KR101456316B1 - 함질소 방향족 6 원자 고리 유도체 그리고 그것들을 포함하는 의약 - Google Patents

함질소 방향족 6 원자 고리 유도체 그리고 그것들을 포함하는 의약 Download PDF

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Abstract

신경 축색 신장 작용 및 혈관 신생 항진 작용을 겸비하고, 두부 외상 혹은 척수 손상 등의 중추 신경 손상, 뇌 경색, 심근 경색 혹은 기질성 협심증 등의 허혈성 심질환 등의 허혈성 심질환 또는 중증 허혈지 등의 말초 동맥 폐색증 등의 질환 혹은 이들 후유증의 개선에 적응할 수 있는 화합물의 제공으로서, 다음 식 (I)
Figure 112009072733982-pct00070
로 나타내는 화합물이며, 바람직하게는 Nx 기는, 질소 원자를 2 개 포함하는 방향족 6 원자 고리를 나타내고, R0, R1, R2 는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 아미노기 등이며, E 는 산소 원자 또는 기 -NR8 (R8 은 알킬기 등이다) 을 나타내고, n 은, 0 내지 5 의 정수를 나타내고, X 및 Y 는 결합수, 시클로알킬기 또는 -CO- 등이며, Q 가 수소 원자 혹은 페닐기를 나타내는 화합물이다.

Description

함질소 방향족 6 원자 고리 유도체 그리고 그것들을 포함하는 의약 {NITROGEN-CONTAINING SIX-MEMBERED AROMATIC RING DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL PRODUCTS CONTAINING THE SAME}
본 발명은 신경 축색 신장 작용 및 혈관 신생 항진 작용을 겸비하고, 그 작용으로부터 유효하다고 생각되는 질환인 두부 외상 혹은 척수 손상 등의 중추 신경 손상, 뇌 경색, 심근 경색 혹은 기질성 협심증 등의 허혈성 심질환 또는 중증 허혈지 등의 말초 동맥 폐색증 등의 질환, 혹은 이들 질환의 후유증의 개선 또는 치료에 유효한 신규 화합물 및 그 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
일본 공개특허공보 2005-239711호 (특허 문헌 1) 에는, 「혈관 형성을 조절하는 인자의 연구가 진행되고, 치료적 적용이 도모되어 왔다. 예를 들어, 혈관 신생을 촉진시키는 인자로서, 혈관 내피 증식 인자 (vascular endothelial growth factor : VEGF), 염기성 선유아세포 증식 인자 (Basic Fibroblast Growth Factor : bFGF), 간세포 증식 인자 (Hepatocyte Growth Factor : HGF) 등이 발견되어, 이들 성장 인자 및 그 유전자를 이용하여, 혈행 개선이 불가결하다고 생각되는 질환 (예를 들어, 폐색성 동맥 경화증, 허혈성 심질환 등) 에 대한 치료 방법으로서 검토가 시도되고 있다.
그러나, 이들 성장 인자는 단백질이기 때문에, 경구 투여가 곤란한 점, 반복 투여에 의한 아나필락시 반응의 문제, 바이러스를 벡터로서 사용하는 유전자 치료의 경우의 바이러스 안전성의 문제, 부종 등의 부작용의 문제가 있어, 새로운 치료제의 개발이 요망되고 있다」 라고 기재되어 있다.
또, 병인은 상이하지만 신경 돌기의 위축과 시냅스 결락에 의한 기질 장해에 의해 생기는 질환으로서, 알츠하이머병, 다발 경색성 인지증, 뇌혈관성 인지증, 노년성 인지증, 루이 소체병, 파킨슨병, 헌팅턴병 등이 알려져 있다.
또한 뇌출혈, 뇌 경색, 뇌종양, 두부 외상, 척수 손상 등의 중추 신경계 손상 등도 신경 돌기의 위축과 시냅스 결락에 의한 기질 장해에 의해 생기는 질환이다.
이러한 질환에 대하여, 여러 메커니즘에 의한 신경 세포 보호 작용을 갖는 의약품이 개발되고 있다.
그러나, 이들 의약품은, 질환의 증상이 진행되는 것을 늦추지만, 질환을 발본적으로 치료하기에는 이르지 못하여 만족할만한 것이 아니다. 특히, 뇌 경색의 치료에 있어서도 세계적으로 유효한 치료약은, 조직성 플라스미노겐 활성화 인자 (tissue plasminogen activator : tPA) 이외에 없는 것이 현상황이다.
개발 중인 신경 세포 보호 작용을 갖는 의약품이 몇개인가 있지만, 뇌 경색 후의 적극적인 신경 기능 회복을 촉진시키는 것은 없다.
그 중에서, 신경 줄기 세포의 재생 치료가 주목되고, 이식 연구가 활발히 이루어지고 있는데, 뇌 경색 치료에 관해서는 이식된 신경 줄기 세포가 생착되지 않 는, 혹은 신경 세포로 분화되지 않는 등의 이유에서, 이식 신경 줄기 세포가 신경 네트 워크를 형성하는 신경 세포로서 기능하고 있지 않은 것이 현상황이다.
최근, 뇌 경색 후에 일어나는 신경 줄기 세포 등의 발생이나 재생, 및 그에 이어 일어나는 분화 및 성숙은, 혈관 신생 등의 혈관 재구축이 필수인 것으로 생각된다 (비특허 문헌 1 : J.Clin. Invest., : 114, 2004). 따라서, 뇌 경색 후의 치료약에 요구되는 조건은, 신경 세포 상해의 진전을 억제하는 신경 세포에 대한 직접적인 보호 작용만으로는 불충분하고, 파탄된 허혈소 주변부에서의 혈관망의 재생·재구축, 새로운 신경 네트 워크 구축을 위한 신경 축색 신장 작용 등이 필요한 것으로 생각된다 (비특허 문헌 2 : Science, 3 : 272 (5262), p664 - 666 (1996)).
이상과 같은 배경 아래, 신경 축색 신장 작용 및 혈관 신생 항진 작용을 갖는 경구 가능한 저분자 화합물은, 그 작용으로부터 유효하다고 생각되는 질환인, 두부 외상 혹은 척수 손상 등의 중추 신경 손상, 뇌 경색, 심근 경색 혹은 기질성 협심증 등의 허혈성 심질환 또는 중증 허혈지 등의 말초 동맥 폐색증 등의 질환 혹은 이들 질환의 후유증의 개선 또는 치료약으로서, 그리고 뇌 내의 기능성 및 기질성 장해, 예를 들어 뇌 경색 후유증, 뇌출혈 후유증, 뇌동맥 경화 후유증 등의 뇌허혈성 장해에서 유래하는 제반 증상 및 노년 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 두부 외상 후유증, 척수 손상 후유증, 뇌수술 후유증 등에서 유래하는 각종 기질적 장해에 근거하는 질환의 개선 또는 치료약으로서 유망한 것으로 생각된다.
또, 말초 동맥 폐색증으로는, 폐색성 동맥 경화증, 버거병이나 레이노병 등을 들 수 있는데, 혈관 신생 항진 작용을 갖는 화합물은 폐색을 일으키고 있는 부 위에 있어서 유효하게 작용하는 것으로 생각되며, 특히 기존약으로 효과가 확인되지 않는 중증의 질환, 즉 중증 허혈지 등에 매우 유효성이 높은 것으로 생각된다.
특허 문헌 1 : 일본 공개특허공보 2005-239711호
비특허 문헌 1 : A.Taguchi, et al., J.Clin. Invest., 114 : 3, p330 - 338 (2004)
비특허 문헌 2 : M.Barinaga, Science, 3 : 272 (5262), p664 - 666 (1996)
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
따라서 본 발명은 신경 축색 신장 작용 및 혈관 신생 항진 작용을 겸비하고, 안전성이 높으며 정제, 산제 (散劑) 등의 경구제, 주사제 등의 비경구제, 연고, 패치제 등의 외용제 등의 제제화에 적합한 두부 외상 혹은 척수 손상 등의 중추 신경 손상, 뇌 경색, 심근 경색 혹은 기질성 협심증 등의 허혈성 심질환 또는 중증 허혈지 등의 말초 동맥 폐색증 등의 질환 혹은 이들 질환의 후유증의 개선 또는 치료약을 제공하는 것을 목적으로 한다.
과제를 해결하기 위한 수단
상기한 과제를 해결하기 위한 본 발명은, 다음 식 (I) :
[화학식 1]
Figure 112009072733982-pct00001
[식 중 ;
Nx 기는, 질소 원자를 1 개 또는 2 개 포함하는 방향족 6 원자 고리를 나타내고,
R0, R1 및 R2 는, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬 또는 분기 알콕시기, 아세틸기, 카르바모일기, 카르복실기, 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬 또는 분기 에스테르기, 비치환 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬, 분기 혹은 고리형의 알킬기, 기 -NR3R4 (R3 및 R4 는, 각각 독립적으로 수소 원자, 산소 원자, 비치환 또는 할로겐 원자로 치환되어 있는 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬, 분기 혹은 고리형의 알킬기 또는 탄소수 2 ∼ 10 의 직사슬 또는 분기 알킬옥시카르보닐기이다) 를 나타내고,
R5 및 R6 은, 각각 독립적으로 수소 원자, 비치환 또는 할로겐 원자로 치환되어 있는 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬, 분기 혹은 고리형의 알킬기를 나타내고,
R7 은, 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬, 분기 또는 고리형 알킬기를 나타내고,
E 는, 산소 원자 또는 기 -NR8 (R8 은, 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬 또는 분기 알킬기이다) 을 나타내고,
n 은, 0 내지 5 의 정수를 나타내고,
X 및 Y 는, 각각 독립적으로 결합수(手) ; 비치환 또는 수산기 혹은 알콕시기로 1 개 내지 4 개 치환된 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬 또는 분기 알킬렌기 ; 비치환 또는 수산기, 산소 원자 혹은 알킬기로 1 개 내지 4 개 치환된 탄소수 3 ∼ 6 의 시클로알킬렌기 ; 비치환 또는 수산기, 산소 원자 혹은 알킬기로 1 개 내지 4 개 치환된 헤테로시클로알킬렌기 ; 비치환 또는 탄소수 1 ∼ 5 의 알킬기로 1 개 내지 4 개 치환된 탄소수 2 ∼ 4 의 알케닐렌기 ; -NHCO- ; -CONH- ; -CO- ; 또는 -SO2- 를 나타내고,
Q 는, 수소 원자 ; 비치환, 또는, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬 또는 분기 알콕시기, 비치환 혹은 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬 또는 분기 알킬기, 니트릴기, 아미노기, 카르복실기, 카르바모일기, 아세틸기, 메틸술포닐기 혹은 페닐기로 치환된 페닐기 ; 비치환, 또는, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬 또는 분기 알콕시기, 비치환 혹은 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬 또는 분기 알킬기, 니트릴기, 아미노기, 카르복실기, 카르바모일기, 아세틸기, 메틸술포닐기 혹은 페닐기로 치환된 티오페닐기 ; 비치환, 또는, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬 또는 분기 알콕시기, 비치환 혹은 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬 또는 분기 알킬기, 니트릴기, 아미노기, 카르복실기, 카르바모일기, 아세틸기, 메틸술포닐기 혹은 페닐기로 치환된 페녹시기 ; 비치환, 또는, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬 또는 분기 알콕시기, 비치환 혹은 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬 또는 분기 알킬기, 니트릴기, 아미노기, 카르복실기, 카르바모일기, 아세틸기, 메틸술포닐기 혹은 페닐기로 치환된 벤조일기 ; 비치환, 또는, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬 또는 분기 알콕시기, 비치환 혹은 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬 또는 분기 알킬기, 니트릴기, 아미노기, 카르복실기, 카르바모일기, 아세틸기, 메틸술포닐기 혹은 페닐기로 치환된 피리딜기 ; 비치환, 또는, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬 또는 분기 알콕시기, 비치환 혹은 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬 또는 분기 알킬기, 니트릴기, 아미노기, 카르복실기, 카르바모일기, 아세틸기, 메틸술포닐기 혹은 페닐기로 치환된 퀴놀릴기 ; 비치환, 또는, 할로겐 원자, 수산기 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬 또는 분기 알콕시기, 비치환 혹은 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬 또는 분기 알킬기, 니트릴기, 아미노기, 카르복실기, 카르바모일기, 아세틸기, 메틸술포닐기 혹은 페닐기로 치환된 이소퀴놀릴기 또는 ; 비치환, 또는, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬 또는 분기 알콕시기, 비치환 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬 또는 분기 알킬기, 니트릴기, 아미노기, 카르복실기, 카르바모일기, 아세틸기, 메틸술포닐기 혹은 페닐기로 치환된 벤즈이미다졸릴기를 나타낸다. 단, R7 이 시클로프로필기이며, 또한 E 가 산소 원자를 나타내는 경우에는, Nx 기는 3-피리디닐기를 나타내지 않는다]
로 나타내는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이다.
발명의 효과
본 발명에 의해 제공되는 식 (I) 로 나타내는 함질소 방향족 6 원자 고리 유도체인 화합물은 신규 화합물로서, 신경 축색 신장 작용 및 혈관 신생 항진 작용을 겸비함으로써, 여러 약리 시험에 있어서 그 효과가 높고, 또 안전성이 높아 의약품으로서 사용할 수 있으며, 또한 제제화에 적합한 것이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명이 제공하는 식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서,
Nx 기로서, 질소 원자를 1 개를 갖는 함질소 방향족 6 원자 고리로는, 피리디닐기를 들 수 있다.
Nx 기로서, 질소 원자를 2 개를 갖는 함질소 방향족 6 원자 고리로는, 피리미딜기, 피라지닐기, 피리다지닐기를 들 수 있다.
구체적으로는, 치환기 :
[화학식 2]
Figure 112009072733982-pct00002
를 포함하는 비치환 또는 R0, R1, R2 및 R10 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 6 원자 고리를 들 수 있다.
여기서, R0, R1, R2 및 R10 은, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 알콕시기, 아세틸기, 카르바모일기, 카르복실기, 에스테르기, 비치환 또는 할로겐 원자로 치환되어 있는 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬, 분기 혹은 고리형의 알킬기, 기 -NR3R4 (R3 및 R4 는, 각각 독립적으로 수소 원자, 산소 원자, 비치환 또는 할로겐 원자로 치환되어 있는 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬, 분기 혹은 고리형의 알킬기 또는 알킬옥시카르보닐기이다) 이다.
치환기 R0 ∼ R4 및 R10 의 정의에 있어서, 「할로겐 원자」 로는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자를 들 수 있고, 또한 「알콕시기」 로는 메톡시기, 에톡시기 등의 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬 또는 분기 알콕시기를 들 수 있다. 또, 「알킬기」 는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 트리플루오로메틸기 등을 비치환 또는 불소 원 자, 염소 원자, 브롬 원자 등의 할로겐 원자 1 개 ∼ 3 개로 치환된 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬 또는 분기 알킬기를 들 수 있다.
「에스테르기」 로는 메틸에스테르, 에틸에스테르, 이소프로필에스테르 등의 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬, 또는 분기하고 있어도 되는 에스테르기를 들 수 있다.
또한, 「알킬옥시카르보닐기」 로는 메틸옥시카르보닐기, 에틸옥시카르보닐기, tert-부틸옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등의 탄소수 2 ∼ 10 의 직사슬 또는 분기 알킬옥시카르보닐기를 들 수 있다.
R5 및 R6 은, 각각 독립적으로 수소 원자, 비치환 또는 할로겐 원자로 치환되어 있는 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬, 분기 혹은 고리형의 알킬기를 나타내고, R7 은 알킬기를 나타낸다.
치환기 R5 ∼ R6 의 정의에 있어서, 「알킬기」 로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 시클로프로필기, 트리플루오로메틸기 등의 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬, 분기 또는 고리형 알킬기 ; 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 등의 할로겐 원자 1 개 내지 3 개로 치환된 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬 또는 분기 알킬기를 들 수 있다.
치환기 R7 의 정의에 있어서, 「알킬기」 로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 시클로프로필기 등의 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬, 분기 또는 고리형 알킬기를 들 수 있다.
E 는, 산소 원자 또는 기 -NR8 (R8 은, 수소 원자 또는 알킬기이다) 을 나타 낸다.
-NR8 에 있어서, R8 로 나타내는 「알킬기」 로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 트리플루오로메틸기 등의 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬 또는 분기 알킬기를 나타낸다. 또, 그 알킬기가 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 등의 1 개 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 된다.
X 및 Y 는, 각각 독립적으로 결합수 ; 비치환 또는 수산기 혹은 알콕시기로 1 개 내지 4 개 치환된 알킬렌기 ; 비치환 또는 수산기, 산소 원자 혹은 알킬기로 1 개 내지 4 개 치환된 시클로알킬렌기 ; 비치환 또는 수산기, 산소 원자 혹은 알킬기로 1 개 내지 4 개 치환된 헤테로시클로알킬렌기 ; 비치환 또는 탄소수 1 ∼ 5 의 알킬기로 1 개 내지 2 개 치환된 알케닐렌기 ; -NHCO- ; -CONH- ; -CO- ; 또는 -S02- 를 나타낸다.
X 및 Y 의 정의에 있어서, 알킬렌기로는 메틸렌기, 메틸메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기 등의 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬 또는 분기의 알킬렌기를 들 수 있다.
또, 시클로알킬렌기로는 1,1-시클로프로필렌기, 1,2-시클로프로필렌기, 1,1-시클로부틸렌기, 1,2-시클로부틸렌기, 1,1-시클로펜틸렌기, 1,2-시클로펜틸렌기, 1,1-시클로헥실렌기, 1,2-시클로헥실렌기, 2-하이드록시-1,1-시클로펜틸렌기, 3-하이드록시-1,2-시클로펜틸렌기 등의 탄소수 3 ∼ 6 의 시클로알킬렌기를 들 수 있다.
또한, 헤테로시클로알킬렌기로는 테트라하이드로-2H-피라닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 2-옥소피롤리디닐기, 아제티디닐기 등의 산소 원자 혹은 질소 원자를 1 개 또는 그 이상 포함하고 있어도 되는 탄소수 3 ∼ 6 의 헤테로시클로알킬렌기를 들 수 있다.
