ES2607794T3 - Compuestos heterocíclicos novedosos y usos de los mismos - Google Patents

Compuestos heterocíclicos novedosos y usos de los mismos Download PDF

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ES2607794T3 ES08768240.7T ES08768240T ES2607794T3 ES 2607794 T3 ES2607794 T3 ES 2607794T3 ES 08768240 T ES08768240 T ES 08768240T ES 2607794 T3 ES2607794 T3 ES 2607794T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula (Q):**Fórmula** en forma libre o de sal, en la que: A1 es -C(R7)- o -N-; A2 y A3 son independientemente -C- o -N-, en donde al menos uno de A2 y A3 ha de ser N; y en donde cuando A2 es -C-, se sustituye opcionalmente con R8; W es -O- o -N(alquilo C0-6)-; Y es -NHCO- o -CONH-; D es un anillo arilo, heteroarilo o heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene al menos un átomo de N, S u O en el anillo, o un átomo de C en el anillo que forma un resto oxo (C>=O); R1 es arilo, opcionalmente sustituido excepto en la posición orto del arilo con 1-6 sustituyentes halo, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 o trifluorometilo; en donde la posición orto del arilo no se sustituye; R2 es un heterociclilo(alquilo C0-4)-, opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; y R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo C1-4, alcoxilo C1-4 y haloalquilo C1-4.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos heterociclicos novedosos y usos de los mismos
La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos n.° 60/933.782, presentada el 7 de junio de 2007, cuyos contenidos se incorporan por la presente por referencia en su totalidad.
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a heterociclos novedosos, a sus composiciones farmaceuticas y a metodos de uso. Ademas, la presente invencion se refiere a metodos terapeuticos que penetran la barrera hematoencefalica e inhiben la formacion y la acumulacion de beta-amiloides. En consecuencia, los compuestos y las composiciones de la presente invencion son utiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, en particular, enfermedad de Alzheimer. Ademas, los compuestos de la presente invencion inhiben ciertas quinasas, que son, de este modo, utiles para el tratamiento de canceres del sistema nervioso central.
Antecedentes de la invencion
Sin desear quedar ligado a una teorla, se cree que la patologla de la enfermedad de Alzheimer ("EA") implica peptidos p-amiloide ("AS"), que son metabolitos de la protelna precursora p-amiloide (protelna precursora asociada a la enfermedad de Alzheimer o "PPA"), y se cree que son los principales determinantes patologicos de la EA. Estos peptidos consisten principalmente en 40 a 42 aminoacidos, AS1-40 ("AS40") y AS1-42 ("AS42"), respectivamente. AS40 y AS42 se generan por dos escisiones enzimaticas que se producen cerca del extremo C-terminal de la PPA. Las enzimas responsables de la escision, la p-secretasa y la Y-secretasa, generan los extremos N- y C-terminales de AS, respectivamente. El extremo amino terminal de AS se forma por la escision por p-secretasa entre el residuo de metionina 596 y el residuo de aspartato 597 de la PPA (numeracion basada en la isoforma 695 de la PPA). La y- secretasa se escinde en las diferentes posiciones en los extremos C-terminal de 38, 40 o 43 residuos de ese producto de escision por p-secretasa liberan los peptidos AS. Una tercera enzima, la a-secretasa, escinde la protelna precursora entre los sitios de escision Ap y y, impidiendo as! la produccion de AS y liberando un peptido de aproximadamente 3 kDa conocido como P3, que es no patologico. Tanto la escision por p- como por a-secretasa tambien origina fragmentos terminales solubles de PPA secretados, conocidos como sAPPp y sAPPa, respectivamente. Se ha sugerido que el fragmento sAPPa es neuroprotector. Estas secretasas tambien pueden estar involucradas en el procesamiento de otras protelnas importantes. Por ejemplo, la Y-secretasa escinde asimismo la protelna Notch-1.
