CN111108104A - 达沙替尼的多晶形式 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了达沙替尼‑胸腺嘧啶共晶体和达沙替尼‑腺嘌呤共晶体。本发明进一步提供了达沙替尼‑丁二醇溶剂化物。本发明进一步提供了结晶达沙替尼‑(±)‑1,2‑丁二醇、结晶达沙替尼(R)‑1,2‑丁二醇、结晶达沙替尼(S)‑1,2‑丁二醇以及结晶达沙替尼(±)‑2,3‑丁二醇及其制备方法。本发明还提供了一种使用达沙替尼‑丁二醇溶剂化物制备非晶达沙替尼的方法。本发明进一步提供了无水达沙替尼的制备。本发明还提供了一种由无水达沙替尼制备达沙替尼一水合物的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年7月7日提交的申请号为201741024067的印度专利申请、2017年8月24日提交的申请号为201741029965的印度专利申请、2018年1月11日提交的申请号为201841001249的印度专利申请以及2018年2月28日提交的申请号为201841007613的印度专利申请的优先权，其通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及达沙替尼的多晶形式。特别地，本发明涉及达沙替尼的共晶体和溶剂化物及其制备方法。
背景技术
施达赛(
达沙替尼一水合物)是一种激酶抑制剂。达沙替尼一水合物的化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-噻唑甲酰胺，一水合物，其分子式为C22H26ClN7O2S.H2O且分子量为506.02(一水合物)，并且其结构式如下，
施达赛(
)是一种适用于治疗新诊断的具有慢性期费城染色体阳性(Ph+)慢性骨髓白血病(Chronic myeloid leukemia，CML)的成年人、具有慢性的、加速的或髓样的或淋巴的急变期Ph+CML的对包括伊马替尼的先前治疗有抗性或不耐受性的成年人、以及具有费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Philadelphia chromosome-positiveacute lymphoblastic leukemia，Ph+ALL)的对先前治疗有抗性或不耐受性的成年人的激酶抑制剂。
达沙替尼已在公开号为WO 00/62778的PCT和美国专利第6,596,746号中公开。达沙替尼，化学上为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺。
已知达沙替尼以各种固态形式存在：一水合物、四种无水的且未溶剂化的形式，在美国专利第7,491,725B2号、US2006/0004067A1、美国专利第US7,973,045B2号以及WO2010/067374中描述了该四种无水的且未溶剂化的形式，并且在其中称为N-6型、T1H1-7型、B型以及I型。
美国专利第8,067,423B2号公开了一种非晶形式和IPA、THF、2-MeTHF、1,4-二恶烷、吡啶、甲苯、MIBK、单丙酮、2-丁醇-DMSO、IPA-DMF、正丙醇-DMF、正丙醇、2-丁醇-DMF、2-丁醇、正丁醇-DMSO、DMF-水、DMF、MIPK、二甲氧基乙烷、溶纤剂、乙酸甲酯、甲醇、乙酸乙酯、2-戊酮、碳酸二甲酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、甲酸甲酯、叔丁醇、MEK、一氯苯、PGME、环戊基甲基醚、MTBE、戊醇、碳酸二甲酯、乙二醇以及甘油的溶剂化物。
PCT公开WO2007/035874A1公开了包含CA-2型的达沙替尼单盐酸盐的结晶形式、包含HAC2-1型的达沙替尼单盐酸盐的第二结晶形式、包含H3-1型的达沙替尼二盐酸盐的结晶形式、包含SB-2型的达沙替尼单硫酸盐的结晶形式、包含SD-2型的达沙替尼单硫酸盐的第二种结晶形式、包含SA-1型的达沙替尼半硫酸盐的结晶形式、包含SC-1型的达沙替尼半硫酸盐的第二种晶体形式、包含NMP-1型的达沙替尼乙酸盐的结晶形式、包含SA-I型的达沙替尼磷酸盐的结晶形式、包含Hl.5-1型的达沙替尼氢溴酸盐的结晶形式、包含TO-I型的达沙替尼富马酸盐的结晶形式、包含SS-2型的达沙替尼水杨酸盐的结晶形式、达沙替尼酒石酸盐的结晶形式、包含PG-1型的达沙替尼甲磺酸盐的结晶形式、包含E-I型的达沙替尼马来酸盐的结晶形式、包含H3-2型的达沙替尼马来酸盐的结晶形式以及包含N-I型的达沙替尼对甲苯磺酸盐的结晶形式。
中国专利CN102030745公开了达沙替尼和异丙醚的结晶溶剂化物YE。
此外，从US2006/0004067A、WO2010/062715可以知道达沙替尼溶剂化物，并且特别地，专利申请WO 2010/062715包括异山梨醇二甲醚、N,N′-二甲基亚乙基脲和N,N′-二甲基-N,N′-丙烯脲的溶剂化物。异山梨醇二甲醚用于化妆品和药物制剂。
PCT公开WO2013/186726A2公开了与达沙替尼的各种共晶体，例如达沙替尼-4-羟基苯甲酸甲酯共晶体(3：1)、达沙替尼-烟酰胺共晶体(3：1)、达沙替尼-没食子酸乙酯共晶体、达沙替尼-香草醛共晶体(3：1)、达沙替尼-没食子酸甲酯共晶体(3：1)以及达沙替尼-(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇共晶体(3：1)。
如WO2013/186726A2中公开的发明具有以下缺点。
PCT公开WO2016/001025A1公开了各种共晶体，例如达沙替尼-(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇共晶体(2：1)和达沙替尼-香草醛共晶体(1：1)。
如WO2016/001025A1中公开的发明具有以下缺点。
PCT公开WO2017/002131A1公开了达沙替尼-1，2-丙二醇溶剂化物和用于制备达沙替尼-1，2-丙二醇溶剂化物的方法。
如WO2017/002131A1中公开的发明具有以下缺点。
PCT公开WO 20171/034615A1也公开了达沙替尼-1，2-丙二醇溶剂化物和用于制备达沙替尼-1，2-丙二醇溶剂化物的方法。
发明内容
本申请的各方面提供了达沙替尼的共晶体和溶剂化物及其安全的、更简单的和经济的制备方法。在所描述的多步序列的上下文中以及单独地考虑了本文所公开的方法的每个步骤。
本发明的第一方面是式Ia的结晶达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体。
本发明的第二方面，通过根据图1的1H NMR来表征式Ia的结晶达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体。
本发明的第三方面，进一步通过在约260℃具有吸热峰的DSC来表征式Ia的结晶达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体，并且该DSC图谱根据图2。
本发明的第四方面，进一步通过具有主要2-θ值6.83±0.2、7.15±0.2、12.15±0.2、13.27±0.2、13.64±0.2、14.29±0.2、16.31±0.2、16.67±0.2、17.30±0.2、18.32±0.2、18.78±0.2、19.18±0.2、20.56±0.2、21.42±0.2、21.90±0.2、22.40±0.2、23.94±0.2、24.39±0.2、26.76±0.2、27.37±0.2、27.70±0.2、28.77±0.2、29.28±0.2、30.21±0.2、31.39±0.2、34.32±0.2、36.14±0.2、43.75±0.2的PXRD图谱来表征式Ia的结晶达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体，并且该PXRD图谱根据图3。
本发明的第五方面提供了用于制备式Ia的结晶达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体的方法。
其中该方法不涉及作为中间体的达沙替尼的分离。
本发明的第六方面提供了用于制备式Ia的结晶达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体的方法。
包括以下步骤，
在合适的温度，在合适的有机溶剂中，用式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
对式II的二氯中间体进行处理，
以原位得到式I，
在合适的温度，在合适的溶剂中，用胸腺嘧啶进行处理式I，
以得到式Ia的晶体达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体。
进一步地，本发明涉及用于制备式Ia的结晶达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体的方法，包括以下步骤，
a)将式II的二氯中间体装入反应器
b)添加式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
c)添加合适的有机溶剂
d)将反应物料加热至合适的温度
e)将反应物料维持在合适的温度
f)将反应物料冷却至合适的温度
g)在合适的温度添加胸腺嘧啶
h)在合适的温度向反应物料中添加合适的有机溶剂
i)将反应混合物加热至合适的温度
j)将反应混合物维持在合适的温度
k)将反应混合物冷却至合适的温度
l)在合适的温度搅拌反应混合物
m)在合适的温度向反应混合物中添加水
n)在合适的温度搅拌反应混合物
o)在真空下过滤反应混合物
p)用合适的有机溶剂洗涤固体
q)在真空下吸干湿固体
r)在真空下在合适的温度干燥湿固体，以得到式Ia的结晶达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体。
进一步地，根据步骤c)，如上所述，合适的有机溶剂选自：选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺等的溶剂。
进一步地，根据步骤d)和步骤e)，合适的温度选自40℃至80℃，优选地70℃至80℃。
进一步地，在步骤f)、步骤g)和步骤h)中，合适的温度选自20℃至60℃，优选地20℃至40℃，更优选地20℃至30℃。
进一步地，在步骤i)和步骤j)中，合适的温度选自30℃至62℃，优选地50℃至62℃。
进一步地，在步骤k)、步骤l)、步骤m)和步骤n)中，合适的温度选自10℃至40℃，优选地10℃至30℃，更优选地20℃至30℃。
进一步地，在步骤h)和步骤p)中，合适的有机溶剂选自醇溶剂，该醇溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇以及异丙醇。
进一步地，在步骤r)中，合适的温度选自30℃至65℃，优选地45℃至65℃，更优选地50℃至60℃。
本发明的第七方面提供了用于制备式Ia的结晶达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体的方法。
包括以下步骤，
在合适的温度，在合适的有机溶剂中，用式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
对式II的二氯中间体进行处理，
并且在合适的温度使用合适的有机溶剂将式I分离为湿固体。
在合适的温度，在合适的溶剂中，用胸腺嘧啶对式I的湿固体进行处理，
以得到式Ia的结晶达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体，
本发明的第八方面涉及可供选择的用于制备式Ia的结晶达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体的方法，包括以下步骤，
在合适的温度，在合适的溶剂中，用式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
和胸腺嘧啶
对式II的二氯中间体进行处理，
以得到式Ia的结晶达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体，
进一步地，本发明涉及可供选择的用于制备式Ia的结晶达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体的方法，包括以下步骤，
a)将式II的二氯中间体装入反应器
b)添加式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
c)在合适的温度添加胸腺嘧啶
d)添加合适的有机溶剂
e)将反应物料加热至合适的温度
f)将反应物料维持在合适的温度
g)在合适的温度添加合适的有机溶剂
h)将反应物料维持在合适的温度
i)将反应物料冷却至合适的温度
j)在合适的温度搅拌反应混合物
k)在真空下过滤反应混合物
l)用合适的有机溶剂洗涤固体
m)在真空下吸干湿固体
n)在真空下在合适的温度干燥湿固体，以得到式Ia的结晶达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体。
进一步地，在步骤d)、步骤g)和步骤l)中，合适的有机溶剂选自醇溶剂，优选为甲醇。
进一步地，在步骤e)、步骤f)、步骤g)和步骤h)中，合适的温度选自30℃至69℃，优选地50℃至69℃，更优选地65℃至69℃。
进一步地，在步骤i)和步骤j)中，合适的温度选自10℃至40℃，优选地10℃至30℃，更优选地20℃至30℃。
进一步地，在步骤n)中，合适的温度选自30℃至65℃，优选地45℃至65℃，更优选地50℃至60℃。
本发明的第九方面为式Ib的结晶达沙替尼-腺嘌呤共晶体。
本发明的第十方面，通过根据图4的1H NMR来表征式Ib的结晶达沙替尼-腺嘌呤共晶体。