알케닐렌기로는 비닐렌기, 부타디엔기 등의 탄소수 2 ∼ 4 의 알케닐렌기를 들 수 있고, 알케닐렌기의 치환기로서의 탄소수 1 ∼ 5 의 알킬기로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 등의 직사슬 또는 분기의 알킬기를 들 수 있다.
「결합수」 란, 직접 결합을 의미한다. 따라서, 「X」 및 「Y」 가 함께 결합수인 경우에는, 2 개의 「X」 및 「Y」 에 인접하는 치환기가 직접 결합으로 연결되고, 「X」 및 「Y」 로서의 기는 존재하지 않는다.
치환기 「Q」 의 정의에 있어서는, 상기 서술한 정의와 같다. 페닐기, 티오페닐기, 페녹시기, 벤조일기, 피리딜기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기 또는 벤즈이미다졸릴기에 있어서의 치환기의 바람직한 기로는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 등의 할로겐 원자 ; 수산기 ; 메톡시기, 에톡시기 등의 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬 또는 분기 알콕시기 ; 할로겐 원자로 1 개 내지 3 개 치환된 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬 또는 분기 알킬기 ; 니트릴기 ; 아미노기 ; 카르복실기 ; 카르바모일기 ; 아세틸기 ; 메틸술포닐 등을 들 수 있다.
할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬 또는 분기 알킬기에 있어서의 할로겐 원자로는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자를 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 신규 화합물인데, 골격의 일부가 유사한 화합물에 관한 문헌으로는, 일본 공표특허공보 2003-507456호, WO 01/79170, WO 00/23076 을 들 수 있다. 그러나, 예를 들어 일본 공표특허공보 2003-507456호가 예로 드는 케모카인 리셉터 활성 모듈레이터로서의 화합물에 대하여, 본 발명의 실시예 화합물 65, 85, 91, 102, 109, 130 및 135 는, 케모카인 CCR3 수용체에 대한 친화성은, 화합물 농도 10 μM 에 있어서 각각 0.0, 2.4, 18, 0.0, 16, 3.5, 22 ％ 이며, 케모카인 CCR3 수용체에 대한 친화성은 없고, 우려되는 부작용의 회피를 생각할 수 있다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물은, 이성체형 (예를 들어 호변체, 거울 이미지 이성체, 기하 이성체 또는 디아스테레오머) 으로서 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 모든 이러한 이성체 및 모든 비율의 그들의 혼합물을 포함하는 것이다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 제조는, 그 자체 공지된 방법 또는 그들 방법을 적절히 조합함으로써 제조할 수 있다.
구체적으로는, 예를 들어 이하의 반응 공정 (a), (b), (c) 및 (d) 에 의해 제조할 수 있다.
(a) 일반식 (IV-b) :
[화학식 3]
Figure 112009072733982-pct00003
의 화합물을, 일반식 (V) :
[화학식 4]
Figure 112009072733982-pct00004
의 화합물 또는 그 염과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
또는,
(b) 일반식 (II-b) :
[화학식 5]
Figure 112009072733982-pct00005
의 화합물을, 일반식 (VI) :
[화학식 6]
Figure 112009072733982-pct00006
의 화합물 또는 그 염과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
또는,
(c) 일반식 (VII) :
[화학식 7]
Figure 112009072733982-pct00007
의 화합물을, 일반식 (VIII) :
[화학식 8]
Figure 112009072733982-pct00008
의 화합물 또는 그 염과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
또한,
(d) 일반식 (II-a) :
[화학식 9]
Figure 112009072733982-pct00009
의 화합물을, 일반식 (IX) :
[화학식 10]
Figure 112009072733982-pct00010
의 화합물과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
상기 기재된 식 (II-a) 내지 식 (IX) 로 나타내는 화합물은, 모두 시판되고 있는 화합물로서 입수 가능하거나, 혹은 이미 알려진 기술을 응용하여 제조할 수 있다.
또한, 당업자는 본 발명의 공정에 있어서, 출발 시약 또는 중간체 화합물에 있어서의 수산기 또는 아미노기와 같은 관능기는, 보호기에 의해 보호될 필요가 있는 경우도 있음을 인식해야 하고, 따라서 본 발명의 식 (I) 의 화합물의 제조에 있어서는, 적당한 단계에서의 1 개 이상의 보호기의 부가, 및 그에 이어지는 적당한 단계에서의 보호기의 제거를 포함하는 것임을 인식해야 한다.
이러한 관능기의 보호 및 탈보호의 방법은, 예를 들어 “Protective Groups in Organic Chemistry", J.W.F.McOmie 편, Plenum Press (1973) ; “Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition, T.W.Greene 및 P.G.M.Wuts, Wiley-Interscience (1991) : 및 “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th. edition" ; T.W.Greene 및 P.G.M.Wuts, Wiley-Interscience (2006) 의 각 성서에 기재되어 있다.
예를 들어, 관능기인 수산기의 보호기로는, 통상적인 수산기의 보호기로서 사용할 수 있는 기이면 어떤 것이어도 되고, 예를 들어 벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 1,1-디메틸프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 이소부틸옥시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 2,2,2- 트리클로로에톡시카르보닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐, 비닐옥시카르보닐 및 알릴옥시카르보닐 등의 알콕시카르보닐기 ; 아세틸, 포르밀, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 페녹시아세틸, 피발로일 및 벤조일 등의 아실기 ; 메틸, tert-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸 및 2-트리메틸실릴에틸 등의 저급 알킬기 ; 벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질 및 트리틸 등의 아릴 저급 알킬기 ; 알릴 등의 저급 알케닐기 ; 프로파길 등의 저급 알키닐기 ; 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐 및 테트라티오피라닐 등의 함질소 및 함황 복소 고리형 기 ; 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 1-에톡시에틸 및 1-메틸-1-메톡시에틸 등의 저급 알콕시 및 알킬티오알킬기 ; 메탄술포닐 및 p-톨루엔술포닐 등의 저급 알킬 및 아릴술포닐기 ; 그리고 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴 및 tert-부틸디페닐실릴 등의 치환 실릴기 등을 들 수 있다.
아미노기의 보호기로는, 통상적인 아미노기의 보호기로서 사용할 수 있는 기를 모두 포함하고, 예를 들어 벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 메톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 1,1-디메틸프로폭시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐, 비닐옥시카르보닐 및 알릴옥시카르보닐 등의 알콕시카르보닐기 ; 아세틸, 포르밀, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 페닐아세틸, 프탈로일, 숙시닐, 알라닐, 류실 및 벤조일 등의 아실기 ; 벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 디 페닐메틸 및 트리틸 등의 아릴 저급 알킬기 ; 2-니트로페닐티오 및 2,4-디니트로페닐티오 등의 아릴티오기 ; 메탄술포닐 및 p-톨루엔술포닐 등의 저급 알킬 및 아릴술포닐기 ; N,N-디메틸아미노메틸렌 등의 디 저급 알킬아미노 저급 알킬리덴기 ; 벤질리덴, 2-하이드록시벤질리덴 및 2-하이드록시-5-클로로벤질리덴 등의 아릴 저급 알킬리덴기 ; 3-하이드록시-4-피리딜메틸렌 등의 함질소 복소 고리형 알킬리덴기 ; 시클로헥실리덴, 2-에톡시카르보닐시클로헥실리덴 및 2-에톡시카르보닐시클로펜틸리덴 등의 시클로알킬리덴기 ; 디페닐포스포릴 등의 포스포릴기 ; 그리고 트리메틸실릴 등의 치환 실릴기 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 및 중간체는, 표준법을 사용하여 그 반응 혼합물로부터 단리되고, 필요한 경우 더욱 정제될 수 있다.
이하, 각 반응 공정에 대하여 상세하게 설명한다.
[반응 공정 (a)]
본 반응 공정은, 구체적으로는 이하의 화학 반응식으로 나타낸다.
[화학식 11]
Figure 112009072733982-pct00011
상기 반응식 중, R0 ∼ R7, E, Nx, n, X, Y 및 Q 는 상기 기재된 바와 같다.
치환기 R9 는 메틸기, 에틸기, tert-부톡시기, 벤질기와 같은 알킬기이며, 치환기 L1 ∼ L2 는 아미노기, 수산기와 용이하게 교환되는 탈리기이며, 구체적으로는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자 ; 부탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기와 같은 알킬술포닐옥시기 ; p-톨루엔술포닐옥시기, 3-니트로벤젠술포닐옥시기와 같은 아릴술포닐옥시기 등을 예시할 수 있다.
본 공정은, 기본적으로는, 화합물 (II-a) 와 에스테르 유도체 (III-a) 의 반응에 의해 화합물 (IV-a) 를 얻은 후, 가수 분해함으로써 카르복실산 화합물 (IV-b) 가 제조된다. 다음으로, 얻어진 화합물 (IV-b) 와 아민 유도체 (V) 를 축합 반응에 제공하여, 본 발명의 하나인 목적 화합물 (I) 을 얻을 수 있다.
또, 화합물 (IV-a) 를 얻는 다른 방법으로서, 화합물 (II-a) 를 화합물 (II-b) 로 유도한 후, 에스테르 유도체 (III-b) 와의 반응에 제공함으로써 얻을 수 있다.
또한, 본 반응 공정에 있어서, 수산기 또는 아미노기와 같은 관능기를, 보호기에 의해 보호할 필요가 있는 경우에는, 적당한 단계에서의 1 개 이상의 보호기의 부가 공정 및 그에 이어지는 제거 공정을 포함할 수 있다.
예를 들어, 화합물 (I) 에 있어서, R0 이 기 -NR3R4 를 나타내고, 또한 R3 혹은 R4 가 메틸옥시카르보닐기, 에틸옥시카르보닐기, tert-부틸옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 벤질기 혹은 함께 산소 원자 등을 나타내고, 보호기로서 사용한 경우에는, 필요에 따라 질소 원자 상의 보호기를 탈리하거나, 혹은 다른 관능기로 변환 반응을 실시함으로써, R3 혹은/및 R4 가 수소 원자로 변환된 목적 화합물 (I) 을 얻는 반응 공정을 거치는 경우도 있다.
이하, 이들 각 공정을 더욱 상세하게 설명한다.
공정 1 :
본 공정에 있어서의 출발 원료인 식 (II-a) 및 에스테르 유도체 (III-a) 의 화합물은, 시판품으로서 입수 가능하거나, 또는 이미 알려진 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
이러한 화합물 (II-a) 의 제조 방법으로는, 예를 들어 "신편 헤테로 고리 화 합물 기초편, 야마나카 히로시, 사카모토 히사오 등, 코단샤 사이엔티피크 (2004)" 및 "신편 헤테로 고리 화합물 응용편, 야마나카 히로시, 사카키 히사오 등, 코단샤 사이엔티피크 (2004)" 에 기재된 방법에 준하여, 혹은 적절히 조합하여, 혹은 그것들을 응용함으로써 실시될 수 있다.
또, 에스테르 유도체 (III-a) 로는, 예를 들어 브로모아세트산 에틸, 2-브로모프로피온산 에틸, 2-브로모-2-메틸프로피온산 에틸 등을 예시할 수 있다.
본 공정은, 그 제 1 스텝으로서, 화합물 (II-a) 와 에스테르 유도체 (III-a) 를 반응에 제공하고, 화합물 (IV-a) 로 유도함으로써 실시된다.
당해 반응은, 화합물 (II-a) 를 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름알데히드, 디메틸술폭사이드, 아세토니트릴, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, tert-부틸알코올, 디에틸에테르, 에틸렌글리콜, 염화 메틸렌, 클로로포름 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중, 필요에 따라 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기 또는 나트륨, 수소화 나트륨, 칼륨, 수소화 칼륨, 나트륨에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 불화 세슘, 탄산 수소 나트륨, 탄산 수소 칼륨 등의 무기 염기의 존재하, -20 ℃ ∼ 150 ℃, 바람직하게는 0 ℃ ∼ 100 ℃ 에서, 1.0 ∼ 1.5 당량의 에스테르 유도체 (III-a) 와 교반함으로써 실시할 수 있다.
본 반응에 있어서는, 필요에 따라 유기 염기 및 무기 염기를 복수 조합하여 사용해도 되고, 또 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨, 요오드화 테트라부틸암모늄 혹은 크라운에테르 등을 첨가해도 된다.
공정 2 및 공정 3 :
공정은, 화합물 (IV-a) 의 별도 합성법이다. 즉, 화합물 (II-a) 를 화합물 (II-b) 로 유도한 후, 에스테르 유도체 (III-b) 와의 반응에 제공하고, 화합물 (IV-a) 로 유도함으로써 실시된다.
먼저, 화합물 (II-b) 에 대한 변환 반응 (공정 2) 은, 화합물 (II-b) 의 치환기 L2 의 종류에 따라, 여러 방법을 채용할 수 있다. 예를 들어, L2 가 염소 원자, 브롬 원자 등의 할로겐 원자를 나타내는 경우에는, 화합물 (II-a) 를 옥시 염화 인 (POCl3) 및 5염화 인 (PCl5) 의 공존하, 혹은 옥시 염화 인, 5염화 인, 옥시브롬화 인 (POBr3), 5브롬화 인 (PBr5) 등을 단독으로 사용하여 반응시킴으로써, 또 필요에 따라 벤젠, 톨루엔, 아세트산 에틸, 디옥산, 클로로포름, 염화 메틸렌 등의 불활성 용매 중에서 실시된다.
또한, 탈리기로서 L2 가 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기와 같은 알킬술포닐옥시기 ; p-톨루엔술포닐옥시기, 3-니트로벤젠술포닐옥시기와 같은 아릴술포닐옥시기 등을 나타내는 경우에는, 화합물 (II-a) 를 톨루엔, 아세트산 에틸, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 클로로포름, 아세토니트릴 등의 불활성 용매 중, 필요에 따라 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기 또는 나트륨, 수소화 나트륨, 칼륨, 수소화 칼륨, 나트륨에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 불화 세슘, 탄산 수소 나트륨, 탄산 수소 칼륨 등의 무기 염기의 존재하, -20 ℃ ∼ 150 ℃, 바람직하게는 0 ℃ ∼ 100 ℃ 에서 1.0 ∼ 1.5 당량의 염화 메탄술포닐 (MsCl), 염화 p-톨루엔술포닐 (TsCl), 무수 트리플루오로메탄술폰산 (Tf2O) 등과 교반함으로써 실시된다.
상기한 각 반응에서 얻어진 화합물은, 그대로 다음 공정에 사용할 수도 있지만, 필요에 따라 일반적으로 사용되는 정제 방법, 예를 들어 재결정이나 칼럼 크로마토그래피 등에 의해 정제하고 나서 이용해도 된다.
다음으로, 상기에 의해 제조된 화합물 (II-b) 를, 에스테르 유도체 (III-b) 와 반응시킴으로써 화합물 (IV-a) 로 유도한다 (공정 3).
당해 반응은, 화합물 (II-b) 를 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름알데히드, 디메틸술폭사이드, 아세토니트릴, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, tert-부틸알코올, 디에틸에테르, 에틸렌글리콜, 염화 메틸렌, 클로로포름 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중, 필요에 따라 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기 또는 나트륨, 수소화 나트륨, 칼륨, 수소화 칼륨, 나트륨에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 불화 세슘, 탄산 수소 나트륨, 탄산 수소 칼륨 등의 무기 염기의 존재하, -20 ℃ ∼ 150 ℃, 바람직하게는 0 ℃ ∼ 100 ℃ 에서 1.0 ∼ 1.5 당량의 에스테르 유도체 (III-b) 와 교반함으로써 실시된다.
또한, 본 반응에 있어서는, 필요에 따라 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨, 요오드화 테트라부틸암모늄, 혹은 크라운에테르 등을 첨가해도 된다.
본 반응에 사용되는 화합물 (III-b) 로는, 시판품 또는 공지된 화합물을 사 용할 수 있거나, 혹은 공지된 방법에 의해 용이하게 합성하여 얻는 화합물을 사용할 수 있다.
이러한 화합물 (III-b) 의 구체적인 예시로는, 예를 들어 글리콜산, 글리콜산 메틸, 글리콜산 에틸, 글리콜산 tert-부틸, 글리콜산 벤질, 락트산, 락트산 메틸, 락트산 에틸, 락트산 tert-부틸, 락트산 벤질, 2-하이드록시이소부틸산, 2-하이드록시이소부틸산 메틸, 2-하이드록시이소부틸산 에틸, 2-하이드록시이소부틸산 tert-부틸, 글리신, 글리신메틸에스테르, 글리신에틸에스테르, 글리신 tert-부틸에스테르, 글리신벤질에스테르, 사르코신, 사르코신메틸에스테르, 사르코신에틸에스테르, 사르코신메틸에스테르, 알라닌, 알라닌메틸에스테르, 알라닌에틸에스테르, 알라닌 tert-부틸에스테르, 알라닌벤질에스테르, N-메틸알라닌, 2-아미노이소부틸산, 2-아미노이소부틸산 메틸, 2-아미노이소부틸산 에틸, 2-아미노이소부틸산 tert-부틸, 2-아미노이소부틸산 벤질, 2-(메틸아미노)이소부틸산 등을 예시할 수 있다.
공정 4 및 공정 5 :
상기에 의해 제조된 화합물 (IV-a) 를, 통상적인 방법에 따라 가수 분해 (공정 4) 함으로써 카르복실산 (IV-b) 로 유도하고, 얻어진 카르복실산 (IV-b) 는 추가로 아민 유도체 (V) 와 아미드 축합함으로써 아미드체 (I) 로 유도된다.
화합물 (IV-b) 와의 축합 반응에 사용되는 화합물 (V) 로는, 공지된 화합물을 사용할 수 있거나, 혹은 공지된 방법에 의해 용이하게 합성하여 얻는 화합물을 사용할 수 있다.
당해 아미드화 반응 조건은, Compendium for Organic Synthesis (Wiley-Interscience : A Division of Jhon Wiley & Sons 사) 에 기재된 방법을 응용할 수 있다.
