JPWO2008139894A1 - 含窒素芳香族６員環誘導体並びにそれらを含む医薬 - Google Patents

含窒素芳香族６員環誘導体並びにそれらを含む医薬 Download PDF

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Abstract

神経軸索伸長作用及び血管新生亢進作用を併せ持ち、頭部外傷或いは脊髄損傷等の中枢神経損傷、脳梗塞、心筋梗塞或いは器質性狭心症等の虚血性心疾患等の虚血性心疾患又は重症虚血肢等の末梢動脈閉塞症等の疾患或いはこれらの後遺症の改善に適応しうる化合物の提供であり、次式（Ｉ）で示される化合物であり、好ましくは、Ｎｘ基は、窒素原子を２個含む芳香族６員環を示し、Ｒ０、Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素原子、アルキル基、アミノ基等であり、Ｅは酸素原子又は基−ＮＲ8（Ｒ８はアルキル基等である）を示し、ｎは、０から５の整数を示し、Ｘ及びＹは結合手、シクロアルキル基又は−ＣＯ−等で、Ｑが水素原子或いはフェニル基を示す化合物である。

Description

本発明は、神経軸索伸長作用及び血管新生亢進作用を合わせ持ち、その作用から有効と考えられる疾患である頭部外傷或いは脊髄損傷等の中枢神経損傷、脳梗塞、心筋梗塞或いは器質性狭心症等の虚血性心疾患又は重症虚血肢等の末梢動脈閉塞症等の疾患、或いはこれらの疾患の後遺症の改善または治療に有効な新規な化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
特開２００５−２３９７１１号公報（特許文献１）には、「血管形成を調節している因子の研究が進み、治療的適用が図られてきている。例えば、血管新生を促進する因子として、血管内皮増殖因子（vascular endothelial growth factor：ＶＥＧＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（Basic Fibroblast Growth Factor：ｂＦＧＦ）、肝細胞増殖因子（Hepatocyte Growth Factor：ＨＧＦ）等が見出されており、これらの成長因子及びその遺伝子を利用して、血行改善が不可欠と思われる疾患（例えば、閉塞性動脈硬化症、虚血性心疾患等）に対する治療方法として検討が試みられている。
しかしながら、これらの成長因子は蛋白質であるため、経口投与が困難であること、繰り返し投与によるアナフィラキシー反応の問題、ウイルスをベクターとして用いる遺伝子治療の場合のウイルスの安全性の問題、浮腫等の副作用の問題があり、新しい治療剤の開発が望まれている」と記載されている。
また、病因が異なるものの神経突起の萎縮とシナプス欠落による器質障害により生じる疾患として、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、脳血管性認知症、老年性認知症、レビー小体病、パーキンソン病、ハンチントン病などが知られている。
また、脳出血、脳梗塞、脳腫瘍、頭部外傷、脊髄損傷などの中枢神経系損傷等も神経突起の萎縮とシナプス欠落による器質障害により生じる疾患である。
このような疾患に対して、種々のメカニズムによる神経細胞保護作用を有する医薬品が開発されている。
しかしながら、これらの医薬品は、疾患の症状の進行を遅らせるものの、疾患を抜本的に治療するには至らず、満足のいくものではない。特に、脳梗塞の治療においても世界的に有効な治療薬は、組織性プラスミノーゲン活性化因子（tissue plasminogen activator：ｔＰＡ）以外にないのが現状である。
開発中の神経細胞保護作用を有する医薬品がいくつかあるものの、脳梗塞後の積極的な神経機能回復を促すものはない。
その中で、神経幹細胞の再生治療が注目され、移植研究が盛んに行われているが、脳梗塞治療に関しては移植した神経幹細胞が生着しない、或いは神経細胞に分化しない等の理由で移植神経幹細胞が神経ネットワークを形成する神経細胞として機能していないのが現状である。
近年、脳梗塞後におこる神経幹細胞等の発生や再生、およびそれに引き続いて起こる分化および成熟は、血管新生等の血管再構築が必須であると考えられている（非特許文献１：J. Clin. Invest.,： 114, 2004）。したがって、脳梗塞後の治療薬に求められる条件は、神経細胞傷害の進展を抑制する神経細胞への直接的な保護作用だけでは不十分であり、破綻した虚血巣周辺部での血管網の再生・再構築、新たな神経ネットワーク構築のための神経軸索伸長作用等が必要であると考えられている（非特許文献２：Science, 3:272(5262), p664-666 (1996)）。
以上のような背景の下、神経軸索伸長作用及び血管新生亢進作用を有する経口可能な低分子化合物は、その作用から有効と考えられる疾患である、頭部外傷或いは脊髄損傷等の中枢神経損傷、脳梗塞、心筋梗塞或いは器質性狭心症等の虚血性心疾患又は重症虚血肢等の末梢動脈閉塞症等の疾患或いはこれらの疾患の後遺症の改善又は治療薬として、そして、脳内の機能性及び器質性障害、例えば脳梗塞後遺症、脳出血後遺症、脳動脈硬化後遺症などの脳虚血性障害に由来する諸症状及び老年痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、頭部外傷後遺症、脊髄損傷後遺症、脳手術後遺症などに由来する各種器質的障害に基づく疾患の改善または治療薬として有望と考えられる。
また、末梢動脈閉塞症としては、閉塞性動脈硬化症、バージャー病やレイノー病等が挙げられるが、血管新生亢進作用を有する化合物は、閉塞を起こしている部位において有効に作用すると考えられ、特に既存薬で効果の認められない重症な疾患、すなわち重症虚血肢等に非常に有効性が高いと考えられる。
特開２００５−２３９７１１号公報 A. Taguchi, et al., J. Clin. Invest., 114:3, p330-338 (2004) M. Barinaga, Science, 3:272(5262), p664-666 (1996)
したがって本発明は、神経軸索伸長作用及び血管新生亢進作用を併せ持ち、安全性が高く、錠剤、散剤などの経口剤、注射剤などの非経口剤、軟膏、パップ剤等の外用剤などの製剤化に適した頭部外傷或いは脊髄損傷等の中枢神経損傷、脳梗塞、心筋梗塞或いは器質性狭心症等の虚血性心疾患又は重症虚血肢等の末梢動脈閉塞症等の疾患或いはこれら疾患の後遺症の改善または治療薬を提供することを目的とする。
上記の課題を解決するための本発明は、次式（Ｉ）：
Figure 2008139894
［式中；
Ｎｘ基は、窒素原子を１個又は２個含む芳香族６員環を示し、
Ｒ０、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルコキシ基、アセチル基、カルバモイル基、カルボキシル基、炭素数１〜５の直鎖又は分岐エステル基、非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜５の直鎖、分岐あるいは環状のアルキル基、基−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３及びＲ４は、各々独立して水素原子、酸素原子、非置換又はハロゲン原子で置換されている炭素数１〜５の直鎖、分岐あるいは環状のアルキル基又は炭素数２〜１０の直鎖又は分岐アルキルオキシカルボニル基である）を示し、
Ｒ５及びＲ６は、各々独立して水素原子、非置換又はハロゲン原子で置換されている炭素数１〜５の直鎖、分岐あるいは環状のアルキル基を示し、
Ｒ７は、炭素数１〜５の直鎖、分岐又は環状アルキル基を示し、
Ｅは、酸素原子又は基−ＮＲ8（Ｒ８は、水素原子又は炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルキル基である）を示し、
ｎは、０から５の整数を示し、
Ｘ及びＹは、各々独立して結合手；非置換、又は、水酸基或いはアルコキシ基で１個ないし４個置換された炭素数１〜５の直鎖または分岐アルキレン基；非置換、又は、水酸基、酸素原子あるいはアルキル基で１個ないし４個置換された炭素数３〜６のシクロアルキレン基；非置換、又は、水酸基、酸素原子あるいはアルキル基で１個ないし４個置換されたヘテロシクロアルキレン基；非置換又は炭素数１〜５のアルキル基で１個ないし４個置換された炭素数２〜４のアルケニレン基；−ＮＨＣＯ−；−ＣＯＮＨ−；−ＣＯ−；又は−ＳＯ２−を示し、
Ｑは、水素原子；非置換、又は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルコキシ基、非置換或いはハロゲン原子で置換された炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルキル基、二トリル基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アセチル基、メチルスルホニル基あるいはフェニル基で置換されたフェニル基；非置換、又は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルコキシ基、非置換或いはハロゲン原子で置換された炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルキル基、二トリル基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アセチル基、メチルスルホニル基あるいはフェニル基で置換されたチオフェニル基；非置換、又は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルコキシ基、非置換或いはハロゲン原子で置換された炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルキル基、二トリル基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アセチル基、メチルスルホニル基あるいはフェニル基で置換されたフェノキシ基；非置換、又は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルコキシ基、非置換或いはハロゲン原子で置換された炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルキル基、二トリル基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アセチル基、メチルスルホニル基あるいはフェニル基で置換されたベンゾイル基；非置換、又は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルコキシ基、非置換或いはハロゲン原子で置換された炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルキル基、二トリル基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アセチル基、メチルスルホニル基あるいはフェニル基で置換されたピリジル基；非置換、又は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルコキシ基、非置換或いはハロゲン原子で置換された炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルキル基、二トリル基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アセチル基、メチルスルホニル基あるいはフェニル基で置換されたキノリル基；非置換、又は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルコキシ基、非置換或いはハロゲン原子で置換された炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルキル基、二トリル基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アセチル基、メチルスルホニル基あるいはフェニル基で置換されたイソキノリル基又；非置換、又は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルコキシ基、非置換或いはハロゲン原子で置換された炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルキル基、二トリル基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アセチル基、メチルスルホニル基あるいはフェニル基で置換されたベンズイミダゾリル基を示す。但し、Ｒ７がシクロプロピル基であり、且つＥが酸素原子を示す場合は、Ｎｘ基は３−ピリジニル基を示さない］
で表される化合物、及びその薬理学的に許容される塩である。
本発明により提供される式（Ｉ）で示される含窒素芳香族６員環誘導体である化合物は新規化合物であり、神経軸索伸長作用及び血管新生亢進作用を併せ持つものであり、種々の薬理試験においてその効果が高く、また安全性が高く医薬品として使用が可能であり、また、製剤化に適しているものである。
以下、本発明を詳細に説明していく。
本発明が提供する式（Ｉ）で示される化合物において、
Ｎｘ基として、窒素原子を１個を有する芳含窒素芳香族６員環としては、ピリジニル基が挙げられる。
Ｎｘ基として、窒素原子を２個を有する芳含窒素芳香族６員環としては、ピリミジル基、ピラジル基、ピリダジル基が挙げられる。
具体的には、置換基：
Figure 2008139894
 を含む非置換又は、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２及びＲ１０基で置換されていても良い芳香族６員環が挙げられる。
ここで、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２及びＲ１０は、各々独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アセチル基、カルバモイル基、カルボキシル基、エステル基、非置換又はハロゲン原子で置換されている炭素数１〜５の直鎖、分岐あるいは環状のアルキル基、基−ＮＲ３Ｒ4（Ｒ３及びＲ４は、各々独立して水素原子、酸素原子、非置換又はハロゲン原子で置換されている炭素数１〜５の直鎖、分岐あるいは環状のアルキル基又はアルキルオキシカルボニル基である）である。
置換基Ｒ０〜Ｒ４及びＲ１０の定義において、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げることができ、また、「アルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルコキシ基が挙げることができる。また、「アルキル基」は、メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基等を非置換、又は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子１個〜３個で置換された炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルキル基が挙げられる。
「エステル基」としては、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル等の炭素数１〜５の直鎖、又は、分岐していてもよいエステル基が挙げられる。
また、「アルキルオキシカルボニル基」としては、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等の炭素数２〜１０の直鎖又は分岐アルキルオキシカルボニル基が挙げられる。
Ｒ５及びＲ６は、各々独立して水素原子、非置換又はハロゲン原子で置換されている炭素数１〜５の直鎖、分岐あるいは環状のアルキル基を示し、Ｒ７は、アルキル基を示す。
置換基Ｒ５〜Ｒ６の定義において、「アルキル基」としては、メチル基、エチル基、プロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基等の炭素数１〜５の直鎖、分岐又は環状アルキル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子１個ないし３個で置換された炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルキル基が挙げられる。
置換基Ｒ７の定義において、「アルキル基」としては、メチル基、エチル基、プロピル基、シクロプロピル基等の炭素数１〜５の直鎖、分岐又は環状アルキル基が挙げられる。
Ｅは、酸素原子又は基−ＮＲ８（Ｒ８は、水素原子又はアルキル基である）を示す。
−ＮＲ８において、Ｒ８で示される、「アルキル基」としては、メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基等の炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルキル基を示す。また、該アルキル基がフッ素原子、塩素原子、臭素原子等の１個ないし３個のハロゲン原子で置換されていても良い。
Ｘ及びＹは、各々独立して結合手；非置換、又は、水酸基或いはアルコキシ基で１個ないし４個置換されたアルキレン基；非置換、又は、水酸基、酸素原子あるいはアルキル基で１個ないし４個置換されたシクロアルキレン基；非置換、又は、水酸基、酸素原子あるいはアルキル基で１個ないし４個置換されたヘテロシクロアルキレン基；非置換又は炭素数１〜５のアルキル基で１個ないし２個置換されたアルケニレン基；−ＮＨＣＯ−；−ＣＯＮＨ−；−ＣＯ−；又は−ＳＯ２−を示す。
Ｘ及びＹの定義において、アルキレン基としては、メチレン基、メチルメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基等の炭素数１〜５の直鎖または分岐のアルキレン基を挙げることができる。
また、シクロアルキレン基としては、１，１−シクロプロピレン基、１，２−シクロプロピレン基、１，１−シクロブチレン基、１，２−シクロブチレン基、１，１−シクロペンチレン基、１，２−シクロペンチレン基、１，１−シクロヘキシレン基、１，２−シクロヘキシレン基、２−ヒドロキシ−１，１−シクロペンチレン基、３−ヒドロキシ−１，２−シクロペンチレン基等の炭素数３〜６のシクロアルキレン基を挙げることができる。
更に、ヘテロシクロアルキレン基としては、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、２−オキソピロリジニル基、アゼチジニル基等の酸素原子あるいは窒素原子を１つまたはそれ以上含んでいてもよい炭素数３〜６のヘテロシクロアルキレン基を挙げることができる。
アルケニレン基としては、ビニレン基、ブタジエン基等の炭素数２〜４のアルケニレン基が挙げられ、アルケニレン基の置換基としての炭素数１〜５のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等の直鎖又は分岐のアルキル基が挙げられる。
「結合手」とは、直接結合を意味する。したがって、「Ｘ」及び「Ｙ」が共に結合手である場合には、二つの「Ｘ」及び「Ｙ」に隣接する置換基が直接結合でつながり、「Ｘ」及び「Ｙ」としての基は存在しない。
置換基「Ｑ」の定義においては、上述の定義通りである。フェニル基、チオフェニル基、フェノキシ基、ベンゾイル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基またはベンズイミダゾリル基における置換基の好ましい基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；水酸基；メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルコキシ基；ハロゲン原子で１個ないし３個置換された炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルキル基；二トリル基；アミノ基；カルボキシル基；カルバモイル基；アセチル基；メチルスルホニル等が挙げられる。
ハロゲン原子で置換された炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルキル基におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
本発明の化合物は新規化合物であるが、骨格の一部が類似する化合物に関する文献としては、特表２００３−５０７４５６号公報、ＷＯ ０１／７９１７０、ＷＯ ００／２３０７６が挙げられる。しかしながら、例えば特表２００３−５０７４５６号公報が挙げるケモカインレセプター活性モジュレーターとしての化合物に対し、本発明の実施例化合物６５、８５、９１、１０２、１０９、１３０及び１３５は、ケモカインＣＣＲ３受容体に対する親和性は、化合物濃度１０μＭにおいて各々０．０、２．４、１８、０．０、１６、３．５、２２％であり、ケモカインＣＣＲ３受容体に対する親和性はなく、懸念される副作用の回避が考えられる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、異性体形（例えば、互変体、鏡像異性体、幾何異性体またはジアステレオマー）として存在することができる。したがって、本発明は、全てのこのような異性体および全ての比率のそれらの混合物を含むものである。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の製造は、それ自体公知の方法又はそれらの方法を適宜組み合わせることによって製造することができる。
具体的には、例えば、以下の反応工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）によって製造することが可能である。
（ａ）一般式（ＩＶ−ｂ）：
Figure 2008139894
 の化合物を、一般式（Ｖ）：
Figure 2008139894
 の化合物またはその塩と反応させることにより得ることができる。
または、
（ｂ）一般式（ＩＩ−ｂ）：
Figure 2008139894
 の化合物を、一般式（ＶＩ）：
Figure 2008139894
 の化合物またはその塩と反応させることにより得ることができる。
または、
（ｃ）一般式（ＶＩＩ）：
Figure 2008139894
 の化合物を、一般式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2008139894
 の化合物またはその塩と反応させることにより得ることができる。
さらに、
