JP2007509106A - アミロイド関連疾患の処置のためのピリジニル−ピリミジニルアミノ−ベンズアミド誘導体の使用 - Google Patents

アミロイド関連疾患の処置のためのピリジニル−ピリミジニルアミノ−ベンズアミド誘導体の使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、β−アミロイド産生および/または凝集が関与する神経および血管疾患、例えばアルツハイマー病、ダウン症候群、記憶および認知障害、認知症、アミロイドニューロパシー、脳炎症、神経および脳外傷、血管アミロイド症、またはアミロイド症を伴う脳出血のような神経変性疾患の処置および/または予防のための、タンパク質キナーゼ類VEGFR−2、Tie−2、c−Src、c−Met、FGFR−1、Flt−1、HER−2、c−Abl、c−Raf、PDGFR−β、c−Kitまたは上記酵素の組み合わせに対して活性を有する、式I
【化1】
Figure 2007509106

の阻害剤またはそのN−オキシドもしくは薬学的に許容される塩の使用に関する。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、タンパク質キナーゼ類VEGFR−2、Tie−2、c−Src、c−Met、FGFR−1、Flt−1、HER−2、c−Abl、c−Raf、PDGFR−β、c−Kit、または上記酵素の組み合わせに対して活性を有する、化合物(以後:“化合物”)またはそのN−オキシドもしくは薬学的に許容される塩の、β−アミロイド産生および/または凝集(aggregation)が関与する神経および血管疾患、例えばアルツハイマー病、ダウン症候群、記憶および認知障害、認知症、アミロイドニューロパシー、脳炎症、神経および脳外傷、血管アミロイド症、またはアミロイド症を伴う脳出血のような神経変性疾患の処置および/または予防のための使用に関する。
“化合物”は、好ましくは式I
Figure 2007509106
〔式中、
は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、またはフェニル−低級アルキルであり;
は水素、所望により1個またはそれ以上の同一または異なるラジカルR、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または0個、1個、2個もしくは3個の環窒素原子および0個もしくは1個の酸素原子および0個もしくは1個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基(ここで、各基はいずれの場合も非置換またはモノ−もしくはポリ−置換されている)で置換されていてよい低級アルキルであり;
そしてRはヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−モノ−またはN,N−ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または0個、1個、2個もしくは3個の環窒素原子および0個もしくは1個の酸素原子および0個もしくは1個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基(ここで、各基はいずれの場合も非置換またはモノ−もしくはポリ−置換されている)であるか;
またはRおよびRは、一体となって、所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルでモノ−またはジ置換されていてよい4個、5個または6個の炭素原子のアルキレン;4個または5個の炭素原子を有するベンズアルキレン;1個の酸素および3個または4個の炭素原子を有するオキサアルキレン;または1個の窒素および3個または4個の炭素原子を有するアザアルキレン(ここで、窒素は非置換であるか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、N−モノ−またはN,N−ジ置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルもしくはピラジニルで置換されている)であり;
は水素、低級アルキル、またはハロゲンである。〕
の化合物である。
またはより好ましくは、“化合物”は
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアニリド、
4−メチル−N−(3−ピリジニル)−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
N−(4−クロロフェニル)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
2(R)−および2(S)−[4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾイルアミノ]プロパン酸、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(8−キノリニル)ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(3−[トリフルオロメトキシ]フェニル)ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(2−ピロリジノエチル)ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(3−ピロリジノフェニル)ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(1−[2−ピリミジニル]−4−ピペリジニル)ベンズアミド、
N−(4−ジ−[2−メトキシエチル]アミノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
N−(4−[1H−イミダゾリル]−3−トリフルオロメチルフェニル)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(2−ピロリジノ−5−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド、
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド、
N−(3−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
N−(4−ジメチルアミノブチル)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−N−[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−3−トリフルオロメチルフェニル]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミド、
4−メチル−N−[4−(2−メチル−1H−イミダゾリル)−3−トリフルオロメチルフェニル]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−N−(4−フェニル−3−トリフルオロメチルフェニル)−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−N−[4−(4−メチル−1H−イミダゾリル)−3−トリフルオロメチルフェニル]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
メチル2(R)−および2(S)−[4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾイルアミノ]−3−[4−ヒドロキシフェニル]プロパノエート、
