JP5197584B2 - 含窒素芳香族6員環誘導体並びにそれらを含む医薬 - Google Patents
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Description
しかしながら、これらの成長因子は蛋白質であるため、経口投与が困難であること、繰り返し投与によるアナフィラキシー反応の問題、ウイルスをベクターとして用いる遺伝子治療の場合のウイルスの安全性の問題、浮腫等の副作用の問題があり、新しい治療剤の開発が望まれている」と記載されている。
また、脳出血、脳梗塞、脳腫瘍、頭部外傷、脊髄損傷などの中枢神経系損傷等も神経突起の萎縮とシナプス欠落による器質障害により生じる疾患である。
このような疾患に対して、種々のメカニズムによる神経細胞保護作用を有する医薬品が開発されている。
開発中の神経細胞保護作用を有する医薬品がいくつかあるものの、脳梗塞後の積極的な神経機能回復を促すものはない。
その中で、神経幹細胞の再生治療が注目され、移植研究が盛んに行われているが、脳梗塞治療に関しては移植した神経幹細胞が生着しない、或いは神経細胞に分化しない等の理由で移植神経幹細胞が神経ネットワークを形成する神経細胞として機能していないのが現状である。
また、末梢動脈閉塞症としては、閉塞性動脈硬化症、バージャー病やレイノー病等が挙げられるが、血管新生亢進作用を有する化合物は、閉塞を起こしている部位において有効に作用すると考えられ、特に既存薬で効果の認められない重症な疾患、すなわち重症虚血肢等に非常に有効性が高いと考えられる。
Nx基は、窒素原子を1個又は2個含む芳香族6員環を示し、
R0、R1及びR2は、各々独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルコキシ基、アセチル基、カルバモイル基、カルボキシル基、炭素数1〜5の直鎖又は分岐エステル基、非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜5の直鎖、分岐あるいは環状のアルキル基、基−NR3R4(R3及びR4は、各々独立して水素原子、酸素原子、非置換又はハロゲン原子で置換されている炭素数1〜5の直鎖、分岐あるいは環状のアルキル基又は炭素数2〜10の直鎖又は分岐アルキルオキシカルボニル基である)を示し、
R5及びR6は、各々独立して水素原子、非置換又はハロゲン原子で置換されている炭素数1〜5の直鎖、分岐あるいは環状のアルキル基を示し、
R7は、炭素数1〜5の直鎖、分岐又は環状アルキル基を示し、
Eは、酸素原子又は基−NR8(R8は、水素原子又は炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルキル基である)を示し、
nは、0から5の整数を示し、
X及びYは、各々独立して結合手;非置換、又は、水酸基或いはアルコキシ基で1個ないし4個置換された炭素数1〜5の直鎖または分岐アルキレン基;非置換、又は、水酸基、酸素原子あるいはアルキル基で1個ないし4個置換された炭素数3〜6のシクロアルキレン基;非置換、又は、水酸基、酸素原子あるいはアルキル基で1個ないし4個置換されたヘテロシクロアルキレン基;非置換又は炭素数1〜5のアルキル基で1個ないし4個置換された炭素数2〜4のアルケニレン基;−NHCO−;−CONH−;−CO−;又は−SO2−を示し、
Qは、水素原子;非置換、又は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルコキシ基、非置換或いはハロゲン原子で置換された炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルキル基、二トリル基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アセチル基、メチルスルホニル基あるいはフェニル基で置換されたフェニル基;非置換、又は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルコキシ基、非置換或いはハロゲン原子で置換された炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルキル基、二トリル基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アセチル基、メチルスルホニル基あるいはフェニル基で置換されたチオフェニル基;非置換、又は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルコキシ基、非置換或いはハロゲン原子で置換された炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルキル基、二トリル基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アセチル基、メチルスルホニル基あるいはフェニル基で置換されたフェノキシ基;非置換、又は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルコキシ基、非置換或いはハロゲン原子で置換された炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルキル基、二トリル基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アセチル基、メチルスルホニル基あるいはフェニル基で置換されたベンゾイル基;非置換、又は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルコキシ基、非置換或いはハロゲン原子で置換された炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルキル基、二トリル基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アセチル基、メチルスルホニル基あるいはフェニル基で置換されたピリジル基;非置換、又は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルコキシ基、非置換或いはハロゲン原子で置換された炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルキル基、二トリル基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アセチル基、メチルスルホニル基あるいはフェニル基で置換されたキノリル基;非置換、又は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルコキシ基、非置換或いはハロゲン原子で置換された炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルキル基、二トリル基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アセチル基、メチルスルホニル基あるいはフェニル基で置換されたイソキノリル基又;非置換、又は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルコキシ基、非置換或いはハロゲン原子で置換された炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルキル基、二トリル基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アセチル基、メチルスルホニル基あるいはフェニル基で置換されたベンズイミダゾリル基を示す。但し、R7がシクロプロピル基であり、且つEが酸素原子を示す場合は、Nx基は3−ピリジニル基を示さない]
で表される化合物、及びその薬理学的に許容される塩である。
本発明が提供する式(I)で示される化合物において、
Nx基として、窒素原子を1個を有する芳含窒素芳香族6員環としては、ピリジニル基が挙げられる。
Nx基として、窒素原子を2個を有する芳含窒素芳香族6員環としては、ピリミジル基、ピラジル基、ピリダジル基が挙げられる。
また、「アルキルオキシカルボニル基」としては、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、tert−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等の炭素数2〜10の直鎖又は分岐アルキルオキシカルボニル基が挙げられる。
置換基R5〜R6の定義において、「アルキル基」としては、メチル基、エチル基、プロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基等の炭素数1〜5の直鎖、分岐又は環状アルキル基;フッ素原子、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子1個ないし3個で置換された炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルキル基が挙げられる。
置換基R7の定義において、「アルキル基」としては、メチル基、エチル基、プロピル基、シクロプロピル基等の炭素数1〜5の直鎖、分岐又は環状アルキル基が挙げられる。
−NR8において、R8で示される、「アルキル基」としては、メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基等の炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルキル基を示す。また、該アルキル基がフッ素原子、塩素原子、臭素原子等の1個ないし3個のハロゲン原子で置換されていても良い。
X及びYの定義において、アルキレン基としては、メチレン基、メチルメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基等の炭素数1〜5の直鎖または分岐のアルキレン基を挙げることができる。
具体的には、例えば、以下の反応工程(a)、(b)、(c)及び(d)によって製造することが可能である。
(b)一般式(II−b):
(c)一般式(VII):
(d)一般式(II−a):
本反応工程は、具体的には以下の化学反応式で示される。
置換基R9はメチル基、エチル基、tert−ブトキシ基、ベンジル基のようなアルキル基であり、置換基L1〜L2はアミノ基、水酸基と容易に交換する脱離基であり、具体的には、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子;メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基のようなアルキルスルホニルオキシ基;p−トルエンスルホニルオキシ基、3−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基のようなアリールスルホニルオキシ基等を例示することができる。
