CN103396399A - 含氮芳香族六元环衍生物及含有它们的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供同时具有神经轴索伸长作用及血管发生促进作用，适用于改善头部外伤或脊髓损伤等中枢神经损伤，脑梗塞，心肌梗塞或器质性心绞痛等的缺血性心脏病，或严重肢体缺血等的周围动脉闭塞性疾病等疾病，或这些疾病的后遗症的化合物，下式(I)表示的化合物，优选为Nx基团表示含有2个氮原子的芳香族六元环，R0、R1及R2各自独立地表示氢原子、烷基、氨基等，E表示氧原子或-NR8基团(R8为烷基等)n表示0至5的整数，X及Y为化学键、环烷基或-CO-等，Q表示氢原子或苯基的化合物。
Figure DDA00003511493200011

Description

含氮芳香族六元环衍生物及含有它们的药物
本申请是申请号为200880021294.9、申请日为2008年4月25日、发明名称为“含氮芳香族六元环衍生物及含有它们的药物”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种新型化合物及其在药学上被允许的盐，该化合物同时具有神经轴索伸长作用(神経軸索伸長作用)及血管发生促进作用，对由于此作用而被认为有效的疾病即头部外伤(head trauma)或脊髓损伤等中枢神经损伤，脑梗塞，心肌梗塞或器质性心绞痛等的缺血性心脏病，或严重肢体缺血等的周围动脉闭塞性疾病等疾病，或这些疾病的后遗症的改善或治疗有效。
背景技术
日本特开2005-239711号公报(专利文献1)中记载了，“人们积极开展血管生成调节因子的研究，谋求其医疗上的应用。例如，作为血管发生促进因子，发现了血管内皮生长因子(vascular endothelial growthfactor：VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(Basic Fibroblast GrowthFactor：bFGF)、肝细胞生长因子(Hepatocyte Growth Factor：HGF)等，利用这些生长因子及其基因，尝试进行作为对于被认为必须改善血液循环的疾病(例如，闭塞性动脉硬化症、缺血性心脏病等)的治疗方法的研究。
然而，由于这些生长因子为蛋白质，因而存在以下问题：口服给药困难、由于反复给药而产生的过敏反应的问题、使用病毒作为载体的基因治疗时的病毒的安全性问题、浮肿等副作用的问题，因此期待新治疗药的开发”。
另外，作为病因不同但由神经突的萎缩与突触缺失的器质性障碍而产生的疾病，已知有阿尔茨海默病、多发梗塞性痴呆、脑血管性痴呆、老年性痴呆、卢伊体痴呆、帕金森氏症、亨延顿病等。
另外，脑出血、脑梗塞、脑瘤、头部外伤、脊髓损伤等中枢神经系统损伤等也是由神经突的萎缩与突触缺失的器质性障碍而产生的疾病。
对于这样的疾病，具有各种机制带来的神经细胞保护作用的药品被开发。
然而现状是：这些药品虽然可以推迟疾病症状的恶化，但还不能彻底治疗疾病，不能令人满足。尤其是，世界上在脑梗塞的治疗方面有效的治疗药物只有组织纤溶酶原激活物(tissue plasminogen activator：tPA)。
虽然有一些开发中的具有神经细胞保护作用的药品，但这些药品不能促进脑梗塞后积极的神经功能恢复。
其中，神经干细胞的再生治疗受到关注，移植研究盛行，但关于脑梗塞的治疗的现状是：由于移植的神经干细胞不存活、或不向神经细胞分化等原因，移植神经干细胞不作为形成神经网络的神经细胞发挥作用。
近年来，对于脑梗塞后发生的神经干细胞等的发生和再生，及接着其发生的分化和成熟，血管发生等血管重塑被认为是必须的。(非专利文献1：J.Clin.Invest.，：114，2004)。因此，脑梗塞后的治疗药所需的条件为，只是抑制神经细胞损伤的恶化的对神经细胞有直接的保护作用是不充分的，为了破裂的缺血半影区(虚血巣周边部)的血管网的再生、重塑，构建新的神经网络的神经轴索伸长作用等被认为是必要的。(非专利文献2：Science，3：272(5262)，p664-666(1996))。
在以上背景下，具有神经轴索伸长作用及血管发生促进作用的可以口服的低分子化合物，被认为有望作为由于此作用而被认为有效的疾病即头部外伤或脊髓损伤等中枢神经损伤，脑梗塞，心肌梗塞或器质性心绞痛等的缺血性心脏病，或严重肢体缺血等的周围动脉闭塞性疾病等疾病，或这些疾病的后遗症的改善或治疗药物，以及，作为基于脑内的功能性及器质性障碍例如来源于脑梗塞后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化后遗症等脑缺血性障碍的各症状及来源于老年痴呆、阿尔茨海默病、帕金森氏症、头部外伤后遗症、脊髓损伤后遗症、脑手术后遗症等的各种器质性障碍的疾病的改善或治疗药物。
另外，作为周围动脉闭塞性疾病，可列举，闭塞性动脉硬化、伯格氏病、雷诺氏病等，具有血管发生促进作用的化合物，被认为在引起阻塞的部位有效地发挥作用，尤其对现有药物的效果不被认可的重症疾病，即严重肢体缺血等有效性非常高。
专利文献1：日本特开2005-239711号公报
非专利文献1：A.Taguchi，et al.，J.Clin.Invest.，114：3，p330-338(2004)
非专利文献2：M.Barinaga，Science，3：272(5262)，p664-666(1996)
发明内容
因此，本发明的目的在于，提供一种同时具有神经轴索伸长作用和血管发生促进作用，安全性高，适于片剂、散剂等口服制剂，注射剂等非口服制剂，软膏剂、巴布剂(パツプ剤)等外用制剂等的制剂化的，头部外伤或脊髓损伤等中枢神经损伤，脑梗塞，心肌梗塞或器质性心绞痛等的缺血性心脏病，或严重肢体缺血等的周围动脉闭塞性疾病，或这些疾病的后遗症的改善或治疗药物。
为解决上述课题，本发明为下式(I)表示的化合物及其药理学上被允许的盐，
[化1]
Figure BDA00003511493000031
[式中；
Nx基表示含有一个或两个氮原子的芳香族六元环，
R0、R1及R2各自独立地表示氢原子、卤原子、羟基、碳原子数为1～5的直链或支链烷氧基、乙酰基、氨甲酰基、羧基、碳原子数为1～5的直链或支链酯基、非取代或被卤原子取代的碳原子数为1～5的直链、支链或环状烷基、-NR3R4基团(其中，R3及R4各自独立地表示氢原子、氧原子、非取代或被卤原子取代的碳原子数为1～5的直链、支链或环状烷基、或碳原子数为2～10的直链或支链烷氧基羰基)，
R5和R6各自独立地表示氢原子、非取代或被卤原子取代的碳原子数为1～5的直链、支链或环状烷基，
R7表示碳原子数为1～5的直链、支链或环状烷基，
E表示氧原子或-NR8基团(其中R8为氢原子或碳原子数为1～5的直链或支链烷基)，
n表示从0至5的整数，
X及Y各自独立地表示化学键；非取代、或被羟基或烷氧基以1至4个取代的碳原子数为1～5的直链或支链亚烷基；非取代、或被羟基、氧原子或烷基以1至4个取代的碳原子数为3～6的亚环烷基(cycloalkylene)；非取代、或被羟基、氧原子或烷基以1至4个取代的亚杂环烷基(heterocycloalkylene)；非取代、或被碳原子数为1～5的烷基以1至4个取代的碳原子数为2～4的亚烯基(alkenylene)；-NHCO-；-CONH-；-CO-或-SO2-，
Q表示氢原子；非取代的苯基、或被以下基团取代的苯基：卤原子、羟基、碳原子数为1～5的直链或支链烷氧基、非取代或被卤原子取代的碳原子数为1～5的直链或支链烷基、氰基、氨基、羧基、氨甲酰基、乙酰基、甲磺酰基或苯基；非取代的苯硫基(チオフエニル基)、或被以下基团取代的苯硫基：卤原子、羟基、碳原子数为1～5的直链或支链烷氧基、非取代或被卤原子取代的碳原子数为1～5的直链或支链烷基、氰基、氨基、羧基、氨甲酰基、乙酰基、甲磺酰基或苯基；非取代的苯氧基、或被以下基团取代的苯氧基：卤原子、羟基、碳原子数为1～5的直链或支链烷氧基、非取代或被卤原子取代的碳原子数为1～5的直链或支链烷基、氰基、氨基、羧基、氨甲酰基、乙酰基、甲磺酰基或苯基；非取代的苯甲酰基、或被以下基团取代的苯甲酰基：卤原子、羟基、碳原子数为1～5的直链或支链烷氧基、非取代或被卤原子取代的碳原子数为1～5的直链或支链烷基、氰基、氨基、羧基、氨甲酰基、乙酰基、甲磺酰基或苯基；非取代的吡啶基、或被以下基团取代的吡啶基：卤原子、羟基、碳原子数为1～5的直链或支链烷氧基、非取代或被卤原子取代的碳原子数为1～5的直链或支链烷基、氰基、氨基、羧基、氨甲酰基、乙酰基、甲磺酰基或苯基；非取代的喹啉基、或被以下基团取代的喹啉基：卤原子、羟基、碳原子数为1～5的直链或支链烷氧基、非取代或被卤原子取代的碳原子数为1～5的直链或支链烷基、氰基、氨基、羧基、氨甲酰基、乙酰基、甲磺酰基或苯基；非取代的异喹啉基、或被以下基团取代的异喹啉基：卤原子、羟基、碳原子数为1～5的直链或支链烷氧基、非取代或被卤原子取代的碳原子数为1～5的直链或支链烷基、氰基、氨基、羧基、氨甲酰基、乙酰基、甲磺酰基或苯基；或者，非取代的苯并咪唑基、或被以下基团取代的苯并咪唑基：卤原子、羟基、碳原子数为1～5的直链或支链烷氧基、非取代或被卤原子取代的碳原子数为1～5的直链或支链烷基、氰基、氨基、羧基、氨甲酰基、乙酰基、甲磺酰基或苯基。但是，当R7为环丙基，且E表示氧原子时，Nx基不表示3-吡啶基]。
根据本发明提供的式(I)所表示的含氮芳香族六元环衍生物的化合物为新型化合物，其同时具有神经轴索伸长作用及血管发生促进作用，在各种药理实验中其效果突出、且安全性高，可以作为药品使用，而且，适于制剂化。
附图说明
[图1]为表示试验例4中实施例化合物65的结果的图。
[图2]为表示试验例4中实施例化合物92的结果的图。
[图3]为表示试验例4中实施例化合物114的结果的图。
[图4]为表示试验例4中实施例化合物130的结果的图。
[图5]为表示试验例4中实施例化合物135的结果的图。
[图6]为表示试验例4中实施例化合物136的结果的图。
[图7]为表示试验例5中LVEDP的结果的图。
[图8]为表示试验例5中LVdP/dt max的结果的图。
[图9]为表示试验例5中肺重量的结果的图。
[图10]为表示试验例5中血浆中BMP浓度的结果的图。
[图11]为表示试验例6中实施例化合物65的结果的图。
[图12]为表示试验例6中实施例化合物108的结果的图。
[图13]为表示试验例6中实施例化合物130的结果的图。
[图14]为表示试验例6中实施例化合物135的结果的图。
[图15]为表示试验例6中实施例化合物137的结果的图。
[图16]为表示试验例7的结果的图。
具体实施方式
下面详细说明本发明。
本发明提供的式(I)表示的化合物中，
作为Nx基，作为含有1个氮原子的含氮芳香族六元环，可以列举吡啶基。
作为Nx基，作为含有2个氮原子的含氮芳香族六元环，可以列举嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基。
具体而言，取代基：
[化2]
Figure BDA00003511493000061
可列举为包含
Figure BDA00003511493000062
的非取代或任选被R0、R1、R2及R10基团取代的芳香族六元环。
其中，R0、R1、R2及R10各自独立地表示氢原子、卤原子、羟基、烷氧基、乙酰基、氨甲酰基、羧基、酯基、非取代或被卤原子取代的碳原子数为1～5的直链、支链或环状烷基、-NR3R4基团(R3及R4各自独立地表示氢原子、氧原子、非取代或被卤原子取代的碳原子数为1～5的直链、支链或环状烷基或烷氧基羰基)。
取代基R0～R4及R10的定义中，作为“卤原子”可列举氟原子、氯原子、溴原子；此外，作为“烷氧基”可列举甲氧基、乙氧基等碳原子数为1～5的直链或支链烷氧基；此外，“烷基”可列举非取代的或被氟原子、氯原子、溴原子等卤原子以1～3个取代的甲基、乙基、丙基、三氟甲基等碳原子数为1～5的直链或支链烷基。
作为“酯基”，可列举甲酯、乙酯、异丙酯等碳原子数为1～5的直链或任选为支链的酯基。
此外，作为“烷氧基羰基”，可列举甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等碳原子数为2～10的直连或支链烷氧基羰基。
R5和R6各自独立地表示氢原子、非取代或被卤原子取代的碳原子数为1～5的直链、支链或环状烷基，R7表示烷基。
取代基R5～R6的定义中，作为“烷基”，可列举甲基、乙基、丙基、环丙基、三氟甲基等碳原子数为1～5的直链、支链或环状烷基；被氟原子、氯原子、溴原子等卤原子以1～3个取代的碳原子数为1～5的直链或支链烷基。
取代基R7的定义中，作为“烷基”可列举甲基、乙基、丙基、环丙基等碳原子数为1～5的直链、支链或环状烷基。
E表示氧原子或-NR8基团(其中R8为氢原子或烷基)。
-NR8基团中，作为以R8表示的“烷基”，表示甲基、乙基、丙基、三氟甲基等碳原子数为1～5的直链或支链烷基。另外，该烷基可以被氟原子、氯原子、溴原子等的1～3个卤原子取代。
X及Y各自独立地表示化学键；非取代、或被羟基或烷氧基以1至4个取代的亚烷基；非取代、或被羟基、氧原子或烷基以1至4个取代的亚环烷基；非取代、或被羟基、氧原子或烷基以1至4个取代的亚杂环烷基；非取代、或被碳原子数为1～5烷基以1至2个取代的亚烯基；-NHCO-；-CONH-；-CO-或-SO2-。
X及Y的定义中，作为亚烷基，可列举亚甲基、甲基亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基等碳原子数为1～5的直链或支链亚烷基。
另外，作为亚环烷基，可列举1，1-亚环丙基、1，2-亚环丙基、1，1-亚环丁基、1，2-亚环丁基、1，1-亚环戊基、1，2-亚环戊基、1，1-亚环己基、1，2-亚环己基、2-羟基-1，1-亚环戊基、3-羟基-1，2-亚环戊基等碳原子数为3～6的亚环烷基。
此外，作为亚杂环烷基，可列举四氢-2H-吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、2-氧代吡咯烷基、氮杂环丁烷基等可含有一个或以上的氧原子或氮原子的碳原子数为3～6的亚杂环烷基。
作为亚烯基，可列举亚乙烯基、丁二烯基(butadiene)等碳原子数为2～4的亚烯基，作为亚烯基的取代基的碳原子数为1～5的烷基，可列举甲基、乙基、丙基、异丙基等直链或支链烷基。
所谓“化学键”，意味着直接键合。因此，当“X”及“Y”共同为化学键时，两个与“X”及“Y”邻接的取代基直接键合，作为“X”及“Y”的基团不存在。
取代基“Q”的定义中，与上述定义相同。作为苯基、苯硫基、苯氧基、苯甲酰基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基或苯并咪唑基中的取代基的优选基团，可列举氟原子、氯原子、溴原子等卤原子；羟基；甲氧基、乙氧基等碳原子数为1～5的直链或支链烷氧基；被卤原子以1～3个取代的碳原子数为1～5的直链或支链烷基；氰基；氨基；羧基；氨甲酰基；乙酰基；甲磺酰基等。
作为被卤原子取代的碳原子数为1～5的直链或支链烷基中的卤原子，可列举氟原子、氯原子、溴原子。
本发明的化合物为新型化合物，但作为与骨架的一部分类似的化合物的相关文献，可列举日本特表2003-507456号公报、WO01/79170、WO00/23076。但是，例如相对于日本特表2003-507456号公报举出的作为趋化因子受体活性调节剂的化合物，本发明的实施例化合物65、85、91、102、109、130及135在化合物浓度为10μM时，对于趋化因子CCR3受体的亲和性，分别为0.0、2.4、18、0.0、16、3.5、22％，没有对趋化因子CCR3受体的亲和性，被认为避开了令人担忧的副作用。
本发明的通式(I)表示的化合物，可作为异构体型(例如，互变异构体、镜像异构体、几何异构体或非对映异构体)存在。因此，本发明包含全部这样的异构体及全部比率的它们的混合物。
本发明的通式(I)表示的化合物的制备可以通过其本身公知的方法或这些方法的适当组合来制备。
具体而言，例如，可以根据以下的反应工序(a)、(b)、(c)及(d)来制备。
(a)可以通过使通式(IV-b)的化合物与通式(V)的化合物或其盐反应而得到。
[化3]
Figure BDA00003511493000081
[化4]
Figure BDA00003511493000082
或者，
(b)可以通过使通式(II-b)的化合物与通式(VI)的化合物或其盐反应得到，
[化5]
Figure BDA00003511493000091
[化6]
Figure BDA00003511493000092
或者，
(c)可以通过使通式(VII)的化合物与通式(VIII)的化合物或其盐反应而得到，
[化7]
Figure BDA00003511493000093
[化8]
Figure BDA00003511493000094
或者，
(d)可以通过使通式(II-a)的化合物与通式(IX)的化合物反应而得到，
[化9]
Figure BDA00003511493000095
[化10]
Figure BDA00003511493000101
上述记载的从式(II-a)到式(IX)表示的化合物均可作为市售的化合物获得，或者可以应用现有技术制备。
另外，本领域技术人员应该认识到在本发明的工序中，也有需要通过保护基团保护起始试剂或中间体化合物中的羟基或氨基之类的官能团的情况，因此，应该认识到在本发明的式(I)的化合物的制备中包含以下步骤：在适当的阶段加成1个以上的保护基团，以及在后续的适当阶段除去保护基团。
