PL215901B1 - Cykliczny inhibitor bialkowych kinaz tyrozynowych, jego zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca taki zwiazek - Google Patents

Cykliczny inhibitor bialkowych kinaz tyrozynowych, jego zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca taki zwiazek

Info

Publication number
PL215901B1
PL215901B1 PL351126A PL35112600A PL215901B1 PL 215901 B1 PL215901 B1 PL 215901B1 PL 351126 A PL351126 A PL 351126A PL 35112600 A PL35112600 A PL 35112600A PL 215901 B1 PL215901 B1 PL 215901B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
compounds
protein tyrosine
amino
methyl
Prior art date
Application number
PL351126A
Other languages
English (en)
Other versions
PL351126A1 (en
Inventor
Jagabandhu Das
Ramesh Padmanabha
Ping Chen
Derek J. Norris
Arthur M.P. Doweyko
Joel C. Barrish
John Wityak
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22440334&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL215901(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of PL351126A1 publication Critical patent/PL351126A1/xx
Publication of PL215901B1 publication Critical patent/PL215901B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku są cykliczne inhibitory białkowych kinaz tyrozynowych, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie związki. Wynalazek znajduje zastosowanie w leczeniu zaburzeń związanych z białkowymi kinazami tyrozynowymi, takich jak zaburzenia immunologiczne i onkologiczne.
Tło wynalazku
Białkowe kinazy tyrozynowe (PTK) to enzymy, które, w połączeniu z ATP jako substratem, fosforylują reszty tyrozynowe w peptydach i białkach. Te enzymy to kluczowe elementy w regulacji sygnalizacji komórkowej obejmującej rozrost limfocytów i ich różnicowanie. PTK obejmują, między innymi, receptorowe kinazy tyrozynowe (RPTK), w tym członków rodziny kinaz czynnika wzrostu naskórka (np., HER1 i HER2), płytkowy czynnik wzrostu (PDGF), oraz kinazy, które odgrywają rolę w rozwoju naczyń (Tie-2 i KDR); i, ponadto, niereceptorowe kinazy tyrozynowe, obejmujące członków rodzin Syk, JAK i Src (np. Src, Fyn, Lyn, Lck i BIk) (patrz Boleń, J.B., Rowley, R.B., Spana, C., i Tsygankov, A.Y., „The src family of tyrosine protein kinases in hemopoietic signal transduction”, FASEB J,, 6, 3403-3409 (1992); Ullrich, A. i Schlessinger, J,, „Signal transduction by receptors with tyrosine kinase activity”. Cell, 51, 203-212 (1990); i Ihle, J.N., „The Janus protein tyrosine kinases in hematopoetic cytokine signaling”, Sem. Immunol., 7, 247-254 (1995)).
Wzmożoną aktywność PTKs domniemywa się w rozmaitych złośliwych i niezłośliwych chorobach rozrostowych. Ponadto, PTK odgrywają centralną rolę w regulacji komórek układu odpornościowego. Inhibitory PTK mogą więc wpływać na szeroką rozmaitość zaburzeń onkologicznych i immunologicznych. Takie zaburzenia można polepszyć przez selektywne hamowanie pewnych PTK receptorowych lub niereceptorowych, takich jak Lek, lub wskutek homologii między klasami PTK, przez hamowanie przez inhibitor więcej niż jednej PTK.
Szczególnie interesującą PTK jest Lek, którą stwierdza się w limfocytach T, gdzie jest zaangażowana w fosforylowanie kluczowych substratów białkowych. Jest ona wymagana do wydajnego przekazywania sygnału receptora antygenu i aktywacji limfocytu. W razie braku aktywności Lck łańcuch Zeta receptora limfocytu T (TCR) nie jest fosforylowany, kinaza ZAP-70 nie zostaje aktywowana, i nie następuje mobilizacja Ca2+ zasadniczo istotna dla aktywacji limfocytu T (patrz Weiss, A. i Littman, D.R., „Signal transduction by lymphocyte antigen receptors”. Cell, 76, 263-274 (1994); Iwashima, M., Irving, B.A., van Oers, N.S.C., Chan, A.C., i Weiss, A., „Sequential interactions of the TCR with two distinct cytoplasmic tyrosine kinases”, Science, 263, 1135-1139 (1994); i Chan, A.C., Dalton, M., Johnson, R., Kong, G., Wang, T., Thoma, R., i Kurosaki, T., „Activation of ZAP-70 kinase activity by fosforylation of tyrosine 493 is required for lymphocyte antigen receptor function”, EMBO J., 14, 2499-2508 (1995)). Inhibitory Lck są więc przydatne w leczeniu zaburzeń, w których pośredniczą limfocyty T, takich jak choroby przewlekłe z ważnym udziałem limfocytów T, na przykład reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane i liszaj rumieniowaty układowy, jak również chorób ostrych, gdzie wiadomo, że Iimfocyty T odgrywają zasadniczą rolę, na przykład ostrego odrzucenia przeszczepu i reakcji nadwrażliwości typu opóźnionego (DTH).
Streszczenie wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest cykliczny inhibitor białkowych kinaz tyrozynowych o wzorze:
Iub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również zastosowanie związku określonego powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia
PL 215 901 B1 zaburzeń związanych z białkowymi kinazami tyrozynowymi, przy czym zaburzenie związane z białkowymi kinazami tyrozynowymi stanowi rak.
Korzystnie, wspomnianą białkową kinazę tyrozynową stanowi Lek, Fyn, Lyn, Hck, Fgr, Src, Yes, BIk, HER1, HER2.
Korzystnie, związek określony powyżej, podaje się, równocześnie lub po kolei, ze środkiem przeciwrozrostowym, chemioterapeutycznym, przeciwrakowym lub cytotoksycznym.
Przedmiotem wynalazku jest również, kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzenia związanego z białkowymi kinazami tyrozynowymi zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną związek według wynalazku.
Szczegółowy opis wynalazku
Tu następują definicje określeń stosowanych w niniejszym opisie. Początkowa definicja grupy lub określenia w całym opisie odnosi się do tej grupy lub określenia, osobno lub jako części innej grupy, o ile nie podano inaczej.
Określenia „alk” lub „grupa alkilowa” odnoszą się do grup węglowodorowych o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mających 1 do 12 atomów węgla, korzystnie 1 do 8 atomów węgla. Wyrażenie „grupa niższa alkilowa” odnosi się do grup alkilowych mających 1 do 4 atomów węgla. Określenie „grupa alkenylowa” odnosi się do grup węglowodorowych o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mających 2 do 10, korzystnie 2 do 4, atomów węgla, mających co najmniej jedno wiązanie podwójne. Kiedy grupa alkenylowa jest związana z atomem azotu, to korzystnie taka grupa nie jest związana wprost przez atom węgla mający wiązanie podwójne.
Określenie „grupa alkinylowa” odnosi się do grup węglowodorowych o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mających 2 do 10, korzystnie 2 do 4, atomów węgla, mających co najmniej jedno wiązanie potrójne. Kiedy grupa alkinylowa jest związana z atomem azotu, to korzystnie taka grupa nie jest związana wprost przez atom węgla mający wiązanie potrójne.
Określenie „grupa alkile nowa” odnosi się do mostka o prostym łańcuchu, mającego 1 do 5 atomów węgla połączonych wiązaniami pojedynczymi (np., -(OH2)x-, gdzie x wynosi 1 do 5), który może być podstawiony przez 1 do 3 grup niższych alkilowych.
Określenie „grupa alkenylenowa” odnosi się do mostka o prostym łańcuchu, mającego 2 do 5 atomów węgla, mającego jedno lub dwa wiązania podwójne, który jest połączony wiązaniami pojedynczymi i może być podstawiony przez 1 do 3 grup niższych alkilowych. Przykładowe grupy alkenylenowe to -CHECH-CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -C(CH3^CH=CH- i -CH(C2H5)-CH=CH-.
Określenie „grupa alkinylenowa” odnosi się do mostka o prostym łańcuchu, mającego 2 do 5 atomów węgla, który ma wiązanie potrójne, jest połączony wiązaniami pojedynczymi, i może być podstawiony przez 1 do 3 grup niższych alkilowych. Przykładowe grupy alkinylenowe to -C=C-, -CH2C=C-, -CH2-CHC-, -CH(CH3)-CHC- i -C=C-CH(C2H5)CH2-.
Określenia „ar” lub „grupa arylowa” odnoszą się do aromatycznych grup cyklicznych (na przykład układów pierścieniowych 6-członowych monocyklicznych, 10-członowych bicyklicznych lub 14-członowych tricyklicznych), które zawierają 6 do 14 atomów węgla. Przykładowe grupy arylowe obejmują grupę fenylową, naftylową, bifenylową i antracenową.
Określenia „grupa cykloalkilowa” i „grupa cykloalkenylowa” odnoszą się do cyklicznych grup węglowodorowych mających 3 do 12 atomów węgla.
Określenia „atom fluorowca” i „hal” odnoszą się do atomów fluoru, chloru, bromu i jodu.
Określenie „pierścień nienasycony” obejmuje pierścienie częściowo nienasycone i aromatyczne.
Określenia „hetero cykl”, „heterocykliczny” lub „heterocyklo” odnoszą się do całkowicie nasyconych lub nienasyconych grup cyklicznych, w tym aromatycznych (tj. „hetero arylowych”), na przykład, układów pierścieniowych 4 do 7 członowych monocyklicznych, 7 do 11 członowych bicyklicznych, lub 10 do 15 członowych tricyklicznych, które mają co najmniej jeden heteroatom w co najmniej jednym pierścieniu zawierającym atom węgla. Każdy pierścień grupy heterocyklicznej zawierający heteroatom może mieć 1, 2, 3 lub 4 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej atomy azotu, atomy tlenu i/lub atomy siarki, gdzie heteroatomy azotu i siarki mogą ewentualnie być utlenione, zaś heteroatomy azotu mogą ewentualnie być czwartorzędowane. Grupa heterocykliczna może być przyłączona na dowolnym heteroatomie lub atomie węgla pierścienia lub układu pierścieni.
Przykładowe monocykliczne grupy heterocykliczne obejmują grupę pirolidynylową, pirolilową, pirazolilową, oksetanylową, pirazolinylową, imidazolilową, imidazolinylową, imidazolidynylową, oksazolilową, oksazolidynylową, izoksazolinylową, izoksazolilową, tiazolilową, tiadiazolilową, tiazolidynylową, izotiazolilową, izotiazolidynylową, furylową, tetrahydrofurylową, tienylową, oksadiazolilową, piperydynylową,
PL 215 901 B1 piperazynylową, 2-oksopiperazynylową, 2-oksopiperydynylową, 2-oksopirolidynylową, 2-oksoazepinylową, azepinylową, 4-piperydonylową, pirydynylową, pirazynylową, pirymidynylową, pirydazynylową, tetrahydropiranylową, morfolinylową, tiamorfolinylową, tiamorfolinylosulfotlenkową, tiamorfolinylosulfonową, 1,3-dioksolanową i tetrahydro-1,1-dioksotienylową, triazolilową, triazynylową, itp.
Przykładowe bicykliczne grupy heterocykliczne obejmują grupę indolilową, benzotiazolilową, benzoksazolilową, benzodioksolilową, benzotienylową, chinuklidynylową, chinolinylową, tetrahydroizochinolinylową, izochinolinylową, benzimidazolilową, benzopiranylową, indolizynylową, benzofurylową, chromonylową, kumarynylową, benzopiranylową, cynolinylową, chinoksalinylową, indazolilową, pirolopirydylową, furopirydynylową (taką jak furo[2,3-c]pirydynylowa, furo[3,2-b]pirydynylowa lub furo[2,3-b]pirydynylowa), dihydroizoindolilową, dihydrochinazolinylową (taką jak 3,4-dihydro-4-okso-chinazolinylowa), tetrahydrochinolinylową, itp.
Przykładowe tricykliczne grupy heterocykliczne obejmują grupę karbazolilową, benzindolilową, fenantrolinylową, akrydynylową, fenantrydynylową, ksantenylową, itp.
Określenie „grupa hetero arylowa” odnosi się do aromatycznych grup heterocyklicznych.
Przykładowe grupy heteroarylowe obejmują grupę pirolilową, pirazolilową, imidazolilową, oksazolilową, izoksazolilową, tiazolilową, tiadiazoliiową, izotiazolilową, furylową, tienylową, oksadiazolilową, pirydynylową, pirazynylową, pirymidynylową, pirydazynylową, triazolilową, triazynylową, itp.
Kiedy q wynosi 1 lub 2, to „-C(O)qH” oznacza -C(O)-H lub -C(O)-OH; „-C(O)qR6” lub „-C(O)qZ6” oznaczają, odpowiednio, -C(O)-R6 lub -C(O)-OR6, -C(O)-Z6 lub -C(O)-OZ6; ”-O-C(O)qR6” lub „O-C(O)qZ6” oznaczają, odpowiednio, -O-C(O)-R6 lub -O-C(O)-OR6, -O-C(O)-Z6 lub -O-C(O)-OZ6; i „-S(O)qR6” lub „-S(O)qZ6” oznaczają, odpowiednio, -SO-R6 -SO2-R6, lub -SO-Z6 lub -SO2-Z6.
Związki według wynalazku mogą w pewnych przypadkach tworzyć sole, które także leżą W zakresie niniejszego wynalazku. Odniesienie do związku według wynalazku należy rozumieć jako obejmujące odniesienie do jego soli, o ile nie stwierdzono inaczej. Stosowane niniejszym określenie „sól (sole)” oznacza sole kwasowe i/lub zasadowe utworzone z kwasami i zasadami nieorganicznymi i/lub organicznymi. Niniejszym określeniem „sól (sole) objęte są także sole obojnacze (sole wewnętrzne) (które mogą powstać, na przykład, kiedy podstawniki R obejmują ugrupowanie kwasowe takie jak grupę karboksylową). Objęte są także czwartorzędowe sole Ip amoniowe, takie jak sole alkiloamoniowe. Korzystne są sole farmaceutycznie dopuszczalne (tj., nietoksyczne, fizjologicznie dopuszczalne), chociaż inne sole są przydatne, na przykład, w etapach wyodrębniania lub oczyszczania, które mogą być wykorzystywane podczas wytwarzania. Sole związków według wynalazku można utworzyć, na przykład, metodą reakcji związku według wynalazku z taką ilością kwasu lub zasady jak ilość równoważna, w takim środowisku, w jakim sól strąca się, albo w środowisku wodnym, po czym następuje liofilizacja.
Przykładowe sole addycyjne kwasów obejmują octany (takie jak utworzone z kwasem octowym lub kwasem trifluorowcooctowym, na przykład, kwasem trifluorooctowym), adypiniany, alginiany, askorbiniany, asparaginiany, benzoesany, benzenosulfoniany, wodorosiarczany, borany, maślany, cytryniany, kamforany, kamforosulfoniany, cyklopentanopropioniany, diglukoniany, dodecylosiarczany, etanosulfoniany, fumarany, glukoheptaniany, glicerofosforany, hemisiarczany, heptaniany, heksaniany, chlorowodorki, bromowodorki, jodowodorki, 2-hydroksyetanosulfoniany, mleczany, maleiniany, metanosulfoniany, 2-naftalenosulfoniany, nikotyniany, azotany, szczawiany, pektyniany, nadsiarczany, 3-fenylopropioniany, fosforany, pikryniany, piwalany, propioniany, salicylany, bursztyniany, siarczany (takie jak utworzone z kwasem siarkowym), sulfoniany (takie jak wspomniane niniejszym), winiany, tiocyjaniany, toluenosulfoniany, undekaniany, itp.
Przykładowe sole zasadowe (tworzone, na przykład, kiedy podstawniki R obejmują ugrupowanie kwasowe takie jak grupa karboksylowa) obejmują sole amoniowe, sole metali alkalicznych takie jak sole sodu, litu i potasu, sole metali ziem alkalicznych takie jak sole wapnia i magnezu, sole z zasadami organicznymi (na przykład, aminami organicznymi) takimi jak benzatyny, dicykloheksyloaminy, hydrabaminy, N-metylo-D-glukaminy, N-metylo-D-glukamidy, tert-butyloaminy, i sole z aminokwasami takimi jak arginina, lizyna itp. Grupy zasadowe zawierające atom azotu mogą być czwartorzędowane środkami takimi jak halogenki niższe alkilowe (np. chlorki, bromki i jodki metylu, etylu, propylu i butylu), siarczany dialkilu (np. siarczany dimetylu, dietylu, dibutylu i diamylu), halogenki o długich łańcuchach (np. chlorki, bromki i jodki decylu, laurylu, mirystylu i stearylu), halogenki aralkilowe (np. bromki benzylu i fenetylu), i inne.
Niniejszym rozważa się także proleki i solwaty związków według wynalazku. Stosowane niniejszym określenie „prolek” oznacza związek, który po podaniu leczonemu ulega przemianie chemicznej
PL 215 901 B1 procesami metabolicznymi lub chemicznymi z wytworzeniem związku według wynalazku, lub jego soli i/lub solwatu. Solwaty związków według wynalazku stanowią korzystnie hydraty.
Wszystkie stereoizomery niniejszych związków, takie jak te, które mogą istnieć dzięki asymetrycznym atomom węgla w podstawnikach R związku według wynalazku, w tym postacie enancjomeryczne i diastereomeryczne, rozważa się w zakresie niniejszego wynalazku.
Poszczególne stereoizomery związków według wynalazku mogą, na przykład, być zasadniczo wolne od innych izomerów, albo mogą być zmieszane, na przykład, jako racematy albo ze wszystkimi innymi lub z wybranymi innymi stereoizomerami. Centra chiralne według niniejszego wynalazku mogą mieć konfigurację S lub R, jak zdefiniowano w zaleceniach IUPAC 1974.
W opisie grupy i ich podstawniki dobiera się tak, by uzyskać trwałe ugrupowania i związki. Sposoby wytwarzania
Związki według wynalazku można wytwarzać sposobami takimi jak zilustrowane na następujących Schematach A do E i I do XI. Rozpuszczalniki, temperatury, ciśnienia i inne warunki reakcji łatwo mogą być dobrane przez specjalistę. Wszystkie cytowane dokumenty stanowią w całości odnośnik dla niniejszego. Materiały wyjściowe są dostępne w handlu lub łatwo wytwarzane przez specjalistę. Składniki związków mają znaczenie jak zdefiniowano gdzie indziej W opisie lub jak szczegółowo zdefiniowano na schemacie.
Sposoby opisane niniejszym można wykonywać stosując materiały wyjściowe i/lub odczynniki w roztworze lub alternatywnie, gdzie to właściwe, stosując jeden lub więcej materiałów wyjściowych lub odczynników związanych z podłożem stałym (patrz (I) Thompson, L.A., Ellman, J.A., Chemical Reviews, 96, 555-600 (1996); (2) Terrett, N.K., Gardner, M., Gordon, D.W., Kobyłecki, R.J., Steele, J., Tetrahedron, 51, 8135-8173 (1995); (3) Gallop, M.A., Barrett, R. W., Dower, W.J., Fodor, S.P.A., Gordon, E.M., Journal of Medicinal Chemistry, 37, 1233-1251 (1994); (4) Gordon, E.M., Barrett, R. W., Dower, W. J., Fodor, S. P. A., Gallop, M. A., Journal of Medicinal Chemistry, 37, 1385-1401 (1994); (5) Balkenhohl, F., von dem Bussche-Hunnefeld, Lansky, A., Zechel, C., Angewandte Chemie International Edition in English, 35, 2288-2337 (1996); (6) Balkenhohl, F., von dem Bussche-Hunnefeld, Lansky, A., Zechel, C., Angewandte Chemie, 108, 2436-2487 (1996); i (7) Sofia, M. J., Drugs Discovery Today, 1, 27-34 (1996)).