また、化合物(IV−a)を得る別法として、化合物(II−a)を化合物(II−b)へ誘導した後、エステル誘導体(III−b)との反応に付すことにより得ることができる。
例えば、化合物(I)において、R0が基−NR3R4を示し、かつR3あるいはR4がメチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、tert−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基あるいは共に酸素原子等を示して、保護基として使用した場合は、必要に応じて窒素原子上の保護基を脱離する、あるいは他の官能基に変換反応を施すことにより、R3あるいは/およびR4が水素原子に変換された目的化合物(I)を得る反応工程を経ることもある。
工程1:
本工程における出発原料である式(II−a)及びエステル誘導体(III−a)の化合物は、市販品として入手可能であるか、または既知の技術を使用して製造し得る。
このような化合物(II−a)の製造方法としては、例えば、”新編へテロ環化合物 基礎編、山中 宏、坂本 尚夫ら、講談社サイエンティフィク(2004)”及び”新編へテロ環化合物 応用編、山中 宏、坂本 尚夫ら、講談社サイエンティフィク(2004)”に記載の方法に準じて、あるいは適宜組み合わせて、あるいはそれらを応用することにより実施され得る。
本工程は、その第1ステップとして、化合物(II−a)とエステル誘導体(III−a)とを反応に付し、化合物(IV−a)へ誘導することにより実施される。
本工程は、化合物(IV−a)の別途合成法である。すなわち、化合物(II−a)を化合物(II−b)へ誘導した後、エステル誘導体(III−b)との反応に付し、化合物(IV−a)へ誘導することにより実施される。
まず、化合物(II−b)への変換反応(工程2)は、化合物(II−b)の置換基L2の種類により、種々の方法を採用することができる。例えば、L2が塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子を表す場合は、化合物(IIa)をオキシ塩化リン(POCl3)及び五塩化リン(PCl5)の共存下、あるいはオキシ塩化リン、五塩化リン、オキシ臭化リン(POBr3)、五臭化リン(PBr5)等を単独で用いて反応させることにより、また必要に応じてベンゼン、トルエン、酢酸エチル、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン等の不活性溶媒中で実施される。
このような化合物(III−b)の具体的な例示としては、例えば、グリコール酸、グリコール酸メチル、グリコール酸エチル、グリコール酸tert−ブチル、グリコール酸ベンジル、乳酸、乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸tert−ブチル、乳酸ベンジル、2−ハイドロキシイソブチル酸、2−ハイドロキシイソブチル酸メチル、2−ハイドロキシイソブチル酸エチル、2−ハイドロキシイソブチル酸tert−ブチル、グリシン、グリシンメチルエステル、グリシンエチルエステル、グリシンtert−ブチルエステル、グリシンベンジルエステル、サルコシン、サルコシンメチルエステル、サルコシンエチルエステル、サルコシンメチルエステル、アラニン、アラニンメチルエステル、アラニンエチルエステル、アラニンtert−ブチルエステル、アラニンベンジルエステル、N−メチルアラニン、2−アミノイソブチル酸、2−アミノイソブチル酸メチル、2−アミノイソブチル酸エチル、2−アミノイソブチル酸tert−ブチル、2−アミノイソブチル酸ベンジル、2−(メチルアミノ)イソブチル酸等を例示することができる。
上記により製造された化合物(IV−a)を、常法に従い加水分解(工程4)することによりカルボン酸(IV−b)へ誘導し、得られたカルボン酸(IV−b)は更にアミン誘導体(V)とアミド縮合することによりアミド体(I)へ誘導される。
例えば、カルボン酸誘導体(IV−b)を、必要に応じて有機または無機塩基の存在下、ジエチルリン酸シアニド(DEPC)、ジフェニルリン酸アジド(DPPA)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、2−ヨード−1−メチルピリジ二ウム、プロパンホスホニック アシッド アンハイドライド、2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム クロライド、2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム ヘキサフルオロホスフェイトあるいはベンズトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)フォスフォニウムヘキサフルオロホスフェイト(BOP試薬)等で処理し、アミン誘導体(V)を次いで、あるいはあらかじめ加えて反応させてアミド体(I)を得る。あるいは、カルボン酸誘導体(IV−b)を酸ハライド、対称酸無水物、あるいは混合酸無水物等の活性化エステル化合物へ変換した後、アミン誘導体(V)と反応させ、アミド誘導体(I)を得ることができる。
更に保護基としてR3あるいはR4がtert−ブトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、4−メトキシベンジル基、3,4−ジメトキシベンジル基、アセチル基またはホルミル基を表す化合物(I)を、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、アセトニトリル等の不活性溶媒中で、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の酸処理にて脱保護することにより実施される。
本工程は、具体的には以下の化学反応式で示される。
保護基としては、例えばベンジル基、p−メトキシベンジル基、tert−ブトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、p−メトキシベンジルオキシカルボニル基等を例示することができる。
また、化合物(VI)の別途合成法として、化合物(V)をエステル誘導体(III−c)と反応させることで化合物(X)へ誘導した後、化合物(VI)へ変換することにより実施される。
次いで、得られた化合物(VI)と化合物(II−b)とを反応に付し、本発明の1つである目的化合物(I)を得ることができる。
工程6及び工程7:
本工程における出発原料となる化合物(III−b)あるいは(III−c)は、市販品として入手可能であるか、または既知の技術を使用して製造し得る。
本工程は、その第1ステップとして、カルボン酸(III−b)あるいは(III−c)と、アミン誘導体(V)とアミド縮合することによりアミド体(VI)あるいは(X)へ誘導される。
例えば、カルボン酸誘導体(III−b)あるいは(III−c)を、必要に応じて有機または無機塩基の存在下、ジエチルリン酸シアニド(DEPC)、ジフェニルリン酸アジド(DPPA)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、2−ヨード−1−メチルピリジ二ウム、プロパンホスホニック アシッド アンハイドライド、2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム クロライド、2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム ヘキサフルオロホスフェイトあるいはベンズトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト(BOP試薬)等で処理し、アミン誘導体(III)を次いで、あるいはあらかじめ加えて反応させて、アミド体(VI)あるいは(X)を得る。
あるいは、カルボン酸誘導体(III−b)あるいは(III−c)を酸ハライド、対称酸無水物、あるいは混合酸無水物等の活性化エステル化合物へ変換した後、アミン誘導体(V)と反応させ、アミド体(VI)あるいは(X)を得ることができる。
化合物(X)を製造した場合は、脱保護反応により化合物(VI)へ変換される。
当該反応は、化合物(X)の保護基:Pの種類により、種々の方法を採用することができる。例えば、Pがベンジル基、4−メトキシベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基等を表す場合は、化合物(X)を、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、酢酸等の不活性溶媒中で、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、白金、酸化白金等の触媒存在下で水素添加することにより実施される。更に保護基としてPがtert−ブトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、4−メトキシベンジル基、3,4−ジメトキシベンジル基等を表す場合は、化合物(X)を、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、アセトニトリル等の不活性溶媒中で、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の酸処理にて脱保護することにより実施される。
上記により製造された化合物(VI)を、化合物(II−b)と反応することにより本発明の化合物である式(I)で示される化合物へ変換される。
本工程に用いられる化合物(II−b)は、工程2に記載の通りである。また、本反応は、工程3と同様の方法で、化合物(I)を合成することができる。
また、かくして製造されたアミド誘導体(I)は、必要に応じて窒素原子上の保護基を脱離する、あるいは他の官能基に変換反応を施すことにより、本発明の化合物である式(I)の化合物へ変換される。
当該反応は、反応工程(a)に記載と同様の方法で、化合物(I)を合成することができる。
本工程は、具体的には以下の化学反応式で示される。
保護基としては、例えばベンジル基、p−メトキシベンジル基、tert−ブトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、p−メトキシベンジルオキシカルボニル基等を例示することができる。
置換基L3はアミノ基と容易に交換する脱離基であり、具体的には、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子;メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基のようなアルキルスルホニルオキシ基;p−トルエンスルホニルオキシ基、3−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基のようなアリールスルホニルオキシ基等を例示することができる。
工程10:
本工程における出発原料となる化合物(XI)は、市販品として入手可能であるか、または文献(J. Med. Chem., 36:3707(1993)[R.H.Mach等]、EP 0184257-A1[R.A.Stokbroekx等])から既知であるか、または既知の技術を使用して製造し得る。
当該アミド化反応の条件は、工程5と同様の方法で、化合物(XII)を合成することができる。
上記により製造された化合物(XII)を、脱保護反応に付すことにより化合物(VII)へ変換される。
当該反応は、工程8と同様の方法で、化合物(VII)を合成することができる。
上記の工程11で製造された化合物(VII)に、化合物(VIII)を反応させ、本発明の化合物である式(I)で示される化合物へ変換される。
本工程は、具体的には、化合物(VII)をベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、エーテル、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等の反応に関与しない溶媒中で、トルエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基またはナトリウム、水素化ナトリウム、カリウム、水素化カリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基の存在下、−50℃〜120℃、好ましくは−20℃〜80℃程度の温度条件下で、1.0〜1.5当量の化合物(VIII)と反応させることにより実施することができる。
当該反応は、反応工程(a)に記載と同様の方法で、化合物(I)を合成することができる。
上記の各反応で得られた化合物は、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーなどにより精製してもよい。
本工程は、具体的には以下の化学反応式で示される。
以下これらの各工程を、さらに詳細に説明する。
本工程は、その第1ステップとして、カルボン酸(III−a)と、アミン誘導体(V)とアミド縮合することによりアミド体(IX)へ誘導される。
当該アミド化反応条件は、工程5と同様の方法で、化合物(IX)を合成することができる。
本工程14は、上記の工程13で製造された化合物(IX)に、化合物(II−a)を反応させ、本発明の目的化合物である式(I)で表される化合物へ誘導する工程である。
当該反応は、工程1と同様の方法で、化合物(I)を合成することができる。
当該反応は、反応工程(a)に記載と同様の方法で、化合物(I)を合成することができる。
上記の各反応で得られた化合物は、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーなどにより精製してもよい。
ここで用いられる無機酸としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、過ヨウ素酸等が、また有機酸としてはギ酸、酢酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、プロピオン酸、吉草酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などがあげられる。
さらに錠剤は、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
坐剤の形態に成形するに際しては、担体として、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用できる。
なお、この場合等張性の溶液を調整するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
なお、以下の実施例中の化合物番号は、後記する表中の化合物番号と同じである。
4,6−ジメチルピリミジン−2−オール・塩酸塩(20.0g)を濃硫酸(94.2g)に氷冷下にて添加した。続いてその混合物に対し氷冷下、5℃以下にて攪拌しながら発煙硝酸(15.7g:d=1.52)を加え、徐々に室温(20−30℃)まで昇温後、室温(20−30℃)にて終夜攪拌した。反応液を氷(340g)に注加し、その後10N−水酸化ナトリウム水溶液でpH=約2.5まで中和した(20℃以下)。イソプロパノール(225mL)で2回抽出を行い、有機層を減圧濃縮し、33.1gの残渣を得た。得られた残渣にクロロホルム660mL、メタノール66mLを加え、還流30分、50℃で30分攪拌後、不溶物を濾過により除去した。濾液を210gまで減圧濃縮しクロロホルム100mLを加え再度濃縮し、133gまで濃縮した。残渣を室温(20−30℃)にて30分、氷冷下にて2時間攪拌し、析出している結晶をろ取した。冷クロロホルム洗浄、乾燥し13.1gの目的物を得た。
必要に応じて、一部をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=50:1)にて精製し、塩化メチレンで再結晶して精製品を得た。
化合物1(500mg)及びオキシ塩化リン(3.89g)の混合物を還流下に3時間攪拌した。反応終了後、減圧下濃縮し、残渣にクロロホルム及び水を加え、続いて冷却下、2N−水酸化ナトリウム水溶液でpH=5〜7まで中和した。クロロホルムで抽出を行い、有機層を減圧濃縮し、411mgの目的物を得た。必要に応じて、一部をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)にて精製して、精製品を得た。
化合物1(1.0g)、5%Pd−C(131mg)をメタノール(60mL)に懸濁させ、減圧、水素置換を3回繰り返し、その後水素下、室温(20〜30℃)にて8時間激しく攪拌した。反応終了後、セライト濾過を行い、濾取物をメタノールで洗浄した。濾液を減圧下溶媒留去することにより、目的とする粗化合物3を黄色固体として853mg得た。
tert−ブチル 4,6−ジイソプロピルピリミジン−2−イルカルボネート(42mg)を塩化メチレン(4mL)に溶解させ、氷冷下にてトリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。その後室温(20〜30℃)にて1時間攪拌した。反応終了後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=10:1)にて精製して、目的物を茶色アモルファスとして8.5mg(30%収率)得た。
化合物4(20mg)を濃硫酸(1mL)、クロロホルム(1mL)の混合液に懸濁させ、氷冷下、5℃以下にて攪拌しながら発煙硝酸(166μL:d=1.50)を加え、徐々に室温(20〜30℃)まで昇温後、室温(20〜30℃)にて終夜攪拌した。反応液を氷に注加して、その後10N−水酸化ナトリウム水溶液でpH=約5まで中和した(20℃以下)。クロロホルムで2回抽出を行い、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=50:1→10:1)にて精製して、目的物を茶色アモルファスして17.8mg(49%収率)得た。
化合物1(111.86g)、炭酸カリウム(274.21g:3当量)をアセトン(2L)に懸濁させ、室温(20〜30℃)にてブロモ酢酸エチル(165.67g:1.5当量)を添加した。アセトン(237mL)を用いて洗いこみを行い、その後50℃にて8時間攪拌した。35℃まで冷却後、減圧下濃縮し、残渣にトルエン(1120mL)を加え室温にて終夜攪拌した。吸引濾過を行い、濾取物をトルエン(560mL)で洗浄した。濾取物をくずした後、再度トルエン(450mL)で洗浄した。濾液を減圧下溶媒留去して、得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:0→4:1)にて精製することにより、目的物を黄色固体として75.98g(45%収率)得た。
化合物6(75.98g)、5%Pd−C(7.598g、エヌイーケムキャット製、STD Type)をエタノール(760mL)に懸濁させ、減圧、水素置換を3回繰り返し、その後水素下、室温(20〜30℃)にて4.5時間激しく攪拌した。反応終了後、精密加圧濾過(0.2μm、PTFE)を行い、濾取物をエタノール(474mL)で洗浄した。濾液を減圧下溶媒留去することにより、目的物を微黄色固体として66.99g(99.9%収率)得た。
化合物7(1工程前の化合物6で75.98gとして計算)、ジ−tert−ブチル−ジカーボネ−ト(77.97g)を酢酸エチル(250mL)に懸濁させ、70℃にて終夜攪拌した。反応混合液にヘキサン(576mL)を少しずつ添加後、少量の化合物8を接種し、さらにヘキサン(288mL)を少しずつ添加した。その後、放冷しながら終夜攪拌した。氷冷下2時間攪拌後、吸引濾過を行い、得られた固体をヘキサン(288mL)で洗浄し、乾燥することにより目的物を白色固体として92.41g(95%収率:2工程による)得た。
化合物8(92.4g)をエタノール(127mL)に懸濁させ、室温(20〜30℃)にて2N−水酸化ナトリウム水溶液(284mL)を添加した。その後室温(20〜30℃)にて2時間攪拌した後、冷却下、反応混合液に2N−HCl水溶液(148mL)を少しずつ添加した。少量の化合物9を接種し、さらに2N−HCl水溶液(119mL)を少しずつ添加した(内温:10℃以下)。その後、室温(20〜30℃)にて終夜攪拌した。氷冷下3時間攪拌後、吸引濾過を行い、得られた固体を冷却水(193mL)で洗浄し、乾燥することにより目的物を白色固体として74.8g(89%収率)得た。
化合物2(69mg)、グリシンエチルエステル塩酸塩(102mg)及びトリエチルアミン(103μL)のエタノール溶液を還流下に3時間攪拌した。反応終了後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:3)にて精製して目的物を淡黄色アモルファスとして82mg(86%収率)得た。
化合物10(80mg)を1,4−ジオキサン(1.5mL)に懸濁させ、室温(20〜30℃)にて2N−水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL)を添加し、その後室温(20〜30℃)にて8時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで洗浄し、続いて冷却下、反応混合液に2N−HCl水溶液を少しずつ添加し、pH=3まで中和した。クロロホルムで2回抽出を行い、有機層を減圧濃縮し、目的物を淡黄色アモルファスとして52mg(75%収率)得た。
化合物3(653mg)、ジ−tert−ブチル−ジカーボネ−ト(1.02g)のN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)混合液を50℃にて終夜攪拌した。反応液を室温(20〜30℃)まで冷却後、炭酸カリウム(972mg)、続いてエチル 2−ブロモプロピオネート(609μL)を添加し、室温(20〜30℃)にて終夜攪拌した。反応液に水を注加し、ジエチルエーテルで2回抽出を行い、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣に1,4−ジオキサン(15mL)を加え、室温(20〜30℃)にて2N−ナトリウム水溶液(15mL)を添加し、その後室温(20〜30℃)にて2時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで洗浄し、続いて冷却下、反応混合液に2N−HCl水溶液を少しずつ添加し、pH=3まで中和した。クロロホルムで2回抽出を行い、有機層を減圧濃縮し、目的物を淡黄色アモルファスとして708mg(48%収率:実施例3より3工程収率)得た。