예를 들어, 카르복실산 유도체 (IV-b) 를, 필요에 따라 유기 또는 무기 염기의 존재하, 디에틸 인산 시아니드 (DEPC), 디페닐 인산 아지드 (DPPA), 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, 2-요오드-1-메틸피리디늄, 프로판포스포닉액시드언하이드라이드, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄클로라이드, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄헥사플루오로포스페이트 혹은 벤즈트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트 (BOP 시약) 등으로 처리하고, 아민 유도체 (V) 를 이어서, 혹은 미리 첨가하고 반응시켜 아미드체 (I) 을 얻는다. 혹은, 카르복실산 유도체 (IV-b) 를 산 할라이드, 대칭 산무수물, 혹은 혼합 산무수물 등의 활성화 에스테르 화합물로 변환한 후, 아민 유도체 (V) 와 반응시켜 아미드 유도체 (I) 을 얻을 수 있다.
또, 이렇게 하여 제조된 아미드 유도체 (I) 은, R0 이 기 -NR3R4 를 나타내고, R3 혹은 R4 가 메틸옥시카르보닐기, 에틸옥시카르보닐기, tert-부틸옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 벤질기 혹은 함께 산소 원자 등을 나타내고, 보호기로서 사용한 경우에는, 필요에 따라 질소 원자 상의 보호기를 탈리하거나, 혹은 다른 관능기로 변환 반응을 실시함으로써, R3 혹은/및 R4 가 수소 원자로 변환된 목적 화합물 (I) 을 얻는 반응 공정을 거치는 경우도 있다.
당해 반응은, 화합물 (I) 의 질소 원자 상 보호기의 종류에 따라, 여러 방법을 채용할 수 있다. 예를 들어, R0 이 기 : -NR3R4 를 나타내고, 그 R3 혹은 R4 가 벤질기, 4-메톡시벤질기, 벤질옥시카르보닐기, 및 R3, R4 가 함께 산소 원자를 나타내는 니트로기 등을 나타내는 화합물 (I) 을, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 톨루엔, 아세트산 에틸, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 클로로포름, 아세트산 등의 불활성 용매 중에서, 팔라듐 탄소, 수산화 팔라듐, 백금, 산화 백금 등의 촉매 존재하에서 수소 첨가함으로써, 혹은 산성 조건하에 있어서 아연, 염화 주석 등을 사용하여 환원 반응을 실시함으로써 이루어진다.
또한, 보호기로서 R3 혹은 R4 가 tert-부톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 4-메톡시벤질기, 3,4-디메톡시벤질기, 아세틸기 또는 포르밀기를 나타내는 화합물 (I) 을, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 톨루엔, 아세트산 에틸, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 클로로포름, 아세토니트릴 등의 불활성 용매 중에서, 트리플루오로아세트산, 염산, 브롬화 수소산, 황산 등의 산 처리에 의해 탈보호함으로써 실시된다.
상기한 각 반응에서 얻어진 화합물 (I) 은, 필요에 따라 일반적으로 사용되는 정제 방법, 예를 들어 재결정이나 칼럼 크로마토그래피 등에 의해 정제해도 된다.
[반응 공정 (b)]
본 공정은, 구체적으로는 이하의 화학 반응식으로 나타낸다.
[화학식 12]
Figure 112009072733982-pct00012
상기 반응식 중, R0 ∼ R2, R5 ∼ R7, E, Nx, n, X, Y, L2 및 Q 는 상기 기재된 바와 같고, 치환기 R9 는 수소 원자를 나타내고, P 는 보호기를 나타낸다.
보호기로는, 예를 들어 벤질기, p-메톡시벤질기, tert-부톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, p-메톡시벤질옥시카르보닐기 등을 예시할 수 있다.
구체적으로는, 화합물 (V) 와 에스테르 유도체 (III-b) 의 반응에 의해 화합물 (VI) 이 제조된다.
또, 화합물 (VI) 의 별도 합성법으로서 화합물 (V) 를 에스테르 유도체 (III-c) 와 반응시킴으로써 화합물 (X) 으로 유도한 후, 화합물 (VI) 으로 변환함 으로써 실시된다.
다음으로, 얻어진 화합물 (VI) 과 화합물 (II-b) 를 반응에 제공하여, 본 발명의 하나인 목적 화합물 (I) 을 얻을 수 있다.
또한, 이렇게 하여 제조된 아미드 유도체 (I) 은, R0 이 기 -NR3R4 를 나타내고, R3 혹은 R4 가 메틸옥시카르보닐기, 에틸옥시카르보닐기, tert-부틸옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 벤질기 혹은 함께 산소 원자 등을 나타내고, 보호기로서 사용한 경우에는, 필요에 따라 질소 원자 상의 보호기를 탈리하거나, 혹은 다른 관능기로 변환 반응을 실시함으로써, R3 혹은/및 R4 가 수소 원자로 변환된 목적 화합물 (I) 을 얻는 반응 공정을 거치는 경우도 있다.
이하 이들 각 공정을 더욱 상세하게 설명한다.
공정 6 및 공정 7 :
본 공정에 있어서의 출발 원료가 되는 화합물 (III-b) 혹은 (III-c) 는, 시판품으로서 입수 가능하거나, 또는 이미 알려진 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
본 공정은, 그 제 1 단계로서, 카르복실산 (III-b) 혹은 (III-c) 와, 아민 유도체 (V) 와 아미드 축합함으로써 아미드체 (VI) 혹은 (X) 으로 유도된다.
당해 아미드화 반응 조건은, Compendium for Organic Synthesis (Wiley-Interscience : A Division of Jhon Wiley & Sons 사) 에 기재된 방법을 응용할 수 있다.
예를 들어, 카르복실산 유도체 (III-b) 혹은 (III-c) 를, 필요에 따라 유기 또는 무기 염기의 존재하, 디에틸 인산 시아니드 (DEPC), 디페닐 인산 아지드 (DPPA), 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, 2-요오드-1-메틸피리디늄, 프로판포스포닉액시드언하이드라이드, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄클로라이드, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄헥사플루오로포스페이트 혹은 벤즈트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트 (BOP 시약) 등으로 처리하고, 아민 유도체 (III) 을 이어서, 혹은 미리 첨가하고 반응시켜, 아미드체 (VI) 혹은 (X) 을 얻는다.
혹은, 카르복실산 유도체 (III-b) 혹은 (III-c) 를 산 할라이드, 대칭 산무수물, 혹은 혼합 산무수물 등의 활성화 에스테르 화합물로 변환한 후, 아민 유도체 (V) 와 반응시켜, 아미드체 (VI) 혹은 (X) 을 얻을 수 있다.
공정 8 :
화합물 (X) 을 제조한 경우에는, 탈보호 반응에 의해 화합물 (VI) 으로 변환된다.
당해 반응은, 화합물 (X) 의 보호기 : P 의 종류에 따라, 여러 방법을 채용할 수 있다. 예를 들어, P 가 벤질기, 4-메톡시벤질기, 벤질옥시카르보닐기 등을 나타내는 경우에는, 화합물 (X) 을 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 톨루엔, 아세트산 에틸, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 클로로포름, 아세트산 등의 불활성 용매 중에서, 팔라듐 탄소, 수산화 팔라듐, 백금, 산화 백금 등의 촉매 존재하에서 수소 첨가함으로써 실시된다. 추가로, 보호기로서 P 가 tert-부톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 4-메톡시벤질기, 3,4-디메톡시벤질기 등을 나타내는 경우에 는, 화합물 (X) 을 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 톨루엔, 아세트산 에틸, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 클로로포름, 아세토니트릴 등의 불활성 용매 중에서, 트리플루오로아세트산, 염산, 브롬화 수소산, 황산 등의 산 처리에 의해 탈보호함으로써 실시된다.
상기한 각 반응에서 얻어진 화합물은, 그대로 다음 공정에 사용할 수도 있는데, 필요에 따라 일반적으로 사용되는 정제 방법, 예를 들어 재결정이나 칼럼 크로마토그래피 등에 의해 정제하고 나서 이용해도 된다.
공정 9 :
상기에 의해 제조된 화합물 (VI) 을, 화합물 (II-b) 와 반응시킴으로써 본 발명의 화합물인 식 (I) 로 나타내는 화합물로 변환된다.
본 공정에 사용되는 화합물 (II-b) 는, 공정 2 에 기재된 바와 같다. 또, 본 반응은, 공정 3 과 동일한 방법으로 화합물 (I) 을 합성할 수 있다.
또, 이렇게 하여 제조된 아미드 유도체 (I) 은, 필요에 따라 질소 원자 상의 보호기를 탈리하거나, 혹은 다른 관능기로 변환 반응을 실시함으로써, 본 발명의 화합물인 식 (I) 의 화합물로 변환된다.
당해 반응은, 반응 공정 (a) 에 기재된 방법과 동일한 방법으로, 화합물 (I) 을 합성할 수 있다.
상기한 각 반응에서 얻어진 화합물은, 필요에 따라 일반적으로 사용되는 정제 방법, 예를 들어 재결정이나 칼럼 크로마토그래피 등에 의해 정제해도 된다.
[반응 공정 (c)]
본 공정은, 구체적으로는 이하의 화학 반응식으로 나타낸다.
[화학식 13]
Figure 112009072733982-pct00013
상기 반응식 중, R0 ∼ R2, R5 ∼ R7, E, Nx, n, X, Y 및 Q 는 상기 기재된 바와 같고, P 는 보호기를 나타낸다.
보호기로는, 예를 들어 벤질기, p-메톡시벤질기, tert-부톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, p-메톡시벤질옥시카르보닐기 등을 예시할 수 있다.
치환기 L3 은 아미노기와 용이하게 교환되는 탈리기이며, 구체적으로는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자 ; 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기와 같은 알킬술포닐옥시기 ; p-톨루엔술포닐옥시기, 3-니트로벤젠술포닐옥시기와 같은 아릴술포닐옥시기 등을 예시할 수 있다.
본 공정은, 구체적으로는 상기 공정 4 에서 얻어진 카르복실산 유도체 (IV- b) 와 화합물 (XI) 을 축합 반응에 제공하고, 아미드 화합물 (XII) 로 유도한 후, 탈보호 반응을 실시함으로써 화합물 (VII) 이 제조된다. 다음으로, 얻어진 화합물 (VII) 과 화합물 (VIII) 의 반응을 실시함으로써 목적 화합물 (I) 을 얻을 수 있다.
이하 이들 각 공정을 더욱 상세하게 설명한다.
공정 10 :
본 공정에 있어서의 출발 원료가 되는 화합물 (XI) 은, 시판품으로서 입수 가능하거나, 또는 문헌 (J.Med.Chem.,36 : 3707 (1993) [R.H.Mach 등], EP 0184257-A1[R.A.Stokbroekx 등]) 으로부터 이미 알려진 것이거나, 또는 이미 알려진 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
당해 아미드화 반응의 조건은, 공정 5 와 동일한 방법으로, 화합물 (XII) 를 합성할 수 있다.
공정 11 :
상기에 의해 제조된 화합물 (XII) 를, 탈보호 반응에 제공함으로써 화합물 (VII) 로 변환된다.
당해 반응은, 공정 8 과 동일한 방법으로, 화합물 (VII) 을 합성할 수 있다.
공정 12 :
상기한 공정 11 에서 제조된 화합물 (VII) 에, 화합물 (VIII) 을 반응시켜, 본 발명의 화합물인 식 (I) 로 나타내는 화합물로 변환된다.
본 공정은, 구체적으로는 화합물 (VII) 을 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로푸 란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 아세토니트릴, 아세톤, 에테르, 염화 메틸렌, 클로로포름, 4염화 탄소 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중에서, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기 또는 나트륨, 수소화 나트륨, 칼륨, 수소화 칼륨, 나트륨에톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 불화 세슘, 탄산 수소 나트륨, 탄산 수소 칼륨 등의 무기 염기의 존재하, -50 ℃ ∼ 120 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ ∼ 80 ℃ 정도의 온도 조건하에서, 1.0 ∼ 1.5 당량의 화합물 (VIII) 과 반응시킴으로써 실시할 수 있다..
또한, 본 반응에 있어서는, 필요에 따라 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨, 요오드화 테트라부틸암모늄, 크라운에테르 등을 첨가해도 된다.
또, 이렇게 하여 제조된 아미드 유도체 (I) 은, 필요에 따라 질소 원자 상의 보호기를 탈리하거나, 혹은 다른 관능기로 변환 반응을 실시함으로써, 본 발명의 화합물인 식 (I) 인 화합물로 변환된다.
당해 반응은, 반응 공정 (a) 에 기재된 방법과 동일한 방법으로, 화합물 (I) 을 합성할 수 있다.
상기한 각 반응에서 얻어진 화합물은, 필요에 따라 일반적으로 사용되는 정제 방법, 예를 들어 재결정이나 칼럼 크로마토그래피 등에 의해 정제해도 된다.
[반응 공정 (d)]
본 공정은, 구체적으로는 이하의 화학 반응식으로 나타낸다.
[화학식 14]
Figure 112009072733982-pct00014
상기 반응식 중, R0 ∼ R2, R5 ∼ R7, E, Nx, n, X, Y, L3 및 Q 는 상기 기재된 바와 같고, 치환기 R9 는 수소 원자를 나타낸다.
본 공정은, 구체적으로는 화합물 (V) 와 화합물 (III-a) 를 축합 반응에 제공하고, 아미드 화합물 (IX) 로 유도한 후, 얻어진 화합물 (IX) 와 화합물 (II-a) 와의 반응을 실시함으로써 목적 화합물 (I) 을 얻을 수 있다.
이하 이들 각 공정을, 더욱 상세하게 설명한다.
공정 13 :
본 공정은, 그 제 1 단계로서, 카르복실산 (III-a) 와, 아민 유도체 (V) 와 아미드 축합함으로써 아미드체 (IX) 로 유도된다.
당해 아미드화 반응 조건은, 공정 5 와 동일한 방법으로 화합물 (IX) 를 합성할 수 있다.
공정 14 :
본 공정 14 는, 상기한 공정 13 에서 제조된 화합물 (IX) 에 화합물 (II-a) 를 반응시켜, 본 발명의 목적 화합물인 식 (I) 로 나타내는 화합물로 유도하는 공정이다.
당해 반응은, 공정 1 과 동일한 방법으로, 화합물 (I) 을 합성할 수 있다.
또, 이렇게 하여 제조된 아미드 유도체 (I) 은, 필요에 따라 질소 원자 상의 보호기를 탈리하거나, 혹은 다른 관능기로 변환 반응을 실시함으로써, 본 발명의 화합물인 식 (I) 로 변환된다.
당해 반응은, 반응 공정 (a) 에 기재된 방법과 동일한 방법으로, 화합물 (I) 을 합성할 수 있다.
상기한 각 반응에서 얻어진 화합물은, 필요에 따라 일반적으로 사용되는 정제 방법, 예를 들어 재결정이나 칼럼 크로마토그래피 등에 의해 정제해도 된다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 포함되는 개개의 이성체는, 통상적인 방법, 예를 들어 재결정법, 칼럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 고속 액체 크로마토그래피, 혹은 광학 활성 시약을 사용한 동일한 방법에 의해 분할할 수 있다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물은, 적당한 유기 용매, 예를 들어 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 염화 메틸렌, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔 등에 녹이고, 무기산 또는 유기산과 처리함으로써 상당하는 염을 얻을 수 있다.
여기서 사용되는 무기산으로는 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산, 과요오드산 등이, 또 유기산으로는 포름산, 아세트산, 부티르산, 옥살산, 말론산, 프로피온산, 발레르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 말산, 벤조산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 등을 들 수 있다.
본 발명의 일반식 (I) 의 화합물 또 그 염은 저독성이다. 본 발명의 실시예 화합물 65 를 래트에 1 일 1 회 일주일간 반복 경구 투여한 실험에서는, 무독성량은 150 ㎎/㎏/일이었다.
본 발명의, 일반식 (I) 의 화합물 또는 그 염은, 그 자체 단독으로 사용해도 되지만, 원하는 바에 따라 다른 통상적인 약학적으로 허용되는 공지 관용의 담체와 함께, 신경 축색 신장 또는 혈관 신생 항진에 의한 두부 외상 혹은 척수 손상 등의 중추 신경 손상, 뇌 경색, 심근 경색 혹은 기질성 협심증 등의 허혈성 심질환 또는 중증 허혈지 등의 말초 동맥 폐색증 등의 질환 혹은 이들 질환의 후유증의 개선, 치료를 목적으로 하는 제제로 조제할 수 있다. 제제는 통상 사용되는 충전제, 증량제, 결합제, 부습제, 붕괴제, 표면 활성제, 활택제 등의 희석제 혹은 부형제를 사용하여 조제된다. 이 의약 제제로는 각종 형태를 치료 목적에 따라 선택할 수 있고, 그 대표적인 것으로서 정제, 환제, 산제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제, 캡슐제, 좌제 (坐劑), 주사제 (액제, 현탁제 등), 연고제, 패치제, 흡입제 등을 들 수 있다.
정제의 형태로 성형할 때에는, 담체로서 예를 들어 유당, 백당, 염화 나트륨, 포도당, 우레아, 전분, 탄산 칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스, 규산 등의 부형 제, 물, 에탄올, 프로판올, 단 (單) 시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 셸락, 메틸셀룰로오스, 인산 칼륨, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 건조 전분, 알긴산 나트륨, 한천말, 라미나란말, 탄산 수소 나트륨, 탄산 칼슘, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류, 라우릴 황산 나트륨, 스테아르산 모노글리세리드, 전분, 유당 등의 붕괴제, 자당, 스테아린, 카카오 버터, 수소 첨가유 등의 붕괴 억제제, 제 4 급 암모늄 염기, 라우릴 황산 나트륨 등의 흡수 촉진제, 글리세린, 전분 등의 보습제, 전분, 유당, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드 형상 규산 등의 흡착제, 정제 탤크, 스테아르산염, 붕산말, 폴리에틸렌글리콜 등의 활택제 등을 사용할 수 있다.
또한 정제는, 필요에 따라 통상적인 제피를 실시한 정제, 예를 들어 당의정 (糖衣錠), 젤라틴 피포정, 장용피정 (腸溶被錠), 필름 코팅정 혹은 이중정, 다층정으로 할 수 있다.
환제의 형태로 형성할 때에는, 담체로서, 예를 들어 포도당, 유당, 전분, 카카오 지방, 경화 식물유, 카올린, 탤크 등의 부형제, 아라비아 고무말, 트래거캔스말, 젤라틴, 에탄올 등의 결합제, 라미나란, 한천 등의 붕괴제 등을 사용할 수 있다. 좌제의 형태로 성형할 때에는, 담체로서, 예를 들어 폴리에틸렌글리콜, 카카오 지방, 고급 알코올, 고급 알코올의 에스테르류, 젤라틴, 반합성 글리셀라이트 등을 사용할 수 있다.