本发明的第十一方面，进一步通过在约274.4℃具有吸热峰的DSC来表征式Ib的结晶达沙替尼-腺嘌呤共晶体，并且该DSC图谱根据图5。
本发明的第十二方面，进一步通过具有主要2-θ值6.91±0.2、7.25±0.2、12.37±0.2、13.25±0.2、13.78±0.2、14.47±0.2、15.99±0.2、16.57±0.2、16.74±0.2、17.21±0.2、18.53±0.2、19.25±0.2、20.99±0.2、21.89±0.2、22.07±0.2、22.51±0.2、23.12±0.2、23.82±0.2、24.31±0.2、24.82±0.2、25.29±0.2、27.99±0.2、32.22±0.2、38.72±0.2的PXRD图谱来表征式Ib的结晶达沙替尼-腺嘌呤共晶体，并且该PXRD图谱根据图6。
本发明的第十三方面提供了用于制备式Ib的结晶达沙替尼-腺嘌呤共晶体的方法。
其中该方法不涉及达沙替尼的分离。
本发明的第十四方面提供了用于制备式Ib的结晶达沙替尼-腺嘌呤共晶体的方法。
该方法包括以下步骤，
在合适的温度，在合适的有机溶剂中，用式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
对式II的二氯中间体进行处理，
以原位得到式I，
在合适的温度，在合适的溶剂中，用腺嘌呤进行处理，
以得到式Ib的结晶达沙替尼-腺嘌呤共晶体，
进一步地，本发明涉及用于制备式Ib的结晶达沙替尼-腺嘌呤共晶体的方法，包括以下步骤，
a)将式II的二氯中间体装入反应器
b)添加式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
c)添加合适的有机溶剂
d)将反应物料加热至合适的温度
e)将反应物料维持在合适的温度
f)将反应物料冷却至合适的温度
g)在合适的温度添加腺嘌呤
h)在合适的温度向反应物料中添加合适的有机溶剂
i)将反应混合物加热至合适的温度
j)将反应混合物维持在合适的温度
k)将反应混合物冷却至合适的温度
l)在合适的温度搅拌反应混合物
m)在合适的温度向反应混合物中添加水
n)在合适的温度搅拌反应混合物
o)在真空下过滤反应混合物
p)用合适的有机溶剂洗涤固体
q)在真空下吸干湿固体
r)在真空下在合适的温度干燥湿固体，以得到式Ib的结晶达沙替尼-腺嘌呤共晶体。
进一步地，根据步骤c)，如上所述，合适的有机溶剂选自：选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺等的溶剂。
进一步地，根据步骤d)和步骤e)，合适的温度选自40℃至80℃，优选地70℃至80℃。
进一步地，在步骤f)、步骤g)和步骤h)中，合适的温度选自20℃至60℃，优选地20℃至40℃，更优选地20℃至30℃。
进一步地，在步骤i)和步骤j)中，合适的温度选自30℃至62℃，优选地50℃至62℃。
进一步地，在步骤k)、步骤l)、步骤m)和步骤n)中，合适的温度选自10℃至40℃，优选地10℃至30℃，更优选地20℃至30℃。
进一步地，在步骤h)和步骤p)中，合适的有机溶剂选自醇溶剂，该醇溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇以及异丙醇。
进一步地，在步骤r)中，合适的温度选自30℃至65℃，优选地45℃至65℃，更优选地50℃至60℃。
本发明的第十五方面涉及可供选择的用于制备式Ib的结晶达沙替尼-腺嘌呤共晶体的方法，包括以下步骤，
在合适的温度，在合适的溶剂中，用式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
对式II的二氯中间体进行处理，
以得到式I(湿的)，
在合适的温度，在合适的溶剂中，用腺嘌呤
对湿的式I进行处理，
以得到式Ib的结晶达沙替尼-腺嘌呤共晶体，
进一步地，本发明涉及可供选择的用于制备结晶达沙替尼-腺嘌呤共晶体的方法，包括以下步骤，
a)将式II的二氯中间体装入反应器
b)添加式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
c)添加合适的有机溶剂
d)将反应物料加热至合适的温度
e)将反应物料维持在合适的温度
f)将反应物料冷却至合适的温度
g)在合适的温度添加合适的有机溶剂
h)在合适的温度搅拌反应混合物
i)在真空下过滤反应混合物
j)用合适的有机溶剂洗涤固体
k)在真空下吸干湿固体
l)将湿固体转移到反应器中
m)添加腺嘌呤
n)添加合适的有机溶剂
o)将反应混合物加热至合适的温度
p)将反应混合物维持在合适的温度
q)将反应混合物冷却至合适的温度
r)在合适的温度搅拌反应混合物
s)在合适的温度向反应混合物中添加水
t)在合适的温度搅拌反应混合物
u)在真空下过滤反应混合物
v)用合适的有机溶剂洗涤固体
w)在真空下吸干湿固体
x)在真空下在合适的温度干燥湿固体，以得到式Ib的结晶达沙替尼-腺嘌呤共晶体。
进一步地，在步骤c)中，合适的有机溶剂选自酰胺溶剂，优选为N,N-二甲基乙酰胺。
进一步地，在步骤d)和步骤e)中，合适的温度选自40℃至80℃，优选地70℃至80℃，更优选地73℃至77℃。
进一步地，在步骤f)、步骤g)、步骤h)、步骤q)、步骤r)、步骤s)以及步骤t)中，合适的温度选自20℃至60℃，优选地20℃至40℃，更优选地20℃至30℃。
进一步地，在步骤o)和步骤p)中，合适的温度选自30℃至62℃，优选地50℃至62℃，更优选地58℃至62℃。
进一步地，在步骤g)、步骤j)、步骤n)以及步骤v)中，合适的有机溶剂选自醇溶剂，优选为甲醇。
进一步地，在步骤x)中，合适的温度选自30℃至65℃，优选地45℃至65℃，更优选地50℃至60℃。
本发明的第十六方面涉及可供选择的用于制备式Ib的结晶达沙替尼-腺嘌呤共晶体的方法，包括以下步骤，
在合适的温度，在合适的溶剂中，用式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
和腺嘌呤
对式II的二氯中间体进行处理，
以得到式Ib的结晶达沙替尼-腺嘌呤共晶体，
进一步地，本发明涉及可供选择的用于制备式Ib的结晶达沙替尼-腺嘌呤共晶体的方法，包括以下步骤，
a)将式II的二氯中间体装入反应器
b)添加式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
c)添加腺嘌呤
d)添加合适的有机溶剂
e)将反应物料加热至合适的温度
f)将反应物料维持在合适的温度
g)在合适的温度添加合适的有机溶剂
h)将反应物料维持在合适的温度
i)将反应物料冷却至合适的温度
j)在合适的温度搅拌反应混合物
k)在真空下过滤反应混合物
l)用合适的有机溶剂洗涤固体
m)在真空下吸干湿固体
n)在真空下在合适的温度干燥湿固体，以得到式Ib的结晶达沙替尼-腺嘌呤共晶体。
进一步地，在步骤d)、步骤g)和步骤l)中，合适的有机溶剂选自醇溶剂，优选为甲醇。
进一步地，在步骤e)、步骤f)、步骤g)以及步骤h)中，合适的温度选自30℃至62℃，优选地50℃至62℃，更优选地58℃至62℃。
进一步地，在步骤i)和步骤j)中，合适的温度选自10℃至40℃，优选地10℃至30℃，更优选地20℃至30℃。
进一步地，在步骤n)中，合适的温度选自30℃至65℃，优选地45℃至65℃，更优选地50℃至60℃。
本发明的第十七方面提供了达沙替尼-链烷二醇溶剂化物。
本发明的第十八方面提供了结晶达沙替尼-链烷二醇溶剂化物。
本发明的第十九方面提供了选自具有碳长C4-C7的直线烷基链的链烷二醇溶剂。
本发明的第二十方面提供了优选选自具有碳长C4-C7的烷基链的链烷二醇溶剂，其中该二醇是邻位的。
本发明的第二十一方面提供了优选选自具有碳长C4-C7的烷基链的链烷二醇溶剂，其中该二醇可以是外消旋的和/或绝对的立体异构体。
本发明的第二十二方面提供了优选选自具有碳长C4-C7的烷基链、并且最优选为具有碳长C4的烷基链的链烷二醇溶剂，其中该二醇可以是外消旋的和/或绝对的立体异构体。
本发明的第二十三方面提供了达沙替尼-丁二醇溶剂化物。
本发明的第二十四方面提供了结晶达沙替尼-丁二醇溶剂化物。
本发明的第二十五方面提供了一种用于制备式Ic或式Id或式Ie或式Ig的结晶达沙替尼-丁二醇溶剂化物的方法，包括以下步骤，
在合适的温度，在合适的丁二醇和合适的有机碱的存在下，用式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
对式II的二氯中间体进行处理，
以得到相应的式Ic或式Id或式Ie或式Ig的结晶达沙替尼-丁二醇溶剂化物，
其中，丁二醇＝(±)-1,2-丁二醇或(R)-1,2-丁二醇或(S)-1,2-丁二醇或(±)-2,3-丁二醇，
式Ic＝达沙替尼-(±)-1,2-丁二醇
式Id＝达沙替尼-(R)-1,2-丁二醇溶剂化物
式Ie＝达沙替尼-(S)-1,2-丁二醇溶剂化物
式Ig＝达沙替尼-(±)-2,3-丁二醇溶剂化物
进一步地，本发明涉及用于制备式Ic或式Id或式Ie或式Ig的结晶达沙替尼-丁二醇溶剂化物的方法，包括以下步骤，
a)将式II的二氯中间体装入反应器
b)添加式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
c)任选地，合适的有机溶剂，并且添加合适的丁二醇
d)任选地添加合适的有机碱
e)将反应物料加热至合适的温度
f)将反应物料维持在合适的温度
g)将反应物料冷却至合适的温度
h)在合适的温度搅拌反应混合物
i)在真空下过滤反应混合物
j)在真空下吸干湿固体
k)任选地用合适的有机溶剂洗涤湿固体
l)任选地在真空下在合适的温度干燥湿固体，以得到相应的结晶的式Ic或式Id或式Ie或式Ig的结晶达沙替尼-丁二醇溶剂化物。
进一步根据步骤c)，合适的有机溶剂选自酰胺溶剂，优选为N,N-二甲基乙酰胺。
进一步根据步骤c)，合适的丁二醇选自邻位的丁二醇，优选为1,2-丁二醇或2,3-丁二醇的同分异构体和同分异构混合物，更优选为(±)-1,2-丁二醇或(R)-1,2-丁二醇或(S)-1,2-丁二醇或(±)-2,3-丁二醇。
进一步根据步骤e)和步骤f)，合适的温度选自90℃至120℃，优选地100℃至120℃，更优选地110℃至120℃。
进一步根据步骤g)和步骤h)，合适的温度选自30℃至65℃，优选地50℃至65℃，更优选地55℃至65℃。
进一步根据步骤k)，合适的有机溶剂选自醚溶剂、烃溶剂，优选为烃溶剂，更优选为甲苯。
进一步根据步骤l)，合适的温度选自20℃至45℃，优选地30℃至45℃，更优选地35℃至45℃。
本发明的第二十六方面提供了一种可供选择的用于制备式Ic或式Id或式Ie或式Ig的结晶达沙替尼-丁二醇溶剂化物的方法，包括以下步骤，
在合适的温度，在合适的有机溶剂和合适的有机碱的存在下，用式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
对式II的二氯中间体进行处理，
以得到式I(原位)，
在合适的温度，用合适的丁二醇对含有式I的物料进行处理，以得到式Ic(或)式Id(或)式Ie(或)式Ig的结晶达沙替尼-丁二醇溶剂化物，
其中，丁二醇＝(±)-1,2-丁二醇或(R)-1,2-丁二醇或(S)-1,2-丁二醇或(±)-2,3-丁二醇，
式Ic＝达沙替尼-(±)-1,2-丁二醇溶剂化物
式Id＝达沙替尼-(R)-1,2-丁二醇溶剂化物
式Ie＝达沙替尼-(S)-1,2-丁二醇溶剂化物
式Ig＝达沙替尼-(±)-2,3-丁二醇溶剂化物
进一步地，本发明涉及用于制备式Ic或式Id或式Ie或式Ig的结晶达沙替尼-丁二醇溶剂化物的方法，包括以下步骤，
a)将式II的二氯中间体装入反应器
b)添加式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
c)添加合适的有机溶剂
d)任选地添加合适的有机碱
e)将反应物料加热至合适的温度
f)将反应物料维持在合适的温度
g)在合适的温度添加合适的丁二醇
e)将反应物料加热至合适的温度
i)将反应物料维持在合适的温度
j)将反应物料冷却至合适的温度
k)在合适的温度搅拌反应混合物
l)在真空下过滤反应混合物
m)在真空下吸干湿固体
n)任选地用合适的有机溶剂洗涤湿固体
o)任选地在真空下在合适的温度干燥湿固体，以得到相应的式Ic或式Id或式Ie或式Ig的结晶达沙替尼-丁二醇溶剂化物。
进一步根据步骤c)，合适的有机溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺，优选为N,N-二甲基乙酰胺。
进一步根据步骤d)，合适的有机碱选自叔胺，优选为二异丙基乙胺或三乙胺，更优选为三乙胺。
进一步根据步骤e)、步骤f)和步骤g)，合适的温度选自30℃至90℃，优选地60℃至90℃，更优选地83℃至87℃。
进一步根据步骤h)和步骤i)，合适的温度选自30℃至122℃，优选地90℃至122℃，更优选地118℃至122℃。
进一步根据步骤g)，合适的丁二醇选自邻位的丁二醇，优选为1,2-丁二醇或2,3-丁二醇的同分异构体和同分异构混合物，更优选为(±)-1,2-丁二醇或(R)-1,2-丁二醇或(S)-1,2-丁二醇或(±)-2,3-丁二醇。
进一步根据步骤j)和步骤k)，合适的温度选自30℃至65℃，优选地50℃至65℃，更优选地55℃至65℃。
进一步根据步骤n)，合适的有机溶剂选自醚溶剂、烃溶剂，优选为烃溶剂，更优选为甲苯。
进一步根据步骤o)，合适的温度选自20℃至45℃，优选地30℃至45℃，更优选地35℃至45℃。
本发明的第二十七方面提供了结晶达沙替尼-(±)-1,2-丁二醇溶剂化物。