化合物5(6.7mg)、5%Pd−C(1mg、エヌイーケムキャット製、STD Type)をメタノール(1mL)に懸濁させ、減圧、水素置換を3回繰り返し、その後水素下、室温(20〜30℃)にて1時間激しく攪拌した。反応終了後、セライト濾過を行い、濾取物をメタノールで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に、炭酸カリウム(6.2mg)及びジメチルホルムアミド(1mL)を添加し、その混合物に室温(20〜30℃)にてブロモ酢酸エチル(3.3μL)を添加した。その後室温(20〜30℃)にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)にて精製して、目的物を淡黄色アモルファスとして0.7mg(8%収率)得た。
2,4−ジクロロ−5−メチルピリミジン(184mg)及びジイソプロピルエチルアミン(486μL)のアセトニトリル溶液(3mL)に、氷冷下、グリシンエチルエステル塩酸塩(157mg)を加え、その後40℃にて終夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:3→1:1)にて精製して、目的物を白色アモルファスとして205mg(81%収率)得た。
水素化ナトリウム(52mg:60%)をテトラヒドロフラン(3mL)に懸濁させ、氷冷下にてエチル アルファーハイドロキシイソブチレート(145μL)を添加した。室温(20〜30℃)にて30分攪拌した後、その混合物に、氷冷下にて2,4−ジクロロ−5−メチルピリミジン(176mg)を少しずつ加え、室温(20〜30℃)にて4日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:49→1:4.5)にて精製して、目的物を油状物質として78mg(30%収率)得た。
化合物15より、実施例11の合成と同様にして標題化合物を製造した。
2−アミノー4,6−ジメチル−ピリミジンー5−オールより、実施例6の合成と同様にして標題化合物を製造した。
5−フロオロシトシン(500mg)、炭酸カリウム(803mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に懸濁させ、ブロモ酢酸エチル(430μL)を添加した。その後100℃にて一晩攪拌した。沈殿物を濾過にて除去後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=99:1→92:9)にて精製することにより、目的物を白色アモルファスとして329mg(39%収率)得た。
水素化ナトリウム(116mg:60%)をテトラヒドロフラン(4mL)に懸濁させ、氷冷下にてエチル グリコレート(273μL)を添加した。室温(20〜30℃)にて30分攪拌した後、その混合物に、室温(20〜30℃)にて2−クロロ−3−メチル−5−ニトロピリジン(200mg)を少しずつ加え、室温(20〜30℃)にて3時間攪拌した。反応液に水を注加して、クロロホルムで2回抽出を行い、有機層を減圧濃縮し、目的とする粗化合物19を茶色アモルファスとして310mg得た。
化合物19(319mg)、5%Pd−C(5mg、エヌイーケムキャット製、STD Type)をメタノールに懸濁させ、減圧、水素置換を3回繰り返し、その後水素下、室温(20〜30℃)にて1時間激しく攪拌した。反応終了後、セライト濾過を行い、濾取物をメタノールで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にジメチルホルムアミドを加え、その混合物にジ tert−ブチル−ジカーボネ−ト(253mg)を室温にて加えた。50℃にて終夜攪拌した。反応液に水を注加して、酢酸エチルで2回抽出を行い、有機層を減圧濃縮し、目的とする粗化合物20を黄色油状物質として368mg得た。
化合物20より実施例11と同様にして製造した(収率70%:実施例19より3工程収率)。
2,3−ジクロロピラジン(1.0g)のエタノール(10mL)溶液に、グリシンエチルエステル塩酸塩(940mg)、トリエチルアミン(1.9mL)を加え、マイクロウェーブ照射(150℃、10分)した。反応混合物を減圧濃縮後、飽和重曹水を加え、生成物をクロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲル(富士シリシア化学社製;NH-DM1020)カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)にて精製することにより、目的物212mg(収率15%)を得た。
化合物22(194mg)のエタノール(0.3mL)溶液に、2N−水酸化ナトリウム水溶液(0.6mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に氷冷下2N−塩酸を加え中和後、生成物をクロロホルムで抽出(5回)、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、減圧濃縮することにより、目的物38mg(収率23%)を得た。
2,3−ジクロロピラジンとエチル 2−ヒドロキシアセテートより、実施例19と同様にして標題化合物を合成した。
2,6−ジクロロピラジンとグリシンエチルエステル塩酸塩より、実施例19と同様にして標題化合物を合成した。
化合物24より、実施例23と同様にして標題化合物を合成した。
化合物25より、実施例23と同様にして標題化合物を合成した。
3,4,5−トリクロロピリダジン(300mg)、グリシンエチルエステル塩酸塩(228mg)及びジイソプロピルエチルアミン(844μL)のエタノール溶液を還流下に3時間攪拌した。反応終了後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:9→1:1)にて精製して表題化合物を淡桃色アモルファスとして126mg(31%収率)得た。
実施例28の製造において、表題化合物も淡桃色アモルファスとして78mg(19%収率)得た。
化合物9(74.74g)、1−ベンジル−N−メチルピペリジン−4−アミン(66.78g:1.3当量)、トリエチルアミン(127.20g:5当量)をアセトニトリル(800mL)に懸濁させ、氷冷下にて50%プロパンホスホニック アシッド アンハイドライド酢酸エチル溶液(191.99g)を少しずつ添加した。アセトニトリル(192mL)を用いて洗いこみを行い、その後室温(20〜30℃)にて終夜攪拌した。減圧下濃縮し、残渣にクロロホルム(250mL)、続いて飽和重曹水溶液(140mL)を加え、反応混合物を分液ロートに移した。クロロホルム(175mL)で洗いこみを行った後、分液操作を行った。有機層を分離後、水層にクロロホルム(175mL)を加え、再度分液操作を行った。集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、吸引濾過を行い、濾液を減圧下溶媒留去することにより、目的とする粗化合物30を黄色アモルファスとして183.27g得た。
化合物30(3.7g)のメタノール(111mL)溶液に、Pd−C(371mg)を加え、常圧、室温で終夜攪拌することにより水素添加した。触媒を濾去、濾液を減圧濃縮し、標題化合物2.9g(収率96%)を得た。
化合物31(71mg)のジメチルホルムアミド(1mL)溶液に、ブロモメチルシクロヘキサン(25μL)、ジイソプロピルエチルアミン(63μL)を加え、120℃にて8時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲル(富士シリシア化学社製;NH-DM1020)カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製することにより、目的物40mg(収率46%)を得た。
化合物31と4−クロロベンジルブロミドを用い、実施例32の合成と同様にして標題化合物を得た。
化合物31とイソブチルブロミドを用い、実施例32の合成と同様にして標題化合物を得た。
化合物31とベンゾイルクロリドを用い、実施例32の合成と同様にして標題化合物を得た。
化合物31とフェネチルブロミドを用い、実施例32の合成と同様にして標題化合物を得た。
化合物31とシクロヘキサンカルボニルクロリドを用い、実施例32の合成と同様にして標題化合物を得た。
化合物31とアセチルクロリドを用い、実施例32の合成と同様にして標題化合物を得た。
化合物31とベンゼンスルホニルクロリドを用い、実施例32の合成と同様にして標題化合物を得た。
化合物31とシクロヘキサノン、ソジウムトリアセトキシボロヒドリドを用い、実施例32の合成と同様にして標題化合物を得た。
化合物31と1−ピペリジンカルボニルクロリドを用い、実施例32の合成と同様にして標題化合物を得た。
化合物31と2−メチルベンジルブロミドを用い、実施例32の合成と同様にして標題化合物を得た。
化合物31とフェニルボロン酸、銅(II)アセテート、ピリジンを用い、実施例32の合成と同様にして標題化合物を得た。
化合物31とブロモエチルメチルエーテルを用い、実施例32の合成と同様にして標題化合物を得た。
化合物31と3−(ブロモメチル)ピリジン臭酸塩を用い、実施例32の合成と同様にして標題化合物を得た。
化合物31と4−フルオロベンジルブロミドを用い、実施例32の合成と同様にして標題化合物を得た。
化合物31とテトラヒドロフルフリルブロミドを用い、実施例32の合成と同様にして標題化合物を得た。
化合物31と3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン、銅(II)アセテート、ピリジンを用い、実施例32の合成と同様にして標題化合物を得た。
化合物9(100mg)、1−(シクロプロピルメチル)−N−メチルピペリジン−4−アミン(56.6mg)、トリエチルアミン(234μL)をアセトニトリル(2mL)に懸濁させ、氷冷下にて50%プロパンホスホニック アシッド アンハイドライド酢酸エチル溶液(273mg)を少しずつ添加した。アセトニトリル(0.5mL)を用いて洗いこみを行い、その後室温(20〜30℃)にて終夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を塩基性シリカゲル(富士シリシア化学社製;NH-DM1020)カラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=30:1)にて精製して目的物を淡黄色アモルファスとして79mg(52%収率)得た。