캡슐제는, 통상적인 방법에 따라 통상 본 발명 화합물을 상기에서 예시한 각종의 담체와 혼합하여 경질 젤라틴 캡슐, 연질 캡슐 등에 충전하여 조제된다.
주사제로서 조제되는 경우, 액제, 유제 및 현탁제는 살균되고, 또한 혈액과 등장인 것이 바람직하며, 이들 형태로 성형할 때에는, 희석제로서, 예를 들어 물, 에틸알코올, 마크로골, 프로필렌글리콜, 에톡시화 이소스테아릴알코올, 폴리옥시화 이소스테아릴알코올, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류 등을 사용할 수 있다.
또한, 이 경우 등장성의 용액을 조제하기에 충분한 양의 식염, 포도당 혹은 글리세린을 의약 제제 중에 함유시켜도 되고, 또 통상적인 용해 보조제, 완충제, 무통화제 등을 첨가해도 된다.
추가로 필요에 따라 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제 등이나 다른 의약품을 의약 제제 중에 함유시켜도 된다.
페이스트, 크림 및 겔의 형태로 성형할 때에는, 희석제로서, 예를 들어 백색 바셀린, 파라핀, 글리세린, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤토나이트 등을 사용할 수 있다.
상기 의약 제제의 투여 방법은 특별히 제한이 없고, 각종 제제 형태, 환자의 연령, 성별 그 밖의 조건, 질환의 정도 등에 따라 결정된다. 예를 들어 정제, 환제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제 및 캡슐제는 경구 투여된다. 주사제는 단독으로 또는 포도당, 아미노산 등의 통상적인 보액과 혼합하여 정맥내 투여되고, 추가로 필요에 따라 단독으로 근육내, 피내, 피하 혹은 복강내 투여된다. 좌제는 직장내 투여된다. 연고제, 패치제는 경피 투여된다. 흡입제 등은 비강이나 경폐로서 경점막 투여된다.
본 발명의 신경 축색 신장 또는 혈관 신생 항진에 의한 두부 외상 혹은 척수 손상 등의 중추 신경 손상, 뇌 경색, 심근 경색 혹은 기질성 협심증 등의 허혈성 심질환 등의 허혈성 심질환 또는 중증 허혈지 등의 말초 동맥 폐색증 등의 질환 혹은 이들 질환의 후유증의 개선, 치료제로서의 투여량은 여러 요인, 예를 들어 치료해야 할 환자의 증상, 중증도, 연령, 합병증의 유무 등에 따라 상이하고, 또한 투여 경로, 제형, 투여 횟수 등에 따라서도 상이한데, 경구 투여의 경우에는, 유효 성분으로서 통상, 0.1 ∼ 1000 ㎎/일/1 인, 바람직하게는 1 ∼ 500 ㎎/일/1 인이며, 비경구 투여의 경우에는, 경구 투여의 경우의 1/100 ∼ 1/2 양을 투여하면 된다. 이들 투여량은 환자의 연령, 증상 등에 따라 적절히 증감할 수 있다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것이 아니다.
또한, 이하의 실시예 중의 화합물 번호는, 후기하는 표 중의 화합물 번호와 동일하다.
실시예 1 : 4,6-디메틸-5-니트로피리미딘-2-올 (화합물 1) 의 제조
4,6-디메틸피리미딘-2-올·염산염 (20.0 g) 을 진한 황산 (94.2 g) 에 빙랭하에서 첨가하였다. 이어서 그 혼합물에 대하여 빙랭하, 5 ℃ 이하에서 교반하면서 발연 질산 (15.7 g : d ＝ 1.52) 을 첨가하고, 서서히 실온 (20 - 30 ℃) 까지 승온시킨 후, 실온 (20 - 30 ℃) 에서 철야 교반하였다. 반응액을 얼음 (340 g) 에 부어서 첨가하고, 그 후 10N-수산화 나트륨 수용액으로 pH ＝ 약 2.5 까지 중화시켰다 (20 ℃ 이하). 이소프로판올 (225 ㎖) 로 2 회 추출하고, 유기층을 감압 농축시켜 33.1 g 의 잔류물을 얻었다. 얻어진 잔류물에 클로로포름 660 ㎖, 메탄올 66 ㎖ 를 첨가하고 환류 30 분, 50 ℃ 에서 30 분 교반한 후, 불용물을 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 210 g 까지 감압 농축시키고 클로로포름 100 ㎖ 를 첨가하고 재차 농축시켜, 133 g 까지 농축시켰다. 잔류물을 실온 (20 - 30 ℃) 에서 30 분, 빙랭하에서 2 시간 교반하고, 석출되어 있는 결정을 여과 채취하였다. 냉클로로포름 세정, 건조시켜 13.1 g 의 목적물을 얻었다.
필요에 따라, 일부를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌 : 메탄올 ＝ 50 : 1) 로 정제하고, 염화 메틸렌으로 재결정하여 정제품을 얻었다.
실시예 2 : 2-클로로-4,6-디메틸-5-니트로피리미딘 (화합물 2) 의 제조
화합물 1 (500 ㎎) 및 옥시 염화 인 (3.89 g) 의 혼합물을 환류하에 3 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하 농축시키고, 잔류물에 클로로포름 및 물을 첨가하고, 이어서 냉각하, 2N-수산화 나트륨 수용액으로 pH ＝ 5 ∼ 7 까지 중화시켰다. 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 감압 농축시켜 411 ㎎ 의 목적물을 얻었다. 필요에 따라, 일부를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 : 헥산 ＝ 1 : 1) 로 정제하여 정제품을 얻었다.
실시예 3 : 5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-올 (화합물 3) 의 제조
화합물 1 (1.0 g), 5 ％ Pd-C (131 ㎎) 를 메탄올 (60 ㎖) 에 현탁시키고, 감압, 수소 치환을 3 회 반복하고, 그 후 수소하, 실온 (20 ∼ 30 ℃) 에서 8 시간 격렬하게 교반하였다. 반응 종료 후, 셀라이트 여과하고 여과 취득물을 메탄올로 세정하였다. 여과액을 감압하 용매 증류 제거함으로써, 목적으로 하는 미정제 화합물 3 을 황색 고체로서 853 ㎎ 얻었다.
실시예 4 : 4,6-디이소프로필피리미딘-2-올 (화합물 4) 의 제조
tert-부틸 4,6-디이소프로필피리미딘-2-일카르보네이트 (42 ㎎) 를 염화 메틸렌 (4 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 을 첨가하였다. 그 후 실온 (20 ∼ 30 ℃) 에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌 : 메탄올 ＝ 10 : 1) 로 정제하고, 목적물을 갈색 아모르퍼스로서 8.5 ㎎ (30 ％ 수율) 얻었다.
실시예 5 : 4,6-디이소프로필-5-니트로피리미딘-2-올 (화합물 5) 의 제조
화합물 4 (20 ㎎) 를 진한 황산 (1 ㎖), 클로로포름 (1 ㎖) 의 혼합액에 현탁시키고, 빙랭하, 5 ℃ 이하에서 교반하면서 발연 질산 (166 ㎕ : d ＝ 1.50) 을 첨가하고, 서서히 실온 (20 ∼ 30 ℃) 까지 승온시킨 후, 실온 (20 ∼ 30 ℃) 에서 철야 교반하였다. 반응액을 얼음에 부어서 첨가하고, 그 후 10N-수산화 나트륨 수용액으로 pH ＝ 약 5 까지 중화시켰다 (20 ℃ 이하). 클로로포름으로 2 회 추출하고 유기층을 감압 농축시켜, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌 : 메탄올 ＝ 50 : 1 → 10 : 1) 로 정제하고, 목적물을 갈색 아모르퍼스로서 17.8 ㎎ (49 ％ 수율) 얻었다.
실시예 6 : 에틸 2-(4,6-디메틸-5-니트로피리미딘-2-일옥시)아세테이트 (화 합물 6) 의 제조
화합물 1 (111.86 g), 탄산 칼륨 (274.21 g : 3 당량) 을 아세톤 (2 ℓ) 에 현탁시키고, 실온 (20 ∼ 30 ℃) 에서 브로모아세트산 에틸 (165.67 g : 1.5 당량) 을 첨가하였다. 아세톤 (237 ㎖) 을 사용하여 씻어내고, 그 후 50 ℃ 에서 8 시간 교반하였다. 35 ℃ 까지 냉각시킨 후 감압 농축시키고, 잔류물에 톨루엔 (1120 ㎖) 을 첨가하고 실온에서 철야 교반하였다. 흡인 여과하고, 여과 취득물을 톨루엔 (560 ㎖) 으로 세정하였다. 여과 취득물을 무너뜨린 후, 재차 톨루엔 (450 ㎖) 으로 세정하였다. 여과액을 감압하 용매 증류 제거하고, 얻어진 미정제물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산 에틸 ＝ 1 : 0 → 4 : 1) 로 정제함으로써, 목적물을 황색 고체로서 75.98 g (45 ％ 수율) 얻었다.
실시예 7 : 에틸 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)아세테이트 (화합물 7) 의 제조
화합물 6 (75.98 g), 5 ％ Pd-C (7.598 g, N.E.CHEMCAT 제조, STD Type) 를 에탄올 (760 ㎖) 에 현탁시키고, 감압, 수소 치환을 3 회 반복하고, 그 후 수소하, 실온 (20 ∼ 30 ℃) 에서 4.5 시간 격렬하게 교반하였다. 반응 종료 후, 정밀 가압 여과 (0.2 ㎛, PTFE) 를 실시하고, 여과 취득물을 에탄올 (474 ㎖) 로 세정하였다. 여과액을 감압하 용매 증류 제거함으로써, 목적물을 미황색 고체로서 66.99 g (99.9 ％ 수율) 얻었다.
실시예 8 : 에틸 2-(5-tert-부톡시카르보닐아미노)-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)아세테이트 (화합물 8) 의 제조
화합물 7 (1 공정 전의 화합물 6 에서 75.98 g 으로서 계산), 디-tert-부틸-디카르보네이트 (77.97 g) 를 아세트산 에틸 (250 ㎖) 에 현탁시키고, 70 ℃ 에서 철야 교반하였다. 반응 혼합액에 헥산 (576 ㎖) 을 조금씩 첨가한 후, 소량의 화합물 8 을 접종하고, 추가로 헥산 (288 ㎖) 을 조금씩 첨가하였다. 그 후, 방랭하면서 철야 교반하였다. 빙랭하 2 시간 교반한 후 흡인 여과하고, 얻어진 고체를 헥산 (288 ㎖) 으로 세정하고, 건조시킴으로써 목적물을 백색 고체로서 92.41 g (95 ％ 수율 : 2 공정에 의함) 얻었다.
실시예 9 : 2-(5-tert-부톡시카르보닐아미노)-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)아세트산 (화합물 9) 의 제조
화합물 8 (92.4 g) 을 에탄올 (127 ㎖) 에 현탁시키고, 실온 (20 ∼ 30 ℃) 에서 2N-수산화 나트륨 수용액 (284 ㎖) 을 첨가하였다. 그 후 실온 (20 ∼ 30 ℃) 에서 2 시간 교반한 후, 냉각하, 반응 혼합액에 2N-HCl 수용액 (148 ㎖) 을 조금씩 첨가하였다. 소량의 화합물 9 를 접종하고, 추가로 2N-HCl 수용액 (119 ㎖) 을 조금씩 첨가하였다 (내온 : 10 ℃ 이하). 그 후, 실온 (20 ∼ 30 ℃) 에서 철야 교반하였다. 빙랭하 3 시간 교반한 후 흡인 여과하고, 얻어진 고체를 냉각수 (193 ㎖) 로 세정하고, 건조시킴으로써 목적물을 백색 고체로서 74.8 g (89 ％ 수율) 얻었다.
실시예 10 : 에틸 2-(4,6-디메틸-5-니트로피리미딘-2-일아미노)아세테이트 (화합물 10) 의 제조
화합물 2 (69 ㎎), 글리신에틸에스테르 염산염 (102 ㎎) 및 트리에틸아민 (103 ㎕) 의 에탄올 용액을 환류하에 3 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 : 헥산 ＝ 1 : 3) 로 정제하고, 목적물을 담황색 아모르퍼스로서 82 ㎎ (86 ％ 수율) 얻었다.
실시예 11 : 2-(4,6-디메틸-5-니트로피리미딘-2-일아미노)아세트산 (화합물 11) 의 제조
화합물 10 (80 ㎎) 을 1,4-디옥산 (1.5 ㎖) 에 현탁시키고, 실온 (20 ∼ 30 ℃) 에서 2N-수산화 나트륨 수용액 (1.5 ㎖) 을 첨가하고, 그 후 실온 (20 ∼ 30 ℃) 에서 8 시간 교반하였다. 반응액을 디에틸에테르로 세정하고, 이어서 냉각하, 반응 혼합액에 2N-HCl 수용액을 조금씩 첨가하고, pH ＝ 3 까지 중화시켰다. 클로로포름으로 2 회 추출하고 유기층을 감압 농축시켜, 목적물을 담황색 아모르퍼스로서 52 ㎎ (75 ％ 수율) 얻었다.
실시예 12 : 2-(5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)프로판산 (화합물 12) 의 제조
화합물 3 (653 ㎎), 디-tert-부틸-디카르보네이트 (1.02 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (25 ㎖) 혼합액을 50 ℃ 에서 철야 교반하였다. 반응액을 실온 (20 ∼ 30 ℃) 까지 냉각시킨 후, 탄산 칼륨 (972 ㎎), 이어서 에틸 2-브로모프로피오네이트 (609 ㎕) 를 첨가하고, 실온 (20 ∼ 30 ℃) 에서 철야 교반하였다. 반응액에 물을 부어서 첨가하고, 디에틸에테르로 2 회 추출하고 유기층을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물에 1,4-디옥산 (15 ㎖) 을 첨가하고, 실온 (20 ∼ 30 ℃) 에서 2N-나트륨 수용액 (15 ㎖) 을 첨가하고, 그 후 실온 (20 ∼ 30 ℃) 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 디에틸에테르로 세정하고, 이어서 냉각하, 반응 혼합액에 2N-HCl 수용액을 조금씩 첨가하고, pH ＝ 3 까지 중화시켰다. 클로로포름으로 2 회 추출하고 유기층을 감압 농축시켜, 목적물을 담황색 아모르퍼스로서 708 ㎎ (48 ％ 수율 : 실시예 3 으로부터 3 공정 수율) 얻었다.
실시예 13 : 에틸 2-(5-아미노-4,6-디이소프로필피리미딘-2-일옥시)아세테이트 (화합물 13) 의 제조
화합물 5 (6.7 ㎎), 5 ％ Pd-C (1 ㎎, N.E.CHEMCAT 제조, STD Type) 를 메탄올 (1 ㎖) 에 현탁시키고, 감압, 수소 치환을 3 회 반복하고, 그 후 수소하, 실온 (20 ∼ 30 ℃) 에서 1 시간 격렬하게 교반하였다. 반응 종료 후, 셀라이트 여과하고 여과 취득물을 메탄올로 세정하고 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물에, 탄산 칼륨 (6.2 ㎎) 및 디메틸포름아미드 (1 ㎖) 를 첨가하고, 그 혼합물에 실온 (20 ∼ 30 ℃) 에서 브로모아세트산 에틸 (3.3 ㎕) 을 첨가하였다. 그 후 실온 (20 ∼ 30 ℃) 에서 철야 교반하였다. 반응액을 감압 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 : 헥산 ＝ 1 : 1) 로 정제하고, 목적물을 담황색 아모르퍼스로서 0.7 ㎎ (8 ％ 수율) 얻었다.
실시예 14 : 에틸 2-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일아미노)아세테이트 (화합물 14) 의 제조
2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 (184 ㎎) 및 디이소프로필에틸아민 (486 ㎕) 의 아세토니트릴 용액 (3 ㎖) 에, 빙랭하, 글리신에틸에스테르 염산염 (157 ㎎) 을 첨가하고, 그 후 40 ℃ 에서 철야 교반하였다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 : 헥산 ＝ 1 : 3 → 1 : 1) 로 정제하고, 목적물을 백색 아모르퍼스로서 205 ㎎ (81 ％ 수율) 얻었다.
실시예 15 : 에틸 2-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일옥시)-2-메틸프로피오네이트 (화합물 15) 의 제조
수소화 나트륨 (52 ㎎ : 60 ％) 을 테트라하이드로푸란 (3 ㎖) 에 현탁시키고, 빙랭하에서 에틸알파-하이드록시이소부틸레이트 (145 ㎕) 를 첨가하였다. 실온 (20 ∼ 30 ℃) 에서 30 분 교반한 후, 그 혼합물에, 빙랭하에서 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 (176 ㎎) 을 조금씩 첨가하고, 실온 (20 ∼ 30 ℃) 에서 4 일간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 : 헥산 ＝ 1 : 49 → 1 : 4.5) 로 정제하고, 목적물을 유상 물질로서 78 ㎎ (30 ％ 수율) 얻었다.
실시예 16 : 2-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일옥시)-2-메틸프로파노익액시드 (화합물 16) 의 제조
화합물 15 로부터, 실시예 11 의 합성과 동일하게 하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 17 : 에틸 2-(2-아미노-4,6-디메틸피리미딘-5-일옥시)아세테이트 (화합물 17) 의 제조
2-아미노-4,6-디메틸-피리미딘-5-올로부터, 실시예 6 의 합성과 동일하게 하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 18 : 에틸 2-(4-아미노-5-플루오로-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)아세테이트 (화합물 18) 의 제조
5-플루오로사이토신 (500 ㎎), 탄산 칼륨 (803 ㎎) 을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 에 현탁시키고, 브로모아세트산 에틸 (430 ㎕) 을 첨가하였다. 그 후 100 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 제거한 후 여과액을 감압하 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌 : 메탄올 ＝ 99 : 1 → 92 : 9) 로 정제함으로써, 목적물을 백색 아모르퍼스로서 329 ㎎ (39 ％ 수율) 얻었다.