Un farmaco que inhibe selectivamente la formacion de AS y/o la acumulacion tiene, por consiguiente, un interes potencial para el tratamiento, gestion y prevencion de la enfermedad de Alzheimer. No obstante, para maximizar su utilidad, es asimismo conveniente que pueda administrarse con facilidad al sitio de accion relevante en el cerebro. El cerebro esta protegido contra un insulto qulmico por una barrera selectiva, referida como la barrera hematoencefalica ("BHE"), ya que muchos compuestos similares a farmacos son incapaces de penetrar.
La publicacion de patente internacional n.° WO 03/057165 desvela que ciertos inhibidores previamente conocidos de tirosina quinasas son utiles para inhibir la produccion y la acumulacion de AS. Dichos compuestos incluyeron los descritos en la patente de Estados Unidos n.° 5.521.184, que incluye imatinib. Netzer et al., Proc Natl Acad. Sci., 100(21):12444-9 (2003), mostraron que imatinib inhibe la produccion de AS sin afectar la escision por Y-secretasa de Notch-1 y sin toxicidad inaceptable en las neuronas. No obstante, un inconveniente fundamental del uso de imatinib en el tratamiento o prevencion de la enfermedad de Alzheimer, es que la penetracion de este compuesto a traves de la BHE es deficiente debido a que imatinib se bombea activamente fuera del cerebro por un sistema de P- glicoprotelna, evitando, de este modo, la acumulacion de altas concentraciones del compuesto en el cerebro. En consecuencia, en general, imatinib no se utiliza en el tratamiento de canceres del sistema nervioso central.
La publicacion de patente internacional n.° WO 05/072826 describe composiciones y metodos de uso de inhibidores de tirosina quinasa para tratar la infeccion patogenica. J. Zimmermann et al., Bioorganic & Medicinal Chem. Lett., 7(2):187-192 describen inhibidores potentes y selectivos de la ABL-quinasa: derivados de fenilamino-pirimidina (PAP). La publicacion de patente internacional n.° EP 1 533 304 describe derivados de amida. La publicacion de patente internacional n.° WO 04/005281 describe inhibidores de tirosina quinasas. La publicacion de patente internacional n.° WO 05/039586 describe el uso de derivados de piridinil-pirimidinilamino-benzamida para el tratamiento de trastornos relacionados con el amiloide. La patente de Estados Unidos n.° 5.521.184 describe derivados de pirimidina y procesos para la preparacion de los mismos. La publicacion de patente internacional n.° WO 04/110452 describe compuestos de fenilo sustituidos.
La solicitud de patente internacional n.° WO 2006/069525 describe compuestos de aminopirimidina y sus sales, metodos para su preparacion, usos de los mismos y composiciones farmaceuticas que comprenden cantidades eficaces de los compuestos; y describe que los compuestos y sus sales pueden utilizarse como inhibidores de la protelna quinasa.
Sumario de la invencion
La presente invencion se dirige a compuestos de formula (Q):
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en forma libre o de sal, como se define en la reivindicacion 1, que penetran la barrera hematoencefalica, inhiben la formacion y la acumulacion de beta-amiloides, y son utiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, en particular, enfermedad de Alzheimer. Ademas, los compuestos de la presente invencion inhiben ciertas quinasas, 10 que son, de este modo, utiles en el tratamiento de canceres del sistema nervioso central.
La presente invencion se dirige igualmente a compuestos de formula (I):
imagen2
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en forma libre o de sal, como se define en la reivindicacion 4, que penetran la barrera hematoencefalica, inhiben la formacion y la acumulacion de beta-amiloides, y son utiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, en particular, enfermedad de Alzheimer. Ademas, los compuestos de la presente invencion inhiben ciertas quinasas, que son, de este modo, utiles en el tratamiento de canceres del sistema nervioso central.
