CN104910074B - 一类含有羟肟酸基团的吡唑类衍生物及其制备方法及用途 - Google Patents

一类含有羟肟酸基团的吡唑类衍生物及其制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明一类含有羟肟酸基团的吡唑类衍生物及其制备方法及用途，属于有机合成领域。本发明的目的是提供一种具有羟肟酸基团的吡唑类衍生物，对癌细胞具有明显的靶向抑制作用（作用于CDK2和HDAC）。本发明同时提供了此类衍生物的制备方法，科学合理、简单易行；本发明所述的具有羟肟酸基团的吡唑类衍生物的用途是制备靶向抗癌药物。

Description

一类含有羟肟酸基团的吡唑类衍生物及其制备方法及用途
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种具有羟肟酸基团的吡唑类衍生物及其制备方法与用途。
背景技术
近年来，细胞周期蛋白激酶2(CDK2)抑制剂在抗肿瘤药物领域受到了广泛关注。细胞周期调控机制的缺失是肿瘤细胞的重要特征之一，细胞周期蛋白激酶CDKs在调控肿瘤细胞的增殖与死亡中起着关键作用。尽管目前有众多CDKs抑制剂进行大规模临床试验，但普遍表现出活性不够强及一些明显的毒副作用等缺点，导致还没有此类药物批准上市。
HDAC(组蛋白去乙酰化酶)抑制剂能引起组蛋白高度乙酰化，激活某些抑癌基因的转录，从而促进肿瘤细胞分化，诱导肿瘤细胞凋亡，与其他作用机制的抗肿瘤药物联合使用后能产生协同作用。为提高CDK2抑制剂的抗肿瘤活性和降低其毒副作用，本专利采用“组合药效团”的策略，将选择性CDK2抑制剂与上市HDAC抑制剂中相应的药效团(吡唑环和羟肟酸基团)进行组合，首次设计并合成作用于CDK2和HDAC的多靶点抑制剂，这些化合物大多具有高效的CDK2和HDAC抑制活性，对癌细胞具有明显的抑制作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有羟肟酸基团的吡唑类衍生物，对癌细胞具有明显的靶向抑制作用(作用于CDK2和HDAC)。本发明同时提供了此类衍生物的制备方法，科学合理、简单易行；本发明所述的具有羟肟酸基团的吡唑类衍生物的用途是制备靶向抗癌药物。
本发明所述的羟肟酸基吡唑类衍生物，通式如下：
式中，R为：异丙基、苯基、苄基、环丙基及环己基。
本发明所述的羟肟酸基吡唑类衍生物的制备方法，反应流程如下：
本发明所述的羟肟酸基吡唑类衍生物的制备方法，其特征在于按照下述步骤进行：
(1)将对羟基苯乙酮、溴代庚酸乙酯、碳酸钾与乙腈置于带有回流装置的圆底烧瓶中，油浴加热，回流反应，然后滤去沉淀，蒸干滤液，用水和乙酸乙酯萃取，保留有机层，无水硫酸钠干燥后蒸干得到产物2；
(2)取一定量的盐酸氨基脲，溶于水中，升温至50℃之后，加入无水乙酸钠，继续保持温度，约3分钟之后发现无水乙酸钠全部溶解，用水乙醇将步骤(1)的产物2溶解，用滴液漏斗缓慢滴入上述盐酸氨基脲溶液中，圆底烧瓶内部就开始产生白色固体，反应完全后过滤得到产物3；
(3)以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂将步骤(2)产物3与三氯氧磷在75℃条件下反应5小时，反应物倒入冰水中，20％氢氧化钠溶液调PH值5-7，溶液中析出黄色固体，过滤即得到产物4。
(4)将步骤(3)产物4与各种胺在乙醇中回流反应2小时，降温至室温，加入硼氢化钠搅拌5小时，反应完毕，蒸掉溶剂，反应物中加入水，析出沉淀。沉淀通过柱层析分离得到产物5。
(5)将步骤(4)产物5与游离的羟胺甲醇溶液室温下搅拌6小时，防止过夜，析出沉淀，即目标产物羟肟酸基吡唑类衍生物6。
其中步骤(1)中对羟基苯乙酮、溴代庚酸乙酯、碳酸钾摩尔比为1:1-10:0.5-5，对羟基苯乙酮在乙腈中的摩尔浓度为0.01-1mol/L。
其中步骤(2)中的产物2、盐酸氨基脲与无水乙酸钠的摩尔比为1:3-20:2-5。
其中步骤(3)中的产物3与三氯氧磷的摩尔比为1:1-10。