所述的官能团的保护及脱保护方法，例如记载在“Protective Groups inOrganic Chemistry”、J.W.F.McOmie编、Plenum Press(1973)；“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”、2nd edition、T.W.Greene及P.G.M.Wuts、Wiley-Interscience(1991)：及“Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis4th.edition”；T.W.Greene及P.G.M.Wuts、Wiley-Interscience(2006)的各出版物中。
例如，作为官能团羟基的保护基团，只要是可以作为通常的羟基的保护基团使用的基团，则可以是任何基团，例如可列举：苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、1，1-二甲基丙氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、乙烯基氧基羰基及烯丙氧基羰基等烷氧基羰基；乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、新戊酰基及苯甲酰基等酰基；甲基、叔丁基、2，2，2-三氯乙基及2-三甲基甲硅烷基乙基等低级烷基；苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基及三苯甲基等芳基低级烷基；烯丙基等低级烯基；炔丙基等低级炔基；四氢呋喃基、四氢吡喃基及四硫代吡喃基等含氮及含硫杂环基；甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、1-乙氧基乙基及1-甲基-1-甲氧基乙基等低级烷氧基及烷硫基烷基；甲磺酰基及对甲苯磺酰基等低级烷基及芳基磺酰基；及三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基及叔丁基二苯基甲硅烷基等取代甲硅烷基。
作为氨基的保护基团，包含全部的可以作为通常的氨基的保护基团使用的基团，例如可列举：苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、1，1-二甲基丙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、乙烯基氧基羰基及烯丙基氧基羰基等烷氧基羰基；乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯乙酰基、邻苯二甲酰、丁二酰基、丙氨酰基、亮氨酰基及苯甲酰基等酰基；苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、二苯甲基及三苯甲基等芳基低级烷基；2-硝基苯硫基及2，4-二硝基苯硫基等芳基硫基；甲磺酰基及对甲苯磺酰基等低级烷基及芳基磺酰基；N，N-二甲氨基亚甲基等二低级烷基氨基低级亚烷基；苯亚甲基、2-羟基苯亚甲基及2-羟基-5-氯苯亚甲基等芳基低级亚烷基；3-羟基-4-吡啶基亚甲基等含氮杂环式亚烷基；亚环己基、2-乙氧基羰基亚环己基及2-乙氧基羰基亚环戊基等亚环烷基；二苯基磷酰基等磷酰基；及三甲基甲硅烷基等取代甲硅烷基等。
本发明的化合物及中间体可以使用标准方法从其反应混合物中分离，在必要时，可以进一步纯化。
以下，对各反应工序进行详细说明。
[反应工序(a)]
本反应工序具体以以下的化学反应式表示。
[化11]
Figure BDA00003511493000121
上述反应式中，R0～R7、E、Nx、n、X、Y及Q与前述记载相同。
取代基R9为甲基、乙基、叔丁氧基、苄基之类的烷基，取代基L1～L2为容易与氨基、羟基交换的离去基团，具体而言，可举例为氯原子、溴原子、碘原子等卤原子；甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基之类的烷基磺酰基氧基；对甲苯磺酰基氧基、3-硝基苯磺酰基氧基之类的芳基磺酰基氧基等。
本工序，基本地，通过化合物(II-a)与酯衍生物(III-a)的反应得到化合物(IV-a)后，通过水解而制备羧酸化合物(IV-b)。接着，使所得化合物(IV-b)与胺衍生物(V)发生缩合反应，可以得到本发明的一个目标化合物(I)。
另外，作为获得化合物(IV-a)的其他方法，可以通过将化合物(II-a)衍生为化合物(II-b)后，使其与酯衍生物(III-b)发生反应而得到。
另外，在本反应工序中，需要通过保护基团来保护羟基或氨基之类的官能团的情况，可以包含在适当的阶段加成1个以上的保护基团的加成工序，以及后续的除去工序。
例如，在化合物(I)中，当R0表示-NR3R4基团，并且R3或R4表示甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基，苄氧基羰基，苄基或共同表示氧原子等，作为保护基团使用时，有时也经过以下反应工序：根据需要通过脱去氮原子上的保护基团，或实施向其他官能团的转换反应，从而得到R3或/和R4被转换为氢原子的目标化合物(I)。
下面进一步详细说明各工序。
工序1：
作为本工序中起始原料的式(II-a)及酯衍生物(III-a)化合物可以作为市售品得到，或使用现有技术制备得到。
作为此类化合物(II-a)的制备方法，例如可以通过以“新編ヘテロ環化合物基礎編，山中宏、坂本尚夫ら，講談社サイエンテイフイク(2004)”及“新編ヘテロ環化合物応用編，山中宏、坂本尚夫ら，講談社サイエンテイフイク(2004)”中记载的方法为基准，或者适当的组合、或者应用它们来实施。
另外，作为酯衍生物(III-a)，例如可以列举溴乙酸乙酯、2-溴丙酸乙酯、2-溴-2-甲基丙酸乙酯等。
本工序中，作为其第1步，可通过使化合物(II-a)与酯衍生物(III-a)反应，生成化合物(IV-a)来实施。
该反应可通过以下方式实施：在苯、甲苯、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲醛、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙醚、乙二醇、二氯甲烷、氯仿等不参与反应的溶剂中，根据需要，在三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等有机碱或钠、氢化钠、钾、氢化钾、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氟化铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等无机碱存在下，在-20℃～150℃下，优选在0℃～100℃下，将化合物(II-a)与1.0～1.5当量的酯衍生物(III-a)一起搅拌。
在本反应中，根据需要，可将多种有机碱与无机碱组合使用，另外，也可添加碘化钠、碘化钾、碘化四丁基铵或冠醚等。
工序2及工序3：
本工序为化合物(IV-a)的其他途径的合成方法。即，通过将化合物(II-a)衍生为化合物(II-b)后，使其与酯衍生物(III-b)发生反应，衍生为化合物(IV-a)来实施。
首先，根据化合物(II-b)的取代基L2的种类，向化合物(II-b)的转换反应(工序2)可采用多种方法。例如，当L2表示氯原子，溴原子等卤原子时，可通过使化合物(IIa)在三氯氧化磷(POCl3)和五氯化磷(PCl5)共同存在下，或单独使用三氯氧化磷、五氯化磷、三溴氧化磷(POBr3)、五溴化磷(PBr5)等进行反应来实施，另外根据需要可在苯、甲苯、乙酸乙酯、二噁烷、氯仿、二氯甲烷等惰性溶剂中实施。
另外，作为离去基团，当L2表示甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基之类的烷基磺酰氧基；对甲苯磺酰氧基、3-硝基苯磺酰氧基之类的芳基磺酰氧基等时，可通过以下方式实施：在甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、二噁烷、氯仿、乙腈等惰性溶剂中，根据需要，在三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等有机碱或钠、氢化钠、钾、氢化钾、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氟化铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等无机碱存在下，在-20℃～150℃下，优选在0℃～100℃下，将化合物(II-a)与1.0～1.5当量的甲磺酰氯(MsCl)、对甲苯磺酰氯(TsCl)、三氟甲磺酸酐(Tf2O)等一起搅拌。
上述各反应中所得的化合物，可直接用于下一工序，但根据需要，也可通过通常使用的纯化方法，例如重结晶、柱色谱等方法纯化后使用。
其次，通过使根据上述方法制备的化合物(II-b)与酯衍生物(III-b)反应，可衍生为化合物(IV-a)(工序3)。
该反应可通过以下方式实施：在苯、甲苯、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲醛、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙醚、乙二醇、二氯甲烷、氯仿等不参与反应的溶剂中，根据需要，在三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等等有机碱或者钠、氢化钠、钾、氢化钾、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氟化铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等无机碱存在下，在-20℃～150℃下，优选在0℃～100℃下，将化合物(II-b)与1.0～1.5当量的酯衍生物(III-b)一起搅拌。
另外，在本反应中，也可根据需要添加碘化钠、碘化钾、碘化四丁基铵或冠醚等。
作为本反应中使用的化合物(III-b)，可以使用市售品或公知的化合物，或以公知的方法容易合成得到的化合物。
作为这样的化合物(III-b)的具体示例，例如，可以列举羟乙酸、羟乙酸甲酯、羟乙酸乙酯、羟乙酸叔丁酯、羟乙酸苄酯、乳酸、乳酸甲酯、乳酸乙酯、乳酸叔丁酯、乳酸苄酯、2-羟基异丁酸、2-羟基异丁酸甲酯、2-羟基异丁酸乙酯、2-羟基异丁酸叔丁酯、甘氨酸、甘氨酸甲酯、甘氨酸乙酯、甘氨酸叔丁酯、甘氨酸苄酯、肌氨酸、肌氨酸甲酯、肌氨酸乙酯、肌氨酸甲酯、丙氨酸、丙氨酸甲酯、丙氨酸乙酯、丙氨酸叔丁酯、丙氨酸苄酯、N-甲基丙氨酸、2-氨基异丁酸、2-氨基异丁酸甲酯、2-氨基异丁酸乙酯、2-氨基异丁酸叔丁酯、2-氨基异丁酸苄酯、2-(甲氨基)异丁酸等。
工序4及工序5：
根据上述方法制备的化合物(IV-a)，通过按照通常的方法水解(工序4)而衍生为羧酸(IV-b)，所得羧酸(IV-b)可进一步与胺衍生物(V)酰胺缩合而衍生为酰胺体(I)。
作为在与化合物(IV-b)的缩合反应中使用的化合物(V)，可以使用公知的化合物，或以公知的方法容易合成得到的化合物。
该酰胺化反应条件，可以应用Compendium for Organic Synthesis(Wiley-Interscience：A Division of Jhon Wiley&Sons社)中记载的方法。
例如，根据需要，在有机或无机碱存在下，用氰基膦酸二乙酯(DEPC)、叠氮化磷酸二苯酯(diphenyl phosphorazidate，DPPA)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、2-碘-1-甲基吡啶鎓、丙基膦酸酐(propanephosphonic acid anhydride)、2-氯-1，3-二甲基咪唑啉鎓盐酸盐、2-氯-1，3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸盐或苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP试剂)等处理羧酸衍生物(IV-b)，然后或预先加入胺衍生物(V)使其反应而得到酰胺体(I)。或者，可以将羧酸衍生物(IV-b)向酰基卤、对称酸酐、或混合酸酐等活性酯化合物转换后，使其与胺衍生物(V)反应，得到酰胺衍生物(I)。
另外，这样制备的酰胺衍生物(I)，当R0表示-NR3R4基团，R3或R4表示甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基，苄氧基羰基，苄基或共同表示氧原子等，作为保护基团使用时，有时也经过以下反应工序：根据需要通过脱去氮原子上的保护基团，或实施向其他官能团的转换反应，从而得到R3或/和R4被转换为氢原子的目标化合物(I)。
该反应可通过以下方式实施：根据化合物(I)的氮原子上保护基团的种类，可采用各种方法。例如，通过在甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、二噁烷、氯仿、乙酸等惰性溶剂中，在钯碳、氢氧化钯、铂、氧化铂等催化剂存在下，对R0表示-NR3R4基团(其中R3或R4表示苄基、4-甲氧基苄基、苄氧基羰基、及R3、R4共同表示氧原子而R0表示硝基等)的化合物(I)进行加氢来实施，或通过在酸性条件下，使用锌、氯化锡等进行还原反应来实施。
另外，可通过以下方式实施：将作为保护基团的R3或R4表示叔丁氧基羰基、乙氧基羰基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、乙酰基或甲酰基的化合物(I)，在甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、二噁烷、氯仿、乙腈等惰性溶剂中，通过三氟乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸等的酸处理而脱保护。
上述各反应中所得的化合物(I)，可根据需要通过通常使用的纯化方法，例如重结晶、柱色谱等方法来纯化。
[反应工序(b)]
本工序具体而言以以下化学反应式表示。
[化12]
Figure BDA00003511493000161
上述反应式中，R0～R2、R5～R7、E、Nx、n、X、Y、L2及Q与前述记载相同，取代基R9表示氢原子，P表示保护基团。
作为保护基团，例如，可列举为苄基、对甲氧基苄基、叔丁氧基羰基、乙氧基羰基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基等。
具体而言，可通过化合物(V)与酯衍生物(III-b)的反应来制备化合物(VI)。
另外，作为化合物(VI)的其他途径的合成方法，可通过下述方式实施：使化合物(V)与酯衍生物(III-c)反应而衍生为化合物(X)后，向化合物(VI)转换。
接着，使所得的化合物(VI)与化合物(II-b)反应，可得到本发明的1个目标化合物(I)。
另外，这样制备的酰胺衍生物(I)，当R0表示-NR3R4基团，R3或R4表示甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基，苄氧基羰基，苄基等或共同表示氧原子等，作为保护基团使用时，有时也经过以下反应工序：根据需要通过脱去氮原子上的保护基团，或实施向其他官能团的转换反应，从而得到R3或/和R4被转换为氢原子的目标化合物(I)。
下面进一步详细说明各工序。
工序6及工序7：
作为本工序中起始原料的化合物(III-b)或(III-c)可以作为市售品得到，或使用现有技术制备得到。
本工序中，作为其第1步，可通过使羧酸(III-b)或(III-c)与胺衍生物(V)进行酰胺缩合，从而衍生为酰胺体(VI)或(X)。
该酰胺化反应条件，可以应用Compendium for Organic Synthesis(Wiley-Interscience：A Division of Jhon Wiley&Sons社)中记载的方法。
例如，根据需要，在有机或无机碱存在下，用氰基膦酸二乙酯(DEPC)、叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、2-碘-1-甲基吡啶鎓、丙基膦酸酐、2-氯-1，3-二甲基咪唑啉鎓盐酸盐、2-氯-1，3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸盐或苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP试剂)等处理羧酸衍生物(III-b)或(III-c)，然后或预先加入胺衍生物(III)使其反应，而得到酰胺体(VI)或(X)。
或者，可以将羧酸衍生物(III-b)或(III-c)向酰基卤、对称酸酐、或混合酸酐等活性酯化合物转换后，使其与胺衍生物(V)反应，得到酰胺体(VI)或(X)。
工序8：
当制备化合物(X)时，可通过脱保护反应而向化合物(VI)转换。
