL, 0.537 mmol) 및 2-브로모-1-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-에타논 (50 mg, 0.179 mmol)을 첨가하였다. 물을 첨가하고, 생성된 물질을 디클로로메탄으로 반복 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시키고, 잔류물을 염기성 알루미나 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-20％ 메탄올)를 통해 정제하여, 표제 화합물 (65％ 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-[(Z)-히드록시이미노]-2-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (84)를 제조하였다. LCMS (m/z): 446.1 (M+1).
실시예 98: (E)-N-히드록시-3-{4-[(S)-1-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-피페리딘-2-일]-페닐}-아크릴아미드 (85)의 제조
실시예 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-{4-[(S)-1-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-피페리딘-2-일]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르 (0.086 g, 0.221 mmol)를 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-아세트알데히드 및 (E)-3-((S)-4-피페리딘-2-일-페닐)아크릴산 메틸 에스테르로부터 47％ 수율로 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-{4-[(S)-1-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-피페리딘-2-일]-페닐}-아크릴아미드 (85, 0.04 g, 0.102 mmol, 68％ 수율)를 황색 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 391.2(M+1).
실시예 99: (E)-N-히드록시-3-{4-[(S)-1-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-아제판-2-일]-페닐}-아크릴아미드 (86)의 제조
실시예 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-{4-[(S)-1-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-아제판-2-일]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르 (0.042 g, 0.104 mmol)를 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-아세트알데히드 및 (E)-3-((S)-4-아제판-2-일-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르로부터 황색 오일로서 22％ 수율로 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-{4-[(S)-1-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-아제판-2-일]-페닐}-아크릴아미드 (86, 0.021 g, 0.052 mmol, 50％ 수율)를 황색 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 405.2(M+1).
실시예 100: 페닐-피페라진 유사체의 합성을 위한 전형적인 절차
Figure 112010068752036-pct00067
아세톤 (50 mL) 중 2-(4-브로모페닐)피페라진 (4.07 g, 16.0 mmol) 및 트리에틸아민 (17 mL, 122 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 50 분에 걸쳐 아세톤 (20 mL) 중 메틸 요오다이드 (1.4 mL, 22 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반하고, 실온이 되도록 하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 천천히 포화 염화암모늄 (150 mL)으로 처리하고, 에틸 아세테이트 (200 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트)를 통해 정제하여, 3-(4-브로모-페닐)-1-메틸-피페라진 (1.89 g, 46％ 수율)을 수득하였다. LCMS (m/z): 257.00 (M+1).
Figure 112010068752036-pct00068
테트라히드로푸란 (15 mL) 중 3-(4-브로모-페닐)-1-메틸-피페라진 (1.0 g, 3.92 mmol), 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-아세트알데히드 (753 mg, 4.70 mmol) 및 아세트산 (1.2 mg)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.92 g, 8.62 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트)를 통해 정제하여, 3-{2-[2-(4-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진-1-일]-에틸}-피라졸로[1,5-a]피리딘 (786 mg, 50％ 수율)을 수득하였다. LCMS (m/z): 401.00 (M+1).
Figure 112010068752036-pct00069
1,4-디옥산 (10 mL) 중 3-{2-[2-(4-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진-1-일]-에틸}-피라졸로[1,5-a]피리딘 (1.0 g, 2.49 mmol), 메틸 아크릴레이트 (0.458 mL, 4.98 mmol), N-메틸디시클로헥실아민 (584 mg, 2.99 mmol), 트리-(tert-부틸)포스핀-테트라플루오로보레이트 (28.9 mg, 0.0997 mmol) 및 Pd2(dba)3 (22.8 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 질소로 플러싱하고, 100℃에서 1 시간 동안 가열하고, 135℃에서 1 시간 동안 극초단파 조사하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트)를 통해 정제하여, (E)-3-{4-[4-메틸-1-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-피페라진-2-일]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르 (0.978 g, 97％ 수율)를 수득하였다. LCMS (m/z): 405.30 (M+1).
실시예 101: 3-[4-((E)-2-히드록시카르바모일-비닐)-페닐]-4-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (87)의 제조
실시예 100에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 3-[4-((E)-2-메톡시카르보닐-비닐)-페닐]-4-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 제조하였다. LCMS (m/z): 504.32 (M+1).
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 3-[4-((E)-2-히드록시카르바모일-비닐)-페닐]-4-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (87, 65 mg, 57％)를 3-[4-((E)-2-메톡시카르보닐-비닐)-페닐]-4-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (113 mg)로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 505.3 (M+1).
실시예 102: (E)-N-히드록시-3-(4-{4-메틸-1-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-피페라진-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (88)의 제조
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-(4-{4-메틸-1-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-피페라진-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (88, 51 mg, 65％)를 (E)-3-{4-[4-메틸-1-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-피페라진-2-일]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르 (78 mg)로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 419.3 (M+1).
실시예 103: (E)-N-히드록시-3-(4-{1-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-피페라진-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (89)의 제조
Figure 112010068752036-pct00070
디옥산 (5 mL) 중 3-[4-((E)-2-히드록시카르바모일-비닐)-페닐]-4-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (55.8 mg, 0.111 mmol)의 용액을 디옥산 중 염산의 용액 (0.03 mL, 4 M)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 갈색 침전물을 수집하고, 물에 용해시켰다. 수용액을 디에틸 에테르로 세척하고 농축시켜, (E)-N-히드록시-3-(4-{1-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-피페라진-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (89, 49 mg, 99％ 수율)를 수득하였다. LCMS (m/z): 405.1 (M+1).
실시예 104: (E)-N-히드록시-3-{4-[4-메틸-1-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-피페라진-2-일]-페닐}-아크릴아미드 (90)의 제조
실시예 100에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-{4-[4-메틸-1-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-피페라진-2-일]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르를 제조하였다. LCMS (m/z): 405.23 (M+1).
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-{4-[4-메틸-1-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-피페라진-2-일]-페닐}-아크릴아미드 (90, 32 mg, 65％)를 (E)-3-{4-[4-메틸-1-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-피페라진-2-일]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르 (50 mg)로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 406.22 (M+1).
실시예 105: (E)-3-{3-플루오로-4-[(S)-1-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 (91)의 제조
실시예 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-{3-플루오로-4-[(S)-1-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르 (0.07 g, 0.178 mmol, 18％ 수율)를 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-아세트알데히드 및 (E)-3-((S)-3-플루오로-4-피롤리딘-2-일-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르로부터 황색 오일로서 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-{3-플루오로-4-[(S)-1-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 (91, 0.029 g, 0.074 mmol, 66％ 수율)를 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 394.9(M+1).
실시예 106: (E)-3-{3-클로로-4-[(S)-1-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 (92)의 제조
실시예 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-{3-클로로-4-[(S)-1-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르 (0.045 g, 0.083 mmol)를 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-아세트알데히드 및 (E)-3-((S)-3-클로로-4-피롤리딘-2-일-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르로부터 황색 오일로서 18％ 수율로 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-{3-클로로-4-[(S)-1-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 (92, 0.033 g, 0.08 mmol, 73％ 수율)를 회백색 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 411.1 (M+1).