실시예 19 : 에틸 2-(3-메틸-5-니트로피리딘-2-일옥시)아세테이트 (화합물 19) 의 제조
수소화 나트륨 (116 ㎎ : 60 ％) 을 테트라하이드로푸란 (4 ㎖) 에 현탁시키고, 빙랭하에서 에틸글리콜레이트 (273 ㎕) 를 첨가하였다. 실온 (20 ∼ 30 ℃) 에서 30 분 교반한 후, 그 혼합물에, 실온 (20 ∼ 30 ℃) 에서 2-클로로-3-메틸-5-니트로피리딘 (200 ㎎) 을 조금씩 첨가하고, 실온 (20 ∼ 30 ℃) 에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 물을 부어서 첨가하고, 클로로포름으로 2 회 추출하고 유기층을 감압 농축시켜, 목적으로 하는 미정제 화합물 19 를 갈색 아모르퍼스로서 310 ㎎ 얻었다.
실시예 20 : 에틸 2-(5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸피리딘-2-일옥시)아세테이트 (화합물 20) 의 제조
화합물 19 (319 ㎎), 5 ％ Pd-C (5 ㎎, N.E.CHEMCAT 제조, STD Type) 를 메 탄올에 현탁시키고, 감압, 수소 치환을 3 회 반복하고, 그 후 수소하, 실온 (20 ∼ 30 ℃) 에서 1 시간 격렬하게 교반하였다. 반응 종료 후, 셀라이트 여과하고 여과 취득물을 메탄올로 세정하고, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물에 디메틸포름아미드를 첨가하고, 그 혼합물에 디-tert-부틸-디카르보네이트 (253 ㎎) 를 실온에서 첨가하였다. 50 ℃ 에서 철야 교반하였다. 반응액에 물을 부어서 첨가하고, 아세트산 에틸로 2 회 추출하고 유기층을 감압 농축시켜, 목적으로 하는 미정제 화합물 20 을 황색 유상 물질로서 368 ㎎ 얻었다.
실시예 21 : 2-(5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸피리딘-2-일옥시)아세트산 (화합물 21) 의 제조
화합물 20 으로부터 실시예 11 과 동일하게 하여 제조하였다 (수율 70 ％ : 실시예 19 로부터 3 공정 수율).
실시예 22 : 에틸 2-(3-클로로피라진-2-일아미노)아세테이트 (화합물 22) 의 합성
2,3-디클로로피라진 (1.0 g) 의 에탄올 (10 ㎖) 용액에, 글리신에틸에스테르 염산염 (940 ㎎), 트리에틸아민 (1.9 ㎖) 을 첨가하고, 마이크로 웨이브 조사 (150 ℃, 10 분) 하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시킨 후, 포화 중조수를 첨가하고, 생성물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 유기층을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카 겔 (후지 시리시아 화학사 제조 ; NH-DM1020) 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산 에틸 ＝ 10 : 1) 로 정제함으로써, 목적물 212 ㎎ (수율 15 ％) 을 얻었다.
실시예 23 : 2-(3-클로로피라진-2-일아미노)아세트산 (화합물 23) 의 합성
화합물 22 (194 ㎎) 의 에탄올 (0.3 ㎖) 용액에, 2N-수산화 나트륨 수용액 (0.6 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙랭하 2N-염산을 첨가하고 중화시킨 후, 생성물을 클로로포름으로 추출 (5 회), 유기층을 황산 나트륨으로 건조, 여과한 후, 감압 농축시킴으로써 목적물 38 ㎎ (수율 23 ％) 을 얻었다.
실시예 24 : 에틸 2-(3-클로로피라진-2-일옥시)아세테이트 (화합물 24) 의 합성
2,3-디클로로피라진과 에틸 2-하이드록시아세테이트로부터, 실시예 19 와 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 25 : 에틸 2-(6-클로로피라진-2-일옥시)아세테이트 (화합물 25) 의 합성
2,6-디클로로피라진과 글리신에틸에스테르 염산염으로부터, 실시예 19 와 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 26 : 2-(3-클로로피라진-2-일옥시)아세트산 (화합물 26) 의 합성
화합물 24 로부터, 실시예 23 과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 27 : 2-(6-클로로피라진-2-일옥시)아세트산 (화합물 27) 의 합성
화합물 25 로부터, 실시예 23 과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 28 : 2-(5,6-디클로로피리다진-4-일아미노)아세테이트 (화합물 28) 의 합성
3,4,5-트리클로로피리다진 (300 ㎎), 글리신에틸에스테르 염산염 (228 ㎎) 및 디이소프로필에틸아민 (844 ㎕) 의 에탄올 용액을 환류하에 3 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 : 헥산 ＝ 1 : 9 → 1 : 1) 로 정제하여 표제 화합물을 엷은 복숭아색 아모르퍼스로서 126 ㎎ (31 ％ 수율) 얻었다.
실시예 29 : 에틸 2-(3,5-디클로로피리다진-4-일아미노)아세테이트 (화합물 29) 의 합성
실시예 28 의 제조에 있어서, 표제 화합물도 엷은 복숭아색 아모르퍼스로서 78 ㎎ (19 ％ 수율) 얻었다.
실시예 30 : tert-부틸 2-(2-((1-벤질피페리딘-4-일)(메틸)아미노)-2-옥소에톡시)-4,6-디메틸피리미딘-5-일카르바메이트 (화합물 30) 의 제조
화합물 9 (74.74 g), 1-벤질-N-메틸피페리딘-4-아민 (66.78 g : 1.3 당량), 트리에틸아민 (127.20 g : 5 당량) 을 아세토니트릴 (800 ㎖) 에 현탁시키고, 빙랭하에서 50 ％ 프로판포스포닉액시드언하이드라이드아세트산 에틸 용액 (191.99 g) 을 조금씩 첨가하였다. 아세토니트릴 (192 ㎖) 을 사용하여 씻어내고, 그 후 실온 (20 ∼ 30 ℃) 에서 철야 교반하였다. 감압하 농축시키고, 잔류물에 클로로포름 (250 ㎖), 이어서 포화 중조 수용액 (140 ㎖) 을 첨가하고 반응 혼합물을 분액 로트로 옮겼다. 클로로포름 (175 ㎖) 으로 씻어낸 후, 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 분리한 후, 수층에 클로로포름 (175 ㎖) 을 첨가하고, 재차 분액 조작하였다. 모은 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 흡인 여과하 고, 여과액을 감압하 용매 증류 제거함으로써, 목적으로 하는 미정제 화합물 30 을 황색 아모르퍼스로서 183.27 g 얻었다.
실시예 31 : tert-부틸 4,6-디메틸-2-(2-(메틸(피페리딘-4-일)아미노)-2-옥소에톡시)피리미딘-5-일카르바메이트 (화합물 31) 의 합성
화합물 30 (3.7 g) 의 메탄올 (111 ㎖) 용액에, Pd-C (371 ㎎) 를 첨가하고 상압, 실온에서 철야 교반함으로써 수소 첨가하였다. 촉매를 여과 제거, 여과액을 감압 농축시켜 표제 화합물 2.9 g (수율 96 ％) 을 얻었다.
실시예 32 : tert-부틸 2-(2-((1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)-2-옥소에톡시)-4,6-디메틸피리미딘-5-일카르바메이트 (화합물 32) 의 합성
화합물 31 (71 ㎎) 의 디메틸포름아미드 (1 ㎖) 용액에, 브로모메틸시클로헥산 (25 ㎕), 디이소프로필에틸아민 (63 ㎕) 을 첨가하고, 120 ℃ 에서 8 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 생성물을 아세트산 에틸로 추출, 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산 나트륨으로 건조, 여과한 후 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카 겔 (후지 시리시아 화학사 제조 ; NH-DM1020) 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산 에틸 ＝ 1 : 1) 로 정제함으로써, 목적물 40 ㎎ (수율 46 ％) 을 얻었다.
실시예 33 : tert-부틸 2-(2-((1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)-2-옥소에톡시)-4,6-디메틸피리미딘-5-일카르바메이트 (화합물 33) 의 합성
화합물 31 과 4-클로로벤질브로미드를 사용하여, 실시예 32 의 합성과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 34 : tert-부틸 2-(2-((1-이소부틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)-2-옥소에톡시)-4,6-디메틸피리미딘-5-일카르바메이트 (화합물 34) 의 합성
화합물 31 과 이소부틸브로미드를 사용하여, 실시예 32 의 합성과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 35 : tert-부틸 2-(2-((1-벤조일피페리딘-4-일)(메틸)아미노)-2-옥소에톡시)-4,6-디메틸피리미딘-5-일카르바메이트 (화합물 35) 의 합성
화합물 31 과 벤조일클로라이드를 사용하여, 실시예 32 의 합성과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 36 : tert-부틸 4,6-디메틸-2-(2-(메틸(1-페네틸피페리딘-4-일)아미노)-2-옥소에톡시)피리미딘-5-일카르바메이트 (화합물 36) 의 합성
화합물 31 과 페네틸브로미드를 사용하여, 실시예 32 의 합성과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 37 : tert-부틸 2-(2-((1-시클로헥산카르보닐)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)-2-옥소에톡시)-4,6-디메틸피리미딘-5-일카르바메이트 (화합물 37) 의 합성
화합물 31 과 시클로헥산카르보닐클로라이드를 사용하여, 실시예 32 의 합성과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 38 : tert-부틸 2-(2-((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)-2-옥소에톡시)-4,6-디메틸피리미딘-5-일카르바메이트 (화합물 38) 의 합성
화합물 31 과 아세틸클로라이드를 사용하여, 실시예 32 의 합성과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 39 : tert-부틸 4,6-디메틸-2-(2-(메틸(1-(페닐술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-2-옥소에톡시)피리미딘-5-일카르바메이트 (화합물 39) 의 합성
화합물 31 과 벤젠술포닐클로라이드를 사용하여, 실시예 32 의 합성과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 40 : tert-부틸 2-(2-((1-시클로헥실피페리딘-4-일)(메틸)아미노)-2-옥소에톡시)-4,6-디메틸피리미딘-5-일카르바메이트 (화합물 40) 의 합성
화합물 31 과 시클로헥사논, 소듐트리아세톡시보로하이드리드를 사용하여, 실시예 32 의 합성과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 41 : tert-부틸 4,6-디메틸-2-(2-(메틸(1-(피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)-2-옥소에톡시)피리미딘-5-일카르바메이트 (화합물 41) 의 합성
화합물 31 과 1-피페리딘카르보닐클로라이드를 사용하여, 실시예 32 의 합성과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 42 : tert-부틸 4,6-디메틸-2-(2-(메틸(1-(2-메틸벤질)피페리딘-4-일)아미노)-2-옥소에톡시)피리미딘-5-일카르바메이트 (화합물 42) 의 합성
화합물 31 과 2-메틸벤질브로미드를 사용하여, 실시예 32 의 합성과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 43 : tert-부틸 4,6-디메틸-2-(2-(메틸(1-페닐피페리딘-4-일)아미노)-2-옥소에톡시)피리미딘-5-일카르바메이트 (화합물 43) 의 합성
화합물 31 과 페닐보론산, 구리 (II) 아세테이트, 피리딘을 사용하여, 실시예 32 의 합성과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 44 : tert-부틸 2-(2-((1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)-2-옥소에톡시)-4,6-디메틸피리미딘-5-일카르바메이트 (화합물 44) 의 합성
화합물 31 과 브로모에틸메틸에테르를 사용하여, 실시예 32 의 합성과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 45 : tert-부틸 4,6-디메틸-2-(2-(메틸(1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)아미노)-2-옥소에톡시)피리미딘-5-일카르바메이트 (화합물 45) 의 합성
화합물 31 과 3-(브로모메틸)피리딘 브롬산염을 사용하여, 실시예 32 의 합성과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 46 : tert-부틸 2-(2-((1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)-2-옥소에톡시)-4,6-디메틸피리미딘-5-일카르바메이트 (화합물 46) 의 합성
화합물 31 과 4-플루오로벤질브로미드를 사용하여, 실시예 32 의 합성과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 47 : tert-부틸 4,6-디메틸-2-(2-(메틸(1-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)피페리딘-4-일)아미노)-2-옥소에톡시)피리미딘-5-일카르바메이트 (화합물 47) 의 합성
화합물 31 과 테트라하이드로푸르푸릴브로미드를 사용하여, 실시예 32 의 합성과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 48 : tert-부틸 4,6-디메틸-2-(2-(메틸(1-(피리딘-3-일)피페리딘-4-일)아미노)-2-옥소에톡시)피리미딘-5-일카르바메이트 (화합물 48) 의 합성
화합물 31 과 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘, 구리 (II) 아세테이트, 피리딘을 사용하여, 실시예 32 의 합성과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 49 : tert-부틸 2-(2-((1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)-2-옥소에톡시)-4,6-디메틸피리미딘-5-일카르바메이트 (화합물 49) 의 합성
화합물 9 (100 ㎎), 1-(시클로프로필메틸)-N-메틸피페리딘-4-아민 (56.6 ㎎), 트리에틸아민 (234 ㎕) 을 아세토니트릴 (2 ㎖) 에 현탁시키고, 빙랭하에서 50 ％ 프로판포스포닉액시드언하이드라이드아세트산 에틸 용액 (273 ㎎) 을 조금씩 첨가하였다. 아세토니트릴 (0.5 ㎖) 을 사용하여 씻어내고, 그 후 실온 (20 ∼ 30 ℃) 에서 철야 교반하였다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔류물을 염기성 실리카 겔 (후지 시리시아 화학사 제조 ; NH-DM1020) 칼럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌 : 메탄올 ＝ 30 : 1) 로 정제하고, 목적물을 담황색 아모르퍼스로서 79 ㎎ (52 ％ 수율) 얻었다.
실시예 50 : tert-부틸 2-(2-((1-(3-메톡시벤질)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)-2-옥소에톡시)-4,6-디메틸피리미딘-5-일카르바메이트 (화합물 50) 의 합성
화합물 31 과 1-(브로모메틸)-3-메톡시벤젠으로부터, 실시예 32 의 합성과 동일하게 하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 51 : tert-부틸 2-(2-((1-(4-시아노벤질)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)-2-옥소에톡시)-4,6-디메틸피리미딘-5-일카르바메이트 (화합물 51) 의 합성
화합물 31 과 4-(브로모메틸)벤조니트릴로부터, 실시예 32 의 합성과 동일하게 하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 52 : tert-부틸 4,6-디메틸-2-(2-메틸(1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)아미노)-2-옥소에톡시)피리미딘-5-일카르바메이트 (화합물 52) 의 합성
화합물 31 과 1-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠으로부터, 실시예 32 의 합성과 동일하게 하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 53 : tert-부틸 4,6-디메틸-2-(2-(메틸(1-(3,4,5-트리플루오로벤질)피페리딘-4-일)아미노)-2-옥소에톡시)피리미딘-5-일카르바메이트 (화합물 53) 의 합성
화합물 31 과 5-(브로모메틸)-1,2,3-트리플루오로벤젠으로부터, 실시예 32 의 합성과 동일하게 하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 54 : tert-부틸 2-(2-((1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)-2-옥소에톡시)-4,6-디메틸피리미딘-5-일카르바메이트 (화합물 54) 의 합성
화합물 31 과 시클로프로판카르보닐클로라이드로부터, 실시예 32 의 합성과 동일하게 하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 55 : tert-부틸 2-(2-((1-(비페닐-4-일)(메틸)피페리딘-4-)(메틸)아미노)-2-옥소에톡시)-4,6-디메틸피리미딘-5-일카르바메이트 (화합물 55) 의 합성
화합물 31 과 4-(브로모메틸)비페닐로부터, 실시예 32 의 합성과 동일하게 하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 56 : tert-부틸 2-(1-((1-벤질피페리딘-4-일)(메틸)아미노)-1-옥소프 로판-2-일옥시)-4,6-디메틸피리미딘-5-일카르바메이트 (화합물 56) 의 제조
화합물 12 와, 1-벤질-N-메틸피페리딘-4-아민으로부터, 실시예 49 와 동일하게 하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 57 : tert-부틸 4,6-디메틸-2-(2-옥소-2-(피페리딘-4-일아미노)에톡시)피리미딘-5-일카르바메이트 (화합물 57) 의 제조
화합물 9 와, 4-아미노-1-벤질피페리딘으로부터, 실시예 49 와 동일하게 하여 tert-부틸 2-(2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-2-옥소에톡시)-4,6-디메틸피리미딘-5-일카르바메이트를 제조하였다. 이어서, tert-부틸 2-(2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-2-옥소에톡시)-4,6-디메틸피리미딘-5-일카르바메이트로부터, 실시예 31 의 합성과 동일하게 하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 58 : tert-부틸 2-(2-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일아미노)-2-옥소에톡시)-4,6-디메틸피리미딘-5-일카르바메이트 (화합물 58) 의 합성
화합물 57 과, 브로모메틸시클로프로판으로부터, 실시예 32 의 합성과 동일하게 하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 59 : tert-부틸 2-(2-(1-(4-플루오로벤조일)피페리딘-4-일아미노)-2-옥소에톡시)-4,6-디메틸피리미딘-5-일카르바메이트 (화합물 59) 의 합성
화합물 57 과, 4-플루오로벤조일클로라이드로부터, 실시예 32 의 합성과 동일하게 하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 60 : tert-부틸 2-(2-((1-벤질피페리딘-4-일)(시클로프로필)아미노)-2-옥소에톡시)-4,6-디메틸피리미딘-5-일카르바메이트 (화합물 60) 의 제조
화합물 9 와, 1-벤질-N-시클로프로필피페리딘-4-아민으로부터, 실시예 49 의 합성과 동일하게 하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 61 : tert-부틸 6-(2-((1-벤질피페리딘-4-일)(메틸)아미노)-2-옥소에톡시)-5-메틸피리딘-3-일카르바메이트 (화합물 61) 의 제조
화합물 21 과, 1-벤질-N-메틸피페리딘-4-아민으로부터, 실시예 49 와 동일하게 하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 62 : N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-(4,6-디메틸-5-니트로피리미딘-2-일아미노)-N-메틸아세트아미드 (화합물 62) 의 제조
화합물 11 과, 1-벤질-N-메틸피페리딘-4-아민으로부터, 실시예 49 와 동일하게 하여 제조하였다.