本发明的第二十八方面，进一步通过具有主要2-θ值5.61±0.2、8.05±0.2、10.99±0.2、11.22±0.2、12.50±0.2、13.53±0.2、14.59±0.2、14.99±0.2、16.84±0.2、17.25±0.2、17.58±0.2、18.23±0.2、19.18±0.2、19.83±0.2、20.46±0.2、21.32±0.2、21.70±0.2、22.05±0.2、22.49±0.2、23.44±0.2、24.11±0.2、24.78±0.2、25.51±0.2、26.16±0.2、27.12±0.2、27.56±0.2、30.86±0.2、32.48±0.2、32.96±0.2、35.29±0.2、37.23±0.2、39.53±0.2、43.69±0.2的PXRD来表征式Ic的结晶达沙替尼-(±)-1,2-丁二醇溶剂化物，并且该PXRD图谱根据图9。
本发明的第二十九方面，进一步通过在约169.5℃和285.4℃具有吸热峰的DSC来表征式Ic的结晶达沙替尼-(±)-1,2-丁二醇溶剂化物，并且该DSC图谱根据图8。
本发明的第三十方面提供了一种用于制备式Ie的结晶达沙替尼-(±)-1,2-丁二醇溶剂化物的方法，包括以下步骤，
在合适的温度，在合适的有机溶剂和(±)-1,2-丁二醇以及合适的有机碱的存在下，用式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
对式II的二氯中间体进行处理，
以得到相应的式Ic的结晶达沙替尼-(±)-1,2-丁二醇溶剂化物，
进一步地，本发明涉及用于制备式Ic的结晶达沙替尼-(±)-1,2-丁二醇溶剂化物的方法，进一步包括以下步骤，
a)将式II的二氯中间体装入反应器
b)添加式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
c)任选地添加合适的有机溶剂，并且添加(±)-1,2-丁二醇
d)任选地添加合适的有机碱
e)将反应物料加热至合适的温度
f)将反应物料维持在合适的温度
g)将反应物料冷却至合适的温度
h)在合适的温度搅拌反应混合物
i)在真空下过滤反应混合物
j)在真空下吸干湿固体
k)任选地用合适的有机溶剂洗涤湿固体
l)任选地在真空下在合适的温度干燥湿固体，以得到式Ic的结晶达沙替尼-(±)-1,2-丁二醇溶剂化物。
进一步根据步骤c)，合适的有机溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺，优选为N,N-二甲基乙酰胺。
进一步根据步骤e)和步骤f)，合适的温度选自90℃至120℃，优选地100℃至120℃，更优选地110℃至120℃。
进一步根据步骤g)和步骤h)，合适的温度选自30℃至65℃，优选地50℃至65℃，更优选地55℃至65℃。
进一步根据步骤k)，合适的有机溶剂选自醚溶剂、烃溶剂，优选为烃溶剂，更优选为甲苯。
进一步根据步骤l)，合适的温度选自20℃至45℃，优选地30℃至45℃，更优选地35℃至45℃。
本发明的第三十一方面提供了一种可供选择的用于制备式Ic的结晶达沙替尼-(±)-1,2-丁二醇溶剂化物的方法，包括以下步骤，
在合适的温度，在合适的有机溶剂和合适的有机碱的存在下，用式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
对式II的二氯中间体进行处理，
以得到式I(原位)，
在合适的温度用(±)-1,2-丁二醇对含有式I(原位)的物料进行处理，以得到式Ic的结晶达沙替尼-(±)-1,2-丁二醇溶剂化物，
进一步地，本发明涉及用于制备式Ic的结晶达沙替尼-(±)-1,2-丁二醇溶剂化物的方法，进一步包括以下步骤，
a)将式II的二氯中间体装入反应器
b)添加式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
c)添加合适的有机溶剂
d)任选地添加合适的有机碱
e)将反应物料加热至合适的温度
f)将反应物料维持在合适的温度
g)添加(±)-1,2-丁二醇
h)将反应物料加热至合适的温度
i)将反应物料维持在合适的温度
j)将反应物料冷却至合适的温度
k)在合适的温度搅拌反应混合物
l)在真空下过滤反应混合物
m)在真空下吸干湿固体
n)任选地用合适的有机溶剂洗涤湿固体
o)任选地在真空下在合适的温度干燥湿固体，以得到式Ic的结晶达沙替尼-(±)-1,2-丁二醇溶剂化物。
进一步根据步骤c)，合适的有机溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺，优选为N,N-二甲基乙酰胺。
进一步根据步骤d)，合适的有机碱选自叔胺，优选为二异丙基乙胺或三乙胺，更优选为三乙胺。
进一步根据步骤e)和步骤f)，合适的温度选自30℃至90℃，优选地60℃至90℃，更优选地83℃至87℃。
进一步根据步骤h)和步骤i)，合适的温度选自30℃至122℃，优选地90℃至122℃，更优选地118℃至122℃。
进一步根据步骤j)和步骤k)，合适的温度选自30℃至65℃，优选地50℃至65℃，更优选地55℃至65℃。
进一步根据步骤n)，合适的有机溶剂选自醚溶剂、烃溶剂，优选为烃溶剂，更优选为甲苯。
进一步根据步骤o)，合适的温度选自20℃至45℃，优选地30℃至45℃，更优选地35℃至45℃。
本发明的第三十二方面提供了结晶达沙替尼-(R)-1,2-丁二醇溶剂化物。
本发明的第三十三方面，进一步通过具有主要2-θ值5.69±0.2、10.84±0.2、11.30±0.2、12.62±0.2、13.45±0.2、15.29±0.2、17.15±0.2、17.35±0.2、18.07±0.2、18.23±0.2、19.41±0.2、20.64±0.2、21.44±0.2、22.14±0.2、23.90±0.2、24.52±0.2、25.97±0.2、26.96±0.2、27.19±0.2、27.66±0.2、31.22±0.2、32.53±0.2、35.60±0.2、37.42±0.2、46.71±0.2的PXRD来表征式Id的结晶达沙替尼-(R)-1,2-丁二醇溶剂化物，并且该PXRD图谱根据图12。
本发明的第三十四方面，进一步通过在约156.6℃和286.6℃具有吸热峰的DSC来表征式Id的结晶达沙替尼-(R)-1,2-丁二醇溶剂化物，并且该DSC图谱根据图11。
本发明的第三十五方面提供了一种用于制备式Id的结晶达沙替尼-(R)-1,2-丁二醇溶剂化物的方法，包括以下步骤，
在合适的温度，在合适的有机溶剂和(R)-1,2-丁二醇以及合适的有机碱的存在下，用式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇对
式II的二氯中间体进行处理，
以得到式Id的结晶达沙替尼-(R)-1,2-丁二醇溶剂化物，
进一步地，本发明涉及用于制备式Id的结晶达沙替尼-(R)-1,2-丁二醇溶剂化物的方法，进一步包括以下步骤，
a)将式II的二氯中间体装入反应器
b)添加式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
c)任选地添加合适的有机溶剂，并且添加(R)-1,2-丁二醇
d)任选地添加合适的有机碱
e)将反应物料加热至合适的温度
f)将反应物料维持在合适的温度
g)将反应物料冷却至合适的温度
h)在合适的温度搅拌反应混合物
i)在真空下过滤反应混合物
j)在真空下吸干湿固体
k)任选地用合适的有机溶剂洗涤湿固体
l)任选地在真空下在合适的温度干燥湿固体，以得到式Id的结晶达沙替尼-(R)-1,2-丁二醇溶剂化物。
进一步根据步骤c)，合适的有机溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺，优选为N,N-二甲基乙酰胺。
进一步根据步骤e)和步骤f)，合适的温度选自90℃至122℃，优选地100℃至122℃，更优选地118℃至122℃。
进一步根据步骤g)和步骤h)，合适的温度选自30℃至65℃，优选地50℃至65℃，更优选地55℃至65℃。
进一步根据步骤k)，合适的有机溶剂选自醚溶剂、烃溶剂，优选为烃溶剂，更优选为甲苯。
进一步根据步骤l)，合适的温度选自20℃至45℃，优选地30℃至45℃，更优选地35℃至45℃。
本发明的第三十六方面提供了一种可供选择的用于制备式Id的结晶达沙替尼-(R)-1,2-丁二醇溶剂化物的方法，包括以下步骤，
在合适的温度，在合适的有机溶剂和合适的有机碱的存在下，用式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
对式II的二氯中间体进行处理，
以得到式I(原位)，
在合适的温度用(R)-1,2-丁二醇对含有式I的物料进行处理，以得到式Id的结晶达沙替尼-(R)-1,2-丁二醇溶剂化物，
进一步地，本发明涉及用于制备式Id的结晶达沙替尼-(R)-1,2-丁二醇溶剂化物的方法，进一步包括以下步骤，
a)将式II的二氯中间体装入反应器
b)添加式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
c)添加合适的有机溶剂
d)任选地添加合适的有机碱
e)将反应物料加热至合适的温度
f)将反应物料维持在合适的温度
g)在合适的温度添加(R)-1,2-丁二醇
e)将反应物料加热至合适的温度
i)将反应物料维持在合适的温度
j)将反应物料冷却至合适的温度
k)在合适的温度搅拌反应混合物
l)在真空下过滤反应混合物
m)在真空下吸干湿固体
n)任选地用合适的有机溶剂洗涤湿固体
o)任选地在真空下在合适的温度干燥湿固体，以得到式Id的结晶达沙替尼-(R)-1,2-丁二醇溶剂化物。
进一步根据步骤c)，合适的有机溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺，优选为N,N-二甲基乙酰胺。
进一步根据步骤d)，合适的有机碱选自叔胺，优选为二异丙基乙胺或三乙胺，更优选为三乙胺。
进一步根据步骤e)和步骤f)，合适的温度选自30℃至90℃，优选地60℃至90℃，更优选地83℃至87℃。
进一步根据步骤h)和步骤i)，合适的温度选自30℃至122℃，优选地90℃至122℃，更优选地118℃至122℃。
进一步根据步骤j)和步骤k)，合适的温度选自30℃至65℃，优选地50℃至65℃，更优选地55℃至65℃。
进一步根据步骤n)，合适的有机溶剂选自醚溶剂、烃溶剂，优选为烃溶剂，更优选为甲苯。
进一步根据步骤o)，合适的温度选自20℃至45℃，优选地30℃至45℃，更优选地35℃至45℃。
本发明的第三十七方面提供了结晶达沙替尼-(S)-1,2-丁二醇溶剂化物。
本发明的第三十八方面，进一步通过具有主要2-θ值5.56±0.2、8.10±0.2、10.75±0.2、11.18±0.2、12.39±0.2、13.34±0.2、14.43±0.2、15.07±0.2、16.81±0.2、17.12±0.2、17.45±0.2、18.02±0.2、19.21±0.2、19.61±0.2、20.10±0.2、20.43±0.2、21.24±0.2、21.89±0.2、22.30±0.2、23.70±0.2、24.35±0.2、25.07±0.2、25.82±0.2、26.72±0.2、27.12±0.2、27.45±0.2、30.99±0.2、32.33±0.2、34.97±0.2、35.52±0.2、37.39±0.2、40.97±0.2、43.64±0.2、46.54±0.2的PXRD来表征式Ie的结晶达沙替尼-(S)-1,2-丁二醇溶剂化物，并且该PXRD图谱根据图13。
本发明的第三十九方面提供了一种用于制备式Ie的结晶达沙替尼-(S)-1,2-丁二醇溶剂化物的方法，包括以下步骤，
在合适的温度，在合适的有机溶剂和(S)-1,2-丁二醇以及合适的有机碱的存在下，用式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
对式II的二氯中间体进行处理，
以得到相应的式Ic的结晶达沙替尼-(S)-1,2-丁二醇溶剂化物，
进一步地，本发明涉及一种用于制备式Ie的结晶达沙替尼-(S)-1,2-丁二醇溶剂化物的方法，进一步包括以下步骤，
a)将式II的二氯中间体装入反应器
b)添加式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
c)任选地添加合适的有机溶剂，并且添加(S)-1,2-丁二醇
d)任选地添加合适的有机碱
e)将反应物料加热至合适的温度
f)将反应物料维持在合适的温度
g)将反应物料冷却至合适的温度
h)在合适的温度搅拌反应混合物
i)在真空下过滤反应混合物
j)在真空下吸干湿固体
k)任选地用合适的有机溶剂洗涤湿固体
l)任选地在真空下在合适的温度干燥湿固体，以得到式Ie的结晶达沙替尼-(S)-1,2-丁二醇溶剂化物。
进一步根据步骤c)，合适的有机溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺，优选为N,N-二甲基乙酰胺。
进一步根据步骤e)和步骤f)，合适的温度选自90℃至120℃，优选地100℃至120℃，更优选地110℃至120℃。
进一步根据步骤g)和步骤h)，合适的温度选自30℃至65℃，优选地50℃至65℃，更优选地55℃至65℃。
进一步根据步骤k)，合适的有机溶剂选自醚溶剂、烃溶剂，优选为烃溶剂，更优选为甲苯。
进一步根据步骤l)，合适的温度选自20℃至45℃，优选地30℃至45℃，更优选地35℃至45℃。
本发明的第四十方面提供了一种可供选择的用于制备式Ie的结晶达沙替尼-(S)-1,2-丁二醇溶剂化物的方法，包括以下步骤，
在合适的温度，在合适的有机溶剂和合适的有机碱的存在下，用式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
对式II的二氯中间体进行处理，
以得到式I(原位)，
在合适的温度用(S)-1,2-丁二醇对含有式I(原位)的物料进行处理，以得到式Ie的结晶达沙替尼-(S)-1,2-丁二醇溶剂化物，