该反应根据化合物(X)的保护基团P的种类，可采用各种方法。例如，可通过以下方式实施：当P表示苄基、4-甲氧基苄基、苄氧基羰基等时，可通过在甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、二噁烷、氯仿、乙酸等惰性溶剂中，在钯碳、氢氧化钯、铂、氧化铂等催化剂存在下，对化合物(X)进行加氢。进一步地，作为保护基团P表示叔丁氧基羰基、乙氧基羰基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基等时，可通过在甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、二噁烷、氯仿、乙腈等惰性溶剂中，通过三氟乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸等的酸处理进行脱保护来实施。
上述各反应中所得的化合物，可直接用于下一工序，但根据需要，也可通过通常使用的纯化方法，例如重结晶、柱色谱等方法纯化后使用。
工序9：
可通过使根据上述方法制备的化合物(VI)与化合物(II-b)反应，从而向本发明的化合物即式(I)表示的化合物转换。
本工序中使用的化合物(II-b)，与工序2中记载相同。另外，本反应可用与工序3相同的方法合成化合物(I)。
另外，这样制备的酰胺衍生物(I)，根据需要可通过脱去氮原子上的保护基团，或实施向其他官能团的转换反应，从而向本发明的化合物即式(I)的化合物转换。
该反应，可用与反应工序(a)中记载的相同的方法合成化合物(I)。
上述各反应中所得的化合物，可根据需要通过通常使用的纯化方法，例如重结晶、柱色谱等方法来进行纯化。
[反应工序(c)]
本工序具体而言以以下化学反应式表示。
[化13]
Figure BDA00003511493000191
上述反应式中，R0～R2、R5～R7、E、Nx、n、X、Y及Q与如前述记载相同，P表示保护基团。
作为保护基团，例如可列举：苄基、对甲氧基苄基、叔丁氧基羰基、乙氧基羰基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基等。
取代基L3为容易与氨基交换的离去基团，具体而言，可列举：氯原子、溴原子、碘原子等卤原子；甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基之类的烷基磺酰氧基；对甲苯磺酰氧基、3-硝基苯磺酰氧基之类的芳基磺酰氧基等。
本工序，具体而言，使上述工序4中所得的羧酸衍生物(IV-b)与化合物(XI)进行缩合反应，衍生为酰胺化合物(XII)后，通过进行脱保护反应，制备化合物(VII)。接着，可通过实施所得化合物(VII)与化合物(VIII)的反应而得到目标化合物(I)。
下面进一步详细说明各工序。
工序10：
作为本工序中起始原料的化合物(XI)，可作为市售品得到、或从文献(J.Med.Chem.，36：3707(1993)[R.H.Mach等]、EP0184257-A1[R.A.Stokbroekx等])中已知、或使用现有技术制备而得到。
该酰胺反应的条件，可用与工序5相同的方法合成化合物(XII)。
工序11：
可通过使根据上述方法制备的化合物(XII)进行脱保护反应而向化合物(VII)转换。
该反应，可用与工序8相同的方法合成化合物(VII)。
工序12：
使上述工序11中制备的化合物(VII)与化合物(VIII)反应，可向本发明的化合物即式(I)表示的化合物转换。
本工序，具体而言，可通过以下方式实施：在苯、甲苯、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、乙醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等不参与反应的溶剂中，在三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等有机碱或钠、氢化钠、钾、氢化钾、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氟化铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等无机碱存在下，在-50℃～120℃，优选在-20℃～80℃左右的温度下，使化合物(VII)与1.0～1.5当量的化合物(VIII)反应。
另外，在本反应中，也可根据需要添加碘化钠、碘化钾、碘化四丁基铵或冠醚等。
另外，这样制备的酰胺衍生物(I)，可根据需要，通过脱去氮原子上的保护基团，或实施向其他官能团的转换反应，从而向本发明的化合物即式(I)的化合物转换。
该反应，可用与反应工序(a)中记载相同的方法合成化合物(I)。
上述各反应中所得的化合物，可根据需要通过通常使用的纯化方法，例如重结晶、柱色谱等方法来进行纯化。
[反应工序(d)]
本工序具体而言以以下化学反应式表示。
[化14]
上述反应式中，R0～R2、R5～R7、E、Nx、n、X、Y、L3及Q如前述记载，取代基R9表示氢原子。
本工序，具体而言，可通过使化合物(V)与化合物(III-a)发生缩合反应，衍生为酰胺化合物(IX)后，实施所得化合物(IX)与化合物(II-a)的反应，从而得到目标化合物(I)。
下面进一步详细说明各工序。
工序13：
本工序，作为其第一步，可通过羧酸(III-a)与胺衍生物(V)进行酰胺缩合而衍生为酰胺体(IX)。
该酰胺化反应条件，可用与工序5相同的方法，合成化合物(IX)。
工序14：
本工序14是，使化合物(II-a)与上述工序13中制备的化合物(IX)反应，衍生为本发明的目标化合物即式(I)表示的化合物的工序。
该反应，可用与工序1相同的方法，合成化合物(I)。
另外，这样制备的酰胺衍生物(I)，根据需要通过脱去氮原子上的保护基团、或实施向其它官能团的转换反应，从而向本发明的化合物即式(I)转换。
该反应可以用与反应工序(a)中记载的相同的方法合成化合物(I)。
上述各反应中所得的化合物，可根据需要通过通常使用的纯化方法，例如重结晶、柱色谱等方法来进行纯化。
本发明的通式(I)表示的化合物中含有的各异构体，可以通过通常的方法，例如重结晶法、柱色谱、薄层色谱、高效液相色谱、或使用光学活性试剂的同样的方法来拆分。
可以通过将本发明的通式(I)表示的化合物，溶解在适当的有机溶剂，例如水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯等中，并与无机酸或有机酸处理，得到相应的盐。
其中，作为使用的无机酸，可列举：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、高碘酸等；另外作为有机酸可列举：甲酸、乙酸、丁酸、草酸、丙二酸、丙酸、戊酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、安息香酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等。
本发明的通式(I)的化合物或其盐为低毒性。在以本发明的实施例65的化合物对大鼠进行一天一次、反复口服给药一周的实验中，无毒性量为150mg/kg/天。
本发明的通式(I)的化合物或其盐可自身单独使用，也可根据需要与其它通常的药学上被允许的公知惯用的载体一起制备以以下疾病的改善、治疗为目的的制剂，所述疾病为：由于神经轴索伸长作用或血管发生促进作用引起的头部外伤或脊髓损伤等中枢神经损伤，脑梗塞、心肌梗塞或器质性心绞痛等的缺血性心脏病或严重肢体缺血等的周围动脉闭塞性疾病等疾病，或这些疾病的后遗症。制剂可以使用通常使用的填充剂、膨胀剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等稀释剂或赋形剂来调节。作为这种药物制剂，根据治疗目的可选择各种形态，作为其代表的形态，可列举片剂、丸剂、散剂、液体制剂(液剤)、混悬剂、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、注射剂(液体制剂、混悬剂等)、软膏剂、巴布剂、吸入剂等。
在成型为片剂的形态时，作为载体，例如可以使用乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸等赋形剂；水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖液、淀粉液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等粘合剂；干淀粉、海藻酸钠、琼脂粉末、昆布糖粉末、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯类、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉、乳糖等崩解剂；白糖、硬脂精、可可脂、氢化油等崩解抑制剂；季胺碱、十二烷基硫酸钠等促吸收剂；甘油、淀粉等保湿剂；淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶态硅酸等吸附剂；精制滑石、硬脂酸盐、硼酸粉末、聚乙二醇等润滑剂等。
另外，片剂为根据需要施以通常的包衣的片剂，例如可以为糖衣片、明胶包衣片、肠溶包衣片、薄膜包衣片，或双层片、多层片。
在成型为丸剂的形态时，作为载体，例如可以使用葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高岭土、滑石等赋形剂；阿拉伯胶粉、西黄耆胶粉、明胶、乙醇等粘合剂；昆布糖、琼脂等崩解剂等。
在成型为栓剂的形态时，作为载体，例如可以使用聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯类、明胶、半合成甘油酯等。
胶囊剂可通过以下方法调制：按照通常的方法，通常将本发明化合物与上述列举出的各种载体混合并填充到硬质明胶胶囊、软质胶囊等中。
当作为注射剂调制时，液体制剂、乳剂、及混悬剂被杀菌，且优选为与血液等渗，成型为这些形态时，作为稀释剂，可以使用例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧基化异硬脂醇、聚氧化异硬脂醇、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯类等。
另外，在这种情况下，为调节等渗性溶液，可以使药物制剂中含有足够量的食盐、葡萄糖或者甘油，而且可以添加通常的助溶剂、缓冲剂、无痛化剂等。
另外，根据需要，可以使药物制剂中含有着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂等其他药品。
当成型为糊剂、乳膏剂及凝胶剂的形态时，作为稀释剂，可以使用例如白凡士林、石蜡、甘油、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土等。
上述药物制剂的给药方法没有特别的限制，可以根据各种制剂形态、患者年龄、性别其他条件、疾病的程度等来决定。例如片剂、丸剂、液体制剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂及胶囊剂为口服给药。注射剂为单独或与葡萄糖、氨基酸等通常的补液混合后静脉内给药，另外，根据需要，可单独在肌肉内、皮内、皮下或腹腔内给药。栓剂为直肠内给药。软膏剂、巴布剂为透皮给药。吸入剂等为以鼻腔或经肺的形式经粘膜给药。
作为本发明的由于伸长神经轴索或促进血管发生而引起的头部外伤或脊髓损伤等中枢神经损伤、脑梗塞，脑梗塞，心肌梗塞或器质性心绞痛等缺血性心脏病等缺血性心脏病或重症肢体缺血等的周围动脉闭塞性疾病等疾病或这些疾病的后遗症的改善、治疗剂的给药量，根据种种因素而不同，例如根据应治疗的患者的症状、严重程度、年龄、有无并发症等而不同，或根据给药途径、剂型、给药次数等而不同，但当口服给药时，作为有效成分，通常0.1～1000mg/天/人，优选为1～500mg/天/人，当胃肠外给药时，可以以口服给药时的1/100～1/2量给药。这些给药量可以根据患者年龄、症状等适当地增减。
实施例
以下，通过实施例详细说明本发明，但本发明不受这些实施例的限定。
另外，以下的实施例中的化合物序号与后述表中化合物序号相同。
实施例1：4，6-二甲基-5-硝基嘧啶-2-醇(化合物1)的制备
在冰冷却下，将4，6-二甲基嘧啶-2-醇盐酸盐(20.0g)加入到浓硫酸(94.2g)中。接着在冰冷却下，对此混合物，在5℃以下边搅拌边加入发烟硝酸(15.7g：d＝1.52)，缓慢升温至室温(20-30℃)后，在室温(20～30℃)下搅拌一夜。将反应液加入到冰(340g)中，然后用10N-氢氧化钠水溶液中和至pH约为2.5(20℃以下)。用异丙醇(225mL)进行2次萃取，减压浓缩有机层，得到33.1g残渣。向所得残渣中加入氯仿660mL、甲醇66mL，回流30分钟，50℃下搅拌30分钟后，通过过滤除去不溶物。将滤液减压浓缩至210g，加入氯仿100mL再次浓缩，浓缩至133g。在室温(20～30℃)下搅拌残渣30分钟、冰冷却下搅拌2小时，滤取析出的结晶。冷氯仿洗涤，干燥得到13.1g目标物。
根据需要，将一部分用硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)纯化，用二氯甲烷重结晶得到纯化品。
实施例2：2-氯-46-二甲基-5-硝基嘧啶(化合物2)的制备
将化合物1(500mg)及磷酰氯(3.89g)的混合物在回流下搅拌3小时。反应结束后，减压浓缩，向残渣中加入氯仿和水，接着在冷却下，用2N-氢氧化钠水溶液中和至pH＝5～7。用氯仿进行萃取，减压浓缩有机层，得到411mg目标物。根据需要，将一部分用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)纯化，得到纯化品。
实施例3：5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-醇(化合物3)的制备
将化合物1(1.0g)、5％Pd-C(131mg)混悬于甲醇(60mL)中，反复3次减压、氢置换，然后在氢气氛围下，在室温(20～30℃)下，激烈搅拌8小时。反应结束后，进行硅藻土(Celite)过滤，用甲醇洗涤过滤物。通过减压蒸馏除去滤液中溶剂，以黄色固体的形式得到853mg目标粗化合物3。
实施例4：4，6-二异丙基嘧啶-2-醇(化合物4)的制备
将4，6-二异丙基嘧啶-2-基碳酸叔丁基酯(42mg)溶解于二氯甲烷(4mL)中，冰冷却下加入三氟乙酸(1mL)。然后在室温(20～30℃)下搅拌1小时。反应结束后，减压浓缩，用硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化残渣，以棕色无定形的形式得到目标物8.5mg(收率30％)
实施例5：4，6-二异丙基-5-硝基嘧啶-2-醇(化合物5)的制备
将化合物4(20mg)混悬于浓硫酸(1mL)、氯仿(1mL)的混合液中，冰冷却下，在5℃以下边搅拌边加入发烟硝酸(166μL：d＝1.50)，缓慢升温至室温(20～30℃)后，在室温(20～30℃)下搅拌一夜。将反应液加入到冰中，然后用10N-氢氧化钠水溶液中和至pH约为5(20℃以下)。用氯仿进行2次萃取，减压浓缩有机层，用硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1→10∶1)纯化所得残渣，以棕色无定形的形式得到目标物17.8mg(收率49％)。
实施例6：2-(4，6-二甲基-5-硝基嘧啶-2-基氧基)乙酸乙酯(化合物6)的 制备
将化合物1(111.86g)、碳酸钾(274.21g∶3当量)混悬于丙酮(2L)中，在室温(20～30℃)下加入溴乙酸乙酯(165.67g∶1.5当量)。用丙酮(237mL)进行彻底洗涤，然后在50℃下搅拌8小时。冷却至35℃后，减压浓缩，向残渣中加入甲苯(1120mL)，在室温下搅拌一夜。进行抽滤，用甲苯(560mL)洗涤过滤物。将过滤物破碎后，再次用甲苯(450mL)洗涤。通过减压蒸馏除去滤液中溶剂，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶0→4∶1)纯化所得粗体，以黄色固体的形式得到目标物75.98g(收率45％)。
实施例7：2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)乙酸乙酯(化合物7)的 制备
将化合物6(75.98g)、5％Pd-C(7.598g，エヌイ一ケムキヤツト制，STD Type)混悬于乙醇(760mL)中，反复3次减压，氢置换，然后在氢气氛围下，在室温(20～30℃)下激烈搅拌4.5小时。反应结束后，进行精密加压过滤(精密加压濾過)(0.2μM，PTFE)，用乙醇(474mL)洗涤过滤物。通过减压蒸馏除去滤液中溶剂，以淡黄色固体的形式得到目标物66.99g(收率99.9％)
实施例8：2-(5-叔丁氧基羰基氨基)-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)乙酸乙 酯(化合物8)的制备
将化合物7(用1工序前的化合物6以75.98g计算)、二碳酸二叔丁基酯(77.97g)混悬于乙酸乙酯(250mL)中，70℃下搅拌一夜。向反应混合液中逐步加入己烷(576mL)后，接种少量的化合物8，再逐步加入己烷(288mL)。其后，放置冷却的同时搅拌一夜。通过冰冷却下搅拌两小时后，进行抽滤，用己烷(288mL)洗涤所得固体，干燥，以白色固体的形式得到目标物92.41g(收率95％：2工序的收率)。