실시예 63 : 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드 (화합물 63) 의 제조
화합물 62 (93 ㎎), 아연 (147 ㎎) 을 아세트산 (2 ㎖) 에 현탁시키고, 실온 (20 ∼ 30 ℃) 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 여과액을 감압하 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 : 헥산 ＝ 5 : 1 → 3 : 1) 로 정제하고, 목적물을 담황색 아모르퍼스로서 25.4 ㎎ (수율29 ％) 얻었다.
실시예 64 : 4-((4-(2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-메틸아세트아미드)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아미드 (화합물 64) 의 제조
화합물 9 와, 4-((4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아미드로부터, 실 시예 49 와 동일하게 하여 tert-부틸 2-(2-((1-(4-카르바모일벤질)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)-2-옥소에톡시)-4,6-디메틸피리미딘-5-일카르바메이트를 제조하였다. 이어서 tert-부틸 2-(2-((1-(4-카르바모일벤질)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)-2-옥소에톡시)-4,6-디메틸피리미딘-5-일카르바메이트를 염화 메틸렌 (4 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 을 첨가하였다. 그 후 실온 (20 ∼ 30 ℃) 에서 4 ∼ 5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하 농축시키고, 잔류물을 염기성 실리카 겔 (후지 시리시아 화학사 제조 ; NH-DM1020) 칼럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌 : 메탄올 ＝ 10 : 1) 로 정제하고, 목적물을 백색 고체로서 28.1 ㎎ (36 ％ 수율 : 2 공정 수율) 얻었다.
실시예 65 : 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드 (화합물 65) 의 제조
화합물 30 (1 공정 전의 화합물 9 를 74.74 g 으로 하여 계산하고, 또한 아미드화 수율을 80 ％ 로 하였다) 을 클로로포름 (140 ㎖) 에 용해시키고, 그 용액을 실온 (20 ∼ 30 ℃) 에서 6N-HCl 수용액 (530 ㎖) 에 첨가하였다. 클로로포름 (240 ㎖) 을 사용하여 씻어내고, 그 후 실온 (20 ∼ 30 ℃) 에서 2.5 시간 교반하였다. 클로로포름층을 분리한 후, 수층에 클로로포름 (300 ㎖) 을 첨가하고, 얼음 (합계 740.7 g) 을 적절히 첨가하면서, 4N-수산화 나트륨 수용액 (805 ㎖) 을 조금씩 첨가하였다. 추가로 4N-수산화 나트륨 수용액 (25 ㎖ → 수층의 pH ＝ 8.5) 을 첨가한 후, 클로로포름 (80 ㎖) 을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 클로로포름층을 분리한 후, 수층에 클로로포름 (200 ㎖) 을 첨가하고 재차 분액 조 작을 실시하였다. 2 회의 추출 조작으로 모은 클로로포름층을 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 흡인 여과하고, 여과액을 감압하 용매 증류 제거함으로써, 목적으로 하는 미정제 화합물을 담황색 고체로서 100.15 g (103.9 ％ 수율 : 2 공정 수율) 얻었다.
얻어진 고체에 이소프로판올 (1020 ㎖) 을 첨가하고, 85 ℃ 로 가온하여 용해시켰다. 방랭하면서 교반하고, 욕온 67 ℃ 의 시점에서 접종을 실시하고, 추가로 그대로 철야 교반하였다. 빙랭하 2 시간 교반한 후 흡인 여과하고, 얻어진 고체를 차가운 이소프로판올 (150 ㎖) 로 세정하고, 건조시킴으로써 목적으로 하는 화합물 (이소프로판올 재결정품) 을 무색 결정으로서 89.60 g (92.9 ％ 수율 : 2 공정의 수율) 얻었다.
이 이소프로판올 재결정품 (50.00 g) 에 에탄올 (220 ㎖) 을 첨가하고, 85 ℃ 로 가온하여 용해시켰다. 방랭하면서 교반하고, 욕온 65 ℃ 의 시점에서 접종을 실시하고, 추가로 그대로 철야 교반하였다. 빙랭하 2 시간 교반한 후 흡인 여과하고, 얻어진 고체를 차가운 이소프로판올 (100 ㎖) 로 세정하고, 건조시킴으로써 목적물을 백색 결정으로서 48.18 (96 ％ 수율) 얻었다.
실시예 66 : 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드·2 염산염 (화합물 66) 의 제조
화합물 49 (78 ㎎) 를 클로로포름 (1 ㎖) 용액에, 6N-HCl (1 ㎖) 을 첨가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙랭하 4N-수산화 나트륨 수용액을 첨가하고 중화시킨 후, 생성물을 클로로포름으로 추출, 유기층을 황산 나트륨 으로 건조, 여과한 후 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카 겔 (후지 시리시아 화학사 제조 ; NH-DM1020) 칼럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸) 로 정제함으로써, 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드 37.5 ㎎ (수율 62 ％) 을 얻었다. 이어서, 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드의 메탄올 용액에, 2 당량의 4N-HCl/1,4-디옥산 용액을 첨가하였다. 그 후, 감압 농축시켰다. 메탄올-아세트산 에틸로부터 재결정함으로써 목적물을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 67 : 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-(1-(시클로펜틸)피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드 (화합물 67) 의 제조
화합물 9 와, 1-시클로펜틸-N-메틸피페리딘-4-아민으로부터, 실시예 64 와 동일하게 하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 68 : 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-(1-(2-시클로헥실에틸)피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드·2 염산염 (화합물 68) 의 제조
화합물 9 와, N-메틸-1-(2-시클로헥실에틸)피페리딘-4-아민으로부터, 실시예 64 와 동일하게 하여 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-(1-(2-시클로헥실에틸)피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드를 제조하였다. 이어서, 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-(1-(2-시클로헥실에틸)피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드의 메탄올 용액에, 2 당량의 4N-HCl/1,4-디옥산 용액을 첨가하였다. 그 후, 감압 농축시켰다. 메탄올-디에틸에테르로부터 재결정함으로써 목적물 을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 69 : 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-메틸-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드 (화합물 69) 의 제조
화합물 9 와, N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-아민으로부터, 실시예 64 와 동일하게 하여 제조하고, 염화 메틸렌으로부터 재결정함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 70 : 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-(1-(시클로부탄카르보닐)피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드 (화합물 70) 의 제조
화합물 9 와, 시클로부틸(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)메타논으로부터, 실시예 64 와 동일하게 하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 71 : 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-(1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드 (화합물 71) 의 합성
화합물 32 (39 ㎎) 의 클로로포름 (0.5 ㎖) 용액에, 6N-HCl (0.7 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙랭하 4N-수산화 나트륨 수용액을 첨가하고 중화시킨 후, 생성물을 클로로포름으로 추출, 유기층을 황산 나트륨으로 건조, 여과한 후 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카 겔 (후지 시리시아 화학사 제조 ; NH-DM1020) 칼럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸) 로 정제함으로써, 표제 화합물 23 ㎎ (수율 76 ％) 을 얻었다.
실시예 72 : 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-(1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드 (화합물 72) 의 합성
화합물 33 으로부터, 실시예 71 과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 73 : 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-(1-이소부틸피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드 (화합물 73) 의 합성
화합물 34 로부터, 실시예 71 과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 74 : 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-(1-벤조일피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드 (화합물 74) 의 합성
화합물 35 로부터, 실시예 71 과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 75 : 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-메틸-N-(1-페네틸피페리딘-4-일)아세트아미드 (화합물 75) 의 합성
화합물 36 으로부터, 실시예 71 과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 76 : 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-(1-(시클로헥산카르보닐)피페리딘-4-일)-N-아세트아미드·염산염 (화합물 76) 의 합성
화합물 37 로부터, 실시예 71 과 동일하게 하여 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-(1-시클로헥산카르보닐)피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드를 합성하였다. 이어서 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-(1-시클로헥산카르보닐)피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드의 메탄올 용액에, 1 당량의 4N-HCl/1,4-디옥산 용액을 첨가하였다. 그 후, 감압 농축시켰다. 메탄올-디에틸에테르로부터 재결정함으로써 목적물을 미황색 고체로서 얻었다.
실시예 77 : N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-메틸아세트아미드·염산염 (화합물 77) 의 합성
화합물 38 로부터, 실시예 76 과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 78 : 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-메틸-N-(1-(페닐술포닐)피페리딘-4-일)아세트아미드 (화합물 78) 의 합성
화합물 39 로부터, 실시예 71 과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 79 : 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-(1-시클로헥실피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드 (화합물 79) 의 합성
화합물 40 으로부터, 실시예 71 과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 80 : 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-메틸-N-(1-(피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-4-일)아세트아미드 (화합물 80) 의 합성
화합물 41 로부터, 실시예 71 과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 81 : 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-메틸-N-(1-(2-메틸벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드 (화합물 81) 의 합성
화합물 42 로부터, 실시예 71 과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 82 : 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-메틸-N-(1-페닐피페리딘-4-일)아세트아미드 (화합물 82) 의 합성
화합물 43 으로부터, 실시예 71 과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 83 : 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드·염산염 (화합물 83) 의 합성
화합물 44 로부터, 실시예 76 과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 84 : 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-메틸-N-(1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드·염산염 (화합물 84) 의 합성
화합물 45 로부터, 실시예 76 과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 85 : 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-(1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드 (화합물 85) 의 합성
화합물 46 으로부터, 실시예 71 과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 86 : 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-메틸-N-(1-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드 (화합물 86) 의 합성
화합물 47 로부터, 실시예 71 과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 87 : 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-메틸-N-(1-(피리딘-3-일)피페리딘-4-일)아세트아미드·염산염 (화합물 87) 의 합성
화합물 48 로부터, 실시예 76 과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 88 : 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-(1-(3-메톡시벤질)피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드·염산염 (화합물 88) 의 합성
화합물 50 으로부터, 실시예 76 과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 89 : 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-(1-(4-시아노벤질)피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드·염산염 (화합물 89) 의 합성
화합물 51 로부터, 실시예 76 과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 90 : 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-메틸-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드 (화합물 90) 의 합성
화합물 52 로부터, 실시예 71 과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 91 : 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-메틸-N-(1-(3,4,5-트리플루오로벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드 (화합물 91) 의 합성
화합물 53 으로부터, 실시예 71 과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 92 : 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드 (화합물 92) 의 합성
화합물 54 로부터, 실시예 71 과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 93 : 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-(1-(비페닐-4-일메틸)피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드·염산염 (화합물 93) 의 합성
화합물 55 로부터, 실시예 76 과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 94 : 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)아세트아미드 (화합물 94) 의 합성
화합물 31 로부터, 실시예 71 의 합성과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 95 : N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-메틸아세트아미드·염산염 (화합물 95) 의 합성
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)옥시아세트산 (117 ㎎) 과, 1-벤질-N-메틸피페리딘-4-아민 (131 ㎎) 으로부터, 실시예 49 와 동일하게 하여 N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-메틸아세트아미드 (147 ㎎ : 62 ％ 수율) 를 합성하였다. 이어서 N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-메틸아세트아미드의 메탄올 용액에, 1 당량의 4N-HCl/아세트산 에틸 용액을 첨가하였다. 그 후, 감압 농축시킴으로써 목적물을 백색 아모르퍼스로서 얻었다.
실시예 96 : 2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-메틸-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드·말레산염 (화합물 96) 의 합성
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)옥시아세트산과, N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-아민으로부터, 실시예 49 의 합성과 동일하게 하여 2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-메틸-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드를 합성하였다. 이어서 2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-메틸-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드의 메탄올 용액에, 1 당량의 말레산을 첨가하였다. 그 후, 감압 농축시켰다. 2-프로판올-디이소프로필에테르로부터 재결정함으로써 목적물을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 97 : 2-(5-아미노-4,6-디메틸-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드 (화합물 97) 의 합성
실시예 6 에서 얻어진 부생성물인 에틸 2-(4,6-디메틸-5-니트로-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)아세테이트 (500 ㎎) 와, 5 ％ Pd-C (40 ㎎) 를 메탄올 (20 ㎖) 에 현탁시키고, 감압, 수소 치환을 3 회 반복하고, 그 후 수소하, 실온 (20 ∼ 30 ℃) 에서 1 시간 격렬하게 교반하였다. 반응 종료 후, 셀라이트 여과를 실시하고, 여과액을 감압하 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물과, 디 tert-부틸-디카르보네이트 (427 ㎎) 를 디메틸포름아미드 (15 ㎖) 에 용해시키고, 50 ℃ 에서 철야 교반하였다. 반응 혼합액을 아세트산 에틸과 물에 분배하고, 수층을 감압하 농축시켰다. 얻어진 잔류물에 2N-수산화 나트륨 수용액 (4 ㎖) 을 첨가하고, 그 후 실온 (20 ∼ 30 ℃) 에서 6 시간 교반하였다. 냉각하, 반응 혼합액에 2N-HCl 수용액 (4 ㎖) 을 조금씩 첨가하고, 그 반응액을 감압 농축시켰다. 메탄올을 첨가하고 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물과, 1-벤질-N-메틸피페리딘-4-아민으로부터 실시예 64 와 동일하게 하여 표제 화합물 9.5 ㎎ (1.3 ％ 수율 : 5 공정 수율) 을 얻었다.
실시예 98 : 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-N-메틸프로판아미드 (화합물 98) 의 합성
화합물 12 와, 1-(시클로프로필메틸)-N-메틸피페리딘-4-아민으로부터 실시예 64 와 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 99 : 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-메틸프로판아미드 (화합물 99) 의 합성
화합물 56 으로부터, 실시예 71 과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였 다.
실시예 100 : N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-(4,6-디메틸-5-(메틸아미노)피리미딘-2-일옥시)-N-메틸프로판아미드 (화합물 100) 의 합성
화합물 56 (72 ㎎) 의 테트라하이드로푸란 (1 ㎖) 용액에, -78 ℃ 에서 포타슘비스(트리메틸실릴)아미드 (0.5 M 톨루엔 용액 : 273 ㎕) 를 첨가하였다. -78 ℃ 에서 30 분 교반한 후, 그 혼합물에, 요오드화 메틸 (9 ㎕) 을 조금씩 첨가하고, 서서히 실온 (20 ∼ 30 ℃) 으로 높이면서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 부어서 첨가하고, 클로로포름으로 2 회 추출하고 유기층을 감압 농축시켜, 잔류물을 염기성 실리카 겔 (후지 시리시아 화학사 제조 ; NH-DM1020) 칼럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 : 헥산 ＝ 1 : 19 → 1 : 1) 로 정제하고 tert-부틸 2-(1-((1-벤질피페리딘-4-일)(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일옥시)-4,6-디메틸피리미딘-5-일(메틸)카르바메이트 7.7 ㎎ (10 ％ 수율) 을 제조하였다. 이어서, tert-부틸 2-(1-((1-벤질피페리딘-4-일)(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일옥시)-4,6-디메틸피리미딘-5-일(메틸)카르바메이트로부터, 실시예 71 의 합성과 동일하게 하여 표제 화합물 2.6 ㎎ (42 ％ 수율) 을 제조하였다.
실시예 101 : 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드 (화합물 101) 의 제조
화합물 58 로부터, 실시예 71 의 합성과 동일하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 102 : 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-(1-(4-플루오로 벤조일)피페리딘-4-일)아세트아미드 (화합물 102) 의 제조
화합물 59 로부터, 실시예 71 의 합성과 동일하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 103 : 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-시클로프로필아세트아미드 (화합물 103) 의 제조
화합물 60 으로부터, 실시예 71 의 합성과 동일하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 104 : 2-(5-아미노-4,6-디이소프로필피리미딘-2-일옥시)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드 (화합물 104) 의 합성
화합물 13 으로부터, 실시예 11 과 동일하게 하여 카르복실산을 제조하고, 이어서 이 카르복실산과, 1-벤질-N-메틸피페리딘-4-아민으로부터, 실시예 49 와 동일하게 하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 105 : 2-(5-아미노-4,6-디이소프로필피리미딘-2-일옥시)-N-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드 (화합물 105) 의 합성
화합물 13 으로부터, 실시예 11 과 동일하게 하여 카르복실산을 제조하고, 이어서 이 카르복실산과, 1-(시클로프로필메틸)-N-메틸피페리딘-4-아민으로부터, 실시예 49 와 동일하게 하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 106 : 2-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일옥시)-N-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드 (화합물 106) 의 제조
화합물 14 로부터, 실시예 105 와 동일하게 하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 107 : N-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-2-(2-(4-메톡시벤질아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-N-메틸아세트아미드 (화합물 107) 의 제조
화합물 106 (93 ㎎), 4-메톡시벤질아민 (345 ㎕) 및 디이소프로필에틸아민 (45.5 ㎕) 의 n-부탄올 용액 (1.5 ㎖) 을 환류하에서 철야 교반하였다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌 : 메탄올 ＝ 50 : 1 → 4 : 1) 로 정제하고, 목적물을 백색 아모르퍼스로서 43 ㎎ (36 ％ 수율) 얻었다.
실시예 108 : 2-(2-아미노-5-메틸피리미딘-4-일옥시)-N-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드 (화합물 108) 의 제조
화합물 107 (24.9 ㎎) 을 염화 메틸렌 (1 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 트리플루오로아세트산 (3 ㎖) 을 첨가하였다. 그 후 실온 (20 ∼ 30 ℃) 에서 철야 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌 : 메탄올 ＝ 10 : 1 → 4 : 1) 로 정제하고, 목적물을 백색 아모르퍼스로서 12.6 ㎎ (68 ％ 수율) 얻었다.
실시예 109 : N-(1-(벤질피페리딘-4-일)-2-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-N-메틸아세트아미드 (화합물 109) 의 제조
화합물 14 로부터, 실시예 104 의 합성과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 110 : N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-(2-(4-메톡시벤질아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-N-메틸아세트아미드 (화합물 110) 의 제조
화합물 109 로부터, 실시예 107 의 합성과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 111 : 2-(2-아미노-5-메틸피리미딘-4-일옥시)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드·말레산염 (화합물 111) 의 제조
화합물 110 으로부터, 실시예 108 의 합성과 동일하게 하여 2-(2-아미노-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드를 합성하였다. 이어서, 2-(2-아미노-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드의 메탄올 용액에, 1 당량의 말레산을 첨가하였다. 그 후, 감압하 농축시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 112 : N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-N,2-디메틸프로판아미드·말레산염 (화합물 112) 의 제조
화합물 16 과, 1-벤질-N-메틸피페리딘-4-아민으로부터, 실시예 96 의 합성과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 113 : 2-(2-아미노-4,6-디메틸피리미딘-5-일옥시)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드 (화합물 113) 의 제조
화합물 17 로부터, 실시예 104 의 합성과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 114 : 2-(4-아미노-5-플루오로-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드 (화합물 114) 의 제조
화합물 18 로부터, 실시예 104 의 합성과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성 하였다.