N−[2−(N−シクロヘキシル−N−メチルアミノメチル)フェニル]−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
N−[3−[2−(1H−イミダゾリル)エトキシ]フェニル]−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−N−[3−モルホリノ−5−トリフルオロメチルフェニル]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(4−ピロリジノ−3−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(4−ピペリジノ−3−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド、
4−メチル−N−[4−モルホリノ−3−トリフルオロメチルフェニル]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
N−(4−エチルアミノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(3−トリフルオロメトキシフェニル)ベンズアミド、
N−[4−(2−ヒドロキシプロピルアミノ)−3−トリフルオロメチルフェニル]−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
N−(4−ジエチルアミノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[3−(3−ピリジニル)−5−トリフルオロフェニル]ベンズアミド、
N−[3−[3−(1H−イミダゾリル)プロポキシ]フェニル]−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(3−ピリジニル)−3−トリフルオロフェニル]ベンズアミド、
4−メチル−N−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−5−トリフルオロフェニル]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−N−[3−メチルカルバモイル−5−トリフルオロフェニル]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−N−[3−メチルカルバモイル−5−モルホリノ]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド
から選択される化合物である。
よりさらに特に好ましい化合物は:
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[3−[3−(1H−イミダゾル−1−イル)プロポキシ]−フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[3−[2−(1H−イミダゾル−1−イル)エトキシ]フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(エチルアミノ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(ジエチルアミノ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
(±)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−[(2−ヒドロキシプロピル)アミノ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(1−ピペリジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(1−ピロリジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−フェニル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[3−[4−(3−ピリジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(1H−イミダゾル−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(2,4−ジメチル−1H−イミダゾル−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(4−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(2−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[3−(4−モルホリニル)−5−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[3−[(メチルアミノ)カルボニル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[5−(3−ピリジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[5−(4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[5−(2−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾル−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[5−(5−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、および
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[2−(1−ピロリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドである。
もしくは、最も好ましくは、“化合物”は、式I
Figure 2007509106
4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾル−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミドである。
式Iの化合物およびこのような化合物の製造法は、特に一般的におよび具体的に、特許および特許出願PCT/EP03/07198に、特に請求の範囲の化合物および作業実施例の最終生産物で記載されており、最終生産物、医薬製剤および特許請求の範囲の対象を、この公報を引用して本願に包含する。
前記および後記の一般的用語は、好ましくは、特記されない限り本明細書の内容の範囲内で下記の意味を有する:
接頭語“低級”は、最大7個まで(7個を含む)、とりわけ最大4個まで(4個を含む)の炭素原子を有するラジカルを意味し、当該ラジカルは直鎖または一箇所もしくは複数箇所分枝している。
化合物、塩などについて複数形を使用するとき、これはまた単一の化合物、塩なども意味すると取る。
全ての不斉炭素原子は(R)−、(S)−または(R,S)−立体配置、好ましくは(R)−または(S)−立体配置で存在し得る。本化合物は、故に、異性体の混合物または純粋異性体として、好ましくはエナンチオマー的に純粋なジアステレオマーとして存在し得る。
本発明はまた式Iの化合物の可能性のある互変体にも関する。