实施例9：2-(5-(叔丁氧基羰基氨基)-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)乙酸(化 合物9)的制备
将化合物8(92.4g)混悬于乙醇(127mL)中，在室温(20～30℃)下，加入2N-氢氧化钠水溶液(284mL)。其后在室温(20～30℃)下，搅拌两小时后，在冷却下，向反应混合液中逐步加入2N-HCl水溶液(148mL)。接种少量的化合物9，再逐步加入2N-HCl水溶液(119mL)(内温：10℃以下)。然后，在室温(20～30℃)下，搅拌一夜。通过冰冷却下搅拌3小时后，进行抽滤，用冷却水(193mL)洗涤所得固体，干燥，以白色固体的形式得到目标物74.8g(收率89％)。
实施例10：2-(4，6-二甲基-5-硝基嘧啶-2-基氨基)乙酸乙酯(化合物10) 的制备
在回流下，将化合物2(69mg)、甘氨酸乙酯盐酸盐(102mg)及三乙胺(103μL)的乙醇溶液搅拌3小时。反应结束后，减压浓缩，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)纯化残渣，以淡黄色无定形的形式得到目标物82mg(收率86％)。
实施例11：2-(4，6-二甲基-5-硝基嘧啶-2-基氨基)乙酸(化合物11)的制 备
将化合物10(80mg)混悬于1，4-二噁烷中(1.5mL)中，在室温(20～30℃)下，加入2N-氢氧化钠水溶液(1.5mL)。其后，在室温(20～30℃)下，搅拌8小时。用乙醚洗涤反应液，然后在冷却下，向反应混合液中逐步加入2N-HCl水溶液，中和至pH＝3。用氯仿进行2次萃取，减压浓缩有机层，以淡黄色无定形的形式得到目标物52mg(收率75％)。
实施例12：2-(5-(叔丁氧基羰基氨基)-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)丙酸 (化合物12)的制备
将化合物3(653mg)、二碳酸二叔丁酯(1.02g)的N，N-二甲基甲酰胺(25mL)混合液在50℃下搅拌一夜，将反应液冷却到室温(20～30℃)后，加入碳酸钾(972mg)，接着加入2-溴丙酸乙酯(609μL)，在室温(20～30℃)下搅拌一夜。向反应液中加入水，用乙醚进行2次萃取，减压浓缩有机层。向所得残渣中加入1，4-二噁烷(15mL)，在室温(20～30℃)下，加入2N-钠水溶液(15mL)，然后在室温(20～30℃)下搅拌2小时。用乙醚洗涤反应液，随后在冷却下，向反应混合液中逐步加入2N-HCl水溶液，中和至pH＝3。用氯仿萃取2次，减压浓缩有机层，以淡黄色无定形的形式得到目标物708mg(收率48％：来自实施例3的3工序收率(実施例3より3工程收率))。
实施例13：2-(5-氨基-4，6-二异丙基嘧啶-2-基氧基)乙酸乙酯(化合物13) 的制备
将化合物5(6.7mg)、5％Pd-C(1mg，エヌイ一ケムキヤツト制，STD Type)混悬于甲醇(1mL)中，反复3次减压，氢置换，然后在氢气氛围下，在室温(20～30℃)下激烈搅拌1小时。反应结束后，进行硅藻土过滤，用甲醇洗涤过滤物，减压浓缩滤液。向所得残渣中加入碳酸钾(6.2mg)及二甲基甲酰胺(1mL)，在室温(20～30℃)下，向此混合物中加入溴乙酸乙酯。然后在室温(20～30℃)下搅拌一夜。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)纯化所得残渣，以淡黄色无定形的形式得到目标物0.7mg(收率8％)。
实施例14：2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基氨基)乙酸乙酯(化合物14)的制备
在冰冷却下，向2，4-二氯-5-甲基嘧啶(184mg)及二异丙基乙胺(486μL)的乙腈溶液(3mL)中，加入甘氨酸乙酯盐酸盐(157mg)，然后在40℃下搅拌一夜。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3→1∶1)纯化残渣，以白色无定形的形式得到目标物205mg(收率81％)。
实施例15：2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物15) 的制备
将氢化钠(52mg：60％)混悬于四氢呋喃(3mL)中，在冰冷却下，加入α-羟基异丁酸乙酯(145μL)，在室温(20～30℃)下搅拌30分钟后，在冰冷却下，向此混合物中逐步加入2，4-二氯-5-甲基嘧啶(176mg)，在室温(20～30℃)下搅拌4天。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶49→1∶4.5)纯化残渣，以油状物质的形式得到目标物78mg(收率30％)。
实施例16：2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基氧基)-2-甲基丙酸(化合物16)的制 备
用与实施例11的合成相同的方法从化合物15制备标题化合物。
实施例17：2-(2-氨基-4，6-二甲基嘧啶-5-基氧基)乙酸乙酯(化合物17) 的制备
用与实施例6的合成相同的方法从2-氨基-4，6-二甲基-嘧啶-5-醇制备标题化合物。
实施例18：2-(4-氨基-5-氟-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(化合物18) 的制备
将5-氟胞嘧啶(500mg)、碳酸钾(803mg)混悬于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入溴乙酸乙酯(430μL)。其后在100℃下搅拌一夜。通过过滤除去沉淀物后，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝99∶1→92∶9)纯化所得残渣，以白色无定形的形式得到目标物329mg(收率39％)。
实施例19：2-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基氧基)乙酸乙酯(化合物19)的制 备
将氢化钠(116mg：60％)混悬于四氢呋喃(4mL)中，在冰冷却下，加入羟基乙酸乙酯(273μL)。在室温(20～30℃)下搅拌30分钟后，在室温(20～30℃)下，向此混合物中逐步加入2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶(200mg)，在室温(20～30℃)下搅拌3小时。向反应液中加入水，用氯仿进行2次萃取，减压浓缩有机层，以棕色无定形的形式得到310mg目标粗化合物19。
实施例20：2-(5-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基吡啶-2-基氧基)乙酸乙酯 (化合物20)的制备
将化合物19(319mg)、5％Pd-C(5mg，エヌイ一ケムキヤツト制，STD Type)混悬于甲醇中，反复3次减压、氢置换，然后在氢气氛围下，在室温(20～30℃)下激烈搅拌1小时。反应结束后，进行硅藻土过滤，用甲醇洗涤过滤物，减压浓缩滤液。向所得残渣中加入二甲基甲酰胺，在室温下向此混合物中加入二碳酸二叔丁酯(253mg)。在50℃下搅拌一夜。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取2次，减压浓缩有机层，以黄色油状物质的形式得到368mg目标粗化合物20。
实施例21：2-(5-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基吡啶-2-基氧基)乙酸(化合 物21)的制备
用与实施例11相同的方法从化合物20制备(收率70％：来自实施例19的3工序收率)。
实施例22：2-(3-氯吡嗪-2-基氨基)乙酸乙酯(化合物22)的合成
向2，3-二氯吡嗪(1.0g)的乙醇(10mL)溶液中，加入甘氨酸乙酯盐酸盐(940mg)、三乙胺(1.9mL)，进行微波照射(150℃、10分钟)。将反应混合物减压浓缩后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取生成物。用硫酸钠干燥有机层，减压浓缩有机层。通过用碱性硅胶(富士シリシア化学社制；NH-DM1020)柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化所得残渣，得到目标物212mg(收率15％)。
实施例23：2-(3-氯吡嗪-2-基氨基)乙酸(化合物23)的合成
向化合物22(194mg)的乙醇(0.3mL)溶液中，加入2N-氢氧化钠水溶液(0.6mL)，在室温下搅拌1小时。通过在冰冷却下向反应混合物中加入2N-盐酸中和后，用氯仿萃取(5次)生成物，用硫酸钠干燥有机层，过滤后，减压浓缩，得到目标物38mg(收率23％)。
实施例24：2-(3-氯吡嗪-2-基氧基)乙酸乙酯(化合物24)的合成
用与实施例19相同的方法从2，3-二氯吡嗪和2-羟基乙酸乙酯合成标题化合物。
实施例25：2-(6-氯吡嗪-2-基氧基)乙酸乙酯(化合物25)的合成
用与实施例19相同的方法从2，6-二氯吡嗪和甘氨酸乙酯盐酸盐合成标题化合物。
实施例26：2-(3-氯吡嗪-2-基氧基)乙酸(化合物26)的合成
用与实施例23相同的方法从化合物24合成标题化合物。
实施例27：2-(6-氯吡嗪-2-基氧基)乙酸(化合物27)的合成
用与实施例23相同的方法从化合物25合成标题化合物。
实施例28：2-(5，6-二氯哒嗪-4-基氨基)乙酸乙酯(化合物28)的合成
在回流下，搅拌3，4，5-三氯哒嗪(300mg)、甘氨酸乙酯盐酸盐(228mg)及二异丙基乙胺(844μL)的乙醇溶液3小时。反应结束后，减压浓缩，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9→1∶1)纯化残渣，以淡桃红色无定形的形式得到标题化合物126mg(收率31％)。
实施例29：2-(3，5-二氯哒嗪-4-基氨基)乙酸乙酯(化合物29)的合成
在实施例28的制备中，也以淡桃红色无定形的形式得到标题化合物78mg(收率19％)。
实施例30：2-(2-((1-苄基哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-氧代乙氧基)-4，6-二 甲基嘧啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯(化合物30)的制备
将化合物9(74.74g)、1-苄基-N-甲基哌啶-4-胺(66.78g∶1.3当量)、三乙胺(127.20g∶5当量)混悬于乙腈(800mL)中，在冰冷却下，逐步加入50％丙基膦酸酐乙酸乙酯溶液(191.99g)。用乙腈(192mL)进行彻底洗涤，然后在室温(20～30℃)下搅拌一夜。减压浓缩，向残渣中加入氯仿(250mL)、随后加入饱和碳酸氢钠水溶液(140mL)，将反应混合物移入分液漏斗中。用氯仿(175mL)进行彻底洗涤后，进行分液操作。分离有机层后，向水层中加入氯仿(175mL)，再次进行分液操作。通过用硫酸镁干燥收集的有机层后，进行抽滤，减压蒸馏除去滤液中溶剂，以黄色无定形的形式得到183.27g目标粗化合物30。
实施例31：4，6-二甲基-2-(2-(甲基(哌啶-4-基)氨基)-2-氧代乙氧基)嘧啶 -5-基氨基甲酸叔丁基酯(化合物31)的合成
通过向化合物30(3.7g)的甲醇(111mL)溶液中加入Pd-C(371mg)，在常压室温下搅拌一夜来加氢。过滤除去催化剂，减压浓缩滤液，得到标题化合物2.9g(收率96％)。
实施例32：2-(2-((1-(环己基甲基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-氧代乙氧 基)-4，6-二甲基嘧啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯(化合物32)的合成
向化合物31(71mg)的二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入溴甲基环己烷(25μL)、二异丙基乙胺(63μL)，在120℃下搅拌8小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取生成物，用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩。通过用碱性硅胶(富士シリシア化学社制；NH-DM1020)柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化所得残渣，得到目标物40mg(收率46％)。
实施例33：2-(2-((1-(4-氯苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-氧代乙氧 基)-4，6-二甲基嘧啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯(化合物33)的合成
用与实施例32的合成相同的方法，使用化合物31和4-氯苄基溴，得到标题化合物。
实施例34：2-(2-((1-异丁基哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-氧代乙氧基)-4，6- 二甲基嘧啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯(化合物34)的合成
用与实施例32的合成相同的方法，使用化合物31和异丁基溴，得到标题化合物。
实施例35：2-(2-((1-苯甲酰基哌啶-4-基)(甲基)氨基))-2-氧代乙氧 基)-4，6-二甲基嘧啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯(化合物35)的合成
用与实施例32的合成相同的方法，使用化合物31与苯甲酰氯，得到标题化合物。
实施例36：4，6-二甲基-2-(2-(甲基(1-苯乙基哌啶-4-基)氨基)-2-氧代乙 氧基)嘧啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯(化合物36)的合成
用与实施例32的合成相同的方法，使用化合物31与苯乙基溴，得到标题化合物。
实施例37：2-(2-((1-(环己烷羰基(cyclohexanecarbonyl))哌啶-4-基)(甲基) 氨基))-2-氧代乙氧基)-4，6-二甲基嘧啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯(化合物37)的 合成
用与实施例32的合成相同的方法，使用化合物31与环己碳酰氯(cyclohexanecarbonyl chloride)得到标题化合物。
实施例38：2-(2-((1-乙酰基哌啶-4-基)(甲基)氨基))-2-氧代乙氧基)-4，6- 二甲基嘧啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯(化合物38)的合成
用与实施例32的合成相同的方法，使用化合物31与乙酰氯得到标题化合物。
实施例39：4，6-二甲基-2-(2-(甲基(1-(苯磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-2-氧代 乙氧基)嘧啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯(化合物39)的合成
用与实施例32的合成相同的方法，使用化合物31与苯磺酰氯得到标题化合物。
实施例40：2-(2-((1-环己基哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-氧代乙氧基)-4，6- 二甲基嘧啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯(化合物40)的合成
用与实施例32的合成相同的方法，使用化合物31与环己酮、三乙酰氧基硼氢化钠得到标题化合物。
实施例41：4，6-二甲基-2-(2-(甲基(1-(哌啶-1-羰基)哌啶-4-基)氨基)-2- 氧代乙氧基)嘧啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯(化合物41)的合成
用与实施例32的合成相同的方法，使用化合物31与1-哌啶碳酰氯，得到标题化合物。
实施例42：4，6-二甲基-2-(2-(甲基(1-(2-甲基苄基)哌啶-4-基)氨基)-2-氧 代乙氧基)嘧啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯(化合物42)的合成
用与实施例32的合成相同的方法，使用化合物31与2-甲基苄基溴得到标题化合物。
实施例43：4，6-二甲基-2-(2-(甲基(1-苯基哌啶-4-基)氨基)-2-氧代乙氧 基)嘧啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯(化合物43)的合成
用与实施例32的合成相同的方法，使用化合物31与苯基硼酸、醋酸铜、吡啶，得到标题化合物。