进一步地，本发明涉及一种用于制备式Ie的结晶达沙替尼-(S)-1,2-丁二醇溶剂化物的方法，进一步包括以下步骤，
a)将式II的二氯中间体装入反应器
b)添加式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
c)添加合适的有机溶剂
d)任选地添加合适的有机碱
e)将反应物料加热至合适的温度
f)将反应物料维持在合适的温度
g)在合适的温度添加(S)-1,2-丁二醇
h)将反应物料加热至合适的温度
i)将反应物料维持在合适的温度
j)将反应物料冷却至合适的温度
k)在合适的温度搅拌反应混合物
l)在真空下过滤反应混合物
m)在真空下吸干湿固体
n)任选地用合适的有机溶剂洗涤湿固体
o)任选地在真空下在合适的温度干燥湿固体，以得到式Ie的结晶达沙替尼-(S)-1,2-丁二醇溶剂化物。
进一步根据步骤c)，合适的有机溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺，优选为N,N-二甲基乙酰胺。
进一步根据步骤d)，合适的有机碱选自叔胺，优选为二异丙基乙胺或三乙胺，更优选为三乙胺。
进一步根据步骤e)和步骤f)，合适的温度选自30℃至90℃，优选地60℃至90℃，更优选地83℃至87℃。
进一步根据步骤h)和步骤i)，合适的温度选自30℃至122℃，优选地90℃至122℃，更优选地118℃至122℃。
进一步根据步骤j)和步骤k)，合适的温度选自30℃至65℃，优选地50℃至65℃，更优选地55℃至65℃。
进一步根据步骤n)，合适的有机溶剂选自醚溶剂、烃溶剂，优选为烃溶剂，更优选为甲苯。
进一步根据步骤o)，合适的温度选自20℃至45℃，优选地30℃至45℃，更优选地35℃至45℃。
本发明的第四十一方面提供了结晶2,3-丁二醇溶剂化物。
本发明的第四十二方面，进一步通过具有主要2-θ值4.56±0.2、5.67±0.2、6.76±0.2、8.13±0.2、10.35±0.2、11.35±0.2、12.50±0.2、13.09±0.2、13.51±0.2、14.26±0.2、14.50±0.2、15.30±0.2、16.37±0.2、16.70±0.2、17.06±0.2、17.29±0.2、17,87±0.2、19.15±0.2、19.42±0.2、20.02±0.2、20.45±0.2、20.80±0.2、21.91±0.2、22.97±0.2、23.02±0.2、23.53±0.2、25.25±0.2、26.16±0.2、26.49±0.2、27.20±0.2、27.61±0.2、27.95±0.2、28.59±0.2、30.36±0.2、30.91±0.2、31.43±0.2、32.52±0.2、32.99±0.2、33.80±0.2、33.98±0.2、34.69±0.2、35.20±0.2、36.17±0.2、36.52±0.2、37.16±0.2、37.79±0.2、38.85±0.2、39.81±0.2、40.09±0.2、40.92±0.2、41.49±0.2、43.34±0.2、44.04±0.2、44.36±0.2、44.70±0.2、45.76±0.2、46.55±0.2、47.18±0.2、47.96±0.2、49.11±0.2的PXRD来表征式Ig的结晶达沙替尼-(±)-2,3-丁二醇溶剂化物，并且该PXRD图谱根据图16。
本发明的第四十三方面，进一步通过在约171.2℃和284.6℃具有吸热峰的DSC来表征式Ig的结晶达沙替尼-(±)-2,3-丁二醇溶剂化物，并且该DSC图谱根据图15。
本发明的第四十四方面提供了用于制备式Ig的结晶达沙替尼-(±)-2,3-丁二醇溶剂化物的方法，包括以下步骤，
在合适的温度，在合适的有机溶剂和(±)-2,3-丁二醇以及合适的有机碱的存在下，用式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
对式II的二氯中间体进行处理，
以得到相应的式Ig的结晶达沙替尼-(±)-2,3-丁二醇溶剂化物，
进一步地，本发明涉及一种用于制备式Ig的结晶达沙替尼-(±)-2,3-丁二醇溶剂化物的方法，进一步包括以下步骤，
a)将式II的二氯中间体装入反应器
b)添加式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
c)任选地添加合适的有机溶剂，并且添加(±)-2,3-丁二醇
d)任选地添加合适的有机碱
e)将反应物料加热至合适的温度
f)将反应物料维持在合适的温度
g)将反应物料冷却至合适的温度
h)在合适的温度搅拌反应混合物
i)在真空下过滤反应混合物
j)在真空下吸干湿固体
k)任选地用合适的有机溶剂洗涤湿固体
l)任选地在真空下在合适的温度干燥湿固体，以得到式Ig的结晶达沙替尼-(±)-2,3-丁二醇溶剂化物。
进一步根据步骤c)，合适的有机溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺，优选为N,N-二甲基乙酰胺。
进一步根据步骤e)和步骤f)，合适的温度选自90℃至120℃，优选地100℃至120℃，更优选地110℃至120℃。
进一步根据步骤g)和步骤h)，合适的温度选自30℃至65℃，优选地50℃至65℃，更优选地55℃至65℃。
进一步根据步骤k)，合适的有机溶剂选自醚溶剂、烃溶剂，优选为烃溶剂，更优选为甲苯。
进一步根据步骤l)，合适的温度选自20℃至45℃，优选地30℃至45℃，更优选地35℃至45℃。
本发明的第四十五方面提供了一种可供选择的用于制备式Ig的结晶达沙替尼-(±)-2,3-丁二醇溶剂化物的方法，包括以下步骤，
在合适的温度，在合适的有机溶剂和合适的有机碱的存在下，用式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
对式II的二氯中间体进行处理，
以得到式I(原位)，
在合适的温度用(±)-2,3-丁二醇对含有式I(原位)的物料进行处理，以得到式Ig的结晶达沙替尼-(±)-2,3-丁二醇溶剂化物，
进一步地，本发明涉及一种可供选择的用于制备式Ig的结晶达沙替尼-(±)-2,3-丁二醇溶剂化物的方法，进一步包括以下步骤，
a)将式II的二氯中间体装入反应器
b)添加式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
c)添加合适的有机溶剂
d)任选地添加合适的有机碱
e)将反应物料加热至合适的温度
f)将反应物料维持在合适的温度
g)在合适的温度添加(±)-2,3-丁二醇
h)将反应物料加热至合适的温度
i)将反应物料维持在合适的温度
j)将反应物料冷却至合适的温度
k)在合适的温度搅拌反应混合物
l)在真空下过滤反应混合物
m)在真空下吸干湿固体
n)任选地用合适的有机溶剂洗涤湿固体
o)任选地在真空下在合适的温度干燥湿固体，以得到式Ig的结晶达沙替尼-(±)-2,3-丁二醇溶剂化物。
进一步根据步骤c)，合适的有机溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺，优选为N,N-二甲基乙酰胺。
进一步根据步骤d)，合适的有机碱选自叔胺，优选为二异丙基乙胺或三乙胺，更优选为三乙胺。
进一步根据步骤e)和步骤f)，合适的温度选自30℃至90℃，优选地60℃至90℃，更优选地83℃至87℃。
进一步根据步骤h)和步骤i)，合适的温度选自30℃至122℃，优选地90℃至122℃，更优选地118℃至122℃。
进一步根据步骤j)和步骤k)，合适的温度选自30℃至65℃，优选地50℃至65℃，更优选地55℃至65℃。
进一步根据步骤n)，合适的有机溶剂选自醚溶剂、烃溶剂，优选为烃溶剂，更优选为甲苯。
进一步根据步骤o)，合适的温度选自20℃至45℃，优选地30℃至45℃，更优选地35℃至45℃。
本发明的第四十六方面提供了一种用于制备式I的非晶达沙替尼的方法，包括以下步骤，
在合适的温度，在合适的有机溶剂和合适的有机碱的存在下，用式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
对式II的二氯中间体进行处理，
以得到式I(原位)，
随后用合适的丁二醇对反应物料进行处理，以得到式Ic或式Id或式Ie或式Ig的结晶达沙替尼-丁二醇溶剂化物，
其中，丁二醇＝(±)-1,2-丁二醇或(R)-1,2-丁二醇或(S)-1,2-丁二醇或(±)-2,3-丁二醇，
式Ic＝达沙替尼-(±)-1,2-丁二醇溶剂化物
式Id＝达沙替尼-(R)-1,2-丁二醇溶剂化物
式Ie＝达沙替尼-(S)-1,2-丁二醇溶剂化物
式Ig＝达沙替尼-(±)-2,3-丁二醇溶剂化物
在合适的酸水溶液中处理式Ic或式Id或式Ie或式Ig的结晶达沙替尼-丁二醇溶剂化物，并用氨水溶液进行处理以得到式I的非晶达沙替尼。
进一步地，本发明涉及一种用于制备式I的非晶达沙替尼的方法，进一步包括以下步骤，
a)将式II的二氯中间体装入反应器
b)添加式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
c)添加合适的有机溶剂
d)任选地添加合适的有机碱
e)将反应物料加热至合适的温度
f)将反应物料维持在合适的温度
g)在合适的温度添加合适的丁二醇
h)将反应物料加热至合适的温度
i)将反应物料维持在合适的温度
j)将反应物料冷却至合适的温度
k)在合适的温度搅拌反应混合物
l)在真空下过滤反应混合物
m)在真空下吸干湿固体
n)任选地用合适的有机溶剂洗涤湿固体
o)任选地干燥湿固体
p)在合适的温度使式Ic或式Id或式Ie或式Ig的达沙替尼-丁二醇溶剂化物的湿固体与合适的酸和水接触
q)将物料冷却至合适的温度
r)在合适的温度用氨水溶液对物料进行处理
s)将物料升温至合适的温度
t)将物料维持在合适的温度
u)用水过滤并洗涤湿固体
v)在真空下在合适的温度干燥湿固体，以得到式I的非晶达沙替尼。
进一步根据步骤c)，合适的有机溶剂选自亚砜、酰胺溶剂，优选为二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺，更优选为N，N-二甲基乙酰胺。
进一步根据步骤d)，合适的有机碱选自叔胺，优选为N，N-二异丙基乙胺、三乙胺，更优选为三乙胺。
进一步根据步骤e)、步骤f)和步骤g)，合适的温度选自30℃至90℃，优选地80℃至90℃，更优选地83℃至87℃。
进一步根据步骤g)，合适的丁二醇选自邻位的丁二醇，更优选为2,3-丁二醇的同分异构体/同分异构混合物或1,2-丁二醇的同分异构体/同分异构混合物，最优选为(±)-1,2-丁二醇或(R)-1,2-丁二醇或(S)-1,2-丁二醇或(±)-2,3-丁二醇。
进一步根据步骤h)和步骤i)，合适的温度选自90℃至122℃，优选地100℃至122℃，更优选地118℃至122℃。
进一步根据步骤j)和步骤k)，合适的温度选自30℃至67℃，优选地50℃至67℃，更优选地63℃至67℃。
进一步根据步骤n)，合适的有机溶剂选自醚溶剂、烃溶剂，优选为烃溶剂，更优选为甲苯。
进一步根据步骤p)、步骤s)和步骤t)，合适的温度选自10℃至30℃，优选地15℃至20℃，更优选地20℃至30℃。
进一步根据步骤q)和步骤r)，合适的温度选自5℃至30℃，优选地5℃至20℃，更优选地5℃至15℃。
进一步根据步骤v)，合适的温度选自30℃至60℃，优选地40℃至60℃，更优选地50℃至60℃。
用于根据本发明的一个方面的用于制备非晶达沙替尼的方法的投入物为式Ic或式Id或式Ie或式Ig的结晶达沙替尼-丁二醇溶剂化物，优选为达沙替尼-(±)-1,2-丁二醇溶剂化物或结晶达沙替尼-(R)-1,2-丁二醇溶剂化物或结晶达沙替尼-(S)-1,2-丁二醇溶剂化物或结晶达沙替尼-(±)-2,3-丁二醇溶剂化物。其中，式Ic为达沙替尼-(±)-1,2-丁二醇溶剂化物，式Id为达沙替尼-(R)-1,2-丁二醇溶剂化物，式Ie为达沙替尼-(S)-1,2-丁二醇溶剂化物，式Ig为达沙替尼-(±)-2,3-丁二醇溶剂化物。
本发明的第四十七方面提供了一种用于制备非晶达沙替尼的方法，包括以下步骤，
在合适的温度，在合适的有机溶剂和合适的有机碱的存在下，用式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
对式II的二氯中间体进行处理，
以得到式Ic的结晶达沙替尼-(±)-1,2-丁二醇溶剂化物，
用合适的酸水溶液对式Ic的结晶达沙替尼-(±)-1,2-丁二醇溶剂化物进行处理，并用氨水溶液进行处理以得到非晶达沙替尼。
进一步地，本发明涉及一种用于制备非晶达沙替尼的方法，进一步包括以下步骤，
a)将式II的二氯中间体装入反应器
b)添加式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
c)添加合适的有机溶剂
d)任选地添加合适的有机碱
e)将反应物料加热至合适的温度
f)将反应物料维持在合适的温度
g)在合适的温度添加(±)-1,2-丁二醇
h)将反应物料加热至合适的温度
i)将反应物料维持在合适的温度
j)将反应物料冷却至合适的温度
k)在合适的温度搅拌反应混合物
l)在真空下过滤反应混合物
m)在真空下吸干湿固体
n)任选地用合适的有机溶剂洗涤湿固体
o)任选地干燥湿固体
p)在合适的温度使式Ie的达沙替尼-(±)-1,2-丁二醇溶剂化物的湿固体与水和柠檬酸接触
q)将物料冷却至合适的温度
r)在合适的温度用氨水溶液对物料进行处理
s)将物料升温至合适的温度
t)将物料维持在合适的温度
u)用水过滤并洗涤湿固体
v)在真空下在合适的温度干燥湿固体，以得到非晶达沙替尼。
进一步根据步骤c)，合适的有机溶剂选自亚砜、酰胺溶剂，优选为二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺，更优选为N，N-二甲基乙酰胺。
进一步根据步骤d)，合适的有机碱选自叔胺，优选为N，N-二异丙基乙胺、三乙胺，更优选为三乙胺。
