JP2010529132A - 新規ヘテロ環化合物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、血液脳関門を通過し、β−アミロイドの形成および蓄積を阻害し、神経変性疾患、特にアルツハイマー病の処置に有用である、式(Ｑ)または(Ｉ)：
の化学化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。さらに、本発明の化合物は、特定のキナーゼを阻害し、そのために、中枢神経系の癌の処置に有用である。
の化学化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。さらに、本発明の化合物は、特定のキナーゼを阻害し、そのために、中枢神経系の癌の処置に有用である。
Description
本出願は、米国仮特許出願第60/933,782号(2007年6月7日出願)に基づく優先権を主張しており、その内容については、言及することによって、その全体が組み込まれている。
本発明の分野
本発明は、新規のヘテロ環、その医薬組成物および使用方法に関する。さらに、本発明は、血液脳関門を通過し、β−アミロイドの形成および蓄積を阻害する治療方法に関する。従って、本発明の化合物および組成物は、神経変性疾患、特にアルツハイマー病の処置に有用である。さらに、本発明の化合物は、特定のキナーゼを阻害し、そのために、中枢神経系の癌の処置に有用である。
本発明は、新規のヘテロ環、その医薬組成物および使用方法に関する。さらに、本発明は、血液脳関門を通過し、β−アミロイドの形成および蓄積を阻害する治療方法に関する。従って、本発明の化合物および組成物は、神経変性疾患、特にアルツハイマー病の処置に有用である。さらに、本発明の化合物は、特定のキナーゼを阻害し、そのために、中枢神経系の癌の処置に有用である。
本発明の背景
理論に束縛されることなく、アルツハイマー病(“ＡＤ”)の病理には、β−アミロイド前駆体蛋白質(アルツハイマー病関連前駆体蛋白質または“ＡＰＰ”)の代謝物であるアミロイド−β(“Ａβ”)が関与していると考えられており、また、ＡＤの主要な病理学的決定要因であると考えられている。これらのペプチドは、主に、４０および４２のアミノ酸からなり、それぞれＡβ１−４０(“Ａβ４０”)またはＡβ１−４２(“Ａβ４２”)である。Ａβ４０およびＡβ４２は、ＡＰＰのＣ末端近くで起こる２個の酵素開裂によって生じる。開裂を行う酵素であるβ−セクレターゼおよびγ−セクレターゼは、それぞれＡβのＮ末端およびＣ末端を作る。Ａβのアミノ末端は、ＡＰＰのメチオニン残基596とアスパラギン酸残基597の間のβ−セクレターゼ開裂によって形成される(番号は、ＡＰＰ695アイソフォームに基づく。)。γ−セクレターゼは、このβ−セクレターゼ開裂生成物のＣ末端を、種々の位置で、すなわち３８残基、４０残基または４３残基で開裂し、Ａβペプチドを遊離させる。第３の酵素であるα−セクレターゼは、Ａβとγ開裂位置の間で前駆体蛋白質を開裂し、その結果、Ａβ生成を妨げ、Ｐ３として知られる非病理学的な約３kDaのペプチドを遊離させる。β−セクレターゼおよびα−セクレターゼの双方の開裂が、それぞれｓＡＰＰβおよびｓＡＰＰαとして知られる、ＡＰＰの可溶性の分泌性末端フラグメントを与える。ｓＡＰＰαフラグメントは、神経保護性があることが示唆されている。これらのセクレターゼはまた、他の重要な蛋白質のプロセシングに関与し得る。例えば、γ−セクレターゼはまた、Notch-1蛋白質を開裂する。
理論に束縛されることなく、アルツハイマー病(“ＡＤ”)の病理には、β−アミロイド前駆体蛋白質(アルツハイマー病関連前駆体蛋白質または“ＡＰＰ”)の代謝物であるアミロイド−β(“Ａβ”)が関与していると考えられており、また、ＡＤの主要な病理学的決定要因であると考えられている。これらのペプチドは、主に、４０および４２のアミノ酸からなり、それぞれＡβ１−４０(“Ａβ４０”)またはＡβ１−４２(“Ａβ４２”)である。Ａβ４０およびＡβ４２は、ＡＰＰのＣ末端近くで起こる２個の酵素開裂によって生じる。開裂を行う酵素であるβ−セクレターゼおよびγ−セクレターゼは、それぞれＡβのＮ末端およびＣ末端を作る。Ａβのアミノ末端は、ＡＰＰのメチオニン残基596とアスパラギン酸残基597の間のβ−セクレターゼ開裂によって形成される(番号は、ＡＰＰ695アイソフォームに基づく。)。γ−セクレターゼは、このβ−セクレターゼ開裂生成物のＣ末端を、種々の位置で、すなわち３８残基、４０残基または４３残基で開裂し、Ａβペプチドを遊離させる。第３の酵素であるα−セクレターゼは、Ａβとγ開裂位置の間で前駆体蛋白質を開裂し、その結果、Ａβ生成を妨げ、Ｐ３として知られる非病理学的な約３kDaのペプチドを遊離させる。β−セクレターゼおよびα−セクレターゼの双方の開裂が、それぞれｓＡＰＰβおよびｓＡＰＰαとして知られる、ＡＰＰの可溶性の分泌性末端フラグメントを与える。ｓＡＰＰαフラグメントは、神経保護性があることが示唆されている。これらのセクレターゼはまた、他の重要な蛋白質のプロセシングに関与し得る。例えば、γ−セクレターゼはまた、Notch-1蛋白質を開裂する。
Ａβ形成および／または蓄積を選択的に阻害する薬物は、従って、アルツハイマー病の処置、管理および予防において興味深い。しかしながら、有用性を最大にするためには、それが、脳中の関連の作用部位に容易に送達され得ることが望ましい。脳は、多くの薬物様化合物が通過できない血液脳関門(“ＢＢＢ”)と呼ばれる選択的な障壁によって、化学的な傷害から保護されている。
国際特許公報 WO 03/057165 は、ある既知のチロシンキナーゼの阻害剤が、Ａβの産生および蓄積を阻害するのに有用であることを開示している。このような化合物は、イマチニブを含む米国特許第5,521,184号に記載された化合物を含む。Netzer et al., Proc Natl Acad Sci., 100(21):12444-9(2003) は、イマチニブが、Notch-1のγ−セレクターゼによる開裂に影響を及ぼすことなく、かつ神経に対して許容されない毒性を示すことなく、Ａβの産生を阻害することを示した。アルツハイマー病の処置または予防のためにイマチニブを使用する主な欠点は、しかしながら、イマチニブがＰ−糖蛋白質系によって脳から能動的に排出され、それによって、高濃度の本化合物を脳に蓄積することが妨げられるために、この化合物のＢＢＢの通過が不十分であることである。従って、イマチニブは、一般的に、中枢神経系の癌の処置に用いられない。
国際特許公報 WO 05/072826 には、病原体感染を処置するための、チロシンキナーゼ阻害剤の組成物および使用方法が記載されている。J. Zimmermann et al., Bioorganic & Medicinal Chem. Lett., 7(2):187-192 には、ＡＢＬ−キナーゼの強力かつ選択的な阻害剤であるフェニルアミノピリミジン(ＰＡＰ)誘導体が記載されている。国際特許公報 EP 1 533 304 には、アミド誘導体が記載されている。国際特許公報 WO 04/005281 には、チロシンキナーゼ阻害剤が記載されている。国際特許公報 WO 05/039586 には、アミロイド関連障害を処置するための、ピリジニル−ピリミジニルアミノ−ベンズアミド誘導体の使用が記載されている。米国特許第5,521,184号には、ピリミジン誘導体とその製造方法が記載されている。国際特許公報 WO 04/110452 には、置換フェニル化合物が記載されている。
本発明の概要
本発明は、血液脳関門を通過し、β−アミロイドの形成および蓄積を阻害し、神経変性疾患、特にアルツハイマー病の処置に有用である、遊離形または塩形の、式(Ｑ)：
の化合物を目的としている。さらに、本発明の化合物は、特定のキナーゼを阻害し、そのために、中枢神経系の癌の処置に有用である。
本発明は、血液脳関門を通過し、β−アミロイドの形成および蓄積を阻害し、神経変性疾患、特にアルツハイマー病の処置に有用である、遊離形または塩形の、式(Ｑ)：
本発明はまた、血液脳関門を通過し、β−アミロイドの形成および蓄積を阻害し、神経変性疾患、特にアルツハイマー病の処置に有用である、式(Ｉ)：
の化合物を目的とする。さらに、本発明の化合物は、特定のキナーゼを阻害し、そのために、中枢神経系の癌の処置に有用である。
本発明の詳細な説明
一つの局面において、本発明の化合物は、遊離形または塩形の、式(Ｑ)
[式中、
Ａ１は、−Ｃ(Ｒ７)−または−Ｎ−であり；
Ａ２およびＡ３は、独立して、−Ｃ−または−Ｎ−であって、少なくとも１個のＡ２およびＡ３がＮでなければならず；Ａ２が−Ｃ−であるとき、それは、所望によりＲ８で置換されており；
Ｗは、−Ｏ−または−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−であり；
Ｙは、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣＯＮＨ−、または−ＮＨＣＨ２−であり；
Ｄは、５または６員のアリール、少なくとも１個のＮ、Ｓ、またはＯ環原子を有するか、またはオキソ(Ｃ＝Ｏ)部分を形成する１個のＣ環原子を有するヘテロアリールまたはヘテロ環であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；これらは、所望により、アリールまたはヘテロアリールのオルト位以外の位置で、１〜６個のハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、またはトリフルオロメチル置換基で置換されており；アリールまたはヘテロアリールのオルト位は、置換されておらず；
Ｒ２は、Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(Ｃ１−４アルキル)−、ヘテロシクリル(Ｃ０−４アルキル)−、または−Ｃ０−６アルキル−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)(Ｃ０−６アルキル)であり、これらは、所望によりＣ１−６アルキルで置換されており；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、Ｃ１−４アルコキシル(例えばメトキシ)、およびハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)から独立して選択される。]
によって表される化合物である。
一つの局面において、本発明の化合物は、遊離形または塩形の、式(Ｑ)
Ａ１は、−Ｃ(Ｒ７)−または−Ｎ−であり；
Ａ２およびＡ３は、独立して、−Ｃ−または−Ｎ−であって、少なくとも１個のＡ２およびＡ３がＮでなければならず；Ａ２が−Ｃ−であるとき、それは、所望によりＲ８で置換されており；
Ｗは、−Ｏ−または−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−であり；
Ｙは、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣＯＮＨ−、または−ＮＨＣＨ２−であり；
Ｄは、５または６員のアリール、少なくとも１個のＮ、Ｓ、またはＯ環原子を有するか、またはオキソ(Ｃ＝Ｏ)部分を形成する１個のＣ環原子を有するヘテロアリールまたはヘテロ環であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；これらは、所望により、アリールまたはヘテロアリールのオルト位以外の位置で、１〜６個のハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、またはトリフルオロメチル置換基で置換されており；アリールまたはヘテロアリールのオルト位は、置換されておらず；
Ｒ２は、Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(Ｃ１−４アルキル)−、ヘテロシクリル(Ｃ０−４アルキル)−、または−Ｃ０−６アルキル−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)(Ｃ０−６アルキル)であり、これらは、所望によりＣ１−６アルキルで置換されており；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、Ｃ１−４アルコキシル(例えばメトキシ)、およびハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)から独立して選択される。]
によって表される化合物である。
別の局面において、本発明の化合物は、遊離形または塩形の、式(Ｉ)：
[式中、
Ａ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ａ２およびＡ３は、独立して、ＣＨまたはＮであって、少なくとも１個のＡ２およびＡ３がＮでなければならず；Ａ２がＣであるとき、それは、所望によりハロ、メチル、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換されており；
Ｗは、−Ｏ−または−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−であり；
Ｙは、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣＯＮＨ−、または−ＮＨＣＨ２−であり；
Ｄは、５または６員のアリール、少なくとも１個のＮ、Ｓ、またはＯ環原子を有するか、またはオキソ(Ｃ＝Ｏ)部分を形成する１個のＣ環原子を有するヘテロアリールまたはヘテロ環であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；これらは、所望により、アリールまたはヘテロアリールのオルト位以外の位置で、１〜６個のハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、またはトリフルオロメチル置換基で置換されており；アリールまたはヘテロアリールのオルト位は、置換されておらず；
Ｒ２は、Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(Ｃ１−４アルキル)−、ヘテロシクリル(Ｃ０−４アルキル)−、または−Ｃ０−６アルキル−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)(Ｃ０−６アルキル)であり、これらは、所望によりＣ１−６アルキルで置換されている。]
によって表される化合物である。
Ａ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ａ２およびＡ３は、独立して、ＣＨまたはＮであって、少なくとも１個のＡ２およびＡ３がＮでなければならず；Ａ２がＣであるとき、それは、所望によりハロ、メチル、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換されており；
Ｗは、−Ｏ−または−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−であり；
Ｙは、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣＯＮＨ−、または−ＮＨＣＨ２−であり；
Ｄは、５または６員のアリール、少なくとも１個のＮ、Ｓ、またはＯ環原子を有するか、またはオキソ(Ｃ＝Ｏ)部分を形成する１個のＣ環原子を有するヘテロアリールまたはヘテロ環であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；これらは、所望により、アリールまたはヘテロアリールのオルト位以外の位置で、１〜６個のハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、またはトリフルオロメチル置換基で置換されており；アリールまたはヘテロアリールのオルト位は、置換されておらず；
Ｒ２は、Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(Ｃ１−４アルキル)−、ヘテロシクリル(Ｃ０−４アルキル)−、または−Ｃ０−６アルキル−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)(Ｃ０−６アルキル)であり、これらは、所望によりＣ１−６アルキルで置換されている。]
によって表される化合物である。