PL 215 901 B1
Schemat A
xlf x2 = o
Schemat A ilustruje ogólny sposób tworzenia związku 1a, gdzie X1 i X2 razem tworzą =O. W sposób pokazany na Schemacie A, związek 1a, gdzie R2 i R3 oznaczają atom wodoru, można wytworzyć przez zmydlenie i, (R* oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, taką jak grupa alkilowa lub aryloalkilowa), a następnie reakcję z aminą iii sposobami znanymi w technice. Alternatywnie i można poddać reakcji z R2L, gdzie L oznacza grupę opuszczającą taką jak atom fluorowca (na przykład, w porcjach równomolowych), a następnie ewentualnie reakcji z R3L (na przykład, w porcjach równomolowych) z wytworzeniem ii. Także alternatywnie, i można poddać aminowaniu redukującemu stosując właściwy aldehyd lub keton, z wytworzeniem ii. Związek ii można następnie zmydlić i poddać reakcji z aminą iii, w warunkach znanych specjalistom, z wytworzeniem 1a, gdzie R2 i/lub R3 mają inne znaczenie niż atom wodoru.
Sposoby wytwarzania korzystnych podstawników są zilustrowane na następujących Schematach I do XI.
PL 215 901 B1
zem tworzą =O. W sposób pokazany na Schemacie B, 2-fluorowco-związek vi można wytworzyć metodą reakcji właściwie podstawionego 2-amino-związku ia z halogenkiem miedzi(II) i azotynem alkilu takim jak azotyn tert-butylu w rozpuszczalniku aprotonowym takim jak acetonitryl, z wytworzeniem 2-fluorowco-związku iv (patrz J. Het. Chem, 22, 1621 (1985)). Związek iv można zredukować środkiem redukującym takim jak borowodorek sodu w etanolu lub wodnym tetrahydrofuranie z wytworzeniem alkoholu, który można utlenić środkiem utleniającym takim jak chlorochromian pirydyniowy lub dichromian pirydyniowy, z wytworzeniem aldehydu V. Związek v można poddać reakcji z octanem alkil(trifenylofosforylidenu), z wytworzeniem karboksylanu vi. Związek vi można zmydlić, a następnie poddać reakcji z aminą iii sposobami znanymi specjalistom, z wytworzeniem vii. Związek vii można poddać reakcji z aminą R2R3NH, z wytworzeniem Ib, gdzie Z oznacza -CH=CH- i X1, X2 razem tworzą =O. Alternatywnie, związki o wzorze Ib, gdzie R2 i R3 oznaczają H, można wytworzyć poddając reakcji związek vii z właściwie podstawioną benzyloaminą taką jak 4-metoksybenzyloamina, z wytworzeniem związku ix, który można poddać hydrogenolizie lub potraktować kwasem takim jak kwas trifluorometanosulfonowy i kwas trifluorooctowy w obecności anizolu, z wytworzeniem Ib, gdzie R2 i R3 oznaczają atom wodoru.
Sposoby wytwarzania korzystnych podstawników są zilustrowane na następujących Schematach I do XI.
PL 215 901 B1
Schemat C
xiii
R2 i/lub R3°H
Schemat C ilustruje ogólny sposób tworzenia związku Ic, gdzie Z oznacza -R15C=CH- i X1 i X2 razem tworzą =O. W sposób pokazany na Schemacie C, 2-amino-związek ia można poddać reakcji z chloromrówczanem lub diwęglanem, z wytworzeniem x, który można zmydlić i potraktować odczynnikiem litoorganicznym, z wytworzeniem związku xi. Związek xi można poddać reakcji z octanem alkil(trifenylofosforylidenu), a następnie odbezpieczyć grupę zabezpieczającą karbaminianową, z wytworzeniem xii. Alternatywnie, związek Ic, gdzie R2 i R3 oznaczają atom wodoru, można wytworzyć przez zmydlenie xii, a następnie reakcję z aminą R4R5NH sposobami znanymi specjalistom. Alternatywnie, związek xii można poddać reakcji z R2L gdzie L oznacza grupę opuszczającą taką jak atom fluorowca (na przykład, w porcjach równomolowych), a następnie ewentualnie reakcji z R3L (na przykład, w porcjach równomolowych) z wytworzeniem xiii, który można zmydlić i poddać reakcji z aminą
PL 215 901 B1
R4R5NH sposobami znanymi specjalistom, z wytworzeniem la, gdzie R2 i/lub R3 mają inne znaczenie niż atom wodoru.
Sposoby wytwarzania korzystnych podstawników są zilustrowane na następujących Schematach I do XI.
Schemat D
Schemat D ilustruje ogólny sposób tworzenia związku Id, gdzie i X2 razem tworzą =S. Związki o wzorze la otrzymane na Schemacie A można przekształcić w odpowiedni tioamid Id stosując odczynnik taki jak odczynnik Lawessona (2,4-disiarczek 2,4-bis(4-metoksyfenylo)-1,3-ditia-2,4-difosfetanu (patrz Bull. Soc. Chem. Belg., 87, 223 (1978)).
Sposoby wytwarzania korzystnych podstawników w związkach I są zilustrowane na następujących Schematach I do XI.
Schemat E ilustruje ogólny sposób tworzenia związku Ie, który stanowi związek o wzorze I, gdzie X1 i X2 oznaczają atom wodoru. W sposób pokazany na Schemacie E związek o wzorze Id otrzymany na Schemacie D można przekształcić w odpowiednią aminę Ie metodą redukcji, na przykład metodą reakcji z niklem Raney'a.
Sposoby wytwarzania korzystnych podstawników są zilustrowane na następujących Schematach I do XI.
PL 215 901 B1
albo iii (B) synteza przez chlorek kwasowy, t.j.
(1) chlorek tionylu lub chlorek oksalilu
x1# X2 = O wychodząc od 2: R2 = alkil, arylalkil lub cykloalkil wychodząc od 3: R2 = H
W sposób pokazany na Schemacie I, karboksylan i można poddać reakcji z chloromrówczanem lub diwęglanem z wytworzeniem 1. Związek 1 można potraktować zasadą taką jak wodorek sodu, heksametylodisilazydek sodu/potasu, lub diizopropyloamidek litu (LDA), i środkiem alkilującym R2X,
PL 215 901 B1 gdzie X oznacza atom fluorowca i R2 oznacza korzystnie grupę alkilową, aryloalkilową, lub cykloalkiloalkilową, a następnie zmydlić wodną zasadą taką jak wodorotlenek potasu, z wytworzeniem 2. Alternatywnie, 1 można poddać redukującemu aminowaniu stosując właściwy aldehyd lub keton i zmydlić wodną zasadą taką jak wodorotlenek potasu, z wytworzeniem 2. Związek 1 można, alternatywnie, po prostu zmydlić wodną zasadą taką jak wodorotlenek potasu, z wytworzeniem 3, gdzie R2 oznacza atom wodoru.
Kwas 2 można poddać reakcji z aminą iii stosując warunki reakcji znane w technice syntezy wiązań peptydowych (patrz, na przykład, Bodanszky i Bodanszky, The Practice of Peptide Chemistry, Springer-Verlag, 1984; Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1984) z wytworzeniem związku Id, który jest związkiem o wzorze I, gdzie X1 i X2 razem tworzą =O, R3 oznacza COOR6, i, ponieważ 2 stanowi materiał wyjściowy, R2 oznacza korzystnie grupę alkilową, aryloalkilową lub cykloalkiloalkilową. Dla przykładu, odczynniki, które aktywują grupę karboksylową 2 do reakcji z aminą iv, obejmują chlorek bis-(2-okso-3-oksazolidynylo)fosfinowy (chlorek BOP), heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksy-tris(dimetyloamino)fosfoniowy (odczynnik BOP), heksafluorofosforan [O-(7-azabenzothazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowy] (HATU), i karbodiimidy takie jak dicykloheksylokarbodiimid (DCC) lub 3-etylo-3'-(dimetyloamino)propylokarbodiimid (EDCI) albo same albo w połączeniu z hydroksybenzotriazolem. Alternatywnie, pośredni ester aktywowany można wydzielić, a następnie potraktować właściwą aminą iv w rozpuszczalniku nieprotonowym takim jak tetrahydrofuran (THF) lub dimetyloformamid (DMF) w obecności zasady, na przykład, zasady organicznej takiej jak heksametylodisilazydek sodu/potasu, trietyloamina, diizopropyloetyloamina lub 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), lub zasady nieorganicznej takiej jak węglan sodu, potasu lub cezu lub wodorek sodu lub potasu. Alternatywnie, można wytworzyć halogenek kwasu 2, na przykład, metodą reakcji z chlorkiem tionylu lub chlorkiem oksalilu, a następnie reakcji z aminą iii z wytworzeniem związku If, gdzie R3 oznacza COOR6, X1 i X2 razem tworzą =O, i R2 oznacza grupę alkilową, ar/loalkilową lub cykloalkiloalkilową.
Podobnych reakcji jak wykorzystywane wyżej do przemiany 2 do If można użyć do przekształcania 3 do If, gdzie R3 oznacza COOR6, X1 i X2 razem tworzą =O, i R2 oznacza atom wodoru.
PL 215 901 B1
W sposób pokazany na Schemacie II, kwas 4, gdzie R2 i R3 mają znaczenie inne niż atom wodoru i są tak wybrane, że atom azotu, z którym są połączone, nie jest zasadowy, redukuje się do aldehydu 5 sposobami znanymi w technice (patrz March. Advanced Organic Chemistry, Wiley, 1985). Na przykład, kwas 4 można przekształcić w jego odpowiedni ester, a następnie zredukować wodorkiem diizobutyloglinowym. Alternatywnie, kwas 4 można zredukować do odpowiedniego alkoholu pierwszorzędowego, na przykład, działaniem boranu/THF, LiAIH4, lub drogą redukcji mieszanego bezwodnika, a następnie utlenienia do aldehydu 5, stosując Cr(VI) (np., ChIorochromian pirydyniowy, „PCC”) lub w warunkach Swerna lub Moffatta (np., (COCI)2/dimetylosulfotlenek). Wyjściowy kwas 4 można otrzymać na przykład przez zmydlenie ii.
Aminowanie redukujące (patrz Hudlicky, Reductions in Organie Chemistry, Wiley, 1984) aldehydu 5 aminą iii w obecności środka redukującego takie jak NaBH3CN, NaBH(OAc)3 (Ac = acetyl) lub atom wodoru i katalizatora palladowego daje związek aminowy Ig, który stanowi związek o wzorze I, gdzie X1 i X2 oznaczają atom wodoru i R2 i R3 mają inne znaczenia niż atom wodoru.
PL 215 901 B1
W sposób pokazany na Schemacie III, redukcja kwasu 4 do alkoholu pierwszorzędowego (na przykład, działaniem boranu/tetrahydrofuranu, UAIH4, lub drogą redukcji mieszanego bezwodnika), a następnie przemiana sposobami znanymi w technice (patrz March, Advanced Organie Chemistry, Wiley, 1985), daje 6, który zawiera grupę opuszczającą taką jak halogenek, tosylan (p-toluenosulfonian, OTs), mezylan (metanosulfonian, OMs) lub (trifluorometanosulfonian, OTf). Grupy R2 i R3 są tak wybrane, że otrzymany atom azotu, z którym są połączone, nie jest zasadowy. Związek 6 można następnie przekształcić w związek Ih, gdzie X1 i X2 oznaczają atom wodoru i R2 i R3 mają znaczenia inne niż atom wodoru, metodą reakcji podstawienia aminą iii, korzystnie kiedy aminę iii stosuje się w nadmiarze.
PL 215 901 B1
Schemat IV ilustruje sposoby, które można zastosować do wytwarzania związków Ij, Ik, II, Im i In. W związkach tych, gdzie R2 oznacza dowolną grupę jak zdefiniowano, R3 oznacza grupę acylową, tioacylową, X1 i X2 mają znaczenie inne niż atom wodoru, i R1 ma inne znaczenie niż amina pierwszorzędowa lub drugorzędowa. Ij, Ik, II, Im i In mają inne poszczególne podstawniki, które są określone na tym Schemacie i poniżej. Związek wyjściowy Ii można wytworzyć odpowiednimi sposobami opisanymi na Schematach A i D.
Amid Ij można wytworzyć działając na związek aminowy Ii kwasem karboksylowym 7 w obecności odczynników, które aktywują grupę karboksylową do reakcji jak opisano wyżej, na przykład odczynnika BOP, HATU, i karbodiimidów takich jak DCC lub EDCI, albo samych albo w połączeniu z hydroksybenzotriazolem. Alternatywnie, tialogenek kwasowy 8 można poddać reakcji ze związkiem aminowym Ii w obecności zmiatacza kwasu takiego jak diizopropyloetyloamina. Odpowiedni tioamid Ik można wytworzyć działając na amid Ii (gdzie X1, X2 ϊ O) odczynnikiem Lawessona, jak opisano wyżej.
Karbaminian Il można wytworzyć działając na związek aminowy Ii chloromrówczanem 9 lub diwęglanem 10 w obecności zmiatacza kwasu takiego jak diizopropyloetyloamina.
Mocznik Im można wytworzyć działając na związek aminowy Ii albo: I) chloromrówczanem 9, takim jak chloromrówczan fenylu, a następnie aminą 11; 2) chlorkiem karbamoilu 12 w obecności zmiatacza kwasu takiego jak diizopropyloetyloamina; albo 3) izocyjanianem 13a (gdzie w Im = H). Odpowiedni tiomocznik In można wytworzyć działając na związek aminowy Ii tioizocyjanianem 13b.
PL 215 901 B1
Ra jest wybrany z grupy obejmującej takie grupy zawarte w definicji R5, że grupa -C(=A)-Ra oznacza grupę acylową lub tioacylową w definicji R3. Rb i Rc wybiera się z takich grup zawartych w definicjach R7 i R8, że grupa -C(=A)-N(Rb)(Rc) oznacza grupę acylową lub tioacylową w definicji R3.
Schemat V
R2 oznacza dowolną grupę jak zdefiniowano inną niż acylowa
R3 oznacza grupę alkilową, cykloalkilową, cykloalkiloalkilową, cykloalkenyloalkilową, aralkilową lub nasyconą heterocykliczną
Schemat V ilustruje sposób, który można stosować do wytwarzania Ip, gdzie R2 oznacza dowolną grupę jak zdefiniowano inną niż grupa acylowa, i która jest tak wybrana, że atom azotu, z którym jest związana, jest zasadowy, R3 oznacza grupę alkilową, cykloalkilową, cykloalkiloalkilową, cykloalkenyloalkilową, aralkilową, lub nasyconą grupę heterocykliczną, i X1 i X2 mają znaczenie inne niż atom wodoru. Związki wyjściowe Io i Iq można wytworzyć odpowiednimi sposobami opisanymi na Schematach A i D.
W sposób pokazany na Schemacie V, związek aminowy Io poddaje się reakcji z aldehydem lub ketonem 14 w warunkach aminowania redukującego opisanych wyżej, z wytworzeniem aminy Ip. Związek Ip można także wytworzyć działając na związek aminowy Iq, gdzie R2 i R3 oznaczają atom wodoru, azotynem tert-butylu lub azotynem sodu w obecności halogenku miedzi(II) z wytworzeniem fluorowco-podstawionego związku 15, a następnie podstawiając aminą 16 w obecności zasady takiej jak sodu lub potasu wodorek lub tym podobne (patrz Lee i in., J. Heterocyclic Chemistry, 22, 1621 (1985)).
PL 215 901 B1
Rd i Re są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkilową, arylową, cykloalkilową lub cykloalkenylową, lub razem stanowią grupę alkilenową lub alkenylenową tworząc 3- do 8-członowy pierścień nasycony lub nienasycony, tak że grupa -CH(Rd)(Re) to grupa w obrębie definicji R3.
Schemat VI
R2 oznacza dowolną grupę jak zdefiniowano inną niż grupa acylowa R3 oznacza grupę arylową, heteroarylową
W sposób pokazany na Schemacie VI, gdy R2 oznacza dowolną grupę jak zdefiniowano inną niż grupa acylowa, i jest tak wybrana, że atom azotu, z którym jest połączona, jest zasadowy, R3 oznacza grupę arylową lub heteroarylową, i X1 i X2 mają znaczenie inne niż atom wodoru, związek aminowy Ir można poddać reakcji z grupą fluorowcofenylową lub fluorowcoheteroaromatyczną 17 w obecności katalizatora palladowego(0) (patrz J. Am. Chem. Soc., 118, 7215 (1996)) z wytworzeniem aminy Is, mającej poszczególne podstawniki opisane na tym Schemacie. Związek wyjściowy Ir można wytworzyć odpowiednimi sposobami opisanymi na Schematach A i D.
Schemat VII
R2 oznacza dowolną grupę jak zdefiniowano R3 oznacza grupę heteroarylową
W sposób pokazany na Schemacie VII, gdy R2 oznacza dowolną grupę jak zdefiniowano i R3 oznacza grupę heteroaromatyczną, związek aminowy It można poddać reakcji, jeśli trzeba to w obecności zasady, z 2-fluorowcopodstawionym związkiem heteroaromatycznym 17, gdzie Qp razem z atomami, z którymi jest związany, tworzy 5- lub 6-członową monocykliczną lub 10- do 12-członową bicykliczną grupę heteroaromatyczną (taką jak tworząca 2-chloropirydynę lub 2-chloropirymidynę) z wytworzeniem aminy Iu, mającej poszczególne podstawniki opisane na tym Schemacie. Związek wyjściowy It można wytworzyć odpowiednimi sposobami opisanymi na Schematach A i D.
PL 215 901 B1
nie inne niż atom wodoru) można poddać reakcji z odpowiednią aminą w obecności chlorku bis-(2-okso-3-oksazolidynylo)fosfinowego (chlorku BOP), heksafluorofosforanu benzotriazol-1-iloksy-tris(dimetyloamino)fosfoniowego (odczynnika BOP), heksafluorofosforanu [0-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3tetrametylouroniowego] (HATU) i karbodiimidu takiego jak dicykloheksylokarbodiimid (DCC) lub 3-etylo-3'-(dimetyloamino)propylokarbodiimid (EDCI) lub diizopropylokarbodiimid (DIC) w obecności zasady organicznej takiej jak trietyloamina, diizopropyloetyloamina lub dimetyloaminopirydyna w rozpuszczalnikach takich jak dimetyloformamid, dichlorometan lub tetrahydrofuran, z wytworzeniem związku Iv, mający poszczególne podstawniki opisane na tym Schemacie.
Alternatywnie, związek In można poddać reakcji z odpowiednią aminą w obecności soli rtęci(II) takiej jak chlorek rtęciowy, lub innymi sposobami znanymi w literaturze, z wytworzeniem Iv.