化合物31と1−(ブロモメチル)−3−メトキシベンゼンより、実施例32の合成と同様にして標題化合物を製造した。
化合物31と4−(ブロモメチル)ベンゾニトリルより、実施例32の合成と同様にして標題化合物を製造した。
化合物31と1−(ブロモメチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンより、実施例32の合成と同様にして標題化合物を製造した。
化合物31と5−(ブロモメチル)−1,2,3−トリフルオロベンゼンより、実施例32の合成と同様にして標題化合物を製造した。
化合物31とシクロプロパンカルボニルクロリドより、実施例32の合成と同様にして標題化合物を製造した。
化合物31と4−(ブロモメチル)ビフェニルより、実施例32の合成と同様にして標題化合物を製造した。
化合物12と、1−ベンジル−N−メチルピペリジン−4−アミンより、実施例49と同様にして標題化合物を製造した。
化合物9と、4−アミノ−1−ベンジルピペリジンより、実施例49と同様にしてtert−ブチル 2−(2−(1−ベンジルピペリジン−4−イルアミノ)−2−オキソエトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イルカルバメートを製造した。続いて、tert−ブチル 2−(2−(1−ベンジルピペリジン−4−イルアミノ)−2−オキソエトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イルカルバメートより、実施例31の合成と同様にして標題化合物を製造した。
化合物57と、ブロモメチルシクロプロパンより、実施例32の合成と同様にして標題化合物を製造した。
化合物57と、4−フルオロベンゾイルクロライドより、実施例32の合成と同様にして標題化合物を製造した。
化合物9と、1−ベンジル−N−シクロプロピルピペリジン−4−アミンより、実施例49の合成と同様にして標題化合物を製造した。
化合物21と、1−ベンジル−N−メチルピペリジン−4−アミンより、実施例49と同様にして標題化合物を製造した。
化合物11と、1−ベンジル−N−メチルピペリジン−4−アミンより、実施例49と同様にして製造した。
化合物62(93mg)、亜鉛(147mg)を酢酸(2mL)に懸濁させ、室温(20〜30℃)にて3時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=5:1→3:1)にて精製して、目的物を淡黄色アモルファスとして25.4mg(収率29%)得た。
化合物9と、4−((4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミドより、実施例49と同様にしてtert−ブチル 2−(2−((1−(4−カルバモイルベンジル)ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)−2−オキソエトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イルカルバメートを製造した。続いてtert−ブチル 2−(2−((1−(4−カルバモイルベンジル)ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)−2−オキソエトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イルカルバメートを塩化メチレン(4mL)に溶解させ、氷冷下にてトリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。その後室温(20〜30℃)にて4〜5時間攪拌した。反応終了後、減圧下濃縮し、残渣を塩基性シリカゲル(富士シリシア化学社製;NH-DM1020)カラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=10:1)にて精製して目的物を白色固体として28.1mg(36%収率:2工程収率)得た。
化合物30(1工程前の化合物9が74.74gとして計算、且つアミド化収率を80%とした)をクロロホルム(140mL)に溶解させ、その溶液を室温(20〜30℃)にて6N−HCl水溶液(530mL)に添加した。クロロホルム(240mL)を用いて洗いこみを行い、その後室温(20〜30℃)にて2.5時間攪拌した。クロロホルム層を分離後、水層にクロロホルム(300mL)を加え、氷(計740.7g)を適宜添加しながら、4N−水酸化ナトリウム水溶液(805mL)を少しずつ添加した。更に4N−水酸化ナトリウム水溶液(25mL→水層のpH=8.5)を添加した後、クロロホルム(80mL)を加え、分液操作を行った。クロロホルム層を分離後、水層にクロロホルム(200mL)を加え、再度分液操作を行った。2回の抽出操作で集めたクロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、吸引濾過を行い、濾液を減圧下溶媒留去することにより、目的とする粗化合物を淡黄色固体として100.15g(103.9%収率:2工程収率)得た。
得られた固体にイソプロパノール(1020mL)を加え、85℃に加温し溶解させた。放冷しながら攪拌し、浴温67℃の時点で接種を行い、更にそのまま終夜攪拌した。氷冷下2時間攪拌後、吸引濾過を行い、得られた固体を冷イソプロパノール(150mL)で洗浄し、乾燥することにより目的とする化合物(イソプロパノール再結晶品)を無色結晶として89.60g(92.9%収率:2工程の収率)得た。
このイソプロパノール再結晶品(50.00g)にエタノール(220mL)を加え、85℃に加温し溶解させた。放冷しながら攪拌し、浴温65℃の時点で接種を行い、更にそのまま終夜攪拌した。氷冷下2時間攪拌後、吸引濾過を行い、得られた固体を冷イソプロパノール(100mL)で洗浄し、乾燥することにより目的物を白色結晶として48.18(96%収率)得た。
化合物49(78mg)をクロロホルム(1mL)溶液に、6N−HCl(1mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に氷冷下4N−水酸化ナトリウム水溶液を加え中和後、生成物をクロロホルムで抽出、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲル(富士シリシア化学社製;NH-DM1020)カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製することにより、2−(5−アミノー4,6−ジメチルピリミジン−2−イルオキシ)−N−(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−4−イル)−N−メチルアセタミド37.5mg(収率62%)を得た。続いて、2−(5−アミノー4,6−ジメチルピリミジン−2−イルオキシ)−N−(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−4−イル)−N−メチルアセタミドのメタノール溶液に、2当量の4N−HCl/1,4−ジオキサン溶液を添加した。その後、減圧濃縮した。メタノール−酢酸エチルより再結晶することにより目的物を白色結晶として得た。
化合物9と、1−シクロペンチル−N−メチルピペリジン−4−アミンより、実施例64と同様にして標題化合物を製造した。
化合物9と、N−メチル−1−(2−シクロヘキシルエチル)ピペリジン−4−アミンより、実施例64と同様にして2−(5−アミノ−4,6−ジメチルピリミジン−2−イルオキシ)−N−(1−(2−シクロヘキシルエチル)ピペリジン−4−イル)−N−メチルアセタミドを製造した。続いて、2−(5−アミノ−4,6−ジメチルピリミジン−2−イルオキシ)−N−(1−(2−シクロヘキシルエチル)ピペリジン−4−イル)−N−メチルアセタミドのメタノール溶液に、2当量の4N−HCl/1,4−ジオキサン溶液を添加した。その後、減圧濃縮した。メタノール−ジエチルエーテルより再結晶することにより目的物を白色結晶として得た。
化合物9と、N−メチル−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−4−アミンより、実施例64と同様にして製造し、塩化メチレンより再結晶することにより、標題化合物を得た。
化合物9と、シクロブチル (4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル)メタノンより、実施例64と同様にして標題化合物を製造した。
化合物32(39mg)のクロロホルム(0.5mL)溶液に、6N−HCl(0.7mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に氷冷下4N−水酸化ナトリウム水溶液を加え中和後、生成物をクロロホルムで抽出、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲル(富士シリシア化学社製;NH-DM1020)カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製することにより、標題化合物23mg(収率76%)を得た。
化合物33より、実施例71と同様にして標題化合物を合成した。
化合物34より、実施例71と同様にして標題化合物を合成した。
化合物35より、実施例71と同様にして標題化合物を合成した。
化合物36より、実施例71と同様にして標題化合物を合成した。
化合物37より、実施例71と同様にして2−(5−アミノ−4,6−ジメチルピリミジン−2−イルオキシ)−N−(1−シクロヘキサンカルボニル)ピペリジン−4−イル)−N−メチルアセタミドを合成した。続いて2−(5−アミノ−4,6−ジメチルピリミジン−2−イルオキシ)−N−(1−シクロヘキサンカルボニル)ピペリジン−4−イル)−N−メチルアセタミドのメタノール溶液に、1当量の4N−HCl/1,4−ジオキサン溶液を添加した。その後、減圧濃縮した。メタノール−ジエチルエーテルより再結晶することにより目的物を微黄色固体として得た。
化合物38より、実施例76と同様にして標題化合物を合成した。
化合物39より、実施例71と同様にして標題化合物を合成した。
化合物40より、実施例71と同様にして標題化合物を合成した。
化合物41より、実施例71と同様にして標題化合物を合成した。
化合物42より、実施例71と同様にして標題化合物を合成した。
化合物43より、実施例71と同様にして標題化合物を合成した。
化合物44より、実施例76と同様にして標題化合物を合成した。
化合物45より、実施例76と同様にして標題化合物を合成した。
化合物46より、実施例71と同様にして標題化合物を合成した。
化合物47より、実施例71と同様にして標題化合物を合成した。
化合物48より、実施例76と同様にして標題化合物を合成した。
化合物50より、実施例76と同様にして標題化合物を合成した。
化合物51より、実施例76と同様にして標題化合物を合成した。
化合物52より、実施例71と同様にして標題化合物を合成した。
化合物53より、実施例71と同様にして標題化合物を合成した。