一つの局面において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｏ−であり、他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
この局面の一つの態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｏ−であり；Ｙが−ＮＨＣＯ−であり；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
この局面の一つの態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｏ−であり；Ｙが−ＮＨＣＯ−であり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
この局面の一つの態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｏ−であり；Ｙが−ＮＨＣＯ−であり；Ａ１がＣＨであり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
この局面の一つの態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｏ−であり；Ｙが−ＮＨＣＯ−であり；Ａ１がＮであり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
この局面の一つの態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｏ−であり；Ｙが−ＮＨＣＯ−であり；Ａ３がＮであり；Ａ２がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
この局面の一つの態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｏ−であり；Ｙが−ＮＨＣＯ−であり；Ａ１がＣＨであり；Ａ３がＮであり；Ａ２がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
この局面の一つの態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｏ−であり；Ｙが−ＮＨＣＯ−であり；Ａ１がＮであり；Ａ３がＮであり；Ａ２がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
この局面の別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｏ−であり；Ｙが−ＣＯＮＨ−であり；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
この局面の別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｏ−であり；Ｙが−ＣＯＮＨ−であり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
この局面の別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｏ−であり；Ｙが−ＣＯＮＨ−であり；Ａ１がＣＨであり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
この局面の別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｏ−であり；Ｙが−ＣＯＮＨ−であり；Ａ１がＮであり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
この局面の別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｏ−であり；Ｙが−ＣＯＮＨ−であり；Ａ３がＮであり；Ａ２がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
この局面の別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｏ−であり；Ｙが−ＣＯＮＨ−であり；Ａ１がＣＨであり；Ａ３がＮであり；Ａ２がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
この局面の別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｏ−であり；Ｙが−ＣＯＮＨ−であり；Ａ１がＮであり；Ａ３がＮであり；Ａ２がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
この局面のさらに別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｏ−であり；Ｙが−ＮＨＳＯ２−であり；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
この局面のさらに別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｏ−であり；Ｙが−ＮＨＳＯ２−であり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
この局面のさらに別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｏ−であり；Ｙが−ＮＨＳＯ２−であり；Ａ１がＣＨであり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
この局面のさらに別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｏ−であり；Ｙが−ＮＨＳＯ２−であり；Ａ１がＮであり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
この局面のさらに別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｏ−であり；Ｙが−ＮＨＳＯ２−であり；Ａ３がＮであり；Ａ２がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
この局面のさらに別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｏ−であり；Ｙが−ＮＨＳＯ２−であり；Ａ１がＣＨであり；Ａ３がＮであり；Ａ２がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
この局面のさらに別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｏ−であり；Ｙが−ＮＨＳＯ２−であり；Ａ１がＮであり；Ａ３がＮであり；Ａ２がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
この局面の別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｏ−であり；Ｙが−ＮＨＣＯＮＨ−であり；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
この局面の別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｏ−であり；Ｙが−ＮＨＣＯＮＨ−であり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
この局面の別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｏ−であり；Ｙが−ＮＨＣＯＮＨ−であり；Ａ２がＮであり；Ａ１がＣＨであり；Ａ３がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
この局面の別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｏ−であり；Ｙが−ＮＨＣＯＮＨ−であり；Ａ２がＮであり；Ａ１がＮであり；Ａ３がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
この局面の別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｏ−であり；Ｙが−ＮＨＣＯＮＨ−であり；Ａ３がＮであり；Ａ２がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
この局面の別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｏ−であり；Ｙが−ＮＨＣＯＮＨ−であり；Ａ１がＣＨであり；Ａ３がＮであり；Ａ２がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
この局面の別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｏ−であり；Ｙが−ＮＨＣＯＮＨ−であり；Ａ１がＮであり；Ａ３がＮであり；Ａ２がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
また、この局面の別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｏ−であり；Ｙが−ＮＨＣＨ２−であり；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
また、この局面の別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｏ−であり；Ｙが−ＮＨＣＨ２−であり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
また、この局面の別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｏ−であり；Ｙが−ＮＨＣＨ２−であり；Ａ１がＣＨであり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
また、この局面の別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｏ−であり；Ｙが−ＮＨＣＨ２−であり；Ａ１がＮであり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
また、この局面の別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｏ−であり；Ｙが−ＮＨＣＨ２−であり；Ａ３がＮであり；Ａ２がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
また、この局面の別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｏ−であり；Ｙが−ＮＨＣＨ２−であり；Ａ１がＣＨであり；Ａ３がＮであり；Ａ２がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
また、この局面の別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｏ−であり；Ｙが−ＮＨＣＨ２−であり；Ａ１がＮであり；Ａ３がＮであり；Ａ２がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
別の局面において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−であり、他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
この局面の一つの態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−であり；Ｙが−ＮＨＣＯ−であり；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
この局面の一つの態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−であり；Ｙが−ＮＨＣＯ−であり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
この局面の一つの態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−であり；Ｙが−ＮＨＣＯ−であり；Ａ１がＣＨであり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
この局面の一つの態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−であり；Ｙが−ＮＨＣＯ−であり；Ａ１がＮであり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
この局面の一つの態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−であり；Ｙが−ＮＨＣＯ−であり；Ａ３がＮであり；Ａ２がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
この局面の一つの態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−であり；Ｙが−ＮＨＣＯ−であり；Ａ１がＣＨであり；Ａ３がＮであり；Ａ２がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
この局面の一つの態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−であり；Ｙが−ＮＨＣＯ−であり；Ａ１がＮであり；Ａ３がＮであり；Ａ２がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
また、別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−であり；Ｙが−ＣＯＮＨ−であり；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
また、別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−であり；Ｙが−ＣＯＮＨ−であり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
また、別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−であり；Ｙが−ＣＯＮＨ−であり；Ａ１がＣＨであり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
また、別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−であり；Ｙが−ＣＯＮＨ−であり；Ａ１がＮであり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
また、別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−であり；Ｙが−ＣＯＮＨ−であり；Ａ３がＮであり；Ａ２がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
また、別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−であり；Ｙが−ＣＯＮＨ−であり；Ａ１がＣＨであり；Ａ３がＮであり；Ａ２がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
また、別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−であり；Ｙが−ＣＯＮＨ−であり；Ａ１がＮであり；Ａ３がＮであり；Ａ２がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
この局面のさらに別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−であり；Ｙが−ＮＨＳＯ２−であり；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
