JP5778353B2 - アゼチジン化合物、組成物及び可溶性エポキシド加水分解酵素の阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents
アゼチジン化合物、組成物及び可溶性エポキシド加水分解酵素の阻害剤としてのそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5778353B2 JP5778353B2 JP2014539307A JP2014539307A JP5778353B2 JP 5778353 B2 JP5778353 B2 JP 5778353B2 JP 2014539307 A JP2014539307 A JP 2014539307A JP 2014539307 A JP2014539307 A JP 2014539307A JP 5778353 B2 JP5778353 B2 JP 5778353B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- heptane
- phenyl
- diaza
- carboxylic acid
- spiro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 C*1CC(C)(C*CCNC)C1 Chemical compound C*1CC(C)(C*CCNC)C1 0.000 description 7
- FBJHYDKPYPPRIW-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)C1(C1)CN1C(NCCCc1ccccc1)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)C1(C1)CN1C(NCCCc1ccccc1)=O)=O FBJHYDKPYPPRIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTANRQFFPIWWMZ-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(C)=CCC1CNC(N1CCNCC1)=O Chemical compound CC1=CC(C)=CCC1CNC(N1CCNCC1)=O DTANRQFFPIWWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUNRBUDJJWKNJK-UHFFFAOYSA-N Cc1c(CNC#[O])ccc(C)c1 Chemical compound Cc1c(CNC#[O])ccc(C)c1 KUNRBUDJJWKNJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAIJRQBCRJNVSN-UHFFFAOYSA-N O=C(c1ccccc1)N(C1)C(C2)C1CN2C(NCc(c(Cl)c1)ccc1Cl)=O Chemical compound O=C(c1ccccc1)N(C1)C(C2)C1CN2C(NCc(c(Cl)c1)ccc1Cl)=O GAIJRQBCRJNVSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXTLAORWBSDYFO-UHFFFAOYSA-N OC(c(cc1)ccc1N(C1)C(C2)C1CN2C(NCc(ccc(Cl)c1)c1Cl)=O)=O Chemical compound OC(c(cc1)ccc1N(C1)C(C2)C1CN2C(NCc(ccc(Cl)c1)c1Cl)=O)=O HXTLAORWBSDYFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/12—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
本発明は、式I:
R1−L1−A−L2−R2 I
[式中、
Aは、Ia:
(式中、
Xは、N又はCHであり;
Yは、NH又はCH2である);又はIb:
(式中、
Xは、NH又はCH2であり;
Yは、N又はCHである);又はIc:
からなる群より選択され;
式中、
L1は、結合、−(CH2)1−3−、−NH−(CH2)0−3−C(O)−、−(CH2)0−3−C(O)−、−(CH2)0−3−SO2−又は−(CH2)0−3−NR3−C(O)−であり;
L2は、結合、−(CH2)1−3−、−C(O)−(CH2)0−3−NH−、−NH−(CH2)0−3−C(O)−NH−、−(CH2)0−3−C(O)−、−(CH2)0−3−SO2−又は−(CH2)0−3−NR3−C(O)−であり;
R1は、フェニル、5もしくは6員ヘテロアリール、アダマンチル又は−(CH2)1−3−フェニルであり、ここで、該フェニル、ヘテロアリール又はアダマンチルは、非置換であるか又は1〜3個のR5で置換されており;
R2は、フェニル、5もしくは6員ヘテロアリール又は−(CH2)1−3−フェニルであり、ここで、該フェニル又はヘテロアリールは、非置換であるか又は1〜3個のR5で置換されており;
R3は、水素又は低級アルキルであり;
R4は、水素又は低級アルキルであり;
R5は、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ又は−C(O)OR4である]で示されるアゼチジン誘導体又は
その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容しうる塩[(4−ブロモフェニル)[6−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1,6−ジアザスピロ[3,3]ヘプタ−1−イル]メタノン、6−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1−(フェニルメチル)−1,6−ジアザスピロ[3,3]ヘプタン、2,6−ビス[(4−メチルフェニル)スルホニル]−2,6−ジアザスピロ[3,3]ヘプタン及び2−フェニル−6−(フェニルメチル)−2,6−ジアザスピロ[3,3]ヘプタンを除き、L2が−C(O)−NH−である場合、L1は−CH2−ではないという条件で、L2が−CH2−である場合、L1は結合ではないという条件で、L2が−SO2−である場合、L1は−CH2−ではないという条件で、そしてL1及びL2は異なるという条件である]に関する。
定義
本明細書において使用される技術及び科学用語は、他に定義されていない限り、本発明が関連する技術分野における当業者によって一般に理解される意味を有する。当業者に公知の様々な方法論及び材料が、本明細書において参照される。薬理学の一般的原理を記載している標準参考書は、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)を含む。
本発明は、式I:
R1−L1−A−L2−R2 I
[式中、
Aは、Ia:
(式中、
Xは、N又はCHであり;
Yは、NH又はCH2である);又はIb:
(式中、
Xは、NH又はCH2であり;
Yは、N又はCHである);又はIc:
からなる群より選択され;
式中、
L1は、結合、−(CH2)1−3−、−NH−(CH2)0−3−C(O)−、−(CH2)0−3−C(O)−、−(CH2)0−3−SO2−又は−(CH2)0−3−NR3−C(O)−であり;
L2は、結合、−(CH2)1−3−、−C(O)−(CH2)0−3−NH−、−NH−(CH2)0−3−C(O)−NH−、−(CH2)0−3−C(O)−、−(CH2)0−3−SO2−又は−(CH2)0−3−NR3−C(O)−であり;
R1は、フェニル、5もしくは6員ヘテロアリール、アダマンチル又は−(CH2)1−3−フェニルであり、ここで、該フェニル、ヘテロアリール又はアダマンチルは、非置換であるか又は1〜3個のR5で置換されており;
R2は、フェニル、5もしくは6員ヘテロアリール又は−(CH2)1−3−フェニルであり、ここで、該フェニル又はヘテロアリールは、非置換であるか又は1〜3個のR5で置換されており;
R3は、水素又は低級アルキルであり;
R4は、水素又は低級アルキルであり;
R5は、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ又は−C(O)OR4である]で示されるアゼチジン誘導体又は
その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容しうる塩[(4−ブロモフェニル)[6−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1,6−ジアザスピロ[3,3]ヘプタ−1−イル]メタノン、6−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1−(フェニルメチル)−1,6−ジアザスピロ[3,3]ヘプタン、2,6−ビス[(4−メチルフェニル)スルホニル]−2,6−ジアザスピロ[3,3]ヘプタン及び2−フェニル−6−(フェニルメチル)−2,6−ジアザスピロ[3,3]ヘプタンを除き、L2が−C(O)−NH−である場合、L1は−CH2−ではないという条件で、L2が−CH2−である場合、L1は結合ではないという条件で、L2が−SO2−である場合、L1は−CH2−ではないという条件で、そしてL1及びL2は異なるという条件である]に関する。
[式中、
L1は、結合、−(CH2)0−3−C(O)−、−(CH2)0−3−SO2−であり;
L2は、−C(O)−(CH2)0−3−NH−であり;
R1は、フェニル又は5もしくは6員ヘテロアリールであり、ここで、該フェニル又はヘテロアリールは、非置換であるか又は1個のR5で置換されており;
R2は、フェニル又は−(CH2)1−3−フェニルであり、ここで、該フェニルは、非置換であるか又は2個のR5で置換されており;
R4は、水素であり;
R5は、−C(O)OR4である]又は
その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容しうる塩。
[式中、
L1は、−NH−(CH2)0−3−C(O)−;又は−(CH2)0−3−SO2−であり;
L2は、結合、−(CH2)1−3−、−C(O)−(CH2)0−3−NH−又は−(CH2)0−3−SO2−であり;