실시예 115 : 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드·브롬화 수소산염 (화합물 115) 의 제조
화합물 65 (198 ㎎) 를 메탄올 (1 ㎖) 에 현탁시키고, 실온 (20 ∼ 30 ℃) 에서 브롬화 수소산 (89 ㎎ : 47 ％ 수용액) 을 첨가하였다. 용해한 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물에, 에탄올 (3 ㎖) 을 첨가하고 환류로 교반하였다. 물 (0.6 ㎖) 을 조금씩 첨가하고, 용해를 확인한 후 방랭하면서 철야 교반하였다. 빙랭하 1 시간 교반한 후 흡인 여과를 실시하고, 얻어진 고체를 에탄올로 세정하고, 건조시킴으로써 목적물을 백색 결정으로서 189 ㎎ (78 ％ 수율) 얻었다.
실시예 116 : 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드·염산염 (화합물 116) 의 제조
화합물 65 (200 ㎎) 를 메탄올 (1 ㎖) 에 현탁시키고, 실온 (20 ∼ 30 ℃) 에서 4N-HCl/1,4-디옥산 용액 (130 ㎕) 을 첨가하였다. 용해한 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물에, 이소프로판올 (2.0 ㎖) 을 첨가하고 환류로 교반하였다. 물 (0.2 ㎖) 을 조금씩 첨가하고, 용해를 확인한 후 방랭하면서 철야 교반하였다. 빙랭하 1 시간 교반한 후 흡인 여과하고, 얻어진 고체를 이소프로판올로 세정하고, 건조시킴으로써 목적물을 담황색 결정으로서 162 ㎎ (74 ％ 수율) 얻었다.
실시예 117 : 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드·말레산염 (화합물 117) 의 제조
화합물 65 (1.0 g) 를 메탄올 (5.0 ㎖) 에 현탁시키고, 실온 (20 ∼ 30 ℃) 에서 말레산 (307 ㎎) 을 첨가하였다. 용해한 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물에, 이소프로판올 (5.0 ㎖) 을 첨가하고 환류로 교반하였다. 물 (0.4 ㎖) 을 조금씩 첨가하고, 용해를 확인한 후 방랭하면서 철야 교반하였다. 빙랭하 1 시간 교반한 후 흡인 여과하고, 얻어진 고체를 이소프로판올로 세정하고, 건조시킴으로써 목적물을 백색 결정으로서 1.1 g (86 ％ 수율) 얻었다.
실시예 118 : 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드·메탄술폰산염 (화합물 118) 의 제조
화합물 65 (202 ㎎) 를 메탄올 (1 ㎖) 에 현탁시키고, 실온 (20 ∼ 30 ℃) 에서 메탄술폰산 (50.6 ㎎) 을 첨가하였다. 용해한 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물에, 이소프로판올 (1.0 ㎖) 을 첨가하고 환류로 교반하였다. 용해를 확인한 후, 방랭하면서 철야 교반하였다. 빙랭하 1 시간 교반한 후 흡인 여과하고, 얻어진 고체를 이소프로판올로 세정하고, 건조시킴으로써 목적물을 백색 결정으로서 232 ㎎ (92 ％ 수율) 얻었다.
실시예 119 : 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드·질산염 (화합물 119) 의 제조
화합물 65 (186 ㎎) 를 메탄올 (1 ㎖) 에 현탁시키고, 실온 (20 ∼ 30 ℃) 에서 질산 (44.3 ㎎ : d ＝ 1.42) 을 첨가하였다. 용해한 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물에, 이소프로판올 (2.0 ㎖) 을 첨가하고 환류로 교반하였다. 물 (240 ㎕) 을 조금씩 첨가하고, 용해를 확인한 후 방랭하면서 철야 교반하였다. 빙랭하 1 시간 교반한 후 흡인 여과하고, 얻어진 고체를 이소프로판올로 세정하고, 건조시킴으로써 목적물을 백색 결정으로서 116 ㎎ (54 ％ 수율) 얻었다.
실시예 120 : 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드·토실산염 (화합물 120) 의 제조
화합물 65 (201 ㎎) 를 메탄올 (1 ㎖) 에 현탁시키고, 실온 (20 ∼ 30 ℃) 에서 p-토실산 1 수화물 (99.3 ㎎) 을 첨가하였다. 용해한 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물에, 이소프로판올 (2.0 ㎖) 을 첨가하고 환류로 교반하였다. 물 (150 ㎕) 을 조금씩 첨가하고, 용해를 확인한 후 방랭하면서 철야 교반하였다. 빙랭하 1 시간 교반한 후 흡인 여과하고, 얻어진 고체를 이소프로판올로 세정하고, 건조시킴으로써 목적물을 백색 결정으로서 247 ㎎ (84 ％ 수율) 얻었다.
실시예 121 : 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드·에탄술폰산염 (화합물 121) 의 제조
화합물 65 (202 ㎎) 를 메탄올 (1 ㎖) 에 현탁시키고, 실온 (20 ∼ 30 ℃) 에서 에탄술폰산 (58.8 ㎎) 을 첨가하였다. 용해한 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물에, 에탄올 (2.0 ㎖) 을 첨가하고 환류로 교반하였다. 물 (100 ㎕) 을 조금씩 첨가하고, 용해를 확인한 후 방랭하면서 철야 교반하였다. 빙랭하 1 시간 교반한 후 흡인 여과하고, 얻어진 고체를 에탄올로 세정하고, 건조시킴으로써 목적물을 백색 결정으로서 181 ㎎ (70 ％ 수율) 얻었다.
실시예 122 : 2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드·벤젠술폰산염 (화합물 122) 의 제조
화합물 65 (200 ㎎) 를 메탄올 (1 ㎖) 에 현탁시키고, 실온 (20 ∼ 30 ℃) 에서 벤젠술폰산 1 수화물 (83.4 ㎎) 을 첨가하였다. 용해한 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물에, 이소프로판올 (2.0 ㎖) 을 첨가하고 환류로 교반하였다. 물 (230 ㎕) 을 조금씩 첨가하고, 용해를 확인한 후 방랭하면서 철야 교반하였다. 빙랭하 1 시간 교반한 후 흡인 여과하고, 얻어진 고체를 이소프로판올로 세정하고, 건조시킴으로써 목적물을 백색 결정으로서 194 ㎎ (69 ％ 수율) 얻었다.
실시예 123 : N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-메틸-2-(3-메틸-5-니트로피리딘-2-일아미노)아세트아미드 (화합물 123) 의 합성
2-클로로-3-메틸-5-니트로피리딘과, 2-아미노-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드로부터, 실시예 10 과 동일하게 하여 제조하였다.
실시예 124 : 2-(5-아미노-3-메틸피리딘-2-일옥시)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드·염산염 (화합물 124) 의 제조
화합물 61 로부터, 실시예 76 의 합성과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 125 : N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-(5-클로로피리딘-3-일옥시)-N-메틸아세트아미드·염산염 (화합물 125) 의 제조
2-(5-클로로피리딘-3-일옥시)아세트산으로부터, 실시예 95 의 합성과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 126 : 2-(5-클로로피리딘-3-일옥시)-N-(1-(시클로프로필메틸)피페리 딘-4-일)-N-메틸아세트아미드·염산염 (화합물 126) 의 제조
2-(5-클로로피리딘-3-일옥시)아세트산과, 1-(시클로프로필메틸)-N-메틸피페리딘-4-아민으로부터, 실시예 95 의 합성과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 127 : N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-(3-클로로피라진-2-일아미노)-N-메틸아세트아미드·염산염 (화합물 127) 의 합성
화합물 23 으로부터, 실시예 95 와 동일하게 하여 제조하였다.
실시예 128 : N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-(3-클로로피라진-2-일옥시)-N-메틸아세트아미드·염산염 (화합물 128) 의 합성
화합물 26 으로부터, 실시예 95 와 동일하게 하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 129 : N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-(6-클로로피라진-2-일옥시)-N-메틸아세트아미드·염산염 (화합물 129) 의 합성
화합물 27 로부터, 실시예 95 와 동일하게 하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 130 : N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-메틸-2-(3-(메틸아미노)피라진-2-일옥시)아세트아미드·염산염 (화합물 130) 의 합성
화합물 128 (100 ㎎) 의 에탄올 (1 ㎖) 용액에, 메틸아민의 30 ％ 에탄올 용액 (120 ㎎) 을 첨가하고, 마이크로 웨이브 조사 (160 ℃, 30 분) 하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시킨 후, 물을 첨가하고 생성물을 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조, 여과한 후 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카 겔 (후지 시리시아 화학사 제조 ; MH-DM1020) 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산 에틸 ＝ 1 : 2) 로 정제하여 염산염으로 함으로써, 표제 화합물 68.1 ㎎ (수율 63 ％) 을 얻었다.
실시예 131 : N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-메틸-2-(6-(메틸아미노)피라진-2-일옥시)아세트아미드·염산염 (화합물 131) 의 합성
화합물 129 로부터, 실시예 130 과 동일하게 하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 132 : N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-(3-(디메틸아미노)피라진-2-일옥시)-N-메틸아세트아미드·말레산염 (화합물 132) 의 합성
화합물 128 과 디메틸아민 염산염으로부터, 실시예 130 과 동일하게 하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 133 : N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-(6-(디메틸아미노)피라진-2-일옥시)-N-메틸아세트아미드·염산염 (화합물 133) 의 합성
화합물 129 와 디메틸아민 염산염으로부터, 실시예 130 과 동일하게 하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 134 : 2-(3-아미노피라진-2-일옥시)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드·염산염 (화합물 134) 의 합성
화합물 128 (100 ㎎) 의 에탄올 (1 ㎖) 용액에, (4-메톡시페닐)메틸아민 (40 ㎎) 을 첨가하고, 마이크로 웨이브 조사 (160 ℃. 100 분) 하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시킨 후, 물을 첨가하고 생성물을 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조, 여과한 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카 겔 (후지 시리시아 화학사 제조 ; MH-DM1020) 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산 에틸 ＝ 1 : 1) 로 정제하여, 무색 유상물 (46.7 ㎎) 을 얻었다. 이것을 클로로포름 (1 ㎖) 에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 을 첨가하고 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시킨 후, 물을 첨가하고 생성물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조, 여과한 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카 겔 (후지 시리시아 화학사 제조 ; MH-DM1020) 칼럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸) 로 정제하여 염산염으로 함으로써, 표제 화합물 21.5 ㎎ (수율 21 ％) 을 얻었다.
실시예 135 : 2-(6-아미노피리다진-3-일옥시)-N-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드 (화합물 135) 의 제조
에틸 2-(6-클로로피리다진-3-일옥시)아세테이트와 시클로프로필(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)메타논으로부터, 실시예 105 와 동일하게 하여 표제 화합물을 제조하였다 (수율 63 ％ : 2 공정 수율).
실시예 136 : N-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-(6-(디메틸아미노)피리다진-3-일옥시)-N-메틸아세트아미드 (화합물 136) 의 제조
화합물 135 (60 ㎎), 2M-디메틸아민-테트라하이드로푸란 용액 (766 ㎕), 요오드화 칼륨 (2.82 ㎎), 트리에틸아민 (23.7 ㎕) 및 n-부탄올 (1.0 ㎖) 의 혼합액을 밀봉관 중, 110 ℃ 에서 2 일간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 : 헥산 ＝ 1 : 3 → 99 : 1) 로 정제하고, 목적물을 담황색 아모르퍼스로서 12.1 ㎎ (19 ％ 수율) 얻었다.
실시예 137 : N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-(6-클로로피리다진-3-일옥시)-N-메틸아세트아미드 (화합물 137) 의 제조
에틸 2-(6-클로로피리다진-3-일옥시)아세테이트로부터, 실시예 104 와 동일하게 하여 표제 화합물을 제조하였다 (수율 48 ％ : 2 공정 수율).
실시예 138 : N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-(6-클로로피리다진-3-일옥시)-N-시클로프로필아세트아미드 (화합물 138) 의 제조
에틸 2-(6-클로로피리다진-3-일옥시)아세테이트와 1-벤질 N-시클로프로필피페리딘-4-아민으로부터, 실시예 104 와 동일하게 하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 139 : N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-(3,5-디클로로피리다진-4-일아미노)-N-메틸아세트아미드 (화합물 139) 의 제조
화합물 29 로부터, 실시예 104 와 동일하게 하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 140 : N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-(3-클로로-5-메톡시피리다진-4-일아미노)-N-메틸아세트아미드 (화합물 140) 의 제조
화합물 139 (10 ㎎) 및 나트륨메톡사이드 (1.3 ㎎) 의 메탄올 용액 (1 ㎖) 을 환류하에서 철야 교반하였다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔류물을 염기성 실리카 겔 (후지 시리시아 화학사 제조 ; NH-DM1020) 칼럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 : 헥산 ＝ 1 : 9 → 1 : 1) 로 정제하고, 목적물을 백색 아모르퍼스로서 3.0 ㎎ (30 ％ 수율) 얻었다.
실시예 141 : N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-(5,6-디클로로피리다진-4-일아미 노)-N-메틸아세트아미드 (화합물 141) 의 제조
화합물 28 로부터, 실시예 104 와 동일하게 하여 표제 화합물을 제조하였다.
상기한 실시예에서 제조된 화합물의 물성 데이터를, 표 1 ∼ 24 로 정리하여 나타내었다.
Figure 112009072733982-pct00015
Figure 112009072733982-pct00016
Figure 112009072733982-pct00017
Figure 112009072733982-pct00018
Figure 112009072733982-pct00019
Figure 112009072733982-pct00020
Figure 112009072733982-pct00021
Figure 112009072733982-pct00022
Figure 112009072733982-pct00023
Figure 112009072733982-pct00024
Figure 112009072733982-pct00025
Figure 112009072733982-pct00026
Figure 112009072733982-pct00027
Figure 112009072733982-pct00028
Figure 112009072733982-pct00029
Figure 112009072733982-pct00030
Figure 112009072733982-pct00031
Figure 112009072733982-pct00032
Figure 112009072733982-pct00033
Figure 112009072733982-pct00034
Figure 112009072733982-pct00035
Figure 112009072733982-pct00036
Figure 112009072733982-pct00037
Figure 112009072733982-pct00038
본 발명의 식 (I) 로 나타내는 함질소 방향족 6 원자 고리 유도체에 대하여, 이하의 시험 1 ∼ 7 ;
시험 1 : 신경 축색 신장 작용,
시험 2 : 혈관 신생 항진 작용,
시험 3 : 척수 세포 신경 돌기 신전 (伸展) 작용,
시험 4 : 마우스 하지 허혈 (중증 허혈지) 모델에 있어서의 혈관 신생 평가,
시험 5 : 래트 심근 경색 모델에 있어서의 심기능 개선 작용
시험 6 : 래트 마이크로스피어 (microsphere (micro-embolism)) 모델에 있어서의 기능 개선 작용,
시험 7 : 래트 척수 손상 모델에 있어서의 기능 개선 작용을 평가하였다.
구체적인 평가 방법을, 이하에 나타낸다.
시험예 1 : 신경 축색 신장 작용
M.P.Mattson 의 방법 [M.P.Mattson, Brain Res.Rev., 13, 179, (1988)] 에 준하여, Wistar 계 자성 래트의 태생 18 일째의 태아 해마 영역을 분리하고, Papain dissociation system 을 사용하여 신경 세포를 분산시켰다. 해마 신경 세포를 5 × 104 cells/well/2 ㎖ 가 되도록 5 ％ Nu-serum ＋B27 서플리먼트 ＋Neurobasal 에 현탁시키고, poly-D-lysine 코트를 실시한 36 φ 디시에 2 ㎖ 파종하고, 37 ℃, 5 ％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서 배양하였다.
배양 개시 3 일 후, 배양 플레이트로부터 배지를 1 ㎖ 빼내고, 2 mM AraC 를 포함하는 5 ％ Nu-serum ＋B27 서플리먼트 ＋Neurobasal 배지를 1 ㎖ 첨가하고, 배지 교환을 실시하였다. 시험 화합물은, 배양 개시 3 및 7 일 후에 첨가하였다. 배양 개시 9 일 후에, 4 ％ 파라포름알데히드 용액으로 세포를 고정시켰다. 고정된 세포를 Rabbit anti-growth associated Protein-43 polyclonal 항체를 사용하여, 신경 축색을 염색하고, 쿠라보우 신경 세포 돌기 신전 정량 소프트웨어를 사용하여 정량하였다.
각 시험 화합물의 신경 축색 신장 작용 (％) 은 하기의 식으로부터 산출하였다.
신경 축색 신장 작용 (％) ＝ [(화합물을 첨가한 경우의 정량값) ÷ (대조되는 정량값)] × 100
시험 화합물로는, 표 25 에 나타낸 실시예 화합물을 사용하여, 3 μM 및 0.3 μM 의 농도로 실시하였다.
그 결과를 표 25 에 나타낸다. 표 25 에는, 농도 3 μM 에 있어서의 값을 기재하였는데, 현저한 유효성을 나타내는 것으로 판단되는 120 의 값을 기준으로, 0.3 μM 에 있어서만 그 값에 달하는 경우, 혹은 0.3 μM 에 있어서의 값이 현저하게 3 μM 에 있어서의 값보다 큰 경우에는, 농도가 0.3 μM 인 값을 기재한다.
bFGF 가 본 시험에 있어서 120 상당의 값을 나타내므로, 이 값을 신경 축색 신장 작용 유무의 기준으로 하였다.
Figure 112009072733982-pct00039
표 25 로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 어느 실시예 화합물도, 현저한 유효성을 나타내는 것으로 판단되는 120 상당 이상의 값을 나타내고, 유효한 신경 축책 신장 작용이 있는 것을 알 수 있었다.