실시예 107: (E)-3-{2-플루오로-4-[(S)-1-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 (93)의 제조
실시예 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-{2-플루오로-4-[(S)-1-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르 (0.123 g, 0.313 mmol, 26％ 수율)를 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-아세트알데히드 및 (E)-3-((S)-2-플루오로-4-피롤리딘-2-일-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르로부터 황색 오일로서 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-{2-플루오로-4-[(S)-1-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 (93, 0.073 g, 0.198 mmol, 63％ 수율)를 황색 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 395.0 (M+1).
실시예 108: (E)-3-{3,5-디플루오로-4-[(S)-1-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 (94)의 제조
실시예 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-{3,5-디플루오로-4-[(S)-1-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르 (0.082 g, 0.199 mmol)를 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-아세트알데히드 및 (E)-3-((S)-3,5-디플루오로-4-피롤리딘-2-일-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르로부터 무색 고체로서 24％ 수율로 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-{3,5-디플루오로-4-[(S)-1-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 (94, 0.055 g, 0.133 mmol, 57％ 수율)를 황색 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 413.0 (M+1).
실시예 109: (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (95)의 제조
Figure 112010068752036-pct00071
10 mL 아세토니트릴-N,N-디메틸아세트아미드 (3:1 v/v) 중 메탄술폰산 2-[3,5-디메틸-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피라졸-4-일]-에틸 에스테르 (600 mg, 1.61 mmol) 및 (E)-3-((S)-4-피롤리딘-2-일-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (317 mg, 1.37 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (334 mg, 2.42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 극초단파 조사하고, 조 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 이를 디클로로메탄으로 세척하였다. 합한 여과물을 부분 농축시키고, 에틸 아세테이트와 염화암모늄 수용액 사이에서 분배시켰다. 유기층을 동일한 염 용액으로 3회 세척하고, 이를 1회 역추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 황색 오일을 수득하였고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0-50％ 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여, ((E)-3-[4-((S)-1-{2-[3,5-디메틸-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피라졸-4-일]-에틸}-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴산 메틸 에스테르 (423 mg, 0.833 mmol, 52％ 수율)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010068752036-pct00072
메탄올 (10 mL) 중 (E)-3-[4-((S)-1-{2-[3,5-디메틸-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피라졸-4-일]-에틸}-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴산 메틸 에스테르 (200 mg, 0.394 mmol)의 용액에 메탄올 중 나트륨 메톡시드 (25 중량％, 1.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 극초단파 조사하고, 1 N HCl에 의해 중화시키고, 진공하에 농축시켰다. 남아있는 수성층을 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (126 mg)를 황색 조 오일로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (95, 26 mg, 0.073 mmol, 30％ 수율)를 회백색 고체로서 제조하였다.
Figure 112010068752036-pct00073
실시예 110: (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(1-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (96)의 제조
실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(1-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (37 mg, 0.102 mmol, 61％ 수율)를 메탄술폰산 2-(1-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸 에스테르 (53 mg, 0.194 mmol)로부터 황색 오일로서 제조하였다 (90％ 순도).
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(1-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (96, 42 mg, 0.110 mmol, 65％ 수율)를 담황색 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 383.3 (M+1).
실시예 111: (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(1-부틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (97)의 제조
실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(1-부틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (78 mg, 0.190 mmol)를 메탄술폰산 2-(1-부틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸 에스테르 (206 mg, 0.751 mmol)로부터 황색 오일로서 제조하였다 (25％ 수율).
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(1-부틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (97, 73 mg, 0.178 mmol, 74％ 수율)를 백색 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 411.4 (M+1).
실시예 112: (E)-3-{4-[(S)-1-(2-벤젠술포닐-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 (98)의 제조
Figure 112010068752036-pct00074
염화메틸렌 (5 mL) 중 (2-브로모-에틸술파닐)-벤젠 (273 mg, 1.26 mmol) 및 3-클로로벤젠카르보퍼옥소산 (650 mg, 3.77.mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 포화 아황산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, (2-브로모-에탄술포닐)-벤젠 (0.24 g, 76％)을 수득하였다.
실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-{4-[(S)-1-(2-벤젠술포닐-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르 (0.31 g, 0.78 mmol, 90％ 수율)를 (2-브로모-에탄술포닐)-벤젠 (0.20 g, 0.87 mmol)으로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-{4-[(S)-1-(2-벤젠술포닐-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 (98, 0.17 g, 0.42 mmol, 56％ 수율)를 백색 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 401.1530 (M+1).
실시예 113: (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(3,5-디에틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (99)의 제조
Figure 112010068752036-pct00075
0℃의 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 수소화나트륨 (5.2 g, 130 mmol, 광유 중 60％)의 현탁액에 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 헵탄-3,5-디온 (16.6 g, 130 mmol)의 용액을 적가하였다. 15 분 후, 브로모-아세트산 에틸 에스테르 (14.4 mL, 130 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 몇회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0-30％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 4-옥소-3-프로피오닐-헥산산 에틸 에스테르 (19 g, 68％)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112010068752036-pct00076
무수 에탄올 (150 mL) 중 4-옥소-3-프로피오닐-헥산산 에틸 에스테르 (15 g, 70 mmol) 및 히드라진 수화물 (3.5 mL, 71 mmol)의 혼합물을 16 시간 동안 환류하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (염화메틸렌 중 메탄올)에 의해 정제하여, (3,5-디에틸-1H-피라졸-4-일)-아세트산 에틸 에스테르 (11 g, 51 mmol)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112010068752036-pct00077
리튬 알루미늄 수소화물 (190 mg, 4.8 mmol)을 0℃에서 테트라히드로푸란 (10 mL)에 천천히 첨가하였다. 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 (3,5-디에틸-1H-피라졸-4-일)-아세트산 에틸 에스테르 (1.0 g, 4.8 mmol)를 질소 분위기하에 천천히 첨가하였다. 반응물을 천천히 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 냉각시킨 후, 물 (0.3 mL)을 천천히 첨가하고, 반응물을 30 분 동안 교반하고, 짧은 실리카겔 컬럼을 통해 여과하고, 이를 에틸 아세테이트에 이어, 20％ 메탄올/염화메틸렌으로 세정하였다. 용액을 진공하에 농축시켜, 2-(3,5-디에틸-1H-피라졸-4-일)-에탄올 (0.8 g, 100％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112010068752036-pct00078
염화메틸렌 (20 mL) 중 2-(3,5-디에틸-1H-피라졸-4-일)-에탄올 (0.8 g, 4.8 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.92 mL, 12 mmol) 및 트리에틸아민 (2.0 mL, 14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 실리카겔 컬럼 상에 바로 로딩하고, 용리시켜 (염화메틸렌/헵탄에 이어, 에틸 아세테이트/염화메틸렌), 메탄술폰산 2-(3,5-디에틸-1-메탄술포닐-1H-피라졸-4-일)-에틸 에스테르 (940 mg, 41％ 수율)를 수득하였다.