R1は、フェニル、アダマンチル又は−(CH2)1−3−フェニルであり、ここで、該フェニル又はアダマンチルは、非置換であるか又は1もしくは2個のR5で置換されており;
R2は、フェニル又は−(CH2)1−3−フェニルであり、ここで、該フェニルは、非置換であるか又は1もしくは2個のR5で置換されており;
R5は、ハロゲン、低級ハロアルキル又は低級ハロアルコキシである]又は
その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容しうる塩。
[式中、
L1は、−(CH2)0−3−SO2−であり;
L2は、−C(O)−(CH2)0−3−NH−又は−NH−(CH2)0−3−C(O)−NH−であり;
R1は、フェニルであり、ここで、該フェニルは、非置換であるか又は1個のR5で置換されており;
R2は、−(CH2)1−3−フェニルであり、ここで、該フェニルは、非置換であるか又は2個のR5で置換されており;
R5は、ハロゲンである]又は
その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容しうる塩。
[式中、
L1は、結合、−(CH2)0−3−C(O)−又は−(CH2)0−3−SO2−であり;
L2は、−(CH2)1−3−であり;
R1は、フェニル又は5もしくは6員ヘテロアリールであり、ここで、該フェニル又はヘテロアリールは、非置換であるか又は1個のR5で置換されており;
R2は、フェニルであり、ここで、該フェニルは、非置換であるか又は2個のR5で置換されており;
R4は、水素又は低級アルキルであり;
R5は、ハロゲン又は−C(O)OR4である]又は
その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容しうる塩である。
6−ベンゾイル−2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸2,4−ジクロロ−ベンジルアミド;
4−[6−(2,4−ジクロロ−ベンジルカルバモイル)−2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]−安息香酸;
6−ベンゼンスルホニル−2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸2,4−ジクロロ−ベンジルアミド;
6−ピリミジン−2−イル−2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸2,4−ジクロロ−ベンジルアミド;
N−(2,4−ジクロロベンジル)−1−(4−フルオロフェニルスルホニル)−1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボキサミド;
6−(4−クロロフェニルスルホニル)−N−(2,4−ジクロロベンジル)−1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−1−カルボキサミド;
N−(2,4−ジクロロベンジル)−1−(ピリミジン−2−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボキサミド;
ベンジル−1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸(3−フェニル−プロピル)−アミド;
1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸(3−フェニル−プロピル)−アミド;
1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸アダマンタン−1−イルアミド;
1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸2,4−ジクロロ−ベンジルアミド;
1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸2−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド;
1−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸(3−フェニル−プロピル)−アミド;
(R)−2−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−(3−フェニルプロピル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−5−カルボキサミド;
(S)−2−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−(3−フェニルプロピル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−5−カルボキサミド;
(R)−1−(2−(4−クロロフェニルスルホニル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−5−イル)−3−(2,4−ジクロロベンジル)ウレア;
(S)−1−(2−(4−クロロフェニルスルホニル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−5−イル)−3−(2,4−ジクロロベンジル)ウレア;
rac−6−ベンゾイル−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸2,4−ジクロロ−ベンジルアミド;
rac−6−ベンゼンスルホニル−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸2,4−ジクロロ−ベンジルアミド;
rac−6−ピリミジン−2−イル−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸2,4−ジクロロ−ベンジルアミド;及び
rac−4−[3−(2,4−ジクロロ−ベンジルカルバモイル)−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−6−イル]−安息香酸
からなる群より選択される式Iの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
6−ベンゾイル−2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸2,4−ジクロロ−ベンジルアミド;
6−ベンゼンスルホニル−2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸2,4−ジクロロ−ベンジルアミド;
N−(2,4−ジクロロベンジル)−1−(4−フルオロフェニルスルホニル)−1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボキサミド;
N−(2,4−ジクロロベンジル)−1−(ピリミジン−2−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボキサミド;
1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸2−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド;
(S)−2−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−(3−フェニルプロピル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−5−カルボキサミド;
rac−6−ベンゾイル−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸2,4−ジクロロ−ベンジルアミド;及び
rac−6−ベンゼンスルホニル−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸2,4−ジクロロ−ベンジルアミド
からなる群より選択される式Iの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
6−ベンゾイル−2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸2,4−ジクロロ−ベンジルアミド;
4−[6−(2,4−ジクロロ−ベンジルカルバモイル)−2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]−安息香酸;
6−ベンゼンスルホニル−2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸2,4−ジクロロ−ベンジルアミド;及び
6−ピリミジン−2−イル−2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸2,4−ジクロロ−ベンジルアミド
からなる群より選択される式IAaの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
N−(2,4−ジクロロベンジル)−1−(4−フルオロフェニルスルホニル)−1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボキサミド;
6−(4−クロロフェニルスルホニル)−N−(2,4−ジクロロベンジル)−1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−1−カルボキサミド;
N−(2,4−ジクロロベンジル)−1−(ピリミジン−2−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボキサミド;
ベンジル−1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸(3−フェニル−プロピル)−アミド;
1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸(3−フェニル−プロピル)−アミド;
1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸アダマンタン−1−イルアミド;