W sposób pokazany na Schemacie IX, aminę Ir (gdzie X1 i X2 mają znaczenie inne niż atom wodoru) można poddać reakcji z cyjanowęglanem difenylu albo samym albo w obecności zasady takiej jak wodorek sodu, heksametylodisilazydek sodu lub dimetyloaminopirydyna w acetonitrylu, tetrahydrofuranie, lub dimetyloformamidzie w temperaturze pokojowej lub podwyższonej z wytworzeniem związku pośredniego Iw. Związek Iw można poddać reakcji z aminą R7R8NH z wytworzeniem związku Iv, mającego poszczególne podstawniki opisane na tym Schemacie.
PL 215 901 B1
Schemat X
[Xlz x2 4 Η]
W sposób pokazany na Schemacie X, związek Ir (gdzie X1 i X2 mają znaczenie inne niż atom wodoru) można poddać reakcji z 18 lub 19 albo samym albo w obecności zasady takiej jak wodorek sodu, heksametylodisilazydek sodu lub dimetyloaminopirydyna w dimetyloformamidzie lub tetrahydrofuranie w temperaturze pokojowej lub wyższej z wytworzeniem odpowiednio związków Ix lub Iy, które można poddać reakcji z aminą R7R8NH w temperaturze pokojowej lub podwyższonej z wytworzeniem odpowiednio związków Iz lub Iz*..
Schemat XI
R2 oznacza grupę arylową, heteroarylową, bicykliczną-heteroarylową
R3 oznacza H, grupę alkilową, arylową, heteroarylową, bicykliczną-heteroarylową
PL 215 901 B1
W sposób pokazany na Schemacie XI, związki według wynalazku można także wytworzyć z 15 działaniem określonej aminy w obecności katalizatora kwasowego (na przykład, patrz; Gunzenhauser i in., Helv. Chim. Acta, 72, 33 (1988)).
Użyteczność
Związki według niniejszego wynalazku hamują białkowe kinazy tyrozynowe, zwłaszcza kinazy z rodziny Src, takie jak Lek, Fyn, Lyn, Src, Yes, Hck, Fgr I BIk, a więc są przydatne w leczeniu, w tym prewencji i terapii, zaburzeń związanych z białkowymi kinazami tyrozynowymi takich jak zaburzenia immunologiczne i onkologiczne. Związki hamują także receptorowe kinazy tyrozynowe włącznie z HER1 i HER2, a więc są przydatne w leczeniu zaburzeń rozrostowych takich jak łuszczyca i rak. Zdolność tych związków do hamowania HER1 i innych kinaz receptorowych umożliwi także ich zastosowanie jako środków przeciw rozwojowi naczyń do leczenia zaburzeń takich jak rak i retynopatia cukrzycowa. „Zaburzenia związane z białkowymi kinazami tyrozynowymi” oznaczają te zaburzenia, które wynikają z nienormalnej aktywności kinazy tyrozynowej, i/lub które są łagodzone przez hamowanie jednego lub więcej z tych enzymów. Na przykład, inhibitory Lck są wartościowe w leczeniu szeregu takich zaburzeń (na przykład, leczeniu chorób autoimmunizacyjnych), gdyż hamowanie Lck blokuje aktywację limfocytów T. Leczenie chorób, w których pośredniczą limfocyty T, w tym hamowanie aktywacji i proliferacji limfocytów T, stanowi szczególnie korzystne wykonanie niniejszego wynalazku. Korzystne są związki, które selektywnie blokują aktywację i proliferację limfocytów T. Związki według niniejszego wynalazku, które blokują aktywację PTK komórek śródbłonka przez stres oksydatywny, przez to ograniczając ekspresję powierzchniową cząsteczek adhezyjnych, które indukują wiązanie neutrofili, i które hamują PTK niezbędne do aktywacji neutrofili, są przydatne, na przykład, w leczeniu niedokrwienia i urazu reperfuzyjnego.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są więc sposoby leczenia zaburzeń związanych z białkowymi kinazami tyrozynowymi, obejmujące etap podawania leczonemu, któremu tego potrzeba, co najmniej jednego związku według wynalazku w ilości skutecznej do tego. W tych sposobach ze związkami według wynalazku można wykorzystywać inne środki terapeutyczne, takie jak opisane poniżej. W sposobach według niniejszego wynalazku, takie inne środki terapeutyczne można podawać przed, równocześnie z, albo po podaniu związku(ów) według niniejszego wynalazku.
Zastosowanie związków według niniejszego wynalazku w leczeniu zaburzeń związanych z białkowymi kinazami tyrozynowymi jest przedstawione przykładami przez, ale bez ograniczenia do tego, leczenie szeregu zaburzeń takich jak; odrzucenie przeszczepu (takie jak odrzucenie przeszczepu narządu, ostre odrzucenie przeszczepu albo heteroprzeszczepu albo aloprzeszczepu (takiego jaki wykorzystuje się w leczeniu oparzeń)); ochrona przed urazem niedokrwiennym lub reperfuzyjnym takim jak uraz niedokrwienny lub reperfuzyjny doznany wskutek przeszczepiania narządu, zawału serca, udaru lub innych przyczyn; indukcja tolerancji przeszczepu; zapalenie stawów (takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, artropatia łuszczycowa lub zapalenie kości i stawów); stwardnienie rozsiane; przewlekła obturacyjna choroba płuc (COPD), takie jak rozedma; choroba zapalna jelit, w tym wrzodziejące zapalenie okrężnicy i choroba Leśniowskiego-Crohna; toczeń (liszaj rumieniowaty układowy); reakcja przeszczep przeciw gospodarzowi; choroby nadwrażliwości, w których pośredniczą limfocyty T, w tym nadwrażliwość kontaktowa, nadwrażliwość typu opóźnionego, i enteropatia z wrażliwością na gluten (celiakia); łuszczyca; kontaktowe zapalenie skóry (w tym powodowane przez trujący bluszcz); choroba Hashimoto; zespół Sjógrena; autoimmunizacyjna nadczynność tarczycy, taka jak choroba Gravesa-Basedowa; choroba Addisona (choroba autoimmunizacyjna nadnerczy); autoimmunizacyjna choroba wielogruczołowa (znana także jako autoimmunizacyjny zespół wielogruczołowy); łysienie autoimmunizacyjne; anemia złośliwa; bielactwo nabyte; autoimmunizacyjna niedoczynność przysadki; zespół Guillaina-Barrego; inne choroby autoimmunizacyjne; raki, w tym raki, w których Lck lub inne kinazy z rodziny Src takie jak Src są aktywowane lub ulegają nadmiernej ekspresji, takie jak rak okrężnicy i grasiczak, i raki, gdzie aktywność kinazy z rodziny Src ułatwia wzrost lub przeżycie nowotworu; zapalenie kłębuszków nerkowych; choroba posurowieza; pokrzywka; choroby alergiczne takie jak alergie oddechowe (astma, gorączka sienna, alergiczny nieżyt nosa) lub alergie skórne; twardzina skóry; ziarniniak grzybiasty; ostre odpowiedzi zapalne (takie jak zespół ostrego wyczerpania oddechowego i uraz niedokrwienny/reperfuzyjny); zapalenie skórno-mięśniowe; wyłysienie plackowate; przewlekłe popromienne zapalenie skóry; egzema; choroba Behceta; krostowatość (Pustulosis palmoplanteris)) piodermia zgorzelinowa; zespół Sezary'ego; atopowe zapalenie skóry; twardzina uogólniona; i ograniczona twardzina skóry. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest także sposób
PL 215 901 B1 leczenia wyżej wymienionych zaburzeń takich jak atopowe zapalenie skóry przez podawanie dowolnego związku zdolnego do hamowania białkowej kinazy tyrozynowej.
Kinazy z rodziny Src inne niż Lek, takie jak Hek i Fgr, są ważne w odpowiedziach receptorów Fe gamma monocytów i makrofagów. Związki według niniejszego wynalazku hamują zależne od Fe gamma wytwarzanie TNF alfa w szczepie monocytów THP-1, który nie wyraża Lek. Zdolność do hamowania odpowiedzi monocytów i makrofagów zależnych od receptorów Fe gamma skutkuje dodatkową aktywnością przeciwzapalną dla niniejszych związków ponad ich wpływ na limfocyty. Ta aktywność jest wartościowa zwłaszcza, na przykład, w leczeniu chorób zapalnych takich jak zapalenie stawów lub choroba zapalna jelit. W szczególności, niniejsze związki są wartościowe do leczenia autoimmunizacyjnego zapalenia kłębuszków nerkowych i innych przypadków zapalenia kłębuszków nerkowych indukowanego przez odkładanie w nerce kompleksów immunologicznych, które wyzwalają odpowiedzi receptorów Fe gamma prowadzące do uszkodzenia nerki.
Ponadto, kinazy z rodziny Src inne niż Lek, takie jak Lyn i Src, są istotne w indukowanej przez receptor Fe epsilon degranulacji komórek tucznych i zasadochłonnych, która odgrywa ważną rolę w astmie, alergicznym nieżycie nosa i innych chorobach alergicznych. Receptory Fe epsilon są stymulowane przez kompleksy IgE-antygen. Związki według niniejszego wynalazku hamują odpowiedzi degranulacji indukowane przez Fe epsilon, w tym w szczepie komórek zasadochłonnych RBL, który nie wyraża Lek. Zdolność do hamowania odpowiedzi komórek tucznych i zasadochłonnych zależnych od receptorów Fe epsilon skutkuje dodatkową aktywnością przeciwzapalną dla niniejszych związków poza ich wpływem na limfocyty T.
W szczególności, niniejsze związki są wartościowe do leczenia astmy, alergicznego nieżytu nosa i innych przypadków chorób alergicznych.
Łączna aktywność niniejszych związków wobec monocytów, makrofagów, limfocytów T, itp. może być cenna w leczeniu dowolnych z wyżej wymienionych zaburzeń.
W poszczególnym wykonaniu, związki według niniejszego wynalazku są przydatne do leczenia wyżej wymienionych przykładowych zaburzeń niezależnie od ich etiologii, na przykład, do leczenia odrzucenia przeszczepu, reumatoidalnego zapalenia stawów, stwardnienia rozsianego, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, choroby zapalnej jelit, liszaju rumieniowatego układowego, choroby przeszczep przeciw gospodarzowi, choroby nadwrażliwości, w której pośredniczą limfocyty T, łuszczycy, choroby hiashimoto, zespołu Guillaina-Barrego, raka, kontaktowego zapalenia skóry, choroby alergicznej takiej jak alergiczny nieżyt nosa, astma, uraz niedokrwienny lub reperfuzyjny, lub atopowego zapalenia skóry czy to związanego z PTK, czy nie.
Dzięki swojej zdolności do hamowania kinaz HER1 i HER2, związki według niniejszego wynalazku można także stosować do leczenia chorób rozrostowych, w tym łuszczycy i raka. Wykazano, że kinaza receptorowa HER1 jest wyrażana i aktywowana w wielu nowotworach stałych, w tym raka płuc innego niż drobnokomórkowy, raka okrężnicy i odbytu, oraz raka sutka. Podobnie wykazano, że kinaza receptorowa HER2 ulega nadmiernej ekspresji w raku sutka, jajnika, płuca i żołądka. Przeciwciała monoklonalne, które obniżają częstość występowania receptora HER2 lub hamują przekazywanie sygnału przez receptor HER1, wykazują skuteczność przeciwnowotworową w badaniach przedklinicznych i klinicznych. Oczekuje się więc, że hamowanie kinaz HER1 i HER2 będzie skuteczne w leczeniu nowotworów, które zależą od przekazywania sygnału z któregoś z tych dwóch receptorów. Oczekuje się, że te związki będą skuteczne albo jako pojedynczy środek albo w połączeniu z innymi środkami chemoterapeutycznymi takimi jak plaklitaksel (TaxoI), chlorowodorek doksorubicyny (adriamycyna), i cisplatyna (Platinol). Patrz następujące dokumenty i cytowane w nich odnośniki; Cobleigh, IM. A., Vogei, C. L., Tripathy, D., Robert, NJ., Scholl, S., Fehrenbacher, L., Wolter, J.IM., Paton, V., Shak, S., Lieberman, G., i Slamon, D. J., „Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease”, J. Clin. Oncol. 17(9), str. 2639-2648 (1999); Baselga, J., Pfister, D., Cooper, M. R., Cohen, R., Burtness, B., Bos, M., D'Andrea, G., Seidman, A., Norton, L., Gunnett, K., Falcey, J., Anderson, V., Waksal, H., I Mendelsohn, J., „Phase I studies of anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone and in combination with cisplatin”, J. Clin. Oncol. 18(4), str. 904-914 (2000).
Przedmiotem niniejszego wynalazku są także kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku zdolny do leczenia zaburzenia związanego z białkowymi kinazami tyrozynowymi w ilości skutecznej do tego, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik. Kompozycje według niniejszego wynalazku mogą zawierać inne środki terapeutyczne jak opisano poniżej,
PL 215 901 B1 i mogą być przygotowane, na przykład, przez wykorzystanie konwencjonalnych nośników lub rozcieńczalników stałych lub ciekłych, jak również dodatków farmaceutycznych typu właściwego dla trybu pożądanego podawania (na przykład, zarobki, środki wiążące, środki konserwujące, środki utrwalające, środki zapachowe, itp.) zgodnie z technikami takimi jak znane specjalistom od receptur farmaceutycznych.
Związki według wynalazku można podawać dowolnymi odpowiednimi sposobami, na przykład, doustnie, tak jak w postaci tabletek, kapsułek, granulek lub proszków; podjęzykowo; podpoliczkowo; pozajelitowo, tak jak technikami wstrzyknięcia lub wlewu podskórnego, dożylnego, domięśniowego, lub domostkowego (np., jako sterylne wodne lub niewodne roztwory Iub zawiesiny do wstrzykiwania); do nosa, tak jak przez aerozol do inhalacji; miejscowo, tak jak w postaci kremu lub maści; albo doodbytniczo, tak jak w postaci czopków; w jednostkowych postaciach dawkowania zawierających nietoksyczne, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki lub rozcieńczalniki. Niniejsze związki można, na przykład, podawać w postaci przydatnej do natychmiastowego uwalniania lub przedłużonego uwalniania.
Natychmiastowe uwalnianie lub przedłużone uwalnianie można osiągnąć przez zastosowanie odpowiednich kompozycji farmaceutycznych zawierających niniejsze związki, lub, szczególnie w przypadku przedłużonego uwalniania, przez zastosowanie urządzeń takich wszczepy podskórne lub pompy osmotyczne. Niniejsze związki można także podawać liposomowo.
Przykładowe kompozycje do podawania doustnego obejmują zawiesiny, które mogą zawierać, na przykład, celulozę mikrokrystaliczną dla nadawania objętości, kwas alginowy lub alginian sodu jako środek zawieszający, metylocelulozę jako środek zwiększający lepkość, oraz środki słodzące lub środki zapachowe takie jak znane w technice; i tabletki o natychmiastowym uwalnianiu, które mogą zawierać, na przykład, celulozę mikrokrystaliczną, fosforan diwapniowy, skrobię, stearynian magnezu i/lub laktozę i/lub inne zarobki, środki wiążące, wypełniacze, środki powodujące rozpad, rozcieńczalniki i środki smarujące takie jak znane w technice. Niniejsze związki można także dostarczać przez jamę ustną podając je podjęzykowo i/lub podpoliczkowo. Przykładowe postacie, które można stosować, to tabletki odlewane, tabletki prasowane lub tabletki liofilizowane. Przykładowe kompozycje obejmują kompozycje zestawiające niniejszy związek(związki) z rozcieńczalnikami szybkorozpuszczalnymi, takimi jak mannit, laktoza, sacharoza i/lub cyklodekstryny. W takich preparatach zawarte mogą być także zaróbki o wysokiej masie cząsteczkowej takie jak celulozy (AviceI) lub glikole polietylenowe (PEG), Takie preparaty mogą także zawierać zaróbkę wspomagającą przywieranie do błon śluzowych taką jak hydroksypropyloceluloza(HPC),hydroksypropylometyloceluloza(HPMC), karboksymetyloceluloza sodowa (SCMC), kopolimer bezwodnika maleinowego (np., Gantrez), i środki regulujące uwalnianie takie jak kopolimer poliakrylowy (np., Carbopol 934). Dla łatwości wytwarzania i stosowania można także dodać środki smarujące, środki poślizgowe, środki zapachowe, środki barwiące i środki utrwalające.
Przykładowe kompozycje do podawania do nosa aerozolu lub inhalacji obejmują roztwory w roztworze soli fizjologicznej, które mogą zawierać, na przykład, alkohol benzylowy lub inne przydatny środki konserwujące, środki ułatwiające wchłanianie dla zwiększenia dostępności biologicznej, i/lub inne środki rozpuszczające lub dyspergujące, takie jak znane w technice.
Przykładowe kompozycje do podawania pozajelitowego obejmują roztwory lub zawiesiny do wstrzykiwania, które mogą zawierać, na przykład, odpowiednie nietoksyczne, pozajelitowo dopuszczalne rozcieńczalniki lub rozpuszczalniki, takie jak mannit, 1,3-butanodiol, woda, roztwór Ringera, izotoniczny roztwór chlorku sodu, lub inne przydatne środki dyspergujące lub zwilżające i zawieszające, w tym syntetyczne mono- lub diglicerydy, oraz kwasy tłuszczowe, w tym kwas oleinowy.
Przykładowe kompozycje do podawania doodbytniczego obejmują czopki, które mogą zawierać, na przykład, odpowiednią niedrażniącą zaróbkę, taką jak masło kakaowe, syntetyczne estry glicerydowe lub glikole polietylenowe, które są stałe w zwykłych temperaturach, ale upłynniają się i/lub rozpuszczają w odbycie z uwolnieniem leku.
Przykładowe kompozycje do podawania miejscowego obejmują nośnik miejscowy taki jak Plastibase (olej mineralny zżelowany polietylenem).
Ilość skuteczna związku według niniejszego wynalazku może być określona przez specjalistę, i obejmuje przykładowe ilości dawkowania dla dorosłego człowieka równe od około 0,1 do 100 mg/kg wagi ciała związku aktywnego na dzień, które można podawać w pojedynczej dawce lub w postaci osobnych dawek podzielonych, tak jak od 1 do 4 razy dziennie. Należy rozumieć, że konkretny poziom dawki i częstość dawkowania dla poszczególnego leczonego może się zmieniać i będzie zależeć od rozmaitych czynników, obejmujących aktywność konkretnego wykorzystywanego związku, trwałość metabolityczną i długość działania takiego związku, gatunek, wiek, wagę ciała, ogólny stan zdrowia,
PL 215 901 B1 płeć i dietę leczonego, tryb i czas podawania, szybkość wydalania, kombinację leków i ciężkość konkretnego stanu. Korzystnymi leczonymi są zwierzęta, najkorzystniej gatunki ssaków takie jak ludzie, oraz zwierzęta domowe takie jak psy, koty i tym podobne, ulegające zaburzeniom związanym z białkowymi kinazami tyrozynowymi.
Związki według niniejszego wynalazku można wykorzystywać same lub w połączeniu ze sobą i/lub innymi środkami terapeutycznymi przydatnymi w leczeniu zaburzeń związanych z białkowymi kinazami tyrozynowymi, takimi jak inhibitory PTK inne niż według niniejszego wynalazku, środki przeciwzapalne, przeciwrozrostowe, chemioterapeutyczne, immunosupresanty, środki przeciwrakowe i środki cytotoksyczne.
