JP2017519729A - 軟骨形成を誘導するための化合物および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年5月13日に出願された米国仮特許出願第61/992,815号明細書に対する優先権の利益を主張し、その完全な開示が、その全体において、全ての目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本発明は、同定されたクラスの化合物、こうした化合物を含む医薬組成物、およびこうした化合物を哺乳類における関節傷害および関節炎から生じる関節損傷を治療するために使用する方法に関する。
骨関節炎(OA)は、最も一般的な筋骨格の障害を表す。およそ4000万人のアメリカ人が現在影響を受けており、この数は、向こう20年以内に、高齢者人口および寿命延長の結果として6000万人にまで増加し、身体障害の第4の主要原因となると予測されている。OAは、関節の軟骨(関節に潤滑性および緩衝性をもたらす細胞およびマトリックスを含む)と、関節の軟骨の下にある軟骨下骨との双方を含む関節の緩慢な退行性の崩壊を特徴とする。OAは、種々の病因的因子の結果と考えることができる。例えば、それは、異常な生体力学的ストレス、または関節の軟骨もしくは骨の、遺伝性もしくは後天性異常によって引き起こされうる。現在のOAの療法としては、経口NSAIDまたは選択的シクロオキシゲナーゼ2(COX−2)阻害薬での鎮痛、コルチコルステロイドおよびヒアルロナン等の作用剤での関節内(IA)注射、および外科的アプローチが挙げられる。
外科的技法および再生技術が、軟骨の修復、崩壊の緩慢化、および関節損傷の修復の改善においていくらかの進歩を遂げたものの、軟骨の有効な再生、関節損傷の治療、およびOAの寛解または予防のための、組成物および方法の改善が、依然として必要とされている。
「-----」は、単結合または二重結合を表し、
Aは、CR8aR8b、NR9またはOであり、式中、R8a、R8bおよびR9は、それぞれ独立に、水素またはC1〜6アルキルであり、
Lは、*−C(O)NR10−または*−C(O)O−であり、式中、「*」は、Lの、Aを含有する二環式環への結合点を表し、R10は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R0は、水素およびC1〜6アルキルから選択され、
R1は、ハロ、シアノ、−C(O)R11、−C(O)NR12aR12b、−C(O)ONR12aR12b、5員および6員のヘテロシクロアルキル、5員および6員のヘテロシクリル、フェニル、ならびに5員から9員のヘテロアリールから選択され、
式中、
R11は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R12aおよびR12bは、それぞれ独立に、水素またはC1〜6アルキルであり、
R1の、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−C(O)R13、−C(O)OR13、−NR14aR14b、5員および6員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ならびに5員および6員のヘテロアリールから独立に選択される1〜2つの置換基で置換されており、
式中、
R13は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、アミノおよびC1〜6アルキルアミノから選択され、
R14aおよびR14bは、水素、C1〜6アルキル、−C(O)R15、−C(O)OR15および−S(O)2R15からそれぞれ独立に選択され、式中、R15は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R1の、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール置換基は、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキルおよびヒドロキシから独立に選択される1〜2つの置換基でさらに置換されており、
R3は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、3員から6員のシクロアルキル、(159)、4員から7員のヘテロシクロアルキル、5員から10員のヘテロシクリル、フェニル、および5員から9員のヘテロアリールから選択され、
式中、
R3の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、−C(O)R16、−C(O)OR16、−S(O)2R16、5員および6員のヘテロシクロアルキル、ならびにフェニルから独立に選択される1〜2つの置換基で置換されており、
式中、
R16は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R3のフェニルまたはヘテロシクロアルキル置換基は、非置換であり、または、ハロ、シアノ、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルから独立に選択される1〜2つの置換基でさらに置換されており、
R2およびR4は、それぞれ、水素もしくはC1〜6アルキルであり、またはR2およびR4は一緒になって、Aを含有する二環式環に縮合しているシクロプロピル環を形成し、またはR2およびR4は一緒になって結合を形成してR2およびR4が結合している2個の炭素の間に二重結合をもたらし、
R5は、水素またはC1〜6アルキルであり、またはR5およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、Aを含有する二環式環へ縮合している5員または6員の環を形成し、
R6およびR7は、それぞれ、水素もしくはC1〜6アルキルであり、またはR6およびR7は一緒になって結合を形成してR6およびR7が結合している2個の炭素の間に二重結合をもたらす]
の化合物、または医薬として許容されるその塩、またはその立体異性体に関する。
本発明は、少なくとも幾分かは、間葉系幹細胞から軟骨細胞への分化を刺激する新規なクラスの化合物の同定に基づく。国際公開第2012/129562号パンフレットは、化合物および組成物、ならびに関節炎および関節傷害を治療または予防するための、ならびに間葉系細胞から軟骨細胞への分化を誘導するための同化合物および同組成物の使用を記載している。したがって、本発明は、軟骨を修復するための、異なるクラスの化合物および組成物を提供する。さらに、本発明の化合物または組成物を関節、軟骨組織もしくは軟骨近傍組織中に、または全身的に投与することによって、関節炎または関節傷害を治療、予防または寛解させるための組成物および方法が提供される。さらに、本発明は、間葉系幹細胞から軟骨細胞への分化の誘導のための組成物および方法も提供する。
本明細書を解釈する目的では、以下の定義が適用されることになり、適当であればいつでも、単数で使用される用語はまた複数も含むことになり、逆もまた然りである。
本発明は、新規のクラスの化合物、こうした化合物を含む医薬組成物、およびこうした化合物を関節傷害および関節炎から生じる関節損傷を治療または予防するために使用する方法を提供する。詳細には、該化合物は、急性関節損傷、骨関節炎、外傷性関節炎、変性椎間板疾患および全身性リウマチ関節炎を治療するために使用されうる。
第1の実施形態では、本発明の化合物は、式I
「-----」は、単結合または二重結合を表し、
Aは、CR8aR8b、NR9またはOであり、式中、R8a、R8bおよびR9は、それぞれ独立に、水素またはC1〜6アルキルであり、
Lは、*−C(O)NR10−または*−C(O)O−であり、式中、「*」は、Lの、Aを含有する二環式環への結合点を表し、R10は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R0は、水素およびC1〜6アルキルから選択され、
R1は、ハロ、シアノ、−C(O)R11、−C(O)NR12aR12b、−C(O)ONR12aR12b、5員および6員のヘテロシクロアルキル、5員および6員のヘテロシクリル、フェニル、ならびに5員から9員のヘテロアリールから選択され、
式中、
R11は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R12aおよびR12bは、それぞれ独立に、水素またはC1〜6アルキルであり、
R1の、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であり、またはハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−C(O)R13、−C(O)OR13、−NR14aR14b、5員および6員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ならびに5員および6員のヘテロアリールから独立に選択される1〜2つの置換基で置換されており、
式中、
R13は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、アミノおよびC1〜6アルキルアミノから選択され、
R14aおよびR14bは、水素、C1〜6アルキル、−C(O)R15、−C(O)OR15および−S(O)2R15からそれぞれ独立に選択され、式中、R15は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R1の、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール置換基は、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキルおよびヒドロキシから独立に選択される1〜2つの置換基でさらに置換されており、
R3は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、3員から6員のシクロアルキル、(159)、4員から7員のヘテロシクロアルキル、5員から10員のヘテロシクリル、フェニル、および5員から9員のヘテロアリールから選択され、
式中、
R3の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であり、またはハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、−C(O)R16、−C(O)OR16、−S(O)2R16、5員および6員のヘテロシクロアルキル、ならびにフェニルから独立に選択される1〜2つの置換基で置換されており、
式中、
R16は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R3のフェニルまたはヘテロシクロアルキル置換基は、非置換であり、またはハロ、シアノ、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルから独立に選択される1〜2つの置換基でさらに置換されており、
R2およびR4は、それぞれ、水素もしくはC1〜6アルキルであり、またはR2およびR4は一緒になって、Aを含有する二環式環へ縮合しているシクロプロピル環を形成し、またはR2およびR4は一緒になって結合を形成して、R2およびR4が結合している2個の炭素の間に二重結合をもたらし、
R5は、水素またはC1〜6アルキルであり、またはR5およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、Aを含有する二環式環へ縮合している5員または6員の環を形成し、
R6およびR7は、それぞれ、水素もしくはC1〜6アルキルであり、またはR6およびR7は一緒になって結合を形成してR6およびR7が結合している2個の炭素の間に二重結合をもたらす]
のもの、または医薬として許容されるその塩、またはその立体異性体である。
「-----」は、単結合または二重結合を表し、
R0は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R1は、シアノ、−C(O)NR12aR12b、6員のヘテロシクロアルキル、6員のヘテロシクリル、フェニル、ならびに5員から9員のヘテロアリールから選択され、
式中、
R12aおよびR12bは、それぞれ独立に、水素またはC1〜6アルキルであり、
R1の、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−C(O)R13、−C(O)OR13、−NR14aR14b、5員および6員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ならびに5員および6員のヘテロアリールから独立に選択される1〜2つの置換基で置換されており、
式中、
R13は、C1〜6アルキル、アミノおよびC1〜6アルキルアミノから選択され、
R14aおよびR14bは、水素、C1〜6アルキル、−C(O)R15、−C(O)OR15および−S(O)2R15からそれぞれ独立に選択され、式中、R15は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R1の、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール置換基は、非置換であり、または、ハロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルから独立に選択される1〜2つの置換基でさらに置換されており、