1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸2,4−ジクロロ−ベンジルアミド;
1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸2−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド;及び
1−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸(3−フェニル−プロピル)−アミド
からなる群より選択される式IAb*の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
(R)−2−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−(3−フェニルプロピル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−5−カルボキサミド;
(S)−2−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−(3−フェニルプロピル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−5−カルボキサミド;
(R)−1−(2−(4−クロロフェニルスルホニル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−5−イル)−3−(2,4−ジクロロベンジル)ウレア;及び
(S)−1−(2−(4−クロロフェニルスルホニル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−5−イル)−3−(2,4−ジクロロベンジル)ウレア
からなる群より選択される式IAb**の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
rac−6−ベンゾイル−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸2,4−ジクロロ−ベンジルアミド;
rac−6−ベンゼンスルホニル−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸2,4−ジクロロ−ベンジルアミド;
rac−6−ピリミジン−2−イル−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸2,4−ジクロロ−ベンジルアミド;及び
rac−4−[3−(2,4−ジクロロ−ベンジルカルバモイル)−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−6−イル]−安息香酸
からなる群より選択される式IAcの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
当業者に公知の任意の適切な材料を、本発明を実施するのに利用することができる。しかしながら、好ましい材料及び方法は、本明細書において記載される。他に断りない限り、以下の記載及び実施例で参照される材料、試薬等は、商業的供給源から得ることができる。
式I、IAa、IAb*、IAb**及びIAcの本化合物、その立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容しうる塩は、当技術分野において公知の方法によって、例えば、以下に記載する方法によって調製してよく、その方法は,式II〜VI:
で示される化合物を式VII〜X:
で示される化学物質と、
塩基の存在下で、そしてさらに式Xの化学物質のために最終的には適切な触媒の存在下で、反応させて、式I、IAa、IAb*、IAb**又はIAc:
[式中、L1、L2、R1及びR2は、先に記載したとおりである]
で示される化合物を得ること、あるいは
式XI〜XIV:
で示される化合物を式VII〜IX又はXV:
で示される化学物質と、
塩基の存在下で、そしてさらに式XVの化学物質のために最終的には適切な触媒の存在下で、反応させて、式I、IAa、IAb*、IAb**又はIAc:
[式中、L1、L2、R1及びR2は、先に記載したとおりである]で示される化合物を得ること、及び、所望な場合、式I、IAa、IAb*、IAb**又はIAcで示される化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む。
別の実施態様は、本発明の化合物、その立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容しうる塩及び治療上不活性の担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物又は医薬を提供する。一例として、本発明の化合物は、周囲温度、適切なpH及び所望の純度で、生理学的に許容しうる担体、すなわち、ガレヌス投与剤形に用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と混合することにより製剤化してよい。製剤のpHは、特定の使用及び化合物の濃度に依存し、そして約3〜約8の範囲にあることができる。一例として、本発明の化合物は、酢酸緩衝液中、pH5で製剤化する。別の実施態様において、本発明の化合物は、無菌である。本化合物は、例えば、固体又は無定形の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存してよい。
ジクロロメタン(10mL)中の6−(tert−ブトキシカルボニル)−2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン シュウ酸塩(200mg、1.01mmol)の撹拌した溶液に、トリエチルアミン(141μL、1.01mmol)、続いて2,4−ジクロロ−1−(イソシアナトメチル)ベンゼン(204mg、1.01mmol)を加えた。反応混合物を、周囲温度で1時間撹拌した。粗反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー(SiO2;メタノール:ジクロロメタン 0:1〜1:9)により精製して、標記化合物(344mg、85%)を白色の固体として得た。MS (EI) m/e: 400.0 (M+H)+.
6−(2,4−ジクロロ−ベンジルカルバモイル)−2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(20mg、50μmol)及びトリフルオロ酢酸(740mg、6.49mmol)を、ジクロロメタン(2mL)に溶解し、そして反応混合物を、周囲温度で30分間撹拌した。真空下での反応混合物の濃縮により、標記化合物を得て、これを、更に精製しないで使用した。
2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸2,4−ジクロロ−ベンジルアミド(245mg、416μmol)及びトリエチルアミン(200mg、198mmol)を、ジクロロメタン(5mL)、続いて塩化ベンゾイル(70mg、499μmol)に溶解し、そして反応混合物を、周囲温度で1時間撹拌した。粗反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー(SiO2;メタノール:ジクロロメタン 0:1〜1:19)により精製して、標記化合物(106mg、63%)を無色の固体として得た。MS (EI) m/e: 404.1 (M+H)+.
実施例21a)の実験手順と同様にして、rac−3−(2,4−ジクロロ−ベンジルカルバモイル)−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタンの代わりに2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸2,4−ジクロロ−ベンジルアミドを、標記化合物(44mg、23%)に変換し、これを、無色の固体として得て、そして更に精製しないで使用した。
実施例21b)の実験手順と同様にして、rac−4−[3−(2,4−ジクロロ−ベンジルカルバモイル)−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−6−イル]−安息香酸エチルエステルの代わりに4−[6−(2,4−ジクロロ−ベンジルカルバモイル)−2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]−安息香酸エチルエステルを、標記化合物(27mg、65%)に変換し、これを、白色の固体として得た。MS (EI) m/e: 420.1 (M+H)+.
6−ベンゼンスルホニル−2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸2,4−ジクロロ−ベンジルアミド
実施例1a)の実験手順と同様にして、6−(tert−ブトキシカルボニル)−2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン シュウ酸塩の代わりに2−ベンゼンスルホニル−2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタンを、2,4−ジクロロ−1−(イソシアナトメチル)ベンゼンを使用して、標記化合物(107mg、99%)に変換し、これを、無色の固体として得た。MS (EI) m/e: 440.1 (M+H)+.
6−ピリミジン−2−イル−2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸2,4−ジクロロ−ベンジルアミド
実施例1a)の実験手順と同様にして、6−(tert−ブトキシカルボニル)−2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン シュウ酸塩の代わりに2−ピリミジン−2−イル−2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタンを、2,4−ジクロロ−1−(イソシアナトメチル)ベンゼンを使用して、標記化合物(32mg、62%)に変換し、これを、無色の固体として得た。MS (EI) m/e: 378.1 (M+H)+.