低級アルキルは、好ましくは1個(1個を含む)から7個(7個を含む)まで、好ましくは1個(1個を含む)から4個(4個を含む)のアルキルであり、直鎖または分枝鎖である;好ましくは、低級アルキルはブチル、例えばn−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、プロピル、例えばn−プロピルまたはイソプロピル、エチルまたはメチルである。好ましくは低級アルキルはメチル、プロピルまたはtert−ブチルである。
低級アシルは、好ましくはホルミルまたは低級アルキルカルボニル、特にアセチルである。
アリール基は、芳香族性ラジカルであり、それは該ラジカルの芳香環炭素原子に位置する結合を介して分子に結合している。好ましい態様において、アリールは6個から14個の炭素原子を有する芳香族性ラジカル、とりわけフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルまたはフェナントレニルであり、非置換または、とりわけ、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、ベンゾイル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、低級アルキルフェニルチオ、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルホニル、低級アルキルフェニルスルホニル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、例えばとりわけトリフルオロメタンスルホニル、ジヒドロキシボラ(−B(OH))、ヘテロシクリル、単環もしくは二環式ヘテロアリール基および環の隣接C原子で結合している低級アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシから選択される、1個またはそれ以上、好ましくは3個まで、とりわけ1個または2個の置換基で置換されている。アリールはより好ましくはフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルであり、これらは何れの場合も非置換であるか、または独立して、ハロゲン、とりわけフッ素、塩素、または臭素;ヒドロキシ;低級アルキルで、例えばメチルで、ハロゲン−低級アルキルで、例えばトリフルオロメチルで、またはフェニルでエーテル化されているヒドロキシ;2個の隣接C原子で結合している低級アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシ、低級アルキル、例えばメチルまたはプロピル;ハロゲン−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル;ヒドロキシ−低級アルキル、例えばヒドロキシメチルまたは2−ヒドロキシ−2−プロピル;低級アルコキシ−低級アルキル;例えばメトキシメチルまたは2−メトキシエチル;低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、例えばメトキシカルボニルメチル;低級アルキニル、例えば1−プロピニル;エステル化カルボキシ、とりわけ低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニルまたはイソ−プロポキシカルボニル;N−モノ−置換カルバモイル、特に低級アルキル、例えばメチル、n−プロピルまたはイソ−プロピルでモノ置換されているカルバモイル;アミノ;低級アルキルアミノ、例えばメチルアミノ;ジ−低級アルキルアミノ、例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノ;低級アルキレン−アミノ、例えばピロリジノまたはピペリジノ;低級オキサアルキレン−アミノ、例えばモルホリノ、低級アザアルキレン−アミノ、例えばピペラジノ、アシルアミノ、例えばアセチルアミノまたはベンゾイルアミノ;低級アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル;スルファモイル;またはフェニルスルホニルからなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されている。
シクロアルキル基は好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、非置換であるか、またはアリールの置換基として上記で定義の群から選択される1個またはそれ以上、とりわけ1個または2個で、最も好ましくは低級アルキル、例えばメチル、低級アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ、またはヒドロキシで、およびさらにオキソで置換され得るか、またはベンズシクロペンチルまたはベンズシクロヘキシルにおけるように、ベンゾ環と縮合し得る。
置換アルキルは、主としてハロゲン、とりわけフッ素、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、N−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、およびフェニル−低級アルコキシカルボニルから選択される基由来の1個またはそれ以上、とりわけ3個までの置換基が存在し得る、上記で定義のアルキル、とりわけ低級アルキル、好ましくはメチルである。トリフルオロメチルがとりわけ好ましい。
モノ−またはジ置換アミノは、とりわけ低級アルキル、例えばメチル;ヒドロキシ−低級アルキル、例えば2−ヒドロキシエチル;低級アルコキシ低級アルキル、例えばメトキシエチル;フェニル−低級アルキル、例えばベンジルまたは2−フェニルエチル;低級アルカノイル、例えばアセチル;ベンゾイル;置換ベンゾイル(ここで、該フェニルラジカルがとりわけニトロ、アミノ、ハロゲン、N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルおよびカルバモイルから選択される1個またはそれ以上、好ましくは1個または2個の置換基で置換されている);およびフェニル−低級アルコキシカルボニル(ここで、該フェニルラジカルは非置換であるか、またはとりわけニトロ、アミノ、ハロゲン、N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、およびカルバモイルから選択される1個またはそれ以上、好ましくは1個または2個の置換基で置換されている)から互いに独立して選択される1個または2個のラジカルで置換されているアミノである;そして好ましくはN−低級アルキルアミノ、例えばN−メチルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、例えば2−ヒドロキシエチルアミノまたは2−ヒドロキシプロピル、低級アルコキシ低級アルキル、例えばメトキシエチル、フェニル−低級アルキルアミノ、例えばベンジルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、N−フェニル−低級アルキル−N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルフェニルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ、またはベンゾイルアミノおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ(ここで、該フェニルラジカルはいずれの場合も非置換であるか、またはとりわけニトロまたはアミノで、またはハロゲン、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、カルバモイルまたはアミノカルボニルアミノで置換されている)からなる群から選択される置換基である。ジ置換アミノはまた低級アルキレン−アミノ、例えばピロリジノ、2−オキソピロリジノまたはピペリジノ;低級オキサアルキレン−アミノ、例えばモルホリノ、または低級アザアルキレン−アミノ、例えばピペラジノまたはN−置換ピペラジノ、例えばN−メチルピペラジノまたはN−メトキシカルボニルピペラジノである。
ハロゲンはとりわけフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、とりわけフッ素、塩素、または臭素である。
エーテル化ヒドロキシは、とりわけC−C20アルキルオキシ、例えばn−デシルオキシ、低級アルコキシ(好ましい)、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、またはtert−ブチルオキシ、フェニル−低級アルコキシ、例えばベンジルオキシ、フェニルオキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシまたは1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ、または1個または2個の窒素原子を含む単環または二環式ヘテロアリールで置換されている低級アルコキシ、好ましくはイミダゾリルで置換されている低級アルコキシ、例えば1H−イミダゾル−1−イル、ピロリル、ベンゾイミダゾリル、例えば1−ベンゾイミダゾリル、ピリジル、とりわけ2−、3−または4−ピリジル、ピリミジニル、とりわけ2−ピリミジニル、ピラジニル、イソキノリニル、とりわけ3−イソキノリニル、キノリニル、インドリルまたはチアゾリルである。
エステル化ヒドロキシは、とりわけ低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、例えばtert−ブトキシカルボニルオキシ、またはフェニル−低級アルコキシカルボニルオキシ、例えばベンジルオキシカルボニルオキシである。
エステル化カルボキシは、とりわけ低級アルコキシカルボニル、例えばtert−ブトキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、またはフェニルオキシカルボニルである。
アルカノイルは主としてアルキルカルボニル、とりわけ低級アルカノイル、例えばアセチルである。
N−モノ−またはN,N−ジ置換カルバモイルは、とりわけ低級アルキル、フェニル−低級アルキルおよびヒドロキシ−低級アルキル、または低級アルキレン、オキサ−低級アルキレンまたは所望により末端窒素原子を置換されていてよいアザ−低級アルキレンから独立して選択される、1個または2個の置換基で置換されている。
0個、1個、2個もしくは3個の環窒素原子および0個もしくは1個の酸素原子および0個もしくは1個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基(ここで、各基はいずれの場合も非置換またはモノ−もしくはポリ−置換されている)は、該ヘテロアリールラジカルを式Iの分子の残りに結合させている環が不飽和であるヘテロ環式部分を意味し、そして、好ましくは、結合している環において、また所望により縮環しているいずれの環においても、少なくとも1個の炭素原子が窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子で置換されている環である;ここで、結合している環は好ましくは5個から12個、より好ましくは5または6個の環原子を有する;そしてそれは非置換であるか、またはアリールの置換基として上記で定義の群から選択される1個またはそれ以上、とりわけ1個または2個の置換基で、最も好ましくは低級アルキル、例えばメチル、低級アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ、またはヒドロキシで置換されていてよい。好ましくは単環または二環式ヘテロアリール基は2H−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、4H−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キノリニル、プテリジニル、インドリジニル、3H−インドリル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニル、ベンゾ[d]ピラゾリル、チエニルおよびフラニルから選択される。より好ましくは単環または二環式ヘテロアリール基はピロリル、イミダゾリル、例えば1H−イミダゾル−1−イル、ベンゾイミダゾリル、例えば1−ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、とりわけ5−インダゾリル、ピリジル、とりわけ2−、3−または4−ピリジル、ピリミジニル、とりわけ2−ピリミジニル、ピラジニル、イソキノリニル、とりわけ3−イソキノリニル、キノリニル、とりわけ4−または8−キノリニル、インドリル、とりわけ3−インドリル、チアゾリル、ベンゾ[d]ピラゾリル、チエニルおよびフラニルからなる群から選択される。本発明の好ましい態様において、ピリジルラジカルは窒素原子に対してオルト位をヒドロキシで置換されており、故に少なくとも部分的にピリジン−(1H)2−オンである対応する互換体の形で存在する。他の好ましい態様において、ピリミジニルラジカルは、2位および4位の両方をヒドロキシで置換されており、故に、数個の互換体形、例えばピリミジン−(1H、3H)2,4−ジオンとして存在する。
ヘテロシクリルは、とりわけ窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5、6または7−員ヘテロ環系であり、それは不飽和であるか、完全にまたは部分的に飽和されており、そして、非置換であるか、またはとりわけ低級アルキル、例えばメチル、フェニル−低級アルキル、例えばベンジル、オキソ、またはヘテロアリール、例えば2−ピペラジニルで置換されている;ヘテロシクリルは、とりわけ2−または3−ピロリジニル、2−オキソ−5−ピロリジニル、ピペリジニル、N−ベンジル−4−ピペリジニル、N−低級アルキル−4−ピペリジニル、N−低級アルキル−ピペラジニル、モルホリニル、例えば2−または3−モルホリニル、2−オキソ−1H−アゼピン−3−イル、2−テトラヒドロフラニル、または2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イルである。
塩は、とりわけ式Iの化合物の薬学的に許容される塩である。
このような塩は、塩基性窒素原子を有する式Iの化合物から、例えば、酸付加塩として、好ましくは有機または無機酸と形成され、とりわけ薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸またはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、4−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ケイ皮酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、1,5−ナフタレン−ジスルホン酸、2−、3−または4−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、N−シクロヘキシルスルファミン酸、N−メチル−、N−エチル−またはN−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。