（ｄ）一般式（ＩＩ−ａ）：
Figure 2008139894
 の化合物を、一般式（ＩＸ）：
Figure 2008139894
 の化合物と反応させることにより得ることができる。
上記記載の式（ＩＩ−ａ）から式（ＩＸ）で示される化合物は、いずれも市販されている化合物として入手可能であるか、或いは既知の技術を応用して製造することができる。
なお、当業者は本発明の工程において、出発試薬または中間体化合物における水酸基またはアミノ基のような官能基は、保護基により保護される必要がある場合もあることを認識すべきであり、したがって、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造においては、適当な段階での１個以上の保護基の付加、およびそれに続く適当な段階での保護基の除去を含むものであることを認識すべきである。
かかる官能基の保護および脱保護の方法は、例えば、“Protective Groups in Organic Chemistry”、J. W. F. McOmie編、Plenum Press（1973）；“Protective Groups in Organic Synthesis”、2nd edition、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、Wiley-Interscience（1991）：及び“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis ４th. edition”；T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、Wiley-Interscience（2006）の各成書に記載されている。
例えば、官能基である水酸基の保護基としては、通常の水酸基の保護基として使用しうる基であれば何でも良く、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル及びアリルオキシカルボニル等のアルコキシカルボニル基；アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイル及びベンゾイル等のアシル基；メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチル及び２−トリメチルシリルエチル等の低級アルキル基；ベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル及びトリチル等のアリール低級アルキル基；アリル等の低級アルケニル基；プロパギル等の低級アルキニル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル及びテトラチオピラニル等の含窒素及び含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、１−エトキシエチル及び１−メチル−１−メトキシエチル等の低級アルコキシ及びアルキルチオアルキル基；メタンスルホニル及びｐ−トルエンスルホニル等の低級アルキル及びアリールスルホニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル等の置換シリル基などが挙げられる。
アミノ基の保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用しうる基を全て含み、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル及びアリルオキシカルボニル等のアルコキシカルボニル基；アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル及びベンゾイル等のアシル基；ベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチル及びトリチル等のアリール低級アルキル基；２−ニトロフェニルチオ及び２，４−ジニトロフェニルチオ等のアリールチオ基；メタンスルホニル及びｐ−トルエンスルホニル等の低級アルキル及びアリールスルホニル基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン等のジ低級アルキルアミノ低級アルキリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン及び２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデン等のアリール低級アルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレン等の含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン及び２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン等のシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリル等のホスホリル基；並びにトリメチルシリル等の置換シリル基等が挙げられる。
本発明の化合物および中間体は、標準法を使用してその反応混合物から単離され、必要な場合、更に精製され得る。
以下、各反応工程について詳細に説明する。
［反応工程（ａ）］
本反応工程は、具体的には以下の化学反応式で示される。
Figure 2008139894
上記反応式中、Ｒ０〜Ｒ７、Ｅ、Ｎｘ、ｎ、Ｘ、Ｙ及びＱは前記記載の通りである。
置換基Ｒ９はメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ベンジル基のようなアルキル基であり、置換基Ｌ１〜Ｌ２はアミノ基、水酸基と容易に交換する脱離基であり、具体的には、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基のようなアルキルスルホニルオキシ基；ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、３−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基のようなアリールスルホニルオキシ基等を例示することができる。
本工程は、基本的には、化合物（ＩＩ−ａ）とエステル誘導体（ＩＩＩ−ａ）との反応により化合物（ＩＶ−ａ）を得た後、加水分解することによりカルボン酸化合物（ＩＶ−ｂ）が製造される。次いで、得られた化合物（ＩＶ−ｂ）とアミン誘導体（Ｖ）とを縮合反応に付し、本発明の１つである目的化合物（Ｉ）を得ることができる。
また、化合物（ＩＶ−ａ）を得る別法として、化合物（ＩＩ−ａ）を化合物（ＩＩ−ｂ）へ誘導した後、エステル誘導体（ＩＩＩ−ｂ）との反応に付すことにより得ることができる。
更に、本反応工程において、水酸基またはアミノ基のような官能基を、保護基により保護する必要がある場合は、適当な段階での１個以上の保護基の付加工程およびそれに続く除去工程を含み得る。
例えば、化合物（Ｉ）において、Ｒ０が基−ＮＲ３Ｒ４を示し、かつＲ３あるいはＲ４がメチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基あるいは共に酸素原子等を示して、保護基として使用した場合は、必要に応じて窒素原子上の保護基を脱離する、あるいは他の官能基に変換反応を施すことにより、Ｒ３あるいは／およびＲ４が水素原子に変換された目的化合物（Ｉ）を得る反応工程を経ることもある。
以下これらの各工程をさらに詳細に説明する。
工程１：
本工程における出発原料である式（ＩＩ−ａ）及びエステル誘導体（ＩＩＩ−ａ）の化合物は、市販品として入手可能であるか、または既知の技術を使用して製造し得る。
このような化合物（ＩＩ−ａ）の製造方法としては、例えば、”新編へテロ環化合物 基礎編、山中 宏、坂本 尚夫ら、講談社サイエンティフィク（２００４）”及び”新編へテロ環化合物 応用編、山中 宏、坂本 尚夫ら、講談社サイエンティフィク（２００４）”に記載の方法に準じて、あるいは適宜組み合わせて、あるいはそれらを応用することにより実施され得る。
また、エステル誘導体（ＩＩＩ−ａ）としては、例えば、ブロモ酢酸エチル、２−ブロモプロピオン酸エチル、２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル等を例示することができる。
本工程は、その第１ステップとして、化合物（ＩＩ−ａ）とエステル誘導体（ＩＩＩ−ａ）とを反応に付し、化合物（ＩＶ−ａ）へ誘導することにより実施される。
当該反応は、化合物（ＩＩ−ａ）をベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアルデヒド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ジエチルエーテル、エチレングリコール、塩化メチレン、クロロホルム等の反応に関与しない溶媒中、必要に応じて、トルエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基またはナトリウム、水素化ナトリウム、カリウム、水素化カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基の存在下、−２０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃で、１．０〜１．５当量のエステル誘導体（ＩＩＩ−ａ）と撹拌することにより実施することができる。
本反応においては、必要に応じて、有機塩基及び無機塩基を複数組み合わせて使用してもよく、また、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウムあるいはクラウンエーテル等を添加してもよい。
工程２及び工程３：
本工程は、化合物（ＩＶ−ａ）の別途合成法である。すなわち、化合物（ＩＩ−ａ）を化合物（ＩＩ−ｂ）へ誘導した後、エステル誘導体（ＩＩＩ−ｂ）との反応に付し、化合物（ＩＶ−ａ）へ誘導することにより実施される。
まず、化合物（ＩＩ−ｂ）への変換反応（工程２）は、化合物（ＩＩ−ｂ）の置換基Ｌ２の種類により、種々の方法を採用することができる。例えば、Ｌ２が塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子を表す場合は、化合物（ＩＩａ）をオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）及び五塩化リン（ＰＣｌ５）の共存下、あるいはオキシ塩化リン、五塩化リン、オキシ臭化リン（ＰＯＢｒ３）、五臭化リン（ＰＢｒ５）等を単独で用いて反応させることにより、また必要に応じてベンゼン、トルエン、酢酸エチル、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン等の不活性溶媒中で実施される。
更に、脱離基としてＬ２がメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基のようなアルキルスルホニルオキシ基；ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、３−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基のようなアリールスルホニルオキシ基等を表す場合は、化合物（ＩＩ−ａ）を、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、アセトニトリル等の不活性溶媒中、必要に応じて、トルエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基またはナトリウム、水素化ナトリウム、カリウム、水素化カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基の存在下、−２０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃で１．０〜１．５当量の塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（ＴｓＣｌ）、無水トリフルオロメタンスルホン酸（Ｔｆ２Ｏ）等と撹拌することにより実施される。
上記の各反応で得られた化合物は、そのまま次工程に用いることもできるが、必要に応じて、一般的に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーなどにより精製してから利用してもよい。
次いで、上記により製造された化合物（ＩＩ−ｂ）を、エステル誘導体（ＩＩＩ−ｂ）と反応させることにより化合物（ＩＶ−ａ）へ誘導される（工程３）。
当該反応は、化合物（ＩＩ−ｂ）をベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアルデヒド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ジエチルエーテル、エチレングリコール、塩化メチレン、クロロホルム等の反応に関与しない溶媒中、必要に応じて、トルエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基またはナトリウム、水素化ナトリウム、カリウム、水素化カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基の存在下、−２０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃で１．０〜１．５当量のエステル誘導体（ＩＩＩ−ｂ）と撹拌することにより実施される。
なお、本反応においては、必要に応じてヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、あるいはクラウンエーテル等を添加してもよい。
本反応に使用される化合物（ＩＩＩ−ｂ）としては、市販品又は公知の化合物を用いることができるか、あるいは公知の方法により容易に合成して得る化合物を用いることができる。
このような化合物（ＩＩＩ−ｂ）の具体的な例示としては、例えば、グリコール酸、グリコール酸メチル、グリコール酸エチル、グリコール酸ｔｅｒｔ−ブチル、グリコール酸ベンジル、乳酸、乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸ｔｅｒｔ−ブチル、乳酸ベンジル、２−ハイドロキシイソブチル酸、２−ハイドロキシイソブチル酸メチル、２−ハイドロキシイソブチル酸エチル、２−ハイドロキシイソブチル酸ｔｅｒｔ−ブチル、グリシン、グリシンメチルエステル、グリシンエチルエステル、グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル、グリシンベンジルエステル、サルコシン、サルコシンメチルエステル、サルコシンエチルエステル、サルコシンメチルエステル、アラニン、アラニンメチルエステル、アラニンエチルエステル、アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、アラニンベンジルエステル、Ｎ−メチルアラニン、２−アミノイソブチル酸、２−アミノイソブチル酸メチル、２−アミノイソブチル酸エチル、２−アミノイソブチル酸ｔｅｒｔ−ブチル、２−アミノイソブチル酸ベンジル、２−（メチルアミノ）イソブチル酸等を例示することができる。
工程４及び工程５：
上記により製造された化合物（ＩＶ−ａ）を、常法に従い加水分解（工程４）することによりカルボン酸（ＩＶ−ｂ）へ誘導し、得られたカルボン酸（ＩＶ−ｂ）は更にアミン誘導体（Ｖ）とアミド縮合することによりアミド体（Ｉ）へ誘導される。
化合物（ＩＶ−ｂ）との縮合反応に使用される化合物（Ｖ）としては、公知の化合物を用いることができるか、あるいは公知の方法により容易に合成して得る化合物を用いることができる。
当該アミド化反応条件は、Compendium for Organic Synthesis（Wiley-Interscience: A Division of Jhon Wiley & Sons社）に記載の方法を応用することができる。
例えば、カルボン酸誘導体（ＩＶ−ｂ）を、必要に応じて有機または無機塩基の存在下、ジエチルリン酸シアニド（ＤＥＰＣ）、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、２−ヨード−１−メチルピリジ二ウム、プロパンホスホニック アシッド アンハイドライド、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム クロライド、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム ヘキサフルオロホスフェイトあるいはベンズトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）フォスフォニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＢＯＰ試薬）等で処理し、アミン誘導体（Ｖ）を次いで、あるいはあらかじめ加えて反応させてアミド体（Ｉ）を得る。あるいは、カルボン酸誘導体（ＩＶ−ｂ）を酸ハライド、対称酸無水物、あるいは混合酸無水物等の活性化エステル化合物へ変換した後、アミン誘導体（Ｖ）と反応させ、アミド誘導体（Ｉ）を得ることができる。
また、かくして製造されたアミド誘導体（Ｉ）は、Ｒ０が基−ＮＲ３Ｒ４を示し、Ｒ３あるいはＲ４がメチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基あるいは共に酸素原子等を示し、保護基として使用した場合は、必要に応じて窒素原子上の保護基を脱離するか、あるいは他の官能基に変換反応を施すことにより、Ｒ３あるいは／およびＲ４が水素原子に変換された目的化合物（Ｉ）を得る反応工程を経ることもある。
当該反応は、化合物（Ｉ）の窒素原子上保護基の種類により、種々の方法を採用することができる。例えば、Ｒ０が基：−ＮＲ３Ｒ４を示し、そのＲ３あるいはＲ４がベンジル基、４−メトキシベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、及びＲ３、Ｒ４共に酸素原子を示すニトロ基等を表す化合物（Ｉ）を、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、酢酸等の不活性溶媒中で、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、白金、酸化白金等の触媒存在下で水素添加することにより、あるいは酸性条件下において、亜鉛、塩化スズ等を用いて還元反応を行うことにより行うことにより実施される。
更に保護基としてＲ３あるいはＲ４がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、４−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、アセチル基またはホルミル基を表す化合物（Ｉ）を、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、アセトニトリル等の不活性溶媒中で、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の酸処理にて脱保護することにより実施される。
上記の各反応で得られた化合物（Ｉ）は、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーなどにより精製してもよい。
［反応工程（ｂ）］
本工程は、具体的には以下の化学反応式で示される。
Figure 2008139894
上記反応式中、Ｒ０〜Ｒ２、Ｒ５〜Ｒ７、Ｅ、Ｎｘ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｌ２及びＱは前記記載の通りであり、置換基Ｒ９は水素原子を示し、Ｐは保護基を示す。
保護基としては、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基等を例示することができる。
具体的には、化合物（Ｖ）とエステル誘導体（ＩＩＩ−ｂ）との反応により化合物（ＶＩ）が製造される。
また、化合物（ＶＩ）の別途合成法として、化合物（Ｖ）をエステル誘導体（ＩＩＩ−ｃ）と反応させることで化合物（Ｘ）へ誘導した後、化合物（ＶＩ）へ変換することにより実施される。
次いで、得られた化合物（ＶＩ）と化合物（ＩＩ−ｂ）とを反応に付し、本発明の１つである目的化合物（Ｉ）を得ることができる。
また、かくして製造されたアミド誘導体（Ｉ）は、Ｒ０が基−ＮＲ３Ｒ４を示し、Ｒ３あるいはＲ４がメチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基あるいは共に酸素原子等を示し、保護基として使用した場合は、必要に応じて窒素原子上の保護基を脱離するか、あるいは他の官能基に変換反応を施すことにより、Ｒ３あるいは／およびＲ４が水素原子に変換された目的化合物（Ｉ）を得る反応工程を経ることもある。
以下これらの各工程をさらに詳細に説明する。
工程６及び工程７：
本工程における出発原料となる化合物（ＩＩＩ−ｂ）あるいは（ＩＩＩ−ｃ）は、市販品として入手可能であるか、または既知の技術を使用して製造し得る。
本工程は、その第１ステップとして、カルボン酸（ＩＩＩ−ｂ）あるいは（ＩＩＩ−ｃ）と、アミン誘導体（Ｖ）とアミド縮合することによりアミド体（ＶＩ）あるいは（Ｘ）へ誘導される。
当該アミド化反応条件は、Compendium for Organic Synthesis（Wiley-Interscience: A Division of Jhon Wiley & Sons社）に記載の方法を応用することができる。
例えば、カルボン酸誘導体（ＩＩＩ−ｂ）あるいは（ＩＩＩ−ｃ）を、必要に応じて有機または無機塩基の存在下、ジエチルリン酸シアニド（ＤＥＰＣ）、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、２−ヨード−１−メチルピリジ二ウム、プロパンホスホニック アシッド アンハイドライド、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム クロライド、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム ヘキサフルオロホスフェイトあるいはベンズトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト（ＢＯＰ試薬）等で処理し、アミン誘導体（ＩＩＩ）を次いで、あるいはあらかじめ加えて反応させて、アミド体（ＶＩ）あるいは（Ｘ）を得る。