メタノール(10mL)中の1−ベンジル−1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタンシュウ酸塩(1.55g、3.32mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.85mL、13.3mmol)を加えた。5分後、Boc2O(1.7mL、7.31mmol)を加え、そして反応混合物を、周囲温度で一晩撹拌し、そして次に減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルでのトリチュレーション及び得られた濾液の濃縮により、標記化合物(1.79g)を黄色の油状物として得た。MS (EI) m/e: 289.1 (M+H)+.
tert−ブチル1−ベンジル−1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸tert−ブチル(1.79g、6.21mmol)を、メタノール(33mL)に溶解し、そしてPd(10%担持炭;628mg、590μmol)を加えた。水素雰囲気(バルーン)を作り、そして混合物を、周囲温度で24時間撹拌した。さらなるPd(10%担持炭;100mg、94μmol、0.015当量)を加え、そして水素雰囲気下での撹拌を、さらに24時間続けた。粗懸濁液を、セライトで濾過し、そしてフィルターケーキを、メタノールで十分に洗浄し、そして濾液を、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル(140mL)中の残留物の溶液に、エタノール(0.6mL)中の無水シュウ酸(279mg、3.1mmol)の溶液を加えると、直ちに沈殿物が形成された。固体を濾過し、そして減圧下で乾燥させて、標記化合物(1.18g、78%)を無色の無定形固体として得た。MS (EI) m/e: 199.2 (M+H)+.
ジクロロメタン(6mL)中の6−(tert−ブトキシカルボニル)−1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン シュウ酸塩(350mg、719μmol)の撹拌した溶液に、0℃でトリエチルアミン(221μL、1.58mmol)、続いて4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(294mg、1.51mmol)を加えた。反応混合物を、周囲温度で15時間撹拌した。さらなる4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(100mg、0.51mmol)及びトリエチルアミン(200μL、1.4mmol)を加え、反応混合物を、周囲温度でさらに3時間撹拌した。次に、反応混合物を、ジクロロメタン(10mL)で希釈し、そして水(10mL)でクエンチした。水相を、CH2Cl2で抽出し、そして合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー(SiO2;ヘプタン:酢酸エチル 2:1)により精製して、標記化合物(456mg、89%)を無色の油状物として得た。MS (EI) m/e: 357.1 (M+H)+.
ジクロロメタン(8mL)中の1−(4−フルオロフェニルスルホニル)−1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸tert−ブチル(452mg、1.27mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(489μL、6.34mmol)を加えた。周囲温度で2時間後、別量のトリフルオロ酢酸を加えた(300μL、3.89mmol)。反応混合物を、周囲温度で1.5時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、トルエン(10mL)で分液し、そして次に濃縮し、この手順を2回繰り返して、未精製のアミン(540mg)を得て、これを、更に精製しないで次の工程で直接使用した。アセトニトリル(10mL)中の得られた1−(4−フルオロフェニルスルホニル)−1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタンの溶液に、2,4−ジクロロ−1−(イソシアナトメチル)ベンゼン(216μL、1.47mmol)、続いてトリエチルアミン(294μL、2.11mmol)を加え、そして混合物を、周囲温度で1時間撹拌した。溶媒を、真空下で蒸発させ、そして得られた固体を、クロマトグラフィー(SiO2;ヘプタン:酢酸エチル 1:4〜ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 95:4.5:0.5)により精製して、標記化合物(530mg、91%)を無色の固体として得た。HRMS (EI): 457.0431(C19H17Cl2FN3O3S ([M]+)について計算した正確な質量=457.0430)。
アセトニトリル(5mL)中の6−(tert−ブトキシカルボニル)−1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン シュウ酸塩(350mg、719μmol)の溶液に、2,4−ジクロロ−1−(イソシアナトメチル)ベンゼン(291mg、1.44mmol)、続いてトリエチルアミン(201μL、1.44mmol)を加え、そして混合物を、一晩撹拌した。さらなる2,4−ジクロロ−1−(イソシアナトメチル)ベンゼン(100mg、0.49mmol)を加えた。周囲温度で1時間後、反応物を、減圧下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー(SiO2;ヘプタン:酢酸エチル 1:4)により精製して、標記化合物(378mg、65%)を無色の泡状物として得た。MS (EI) m/e: 400.2 (M+H)+.
ジクロロメタン(7mL)中の1−(2,4−ジクロロベンジルカルバモイル)−1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸tert−ブチル(440mg、1.10mmol)の溶液に、TFA(593μL、7.7mmol)を加えた。周囲温度で2時間撹拌した後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、トルエン(10mL)で分液し、そして次に濃縮した;この手順を2回繰り返して、遊離アミン(468mg)を得て、これを、更に精製しないで次の工程で使用した。ジクロロメタン(12mL)中の先に得られたN−(2,4−ジクロロベンジル)−1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−1−カルボキサミドの溶液に、0℃でトリエチルアミン(217μL、1.56mmol)、続いて4−クロロベンゼン−1−スルホニルクロリド(329mg、1.56mmol)を加えた。反応混合物を、周囲温度まで一晩放置して温め、そして次にジクロロメタン(10mL)で希釈し、そして水(10mL)でクエンチした。水相を、ジクロロメタンで抽出し、そして合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2;ヘプタン:酢酸エチル 1:4)による精製によって、標記化合物(445mg、85%)を無色の固体として得た。HRMS (EI): 473.0134(C19H18Cl3N3O3S ([M]+)について計算した正確な質量=473.0134)。
メタノール(20mL)中の6−(tert−ブトキシカルボニル)−1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン シュウ酸塩(350mg、719μmol)の撹拌した溶液に、2−クロロピリミジン(181mg、1.58mmol)及びトリエチルアミン(241μL、1.73mmol)を加えた。反応混合物を、15時間加熱還流した。さらなる2−クロロピリミジン(80mg、0.70mmol)及びトリエチルアミン(100μL、0.71mmol)を加え、次に、反応混合物を、さらに8時間加熱還流した。スパチュラ1杯分のヨウ化テトラブチルアンモニウムの添加後、混合物を、還流で60時間撹拌した。次に、反応混合物を、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そして水酸化ナトリウム水溶液(15%)で洗浄した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この物質を、クロマトグラフィー(SiO2;ヘプタン:酢酸エチル 1:2)により精製して、標記化合物(293mg、73%)を無色の油状物として得た。MS (EI) m/e: 277.2 (M+H)+.