其中步骤(4)中的产物4、各种胺与硼氢化钠的摩尔比为1:1-5。
其中步骤(5)中的产物5与游离的羟胺甲醇的摩尔比为1:1-3。
本发明所述的羟肟酸基吡唑类衍生物的用途是可以应用于制备靶向抗癌药物。
本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：
本发明采用“组合药效团”的策略，将选择性CDK2抑制剂的常见药效团吡唑环与上市HDAC抑制剂的特征药效团羟肟酸基团进行组合，首次设计并合成作用于CDK2和HDAC的多靶点抑制剂。这些化合物大多具有高效的CDK2和HDAC抑制活性，对癌细胞具有明显的靶向抑制作用，选择性好，副作用小，可以应用于制备抗癌药物。
具体实施方式
实施例1N-羟基-7-(4-(4-((异丙胺基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)庚酰胺
(1)中间体2的制备
将1mmol对羟基苯乙酮，1mmol 7-溴庚酸乙酯，1.5mmol碳酸钾，25mL乙腈置于带有回流装置的圆底烧瓶中，油浴加热，在85℃下回流反应5h。然后滤去沉淀，蒸干滤液，用水和乙酸乙酯萃取，保留有机层，无水硫酸钠干燥后蒸干得到产物。
白色粉末，产率为85％,m.p.48.1-48.5℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):7.91(d,2H,J＝8.8Hz),7.02(d,2H,J＝8.8Hz),4.04(m,4H),2.28(m,2H),2.13(s,3H),1.73(m,2H),1.54(m,2H),1.46-1.31(m,4H),1.17(t,3H,J＝7.0Hz)。
(2)中间体3的制备
称取10mmol盐酸氨基脲(约0.076mol)于单口圆底烧瓶中，加入60ml蒸馏水，加热至50℃，此时盐酸氨基脲已经全部溶解。将30mmol无水乙酸钠一次性加入单口圆底烧瓶中，继续保持温度至无水乙酸钠全部溶解，10mmol第一步产物溶于40ml无水乙醇，缓慢滴加至盐酸氨基脲溶液中，圆底烧瓶内部就开始产生白色固体，低价完毕，继续保持温度让其反应2小时左右。过滤出沉淀，无水乙醇洗涤，干燥，即得产物。
白色粉末，产率为96％,m.p.231-233℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):9.19(s,1H),7.76(d,2H,J＝8.8Hz),6.98(d,2H,J＝8.8Hz),6.43(m,2H),4.04(t,2H,J＝7.0Hz),3.78(m,2H),2.28(m,2H),2.14(s,2H),1.72(m,2H),1.54(m,2H),1.28-1.49(m,4H),1.28(t,3H,J＝7.0Hz)。
(3)中间体4的制备
冰浴条件下，取3mmol三氯氧磷，缓慢滴加至25ml N,N-二甲基甲酰胺中，控制滴加速度，使反应温度保持在5℃以下。滴加完毕，取3mmol步骤(2)中的产物，分批加入上述三氯氧磷反应液中，保持反应温度始终低于10℃。加入完成后，将反应物加热至75℃反应5h。反应物倾入100ml冰水中，20％的氢氧化钠溶液调节PH值至6.8-7.2，将混合液静置，析出大量固体，抽滤得到黄色固体即产物。白色粉末，产率为96％,m.p.283-285℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):10.30(m,1H),8.13(s,1H),7.73(d,2H,J＝8.8Hz),6.91(d,2H,J＝8.8Hz),4.01(m,4H),2.26(m,2H),2.14(s,2H),1.75(m,2H),1.51(m,2H),1.23-1.47(m,4H),1.28(t,3H,J＝7.0Hz)。
(4)中间体5的制备
取3mmol步骤(3)中所述的产物和3.2mmol异丙胺，溶于25ml无水乙醇中，搅拌下回流反应2小时。反应完毕，降至室温后分批加入6mmol硼氢化钠，再在50℃条件下反应5小时。反应完成后，减压蒸掉溶剂，反应物倾入50ml 5％的稀盐酸中，析出白色固体，不需分离，直接投入下一步反应。