この局面のさらに別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−であり；Ｙが−ＮＨＳＯ２−であり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
この局面のさらに別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−であり；Ｙが−ＮＨＳＯ２−であり；Ａ１がＣＨであり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
この局面のさらに別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−であり；Ｙが−ＮＨＳＯ２−であり；Ａ１がＮであり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
この局面のさらに別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−であり；Ｙが−ＮＨＳＯ２−であり；Ａ３がＮであり；Ａ２がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
この局面のさらに別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−であり；Ｙが−ＮＨＳＯ２−であり；Ａ１がＣＨであり；Ａ３がＮであり；Ａ２がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
この局面のさらに別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−であり；Ｙが−ＮＨＳＯ２−であり；Ａ１がＮであり；Ａ３がＮであり；Ａ２がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−であり；Ｙが−ＮＨＣＯＮＨ−であり；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−であり；Ｙが−ＮＨＣＯＮＨ−であり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−であり；Ｙが−ＮＨＣＯＮＨ−であり；Ａ１がＣＨであり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−であり；Ｙが−ＮＨＣＯＮＨ−であり；Ａ１がＮであり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−であり；Ｙが−ＮＨＣＯＮＨ−であり；Ａ３がＮであり；Ａ２がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−であり；Ｙが−ＮＨＣＯＮＨ−であり；Ａ１がＣＨであり；Ａ３がＮであり；Ａ２がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−であり；Ｙが−ＮＨＣＯＮＨ−であり；Ａ１がＮであり；Ａ３がＮであり；Ａ２がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
また、この局面の別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−であり；Ｙが−ＮＨＣＨ２−であり；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
また、この局面の別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−であり；Ｙが−ＮＨＣＨ２−であり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
また、この局面の別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−であり；Ｙが−ＮＨＣＨ２−であり；Ａ１がＣＨであり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
また、この局面の別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−であり；Ｙが−ＮＨＣＨ２−であり；Ａ１がＮであり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
また、この局面の別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−であり；Ｙが−ＮＨＣＨ２−であり；Ａ３がＮであり；Ａ２がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
また、この局面の別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−であり；Ｙが−ＮＨＣＨ２−であり；Ａ１がＣＨであり；Ａ３がＮであり；Ａ２がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
また、この局面の別の態様において、本発明の化合物は、Ｗが−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−であり；Ｙが−ＮＨＣＨ２−であり；Ａ１がＮであり；Ａ３がＮであり；Ａ２がＣＨであり、所望によりハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。
別の局面において、本発明は、次に示す化合物を何れも含む：
本発明は、従って、遊離形または塩形の次に示す化合物を何れも含む：
１.１ Ｗが−Ｏ−または−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−である、式(Ｑ)または式(Ｉ)の化合物；
１.２ Ｗが−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−である、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１の化合物；
１.３ Ｗが−ＮＨ−である、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１または１.２の化合物；
１.４ Ｙが、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣＯＮＨ−、または−ＮＨＣＨ２−である、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.３の何れかの化合物；
１.５ Ｙが−ＮＨＳＯ２−である、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.４の何れかの化合物；
１.６ Ｙが−ＣＯＮＨ−である、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.４の何れかの化合物；
１.７ Ｙが−ＮＨＣＯ−である、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.４の何れかの化合物；
１.８ Ａ１が−Ｎ−である、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.７の何れかの化合物；
１.９ Ａ１が−Ｃ(Ｒ７)−である、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.７の何れかの化合物；
１.１０ Ａ１が−Ｃ(Ｈ)−である、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.７または１.９の何れかの化合物；
１.１１ Ａ２が−Ｎ−である、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.１０の何れかの化合物；
１.１２ Ａ２が所望によりＲ８で置換されている−Ｃ−である、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.１０の何れかの化合物；
１.１ Ｗが−Ｏ−または−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−である、式(Ｑ)または式(Ｉ)の化合物；
１.２ Ｗが−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−である、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１の化合物；
１.３ Ｗが−ＮＨ−である、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１または１.２の化合物；
１.４ Ｙが、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣＯＮＨ−、または−ＮＨＣＨ２−である、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.３の何れかの化合物；
１.５ Ｙが−ＮＨＳＯ２−である、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.４の何れかの化合物；
１.６ Ｙが−ＣＯＮＨ−である、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.４の何れかの化合物；
１.７ Ｙが−ＮＨＣＯ−である、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.４の何れかの化合物；
１.８ Ａ１が−Ｎ−である、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.７の何れかの化合物；
１.９ Ａ１が−Ｃ(Ｒ７)−である、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.７の何れかの化合物；
１.１０ Ａ１が−Ｃ(Ｈ)−である、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.７または１.９の何れかの化合物；
１.１１ Ａ２が−Ｎ−である、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.１０の何れかの化合物；
１.１２ Ａ２が所望によりＲ８で置換されている−Ｃ−である、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.１０の何れかの化合物；
１.１３ Ａ３が−Ｎ−である、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.１２の何れかの化合物；
１.１４ Ａ３が所望によりＲ８で置換されている−Ｃ−である、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.１１の何れかの化合物；
１.１５ Ｒ８が、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、Ｃ１−４アルコキシル(例えばメトキシ)、またはハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)である、１.１４の化合物；
１.１６ Ｒ８が水素である、１.１４または１.１５の化合物；
１.１７ Ｒ８がＣ１−４アルキル(例えばメチル)である、１.１４の化合物；
１.１８ Ｄが、５または６員のアリール、少なくとも１個のＮ、ＳまたはＯ環原子を有するか、またはオキソ(Ｃ＝Ｏ)部分を形成する１個のＣ環原子を有する、ヘテロアリールまたはヘテロ環である、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.１７の何れかの化合物；
１.１９ Ｄが、５または６員のアリール、少なくとも１個のＮ、ＳまたはＯ環原子を有するヘテロアリールまたはヘテロ環である、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.１８の何れかの化合物；
１.２０ Ｄがアリールである、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.１９の何れかの化合物；
１.２１ Ｄがフェニルである、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.２０の何れかの化合物；
１.２２ Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；これらは、所望により、アリールまたはヘテロアリールのオルト位以外の位置で、１〜６個のハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルまたはトリフルオロメチル置換基で置換されている、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.２１の何れかの化合物；
１.２３ Ｒ１がアリールであって、所望により、アリールのオルト位以外の位置で、１〜６個のハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルまたはトリフルオロメチル置換基で置換されている、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.２２の何れかの化合物；
１.２４ Ｒ１がフェニルであって、所望により、フェニルのオルト位以外の位置で、１〜６個のハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルまたはトリフルオロメチルで置換されている、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.２３の何れかの化合物；
１.１４ Ａ３が所望によりＲ８で置換されている−Ｃ−である、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.１１の何れかの化合物；
１.１５ Ｒ８が、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、Ｃ１−４アルコキシル(例えばメトキシ)、またはハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)である、１.１４の化合物；
１.１６ Ｒ８が水素である、１.１４または１.１５の化合物；
１.１７ Ｒ８がＣ１−４アルキル(例えばメチル)である、１.１４の化合物；
１.１８ Ｄが、５または６員のアリール、少なくとも１個のＮ、ＳまたはＯ環原子を有するか、またはオキソ(Ｃ＝Ｏ)部分を形成する１個のＣ環原子を有する、ヘテロアリールまたはヘテロ環である、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.１７の何れかの化合物；
１.１９ Ｄが、５または６員のアリール、少なくとも１個のＮ、ＳまたはＯ環原子を有するヘテロアリールまたはヘテロ環である、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.１８の何れかの化合物；
１.２０ Ｄがアリールである、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.１９の何れかの化合物；
１.２１ Ｄがフェニルである、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.２０の何れかの化合物；
１.２２ Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；これらは、所望により、アリールまたはヘテロアリールのオルト位以外の位置で、１〜６個のハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルまたはトリフルオロメチル置換基で置換されている、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.２１の何れかの化合物；