R3は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、5員および6員のシクロアルキル、(159)、5員および6員のヘテロシクロアルキル、6員および10員のヘテロシクリル、フェニル、ならびに5員および6員のヘテロアリールから選択され、
式中、
R3の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、−C(O)R16、−C(O)OR16、−S(O)2R16、5員および6員のヘテロシクロアルキル、ならびにフェニルから独立に選択される1〜2つの置換基で置換されており、
式中、
R16は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R3の、フェニルまたはヘテロシクロアルキル置換基は、非置換であり、または、ハロおよびシアノから独立に選択される1〜2つの置換基でさらに置換されており、
R2およびR4は、それぞれ独立に、水素もしくはC1〜6アルキルであり、またはR2およびR4は一緒になって、二環式環へ縮合しているシクロプロピル環を形成し、またはR2およびR4は一緒になって結合を形成してR2およびR4が結合している2個の炭素の間に二重結合をもたらし、
R5は、水素もしくはC1〜6アルキルであり、またはR5およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、二環式環へ縮合している5員または6員の環を形成し、
R6およびR7は、それぞれ独立に、水素もしくはC1〜6アルキルであり、またはR6およびR7は一緒になって結合を形成してR6およびR7が結合している2個の炭素の間に二重結合をもたらす]
のものである。
式中、
R13は、C1〜6アルキル、アミノおよびC1〜6アルキルアミノから選択され、
R14aおよびR14bは、水素、C1〜6アルキル、−C(O)R15、−C(O)OR15および−S(O)2R15からそれぞれ独立に選択され、式中、R15は、C1〜6アルキルであり、
R1の、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール置換基は、非置換であり、または、ハロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルから独立に選択される1〜2つの置換基でさらに置換されている。
式中、
R13は、C1〜6アルキル、アミノおよびC1〜6アルキルアミノから選択され、
R14aおよびR14bは、水素、C1〜6アルキル、−C(O)R15、−C(O)OR15からそれぞれ独立に選択され、式中、R15は、C1〜6アルキルであり、
R1の、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール置換基は、非置換であり、または、ヒドロキシ、ハロ、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルから独立に選択される1〜2つの置換基でさらに置換されている。
式中、
R13は、C1〜6アルキル、アミノおよびC1〜6アルキルアミノから選択され、
R14aおよびR14bは、水素、C1〜6アルキル、−C(O)R15、−C(O)OR15および−S(O)2R15からそれぞれ独立に選択され、式中、R15は、C1〜6アルキルであり、
R1の、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール置換基は、非置換であり、または、ヒドロキシ、ハロ、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルから独立に選択される1〜2つの置換基でさらに置換されている。
式中、
R13は、C1〜6アルキル、アミノおよびC1〜6アルキルアミノから選択され、
R14aおよびR14bは、水素、C1〜6アルキル、−C(O)R15、−C(O)OR15からそれぞれ独立に選択され、式中、R15は、C1〜6アルキルであり、
R1の、ヘテロシクロアルキルまたはフェニル置換基は、非置換であり、または、ヒドロキシ、ハロ、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルから独立に選択される1〜2つの置換基でさらに置換されている。
式中、
R13は、C1〜6アルキル、アミノまたはC1〜6アルキルアミノであり、
R14aおよびR14bは、水素、C1〜6アルキル、−C(O)R15および−C(O)OR15からそれぞれ独立に選択され、式中、R15は、C1〜6アルキルである。
R3の、フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であり、またはハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、−C(O)R16、−C(O)OR16、−S(O)2R16、5員および6員のヘテロシクロアルキルならびにフェニルから独立に選択される1〜2つの置換基で置換されており、
式中、
R16、は、C1〜6アルキルであり、
R3の、フェニルまたはヘテロアリール置換基は、非置換であり、またはハロもしくはシアノから独立に選択される1〜2つの置換基でさらに置換されている。
式中、
R16は、C1〜6アルキルであり、
R3の、フェニルまたはヘテロアルキル置換基は、非置換であり、または、ハロおよびシアノから独立に選択される1〜2つの置換基でさらに置換されている。
「-----」は、単結合または二重結合を表し、
R1は、フェニル、5員または6員のヘテロアリールであり、
式中、
R1の、フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜4ハロアルキル、−C(O)R13、−C(O)OR13、−NR14aR14b、5員および6員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ならびに5員および6員のヘテロアリールから独立に選択される1〜2つの置換基で置換されており、
式中、
R13は、C1〜6アルキルまたはアミノであり、
R14aおよびR14bは、水素、C1〜6アルキル、−C(O)R15および−C(O)OR15からそれぞれ独立に選択され、式中、R15は、C1〜4アルキルであり、
R1の、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール置換基は、非置換であり、または、ハロ、ヒドロキシおよびC1〜6アルキルから独立に選択される1〜2つの置換基で置換されており、
R3は、フェニル、5員および6員のヘテロアリールであり、フェニルもしくはヘテロアリールは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、−C(O)R16、−C(O)OR16、5員および6員のヘテロシクロアルキル、ならびにフェニルから独立に選択される1〜2つの置換基で置換されており、
式中、
R16は、C1〜6アルキルであり、
ヘテロシクロアルキルまたはフェニルは、非置換であり、またはハロおよびシアノから選択される1〜2つの置換基で置換されており、
R2およびR4は、独立に、水素もしくはC1〜6アルキルであり、またはR2およびR4は一緒になって、二環式環へ縮合しているシクロプロピルを形成し、またはR2およびR4は一緒になって結合を形成してR2およびR4が結合している2個の炭素の間に二重結合をもたらす]
のもの、または医薬として許容されるその塩、またはその鏡像異性体、またはそのそれぞれの鏡像異性体の混合物である。
メチル5−クロロ−2−((1R,2S,3R,4S)−3−(ピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)ベンゾエート;(1R,2S,3S,4S)−3−(4−カルバモイルフェニル)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2S,3R,4S)−N−(2’−クロロ−2−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(ピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2R,3S,4S)−N−(2−クロロ−2’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1S,4S)−N−(2,2’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(1H−ピラゾール−5−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−カルボキサミド;(1R,2R,3S,4S)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(4−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2R,3S,4S)−3−(5−アミノピリジン−3−イル)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1S,4S)−N−(2’−クロロ−2−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−カルボキサミド;(1S,4S)−N−(2,2’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−カルボキサミド;(1R,2S,3R,4S)−N−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−(ピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2S,3S,4S)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−5−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2R,3S,4S)−3−(4−カルバモイルフェニル)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(3aR,6R,7S,7aS)−2−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−7−(ピリジン−4−イル)−2,3,7,7a−テトラヒドロ−3a,6−エポキシイソインドール−1(6H)−オン;(1R,2R,3S,4S)−3−(2−アミノピリミジン−5−イル)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1S,4R)−N−(2−フェニルピリミジン−5−イル)−3−(ピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−カルボキサミド;(1R,2S,3R,4S)−N−(2−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(ピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2R,3S,4S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2S,3R,4S)−N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2R,3S,4S)−3−(2−シアノピリジン−4−イル)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;エチル2−フルオロ−4−(3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−カルボキサミド)ベンゾエート;(1S,4S)−3−(2−クロロピリジン−4−イル)−N−(2,2’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−カルボキサミド;エチル5−((1S,2S,3S,4R)−3−((3,4−ジクロロフェニル)カルバモイル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ニコチネート;(1S,4S)−3−シアノ−N−(2,2’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−カルボキサミド;(1R,4S)−N−(2−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(1H−ピラゾール−5−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−カルボキサミド;エチル5−((1S,2S,3R,4R)−3−((3,4−ジクロロフェニル)カルバモイル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ニコチネート;(1S,4S)−3−(2−アミノピリジン−4−イル)−N−(2,2’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−カルボキサミド;(1S,4S)−N−(2−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−カルボキサミド;(1