进一步根据步骤e)、步骤f)和步骤g)，合适的温度选自30℃至90℃，优选地80℃至90℃，更优选地83℃至87℃。
进一步根据步骤h)和步骤i)，合适的温度选自90℃至122℃，优选地100℃至122℃，更优选地118℃至122℃。
进一步根据步骤j)和步骤k)，合适的温度选自30℃至67℃，优选地50℃至67℃，更优选地63℃至67℃。
进一步根据步骤n)，合适的有机溶剂选自醚溶剂、烃溶剂，优选为烃溶剂，更优选为甲苯。
进一步根据步骤p)、步骤s)和步骤t)，合适的温度选自10℃至30℃，优选地15℃至20℃，更优选地20℃至30℃。
进一步根据步骤q)和步骤r)，合适的温度选自5℃至30℃，优选地5℃至20℃，更优选地5℃至15℃。
进一步根据步骤v)，合适的温度选自30℃至60℃，优选地40℃至60℃，更优选地50℃至60℃。
根据本发明各方面中的一个，用于制备非晶达沙替尼的方法的投入物为达沙替尼-(±)-1,2-丁二醇溶剂化物。
本发明的第四十八方面提供了一种用于制备非晶达沙替尼的方法，包括以下步骤，
在合适的温度，在合适的有机溶剂和合适的有机碱的存在下，用式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
对式II的二氯中间体进行处理，
以得到式Id的结晶达沙替尼-(R)-1,2-丁二醇溶剂化物，
用合适的酸水溶液对式Id的结晶达沙替尼-(R)1,2-丁二醇溶剂化物进行处理，并用氨水溶液进行处理以得到非晶达沙替尼。
进一步地，本发明涉及一种用于制备非晶达沙替尼的方法，进一步包括以下步骤，
a)将式II的二氯中间体装入反应器
b)添加式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
c)添加合适的有机溶剂
d)任选地添加合适的有机碱
e)将反应物料加热至合适的温度
f)将反应物料维持在合适的温度
g)在合适的温度添加(R)-1,2-丁二醇
e)将反应物料加热至合适的温度
f)将反应物料维持在合适的温度
j)将反应物料冷却至合适的温度
k)在合适的温度搅拌反应混合物
l)在真空下过滤反应混合物
m)在真空下吸干湿固体
n)任选地用合适的有机溶剂洗涤湿固体
o)任选地干燥湿固体
p)在合适的温度使式Id的达沙替尼-(R)-1,2-丁二醇溶剂化物的湿固体与水和柠檬酸接触
q)将物料冷却至合适的温度
r)在合适的温度用氨水溶液对物料进行处理
s)将物料升温至合适的温度
t)将物料维持在合适的温度
u)用水过滤并洗涤湿固体
v)在真空下在合适的温度干燥湿固体，以得到非晶达沙替尼。
进一步根据步骤c)，合适的有机溶剂选自亚砜、酰胺溶剂，优选为二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺，更优选为N，N-二甲基乙酰胺。
进一步根据步骤d)，合适的有机碱选自叔胺，优选为N，N-二异丙基乙胺、三乙胺，更优选为三乙胺。
进一步根据步骤e)、步骤f)和步骤g)，合适的温度选自30℃至90℃，优选地80℃至90℃，更优选地83℃至87℃。
进一步根据步骤h)和步骤i)，合适的温度选自90℃至122℃，优选地100℃至122℃，更优选地118℃至122℃。
进一步根据步骤j)和步骤k)，合适的温度选自30℃至67℃，优选地50℃至67℃，更优选地63℃至67℃。
进一步根据步骤n)，合适的有机溶剂选自醚溶剂、烃溶剂，优选为烃溶剂，更优选为甲苯。
进一步根据步骤p)、步骤s)和步骤t)，合适的温度选自10℃至30℃，优选地15℃至20℃，更优选地20℃至30℃。
进一步根据步骤q)和步骤r)，合适的温度选自5℃至30℃，优选地5℃至20℃，更优选地5℃至15℃。
进一步根据步骤v)，合适的温度选自30℃至60℃，优选地40℃至60℃，更优选地50℃至60℃。
本发明的第四十九方面提供了一种用于制备非晶达沙替尼的方法，包括以下步骤，
在合适的温度，在合适的有机溶剂和合适的有机碱的存在下，用式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
对式II的二氯中间体进行处理，
以得到式Ie的结晶达沙替尼-(S)-1,2-丁二醇溶剂化物，
用合适的酸水溶液对式Ie的结晶达沙替尼-(S)-1,2-丁二醇溶剂化物进行处理，并用氨水溶液进行处理以得到非晶达沙替尼。
进一步地，本发明涉及一种用于制备非晶达沙替尼的方法，进一步包括以下步骤，
a)将式II的二氯中间体装入反应器
b)添加式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
c)添加合适的有机溶剂
d)任选地添加合适的有机碱
e)将反应物料加热至合适的温度
f)将反应物料维持在合适的温度
g)在合适的温度添加(S)-1,2-丁二醇
h)将反应物料加热至合适的温度
i)将反应物料维持在合适的温度
j)将反应物料冷却至合适的温度
k)在合适的温度搅拌反应混合物
l)在真空下过滤反应混合物
m)在真空下吸干湿固体
n)任选地用合适的有机溶剂洗涤湿固体
o)任选地干燥湿固体
p)在合适的温度使式Ie的达沙替尼-(S)-1,2-丁二醇溶剂化物的湿固体与水和柠檬酸接触
q)将物料冷却至合适的温度
r)在合适的温度用氨水溶液对物料进行处理
s)将物料升温至合适的温度
t)将物料维持在合适的温度
u)用水过滤并洗涤湿固体
v)在真空下在合适的温度干燥湿固体，以得到非晶达沙替尼。
本发明的第五十方面提供了一种用于制备非晶达沙替尼的方法，包括以下步骤，
在合适的温度，在合适的有机溶剂和合适的有机碱的存在下，用式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
对式II的二氯中间体进行处理，
以得到式Ig的结晶达沙替尼-(±)-2,3-丁二醇溶剂化物，
用合适的酸水溶液对式Ig的结晶达沙替尼-(±)-2,3-丁二醇溶剂化物进行处理，并用氨水溶液进行处理以得到非晶达沙替尼。
进一步地，本发明涉及一种用于制备非晶达沙替尼的方法，进一步包括以下步骤，
a)将式II的二氯中间体装入反应器
b)添加式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
c)添加合适的有机溶剂
d)任选地添加合适的有机碱
e)将反应物料加热至合适的温度
f)将反应物料维持在合适的温度
g)在合适的温度添加(±)-2,3-丁二醇
e)将反应物料加热至合适的温度
f)将反应物料维持在合适的温度
j)将反应物料冷却至合适的温度
k)在合适的温度搅拌反应混合物
l)在真空下过滤反应混合物
m)在真空下吸干湿固体
n)任选地用合适的有机溶剂洗涤湿固体
o)任选地干燥湿固体
p)在合适的温度使式Ig的达沙替尼-(±)-2,3-丁二醇溶剂化物的湿固体与水和柠檬酸接触
q)将物料冷却至合适的温度
r)在合适的温度用氨水溶液对物料进行处理
s)将物料升温至合适的温度
t)将物料维持在合适的温度
u)用水过滤并洗涤湿固体
v)在真空下在合适的温度干燥湿固体，以得到非晶达沙替尼。
本发明的第五十一方面提供了一种用于制备无水达沙替尼的方法，包括以下步骤，
在合适的温度，在合适的有机溶剂的存在下，用式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
对式II的二氯中间体进行处理，
以得到结晶无水达沙替尼。
进一步地，本发明涉及一种用于制备无水达沙替尼的方法，进一步包括以下步骤，
a)将式II的二氯中间体装入反应器
b)添加式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
c)添加合适的有机溶剂
d)将反应物料加热至合适的温度
e)将反应物料维持在合适的温度
f)在合适的温度添加合适的有机溶剂
e)将反应物料维持在合适的温度
h)将反应物料冷却至合适的温度
i)在合适的温度搅拌反应混合物
j)在真空下过滤反应混合物
k)用合适的有机溶剂洗涤湿固体
l)在真空下吸干湿固体
m)在真空下在合适的温度干燥湿固体，以得到无水达沙替尼。
进一步地，在步骤c)、步骤f)和步骤k)中，合适的有机溶剂选自醇溶剂，优选为甲醇。
进一步根据步骤d)、步骤e)、步骤f)以及步骤g)，合适的温度选自50℃至69℃，优选地60℃至69℃，更优选地65℃至69℃。
进一步根据步骤h)和步骤i)，合适的温度选自5℃至30℃，优选地10℃至30℃，更优选地20℃至30℃。
进一步根据步骤m)，合适的温度选自30℃至60℃，优选地40℃至60℃，更优选地50℃至60℃。
本发明的第五十二方面提供了一种用于制备达沙替尼一水合物的方法，
该用于制备达沙替尼一水合物的方法，包括以下步骤，
在合适的温度，在合适的溶剂的存在下，用式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
对式II的二氯中间体进行处理，
以得到结晶无水达沙替尼。
在合适的温度，用合适的溶剂对无水达沙替尼进行处理以得到达沙替尼一水合物。
进一步地，本发明涉及一种用于制备无水达沙替尼的方法，进一步包括以下步骤，
a)将式II的二氯中间体装入反应器
b)添加式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
c)添加合适的有机溶剂
d)将反应物料加热至合适的温度
e)将反应物料维持在合适的温度
f)在合适的温度添加合适的有机溶剂
g)将反应物料维持在合适的温度
h)将反应物料冷却至合适的温度
i)在合适的温度搅拌反应混合物
j)在真空下过滤反应混合物
k)用合适的有机溶剂洗涤湿固体
l)在真空下吸干湿固体
m)在真空下在合适的温度干燥湿固体，以得到无水达沙替尼
n)在合适的温度，用合适的溶剂对无水达沙替尼进行处理
g)将反应物料维持在合适的温度
p)将物料冷却至合适的温度
g)将反应物料维持在合适的温度
r)用合适的溶剂过滤并洗涤湿固体
s)在真空下在合适的温度干燥湿固体，以得到达沙替尼一水合物。
进一步根据步骤c)、步骤f)和步骤k)，合适的有机溶剂选自醇溶剂，优选为甲醇。
进一步根据步骤d)、步骤e)、步骤f)以及步骤g)，合适的温度选自50℃至69℃，优选地60℃至69℃，更优选地65℃至69℃。
进一步根据步骤h)、步骤i)、步骤p)以及步骤q)，合适的温度选自5℃至30℃，优选地10℃至30℃，更优选地20℃至30℃。
进一步根据步骤m)和步骤s)，合适的温度选自30℃至60℃，优选地40℃至60℃，更优选地50℃至60℃。
进一步根据步骤n)和步骤o)，合适的温度选自50℃至90℃，优选地60℃至90℃，更优选地80℃至90℃。
相应地，通过正交分析工具制备并表征了本发明的不同的结晶达沙替尼形式。
表征技术：
使用FT-IR、DSC、1H NMR以及PXRD技术来表征共晶体。红外光谱法呈现大量有关化学键和相互作用的信息。这是一种快速的、无损的分析方法。
粉末X射线衍射是确定不同晶体结构的最常用的技术之一。该技术可以区分是否存在新的晶体学图案，其可以是多晶型物或共晶体。这是一种无损方法，并呈现出每种结构独有的衍射图样。
差示扫描量热法是一种基于在不同热事件中涉及的反应热的表征方法。对于制药工业，DSC主要用于获得API的熔点，并从而确定其纯度。对于共晶体分析，共形成体与共晶体本身的熔点之间存在明显差异。
仪器参数：
使用DMSO-d6作为溶剂在Bruker 400MHz光谱仪中记录1H-NMR光谱，并且在自TMS的ppm低场记录化学位移。
在Discovery DSC(TA仪器)上进行DSC。将约3mg-5mg的样品放在折边的铝样品盘中，以放在自动进样器上。温度范围为30℃-350℃@10℃/分钟。用氮气流以50mL/分钟的流速吹扫样品。
平衡：30℃
递升：10℃/分钟
范围：30℃-350℃
使用配备了KBr分离器和DTGS KBr检测器的Fisher Scientific(NICOLET-iS50-FTIR)记录了FT-IR光谱(傅里叶变换R光谱，Fourier transform R spectroscopy)。在4000cm-1至400cm-1的范围记录光谱。
通过使用配备有40mA电流强度和40kV电压的LYNXEYE检测器的XRD BRUKER D8ADVANCE仪器获得了X射线粉末衍射图(X-ray powder diffractogram，XRPD)。
将样品置在零背景样品保持器(Si-Zero background Sample holder)上，并使用以下参数进行分析：
-扫描范围(°)：3.000-60.000
-步长(°)：0.03
-扫描方式：锁定耦合
-扫描模式：连续
-每步计时(s):0.5
-延迟时间(s)：0
-发散狭缝：0.300
-抗散射狭缝：0.300
本发明优势：
API可以以多种固态形式存在，其包括：多晶型物；溶剂化物；水合物；盐；共晶体和非晶形式。每种形式均展现出可深刻影响配制的API的生物利用度、稳定性、可制造性以及其他性能特征的独特的理化特性。
与非晶形式相比，结晶形式通常显示出期望的独特的物理特性和/或生物特性，其通常有助于使活性化合物制造或配制至监管批准所需的纯度水平和均匀性。因此，期望以基本上纯的、结晶的和稳定的API形式来提供药物活性成分。
此外，提供药学上有用的化合物的其他结晶形式提供了改善药物产品性能表现的机会。特别地，并非药学上有用的化合物的所有固体形式均同样地适合于药物剂型的开发。因此，期望拓宽制剂科学家可以选择的材料库，以使他可以设计出具有改进特性的新型药物剂型。
简而言之，共晶体是一类重要的药物材料，其可以通过与特定的化学计量组分形成药物和其他良性分子或共形成体的晶体来增强溶解性和溶出度。
根据Almarsson和Zaworotko对药物共晶体的定义—共晶体是指在活性药物成分(Active pharmaceutical ingredient，API)和共结晶形成剂(Co-crystal former，CF)之间形成的那些共晶体，其在环境条件下为固体，并且不限于两种组分。晶体的组分通过氢键或其他非共价和非离子相互作用而相互作用(