実施例5d)の実験手順と同様にして、1−(4−フルオロフェニルスルホニル)−1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸tert−ブチルの代わりに1−(ピリミジン−2−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸tert−ブチルを、標記化合物(181mg、45%)に変換し、これを、無色の固体として得た。HRMS (EI): 378.0876(C17H17Cl2N5([M+H]+)について計算した正確な質量=378.0883)。
ベンジル−1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸(3−フェニル−プロピル)−アミド
ジクロロメタン(2mL)中の1−ベンジル−1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン(41mg、217μmol)の溶液に、ジイソプロピル−エチル−アミン(112mg、868μmol)、続いて(3−イソシアナト−プロピル)−ベンゼン(84mg、521μmol)を加え、そして反応混合物を、周囲温度で16時間攪拌した。出発物質の完全な消費後、反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、そして水及びブラインで順次洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。HPLCによる精製によって、標記化合物(9mg、12%)をオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 350 (M+H)+.
実施例8)の実験手順と同様にして、1−ベンジル−1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタンの代わりに1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、(3−イソシアナト−プロピル)−ベンゼンを使用して標記化合物に変換し、これを、更に精製しないで次の工程で直接使用した。
実施例6b)の実験手順と同様にして、1−(2,4−ジクロロベンジルカルバモイル)−1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸tert−ブチルの代わりに6−(3−フェニル−プロピルカルバモイル)−1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、4−クロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを使用して標記化合物に変換し、これを、無色の粘性固体(25mg、17%)として得た。MS m/e: 434 (M+H)+.
実施例8)の実験手順と同様にして、1−ベンジル−1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタンの代わりに1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、(3−イソシアナト−プロピル)−ベンゼンの代わりに1−イソシアナト−アダマンタンを使用して、標記化合物に変換し、これを、更に精製しないで次の工程で直接使用した。
実施例6b)の実験手順と同様にして、1−(2,4−ジクロロベンジルカルバモイル)−1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸tert−ブチルの代わりに6−(アダマンタン−1−イルカルバモイル)−1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、4−クロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを使用して標記化合物に変換し、これを、オフホワイトの粘性固体(29mg、35%)として得た。MS m/e: 450 (M+H)+.
実施例8)の実験手順と同様にして、1−ベンジル−1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタンの代わりに1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、(3−イソシアナト−プロピル)−ベンゼンの代わりに2,4−ジクロロ−1−イソシアナトメチル−ベンゼンを使用して、標記化合物に変換し、これを、更に精製しないで次の工程で直接使用した。
実施例6b)の実験手順と同様にして、1−(2,4−ジクロロベンジルカルバモイル)−1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸tert−ブチルの代わりに6−(2,4−ジクロロ−ベンジルカルバモイル)−1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、4−クロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを使用して標記化合物に変換し、これを、オフホワイトの固体(41mg、23%)として得た。MS m/e: 474 (M+H)+.
実施例8)の実験手順と同様にして、1−ベンジル−1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタンの代わりに1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、(3−イソシアナト−プロピル)−ベンゼンの代わりに1−トリフルオロメトキシ−2−イソシアナトメチル−ベンゼンを使用して、標記化合物に変換し、これを、更に精製しないで次の工程で直接使用した。
実施例6b)の実験手順と同様にして、1−(2,4−ジクロロベンジルカルバモイル)−1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸tert−ブチルの代わりに6−(2−クロロ−ベンジルカルバモイル)−1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、4−クロロベンゼン−1−スルホニルクロリドを使用して標記化合物に変換し、これを、オフホワイトの固体(64mg、62%)として得た。MS m/e: 490 (M+H)+.
1−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸(3−フェニル−プロピル)−アミド
実施例6b)の実験手順と同様にして、1−(2,4−ジクロロベンジルカルバモイル)−1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸tert−ブチルの代わりに6−(3−フェニル−プロピルカルバモイル)−1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、4−クロロベンゼン−1−スルホニルクロリドの代わりに2−トリフルオロメチルベンゼン−1−スルホニルクロリドを使用して、標記化合物に変換し、これを、オフホワイトの固体(38mg、25%)として得た。MS m/e: 468 (M+H)+.
(R)−2−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−(3−フェニルプロピル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−5−カルボキサミド及び(S)−2−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−(3−フェニルプロピル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−5−カルボキサミド
メタノール(15mL)中の(R,S)−2−ベンズヒドリル−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−5−カルボン酸メチル(325mg、1.01mmol)の溶液に、パールマン触媒(20wt%担持、142mg、202μmol)を室温で加えた。水素雰囲気(バルーン)を作り、そして混合物を、周囲温度で60時間撹拌した。さらなるパールマン触媒(20wt%担持、230mg、327μmol)を加え、そして混合物を、水素雰囲気下、周囲温度で5時間撹拌した。粗懸濁液を、セライトで濾過し、そしてフィルターケーキを、メタノールで十分に洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮して、油状物を得て、これを、更に精製しないで次の工程で使用した。ジクロロメタン(6mL)中の2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−5−カルボン酸メチルの溶液に、0℃でトリエチルアミン(244μL、1.75mmol)、続いて2−クロロベンゼン−1−スルホニルクロリド(284mg、1.35mmol)を加えた。反応混合物を、周囲温度で1時間撹拌し、そして次に、ジクロロメタン及び水で希釈した。水相を、ジクロロメタンで抽出し、そして合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー(SiO2;ヘプタン:酢酸エチル 2:1)により精製して、標記化合物を無色の油状物(112mg、34%)として得た。MS (EI) m/e: 330.0 (M+H)+.
ジオキサン(1.5mL)中の3−フェニルプロパン−1−アミン(170μL、1.19mmol)の溶液に、窒素の雰囲気下、トリメチルアルミニウム(ヘプタン中2M;594μL、1.19mmol)を滴下した(温度が20〜25℃の間にある方法で冷却した)。周囲温度で1.5時間撹拌後、ジオキサン(0.3mL)中の(R,S)−2−(2−クロロフェニルスルホニル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−5−カルボン酸メチル(112mg、340μmol)の溶液を加えた。溶液を、100℃で2時間、そして次に周囲温度で15時間撹拌した。0℃に冷却した後、反応混合物を、酢酸エチル(1mL)で注意深く希釈し、そして炭酸ナトリウムの1M水溶液(1mL)を、注意深く加えた。水層を分離し、そして酢酸エチル(1mL×2)で抽出した。有機層を、水(1mL)及びブライン(1mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残留物を、クロマトグラフィー(SiO2;ヘプタン:酢酸エチル 1:1)により精製して、標記化合物(118mg、80%)を淡黄色の油状物として得た。HRMS (EI): 432.1271(C22H24ClN2O3S ([M+H]+)について計算した正確な質量=432.1274)。
(R,S)−2−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−(3−フェニルプロピル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−5−カルボキサミド(140mg、323μmol)を、キラルHPLCで分離して、(R)−2−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−(3−フェニルプロピル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−5−カルボキサミド(55mg、39%)を無色の油状物として(MS(EI)m/e:433.1(M+H)+)そして(S)−2−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−(3−フェニルプロピル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−5−カルボキサミド(53mg、38%)を無色の油状物として(MS (EI) m/e: 433.1 (M+H)+)得た。
(R)−1−(2−(4−クロロフェニルスルホニル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−5−イル)−3−(2,4−ジクロロベンジル)ウレア及び(S)−1−(2−(4−クロロフェニルスルホニル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−5−イル)−3−(2,4−ジクロロベンジル)ウレア
メタノール(10mL)中の(R,S)−2−ベンズヒドリル−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−5−アミン(1.31g、4.71mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.31mL、9.41mmol)及びBoc2O(1.2mL、5.18mmol)を加えた。反応混合物を、周囲温度で1時間撹拌し、そして次に減圧下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー(SiO2;ヘプタン:酢酸エチル 4:1〜1:1)により精製して、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS (EI) m/e: 379.3 (M+H)+.