化合物54より、実施例71と同様にして標題化合物を合成した。
化合物55より、実施例76と同様にして標題化合物を合成した。
化合物31より、実施例71の合成と同様にして標題化合物を合成した。
2−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)オキシ酢酸(117mg)と、1−ベンジル−N−メチルピペリジン−4−アミン(131mg)より、実施例49と同様にしてN−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イルオキシ)−N−メチルアセタミド(147mg:62%収率)を合成した。続いてN−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イルオキシ)−N−メチルアセタミドのメタノール溶液に、1当量の4N−HCl/酢酸エチル溶液を添加した。その後、減圧濃縮することにより目的物を白色アモルファスとして得た。
2−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)オキシ酢酸と、N−メチル−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−4−アミンより、実施例49の合成と同様にして2−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イルオキシ)−N−メチル−N−(1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)アセタミドを合成した。続いて2−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イルオキシ)−N−メチル−N−(1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)アセタミドのメタノール溶液に、1当量のマレイン酸を添加した。その後、減圧濃縮した。2−プロパノール−ジイソプロピルエーテルより再結晶することにより目的物を白色固体として得た。
実施例6で得られた副生成物であるエチル 2−(4,6−ジメチル−5−ニトロ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)アセテート(500mg)と、5%Pd−C(40mg)をメタノール(20mL)に懸濁させ、減圧、水素置換を3回繰り返し、その後水素下、室温(20〜30℃)にて1時間激しく攪拌した。反応終了後、セライト濾過を行い、濾液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣と、ジ tert−ブチル−ジカーボネ−ト(427mg)をジメチルホルムアミド(15mL)に溶解させ、50℃にて終夜攪拌した。反応混合液を酢酸エチルと水に分配し、水層を減圧下濃縮した。得られた残渣に2N−水酸化ナトリウム水溶液(4mL)を添加し、その後室温(20〜30℃)にて6時間攪拌した。冷却下、反応混合液に2N−HCl水溶液(4mL)を少しずつ添加し、その反応液を減圧濃縮した。メタノールを加え、不溶物を濾過にて除去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣と、1−ベンジル−N−メチルピペリジン−4−アミンより実施例64と同様にして標題化合物9.5mg(1.3%収率:5工程収率)を得た。
化合物12と、1−(シクロプロピルメチル)−N−メチルピペリジン−4−アミンより実施例64と同様にして標題化合物を合成した。
化合物56より、実施例71と同様にして標題化合物を合成した。
化合物56(72mg)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に、−78℃にてポタッシウム ビス(トリメチルシリル)アミド(0.5Mトルエン溶液:273μL)を添加した。−78℃にて30分攪拌した後、その混合物に、ヨウ化メチル(9μL)を少しずつ加え、徐々に室温(20〜30℃)に上げながら一晩間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を注加して、クロロホルムで2回抽出を行い、有機層を減圧濃縮し、残渣を塩基性シリカゲル(富士シリシア化学社製;NH-DM1020)カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:19→1:1)にて精製してtert−ブチル 2−(1−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イルオキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル(メチル)カルバメート7.7mg(10%収率)を製造した。続いて、tert−ブチル 2−(1−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イルオキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル(メチル)カルバメートより、実施例71の合成と同様にして標題化合物2.6mg(42%収率)を製造した。
化合物58より、実施例71の合成と同様に標題化合物を製造した。
化合物59より、実施例71の合成と同様に標題化合物を製造した。
化合物60より、実施例71の合成と同様に標題化合物を製造した。
化合物13より、実施例11と同様にしてカルボン酸を製造し、続いてこのカルボン酸と、1−ベンジル−N−メチルピペリジン−4−アミンより、実施例49と同様にして標題化合物を製造した。
化合物13より、実施例11と同様にしてカルボン酸を製造し、続いてこのカルボン酸と、1−(シクロプロピルメチル)−N−メチルピペリジン−4−アミンより、実施例49と同様にして標題化合物を製造した。
化合物14より、実施例105と同様にして標題化合物を製造した。
化合物106(93mg)、4−メトキシベンジルアミン(345μL)及びジイソプロピルエチルアミン(45.5μL)のn−ブタノール溶液(1.5mL)を還流下にて終夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=50:1→4:1)にて精製して目的物を白色アモルファスとして43mg(36%収率)得た。
化合物107(24.9mg)を塩化メチレン(1mL)に溶解させ、氷冷下にてトリフルオロ酢酸(3mL)を添加した。その後室温(20〜30℃)にて終夜攪拌した。反応終了後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=10:1→4:1)にて精製して目的物を白色アモルファスとして12.6mg(68%収率)得た。
化合物14より、実施例104の合成と同様にして標題化合物を合成した。
化合物109より、実施例107の合成と同様にして標題化合物を合成した。
化合物110より、実施例108の合成と同様にして2−(2−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−N−メチルアセタミドを合成した。続いて、2−(2−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−N−メチルアセタミドのメタノール溶液に、1当量のマレイン酸を添加した。その後、減圧下濃縮することにより標題化合物を製造した。
化合物16と、1−ベンジル−N−メチルピペリジン−4−アミンより、実施例96の合成と同様にして標題化合物を合成した。
化合物17より、実施例104の合成と同様にして標題化合物を合成した。
化合物18より、実施例104の合成と同様にして標題化合物を合成した。
化合物65(198mg)をメタノール(1mL)に懸濁させ、室温(20〜30℃)にて臭化水素酸(89mg:47%水溶液)を添加した。溶解した後、減圧濃縮した。得られた残渣に、エタノール(3mL)を添加し、還流にて攪拌した。水(0.6mL)を少しずつ添加し、溶解を確認後、放冷しながら終夜攪拌した。氷冷下1時間攪拌後、吸引濾過を行い、得られた固体をエタノールで洗浄し、乾燥することにより目的物を白色結晶として189mg(78%収率)得た。
化合物65(200mg)をメタノール(1mL)に懸濁させ、室温(20〜30℃)にて4N−HCl/1,4−ジオキサン溶液(130μL)を添加した。溶解した後、減圧濃縮した。得られた残渣に、イソプロパノール(2.0mL)を添加し、還流にて攪拌した。水(0.2mL)を少しずつ添加し、溶解を確認後、放冷しながら終夜攪拌した。氷冷下1時間攪拌後、吸引濾過を行い、得られた固体をイソプロパノールで洗浄し、乾燥することにより目的物を淡黄色結晶として162mg(74%収率)得た。
化合物65(1.0g)をメタノール(5.0mL)に懸濁させ、室温(20〜30℃)にマレイン酸(307mg)を添加した。溶解した後、減圧濃縮した。得られた残渣に、イソプロパノール(5.0mL)を添加し、還流にて攪拌した。水(0.4mL)を少しずつ添加し、溶解を確認後、放冷しながら終夜攪拌した。氷冷下1時間攪拌後、吸引濾過を行い、得られた固体をイソプロパノールで洗浄し、乾燥することにより目的物を白色結晶として1.1g(86%収率)得た。
化合物65(202mg)をメタノール(1mL)に懸濁させ、室温(20〜30℃)にてメタンスルホン酸(50.6mg)を添加した。溶解した後、減圧濃縮した。得られた残渣に、イソプロパノール(1.0mL)を添加し、還流にて攪拌した。溶解を確認後、放冷しながら終夜攪拌した。氷冷下1時間攪拌後、吸引濾過を行い、得られた固体をイソプロパノールで洗浄し、乾燥することにより目的物を白色結晶として232mg(92%収率)得た。
化合物65(186mg)をメタノール(1mL)に懸濁させ、室温(20〜30℃)にて硝酸(44.3mg:d=1.42)を添加した。溶解した後、減圧濃縮した。得られた残渣に、イソプロパノール(2.0mL)を添加し、還流にて攪拌した。水(240μL)を少しずつ添加し、溶解を確認後、放冷しながら終夜攪拌した。氷冷下1時間攪拌後、吸引濾過を行い、得られた固体をイソプロパノールで洗浄し、乾燥することにより目的物を白色結晶として116mg(54%収率)得た。
化合物65(201mg)をメタノール(1mL)に懸濁させ、室温(20〜30℃)にてp−トシル酸1水和物(99.3mg)を添加した。溶解した後、減圧濃縮した。得られた残渣に、イソプロパノール(2.0mL)を添加し、還流にて攪拌した。水(150μL)を少しずつ添加し、溶解を確認後、放冷しながら終夜攪拌した。氷冷下1時間攪拌後、吸引濾過を行い、得られた固体をイソプロパノールで洗浄し、乾燥することにより目的物を白色結晶として247mg(84%収率)得た。
化合物65(202mg)をメタノール(1mL)に懸濁させ、室温(20〜30℃)にてエタンスルホン酸(58.8mg)を添加した。溶解した後、減圧濃縮した。得られた残渣に、エタノール(2.0mL)を添加し、還流にて攪拌した。水(100μL)を少しずつ添加し、溶解を確認後、放冷しながら終夜攪拌した。氷冷下1時間攪拌後、吸引濾過を行い、得られた固体をエタノールで洗浄し、乾燥することにより目的物を白色結晶として181mg(70%収率)得た。