１.２３ Ｒ１がアリールであって、所望により、アリールのオルト位以外の位置で、１〜６個のハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルまたはトリフルオロメチル置換基で置換されている、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.２２の何れかの化合物；
１.２４ Ｒ１がフェニルであって、所望により、フェニルのオルト位以外の位置で、１〜６個のハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルまたはトリフルオロメチルで置換されている、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.２３の何れかの化合物；
１.２５ Ｒ１がフェニルである、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.２４の何れかの化合物；
１.２６ Ｒ１が、ｐ−メトキシフェニル、ｍ−トリフルオロメチルフェニルまたはｐ−メチルフェニルである、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.２５の何れかの化合物；
１.２７ Ｒ１がヘテロアリールであって、所望により、ヘテロアリールのオルト位以外の位置で、１〜６個のハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルまたはトリフルオロメチル置換基で置換されている、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.２２の何れかの化合物；
１.２８ Ｒ１がピリジルである、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.２２または１.２７の何れかの化合物；
１.２９ Ｒ１がピリド−３−イルである、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.２２または１.２７−１.２８の何れかの化合物；
１.３０ Ｒ２が、Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(Ｃ１−４アルキル)−、ヘテロシクリル(Ｃ０−４アルキル)−、または−Ｃ０−６アルキル−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)(Ｃ０−６アルキル)であり、これらは、所望によりＣ１−６アルキルで置換されている、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.２９の何れかの化合物；
１.３１ Ｒ２がヘテロシクリル(Ｃ０−４アルキル)−であって、所望によりＣ１−６アルキルで置換されている、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.３０の何れかの化合物；
１.３２ Ｒ２が、ピペリジン−１−イル(Ｃ０−４アルキル)−、ピペリジン−４−イル(Ｃ０−４アルキル)−、ピペラジン−１−イル(Ｃ０−４アルキル)またはピペラジン−４−イル(Ｃ０−４アルキル)であって、これらは、所望によりＣ１−６アルキルで置換されている、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.３１の何れかの化合物；
１.３３ Ｒ２がピペリジン−１−イルメチル−、４−メチルピペリジン−１−イルメチル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメチル−、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチルまたは４−エチルピペラジン−１−イルメチルである、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.３２の何れかの化合物；
１.３４ Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、Ｃ１−４アルコキシル(例えばメトキシ)、およびハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)から独立して選択される、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.３３の何れかの化合物；
１.３５ Ｒ３が水素である、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.３４の何れかの化合物；
１.３６ Ｒ４が水素である、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.３５の何れかの化合物；
１.２６ Ｒ１が、ｐ−メトキシフェニル、ｍ−トリフルオロメチルフェニルまたはｐ−メチルフェニルである、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.２５の何れかの化合物；
１.２７ Ｒ１がヘテロアリールであって、所望により、ヘテロアリールのオルト位以外の位置で、１〜６個のハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルまたはトリフルオロメチル置換基で置換されている、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.２２の何れかの化合物；
１.２８ Ｒ１がピリジルである、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.２２または１.２７の何れかの化合物；
１.２９ Ｒ１がピリド−３−イルである、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.２２または１.２７−１.２８の何れかの化合物；
１.３０ Ｒ２が、Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(Ｃ１−４アルキル)−、ヘテロシクリル(Ｃ０−４アルキル)−、または−Ｃ０−６アルキル−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)(Ｃ０−６アルキル)であり、これらは、所望によりＣ１−６アルキルで置換されている、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.２９の何れかの化合物；
１.３１ Ｒ２がヘテロシクリル(Ｃ０−４アルキル)−であって、所望によりＣ１−６アルキルで置換されている、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.３０の何れかの化合物；
１.３２ Ｒ２が、ピペリジン−１−イル(Ｃ０−４アルキル)−、ピペリジン−４−イル(Ｃ０−４アルキル)−、ピペラジン−１−イル(Ｃ０−４アルキル)またはピペラジン−４−イル(Ｃ０−４アルキル)であって、これらは、所望によりＣ１−６アルキルで置換されている、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.３１の何れかの化合物；
１.３３ Ｒ２がピペリジン−１−イルメチル−、４−メチルピペリジン−１−イルメチル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメチル−、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチルまたは４−エチルピペラジン−１−イルメチルである、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.３２の何れかの化合物；
１.３４ Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、Ｃ１−４アルコキシル(例えばメトキシ)、およびハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)から独立して選択される、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.３３の何れかの化合物；
１.３５ Ｒ３が水素である、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.３４の何れかの化合物；
１.３６ Ｒ４が水素である、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.３５の何れかの化合物；
１.３７ Ｒ４がＣ１−４アルキル(例えばメチル)である、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.３６の何れかの化合物；
１.３８ Ｒ４がメチルである、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.３５または１.３７の何れかの化合物；
１.３９ 本発明が遊離形または塩形の次に示す化合物の何れかを含む、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.３８の何れかの化合物：
１.３８ Ｒ４がメチルである、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.３５または１.３７の何れかの化合物；
１.３９ 本発明が遊離形または塩形の次に示す化合物の何れかを含む、式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.３８の何れかの化合物：
用語“アルキル”は、直鎖および分枝鎖のアルキル基を含む。個々のアルキル基、例えば“プロピル”という記載は、直鎖のもののみに特定され、個々の分枝鎖のアルキル基、例えば‘イソプロピル’という記載は、分枝鎖のもののみに特定される。例えば、“Ｃ１−６アルキル”は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルを含む。同様の取り決めは他の基に適用され、例えば“フェニルＣ１−６アルキル”は、フェニルＣ１−４アルキル、ベンジル、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチルを含む。“Ｃ０アルキル”は、Ｃ０アルキルが末端であるとき水素末端を言い、“Ｃ０アルキル”が架橋(結合)しているとき直接結合を言う。用語“Ｃ０−６アルキル”は、例えば、“Ｃ１−６アルキル”の定義の範囲に“Ｃ０アルキル”を加えたものを言う。従って、“Ｃ１−６アルキル”について許容される置換基は、“Ｃ０−６アルキル”の範囲内の“Ｃ１−６アルキル”について許容されると理解される。
用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを言う。
所望の置換基が、例えば“１〜５個の独立した”置換基が、置換基のリストから選択されるとき、この定義は、全ての置換基がリスト中の１個の特定の基から選択されるか、または複数の置換基がリスト中の２個以上の特定の基から選択される場合を含むと理解されるべきである。置換基が分子(親)の名前を用いて再度引用されるとき、置換基は、当該親分子の基であると理解される。
“アリール”は、当業者によって十分に理解され、フェニルおよびナフチルを含む。
“ヘテロアリール”は、少なくとも１個の窒素、硫黄または酸素環原子を含む、４〜１２員の完全に不飽和な、または部分的に不飽和なヘテロ環状単環式または二環式環であり、特記しない限り、−ＣＨ２−基は、所望により−Ｃ(Ｏ)−によって置き換えられ得る。このようなヘテロアリールの例は、インドリル、ピリジル、フリル、チエニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソベンゾフラニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾール−２−オン、ベンゾピリダジン−ジオン、ピリジン Ｎ−オキシド、およびキノリン Ｎ−オキシドを含む。
“ヘテロシクリル”(ヘテロ環)は、少なくとも１個の窒素、硫黄または酸素環原子を含む４〜１２個の原子を含む、飽和の単環式または二環式環である。このような“ヘテロシクリル”の例は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、ピペリジル、およびピペラジニルを含む。
“Ｃ１−６アルコキシ”の例は、メトキシ、エトキシおよびプロポキシを含む。
“−(Ｃ０−６アルキル)−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)(Ｃ０−６アルキル)”の例は、メチルアミノ、エチルアミノ、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−(Ｎ−エチル)アミノ、およびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノを含む。
本発明の化合物の適当な塩は、例えば、本発明の化合物が十分に塩基性であれば本発明の化合物の酸付加塩であり、例えば、無機酸または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。さらに、本発明の化合物が十分に酸性であれば、本発明の化合物の適当な塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩であるか、あるいは、生理学的に許容されるカチオンを与える有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス(２−ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。本発明の化合物、例えば式(Ｑ)または式(Ｉ)の化合物、例えば１.１−１.３９の何れかの化合物は、医薬としての使用が意図されており、従って、薬学的に許容される塩が好ましい。薬学的使用に適さない塩は、しかし、例えば、遊離形の本発明の化合物の単離または精製に有用であり得る。結果として、本発明は、薬学的使用に適切な塩および適さない塩を含む、新規の遊離形または塩形の式(Ｑ)および式(Ｉ)の化合物を包含する。
本発明のさらなる局面に従って、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた、前で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。本発明の別の局面において、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた、遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｑ)または式(Ｉ)の化合物、例えば１.１−１.３９の何れかの化合物を含む医薬組成物が提供される。
該組成物は、例えば錠剤またはカプセル剤として経口投与に適切な形態であってもよく、滅菌処理された溶液、懸濁液またはエマルジョンとして非経腸投与(静脈内、皮下、筋肉内、血管内注射、または点滴を含む)に適切な形態であってもよく、軟膏またはクリームとして局所投与に適切な形態であってもよく、あるいは、坐剤として直腸投与に適切な形態であってもよい。
一般的に、上記の組成物は、慣用の賦形剤を用いて、慣用の方法で製造され得る。
式(Ｉ)の化合物は、通常、温血動物に、１〜１０００mg/kgの範囲の単位投与量で投与され、これが、通常治療有効量を提供する。好ましくは、１０〜１００mg/kgの範囲の１日投与量が用いられる。同様に、式(Ｑ)または１.１−１.３９の何れかの化合物はまた、温血動物に、１〜１０００mg/kgの範囲の単位投与量で、好ましくは１０〜１００mg/kgの範囲の１日投与量で投与され得る。しかしながら、１日投与量は、処置される宿主、特定の投与経路、処置される疾患の重症度に依存して、必ず変化する。従って、最適な投与量は、何れかの特定の患者を処置する開業医によって決定され得る。
本発明のさらなる局面に従って、治療によってヒトまたは動物の身体を処置する方法に使用するための、前で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。本発明はまた、治療によってヒトまたは動物の身体を処置する方法に使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｑ)または１.１−１.３９の何れかの化合物を提供する。