实施例44：2-(2-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-氧代乙氧 基)-4，6-二甲基嘧啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯(化合物44)的合成
用与实施例32的合成相同的方法，使用化合物31与溴乙基甲基醚得到标题化合物。
实施例45：4，6-二甲基-2-(2-(甲基(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)氨基)-2- 氧代乙氧基)嘧啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯(化合物45)的合成
用与实施例32的合成相同的方法，使用化合物31与3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐得到标题化合物。
实施例46：2-(2-((1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-氧代乙氧 基)-4，6-二甲基嘧啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯(化合物46)的合成
用与实施例32的合成相同的方法，使用化合物31与4-氟苄基溴得到标题化合物。
实施例47：4，6-二甲基-2-(2-(甲基(1-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基) 氨基)-2-氧代乙氧基)嘧啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯(化合物47)的合成
用与实施例32的合成相同的方法，使用化合物31与四氢化糠基溴，得到标题化合物。
实施例48：4，6-二甲基-2-(2-(甲基(1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)氨基)-2-氧代 乙氧基)嘧啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯(化合物48)的合成
用与实施例32的合成相同的方法，使用化合物31与3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(dioxaborolane)-2-基)吡啶、醋酸铜、吡啶，得到标题化合物。
实施例49：2-(2-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-氧代乙氧 基)-4，6-二甲基嘧啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯(化合物49)的合成
将化合物9(100mg)、1-(环丙基甲基)-N-甲基哌啶-4-胺(56.6mg)、三乙胺(234μL)混悬于乙腈(2mL)中，在冰冷却下逐步加入50％丙基膦酸酐乙酸乙酯溶液(273mg)。用乙腈(0.5mL)进行彻底洗涤，然后在室温(20～30℃)下搅拌一夜。减压浓缩反应液，用碱性硅胶(富士シリシア化学社制；NH-DM1020)柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)纯化残渣，以淡黄色无定形的形式得到目标物79mg(收率52％)。
实施例50：2-(2-((1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-氧代乙氧 基)-4，6-二甲基嘧啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯(化合物50)的合成
用与实施例32的合成相同的方法，从化合物31与1-(溴甲基)-3-苯甲醚，制备标题化合物。
实施例51：2-(2-((1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-氧代乙氧 基)-4，6-二甲基嘧啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯(化合物51)的合成
用与实施例32的合成相同的方法，从化合物31与4-(溴甲基)苯甲腈制备标题化合物。
实施例52：4，6-二甲基-2-(2-甲基(1-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)氨 基)-2-氧代乙氧基)嘧啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯(化合物52)的合成
用与实施例32的合成相同的方法，从化合物31与1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯制备标题化合物。
实施例53：4，6-二甲基-2-(2-(甲基(1-(3，4，5-三氟苄基)哌啶-4-基)氨基)-2- 氧代乙氧基)嘧啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯(化合物53)的合成
用与实施例32的合成相同的方法，从化合物31与5-(溴甲基)-1，2，3-三氟代苯制备标题化合物。
实施例54：2-(2-((1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-氧代乙氧 基))-4，6-二甲基嘧啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯(化合物54)的合成
用与实施例32的合成相同的方法，从化合物31与环丙碳酰氯制备标题化合物。
实施例55：2-(2-((1-(联苯-4-基)(甲基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-氧代乙 氧基)-4，6-二甲基嘧啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯(化合物55)的合成
用与实施例32的合成相同的方法，从化合物31与4-(溴甲基)联苯制备标题化合物。
实施例56：2-(1-((1-苄基哌啶-4-基)(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氧 基))-4，6-二甲基嘧啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯(化合物56)的制备
用与实施例49相同的方法，从化合物12与1-苄基-N-甲基哌啶-4-胺制备标题化合物。
实施例57：4，6-二甲基-2-(2-氧代-2-(哌啶-4-基氨基)乙氧基)嘧啶-5-基 氨基甲酸叔丁基酯(化合物57)的制备
用与实施例49相同的方法，从化合物9与4-氨基-1-苄基哌啶制备2-(2-(1-苄基哌啶-4-基氨基)-2-氧代乙氧基)-4，6-二甲基嘧啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯。然后，用与实施例31的合成相同的方法，从2-(2-(1-苄基哌啶-4-基氨基)-2-氧代乙氧基)-4，6-二甲基嘧啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯制备标题化合物。
实施例58：2-(2-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基氨基)-2-氧代乙氧基)-4，6-二 甲基嘧啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯(化合物58)的合成
用与实施例32的合成相同的方法，从化合物57与溴甲基环丙烷制备标题化合物。
实施例59：2-(2-(1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基氨基)-2-氧代乙氧基)-4，6- 二甲基嘧啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯(化合物59)的合成
用与实施例32的合成相同的方法，从化合物57与4-氟苯甲酰氯制备标题化合物。
实施例60：2-(2-((1-苄基哌啶-4-基)(环丙基)氨基)-2-氧代乙氧基)-4，6- 二甲基嘧啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯(化合物60)的制备
用与实施例49的合成相同的方法，从化合物9与1-苄基-N-环丙基哌啶-4-胺制备标题化合物。
实施例61：6-(2-((1-苄基哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-氧代乙氧基)-5-甲基 吡啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯(化合物61)的制备
用与实施例49相同的方法，从化合物21与1-苄基-N-甲基哌啶-4-胺制备标题化合物。
实施例62：N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(4，6-二甲基-5-硝基嘧啶-2-基氨 基)-N-甲基乙酰胺(化合物62)的制备
用与实施例49相同的方法，从化合物11与1-苄基-N-甲基哌啶-4-胺制备标题化合物。
实施例63：2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)-N-(1-苄基哌啶-4- 基)-N-甲基乙酰胺(化合物63)的制备
将化合物62(93mg)、锌(147mg)混悬于乙酸(2mL)中，在室温(20～30℃)下搅拌3小时。将反应液过滤后，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝5∶1→3∶1)纯化残渣，以淡黄色无定形的形式得到目标物25.4mg(收率29％)。
实施例64：4-((4-(2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-甲基乙酰胺) 哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺(化合物64)的制备
用与实施例49同样的方法，从化合物9与4-((4-(甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺制备2-(2-((1-(4-氨甲酰基苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-氧代乙氧基)-4，6-二甲基嘧啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯。然后将2-(2-((1-(4-氨甲酰基苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-氧代乙氧基)-4，6-二甲基嘧啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯溶于二氯甲烷(4mL)中，在冰冷却下加入三氟乙酸(1mL)。然后在室温(20～30℃)下搅拌4～5小时。反应结束后，减压浓缩，用碱性硅胶(富士シリシア化学社制；NH-DM1020)柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化残渣，以白色固体的形式得到目标物28.1mg(收率36％：2工序收率)。
实施例65：2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-苄基哌啶-4- 基)-N-甲基乙酰胺(化合物65)的制备
将化合物30(1工序前的化合物9以74.74g计算，且酰胺化收率以80％计)溶于氯仿(140mL)中，在室温(20～30℃)下，向此溶液中加入6N-HCl水溶液(530mL)。用氯仿(240mL)进行彻底洗涤，然后在室温(20～30℃)下搅拌2.5小时。分离氯仿层后，向水层中加入氯仿(300mL)，一边适当地加入冰(计740.7g)，一边逐步加入4N-氢氧化钠水溶液(805mL)。进一步加入4N-氢氧化钠水溶液(25mL→水层的pH＝8.5)后，加入氯仿(80mL)，进行分液操作。分离氯仿层后，向水层中加入氯仿(200mL)，再次进行分液操作。用硫酸镁干燥在2次萃取操作中收集到的氯仿层后，进行抽滤，通过减压蒸馏除去滤液中溶剂，以淡黄色固体的形式得到目标粗化合物100.15g(收率103.9％：2工序收率)
向所得固体中加入异丙醇(1020mL)，在85℃下加温使其溶解。放置冷却的同时搅拌，在水浴温度为67℃时进行接种，而且就这样搅拌一夜。通过在冰冷却下搅拌2小时后，进行抽滤，用冷异丙醇(150mL)洗涤所得固体，干燥，从而以无色结晶的形式得到目标化合物(异丙醇重结晶品)89.60g(收率92.9％：2工序的收率)。
向此异丙醇重结晶品(50.00g)中加入乙醇(220mL)，加温至85℃使其溶解。放置冷却的同时搅拌，在水浴温度为65℃时进行接种，而且就这样搅拌一夜。通过在冰冷却下搅拌2小时后，进行抽滤，用冷异丙醇(100mL)洗涤所得固体，干燥，从而以白色结晶的形式得到目标物48.18(96％收率)
实施例66：2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-(环丙基甲基)哌 啶-4-基)-N-甲基乙酰胺·2盐酸盐(化合物66)的制备
向化合物49(78mg)的氯仿(1mL)溶液中加入6N-HCl(1mL)，在室温下搅拌1小时。在冰冷却下向反应混合物中加入4N-氢氧化钠水溶液中和后，用氯仿萃取生成物，用硫酸钠干燥有机层，过滤后，减压浓缩。通过用碱性硅胶(富士シリシア化学社制；NH-DM1020)柱色谱(乙酸乙酯)纯化所得残渣，得到2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺37.5mg(收率62％)。接着，向2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺的甲醇溶液中，加入2当量的4N-HCl/1，4-二噁烷溶液。然后减压浓缩。通过用甲醇-乙酸乙酯进行重结晶而以白色结晶的形式得到目标物。
实施例67：2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-(环戊基)哌啶-4- 基)-N-甲基乙酰胺(化合物67)的制备
用与实施例64相同的方法，从化合物9与1-环戊基-N-甲基哌啶-4-胺制备标题化合物。
实施例68：2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-(2-环己基乙基) 哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺·2盐酸盐(化合物68)的制备
用与实施例64相同的方法，从化合物9与N-甲基-1-(2-环己基乙基)哌啶-4-胺，制备2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-(2-环己基乙基)哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺。接着，向2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-(2-环己基乙基)哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺的甲醇溶液中，加入2当量的4N-HCl/1，4-二噁烷溶液。然后减压浓缩。通过用甲醇-乙醚重结晶而以白色结晶的形式得到目标物。
实施例69：2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-甲基-N-(1-(4-(三氟 甲基)苄基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物69)的制备
通过用与实施例64相同的方法，从化合物9与N-甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-胺制备，用二氯甲烷重结晶而得到标题化合物。
实施例70：2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-(环丁烷羰基)哌 啶-4-基)-N-甲基乙酰胺(化合物70)的制备
用与实施例64相同的方法，从化合物9与环丁基(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)甲酮制备标题化合物。
实施例71：2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-(环己基甲基)哌 啶-4-基)-N-甲基乙酰胺(化合物71)的合成
向化合物32(39mg)的氯仿(0.5mL)溶液中，加入6N-HCl(0.7mL)，在室温下搅拌1小时。冰冷却下向反应混合物中加入4N-氢氧化钠水溶液中和后，用氯仿萃取生成物，用硫酸钠干燥有机层，过滤后，减压浓缩。通过用碱性硅胶(富士シリシア化学社制；NH-DM1020)柱色谱(乙酸乙酯)纯化所得残渣，得到标题化合物23mg(收率76％)。