S,4S)−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−カルボキサミド;(1R,2S,3R,4S)−N−(2,2’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(ピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2S,3S,4S)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(ピリミジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;メチル5−クロロ−2−((1S,4S)−3−(ピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−カルボキサミド)ベンゾエート;(1R,2S,3S,4S)−N−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(ピリジン−3−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1S,4S)−3−(2−シアノピリジン−4−イル)−N−(2,2’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−カルボキサミド;(1R,2R,3S,4S)−N−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(ピリジン−3−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;エチル2−モルホリノ−4−((1R,2S,3R,4S)−3−(ピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)ベンゾエート;(1R,2S,3S,4S)−3−(2−シアノピリジン−4−イル)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2R,3R,4S)−3−シアノ−N−(2,2’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1S,4S)−N−(5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(ピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−カルボキサミド;(1S,4R)−N−(2,2’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−カルボキサミド;(1R,2S,3S,4S)−3−(2−アミノピリミジン−5−イル)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2R,3R,4S)−3−(2−アミノピリジン−4−イル)−N−(2,2’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2R,3R,4S)−N−(2,2’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2S,3S,4S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;エチル2−フルオロ−4−((1S,4R)−3−(ピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−カルボキサミド)ベンゾエート;(1R,2R,3S,4S)−3−(6−アセトアミドピリジン−3−イル)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2R,3S,4S)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2S,3R,4S)−3−(ピリジン−4−イル)−N−(2,2’,4’−トリフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2R,3S,4S)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(ピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2R,3S,4S)−N−(2,2’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(ピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;tert−ブチル4−((1S,2S,3S,4R)−3−((3,4−ジクロロフェニル)カルバモイル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート;(1R,2R,3R,4S)−N−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(ピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2R,4S,5S)−N−(4’−クロロ−2’−シアノ−2−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4−(ピリジン−4−イル)−8−オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタン−2−カルボキサミド;(1R,2R,3S,4S)−N−(2’−クロロ−2−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(ピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1S,2S,3R,4R)−3−シアノ−N−(3,4−ジクロロフェニル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2R,3R,4S)−N−(2,2’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−5−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2R,4S,5S)−N−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4−(ピリジン−4−イル)−8−オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタン−2−カルボキサミド;(1R,2R,3S,4S)−N−(2,2’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(ピリジン−2−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2S,3S,4S)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミ
ド;(1R,2R,3S,4S)−N−(2,2’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2R,3S,4S)−N−(2−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2S,3S,4S)−N−(2,2’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2R,4S,5S)−N−(2’−クロロ−2−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4−(ピリジン−4−イル)−8−オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタン−2−カルボキサミド;(1R,2R,3S,4S)−N−(2,2’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2R,3R,4S)−3−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−N−(2,2’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;tert−ブチル4−((1S,2S,3R,4R)−3−((3,4−ジクロロフェニル)カルバモイル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート;(1R,2R,3S,4S)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1R,2R,4S,5S)−N−(2−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4−(ピリジン−4−イル)−8−オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタン−2−カルボキサミド;(1R,2R,3S,4S)−3−(2−アミノピリジン−4−イル)−N−(2,2’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2R,3S,4S)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2R,3R,4S)−N−(2,2’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,4−ジメチル−3−(ピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2R,3S,4S)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2R,3R,4S)−3−(3−クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)−N−(2,2’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2R,4S,5S)−N−(2−クロロ−2’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4−(ピリジン−4−イル)−8−オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタン−2−カルボキサミド;(1S,4S)−3−(3−クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)−N−(2,2’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−カルボキサミド;(1R,2R,3S,4S)−N−(2−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(ピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2R,3S,4S)−3−(2−クロロピリジン−4−イル)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2R,3S,4S)−N−(2−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1S,2R,3R,4R)−3−シアノ−N−(2,2’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2S,3S,4S)−3−(ピリジン−4−イル)−N−(2,2’,4’−トリフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1S,2S,3R,4R)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(ピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;1R,2S,3S,4S)−N−(2−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(ピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;エチル4−((1R,2R,3S,4S)−3−(ピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)ベンゾエート;(1R,2R,3S,4S)−3−(2−アミノピリジン−4−イル)−N−(2−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2R,3S,4S)−3−(2−アミノピリジン−4−イル)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2R,4S,5S)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(ピリジン−4−イル)−8−オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタン−2−カルボキサミド;(1S,4S)−N−(2,2’