실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, ((E)-3-(4-{(S)-1-[2-(3,5-디에틸-1-메탄술포닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (0.18 g, 0.31 mmol)를 메탄술폰산 2-(3,5-디에틸-1-메탄술포닐-1H-피라졸-4-일)-에틸 에스테르 (940 mg, 1.94 mmol)로부터 16％ 수율로 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(3,5-디에틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (99, 55 mg, 0.14 mmol, 46％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 383.2 (M+1).
실시예 114: (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(3-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (100)의 제조
실시예 113 및 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(3-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (100)를 제조하였다. LCMS (m/z): 397.3 (M+1).
실시예 115: (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (101)의 제조
Figure 112010068752036-pct00079
디메틸포름아미드 (5 mL) 중 (2H-테트라졸-5-일)-아세트산 에틸 에스테르 (2.0 g, 13 mmol)의 용액에 2-요오도-프로판 (11 g, 64 mmol) 및 수산화나트륨 (2.6 g, 64 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 얼음물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 몇회 추출하였다. 합한 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, (2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 (1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일)-아세트산 에틸 에스테르의 혼합물 (2 g, 79％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112010068752036-pct00080
리튬 알루미늄 수소화물 (2.1 g, 10 mmol)을 0℃에서 테트라히드로푸란 (30 mL)에 천천히 첨가하고, 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 (2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 (1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일)-아세트산 에틸 에스테르 (2 g, 10 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 첨가하였다. 반응물을 실온이 되도록 하고, 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 냉각시킨 후, 물 (0.3 mL)을 천천히 첨가하고, 반응물을 30 분 동안 교반하고, 짧은 실리카겔 컬럼을 통해 여과하고, 이를 에틸 아세테이트에 이어, 20％ 메탄올/염화메틸렌으로 세정하였다. 용액을 진공하에 농축시켜, 2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에탄올 및 2-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일)-에탄올 (1.5 g, 95％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112010068752036-pct00081
염화메틸렌 (40 mL) 중 2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에탄올 및 2-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일)-에탄올 (1.5 g, 9.6 mmol)의 혼합물에 메탄술포닐 클로라이드 (0.82 mL, 11 mmol) 및 트리에틸아민 (2.67 mL, 19.2 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 염화메틸렌/헵탄에 이어, 에틸 아세테이트/염화메틸렌을 사용하여 용리시켜, 메탄술폰산 2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸 에스테르 (370 mg, 17％ 수율) 및 메탄술폰산 2-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일)-에틸 에스테르 (80 mg, 4％ 수율)를 수득하였다.
실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (0.20 g, 0.85 mmol, 88％ 수율)를 메탄술폰산 2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸 에스테르 (0.36 g, 0.75 mmol)로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (101, 0.19 g, 0.38 mmol, 54％ 수율)를 백색 고체로서 제조하였다. LCMS (m/z): 371.2180 (M+1).
실시예 116: (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (102)의 제조
실시예 115, 4, 및 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (102)를 (E)-3-((S)-4-피롤리딘-2-일-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 및 2-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일)-에틸 에스테르로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 371.2183 (M+1).
실시예 117: (E)-N-히드록시-3-[4-(1-{2-[2-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴아미드 (103)의 제조
실시예 115, 4, 및 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-[4-(1-{2-[2-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴아미드 (103)를 (E)-3-((S)-4-피롤리딘-2-일-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 및 3-브로모-1,1,1-트리플루오로-프로판으로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 425.1912 (M+1).
실시예 118: (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(2-tert-부틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (104)의 제조
Figure 112010068752036-pct00082
2-메틸-프로판-2-올 (2.6 mL) 및 트리플루오로아세트산 (6 mL) 중 (2H-테트라졸-5-일)-아세트산 에틸 에스테르 (2.0 g, 13 mmol)의 용액에 진한 황산 (0.35 mL, 6.4 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 용액을 수산화나트륨 수용액 (2 N)의 첨가에 의해 중화시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 몇회 추출하고, 유기층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, (2-tert-부틸-2H-테트라졸-5-일)-아세트산 에틸 에스테르 (2.0 g, 52％ 수율)를 수득하였다.
실시예 3 및 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(2-tert-부틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (104)를 (E)-3-((S)-4-피롤리딘-2-일-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 및 (2-tert-부틸-2H-테트라졸-5-일)-아세트산 에틸 에스테르로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 385.2334 (M+1).
실시예 119: (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(2-시클로부틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (105)의 제조
실시예 115, 4, 및 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(2-시클로부틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (105)를 (E)-3-((S)-4-피롤리딘-2-일-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 및 브로모-시클로부탄으로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 383.2200 (M+1).
실시예 120: (E)-N-히드록시-3-[4-((S)-1-{2-[2-(4-니트로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴아미드 (106)의 제조
실시예 115, 4, 및 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-[4-((S)-1-{2-[2-(4-니트로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴아미드 (106)를 (E)-3-((S)-4-피롤리딘-2-일-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 및 1-플루오로-4-니트로-벤젠으로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 450.1881 (M+1).
실시예 121: (E)-N-히드록시-3-[4-((S)-1-{2-[1-(4-니트로-페닐)-1H-테트라졸-5-일]-에틸}-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴아미드 (107)의 제조
실시예 115, 4, 및 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-[4-((S)-1-{2-[1-(4-니트로-페닐)-1H-테트라졸-5-일]-에틸}-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴아미드 (107)를 (E)-3-((S)-4-피롤리딘-2-일-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 및 1-플루오로-4-니트로-벤젠으로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 450.1891 (M+1).
실시예 122: (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(5-tert-부틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (108)의 제조
실시예 4 및 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(5-tert-부틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (108)를 (E)-3-((S)-4-피롤리딘-2-일-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르로부터 제조하였다.
실시예 123: (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (116)의 제조
Figure 112010068752036-pct00083
페닐히드라진 (5.2 mL, 50 mmol)을 톨루엔 (80 mL) 중 디메틸 아세틸숙시네이트 (8.1 mL, 50 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 딘-스타르크(Dean-Stark) 물 분리 장치를 이용하여 8 시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각시 형성된 고체를 수집하고, 헥산으로 세정하여, 이성질체 (5-히드록시-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 (3-메틸-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-4-일)-아세트산 메틸 에스테르의 혼합물 (11.7 g)을 91％ 수율로 수득하였다. LCMS 247.2 (M+1).
Figure 112010068752036-pct00084
아세토니트릴 (10 mL) 중 (5-히드록시-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 (3-메틸-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-4-일)-아세트산 메틸 에스테르 (678 mg, 2.75 mmol), K2CO3 (분쇄됨, 1.45 g, 10.5 mmol), 및 메틸 요오다이드 (0.7 mL, 11 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, (5-메톡시-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-아세트산 메틸 에스테르 (86.5 mg, 12％), (3,4-디메틸-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-4-일)-아세트산 메틸 에스테르 (161 mg, 22％) 및 (1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-일)-아세트산 메틸 에스테르 (417 mg, 58％)를 수득하였다. LCMS 261.2 (M+1).