化合物65(200mg)をメタノール(1mL)に懸濁させ、室温(20〜30℃)にてベンゼンスルホン酸1水和物(83.4mg)を添加した。溶解した後、減圧濃縮した。得られた残渣に、イソプロパノール(2.0mL)を添加し、還流にて攪拌した。水(230μL)を少しずつ添加し、溶解を確認後、放冷しながら終夜攪拌した。氷冷下1時間攪拌後、吸引濾過を行い、得られた固体をイソプロパノールで洗浄し、乾燥することにより目的物を白色結晶として194mg(69%収率)得た。
2−クロロ−3−メチル−5−ニトロピリジンと、2−アミノ−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−N−メチルアセタミドより、実施例10と同様にして製造した。
化合物61より、実施例76の合成と同様にして標題化合物を合成した。
2−(5−クロロピリジン−3−イルオキシ)酢酸より、実施例95の合成と同様にして標題化合物を合成した。
2−(5−クロロピリジン−3−イルオキシ)酢酸と、1−(シクロプロピルメチル)−N−メチルピペリジン−4−アミンより、実施例95の合成と同様にして標題化合物を合成した。
化合物23より、実施例95と同様にして製造した。
化合物26より、実施例95と同様にして標題化合物を製造した。
化合物27より、実施例95と同様にして標題化合物を製造した。
化合物128(100mg)のエタノール(1mL)溶液に、メチルアミンの30%エタノール溶液(120mg)を加え、マイクロウェーブ照射(160℃、30分)した。反応混合物を減圧濃縮後、水を加え、生成物を酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲル(富士シリシア化学社製;MH-DM1020)カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)にて精製し、塩酸塩とすることにより、標題化合物68.1mg(収率63%)を得た。
化合物129より、実施例130と同様にして標題化合物を製造した。
化合物128とジメチルアミン塩酸塩より、実施例130と同様にして標題化合物を製造した。
化合物129とジメチルアミン塩酸塩より、実施例130と同様にして標題化合物を製造した。
化合物128(100mg)のエタノール(1mL)溶液に、(4−メトキフェニル)メチルアミン(40mg)を加え、マイクロウェーブ照射(160℃。100分)した。反応混合物を減圧濃縮後、水を加え、生成物を酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲル(富士シリシア化学社製;MH-DM1020)カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、無色油状物(46.7mg)を得た。これをクロロホルム(1mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(1mL)を加え室温にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、水を加え、生成物をクロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲル(富士シリシア化学社製;MH-DM1020)カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、塩酸塩とすることにより、標題化合物21.5mg(収率21%)を得た。
エチル 2−(6−クロロピリダジン−3−イルオキシ)アセテートとシクロプロピル (4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル)メタノンより、実施例105と同様にして標題化合物を製造した(収率63%:2工程収率)。
化合物135(60mg)、2M−ジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液(766μL)、ヨウ化カリウム(2.82mg)、トリエチルアミン(23.7μL)及びn−ブタノール(1.0mL)の混合液を封管中、110℃にて2日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:3→99:1)にて精製して目的物を淡黄色アモルファスとして12.1mg(19%収率)得た。
エチル 2−(6−クロロピリダジン−3−イルオキシ)アセテートより、実施例104と同様にして標題化合物を製造した(収率48%:2工程収率)。
エチル 2−(6−クロロピリダジン−3−イルオキシ)アセテートと1−ベンジルN−シクロプロピルピペリジン−4−アミンより、実施例104と同様にして標題化合物を製造した。
化合物29より、実施例104と同様にして標題化合物を製造した。
化合物139(10mg)及びナトリウム メトキサイド(1.3mg)のメタノール溶液(1mL)を還流下にて終夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を塩基性シリカゲル(富士シリシア化学社製;NH-DM1020)カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:9→1:1)にて精製して目的物を白色アモルファスとして3.0mg(30%収率)得た。
化合物28より、実施例104と同様にして標題化合物を製造した。
試験1:神経軸索伸長作用、
試験2:血管新生亢進作用、
試験3:脊髄細胞神経突起伸展作用、
試験4:マウス下肢虚血(重症虚血肢)モデルにおける血管新生評価、
試験5:ラット心筋梗塞モデルにおける心機能改善作用
試験6:ラットマイクロスフェアー(microsphere(micro-embolism))モデルにおける機能改善作用、
試験7:ラット脊髄損傷モデルにおける機能改善作用、
を評価した。
具体的な評価方法を、以下に示す。
M. P. Mattsonの方法[M. P. Mattson, Brain Res. Rev., 13, 179, (1988)]に準じて、Wistar系雌性ラットの胎生18日目の胎児海馬領域を分離して、Papain dissociation systemを用いて、神経細胞を分散した。海馬神経細胞を5×104cells/well/2mLとなるように 5% Nu-serum +B27サプリメント+Neurobasalに懸濁し、poly-D-lysine コートを施した36φディッシュに2mL播種し、37℃、5%炭酸ガスインキュベーター内で培養した。
培養開始3日後、培養プレートより培地を1mL抜き、2mM AraCを含む5% Nu-serum +B27サプリメント+Neurobasal培地を1mL添加し、培地交換を行った。試験化合物は、培養開始3および7日後に添加した。培養開始9日後に、4%パラホルムアルデヒド溶液にて細胞を固定した。固定した細胞をRabbit anti-growth associated protein-43 polyclonal 抗体を用いて、神経軸索を染色し、クラボウ神経細胞突起伸展定量ソフトウェアを用い定量した。
神経軸索伸長作用(%)=[(化合物を添加した場合の定量値)÷(対照の定量値)]×100
試験化合物としては、表25に示した実施例化合物を用い、3μM及び0.3μMの濃度で実施した。
その結果を表25に示す。表25には、濃度3μMにおける値を記載したが、顕著な有効性を示すと判断される120の値を目安に、0.3μMにおいてのみその値に達する場合、或いは0.3μMにおける値が著しく3μMにおける値よりも大きかった場合は、濃度が0.3μMの値を記載した。
bFGFが本試験において120相当の値を示すので、この値を神経軸策伸長作用の有無の目安とした。
ヒト血管内皮細胞と繊維芽細胞を混合した血管新生キット[KZ-1000; 倉敷紡績(株)]を用い、血管新生亢進作用を検討した。試験化合物は、培養1、4、7日目に添加した。培養9日目にCD31免疫染色を行い、写真撮影した。対照として、試験化合物を添加しない場合以外は同様の培養を行い、写真撮影した。
得られた画像を血管新生定量ソフトウェアで血管腔長の定量を行った。各試験化合物の血管新生亢進作用(%)は下記の式より算出した。
血管新生亢進作用(%)=[(試験化合物を添加した場合の定量値)÷(対照の定量値)]×100
試験化合物としては、表26に示した実施例化合物を用いた。
その結果を表26に示す。表26には、濃度3μMにおける値を記載したが、顕著な有効性を示すと判断される120の値を目安に、0.3μMにおいてのみその値に達する場合、或いは0.3μMにおける値が著しく3μMにおける値よりも大きかった場合は、濃度が0.3μMの値を記載した。
なお、bFGFが本試験において120相当の値を示すので、この値を血管新生亢進作用の有無の目安とした。
Martin G. Hanson Jr.らの方法[J. Neurosci., 1998 Sep. 15;18(18):7361-71]に準じ、Wistar系雌性ラットの胎生15日目の脊髄領域を分離して、Papain dissociation systemを用いて細胞を分散した。6.8% Metizamide密度勾配によって得た神経細胞を2×103cells/well/200μLとなるように 2%FBS + Leibovitz's -15 mediumに懸濁し、poly-D-lysine/lamininコートを施した96wellプレートに200μL播種し、37℃のインキュベーター内で培養した。試験化合物は、細胞播種後1時間後に添加した。
培養開始3日後に、カルセイン-AMにより神経細胞を染色し、IN Cell Analyzer(GEヘルスケアバイオサイエンス株式会社)用いて、神経突起の長さを定量した。
神経突起伸展作用(%)=[(化合物を添加した場合の定量値)÷(対照の定量値)]×100
試験化合物としては、実施例化合物65、71、74、92、130および135を用い、0.1μMの濃度で実施した。
その結果を表27に示す。bFGFは本試験において130相当の値を示す。表18には、顕著な有効性を示すと判断される120の値を目安に記載した。
Ichiro Masakiらの方法[Circ Res.90;966-973 (2002)]に準じてBalb/c系マウスの左大腿動脈を切除し、重症虚血肢モデルを作製した(n=29〜30)。
被検薬として、実施例化合物65、92、114、130、135および136を用い、0.1mg/kgまたは1.0mg/kgの用量で、大腿動脈切除当日より10日後まで1日1回経口投与した。下肢の壊死が観察された時点でその個体の観察を打ち切り、下肢の残存率を経時的に観察した。
なお、図中において、太実線:Vehicle群、細網線:化合物、0.1mg/kg/day投与群、細実線:化合物、1.0mg/kg/day投与群を示す。
*:P<0.05、**:P<0.01、***:P<0.001 vs Vehicle by Wilcoxon's test.