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(3−フルオロピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−カルボキサミド;(1R,2S,3S,4S)−3−(2−アミノピリジン−4−イル)−N−(2−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2R,3S,4S)−3−(ピリジン−4−イル)−N−(2,2’,4’−トリフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1S,2R,3S,4R)−N2−(2,2’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボキサミド;(1R,2R,4S,5S)−N−(2,2’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4−(ピリジン−4−イル)−8−オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタン−2−カルボキサミド;(1R,2R,4S,5S)−N−(2’−クロロ−2−シアノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4−(ピリジン−4−イル)−8−オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタン−2−カルボキサミド;(1R,2S,3S,4S)−3−(2−アミノピリジン−4−イル)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,4S)−3−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−N−(2,2’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−カルボキサミド;(1R,2R,3S,4S)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;エチル4−((1R,2S,3S,4S)−3−(2−アミノピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)ベンゾエート;(1R,2R,3S,4S)−N−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(ピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1S,2S,3S,4R)−N−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(ピリジン−3−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1S,2S,3S,4R)−N−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1S,2S,3S,4R)−N−(2’−クロロ−2−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2S,3R,4S)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−3−(ピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2R,3R,4S)−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((2R)−6−(トリフルオロメチル)ピペリジン−2−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;エチル4−((1S,2S,3R,4S)−3−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)ベンゾエート;エチル3−((1R,2S,3R,4S)−3−(ピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)ベンゾエート;(1R,2S,3R,4S)−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(4−メチルピリジン−2−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
エチル4−((1S,4S)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−カルボキサミド)ベンゾエート;(1S,4S)−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−カルボキサミド;(1S,2S,3R,4S)−N−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−3−(ピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;メチル5−クロロ−2−((1S,2S,3R,4S)−3−(ピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)ベンゾエート;(1S,2S,3R,4S)−3−(ピリジン−4−イル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2S,3R,4S)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2R,3R,4S)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(ピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,4S)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−カルボキサミド;(1S,4S)−N−(2,2’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−カルボキサミド;メチル4−フルオロ−3−((1S,2S,3R,4S)−3−(ピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)ベンゾエート;(1S,2S,3R,4S)−3−(ピリジン−4−イル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1S,2R,3R,4S)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(ピラジン−2−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,4S)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−カルボキサミド;エチル4−((1R,4S)−3−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−カルボキサミド)ベンゾエート;(1R,2R,3R,4S)−N−(2,2’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,4S)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(ピラジン−2−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−カルボキサミド;(1R,2S,3R,4S)−N−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2S,3R,4S)−N−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−3−(ピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2S,3R,4S)−N−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−(ピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2S,3R,4S)−N−(4−クロロ−2−シアノフェニル)−3−(ピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;エチル4−((1R,2S,3R,4S)−3−(ピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)ベンゾエート;(1R,4S)−N−(2,2’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−カルボキサミド;エチル4−((1R,2S,3R,4S)−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)ベンゾエート;(1R,2R,3R,4S)−N−(2−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2R,3R,4S)−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2R,3R,4S)−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(4−メチルピリジン−2−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2R,3R,4S)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2R,3R,4S)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,4S)−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−カルボキサミド;エチル4−((1R,2R,3R,4S)−3−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)ベンゾエート;(1R,2S,3R,4S)−N−シクロヘキシル−3−(ピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,4S)−N−(2−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−カルボキサミド;(1R,2S,3R,4S)−N−(5−クロロ−4−メチルピリジン−2−イル)−3−(ピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2S,3R,4S)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(ピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2S,3R,4S)−N−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−5−イル)−3−(ピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,4S)−N−(2,2’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(ピラジン−2−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−カルボキサミド、(1R,2S,3R,4S)−N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2R,3R,4S)−N−(2,2’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(4−メチルピリジン−2−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,4S)−N−(2,2’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(2−((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−カルボキサミド;(1R,2R,3R,4S)−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(ピラジン−2−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2S,3R,4S)−N−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2R,3R,4S)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−(ピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2S,3R,4S)−N−(2,2’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(4−メチルピリジン−2−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2S,3R,4S)−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2R,3R,4S)−N−(2,2’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;(1R,2S,3R,4S)−N−(4−クロロピリジン−2−イル)−3−(ピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;エチル4−((1R,2R,3R,4S)−3−(ピラジン−2−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド)ベンゾエート;および(1R,2S,3R,4S)−N−(4−シアノフェニル)−3−(ピリジン−4−イル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドが挙げられるがこれらに限定されない。