Przykładowe takie inne środki terapeutyczne obejmują następujące: cyklosporyny (np., cyklosporynę A), CTLA4-Ig, przeciwciała takie jak anty-ICAM-3, anty-receptor IL-2 (Anty-Tac), anty-CD45RB, anty-CD2, anty-CD3 (OKT-3), anty-CD4, anty-CD80, anty-CD86, przeciwciało monoklonalne 0KT3, środki blokujące oddziaływanie między CD40 i gp39, takie jak przeciwciała specyficzne przeciwko CD40 i/lub gp39 (tj., CD 154), białka fuzyjne skonstruowane z CD40 i gp39 (CD40Ig i CD8gp39), inhibitory, takie jak intiibitory translokacji jądrowej, funkcji NF-kappa B, takie jak deoksyspergualin (DSG), niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAIDs) takie jak ibuprofen, steroidy takie jak prednizon lub deksametazon, związki złota, środki przeciwrozrostowe takie jak metotreksat, FK506 (tacrolimus, Prograf), mykofenolan mofetylu, leki cytotoksyczne takie jak azatiprin i cyklofosfamid, inhibitory TNF-α takie jak tenidap, przeciwciała anty-TNF lub rozpuszczalny receptor TNF takie jak etanercept (Enbrel), rapamycyna (sirolimus lub Rapamune), Ieflunimid (Arava), i inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2) takie jak celekoksyb (Celebrex) i rofekoksyb (Vioxx), lub ich pochodne, i inhibitory PTK ujawnione w następujących zgłoszeniach patentowych USA, które dla niniejszego stanowią w całości odnośniki: nr porz. 60/056,770, złożone 25-08-1997 (nr sprawy QA202*), nr porz. 60/069,159, złożone 9-12-1997 (nr sprawy QA202a*), nr porz. 09/097,338, złożone 15-06-1998 (nr sprawy QA202b), nr porz. 60/056,797, złożone 25-08-1997 (nr sprawy QA205*), nr porz. 09/094,797, złożone 15-06-1998 (nr sprawy QA205a), nr porz. 60/065,042, złożone 10-11-1997 (nr sprawy QA207*), nr porz. 09/173,413, złożone 15-10-1998, (nr sprawy QA207a), nr porz. 60,076,789, złożone 4-03-1998 (nr sprawy QA208*), i nr porz. 09,262,525, złożone 4-03-1999 (nr sprawy QA208a). Patrz następujące dokument/ i cytowane w nich odnośniki: Hollenbaugh, D., Douthwright, J., McDonald, V., I Aruffo, A., „Cleavable CD40Ig fusion proteins and binding to sgp39”, J. Immunol. Methods (Netherlands), 188(1), str. 1-7 (15 grudnia 1995); Hollenbaugh, D., Grosmaire, L.S., Kullas, C.D., Chalupny, N.J., Braesch-Andersen, S., Noelle, R.J., Stamenkovic, I., Ledbetter, J.A., i Aruffo, A., „The human T cell antigen gp39, a member of the TNF gene family, is a ligand for the CD40 receptor: expression of a soluble form of gp39 with B cell co-stimulatory activity”, EMBO J (Wielka Brytania), 11(12), str, 4313-4321 (grudzień 1992); i Moreland, L.W. i in., „Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor receptor (p75)-Fc fusion protein”. New England J. Medicine, 337(3), str, 141-147 (1997).
Przykładowe klasy środków przeciwrakowych i środków cytotoksycznych obejmują, ale bez ograniczania do tego: środki alkilujące, takie jak iperyty azotowe, alkilosulfoniany, nitrozomoczniki, etylenoiminy i triazeny; antymetabolity, takie jak antagonisty folianu, analogi puryny i analogi pirymidyny; antybiotyki, takie jak antracykliny, bleomycyny, mitomycyna, daktynomycyna I plikamycyna; enzymy, takie jak L-asparaginaza; inhibitory białkowej transferazy farnezylowej; środki hormonalne, takie jak glukokortykoidy, estrogeny/antyestrogeny, androgeny/antyandrogeny, progestyny, i antagonisty hormonu uwalniającego hormon luteinizujący, octan oktreotydu; środki przerywające mikrotubule, takie jak ekteinascydyny lub ich analogi i pochodne; środki utrwalające mikrotubule takie jak paklitaksel (Taxol®), docetaksel (Taxotere®), i epotilony A-F lub ich analogi lub pochodne; produkty pochodzenia roślinnego, takie jak alkaloidy barwinka, epipodofilotoksyny, taksany; i inhibitory topoizomerazy; inhibitory białkowej transferazy prenylowej; i różne środki, takie jak hydroksymocznik, prokarbazyna, mitotan, heksametylomelamina, kompleksy koordynacyjne platyny takie jak cisplatyna i karboplatyna; i inne środki stosowane jako środki przeciwrakowe i cytotoksyczne, takie jak modyfikatory odpowiedzi biologicznej, czynniki wzrostowe; immunomodulatory oraz przeciwciała monoklonalne. Związki według wynalazku można także stosować W połączeniu z terapią naświetlaniem.
Reprezentatywne przykłady tych klas środków przeciwrakowych i cytotoksycznych obejmują, ale bez ograniczania do tego, chlorowodorek mechIoretaminy, cyklofosfamid, chlorambucyl, melfalan, ifosfamid, busulfan, karmustynę, lomustynę, semustynę, streptozocynę, tiotepa, dakarbazynę, metotreksat, tioguaninę, merkaptopurynę, fludarabinę, pentastatynę, kladrybinę, cytarabinę, fluorouracyl, chlorowodorek doksorubicyny, daunorubicynę, idarubicynę, siarczan bleomycyny, mitomycynę C,
PL 215 901 B1 aktynomycynę D, safracyny, saframycyny, chinokarcyny, dyskodermolidy, winkrystynę, winblastynę, winian winorelbiny, etopozyd, tenipozyd, paklitaksel, tamoksyfen, estramustynę, sól sodową fosforanu estramustyny, flutamid, buserelinę, leuprolid, pterydyny, diinezy, lewamizol, afiakon, interferon, interleukiny, aldesleukinę, filgrastym, sargramostym, rytuksymab, BCG, tretynoinę, chlorowodorek irynotekanu, betametazon, chlorowodorek gemcytabiny, altretaminę I topoteka oraz ich dowolne analogi lub pochodne.
Korzystne elementy tych klas obejmują, ale bez ograniczania do tego, paklitaksel, cisplatynę, karboplatynę, doksorubicynę, karminomycynę, daunorubicynę, aminopterynę, metotreksat, metopterynę, mitomycynę C, ekteinascydynę 743, porfiromycynę, 5-fluorouracyl, 6-merkaptopurynę, gemcytabinę, arabinozyd cytozyny, podofilotoksynę lub pochodne podofilotoksyny takie jak etopozyd, fosforan etopozydu lub tenipozyd, melfalan, winblastynę, winkrystynę, leurozydynę, windezynę i leurozynę.
Przykłady środków przeciwrakowych i innych cytotoksycznych obejmują następujące; pochodne epotilonu jak opisane w zgłoszeniu patentowym USA nr porz. 09/506,481 złożonym February 17, 2000 (nr sprawy LD186); niemieckim opisie patentowym nr 4138042.8; WO 97/19086, WO 98/22461, WO 98/25929, WO 98/38192, WO 99/01124, WO 99/02224, WO 99/02514, WO 99/03848, WO 99/07692, WO 99/27890, WO 99/28324, WO 99/43653, WO 99/54330, WO 99/54318, WO 99/54319, WO 99/65913, WO 99/67252, WO 99/67253, i WO 00/00485; inhibitory kinaz cyklinozależnych jak opisane w WO 99/24416; I inhibitory białkowej transferazy prenylowej jak opisane w WO 97/30992 i WO 98/54966.
Powyższe inne środki terapeutyczne, gdy są wykorzystywane w połączeniu ze związkami według niniejszego wynalazku, można stosować, na przykład, w ilościach podanych w poradniku lekarskim (Physicians' Desk Reference, PDR) lub inaczej określonych przez specjalistę.
Następujące oznaczenia można wykorzystywać do oceny stopnia aktywności związku („związku testowego”) jako inhibitora PTK. Związki opisane w następujących przykładach zostały przetestowane w jednym lub więcej z tych oznaczeń i wykazały aktywność.
Oznaczenie enzymatyczne przy użyciu Lek, Fyn, Lyn, Hck, Fgr, Src, Blk lub Yes
Następujące oznaczenie przeprowadzono stosując białkowe kinazy tyrozynowe Lek, Fyn, Lyn, Hck, Fgr, Src, Blk i Yes.
Białkową kinazę tyrozynową, o którą chodzi, inkubuje się w buforze kinazowym (20 mM MOPS, pH 7, 10 mM MgCl2 w obecności związku testowego. Reakcję inicjuje się przez dodanie substratów do stężenia końcowego równego 1 μΜ ATP, 3,3 μ^/ml [33P] gamma-ATP, i 0,1 mg/nni enolazy denaturowanej kwasem (wytworzonej jak opisano w: Cooper, J.A., Esch, F.S., Taylor, S.S., i Hunter, T., „Fosforylation sites in enolase and lactate dehydrogenase utilized by tyrosine protein kinases in vivo and in vitro”, J. Biol. Chem., 259, 7835-7841 (1984)). Reakcję zatrzymuje się po 10 minutach przez dodanie 10% kwasu trichlorooctowego, 100 mM pirofosforanu sodu, a następnie 2 mg/ml albuminy surowicy wołowej. Znaczony substrat enolazy białkowej strąca się w temperaturze 4 stopni, zbiera na płytkach Packard Unifilter i zlicza w liczniku scyntylacyjnym Topcount w celu ustalenia aktywności związku testowego do hamowania białkowej kinazy tyrozynowej (aktywność odwrotnie proporcjonalna do ilości otrzymanej znaczonej enolazy białkowej). Ścisłe stężenie odczynników i ilość związku znaczonego można zmieniać stosownie do potrzeb.
To oznaczenie jest korzystne, gdyż wykorzystuje substrat egzogenny (enolazę) dla dokładniejszego określenia kinetyki enzymu, i można je prowadzić w płytkach o 96 dołkach, co łatwo zautomatyzować. Ponadto, znaczone His białkowe kinazy tyrozynowe (opisane poniżej) dają znacznie wyższe wydajności wytwarzania i czystość w odniesieniu do białka fuzyjnego białkowej kinazy tyrozynowej GST.
Białkową kinazę tyrozynową można otrzymać ze źródeł handlowych albo sposobami rekombinacyjnymi opisanymi niniejszym, w celu wytworzenia rekombinacyjnej Lek, ludzką Lck wytworzono jako znaczone His białko fuzyjne stosując wektor bakulowirusowy pFastBac Hta Life Technologies (Gibco) (dostępny w handlu), w komórkach owadzich. cDNA kodujący ludzką Lck wydzieloną metodą PCR (reakcji łańcuchowej polimerazy) wstawiono do wektora i białko poddano ekspresji stosując sposoby opisane przez producenta. Lck oczyszczono metodą chromatografii powinowactwa. Wytwarzanie Lck w komórkach owadzich przy użyciu bakulowirusa - patrz Spana, C., O'Rourke, E.C., Bolen, J.B., i Fargnoli, J., „Analysis of the tyrosine kinase p561ck expressed as a glutathione S-transferase protein in Spodoptera frugiperda cells”,
Protein expression and purification, tom 4, str. 390-397 (1993). Podobne sposoby można zastosować do rekombinacyjnego wytwarzania innych kinaz z rodziny Src.
Oznaczenie enzymatyczne przy użyciu HER1 lub HER2
PL 215 901 B1
Związki, o które chodzi, oznaczano w buforze kinazowym, który zawierał 20 mM Tris, HCI, pH
7,5, 10 mM MnCl2, 0,5 mM ditiotreitu, albuminę surowicy wołowej w ilości 0,1 mg/ml, poly(glu/tyr, 4:1) w ilości 0,1 mg/ml, 1 μΜ ATP, i 4 μ^/ml [gamma- P]ATP. Poly(glu/tyr, 4:1) to polimer syntetyczny, który służy jako akceptor fosforylu i jest zakupiony z Sigma Chemicals. Reakcję kinazy inicjuje się przez dodanie enzymu i mieszaniny reakcyjne inkubuje się w temperaturze 26°C przez 1 h. Reakcję kończy się przez dodanie EDTA do 50 mM i białka strąca się przez dodanie kwasu trichIorooctowego do 5%. Strącone białka odzyskuje się metodą sączenia na płytkach Packard Unifilter i ilość włączonej radioaktywności mierzy się w liczniku scyntylacyjnym Topcount.
W celu wytworzenia rekombinacyjnej HER1, cytoplazmatyczną sekwencję receptora poddano ekspresji w komórkach owadzich jako białko fuzyjne GST, które oczyszczono metodą chromatografii powinowactwa, jak opisano wyżej dla Lek. Cytoplazmatyczną sekwencję HER2 subklonowano do wektora ekspresyjnego bakulowirusa pBlueBac4 (Invitrogen) i poddano ekspresji jako nie znaczone białko w komórkach owadzich. Białko rekombinacyjne częściowo oczyszczono metodą chromatografii jonowymiennej.
Oznaczenia komórkowe (1) Fosforylacja tyrozyny komórkowej
Limfocyty T Jurkat inkubuje się ze związkiem testowym, a następnie stymuluje przez dodanie przeciwciała przeciwko CDS (przeciwciało monoklonalne G19-4). Limfocyty poddaje się lizie po 4 minutach lub po innym pożądanym czasie przez dodanie buforu litycznego zawierającego detergent NP-40. Fosforylację białek wykrywa się metodą immunoblottingu anty-fosfotyrozyny. Fosforylację poszczególnych białek, o które chodzi, takich jak ZAP-70, wykrywa się metodą immunostrącania przeciwciałem anty-ZAP-70, a następnie immunoblottingu anty-fosfotyrozyny. Takie procedury są opisane w; Schieven, G.L., Mittler, R.S., Nadler, S.G., Kirihara, J.M., Bolen, J.B., Kanner, S.B., i Ledbetter, J.A., „ZAP-70 tyrosine kinase, CD45 and T cell receptor involvement in UV and H2O2 induced Tcell signal transduction”, J. Biol. Chem., 269, 20718-20726 (1994), i w zawartych tam odnośnikach. Inhibitory Lck hamują fosforylację tyrozyny białek komórkowych indukowaną przez przeciwciała anty-CDS.
Wytwarzanie G19-4 - patrz Hansen, J.A., Martin, P.J., Beatty, P.G., Clark, E.A., i Ledbetter, J.A., „Human T lymphocyte cell surface molecules defined by the workshop monoclonal antibodies” w Leukocyte Typing I, A. Bernard, J. Boumsell, J. Dausett, C. Milstein, i S. Schlossman, red. (New York; Springer Verlag), str. 195-212 (1984); i Ledbetter, J.A., June, C.H., Rabinovitch, P.S., Grossman, A., Tsu, T.T., i Imboden, 3.B., „Signal transduction through CD4 receptors; stimulatory vs. inhibitory activity is regulated by CD4 proximity to CD3/T cell receptor”, Eur. J. Immunol., 18, 525 (1988).
(2) Oznaczenie wapnia
Inhibitory Lck blokują mobilizację wapnia w limfocytach T stymulowanych przeciwciałami antyCDS. Limfocyty nasyca się wskaźnikiem barwnikowym wapnia indo-1, traktuje przeciwciałem antyCDS, takim jak przeciwciało monoklonalne G19-4, i mierzy mobilizację wapnia metodą cytometrii przepływowej przez zapisywanie zmian proporcji niebieskiego/fioletowego barwnika indo-1, jak opisano w; Schieven, G.L., Mittler, R.S., Nadler, S.G., Kirihara, J.M., Boleń, J.B., Kanner, S.B., I Ledbetter, J.A., „ZAP-70 tyrosine kinase, CD45 and T cell receptor involvement in UV and H2O2 induced T cell signal transduction”, J, Biol. Chem., 269, 20718-20726 (1994), i cytowanych tam odnośnikach.
(3) Oznaczenia rozrostu
Inhibitory Lck hamują rozrost normalnych ludzkich limfocytów T krwi obwodowej stymulowanych do wzrostu z przeciwciałami anty-CD3 plus anty-CD28. Płytkę o 96 dołkach powleka się przeciwciałem monoklonalnym przeciwko CD3 (takim jak G19-4), przeciwciało zostawia się do związania, a następnie płytkę przemywa się. Przeciwciało związane z płytką służy do stymulowania limfocytów. Do dołków dodaje się normalne ludzkie limfocyty T krwi obwodowej wraz ze związkiem testowym plus przeciwciało anty-CD28 uzyskując kostymulację.
Po pożądanym okresie czasu (np., 3 dni), do limfocytów dodaje się [3H]-tymidynę, i po dalszej inkubacji dla włączenia znacznika do nowo zsyntetyzowanego DNA, limfocyty zbiera się i zlicza w liczniku scyntylacyjnym w celu zmierzenia rozrostu limfocytów.
Następujące przykłady ilustrują wykonania niniejszego wynalazku, i nie mają ograniczać zakresu zastrzeżeń. Poniżej zdefiniowane są skróty wykorzystywane w przykładach. Związki z przykładów są identyfikowane przez przykład i etap, w którym zostają wytworzone (na przykład, „1A” oznacza związek tytułowy z etapu A przykładu 1), albo tylko przez przykład, kiedy związek stanowi związek tytułowy przykładu (na przykład, „2” oznacza związek tytułowy przykładu 2).
PL 215 901 B1
Skróty aq. = wodny stęż. = stężony
DMSO = dimetylosulfotlenek
EtOAc = octan etylu
Et2O = eter dietylowy h = godziny
HATU = N-tlenekheksafluorofosforanu
N-[dimetyloamino-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pirydyn-1-ylometyleno]-N-metylometanoaminiowego MeOhI = metanol
MOPS = kwas 4-morfolinopropanosulfonowy
MS = spektrometria masowa Czas ret. = czas retencji RT = temperatura pokojowa nasyć. = nasycony
TFA = kwas trifluorooctowy
THF = tetrahydrofuran DMF = N,N-dimetyloformamid
P r z y k ł a d I (ilustrujący)
Wytwarzanie estru 1,1-dimetyIoetyIowego kwasu [5-[[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]karbonylo]-4-metylo-2-tiazoiilo]karbaminowego
A. 2-tert-butoksykarbonyloksyamino-4-metylo-tiazolo-5-karboksylan etylu
Zawiesinę 2-amino-4-metylo-tiazolo-5-karboksylanu etylu (18,6 g, 100 mmol), diwęglanu di-tertbutylu (26,2 g, 120 mmol) i 4-dimetyloaminopirydyny (800 mg, 6,55 mmol) w suchym tetrahydrofuranie (300 mL) mieszano pod osłoną atmosfery azotu przez 18 h. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w dichlorometanie (1 L) i przesączono przez warstwę celitu. Przesącz przemyto IN wodnym roztworem HCI (300 mL, 2x), wodą i solanką, osuszono (MgSO4), i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z heksanem. Substancję stałą odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy (20 g, 72%) jako brunatną substancję stałą.