(5)产物6的制备
取3mmol步骤(4)中所述的产物和25ml含4.5mmol羟胺的甲醇溶液，室温下搅拌反应2小时。静置过夜，析出白色固体，过滤，甲醇重结晶，即得产物。
灰色粉末，产率为66％,m.p.231-232℃；1H NMR(400MHz,DMSO),δ:8.33(s,1H),7.83(d,2H,J＝8.8Hz),7.11(d,2H,J＝8.8Hz),4.88(s,2H),4.02(m,2H),3.31(m,2H),2.23(m,1H),1.71(m,2H),1.42-1.56(m,4H),1.36(m,2H),1.22(m,6H)。
实施例2N-羟基-7-(4-(4-((苯胺基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)庚酰胺
制备方法同实施例1。以苯胺代替异丙胺，得目标化合物。
白色粉末，251-253℃；1H NMR(400MHz,DMSO),δ:8.16(s,1H),7.73(m,3H),7.37-7.69(m,4H),4.93(s,2H),4.08(m,2H),3.75(m,2H),2.16(m,2H),1.71-1.79(m,2H),1.35-1.56(m,4H),1.21(m,2H)。
实施例3N-羟基-7-(4-(4-((苄胺基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)庚酰胺
制备方法同实施例1。以苄胺代替异丙胺，得目标化合物。
灰土色固体，245-246℃；1H NMR(400MHz,DMSO),δ:8.17(s,1H),7.73(m,3H),7.34-7.60(m,4H),7.11(m,2H),4.93(s,2H),4.08(m,2H),3.77(m,2H),2.36(m,2H),1.71-1.74(m,2H),1.39-1.58(m,4H),1.27(m,2H)。
实施例4N-羟基-7-(4-(4-((环丙胺基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)庚酰胺
制备方法同实施例1。以环丙胺代替异丙胺，得目标化合物。
灰土色固体，265-266℃；1H NMR(400MHz,DMSO),δ:8.36(s,1H),7.89(d,2H,J＝8.8Hz),7.18(d,2H,J＝8.8Hz),4.90(s,2H),4.12(m,2H),3.71(m,2H),2.67(m,1H),1.72(m,2H),1.40-1.54(m,4H),1.35(m,2H),0.77(m,2H),0.42(m,2H)。
实施例5N-羟基-7-(4-(4-((环己胺基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)庚酰胺
制备方法同实施例1。以环己胺代替异丙胺，得目标化合物。
白色粉末，231-233℃；1H NMR(400MHz,DMSO),δ:9.19(s,1H),7.76(d,2H,J＝8.8Hz),6.85(d,2H,J＝8.8Hz),4.86(s,2H),4.03(m,2H),3.52(m,1H),2.27(m,2H),1.66-1.80(m,4H),1.57(m,3H),1.30-1.48(m,7H),1.17(m,4H)。
对实施例1-5得到的产品进行如下抗癌活性研究：
(1)所合成的化合物体外抗肿瘤活性研究
用SRB法测定所合成化合物在10μM浓度下对人肺癌细胞(A549)株生长率的抑制百分数，对抑制活性高的化合物测定其IC50值。将肿瘤细胞接种到96孔培养板中，浓度为2500细胞/孔。待测化合物用灭菌水稀释后加入每个孔中，设1ng/mL到100μg/mL的不同药物浓度(以Olomoucine为阳性对照药物)，每组设三个平行孔。置37℃、5％CO2、相对湿度为100％的温箱中培养5天后弃去培养液，每孔加入100μL 0.4％(w/v)SRB溶液。37℃保温10分钟后，用1％的醋酸溶液洗去上清，每孔加入0.01M的Tris缓冲液溶解残余物，用酶标仪检测(检测波长557nm)，计算药物对细胞生长的抑制率。以药物浓度的对数值对抑制率作线性回归，得直线方程，从中求出药物的半数抑制浓度(IC50)。