Masakatsu Wakenoらの方法[Circulation 114: 1923-1932 (2006)]に準じて、10週齢のSlc:SD系雄性ラットをペントバルビタール麻酔下に開胸し、左冠動脈前下行枝(LAD)を完全閉塞し、心筋梗塞モデルを作製した。Sham群は開胸手術のみ行った。
試験化合物として、実施例化合物65を用い、0.01、0.1mg/kg又は1.0mg/kgの用量で、心筋梗塞モデル作製当日(麻酔覚醒後)より28日間、1日1回経口投与した。
心筋梗塞作製4週間後に、ペントバルビタール麻酔下にミラーカテーテルによる心血行動態測定を実施した。その後、腹部大動脈より採血、肺湿重量測定、動脈採血後血漿中BNP濃度測定(RIA法)を行った。
図7はLVEDPの結果を示し、図8はLVdP/dt maxの結果を示し、図9は肺重量の結果を示し、図10は血漿中BMP濃度の結果を示した。
#: P<0.05, ##: P<0.01 between sham and control by Student's t-test
*: P<0.05, **: P<0.01: vs control by Dunnett's test
Ichiro Dateらの方法[Journal of Neuroscience Research 78; 442-453 (2004)]に準じ動物はCrl:CD(SD)ラット、オス、8週齢を用いた。ハロセン麻酔下に、正中切開により右頚動脈を剥離し、総頚動脈、外頚動脈に糸をかけた後、翼突口蓋動脈を動脈瘤クリップで一時的に閉塞した。その後、総頚動脈、外頸動脈の血流を一時的に遮断した上で、総頚動脈より、30%ショ糖を分散溶媒とし、マイクロスフェアー(投与個数:1800個/0.1mL)懸濁液0.1mLを注入した。注入後、血流を遮断し、注射針挿入孔を瞬間接着剤で塞いだ。その後、血流を再開し手術創を閉じた。手術翌日に神経症状を測定し、その値と前日からの体重の減少量、当日の体重の3点を指標として無作為化割付を行った。
試験化合物として、実施例化合物65、108、130、135および137を用い、1.0mg/kgの用量で行った。なお、実施例化合物65については0.1mg/kgの容量についても検討した。その投与は手術翌日より一日1回経口投与にて10日間行い、手術2週間目に加速度式ロータロッド(4→40rpm/5分)を5回の実施し、協調運動能を測定した。
これを要約指標として、実施した5回のロータロッドの時間を合算したトータル時間としてまとめた結果を図11〜図15に示す。
図11は実施例化合物65の結果を示し、図12は実施例化合物108の結果を示し、図13は実施例化合物130の結果を示し、図14は実施例化合物135の結果を示し、図15は実施例化合物137の結果を示す。
***:p<0.0001、Dunnett's multiple range test vs. Vehicle.
また、試験例6のマイクロスフェアーによる塞栓の脳梗塞の実験系は、クラフトらの文献(Eur. J. Neurosci. 2005 Jun; 21(11): 3117-32)によると、マイクロスフェアーによる塞栓は、認識障害の徴候である微小血管性障害のモデルとして適しており、したがって、試験例6の結果から、本発明の化合物が、認知症の疾患の改善に有効であることが予想できる。
Venkata Ramesh Dasariらの方法[J Neurotrauma. 2007 Feb;24(2):391-410]に準じ、動物はSlc:SDラット、メス、9週齢を用い、ペントバルビタール麻酔下に、背部正中切開後、脊柱を結合組織を除去し露出した後、硬膜を傷つけないよう第9胸椎椎弓を骨剪刀で切除した。上下の骨を支持して、インパクター直下(衝撃が加わる部分)に脊髄位置を固定し、200k dynの圧力を加えた。傷害をうけると下肢の伸展が認められるのでこれを確認した。
試験化合物として、実施例化合物65を用い、1mg/kgの用量で行った。その投与は手術90分後より一日1回尾静脈内投与にて10日間行い、手術後1週間ごとに5週間後まで下肢運動機能をBBBスコア(Basso DM, Beattie MS, Bresnahan JC:J Neurotrauma. 1995;12:1-21)を指標に測定した。この結果を図16に示す。
この結果から、本発明の実施例化合物65は、脊髄損傷の疾患の改善に非常に有効であることが判った。
Claims (5)
- 以下の化合物:
2−(5−アミノ−4,6−ジメチルピリミジン−2−イルオキシ)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−N−メチルアセタミド;
2−(5−アミノ−4,6−ジメチルピリミジン−2−イルオキシ)−N−(1−(シクロヘキシルメチル)ピペリジン−4−イル)−N−メチルアセタミド;
2−(5−アミノ−4,6−ジメチルピリミジン−2−イルオキシ)−N−(1−イソブチルピペリジン−4−イル)−N−メチルアセタミド;
2−(5−アミノ−4,6−ジメチルピリミジン−2−イルオキシ)−N−(1−(シクロヘキサンカルボニル)ピペリジン−4−イル)−N−メチルアセタミド・塩酸塩;
N−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−2−(5−アミノ−4,6−ジメチルピリミジン−2−イルオキシ)−N−メチルアセタミド・塩酸塩;
2−(5−アミノ−4,6−ジメチルピリミジン−2−イルオキシ)−N−メチル−N−(1−(フェニルスルホニル)ピペリジン−4−イル)アセタミド;
2−(5−アミノ−4,6−ジメチルピリミジン−2−イルオキシ)−N−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−N−メチルアセタミド;
2−(5−アミノ−4,6−ジメチルピリミジン−2−イルオキシ)−N−メチル−N−(1−(ピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル)アセタミド;
2−(5−アミノ−4,6−ジメチルピリミジン−2−イルオキシ)−N−メチル−N−(1−(2−メチルベンジル)ピペリジン−4−イル)アセタミド;
2−(5−アミノ−4,6−ジメチルピリミジン−2−イルオキシ)−N−メチル−N−(1−フェニルピペリジン−4−イル)アセタミド;
2−(5−アミノ−4,6−ジメチルピリミジン−2−イルオキシ)−N−(1−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イル)−N−メチルアセタミド;
2−(5−アミノ−4,6−ジメチルピリミジン−2−イルオキシ)−N−(1−(3−メトキシベンジル)ピペリジン−4−イル)−N−メチルアセタミド・塩酸塩;及び
2−(5−アミノ−4,6−ジメチルピリミジン−2−イルオキシ)−N−メチル−N−(1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピペリジン−4−イル)アセタミド;
からなる群から選択される化合物。 - 請求項1に記載の化合物を有効成分として含有する医薬。
- 脊髄損傷、頭部外傷による中枢神経損傷、脳梗塞、虚血性心疾患又は末梢動脈閉塞症を治療するために用いられる請求項2に記載の医薬。
- 脊髄損傷、頭部外傷による中枢神経損傷、脳梗塞、虚血性心疾患又は末梢動脈閉塞症の後遺症を改善するために用いられる請求項2に記載の医薬。
- アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、脳血管性認知症、老年性認知症、レビー小体病、パーキンソン病又はハンチントン病を治療するために用いられる請求項2に記載の医薬。
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