B. kwas 2-tert-butoksykarbonyloksyamino-4-metylo-tiazolo-5-karboksylowy
Mieszany roztwór 2-tert-butoksykarbonyloksyamino-4-metylotiazolo-5-karboksylanu etylu (10 g, 34,95 mmol) w tetrahydrofuranie-etanolu (250 mL, 2:3) potraktowano 6N roztworem KOH (250 mL). Mieszaninę ogrzewano do 55°C przez noc. Roztwór ochłodzono do 0°C i zakwaszono stęż. HO do pH 1. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto wodą, eterem dietylowym, osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem nad bezwodnym pentatlenkiem fosforu, otrzymując tytułowy kwas (6 g, 89%) jako białą substancję stałą.
C. chlorek kwasu 2-tert-butoksykarbonyloksyamino-4-metylo-tiazolo-5-karboksyiowego
M roztwór chlorku oksalilu w dichlorometanie (22,5 mL, 45 mmol) dodano kroplami do mieszanej zawiesiny kwasu 2-tert-butoksykarbonyloksyamino-4-metylo-tiazolo-5-karboksylowego (10 g, 38,72 mmol) w dichlorometanie (150 mL) i N,N-dimetyloformamidzie (150 pL) w temperaturze 0°C. Po zakończeniu dodawania zawiesina stopniowo stała się jednorodna. Roztwór zostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 h. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość odparowano razem z toluenem (300 mL, 2x), a następnie osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy chlorek kwasowy (10,7 g, 99%) jako brunatną substancję stałą.
PL 215 901 B1
D. ester1,1-dimetyloetylowykwasu[5-[[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]karbonylo]-4-metylo-2-tiazolilo]karbaminowego
2,4,6-Trimetyloanilinę (6,3 mL, 38,66 mmol) dodano kroplami do mieszanego roztworu chlorku kwasu 2-tert-butoksykarbonyloksyamino-4-metylo-tiazolo-5-karboksylowego (10,7 g, 38,66 mmol) w dichlorometanie (150 mL) w temperaturze 0°C. Po 20 min dodano kroplami diizopropytoetyloaminę (8,8 mL, 44,88 mmol). Roztwór zostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez dodatkowe 2 h. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w EtOAc (700 mL), przemyto 1N wodnym roztworem HCI (300 mL, 2x), wodą, i solanką; osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono. Pozostałość roztarto z eterem, otrzymując związek tytułowy (12,5 g, 86%) jako brunatną substancję stałą.
P r z y k ł a d 2 (ilustrujący)
Wytwarzanie 2-amino-1M-(2,4,6-trimetylofenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksamidu
Roztwór estru1,1-dimetyloetylowegokwasu [5-[[(2,4,5-trimetylofenyio)amino]karbonylo]-4-metylo-2-tiazolilo]karbaminowego (10 g, 26,63 mmol) w kwasie trifluorooctowym (100 mL) mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 h. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozcieńczono EtOAc (700 mL), przemyto 5% wodnym roztworem KHCO3 (400 mL, 2x), wodą, i solanką; osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono. Pozostałość przemyto eterem (200 mL) i acetonitrylem (100 mL), otrzymując związek tytułowy (6,7 g, 91%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 3 (ilustrujący)
Wytwarzanie estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu [5-[[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]karbonylo]-4-trifluorometylo-2-tiazolilo]karbaminowego
A. 2-tert-butoksykarbonyloksyamino-4-trifluorometylo-tiazolo-5-karboksylan etylu
Zawiesinę 2-amino-4-trifluorometylo-tiazolo-5-karboksylanu etylu (5,05 g, 21,02 mmol), diwęglanu di-tert-butylu (4,82 g, 22,07 mmol) i 4-dimetyloaminopirydyny (260 mg, 2,1 mmol) w dichlorometanie (209 mL) mieszano pod osłoną atmosfery azotu przez 1,5 h. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym. Eluowanie 5% EtOAc w heksanie, a następnie 15% EtOAc w heksanie dało związek tytułowy (6,57 g, 92%) jako białą substancję stałą.
B. kwas 2-tert-butoksykarbonyloksyamino-4-trifluorometylo-tiazolo-5-karboksylowy
Mieszany roztwór 2-tert-butoksykarbonyloksyamino-4-trifluorometylo-tiazolo-5-karboksylanu etylu (6,5 g, 19,1 mmol) W metanolu (100 mL) potraktowano 1N wodnym roztworem NaOH (573 mL). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór ochłodzono do 0°C i zakwaszono 6 M wodnym roztworem HCI do pH 1 i ekstrahowano chloroformem (150 mL, 6x). Ekstrakty chloroformowe połączono, osuszono (Na2S04), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i w próżni, otrzymując tytułowy kwas (5,75 g, 96%) jako białą substancję stałą.
C. ester1,1-dimetyloetylowykwasu[5-[[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]karbonylo]-4-trifluorometylo-2-tiazolilo]karbaminowego
PL 215 901 B1
4-Metylomorfolinę (40 pi, 0,39 mmol) dodano do mieszaniny kwasu 2-tert-butoksykarbonyloksyamino-4-trifluorometylo-tiazoio-5-karboksylowego (100 mg, 0,32 mmol), 2,4,6-trimetyioaniliny (45 pi, 0,32 mmol), i heksafluorofosforanu benzotriazol-1-iloksy-tris(dimetyloamino)fosfoniowego (odczynnika BOP, 380 mg, 0,4 mmol) w DMF (2 mL). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 72 h, rozcieńczono dichlorometanem i przemyto 0,25 M wodnym roztworem KHSO4, a następnie nasyć, wodnym roztworem KHCO3. Ekstrakt dichlorometanowy oddzielono, osuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym i eluowano 5% EtOAc W heksanie, a następnie 10% EtOAc w heksanie, otrzymując związek tytułowy (90 mg, 65%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 4 (ilustrujący)
Wytwarzanie trifluorooctanu 2-amino-N-(2,4,6-trimetylofenylo)-4-trifluorometylo-5-tiazolokarboksamidu (1:1)
Roztwór estru 1 ,1-dimetyloetylowego kwasu [5-[[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]karbonylo]-4-trifluorometylo-2-tiazolilo]karbaminowego (120 mg, 0,28 mmol) w kwasie trifluorooctowym (5 mL) mieszano w temperaturze 0°C przez 1 h. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość odparowano razem z eterem, otrzymując żółtą substancję stałą, którą roztarto z heksanem, otrzymując związek tytułowy (96 mg, 76%) jako jasnożółtą substancję stałą.
P r z y k ł a d 5 (ilustrujący)
Wytwarzanie estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu [5-[[(2,4,5-trimetylofenylo)amino]karbonylo]-4-fenylo-2-tiazolilo]karbaminowego
A. 2-tert-butoksykarbonyloksyamino-4-fenylo-tiazoio-5-karboksylan etylu
Związek 5A wytworzono sposobem analogicznym jak 3A, z tym wyjątkiem, że zastosowano
2-amino-4-fenylo-tiazolo-5-karboksylan etylu, otrzymując związek tytułowy 5A jako białą substancję stałą (90,5%).
B. kwas 2-tert-butoksykarbonyloksyamino-4-fenylo-tlazolo-5-karboksylowy
Związek 5B wytworzono sposobem analogicznym jak 3B, z tym wyjątkiem, że zastosowano 5A, otrzymując związek tytułowy 5B jako białą substancję stałą (99%).
C. chlorek kwasu 2-tert-butoksykarbonyloksyamino-4-fenylo-tiazolo-5-karboksylowego Związek 5C wytworzono sposobem analogicznym jak 1C, z tym wyjątkiem, że zastosowano 5B, otrzymując związek tytułowy 5C jako białą substancję stałą (90%).
D. ester1,1-dimetyloetylowykwasu[5-[[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]karbonylo]-4-fenylo-2-tiazolilo]karbaminowego
Związek 5D wytworzono sposobem analogicznym jak 1D, z tym wyjątkiem, że zastosowano 5C, otrzymując związek tytułowy 5D jako jasnożółtą substancję stałą (93%).
PL 215 901 B1
P r z y k ł a d 6 (ilustrujący)
Wytwarzanie trifluorooctanu 2-amino-N-(2,4,6-trlmetylofenyio)-4-fenylo-5-tiazolokarboksamidu (1:1)
Związek 6 wytworzono sposobem analogicznym jak 4, z tym wyjątkiem, że zastosowano 5D, otrzymując związek tytułowy 6 jako białą substancję stałą (68%).
P r z y k ł a d 7 (ilustrujący)
Wytwarzanie estru 1,1-dimetyIoetyIowego kwasu [5-[[fenyloamino]karbonylo]-4-metylo-2-tiazolilo]karbaminowego
Związek wytworzono sposobem analogicznym jak 1D, z tym wyjątkiem, że zastosowano anilinę zamiast 2,4,6-trimetyloaniliny i trietyloaminę zamiast diizopropyloetyloaminy, otrzymując związek tytułowy 7 jako białawą substancję stałą (76%).
P r z y k ł a d 8 (ilustrujący)
Wytwarzanie trifluorooctanu 2-amino-N-(fenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksamidu (1:1)
Związek 8 wytworzono sposobem analogicznym jak 4, z tym wyjątkiem, że zastosowano 7, otrzymując związek tytułowy 8 jako białą substancję stałą (68%).
P r z y k ł a d 9 (ilustrujący)
Wytwarzanie estru 1,1-dimetyioetylowego kwasu [5-[[(2,4-dichlorofenylo)amino]karbonylo]-4-metylo-2-tiazolilo]karbaminowego
Związek 9 wytworzono sposobem analogicznym jak 1D, z tym wyjątkiem, że zastosowano 2,4-dichloroanilinę, otrzymując związek tytułowy 9 jako białą substancję stałą (28%).
P r z y k ł a d 10 (ilustrujący)
Wytwarzanie trifluorooctanu 2-amino-N-(2,4-dichlorofenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksamidu (1:1)
PL 215 901 B1
Związek 10 wytworzono sposobem analogicznym jak 4, z tym wyjątkiem, że zastosowano 9, otrzymując związek tytułowy 8 jako białą substancję stałą (100%).
P r z y k ł a d 12 (ilustrujący)
Wytwarzan ie trifluorooctanu 2-amino-N-(2,4,6-trimetylofenylo)-4-fenylo-5-tiazolokarboksamidu (1:1)
Związek 12 wytworzono sposobem analogicznym jak 4, z tym wyjątkiem, że zastosowano 11D, otrzymując związek tytułowy 12 jako jasnożółtą substancję stałą (88%).
P r z y k ł a d y 13, 15 do 19 i 53 (ilustrujące)
Procedura ogólna
Związki 13,15 do 19 i 53 wytworzono zgodnie z procedurą opisaną poniżej. Odpowiednie aminy (0,40 mmol) i diizopropyloetyloaminę (70 μ|, 0,40 mmol) dodano do zawiesiny 1C (100 mg, 0,36 mmol) w dichlorometanie (3 mL). Roztwór mieszano mechanicznie w zamkniętej probówce w temperaturze pokojowej przez 16 h. Mieszaniny reakcyjne rozcieńczono metanolem (200 μ|) i wprowadzono na ko|umny jonowymienne Varian SCX (2 g/6 cm3) wstępnie potraktowane metanolem-dich|orometanem (8 mL, 1:1), a następnie dichlorometanem (8 mL). Sączenie przez kolumny SCX przeprowadzono przy użyciu robota Gi|son. Kolumnę przemyto po kolei dichlorometanem (9 mL), dich|orometanem-metano|em (9 mL, 4:1), dich|orometanem-metano|em (9 mL, 1:1), metano|em (9 mL), 0,01 M wodorot|enkiem amonu w metano|u (9 mL) i 0,05 M wodorot|enkiem amonu w metano|u (9 mL). E|uaty zebrano oddzielnie przy użyciu robota, a następnie zatężono na wyparce obrotowej. Połączono frakcje zawierające produkty.
„Czas ret. HPLC” to czas retencji HPLC w następujących warunkach: kolumna Ba||astic YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, gradient 4 min, zaczynając od 100% rozpuszcza|nika A (10% MeOH, 90% H2O, 0,2% H3PO4) do 100% rozpuszcza|nika B (90% MeOłH, 10% H2O, 0,2% H3PO4), szybkość przepływu 4 mL/min, λ = 220 nM.
PL 215 901 B1
Nr Prz. Struktura związku Nazwa związku Czas ret. HPLC (min)
13 H3C kCH= h3C\^n Vo ch3 H3C'O ĆC, ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu [5-[[(2-metoksy-6-metylofenylo)- amino]karbonylo]-4-metylo-2-tiazolilo] karbaminowego 3,79
15 V S. -Aj CH, n--/ o 3 hvi m H,C^' 0 CH, 3 ch3 3 ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu [5-[[(4-bromo-2,6-di-metylo- fenylo)amino]karbonylo]-4-metylo-2-ti azolilo]karbaminowego 4,24
16 h,c o-V*3 N—CHj H3C\/CH3 0 AA L I 0 ch3 ch3 ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu [4-metylo-5-[[[2-metylo-6-(l-metyloet ylo)fenylo]- amino]karbonylo]-2-tiazolilo]karbamin owego 4,17
17 H,C CH 0 X 3 H3C\-N —0 CH3 =γχχ XX h3c ch3 ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu [5-[[(2,4-dimetylofenylo)amino]- karbonylo]-4-metylo-2-tiazolilo]karba minowego 4,05
PL 215 901 B1
Nr Prz. Struktura związku Nazwa związku Czas ret. HPLC (min)
18 H3CvCH3 H3C\^-N ^-0 CH3 0^· ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu [4-metylo-5-[[(2-metylofenylo)- amino]karbonylo]-2-tiazolilo]karbamin 3,87
(lY owego
Yc«3
19 h3c /CH3 u 0 CH, Cl ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu [5-[[(2-chloro-6-metylofenylo)- amino]karbonylo]-4-metylo-2-tiazolilo] karbaminowego 3,86
53 H,C pu o 3X 3 H3C\^N CH3 CH, s ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu [5-[[(2,6-dimetylofenylo)amino]- karbonylo]-4-metylo-2-tiazolilo]karba minowego 3,87
YcH,
P r z y k ł a d 132 (ilustrujący)
Wytwarzanie estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu metylo-[4-metylo-5-[[(2,4,5-trimetylofenylo)amino]karbonylo]-2-tiazolilo]karbaminowego
PL 215 901 B1
Związek 132 wytworzono sposobem analogicznym jak 1, z tym wyjątkiem, że zastosowano 2-tert-butoksykarbonyloksyaminometylo-4-metylo-tiazolo-5-karboksylan etylu, otrzymując związek tytułowy 132 jako brunatną substancję stałą.
P r z y k ł a d 133 (ilustrujący)
Wytwarzanie trifluorooctanu 4-metylo-2-(metyloamino)-N-(2,4,6-trimetylofenylo)-5-tiazolokarboksamidu (1:1)
Związek 133 wytworzono sposobem analogicznym jak 4, z tym wyjątkiem, że zastosowano 132, otrzymując związek tytułowy 133 jako białą substancję stałą (91%).
P r z y k ł a d 134 (ilustrujący)
Wytwarzanie estru 1,1-dimetyIoetyIowego kwasu [4-metylo-5-[[metylo-(2,4,6-trimetylofenylo)amino]karbonylo]-2-tiazolilo]karbaminowego
Związek 134 wytworzono sposobem analogicznym jak 1, z tym wyjątkiem, że zastosowano N-metylo-2,4,6-trimetyloanilinę, otrzymując związek tytułowy 134 jako białą substancję stałą (60%).
P r z y k ł a d 135 (ilustrujący)
Wytwarzanie trifluorooctanu 2-amino-N,4-dimetylo-N-(2,4,6-trimetylofenylo)-5-tiazolokarboksamidu (1:1)
Związek 135 wytworzono sposobem analogicznym jak 4, z tym wyjątkiem, że zastosowano 134, otrzymując związek tytułowy 135 jako białą substancję stałą (97%).
P r z y k ł a d 137 (ilustrujący)
Wytwarzanie estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu [4-etylo-5-[[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]karbonylo]-2-tiazolilo]karbaminowego
PL 215 901 B1
Związek 137 wytworzono sposobem analogicznym jak 1, z tym wyjątkiem, że zastosowano 2-amino-4-etylo-tiazolo-5-karboksylan metylu, otrzymując związek tytułowy 137 jako białą substancję stałą (70%).
P r z y k ł a d 138 (ilustrujący)
Wytwarzanie trifluorooctanu 2-amino-4-etylo-1M-(2,4,6-trimetylofenylo)-5-tiazolokarboksamidu
Związek 138 wytworzono sposobem analogicznym jak 4, z tym wyjątkiem, że zastosowano 137, otrzymując związek tytułowy 138 jako białą substancję stałą (89%).
P r z y k ł a d 140 (ilustrujący)
Wytwarzanie trifluorooctanu 2-amino-N-(2,6-dimetylofenylo)-4-metyio-5-tiazolokarboksamidu (1:1)
Związek 140 wytworzono sposobem analogicznym jak 4, z tym wyjątkiem, że zastosowano 53, otrzymując związek tytułowy 140 jako jasnobrunatną substancję stałą (100%).
P r z y k ł a d 141 (ilustrujący)
Wytwarzanie trifluorooctanu 2-amino-N-(2-metoksy-6-metylofenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksamidu (1:1)
Związek 141 wytworzono sposobem analogicznym jak 4, z tym wyjątkiem, że zastosowano 13, otrzymując związek tytułowy 141 jako białawą substancję stałą (100%).
P r z y k ł a d 142 (ilustrujący)
Wytwarzanie trifluorooctanu 2-amino-N-(2-metylofenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksamidu (1:1)
Związek 142 wytworzono sposobem analogicznym jak 4, z tym wyjątkiem, że zastosowano 18, otrzymując związek tytułowy 142 jako jasnobrunatną substancję stałą (90%).
P r z y k ł a d 143 (ilustrujący)
Wytwarzanie trifluorooctanu 2-amino-N-(2,6-dimetylo-4-bromofenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksamidu (1:1)
PL 215 901 B1
Związek 143 wytworzono sposobem analogicznym jak 4, z tym wyjątkiem, że zastosowano 15, otrzymując związek tytułowy 143 jako jasnobrunatną substancję stałą (70%).
P r z y k ł a d 144 (ilustrujący)
Wytwarzanie trifluorooctanu 2-amino-N-(2-chloro-5-metylofenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksamidu (1:1)
Związek 144 wytworzono sposobem analogicznym jak 4, z tym wyjątkiem, że zastosowano 19, otrzymując związek tytułowy 144 jako jasnobrunatną substancję stałą (81%).
P r z y k ł a d 145 (ilustrujący)
Wytwarzanie trifluorooctanu 2-amino-N-(2,4-dimetylofenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksamidu (1:1)
Związek 145 wytworzono sposobem analogicznym jak 4, z tym wyjątkiem, że zastosowano 17, otrzymując związek tytułowy 145 jako jasnobrunatną substancję stałą (58%).