本発明はまた、本発明の化合物の、調製の方法も含む。記載している反応物では、反応物中のそれらの望まれない沈殿を回避するために、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシの各基を、これらが最終生成物において所望であるところで、保護することが必要でありうる。従来技術の保護基は、標準的な実践に伴って使用されることができ、例えばT.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 1991を参照されたい。
反応条件
a.中間体I−1は、プロピオル酸メチルから、臭素化、続いてフランとのディールス−アルダー反応によって調製することができる。臭素化の方法は、既知であり、銀の触媒、例えばアセトンまたはMEK等の極性溶媒中の硝酸銀の存在下で、N−ブロモスクシンイミドまたは類似の臭素化剤を使用する。ディールス−アルダー環化付加が、過剰なフラン中での穏やかな加熱(約80℃)で起こる。
b.化合物I−2は、パラジウム触媒を使用するI−1の水素化によって、酢酸エチル等の非プロトン性溶媒中、低圧水素下で調製することができる。
c.化合物I−3は、I−2から、従来技術の条件下でメチルエステルの加水分解、続いてt−ブチルエステルの形成によって調製することができる。加水分解は、アルコール、およびTHF等の水混和性共溶媒を典型的に含有する溶媒混合物中で水性塩基を使用する穏やかな条件下で(例えば水酸化リチウム、室温)起こる。t−ブチルエステルの形成は、トルエン中の過剰なDHFジ−t−ブチルアセタールでの穏やかな加熱(例えば40〜80℃)等の既知の条件下で達成することができる。
d.化合物I−3は、溶解性金属還元、例えば緩やかに酸性の水性混合物中の亜鉛との反応を用いて、従来技術により化合物I−4へ脱臭素化する。THF等の好適な共溶媒を使用し、ギ酸または酢酸等の緩酸を使用する。該反応は、0℃から室温にて実行することができる。
e.化合物I−4のt−ブチルエステルを、ジオキサン等の好適な極性非プロトン性溶媒中で、塩酸、硫酸、リン酸等の強酸を使用して酸性条件下で加水分解して遊離カルボン酸を得ることができる。従来技術のアミド形成条件を、アミドI−5を作成するために使用することができる。例えば、カルボン酸を、所望のアニリンおよび脱水剤、例えばピリジン中のカルボジイミド(DCC、EDCI)および触媒のDMAPで処理することができる。
f.化合物I−5の、アリールボロン酸エステルでのアリール化は、ジオキサン中、水性塩基を伴うロジウムダイマー触媒およびBINAPで、約100℃でのマイクロ波加熱で達成することができる。アリール化は、分離できるcis異性体とtrans異性体との混合物を付与し、trans異性体が典型的に一次生成物であり、これに伴ってアリール基が該生成物のエーテル架橋へ同時に添加される。
反応条件
a.一般的な合成ルート1で作製した化合物I−2は、水性酢酸中、亜鉛で、穏やかな条件下、例えば0℃から室温にて臭素化することができる。
b、cまたはd.化合物I−7の、アリールボロン酸エステルでのアリール化を、二量体のロジウム触媒+BINAP、およびジオキサン中の水性塩基で、約100℃でのマイクロ波加熱で実行する。アリール化は、分離できるcis異性体とtrans異性体との混合物を付与し、trans異性体が典型的に一次生成物であり、アリール基が、生成物のエーテル架橋へ同時に添加される。遊離カルボン酸への加水分解は、水性塩基および有機共溶媒で達成することができ、これは、アリール化として同じポット中で達成するか、またはエステルを単離化して次いで別のステップにおいて加水分解できるかのいずれかである。
e.アミド生成物の形成は、既知のアミド形成条件を用いて、酢酸エチル+DMF等の有機溶媒中、例えば酸+所望のアニリンまたはアミンを、T3P(プロピルホスホン酸の無水物)およびアミン塩基(ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン)で、室温にてまたは約100℃までの昇温にて処理して達成することができる。
a.中間体5aは、中間体I−2から、標準の鈴木カップリング条件を用いて調製することができる。典型的には、臭化物とボロン酸エステルと塩基とテトラキスとの、3:1の1,4−ジオキサン:水中混合物を、マイクロ波反応器中、30分間温めた(約100℃)。
b.化合物5bは、5aから、メチルエステルの加水分解によって、従来技術の条件下、調製することができる。加水分解は、アルコール、およびTHF等の水混和性共溶媒を典型的に含有する溶媒混合物中で水性塩基を使用する穏やかな条件下(例えば水酸化リチウム、室温)で起こる。
c.アミド生成物の形成は、既知のアミド形成条件を用いて、例えば酸+所望のアニリンまたはアミンを、T3P(プロピルホスホン酸無水物)およびアミン塩基(ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン)で、酢酸エチル等の有機溶媒中、室温にてまたは約80℃までの昇温にて処理して達成することができる。
d.化合物IB1dは、パラジウム触媒を使用するIB2の水素化によって、酢酸エチル等の溶媒中、低圧水素下で調製することができる。
e.化合物IB1b(鏡像異性体IB1b’およびIB1b’’)は、モルホリン中、IB1dの溶液を温める(約80℃)ことによって調製することができる。
a.中間体5aは、中間体I−2から、標準の鈴木カップリング条件を用いて調製することができる。典型的には、臭化物とボロン酸エステルと塩基とテトラキスとの、3:1の1,4−ジオキサン:水中混合物を、マイクロ波反応器中、30分間温めた(約100℃)。
b.化合物5bは、5aから、メチルエステルの加水分解によって、従来技術の条件下、調製することができる。加水分解は、アルコール、およびTHF等の水混和性共溶媒を典型的に含有する溶媒混合物中、水性塩基を使用する穏やかな条件下(例えば水酸化リチウム、室温)で起こる。
c.アミド生成物の形成は、既知のアミド形成条件を用いて、例えば酸+所望のアニリンまたはアミンを、T3P(プロピルホスホン酸無水物)およびアミン塩基(ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン)で、酢酸エチル等の有機溶媒中、室温にてまたは約80℃までの昇温にて処理して達成することができる。
d.化合物IB1d(鏡像異性体IB1d’およびIB1d’’)は、パラジウム触媒を使用するIB2の水素化によって、酢酸エチル等の溶媒中、低圧水素下で調製することができる。
a.中間体5aは、中間体I−2から、標準の鈴木カップリング条件を用いて調製することができる。典型的には、臭化物とボロン酸エステルと塩基とテトラキスとの、3:1の1,4−ジオキサン:水中混合物を、マイクロ波反応器中、30分間温めた(約100℃)。
b.化合物5bは、5aから、メチルエステルの加水分解によって、従来技術の条件下、調製することができる。加水分解は、アルコール、およびTHF等の水混和性共溶媒を典型的に含有する溶媒混合物中、水性塩基を使用する穏やかな条件下(例えば水酸化リチウム、室温)で起こる。
c.アミド生成物の形成は、既知のアミド形成条件を用いて、例えば酸+所望のアニリンまたはアミンを、T3P(プロピルホスホン酸無水物)およびアミン塩基(ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン)で、酢酸エチル等の有機溶媒中、室温にてまたは約80℃までの昇温にて処理して達成することができる。
反応条件
a.中間体6bは、中間体6aから、既知のシクロプロパン化条件を用いて調製することができる。典型的には、トリメチルスルホオキソニウムヨージドの、DMSO等の溶媒中混合物を、NaHで処理し、続いて6aで処理し、終夜、穏やかに温めた(約50℃)。
b.化合物6cは、6bから、従来技術の脱保護条件によって調製することができる。典型的には、DCM等の溶媒中の6bの溶液をTFAで処理し、室温で撹拌した。
c.IB3bの形成は、既知のアミド形成条件を用いて、例えば酸+所望のアニリンまたはアミンを、HATU(1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート)およびアミン塩基(ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン)で、EtOAc等の有機溶媒中、室温にてまたは約80℃までの昇温にて処理して達成することができる。
本発明は、それを必要とする哺乳類における関節傷害の関節炎を治療、寛解または予防する方法であって、哺乳類に治療有効量の本発明の化合物を投与するステップを含み、対象は、関節損傷または関節炎を有する、またはそのリスクがある、方法を提供する。本発明はまた、ヒトの患者における関節炎または関節傷害を治療、寛解または予防する方法であって、患者の関節に、有効量の本発明の化合物を含む組成物を投与し、それにより患者における関節炎または関節傷害を治療、寛解または予防するステップを含む方法も提供する。一部の実施形態では、患者は、関節炎または関節傷害を有する。一部の実施形態では、個体は、関節炎または関節傷害を有していないが、そのリスクがある。一部の実施形態では、関節炎は、骨関節炎、外傷性関節炎または自己免疫性関節炎である。一部の実施形態では、投与される組成物は、ヒアルロン酸をさらに含む。
本発明の化合物を含む治療用組成物は、本発明の範囲内にある。そのため、一実施形態では、本発明は、本発明の、治療有効量の化合物、その塩、またはその立体異性体、および医薬として許容される賦形剤もしくは担体を含む医薬組成物を提供する。
一般に、本発明の化合物は、当技術分野で既知の、通常の許容される様式のうちの任意のものを介して、単独で、または1種または複数の治療剤との併用でのいずれかで、治療有効量で投与されることになる。
本発明の種々の列挙される実施形態を、本明細書中に記載する。各実施形態中で特定化された特徴を、他の特定化された特徴と組み合わせて本発明のさらなる実施形態を提供してもよいことが認識されよう。
「-----」は、単結合または二重結合を表し、
Aは、CR8aR8b、NR9またはOであり、式中、R8a、R8bおよびR9は、それぞれ独立に、水素またはC1〜6アルキルであり、
Lは、*−C(O)NR10−または*−C(O)O−であり、式中、「*」は、Lの、Aを含有する二環式環への結合点を表し、R10は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R0は、水素およびC1〜6アルキルから選択され、
R1は、ハロ、シアノ、−C(O)R11、−C(O)NR12aR12b、−C(O)ONR12aR12b、5員および6員のヘテロシクロアルキル、5員および6員のヘテロシクリル、フェニル、ならびに5員から9員のヘテロアリールから選択され、
式中、
R11は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R12aおよびR12bは、それぞれ独立に、水素またはC1〜6アルキルであり、
R1の、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−C(O)R13、−C(O)OR13、−NR14aR14b、5員および6員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ならびに5員および6員のヘテロアリールから独立に選択される1〜2つの置換基で置換されており、
式中、
R13は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、アミノおよびC1〜6アルキルアミノから選択され、
R14aおよびR14bは、水素、C1〜6アルキル、−C(O)R15、−C(O)OR15および−S(O)2R15からそれぞれ独立に選択され、式中、R15は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R1の、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール置換基は、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキルおよびヒドロキシから独立に選択される1〜2つの置換基でさらに置換されており、
R3は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、3員から6員のシクロアルキル、(159)、4員から7員のヘテロシクロアルキル、5員から10員のヘテロシクリル、フェニル、および5員から9員のヘテロアリールから選択され、