Figure 112010068752036-pct00085
에탄올 (5 mL) 중 (1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-일)-아세트산 메틸 에스테르 (122 mg, 0.479 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 CaCl2ㆍ2H2O (68.9 mg, 0.469 mmol) 및 수소화붕소나트륨 (37.4 mg, 0.937 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-(2-히드록시-에틸)-1,5-디메틸-2-페닐-1,2-디히드로-피라졸-3-온 (33.7 mg, 31％ 수율)을 수득하였다. LCMS 233.3 (M+1).
디클로로메탄 (5.0 mL) 중 4-(2-히드록시-에틸)-1,5-디메틸-2-페닐-1,2-디히드로-피라졸-3-온 (700 mg, 3.01 mmol), 트리에틸아민 (0.84 mL, 6.0 mmol), 및 메틸 술포닐 클로라이드 (0.28 mL, 3.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 메탄술폰산 2-(1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-일)-에틸 에스테르 (384 mg) 및 4-(2-클로로-에틸)-1,5-디메틸-2-페닐-1,2-디히드로-피라졸-3-온 (310 mg)을 41％의 합한 수율로 수득하였다. 각각 LCMS 311.3 (M+1) 및 LCMS 251.3 (M+1).
실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메탄술폰산 2-(1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-일)-에틸 에스테르 (384 mg) 및 4-(2-클로로-에틸)-1,5-디메틸-2-페닐-1,2-디히드로-피라졸-3-온 (310 mg)을 (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 (86 mg, 31％)으로 전환시켰다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 (100 mg, 0.224 mmol)을 (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (15 mg, 15％)로 전환시켰다. LCMS 447.5 (M+1).
실시예 124: (E)-N-히드록시-3-(4-{(R)-1-[2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (110)의 제조.
Figure 112010068752036-pct00086
실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-((R)-4-피롤리딘-2-일-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 히드로클로라이드를 (R)-2-(4-브로모-페닐)-피롤리딘으로부터 제조하였다.
Figure 112010068752036-pct00087
실시예 113에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 메탄술폰산 2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸 에스테르를 2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-에탄올로부터 제조하였다.
Figure 112010068752036-pct00088
실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(R)-1-[2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르를 메탄술폰산 2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸 에스테르 및 (E)-3-((R)-4-피롤리딘-2-일-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-(4-{(R)-1-[2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드 (110, 0.034 g, 0.09 mmol, 10％ 수율)를 백색 고체로서 제조하였다.
Figure 112010068752036-pct00089
실시예 125: N-히드록시-3-(4-{(R)-1-[2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-프로피온아미드 (111)의 제조.
Figure 112010068752036-pct00090
(R)-2-[4-((E)-2-메톡시카르보닐-비닐)-페닐]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.4 g, 7.242 mmol)를 에탄올 (100 mL)에 용해시키고, 습윤 10％ Pd/C를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기하에 4 시간 동안 둔 다음 (파르(Parr) 장치, 25 psi), 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 농축에 의해 건조시켜, (R)-2-[4-(2-메톡시카르보닐-에틸)-페닐]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.4 g, 7.2 mmol, >99％ 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112010068752036-pct00091
실시예 1c에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 3-((R)-4-피롤리딘-2-일-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드를 (R)-2-[4-(2-메톡시카르보닐-에틸)-페닐]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure 112010068752036-pct00092
실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 3-(4-{(R)-1-[2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르를 메탄술폰산 2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸 에스테르 및 3-((R)-4-피롤리딘-2-일-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, N-히드록시-3-(4-{(R)-1-[2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-프로피온아미드 (111, 0.07 g, 0.19 mmol, 19％ 수율)를 백색 고체로서 제조하였다.
Figure 112010068752036-pct00093
실시예 126: N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-프로피온아미드 (112)의 제조.
실시예 125에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (S)-2-[4-(2-메톡시카르보닐-에틸)-페닐]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 3-((S)-4-피롤리딘-2-일-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드, 및 3-(4-{(S)-1-[2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르를 제조하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-프로피온아미드 (112, 1.15 g, 3.1 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010068752036-pct00094
실시예 127: (E)-3-(4-{(R)-1-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (117)의 제조.
Figure 112010068752036-pct00095
(E)-3-((R)-4-피롤리딘-2-일-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (697 mg, 3 mmol) 및 4-(2-브로모-에틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸 (734 mg, 3.62 mmol)을 아세토니트릴에 용해시키고, 탄산칼륨 (833 mg, 6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소하에 85℃에서 14 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, DCM (20 mL)으로 희석하고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. DCM (30 mL)으로 플러그 세척하였다. 여과물을 대략 10 mL로 농축시키고, 실리카 상에서 EtOAc/헥산으로 컬럼화하였다. 생성물을 무수 EtOAc로 용리시키고, 농축시킨 후, (E)-3-(4-{(R)-1-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (804 mg, 2.275 mmol, 75％)를 점성의 미황색 고체로서 수득하였다.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-(4-{(R)-1-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드 (117, 0.095 g, 0.27 mmol, 24％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010068752036-pct00096
실시예 128: N-히드록시-3-[4-((R)-1-{2-[2-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-에틸}-피롤리딘-2-일)-페닐]-프로피온아미드 (120)의 제조.
실시예 58, 125 & 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, N-히드록시-3-[4-((R)-1-{2-[2-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-에틸}-피롤리딘-2-일)-페닐]-프로피온아미드 (120, 0.045 mg, 0.1 mmol, 13％ 수율)를 백색 고체로서 제조하였다. LC/MS (m/z): 437.2 (M+1).
실시예 129: (E)-3-[4-((S)-1-{2-[1-(2-에틸-4-히드록시-부틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]-에틸}-피롤리딘-2-일)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드 (109)의 제조.
Figure 112010068752036-pct00097
4.0 mL의 테트라히드로푸란:디메틸 술폭사이드 (9:1 v/v) 중 (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (0.85 g, 2.4 mmol) 및 수소화칼륨 (115 mg, 2.88 mmol)의 빙냉의 혼합물에 4-브로모메틸테트라히드로피란 (945 mg, 5.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온시키고, 질소하에 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 수성 염화암모늄으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 추가의 수성 염화암모늄으로 세척하였다. 이어서, 수성층을 추가의 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜, 황색 오일을 수득하였다. 이어서, 상기 오일을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (100:0 -> 0:100 헵탄: 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여, (E)-3-[4-((S)-1-{2-[3,5-디메틸-1-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-에틸}-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴산 메틸 에스테르 (160 mg, 0.35 mmol, 14％ 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 452.5 (M+1).