あるいは、カルボン酸誘導体（ＩＩＩ−ｂ）あるいは（ＩＩＩ−ｃ）を酸ハライド、対称酸無水物、あるいは混合酸無水物等の活性化エステル化合物へ変換した後、アミン誘導体（Ｖ）と反応させ、アミド体（ＶＩ）あるいは（Ｘ）を得ることができる。
工程８：
化合物（Ｘ）を製造した場合は、脱保護反応により化合物（ＶＩ）へ変換される。
当該反応は、化合物（Ｘ）の保護基：Ｐの種類により、種々の方法を採用することができる。例えば、Ｐがベンジル基、４−メトキシベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基等を表す場合は、化合物（Ｘ）を、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、酢酸等の不活性溶媒中で、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、白金、酸化白金等の触媒存在下で水素添加することにより実施される。更に保護基としてＰがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、４−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基等を表す場合は、化合物（Ｘ）を、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、アセトニトリル等の不活性溶媒中で、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の酸処理にて脱保護することにより実施される。
上記の各反応で得られた化合物は、そのまま次工程に用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーなどにより精製してから利用してもよい。
工程９：
上記により製造された化合物（ＶＩ）を、化合物（ＩＩ−ｂ）と反応することにより本発明の化合物である式（Ｉ）で示される化合物へ変換される。
本工程に用いられる化合物（ＩＩ−ｂ）は、工程２に記載の通りである。また、本反応は、工程３と同様の方法で、化合物（Ｉ）を合成することができる。
また、かくして製造されたアミド誘導体（Ｉ）は、必要に応じて窒素原子上の保護基を脱離する、あるいは他の官能基に変換反応を施すことにより、本発明の化合物である式（Ｉ）の化合物へ変換される。
当該反応は、反応工程（ａ）に記載と同様の方法で、化合物（Ｉ）を合成することができる。
上記の各反応で得られた化合物は、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーなどにより精製してもよい。
［反応工程（ｃ）］
本工程は、具体的には以下の化学反応式で示される。
Figure 2008139894
上記反応式中、Ｒ０〜Ｒ２、Ｒ５〜Ｒ７、Ｅ、Ｎｘ、ｎ、Ｘ、Ｙ及びＱは前記記載の通りであり、Ｐは保護基を示す。
保護基としては、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基等を例示することができる。
置換基Ｌ３はアミノ基と容易に交換する脱離基であり、具体的には、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基のようなアルキルスルホニルオキシ基；ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、３−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基のようなアリールスルホニルオキシ基等を例示することができる。
本工程は、具体的には上記工程４で得られたカルボン酸誘導体（ＩＶ−ｂ）と化合物（ＸＩ）とを縮合反応に付し、アミド化合物（ＸＩＩ）へ誘導した後、脱保護反応を行うことにより、化合物（ＶＩＩ）が製造される。次いで、得られた化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）との反応を実施することにより目的化合物（Ｉ）を得ることができる。
以下これらの各工程をさらに詳細に説明する。
工程１０：
本工程における出発原料となる化合物（ＸＩ）は、市販品として入手可能であるか、または文献（J. Med. Chem., 36:3707(1993)[R.H.Mach等]、EP 0184257-A1[R.A.Stokbroekx等]）から既知であるか、または既知の技術を使用して製造し得る。
当該アミド化反応の条件は、工程５と同様の方法で、化合物（ＸＩＩ）を合成することができる。
工程１１：
上記により製造された化合物（ＸＩＩ）を、脱保護反応に付すことにより化合物（ＶＩＩ）へ変換される。
当該反応は、工程８と同様の方法で、化合物（ＶＩＩ）を合成することができる。
工程１２：
上記の工程１１で製造された化合物（ＶＩＩ）に、化合物（ＶＩＩＩ）を反応させ、本発明の化合物である式（Ｉ）で示される化合物へ変換される。
本工程は、具体的には、化合物（ＶＩＩ）をベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、エーテル、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等の反応に関与しない溶媒中で、トルエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基またはナトリウム、水素化ナトリウム、カリウム、水素化カリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基の存在下、−５０℃〜１２０℃、好ましくは−２０℃〜８０℃程度の温度条件下で、１．０〜１．５当量の化合物（ＶＩＩＩ）と反応させることにより実施することができる。
なお、本反応においては、必要に応じてヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、クラウンエーテル等を添加してもよい。
また、かくして製造されたアミド誘導体（Ｉ）は、必要に応じて窒素原子上の保護基を脱離する、あるいは他の官能基に変換反応を施すことにより、本発明の化合物である式（Ｉ）である化合物へ変換される。
当該反応は、反応工程（ａ）に記載と同様の方法で、化合物（Ｉ）を合成することができる。
上記の各反応で得られた化合物は、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーなどにより精製してもよい。
［反応工程（ｄ）］
本工程は、具体的には以下の化学反応式で示される。
Figure 2008139894
上記反応式中、Ｒ０〜Ｒ２、Ｒ５〜Ｒ７、Ｅ、Ｎｘ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｌ３及びＱは前記記載の通りであり、置換基Ｒ９は水素原子を示す。
本工程は、具体的には化合物（Ｖ）と化合物（ＩＩＩ−ａ）とを縮合反応に付し、アミド化合物（ＩＸ）へ誘導した後、得られた化合物（ＩＸ）と化合物（ＩＩ−ａ）との反応を実施することにより目的化合物（Ｉ）を得ることができる。
以下これらの各工程を、さらに詳細に説明する。
工程１３：
本工程は、その第１ステップとして、カルボン酸（ＩＩＩ−ａ）と、アミン誘導体（Ｖ）とアミド縮合することによりアミド体（ＩＸ）へ誘導される。
当該アミド化反応条件は、工程５と同様の方法で、化合物（ＩＸ）を合成することができる。
工程１４：
本工程１４は、上記の工程１３で製造された化合物（ＩＸ）に、化合物（ＩＩ−ａ）を反応させ、本発明の目的化合物である式（Ｉ）で表される化合物へ誘導する工程である。
当該反応は、工程１と同様の方法で、化合物（Ｉ）を合成することができる。
また、かくして製造されたアミド誘導体（Ｉ）は、必要に応じて窒素原子上の保護基を脱離する、あるいは他の官能基に変換反応を施すことにより、本発明の化合物である式（Ｉ）へ変換される。
当該反応は、反応工程（ａ）に記載と同様の方法で、化合物（Ｉ）を合成することができる。
上記の各反応で得られた化合物は、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーなどにより精製してもよい。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物に含まれる個々の異性体は、通常の方法、例えば再結晶法、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、或いは光学活性試薬を用いた同様の方法により分割することが可能である。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、適当な有機溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等に溶かし、無機酸または有機酸と処理することにより相当する塩を得ることができる。
ここで用いられる無機酸としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、過ヨウ素酸等が、また有機酸としてはギ酸、酢酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、プロピオン酸、吉草酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などがあげられる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物又その塩は、低毒性である。本発明の実施例化合物６５をラットに１日１回一週間反復経口投与した実験では、無毒性量は１５０ｍｇ／ｋｇ／日であった。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物又はその塩は、それ自体単独で使用してもよいが、所望により他の通常の薬学的に許容される公知慣用の担体と共に、神経軸索伸長又は血管新生亢進による頭部外傷或いは脊髄損傷等の中枢神経損傷、脳梗塞、心筋梗塞或いは器質性狭心症等の虚血性心疾患又は重症虚血肢等の末梢動脈閉塞症等の疾患或いはこれら疾患の後遺症の改善、治療を目的とする製剤に調製することができる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調整される。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、軟膏剤、パップ剤、吸入剤等が挙げられる。
錠剤の形態に成形するのに際しては、担体として、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。
さらに錠剤は、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
丸剤の形態に形成するに際しては、担体として、例えば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
坐剤の形態に成形するに際しては、担体として、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用できる。
カプセル剤は、常法に従い通常本発明化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調整される。
注射剤として調整される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤として、例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。
なお、この場合等張性の溶液を調整するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。
ペースト、クリーム及びゲルの形態に成形するに際しては、希釈剤として、例えば、白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。
上記医薬製剤の投与方法は特に制限がなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与される。注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤は直腸内投与される。軟膏剤、パップ剤は経皮投与される。吸入剤などは鼻腔や経肺として経粘膜投与される。
本発明の神経軸索伸長又は血管新生亢進による頭部外傷或いは脊髄損傷等の中枢神経損傷、脳梗塞、脳梗塞、心筋梗塞或いは器質性狭心症等の虚血性心疾患等の虚血性心疾患又は重症虚血肢等の末梢動脈閉塞症等の疾患或いはこれら疾患の後遺症の改善、治療剤としての投与量は、種々の要因、例えば治療すべき患者の症状、重症度、年齢、合併症の有無等によって異なり、また投与経路、剤形、投与回数等によっても異なるが、経口投与の場合は、有効成分として、通常、０．１〜１０００ｍｇ／日／人、好ましくは１〜５００ｍｇ／日／人であり、非経口投与の場合は、経口投与の場合の１／１００〜１／２量を投与すればよい。これらの投与量は、患者の年齢、症状等により適宜増減することが可能である。
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
なお、以下の実施例中の化合物番号は、後記する表中の化合物番号と同じである。
実施例１：４，６−ジメチル−５−ニトロピリミジン−２−オール（化合物１）の製造
４，６−ジメチルピリミジン−２−オール・塩酸塩（２０．０ｇ）を濃硫酸（９４．２ｇ）に氷冷下にて添加した。続いてその混合物に対し氷冷下、５℃以下にて攪拌しながら発煙硝酸（１５．７ｇ：ｄ＝１．５２）を加え、徐々に室温（２０−３０℃）まで昇温後、室温（２０−３０℃）にて終夜攪拌した。反応液を氷（３４０ｇ）に注加し、その後１０Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝約２．５まで中和した（２０℃以下）。イソプロパノール（２２５ｍＬ）で２回抽出を行い、有機層を減圧濃縮し、３３．１ｇの残渣を得た。得られた残渣にクロロホルム６６０ｍＬ、メタノール６６ｍＬを加え、還流３０分、５０℃で３０分攪拌後、不溶物を濾過により除去した。濾液を２１０ｇまで減圧濃縮しクロロホルム１００ｍＬを加え再度濃縮し、１３３ｇまで濃縮した。残渣を室温（２０−３０℃）にて３０分、氷冷下にて２時間攪拌し、析出している結晶をろ取した。冷クロロホルム洗浄、乾燥し１３．１ｇの目的物を得た。
必要に応じて、一部をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝５０：１）にて精製し、塩化メチレンで再結晶して精製品を得た。
実施例２：２−クロロ−４，６−ジメチル−５−ニトロピリミジン（化合物２）の製造
化合物１（５００ｍｇ）及びオキシ塩化リン（３．８９ｇ）の混合物を還流下に３時間攪拌した。反応終了後、減圧下濃縮し、残渣にクロロホルム及び水を加え、続いて冷却下、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝５〜７まで中和した。クロロホルムで抽出を行い、有機層を減圧濃縮し、４１１ｍｇの目的物を得た。必要に応じて、一部をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製して、精製品を得た。
実施例３：５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−オール（化合物３）の製造
化合物１（１．０ｇ）、５％Ｐｄ−Ｃ（１３１ｍｇ）をメタノール（６０ｍＬ）に懸濁させ、減圧、水素置換を３回繰り返し、その後水素下、室温（２０〜３０℃）にて８時間激しく攪拌した。反応終了後、セライト濾過を行い、濾取物をメタノールで洗浄した。濾液を減圧下溶媒留去することにより、目的とする粗化合物３を黄色固体として８５３ｍｇ得た。
実施例４：４，６−ジイソプロピルピリミジン−２−オール（化合物４）の製造
ｔｅｒｔ−ブチル ４，６−ジイソプロピルピリミジン−２−イルカルボネート（４２ｍｇ）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶解させ、氷冷下にてトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。その後室温（２０〜３０℃）にて１時間攪拌した。反応終了後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）にて精製して、目的物を茶色アモルファスとして８．５ｍｇ（３０％収率）得た。
実施例５：４，６−ジイソプロピル−５−ニトロピリミジン−２−オール（化合物５）の製造
化合物４（２０ｍｇ）を濃硫酸（１ｍＬ）、クロロホルム（１ｍＬ）の混合液に懸濁させ、氷冷下、５℃以下にて攪拌しながら発煙硝酸（１６６μＬ：ｄ＝１．５０）を加え、徐々に室温（２０〜３０℃）まで昇温後、室温（２０〜３０℃）にて終夜攪拌した。反応液を氷に注加して、その後１０Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝約５まで中和した（２０℃以下）。クロロホルムで２回抽出を行い、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝５０：１→１０：１）にて精製して、目的物を茶色アモルファスして１７．８ｍｇ（４９％収率）得た。
実施例６：エチル ２−（４，６−ジメチル−５−ニトロピリミジン−２−イルオキシ）アセテート（化合物６）の製造
化合物１（１１１．８６ｇ）、炭酸カリウム（２７４．２１ｇ：３当量）をアセトン（２Ｌ）に懸濁させ、室温（２０〜３０℃）にてブロモ酢酸エチル（１６５．６７ｇ：１．５当量）を添加した。アセトン（２３７ｍＬ）を用いて洗いこみを行い、その後５０℃にて８時間攪拌した。３５℃まで冷却後、減圧下濃縮し、残渣にトルエン（１１２０ｍＬ）を加え室温にて終夜攪拌した。吸引濾過を行い、濾取物をトルエン（５６０ｍＬ）で洗浄した。濾取物をくずした後、再度トルエン（４５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下溶媒留去して、得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→４：１）にて精製することにより、目的物を黄色固体として７５．９８ｇ（４５％収率）得た。
実施例７：エチル ２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）アセテート（化合物７）の製造
化合物６（７５．９８ｇ）、５％Ｐｄ−Ｃ（７．５９８ｇ、エヌイーケムキャット製、STD Type）をエタノール（７６０ｍＬ）に懸濁させ、減圧、水素置換を３回繰り返し、その後水素下、室温（２０〜３０℃）にて４．５時間激しく攪拌した。反応終了後、精密加圧濾過（０．２μｍ、PTFE）を行い、濾取物をエタノール（４７４ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下溶媒留去することにより、目的物を微黄色固体として６６．９９ｇ（９９．９％収率）得た。
実施例８：エチル ２−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）アセテート（化合物８）の製造
化合物７（１工程前の化合物６で７５．９８ｇとして計算）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネ−ト（７７．９７ｇ）を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に懸濁させ、７０℃にて終夜攪拌した。反応混合液にヘキサン（５７６ｍＬ）を少しずつ添加後、少量の化合物８を接種し、さらにヘキサン（２８８ｍＬ）を少しずつ添加した。その後、放冷しながら終夜攪拌した。氷冷下２時間攪拌後、吸引濾過を行い、得られた固体をヘキサン（２８８ｍＬ）で洗浄し、乾燥することにより目的物を白色固体として９２．４１ｇ（９５％収率：２工程による）得た。
実施例９：２−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）酢酸（化合物９）の製造
化合物８（９２．４ｇ）をエタノール（１２７ｍＬ）に懸濁させ、室温（２０〜３０℃）にて２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２８４ｍＬ）を添加した。その後室温（２０〜３０℃）にて２時間攪拌した後、冷却下、反応混合液に２Ｎ−ＨＣｌ水溶液（１４８ｍＬ）を少しずつ添加した。少量の化合物９を接種し、さらに２Ｎ−ＨＣｌ水溶液（１１９ｍＬ）を少しずつ添加した（内温：１０℃以下）。その後、室温（２０〜３０℃）にて終夜攪拌した。氷冷下３時間攪拌後、吸引濾過を行い、得られた固体を冷却水（１９３ｍＬ）で洗浄し、乾燥することにより目的物を白色固体として７４．８ｇ（８９％収率）得た。
実施例１０：エチル ２−（４，６−ジメチル−５−ニトロピリミジン−２−イルアミノ）アセテート（化合物１０）の製造
化合物２（６９ｍｇ）、グリシンエチルエステル塩酸塩（１０２ｍｇ）及びトリエチルアミン（１０３μＬ）のエタノール溶液を還流下に３時間攪拌した。反応終了後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）にて精製して目的物を淡黄色アモルファスとして８２ｍｇ（８６％収率）得た。
実施例１１：２−（４，６−ジメチル−５−ニトロピリミジン−２−イルアミノ）酢酸（化合物１１）の製造
化合物１０（８０ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）に懸濁させ、室温（２０〜３０℃）にて２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を添加し、その後室温（２０〜３０℃）にて８時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで洗浄し、続いて冷却下、反応混合液に２Ｎ−ＨＣｌ水溶液を少しずつ添加し、ｐＨ＝３まで中和した。クロロホルムで２回抽出を行い、有機層を減圧濃縮し、目的物を淡黄色アモルファスとして５２ｍｇ（７５％収率）得た。
実施例１２：２−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）プロパン酸（化合物１２）の製造