カルボキシまたはスルホのような負に帯電したラジカルが存在するとき、塩はまた塩基と、例えば金属塩またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩、またはアンモニアまたは適当な有機アミン、例えば3級モノアミン、例えばトリエチルアミンまたはトリ(2−ヒドロキシエチル)アミンとのアンモニウム塩、またはヘテロ環式塩基、例えばN−エチル−ピペリジンまたはN,N'−ジメチルピペラジンを形成し得る。
同じ分子内に塩基性基と酸性基が存在するとき、式Iの化合物はまた分子内塩を形成し得る。
VEGFRは血管内皮細胞増殖因子受容体である。
FGFRは繊維芽細胞増殖因子受容体である。
PDGFRは血小板由来増殖因子受容体である。
本発明は、さらに、β−アミロイド産生および/または凝集が関与する神経および血管疾患、例えばアルツハイマー病、ダウン症候群、記憶および認知障害、認知症、アミロイドニューロパシー、脳炎症、神経および脳外傷、血管アミロイド症、またはアミロイド症を伴う脳出血のような神経変性疾患の処置のための、タンパク質キナーゼ類VEGFR−2、Tie−2、c−Src、c−Met、FGFR−1、Flt−1、HER−2、c−Abl、c−Raf、PDGFR−β、c−Kitに対してまたは上記酵素の組み合わせに対して活性を有する医薬の製造のための、“化合物”、またはそのN−オキシドもしくは薬学的に許容される塩の使用に関する。
本発明はまた、哺乳動物を含む温血動物、とりわけヒトの処置のための、“化合物”またはその薬学的に許容される塩と、β−アミロイド産生および/または凝集が関与する神経および血管疾患例えば、アルツハイマー病、ダウン症候群、記憶および認知障害、認知症、アミロイドニューロパシー、脳炎症、神経および脳外傷、血管アミロイド症、またはアミロイド症を伴う脳出血のような神経変性疾患の処置に使用される1種またはそれ以上の薬剤の組み合わせにも関する。
種、年齢、個々の状態、投与方法および対象となる臨床像に依存して、有効量、例えば約10−1000mg、好ましくは10−50mgまたは50−200または200−400、とりわけ50−100または300−400mgの1日量を、体重約70kgの温血動物に投与する。β−アミロイド産生および/または凝集が関与する神経および血管疾患、とりわけアルツハイマー病、ダウン症候群、記憶および認知障害、認知症、アミロイドニューロパシー、脳炎症、神経および脳外傷、血管アミロイド症、またはアミロイド症を伴う脳出血のような神経変性疾患の成人患者に関してである。
本発明は、同様に、β−アミロイド産生および/または凝集が関与する神経および血管疾患、とりわけアルツハイマー病、ダウン症候群、記憶および認知障害、認知症、アミロイドニューロパシー、脳炎症、神経および脳外傷、血管アミロイド症、またはアミロイド症を伴う脳出血のような神経変性疾患を処置する工程または方法に関する。本“化合物”またはそのN−オキシドは、従って、それ自体、またはとりわけ医薬組成物の形で、予防的にまたは治療的に、好ましくは、該疾患に対する有効量で、このような処置を必要とする温血動物、例えばヒトに投与できる。約70kgの体重を有する個体の場合、投与する1日量は約0.01gから約5g、好ましくは約0.25gから約1.5g、より好ましくは0.01gから0.05g、さらにより好ましくは0.025gから0.1g、最も好ましくは0.05gから1gの本発明の化合物である。
本発明は、β−アミロイド産生および/または凝集が関与する神経および血管疾患、とりわけアルツハイマー病、ダウン症候群、記憶および認知障害、認知症、アミロイドニューロパシー、脳炎症、神経および脳外傷、血管アミロイド症、またはアミロイド症を伴う脳出血のような神経変性疾患を有するヒト対象に、“化合物”またはその薬学的に許容される塩を投与する方法であって、薬学的に有効量の“化合物”または薬学的に許容されるその塩を、該ヒト対象に好ましくは1日1回、3ヶ月を超える期間投与することを含む、方法にも関する。本発明は、とりわけ1日量200から800mg、または10mgから200mg、とりわけ400−600mgまたは10−100mg、好ましくは400mgまたは10−50mgの塩を投与するものである、このような方法に関する。
本発明はまた(a)“化合物”または薬学的に許容されるその塩および(b)β−アミロイド産生および/または凝集が関与する神経および血管疾患を処置するための治療剤を含む組み合わせ、最も好ましくは組み合わせパートナーが相乗的有効量で存在する、組み合わせに関する。
組み合わせで用いる各組み合わせパートナーの有効量は、医薬化合物パートナーの特定の組み合わせ、投与経路、疾患の重症度、患者の腎臓および肝臓の機能を含む、種々の因子に依存して変化し得る。組み合わせパートナーの(a)/(b)のモル比は約0.1から10、最も好ましくは0.3から3であり。単位投与形は200mg、最も好ましくは50から150mgの式Iの4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾル−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミドを含む。
実施例1:
細胞培養
HEK/APPsweを、10μg/ml ポリ−D−リシンで予めコートしたマイクロタイタープレートに、10%FCS、0.25mg/ml G418スルフェート、1%ペニシリンストレプトマイシン添加100μl/ウェル DMEM培地中、12,000細胞/ウェルで播種する。翌日、上清を90μl/ウェルの新鮮培地および10μl/ウェルの培養培地で希釈した化合物を添加する。2種のコントロールを使用する:細胞なしでかつ10μl/ウェルの全化合物希釈(背景シグナル)を含む細胞培養培地と、非処置細胞由来の細胞培養培地(ポジティブコントロール)。化合物添加24時間後、馴化培地を回収し、Aβレベルを特異的サンドイッチELISAで測定する。
サンドイッチELISAによるAβ40およびAβ42検出
サンドイッチELISAについて、maxisorpマイクロタイタープレートを、Aβ40検出についてはPBで1:1000希釈したモノクローナル抗体25H10、および、Aβ42検出については1:2750希釈したモノクローナル抗体B10E7、100μl/ウェルで一晩、4℃でコーティングする。次いでウェルを空にし、3回350μl PBSで洗浄し、2時間、室温で200μl/ウェルの2%BSA、0.05%Tween20のPBS溶液でブロッキングする。ウェルを上記のように洗浄後、10μlの試験すべき馴化培地サンプルを、90μlの培地および0.18μg/mlのビオチニル化モノクローナルβ1抗体を含むウェルに添加し、一晩、4℃でインキュベートする。ウェルを上記のように洗浄し、培地で1:5,000に希釈した100μl/ウェルのストレプトアビジンに結合したアルカリホスファターゼを添加する。1時間、室温でインキュベーション後、ウェルを上記のように洗浄し、アルカリホスファターゼ活性を、化学発光CSPD基質(1:416に希釈した25mM ストック溶液)およびエンハンサーEmerald II(1:10に希釈)含有100μl/ウェルのジエタノールアミン緩衝液、pH9.8(100mM ジエタノールアミン、1mM MgCl、2M HClでpHを9.8に調整)の添加により測定する。15分、暗所で室温でインキュベーション後、プレートをルミノメーター(Analyst AD;LJL Biosystems, USA Aβ40)で測定する。値を、Aβの%減少として示す。100%減少の値は、一連の培地のみと抽出物を含むウェルから計算し、0%減少の値は馴化培地のみから計算する。サンプルをトリプリケートで測定する。参照化合物を、アッセイ性能のコントロールとして全プレートに包含させる。
MTSアッセイ