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-[4-((S)-1-{2-[3,5-디메틸-1-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-에틸}-피롤리딘-2-일)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드 (109, 34 mg, 0.075 mmol, 28％ 수율)를 회백색 고체로서 제조하였다. LC/MS (m/z): 453.4 (M+1).
실시예 130: HDAC 억제 검정
바쿨로바이러스 공여자 벡터 pFB-GSTX3을 이용하여, HDAC 폴리펩티드를 발현할 수 있는 재조합 바쿨로바이러스를 생성하였다. HDAC 코딩 영역을 함유하는 전이 벡터를 DH10Bac 세포주 (깁코(GIBCO))로 트랜스펙션시키고, 선별 한천 플레이트 상에 놓았다. 바이러스 게놈 (박테리아에 의해 보유됨)에 융합 서열이 삽입되지 않은 콜로니는 청색이었다. 단일 백색 콜로니를 골라서, 바이러스 DNA (백미드(bacmid))를 표준 플라스미드 정제 절차에 의해 박테리아로부터 단리하였다. 이어서, Sf9 세포 또는 Sf21 (아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection)) 세포를 25 ㎤ 플라스크에서 셀펙틴(Cellfectin) 시약을 이용하여 바이러스 DNA로 트랜스펙션시켰다.
Sf9 세포에서 소규모 단백질 발현의 측정
바이러스-함유 배지를 트랜스펙션된 세포 배양물로부터 수집하고, 감염을 위해 사용하여 그의 역가를 증가시켰다. 2 라운드의 감염 후 수득한 바이러스-함유 배지를 대규모 단백질 발현을 위해 사용하였다. 대규모 단백질 발현을 위해, 100 ㎠ 둥근 조직 배양 플레이트를 5 x 107 세포/플레이트로 시딩하고, 1 mL의 바이러스-함유 배지로 감염시켰다 (대략 5의 MOI). 3 일 후, 세포를 플레이트로부터 긁어내고, 500 rpm에서 5 분 동안 원심분리하였다. 10 내지 20개의 100 ㎠ 플레이트로부터의 세포 펠렛을 50 mL의 빙냉의 용균 완충액 (25 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 2 mM EDTA, 1％ NP-40, 1 mM DTT, 1 mM P MSF)에 재현탁시켰다. 세포를 얼음 상에서 15 분 동안 교반한 다음, 5,000 rpm에서 20 분 동안 원심분리하였다.
GST -태그 부착된 단백질의 정제
원심분리된 세포 용균물을 2 mL 글루타티온-세파로즈 컬럼 (파마시아(Pharmacia)) 상에 로딩하고, 10 mL의 25 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 2 mM EDTA, 1 mM DTT, 200 mM NaCl로 3회 세척하였다. 이어서, GST-태그 부착된 단백질을 25 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 10 mM 환원된-글루타티온, 100 mM NaCl, 1 mM DTT, 10％ 글리세롤의 10회 적용 (각각 1 mL)에 의해 용리시키고, -70℃에서 보관하였다.
효소 활성 측정
정제된 GST-HDAC 단백질을 이용한 HDAC 검정을 15 ng의 GST-HDAC 단백질, 20 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 1 mM MnCl2, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 3 ㎍/mL 폴리(Glu,Tyr) 4:1, 1％ DMSO, 2.0 μM ATP (γ-[33P]-ATP 0.1 μCi)를 함유하는 30 ㎕의 최종 부피에서 수행하였다. 활성을 억제제의 존재 또는 부재하에 검정하였다. 검정을 96-웰 플레이트에서 하기 기재된 조건하에 주위 온도에서 15 분 동안 수행하였고, 20 ㎕의 125 mM EDTA를 첨가하여 종결시켰다. 후속적으로, 40 ㎕의 반응 혼합물을 메탄올에 5 분 동안 미리 담궈 놓은 임모빌론-PVDF(EMMOBILON-PVDF) 막 (밀리포어(Millipore))으로 옮기고, 물로 세정한 다음, 0.5％ H3PO4에 5 분 동안 담그고, 연결되지 않은 진공 공급원을 가진 진공 매니폴드에 탑재하였다. 모든 샘플을 스폿팅한 후, 진공을 연결하고, 각각의 웰을 200 ㎕의 0.5％ H3PO4로 세정하였다. 막을 제거하고, 진탕기 상에서 1.0％ H3PO4로 4회, 에탄올로 1회 세척하였다. 주위 온도에서 건조시키고, 팩카드 탑카운트(Packard TopCount) 96-웰 프레임에 탑재하고, 10 ㎕/웰의 마이크로신트 티엠(MICROSCINT TM) (팩카드(Packard))을 첨가한 후, 막을 계수하였다. 각각의 화합물의 억제율을 4가지 농도 (보통 0.01, 0.1, 1 및 10 μM)에서 이벌식으로 선형 회귀 분석하여 IC50 값을 계산하였다.
IC 50 계산
투입: 세척하지 않은 임모빌론(IMMOBILON) 막 상에서 3 x 4 ㎕ 정지 검정
백그라운드 (3 웰): 효소 대신에 H2O로 검정
양성 대조군 (4 웰): 화합물 대신에 3％ DMSO
조(bath) 대조군 (1 웰): 반응 혼합물 없음.
각각의 화합물의 억제율을 4가지 농도 (보통 10 μM에서 출발하여 3배 또는 10배 계열 희석)에서 대수적 회귀 분석하여 IC50 값을 계산하였다. 각각의 실험에서, 참고 화합물의 실제 억제율은 참고 억제제의 평균 값을 기준으로 하여 IC50 값을 정규화하는데 사용하였다:
정규화 IC50 = 측정된 IC50 평균 참고 IC50 / 측정된 참고 IC50
예: 0.4 μM 실험에서 참고 억제제의 경우 평균 0.3 μM
1.0 μM 실험에서 시험 화합물의 경우, 정규화: 0.3/0.4 = 0.75 μM
예를 들면, 공지된 HDAC 억제제 또는 그의 합성 유도체는 참고 화합물로서 사용될 수 있다.
이 프로토콜을 이용하여, 본 교시내용의 화합물은 HDAC 억제에 대해 약 0.0003 μM 내지 약 100 μM, 또는 약 0.0003 μM 내지 약 50 μM, 예를 들면 약 0.0003 μM 내지 약 2 μM 또는 그 미만의 IC50 값을 나타내는 것으로 확인되었다.
표 2는 예시된 화합물의 검정 결과를 제공한다.