化合物３（６５３ｍｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネ−ト（１．０２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）混合液を５０℃にて終夜攪拌した。反応液を室温（２０〜３０℃）まで冷却後、炭酸カリウム（９７２ｍｇ）、続いてエチル ２−ブロモプロピオネート（６０９μＬ）を添加し、室温（２０〜３０℃）にて終夜攪拌した。反応液に水を注加し、ジエチルエーテルで２回抽出を行い、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣に１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を加え、室温（２０〜３０℃）にて２Ｎ−ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を添加し、その後室温（２０〜３０℃）にて２時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで洗浄し、続いて冷却下、反応混合液に２Ｎ−ＨＣｌ水溶液を少しずつ添加し、ｐＨ＝３まで中和した。クロロホルムで２回抽出を行い、有機層を減圧濃縮し、目的物を淡黄色アモルファスとして７０８ｍｇ（４８％収率：実施例３より３工程収率）得た。
実施例１３：エチル ２−（５−アミノ−４，６−ジイソプロピルピリミジン−２−イルオキシ）アセテート（化合物１３）の製造
化合物５（６．７ｍｇ）、５％Ｐｄ−Ｃ（１ｍｇ、エヌイーケムキャット製、STD Type）をメタノール（１ｍＬ）に懸濁させ、減圧、水素置換を３回繰り返し、その後水素下、室温（２０〜３０℃）にて１時間激しく攪拌した。反応終了後、セライト濾過を行い、濾取物をメタノールで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に、炭酸カリウム（６．２ｍｇ）及びジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を添加し、その混合物に室温（２０〜３０℃）にてブロモ酢酸エチル（３．３μＬ）を添加した。その後室温（２０〜３０℃）にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製して、目的物を淡黄色アモルファスとして０．７ｍｇ（８％収率）得た。
実施例１４：エチル ２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）アセテート（化合物１４）の製造
２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（１８４ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（４８６μＬ）のアセトニトリル溶液（３ｍＬ）に、氷冷下、グリシンエチルエステル塩酸塩（１５７ｍｇ）を加え、その後４０℃にて終夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３→１：１）にて精製して、目的物を白色アモルファスとして２０５ｍｇ（８１％収率）得た。
実施例１５：エチル ２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イルオキシ）−２−メチルプロピオネート（化合物１５）の製造
水素化ナトリウム（５２ｍｇ：６０％）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下にてエチル アルファーハイドロキシイソブチレート（１４５μＬ）を添加した。室温（２０〜３０℃）にて３０分攪拌した後、その混合物に、氷冷下にて２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（１７６ｍｇ）を少しずつ加え、室温（２０〜３０℃）にて4日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４９→１：４．５）にて精製して、目的物を油状物質として７８ｍｇ（３０％収率）得た。
実施例１６：２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イルオキシ）−２−メチルプロパノイックアシッド（化合物１６）の製造
化合物１５より、実施例１１の合成と同様にして標題化合物を製造した。
実施例１７：エチル ２−（２−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イルオキシ）アセテート（化合物１７）の製造
２−アミノー４，６−ジメチル−ピリミジンー５−オールより、実施例６の合成と同様にして標題化合物を製造した。
実施例１８：エチル ２−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）アセテート（化合物１８）の製造
５−フロオロシトシン（５００ｍｇ）、炭酸カリウム（８０３ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に懸濁させ、ブロモ酢酸エチル（４３０μＬ）を添加した。その後１００℃にて一晩攪拌した。沈殿物を濾過にて除去後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９９：１→９２：９）にて精製することにより、目的物を白色アモルファスとして３２９ｍｇ（３９％収率）得た。
実施例１９：エチル ２−（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）アセテート（化合物１９）の製造
水素化ナトリウム（１１６ｍｇ：６０％）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下にてエチル グリコレート（２７３μＬ）を添加した。室温（２０〜３０℃）にて３０分攪拌した後、その混合物に、室温（２０〜３０℃）にて２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（２００ｍｇ）を少しずつ加え、室温（２０〜３０℃）にて３時間攪拌した。反応液に水を注加して、クロロホルムで２回抽出を行い、有機層を減圧濃縮し、目的とする粗化合物１９を茶色アモルファスとして３１０ｍｇ得た。
実施例２０：エチル ２−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルピリジン−２−イルオキシ）アセテート（化合物２０）の製造
化合物１９（３１９ｍｇ）、５％Ｐｄ−Ｃ（５ｍｇ、エヌイーケムキャット製、STD Type）をメタノールに懸濁させ、減圧、水素置換を３回繰り返し、その後水素下、室温（２０〜３０℃）にて１時間激しく攪拌した。反応終了後、セライト濾過を行い、濾取物をメタノールで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にジメチルホルムアミドを加え、その混合物にジ ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネ−ト（２５３ｍｇ）を室温にて加えた。５０℃にて終夜攪拌した。反応液に水を注加して、酢酸エチルで２回抽出を行い、有機層を減圧濃縮し、目的とする粗化合物２０を黄色油状物質として３６８ｍｇ得た。
実施例２１：２−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルピリジン−２−イルオキシ）酢酸（化合物２１）の製造
化合物２０より実施例１１と同様にして製造した（収率７０％：実施例１９より３工程収率）。
実施例２２：エチル ２−（３−クロロピラジン−２−イルアミノ）アセテート（化合物２２）の合成
２，３−ジクロロピラジン（１．０ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、グリシンエチルエステル塩酸塩（９４０ｍｇ）、トリエチルアミン（１．９ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ照射（１５０℃、１０分）した。反応混合物を減圧濃縮後、飽和重曹水を加え、生成物をクロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲル（富士シリシア化学社製；NH-DM1020）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製することにより、目的物２１２ｍｇ（収率１５％）を得た。
実施例２３：２−（３−クロロピラジン−２−イルアミノ）酢酸（化合物２３）の合成
化合物２２（１９４ｍｇ）のエタノール（０．３ｍＬ）溶液に、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に氷冷下２Ｎ−塩酸を加え中和後、生成物をクロロホルムで抽出（５回）、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、減圧濃縮することにより、目的物３８ｍｇ（収率２３％）を得た。
実施例２４：エチル ２−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）アセテート（化合物２４）の合成
２，３−ジクロロピラジンとエチル ２−ヒドロキシアセテートより、実施例１９と同様にして標題化合物を合成した。
実施例２５：エチル ２−（６−クロロピラジン−２−イルオキシ）アセテート（化合物２５）の合成
２，６−ジクロロピラジンとグリシンエチルエステル塩酸塩より、実施例１９と同様にして標題化合物を合成した。
実施例２６：２−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）酢酸（化合物２６）の合成
化合物２４より、実施例２３と同様にして標題化合物を合成した。
実施例２７：２−（６−クロロピラジン−２−イルオキシ）酢酸（化合物２７）の合成
化合物２５より、実施例２３と同様にして標題化合物を合成した。
実施例２８：エチル ２−（５，６−ジクロロピリダジン−４−イルアミノ）アセテート（化合物２８）の合成
３，４，５−トリクロロピリダジン（３００ｍｇ）、グリシンエチルエステル塩酸塩（２２８ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（８４４μＬ）のエタノール溶液を還流下に３時間攪拌した。反応終了後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９→１：１）にて精製して表題化合物を淡桃色アモルファスとして１２６ｍｇ（３１％収率）得た。
実施例２９：エチル ２−（３，５−ジクロロピリダジン−４−イルアミノ）アセテート（化合物２９）の合成
実施例２８の製造において、表題化合物も淡桃色アモルファスとして７８ｍｇ（１９％収率）得た。
実施例３０：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イルカルバメート（化合物３０）の製造
化合物９（７４．７４ｇ）、１−ベンジル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン（６６．７８ｇ：１．３当量）、トリエチルアミン（１２７．２０ｇ：５当量）をアセトニトリル（８００ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下にて５０％プロパンホスホニック アシッド アンハイドライド酢酸エチル溶液（１９１．９９ｇ）を少しずつ添加した。アセトニトリル（１９２ｍＬ）を用いて洗いこみを行い、その後室温（２０〜３０℃）にて終夜攪拌した。減圧下濃縮し、残渣にクロロホルム（２５０ｍＬ）、続いて飽和重曹水溶液（１４０ｍＬ）を加え、反応混合物を分液ロートに移した。クロロホルム（１７５ｍＬ）で洗いこみを行った後、分液操作を行った。有機層を分離後、水層にクロロホルム（１７５ｍＬ）を加え、再度分液操作を行った。集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、吸引濾過を行い、濾液を減圧下溶媒留去することにより、目的とする粗化合物３０を黄色アモルファスとして１８３．２７ｇ得た。
実施例３１：ｔｅｒｔ−ブチル ４，６−ジメチル−２−（２−（メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）ピリミジン−５−イルカルバメイト（化合物３１）の合成
化合物３０（３．７ｇ）のメタノール（１１１ｍＬ）溶液に、Ｐｄ−Ｃ（３７１ｍｇ）を加え、常圧、室温で終夜攪拌することにより水素添加した。触媒を濾去、濾液を減圧濃縮し、標題化合物２．９ｇ（収率９６％）を得た。
実施例３２：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（（１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イルカルバメイト（化合物３２）の合成
化合物３１（７１ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、ブロモメチルシクロヘキサン（２５μＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（６３μＬ）を加え、１２０℃にて８時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲル（富士シリシア化学社製；NH-DM1020）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製することにより、目的物４０ｍｇ（収率４６％）を得た。
実施例３３：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（（１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イルカルバメイト（化合物３３）の合成
化合物３１と４−クロロベンジルブロミドを用い、実施例３２の合成と同様にして標題化合物を得た。
実施例３４：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（（１−イソブチルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イルカルバメイト（化合物３４）の合成
化合物３１とイソブチルブロミドを用い、実施例３２の合成と同様にして標題化合物を得た。
実施例３５：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イルカルバメイト（化合物３５）の合成
化合物３１とベンゾイルクロリドを用い、実施例３２の合成と同様にして標題化合物を得た。
実施例３６：ｔｅｒｔ−ブチル ４，６−ジメチル−２−（２−（メチル（１−フェネチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）ピリミジン−５−イルカルバメイト（化合物３６）の合成
化合物３１とフェネチルブロミドを用い、実施例３２の合成と同様にして標題化合物を得た。
実施例３７：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（（１−（シクロヘキサンカルボニル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イルカルバメイト（化合物３７）の合成
化合物３１とシクロヘキサンカルボニルクロリドを用い、実施例３２の合成と同様にして標題化合物を得た。
実施例３８：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イルカルバメイト（化合物３８）の合成
化合物３１とアセチルクロリドを用い、実施例３２の合成と同様にして標題化合物を得た。
実施例３９：ｔｅｒｔ−ブチル ４，６−ジメチル−２−（２−（メチル（１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）ピリミジン−５−イルカルバメイト（化合物３９）の合成
化合物３１とベンゼンスルホニルクロリドを用い、実施例３２の合成と同様にして標題化合物を得た。
実施例４０：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イルカルバメイト（化合物４０）の合成
化合物３１とシクロヘキサノン、ソジウムトリアセトキシボロヒドリドを用い、実施例３２の合成と同様にして標題化合物を得た。
実施例４１：ｔｅｒｔ−ブチル ４，６−ジメチル−２−（２−（メチル（１−（ピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）ピリミジン−５−イルカルバメイト（化合物４１）の合成
化合物３１と１−ピペリジンカルボニルクロリドを用い、実施例３２の合成と同様にして標題化合物を得た。
実施例４２：ｔｅｒｔ−ブチル ４，６−ジメチル−２−（２−（メチル（１−（２−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）ピリミジン−５−イルカルバメイト（化合物４２）の合成
化合物３１と２−メチルベンジルブロミドを用い、実施例３２の合成と同様にして標題化合物を得た。
実施例４３：ｔｅｒｔ−ブチル ４，６−ジメチル−２−（２−（メチル（１−フェニルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）ピリミジン−５−イルカルバメイト（化合物４３）の合成
化合物３１とフェニルボロン酸、銅（ＩＩ）アセテート、ピリジンを用い、実施例３２の合成と同様にして標題化合物を得た。
実施例４４：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イルカルバメイト（化合物４４）の合成
化合物３１とブロモエチルメチルエーテルを用い、実施例３２の合成と同様にして標題化合物を得た。
実施例４５：ｔｅｒｔ−ブチル ４，６−ジメチル−２−（２−（メチル（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）ピリミジン−５−イルカルバメイト（化合物４５）の合成
化合物３１と３−（ブロモメチル）ピリジン臭酸塩を用い、実施例３２の合成と同様にして標題化合物を得た。
実施例４６：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イルカルバメイト（化合物４６）の合成
化合物３１と４−フルオロベンジルブロミドを用い、実施例３２の合成と同様にして標題化合物を得た。
実施例４７：ｔｅｒｔ−ブチル ４，６−ジメチル−２−（２−（メチル（１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）ピリミジン−５−イルカルバメイト（化合物４７）の合成
化合物３１とテトラヒドロフルフリルブロミドを用い、実施例３２の合成と同様にして標題化合物を得た。
実施例４８：ｔｅｒｔ−ブチル ４，６−ジメチル−２−（２−（メチル（１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）ピリミジン−５−イルカルバメイト（化合物４８）の合成
化合物３１と３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、銅（ＩＩ）アセテート、ピリジンを用い、実施例３２の合成と同様にして標題化合物を得た。
実施例４９：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イルカルバメイト（化合物４９）の合成
化合物９（１００ｍｇ）、１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン（５６．６ｍｇ）、トリエチルアミン（２３４μＬ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下にて５０％プロパンホスホニック アシッド アンハイドライド酢酸エチル溶液（２７３ｍｇ）を少しずつ添加した。アセトニトリル（０．５ｍＬ）を用いて洗いこみを行い、その後室温（２０〜３０℃）にて終夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を塩基性シリカゲル（富士シリシア化学社製；NH-DM1020）カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝３０：１）にて精製して目的物を淡黄色アモルファスとして７９ｍｇ（５２％収率）得た。
実施例５０：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（（１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イルカルバメイト（化合物５０）の合成
化合物３１と１−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゼンより、実施例３２の合成と同様にして標題化合物を製造した。
実施例５１：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イルカルバメイト（化合物５１）の合成
化合物３１と４−（ブロモメチル）ベンゾニトリルより、実施例３２の合成と同様にして標題化合物を製造した。
実施例５２：ｔｅｒｔ−ブチル ４，６−ジメチル−２−（２−メチル（１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）ピリミジン−５−イルカルバメイト（化合物５２）の合成
化合物３１と１−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンより、実施例３２の合成と同様にして標題化合物を製造した。
実施例５３：ｔｅｒｔ−ブチル ４，６−ジメチル−２−（２−（メチル（１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）ピリミジン−５−イルカルバメイト（化合物５３）の合成
化合物３１と５−（ブロモメチル）−１，２，３−トリフルオロベンゼンより、実施例３２の合成と同様にして標題化合物を製造した。
実施例５４：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イルカルバメイト（化合物５４）の合成
化合物３１とシクロプロパンカルボニルクロリドより、実施例３２の合成と同様にして標題化合物を製造した。
実施例５５：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（（１−（ビフェニル−４−イル）（メチル）ピペリジン−４−）（メチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イルカルバメイト（化合物５５）の合成
化合物３１と４−（ブロモメチル）ビフェニルより、実施例３２の合成と同様にして標題化合物を製造した。