20
Descripcion detallada de la invencion
En un aspecto, los compuestos de la presente invencion se presentan por
25
en forma libre o de sal, en la que:
A1 es -C(R7)- o -N-;
30 A2 y A3 son independientemente -C- o -N-, en el que al menos uno de A2 y A3 ha de ser N; y en el que cuando A2
es -C-, se sustituye opcionalmente con R8;
W es -O- o -N(alquilo Co-a)-;
Y es -NHCO- o -CONH-;
D es un anillo arilo, heteroarilo o heteroclclico de 5 o a miembros que tiene al menos un atomo de N, S, u O en el 35 anillo, o un atomo de C en el anillo que forma un resto oxo (C=O);
R1 es arilo, opcionalmente sustituido excepto en la posicion orto del arilo con 1-6 sustituyentes halo, alcoxi Ci-a, alquilo C1-a, o trifluorometilo; en el que la posicion orto del arilo no se sustituye;
imagen3
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R2 es un heterociclilo(alquilo C0-4)-, opcionalmente sustituido con alquilo Ci-a; y
R3, R4, R5, Ra, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, halo, alquilo C1-4, (por ejemplo, metilo), alcoxilo C1-4 (por ejemplo, metoxi), y haloalquilo C1-4 (por ejemplo, trifluorometilo).
En otro aspecto, los compuestos de la presente invencion se representan por la formula (I):
imagen4
en forma libre o de sal, en la que:
A1 es CH o N;
A2 y A3 son independientemente CH o N, en el que al menos uno de A2 y A3 ha de ser N; y en el que cuando A2 es C, se sustituye opcionalmente con halo, metilo, metoxi, o trifluorometilo;
W es -O- o -N(alquilo C0-a)-;
Y es -NHCO- o -CONH-;
D es un anillo arilo, heteroarilo o heteroclclico de 5 o a miembros que tiene al menos un atomo de N, S, u O en el anillo, o un atomo de C en el anillo que forma un resto oxo (C=O);
R1 es arilo, opcionalmente sustituido excepto en la posicion orto del arilo con 1-6 sustituyentes halo, alcoxi C1-a, alquilo C1-a, o trifluorometilo; en el que la posicion orto del arilo no se sustituye; y R2 es heterociclilo(alquilo C0-4)-, opcionalmente sustituido con alquilo C1-a.
En un aspecto, los compuestos de la presente invencion se representan por la Formula I en forma libre o de sal, en la que W es -O- y las otras variables son como se han definido previamente para la Formula I.
En una realizacion de este aspecto, los compuestos de la presente invencion se representan por la Formula I en forma libre o de sal, en la que W es -O-; Y es -NHCO-; y las otras variables son como se han definido previamente para la Formula I.
En una realizacion de este aspecto, los compuestos de la presente invencion se representan por la Formula I en forma libre o de sal, en la que W es -O-; Y es -NHCO-; A2 es N; A3 es CH opcionalmente sustituido con halo, metilo, metoxi, o trifluorometilo; y las otras variables son como se han definido previamente para la Formula I.
En una realizacion de este aspecto, los compuestos de la presente invencion se representan por la Formula I en forma libre o de sal, en la que W es -O-; Y es -NHCO-; A1 es CH; A2 es N; A3 es CH opcionalmente sustituido con halo, metilo, metoxi, o trifluorometilo; y las otras variables son como se han definido previamente para la Formula I.
En una realizacion de este aspecto, los compuestos de la presente invencion se representan por la Formula I en forma libre o de sal, en la que W es -O-; Y es -NHCO-; A1 es N; A2 es N; A3 es CH opcionalmente sustituido con halo, metilo, metoxi, o trifluorometilo; y las otras variables son como se han definido previamente para la Formula I.
En una realizacion de este aspecto, los compuestos de la presente invencion se representan por la Formula I en forma libre o de sal, en la que W es -O-; Y es -NHCO-; A3 es N; A2 es CH opcionalmente sustituido con halo, metilo, metoxi, o trifluorometilo; y las otras variables son como se han definido previamente para la Formula I.
En una realizacion de este aspecto, los compuestos de la presente invencion se representan por la Formula I en forma libre o de sal, en la que W es -O-; Y es -NHCO-; A1 es CH; A3 es N; A2 es CH opcionalmente sustituido con halo, metilo, metoxi, o trifluorometilo; y las otras variables son como se han definido previamente para la Formula I.
En una realizacion de este aspecto, los compuestos de la presente invencion se representan por la Formula I en forma libre o de sal, en la que W es -O-; Y es -NHCO-; A1 es N; A3 es N; A2 es CH opcionalmente sustituido con halo, metilo, metoxi, o trifluorometilo; y las otras variables son como se han definido previamente para la Formula I.