实施例72：2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-(4-氯苄基)哌啶 -4-基)-N-甲基乙酰胺(化合物72)的合成
用与实施例71相同的方法，从化合物33合成标题化合物。
实施例73：2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-异丁基哌啶-4- 基)-N-甲基乙酰胺(化合物73)的合成
用与实施例71相同的方法，从化合物34合成标题化合物。
实施例74：2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-苯甲酰基哌啶-4- 基)-N-甲基乙酰胺(化合物74)的合成
用与实施例71相同的方法，从化合物35合成标题化合物。
实施例75：2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-甲基-N-(1-苯乙基 哌啶-4-基)乙酰胺(化合物75)的合成
用与实施例71相同的方法，从化合物36合成标题化合物。
实施例76：2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-(环己烷羰基)哌 啶-4-基)-N-甲基乙酰胺·盐酸盐(化合物76)的合成
用与实施例71相同的方法，从化合物37合成2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-环己烷羰基)哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺。接着，向2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-环己烷羰基)哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺的甲醇溶液中，加入1当量的4N-HCl/1，4-二噁烷溶液。然后，减压浓缩。通过用甲醇-乙醚重结晶而以淡黄色固体的形式得到目标物。
实施例77：N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧 基)-N-甲基乙酰胺·盐酸盐(化合物77)的合成
用与实施例76相同的方法，从化合物38合成标题化合物。
实施例78：2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-甲基-N-(1-(苯磺酰 基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物78)的合成
用与实施例71相同的方法，从化合物39合成标题化合物。
实施例79：2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-环己基哌啶-4- 基)-N-甲基乙酰胺(化合物79)的合成
用与实施例71相同的方法，从化合物40合成标题化合物。
实施例80：2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-甲基-N-(1-(哌啶-1- 羰基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物80)的合成
用与实施例71相同的方法，从化合物41合成标题化合物。
实施例81：2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-甲基-N-(1-(2-甲基 苄基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物81)的合成
用与实施例71相同的方法，从化合物42合成标题化合物。
实施例82：2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-甲基-N-(1-苯基哌 啶-4-基)乙酰胺(化合物82)的合成
用与实施例71相同的方法，从化合物43合成标题化合物。
实施例83：2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-(2-甲氧基乙基) 哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺·盐酸盐(化合物83)的合成
用与实施例76相同的方法，从化合物44合成标题化合物。
实施例84：2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-甲基-N-(1-(吡啶-3- 基甲基)哌啶-4-基)乙酰胺·盐酸盐(化合物84)的合成
用与实施例76相同的方法，从化合物45合成标题化合物。
实施例85：2-(5-氨基-46-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-(4-氟苄基)哌啶 -4-基)-N-甲基乙酰胺(化合物85)的合成
用与实施例71相同的方法，从化合物46合成标题化合物。
实施例86：2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-甲基-N-(1-((四氢呋 喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物86)的合成
用与实施例71相同的方法，从化合物47合成标题化合物。
实施例87：2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-甲基-N-(1-(吡啶-3- 基)哌啶-4-基)乙酰胺·盐酸盐(化合物87)的合成
用与实施例76相同的方法，从化合物48合成标题化合物。
实施例88：2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-(3-甲氧基苄基) 哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺·盐酸盐(化合物88)的合成
用与实施例76相同的方法，从化合物50合成标题化合物。
实施例89：2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-(4-氰基苄基)哌 啶-4-基)-N-甲基乙酰胺·盐酸盐(化合物89)的合成
用与实施例76相同的方法，从化合物51合成标题化合物。
实施例90：2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-甲基-N-(1-(3-(三氟 甲基)苄基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物90)的合成
用与实施例71相同的方法，从化合物52合成标题化合物。
实施例91：2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-甲基-N-(1-(3，4，5- 三氟苄基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物91)的合成
用与实施例71相同的方法，从化合物53合成标题化合物。
实施例92：2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-(环丙烷羰基)哌 啶-4-基)-N-甲基乙酰胺(化合物92)的合成
用与实施例71相同的方法，从化合物54合成标题化合物。
实施例93：2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-(联苯-4-基甲基) 哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺·盐酸盐(化合物93)的合成
用与实施例76相同的方法，从化合物55合成标题化合物。
实施例94：2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基) 乙酰胺(化合物94)的合成
用与实施例71的合成相同的方法，从化合物31合成标题化合物。
实施例95：N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-甲基 乙酰胺·盐酸盐(化合物95)的合成
用与实施例49相同的方法，从2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基乙酸(117mg)和1-苄基-N-甲基哌啶-4-胺(131mg)合成N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-甲基乙酰胺(147mg：收率62％)。接着，向N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-甲基乙酰胺的甲醇溶液中，加入1当量的4N-HCl/乙酸乙酯溶液。然后通过减压浓缩以白色无定形的形式得到目标物。
实施例96：2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-甲基-N-(1-(4-(三氟甲基) 苄基)哌啶-4-基)乙酰胺·马来酸盐(化合物96)的合成
用与实施例49的合成相同的方法，从2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基乙酸与N-甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-胺合成2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-甲基-N-(1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)乙酰胺。接着，向2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-甲基-N-(1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)乙酰胺的甲醇溶液中加入1当量的马来酸。然后减压浓缩。通过用2-丙醇-二异丙醚重结晶，以白色固体的形式得到目标物。
实施例97：2-(5-氨基-4，6-二甲基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-N-(1-苄基哌啶 -4-基)-N-甲基乙酰胺(化合物97)的合成
将实施例6中得到的副产物2-(4，6-二甲基-5-硝基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(500mg)与5％Pd-C(40mg)混悬于甲醇(20mL)中，反复3次减压、氢置换，然后在氢气氛围下，在室温(20～30℃)下激烈搅拌1小时。反应结束后，进行硅藻土过滤，减压下蒸馏除去滤液中溶剂。将所得残渣与二碳酸二叔丁酯(427mg)溶于二甲基甲酰胺(15mL)中，50℃下搅拌一夜。将反应混合液分配到乙酸乙酯与水中，减压浓缩水层。向所得残渣中加入2N-氢氧化钠水溶液(4mL)，然后在室温(20～30℃)下搅拌6小时。冷却下，向反应混合液中逐步加入2N-HCl水溶液(4mL)，减压浓缩此反应液。加入甲醇，过滤除去不溶物，减压浓缩滤液。用与实施例64相同的方法，从所得残渣与1-苄基-N-甲基哌啶-4-胺得到标题化合物9.5mg(收率1.3％：5工序收率)。
实施例98：2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-(环丙基甲基)哌 啶-4-基)-N-甲基丙酰胺(化合物98)的合成
用与实施例64相同的方法，从化合物12与1-(环丙基甲基)-N-甲基哌啶-4-胺合成标题化合物。
实施例99：2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-苄基哌啶-4- 基)-N-甲基丙酰胺(化合物99)的合成
用与实施例71相同的方法，从化合物56合成标题化合物。
实施例100：N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(4，6-二甲基-5-(甲基氨基)嘧啶-2- 基氧基)-N-甲基丙酰胺(化合物100)的合成
在-78℃下，向化合物56(72mg)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入双(三甲基硅烷基)氨基钾(0.5M甲苯溶液：273μL)。在-78℃下搅拌30分钟后，向此混合物中，逐步加入碘代甲烷(9μL)，缓慢升温至室温(20～30℃)的同时搅拌一夜。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取2次，减压浓缩有机层，用碱性硅胶(富士シリシア化学社制；NH-DM1020)柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶19→1∶1)纯化残渣，制备2-(1-((1-苄基哌啶-4-基)(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氧基)-4，6-二甲基嘧啶-5-基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯7.7mg(收率10％)。接着，用与实施例71的合成相同的方法，从2-(1-((1-苄基哌啶-4-基)(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氧基)-4，6-二甲基嘧啶-5-基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯制备标题化合物2.6mg(收率42％)。
实施例101：2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-(环丙基甲基) 哌啶-4-基)乙酰胺(化合物101)的制备
用与实施例71的合成相同的方法，从化合物58制备标题化合物。
实施例102：2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-(4-氟苯甲酰基) 哌啶-4-基)乙酰胺(化合物102)的制备
用与实施例71的合成相同的方法，从化合物59制备标题化合物。
实施例103：2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-苄基哌啶-4- 基)-N-环丙基乙酰胺(化合物103)的制备
用与实施例71的合成相同的方法，从化合物60制备标题化合物。
实施例104：2-(5-氨基-4，6-二异丙基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-苄基哌啶-4- 基)-N-甲基乙酰胺(化合物104)的合成
用与实施例11相同的方法，从化合物13制备羧酸，然后用与实施例49相同的方法，从此羧酸与1-苄基-N-甲基哌啶-4-胺制备标题化合物。
实施例105：2-(5-氨基-4，6-二异丙基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-(环丙基甲基) 哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺(化合物105)的合成
用与实施例11相同的方法，从化合物13制备羧酸，然后用与实施例49相同的方法，从此羧酸与1-(环丙基甲基)-N-甲基哌啶-4-胺制备标题化合物。
实施例106：2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基氨基)-N-(1-(环丙基甲基)哌啶-4- 基)-N-甲基乙酰胺(化合物106)的制备
用与实施例105相同的方法，从化合物14制备标题化合物。
实施例107：N-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-2-(2-(4-甲氧基苄基氨基)-5- 甲基嘧啶-4-基氨基)-N-甲基乙酰胺(化合物107)的制备
将化合物106(93mg)、4-甲氧基苄基胺(345μL)及二异丙基乙胺(45.5μL)的正丁醇溶液(1.5mL)在回流下搅拌一夜。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1→4∶1)纯化残渣，以白色无定形的形式得到目标物43mg(收率36％)。
实施例108：2-(2-氨基-5-甲基嘧啶-4-基氨基)-N-(1-(环丙基甲基)哌啶 -4-基)-N-甲基乙酰胺(化合物108)的制备
将化合物107(24.9mg)溶于二氯甲烷(1mL)中，冰冷却下加入三氟乙酸(3mL)。然后在室温(20～30℃)下搅拌一夜。反应结束后，减压浓缩，用硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1→4∶1)纯化残渣，以白色无定形的形式得到目标物12.6mg(68％收率)。
实施例109：N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基氨基)-N-甲 基乙酰胺(化合物109)的制备
用与实施例104的合成相同的方法，从化合物14合成标题化合物。