細胞毒性を測定するために、細胞を、本質的に製造業者の指示書(Promega, #G5430X)に従って行うMTS比色分析キットにより、試験する。サンドイッチELISA用の馴化培地を回収後、馴化培地の残りを完全に除去し、キットで推奨されている通りに調製したMTS溶液の1/5を含む100μl/ウェル培養培地で置き換える。3時間、37℃でインキュベーション後、吸光度を490nmのODで、630nmに設定した参照波長と共に読む。値を%代謝速度(n=6)として示す。0%の値は細胞のないウェルから計算し、100%は非処置細胞層のウェルから計算する。
実施例2:
4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾル−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド
Figure 2007509106
この化合物は、無細胞酵素アッセイで下記の活性を有する:
Figure 2007509106
実施例1の化合物は、10マイクロMより低い濃度で、HEK/APPswe細胞の培養培地におけるAβ分泌を、細胞生存能に何ら影響することなく、明らかに減少させることが証明される。

Claims (10)

  1. β−アミロイド産生および/または凝集が関与する神経および血管疾患の処置および/または予防用医薬の製造のための、1種またはそれ以上のタンパク質キナーゼ類VEGFR−2、Tie−2、c−Src、c−Met、FGFR−1、Flt−1、HER−2、c−Abl、c−Raf、PDGFR−βおよびc−Kitの阻害剤の使用。
  2. 阻害剤が、式I
    Figure 2007509106
    〔式中、
    は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、またはフェニル−低級アルキルであり;
    は水素、所望により1個またはそれ以上の同一または異なるラジカルR、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基または0個、1個、2個もしくは3個の環窒素原子および0個もしくは1個の酸素原子および0個もしくは1個の硫黄原子を含む単環もしくは二環式ヘテロアリール基(ここで、各基はいずれの場合も非置換またはモノ−もしくはポリ−置換されている)で置換されていてよい、低級アルキルであり;
    そしてRはヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−モノ−またはN,N−ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または0個、1個、2個もしくは3個の環窒素原子および0個もしくは1個の酸素原子および0個もしくは1個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基(ここで、各基はいずれの場合も非置換またはモノ−もしくはポリ−置換されている)であるか;
    またはRおよびRは、一体となって、所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルでモノ−またはジ置換されていてよい、4個、5個または6個の炭素原子のアルキレン;4個または5個の炭素原子を有するベンズアルキレン;1個の酸素および3個または4個の炭素原子を有するオキサアルキレン;または1個の窒素および3個または4個の炭素原子を有するアザアルキレン(ここで、窒素は非置換であるか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、N−モノ−またはN,N−ジ置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルもしくはピラジニルで置換されている)であり;
    は水素、低級アルキル、またはハロゲンである。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. 阻害剤が
    4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
    4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアニリド、
    4−メチル−N−(3−ピリジニル)−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
    N−(4−クロロフェニル)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
    2(R)−および2(S)−[4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾイルアミノ]プロパン酸、
    4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(8−キノリニル)ベンズアミド、
    4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(3−[トリフルオロメトキシ]フェニル)ベンズアミド、
    4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(2−ピロリジノエチル)ベンズアミド、
    4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(3−ピロリジノフェニル)ベンズアミド、
    4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(1−[2−ピリミジニル]−4−ピペリジニル)ベンズアミド、
    N−(4−ジ−[2−メトキシエチル]アミノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
    N−(4−[1H−イミダゾリル]−3−トリフルオロメチルフェニル)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
    4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(2−ピロリジノ−5−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド、
    N−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
    4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)ベンズアミド、
    4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド、
    N−(3−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
    N−(4−ジメチルアミノブチル)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
    4−メチル−N−[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−3−トリフルオロメチルフェニル]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
    4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミド、