Almarsson,M.J.Zaworotko，“药物相组成的晶体工程。药物共晶体代表了改进药物的新途径吗？”，化学通信，2004年，第17卷，第1889-1896页)。
达沙替尼是一种在水中溶解性较差的药物。因此，存在改善达沙替尼的水溶性以具有更好的生物利用度的真正需要。
通常，药物在水中的较差溶解性可以通过使用它们各自的共晶体来改善(International Journal of Pharmaceutics,2013,453,101)。
本发明根本的技术问题的解决方法是提供包含达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体、达沙替尼-腺嘌呤共晶体的晶体形式以及提供获得它们的方法。
为了尽力实现达沙替尼的稳定的结晶共晶体，已经筛选了不同的共形成体。通过考虑达沙替尼的碱性，已选择了共形成体。因此，尝试将哌嗪、对羟基苯甲酸甲酯、胸腺嘧啶以及腺嘌呤用于共晶体形成。然而，我们的结果表明达沙替尼与胸腺嘧啶和腺嘌呤共形成体形成了共晶体。通过正交分析工具，即1H NMR、DSC、PXRD以及FT-IR对得到的结晶共晶体进行了表征。
因此，本发明的一个目的是提供一种高度可再生的且经济的提供基本上纯净形式的式Ia的达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体和式Ib的达沙替尼-腺嘌呤共晶体的方法。此外，期望提供显示出改进的物理特性和/或生物特性的式Ia的达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体和式Ib的达沙替尼-腺嘌呤共晶体的结晶固体形式。
使用胸腺嘧啶和腺嘌呤作为共同形成体的优势：
·胸腺嘧啶是在DNA中发现的嘧啶碱基之一，而腺嘌呤是在DNA中发现的嘌呤碱基之一，并且它们是许多辅酶的组成部分。
·胸腺嘧啶的LD50值为3500mg/Kg(有机体：大鼠，途径：口服)，腺嘌呤的LD50值为227mg/Kg(有机体：大鼠，途径：口服)。
·胸腺嘧啶和腺嘌呤均是热稳定的(胸腺嘧啶和腺嘌呤的熔点均高于300℃)。
·胸腺嘧啶和腺嘌呤均是化学稳定的。
·胸腺嘧啶和腺嘌呤均是不吸湿的。
·胸腺嘧啶和腺嘌呤均易于处理，因为它们是自由流动的粉末。
·胸腺嘧啶和腺嘌呤均具有可用的氢键供体和受体。
达沙替尼-胸腺嘧啶和达沙替尼-腺嘌呤共晶体的优势：
·文献提到关于与一水合物形式相比，无水达沙替尼的溶解性更好(2.40倍)(Cryst.Growth Des.2012,12,2122-2126)。WO2013186726A2提到了关于达沙替尼共晶体在溶解性方面优于一水合物和无水形式的优点。
·与达沙替尼一水合物相比，本发明的达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体和达沙替尼-腺嘌呤共晶体在水和缓冲水溶液中具有相当高的溶解度。
·本发明涉及与无水达沙替尼相比，具有相对较少的吸湿性的达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体和达沙替尼-腺嘌呤共晶体。
·用于形成共晶体的本发明的方法不涉及使用达沙替尼一水合物作为投入材料的需要。
·本发明的方法之一涉及达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体形成的一锅合成，而不分离作为中间体的达沙替尼。
·用于制备达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体和达沙替尼-腺嘌呤共晶体的本发明的方法是按比例放大友好的。
·用于制备达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体和达沙替尼-腺嘌呤共晶体的本发明的方法不涉及惰性条件的必要性，因此是经济的且易于操作。
·本发明的方法在后处理(例如层分离和蒸发)过程中不涉及额外的操作，因此是经济的、省时的且易于操作。
达沙替尼丁二醇溶剂化物的优势：
·经济的且可扩大的方法。
·使用环境友好的试剂和溶剂。
·直接分离达沙替尼-丁二醇溶剂化物，而不分离任何固体形式的达沙替尼。
·使用较少体积(5.00v)的丁二醇来形成达沙替尼-丁二醇溶剂化物。
·在反应中不使用任何抗氧化剂的情况下控制达沙替尼-N-氧化物杂质。
·直接分离基本上纯的达沙替尼-丁二醇溶剂化物，无需任何额外的纯化。
·消除了例如层分离、浓缩、磨碎以及重结晶等费力的后处理。
由丁二醇溶剂化物制备达沙替尼非晶形式的方法的优点：
·经济的且可扩大的方法。
·使用环境友好的试剂和溶剂。
·直接分离非晶达沙替尼，而不分离任何固体形式的达沙替尼。
·使用较少量(约5.00v至10.0v)的溶剂来形成非晶达沙替尼。
·在反应中不使用任何抗氧化剂的情况下控制达沙替尼-N-氧化物杂质。
·无需任何额外的纯化即可分离出基本上纯的非晶达沙替尼。
·消除了例如层分离、浓缩、磨碎以及重结晶等费力的后处理。
·使用温和的有机酸(固体)和温和的碱来形成非晶达沙替尼。
·不分离任何酸加成盐而制备非晶达沙替尼。
·非晶沙替尼的制备过程不使用任何聚合物
·非晶沙替尼的制备过程不涉及使用如喷雾干燥、球磨等特殊技术。
通过本发明以成本有效的方式很好地控制的达沙替尼工艺杂质如下。
附图说明
为了使本公开可以易于理解并付诸实践，现将参考如图所示的示例性实施例，并参照附图进行说明。根据本公开，这些图以及下面的详细描述被并入说明书并形成说明书的一部分，并且用于进一步举例说明实施例并解释各种原理和优点，其中：
图1：示出了式Ia的结晶达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体的1H NMR图谱；
图2：示出了式Ia的结晶达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体的DSC热谱图；
图3：示出了式Ia的结晶达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体的PXRD；
图4：示出了式Ib的结晶达沙替尼-腺嘌呤共晶体的1H NMR图谱；
图5：示出了式Ib的结晶达沙替尼-腺嘌呤共晶体的DSC热谱图；
图6：示出了式Ib的结晶达沙替尼-腺嘌呤共晶体的PXRD；
图7：示出了式Ic的结晶达沙替尼-(±)-1,2-丁二醇溶剂化物的1H NMR图谱；
图8：示出了式Ic的结晶达沙替尼-(±)-1,2-丁二醇溶剂化物的DSC热谱图；
图9：示出了式Ic的结晶达沙替尼-(±)-1,2-丁二醇溶剂化物的PXRD；
图10：示出了式Id的结晶达沙替尼-(R)-1,2-丁二醇溶剂化物的1H NMR图谱；
图11：示出了式Id的结晶达沙替尼-(R)-1,2-丁二醇溶剂化物的DSC热谱图；
图12：示出了式Id的结晶达沙替尼-(R)-1,2-丁二醇溶剂化物的PXRD；
图13：示出了式Ie的结晶达沙替尼-(S)-1,2-丁二醇溶剂化物的PXRD；
图14：示出了式Ig的结晶达沙替尼-(±)-2,3-丁二醇溶剂化物的1H NMR图谱；
图15：示出了式Ig的结晶达沙替尼-(±)-2,3-丁二醇溶剂化物的DSC热谱图；
图16：示出了式Ig的结晶达沙替尼-(±)-2,3-丁二醇溶剂化物的PXRD；
图17：示出了非晶达沙替尼的PXRD。
如上图中所示化合物的分析方法如下：
PXRD分析
取约300mg粉末样品到样品架上，并借助载玻片均匀地压实在样品架上，使用40kV的Cu-KαX射线(
)和30mA粉末在Bruker D8 Advance衍射仪(Bruker-AXS，卡尔斯鲁厄，德国)上记录粉末X射线衍射。以1°/分钟的扫描速率在2θ范围3°–50°内收集X射线衍射图。
DSC分析
在Mettler Toledo DSC 822e模块上执行DSC。将4mg-6mg样品放入折边的但开口的铝样品盘中。温度范围为30℃-250℃@10℃/分钟。用氮气流以80mL/分钟的流速吹扫样品。
IR分析
在Fisher Scientific(NICOLET-iS50-FTIR)上进行IR。将约5mg样品散布在金刚石ATR取样站的区域上，并收集4000cm-1至400cm-1之间的样品光谱，以获得合适强度的光谱(在2000cm-1处透射超过60％)。
具体实施方式
下文将使用具体实施例来进一步描述本发明的实施方式。提供这些实施例是为了更好地理解本发明的某些实施方式，而不是以任何方式限制其范围。使用本说明书的教导和本发明领域中的一般技术的对于本领域技术人员显而易见的可能的修改和等同形式，也应构成本说明书的一部分，并应包括在本说明书的范围内。
方案：
方案-1：(使用DMAc和甲醇作为溶剂)由式II制备式B的达沙替尼共晶体-一锅合成法
一般过程:向配备有搅拌器、冷凝器和温度计探头的玻璃容器中添加式II、式III和合适的第一有机溶剂，并将物料加热至合适的温度。冷却所得的反应物料(含有式I)，并将选自胸腺嘧啶或腺嘌呤的共形成体添加至反应物料中。在搅拌下将合适的第二有机溶剂以恒定速率添加至反应物料中。将物料加热至合适的温度，并在搅拌下将所得的悬浮液维持在相同温度。冷却物料，并在搅拌下以恒定速率将水添加至反应物料中。将反应物料维持在25±5℃。过滤物料，并将固体洗涤、吸干并在真空下干燥，以得到为结晶固体的式B的达沙替尼-共晶体。
实施例1a：(使用DMAc和甲醇作为溶剂)由II制备式Ia的达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体-一锅合成法
向配备有搅拌器、冷凝器和温度计探头的100mL玻璃容器中添加式II(2.00g，0.0051mol，1.00当量)、式III(6.00mL，3.00vol)和N，N-二甲基乙酰胺(2.00mL，1.00vol)并将物料加热至75±2℃。在搅拌下将反应物料维持在75±2℃。将所得的反应物料(含有式I)冷却至25±5℃，并在搅拌下在25±5℃下将胸腺嘧啶(0.96g，0.007mol，1.50当量)添加至反应物料中。在搅拌下，在25±5℃下以恒定速率将甲醇(60.0mL，30.0vol)添加至反应物料中。将物料加热至60±2℃，并在搅拌下将所得的悬浮液维持在相同温度。将物料冷却至25±5℃并维持在相同温度。在搅拌下以恒定速率将水(15mL，7.50vol)添加至反应物料中。将反应物料维持在25±5℃。过滤物料，并将固体用甲醇(10.0mL,5.00vol)洗涤、吸干并在真空下在50±5℃下干燥，以得到为结晶固体的式Ia的达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体。实施例-1b：(使用DMAc和甲醇作为溶剂)由式II制备式Ib的达沙替尼-腺嘌呤共晶体-一锅合成法
向配备有搅拌器、冷凝器和温度计探头的500mL玻璃容器中添加式II(10.0g，0.0254mol，1.00当量)、式III(30.0mL，3.00vol)和N，N-二甲基乙酰胺(10.0mL，1.00vol)并将物料加热至75±5℃。在搅拌下将反应物料维持在75±5℃。将所得的反应物料冷却至25±5℃，并在搅拌下在25±5℃下将腺嘌呤(5.14g，0.038mol，1.50当量)添加至反应物料中。在搅拌下，在25±5℃下以恒定速率将甲醇(300mL，30.0vol)添加至反应物料中。将物料加热至60±2℃，并在搅拌下将所得的悬浮液维持在相同温度。将物料冷却至25±5℃并维持在相同温度。在搅拌下以恒定速率将水(130mL，13.0vol)添加至反应物料中。将反应物料维持在25±5℃。过滤物料，并将固体用甲醇(70.0mL,7.00vol)洗涤、吸干并在真空下在50±5℃下干燥，以得到为结晶固体的式Ib的达沙替尼-腺嘌呤共晶体。
实施例-1c：
向配备有搅拌器、冷凝器和温度计探头的3L玻璃容器中添加式II(50.00g，0.127mol，1.00当量)、式III(150mL，3.00vol)和N，N-二甲基乙酰胺(50.0mL，1.00vol)并将物料加热至75±5℃。在搅拌下将反应物料维持在75±5℃。将所得的反应物料冷却至25±5℃，并在搅拌下在25±5℃下将腺嘌呤(25.7g，0.190mol，1.50当量)添加至反应物料中。在搅拌下，在25±5℃下以恒定速率将甲醇(1500mL，30.0vol)添加至反应物料中。将物料加热至60±2℃，并在搅拌下将所得的悬浮液维持在相同温度。将物料冷却至25±5℃并维持在相同温度。在搅拌下以恒定速率将水(650mL，13.0vol)添加至反应物料中。将反应物料维持在25±5℃。过滤物料，并将固体用甲醇(350mL,7.00vol)洗涤、吸干并在真空下在50±5℃下干燥，以得到为结晶固体的式Ib的达沙替尼-腺嘌呤共晶体。
方案-2：(使用湿的达沙替尼)由式II制备式B的达沙替尼-共晶体
向配备有搅拌器、冷凝器和温度计探头的玻璃容器中添加式II、式III和合适的第一有机溶剂，并将物料加热至合适的温度。冷却反应物料，并在搅拌下以恒定速率添加合适的第二有机溶剂。过滤物料。将式I(湿的)装入配备有搅拌器、冷凝器和温度计探头的玻璃容器。添加选自胸腺嘧啶或腺嘌呤的共形成体。将物料加热至合适的温度，并在搅拌下将所得的悬浮液维持在相同温度。冷却物料，并在搅拌下以恒定速率将水添加至反应物料中。过滤物料，并将固体用甲醇洗涤、吸干并在真空下干燥，以得到为结晶固体的式B的达沙替尼-共晶体。
实施例2a：(使用湿的达沙替尼)由式II制备式Ia的达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体