メタノール(40mL)中の(R,S)−tert−ブチル2−ベンズヒドリル−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−5−イルカルバマート(1.23g、3.25mmol)の溶液に、パールマン触媒(20wt.%担持、913mg、1.3mmol)を、周囲温度で加えた。水素雰囲気(バルーン)を作り、そして混合物を、周囲温度で3時間撹拌した。粗懸濁液を、セライトで濾過し、そしてフィルターケーキを、メタノールで十分に洗浄し、そして濾液を、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル(75mL)中の中間体遊離アゼチジンの溶液に、エタノール(0.3mL)中の無水シュウ酸(146mg、1.62mmol)の溶液を加えると、直ちに沈殿物が形成された。固体を濾過し、そして減圧下で乾燥させて、標記化合物(648mg、77%)を無色の固体として得た。MS (EI) m/e: 213.2 (M+H)+.
ジクロロメタン(4mL)中の(R,S)−5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン シュウ酸塩(250mg、486μmol)の溶液に、0℃でトリエチルアミン(271μL、1.94mmol)、続いて4−クロロベンゼン−1−スルホニルクロリド(226mg、1.07mmol)を加えた。反応物を、周囲温度で3時間撹拌し、そして次にジクロロメタン(10mL)で希釈し、そして水(10mL)でクエンチした。水相を、ジクロロメタンで抽出し、そして合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー(SiO2;ヘプタン:酢酸エチル 2:1)により精製して、標記生成物(295mg、78%)を無色の泡状物として得た。MS (EI) m/e: 387.1 (M+H)+.
実施例5d)の実験手順と同様にして、tert−ブチル1−(4−フルオロフェニルスルホニル)−1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボキシラートの代わりに(R,S)−tert−ブチル2−(4−クロロフェニルスルホニル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−5−イルカルバマート(292mg、755μmol)を、標記化合物(312mg、84%)に変換し、これを、無色の泡状物として得た。HRMS (EI): 487.0293(C20H20Cl3N3O3S ([M]+)の計算した正確な質量=487.0291)。
(R,S)−1−(2−(4−クロロフェニルスルホニル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−5−イル)−3−(2,4−ジクロロベンジル)ウレア(312mg、638μmol)を、キラルHPLCで分離して、(R)−1−(2−(4−クロロフェニルスルホニル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−5−イル)−3−(2,4−ジクロロベンジル)ウレア(124mg、39%)を無色の固体として(MS(EI)m/e:490.0(M+H)+)そして(S)−1−(2−(4−クロロフェニルスルホニル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−5−イル)−3−(2,4−ジクロロベンジル)ウレア(126mg、40%)を無色の固体として(MS (EI) m/e: 490.0 (M+H)+)得た。
実施例1a)の実験手順と同様にして、6−(tert−ブトキシカルボニル)−2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン シュウ酸塩の代わりにrac−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−カルボン酸tert−ブチルエステルを、2,4−ジクロロ−1−(イソシアナトメチル)ベンゼンを使用して、標記化合物(691mg、88%)に変換し、これを、無色の固体として得た。MS (EI) m/e: 400.1 (M+H)+.
実施例1b)の実験手順と同様にして、6−(2,4−ジクロロ−ベンジルカルバモイル)−2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりにrac−3−(2,4−ジクロロ−ベンジルカルバモイル)−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−カルボン酸tert−ブチルエステルを、標記化合物(935mg、99%)に変換し、これを、無色の固体として得た。MS (EI) m/e: 300.3 (M+H)+.
実施例1c)の実験手順と同様にして、6−(2,4−ジクロロ−ベンジルカルバモイル)−2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタンの代わりにrac−3−(2,4−ジクロロ−ベンジルカルバモイル)−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタンを、塩化ベンゾイルを使用して、標記化合物(92mg、84%)に変換し、これを、白色の固体として得た。MS (EI) m/e: 404.2 (M+H)+.
rac−6−ベンゼンスルホニル−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸2,4−ジクロロ−ベンジルアミド
ジクロロメタン(6mL)中のrac−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸2,4−ジクロロ−ベンジルアミド(150mg、270μmol)の溶液に、トリエチルアミン(82mg、810μmol)、ピリジン(1mL)及びベンゼンスルホニルクロリド(52mg、297μmol)を加えた。反応混合物を、周囲温度で一晩撹拌し、その後、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2;ジクロロメタン:メタノール 1:0〜19:1)による精製によって、標記化合物(56mg、47%)を無色の固体として得た。MS (EI) m/e: 440.1 (M+H)+.
rac−6−ピリミジン−2−イル−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸2,4−ジクロロ−ベンジルアミド
トルエン(6mL)中のrac−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸2,4−ジクロロ−ベンジルアミド(150mg、270μmol)の溶液に、2−ブロモピリミジン(43mg、270μmol)及びトリエチルアミン(27mg、270μmol)を加えた。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(5mg、5μmol)、BINAP(10mg、16μmol)及びカリウムtert−ブチラート(30mg、270μmol)の添加後、反応混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃に20時間加熱した。それを濾過し、そして真空下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2;ジクロロメタン:メタノール 1:0〜9:1)による精製によって、標記化合物(26mg、25%)を白色の固体として得た。MS (EI) m/e: 378.3 (M+H)+.