実施例５６：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルオキシ）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イルカルバメート（化合物５６）の製造
化合物１２と、１−ベンジル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミンより、実施例４９と同様にして標題化合物を製造した。
実施例５７：ｔｅｒｔ−ブチル ４，６−ジメチル−２−（２−オキソ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）エトキシ）ピリミジン−５−イルカルバメート（化合物５７）の製造
化合物９と、４−アミノ−１−ベンジルピペリジンより、実施例４９と同様にしてｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−２−オキソエトキシ）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イルカルバメートを製造した。続いて、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−２−オキソエトキシ）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イルカルバメートより、実施例３１の合成と同様にして標題化合物を製造した。
実施例５８：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イルアミノ）−２−オキソエトキシ）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イルカルバメイト（化合物５８）の合成
化合物５７と、ブロモメチルシクロプロパンより、実施例３２の合成と同様にして標題化合物を製造した。
実施例５９：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イルアミノ）−２−オキソエトキシ）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イルカルバメイト（化合物５９）の合成
化合物５７と、４−フルオロベンゾイルクロライドより、実施例３２の合成と同様にして標題化合物を製造した。
実施例６０：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イルカルバメート（化合物６０）の製造
化合物９と、１−ベンジル−Ｎ−シクロプロピルピペリジン−４−アミンより、実施例４９の合成と同様にして標題化合物を製造した。
実施例６１：ｔｅｒｔ−ブチル ６−（２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−５−メチルピリジン−３−イルカルバメート（化合物６１）の製造
化合物２１と、１−ベンジル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミンより、実施例４９と同様にして標題化合物を製造した。
実施例６２：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（４，６−ジメチル−５−ニトロピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルアセタミド（化合物６２）の製造
化合物１１と、１−ベンジル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミンより、実施例４９と同様にして製造した。
実施例６３：２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミド（化合物６３）の製造
化合物６２（９３ｍｇ）、亜鉛（１４７ｍｇ）を酢酸（２ｍＬ）に懸濁させ、室温（２０〜３０℃）にて３時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５：１→３：１）にて精製して、目的物を淡黄色アモルファスとして２５．４ｍｇ（収率２９％）得た。
実施例６４：４−（（４−（２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−メチルアセタミド）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物６４）の製造
化合物９と、４−（（４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミドより、実施例４９と同様にしてｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（（１−（４−カルバモイルベンジル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イルカルバメートを製造した。続いてｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（（１−（４−カルバモイルベンジル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イルカルバメートを塩化メチレン（４ｍＬ）に溶解させ、氷冷下にてトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。その後室温（２０〜３０℃）にて４〜５時間攪拌した。反応終了後、減圧下濃縮し、残渣を塩基性シリカゲル（富士シリシア化学社製；NH-DM1020）カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）にて精製して目的物を白色固体として２８．１ｍｇ（３６％収率：２工程収率）得た。
実施例６５：２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミド（化合物６５）の製造
化合物３０（１工程前の化合物９が７４．７４ｇとして計算、且つアミド化収率を８０％とした）をクロロホルム（１４０ｍＬ）に溶解させ、その溶液を室温（２０〜３０℃）にて６Ｎ−ＨＣｌ水溶液（５３０ｍＬ）に添加した。クロロホルム（２４０ｍＬ）を用いて洗いこみを行い、その後室温（２０〜３０℃）にて２．５時間攪拌した。クロロホルム層を分離後、水層にクロロホルム（３００ｍＬ）を加え、氷（計７４０．７ｇ）を適宜添加しながら、４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（８０５ｍＬ）を少しずつ添加した。更に４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ→水層のｐＨ＝８．５）を添加した後、クロロホルム（８０ｍＬ）を加え、分液操作を行った。クロロホルム層を分離後、水層にクロロホルム（２００ｍＬ）を加え、再度分液操作を行った。２回の抽出操作で集めたクロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、吸引濾過を行い、濾液を減圧下溶媒留去することにより、目的とする粗化合物を淡黄色固体として１００．１５ｇ（１０３．９％収率：２工程収率）得た。
得られた固体にイソプロパノール（１０２０ｍＬ）を加え、８５℃に加温し溶解させた。放冷しながら攪拌し、浴温６７℃の時点で接種を行い、更にそのまま終夜攪拌した。氷冷下２時間攪拌後、吸引濾過を行い、得られた固体を冷イソプロパノール（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥することにより目的とする化合物（イソプロパノール再結晶品）を無色結晶として８９．６０ｇ（９２．９％収率：２工程の収率）得た。
このイソプロパノール再結晶品（５０．００ｇ）にエタノール（２２０ｍＬ）を加え、８５℃に加温し溶解させた。放冷しながら攪拌し、浴温６５℃の時点で接種を行い、更にそのまま終夜攪拌した。氷冷下２時間攪拌後、吸引濾過を行い、得られた固体を冷イソプロパノール（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥することにより目的物を白色結晶として４８．１８（９６％収率）得た。
実施例６６：２−（５−アミノー４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミド・２塩酸塩（化合物６６）の製造
化合物４９（７８ｍｇ）をクロロホルム（１ｍＬ）溶液に、６Ｎ−ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に氷冷下４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加え中和後、生成物をクロロホルムで抽出、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲル（富士シリシア化学社製；NH-DM1020）カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製することにより、２−（５−アミノー４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミド３７．５ｍｇ（収率６２％）を得た。続いて、２−（５−アミノー４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミドのメタノール溶液に、２当量の４Ｎ−ＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液を添加した。その後、減圧濃縮した。メタノール−酢酸エチルより再結晶することにより目的物を白色結晶として得た。
実施例６７：２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−（シクロペンチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミド（化合物６７）の製造
化合物９と、１−シクロペンチル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミンより、実施例６４と同様にして標題化合物を製造した。
実施例６８：２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−（２−シクロヘキシルエチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミド・２塩酸塩（化合物６８）の製造
化合物９と、Ｎ−メチル−１−（２−シクロヘキシルエチル）ピペリジン−４−アミンより、実施例６４と同様にして２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−（２−シクロヘキシルエチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミドを製造した。続いて、２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−（２−シクロヘキシルエチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミドのメタノール溶液に、２当量の４Ｎ−ＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液を添加した。その後、減圧濃縮した。メタノール−ジエチルエーテルより再結晶することにより目的物を白色結晶として得た。
実施例６９：２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）アセタミド（化合物６９）の製造
化合物９と、Ｎ−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−アミンより、実施例６４と同様にして製造し、塩化メチレンより再結晶することにより、標題化合物を得た。
実施例７０：２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−（シクロブタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミド（化合物７０）の製造
化合物９と、シクロブチル （４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メタノンより、実施例６４と同様にして標題化合物を製造した。
実施例７１：２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミド（化合物７１）の合成
化合物３２（３９ｍｇ）のクロロホルム（０．５ｍＬ）溶液に、６Ｎ−ＨＣｌ（０．７ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に氷冷下４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加え中和後、生成物をクロロホルムで抽出、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲル（富士シリシア化学社製；NH-DM1020）カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製することにより、標題化合物２３ｍｇ（収率７６％）を得た。
実施例７２：２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミド（化合物７２）の合成
化合物３３より、実施例７１と同様にして標題化合物を合成した。
実施例７３：２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−イソブチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミド（化合物７３）の合成
化合物３４より、実施例７１と同様にして標題化合物を合成した。
実施例７４：２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミド（化合物７４）の合成
化合物３５より、実施例７１と同様にして標題化合物を合成した。
実施例７５：２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）アセタミド（化合物７５）の合成
化合物３６より、実施例７１と同様にして標題化合物を合成した。
実施例７６：２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−（シクロヘキサンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミド・塩酸塩（化合物７６）の合成
化合物３７より、実施例７１と同様にして２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−シクロヘキサンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミドを合成した。続いて２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−シクロヘキサンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミドのメタノール溶液に、１当量の４Ｎ−ＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液を添加した。その後、減圧濃縮した。メタノール−ジエチルエーテルより再結晶することにより目的物を微黄色固体として得た。
実施例７７：Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−メチルアセタミド・塩酸塩（化合物７７）の合成
化合物３８より、実施例７６と同様にして標題化合物を合成した。
実施例７８：２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アセタミド（化合物７８）の合成
化合物３９より、実施例７１と同様にして標題化合物を合成した。
実施例７９：２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミド（化合物７９）の合成
化合物４０より、実施例７１と同様にして標題化合物を合成した。
実施例８０：２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（ピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）アセタミド（化合物８０）の合成
化合物４１より、実施例７１と同様にして標題化合物を合成した。
実施例８１：２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（２−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル）アセタミド（化合物８１）の合成
化合物４２より、実施例７１と同様にして標題化合物を合成した。
実施例８２：２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルピペリジン−４−イル）アセタミド（化合物８２）の合成
化合物４３より、実施例７１と同様にして標題化合物を合成した。
実施例８３：２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミド・塩酸塩（化合物８３）の合成
化合物４４より、実施例７６と同様にして標題化合物を合成した。
実施例８４：２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）アセタミド・塩酸塩（化合物８４）の合成
化合物４５より、実施例７６と同様にして標題化合物を合成した。
実施例８５：２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミド（化合物８５）の合成
化合物４６より、実施例７１と同様にして標題化合物を合成した。
実施例８６：２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）アセタミド（化合物８６）の合成
化合物４７より、実施例７１と同様にして標題化合物を合成した。
実施例８７：２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）アセタミド・塩酸塩（化合物８７）の合成
化合物４８より、実施例７６と同様にして標題化合物を合成した。
実施例８８：２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミド・塩酸塩（化合物８８）の合成
化合物５０より、実施例７６と同様にして標題化合物を合成した。
実施例８９：２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミド・塩酸塩（化合物８９）の合成
化合物５１より、実施例７６と同様にして標題化合物を合成した。
実施例９０：２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）アセタミド（化合物９０）の合成
化合物５２より、実施例７１と同様にして標題化合物を合成した。
実施例９１：２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）アセタミド（化合物９１）の合成
化合物５３より、実施例７１と同様にして標題化合物を合成した。
実施例９２：２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミド（化合物９２）の合成
化合物５４より、実施例７１と同様にして標題化合物を合成した。
実施例９３：２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−（ビフェニル−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミド・塩酸塩（化合物９３）の合成
化合物５５より、実施例７６と同様にして標題化合物を合成した。
実施例９４：２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセタミド（化合物９４）の合成
化合物３１より、実施例７１の合成と同様にして標題化合物を合成した。
実施例９５：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−メチルアセタミド・塩酸塩（化合物９５）の合成
２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オキシ酢酸（１１７ｍｇ）と、１−ベンジル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン（１３１ｍｇ）より、実施例４９と同様にしてＮ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−メチルアセタミド（１４７ｍｇ：６２％収率）を合成した。続いてＮ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−メチルアセタミドのメタノール溶液に、１当量の４Ｎ−ＨＣｌ／酢酸エチル溶液を添加した。その後、減圧濃縮することにより目的物を白色アモルファスとして得た。
実施例９６：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）アセタミド・マレイン酸塩（化合物９６）の合成
２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オキシ酢酸と、Ｎ−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−アミンより、実施例４９の合成と同様にして２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）アセタミドを合成した。続いて２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）アセタミドのメタノール溶液に、１当量のマレイン酸を添加した。その後、減圧濃縮した。２−プロパノール−ジイソプロピルエーテルより再結晶することにより目的物を白色固体として得た。
実施例９７：２−（５−アミノ−４，６−ジメチル−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミド（化合物９７）の合成