向配备有搅拌器、冷凝器和温度计探头的100mL玻璃容器中添加式II(2.00g，0.0051mol，1.00当量)、式III(6.00mL，3.00vol)和N，N-二甲基乙酰胺(2.00mL，1.00vol)并将物料加热至75±2℃。在搅拌下将反应物料维持在75±2℃。将反应物料冷却至25±5℃，并在搅拌下以恒定速率添加甲醇(50.0mL，25.0vol)。在25±5℃下搅拌所得的浆液。过滤物料，并用甲醇(10.0mL，5.00vol)洗涤固体。将式I(湿的)(2.00g，0.0041mol)装入配备有搅拌器、冷凝器和温度计探头的100mL玻璃容器。在25±5℃下添加胸腺嘧啶(0.77g，0.006mol，1.50当量)和甲醇(60.0mL，30.0vol)。将物料加热至60±2℃，并在搅拌下将所得的悬浮液维持在相同温度。将物料冷却至25±5℃并维持在相同温度。在搅拌下以恒定速率将水(15mL，7.50vol)添加至反应物料中。将反应物料维持在25±5℃。过滤物料，并将固体用甲醇(10.0mL,5.00vol)洗涤、吸干并在真空下在50±5℃下干燥，以得到为结晶固体的式Ia的达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体。
方案-3：(使用DMAc和甲醇作为溶剂)由式II制备式B的达沙替尼共晶体-一锅合成法
其中，Y为胸腺嘧啶或腺嘌呤
式Ia＝式I和胸腺嘧啶的共晶体
式Ib＝式I和腺嘌呤的共晶体
向配备有搅拌器、冷凝器和温度计探头的100mL玻璃容器中添加式II、式III、选自胸腺嘧啶或腺嘌呤的合适的共形成体以及甲醇。将反应物料加热至合适的温度。将物料冷却并过滤，并将固体用甲醇洗涤、吸干并在真空下干燥，以得到为结晶固体的式B的达沙替尼-共晶体。
实施例3a：(使用甲醇作为溶剂)由II制备式Ia的达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体-一锅合成法
向配备有搅拌器、冷凝器和温度计探头的1L玻璃容器中添加式II(50.0g，0.127mol，1.00当量)、式III(200mL，4.00vol)、胸腺嘧啶(15.99g，0.127mol，1.00当量)以及甲醇(300mL，6.00vol)。将反应物料加热至67±2℃。在搅拌下将反应物料维持在65±2℃。反应完成后，将甲醇(200mL，4.00vol)以恒定速率添加至反应物料中。在搅拌下将反应物料维持在相同温度。将物料冷却至25±5℃并维持在相同温度。过滤物料，并将固体用甲醇(250mL，5.00vol)洗涤、吸干并在真空下在50±5℃下干燥，以得到为结晶固体的式Ia的达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体(57.5g，91.38％w.r.t.式II，99.91％AUC，N-氧化物杂质：＜0.15％AUC，N-脱羟乙基杂质：＜0.15％AUC)。
方案-4：(使用丁二醇作为溶剂)由无水达沙替尼制备式Ic、式Id、式Ie和式Ig的达沙替尼-丁二醇溶剂化物-一锅合成法
其中，丁二醇＝(±)-1，2-丁二醇或(R)-1，2-丁二醇或(S)-1，2-丁二醇或(±)-2，3-丁二醇
式Ic＝达沙替尼-(±)-1，2-丁二醇溶剂化物
式Id＝达沙替尼-(R)-1，2-丁二醇溶剂化物
式Ie＝达沙替尼-(S)-1，2-丁二醇溶剂化物
式Ig＝达沙替尼-(±)-2，3-丁二醇溶剂化物
向配备有搅拌器、冷凝器和温度计探头的玻璃容器中添加式I和丁二醇，并将物料加热至115±5℃。在搅拌下将反应物料维持在115±5℃。将反应物料冷却至60±5℃并维持在相同温度。将物料过滤并在真空下干燥，以得到为结晶固体的式Ic或式Id或式Ie或式Ig的达沙替尼-丁二醇溶剂化物。
实施例4a：由无水达沙替尼制备式Ic的结晶达沙替尼-(±)-1，2-丁二醇溶剂化物
向配备有搅拌器、冷凝器和温度计探头的玻璃容器中添加式I(1.00g，0.002mol)和(±)-1，2-丁二醇(10.0mL，10.0vol)并将物料加热至115±5℃。在搅拌下将反应物料维持在115±5℃。将反应物料冷却至60±5℃并维持在相同温度。将物料过滤并在真空下干燥，以得到为结晶固体的式Ic的达沙替尼-(±)-1，2-丁二醇溶剂化物。
实施例4b：由无水达沙替尼制备式Id的结晶达沙替尼-(R)-1，2-丁二醇溶剂化物
向配备有搅拌器、冷凝器和温度计探头的50mL玻璃容器中添加式I(1.00g，0.002mol)和(R)-1，2-丁二醇(10.0mL，10.0vol)，并将物料加热至115±5℃。在搅拌下将反应物料维持在115±5℃。将反应物料冷却至60±5℃并维持在相同温度。将物料过滤并在真空下干燥，以得到为结晶固体的式Id的达沙替尼-(R)-1，2-丁二醇溶剂化物。
实施例4c：由无水达沙替尼制备式Ig的结晶达沙替尼-(±)-2，3-丁二醇溶剂化物
向配备有搅拌器、冷凝器和温度计探头的玻璃容器中添加式I(2.00g，0.0021mol，1.00当量)和(±)-2，3-丁二醇(15.0mL，15.0vol)并将物料加热至115±5℃。在搅拌下将反应物料维持在115±5℃下1-2小时(清澈溶液)。将反应物料冷却至60±5℃，并维持在相同温度3-4小时。将物料过滤并在真空下干燥10-15小时，以得到为结晶固体的式Ig的达沙替尼-2，3-丁二醇溶剂合物。
方案-5：(使用DIPEA和丁二醇作为溶剂)由式II制备式Ic、式Id、式Ie和式Ig的达沙替尼-丁二醇溶剂化物-一锅合成法
其中，丁二醇＝(±)-1，2-丁二醇或(R)-1，2-丁二醇或(S)-1，2-丁二醇或(±)-2，3-丁二醇
式Ic＝达沙替尼-(±)-1，2-丁二醇溶剂化物
式Id＝达沙替尼-(R)-1，2-丁二醇溶剂化物
式Ie＝达沙替尼-(S)-1，2-丁二醇溶剂化物
式Ig＝达沙替尼-(±)-2，3-丁二醇溶剂化物
向配备有搅拌器、冷凝器和温度计探头的玻璃容器中添加式II、式III、N，N-二异丙基乙胺以及丁二醇，并将物料加热至合适的温度。将物料冷却并过滤。将固体洗涤、在真空下干燥，以得到为结晶固体的式Ic或式Id或式Ie或式Ig的达沙替尼-丁二醇溶剂化物。
实施例5a：(使用DIPEA和丁二醇作为溶剂)由式II制备式Ie的结晶达沙替尼-(S)-1，2-丁二醇溶剂化物-一锅合成法：
向配备有搅拌器、冷凝器和温度计探头的5L玻璃容器中添加式II(300.0g，0.7608mol)、式III(300mL，1.00vol)、N，N-二异丙基乙胺(688g，5.32mol)以及(S)-1，2-丁二醇(1500mL，5.00vol)，并将物料加热至115±5℃。在搅拌下将反应物料维持在115±5℃下13-15小时。将物料冷却至60±5℃并维持在相同温度1-2小时。将物料过滤，并将固体用二异丙醚(1500mL，5.00vol)洗涤、在真空下吸干1-2h，并在真空下将材料在40℃干燥12-15h，以得到为结晶固体的式Ie的结晶达沙替尼-(S)-1，2-丁二醇溶剂化物。
方案-6：(使用丁二醇和DMAc作为溶剂)由式II制备式Ic、式Id、式Ie和式Ig的达沙替尼-丁二醇溶剂化物-一锅合成法
其中，丁二醇＝(±)-1，2-丁二醇或(R)-1，2-丁二醇或(S)-1，2-丁二醇或(±)-2，3-丁二醇
式Ic＝达沙替尼-(±)-1，2-丁二醇溶剂化物
式Id＝达沙替尼-(R)-1，2-丁二醇溶剂化物
式Ie＝达沙替尼-(S)-1，2-丁二醇溶剂化物
式Ig＝达沙替尼-(±)-2，3-丁二醇溶剂化物
向配备有搅拌器、冷凝器和温度计探头的玻璃容器中添加式II、式III、N，N-二甲基乙酰胺以及丁二醇，并将物料加热至合适的温度。冷却反应物料并添加丁二醇。再次将反应物料加热至合适的温度。将物料冷却并过滤，并在真空下干燥固体，以得到为结晶固体的式Ic或式Id的达沙替尼-丁二醇溶剂化物。
实施例6a：由式II制备式Ic的结晶达沙替尼-(±)-1，2-丁二醇溶剂化物(一锅合成法)
向配备有搅拌器、冷凝器和温度计探头的100mL玻璃容器中添加式II(5.00g，0.0127mol)、式III(5.00mL，1.00vol)、N，N-二甲基乙酰胺(2.50mL，0.50vol)以及(±)-1，2-丁二醇(5.00mL，1.00vol)，并将物料加热至115±5℃。在搅拌下将反应物料维持在115±5℃。将反应物料冷却至25±5℃，并添加(±)-1，2-丁二醇(20.0mL，4.00vol)。将物料加热至115±5℃，并在搅拌下将所得的物料维持在相同温度。将物料冷却至60±5℃并维持在相同温度。过滤物料，并将固体用(±)-1，2-丁二醇(5.00mL，1.00vol)洗涤、在真空下干燥，以得到为结晶固体的式Ic的达沙替尼-(±)-1，2-丁二醇溶剂化物。
方案-7：(使用DMAc和丁二醇作为溶剂)由式II经由原位式I制备式Ic、式Id、式Ie和式Ig的达沙替尼-丁二醇溶剂化物(一锅合成法)
其中，丁二醇＝(±)-1，2-丁二醇或(R)-1，2-丁二醇或(S)-1，2-丁二醇或(±)-2，3-丁二醇
式Ic＝达沙替尼-(±)-1，2-丁二醇溶剂化物
式Id＝达沙替尼-(R)-1，2-丁二醇溶剂化物
式Ie＝达沙替尼-(S)-1，2-丁二醇溶剂化物
式Ig＝达沙替尼-(±)-2，3-丁二醇溶剂化物
向配备有搅拌器、冷凝器和温度计探头的玻璃容器中添加式II、式III、N，N-二甲基乙酰胺，并将物料加热至合适的温度。将(R)-1，2-丁二醇添加至物料中，并将物料加热至合适的温度。将物料冷却、过滤并在真空下吸干，以得到为结晶固体的式Ic或式Id或式Ie或式Ig的达沙替尼-丁二醇溶剂化物。
实施例-7a：由式II制备式Id的结晶达沙替尼-(R)-1，2-丁二醇溶剂化物(一锅合成法)
向配备有搅拌器、冷凝器和温度计探头的50mL玻璃容器中添加式II(1.00g，0.0025mol)、式III(1.00mL，1.00vol)、N，N-二甲基乙酰胺(1.20mL，1.20vol)，并将物料加热至90±5℃。在搅拌下将反应物料维持在90±5℃下1-2小时。将(R)-1，2-丁二醇(10.00mL，10.00vol)添加至物料中并将物料加热至115±5℃。在搅拌下将反应物料维持在115±5℃下1-2小时。将物料冷却至60±5℃，并维持在相同温度2-3小时。将物料过滤，并在真空下吸干12-15h，以得到为结晶固体的Id的结晶达沙替尼-(R)-1,2-丁二醇溶剂化物。
实施例-7b：由式II制备式Ie的结晶达沙替尼-(S)-1,2-丁二醇溶剂化物(一锅合成法)
向配备有搅拌器、冷凝器和温度计探头的500mL玻璃容器中添加式II(20.0g，0.0508mol)、式III(20.00mL，1.00vol)、N，N-二甲基乙酰胺(20.00mL，1.00vol)，将物料加热至80±5℃并在80±5℃下搅拌3-4小时。添加(S)-1,2-丁二醇(100mL，5.00vol)，并将物料加热至115±5℃。在搅拌下将反应物料维持在115±5℃下1-2小时。将物料冷却至60±5℃并维持在相同温度下1-2小时。过滤物料，并将固体用(S)-1,2-丁二醇(20.0mL，1.00vol)洗涤、在真空下吸干1-2h，并在真空下将材料在40℃干燥12-15h，以得到为结晶固体的式Ie的达沙替尼-(S)-1,2-丁二醇溶剂化物。
方案-8：使用式Ic(或)式Id(或)式Ie(或)式Ig的结晶达沙替尼-丁二醇溶剂化物由式II制备非晶达沙替尼
步骤-1：由式II制备式Ic或式Id或式Ie或式Ig的结晶达沙替尼-丁二醇溶剂化物
在搅拌下，在25±5℃下向配备有搅拌器、冷凝器和温度计探头的玻璃容器中添加式II、式III、N，N-二甲基乙酰胺以及三乙胺。将反应物料加热至合适的温度。反应完成后，将反应物料冷却至，并在搅拌下将丁二醇添加至反应物料中。将物料加热至合适的温度。将物料冷却并过滤，将固体用合适的溶剂洗涤并干燥，以得到为结晶固体的式Ic或式Id或式Ie或式Ig的达沙替尼-丁二醇溶剂化物。
步骤-2：由式Ic或式Id或式Ie或式Ig的结晶达沙替尼-丁二醇溶剂化物制备非晶达沙替尼
向配备有搅拌器、冷凝器和温度计探头的2L玻璃容器中添加式Ic或式Id或式Ie或式Ig(通过实施例-8，步骤-1得到)，将水和柠檬酸添加至反应物料中。冷却物料，并在搅拌下以恒定速率将氨水非常缓慢地加入反应物料。将反应物料升温、过滤，将固体用水洗涤并在真空下干燥，以得到非晶达沙替尼。
实施例-8a：使用Ic的结晶达沙替尼-(±)-1,2-丁二醇溶剂化物由式Ⅱ制备非晶达沙替尼式
步骤-1：由式II制备式Ic的结晶达沙替尼-(±)-1,2-丁二醇溶剂化物
向配备有搅拌器、冷凝器和温度计探头的1L玻璃容器中添加式II(100g，0.253mol)、式III(100mL，1.00vol)、N，N-二甲基乙酰胺(100mL，1.00vol),并添加三乙胺(51.33g，0.507mol)，并将物料加热至85±2℃。在搅拌下将反应物料维持在85±2℃。向物料中添加(±)-1,2-丁二醇(500mL，5.00vol)，并将物料加热至120±2℃。在搅拌下将反应物料维持在相同温度。将物料冷却至65±2℃、过滤，将固体用甲苯(500mL，5.0vol)洗涤并在真空下干燥，以得到为结晶固体的式Ic的达沙替尼-(±)-1,2-丁二醇溶剂化物(120g)。
步骤-2：由式Ic的结晶达沙替尼-(±)-1,2-丁二醇溶剂化物制备非晶达沙替尼
在25±5℃下，向配备有搅拌器和温度计探头的1L玻璃容器中添加式Ic(120g，通过实施例-8b，步骤-1得到)、水(1200mL，10.0vol)、柠檬酸(73.50g，0.507mol)。在搅拌下将物料冷却至10±5℃。在搅拌下以恒定速率将氨水非常缓慢地加入反应物料。将反应物料升温至25±5℃，将固体材料过滤，用水(1000mL，10.0vol)洗涤，并在真空下在55±5℃下干燥，以得到为固体的非晶达沙替尼(94.5g，76.35％w.r.t.式II，99.8％AUC，N-氧化物杂质：＜0.15％AUC，N-脱羟乙基杂质：＜0.15％AUC)。
实施例9：由式II制备无水达沙替尼
向配备有搅拌器、冷凝器和温度计探头的2L玻璃容器中添加式II(50.0g，0.127mol)、式III(200mL，4.00vol)，并添加甲醇(300mL,6.00vol)，并将物料加热至67±2℃。在搅拌下将反应物料维持在67±2℃。添加甲醇(200mL，4.00vol)和水(100mL，2.00vol)。将物料冷却至25±5℃并维持在相同温度。过滤物料，并将固体用甲醇(250mL,5.00vol)洗涤，并在真空下在55±5℃下干燥，以得到为结晶固体的非晶达沙替尼(45.0g，72.71％w.r.t.式II，99.85％AUC，N-氧化物杂质：＜0.15％AUC，N-脱羟乙基杂质：＜0.15％AUC)。