<표 2>
Figure 112010068752036-pct00098
Figure 112010068752036-pct00099
당업자가 잘 아는 바와 같이, 본 교시내용의 상기 기재된 실시양태에 대해 본 교시내용의 개념을 벗어나지 않고 수많은 변화 및 수정이 이루어질 수 있다. 이러한 모든 변형이 본 교시내용의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (54)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112010068760091-pct00106

    상기 식에서,
    Figure 112010068760091-pct00107
    는 a) 단일 결합 또는 b) 이중 결합이고;
    Y 및 Z는 독립적으로 a) -L-, b) -L-O-L-, c) -L-S(O)m-L-, 또는 d) -L-NR4-L-이고;
    L은 각각의 경우에 a) 2가 C1-10 알킬기, b) 2가 C2-10 알케닐기, c) 2가 C2-10 알키닐기, 또는 d) 공유 결합이고, 여기서 각각의 a) 내지 c)는 1 내지 4개의 -L'-R5로 임의로 치환되고;
    R1은 a) H, b) C1-10 알킬기, c) C2-10 알케닐기, d) C2-10 알키닐기, e) C3-14 시클로알킬기, f) C6-14 아릴기, g) 3원 내지 14원 시클로헤테로알킬기, 또는 h) 5원 내지 14원 헤테로아릴기이고, 여기서 각각의 b) 내지 h)는 1 내지 4개의 -L'-R5 기로 임의로 치환되고;
    R2 및 R3은 독립적으로 a) H 또는 b) 할로겐, c) -NO2, d) -CN, e) C1-10 알킬기, f) C2-10 알케닐기, g) C2-10 알키닐기, h) C3-14 시클로알킬기, i) C6-14 아릴기, j) 3원 내지 14원 시클로헤테로알킬기, k) 5원 내지 14원 헤테로아릴기, l) C1-10 알콕시기, m) -NC1-10 알킬, n) C(O)C1-10 알킬, 및 o) C(O)OC1-10 알킬이고, 여기서 각각의 e) 내지 o)는 1 내지 4개의 -L'-R7 기로 임의로 치환되고;
    R4는 a) H, b) -C(O)OR6, 또는 c) C1-10 알킬기이고;
    R5는 각각의 경우에 a) 할로겐, b) -CN, c) -NO2, d) 옥소, e) =N-L'-R6, f) -O-L'-R6, g) -S(O)mR7, h) C1-10 알킬기, i) C2-10 알케닐기, j) C2-10 알키닐기, k) C3-14 시클로알킬기, l) C6-14 아릴기, m) 3원 내지 14원 시클로헤테로알킬기, 또는 n) 5원 내지 14원 헤테로아릴기이고, 여기서 각각의 h) 내지 n)은 1 내지 4개의 -L'-R10 기로 임의로 치환되고;
    R6은 각각의 경우에 a) H, b) -OR8, c) -S(O)mR8, 또는 d) 1 내지 4개의 -L'-R10 기로 임의로 치환된 C1-10 알킬기이고;
    R7은 a) H, b) -OR8, c) -NR8R9, d) C1-10 알킬기, e) C2-10 알케닐기, f) C2-10 알키닐기, g) C3-14 시클로알킬기, h) C6-14 아릴기, i) 3원 내지 14원 시클로헤테로알킬기, 또는 j) 5원 내지 14원 헤테로아릴기이고, 여기서 각각의 d) 내지 j)는 1 내지 4개의 -L'-R10 기로 임의로 치환되고;
    R8 및 R9는 각각의 경우에 독립적으로 a) H, b) C1-10 알킬기, c) C2-10 알케닐기, d) C2-10 알키닐기, e) C3-14 시클로알킬기, f) C6-14 아릴기, g) 3원 내지 14원 시클로헤테로알킬기, 또는 h) 5원 내지 14원 헤테로아릴기이고, 여기서 각각의 b) 내지 h)는 1 내지 4개의 -L'-R10 기로 임의로 치환되고;
    R10은 각각의 경우에 a) 할로겐, b) -CN, c) -NO2, d) 옥소, e) -OH, f) -NH2, g) -NH(C1-10 알킬), h) -N(C1-10 알킬)2, i) -CHO, j) -C(O)-C1-10 알킬, k) -C(O)OH, l) -C(O)-OC1-10 알킬, m) -C(O)SH, n) -C(O)-SC1-10 알킬, o) -C(O)NH2, p) -C(O)NH(C1-10 알킬), q) -C(O)N(C1-10 알킬)2, r) -C(S)H, s) -C(S)-C1-10 알킬, t) -C(S)NH2, u) -C(S)NH(C1-10 알킬), v) -C(S)N(C1-10 알킬)2, w) -C(NH)H, x) -C(NH)C1-10 알킬, y) -C(NH)NH2, z) -C(NH)NH(C1-10 알킬), aa) -C(NH)N(C1-10 알킬)2, ab) -C(NC1-10 알킬)H, ac) -C(NC1-10 알킬)-C1-10 알킬, ad) -C(NC1-10 알킬)NH(C1-10 알킬), ae) -C(NC1-10 알킬)N(C1-10 알킬)2, af) -S(O)mH, ag) -S(O)m-C1-10 알킬, ah) -S(O)2OH, ai) -S(O)m-OC1-10 알킬, aj) -S(O)mNH2, ak) -S(O)mNH(C1-10 알킬), al) -S(O)mN(C1-10 알킬)2, am) -Si(C1-10 알킬)3, an) C1-10 알킬기, ao) C2-10 알케닐기, ap) C2-10 알키닐기, aq) C1-10 알콕시기, ar) C1-10 할로알킬기, as) C3-14 시클로알킬기, at) C6-14 아릴기, au) 3원 내지 14원 시클로헤테로알킬기, 또는 av) 5원 내지 14원 헤테로아릴기이고;
    L'는 각각의 경우에 a) 2가 C1-10 알킬기, b) 2가 C2-10 알케닐기, c) 2가 C2-10 알키닐기, d) 2가 C1-10 할로알킬기, d) 2가 C1-10 알콕시기, 또는 f) 공유 결합이고;
    m은 각각의 경우에 0, 1, 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 H, C2-10 알케닐기, C3-14 시클로알킬기, 또는 3원 내지 14원 시클로헤테로알킬기이고, 여기서 각각의 C2-10 알케닐기, C3-14 시클로알킬기, 및 3원 내지 14원 시클로헤테로알킬기는 1 내지 4개의 -L'-R5 기로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 할로겐, -CN, -NO2, 및 -CF3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 C2-10 알케닐기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 2,2-디클로로에테닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 C3-14 시클로알킬기 또는 3원 내지 14원 시클로헤테로알킬기이며, 이들 각각은 1 내지 4개의 -L'-R5 기로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서, C3-14 시클로알킬기 또는 3원 내지 14원 시클로헤테로알킬기가 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 피롤리딜기, 피페리딜기, 테트라히드로푸라닐기, 및 테트라히드로피라닐기로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, R1이 C6-14 아릴기 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴기이고, 이들 각각은 1 내지 4개의 -L'-R5 기로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 또는 제7항에 있어서, R1이 할로겐, -CN, -NO2, C1-10 알킬기, C3-14 시클로알킬기, 및 C6-14 아릴기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 페닐기이고, 여기서 각각의 C1-10 알킬기, C3-14 시클로알킬기, 및 C6-14 아릴기는 1 내지 4개의 -L'-R10 기로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 또는 제7항에 있어서, R1이 F, Cl, -NO2, -OH, -OCH3, 및 메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 페닐기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 또는 제7항에 있어서, R1이 1 내지 4개의 -L'-R5 기로 임의로 치환된 5원 내지 14원 헤테로아릴기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 또는 제7항에 있어서, 5원 내지 14원 헤테로아릴기가
    Figure 112012079312638-pct00108

    로부터 선택되며, 여기서 각각의 i 내지 xiii는 페닐기 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴기에 임의로 융합되고, 1 내지 4개의 -L'-R5 기로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항 또는 제7항에 있어서, R1이
    Figure 112010068760091-pct00109
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항 또는 제7항에 있어서, R1이 i 내지 xiii로부터 선택되고, 이들 각각은 할로겐, -NO2, -S(O)mR7, -(C1-10 알킬)-(C3-14 시클로알킬), -(C1-10 알킬)-(C6-14 아릴), -(C1-10 알킬)-(3원 내지 14원 시클로헤테로알킬), -(C1-10 알킬)-(5원 내지 14원 헤테로아릴), -(C1-10 알콕시)-(C3-14 시클로알킬), -(C1-10 알콕시)-(C6-14 아릴), -(C1-10 알콕시)-(3원 내지 14원 시클로헤테로알킬), -(C1-10 알콕시)-(5원 내지 14원 헤테로아릴), C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C2-10 알키닐기, C3-14 시클로알킬기, C6-14 아릴기, 3원 내지 14원 시클로헤테로알킬기, 및 5원 내지 14원 헤테로아릴기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C2-10 알키닐기, C1-10 알콕시기, C3-14 시클로알킬기, C6-14 아릴기, 3원 내지 14원 시클로헤테로알킬기, 및 5원 내지 14원 헤테로아릴기는 1 내지 4개의 -L'-R10 기로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항 또는 제7항에 있어서, R1이 F, Cl, Br, -OH, -CF3, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, 2-메틸-프로필, 2,2-디메틸-프로필, 프로피닐, 시아노메틸, 2-시아노에틸, 3-시아노프로필, 시클로프로필메틸, 테트라히드로피라닐메틸, 페닐, 및 트리플루오로페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 피라졸릴기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항 또는 제7항에 있어서, R1이 메틸로 이치환된 피라졸릴기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항 또는 제7항에 있어서, R1이 티에닐기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 트리아졸릴기, 또는 테트라졸릴기이고, 이들 각각은 F, Cl, Br, -CF3, 메틸, 에틸, i-프로필, t-부틸, (트리메틸실릴)메틸, 벤질, 2-벤족시에틸, 페닐, 및 4-아미노페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제1항 또는 제7항에 있어서, R1이 인돌릴기, 피라졸로[1,5-a]피리딜기, 피롤로[2,3-b]피리딜기, 또는 이미다조[1,2-a]피리딜기이고, 이들 각각은 F, Cl, Br, -NO2, -CF3, 메틸, 에틸, i-프로필, t-부틸, 1-히드록시-1-메틸에틸, 페닐, 피리딜, 및 피라지닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제1항, 제2항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3가 독립적으로 H, F, Cl, 및 Br인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 제1항, 제2항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -L- 또는 -L-NR4-L-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 제1항, 제2항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -L-NR4-L-이고, 여기서 R4는 H, -C(O)OR6, 및 C1-10 알킬기로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  21. 