実施例６で得られた副生成物であるエチル ２−（４，６−ジメチル−５−ニトロ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）アセテート（５００ｍｇ）と、５％Ｐｄ−Ｃ（４０ｍｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に懸濁させ、減圧、水素置換を３回繰り返し、その後水素下、室温（２０〜３０℃）にて１時間激しく攪拌した。反応終了後、セライト濾過を行い、濾液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣と、ジ ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネ−ト（４２７ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、５０℃にて終夜攪拌した。反応混合液を酢酸エチルと水に分配し、水層を減圧下濃縮した。得られた残渣に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を添加し、その後室温（２０〜３０℃）にて６時間攪拌した。冷却下、反応混合液に２Ｎ−ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）を少しずつ添加し、その反応液を減圧濃縮した。メタノールを加え、不溶物を濾過にて除去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣と、１−ベンジル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミンより実施例６４と同様にして標題化合物９．５ｍｇ（１．３％収率：５工程収率）を得た。
実施例９８：２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルプロパナミド（化合物９８）の合成
化合物１２と、１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミンより実施例６４と同様にして標題化合物を合成した。
実施例９９：２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルプロパナミド（化合物９９）の合成
化合物５６より、実施例７１と同様にして標題化合物を合成した。
実施例１００：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（４，６−ジメチル−５−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−メチルプロパナミド（化合物１００）の合成
化合物５６（７２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、−７８℃にてポタッシウム ビス（トリメチルシリル）アミド（０．５Mトルエン溶液：２７３μＬ）を添加した。−７８℃にて３０分攪拌した後、その混合物に、ヨウ化メチル（９μＬ）を少しずつ加え、徐々に室温（２０〜３０℃）に上げながら一晩間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を注加して、クロロホルムで２回抽出を行い、有機層を減圧濃縮し、残渣を塩基性シリカゲル（富士シリシア化学社製；NH-DM1020）カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９→１：１）にて精製してｔｅｒｔ−ブチル ２−（１−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルオキシ）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル（メチル）カルバメート７．７ｍｇ（１０％収率）を製造した。続いて、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルオキシ）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル（メチル）カルバメートより、実施例７１の合成と同様にして標題化合物２．６ｍg（４２％収率）を製造した。
実施例１０１：２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）アセタミド（化合物１０１）の製造
化合物５８より、実施例７１の合成と同様に標題化合物を製造した。
実施例１０２：２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）アセタミド（化合物１０２）の製造
化合物５９より、実施例７１の合成と同様に標題化合物を製造した。
実施例１０３：２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピルアセタミド（化合物１０３）の製造
化合物６０より、実施例７１の合成と同様に標題化合物を製造した。
実施例１０４：２−（５−アミノ−４，６−ジイソプロピルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミド（化合物１０４）の合成
化合物１３より、実施例１１と同様にしてカルボン酸を製造し、続いてこのカルボン酸と、１−ベンジル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミンより、実施例４９と同様にして標題化合物を製造した。
実施例１０５：２−（５−アミノ−４，６−ジイソプロピルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミド（化合物１０５）の合成
化合物１３より、実施例１１と同様にしてカルボン酸を製造し、続いてこのカルボン酸と、１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミンより、実施例４９と同様にして標題化合物を製造した。
実施例１０６：２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミド（化合物１０６）の製造
化合物１４より、実施例１０５と同様にして標題化合物を製造した。
実施例１０７：Ｎ−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）−２−（２−（４−メトキシベンジルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルアセタミド（化合物１０７）の製造
化合物１０６（９３ｍｇ）、４−メトキシベンジルアミン（３４５μＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（４５．５μＬ）のｎ−ブタノール溶液（１．５ｍＬ）を還流下にて終夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝５０：１→４：１）にて精製して目的物を白色アモルファスとして４３ｍｇ（３６％収率）得た。
実施例１０８：２−（２−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミド（化合物１０８）の製造
化合物１０７（２４．９ｍｇ）を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解させ、氷冷下にてトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加した。その後室温（２０〜３０℃）にて終夜攪拌した。反応終了後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１０：１→４：１）にて精製して目的物を白色アモルファスとして１２．６ｍｇ（６８％収率）得た。
実施例１０９：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルアセタミド（化合物１０９）の製造
化合物１４より、実施例１０４の合成と同様にして標題化合物を合成した。
実施例１１０：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（２−（４−メトキシベンジルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルアセタミド（化合物１１０）の製造
化合物１０９より、実施例１０７の合成と同様にして標題化合物を合成した。
実施例１１１：２−（２−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミド・マレイン酸塩（化合物１１１）の製造
化合物１１０より、実施例１０８の合成と同様にして２−（２−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミドを合成した。続いて、２−（２−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミドのメタノール溶液に、１当量のマレイン酸を添加した。その後、減圧下濃縮することにより標題化合物を製造した。
実施例１１２：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ，２−ジメチルプロパナミド・マレイン酸塩（化合物１１２）の製造
化合物１６と、１−ベンジル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミンより、実施例９６の合成と同様にして標題化合物を合成した。
実施例１１３：２−（２−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イルオキシ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミド（化合物１１３）の製造
化合物１７より、実施例１０４の合成と同様にして標題化合物を合成した。
実施例１１４：２−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミド（化合物１１４）の製造
化合物１８より、実施例１０４の合成と同様にして標題化合物を合成した。
実施例１１５：２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミド・臭化水素酸塩（化合物１１５）の製造
化合物６５（１９８ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）に懸濁させ、室温（２０〜３０℃）にて臭化水素酸（８９ｍｇ：４７％水溶液）を添加した。溶解した後、減圧濃縮した。得られた残渣に、エタノール（３ｍＬ）を添加し、還流にて攪拌した。水（０．６ｍＬ）を少しずつ添加し、溶解を確認後、放冷しながら終夜攪拌した。氷冷下１時間攪拌後、吸引濾過を行い、得られた固体をエタノールで洗浄し、乾燥することにより目的物を白色結晶として１８９ｍｇ（７８％収率）得た。
実施例１１６：２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミド・塩酸塩（化合物１１６）の製造
化合物６５（２００ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）に懸濁させ、室温（２０〜３０℃）にて４Ｎ−ＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液（１３０μＬ）を添加した。溶解した後、減圧濃縮した。得られた残渣に、イソプロパノール（２．０ｍＬ）を添加し、還流にて攪拌した。水（０．２ｍＬ）を少しずつ添加し、溶解を確認後、放冷しながら終夜攪拌した。氷冷下１時間攪拌後、吸引濾過を行い、得られた固体をイソプロパノールで洗浄し、乾燥することにより目的物を淡黄色結晶として１６２ｍｇ（７４％収率）得た。
実施例１１７：２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミド・マレイン酸塩（化合物１１７）の製造
化合物６５（１．０ｇ）をメタノール（５．０ｍＬ）に懸濁させ、室温（２０〜３０℃）にマレイン酸（３０７ｍｇ）を添加した。溶解した後、減圧濃縮した。得られた残渣に、イソプロパノール（５．０ｍＬ）を添加し、還流にて攪拌した。水（０．４ｍＬ）を少しずつ添加し、溶解を確認後、放冷しながら終夜攪拌した。氷冷下１時間攪拌後、吸引濾過を行い、得られた固体をイソプロパノールで洗浄し、乾燥することにより目的物を白色結晶として１．１ｇ（８６％収率）得た。
実施例１１８：２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミド・メタンスルホン酸塩（化合物１１８）の製造
化合物６５（２０２ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）に懸濁させ、室温（２０〜３０℃）にてメタンスルホン酸（５０．６ｍｇ）を添加した。溶解した後、減圧濃縮した。得られた残渣に、イソプロパノール（１．０ｍＬ）を添加し、還流にて攪拌した。溶解を確認後、放冷しながら終夜攪拌した。氷冷下１時間攪拌後、吸引濾過を行い、得られた固体をイソプロパノールで洗浄し、乾燥することにより目的物を白色結晶として２３２ｍｇ（９２％収率）得た。
実施例１１９：２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミド・硝酸塩（化合物１１９）の製造
化合物６５（１８６ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）に懸濁させ、室温（２０〜３０℃）にて硝酸（４４．３ｍｇ：ｄ＝１．４２）を添加した。溶解した後、減圧濃縮した。得られた残渣に、イソプロパノール（２．０ｍＬ）を添加し、還流にて攪拌した。水（２４０μＬ）を少しずつ添加し、溶解を確認後、放冷しながら終夜攪拌した。氷冷下１時間攪拌後、吸引濾過を行い、得られた固体をイソプロパノールで洗浄し、乾燥することにより目的物を白色結晶として１１６ｍｇ（５４％収率）得た。
実施例１２０：２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミド・トシル酸塩（化合物１２０）の製造
化合物６５（２０１ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）に懸濁させ、室温（２０〜３０℃）にてｐ−トシル酸１水和物（９９．３ｍｇ）を添加した。溶解した後、減圧濃縮した。得られた残渣に、イソプロパノール（２．０ｍＬ）を添加し、還流にて攪拌した。水（１５０μＬ）を少しずつ添加し、溶解を確認後、放冷しながら終夜攪拌した。氷冷下１時間攪拌後、吸引濾過を行い、得られた固体をイソプロパノールで洗浄し、乾燥することにより目的物を白色結晶として２４７ｍｇ（８４％収率）得た。
実施例１２１：２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミド・エタンスルホン酸塩（化合物１２１）の製造
化合物６５（２０２ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）に懸濁させ、室温（２０〜３０℃）にてエタンスルホン酸（５８．８ｍｇ）を添加した。溶解した後、減圧濃縮した。得られた残渣に、エタノール（２．０ｍＬ）を添加し、還流にて攪拌した。水（１００μＬ）を少しずつ添加し、溶解を確認後、放冷しながら終夜攪拌した。氷冷下１時間攪拌後、吸引濾過を行い、得られた固体をエタノールで洗浄し、乾燥することにより目的物を白色結晶として１８１ｍｇ（７０％収率）得た。
実施例１２２：２−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミド・ベンゼンスルホン酸塩（化合物１２２）の製造
化合物６５（２００ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）に懸濁させ、室温（２０〜３０℃）にてベンゼンスルホン酸１水和物（８３．４ｍｇ）を添加した。溶解した後、減圧濃縮した。得られた残渣に、イソプロパノール（２．０ｍＬ）を添加し、還流にて攪拌した。水（２３０μＬ）を少しずつ添加し、溶解を確認後、放冷しながら終夜攪拌した。氷冷下１時間攪拌後、吸引濾過を行い、得られた固体をイソプロパノールで洗浄し、乾燥することにより目的物を白色結晶として１９４ｍｇ（６９％収率）得た。
実施例１２３：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−２−（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イルアミノ）アセタミド（化合物１２３）の合成
２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジンと、２−アミノ−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミドより、実施例１０と同様にして製造した。
実施例１２４：２−（５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミド・塩酸塩（化合物１２４）の製造
化合物６１より、実施例７６の合成と同様にして標題化合物を合成した。
実施例１２５：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（５−クロロピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−メチルアセタミド・塩酸塩（化合物１２５）の製造
２−（５−クロロピリジン−３−イルオキシ）酢酸より、実施例９５の合成と同様にして標題化合物を合成した。
実施例１２６：２−（５−クロロピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミド・塩酸塩（化合物１２６）の製造
２−（５−クロロピリジン−３−イルオキシ）酢酸と、１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミンより、実施例９５の合成と同様にして標題化合物を合成した。
実施例１２７：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（３−クロロピラジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルアセタミド・塩酸塩（化合物１２７）の合成
化合物２３より、実施例９５と同様にして製造した。
実施例１２８：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）−Ｎ−メチルアセタミド・塩酸塩（化合物１２８）の合成
化合物２６より、実施例９５と同様にして標題化合物を製造した。
実施例１２９：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（６−クロロピラジン−２−イルオキシ）−Ｎ−メチルアセタミド・塩酸塩（化合物１２９）の合成
化合物２７より、実施例９５と同様にして標題化合物を製造した。
実施例１３０：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−２−（３−（メチルアミノ）ピラジン−２−イルオキシ）アセタミド・塩酸塩（化合物１３０）の合成
化合物１２８（１００ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、メチルアミンの３０％エタノール溶液（１２０ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ照射（１６０℃、３０分）した。反応混合物を減圧濃縮後、水を加え、生成物を酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲル（富士シリシア化学社製；MH-DM1020）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）にて精製し、塩酸塩とすることにより、標題化合物６８．１ｍｇ（収率６３％）を得た。
実施例１３１：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−２−（６−（メチルアミノ）ピラジン−２−イルオキシ）アセタミド・塩酸塩（化合物１３１）の合成
化合物１２９より、実施例１３０と同様にして標題化合物を製造した。
実施例１３２：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（３−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イルオキシ）−Ｎ−メチルアセタミド・マレイン酸塩（化合物１３２）の合成
化合物１２８とジメチルアミン塩酸塩より、実施例１３０と同様にして標題化合物を製造した。
実施例１３３：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（６−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イルオキシ）−Ｎ−メチルアセタミド・塩酸塩（化合物１３３）の合成
化合物１２９とジメチルアミン塩酸塩より、実施例１３０と同様にして標題化合物を製造した。
実施例１３４：２−（３−アミノピラジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミド・塩酸塩（化合物１３４）の合成
化合物１２８（１００ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、（４−メトキフェニル）メチルアミン（４０ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ照射（１６０℃。１００分）した。反応混合物を減圧濃縮後、水を加え、生成物を酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲル（富士シリシア化学社製；MH-DM1020）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、無色油状物（４６．７ｍｇ）を得た。これをクロロホルム（１ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え室温にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、水を加え、生成物をクロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲル（富士シリシア化学社製；MH-DM1020）カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、塩酸塩とすることにより、標題化合物２１．５ｍｇ（収率２１％）を得た。