En otra realizacion de este aspecto, los compuestos de la presente invencion se representan por la Formula I en forma libre o de sal, en la que W es -O-; Y es -CONH-; y las otras variables son como se han definido previamente para la Formula I.
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En otra realizacion de este aspecto, los compuestos de la presente invencion se representan por la Formula I en forma libre o de sal, en la que W es -O-; Y es -CONH-; A2 es N; A3 es CH opcionalmente sustituido con halo, metilo, metoxi, o trifluorometilo; y las otras variables son como se han definido previamente para la Formula I.
En otra realizacion de este aspecto, los compuestos de la presente invencion se representan por la Formula I en forma libre o de sal, en la que W es -O-; Y es -CONH-; A1 es CH; A2 es N; A3 es CH opcionalmente sustituido con halo, metilo, metoxi, o trifluorometilo; y las otras variables son como se han definido previamente para la Formula I.
En otra realizacion de este aspecto, los compuestos de la presente invencion se representan por la Formula I en forma libre o de sal, en la que W es -O-; Y es -CONH-; A1 es N; A2 es N; A3 es CH opcionalmente sustituido con halo, metilo, metoxi, o trifluorometilo; y las otras variables son como se han definido previamente para la Formula I.
En otra realizacion de este aspecto, los compuestos de la presente invencion se representan por la Formula I en forma libre o de sal, en la que W es -O-; Y es -CONH-; A3 es N; A2 es CH opcionalmente sustituido con halo, metilo, metoxi, o trifluorometilo; y las otras variables son como se han definido previamente para la Formula I.
En otra realizacion de este aspecto, los compuestos de la presente invencion se representan por la Formula I en forma libre o de sal, en la que W es -O-; Y es -CONH-; A1 es CH; A3 es N; A2 es CH opcionalmente sustituido con halo, metilo, metoxi, o trifluorometilo; y las otras variables son como se han definido previamente para la Formula I.
En otra realizacion de este aspecto, los compuestos de la presente invencion se representan por la Formula I en forma libre o de sal, en la que W es -O-; Y es -CONH-; A1 es N; A3 es N; A7 es CH opcionalmente sustituido con halo, metilo, metoxi, o trifluorometilo; y las otras variables son como se han definido previamente para la Formula I.
En otro aspecto, los compuestos de la presente invencion se representan por la Formula I en forma libre o de sal, en la que W es -N(alquilo C0-6)- y las otras variables son como se han definido previamente para la Formula I.
En una realizacion de este aspecto, los compuestos de la presente invencion se representan por la Formula I en forma libre o de sal, en la que W es -N(alquilo C0-6)-; Y es -NHCO-; y las otras variables son como se han definido previamente para la Formula I.
En una realizacion de este aspecto, los compuestos de la presente invencion se representan por la Formula I en forma libre o de sal, en la que W es -N(alquilo C0-6)-; Y es -NHCO-; A2 es N; A3 es CH opcionalmente sustituido con halo, metilo, metoxi, o trifluorometilo; y las otras variables son como se han definido previamente para la Formula I.
En una realizacion de este aspecto, los compuestos de la presente invencion se representan por la Formula I en forma libre o de sal, en la que W es -N(alquilo C0-6)-; Y es -NHCO-; A1 es CH; A2 es N; A3 es CH opcionalmente sustituido con halo, metilo, metoxi, o trifluorometilo; y las otras variables son como se han definido previamente para la Formula I.
En una realizacion de este aspecto, los compuestos de la presente invencion se representan por la Formula I en forma libre o de sal, en la que W es -N(alquilo C0-6)-; Y es -NHCO-; A1 es N; A2 es N; A3 es CH opcionalmente sustituido con halo, metilo, metoxi, o trifluorometilo; y las otras variables son como se han definido previamente para la Formula I.