式中、
R3の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、−C(O)R16、−C(O)OR16、−S(O)2R16、5員および6員のヘテロシクロアルキル、ならびにフェニルから独立に選択される1〜2つの置換基で置換されており、
式中、
R16は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R3のフェニルまたはヘテロシクロアルキル置換基は、非置換であり、または、ハロ、シアノ、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルから独立に選択される1〜2つの置換基でさらに置換されており、
R2およびR4は、それぞれ、水素もしくはC1〜6アルキルであり、またはR2およびR4は一緒になって、Aを含有する二環式環へ縮合しているシクロプロピル環を形成し、またはR2およびR4は一緒になって結合を形成してR2およびR4が結合している2個の炭素の間に二重結合をもたらし、
R5は、水素またはC1〜6アルキルであり、またはR5およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、Aを含有する二環式環へ縮合している5員または6員の環を形成し、
R6およびR7は、それぞれ、水素もしくはC1〜6アルキルであり、またはR6およびR7は一緒になって結合を形成してR6およびR7が結合している2個の炭素の間に二重結合をもたらす]
の化合物、または医薬として許容されるその塩、その互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
「----」は、単結合または二重結合を表し、
R0は、水素またはC1〜6アルキルから選択され、
R1は、シアノ、−C(O)NR12aR12b、6員のヘテロシクロアルキル、6員のヘテロシクリル、フェニル、ならびに5員から9員のヘテロアリールから選択され、
式中、
R12aおよびR12bは、それぞれ独立に、水素またはC1〜6アルキルであり、
R1の、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−C(O)R13、−C(O)OR13、−NR14aR14b、5員および6員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ならびに5員および6員のヘテロアリールから独立に選択される1〜2つの置換基で置換されており、
式中、
R13は、C1〜6アルキル、アミノおよびC1〜6アルキルアミノから選択され、
R14aおよびR14bは、水素、C1〜6アルキル、−C(O)R15、−C(O)OR15および−S(O)2R15からそれぞれ独立に選択され、式中、R15は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R1の、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール置換基は、非置換であり、または、ハロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルから独立に選択される1〜2つの置換基でさらに置換されており、
R3は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、5員および6員のシクロアルキル、(159)、5員および6員のヘテロシクロアルキル、6員および10員のヘテロシクリル、フェニル、ならびに5員および6員のヘテロアリールから選択され、
式中、
R3の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、−C(O)R16、−C(O)OR16、−S(O)2R16、5員および6員のヘテロシクロアルキル、ならびにフェニルから独立に選択される1〜2つの置換基で置換されており、
式中、
R16は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R3の、フェニルまたはヘテロシクロアルキル置換基は、非置換であり、または、ハロおよびシアノから独立に選択される1〜2つの置換基でさらに置換されており、
R2およびR4は、それぞれ、水素もしくはC1〜6アルキルであり、またはR2およびR4は一緒になって、二環式環へ縮合しているシクロプロピル環を形成し、またはR2およびR4は一緒になって結合を形成してR2およびR4が結合している2個の炭素の間に二重結合をもたらし、
R5は、水素もしくはC1〜6アルキルであり、またはR5およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、二環式環へ縮合している5員または6員の環を形成し、
R6およびR7は、それぞれ、水素もしくはC1〜6アルキルであり、またはR6およびR7は一緒になって結合を形成してR6およびR7が結合している2個の炭素の間に二重結合をもたらす]
のものである、実施形態1による化合物、またはその塩、その互変異性体もしくは立体異性体。
式中、
R13は、C1〜6アルキル、アミノおよびC1〜6アルキルアミノから選択され、
R14aおよびR14bは、水素、C1〜6アルキル、−C(O)R15、−C(O)OR15からそれぞれ独立に選択され、式中、R15は、C1〜6アルキルであり、
R1の、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール置換基は、非置換であり、または、ヒドロキシ、ハロ、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルから独立に選択される1〜2つの置換基でさらに置換されており、
式中、
R13は、C1〜6アルキル、アミノおよびC1〜6アルキルアミノから選択され、
R14aおよびR14bは、水素、C1〜6アルキル、−C(O)R15、−C(O)OR15からそれぞれ独立に選択され、式中、R15は、C1〜6アルキルであり、
R1の、ヘテロシクロアルキルまたはフェニル置換基は、非置換であり、または、ヒドロキシ、ハロ、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルから独立に選択される1〜2つの置換基でさらに置換されている、実施形態1から3のいずれか1つによる化合物、またはその塩、その互変異性体もしくは立体異性体。
式中、
R3の、フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、−C(O)R16、−C(O)OR16、−S(O)2R16、5員および6員のヘテロシクロアルキルならびにフェニルから独立に選択される1〜2つの置換基で置換されており、
式中、
R16、は、C1〜6アルキルであり、
R3の、フェニルまたはヘテロシクロアルキル置換基は、非置換であり、または、ハロもしくはシアノから独立に選択される1〜2つの置換基でさらに置換されている、実施形態1〜5のいずれか1つによる化合物、またはその塩、その互変異性体もしくは立体異性体。
「-----」は、単結合または二重結合を表し、
R1は、フェニル、5員または6員のヘテロアリールであり、
式中、
R1の、フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜4ハロアルキル、−C(O)R13、−C(O)OR13、−NR14aR14b、5員および6員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ならびに5員および6員のヘテロアリールから独立に選択される1〜2つの置換基で置換されており、
式中、
R13は、C1〜6アルキルまたはアミノであり、
R14aおよびR14bは、水素、C1〜6アルキル、−C(O)R15および−C(O)OR15から独立に選択され、式中、R15は、C1〜4アルキルであり、
R1の、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール置換基は、非置換であり、または、ハロ、ヒドロキシおよびC1〜6アルキルから独立に選択される1〜2つの置換基で置換されており、
R3は、フェニル、5員もしくは6員のヘテロアリールであり、フェニルもしくはヘテロアリールは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、−C(O)R16、−C(O)OR16、5員および6員のヘテロシクロアルキル、ならびにフェニルから独立に選択される1〜2つの置換基で置換されており、
式中、
R16は、C1〜6アルキルであり、
ヘテロシクロアルキルもしくはフェニルは、非置換であり、またはハロおよびシアノから選択される1〜2つの置換基で置換されており、
R2およびR4は、独立に、水素もしくはC1〜6アルキルであり、またはR2およびR4は一緒になって、二環式環へ縮合しているシクロプロピルを形成し、またはR2およびR4は一緒になって結合を形成してR2およびR4が結合している2個の炭素の間に二重結合をもたらす]
のもの、または医薬として許容されるその塩、またはその立体異性体である、実施形態1による化合物、またはその塩、その互変異性体もしくは立体異性体。
本発明の化合物を、2つの機能的アッセイにおいて評価し、その軟骨形成活性(II型コラーゲン発現)および軟骨細胞保護活性(NO放出アッセイ)を評価した。
細胞ベースの2Dの軟骨形成を、インビトロで誘導し、先にJohnson, K., et al., (2012) Science 336, 717に記載の通り評価した。該アッセイは、II型コラーゲン、軟骨細胞に特定のタンパク質を測定する。端的に言えば、ヒトの一次骨髄で誘導した間葉系幹細胞(hMSC)を、成長培地中に置き、次いで、続いてコンストラクトありでおよびなしで軟骨形成刺激培地へ変化させ、7〜14日間、培養した。次いで細胞を、ホルムアルデヒドで固定し、洗浄し、次いで標準的な免疫細胞化学的な技法を用いて染色して、II型コラーゲン、一次軟骨タンパク質を検出した。
ヒトの一次骨髄で誘導した間葉系幹細胞(hMSC)を、Lonza(メリーランド州ウォーカーズビル)から購入した。細胞を、FACS分類し、CD29、CD44、CD166およびCD105について>98%ポジティブであり、CD45について<0.1%ポジティブであると証明した。hMSCを、間葉系幹細胞成長培地(MSCGM)(Lonza、メリーランド州ウォーカーズビル)中で育て、全ての実験のためにパッセージ2〜8から使用した。ヒト軟骨常在性MSC(hCR−MSC)を、ヒトの一次関節軟骨細胞(Lonza、メリーランド州ウォーカーズビル)から誘導し、これを単一の細胞へ分離し、MSCGM中でクローン的に育て、軟骨形成の分化、骨形成の分化、および脂肪生成の分化を通してMSCとして検証した。細胞を、FACS分類し、CD166およびCD105について>98%ポジティブであると証明した。hCR−MSCを20パッセージまで培養し、細胞のプロファイル率、成長率または分化率における変化は認められなかった。
軟骨形成タンパク質の存在を検出するために、細胞を、10%のホルマリンで15分間、固定し、0.1%のトリトンX−100、0.25g/mlのコラゲナーゼ2を含有するPBSで10分間、透過処理し、5%のBSAを含有するPBSで室温にて1時間ブロックし、続いて一次抗体(抗II型コラーゲン抗体)で、1%のBSAを含有するPBS中、4℃にて終夜インキュベートした。細胞を、PBSで3回洗浄し、蛍光物質でコンジュゲートさせた二次抗体、およびDAPIまたはTO−PRO3で、室温にて1時間インキュベートし、続いてPBSで3回洗浄した。
該アッセイは、Johnson, K., et al., (2012) Science 336, 717-721に記載した。軟骨細胞は、OAの病態形成の間にNOを放出する。このアッセイは、処理された化合物による一酸化窒素の放出の阻害度(軟骨保護の指標)を測定する。正常なウシの膝からの一次関節軟骨細胞(Animal Technologies、テキサス州タイラー)を、脛骨プラトーおよび大腿顆の関節の軟骨の切開およびコラゲナーゼ消化(Worthington Biochemical)の後に単離した。細胞を、単離の後、最初に培養密度80〜90%で蒔いた。一次軟骨細胞を、10%のウシ胎仔血清(FBS)、1%のL−グルタミン、100単位/mlのペニシリン、および50μg/mlのストレプトマイシン(Life Technologies、カリフォルニア州カールスバッド)で補充した高グルコースのダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中で培養し、5%のCO2の存在下で37℃にて7日間維持し、その後、各実験を開始した。7日間の培養期間中、細胞は、付着して、軟骨細胞様の外観を確立し、これを実験期間を通じて維持した。軟骨細胞についての機能的研究を、高グルコースのDMEM中で、別段の指定がない限りFBSなしで実施した。
方法A:(2.0分)[C18、10〜100%の水中ACN(0.035%のTFA)(0.05%のTFA)、2分にわたる]
1. Poulsen, Thomas B.; Bernardi, Luca; Aleman, Jose; Overgaard, Jacob; Joergensen, Karl Anker Journal of the American Chemical Society 2007, 129, 441 - 449.