実施例１３５：２−（６−クロロピリダジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセタミド（化合物１３５）の製造
エチル ２−（６−クロロピリダジン−３−イルオキシ）アセテートとシクロプロピル （４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メタノンより、実施例１０５と同様にして標題化合物を製造した（収率６３％：２工程収率）。
実施例１３６：Ｎ−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−（６−（ジメチルアミノ）ピリダジン−３−イルオキシ）−Ｎ−メチルアセタミド（化合物１３６）の製造
化合物１３５（６０ｍｇ）、２Ｍ−ジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（７６６μＬ）、ヨウ化カリウム（２．８２ｍｇ）、トリエチルアミン（２３．７μＬ）及びｎ−ブタノール（１．０ｍＬ）の混合液を封管中、１１０℃にて２日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３→９９：１）にて精製して目的物を淡黄色アモルファスとして１２．１ｍｇ（１９％収率）得た。
実施例１３７：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（６−クロロピリダジン−３−イルオキシ）−Ｎ−メチルアセタミド（化合物１３７）の製造
エチル ２−（６−クロロピリダジン−３−イルオキシ）アセテートより、実施例１０４と同様にして標題化合物を製造した（収率４８％：２工程収率）。
実施例１３８：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（６−クロロピリダジン−３−イルオキシ）−Ｎ−シクロプロピルアセタミド（化合物１３８）の製造
エチル ２−（６−クロロピリダジン−３−イルオキシ）アセテートと１−ベンジルＮ−シクロプロピルピペリジン−４−アミンより、実施例１０４と同様にして標題化合物を製造した。
実施例１３９：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（３,５−ジクロロピリダジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルアセタミド（化合物１３９）の製造
化合物２９より、実施例１０４と同様にして標題化合物を製造した。
実施例１４０：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（３−クロロ−５−メトキシピリダジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルアセタミド（化合物１４０）の製造
化合物１３９（１０ｍｇ）及びナトリウム メトキサイド（１．３ｍｇ）のメタノール溶液（１ｍＬ）を還流下にて終夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を塩基性シリカゲル（富士シリシア化学社製；NH-DM1020）カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９→１：１）にて精製して目的物を白色アモルファスとして３．０ｍｇ（３０％収率）得た。
実施例１４１：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（５，６−ジクロロピリダジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルアセタミド（化合物１４１）の製造
化合物２８より、実施例１０４と同様にして標題化合物を製造した。
上記の実施例で製造された化合物の物性データを、表１〜２４にまとめて示した。
Figure 2008139894
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本発明の式（Ｉ）で表される含窒素芳香族６員環誘導体について、以下の試験１〜７；
試験１：神経軸索伸長作用、
試験２：血管新生亢進作用、
試験３：脊髄細胞神経突起伸展作用、
試験４：マウス下肢虚血（重症虚血肢）モデルにおける血管新生評価、
試験５：ラット心筋梗塞モデルにおける心機能改善作用
試験６：ラットマイクロスフェアー（microsphere（micro-embolism））モデルにおける機能改善作用、
試験７：ラット脊髄損傷モデルにおける機能改善作用、
を評価した。
具体的な評価方法を、以下に示す。
試験例１：神経軸索伸長作用
M. P. Mattsonの方法［M. P. Mattson, Brain Res. Rev., 13, 179, (1988)］に準じて、Wistar系雌性ラットの胎生１８日目の胎児海馬領域を分離して、Papain dissociation systemを用いて、神経細胞を分散した。海馬神経細胞を５×１０４cells/well/2mLとなるように 5% Nu-serum +B27サプリメント+Neurobasalに懸濁し、poly-D-lysine コートを施した３６φディッシュに２ｍＬ播種し、３７℃、５％炭酸ガスインキュベーター内で培養した。
培養開始３日後、培養プレートより培地を１ｍＬ抜き、2mM AraCを含む5% Nu-serum +B27サプリメント+Neurobasal培地を１ｍＬ添加し、培地交換を行った。試験化合物は、培養開始３および７日後に添加した。培養開始９日後に、４％パラホルムアルデヒド溶液にて細胞を固定した。固定した細胞をRabbit anti-growth associated protein-43 polyclonal 抗体を用いて、神経軸索を染色し、クラボウ神経細胞突起伸展定量ソフトウェアを用い定量した。
各試験化合物の神経軸索伸長作用（％）は下記の式より算出した。
神経軸索伸長作用（％）＝[（化合物を添加した場合の定量値）÷（対照の定量値）]×１００
試験化合物としては、表２５に示した実施例化合物を用い、３μＭ及び０．３μＭの濃度で実施した。
その結果を表２５に示す。表２５には、濃度３μＭにおける値を記載したが、顕著な有効性を示すと判断される１２０の値を目安に、０．３μＭにおいてのみその値に達する場合、或いは０．３μＭにおける値が著しく３μＭにおける値よりも大きかった場合は、濃度が０．３μＭの値を記載した。
ｂＦＧＦが本試験において１２０相当の値を示すので、この値を神経軸策伸長作用の有無の目安とした。
Figure 2008139894
表２５から判るように、本発明のいずれの実施例化合物も、顕著な有効性を示すと判断される１２０相当以上の値を示し、有効な神経軸策伸長作用があることが判った。
試験例２：血管新生亢進作用
ヒト血管内皮細胞と繊維芽細胞を混合した血管新生キット［KZ-1000； 倉敷紡績（株）］を用い、血管新生亢進作用を検討した。試験化合物は、培養１、４、７日目に添加した。培養９日目にCD31免疫染色を行い、写真撮影した。対照として、試験化合物を添加しない場合以外は同様の培養を行い、写真撮影した。
得られた画像を血管新生定量ソフトウェアで血管腔長の定量を行った。各試験化合物の血管新生亢進作用（％）は下記の式より算出した。
血管新生亢進作用（％）＝[（試験化合物を添加した場合の定量値）÷（対照の定量値）]×１００
試験化合物としては、表２６に示した実施例化合物を用いた。
その結果を表２６に示す。表２６には、濃度３μＭにおける値を記載したが、顕著な有効性を示すと判断される１２０の値を目安に、０．３μＭにおいてのみその値に達する場合、或いは０．３μＭにおける値が著しく３μＭにおける値よりも大きかった場合は、濃度が０．３μＭの値を記載した。
なお、ｂＦＧＦが本試験において１２０相当の値を示すので、この値を血管新生亢進作用の有無の目安とした。
Figure 2008139894
表２６から判るように、本発明のいずれの実施例化合物も、顕著な有効性を示すと判断される１２０相当以上の値を示し、有効な血管新生亢進作用があることが判った。
試験例３：脊髄神経細胞に対する神経突起伸展作用
Martin G. Hanson Jr.らの方法［J. Neurosci., 1998 Sep. 15;18(18):7361-71］に準じ、Wistar系雌性ラットの胎生１５日目の脊髄領域を分離して、Papain dissociation systemを用いて細胞を分散した。6.8% Metizamide密度勾配によって得た神経細胞を２×１０３cells/well/200μLとなるように 2%FBS + Leibovitz's -15 mediumに懸濁し、poly-D-lysine/lamininコートを施した９６wellプレートに２００μＬ播種し、３７℃のインキュベーター内で培養した。試験化合物は、細胞播種後１時間後に添加した。
培養開始３日後に、カルセイン-AMにより神経細胞を染色し、IN Cell Analyzer（GEヘルスケアバイオサイエンス株式会社）用いて、神経突起の長さを定量した。
各試験化合物の神経突起伸展作用（％）は下記の式より算出した。
神経突起伸展作用（％）＝[（化合物を添加した場合の定量値）÷（対照の定量値）]×１００
試験化合物としては、実施例化合物６５、７１、７４、９２、１３０および１３５を用い、０．１μＭの濃度で実施した。
その結果を表２７に示す。ｂＦＧＦは本試験において１３０相当の値を示す。表１８には、顕著な有効性を示すと判断される１２０の値を目安に記載した。
Figure 2008139894
表２７から判るように、本発明のいずれの実施例化合物も、顕著な有効性を示すと判断される１２０相当以上の値を示し、脊髄神経細胞に対して有効な神経突起伸展作用があることが判った。
試験例４：マウス下肢虚血（重症虚血肢）モデルにおける血管新生評価（in vivo試験）
Ichiro Masakiらの方法［Circ Res.90;966-973 (2002)］に準じてBalb/c系マウスの左大腿動脈を切除し、重症虚血肢モデルを作製した（ｎ＝２９〜３０）。
被検薬として、実施例化合物６５、９２、１１４、１３０、１３５および１３６を用い、０．１ｍｇ／ｋｇまたは１．０ｍｇ／ｋｇの用量で、大腿動脈切除当日より１０日後まで１日１回経口投与した。下肢の壊死が観察された時点でその個体の観察を打ち切り、下肢の残存率を経時的に観察した。
結果を図１〜図６に示す。図１は実施例化合物６５の結果であり、図２は実施例化合物９２の結果であり、図３は実施例化合物１１４の結果であり、図４は実施例化合物１３０の結果であり、図５は実施例化合物１３５の結果であり、図６は実施例化合物１３６の結果である。
なお、図中において、太実線：Vehicle群、細網線：化合物、０．１ｍｇ／ｋｇ／day投与群、細実線：化合物、１．０ｍｇ／ｋｇ／day投与群を示す。
＊：P<0.05、＊＊：P<0.01、＊＊＊：P<0.001 vs Vehicle by Wilcoxon's test.
この結果から、本発明の実施例化合物６５、９２、１１４、１３０、１３５および１３６は大腿動静脈の下肢残存率を上昇させ、重症虚血肢の疾患の改善に非常に有効であることが判った。
試験例５：ラット心筋梗塞モデルにおける心機能改善作用（in vivo試験）
Masakatsu Wakenoらの方法［Circulation 114: 1923-1932 (2006)］に準じて、１０週齢のSlc:SD系雄性ラットをペントバルビタール麻酔下に開胸し、左冠動脈前下行枝（LAD）を完全閉塞し、心筋梗塞モデルを作製した。Sham群は開胸手術のみ行った。
試験化合物として、実施例化合物６５を用い、０．０１、０．１ｍｇ／ｋｇ又は１．０ｍｇ／ｋｇの用量で、心筋梗塞モデル作製当日（麻酔覚醒後）より２８日間、１日１回経口投与した。
心筋梗塞作製４週間後に、ペントバルビタール麻酔下にミラーカテーテルによる心血行動態測定を実施した。その後、腹部大動脈より採血、肺湿重量測定、動脈採血後血漿中ＢＮＰ濃度測定（ＲＩＡ法）を行った。
結果を図７〜図１０に示す。
図７はLVEDPの結果を示し、図８はLVｄP/dt maxの結果を示し、図９は肺重量の結果を示し、図１０は血漿中BMP濃度の結果を示した。
#: P<0.05, ##: P<0.01 between sham and control by Student's t-test
*: P<0.05, **: P<0.01: vs control by Dunnett's test
実施例化合物６５は、心筋梗塞後の左室最大収縮および拡張速度の低下、拡張末期圧上昇、肺うっ血の指標である肺湿重量の増加を抑制した。また血漿中BNP濃度の上昇を抑制した。この結果から、本発明の実施例化合物65は、心筋梗塞発症に伴う心機能低下、心不全疾患の改善に非常に有効であることが判った。
試験例６：ラットマイクロスフェアー（microsphere（micro-embolism））モデルにおける機能改善作用
Ichiro Dateらの方法［Journal of Neuroscience Research 78; 442-453 (2004)］に準じ動物はCrl:CD(SD)ラット、オス、８週齢を用いた。ハロセン麻酔下に、正中切開により右頚動脈を剥離し、総頚動脈、外頚動脈に糸をかけた後、翼突口蓋動脈を動脈瘤クリップで一時的に閉塞した。その後、総頚動脈、外頸動脈の血流を一時的に遮断した上で、総頚動脈より、３０％ショ糖を分散溶媒とし、マイクロスフェアー（投与個数：1800個/0.1mL）懸濁液０．１ｍＬを注入した。注入後、血流を遮断し、注射針挿入孔を瞬間接着剤で塞いだ。その後、血流を再開し手術創を閉じた。手術翌日に神経症状を測定し、その値と前日からの体重の減少量、当日の体重の３点を指標として無作為化割付を行った。
試験化合物として、実施例化合物６５、１０８、１３０、１３５および１３７を用い、１．０ｍｇ／ｋｇの用量で行った。なお、実施例化合物６５については０．１ｍｇ／ｋｇの容量についても検討した。その投与は手術翌日より一日１回経口投与にて１０日間行い、手術２週間目に加速度式ロータロッド（４→４０ｒｐｍ／５分）を５回の実施し、協調運動能を測定した。
これを要約指標として、実施した５回のロータロッドの時間を合算したトータル時間としてまとめた結果を図１１〜図１５に示す。
すなわち、図１１〜１５はマイクロスフェアー注入２週間後における化合物の効果（Rotarod試験要約指標）を示し、化合物：１．０ｍｇ／ｋｇ（実施例化合物６５については０．１ｍｇ／ｋｇまたは１．０ｍｇ／ｋｇ）を１日１回１０日間経口投与した時の虚血２週間後のロータロッド試験結果である。要約指標として実施した５回のロータロッドの時間を合算したトータル時間を示す。
図１１は実施例化合物６５の結果を示し、図１２は実施例化合物１０８の結果を示し、図１３は実施例化合物１３０の結果を示し、図１４は実施例化合物１３５の結果を示し、図１５は実施例化合物１３７の結果を示す。
***：ｐ＜0.0001、Dunnett's multiple range test vs. Vehicle.
この結果から、本発明の実施例化合物６５、１０８、１３０、１３５および１３７は、虚血性脳梗塞或いはその後遺症の疾患の改善に非常に有効であることが判った。
また、試験例６のマイクロスフェアーによる塞栓の脳梗塞の実験系は、クラフトらの文献（Eur. J. Neurosci. 2005 Jun; 21(11): 3117-32）によると、マイクロスフェアーによる塞栓は、認識障害の徴候である微小血管性障害のモデルとして適しており、したがって、試験例６の結果から、本発明の化合物が、認知症の疾患の改善に有効であることが予想できる。
試験例７：ラット脊髄損傷（SCI）モデルにおける機能改善作用
Venkata Ramesh Dasariらの方法［J Neurotrauma. 2007 Feb;24(2):391-410］に準じ、動物はSlc:SDラット、メス、９週齢を用い、ペントバルビタール麻酔下に、背部正中切開後、脊柱を結合組織を除去し露出した後、硬膜を傷つけないよう第９胸椎椎弓を骨剪刀で切除した。上下の骨を支持して、インパクター直下(衝撃が加わる部分)に脊髄位置を固定し、２００ｋ dynの圧力を加えた。傷害をうけると下肢の伸展が認められるのでこれを確認した。
試験化合物として、実施例化合物６５を用い、１ｍｇ／ｋｇの用量で行った。その投与は手術９０分後より一日１回尾静脈内投与にて１０日間行い、手術後１週間ごとに５週間後まで下肢運動機能をＢＢＢスコア（Basso DM, Beattie MS, Bresnahan JC:J Neurotrauma. 1995;12:1-21）を指標に測定した。この結果を図１６に示す。
この結果から、本発明の実施例化合物６５は、脊髄損傷の疾患の改善に非常に有効であることが判った。
本発明の化合物は、神経軸索伸長作用及び血管新生亢進作用を合わせ持ち、その作用から有効と考えられる疾患である、頭部外傷或いは脊髄損傷等の中枢神経損傷、脳梗塞、心筋梗塞或いは器質性狭心症等の虚血性心疾患等の虚血性心疾患又は重症虚血肢等の末梢動脈閉塞症等の疾患或いはこれらの疾患の後遺症の改善または治療剤として有効であり、その医療上の貢献度は多大なものである。
試験例４における、実施例化合物６５の結果を示す図である。 試験例４における、実施例化合物９２の結果を示す図である。 試験例４における、実施例化合物１１４結果を示す図である。 試験例４における、実施例化合物１３０の結果を示す図である。 試験例４における、実施例化合物１３５の結果を示す図である。 試験例４における、実施例化合物１３６の結果を示す図である。
試験例５における、LVEDPの結果を示す図である。 試験例５における、LVｄP/dt maxの結果を示す図である。 試験例５における、肺重量の結果を示す図である。 試験例５における、血漿中BMP濃度の結果を示す図である。
試験例６における、実施例化合物６５の結果を示す図である。 試験例６における、実施例化合物１０８の結果を示す図である。 試験例６における、実施例化合物１３０の結果を示す図である。 試験例６における、実施例化合物１３５の結果を示す図である。 試験例６における、実施例化合物１３７の結果を示す図である。 試験例７の結果を示す図である。

Claims (29)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 2008139894
     ［式中；
    Ｎｘ基は、窒素原子を１個又は２個含む芳香族６員環を示し、
    Ｒ０、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルコキシ基、アセチル基、カルバモイル基、カルボキシル基、炭素数１〜５の直鎖又は分岐エステル基、非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜５の直鎖、分岐あるいは環状のアルキル基、基−ＮＲ３Ｒ4（Ｒ３及びＲ４は、各々独立して水素原子、酸素原子、非置換又はハロゲン原子で置換されている炭素数１〜５の直鎖、分岐あるいは環状のアルキル基又は炭素数２〜１０の直鎖又は分岐アルキルオキシカルボニル基である）を示し、
    Ｒ５及びＲ６は、各々独立して水素原子、非置換又はハロゲン原子で置換されている炭素数１〜５の直鎖、分岐あるいは環状のアルキル基を示し、
    Ｒ７は、炭素数１〜５の直鎖、分岐又は環状アルキル基を示し、
    Ｅは、酸素原子又は基−ＮＲ８（Ｒ８は、水素原子又は炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルキル基である）を示し、
    ｎは、０から５の整数を示し、
    Ｘ及びＹは、各々独立して結合手；非置換、又は、水酸基或いはアルコキシ基で１個ないし４個置換された炭素数１〜５の直鎖または分岐アルキレン基；非置換、又は、水酸基、酸素原子あるいはアルキル基で１個ないし４個置換された炭素数３〜６のシクロアルキレン基；非置換、又は、水酸基、酸素原子あるいはアルキル基で１個ないし４個置換されたヘテロシクロアルキレン基；非置換又は炭素数１〜５のアルキル基で１個ないし４個置換された炭素数２〜４のアルケニレン基；−ＮＨＣＯ−；−ＣＯＮＨ−；−ＣＯ−；又は−ＳＯ２−を示し、
    Ｑは、水素原子；非置換、又は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルコキシ基、非置換或いはハロゲン原子で置換された炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルキル基、二トリル基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アセチル基、メチルスルホニル基あるいはフェニル基で置換されたフェニル基；非置換、又は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルコキシ基、非置換或いはハロゲン原子で置換された炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルキル基、二トリル基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アセチル基、メチルスルホニル基あるいはフェニル基で置換されたチオフェニル基；非置換、又は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルコキシ基、非置換或いはハロゲン原子で置換された炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルキル基、二トリル基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アセチル基、メチルスルホニル基あるいはフェニル基で置換されたフェノキシ基；非置換、又は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルコキシ基、非置換或いはハロゲン原子で置換された炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルキル基、二トリル基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アセチル基、メチルスルホニル基あるいはフェニル基で置換されたベンゾイル基；非置換、又は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルコキシ基、非置換或いは、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルキル基、二トリル基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アセチル基、メチルスルホニル基あるいはフェニル基で置換されたピリジル基；非置換、又は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルコキシ基、非置換或いはハロゲン原子で置換された炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルキル基、二トリル基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アセチル基、メチルスルホニル基あるいはフェニル基で置換されたキノリル基；非置換、又は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルコキシ基、非置換或いはハロゲン原子で置換された炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルキル基、二トリル基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アセチル基、メチルスルホニル基あるいはフェニル基で置換されたイソキノリル基又；非置換、又は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルコキシ基、非置換、又は、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルキル基、二トリル基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アセチル基、メチルスルホニル基あるいはフェニル基で置換されたベンズイミダゾリル基を示す。但し、Ｒ７がシクロプロピル基であり、且つＥが酸素原子を示す場合は、Ｎｘ基は３−ピリジニル基を示さない］