En una realizacion de este aspecto, los compuestos de la presente invencion se representan por la Formula I en forma libre o de sal, en la que W es -N(alquilo C0-6)-; Y es -NHCO-; A3 es N; A2 es CH opcionalmente sustituido con halo, metilo, metoxi, o trifluorometilo; y las otras variables son como se han definido previamente para la Formula I.
En una realizacion de este aspecto, los compuestos de la presente invencion se representan por la Formula I en forma libre o de sal, en la que W es -N(alquilo C0-6)-; Y es -NHCO-; A1 es CH; A3 es N; A2 es CH opcionalmente sustituido con halo, metilo, metoxi, o trifluorometilo; y las otras variables son como se han definido previamente para la Formula I.
En una realizacion de este aspecto, los compuestos de la presente invencion se representan por la Formula I en forma libre o de sal, en la que W es -N(alquilo C0-6)-; Y es -NHCO-; A1 es N; A3 es N; A2 es CH opcionalmente sustituido con halo, metilo, metoxi, o trifluorometilo; y las otras variables son como se han definido previamente para la Formula I.
En otra realizacion, los compuestos de la presente invencion se representan por la Formula I en forma libre o de sal, en la que W es -N(alquilo C0-6)-; Y es -CONH-; y las otras variables son como se han definido previamente para la Formula I.
En otra realizacion, los compuestos de la presente invencion se representan por la Formula I en forma libre o de sal, en la que W es -N(alquilo C0-6)-; Y es -CONH-; A2 es N; A3 es CH opcionalmente sustituido con halo, metilo, metoxi, o trifluorometilo; y las otras variables son como se han definido previamente para la Formula I.
En otra realizacion, los compuestos de la presente invencion se representan por la Formula I en forma libre o de sal,
en la que W es -N(alquilo C0-6)-; Y es -CONH-; A1 es CH; A2 es N; A3 es CH opcionalmente sustituido con halo,
metilo, metoxi, o trifluorometilo; y las otras variables son como se han definido previamente para la Formula I.
5 En otra realizacion, los compuestos de la presente invencion se representan por la Formula I en forma libre o de sal, en la que W es -N(alquilo C0-6)-; Y es -CONH-; A1 es N; A2 es N; A3 es CH opcionalmente sustituido con halo, metilo, metoxi, o trifluorometilo; y las otras variables son como se han definido previamente para la Formula I.
En otra realizacion, los compuestos de la presente invencion se representan por la Formula I en forma libre o de sal, 10 en la que W es -N(alquilo C0-6)-; Y es -CONH-; A3 es N; A2 es CH opcionalmente sustituido con halo, metilo, metoxi, o trifluorometilo; y las otras variables son como se han definido previamente para la Formula I.
En otra realizacion, los compuestos de la presente invencion se representan por la Formula I en forma libre o de sal,
en la que W es -N(alquilo C0-6)-; Y es -CONH-; A1 es CH; A3 es N; A2 es CH opcionalmente sustituido con halo,
15 metilo, metoxi, o trifluorometilo; y las otras variables son como se han definido previamente para la Formula I.
En otra realizacion, los compuestos de la presente invencion se representan por la Formula I en forma libre o de sal, en la que W es -N(alquilo C0-6)-; Y es -CONH-; A1 es N; A3 es N; A2 es CH opcionalmente sustituido con halo, metilo, metoxi, o trifluorometilo; y las otras variables son como se han definido previamente para la Formula I.