    4−メチル−N−[4−(2−メチル−1H−イミダゾリル)−3−トリフルオロメチルフェニル]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
    4−メチル−N−(4−フェニル−3−トリフルオロメチルフェニル)−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
    4−メチル−N−[4−(4−メチル−1H−イミダゾリル)−3−トリフルオロメチルフェニル]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
    メチル2(R)−および2(S)−[4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾイルアミノ]−3−[4−ヒドロキシフェニル]プロパノエート、
    N−[2−(N−シクロヘキシル−N−メチルアミノメチル)フェニル]−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
    N−[3−[2−(1H−イミダゾリル)エトキシ]フェニル]−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
    4−メチル−N−[3−モルホリノ−5−トリフルオロメチルフェニル]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
    4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(4−ピロリジノ−3−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド、
    4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(4−ピペリジノ−3−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド、
    4−メチル−N−[4−モルホリノ−3−トリフルオロメチルフェニル]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
    N−(4−エチルアミノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
    4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(3−トリフルオロメトキシフェニル)ベンズアミド、
    N−[4−(2−ヒドロキシプロピルアミノ)−3−トリフルオロメチルフェニル]−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
    N−(4−ジエチルアミノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
    4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[3−(3−ピリジニル)−5−トリフルオロフェニル]ベンズアミド、
    N−[3−[3−(1H−イミダゾリル)プロポキシ]フェニル]−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
    4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(3−ピリジニル)−3−トリフルオロフェニル]ベンズアミド、
    4−メチル−N−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−5−トリフルオロフェニル]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
    4−メチル−N−[3−メチルカルバモイル−5−トリフルオロフェニル]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
    4−メチル−N−[3−メチルカルバモイル−5−モルホリノ]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド。
    4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[3−[3−(1H−イミダゾル−1−イル)プロポキシ]−フェニル]ベンズアミド、
    4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[3−[2−(1H−イミダゾル−1−イル)エトキシ]フェニル]ベンズアミド、
    4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(エチルアミノ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
    4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(ジエチルアミノ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
    (±)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−[(2−ヒドロキシプロピル)アミノ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
    4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
    4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
    4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(1−ピペリジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
    4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(1−ピロリジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
    4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
    4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−フェニル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
    4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[3−[4−(3−ピリジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ベンズアミド、
    4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(1H−イミダゾル−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
    4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(2,4−ジメチル−1H−イミダゾル−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