시험예 2 : 혈관 신생 항진 작용
인간 혈관 내피 세포와 섬유아세포를 혼합한 혈관 신생 키트 [KZ-1000 ; 쿠라시키 방적 (주)] 를 사용하여, 혈관 신생 항진 작용을 검토하였다. 시험 화합물은, 배양 1, 4, 7 일째에 첨가하였다. 배양 9 일째에 CD31 면역 염색을 실시하고 사진 촬영하였다. 대조로서, 시험 화합물을 첨가하지 않는 경우 이외에는 동일한 배양을 실시하고 사진 촬영하였다.
얻어진 화상을 혈관 신생 정량 소프트웨어로 혈관 강장 (腔長) 을 정량하였다. 각 시험 화합물의 혈관 신생 항진 작용 (％) 은 하기의 식으로부터 산출하였다.
혈관 신생 항진 작용 (％) ＝ [(시험 화합물을 첨가한 경우의 정량값) ÷ (대조되는 정량값)] × 100
시험 화합물로는, 표 26 에 나타낸 실시예 화합물을 사용하였다.
그 결과를 표 26 에 나타낸다. 표 26 에는, 농도 3 μM 에 있어서의 값을 기재하였는데, 현저한 유효성을 나타내는 것으로 판단되는 120 의 값을 기준으로, 0.3 μM 에 있어서만 그 값에 달하는 경우, 혹은 0.3 μM 에 있어서의 값이 현저하게 3 μM 에 있어서의 값보다 큰 경우에는, 농도가 0.3 μM 인 값을 기재하였다.
또한, bFGF 가 본 시험에 있어서 120 상당의 값을 나타내므로, 이 값을 혈관 신생 항진 작용 유무의 기준으로 하였다.
Figure 112009072733982-pct00040
표 26 으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 어느 실시예 화합물도, 현저한 유효성을 나타내는 것으로 판단되는 120 상당 이상의 값을 나타내고, 유효한 혈관 신생 항진 작용이 있는 것을 알 수 있었다.
시험예 3 : 척수 신경 세포에 관한 신경 돌기 신전 작용
Martin G.Hanson Jr. 등의 방법 [J. Neurosci., 1998 Sep. 15 : 18 (18) : 7361-71] 에 준하여, Wistar 계 자성 래트의 태생 15 일째의 척수 영역을 분리하고, Papain dissociation system 을 사용하여 세포를 분산시켰다. 6.8 ％ Metizamide 밀도 구배에 의해 얻은 신경 세포를 2 × 103 cells/well/200 ㎕ 가 되도록 2 ％ FBS ＋ Leibovitz's-15medium 으로 현탁시키고, poly-D-lysine/laminin 코트를 실시한 96 well 플레이트에 200 ㎕ 파종하고, 37 ℃ 의 인큐베이터 내에서 배양하였다. 시험 화합물은, 세포 파종 후 1 시간 후에 첨가하였다.
배양 개시 3 일 후에, 칼세인-AM 에 의해 신경 세포를 염색하고, IN cell Analyzer (GE 헬스케어 바이오 사이언스 주식회사) 사용하여, 신경 돌기의 길이를 정량하였다.
각 시험 화합물의 신경 돌기 신전 작용 (％) 은 하기의 식으로부터 산출하였다.
신경 돌기 신전 작용 (％) ＝ [(화합물을 첨가한 경우의 정량값) ÷ (대조되는 정량값)] × 100
시험 화합물로는, 실시예 화합물 65, 71, 74, 92, 130 및 135 를 사용하여, 0.1 μM 의 농도로 실시하였다.
그 결과를 표 27 에 나타낸다. bFGF 는 본 시험에 있어서 130 상당의 값을 나타낸다. 표 18 에는, 현저한 유효성을 나타내는 것으로 판단되는 120 의 값을 기준으로 기재하였다.
Figure 112009072733982-pct00041
표 27 로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 어느 실시예 화합물도, 현저한 유효성을 나타내는 것으로 판단되는 120 상당 이상의 값을 나타내고, 척수 신경 세포에 대하여 유효한 신경 돌기 신전 작용이 있는 것을 알 수 있었다.
시험예 4 : 마우스 하지 허혈 (중증 허혈지) 모델에 있어서의 혈관 신생 평가 (in vivo 시험)
Ichiro Masaki 등의 방법 [Circ Res. 90 ; 966 - 973 (2002)] 에 준하여, Balb/c 계 마우스의 좌대퇴 동맥을 절제하고, 중증 허혈지 모델을 제조하였다 (n ＝ 29 ∼ 30).
피검약으로서, 실시예 화합물 65, 92, 114, 130, 135 및 136 을 사용하여, 0.1 ㎎ /㎏ 또는 1.0 ㎎/㎏ 의 용량으로, 대퇴 동맥 절제 당일로부터 10 일 후까지 1 일 1 회 경구 투여하였다. 하지의 괴사가 관찰된 시점에서 그 개체의 관찰을 중지하고, 하지의 잔존율을 경시적으로 관찰하였다.
결과를 도 1 ∼ 도 6 에 나타낸다. 도 1 은 실시예 화합물 65 의 결과이며, 도 2 는 실시예 화합물 92 의 결과이며, 도 3 은 실시예 화합물 114 의 결과이며, 도 4 는 실시예 화합물 130 의 결과이며, 도 5 는 실시예 화합물 135 의 결과이며, 도 6 은 실시예 화합물 136 의 결과이다.
또한, 도면 중에 있어서, 굵은 실선 : Vehicle 군, 가는 점선 : 화합물, 0.1 ㎎/㎏/day 투여군, 가는 실선 : 화합물, 1.0 ㎎/㎏/day 투여군을 나타낸다.
＊ : P ＜ 0.05, ＊＊ : P ＜ 0.01, ＊＊＊ : P ＜ 0.001 vs Vehicle by Wilcoxon's test.
이 결과로부터, 본 발명의 실시예 화합물 65, 92, 114, 130, 135 및 136 은 대퇴 동정맥의 하지 잔존율을 상승시켜, 중증 허혈지 질환의 개선에 매우 유효한 것을 알 수 있었다.
시험예 5 : 래트 심근 경색 모델에 있어서의 심기능 개선 작용 (in vivo 시험)
Masakatsu Wakeno 등의 방법 [Circulation 114 : 1923 - 1932 (2006)] 에 준하여, 10 주령의 Slc : SD 계 웅성 래트를 펜토바르비탈 마취하에 개흉하고, 좌관 동맥 앞 하행지 (LAD) 를 완전 폐색하여, 심근 경색 모델을 제조하였다. Sham 군은 개흉 수술만 실시하였다.
시험 화합물로서 실시예 화합물 65 를 사용하고, 0.01, 0.1 ㎎/㎏ 또는 1.0 ㎎/㎏ 의 용량으로, 심근 경색 모델 제조 당일 (마취 각성 후) 로부터 28 일간, 1 일 1 회 경구 투여하였다.
심근 경색 제조 4 주일 후에, 펜토바르비탈 마취하에 미러 카테터에 의한 심혈행 동태 측정을 실시하였다. 그 후, 복부 대동맥으로부터 채혈, 폐습 중량 측정, 동맥 채혈 후 혈장 중 BNP 농도 측정 (RIA 법) 을 실시하였다.
결과를 도 7 ∼ 도 10 에 나타낸다.
도 7 은 LVEDP 의 결과를 나타내고, 도 8 은 LVdP/dt max 의 결과를 나타내며, 도 9 는 폐중량의 결과를 나타내고, 도 10 은 혈장 중 BMP 농도의 결과를 나타내었다.
# : P ＜ 0.05, ## : P ＜ 0.01 between sham and control by Student's t-test
＊ : P ＜ 0.05, ＊＊ : P ＜ 0.01 : vs control by Dunnett's test
실시예 화합물 65 는, 심근 경색 후의 좌실 최대 수축 및 확장 속도의 저하, 확장 말기압 상승, 폐울혈의 지표인 폐습 중량의 증가를 억제하였다. 또 혈장 중 BNP 농도의 상승을 억제하였다. 이 결과로부터, 본 발명의 실시예 화합물 65 는, 심근 경색 발증에 수반되는 심기능 저하, 심부전 질환의 개선에 매우 유효한 것을 알 수 있었다.
시험예 6 : 래트 마이크로스피어 (microsphere (micro-embolism)) 모델에 있어서의 기능 개선 작용
Ichiro Date 등의 방법 [Journal of Neuroscience Research 78 ; 442 - 453 (2004)] 에 준하여, 동물은 Crl : CD (SD) 래트, 수컷, 8 주령을 사용하였다. 할로세인 마취하에, 정중 절개에 의해 우경동맥을 박리하고, 총경동맥, 외경동맥에 실을 건 후, 익돌구개 (翼突口盖) 동맥을 동맥류 클립으로 일시적으로 폐색하였다. 그 후 총경동맥, 외경동맥의 혈류를 일시적으로 차단한 다음, 총경동맥으로부터 30 ％ 자당을 분산 용매로 하여, 마이크로스피어 (투여 개수 : 1800 개/0.1 ㎖) 현탁액 0.1 ㎖ 를 주입하였다. 주입 후, 혈류를 차단하고, 주사 바늘 삽입 구멍을 순간 접착제로 막았다. 그 후, 혈류를 재개하고 수술창을 닫았다. 수술 다음날에 신경 증상을 측정하고, 그 값과 전날부터의 체중 감소량, 당일 체중의 3 점을 지표로 하여 무작위화 할당을 실시하였다.
시험 화합물로서, 실시예 화합물 65, 108, 130, 135 및 137 을 사용하여, 1.0 ㎎/㎏ 의 용량으로 실시하였다. 또한, 실시예 화합물 65 에 관해서는 0.1 ㎎/㎏ 의 용량에 관해서도 검토하였다. 그 투여는 수술 다음날부터 1 일 1 회 경구 투여에 의해 10 일간 실시하고, 수술 2 주째에 가속도식 로터 로드 (4 → 40 rpm/5 분) 를 5 회 실시하고, 협조 운동능을 측정하였다.
이를 요약 지표로 하고, 실시한 5 회의 로터 로드의 시간을 합산한 토탈 시간으로 하여 정리한 결과를 도 11 ∼ 도 15 에 나타낸다.
즉 도 11 ∼ 15 는 마이크로스피어 주입 2 주일 후에 있어서의 화합물의 효과 (Rotarod 시험 요약 지표) 를 나타내고, 화합물 : 1.0 ㎎/㎏ (실시예 화합물 65 에 관해서는 0.1 ㎎ /㎏ 또는 1.0 ㎎/㎏) 을 1 일 1 회 10 일간 경구 투여하였을 때의 허혈 2 주일 후의 로터 로드 시험 결과이다. 요약 지표로서 실시한 5 회의 로터 로드의 시간을 합산한 토탈 시간을 나타낸다.
도 11 은 실시예 화합물 65 의 결과를 나타내고, 도 12 는 실시예 화합물 108 의 결과를 나타내며, 도 13 은 실시예 화합물 130 의 결과를 나타내고, 도 14 는 실시예 화합물 135 의 결과를 나타내고, 도 15 는 실시예 화합물 137 의 결과를 나타낸다.
＊＊＊ : p ＜ 0.0001, Dunnett's multiple range test vs.Vehicle.
이 결과로부터, 본 발명의 실시예 화합물 65, 108, 130, 135 및 137 은, 허혈성 뇌 경색 혹은 그 후유증 질환의 개선에 매우 유효한 것을 알 수 있었다.
또, 시험예 6 의 마이크로스피어에 의한 색전의 뇌 경색의 실험계는, 크래프트 등의 문헌 (Eur.J. Neurosci. 2005 Jun ; 21 (11) : 3117-32) 에 의하면, 마이크로스피어에 의한 색전은, 인식 장해의 징후인 미소 혈관성 장해의 모델로서 적합하고, 따라서 시험예 6 의 결과로부터, 본 발명의 화합물이 인지증 질환의 개선에 유효하다는 것을 예상할 수 있다.
시험예 7 : 래트 척수 손상 (SCI) 모델에 있어서의 기능 개선 작용
Venkata Ramesh Dasari 등의 방법 [J Neurotrauma. 2007 Feb ; 24 (2) : 391 - 410] 에 준하여, 동물은 Slc : SD 래트, 암컷, 9 주령을 사용하고, 펜토바르비탈 마취하에, 배부 정중 절개 후, 척추를 결합 조직을 제거하여 노출시킨 후, 경막을 손상시키지 않도록 제 9 흉추 추궁을 골전도로 절제하였다. 상하의 뼈를 지지하고, 임팩터 바로 아래 (충격이 가해지는 부분) 에 척수 위치를 고정시키고, 200 k dyn 의 압력을 가하였다. 상해를 받으면 하지의 신전이 관찰되므로 이것을 확인하였다.
시험 화합물로서, 실시예 화합물 65 를 사용하고, 1 ㎎/㎏ 의 용량으로 실시하였다. 그 투여는 수술 90 분 후로부터 1 일 1 회 미정맥내 투여로 10 일간 실시하고, 수술 후 1 주일마다 5 주 후까지 하지 운동 기능을 BBB 스코어 (Basso DM, Beattie MS, Bresnahan JC : J Neurotrauma. 1995 ; 12 : 1 - 21) 를 지표로 측정하였다. 이 결과를 도 16 에 나타낸다.
이 결과로부터, 본 발명의 실시예 화합물 65 는, 척수 손상 질환의 개선에 매우 유효한 것을 알 수 있었다.
본 발명의 화합물은, 신경 축색 신장 작용 및 혈관 신생 항진 작용을 겸비하고, 그 작용으로부터 유효하다고 생각되는 질환인, 두부 외상 혹은 척수 손상 등의 중추 신경 손상, 뇌 경색, 심근 경색 혹은 기질성 협심증 등의 허혈성 심질환 등의 허혈성 심질환 또는 중증 허혈지 등의 말초 동맥 폐색증 등의 질환 혹은 이들 질환의 후유증의 개선 또는 치료제로서 유효하여, 그 의료 상의 공헌도는 다대한 것이다.
도 1 은 시험예 4 에 있어서의, 실시예 화합물 65 의 결과를 나타내는 도면이다.
도 2 는 시험예 4 에 있어서의, 실시예 화합물 92 의 결과를 나타내는 도면이다.
도 3 은 시험예 4 에 있어서의, 실시예 화합물 114 의 결과를 나타내는 도면이다.
도 4 는 시험예 4 에 있어서의, 실시예 화합물 130 의 결과를 나타내는 도면이다.
도 5 는 시험예 4 에 있어서의, 실시예 화합물 135 의 결과를 나타내는 도면이다.
도 6 은 시험예 4 에 있어서의, 실시예 화합물 136 의 결과를 나타내는 도면이다.
도 7 은 시험예 5 에 있어서의, LVEDP 의 결과를 나타내는 도면이다.
도 8 은 시험예 5 에 있어서의, LVdP/dt max 의 결과를 나타내는 도면이다.
도 9 는 시험예 5 에 있어서의, 폐중량의 결과를 나타내는 도면이다.
도 10 은 시험예 5 에 있어서의, 혈장 중 BMP 농도의 결과를 나타내는 도면이다.
도 11 은 시험예 6 에 있어서의, 실시예 화합물 65 의 결과를 나타내는 도면이다.
도 12 는 시험예 6 에 있어서의, 실시예 화합물 108 의 결과를 나타내는 도면이다.
도 13 은 시험예 6 에 있어서의, 실시예 화합물 130 의 결과를 나타내는 도면이다.
도 14 는 시험예 6 에 있어서의, 실시예 화합물 135 의 결과를 나타내는 도면이다.
도 15 는 시험예 6 에 있어서의, 실시예 화합물 137 의 결과를 나타내는 도면이다.
도 16 은 시험예 7 의 결과를 나타내는 도면이다.

Claims (35)

  1. 일반식 (I-aa) :
    Figure 112012104585202-pct00087
    [식 중 ;
    R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬 또는 분기 알콕시기, 아세틸기, 카르바모일기, 카르복실기, 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬 또는 분기 에스테르기, 비치환 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬, 분기 혹은 고리형의 알킬기, 기 -NR3R4 (R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소 원자, 산소 원자, 비치환 또는 할로겐 원자로 치환되어 있는 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬, 분기 혹은 고리형의 알킬기 또는 탄소수 2 ∼ 10 의 직사슬 또는 분기 알킬옥시카르보닐기이다) 를 나타내고,
    R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소 원자, 비치환 또는 할로겐 원자로 치환되어 있는 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬, 분기 혹은 고리형의 알킬기를 나타내고,
    R7 은 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬, 분기 또는 고리형 알킬기를 나타내고,
    E 는 산소 원자 또는 기 -NR8 (R8 은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬 또는 분기 알킬기이다) 을 나타낸다]
    로 나타내는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    식 (I-aa) 중, R1 및 R2 가 메틸기이고, R3, R4, R5, 및 R6 이 수소 원자이며, R7 이 C1 ∼ C5 의 알킬기인 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 삭제
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하여 이루어지는 신경 축색 신장 작용 또는 혈관 신생 항진 작용에 의한 두부 외상 혹은 척수 손상 등의 중추 신경계 손상, 뇌 경색, 허혈성 심질환 또는 말초 동맥 폐색증의 질환 혹은 상기 질환의 후유증의 개선 또는 치료제, 혹은 신경 축색 신장, 혈관 신생 항진, 또는 신경 축색 신장 및 혈관 신생 항진의 유도제.
  5. 제 1 항에 있어서,
    하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
    N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-(4,6-디메틸-5-니트로피리미딘-2-일아미노)-N-메틸아세트아미드;
    2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드;
    2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드;
    2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-메틸프로판아미드;
    N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-(4,6-디메틸-5-(메틸아미노)피리미딘-2-일옥시)-N-메틸프로판아미드;
    2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-시클로프로필아세트아미드; 및
    2-(5-아미노-4,6-디이소프로필피리미딘-2-일옥시)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드.
  6. 제 2 항에 있어서,
    하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
    2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드; 및
    2-(5-아미노-4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 기재된 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는, 두부 외상 혹은 척수 손상 등의 중추 신경계 손상, 뇌 경색, 허혈성 심질환 또는 말초 동맥 폐색증의 질환 혹은 상기 질환의 후유증의 개선 또는 치료용 약리학적 조성물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
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