2. Andersen, Neil G.; Maddaford, Shawn P.; Keay, Brian A. Journal of Organic Chemistry 1996, 61, 2885 - 2887.
3. Leroy, Jacques Tetrahedron Letters 1992, 33, 2969 - 2972.
4. Christensen, Helena S.; Boye, Soeren V.; Thinggaard, Jacob; Sinning, Steffen; Wiborg, Ove; Schioett, Birgit; Bols, Mikael Bioorganic and Medicinal Chemistry2007, 15, 5262 - 5274.
5. Rainier, Jon D.; Xu, Qing Organic Letters 1999, 1, 27 - 29.
文献:
1. Christensen, Helena S.; Boye, Soeren V.; Thinggaard, Jacob; Sinning, Steffen; Wiborg, Ove; Schioett, Birgit; Bols, Mikael Bioorganic and Medicinal Chemistry 2007, 15, 5262 - 5274.
2. Bull. Korean Chem. Soc. 2007, 28, 307.
メチル3−ブロモ−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−カルボキシレートI−2(356mg、1.526mmol)と、2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(500mg、1.831mmol)と、テトラキス(176mg、0.153mmol)とのジオキサン(10mL)懸濁液を、炭酸ナトリウム(1.144mL、2.289mmol、2Mの溶液)で処理した。反応混合物を窒素でパージし、マイクロ波反応器中、120℃にて45分間加熱した。AcOEtを加え、水で洗浄した。有機相を濃縮し、FCC(0〜40%のEtOAc/hex)で精製して、黄色のシロップである所望の生成物、中間体I−10(295mg、61%)を得た。LCMS m/z(M+1、300.0)。
Claims (27)
- 式(I)
「-----」は、単結合または二重結合を表し、
Aは、CR8aR8b、NR9またはOであり、式中、R8a、R8bおよびR9は、それぞれ独立に、水素またはC1〜6アルキルであり、
Lは、*−C(O)NR10−または*−C(O)O−であり、式中、「*」は、Lの、Aを含有する二環式環への結合点を表し、R10は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R0は、水素およびC1〜6アルキルから選択され、
R1は、ハロ、シアノ、−C(O)R11、−C(O)NR12aR12b、−C(O)ONR12aR12b、5員および6員のヘテロシクロアルキル、5員および6員のヘテロシクリル、フェニル、ならびに5員から9員のヘテロアリールから選択され、
式中、
R11は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R12aおよびR12bは、それぞれ独立に、水素またはC1〜6アルキルであり、
R1の、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−C(O)R13、−C(O)OR13、−NR14aR14b、5員および6員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ならびに5員および6員のヘテロアリールから独立に選択される1〜2つの置換基で置換されており、
式中、
R13は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、アミノおよびC1〜6アルキルアミノから選択され、
R14aおよびR14bは、水素、C1〜6アルキル、−C(O)R15、−C(O)OR15および−S(O)2R15からそれぞれ独立に選択され、式中、R15は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R1の、前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール置換基は、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキルおよびヒドロキシから独立に選択される1〜2つの置換基でさらに置換されており、
R3は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、3員から6員のシクロアルキル、(159)、4員から7員のヘテロシクロアルキル、5員から10員のヘテロシクリル、フェニル、および5員から9員のヘテロアリールから選択され、
式中、
R3の、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、−C(O)R16、−C(O)OR16、−S(O)2R16、5員および6員のヘテロシクロアルキル、ならびにフェニルから独立に選択される1〜2つの置換基で置換されており、
式中、
R16は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R3の前記フェニルまたはヘテロシクロアルキル置換基は、非置換であり、または、ハロ、シアノ、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルから独立に選択される1〜2つの置換基でさらに置換されており、
R2およびR4は、それぞれ、水素もしくはC1〜6アルキルであり、またはR2およびR4は一緒になって、Aを含有する前記二環式環へ縮合しているシクロプロピル環を形成し、またはR2およびR4は一緒になって結合を形成してR2およびR4が結合している2個の炭素の間に二重結合をもたらし、
R5は、水素またはC1〜6アルキルであり、またはR5およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、Aを含有する前記二環式環へ縮合している5員または6員の環を形成し、
R6およびR7は、それぞれ、水素もしくはC1〜6アルキルであり、またはR6およびR7は一緒になって結合を形成してR6およびR7が結合している前記2個の炭素の間に二重結合をもたらす]
の化合物、または医薬として許容されるその塩、またはその立体異性体。 - 式IA
「-----」は、単結合または二重結合を表し、
R0は、水素およびC1〜6アルキルから選択され、
R1は、シアノ、−C(O)NR12aR12b、6員のヘテロシクロアルキル、6員のヘテロシクリル、フェニル、ならびに5員から9員のヘテロアリールから選択され、
式中、
R12aおよびR12bは、それぞれ独立に、水素またはC1〜6アルキルであり、
R1の、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−C(O)R13、−C(O)OR13、−NR14aR14b、5員および6員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ならびに5員および6員のヘテロアリールから独立に選択される1〜2つの置換基で置換されており、
式中、
R13は、C1〜6アルキル、アミノおよびC1〜6アルキルアミノから選択され、
R14aおよびR14bは、水素、C1〜6アルキル、−C(O)R15、−C(O)OR15および−S(O)2R15からそれぞれ独立に選択され、式中、R15は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R1の、前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール置換基は、非置換であり、または、ハロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルから独立に選択される1〜2つの置換基でさらに置換されており、
R3は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、5員および6員のシクロアルキル、(159)、5員および6員のヘテロシクロアルキル、6員および10員のヘテロシクリル、フェニル、ならびに5員および6員のヘテロアリールから選択され、
式中、
R3の、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、−C(O)R16、−C(O)OR16、−S(O)2R16、5員および6員のヘテロシクロアルキル、ならびにフェニルから独立に選択される1〜2つの置換基で置換されており、
式中、
R16は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R3の、前記フェニルまたはヘテロシクロアルキル置換基は、非置換であり、または、ハロおよびシアノから独立に選択される1〜2つの置換基でさらに置換されており、
R2およびR4は、それぞれ、水素もしくはC1〜6アルキルであり、またはR2およびR4は一緒になって、前記二環式環へ縮合しているシクロプロピル環を形成し、またはR2およびR4は一緒になって結合を形成してR2およびR4が結合している前記2個の炭素の間に二重結合をもたらし、
R5は、水素もしくはC1〜6アルキルであり、またはR5およびR10は、それらが結合している前記原子と一緒になって、前記二環式環へ縮合している5員または6員の環を形成し、
R6およびR7は、それぞれ、水素もしくはC1〜6アルキルであり、またはR6およびR7は一緒になって結合を形成してR6およびR7が結合している前記2個の炭素の間に二重結合をもたらす]
のものである、請求項1に記載の化合物。 -