实施例110：N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(2-(4-甲氧基苄基氨基)-5-甲基嘧啶 -4-基氨基)-N-甲基乙酰胺(化合物110)的制备
用与实施例107的合成相同的方法，从化合物109合成标题化合物。
实施例111：2-(2-氨基-5-甲基嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-N- 甲基乙酰胺·马来酸盐(化合物111)的制备
用与实施例108的合成相同的方法，从化合物110合成2-(2-氨基-5-甲基嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺。接着，向2-(2-氨基-5-甲基嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺的甲醇溶液中，加入1当量的马来酸。然后通过减压浓缩来制备标题化合物。
实施例112：N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基氧基)-N，2- 二甲基丙酰胺·马来酸盐(化合物112)的制备
用与实施例96的合成相同的方法，从化合物16与1-苄基-N-甲基哌啶-4-胺合成标题化合物。
实施例113：2-(2-氨基-4，6-二甲基嘧啶-5-基氧基)-N-(1-苄基哌啶-4- 基)-N-甲基乙酰胺(化合物113)的制备
用与实施例104的合成相同的方法，从化合物17合成标题化合物。
实施例114：2-(4-氨基-5-氟-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-N-(1-苄基哌啶-4- 基)-N-甲基乙酰胺(化合物114)的制备
用与实施例104的合成相同的方法，从化合物18合成标题化合物。
实施例115：2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-苄基哌啶-4- 基)-N-甲基乙酰胺·氢溴酸盐(化合物115)的制备
将化合物65(198mg)混悬于甲醇(1mL)中，在室温(20～30℃)下加入氢溴酸(89mg：47％水溶液)。溶解后减压浓缩。向所得残渣中加入乙醇(3mL)，在回流下搅拌。逐步加入水(0.6mL)，确认溶解后，放置冷却的同时搅拌一夜。在冰冷却下搅拌1小时后，进行抽滤，用乙醇洗涤所得固体，干燥，从而以白色结晶的形式得到目标物189mg(收率78％)。
实施例116：2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-苄基哌啶-4- 基)-N-甲基乙酰胺·盐酸盐(化合物116)的制备
将化合物65(200mg)混悬于甲醇(1mL)中，在室温(20～30℃)下加入4N-HCl/1，4-二噁烷溶液(130μL)。溶解后减压浓缩。向所得残渣中加入异丙醇(2.0mL)，回流下搅拌。逐步加入水(0.2mL)，确认溶解后，放置冷却的同时搅拌一夜。在冰冷却下搅拌1小时后，进行抽滤，用异丙醇洗涤所得固体，干燥，从而以淡黄色结晶的形式得到目标物162mg(收率74％)。
实施例117：2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-苄基哌啶-4- 基)-N-甲基乙酰胺·马来酸盐(化合物117)的制备
将化合物65(1.0g)混悬于甲醇(5.0mL)中，在室温(20～30℃)下加入马来酸(307mg)。溶解后减压浓缩。向所得残渣中加入异丙醇(5.0mL)，回流下搅拌。逐步加入水(0.4mL)，确认溶解后，放置冷却的同时搅拌一夜。在冰冷却下搅拌1小时后，进行抽滤，用异丙醇洗涤所得固体，干燥，从而以白色结晶的形式得到目标物1.1g(收率86％)
实施例118：2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-苄基哌啶-4- 基)-N-甲基乙酰胺·甲磺酸盐(化合物118)的制备
将化合物65(202mg)混悬于甲醇(1mL)中，在室温(20～30℃)下加入甲磺酸(50.6mg)。溶解后减压浓缩。向所得残渣中加入异丙醇(1.0mL)，回流下搅拌。确认溶解后，放置冷却的同时搅拌一夜。在冰冷却下搅拌1小时后，进行抽滤，用异丙醇洗涤所得固体，干燥，从而以白色结晶的形式得到目标物232mg(收率92％)
实施例119：2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-苄基哌啶-4- 基)-N-甲基乙酰胺·硝酸盐(化合物119)的制备
将化合物65(186mg)混悬于甲醇(1mL)中，在室温(20～30℃)下加入硝酸(44.3mg：d＝1.42)。溶解后减压浓缩。向所得残渣中加入异丙醇(2.0mL)，回流下搅拌。逐步加入水(240μL)，确认溶解后，放置冷却的同时搅拌一夜。通过冰冷却下搅拌1小时后，进行抽滤，用异丙醇洗涤所得固体，干燥，从而以白色结晶的形式得到目标物116mg(收率54％)。
实施例120：2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-苄基哌啶-4- 基)-N-甲基乙酰胺·甲苯磺酸盐(化合物120)的制备
将化合物65(201mg)混悬于甲醇(1mL)中，在室温(20～30℃)下加入对甲苯磺酸1水合物(99.3mg)。溶解后减压浓缩。向所得残渣中加入异丙醇(2.0mL)，回流下搅拌。逐步加入水(150μL)，确认溶解后，放置冷却的同时搅拌一夜。在冰冷却下搅拌1小时后，进行抽滤，用异丙醇洗涤所得固体，干燥，从而以白色结晶的形式得到目标物247mg(收率84％)。
实施例121：2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-苄基哌啶-4- 基)-N-甲基乙酰胺·乙磺酸盐(化合物121)的制备
将化合物65(202mg)混悬于甲醇(1mL)中，在室温(20～30℃)下加入乙磺酸(58.8mg)。溶解后减压浓缩。向所得残渣中加入乙醇(2.0mL)，回流下搅拌。逐步加入水(100μL)，确认溶解后，放置冷却的同时搅拌一夜。在冰冷却下搅拌1小时后，进行抽滤，用乙醇洗涤所得固体，干燥，从而以白色结晶的形式得到目标物181mg(70％收率)。
实施例122：2-(5-氨基-4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-苄基哌啶-4- 基)-N-甲基乙酰胺·苯磺酸盐(化合物122)的制备
将化合物65(200mg)混悬于甲醇(1mL)中，在室温(20～30℃)下加入苯磺酸1水合物(83.4mg)。溶解后减压浓缩。向所得残渣中加入异丙醇(2.0mL)，回流下搅拌。逐步加入水(230μL)，确认溶解后，放置冷却的同时搅拌一夜。在冰冷却下搅拌1小时后，进行抽滤，用异丙醇洗涤所得固体，干燥，从而以白色结晶的形式得到目标物194mg(69％收率)。
实施例123：N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基-2-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基氨 基)乙酰胺(化合物123)的合成
用与实施例10相同的方法，从2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶与2-氨基-N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺制备。
实施例124：2-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基氧基)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-N- 甲基乙酰胺·盐酸盐(化合物124)的制备
用与实施例76的合成相同的方法，从化合物61合成标题化合物。
实施例125：N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(5-氯吡啶-3-基氧基)-N-甲基乙酰 胺·盐酸盐(化合物125)的制备
用与实施例95的合成相同的方法，从2-(5-氯吡啶-3-基氧基)乙酸合成标题化合物。
实施例126：2-(5-氯吡啶-3-基氧基)-N-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-N- 甲基乙酰胺·盐酸盐(化合物126)的制备
用与实施例95的合成相同的方法，从2-(5-氯吡啶-3-基氧基)乙酸与1-(环丙基甲基)-N-甲基哌啶-4-胺合成标题化合物。
实施例127：N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(3-氯吡嗪-2-基氨基)-N-甲基乙酰 胺·盐酸盐(化合物127)的合成
用与实施例95相同的方法，从化合物23制备。
实施例128：N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(3-氯吡嗪-2-基氧基)-N-甲基乙酰 胺·盐酸盐(化合物128)的合成
用与实施例95相同的方法，从化合物26制备标题化合物。
实施例129：N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(6-氯吡嗪-2-基氧基)-N-甲基乙酰 胺·盐酸盐(化合物129)的合成
用与实施例95相同的方法，从化合物27制备标题化合物。
实施例130：N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基-2-(3-(甲基氨基)吡嗪-2-基氧 基)乙酰胺·盐酸盐(化合物130)的合成
向化合物128(100mg)的乙醇(1mL)溶液中加入甲胺的30％乙醇溶液(120mg)，微波照射(160℃、30分钟)。减压浓缩反应混合物后，加入水，用乙酸乙酯萃取生成物。用硫酸钠干燥有机层，过滤后，减压浓缩。通过用碱性硅胶(富士シリシア化学社制；MH-DM1020)柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化所得残渣，使之成为盐酸盐，从而得到标题化合物68.1mg(63％收率)。
实施例131：N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基-2-(6-(甲基氨基)吡嗪-2-基氧 基)乙酰胺·盐酸盐(化合物131)的合成
用与实施例130相同的方法，从化合物129制备标题化合物。
实施例132：N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(3-(二甲基氨基)吡嗪-2-基氧基)-N- 甲基乙酰胺·马来酸盐(化合物132)的合成
用与实施例130相同的方法，从化合物128与二甲胺盐酸盐制备标题化合物。
实施例133：N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(6-(二甲基氨基)吡嗪-2-基氧基)-N- 甲基乙酰胺·盐酸盐(化合物133)的合成
用与实施例130相同的方法，从化合物129与二甲胺盐酸盐制备标题化合物。
实施例134：2-(3-氨基吡嗪-2-基氧基)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基乙 酰胺·盐酸盐(化合物134)的合成
向化合物128(100mg)的乙醇(1mL)溶液中，加入(4-甲氧苯基)甲胺(40mg)，微波照射(160℃。100分钟)。减压浓缩反应混合物后，加入水，用乙酸乙酯萃取生成物。用硫酸钠干燥有机层，过滤后，减压浓缩。用碱性硅胶(富士シリシア化学社制；MH-DM1020)柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化所得残渣，得到无色油状物(46.7mg)。将其溶于氯仿(1mL)中，加入三氟乙酸(1mL)后在室温下搅拌一夜。减压浓缩反应混合物后，加入水，用氯仿萃取生成物。用硫酸钠干燥有机层，过滤后，减压浓缩。通过用碱性硅胶(富士シリシア化学社制；MH-DM1020)柱色谱(乙酸乙酯)纯化所得残渣，使之成为盐酸盐，从而得到标题化合物21.5mg(收率21％)。
实施例135：2-(6-氯哒嗪-3-基氧基)-N-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-N- 甲基乙酰胺(化合物135)的制备
用与实施例105相同的方法，从2-(6-氯哒嗪-3-基氧基)乙酸乙酯与环丙基(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)甲酮制备标题化合物(收率63％：2工序收率)。
实施例136：N-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-(6-(二甲基氨基)哒嗪-3- 基氧基)-N-甲基乙酰胺(化合物136)的制备
将化合物135(60mg)、2M-二甲胺-四氢呋喃溶液(766μL)、碘化钾(2.82mg)、三乙胺(23.7μL)及正丁醇(1.0mL)的混合液在封管中、110℃下搅拌2天。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3→99∶1)纯化残渣，以淡黄色无定形的形式得到目标物12.1mg(收率19％)。
实施例137：N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(6-氯哒嗪-3-基氧基)-N-甲基乙酰 胺(化合物137)的制备
用与实施例104相同的方法，从2-(6-氯哒嗪-3-基氧基)乙酸乙酯制备标题化合物(收率48％：2工序收率)。
实施例138：N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(6-氯哒嗪-3-基氧基)-N-环丙基乙 酰胺(化合物138)的制备
用与实施例104相同的方法，从2-(6-氯哒嗪-3-基氧基)乙酸乙酯与1-苄基N-环丙基哌啶-4-胺制备标题化合物。
实施例139：N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(3，5-二氯哒嗪-4-基氨基)-N-甲基乙 酰胺(化合物139)的制备
用与实施例104相同的方法，从化合物29制备标题化合物。
实施例140：N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(3-氯-5-甲氧基哒嗪-4-基氨基)-N- 甲基乙酰胺(化合物140)的制备
将化合物139(10mg)及甲醇钠(1.3mg)的甲醇溶液(1mL)在回流下搅拌一夜。减压浓缩反应液，用碱性硅胶(富士シリシア化学社制；NH-DM1020)柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9→1∶1)纯化残渣，以白色无定形的形式得到目标物3.0mg(收率30％)。
实施例141：N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(5，6-二氯哒嗪-4-基氨基)-N-甲基乙 酰胺(化合物141)的制备
用与实施例104相同的方法，从化合物28制备标题化合物。
表1～24总结表示了以上述实施例制备的化合物的物性数据。
[表1]
Figure BDA00003511493000481
[表2]
Figure BDA00003511493000491
[表3]
Figure BDA00003511493000501
[表4]
Figure BDA00003511493000511
[表5]
Figure BDA00003511493000521
[表6]
Figure BDA00003511493000531
[表7]
Figure BDA00003511493000541
[表8]
Figure BDA00003511493000551
[表9]
Figure BDA00003511493000561
[表10]
[表11]
Figure BDA00003511493000581
[表12]
Figure BDA00003511493000591
[表13]
Figure BDA00003511493000601
[表14]
[表15]
Figure BDA00003511493000621
[表16]
[表17]
Figure BDA00003511493000641
[表18]
Figure BDA00003511493000651
[表19]
Figure BDA00003511493000661
[表20]
Figure BDA00003511493000671
[表21]
Figure BDA00003511493000681
[表22]
Figure BDA00003511493000691
[表23]
[表24]
Figure BDA00003511493000711
对于本发明的式(I)表示的含氮芳香族六元环衍生物，评价了以下的试验1～7；
试验1：神经轴索伸长作用、
试验2：血管发生促进作用、
试验3：脊髓细胞神经突伸展作用(神経突起伸展作用)、