    で表される化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
  2. 一般式（Ｉ）：
    Figure 2008139894
     ［式中；
    Ｎｘ基は、窒素原子を２個含む芳香族６員環を示し、
    Ｒ０、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルコキシ基、アセチル基、カルバモイル基、カルボキシル基、炭素数１〜５の直鎖又は分岐エステル基、非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜５の直鎖、分岐あるいは環状のアルキル基、基−ＮＲ３Ｒ4（Ｒ３及びＲ４は、各々独立して水素原子、酸素原子、非置換又はハロゲン原子で置換されている炭素数１〜５の直鎖、分岐あるいは環状のアルキル基又は炭素数２〜１０の直鎖又は分岐アルキルオキシカルボニル基である）を示し、
    Ｒ５及びＲ６は、各々独立して水素原子、非置換又はハロゲン原子で置換されている炭素数１〜５の直鎖、分岐あるいは環状のアルキル基を示し、
    Ｒ７は、炭素数１〜５の直鎖、分岐又は環状アルキル基を示し、
    Ｅは、酸素原子又は基−ＮＲ８（Ｒ８は、水素原子又は炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルキル基である）を示し、
    ｎは、０から５の整数を示し、
    Ｘ及びＹは、各々独立して結合手；非置換、又は、水酸基或いはアルコキシ基で１個ないし４個置換された炭素数１〜５の直鎖または分岐アルキレン基；非置換、又は、水酸基、酸素原子あるいはアルキル基で１個ないし４個置換された炭素数３〜６のシクロアルキレン基；非置換、又は、水酸基、酸素原子あるいはアルキル基で１個ないし４個置換されたヘテロシクロアルキレン基；非置換又は炭素数１〜５のアルキル基で１個ないし４個置換された炭素数２〜４のアルケニレン基；−ＮＨＣＯ−；−ＣＯＮＨ−；−ＣＯ−；又は−ＳＯ２−を示し、
    Ｑは、水素原子；非置換、又は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルコキシ基、非置換或いはハロゲン原子で置換された炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルキル基、二トリル基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アセチル基、メチルスルホニル基あるいはフェニル基で置換されたフェニル基；非置換、又は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルコキシ基、非置換或いはハロゲン原子で置換された炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルキル基、二トリル基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アセチル基、メチルスルホニル基あるいはフェニル基で置換されたチオフェニル基；非置換、又は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルコキシ基、非置換或いはハロゲン原子で置換された炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルキル基、二トリル基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アセチル基、メチルスルホニル基あるいはフェニル基で置換されたフェノキシ基；非置換、又は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルコキシ基、非置換或いはハロゲン原子で置換された炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルキル基、二トリル基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アセチル基、メチルスルホニル基あるいはフェニル基で置換されたベンゾイル基；非置換、又は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルコキシ基、非置換或いはハロゲン原子で置換された炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルキル基、二トリル基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アセチル基、メチルスルホニル基あるいはフェニル基で置換されたピリジル基；非置換、又は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルコキシ基、非置換或いはハロゲン原子で置換された炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルキル基、二トリル基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アセチル基、メチルスルホニル基あるいはフェニル基で置換されたキノリル基；非置換、又は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルコキシ基、非置換或いはハロゲン原子で置換された炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルキル基、二トリル基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アセチル基、メチルスルホニル基あるいはフェニル基で置換されたイソキノリル基又；非置換、又は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルコキシ基、非置換或いはハロゲン原子で置換された炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルキル基、二トリル基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アセチル基、メチルスルホニル基あるいはフェニル基で置換されたベンズイミダゾリル基を示す］
    で表される化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
  3. 一般式（Ｉ）：
    Figure 2008139894
     ［式中；
    置換基：
    Figure 2008139894
     を示し、
    Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２及びＲ10は、各々独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルコキシ基、アセチル基、カルバモイル基、カルボキシル基、炭素数１〜５の直鎖又は分岐エステル基、炭素数１〜５の直鎖、分岐あるいは環状のアルキル基、基−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３及びＲ４は、各々独立して水素原子、酸素原子、炭素数１〜５の直鎖、分岐あるいは環状アルキル基又は炭素数２〜１０の直鎖又は分岐アルキルオキシカルボニル基である）を示し、
    Ｒ５及びＲ６は、各々独立して水素原子、炭素数１〜５の直鎖、分岐あるいは環状アルキル基を示し、
    Ｒ７は、炭素数１〜５の直鎖、分岐又は環状アルキル基を示し、
    Ｅは、酸素原子又は基−ＮＲ８（Ｒ８は、水素原子又は炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルキル基である）を示し、
    ｎは、０から５の整数を示し、
    Ｘ及びＹは、各々独立して結合手；非置換、又は、水酸基或いはアルコキシ基で１個ないし４個置換された炭素数１〜５の直鎖または分岐アルキレン基；非置換、又は、水酸基、酸素原子あるいはアルキル基で１個ないし４個置換された炭素数３〜６のシクロアルキレン基；非置換、又は、水酸基、酸素原子あるいはアルキル基で１個ないし４個置換されたヘテロシクロアルキレン基；非置換、又は、炭素数１〜５のアルキル基で１個ないし４個置換された炭素数２〜４アルケニレン基；−ＮＨＣＯ−；−ＣＯＮＨ−；−ＣＯ−；又は−ＳＯ２−を示し、
    Ｑは、水素原子；フェニル基；チオフェニル基；フェノキシ基；ベンゾイル基；ピリジル基；キノリル基；イソキノリル基又はベンズイミダゾリル基を示す］
    で表される化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
  4. 次式（Ｉ−ａ）：
    Figure 2008139894
     （但し、式中の置換基は請求項１記載の定義と同一である）
    で表される請求項１、２又は３記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
  5. 次式（Ｉ−ｂ）：
    Figure 2008139894
     （但し、式中の置換基は請求項１記載の定義と同一である）
    で表される請求項１、２又は３に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
  6. 次式（Ｉ−ｃ）：
    Figure 2008139894
     （但し、式中の置換基は請求項１記載の定義と同一である）
    で表される請求項１、２又は３に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
  7. 次式（Ｉ−ｄ）：
    Figure 2008139894
     （但し、式中の置換基は請求項１記載の定義と同一である）
    で表される請求項１、２又は３に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
  8. 各式中、Ｒ０が基−ＮＲ３Ｒ４である請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
  9. 各式中、Ｅが酸素原子である請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
  10. 各式中、ｎは０又は１であり、Ｘ及びＹは各々独立して結合手；非置換、又は、水酸基或いはアルコキシ基で置換されたアルキレン基；非置換、又は、水酸基、酸素原子あるいはアルキル基で置換されたシクロアルキレン基；非置換、又は、水酸基、酸素原子あるいはアルキル基で置換されたヘテロシクロアルキレン基；−ＣＯ−；又は−ＳＯ２−であり、Ｑは、水素原子；非置換、又は、ハロゲン原子、炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルコキシ基、非置換、又は、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルキル基、二トリル基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アセチル基あるいはメチルスルホニル基で置換されたフェニル基である請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
  11. 次式（Ｉ−ａａ）：
    Figure 2008139894
     （但し、式中の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｅは請求項１記載の定義と同一である）
    で表される請求項１、２又は３記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
  12. 式（Ｉ−ａａ）中、Ｒ１、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が水素原子であり、Ｒ７がＣ１〜Ｃ５のアルキル基である化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
  13. 前記式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有してなる医薬。
  14. 前記式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、又は（Ｉ−d）で表される化合物、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有してなる医薬。
  15. 前記式（Ｉ−ａａ）で表される化合物、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有してなる医薬。
  16. 前記式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有してなる神経軸索伸長又は血管新生亢進の誘導剤。
  17. 前記式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、又は（Ｉ−d）で表される化合物、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有してなる神経軸索伸長又は血管新生亢進の誘導剤。
  18. 前記式（Ｉ−ａａ）で表される化合物、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有してなる神経軸索伸長又は血管新生亢進の誘導剤。
  19. 前記式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有してなる神経軸索伸長又は血管新生亢進作用による頭部外傷或いは脊髄損傷等の中枢神経損傷、脳梗塞、虚血性心疾患又は末梢動脈閉塞症の疾患或いは後遺症の改善又は治療剤。
  20. 前記式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、又は（Ｉ−d）で表される化合物、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有してなる神経軸索伸長作用又は血管新生亢進作用による脳頭部外傷或いは脊髄損傷等の中枢神経損傷、脳梗塞、虚血性心疾患又は末梢動脈閉塞症の疾患或いは後遺症の改善又は治療剤。
  21. 前記式（Ｉ−ａａ）で表される化合物、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有してなる神経軸索伸長作用又は血管新生亢進作用による頭部外傷或いは脊髄損傷等の中枢神経損傷、脳梗塞、虚血性心疾患又は末梢動脈閉塞症の疾患或いは後遺症の改善又は治療剤。
  22. 一般式（ＩＩ−ａ）：
    Figure 2008139894
     ［式中；
    置換基：
    Figure 2008139894
     を示し、それ以外の式中の置換基Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２及びＲ10及びＥは前記定義と同一である）
    で表される化合物に、次式で示されるエステル誘導体（ＩＩＩ−ａ）：
    Figure 2008139894
     （式中の置換基Ｌ１はハロゲン原子；アルキルスルホニルオキシ基；アリールスルホニルオキシ基であり、Ｒ９はアルキル基であり、それ以外の式中の置換基Ｒ５及びＲ６は請求項１記載の定義と同一である）
    を反応させるか、
    或いは、一般式（ＩＩ−ｂ）：
    Figure 2008139894
     ［式中；
    置換基：
    Figure 2008139894
     を示し、式中の置換基Ｌ２はハロゲン原子；アルキルスルホニルオキシ基；アリールスルホニルオキシ基を示し、それ以外の式中の置換基Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２及びＲ10は前記定義と同一である）
    で表される化合物に、次式で示されるエステル誘導体（ＩＩＩ−ｂ）：
    Figure 2008139894
     （但し、式中の置換基Ｒ９は前記定義と同一であり、Ｒ５、Ｒ６及びＥは請求項１記載定義と同一である）
    を反応させて、一般式（ＩＶ−ａ）：
    Figure 2008139894
     （但し、式中の置換基は前記定義と同一である）
    で表される化合物とし、この式（ＩＶ−ａ）で表される化合物を加水分解反応に付し、一般式（ＩＶ−ｂ）：
    Figure 2008139894
     （但し、式中の置換基は前記定義と同一である）
    で表される化合物とし、この式（ＩＶ−ｂ）で表される化合物に、一般式（Ｖ）：
    Figure 2008139894
     （但し、式中の置換基Ｒ７は前記定義と同一であり、ｎ、Ｘ、Ｙ及びＱは請求項１記載の定義と同一である）
    で表される化合物またはその塩と反応させることからなる請求項１、２又は３記載の化合物又はその塩の製造方法。
  23. 一般式（ＩＩ−ｂ）：
    Figure 2008139894
     （但し、式中の置換基は請求項２２記載の定義と同一である）
    で表される化合物を、一般式（ＶＩ）：
    Figure 2008139894
     （但し、式中の置換基は請求項２２記載の定義と同一である）
    で表される化合物またはその塩と反応させることによる請求項１、２又は３記載の化合物又はその塩の製造方法。
  24. 一般式（ＶＩＩ）：
    Figure 2008139894
     （但し、式中のＮｘ基、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＥは請求項１記載の定義と同一である）
    の化合物を、一般式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2008139894
     （式中の置換基Ｌ３はハロゲン原子；アルキルスルホニルオキシ基；アリールスルホニルオキシ基を示し、それ以外の式中の置換基はｎ、Ｘ、Ｙ及びＱは請求項１記載の定義と同一である）
    で表される化合物またはその塩と反応させることによる請求項１、２又は３記載の化合物又はその塩の製造方法。
  25. 一般式（ＩＩ−ａ）：
    Figure 2008139894
     （但し、式中のＮｘ基、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２及びＥは請求項１記載の定義と同一である）
    の化合物を、一般式（ＩＸ）：
    Figure 2008139894
     （但し、式中の置換基Ｌ１は請求項２２記載の定義と同一であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｎ、Ｘ、Ｙ及びＱは請求項１記載の定義と同一である）
    の化合物と反応させることによる請求項１、２又は３記載の化合物又はその塩の製造方法。
  26. 次式（ＩＩ−ａａ）：
    Figure 2008139894
     ［上記式中、Ｒ１及びＲ２は、非置換、又は、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜５の直鎖、分岐あるいは環状アルキル基を示し、Ｒ３及びＲ４は、共に酸素原子、あるいは各々独立して水素原子、非置換或いはハロゲン原子で置換された炭素数１〜５の直鎖、分岐あるいは環状アルキル基、又はアルキルオキシカルボニル基である（但し、Ｒ３及びＲ４は同時に水素原子を示さない）］
    で表される化合物又はその塩。
  27. 一般式（ＩＩ−ｂａ）：
    Figure 2008139894
     （但し、式中の置換基Ｌ２は請求項２２記載の定義と同一であり、置換基Ｒ３及びＲ４は請求項２６記載の定義と同一である）
    で表される化合物又はその塩。
  28. 次式（ＩＶ−ｃ）：
    Figure 2008139894
     （但し、式中の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ９は請求項２２記載の定義と同一である）
    で表される化合物又はその塩。
  29. 一般式（ＶＩＩ−ａ）：
    Figure 2008139894
     （但し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＥは請求項１記載の定義と同一である）
    で表される化合物又はその塩。
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