제1항, 제2항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -NHCH2-, -N(CH3)CH2-, 및 -N(C(O)O-t-Bu)CH2-로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 제1항, 제2항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 옥소, =N-R6, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 2가 C1-10 알킬기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 제1항, 제2항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(O)CH2-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH2CH(CH3)-, 및 -CH2C(=NOH)-로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. (E)-N-히드록시-3-(4-{1-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-(4-{1-[3-(1H-인돌-3-일)-프로필]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-(4-{1-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-(4-{1-[2-(2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-{4-[1-(2-인돌-1-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-(4-{1-[2-(5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-(4-{1-[2-(2-페닐-1H-인돌-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-[4-(1-{2-[2-(5-메틸-이속사졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-에틸}-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴아미드,
    (E)-3-(4-{1-[2-(2-tert-부틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-3-(4-{1-[2-(2-tert-부틸-6-메탄술포닐아미노-1H-인돌-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-3-(4-{1-[2-(2-tert-부틸-1-메탄술포닐-6-메탄술포닐아미노-1H-인돌-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-(4-{1-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-아세틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드,
    (E)-3-[4-(1-벤질-피롤리딘-2-일)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-{4-[1-(2-페닐-2H-피라졸-3-일메틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-[4-(1-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일메틸-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴아미드,
    (E)-3-{4-[1-(3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-{4-[(S)-1-(3-피라졸-1-일-프로필)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-[4-((S)-1-페닐아세틸-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-[4-(1-페네틸-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-(4-{1-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드,
    (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-3-(4-{1-[2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-(4-{1-[2-(4-니트로-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드,
    (E)-3-(4-{1-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-3-(4-{1-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-3-(4-{1-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-{4-[1-(2-히드록시-2-페닐-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-{4-[1-(2-히드록시-2-p-톨릴-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-(4-{1-[2-히드록시-2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드,
    (E)-3-(4-{1-[2-(4-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-3-(4-{1-[2-(3,4-디클로로-페닐)-2-히드록시-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-{4-[1-(3-페닐-프로필)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-{4-[1-(2-피리딘-2-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-{4-[(S)-1-(2-티오펜-3-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-{4-[1-(3-메틸-부틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴아미드,
    (E)-3-{4-[1-(3,3-디클로로-알릴)-피롤리딘-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-3-[4-((S)-1-시클로프로필메틸-피롤리딘-2-일)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-3-[4-((S)-1-시클로부틸메틸-피롤리딘-2-일)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-3-[4-(1-시클로펜틸메틸-피롤리딘-2-일)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-3-{4-[(S)-1-(2-시클로헥실-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-{4-[(S)-1-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-(4-{(R)-1-[2-(2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(2-트리플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드,
    (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(2-에틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-[4-((S)-1-{2-[2-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-에틸}-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(2-피라진-2-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(2-피리딘-3-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드,
    (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(2-tert-부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-{4-[1-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드,
    (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(3-메틸-5-페닐-이속사졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드,
    (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(1-tert-부틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(1-시클로프로필메틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-{4-[(S)-1-(2-피라졸-1-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(4-메틸-피라졸-1-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드,
    (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(4-브로모-피라졸-1-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-(4-{1-[2-(3,4,5-트리메틸-피라졸-1-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드,
    (E)-3-[4-((S)-1-{2-[3-(2,2-디메틸-프로필)-5-히드록시-4-메틸-피라졸-1-일]-에틸}-피롤리딘-2-일)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(4-브로모-3,5-디메틸-피라졸-1-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(4-브로모-3-메틸-피라졸-1-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(3-메틸-피라졸-1-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(5-메틸-피라졸-1-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-{4-[1-(2-이미다졸-1-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(1-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드,
    (E)-3-[4-((S)-1-{2-[1-(2-벤질옥시-에틸)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-에틸}-피롤리딘-2-일)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(1-트리메틸실라닐메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드,