我々は、本発明で定義した化合物またはその薬学的に許容される塩が、血液脳関門を通過し、β−アミロイドの形成および蓄積を阻害し得ることを見出した。従って、本発明の化合物は、神経変性疾患、特にアルツハイマー病の処置に有用である。従って、本発明は、血液脳関門を通過し、β−アミロイドの形成および蓄積を阻害する、遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｑ)または式(Ｉ)の化合物、例えば１.１−１.３９の何れかの化合物を提供する。本発明はまた、神経変性疾患、特にアルツハイマー病の処置に有用な、遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｑ)または式(Ｉ)の化合物、例えば１.１−１.３９の何れかの化合物を提供する。
我々は、本発明で定義した化合物またはその薬学的に許容される塩が、特定のキナーゼを阻害し得ることを見出した。従って、本発明の化合物は、中枢神経系の癌の処置に有用である。従って、本発明は、中枢神経系の癌の処置に有用な、遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｑ)または式(Ｉ)の化合物、例えば１.１−１.３９の何れかの化合物を提供する。
従って、本発明のこの局面によって、医薬として使用するための、前で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明のさらなる局面に従って、温血動物、例えばヒトにおけるβ−アミロイドの形成および蓄積の阻害に使用する医薬の製造における、前で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。また、温血動物、例えばヒトにおけるβ−アミロイドの形成および蓄積の阻害に使用する医薬の製造における、前で定義した遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｑ)または式(Ｉ)の化合物、例えば１.１−１.３９の何れかの化合物の使用が提供される。
本発明の一つの局面に従って、温血動物、例えばヒトにおいて、血液脳関門を通過して、特定のキナーゼの阻害を起こすのに使用する医薬の製造における、前で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。別の局面において、本発明はまた、温血動物、例えばヒトにおいて、血液脳関門を通過して、特定のキナーゼの阻害を起こすのに使用する医薬の製造における、遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｑ)または式(Ｉ)の化合物、例えば１.１−１.３９の何れかの化合物の使用を提供する。
本発明のさらなる特徴に従って、神経系および脳の癌の処置に使用する医薬の製造における、前で定義した遊離形または塩形の式(Ｉ)の化合物の使用が提供される。また、別の本発明の特徴において、神経系および脳の癌の処置に使用する医薬の製造における、前で定義した遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｑ)または式(Ｉ)の化合物、例えば１.１−１.３９の何れかの化合物の使用が提供される。
本発明のこの局面のさらなる特徴に従って、処置を必要とする温血動物、例えばヒトにおいて、異常な蛋白質凝集体の蓄積に対する阻害効果を生じさせる方法であって、該動物に、有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。また、本発明のこの局面の別の特徴において、処置を必要とする温血動物、例えばヒトにおいて、異常な蛋白質凝集体の蓄積に対して阻害効果を生じさせる方法であって、該動物に、有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｑ)または式(Ｉ)の化合物、例えば１.１−１.３９の何れかの化合物に投与することを含む方法が提供される。
さらに、本発明の化合物は、特に脳における異常な蛋白質凝集体の蓄積によって特徴付けられる疾患、例えば、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症、記憶および認識障害、認知症、アミロイド神経障害、脳炎、神経および脳の外傷、血管性アミロイド症、アミロイド症を伴う脳出血、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、および／またはタウ蛋白質またはアミロイド蛋白質、例えばＡβの異常な発現または蓄積に関連した血管障害、神経学的障害および／または神経変性障害の処置、制御および管理に有用である。このような異常な蛋白質凝集体は、例えばi)アミロイド・プラークおよび神経原繊維濃縮体、および、ii)タウ蛋白質またはアミロイド蛋白質、例えばＡβの沈殿物を含む。
従って、本発明は、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症、記憶および認識障害、認知症、アミロイド神経障害、脳炎、神経および脳の外傷、血管性アミロイド症、アミロイド症を伴う脳出血、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、および／または、タウ蛋白質またはアミロイド蛋白質、例えばＡβの異常な発現または蓄積に関連した血管障害、神経学的障害および／または神経変性障害の処置方法を提供する。従って、本発明は、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症、記憶および認識障害、認知症、 アミロイド神経障害、脳炎、神経および脳の外傷、血管性アミロイド症、アミロイド症を伴う脳出血、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、および／または、タウ蛋白質またはアミロイド蛋白質、例えばＡβの異常な発現または蓄積に関連した血管障害、神経学的障害および／または神経変性障害の処置方法であって、それを必要とする患者に、遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｑ)または式(Ｉ)の化合物、例えば１.１−１.３９の何れかの化合物を投与することを含む方法を提供する。
さらに、本発明は、過剰増殖性疾患、特に、星状細胞腫、髄芽腫、乏突起神経膠腫(oligdendroglioma)、神経膠芽腫、神経膠腫、上衣腫、髄膜腫、肉腫、胚細胞性腫瘍、松果体腫、頭蓋咽頭腫および下垂体腺腫を含む、脳または中枢神経系の癌の処置方法を提供する。本発明はまた、本明細書で記載された過剰増殖性疾患の処置方法であって、それを必要とする患者に、遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｑ)または式(Ｉ)の化合物、例えば、１.１−１.３９の何れかの化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、キナーゼ、例えばc-Ab1、BCR-Ab1、ARG、c-Src、c-Kit、FAK、Trk、EGFR、VEGFR、Tie-2、c-Met、FGFR-1、Flt-1、Her-2、c-Raf、PDGFR、PDGFR-beta、MAPK、PKA、PKC、PKCα、PKCδ、CDK5、GSK-3、またはJNKの発現または活性の機能不全、特にＣＮＳ細胞中のキナーゼの過剰発現または過剰活性によって特徴付けられる疾患の処置方法であって、有効量の遊離形または塩形の本発明の化合物または組成物を、それを必要とするヒトまたは動物の患者に投与することを含む方法を提供する。本発明の化合物または組成物は、遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｑ)または式(Ｉ)の化合物、例えば１.１−１.３９の何れかの化合物を含む。
本発明のさらなる局面において、特に脳における異常な蛋白質凝集体の蓄積によって特徴付けられる疾患、例えばアルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症、記憶および認識障害、認知症、アミロイド神経障害、脳炎、神経および脳の外傷、血管性アミロイド症、アミロイド症を伴う脳出血、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、および／または、タウ蛋白質またはアミロイド蛋白質、例えばＡβの異常な発現または蓄積に関連した血管障害、神経学的障害および／または神経変性障害の処置、制御および管理に使用するための、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた、前で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。別の態様において、本発明は、特に脳における異常な蛋白質凝集体の蓄積によって特徴付けられる疾患、例えばアルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症、記憶および認識障害、認知症、アミロイド神経障害、脳炎、神経および脳の外傷、血管性アミロイド症、アミロイド症を伴う脳出血、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病および／または、タウ蛋白質またはアミロイド蛋白質、例えばＡβの異常な発現または蓄積に関連した血管障害、神経学的障害および／または神経変性障害の処置、制御および管理に使用するための、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた、前で定義した遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｑ)または式(Ｉ)の化合物、例えば１.１−１.３９の何れかの化合物を含む医薬組成物を提供する。このような異常な蛋白質凝集体は、例えば、i)アミロイド・プラークおよび神経原繊維濃縮体、および、ii)タウ蛋白質またはアミロイド蛋白質、例えばＡβの沈殿物を含む。
本発明のさらなる局面において、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症、記憶および認識障害、認知症、アミロイド神経障害、脳炎、神経および脳の外傷、血管性アミロイド症、アミロイド症を伴う脳出血、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、および／または、タウ蛋白質またはアミロイド蛋白質、例えばＡβの異常な発現または蓄積に関連した血管障害、神経学的障害および／または神経変性障害の処置に使用するための、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた、前で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。さらに別の本発明の局面において、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症、記憶および認識障害、認知症、アミロイド神経障害、脳炎、神経および脳の外傷、血管性アミロイド症、アミロイド症を伴う脳出血、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、および／または、タウ蛋白質またはアミロイド蛋白質、例えばＡβの異常な発現または蓄積に関連した血管障害、神経学的障害および／または神経変性障害の処置に使用するための、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた、前で定義した遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｑ)または式(Ｉ)または１.１−１.３９の何れかの化合物を含む医薬組成物が提供される。
該処置方法は、本発明の化合物、例えば遊離形または塩形の式(Ｑ)または式(Ｉ)の化合物、例えば１.１−１.３９の何れかの化合物を、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症、記憶および認識障害、認知症、アミロイド神経障害、脳炎、神経および脳の外傷、血管性アミロイド症、アミロイド症を伴う脳出血、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、および／または、タウ蛋白質またはアミロイド蛋白質、例えばＡβの異常な発現または蓄積に関連した血管障害、神経学的障害および／または神経変性障害を処置するための、他の治療化合物と共に投与することを含む。
このような併用処置は、個々の処置成分を、同時に、連続して、または別個に投与することによって達成され得る。このような組み合わせ製品は、前記の用量範囲内の本発明の化合物と、承認された用量範囲内の他の薬学的に活性な薬物を用いる。
治療薬におけるその使用に加えて、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩はまた、新規治療薬の捜索の一部として、特に脳における異常な蛋白質凝集体の蓄積の阻害効果を評価するための、in vitroおよびin vivo試験系の開発および標準化における薬理学的ツールとして有用である。
本発明のさらなる局面において、過剰増殖性疾患、特に、星状細胞腫、髄芽腫、乏突起神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠腫、上衣腫、髄膜腫、肉腫、胚細胞性腫瘍、松果体腫、頭蓋咽頭腫および下垂体腺腫を含む、脳または中枢神経系の癌の処置に使用するための、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた、前で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。別の局面において、本発明はまた、過剰増殖性疾患、特に、星状細胞腫、髄芽腫、乏突起神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠腫、上衣腫、髄膜腫、肉腫、胚細胞性腫瘍、松果体腫、頭蓋咽頭腫および下垂体腺腫を含む、脳または中枢神経系の癌の処置に使用するための、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた、前で定義した遊離形またはその薬学的に許容される塩形の式(Ｑ)または式(Ｉ)の化合物、例えば１.１−１.３９の何れかの化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明のさらなる局面において、星状細胞腫、髄芽腫、乏突起神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠腫、上衣腫、髄膜腫、肉腫、胚細胞性腫瘍、松果体腫、頭蓋咽頭腫および下垂体腺腫の処置に使用するための、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた、前で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。さらに別の局面において、本発明は、星状細胞腫、髄芽腫、乏突起神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠腫、上衣腫、髄膜腫、肉腫、胚細胞性腫瘍、松果体腫、頭蓋咽頭腫および下垂体腺腫の処置に使用するための、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた、前で定義した遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｑ)または式(Ｉ)の化合物、例えば１.１−１.３９の何れかの化合物を含む医薬組成物を提供する。
該処置方法は、遊離形または塩形の本発明の化合物、例えば式(Ｑ)または式(Ｉ)の化合物、例えば１.１−１.３９の何れかの化合物を、過剰増殖性疾患、特に、星状細胞腫、髄芽腫、乏突起神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠腫、上衣腫、髄膜腫、肉腫、胚細胞性腫瘍、松果体腫、頭蓋咽頭腫および下垂体腺腫を含む脳または中枢神経系の癌を処置するための他の治療化合物と共に投与することを含む。