P r z y k ł a d 146 (ilustrujący)
Wytwarzanie trifluorooctanu 2-amino-M-(2-inetylo-6-izopropylo-fenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksamidu (1:1)
Związek 146 wytworzono sposobem analogicznym jak 4, z tym wyjątkiem, że zastosowano 16, otrzymując związek tytułowy 146 jako jasnobrunatną substancję stałą (100%).
P r z y k ł a d d 312 P r z y k ł a d 369
Wytwarzanie 5-amino-2-metylo-N-(2,4,6-trimetylofenylo)benzamidu
PL 215 901 B1
10% pallad na węglu (30 mg) dodano do mieszanego roztworu 368 (149 mg, 0,5 mmol) w EtOAc (50 mL). Kolbę reakcyjną wyposażono w balonik napełniony wodorem podłączony przez kran trójdrożny. Powietrze wewnątrz kolby usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i kolbę napełniono wodorem z balonika. Po 4 h katalizator odsączono, przemyto EtOAc (5 mL, 5x). Przesącz zatężono, otrzymując związek tytułowy (133 mg, 99%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 372 Wytwarzanie trifluorooctanu 2-amino-4-(metylo)-N-(2,4,6-trimetylofenylo)-5-
Związek 372 wytworzono sposobem analogicznym jak 4, z tym wyjątkiem, że zastosowano 369, otrzymując związek tytułowy 372 jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 444
Wytwarzanie N'-(2-chloro-6-met/lofenylo)-2-[[2-metylo-6-[[2-(4-morfolinylo)etylo]amino]-4-pirymidynylo]amino]-5-tiazolokarboksamidu
Do zawiesiny NaH (148 mg, 6,17 mmol) w THF (20 mL) dodano roztwór związku 315D (551 mg, 2,06 mmol) w THF (10 mL) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 h. Dodano roztwór 4,6-dichloro-2-metylopirymidyny (671,6 mg, 4,12 mmol) w THF (10 mL) i mieszano w temperaturze pokojowej przez noc.
Reakcję zatrzymano kwasem octowym i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wodę i nasycony NaHCO3 i ekstrahowano CH2CI2. Warstwę organiczną usunięto pod
PL 215 901 B1 zmniejszonym ciśnieniem i surowy materiał oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, otrzymując 444A (494 mg).
B. Związek tytułowy
Do związku 444A (30 mg) dodano N-(2-aminoety|o)-morfolinę (300 μ|) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 2 h. Do reakcji dodano wodę i produkt zebrano przez odsączenie. Czas ret. HPLC 2,357 min.
P r z y k ł a d 455
Procedura ogólna
Związek 455 wytworzono sposobem analogicznym jak 444B, podstawiając odpowiednią aminę.
Nr Prz. Struktura związku Nazwa związku Czas ret. HPLC (min)
455 HO—7 _/N_^gJ /-4 /z n X—f n-ą ch3 Cl \>lk 5 XX h3c N'-(2-chloro-6-metylofenylo)-2-[[6-[4- (2-hydroksyetylo)-l-piperazynylo]-2-m ety[o-4-pirymidynylo]amino]-5-tiazolok arboksamid 2,717
Zastrzeżenia patentowe

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Cykliczny inhibitor białkowych kinaz tyrozynowych o wzorze:
    |ub jego farmaceutycznie dopuszcza|ne so|e.
  2. 2. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 |ub jego farmaceutycznie dopuszcza|nych so|i do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do |eczenia zaburzeń związanych z białkowymi kinazami tyrozynowymi, przy czym zaburzenie związane z białkowymi kinazami tyrozynowymi stanowi rak.
  3. 3. Zastosowanie według zastrz. 2, w którym wspomnianą białkową kinazę tyrozynową stanowi Lek, Fyn, Lyn, Hck, Fgr, Src, Yes, BIk, HER1, HER2.
  4. 4. Zastosowanie według zastrz. 2, w którym stosuje się związek określony w zastrz. 1, który podaje się, równocześnie lub po kolei, środkiem przeciwrozrostowym, chemioterapeutycznym, przeciwrakowym |ub cytotoksycznym.
  5. 5. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzenia związanego z białkowymi kinazami tyrozynowymi zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną związek według zastrz. 1.
PL351126A 1999-04-15 2000-04-12 Cykliczny inhibitor bialkowych kinaz tyrozynowych, jego zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca taki zwiazek PL215901B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12951099P 1999-04-15 1999-04-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL351126A1 PL351126A1 (en) 2003-03-24
PL215901B1 true PL215901B1 (pl) 2014-02-28

Family

ID=22440334

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL351126A PL215901B1 (pl) 1999-04-15 2000-04-12 Cykliczny inhibitor bialkowych kinaz tyrozynowych, jego zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca taki zwiazek

Country Status (27)

Country Link
US (12) US6596746B1 (pl)
EP (3) EP2308833A3 (pl)
JP (1) JP3989175B2 (pl)
KR (2) KR100722344B1 (pl)
CN (2) CN1348370A (pl)
AU (1) AU779089B2 (pl)
BR (2) BR0009721A (pl)
CA (1) CA2366932C (pl)
CY (2) CY1113312T1 (pl)
CZ (1) CZ302788B6 (pl)
DK (1) DK1169038T3 (pl)
ES (1) ES2391550T3 (pl)
FR (1) FR13C0003I2 (pl)
HK (2) HK1042433B (pl)
HU (1) HUP0202708A3 (pl)
ID (1) ID30460A (pl)
IL (2) IL144910A0 (pl)
LU (1) LU92146I2 (pl)
MX (1) MXPA01010292A (pl)
NO (3) NO322470B1 (pl)
NZ (1) NZ513639A (pl)
PL (1) PL215901B1 (pl)
PT (1) PT1169038E (pl)
RU (2) RU2260592C9 (pl)
TR (1) TR200102969T2 (pl)
WO (1) WO2000062778A1 (pl)
ZA (1) ZA200107204B (pl)

Families Citing this family (290)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69734362T2 (de) * 1996-12-03 2006-07-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthese von epothilonen, zwischenprodukte dazu, analoga und verwendungen davon
US20020058286A1 (en) * 1999-02-24 2002-05-16 Danishefsky Samuel J. Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
EP2308833A3 (en) * 1999-04-15 2011-09-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US6114365A (en) * 1999-08-12 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
EE200200123A (et) 1999-09-10 2003-08-15 Merck & Co., Inc. Türosiinkinaasi pärssiv ühend, seda sisaldav farmatseutiline kompositsioon ning raviotstarbeline kasutamine
GB0001930D0 (en) 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
US6794397B2 (en) 2000-01-27 2004-09-21 Cytovia, Inc. Substituted nicotinamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US7427689B2 (en) * 2000-07-28 2008-09-23 Georgetown University ErbB-2 selective small molecule kinase inhibitors
WO2002024200A1 (en) 2000-09-21 2002-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Substituted azole derivatives as inhibitors of corticotropin releasing factor
US20020137755A1 (en) 2000-12-04 2002-09-26 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
EP1671969A3 (en) * 2000-12-21 2006-07-26 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolyl inhibitors of tec family tyrosine kinases
PT1347971E (pt) 2000-12-21 2006-06-30 Bristol Myers Squibb Co Inibidores tiazolilicos de tirosina-cinases da familia tec
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
FR2820136A1 (fr) * 2001-01-26 2002-08-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de l'uree, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation
CA2450934A1 (en) * 2001-06-19 2002-12-27 Marco Dodier Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7
WO2003000687A1 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
AUPR688101A0 (en) * 2001-08-08 2001-08-30 Luminis Pty Limited Protein domains and their ligands
EP2258371A1 (en) 2001-08-10 2010-12-08 Novartis AG Use of c-Src inhibitors alone or in combination with STI571 for the treatment of leukaemia
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
US8101629B2 (en) 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
WO2003015778A1 (en) * 2001-08-17 2003-02-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6677487B2 (en) 2001-08-30 2004-01-13 Pharmacia Corporation α-haloenamine reagents
WO2003032989A1 (en) * 2001-10-18 2003-04-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused urea compounds as cytokine inhibitors
AU2002363176B2 (en) 2001-11-01 2008-09-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3Beta inhibitors (GSK3 inhibitors)
US7183288B2 (en) 2001-11-01 2007-02-27 Herwig Josephus Margareta Janssen, legal representative Amide derivatives as glycogen synthase kinase 3-β inhibitors
IL162189A0 (en) * 2001-11-30 2005-11-20 Synta Pharmaceuticals Corp Pyrimidine compounds
US6693097B2 (en) 2001-11-30 2004-02-17 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyrimidine compounds
CA2480638C (en) * 2002-03-29 2013-02-12 Chiron Corporation Substituted benzazoles and use thereof as raf kinase inhibitors
US8299108B2 (en) 2002-03-29 2012-10-30 Novartis Ag Substituted benzazoles and methods of their use as inhibitors of raf kinase
AUPS251402A0 (en) * 2002-05-23 2002-06-13 Cytopia Pty Ltd Kinase inhibitors
AU2003229370B2 (en) 2002-05-23 2009-02-26 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Kinase inhibitors
KR101169964B1 (ko) 2002-05-23 2012-08-06 와이엠 바이오사이언시즈 오스트레일리아 피티와이 엘티디 키나아제 저해제
AU2003248549B2 (en) 2002-05-24 2010-04-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR9 inhibitors and methods of use thereof
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US6872724B2 (en) 2002-07-24 2005-03-29 Merck & Co., Inc. Polymorphs with tyrosine kinase activity
WO2004012746A2 (en) * 2002-08-02 2004-02-12 The Regents Of The University Of California New uses for inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase
MXPA05001541A (es) 2002-08-09 2005-04-19 Janssen Pharmaceutica Nv Procedimientos para la preparacion de 4-[[4 -[[4- (2-cianoetenil)- 2, 6-dimetilfenil] amino]-2 -pirimidinil] amino] benzonitrilo.
AU2003282231A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-25 Pfizer Inc. Antiproliferative 2-(heteroaryl)-aminothiazole compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
DE60330407D1 (de) * 2002-08-23 2010-01-14 Sloan Kettering Inst Cancer Synthese von Epothilonen, Zwischenprodukte davon, Analoga und ihre Verwendung
US7537891B2 (en) * 2002-08-27 2009-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Identification of polynucleotides for predicting activity of compounds that interact with and/or modulate protein tyrosine kinases and/or protein tyrosine kinase pathways in breast cells
AU2003278725A1 (en) 2002-08-27 2004-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Polynucleotide predictor set for identifying protein tyrosine kinase modulators
CA2503715A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Kinase inhibitors
US7420055B2 (en) 2002-11-18 2008-09-02 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
US7227035B2 (en) 2002-11-18 2007-06-05 Chemocentryx Bis-aryl sulfonamides
AU2003298661B2 (en) 2002-11-18 2007-05-10 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
US7741519B2 (en) 2007-04-23 2010-06-22 Chemocentryx, Inc. Bis-aryl sulfonamides
US7169771B2 (en) 2003-02-06 2007-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolyl-based compounds useful as kinase inhibitors
WO2004069812A1 (en) 2003-02-07 2004-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrimidine derivatives for the prevention of hiv infection
CA2515215A1 (en) * 2003-02-10 2004-08-26 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
CL2004000306A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidina sustituidas con indano; proceso para su preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; combinacion farmaceutica; y su uso para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad infecciosa.
ES2423800T3 (es) 2003-03-28 2013-09-24 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Uso de compuestos orgánicos para la inmunopotenciación
US7427683B2 (en) 2003-04-25 2008-09-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. c-fms kinase inhibitors
US7790724B2 (en) 2003-04-25 2010-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. c-fms kinase inhibitors
US7429603B2 (en) 2003-04-25 2008-09-30 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. C-fms kinase inhibitors
US20050113566A1 (en) * 2003-04-25 2005-05-26 Player Mark R. Inhibitors of C-FMS kinase
PL1635824T3 (pl) 2003-06-03 2010-01-29 Novartis Ag 5-Członowe heterocykliczne inhibitory P-38
AU2004259662B2 (en) 2003-06-26 2008-08-07 Mereo Biopharma 1 Limited 5-membered heterocycle-based p38 kinase inhibitors
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
US20050009891A1 (en) * 2003-07-09 2005-01-13 Lee Francis Y. Combination of SRC Kinase inhibitors and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
EP1781659B1 (en) 2003-07-16 2008-11-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazolopyrimidine derivatives as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
PL1651612T3 (pl) 2003-07-22 2012-09-28 Astex Therapeutics Ltd Związki 3,4-pochodne 1h-pirazolu i ich zastosowanie jako kinazy zależne od cyklin (cdk) i modulatory kinazy syntazy glikogenu-3 (gsk-3)
EP1697352B1 (en) * 2003-09-24 2012-06-27 Vertex Pharmceuticals Incorporated 4-azole substituted imidazole compositions useful as inhibitors or c-met receptor tyrosine kinase
WO2005033079A1 (ja) 2003-09-30 2005-04-14 Eisai Co., Ltd. ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤
ES2327418T3 (es) 2003-10-16 2009-10-29 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Benzazoles sustituidos y uso de los mismos como inhibidores de la quinasa raf.
AU2004289303A1 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Fused heterocyclic compounds
EP1689403A4 (en) 2003-11-10 2007-09-05 Synta Pharmaceuticals Corp HETEROARYL-hydrazone compounds
TW200528106A (en) 2003-11-10 2005-09-01 Synta Pharmaceuticals Corp Pyridine compounds
ZA200602138B (en) * 2003-12-03 2007-06-27 Cytopia Res Pty Ltd Azole-based kinase inhibitors
PT1689739T (pt) 2003-12-03 2016-07-13 Ym Biosciences Australia Pty Inibidores de cinases baseados em azol
CA2554201C (en) 2004-01-21 2015-04-14 Emory University Compositions and use of tyrosine kinase inhibitors to treat pathogenic infection
EP1716122B1 (en) * 2004-01-30 2017-04-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
KR20060129413A (ko) * 2004-01-30 2006-12-15 에이비 사이언스 티로신 키나제 억제제로서의2-(3-치환된-아릴)아미노-4-아릴-티아졸
US7652146B2 (en) * 2004-02-06 2010-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 2-aminothiazole-5-carboxamides useful as kinase inhibitors
US7491725B2 (en) 2004-02-06 2009-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors
CN1980909B (zh) * 2004-02-06 2010-08-25 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 作为激酶抑制剂的2-氨基噻唑-5-芳香族甲酰胺的制备方法
TWI338004B (en) * 2004-02-06 2011-03-01 Bristol Myers Squibb Co Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors
US20050215795A1 (en) * 2004-02-06 2005-09-29 Bang-Chi Chen Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors
WO2005077938A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-25 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US7384968B2 (en) * 2004-04-01 2008-06-10 Pfizer Inc. Thiazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
CN1946703A (zh) * 2004-04-20 2007-04-11 特兰斯泰克制药公司 取代的噻唑和嘧啶衍生物作为黑素细胞皮质激素受体调节剂
US7550499B2 (en) * 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
EP1768662A2 (en) 2004-06-24 2007-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
SG156650A1 (en) * 2004-07-16 2009-11-26 Sunesis Pharmaceuticals Inc Thienopyrimidines useful as aurora kinase inhibitors
EP2620150A3 (en) 2004-08-13 2014-01-08 Genentech, Inc. 2-amido thiazole based inhibitors of ATP-utilizing enyzmes
EA200700707A1 (ru) 2004-09-22 2007-08-31 Х. Лундбекк А/С Производные 2-ациламинотиазола
US20060069101A1 (en) * 2004-09-27 2006-03-30 Kim Kyoung S Prodrugs of protein tyrosine kinase inhibitors
US7662837B2 (en) * 2004-10-22 2010-02-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
US7645755B2 (en) * 2004-10-22 2010-01-12 Janssen Pharmaceutical N.V. Inhibitors of c-fms kinase
TW200628156A (en) * 2004-11-04 2006-08-16 Bristol Myers Squibb Co Combination of a SRC kinase inhibitor and a BCR-ABL inhibitor for the treatment of proliferative diseases
US7919487B2 (en) 2004-11-10 2011-04-05 Synta Pharmaceuticals Corporation Heteroaryl compounds
US7923557B2 (en) 2004-11-10 2011-04-12 Synta Pharmaceuticals Corporation Process for preparing trisubstituted pyrimidine compounds
WO2006053227A2 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Il-12 modulatory compounds
SE0402762D0 (sv) * 2004-11-11 2004-11-11 Astrazeneca Ab Indazole sulphonamide derivatives
SE0402763D0 (sv) * 2004-11-11 2004-11-11 Astrazeneca Ab Nitro indazole derivatives
EP1827447A1 (en) 2004-11-19 2007-09-05 Synta Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine compounds and uses thereof
CN101098698A (zh) * 2004-12-01 2008-01-02 德福根有限公司 与离子通道尤其是Kv家族离子通道相互作用的5-羧酰胺基取代的噻唑衍生物
MX2007008008A (es) 2004-12-30 2007-11-12 Astex Therapeutics Ltd Compuestos de pirazol que modulan la actividad de las cinasas cdk, gsk y aurora.
ATE499370T1 (de) * 2005-01-19 2011-03-15 Bristol Myers Squibb Co 2-phenoxy-n-(1,3,4-thiadizol-2-yl)pyridin-3- aminderivate und verwandte verbindungen als p2y1- rezeptor-hemmer zur behandlung thromboembolischer erkrankungen
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
EP1845973B1 (en) 2005-01-21 2015-08-12 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
BRPI0606480A (pt) 2005-01-21 2008-03-11 Astex Therapeutics Ltd compostos farmacêuticos
PE20061394A1 (es) * 2005-03-15 2006-12-15 Bristol Myers Squibb Co Metabolitos de n-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamidas
EP1864980A4 (en) 2005-03-30 2010-08-18 Eisai R&D Man Co Ltd A PYRIDINE DERIVATIVE ANTIPILIC AGENT
US20060235006A1 (en) * 2005-04-13 2006-10-19 Lee Francis Y Combinations, methods and compositions for treating cancer
US7674912B2 (en) 2005-04-25 2010-03-09 H. Lundbeck A/S Pro-drugs of N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives
FR2885129B1 (fr) 2005-04-29 2007-06-15 Proskelia Sas Nouveaux derives de l'ureee substituee parun thiazole ou benzothiazole, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et utilisation.