实施例10：使用无水达沙替尼由式Ⅱ制备非晶达沙替尼
在25±5℃下，向配备有搅拌器和温度计探头的5L玻璃容器中添加无水达沙替尼(250g，0.512mol，1.00当量，通过使用实施例-9的代表性过程得到)、水(2500mL，10.0vol)、柠檬酸(590g，3.073mol，6.00当量)。在25±5℃下用氨水溶液(625ml，2.5vol)中和物料。将固体材料过滤，用水(1250mL，5.0vol)洗涤、吸干，并在真空下在50±5℃下干燥，以得到为固体的式I的非晶达沙替尼(235g)。
实施例-11：使用无水达沙替尼由式II制备达沙替尼一水合物
步骤-1：由式II制备无水达沙替尼
向配备有搅拌器、冷凝器和温度计探头的3L玻璃容器中添加式II(150g，0.380mol)、式III(600mL，4.00vol)和甲醇(900mL,6.00vol)，并将物料加热至67±2℃。在搅拌下将反应物料维持在67±2℃。将甲醇(300mL，2.00vol)和水(300mL，2.00vol)加入反应物料。将反应物料冷却至25±5℃并维持在相同温度。过滤物料，并将固体用甲醇(750mL,5.00vol)洗涤，并在真空下在55±5℃下干燥，以得到为结晶固体的无水达沙替尼(142g，76.5％w.r.t.式II)。
步骤-2：由无水达沙替尼制备达沙替尼一水合物
向配备有搅拌器、冷凝器和温度计探头的500mL玻璃容器中添加无水达沙替尼(40.0g，通过实施例-18，步骤-1得到)和水(400mL，10.0vol)。将物料在85℃-90℃下加热，并在搅拌下维持在相同温度。将物料冷却至25±5℃并维持在相同温度。过滤物料，并将固体用水(200mL,5.00vol)洗涤，并在真空下在55±5℃下干燥，以得到为结晶固体的达沙替尼一水合物(38.0g,91.62％,99.92％AUC，N-氧化物杂质：＜0.15％AUC，N-脱羟乙基杂质：＜0.15％AUC)。
Claims (43)
1.式I的达沙替尼和共形成体的共晶形式，其中所述共形成体选自腺嘌呤或胸腺嘧啶，
2.根据权利要求1所述的式Ib的达沙替尼腺嘌呤共晶体，
其特征在于，通过包括在大约6.91±0.2、7.25±0.2、13.25±0.2和15.99±0.2度2θ处的主峰的XPRD图谱来表征。
3.根据权利要求2所述的达沙替尼腺嘌呤共晶体，其特征在于，进一步通过根据图6的XPRD图谱来表征。
4.根据权利要求2所述的达沙替尼腺嘌呤共晶体，其特征在于，进一步通过在约274℃具有吸热峰的DSC来表征，并且DSC图谱根据图5。
5.根据权利要求1所述的式Ia的达沙替尼腺嘌呤共晶体，
其特征在于，通过包括在大约6.83±0.2、7.15±0.2、13.27±0.2和14.29±0.2度2θ处主峰的XPRD图谱来表征。
6.根据权利要求5所述的达沙替尼腺嘌呤共晶体，其特征在于，进一步通过根据图3的XPRD图谱来表征。
7.根据权利要求5所述的达沙替尼腺嘌呤共晶体，其特征在于，进一步通过在约260℃具有吸热峰的DSC来表征，并且所述DSC图谱根据图2。
8.一种达沙替尼丁二醇溶剂化物。
9.根据权利要求8所述的结晶达沙替尼丁二醇溶剂化物，其特征在于，具有式Ic(或)式Id(或)式Ie(或)式Ig，
其中，丁二醇选自(±)-1,2-丁二醇(Ic)或(R)-1,2-丁二醇(Id)或(S)-1,2-丁二醇(Ie)或(±)-2,3-丁二醇(Ig)。
10.根据权利要求9所述的式Ic的结晶达沙替尼(±)-1,2-丁二醇溶剂化物，
其特征在于，通过包括在大约5.61±0.2、10.99±0.2、11.22±0.2和24.11±0.2度2θ处的主峰的XPRD图谱来表征。
11.根据权利要求10所述的达沙替尼(±)-1,2-丁二醇溶剂化物，其特征在于，进一步通过根据图9的XPRD图谱来表征。
12.根据权利要求9所述的式Ic的结晶达沙替尼(±)-1,2-丁二醇溶剂化物，
其特征在于，进一步通过在约169℃和285℃具有吸热峰的DSC来表征，并且所述DSC图谱根据图8。
13.根据权利要求9所述的式Id的结晶达沙替尼(R)-1，2-丁二醇溶剂化物，
其特征在于，通过包括在大约5.69±0.2、11.30±0.2、12.62±0.2和17.35±0.2度2θ处的主峰的XPRD图谱来表征。
14.根据权利要求10所述的结晶达沙替尼(R)-1,2-丁二醇溶剂化物，其特征在于，进一步通过根据图12的XPRD图谱来表征。
15.根据权利要求12所述的式Id的结晶达沙替尼(R)-1,2-丁二醇溶剂化物，
其特征在于，进一步通过在约156℃和286℃具有吸热峰的DSC来表征，并且所述DSC图谱根据图11。
16.根据权利要求9所述的式Ie的结晶达沙替尼(S)-1,2-丁二醇溶剂化物，
其特征在于，通过包括在大约5.56±0.2、11.18±0.2、16.81±0.2和17.12±0.2度2θ处的主峰的XPRD图谱来表征。
17.根据权利要求16所述的达沙替尼(S)-1,2-丁二醇溶剂化物，其特征在于，进一步通过根据图13的XPRD图谱来表征。
18.根据权利要求9所述的式Ig的结晶达沙替尼(±)-2,3-丁二醇溶剂化物，
其特征在于，通过包括在大约5.67±0.2、11.35±0.2、17.06±0.2和17.29±0.2度2θ处的主峰的XPRD图谱来表征。
19.根据权利要求18所述的达沙替尼(±)-1,2-丁二醇溶剂化物，其特征在于，进一步通过根据图16的XPRD图谱来表征。
20.根据权利要求16所述的式Ig的结晶达沙替尼(±)-1,2-丁二醇溶剂化物，
其特征在于，进一步通过在约171℃和284℃具有吸热峰的DSC来表征，并且所述DSC图谱根据图15。
21.一种用于制备式Ia的结晶达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体的方法，包括以下步骤，
在合适的温度，在合适的第一有机溶剂中，用式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
对式II的二氯中间体进行处理，
以得到式I的达沙替尼，
在合适的温度，在第二有机溶剂中，用胸腺嘧啶对含有式I的溶液进行处理，
以得到式Ia的结晶达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体，
其中，所述方法涉及或不涉及作为中间体的式I的达沙替尼的分离。
22.根据权利要求21所述的用于制备式Ia的结晶达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体的方法，其特征在于，将作为中间体的式I的达沙替尼分离为湿固体。
23.根据权利要求22所述的用于制备式Ia的结晶达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体的方法，其特征在于，作为中间体的式I的达沙替尼未被分离并且反应是原位的。
24.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，合适的有机溶剂选自酰胺溶剂，优选为N，N-二甲基乙酰胺。
25.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，合适的有机溶剂选自醇溶剂，优选为甲醇。
26.一种用于制备式Ia的结晶达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体的方法，包括以下步骤，在合适的温度，在合适的溶剂中，用式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
和胸腺嘧啶
对式II的二氯中间体进行处理，
以得到新型的式Ia的结晶达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体，
27.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，合适的有机溶剂选自醇溶剂，优选为甲醇。
28.一种用于制备式Ib的结晶达沙替尼-腺嘌呤共晶体的方法，包括以下步骤，
在合适的温度，在合适的第一有机溶剂中，用式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
对式II的二氯中间体进行处理，
以得到式I的达沙替尼，
在合适的温度，在第二有机溶剂中，用腺嘌呤对含有式I的溶液进行处理，
以得到式Ib的结晶达沙替尼-腺嘌呤共晶体，
其中所述方法涉及或不涉及作为中间体的式I的达沙替尼的分离。
29.根据权利要求28述的用于制备式Ib的结晶达沙替尼-腺嘌呤共晶体的方法，其特征在于，将作为中间体的式I的达沙替尼分离为湿固体。
30.根据权利要求22所述的用于制备式Ib的结晶达沙替尼-腺嘌呤共晶体的方法，其特征在于，作为中间体的式I的达沙替尼未被分离并且反应是原位的。
31.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，合适的有机溶剂选自酰胺溶剂，优选为N，N-二甲基乙酰胺。
32.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，合适的有机溶剂选自醇溶剂，优选为甲醇。
33.一种用于制备式Ib的结晶达沙替尼-腺嘌呤共晶体的方法，包括以下步骤，
在合适的温度，在合适的溶剂中，用式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
和腺嘌呤
对式II的二氯中间体进行处理，
以得到式Ib的结晶达沙替尼-腺嘌呤共晶体，
34.根据权利要求34所述的方法，其特征在于，合适的有机溶剂选自醇溶剂，优选为甲醇。
35.一种用于制备式Ic(或)式Id(或)式Ie(或)式Ig的结晶达沙替尼-丁二醇溶剂化物的方法，包括以下步骤，
在合适的温度，在合适的有机溶剂、合适的丁二醇以及合适的有机碱的存在下，用式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
对式II的二氯中间体进行处理，
以得到相应的新型的式Ic(或)式Id(或)式Ie(或)式Ig的结晶达沙替尼-丁二醇溶剂化物，
其中，丁二醇＝(±)-1,2-丁二醇或(R)-1,2-丁二醇或(S)-1,2-丁二醇或(±)-2,3-丁二醇，以及
式Ic＝达沙替尼-(±)-1,2-丁二醇溶剂化物
式Id＝达沙替尼-(R)-1,2-丁二醇溶剂化物
式Ie＝达沙替尼-(S)-1,2-丁二醇溶剂化物
式Ig＝达沙替尼-(±)-2,3-丁二醇溶剂化物。
36.一种用于制备新型的式Ic(或)式Id(或)式Ie(或)式Ig的结晶达沙替尼-丁二醇溶剂化物的方法，包括以下步骤，
在合适的温度，在合适的有机溶剂以及合适的有机碱的存在下，用式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
对式II的二氯中间体进行处理，
以得到式I(原位)，
在合适的温度，用合适的丁二醇对含有式I的物料进行处理，以得到新型的式Ic(或)式Id(或)式Ie(或)式Ig的结晶达沙替尼-丁二醇溶剂化物，
式Ic＝达沙替尼-(±)-1,2-丁二醇溶剂化物
式Id＝达沙替尼-(R)-1,2-丁二醇溶剂化物
式Ie＝达沙替尼-(S)-1,2-丁二醇溶剂化物
式Ig＝达沙替尼-(±)-2,3-丁二醇溶剂化物。
37.根据权利要求35或36所述的方法，其特征在于，合适的有机碱选自叔胺，优选为二异丙基乙胺或三乙胺，更优选为三乙胺。
38.根据权利要求35或36所述的方法，其特征在于，合适的有机溶剂选自二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺，优选为N，N-二甲基乙酰胺。
39.根据任一前述权利要求所述的式Ic(或)式Id(或)式Ie(或)式Ig的达沙替尼-丁二醇溶剂化物，其特征在于，其具有不超过0.15％的达沙替尼N-氧化物杂质和不超过0.15％的达沙替尼N-去羟乙基杂质。
40.一种用于制备非晶达沙替尼的方法，包括以下步骤，
在合适的温度，在合适的有机溶剂和合适的有机碱的存在下，用式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇
对式II的二氯中间体进行处理，
以得到式I的达沙替尼(原位)，
随后用合适的丁二醇对反应物料进行处理，以得到式Ic(或)式Id(或)式Ie(或)式Ig的结晶达沙替尼-丁二醇溶剂化物，
式Ic＝达沙替尼-(±)-1,2-丁二醇溶剂化物
式Id＝达沙替尼-(R)-1,2-丁二醇溶剂化物
式Ie＝达沙替尼-(S)-1,2-丁二醇溶剂化物
式Ig＝达沙替尼-(±)-2,3-丁二醇溶剂化物，
用合适的酸水溶液对式Ic(或)式Id(或)式Ie(或)式Ig的结晶达沙替尼-丁二醇溶剂化物进行处理，随后用氨水溶液进行处理以得到非晶达沙替尼。
41.根据权利要求40所述的用于制备非晶达沙替尼的方法，其特征在于，合适的有机溶剂选自亚砜、酰胺溶剂，优选为二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺，更优选为N，N-二甲基乙酰胺。
42.根据权利要求40所述的用于制备非晶达沙替尼的方法，其特征在于，合适的有机碱选自叔胺，优选为N，N-二异丙基乙胺、三乙胺，更优选为三乙胺。
43.根据权利要求40所制备的非晶达沙替尼，其特征在于，其具有不超过0.15％的达沙替尼N-氧化物杂质并且具有不超过0.15％的达沙替尼N-去羟乙基杂质。
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