このような併用処置は、個々の処置成分を、同時に、連続して、または別個に投与することによって達成され得る。このような組み合わせ製品は、前記の用量範囲内の本発明の化合物と、承認された用量範囲内の他の薬学的に活性な薬物を用いる。
治療薬におけるその使用に加えて、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩はまた、新規治療薬の捜索の一部として、キナーゼ、例えばc-Ab1、BCR-Ab1、ARG、c-Src、c-Kit、FAK、Trk、EGFR、VEGFR、Tie-2、c-Met、FGFR-1、Flt-1、Her-2、c-Raf、PDGFR、PDGFR-beta、MAPK、PKA、PKC、PKCα、PKCδ、CDK5、GSK-3、またはJNKの発現または活性の機能不全、特にＣＮＳ細胞におけるキナーゼの過剰発現または過剰活性の効果を評価するための、in vitroおよびin vivo試験系の開発および標準化における薬理学的ツールとして有用である。同様に、遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｑ)の化合物、例えば、１.１−１.３９の何れかの化合物はまた、前記のキナーゼの発現または活性の機能不全の効果を評価するための、in vitroおよびin vivo試験系の開発および標準化における薬理学的ツールとして有用である。
上記の他の医薬組成物、プロセス、方法、使用および医薬製造法において、本明細書で記載された本発明の化合物の代替物および好ましい態様もまた適用される。
実施例
本発明は、下記の非限定的実施例によって説明される。特記しない限り、
(i) 温度は、摂氏(℃)で示される；操作は、１８〜２５℃の範囲の温度である室温または環境温度(“ｒｔ”)で行った；
(ii) 有機溶液は、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた；溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下(６００〜４０００Pascals；４.５〜３０mmHg)で、６０℃までの浴の温度で行う；
(iii) 一般的に反応の推移はＴＬＣによって追跡し、反応時間は例示のためにのみ示す；
(iv) 最終生成物は、満足のいくプロトン核磁気共鳴(ＮＭＲ)スペクトルおよび／または質量スペクトルデータを有した；
(v) 収率は例示のためのみに示し、必ずしも入念なプロセス開発によって得られるものではない；より多くの物質が必要ならば、製造を繰り返した；
(vii) 示されたときは、ＮＭＲデータは、主要な示性プロトンについてのδ値の形態であり、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率で示し、４００ＭＨｚで、特記しない限り重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)を溶媒として用いて測定した；
(vii) 化学記号は、その通常の意味を有する；ＳＩ単位系および記号を用いる；
(viii) 溶媒比は、容積：容積(v/v)で示される；
(ix) 質量スペクトルは、７０ｅＶの電子エネルギーで、化学イオン化(ＣＩ)モードで、直接曝露プローブを用いて測定した；示されるとき、イオン化は、電子衝撃(ＥＩ)、高速原子衝撃(ＦＡＢ)またはエレクトロスプレー(ＥＳＰ)によって行われる；m/zの値が示される；一般的に、親マスを示すイオンのみが報告される；特記しない限り、記載されたマス・イオンは[ＭＨ]＋である；
本発明は、下記の非限定的実施例によって説明される。特記しない限り、
(i) 温度は、摂氏(℃)で示される；操作は、１８〜２５℃の範囲の温度である室温または環境温度(“ｒｔ”)で行った；
(ii) 有機溶液は、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた；溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下(６００〜４０００Pascals；４.５〜３０mmHg)で、６０℃までの浴の温度で行う；
(iii) 一般的に反応の推移はＴＬＣによって追跡し、反応時間は例示のためにのみ示す；
(iv) 最終生成物は、満足のいくプロトン核磁気共鳴(ＮＭＲ)スペクトルおよび／または質量スペクトルデータを有した；
(v) 収率は例示のためのみに示し、必ずしも入念なプロセス開発によって得られるものではない；より多くの物質が必要ならば、製造を繰り返した；
(vii) 示されたときは、ＮＭＲデータは、主要な示性プロトンについてのδ値の形態であり、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率で示し、４００ＭＨｚで、特記しない限り重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)を溶媒として用いて測定した；
(vii) 化学記号は、その通常の意味を有する；ＳＩ単位系および記号を用いる；
(viii) 溶媒比は、容積：容積(v/v)で示される；
(ix) 質量スペクトルは、７０ｅＶの電子エネルギーで、化学イオン化(ＣＩ)モードで、直接曝露プローブを用いて測定した；示されるとき、イオン化は、電子衝撃(ＥＩ)、高速原子衝撃(ＦＡＢ)またはエレクトロスプレー(ＥＳＰ)によって行われる；m/zの値が示される；一般的に、親マスを示すイオンのみが報告される；特記しない限り、記載されたマス・イオンは[ＭＨ]＋である；
(x) 合成が、先の例で記載された方法と類似の方法であると記載されるとき、用いられる量は、先の実施例で用いられたミリモル比と同じミリモル比である；
(xi) 下記の略号を用いた：
(xii) “ISCO”は、ISCO, Inc (4700 superior street Lincoln, NE, U.S.A.)から得られる製造者の指示書に従って用いられる、１２ｇおよび４０ｇの予め充填されたシリカゲル・カートリッジを用いた順相フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーを言う。
(xi) 下記の略号を用いた：
実施例１：
４−((４−エチルピペラジン−１−イル)メチル)−Ｎ−(６−メチル−５−(４−(ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)ベンズアミド
４−((４−エチルピペラジン−１−イル)メチル)−Ｎ−(６−メチル−５−(４−(ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)ベンズアミド
(ａ) (２−メチル−５−ニトロ−ピリジン−３−イル)−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル)−アミン
乾燥トルエン(２０ml)中の、３−ブロモ−２−メチル−５−ニトロ−ピリジン(３８０mg, １.７５mmol)および４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミン(２５０mg, １.４５mmol)の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３(７１０mg, ２.１８mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(２６mg, ０.０２８mmol)およびXantphos(５０mg, ０.０８６mmol)を加えた。該混合物を脱気してＮ２をパージし(３サイクル)、Ｎ２下、９０℃で、１６時間加熱した。反応完了後(ＴＬＣによってモニターした)、該反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)によって、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ(９８：２)を用いて精製し、生成物を得た(２２５mg, ５０％)。
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 2.76 (s, 3H), 7.23 (m, 1H), 7.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.63 ( d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.77 (m, 1H), 9.04 (d, J = 2.0 Hz,1H), 9.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H);
マス [M+H]+: 309.
乾燥トルエン(２０ml)中の、３−ブロモ−２−メチル−５−ニトロ−ピリジン(３８０mg, １.７５mmol)および４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミン(２５０mg, １.４５mmol)の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３(７１０mg, ２.１８mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(２６mg, ０.０２８mmol)およびXantphos(５０mg, ０.０８６mmol)を加えた。該混合物を脱気してＮ２をパージし(３サイクル)、Ｎ２下、９０℃で、１６時間加熱した。反応完了後(ＴＬＣによってモニターした)、該反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)によって、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ(９８：２)を用いて精製し、生成物を得た(２２５mg, ５０％)。
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 2.76 (s, 3H), 7.23 (m, 1H), 7.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.63 ( d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.77 (m, 1H), 9.04 (d, J = 2.0 Hz,1H), 9.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H);
マス [M+H]+: 309.
(ｂ) ２−メチル−Ｎ３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル)−ピリジン−３,５−ジアミン
ヒドラジン水和物(２０ml)およびメタノール(２０ml)中の、(２−メチル−５−ニトロ−ピリジン−３−イル)−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル)−アミン(４５０mg, １１.８４mmol)、触媒としての塩化鉄(III)(５０mg)の混合物を、１時間還流した。該反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、粗製の残渣を水(１０ml)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×２５ml)で抽出した。合わせた抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン(２０ml)で５分間撹拌し、ヘキサン層を傾斜し、残渣を乾燥させ、２８０mgの生成物を薄黄色の固体として得た(収率：６８％)。
Mp: 135℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 2.51 (s, 3H), 3.65 (bs, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.22 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.78 ( d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.36-8.31 (m, 1H), 8.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.75-8.72 (m, 1H), 9.27 (d, J = 2.0 Hz , 1H);
マス [M+H]+: 279.
ヒドラジン水和物(２０ml)およびメタノール(２０ml)中の、(２−メチル−５−ニトロ−ピリジン−３−イル)−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル)−アミン(４５０mg, １１.８４mmol)、触媒としての塩化鉄(III)(５０mg)の混合物を、１時間還流した。該反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、粗製の残渣を水(１０ml)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×２５ml)で抽出した。合わせた抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン(２０ml)で５分間撹拌し、ヘキサン層を傾斜し、残渣を乾燥させ、２８０mgの生成物を薄黄色の固体として得た(収率：６８％)。
Mp: 135℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 2.51 (s, 3H), 3.65 (bs, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.22 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.78 ( d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.36-8.31 (m, 1H), 8.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.75-8.72 (m, 1H), 9.27 (d, J = 2.0 Hz , 1H);
マス [M+H]+: 279.
(ｃ) ４−((４−エチルピペラジン−１−イル)メチル)−Ｎ−(６−メチル−５−(４−(ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)ベンズアミド
ＤＩＥＡ(４７μｌ, ０.２７mmol)を、ＤＭＦ(１.５ml)中の、２−メチル−Ｎ３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル)−ピリジン−３,５−ジアミン(１５mg, ０.０５４mmol)、４−((４−エチルピペラジン−１−イル)メチル)安息香酸(１６.１mg, ０.６１mmol)、ＢＯＰ(３３.４mg, ０.７６mmol)の溶液に加えた。該反応混合物を、室温で、アルゴン雰囲気下、一夜撹拌した。次いで、該反応混合物を、Waters セミ分取ＨＰＬＣによって精製し、最終生成物を得た。
MS (ESI+) m/z 509.1 [M+H]+.
ＤＩＥＡ(４７μｌ, ０.２７mmol)を、ＤＭＦ(１.５ml)中の、２−メチル−Ｎ３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル)−ピリジン−３,５−ジアミン(１５mg, ０.０５４mmol)、４−((４−エチルピペラジン−１−イル)メチル)安息香酸(１６.１mg, ０.６１mmol)、ＢＯＰ(３３.４mg, ０.７６mmol)の溶液に加えた。該反応混合物を、室温で、アルゴン雰囲気下、一夜撹拌した。次いで、該反応混合物を、Waters セミ分取ＨＰＬＣによって精製し、最終生成物を得た。
MS (ESI+) m/z 509.1 [M+H]+.
実施例２：
４−((４−エチルピペラジン−１−イル)メチル)−Ｎ−(６−メチル−５−(４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)ベンズアミド
該合成方法は、段階(ａ)において、４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに、４−フェニルピリミジン−２−アミンを加えた、実施例１に類似の方法である(総収率：３３.７％)。
MS (ESI+) m/z 508.1 [M+H]+.