20
En otro aspecto, la presente invencion comprende cualquiera de los siguientes compuestos:

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula (Q):
    en forma
    imagen1
    libre o de sal, en la que:
    A1 es -C(R7)- o -N-;
    A2 y A3 son independientemente -C- o -N-, en donde al menos uno de A2 y A3 ha de ser N; y en donde cuando A2 es -C-, se sustituye opcionalmente con R8;
    W es -O- o -N(alquilo C0-6)-;
    Y es -NHCO- o -CONH-;
    D es un anillo arilo, heteroarilo o heterociclico de 5 o 6 miembros que tiene al menos un atomo de N, S u O en el anillo, o un atomo de C en el anillo que forma un resto oxo (C=O);
    R1 es arilo, opcionalmente sustituido excepto en la posicion orto del arilo con 1-6 sustituyentes halo, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 o trifluorometilo; en donde la posicion orto del arilo no se sustituye;
    R2 es un heterociclilo(alquilo C0-4)-, opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; y
    R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, halo, alquilo C1-4, alcoxilo C1-4 y
    haloalquilo C1-4.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que D es un fenilo.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto de formula (Q) es:
    imagen2
    en forma libre o de sal; o
    en donde el compuesto de formula (Q) es
    imagen3
    en forma libre o de sal; o
    en donde el compuesto de formula (Q) es
    imagen4
    en forma libre o de sal; o en donde el compuesto de formula (Q) es 5
    imagen5
    10
    en forma libre o de sal; o
    en donde el compuesto de formula (Q) es
    imagen6
    15
    en forma libre o de sal; o
    en donde el compuesto de formula (Q) es
    imagen7
    en forma libre o de sal.
    20 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto de formula (Q) es un compuesto de
    formula (I):
    imagen8
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    en forma libre o de sal, en la que:
    A1 es CH o N;
    A2 y A3 son independientemente CH o N, en donde al menos uno de A2 y A3 ha de ser N; y en donde cuando A2 es C, se sustituye opcionalmente con halo, metilo, metoxi o trifluorometilo;
    W es -O- o -N(alquilo C0-6)-;
    Y es -NHCO- o -CONH-;
    D es un anillo arilo, heteroarilo o heteroclclico de 5 o 6 miembros que tiene al menos un atomo de N, S u O en el anillo, o un atomo de C en el anillo que forma un resto oxo (C=O);
    R1 es arilo, opcionalmente sustituido excepto en la posicion orto del arilo con 1-6 sustituyentes halo, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 o trifluorometilo; en donde la posicion orto del arilo no se sustituye; y R2 es heterociclilo(alquilo C0-4)-, opcionalmente sustituido con alquilo C1-6.
  4. 5. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en asociacion con un diluyente o un vehlculo farmaceuticamente aceptables.
  5. 6. Un compuesto, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para su uso como medicamento.
  6. 7. Uso de un compuesto, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la fabricacion de un medicamento para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, paralisis supranuclear progresiva, slndrome de Down, trastornos de memoria y cognitivos, demencia, neuropatlas amiloides, inflamacion cerebral, traumatismo nervioso y cerebral, amiloidosis vascular, hemorragia cerebral con amiloidosis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington o enfermedad prionica, en particular, en donde dicho uso se destina al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
  7. 8. Uso de un compuesto, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la fabricacion de un medicamento para su uso en el tratamiento de astrocitoma, meduloblastoma, oligodendroglioma, glioblastoma, glioma, ependimoma, meningioma, pinealoma, craneofaringioma, o adenoma hipofisario.
  8. 9. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para su uso en el tratamiento, el control y la gestion de enfermedades caracterizadas por la acumulacion de agregados anormales de protelna en el cerebro.
  9. 10. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para su uso en el tratamiento, el control y la gestion de la enfermedad de Alzheimer, paralisis supranuclear progresiva, slndrome de Down, trastornos de memoria y cognitivos, demencia, neuropatlas amiloides, inflamacion cerebral, traumatismo nervioso y cerebral, amiloidosis vascular, hemorragia cerebral con amiloidosis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad prionica.
  10. 11. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para su uso en el tratamiento, el control y la gestion de trastornos vasculares, neurologicos o neurodegenerativos relacionados con la expresion o la acumulacion anormales de protelnas tau o amiloides.
  11. 12. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para su uso en el tratamiento, el control y la gestion de agregados proteicos anormales de placas amiloides, ovillos neurofibrilares o precipitados de protelnas tau o amiloides.
  12. 13. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en asociacion con un diluyente o un vehlculo farmaceuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de canceres cerebrales o del sistema nervioso central.
  13. 14. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en asociacion con un diluyente o un vehlculo farmaceuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de astrocitoma, meduloblastoma, oligodendroglioma, glioblastoma, glioma, ependimoma, meningioma, pinealoma, craneofaringioma o adenoma hipofisario.
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