PL1885339T3 (pl) 2005-05-05 2015-12-31 Bristol Myers Squibb Holdings Ireland Formulacje inhibitora src/abl
US20060281788A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
WO2007002362A2 (en) 2005-06-24 2007-01-04 Duke University A direct drug delivery system based on thermally responsive biopolymers
EP1896417B1 (en) 2005-06-27 2011-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Linear urea mimics antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US7700620B2 (en) * 2005-06-27 2010-04-20 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US7714002B2 (en) * 2005-06-27 2010-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
EP1896466B1 (en) * 2005-06-27 2011-04-13 Bristol-Myers Squibb Company N-linked heterocyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
DE602006014001D1 (de) * 2005-08-05 2010-06-10 Bristol Myers Squibb Co Herstellung von 2-aminothiazol-5-carbonsäurederivaten
WO2007035874A1 (en) * 2005-09-21 2007-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Oral administration of n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide and salts thereof
WO2007047919A2 (en) 2005-10-20 2007-04-26 University Of South Florida Treatment of restenosis and stenosis with dasatinib
TWI385169B (zh) 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
WO2007053345A1 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Array Biopharma Inc. Glucokinase activators
MY167260A (en) * 2005-11-01 2018-08-14 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
WO2007056177A2 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company T315a and f317i mutations of bcr-abl kinase domain
US8007995B2 (en) * 2005-11-10 2011-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Moesin, caveolin 1 and yes associated protein 1 as predictive markers of response to dasatinib in breast cancers
US20070149523A1 (en) * 2005-11-14 2007-06-28 Jan Ehlert Thiazole Analogues and Uses Thereof
WO2007059078A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-24 Dana-Farber Cancer Institute Treatment of multiple myeloma with dasatinib
WO2007059143A2 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying and treating individuals exhibiting mdr-1 overexpression with protein tyrosine kinase inhibitors and combinations thereof
US7705009B2 (en) * 2005-11-22 2010-04-27 Hoffman-La Roche Inc. 4-aminopyrimidine-5-thione derivatives
DE602006010905D1 (de) 2005-11-25 2010-01-14 Galapagos Sas Harnstoff-derivate als calcium-rezeptor-modulatoren
EP1960546B1 (en) * 2005-12-01 2011-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying and treating individuals exhibiting complex karyotypes
AU2007210159A1 (en) * 2006-01-26 2007-08-09 Foldrx Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating protein trafficking
CN101379060B (zh) * 2006-02-10 2012-05-23 转化技术制药公司 作为Aurora激酶抑制剂的苯并唑系衍生物、组合物和使用方法
US20070213378A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-13 Lymphosign Inc. Compounds for modulating cell proliferation, compositions and methods related thereto
US20070219370A1 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino] -5-thiazolecarboxamide and related metabolites thereof
US20090306094A1 (en) * 2006-03-17 2009-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Methods Of Identifying And Treating Individuals Exhibiting Mutant Bcr/Abl Kinase Polypeptides
KR20090004976A (ko) 2006-04-19 2009-01-12 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 아졸카르복사미드 유도체
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
DK2021335T3 (da) 2006-04-20 2011-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocykliske forbindelser som C-FMS-kinasehæmmere
MX2008013530A (es) 2006-04-20 2009-01-14 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de c-fms cinasa.
US8252936B2 (en) * 2006-04-28 2012-08-28 Syngenta Crop Protection Llc Insecticidal compounds
WO2007138110A2 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Devgen N.V. Compounds that interact with ion channels, in particular with ion channels from the kv family
JP5028484B2 (ja) * 2006-06-28 2012-09-19 グラクソ グループ リミテッド Ｇｐｒ３８受容体媒介疾患の治療に有用なピペラジニル誘導体
GB0613674D0 (en) * 2006-07-10 2006-08-16 Proskelia Sas Derivatives of urea and related diamines, methods for their manufacture, and uses therefor
WO2008033747A2 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Curis, Inc. Multi-functional small molecules as anti-proliferative agents
CA2662580C (en) * 2006-09-11 2013-05-21 Curis, Inc. Tyrosine kinase inhibitors containing a zinc binding moiety
JP5735742B2 (ja) 2006-09-22 2015-06-17 ノバルティス アーゲー Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤でのフィラデルフィア陽性白血病の処置を最適化する方法
WO2008044045A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US7960569B2 (en) * 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
WO2008054702A1 (en) 2006-10-31 2008-05-08 Schering Corporation Anilinopiperazine derivatives and methods of use thereof
WO2008054701A1 (en) 2006-10-31 2008-05-08 Schering Corporation 2-aminothiazole-4-carboxylic amides as protein kinase inhibitors
JP4968860B2 (ja) 2006-10-31 2012-07-04 シェーリング コーポレイション アニリノピペラジン誘導体およびアニリノピペラジン誘導体を使用する方法
JP5622393B2 (ja) * 2006-12-15 2014-11-12 アブラクシスバイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用
CN101323629B (zh) * 2007-02-16 2011-08-17 江苏正大天晴药业股份有限公司 4-{6-[5-(2-氯-6-甲基苯胺甲酰基)-噻唑-2-氨基]-2-甲基嘧啶-4}-哌嗪-1-甲基磷酸二乙酯
TW200906825A (en) * 2007-05-30 2009-02-16 Scripps Research Inst Inhibitors of protein kinases
ES2607794T3 (es) * 2007-06-07 2017-04-04 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compuestos heterocíclicos novedosos y usos de los mismos
EP2166858A4 (en) * 2007-06-07 2011-08-03 Intra Cellular Therapies Inc NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND ITS USE
CA2691507C (en) * 2007-07-19 2016-06-21 H. Lundbeck A/S 5-membered heterocyclic amides and related compounds
US20090076025A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched dasatinib
ES2569734T3 (es) * 2007-09-21 2016-05-12 Array Biopharma, Inc. Derivados de piridin-2-il-tiourea y de piridin-2-il-amina como intermedios para la preparación de piridin-2-il-amino-1,2,4-tiadiazoles activadores de la glucocinasa
JO3240B1 (ar) * 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
KR20100058660A (ko) 2007-10-23 2010-06-03 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 다사티닙 다형체 및 이의 제조 방법
SI2206707T1 (sl) 2007-10-24 2014-11-28 Astellas Pharma Inc. Azolkarboksamidna spojina ali njena sol
EP2062578A1 (en) 2007-11-12 2009-05-27 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Novel use of chemical compounds for the treatment of AIDS
WO2009076373A1 (en) * 2007-12-10 2009-06-18 Concert Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
EP2235537A2 (en) * 2008-01-25 2010-10-06 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Identification of predictive markers of response to dasatinib in human colon cancer
CA2719735A1 (en) * 2008-03-27 2009-10-01 Gruenenthal Gmbh Substituted 4-aminocyclohexane derivatives
DE102008031036A1 (de) 2008-06-30 2009-12-31 Dömling, Alexander, Priv.-Doz. Dr. Dasatinib zur Anwendung in der Organtransplantation
WO2010014117A1 (en) * 2008-07-30 2010-02-04 Nitto Denko Corporation Drug carriers
WO2010025142A1 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Transtech Pharma, Inc. Substituted aminothiazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use
US8343337B2 (en) 2008-10-29 2013-01-01 E.I. Du Pont De Nemours And Company Bitumen extraction process
US20100113520A1 (en) * 2008-11-05 2010-05-06 Principia Biopharma, Inc. Kinase knockdown via electrophilically enhanced inhibitors
EP2370082A4 (en) * 2008-12-01 2012-05-30 Univ Central Florida Res Found FOR BELLY CANCER CELLS CYTOTOXIC DRUG COMPOSITION
US8530492B2 (en) 2009-04-17 2013-09-10 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
US8816077B2 (en) 2009-04-17 2014-08-26 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
WO2010139981A2 (en) * 2009-06-03 2010-12-09 Generics [Uk] Limited Processes for preparing crystalline forms
US8877924B2 (en) 2009-06-09 2014-11-04 NantBio Inc. Benzyl substituted triazine derivatives and their therapeutical applications
JP5785940B2 (ja) 2009-06-09 2015-09-30 アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用
US10640457B2 (en) 2009-12-10 2020-05-05 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Histone acetyltransferase activators and uses thereof
CN101812060B (zh) * 2010-02-02 2011-08-17 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种简捷制备高纯度达沙替尼的新方法以及中间体化合物
CN101845045A (zh) * 2010-02-02 2010-09-29 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种新的达沙替尼合成方法
EP2359813A1 (en) 2010-02-04 2011-08-24 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolecarboxamid
CN101973989B (zh) * 2010-05-17 2012-07-18 苏州波锐生物医药科技有限公司 一种噻唑酰胺类化合物及其在治疗恶性肿瘤中的药物用途
EP2571867B1 (en) 2010-05-21 2015-11-04 Noviga Research AB Novel pyrimidine derivatives
AU2011284341A1 (en) 2010-07-30 2013-02-21 Ranbaxy Laboratories Limited N-Methylformamide solvate of dasatinib
CA2816957A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
EP2654428B1 (en) 2010-12-22 2018-02-14 The Trustees of Columbia University in the City of New York Histone acetyltransferase modulators and usese thereof
KR101892574B1 (ko) 2011-01-21 2018-08-28 썬 파마 어드밴스트 리서치 컴패니 리미티드 디아릴아세틸렌 히드라지드 함유 티로신 키나제 억제제
WO2012118599A1 (en) 2011-02-28 2012-09-07 Emory University C-abl tyrosine kinase inhibitors useful for inhibiting filovirus replication
WO2012122499A2 (en) 2011-03-09 2012-09-13 Pestell Richard G Prostate cancer cell lines, gene signatures and uses thereof
KR20140006048A (ko) 2011-03-24 2014-01-15 케밀리아 에이비 신규한 피리미딘 유도체
ES2622112T3 (es) 2011-05-02 2017-07-05 Stichting Vumc Protección contra la disfunción de la barrera endotelial a través de la inhibición del gen relacionado con la tirosina quinasa Abl (ARG)
EP2706852B1 (en) 2011-05-10 2018-08-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as syk inhibitors
MX2013013090A (es) 2011-05-10 2013-12-16 Merck Sharp & Dohme Aminopirimidinas como inhibidores de tirosina cinaza del bazo.
EP2707357B1 (en) 2011-05-10 2017-01-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl aminopyridines as syk inhibitors
CN102898424A (zh) * 2011-07-29 2013-01-30 江苏奥赛康药业股份有限公司 达沙替尼新的多晶型物及其制备方法
WO2013065063A1 (en) 2011-11-03 2013-05-10 Cadila Healthcare Limited Anhydrous form of dasatinib, process for its preparation and its use
US10531655B2 (en) 2011-12-02 2020-01-14 The Regents Of The University Of California Reperfusion protection solution and uses thereof
NZ630288A (en) 2012-04-20 2015-08-28 Shilpa Medicare Ltd Process for preparing dasatinib monohydrate
CN104271572A (zh) * 2012-05-11 2015-01-07 艾伯维公司 用作nampt抑制剂的噻唑羧酰胺衍生物
WO2013173312A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Pestell Richard G Using modulators of ccr5 for treating cancer
ES2637829T3 (es) * 2012-06-15 2017-10-17 Basf Se Cristales multicomponentes que comprenden dasatinib y agentes de formación de cocristales seleccionados
EP2877159B8 (en) 2012-07-27 2018-02-14 Izumi Technology, LLC. Efflux inhibitor compositions and methods of treatment using the same
EP2882757B1 (en) 2012-08-07 2016-10-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
EA201590197A1 (ru) 2012-08-23 2015-07-30 Алиос Биофарма, Инк. Соединения для лечения парамиксовирусных вирусных инфекций
PT2892900T (pt) 2012-09-10 2017-11-06 Principia Biopharma Inc Compostos de pirazolopirimidina como inibidores de cinase
CN103788085B (zh) * 2012-10-31 2016-09-07 复旦大学 2-（喹唑啉-4-氨基）-5-噻唑甲酰胺类衍生物及其生物药物用途
CZ306598B6 (cs) 2012-12-06 2017-03-22 Zentiva, K.S. Způsob přípravy a čištění nových i známých polymorfů a solvátů dasatinibu
WO2014102759A2 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of dasatinib and its intermediates
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
CN104151321B (zh) * 2013-05-15 2016-09-07 复旦大学 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]噻唑-5-甲酰胺化合物及其制备方法和用途
BR112015028879B1 (pt) * 2013-05-23 2022-12-20 Kalvista Pharmaceuticals Limited Compostos derivados heterocíclicos, composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos e usos dos mesmos
CN104225611B (zh) * 2013-06-18 2017-06-30 天津键凯科技有限公司 达沙替尼与非线性构型聚乙二醇的结合物
TW201534597A (zh) * 2013-06-20 2015-09-16 Ab Science 作為選擇性蛋白質激酶抑制劑之苯并咪唑衍生物
WO2015011578A1 (en) * 2013-07-22 2015-01-29 Shilpa Medicare Limited Dasatinib glucuronate salt and process for preparation thereof
AU2014295144B2 (en) 2013-07-25 2017-06-15 Basf Se Salts of Dasatinib in crystalline form
MX2016001096A (es) 2013-07-25 2016-04-25 Basf Se Sales de dasatinib en forma amorfa.
TWI636047B (zh) 2013-08-14 2018-09-21 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 雜環衍生物
CN103588758A (zh) * 2013-11-04 2014-02-19 南京大学 一类含1,4-苯并二噁烷骨架的硝基咪唑衍生物的合成、制备及其在抗癌药物中的应用
US9636340B2 (en) 2013-11-12 2017-05-02 Ayyappan K. Rajasekaran Kinase inhibitors
IN2013MU03610A (pl) 2013-12-18 2015-04-24 Dharmesh Mahendrabhai Shah
CZ306732B6 (cs) 2013-12-19 2017-05-31 Zentiva, K.S. Způsob přípravy bezvodé polymorfní formy N-6 Dasatinibu
US20170216286A1 (en) 2014-01-28 2017-08-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Killing senescent cells and treating senescence-associated conditions using a src inhibitor and a flavonoid
WO2015127310A1 (en) 2014-02-21 2015-08-27 Principia Biopharma Inc. Salts and solid form of a btk inhibitor
AU2015200822A1 (en) 2014-03-11 2015-10-01 Cerbios-Pharma Sa Process and intermediates for the preparation of dasatinib
HU231013B1 (hu) 2014-05-26 2019-11-28 Egis Gyógyszergyár Zrt. Dasatinib sók
CA2950485A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Basf Se Multicomponent crystals of dasatinib with menthol or vanillin
CN104119292A (zh) * 2014-07-23 2014-10-29 天津市炜杰科技有限公司 一种达沙替尼中间体的制备方法
EP3196200B1 (en) 2014-08-26 2019-05-08 Astellas Pharma Inc. 2-aminothiazole derivatives or salt thereof as muscarinic m3 ligands for the treatment of bladder diseases
UY36294A (es) 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
WO2016059220A1 (en) 2014-10-16 2016-04-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Tcr-activating agents for use in the treatment of t-all
GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
GB201421085D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
AU2015364335B2 (en) 2014-12-18 2020-11-26 Principia Biopharma Inc. Treatment of pemphigus
KR20170124602A (ko) 2015-03-13 2017-11-10 포르마 세라퓨틱스 인크. Hdac8 억제제로서의 알파-신나미드 화합물 및 조성물
CN104788445B (zh) * 2015-04-10 2017-06-23 山东新时代药业有限公司 一种达沙替尼中间体的合成方法
CN104974222B (zh) * 2015-06-14 2020-06-02 深圳市康尔诺生物技术有限公司 作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的偶联肽化合物
TW201718572A (zh) 2015-06-24 2017-06-01 普林斯匹亞生物製藥公司 酪胺酸激酶抑制劑
CN106749223B (zh) * 2015-11-25 2019-12-20 中国科学院广州生物医药与健康研究院 酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法和用途
CN106866684B (zh) * 2015-12-10 2020-06-09 吴耀东 用于治疗肿瘤的大环衍生物
WO2017108605A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous dasatinib
TWI620748B (zh) * 2016-02-05 2018-04-11 National Health Research Institutes 氨基噻唑化合物及其用途
US10722484B2 (en) 2016-03-09 2020-07-28 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
WO2017168454A2 (en) * 2016-04-02 2017-10-05 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel compounds as btk inhibitors
AU2017275820B2 (en) 2016-05-31 2020-10-22 Kalvista Pharmaceuticals Limited Pyrazole derivatives as plasma kallikrein inhibitors
GB201609603D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
GB201609607D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
KR102391693B1 (ko) 2016-06-29 2022-04-29 프린시피아 바이오파마, 인코퍼레이티드 2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 변형 방출 제제
WO2018002958A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel hydrazide containing compounds as btk inhibitors
SG11201811161YA (en) 2016-07-14 2019-01-30 Pfizer Novel pyrimidine carboxamides as inhibitors of vanin-1 enzyme
WO2018078392A1 (en) 2016-10-29 2018-05-03 Cipla Limited Polymorphs of dasatinib
US10800771B2 (en) 2016-12-01 2020-10-13 Natco Pharma Limited Process for the preparation of dasatinib polymorph
EP3555092A4 (en) 2016-12-13 2020-05-13 Princeton Drug Discovery Inc PROTEIN KINASE INHIBITORS
CN106674150A (zh) * 2016-12-28 2017-05-17 上海应用技术大学 具有抗肿瘤活性的达沙替尼衍生物及其应用
IT201700006157A1 (it) 2017-01-20 2018-07-20 Cerbios Pharma Sa Co-cristalli di un composto antitumorale
IT201700006145A1 (it) 2017-01-20 2018-07-20 Cerbios Pharma Sa Co-cristallo di un composto antitumorale
WO2018183586A1 (en) * 2017-03-29 2018-10-04 Purdue Research Foundation Inhibitors of kinase networks and uses thereof
EP3388430A1 (en) 2017-04-10 2018-10-17 Technische Universität München Compound, compound for use in the treatment of a pathological condition, a pharmaceutical composition and a method for preparing said compound
DK3391907T3 (da) 2017-04-20 2020-03-09 Iomx Therapeutics Ag Intracellulær kinase sik3, der er associeret med resistens over for antitumorimmunresponser, og anvendelser deraf
CN111108104A (zh) 2017-07-07 2020-05-05 拜康有限公司 达沙替尼的多晶形式
RU2674443C1 (ru) * 2017-11-16 2018-12-10 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") Способ ингибирования нуклеарного фактора каппа В с использованием 5-гидрокисиникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата калия в культуре клеток
GB201719881D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
PT3716952T (pt) 2017-11-29 2022-04-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Formas de administração que incluem um inibidor de calicreína plasmática
EP3758700A4 (en) 2018-02-28 2021-11-17 University of Southern California COMPOSITIONS AND METHODS OF MODULATING INFLAMMATORY AND DEGENERATIVE DISORDERS
WO2019238816A1 (en) * 2018-06-13 2019-12-19 University Of Dundee Bifunctional molecules for targeting uchl5
JP2021527137A (ja) * 2018-06-13 2021-10-11 アンフィスタ セラピューティクス リミテッド Ｒｐｎ１１を標的化するための二機能性分子
WO2019238886A1 (en) * 2018-06-13 2019-12-19 University Of Dundee Bifunctional molecules for targeting usp14
TWI815137B (zh) 2018-06-15 2023-09-11 漢達生技醫藥股份有限公司 尼洛替尼十二烷基硫酸鹽之結晶
CN108929273A (zh) * 2018-06-27 2018-12-04 合肥医工医药有限公司 一种咪唑乙基香草酸醚钠盐的制备方法