４−((４−エチルピペラジン−１−イル)メチル)−Ｎ−(６−メチル−５−(４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)ベンズアミド
MS (ESI+) m/z 508.1 [M+H]+.
実施例３：
Ｎ−(６−メチル−５−(４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)−４−((１−メチルピペリジン−４−イル)メチル)ベンズアミド
該合成方法は、段階(ａ)において、４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに、４−フェニルピリミジン−２−アミンを加え、かつ、段階(ｃ)において、４−((４−エチルピペラジン−１−イル)メチル)安息香酸の代わりに、４−((１−メチルピペリジン−４−イル)メチル)安息香酸を用いた、実施例１と類似の方法である(総収率：１０.２％)。
MS (ESI+) m/z 493.1 [M+H]+.
Ｎ−(６−メチル−５−(４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)−４−((１−メチルピペリジン−４−イル)メチル)ベンズアミド
MS (ESI+) m/z 493.1 [M+H]+.
実施例４：
Ｎ−(６−メチル−５−(４−(ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)ピコリンアミド
塩化ピコリノイル塩酸塩(９６mg, ０.５４mmol)を、ピリジン(１.５ml)中の２−メチル−Ｎ３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル)−ピリジン−３,５−ジアミン(５０mg, ０.１８mmol)の溶液に加えた。該反応混合物を、室温で、アルゴン雰囲気下、一夜撹拌した。ピリジンを減圧下で除去した後、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、１０.４mgの生成物を、薄黄色の固体として得た(収率：１５％)。
MS (ESI+) m/z 384.3 [M+H]+
Ｎ−(６−メチル−５−(４−(ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)ピコリンアミド
MS (ESI+) m/z 384.3 [M+H]+
実施例５：
Ｎ−(６−メチル−５−(４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)ピコリンアミド
塩化ピコリノイル塩酸塩(６４mg, ０.３６mmol)を、ピリジン(２.５ml)中の２−メチル−Ｎ３−(４−フェニルピリミジン−２−イル)ピリジン−３,５−ジアミン(５０mg, ０.１８mmol)の溶液に加えた。該反応混合物を、室温で、アルゴン雰囲気下で、約６０時間撹拌した。ピリジンを減圧下で除去した後、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、９.１mgの生成物を薄黄色の固体として得た(収率：１３％)。
MS (ESI+) m/z 383.2 [M+H]+
Ｎ−(６−メチル−５−(４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)ピコリンアミド
MS (ESI+) m/z 383.2 [M+H]+
実施例６：
Ｎ−(４−((４−メチルピペリジン−１−イル)メチル)フェニル)−５−(４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ)ニコチンアミド
Ｎ−(４−((４−メチルピペリジン−１−イル)メチル)フェニル)−５−(４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ)ニコチンアミド
(ａ) ５−ブロモ−Ｎ−(４−((４−メチルピペリジン−１−イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド
ＤＩＥＡ(４７３μｌ, ２.７２mmol)を、ＤＭＦ(３ml)中の５−ブロモニコチン酸(１７８mg, ０.８８１mmol)、４−((４−メチルピペリジン−１−イル)メチル)ベンゼンアミン(１５０mg, ０.７３４mmol)、ＢＯＰ(４８７mg, １.１０mmol)の溶液に加えた。該反応混合物を、室温で、アルゴン雰囲気下で、一夜撹拌した。該反応混合物を８０mlのＡｃＯＥｔで希釈し、次いで１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で３回洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで蒸発させ、有機溶媒を除去した。合わせた残渣を、さらに、高真空下、一夜乾燥させ、粗生成物を得た。これを、さらに精製することなく次の合成段階に直接用いた。
MS (ESI+) m/z 388.1 [M+H]+.
ＤＩＥＡ(４７３μｌ, ２.７２mmol)を、ＤＭＦ(３ml)中の５−ブロモニコチン酸(１７８mg, ０.８８１mmol)、４−((４−メチルピペリジン−１−イル)メチル)ベンゼンアミン(１５０mg, ０.７３４mmol)、ＢＯＰ(４８７mg, １.１０mmol)の溶液に加えた。該反応混合物を、室温で、アルゴン雰囲気下で、一夜撹拌した。該反応混合物を８０mlのＡｃＯＥｔで希釈し、次いで１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で３回洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで蒸発させ、有機溶媒を除去した。合わせた残渣を、さらに、高真空下、一夜乾燥させ、粗生成物を得た。これを、さらに精製することなく次の合成段階に直接用いた。
MS (ESI+) m/z 388.1 [M+H]+.
(ｂ) Ｎ−(４−((４−メチルピペリジン−１−イル)メチル)フェニル)−５−(４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ)ニコチンアミド
５−ブロモ−Ｎ−(４−((４−メチルピペリジン−１−イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド(４５.６mg, ０.１mmol)および４−フェニルピリミジン−２−アミン(２５.７mg, ０.１５mmol)、ＫＯＢｕｔ(２２.４mg, ０.２mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(４.６mg, ０.００５mmol)およびXantphos(４.６mg, ０.００８mmol)の混合物を、マイクロ波反応容器中、２mlのＴＨＦに懸濁した。該反応混合物を、マイクロ波中、１５０℃で９０分間加熱した。冷却後、該混合物をＤＭＦで希釈し、次いで０.４５μｍのマイクロフィルターで濾過した。得られた濾液をセミ分取ＨＰＬＣによって分離した。集めた生成物のフラクションを凍結乾燥させ、純粋な生成物を白色の粉末として得た(２０mg, ３８％)。
MS (ESI+) m/z 479.2 [M+H]+.
５−ブロモ−Ｎ−(４−((４−メチルピペリジン−１−イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド(４５.６mg, ０.１mmol)および４−フェニルピリミジン−２−アミン(２５.７mg, ０.１５mmol)、ＫＯＢｕｔ(２２.４mg, ０.２mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(４.６mg, ０.００５mmol)およびXantphos(４.６mg, ０.００８mmol)の混合物を、マイクロ波反応容器中、２mlのＴＨＦに懸濁した。該反応混合物を、マイクロ波中、１５０℃で９０分間加熱した。冷却後、該混合物をＤＭＦで希釈し、次いで０.４５μｍのマイクロフィルターで濾過した。得られた濾液をセミ分取ＨＰＬＣによって分離した。集めた生成物のフラクションを凍結乾燥させ、純粋な生成物を白色の粉末として得た(２０mg, ３８％)。
MS (ESI+) m/z 479.2 [M+H]+.
実施例７：
Ｎ−(６−メチル−５−(４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)−４−((１−メチルピペリジン−４−イル)メチル)ベンズアミド
該合成方法は、段階(ａ)において、４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに、４−フェニルピリミジン−２−アミンを加え、かつ、段階(ｃ)において、４−((４−エチルピペラジン−１−イル)メチル)安息香酸の代わりに、４−(ピペリジン−１−イルメチル)−３−(トリフルオロメチル)安息香酸を用いた、実施例１と類似の方法である。
MS (ESI+) m/z 547.1 [M+H]+.
Ｎ−(６−メチル−５−(４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)−４−((１−メチルピペリジン−４−イル)メチル)ベンズアミド
MS (ESI+) m/z 547.1 [M+H]+.
実施例８：
５−(５−メチル−４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ)−Ｎ−(４−((４−メチルピペリジン−１−イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド
該合成方法は、段階(ｂ)において、４−フェニルピリミジン−２−アミンの代わりに、５−メチル−４−フェニルピリミジン−２−アミンを加えた、実施例６と類似の方法である。
MS (ESI+) m/z 493.2 [M+H]+.
５−(５−メチル−４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ)−Ｎ−(４−((４−メチルピペリジン−１−イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド
MS (ESI+) m/z 493.2 [M+H]+.
実施例９：
Ｎ−(４−((４−メチルピペリジン−１−イル)メチル)フェニル)−５−(４−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチンアミド
該合成方法は、段階(ｂ)において、４−フェニルピリミジン−２−アミンの代わりに、４−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−２−アミンを加えた、実施例６と類似の方法である。
MS (ESI+) m/z 547.2 [M+H]+.
Ｎ−(４−((４−メチルピペリジン−１−イル)メチル)フェニル)−５−(４−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチンアミド
MS (ESI+) m/z 547.2 [M+H]+.
実施例１０：
Ｎ−(４−((４−メチルピペリジン−１−イル)メチル)フェニル)−２−(４−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−２−イルアミノ)イソニコチンアミド
該合成方法は、段階(ａ)において、５−ブロモニコチン酸の代わりに、２−ブロモイソニコチン酸を加え、かつ、段階(ｂ)において、４−フェニルピリミジン−２−アミンの代わりに、４−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−２−アミンを加えた、実施例６と類似の方法である。
MS (ESI+) m/z 547.2 [M+H]+.
Ｎ−(４−((４−メチルピペリジン−１−イル)メチル)フェニル)−２−(４−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−２−イルアミノ)イソニコチンアミド
MS (ESI+) m/z 547.2 [M+H]+.