    4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(4−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
    4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(2−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
    4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[3−(4−モルホリニル)−5−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル]ベンズアミド、
    4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[3−[(メチルアミノ)カルボニル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
    4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[5−(3−ピリジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
    4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[5−(4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
    4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[5−(2−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
    4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾル−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド、
    4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[5−(5−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
    4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、および
    4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[2−(1−ピロリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
    またはその薬学的に許容される塩から選択される化合物である、請求項1記載の使用。
  4. 阻害剤が4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾル−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド;
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の使用。
  5. 化合物の10〜800mgの1日量を成人に投与する、請求項1から4のいずれかに記載の使用。
  6. 処置すべき疾患がアルツハイマー病、ダウン症候群、記憶および認知障害、認知症、アミロイドニューロパシー、脳炎症、神経および脳外傷、血管アミロイド症、またはアミロイド症を伴う脳出血から選択される、請求項1から5のいずれかに記載の使用。
  7. 処置すべき疾患がアルツハイマー病である、請求項1から5のいずれかに記載の使用。
  8. β−アミロイド産生および/または凝集が関与する神経および血管疾患を有する哺乳動物を処置する方法であり、そのような処置を必要とする該哺乳動物に
    (a)β−アミロイド産生および/または凝集が関与する神経および血管疾患に対して有効な一定量の式I:
    Figure 2007509106
    を有する4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾル−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩および
    (b)β−アミロイド産生および/または凝集が関与する神経および血管疾患を処置するために使用する薬剤が選択される治療的有効量の第2剤
    を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
  9. β−アミロイド産生および/または凝集が関与する神経および血管疾患の処置用医薬の製造のための、請求項1から4のいずれかに記載の阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用。
  10. β−アミロイド産生および/または凝集が関与する神経および血管疾患の処置における、式I
    Figure 2007509106
    〔式中、
    は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、またはフェニル−低級アルキルであり;
    は水素、所望により1個またはそれ以上の同一または異なるラジカルR、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または0個、1個、2個もしくは3個の環窒素原子および0個もしくは1個の酸素原子および0個もしくは1個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基(ここで、各基はいずれの場合も非置換またはモノ−もしくはポリ−置換されている)で置換されていてよい、低級アルキルであり;
    そしてRはヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−モノ−またはN,N−ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または0個、1個、2個もしくは3個の環窒素原子および0個もしくは1個の酸素原子および0個もしくは1個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基(ここで、各基はいずれの場合も非置換またはモノ−もしくはポリ−置換されている)であるか;
    またはRおよびRは、一体となって、所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルでモノ−またはジ置換で置換されていてよい、4個、5個または6個の炭素原子のアルキレン;4個または5個の炭素原子を有するベンズアルキレン;1個の酸素および3個または4個の炭素原子を有するオキサアルキレン;または1個の窒素および3個または4個の炭素原子を有するアザアルキレン(ここで、窒素は非置換であるか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、N−モノ−またはN,N−ジ置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルもしくはピラジニルで置換されている)であり;
    は水素、低級アルキル、またはハロゲンである。〕
    またはその薬学的に許容される塩を、増殖性疾患の処置のための、同時、別々または連続使用のための指示書と共に含む、商品包装物。

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