    (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-3-[4-((S)-1-{2-[1-(4-아미노-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-에틸}-피롤리딘-2-일)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(2H-테트라졸-5-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-[4-(1-{2-[3-페닐-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-일]-에틸}-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-[(Z)-히드록시이미노]-2-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-{4-[(S)-1-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-피페리딘-2-일]-페닐}-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-{4-[(S)-1-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-아제판-2-일]-페닐}-아크릴아미드,
    3-[4-((E)-2-히드록시카르바모일-비닐)-페닐]-4-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
    (E)-N-히드록시-3-(4-{4-메틸-1-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-피페라진-2-일}-페닐)-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-(4-{1-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-피페라진-2-일}-페닐)-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-{4-[4-메틸-1-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-피페라진-2-일]-페닐}-아크릴아미드,
    (E)-3-{3-플루오로-4-[(S)-1-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-3-{3-클로로-4-[(S)-1-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-3-{2-플루오로-4-[(S)-1-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-3-{3,5-디플루오로-4-[(S)-1-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(1-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(1-부틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-3-{4-[(S)-1-(2-벤젠술포닐-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(3,5-디에틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(3-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-[4-(1-{2-[2-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴아미드,
    (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(2-tert-부틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(2-시클로부틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-[4-((S)-1-{2-[2-(4-니트로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-[4-((S)-1-{2-[1-(4-니트로-페닐)-1H-테트라졸-5-일]-에틸}-피롤리딘-2-일)-페닐]-아크릴아미드,
    (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(5-tert-부틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-3-[4-((S)-1-{2-[3,5-디메틸-1-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-에틸}-피롤리딘-2-일)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-(4-{(R)-1-[2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-아크릴아미드,
    N-히드록시-3-(4-{(R)-1-[2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-프로피온아미드,
    N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-프로피온아미드,
    N-히드록시-3-[4-((S)-1-{2-[2-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-에틸}-피롤리딘-2-일)-페닐]-프로피온아미드,
    N-히드록시-3-{4-[(S)-1-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐}-프로피온아미드,
    N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[2-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-프로피온아미드, 및
    (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-일}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드
    로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 제1항, 제2항, 제7항 및 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  26. 치료 유효량의 제1항, 제2항, 제7항 및 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물.
  27. 데아세틸라제를 억제하는데 충분한 양의 제1항, 제2항, 제7항 및 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 세포에서 데아세틸라제를 억제하기 위한 제약 조성물.
  28. 치료 유효량의 제1항, 제2항, 제7항 및 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 포유동물에서 질환, 장애, 상태, 또는 바람직하지 않은 과정을 치료하기 위한 제약 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 질환, 장애, 상태, 또는 바람직하지 않은 과정이 데아세틸라제에 의해 매개되는 것인 제약 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 데아세틸라제가 히스톤 데아세틸라제인 제약 조성물.
  31. 제28항에 있어서, 상기 질환, 장애, 상태, 또는 바람직하지 않은 과정이 바람직하지 않은 증식성 상태, 신경변성 질환, 심혈관 질환, 뇌졸중, 자가면역성 질환, 염증성 장애, 바람직하지 않은 면역학적 과정, 및 진균 감염으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  32. 제28항에 있어서, 상기 질환, 장애, 상태, 또는 바람직하지 않은 과정이 암, 종양, 섬유증, 신생물, 건선, 전립선 증식증, 알츠하이머(Alzheimer) 질환, 헌팅턴(Huntington) 질환, 루벤스타인-테이비스(Rubenstein-Taybis) 증후군, 파킨슨(Parkinson) 질환, 근이영양증, 심부전증, 심장 비대증, 혈전증, 척수성 근위축증, 뇌졸중, 레트(Rett) 증후군, 루푸스, 피부경화증, 아테롬성 동맥경화증, 및 관절염 또는 관절염성 상태로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 상기 암이 뇌암, 신장암, 간암, 부신암, 방광암, 유방 종양, 위암, 식도암, 난소암, 결장암, 직장암, 전립선암, 췌장암, 폐암, 질암, 갑상선암, 육종, 교아세포종, 다발성 골수종, 위장암, 폐암, 결장암, 유방암, 난소암, 방광암, 림프종 및 백혈병으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  34. 제28항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인 제약 조성물.
  35. 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112010068760091-pct00110
  36. 제35항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 뇌암, 신장암, 간암, 부신암, 방광암, 유방 종양, 위암, 식도암, 난소암, 결장암, 직장암, 전립선암, 췌장암, 폐암, 질암, 갑상선암, 육종, 교아세포종, 다발성 골수종, 위장암, 폐암, 결장암, 유방암, 난소암, 방광암, 림프종 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 상기 암이 림프종 또는 백혈병인 제약 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 상기 백혈병이 급성 골수성 백혈병인 제약 조성물.
  40. 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112010068760091-pct00111
  41. 제40항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 뇌암, 신장암, 간암, 부신암, 방광암, 유방 종양, 위암, 식도암, 난소암, 결장암, 직장암, 전립선암, 췌장암, 폐암, 질암, 갑상선암, 육종, 교아세포종, 다발성 골수종, 위장암, 폐암, 결장암, 유방암, 난소암, 방광암, 림프종 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  43. 제42항에 있어서, 상기 암이 림프종 또는 백혈병인 제약 조성물.
  44. 제43항에 있어서, 상기 백혈병이 급성 골수성 백혈병인 제약 조성물.
  45. 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112010068760091-pct00112
  46. 제45항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  47. 제46항에 있어서, 뇌암, 신장암, 간암, 부신암, 방광암, 유방 종양, 위암, 식도암, 난소암, 결장암, 직장암, 전립선암, 췌장암, 폐암, 질암, 갑상선암, 육종, 교아세포종, 다발성 골수종, 위장암, 폐암, 결장암, 유방암, 난소암, 방광암, 림프종 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  48. 제47항에 있어서, 상기 암이 림프종 또는 백혈병인 제약 조성물.
  49. 제48항에 있어서, 상기 백혈병이 급성 골수성 백혈병인 제약 조성물.
  50. 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112010068760091-pct00113
  51. 제50항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  52. 제51항에 있어서, 뇌암, 신장암, 간암, 부신암, 방광암, 유방 종양, 위암, 식도암, 난소암, 결장암, 직장암, 전립선암, 췌장암, 폐암, 질암, 갑상선암, 육종, 교아세포종, 다발성 골수종, 위장암, 폐암, 결장암, 유방암, 난소암, 방광암, 림프종 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  53. 제52항에 있어서, 상기 암이 림프종 또는 백혈병인 제약 조성물.
  54. 제53항에 있어서, 상기 백혈병이 급성 골수성 백혈병인 제약 조성물.
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