WO2020092650A1 (en) * 2018-10-30 2020-05-07 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for modulating t cell exhaustion
TW202038957A (zh) 2018-12-21 2020-11-01 日商第一三共股份有限公司 抗體-藥物結合物與激酶抑制劑之組合
CN109438437B (zh) * 2018-12-24 2020-07-17 深圳市第二人民医院 一类含噻唑环的抗癌化合物
WO2020232247A1 (en) 2019-05-14 2020-11-19 Provention Bio, Inc. Methods and compositions for preventing type 1 diabetes
WO2021018195A1 (en) * 2019-07-29 2021-02-04 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Novel tricyclic compounds as bcr-abl inhibitors
WO2021028645A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Kalvista Pharmaceuticals Limited Plasma kallikrein inhibitors
CN112409349A (zh) * 2019-08-20 2021-02-26 湖南华纳大药厂股份有限公司 激酶抑制剂及其制备、药物组合物和用途
CN112402422A (zh) * 2019-08-20 2021-02-26 湖南华纳大药厂股份有限公司 氟取代的2-氨基噻唑-5-芳香族甲酰胺的用途
GB201913123D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
GB201913121D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
GB201913124D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
GB201913122D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
EP4093379A1 (en) 2020-01-24 2022-11-30 Nanocopoeia LLC Amorphous solid dispersions of dasatinib and uses thereof
WO2021228983A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A pharmaceutical composition comprising an arsenic compound, an inductor of type-1 ifn and a protein kinase inhibitor for treating cancer
KR20220054066A (ko) * 2020-10-23 2022-05-02 (주)메디톡스 단백질 키나제 저해제 및 그의 용도
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
WO2023204642A1 (ko) * 2022-04-20 2023-10-26 (주)메디톡스 단백질 키나제 저해제 및 그의 용도
WO2023215825A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Immatics US, Inc. Methods for improving t cell efficacy

Family Cites Families (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3505055A (en) * 1966-12-07 1970-04-07 Uniroyal Inc Method of controlling plant growth with carboxamidothiazoles
US3725427A (en) 1966-12-07 1973-04-03 Uniroyal Ltd Certain 2,4-dimethyl-5-carboxamido-thiazoles
US3709992A (en) 1966-12-07 1973-01-09 Us Rubber Co Fungicidal use of certain carboxamidothiazoles
DE2128699A1 (de) 1971-06-09 1973-01-25 Bayer Ag Thiazylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre fungizide verwendung
US3796800A (en) * 1971-11-22 1974-03-12 Uniroyal Inc Anti-inflammatory triazole compositions and methods for using same
US3896223A (en) 1971-11-22 1975-07-22 Uniroyal Inc Anti-inflammatory thiazole compositions and methods for using same
US3879531A (en) 1972-07-17 1975-04-22 Uniroyal Inc 2-aminothiazoles compositions and methods for using them as psychotherapeutic agents
US3932633A (en) 1972-12-04 1976-01-13 Uniroyal Inc. Novel o-triazenobenzamides, in treating aggressive behavior
JPS57183768A (en) 1981-05-06 1982-11-12 Kanto Ishi Pharma Co Ltd 4-methyl-5-(o-carboxyphenyl)carbamoylthiazole derivative and its preparation
DE3205638A1 (de) 1982-02-17 1983-08-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Trisubstituierte pyrimidin-5-carbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
DE3220118A1 (de) * 1982-05-28 1983-12-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Alkylenverbrueckte guanidinothiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4649146A (en) 1983-01-31 1987-03-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
US4727073A (en) 1984-10-01 1988-02-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives and composition of the same
JPS62123180A (ja) * 1985-11-21 1987-06-04 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ｐ−アミノフエノ−ル誘導体
JPS6339868A (ja) * 1986-08-04 1988-02-20 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ジ低級アルキルフエノ−ル誘導体
US4837242A (en) * 1987-01-20 1989-06-06 Sumitomo Chemical Company, Limited Thiazoles and pyrazoles as fungicides
JP2552494B2 (ja) 1987-04-08 1996-11-13 ヘキストジャパン株式会社 イミダゾチアジアジン誘導体及びその製造法
GB8717068D0 (en) * 1987-07-20 1987-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Nitric ester derivative
US4877441A (en) * 1987-11-06 1989-10-31 Sumitomo Chemical Company Ltd. Fungicidal substituted carboxylic acid derivatives
HU202728B (en) 1988-01-14 1991-04-29 Eszakmagyar Vegyimuevek Synergetic fungicide and acaricide compositions containing two or three active components
US4970318A (en) * 1988-05-24 1990-11-13 Pfizer Inc. Aromatic and heterocyclic carboxamide derivatives as antineoplastic agents
JPH02129171A (ja) 1988-11-08 1990-05-17 Nissan Chem Ind Ltd ピラゾールカルボキサニリド誘導体及び有害生物防除剤
JPH02275857A (ja) 1989-01-13 1990-11-09 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ピリジン誘導体
US5539122A (en) 1989-05-23 1996-07-23 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5064825A (en) 1989-06-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists
DK0479903T3 (da) 1989-06-30 1996-03-18 Du Pont Substituerede imidazoler og deres anvendelse som angiotensin II hæmmere
TW205041B (pl) 1989-08-07 1993-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co
DE3934197A1 (de) 1989-10-13 1991-04-18 Bayer Ag Thiazolcarbonsaeureamid-derivate
JPH04316559A (ja) 1990-11-28 1992-11-06 Nissan Chem Ind Ltd ピラゾールカルボキサニリド誘導体及び殺菌剤
PL170837B1 (pl) 1991-10-18 1997-01-31 Monsanto Co S rod ek g r zybobó j c zy PL PL PL PL PL PL
DE4138042C2 (de) 1991-11-19 1993-10-14 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel
JPH05345780A (ja) 1991-12-24 1993-12-27 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピリミジンまたはトリアジン誘導体及び除草剤
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
HUT63941A (en) 1992-05-15 1993-11-29 Hoechst Ag Process for producing 4-alkyl-substituted pyrimidine-5-carboxanilide derivatives, and fungicidal compositions comprising same
IL105939A0 (en) 1992-06-11 1993-10-20 Rhone Poulenc Agriculture Herbicidal compounds and compositions
DE4231517A1 (de) 1992-09-21 1994-03-24 Basf Ag Carbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel zur Bekämpfung von Schadpilzen
HRP921338B1 (en) 1992-10-02 2002-04-30 Monsanto Co Fungicides for the control of take-all disease of plants
EP0603595A1 (de) 1992-12-04 1994-06-29 Hoechst Aktiengesellschaft Faserreaktive Farbstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
EP0693480A4 (en) 1993-04-07 1996-09-25 Nissan Chemical Ind Ltd PYRAZOLIC DERIVATIVE
US5514643A (en) * 1993-08-16 1996-05-07 Lucky Ltd. 2-aminothiazolecarboxamide derivatives, processes for preparing the same and use thereof for controlling phytopathogenic organisms
ES2158077T3 (es) 1993-12-29 2001-09-01 Du Pont Carboxanilidas oxidiacinicas artropodicidas.
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US5582167A (en) * 1994-03-02 1996-12-10 Thomas Jefferson University Methods and apparatus for reducing tracheal infection using subglottic irrigation, drainage and servoregulation of endotracheal tube cuff pressure
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
WO1996000218A1 (en) 1994-06-24 1996-01-04 Euro-Celtique, S.A. Compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase iv
US6080772A (en) * 1995-06-07 2000-06-27 Sugen, Inc. Thiazole compounds and methods of modulating signal transduction
WO1997009315A1 (en) 1995-09-01 1997-03-13 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
US5811428A (en) 1995-12-18 1998-09-22 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
EP0873341B1 (de) 1995-11-17 2003-09-10 Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) Epothilonderivate, herstellung und verwendung
US5677097A (en) 1996-01-18 1997-10-14 Fuji Xerox Co., Ltd. Electrophotographic photoreceptor
US6011029A (en) 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
AU716123B2 (en) 1996-04-03 2000-02-17 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP4274583B2 (ja) 1996-11-18 2009-06-10 ゲゼルシャフト・フュア・ビオテクノロギッシェ・フォルシュンク・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング（ゲー・ベー・エフ） エポチロンｃ，ｄ，ｅ及びｆ、製造と薬剤
DE69734362T2 (de) 1996-12-03 2006-07-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthese von epothilonen, zwischenprodukte dazu, analoga und verwendungen davon
US6380394B1 (en) 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6187797B1 (en) * 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
AU6645998A (en) * 1996-12-23 1998-07-17 Du Pont Pharmaceuticals Company Oxygen or sulfur containing heteroaromatics as factor xa inhibitors
DE19880193D2 (de) 1997-02-25 2000-08-24 Biotechnolog Forschung Gmbh Seitenkettenmodifizierte Epothilone
AU7687998A (en) 1997-05-19 1998-12-11 Sugen, Inc. Heteroarylcarboxamide compounds active against protein tyrosine kinase related disorders
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
GB9801231D0 (en) 1997-06-05 1998-03-18 Merck & Co Inc A method of treating cancer
AU8071698A (en) * 1997-06-13 1998-12-30 Sugen, Inc. Novel heteroaryl compounds for the modulation of protein tyrosine enzyme relatedcellular signal transduction
US5896223A (en) * 1997-06-13 1999-04-20 Tigliev; George S. Optical system having an unlimited depth of focus
SI20208A (sl) * 1997-06-19 2000-10-31 Dupont Pharmaceuticals Company INHIBITORJI FAKTORJA Xa Z NEVTRALNO P1 SPECIFIČNO SKUPINO
US6093742A (en) 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
WO1999002224A1 (en) 1997-07-07 1999-01-21 Lewis Robert D Statistical analysis and feedback system for sports employing a projectile
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
JPH1180137A (ja) 1997-07-10 1999-03-26 Nissan Chem Ind Ltd カルバモイルテトラゾールおよび除草剤
ATE224882T1 (de) 1997-07-16 2002-10-15 Schering Ag Thiazolderivate, verfahren zur herstellung und verwendung
CA2299608A1 (en) 1997-08-09 1999-02-18 Schering Aktiengesellschaft New epothilone derivatives, method for producing same and their pharmaceutical use
CA2306082A1 (en) * 1997-10-27 1999-05-06 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Substituted 4-amino-thiazol-2-y compounds as cdks inhibitors
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
HUP0102101A3 (en) 1997-11-10 2002-11-28 Bristol Myers Squibb Co Protein tyrosine kinase inhibitor benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6040321A (en) 1997-11-12 2000-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
HUP0100582A3 (en) 1997-12-04 2003-03-28 Bristol Myers Squibb Co A process for the reduction of oxiranyl epothilones to olefinic epothilones
US6432963B1 (en) 1997-12-15 2002-08-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine-5-carboxamide derivatives
JPH11180965A (ja) 1997-12-24 1999-07-06 Nissan Chem Ind Ltd 新規カルバモイルテトラゾリノンおよび除草剤
SI0928790T1 (en) * 1998-01-02 2003-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
SI0928793T1 (en) 1998-01-02 2002-10-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
NZ506742A (en) 1998-02-25 2003-09-26 Sloan Kettering Inst Cancer Synthesis of desoxyepothilones and hydroxy acid derivative intermediates
CA2319493A1 (en) 1998-03-18 1999-09-23 Regine Bohacek Heterocyclic signal transduction inhibitors, compositions containing them
US6498257B1 (en) 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
US6380395B1 (en) 1998-04-21 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Company 12, 13-cyclopropane epothilone derivatives
KR100404256B1 (ko) 1998-05-05 2003-11-01 에프. 호프만-라 로슈 아게 피-38 엠에이피 키나제 저해제로서의 피라졸 유도체
MY132496A (en) 1998-05-11 2007-10-31 Vertex Pharma Inhibitors of p38
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
DE19826988A1 (de) 1998-06-18 1999-12-23 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Nebenkomponenten
AU4775299A (en) 1998-06-22 2000-01-10 Nicolaou, Kyriacos Costa Desmethyl epothilones
AU5036999A (en) 1998-06-30 2000-01-17 Schering Aktiengesellschaft Epothilon derivatives, their preparation process, intermediate products and their pharmaceutical use
CA2336848A1 (en) 1998-07-10 2000-01-20 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
GB9816533D0 (en) 1998-07-29 1998-09-30 Zeneca Ltd Preparation of heterocyclic thiols
JP2002526482A (ja) 1998-09-18 2002-08-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｐ３８のインヒビター
JP3244672B2 (ja) 1998-10-13 2002-01-07 住友製薬株式会社 イソキサゾール誘導体からなる医薬
DK1123283T3 (da) * 1998-10-22 2004-09-13 Hoffmann La Roche Thiazolderivater
GB9823873D0 (en) 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6511997B1 (en) 1998-12-25 2003-01-28 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Aminopyrazole derivatives
AU2460600A (en) 1999-02-10 2000-08-29 Mitsubishi Pharma Corporation Amide compounds and medicinal use thereof
KR100342044B1 (ko) 1999-04-14 2002-06-27 김순택 녹색발광 형광체 조성물 및 이를 이용하여 제조된 음극선관
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
EP2308833A3 (en) 1999-04-15 2011-09-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
UA71971C2 (en) 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
CA2381215A1 (en) 1999-08-06 2001-02-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. P38map kinase inhibitors
US6114365A (en) 1999-08-12 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
MY133159A (en) 1999-08-13 2007-10-31 Vertex Pharma Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
EE200200123A (et) 1999-09-10 2003-08-15 Merck & Co., Inc. Türosiinkinaasi pärssiv ühend, seda sisaldav farmatseutiline kompositsioon ning raviotstarbeline kasutamine
JP2004501863A (ja) * 2000-01-19 2004-01-22 アルテオン　インコーポレーテッド チアゾール、イミダゾールおよびオキサゾール化合物、ならびにタンパク質老化関連疾患の治療
WO2001056567A1 (en) * 2000-02-04 2001-08-09 Novo Nordisk A/S 2,4-diaminothiazole derivatives and their use as glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) inhibitors
AU2002213467A8 (en) * 2000-10-11 2009-07-30 Chemocentryx Inc Modulation of ccr4 function
US20020132836A1 (en) * 2000-10-11 2002-09-19 Chemocentryx Inc. Compounds and methods for modulating CCR4 function
US20020137755A1 (en) * 2000-12-04 2002-09-26 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
EP1353676A4 (en) * 2000-12-29 2006-05-31 Alteon Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF FIBROUS OR OTHER INDICATIONS
JP2002338537A (ja) 2001-05-16 2002-11-27 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物およびその医薬用途
WO2002094264A1 (en) * 2001-05-23 2002-11-28 Tularik Inc. Ccr4 antagonists
JP4917243B2 (ja) 2001-05-23 2012-04-18 日本曹達株式会社 チアゾール化合物の製造方法
JP4011359B2 (ja) 2002-02-15 2007-11-21 株式会社ニフコ カップホルダ装置
US20050009891A1 (en) 2003-07-09 2005-01-13 Lee Francis Y. Combination of SRC Kinase inhibitors and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
US7652146B2 (en) * 2004-02-06 2010-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 2-aminothiazole-5-carboxamides useful as kinase inhibitors
US7491725B2 (en) * 2004-02-06 2009-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors
TW200628156A (en) 2004-11-04 2006-08-16 Bristol Myers Squibb Co Combination of a SRC kinase inhibitor and a BCR-ABL inhibitor for the treatment of proliferative diseases
US20060235006A1 (en) 2005-04-13 2006-10-19 Lee Francis Y Combinations, methods and compositions for treating cancer
PL1885339T3 (pl) * 2005-05-05 2015-12-31 Bristol Myers Squibb Holdings Ireland Formulacje inhibitora src/abl
WO2007035874A1 (en) * 2005-09-21 2007-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Oral administration of n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide and salts thereof
JP4316559B2 (ja) 2005-11-30 2009-08-19 株式会社ナノクリエート 導光板及びその製造方法
US8554512B2 (en) 2006-06-13 2013-10-08 Nike, Inc. Athletic performance data system and method
US7678998B2 (en) 2007-05-21 2010-03-16 Cicoil, Llc Cable assembly
US8897586B2 (en) 2012-06-15 2014-11-25 Comcast Cable Communications, Llc Dynamic generation of a quantization matrix for compression of a digital object

Also Published As

Publication number Publication date
TR200102969T2 (tr) 2002-08-21
HK1042433B (zh) 2012-12-14
US20050288303A1 (en) 2005-12-29
CY2013005I1 (el) 2015-11-04
RU2005107463A (ru) 2006-08-27
EP1169038A1 (en) 2002-01-09
CZ302788B6 (cs) 2011-11-09
WO2000062778A1 (en) 2000-10-26
CA2366932A1 (en) 2000-10-26
HK1042433A1 (en) 2002-08-16
NO322470B1 (no) 2006-10-09
EP1169038B9 (en) 2013-07-10
EP1169038B1 (en) 2012-08-08
US8993567B2 (en) 2015-03-31
US20140206691A1 (en) 2014-07-24
HUP0202708A2 (hu) 2002-12-28
CN1348370A (zh) 2002-05-08
MXPA01010292A (es) 2002-10-23
ID30460A (id) 2001-12-06
NO20014970L (no) 2001-12-10
EP2308833A2 (en) 2011-04-13
KR20070020153A (ko) 2007-02-16
CY2013005I2 (el) 2015-11-04
HUP0202708A3 (en) 2004-12-28
EP1169038A4 (en) 2004-10-13
RU2260592C9 (ru) 2017-04-07
US20160264537A1 (en) 2016-09-15
AU779089B2 (en) 2005-01-06
KR20010108500A (ko) 2001-12-07
EP3222619A1 (en) 2017-09-27
NZ513639A (en) 2004-02-27
BRPI0009721B1 (pt) 2018-11-21
US20050261305A1 (en) 2005-11-24
US7153856B2 (en) 2006-12-26
KR100722344B1 (ko) 2007-05-29
JP2002542193A (ja) 2002-12-10
CY1113312T1 (el) 2015-11-04
ZA200107204B (en) 2002-12-02
EP2308833A3 (en) 2011-09-28
NO2007005I2 (pl) 2008-12-01
US20060079563A1 (en) 2006-04-13
ES2391550T3 (es) 2012-11-27
US7189854B2 (en) 2007-03-13
RU2260592C2 (ru) 2005-09-20
PL351126A1 (en) 2003-03-24
US20180016247A1 (en) 2018-01-18
US7091223B2 (en) 2006-08-15
HK1244797A1 (zh) 2018-08-17
US9382219B2 (en) 2016-07-05
NO2007005I1 (no) 2007-03-27
FR13C0003I1 (pl) 2013-02-01
CA2366932C (en) 2009-08-25
AU4233800A (en) 2000-11-02
US6979694B2 (en) 2005-12-27
US20150158830A1 (en) 2015-06-11
IL144910A0 (en) 2002-06-30
US20190210986A1 (en) 2019-07-11
NO2019016I1 (no) 2019-04-05
DK1169038T3 (da) 2012-11-26
KR100710100B1 (ko) 2007-04-23
BR0009721A (pt) 2002-02-13
CZ20013677A3 (cs) 2002-06-12
RU2312860C2 (ru) 2007-12-20
US20040073026A1 (en) 2004-04-15
US8716323B2 (en) 2014-05-06
NO20014970D0 (no) 2001-10-12
JP3989175B2 (ja) 2007-10-10
CN101481359A (zh) 2009-07-15
LU92146I2 (fr) 2013-04-05
US6596746B1 (en) 2003-07-22
IL144910A (en) 2007-07-24
PT1169038E (pt) 2012-10-26
US20040024208A1 (en) 2004-02-05
FR13C0003I2 (fr) 2015-11-20
US20040077875A1 (en) 2004-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL215901B1 (pl) Cykliczny inhibitor bialkowych kinaz tyrozynowych, jego zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca taki zwiazek
ES2342937T3 (es) Inhibidores ciclicos de proteina tirosina quinasa.
US6825355B2 (en) Benzothiazole protein trosine kinase inhibitors