表1药物对人肺癌细胞(A549)的抑制率
(2)所合成的化合物对CDK2/cyclin E的抑制活性研究
CDK2/cyclin E抑制活性采用人周期素依赖性激酶2(CDK2)ELISA检测试剂盒所标的方法测定：将每一样品配制成几种不同浓度，分别加入96孔板中，10μL/孔，30℃孵育30min，用缓冲液洗涤；每孔加100μL的HRP结合的抗鼠IgG，室温孵育30min，用缓冲液洗涤：每孔加100μL底物试剂，室温孵育5～15min，每孔再加100μL中止液，然后于450nm波长测吸收值，与空白对照的吸收度值相比较，计算IC50值。
表2药物对CDK2/cyclin E的抑制率
(3)所合成的化合物对HDAC的抑制活性研究
采用蛋白去乙酰化酶抑制剂药物筛选试剂盒所示方法测定：将化合物配置成1mM的DMSO溶液，于0℃下保存。用85μL双蒸水将化合物稀释成不同浓度，加入96孔板的反应孔。然后，每孔加入10μL 10×HDAC缓冲液和2μL Hela细胞核提取物(含大量HDAC及其他细胞核因子)，混匀。接着，每孔加入5μL HDAC荧光底物，混匀，于37℃下孵育30分钟。加入10μLLysine Developer终止反应，混匀，于37℃下再培养30分钟。用荧光酶标仪(激发波长为360nm，发射波长为460nm)进行读数，计算出化合物对HDAC抑制的IC50值。
表3药物对HDAC的抑制率

Claims (5)

1.羟肟酸基吡唑类衍生物，通式如下：
式中，R为：异丙基、苯基、苄基、环丙基及环己基。
2.权利要求1所述的羟肟酸基吡唑类衍生物的制备方法，其特征在于按照下述步骤进行：
（1）将对羟基苯乙酮、溴代庚酸乙酯、碳酸钾与乙腈置于带有回流装置的圆底烧瓶中，油浴加热，回流反应，然后滤去沉淀，蒸干滤液，用水和乙酸乙酯萃取，保留有机层，无水硫酸钠干燥后蒸干得到产物2；
（2）取一定量的盐酸氨基脲，溶于水中，升温至50 ℃之后，加入无水乙酸钠，继续保持温度，约3分钟之后发现无水乙酸钠全部溶解，用无水乙醇将步骤（1）的产物2溶解，用滴液漏斗缓慢滴入上述盐酸氨基脲溶液中，圆底烧瓶内部就开始产生白色固体，反应完全后过滤得到产物3；
（3）以N , N -二甲基甲酰胺为溶剂将步骤（2）产物3与三氯氧磷在75 ℃条件下反应5小时，反应物倒入冰水中，20%氢氧化钠溶液调PH值5-7，溶液中析出黄色固体，过滤即得到产物4；
（4）将步骤（3）产物4与取代胺RNH2在乙醇中回流反应2小时，降温至室温，加入硼氢化钠搅拌5小时，反应完毕，蒸掉溶剂，反应物中加入水，析出沉淀；
沉淀通过柱层析分离得到产物5；其中取代胺RNH2式中，R为：异丙基、苯基、苄基、环丙基及环己基；
（5）将步骤（4）产物5与游离的羟胺甲醇溶液室温下搅拌6小时，静置过夜，析出沉淀，即目标产物羟肟酸基吡唑类衍生物；
其中步骤（1）中对羟基苯乙酮、溴代庚酸乙酯、碳酸钾摩尔比为1:1-10:0.5-5，对羟基苯乙酮在乙腈中的摩尔浓度为0.01-1 mol/L；
其中所述的产物2的结构式为；
其中所述的产物3的结构式为；
其中所述的产物4的结构式为；
其中所述的产物5的结构式为。
3.根据权利要求2所述的羟肟酸基吡唑类衍生物的制备方法，其特征在于其中步骤（2）中的产物2、盐酸氨基脲与无水乙酸钠的摩尔比为1:3-20:2-5。
4.根据权利要求2所述的羟肟酸基吡唑类衍生物的制备方法，其特征在于其中步骤（3）中的产物3与三氯氧磷的摩尔比为1:1-10。
5.根据权利要求2所述的羟肟酸基吡唑类衍生物的制备方法，其特征在于其中步骤（5）中的产物5与游离的羟胺甲醇的摩尔比为1:1-3。
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