- R1が、フェニル、5員または6員のヘテロアリールであり、前記フェニルまたはヘテロアリールが、非置換であり、または、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−C(O)R13、−C(O)OR13、−NR14aR14b、5員および6員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ならびに5員および6員のヘテロアリールから独立に選択される1〜2つの置換基で置換されており、
式中、
R13は、C1〜6アルキル、アミノおよびC1〜6アルキルアミノから選択され、
R14aおよびR14bは、それぞれ独立に、水素、C1〜6アルキル、−C(O)R15、−C(O)OR15から選択され、式中、R15は、C1〜6アルキルであり、
R1の、前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール置換基は、非置換であり、または、ヒドロキシ、ハロ、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルから独立に選択される1〜2つの置換基でさらに置換されており、
式中、
R13は、C1〜6アルキル、アミノおよびC1〜6アルキルアミノから選択され、
R14aおよびR14bは、それぞれ独立に、水素、C1〜6アルキル、−C(O)R15、−C(O)OR15から選択され、式中、R15は、C1〜6アルキルであり、
R1の、前記ヘテロシクロアルキルまたはフェニル置換基は、非置換であり、または、ヒドロキシ、ハロ、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルから独立に選択される1〜2つの置換基でさらに置換されている、
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。 - R1は、
- R3は、フェニル、5員または6員のヘテロアリールであり、
式中、
R3の、前記フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、−C(O)R16、−C(O)OR16、−S(O)2R16、5員および6員のヘテロシクロアルキル、ならびにフェニルから独立に選択される1〜2つの置換基で置換されており、
式中、
R16は、C1〜6アルキルであり、
R3の、前記フェニルまたはヘテロシクロアルキル置換基は、非置換であり、または、ハロまたはシアノから独立に選択される1〜2つの置換基でさらに置換されている、
請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。 - R3は、
- 式IB
「-----」は、単結合または二重結合を表し、
R1は、フェニル、5員または6員のヘテロアリールであり、
式中、
R1の、前記フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜4ハロアルキル、−C(O)R13、−C(O)OR13、−NR14aR14b、5員および6員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ならびに5員および6員のヘテロアリールから独立に選択される1〜2つの置換基で置換されており、
式中、
R13は、C1〜6アルキルまたはアミノであり、
R14aおよびR14bは、それぞれ独立に、水素、C1〜6アルキル、−C(O)R15および−C(O)OR15から選択され、式中、R15は、C1〜4アルキルであり、
R1の、前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール置換基は、非置換であり、または、ハロ、ヒドロキシおよびC1〜6アルキルから独立に選択される1〜2つの置換基で置換されており、
R3は、フェニル、5員または6員のヘテロアリールであり、前記フェニルもしくはヘテロアリールは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、−C(O)R16、−C(O)OR16、5員および6員のヘテロシクロアルキル、ならびにフェニルから独立に選択される1〜2つの置換基で置換されており、
式中、
R16は、C1〜6アルキルであり、
前記ヘテロシクロアルキルまたはフェニルは、非置換であり、またはハロおよびシアノから選択される1〜2つの置換基で置換されており、
R2およびR4は、独立に、水素もしくはC1〜6アルキルであり、またはR2およびR4は一緒になって、前記二環式環へ縮合しているシクロプロピルを形成し、またはR2およびR4は一緒になって結合を形成してR2およびR4が結合している前記2個の炭素の間に二重結合をもたらす]
のもの、または医薬として許容されるその塩、またはその立体異性体である、請求項1に記載の化合物。 -
- 式
- R1が、5員または6員のヘテロアリールであり、非置換であり、または、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキルおよびNHR14bから独立に選択される1〜2つの置換基で置換されており、式中、R14bは、水素またはC1〜4アルキルである、請求項8から10のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択され、前記ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルは、非置換であり、または−NH2、−NHC(O)OCH3またはトリフルオロメチルで置換されている、請求項8から10のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、
- R3が、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、フェニル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、−C(O)R16、−C(O)OR16から独立に選択される1〜2つの置換基で置換されたフェニルであり、式中、R16は、C1〜6アルキルであり、R3の前記フェニル置換基が、非置換であり、または、ハロおよびシアノから独立に選択される1〜2つの置換基でさらに置換されている、請求項8から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、
- 表3、および明細書の31〜38頁に記載される化合物のリストから選択される、請求項1に記載の化合物、またはその鏡像異性体。
- 請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくは立体異性体、および医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 関節内送達用に製剤化されている医薬組成物であって、請求項1から16のいずれか一項に記載の医薬として有効な量の化合物、またはその塩もしくは立体異性体、および医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- アンジオポエチン様タンパク質3(ANGPTL3)、経口サケカルシトニン、SD−6010(iNOS阻害薬)、ビタミンD3(コレカルシフェロール)、コラーゲン加水分解物、FGF18、BMP7、酢酸ルサラチド、アボカドダイズ不けん化物(ASU)、ステロイド、および非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、ならびにヒアルロン酸から選択される作用剤をさらに含む、請求項17または18に記載の組成物。
- それを必要とする哺乳類における関節炎または関節傷害を治療、寛解または予防する方法であって、前記哺乳類の関節に、治療有効量の、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物、または請求項16から18のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与して、それにより前記哺乳類における関節炎または関節傷害を治療、寛解または予防するステップを含む、方法。
- 前記関節炎が、骨関節炎、外傷性関節炎または自己免疫性関節炎である、請求項20に記載の方法。
- 前記化合物または医薬組成物の投与が、マトリックスまたは生体適合性スキャフォールド中で起こる、請求項20または21に記載の方法。
- 間葉系幹細胞から軟骨細胞への分化を誘導する方法であって、間葉系幹細胞を、請求項1から16のいずれか一項に記載の十分な量の化合物、またはその塩もしくは立体異性体、または請求項17から19のいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させて、それにより前記幹細胞から軟骨細胞への分化を誘導するステップを含む方法。
- 前記接触が、哺乳類においてインビトロまたはインビボで実施され、インビボの場合は、前記幹細胞が前記哺乳類中に存在する、請求項23に記載の方法。
- 前記化合物との接触が、マトリックスまたは生体適合性スキャフォールド中で起こる、請求項23または24に記載の方法。
- 前記化合物との接触が、1種または複数のさらなる軟骨形成因子と併せて起こる、請求項23から25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物との接触が、アンジオポエチン様タンパク質3(ANGPTL3)、経口サケカルシトニン、SD−6010(iNOS阻害薬)、ビタミンD3(コレカルシフェロール)、コラーゲン加水分解物、FGF18、BMP7、酢酸ルサラチド、アボカドダイズ不けん化物(ASU)、ステロイド、および非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、ならびにヒアルロン酸から選択される作用剤と併せて起こる、請求項23から25のいずれか一項に記載の方法。
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