试验4：小鼠下肢缺血(严重肢体缺血)模型中的血管发生评价、
试验5：大鼠心肌梗塞模型中的心功能改善作用、
试验6：大鼠微球体(microsphere(micro-embolism))模型中的功能改善作用、
试验7：大鼠脊髓损伤模型中的功能改善作用、
具体的评价方法如下所示。
试验例1：神经轴索伸长作用
以M.P.Mattson的方法[M.P.Mattson，Brain Res.Rev.，13，179，(1988)]为标准，分离Wistar系雌性大鼠胎生第18天的胎儿海马区，使用木瓜蛋白酶解离体系(Papain dissociation system)来分散神经细胞。将海马神经细胞以5×104细胞/孔/2mL混悬于5％Nu-血清(Nu-serum)+B27添加物(supplement)+神经基底(Neurobasal)中，在实施了聚-D-赖氨酸包覆的平皿(dish)中接种2mL，在37℃、5％二氧化碳培养箱内培养。
培养开始3天后，从培养板中除去1ml培养基，加入含有2mMAraC的5％Nu-血清+B27添加物+神经基底培养基1mL，进行培养基更换。在培养开始3和7天后加入试验化合物。培养开始9天后，用4％多聚甲醛溶液来固定细胞。对固定后的细胞，使用家兔抗生长联合蛋白-43多克隆(Rabbit anti-growth associated protein-43polyclonal)抗体对神经轴索进行染色，使用kurabo神经细胞突起伸展(クラボウ神経細胞突起伸展)定量软件进行定量。
各试验化合物的神经轴索伸长作用(％)以下式计算。
神经轴索伸长作用(％)＝[(添加了化合物的情形的定量值)÷(对照的定量值)]×100
作为试验化合物，使用表25所示的实施例化合物，以3μM及0.3μM的浓度实施。
表25表示其结果。表25中，记载了浓度3μM时的值，但以可判断为显示显著有效性的值120为基准，当仅0.3μM时即达到此值的情形，或当0.3μM时的值明显比3μM时的值大的情形，记载浓度为0.3μM的值。
本试验中bFGF显示相当于120的值，因此以此值作为有无神经轴索伸长作用的基准。
[表25]
化合物号 神经轴索伸长作用(％)(化合物浓度＝3μM)
63 186
64 120(化合物浓度＝0.3μM)
65 134
69 172(化合物浓度＝0.3μM)
71 140
72 141
73 131
74 159
75 125
76 123
77 135
78 130
79 123
80 129
81 115
82 154
85 140
88 142(化合物浓度＝0.3μM)
91 150
92 127
93 143
94 122
95 201
97 127
98 130
100 128
101 193
102 233
104 134(化合物浓度＝0.3μM)
108 122
109 159
111 118(化合物浓度＝0.3μM)
112 126
113 144
114 183
123 131
125 173(化合物浓度＝0.3μM)
126 167
128 156
129 147
130 143
135 131
136 133
138 151
139 143
140 128(化合物浓度＝0.3μM)
由表25可知，本发明的任一实施例化合物都显示出可判断为显示显著有效性的值120以上的值，可判定为具有有效的神经轴索伸长作用。
试验例2：血管发生促进作用
使用混合了人血管内皮细胞与成纤维细胞的血管发生试剂盒[KZ-1000；仓敷纺织(株)]研究血管发生促进作用。在培养的第1、4、7天加入试验化合物。在培养第9天时进行CD31免疫染色，拍摄照片。作为对照，进行除未加入试验化合物以外其他相同的培养，拍摄照片。
将所得图像用血管发生定量软件进行血管腔长的定量。各试验化合物的血管发生促进作用(％)以下式计算。
血管发生促进作用(％)＝[(添加了化合物的情形的定量值)÷(对照的定量值)]×100
作为试验化合物，使用表26所示的实施例化合物。
表26表示其结果。表26中，记载了浓度3μM时的值，但以可判断为显示显著有效性的值120为基准，当仅0.3μM时即达到此值的情形，或当0.3μM时的值明显比3μM时的值大的情形，记载浓度为0.3μM的值。
另外，本试验中bFGF显示相当于120的值，因此以此值作为有无血管发生促进作用的基准。
[表26]
化合物号 血管发生促进作用(％)(化合物浓度＝3μM)
64 177
65 170
69 161(化合物浓度＝0.3μM)
71 126
72 142
73 139
74 136
75 150
76 149
77 149
78 144
79 133
80 116(化合物浓度＝0.3μM)
81 126
82 130
85 123
88 122
91 124
92 153
93 138
95 133
97 134
98 129(化合物浓度＝0.3μM)
100 116(化合物浓度＝0.3μM)
108 114(化合物浓度＝0.3μM)
109 124
111 121
114 125
123 132
128 115(化合物浓度＝0.3μM)
130 118(化合物浓度＝0.3μM)
135 140
136 110(化合物浓度＝0.3μM)
由表26可知，本发明的任一实施例化合物都显示出可判断为显示显著有效性的值120以上的值，可判定为具有有效的血管发生促进作用。
试验例3：对脊髓神经细胞的神经突伸展作用
以Martin G.Hanson Jr等的方法[J.Neurosci.，1998Sep.15；18(18)：7361-71]为基准，分离Wistar系雌性大鼠胎生第15天的脊髓区域，用木瓜蛋白酶解离体系来分散细胞。将由6.8％Metizamide密度梯度得到的神经细胞以2×103细胞/孔/200μL混悬于2％FBS+Leibovitz′s-15培养基中，在实施了聚-D-赖氨酸/层粘连蛋白包覆的96孔板中接种200μL，在37℃的培养箱内培养。在接种细胞1小时后加入试验化合物。
培养开始3天后，用钙黄绿素-AM对神经细胞染色，使用IN CellAnalyzer(GEヘルスケアバイオサイエンス株式会社)定量神经突的长度。
各试验化合物的神经突伸展作用(％)以下式计算。
神经突伸展作用(％)＝[(添加了化合物的情形的定量值)÷(对照的定量值)]×100
作为试验化合物，使用实施例化合物65、71、74、92、130及135，以0.1μM的浓度实施。
表27表示其结果。本试验中bFGF显示相当于130的值。表18中，以可判断为显示显著有效性的值120为基准记载。
[表27]
化合物号 脊髓神经突伸展作用(％)(化合物浓度＝0.1μM)
65 135
71 139
74 125
92 120
130 128
135 121
由表27可知，本发明的任一实施例化合物都显示出可判断为显示显著有效性的值120以上的值，可判定为具有对脊髓神经细胞的有效的神经突伸展作用。
试验例4：小鼠下肢缺血(严重肢体缺血)模型中的血管发生评价(in vivo试验)
以Ichiro Masaki等的方法[Circ Res.90；966-973(2002)]为基准，切除Balb/c系小鼠左大腿动脉，制成严重肢体缺血模型(n＝29～30)。
作为待测药物，使用实施例化合物65、92、114、130、135及136，以0.1mg/kg或1.0mg/kg的用量，从切除大腿动脉当天到10天后，每天一次口服给药。在观察到下肢坏死的时刻停止对该个体的观察，经时观察下肢残存率。
结果如图1～图6所示。图1为实施例化合物65的结果，图2为实施例化合物92的结果，图3为实施例化合物114的结果，图4为实施例化合物130的结果，图5为实施例化合物135的结果，图6为实施例化合物136的结果。
另外，图中，粗实线代表载体(Vehicle)组，细虚线代表化合物、0.1mg/kg/天给药组，细实线代表化合物、1.0mg/kg/天给药组。
*：P＜0.05、**：P＜0.01、***：P＜0.001vs载体，采用Wilcoxon′s检验。
从这些结果可知，本发明的实施例化合物65、92、114、130、135及136使大腿动静脉的下肢残存率上升，对严重肢体缺血疾病的改善非常有效。
试验例5：大鼠心肌梗塞模型中的心功能改善作用(in vivo试验)
以Masakatsu Wakeno等的方法[Circulation114：1923-1932(2006)]为基准，将10周龄的Slc:SD系雄性大鼠在戊巴比妥麻醉下开胸，将冠状动脉左前降支(LAD)完全堵塞，制成心肌梗塞模型。假性组(Sham group)只进行开胸手术。
作为试验化合物，使用实施例化合物65，以0.01、0.1mg/kg或1.0mg/kg的用量，从制成心肌梗塞模型当天(麻醉苏醒后)到28天间，1天1次口服给药。
制成心肌梗塞模型4周后，在戊巴比妥麻醉下，通过导管镜(ミラ一カテ一テル)，进行心脏血流动力学测定。然后，从腹部主动脉采血，称量肺湿重，动脉采血后测定血浆中BNP浓度(RIA法)。
结果如图7～图10所示。
图7表示LVEDP的结果，图8表示LVdP/dt max的结果，图9表示肺重量的结果，图10表示血浆中BMP浓度的结果。
#：P＜0.05，##：P＜0.01在假性和对照之间，采用t检验
*：P＜0.05，**：P＜0.01：vs对照，采用Dunnett′s检验
实施例化合物65降低心肌梗塞后左室最大收缩及舒张速度，升高舒张末期压，抑制作为肺充血指标的肺湿重的增加。此外还抑制血浆中BNP浓度的上升。由此结果可知，本发明的实施例化合物65对伴随心肌梗塞发病的心功能低下、心力衰竭疾病的改善非常有效。
试验例6：大鼠微球体(microsphere(micro-embolism))模型中的功能改 善作用
以Ichiro Date等的方法[Journal ofNeuroscience Research78；442-453(2004)]为基准，动物使用8周龄雄性Crl:CD(SD)大鼠。在三氟溴氯乙烷麻醉下，通过正中切开剥离右颈动脉，在颈总动脉、颈外动脉上系上线绳后，用动脉瘤夹暂时堵塞翼腭动脉。然后，暂时阻断颈总动脉、颈外动脉的血流后，从颈总动脉注入以30％蔗糖作为分散溶剂的微球体(给药个数1800个/0.1mL)混悬液0.1mL。注入后，阻断血流，用瞬间粘着剂(瞬間接着剤)堵塞注射针插孔。然后，恢复血液流动并闭合手术伤口。手术第二天测定神经症状，以该值、从前一天开始的体重减少量、当天的体重3点作为指标随机分配成各处理组。
作为试验化合物，使用实施例化合物65、108、130、135及137，以1.0mg/kg的用量进行。另外，对于实施例化合物65，也考虑0.1mg/kg的用量。给药为从手术第二天起1天1次口服给药并进行10天，在手术第2周，用加速度式疲劳转棒仪(加速度式ロ一タロツド，accelerated rota-rod)(4→40rpm/5分钟)测定协调运动能力5次。
以此为主要指标，作为合计了实施的5次疲劳转棒仪试验时间的总时间，归纳结果如图11～15所示。
即，图11～15表示注入微球体2周后的化合物效果(Rotarod试验主要指标)，化合物：以1.0mg/kg(对于实施例化合物65为0.1mg/kg或1.0mg/kg)1天1次口服给药10天时的缺血2周后的疲劳转棒仪试验结果。表示作为主要指标的合计了实施的5次疲劳转棒仪试验时间的总时间。
图11表示实施例化合物65的结果，图12表示实施例化合物108的结果，图13表示实施例化合物130的结果，图14表示实施例化合物135的结果，图15表示实施例化合物137的结果。
***：p＜0.0001、Dunnett′s多程检验vs.载体
由此结果可知，本发明的实施例化合物65、108、130、135及137对缺血性脑梗塞或其后遗症疾病的改善非常有效。
另外，试验例6的微球体产生的栓塞的脑梗塞实验系统，根据Kraft等的文献(Eur.J.Neurosci.2005Jun；21(11)：3117-32)，微球体产生的栓塞，适合作为认知障碍症状即微血管障碍的模型，因此，由试验例6的结果，可预想本发明的化合物对痴呆症疾病的改善有效。
试验例7：大鼠脊髓损伤(SCI)模型中的功能改善作用
以Venkata Ramesh Dasari等的方法[J Neurotrauma.2007Feb；24(2)：391-410]为基准，动物使用雌性9周龄Slc:SD大鼠，在戊巴比妥麻醉下，背部正中切开后，除去结缔组织露出脊柱后，不伤及硬膜用骨剪切除第9胸椎弓。支持上侧骨与下侧骨，在撞击体的正下方(施加冲击的部分)固定脊髓位置，施加200k dyn的压力。可确认受到损伤即出现的下肢伸展，因此可对此进行确认。
作为试验化合物，使用实施例化合物65，以1mg/kg的用量实施。给药为从手术90分钟后开始1天1次进行10天尾静脉给药，手术后每周以BBB得分(Basso DM，Beattie MS，Bresnahan JC：J Neurotrauma.1995；12：1-21)为指标测定下肢运动功能，直到5周后。其结果如图16所示。
从其结果可知，本发明的实施例化合物65对脊髓损伤疾病的改善非常有效。
工业适用性
本发明的化合物同时具有神经轴索伸长作用及血管发生促进作用，作为由于此作用而被认为有效的疾病即头部外伤或脊髓损伤等中枢神经损伤，脑梗塞，心肌梗塞或器质性心绞痛等的缺血性心脏病，或严重肢体缺血等的周围动脉闭塞性疾病等疾病，或这些疾病的后遗症的改善或治疗剂有效，其对医疗上有巨大的贡献。

Claims (5)

1.选自下列的化合物：
2-(5-氨基-4,6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(5-氨基-4,6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-(环己基甲基)哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(5-氨基-4,6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-异丁基哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(5-氨基-4,6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-(环己烷羰基)哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺盐酸盐；
N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-(5-氨基-4,6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-甲基乙酰胺盐酸盐；
2-(5-氨基-4,6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-甲基-N-(1-(苯磺酰基)哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(5-氨基-4,6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-环己基哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(5-氨基-4,6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-甲基-N-(1-(哌啶-1-羰基)哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(5-氨基-4,6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-甲基-N-(1-(2-甲基苄基)哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(5-氨基-4,6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-甲基-N-(1-苯基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(5-氨基-4,6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(5-氨基-4,6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-(1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺盐酸盐；以及
2-(5-氨基-4,6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-N-甲基-N-(1-(3,4,5-三氟苄基)哌啶-4-基)乙酰胺。
2. 药物，其含有权利要求1所述的化合物作为有效成分。
3. 权利要求2所述的药物，其用于治疗由脊髓损伤、头部外伤所引起的中枢神经损伤、脑梗塞、缺血性心脏病或周围动脉闭塞性疾病。
4. 权利要求2所述的药物，其用于改善由脊髓损伤、头部外伤所引起的中枢神经损伤、脑梗塞、缺血性心脏病或周围动脉闭塞性疾病。
5. 权利要求2所述的药物，其用于治疗阿尔茨海默病、多发梗塞性痴呆、脑血管性痴呆、老年性痴呆、卢伊体痴呆、帕金森氏症或亨延顿病。
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