実施例１１ − Ｎ２ａ細胞アッセイ
Ｎ２ａ細胞におけるアミロイドβ(Ａβ)産生の評価
Ｎ２ａ細胞におけるＡβ産生に対する化合物の影響を、Netzer, W. J., Dou, F., Cai, D., Veach, D., Jean, S., Li, Y., Bornmann, W. G., Clarkson, B., Xu, H., and Greengard, P. (2003) Proc Natl Acad Sci U S A 100, 12444-12449に記載された通りに評価する。例示された本発明の化合物は、１０μＭの濃度で、２４時間に亘って、少なくとも５０％までアミロイドβを阻害する。
Ｎ２ａ細胞におけるアミロイドβ(Ａβ)産生の評価
Ｎ２ａ細胞におけるＡβ産生に対する化合物の影響を、Netzer, W. J., Dou, F., Cai, D., Veach, D., Jean, S., Li, Y., Bornmann, W. G., Clarkson, B., Xu, H., and Greengard, P. (2003) Proc Natl Acad Sci U S A 100, 12444-12449に記載された通りに評価する。例示された本発明の化合物は、１０μＭの濃度で、２４時間に亘って、少なくとも５０％までアミロイドβを阻害する。
実施例１２ − 試験化合物の組織濃度を評価するためのマウスの脳／血漿分布アッセイ
C57bl/6 黒色マウスに、１０ｍＭ ＤＭＳＯ溶液を用いて１mgの１回注射として、化合物を皮下投与する。２時間後または４時間後にマウスを屠殺する。抗凝固剤としてカリウム−ＥＤＴＡを加えた管に体幹の血液を集め、５０００×ｇで１０分間遠心分離する。上部血漿相を細胞成分から傾斜する。２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１３５ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ ７.４緩衝液と共に、全脳を超音波処理し、２００mg/mL (w/v)のホモジネートを得る。脳ホモジネートまたは血漿を、２容積のアセトニトリルで抽出し、１５,０００×ｇで２０分間遠心分離することによって澄明にする。ＨＰＬＣによって、Sunfire(商標) C18 カラム(３.５ミクロン, ２.１×５０mm)で、メタノールの濃度勾配で、１５分かけて、０.１％蟻酸の移動相で、Waters Alliance 2695分離モジュールを用いて、抽出物を分離する。Micromass Quattro Micro トリプル四重極質量分析検出器によって、分離をモニターする。例えば、by Zhao, M., et al. (2005) J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 819, 73-80; および Appels, N. M et al. (2005) Rapid Commun Mass Spectrom 19, 2187-2192で以前に報告された方法と類似の方法によって、化合物の標準化を行う。
脳内濃度＝測定値−血漿濃度の２％
Ｂ／Ｐ比＝脳内濃度／血漿濃度
C57bl/6 黒色マウスに、１０ｍＭ ＤＭＳＯ溶液を用いて１mgの１回注射として、化合物を皮下投与する。２時間後または４時間後にマウスを屠殺する。抗凝固剤としてカリウム−ＥＤＴＡを加えた管に体幹の血液を集め、５０００×ｇで１０分間遠心分離する。上部血漿相を細胞成分から傾斜する。２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１３５ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ ７.４緩衝液と共に、全脳を超音波処理し、２００mg/mL (w/v)のホモジネートを得る。脳ホモジネートまたは血漿を、２容積のアセトニトリルで抽出し、１５,０００×ｇで２０分間遠心分離することによって澄明にする。ＨＰＬＣによって、Sunfire(商標) C18 カラム(３.５ミクロン, ２.１×５０mm)で、メタノールの濃度勾配で、１５分かけて、０.１％蟻酸の移動相で、Waters Alliance 2695分離モジュールを用いて、抽出物を分離する。Micromass Quattro Micro トリプル四重極質量分析検出器によって、分離をモニターする。例えば、by Zhao, M., et al. (2005) J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 819, 73-80; および Appels, N. M et al. (2005) Rapid Commun Mass Spectrom 19, 2187-2192で以前に報告された方法と類似の方法によって、化合物の標準化を行う。
脳内濃度＝測定値−血漿濃度の２％
Ｂ／Ｐ比＝脳内濃度／血漿濃度
例示された本発明の化合物は、このアッセイにおいて、投与後４時間で、０.６より大きいＢ／Ｐ比を有し、同時にイマチニブの脳内濃度が投与後４時間で０.１μＭ未満であるのと比べて、例示された本発明の化合物は、投与後４時間で０.３μＭより大きい脳内濃度を有し、本発明の化合物が、脳へ実質的により高い濃度で通過し、そして蓄積されることを証明している。
Claims (27)
- 遊離形または塩形の、式(Ｑ)：
Ａ１は、−Ｃ(Ｒ７)−または−Ｎ−であり；
Ａ２およびＡ３は、独立して、−Ｃ−または−Ｎ−であって、少なくとも１個のＡ２およびＡ３がＮでなければならず；Ａ２が−Ｃ−であるとき、それは、所望によりＲ８で置換されており；
Ｗは、−Ｏ−または−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−であり；
Ｙは、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣＯＮＨ−、または−ＮＨＣＨ２−であり；
Ｄは、５または６員のアリール、少なくとも１個のＮ、Ｓ、またはＯ環原子を有するか、またはオキソ(Ｃ＝Ｏ)部分を形成する１個のＣ環原子を有する、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；これらは、所望により、アリールまたはヘテロアリールのオルト位以外の位置で、１〜６個のハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、またはトリフルオロメチル置換基で置換されており；アリールまたはヘテロアリールのオルト位は、置換されておらず；
Ｒ２は、Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(Ｃ１−４アルキル)−、ヘテロシクリル(Ｃ０−４アルキル)−、または−Ｃ０−６アルキル−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)(Ｃ０−６アルキル)であり、所望によりＣ１−６アルキルで置換されており；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、およびハロＣ１−４アルキルから独立して選択される。]
の化合物。 - 式(Ｑ)の化合物が、遊離形または塩形の
- 式(Ｑ)の化合物が、遊離形または塩形の
- 式(Ｑ)の化合物が、遊離形または塩形の
- 式(Ｑ)の化合物が、遊離形または塩形の
- 式(Ｑ)の化合物が、遊離形または塩形の
- 式(Ｑ)の化合物が、遊離形または塩形の
- 式(Ｑ)の化合物が、遊離形または塩形の
- 遊離形または塩形の式(Ｉ)：
Ａ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ａ２およびＡ３は、独立して、ＣＨまたはＮであって、少なくとも１個のＡ２およびＡ３がＮでなければならず；Ａ２がＣであるとき、それは、所望によりハロ、メチル、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換されており；
Ｗは、−Ｏ−または−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)−であり；
Ｙは、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣＯＮＨ−、または−ＮＨＣＨ２−であり；
Ｄは、５または６員のアリール、少なくとも１個のＮ、Ｓ、またはＯ環原子を有するか、またはオキソ(Ｃ＝Ｏ)部分を形成する１個のＣ環原子を有するヘテロアリールまたはヘテロ環であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；これらは、所望により、アリールまたはヘテロアリールのオルト位以外の位置で、１〜６個のハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、またはトリフルオロメチル置換基で置換されており；アリールまたはヘテロアリールのオルト位は、置換されておらず；
Ｒ２は、Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(Ｃ１−４アルキル)−、ヘテロシクリル(Ｃ０−４アルキル)−、または−Ｃ０−６アルキル−Ｎ(Ｃ０−６アルキル)(Ｃ０−６アルキル)であり、これらは、所望によりＣ１−６アルキルで置換されている。]
の化合物。 - 薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１−９の何れか１項に記載された化合物を含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１−９の何れか１項に記載された化合物。
- アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症、記憶および認識障害、認知症、アミロイド神経障害、脳炎、神経および脳の外傷、血管性アミロイド症、アミロイド症を伴う脳出血、パーキンソン病、ハンチントン病、またはプリオン病の処置に使用する医薬の製造における、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１−９の何れか１項に記載された化合物の使用。
- 該使用が、アルツハイマー病の処置のための使用である、請求項１２に記載された使用。
- 星状細胞腫、髄芽腫、乏突起神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠腫、上衣腫、髄膜腫、肉腫、胚細胞性腫瘍、松果体腫、頭蓋咽頭腫、または下垂体腺腫の処置に使用する医薬の製造における、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１−９の何れか１項に記載された化合物の使用。
- 異常な蛋白質凝集体の蓄積によって特徴付けられる疾患の処置、制御および管理に使用するための、有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１−９の何れか１項に記載された化合物を含む医薬組成物。
- 脳中の異常な蛋白質凝集体の蓄積によって特徴付けられる疾患の処置、制御および管理に使用するための、有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１−９の何れか１項に記載された化合物を含む医薬組成物。
- アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症、記憶および認識障害、認知症、アミロイド神経障害、脳炎、神経および脳の外傷、血管性アミロイド症、アミロイド症を伴う脳出血、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病の処置、制御および管理に使用するための、有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１−９の何れか１項に記載された化合物を含む医薬組成物。
- タウ蛋白質またはアミロイド蛋白質の異常な発現または蓄積に関連した血管障害、神経学的障害または神経変性障害の処置、制御および管理に使用するための、有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１−９の何れか１項に記載された化合物を含む医薬組成物。
- アミロイド・プラークの異常な蛋白質凝集体、神経原繊維濃縮体またはタウ蛋白質もしくはアミロイド蛋白質の沈殿物の処置、制御および管理に使用するための、有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１−９の何れか１項に記載された化合物を含む医薬組成物。
- 過剰増殖性疾患の処置に使用するための、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１−９の何れか１項に記載された化合物を含む医薬組成物。
- 脳または中枢神経系の癌の処置に使用するための、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１−９の何れか１項に記載された化合物を含む医薬組成物。
- 星状細胞腫、髄芽腫、乏突起神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠腫、上衣腫、髄膜腫、肉腫、胚細胞性腫瘍、松果体腫、頭蓋咽頭腫、または下垂体腺腫の処置に使用するための、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１−９の何れか１項に記載された化合物を含む医薬組成物。
- 異常な蛋白質凝集体の蓄積によって特徴付けられる１種以上の疾患を処置する、制御する、および管理する方法であって、それを必要とする患者に、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１−９の何れか１項に記載された化合物を投与することを含む方法。
- 該疾患が、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症、記憶および認識障害、認知症、アミロイド神経障害、脳炎、神経および脳の外傷、血管性アミロイド症、アミロイド症を伴う脳出血、パーキンソン病、ハンチントン病、およびプリオン病からなる群から選択される、請求項２３に記載された方法。
- 該疾患または障害がアルツハイマー病である、請求項２３または２４に記載された方法。
- １種以上の過剰増殖性疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１−９に記載された化合物を投与することを含む方法。
- 該疾患が、星状細胞腫、髄芽腫、乏突起神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠腫、上衣腫、髄膜腫、肉腫、胚細胞性腫瘍、松果体腫、頭蓋咽頭腫、および下垂体腺腫からなる群から選択される、請求項２６に記載された方法。
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