実施例20)の実験手順と同様にして、rac−3−(2,4−ジクロロ−ベンジルカルバモイル)−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタンを、2−ブロモピリミジンの代わりにエチル4−ブロモベンゾアートを使用して、標記化合物に変換し、これを、白色の固体として得て、そして更に精製しないで直接使用した。
メタノール(2mL)及びテトラヒドロフラン(2mL)中のrac−4−[3−(2,4−ジクロロ−ベンジルカルバモイル)−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−6−イル]−安息香酸エチルエステル(55mg、123μmol)の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(1M、2mL)を加え、そして反応混合物を、60℃に1時間加熱した。溶媒を、真空下での濃縮によって部分的に除去し、テトラヒドロフラン(2mL)を加え、そして濾過によって、標記化合物(30mg、58%)を白色の固体として得た。MS (EI) m/e: 420.2 (M+H)+.
実施例A
ヒト可溶性エポキシド加水分解酵素酵素アッセイ
試験化合物(DMSO中1.6mM原液)を、DMSOで3倍段階希釈し、そして1ウェル当たり0.8μLを、384ウェルNBSマイクロプレート(Corning)に加えた。レゾルフィンエポキシド基質(DMSO中20uM原液)を、アッセイ緩衝液(25mM ビス−トリス−HCl、pH7.0、1mM DTT、及び0.2mg/mL BSA)で5μMに希釈し、そして1ウェル当たり8μLを、マイクロプレートに加えた。次に、アッセイ緩衝液中の3.6nM 可溶性エポキシド加水分解酵素 1ウェル当たり32μLを、加えた。サンプルを、室温でインキュベートし、そしてアッセイシグナルを、530nmでの励起及び590nmでの蛍光発光をPlateVision(Zeiss)リーダーで2分間おきに8回読み取ることによってモニターした。反応速度、阻害%及びIC50値を、AssayAnalyzer及びCondoseoソフトウェア(Genedata AG, Basel, Switzerland)を使用して計算した。
Claims (15)
- 式I:
R1−L1−A−L2−R2 I
[式中、
Aは、Ia:
(式中、
Xは、N又はCHであり;
Yは、NH又はCH2である);又はIb:
(式中、
Xは、NH又はCH2であり;
Yは、N又はCHである);又はIc:
からなる群より選択され;
式中、
L1は、結合、−(CH2)1−3−、−NH−(CH2)0−3−C(O)−、−(CH2)0−3−C(O)−、−(CH2)0−3−SO2−又は−(CH2)0−3−NR3−C(O)−であり;
L2は、結合、−(CH2)1−3−、−(CH2)0−3−C(O)−NH−、−NH−(CH2)0−3−C(O)−NH−、−(CH2)0−3−C(O)−、−(CH2)0−3−SO2−又は−(CH2)0−3−NR3−C(O)−であり;
R1は、フェニル、5もしくは6員ヘテロアリール、アダマンチル又は−(CH2)1−3−フェニルであり、ここで、該フェニル、ヘテロアリール又はアダマンチルは、非置換であるか又は1〜3個のR5で置換されており;
R2は、フェニル、5もしくは6員ヘテロアリール又は−(CH2)1−3−フェニルであり、ここで、該フェニル又はヘテロアリールは、非置換であるか又は1〜3個のR5で置換されており;
R3は、水素又は低級アルキルであり;
R4は、水素又は低級アルキルであり;
R5は、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ又は−C(O)OR4である]で示される化合物又は
その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容しうる塩[(4−ブロモフェニル)[6−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1,6−ジアザスピロ[3,3]ヘプタ−1−イル]メタノン、6−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1−(フェニルメチル)−1,6−ジアザスピロ[3,3]ヘプタン、2,6−ビス[(4−メチルフェニル)スルホニル]−2,6−ジアザスピロ[3,3]ヘプタン及び2−フェニル−6−(フェニルメチル)−2,6−ジアザスピロ[3,3]ヘプタンを除き、L2が−C(O)−NH−である場合、L1は−CH2−ではないという条件で、L2が−CH2−である場合、L1は結合ではないという条件で、L2が−SO2−である場合、L1は−CH2−ではないという条件で、そしてL1及びL2は異なるという条件である]。 - 以下:
6−ベンゾイル−2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸2,4−ジクロロ−ベンジルアミド;
4−[6−(2,4−ジクロロ−ベンジルカルバモイル)−2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]−安息香酸;
6−ベンゼンスルホニル−2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸2,4−ジクロロ−ベンジルアミド;
6−ピリミジン−2−イル−2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸2,4−ジクロロ−ベンジルアミド;
N−(2,4−ジクロロベンジル)−1−(4−フルオロフェニルスルホニル)−1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボキサミド;
6−(4−クロロフェニルスルホニル)−N−(2,4−ジクロロベンジル)−1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−1−カルボキサミド;
N−(2,4−ジクロロベンジル)−1−(ピリミジン−2−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボキサミド;
ベンジル−1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸(3−フェニル−プロピル)−アミド;
1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸(3−フェニル−プロピル)−アミド;
1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸アダマンタン−1−イルアミド;
1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸2,4−ジクロロ−ベンジルアミド;
1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸2−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド;
1−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸(3−フェニル−プロピル)−アミド;
(R)−2−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−(3−フェニルプロピル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−5−カルボキサミド;
(S)−2−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−(3−フェニルプロピル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−5−カルボキサミド;
(R)−1−(2−(4−クロロフェニルスルホニル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−5−イル)−3−(2,4−ジクロロベンジル)ウレア;
(S)−1−(2−(4−クロロフェニルスルホニル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−5−イル)−3−(2,4−ジクロロベンジル)ウレア;
rac−6−ベンゾイル−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸2,4−ジクロロ−ベンジルアミド;
rac−6−ベンゼンスルホニル−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸2,4−ジクロロ−ベンジルアミド;
rac−6−ピリミジン−2−イル−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸2,4−ジクロロ−ベンジルアミド;及び
rac−4−[3−(2,4−ジクロロ−ベンジルカルバモイル)−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−6−イル]−安息香酸
からなる群より選択される、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - 以下:
6−ベンゾイル−2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸2,4−ジクロロ−ベンジルアミド;
6−ベンゼンスルホニル−2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸2,4−ジクロロ−ベンジルアミド;
N−(2,4−ジクロロベンジル)−1−(4−フルオロフェニルスルホニル)−1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボキサミド;
N−(2,4−ジクロロベンジル)−1−(ピリミジン−2−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボキサミド;
1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸2−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド;
(S)−2−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−(3−フェニルプロピル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−5−カルボキサミド;
rac−6−ベンゾイル−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸2,4−ジクロロ−ベンジルアミド;及び
rac−6−ベンゼンスルホニル−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸2,4−ジクロロ−ベンジルアミド
からなる群より選択される、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - 以下:
6−ベンゾイル−2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸2,4−ジクロロ−ベンジルアミド;
4−[6−(2,4−ジクロロ−ベンジルカルバモイル)−2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]−安息香酸;
6−ベンゼンスルホニル−2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸2,4−ジクロロ−ベンジルアミド;
6−ピリミジン−2−イル−2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸2,4−ジクロロ−ベンジルアミド
又はその薬学的に許容しうる塩。 - 式IAb*:
[式中、
L1は、−NH−(CH2)0−3−C(O)−;又は−(CH2)0−3−SO2−であり;
L2は、結合、−(CH2)1−3−、−C(O)−(CH2)0−3−NH−又は−(CH2)0−3−SO2−であり;
R1は、フェニル、アダマンチル又は−(CH2)1−3−フェニルであり、ここで、該フェニル又はアダマンチルは、非置換であるか又は1もしくは2個のR5で置換されており;
R2は、フェニル又は−(CH2)1−3−フェニルであり、ここで、該フェニルは、非置換であるか又は1もしくは2個のR5で置換されており;
R5は、ハロゲン、低級ハロアルキル又は低級ハロアルコキシである]で示される、請求項1記載の化合物又は
その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容しうる塩。 - 以下:
N−(2,4−ジクロロベンジル)−1−(4−フルオロフェニルスルホニル)−1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボキサミド;
6−(4−クロロフェニルスルホニル)−N−(2,4−ジクロロベンジル)−1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−1−カルボキサミド;
N−(2,4−ジクロロベンジル)−1−(ピリミジン−2−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボキサミド;
ベンジル−1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸(3−フェニル−プロピル)−アミド;
1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸(3−フェニル−プロピル)−アミド;
1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸アダマンタン−1−イルアミド;
1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸2,4−ジクロロ−ベンジルアミド;
1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸2−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド;及び
1−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸(3−フェニル−プロピル)−アミド
からなる群より選択される、請求項6記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - 以下:
(R)−2−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−(3−フェニルプロピル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−5−カルボキサミド;
(S)−2−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−(3−フェニルプロピル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−5−カルボキサミド;
(R)−1−(2−(4−クロロフェニルスルホニル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−5−イル)−3−(2,4−ジクロロベンジル)ウレア;及び
(S)−1−(2−(4−クロロフェニルスルホニル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−5−イル)−3−(2,4−ジクロロベンジル)ウレア
からなる群より選択される、請求項8記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - 以下:
rac−6−ベンゾイル−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸2,4−ジクロロ−ベンジルアミド;
rac−6−ベンゼンスルホニル−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸2,4−ジクロロ−ベンジルアミド;
rac−6−ピリミジン−2−イル−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸2,4−ジクロロ−ベンジルアミド;及び
rac−4−[3−(2,4−ジクロロ−ベンジルカルバモイル)−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−6−イル]−安息香酸からなる群より選択される、請求項10記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - 請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
- 泌尿生殖器疾患状態、疼痛疾患状態、呼吸器疾患状態、心血管系疾患状態、代謝疾患状態、神経学的疾患状態、免疫学的疾患状態、炎症性疾患状態、癌、ネフロパシー、卒中、内皮機能異常を処置すること、虚血性イベントの予防及び終末器官保護のための、請求項12記載の医薬組成物。
- 泌尿生殖器疾患状態、疼痛疾患状態、呼吸器疾患状態、心血管系疾患状態、代謝疾患状態、神経学的疾患状態、免疫学的疾患状態、炎症性疾患状態、癌、ネフロパシー、卒中、内皮機能異常の処置、虚血性イベントの予防及び終末器官保護のための医薬の製造における、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 泌尿生殖器疾患状態、疼痛疾患状態、呼吸器疾患状態、心血管系疾患状態、代謝疾患状態、神経学的疾患状態、免疫学的疾患状態、炎症性疾患状態、癌、ネフロパシー、卒中、内皮機能異常の処置、虚血性イベントの予防及び終末器官保護における使用のための、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11187364.2 | 2011-11-01 | ||
EP11187364 | 2011-11-01 | ||
PCT/EP2012/071405 WO2013064467A1 (en) | 2011-11-01 | 2012-10-29 | Azetidine compounds, compositions and their use as inhibitors of soluble epoxide hydrolase |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014534224A JP2014534224A (ja) | 2014-12-18 |
JP5778353B2 true JP5778353B2 (ja) | 2015-09-16 |
Family
ID=47143085
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014539307A Expired - Fee Related JP5778353B2 (ja) | 2011-11-01 | 2012-10-29 | アゼチジン化合物、組成物及び可溶性エポキシド加水分解酵素の阻害剤としてのそれらの使用 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8809552B2 (ja) |
EP (1) | EP2773644B1 (ja) |
JP (1) | JP5778353B2 (ja) |
KR (1) | KR101646858B1 (ja) |
CN (1) | CN103958516B (ja) |
BR (1) | BR112014010407A2 (ja) |
CA (1) | CA2848824A1 (ja) |
ES (1) | ES2580404T3 (ja) |
HK (1) | HK1195299A1 (ja) |
MX (1) | MX2014003920A (ja) |
RU (1) | RU2615995C2 (ja) |
WO (1) | WO2013064467A1 (ja) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104364239B (zh) | 2012-06-13 | 2017-08-25 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 二氮杂螺环烷烃和氮杂螺环烷烃 |
LT2900669T (lt) | 2012-09-25 | 2019-11-11 | Hoffmann La Roche | Heksahidropirol[3,4-c]pirolo dariniai ir susiję junginai kaip autotaksino (atx) inhibitoriai ir kaip lizofosfatidinės rūgšties (lpa) gamybos inhibitoriai, skirti gydyti pvz., inkstų ligas |
AR095079A1 (es) | 2013-03-12 | 2015-09-16 | Hoffmann La Roche | Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo |
CA2923523A1 (en) | 2013-11-26 | 2015-06-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New octahydro-cyclobuta [1,2-c;3,4-c']dipyrrol-2-yl |
MX2016010675A (es) | 2014-03-26 | 2016-11-10 | Hoffmann La Roche | Compuestos condensados de [1,4]diazepina como inhibidores de produccion de la autotaxina (atx) y acido lisofosfatidico (lpa). |
UA118582C2 (uk) | 2014-03-26 | 2019-02-11 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Біциклічні сполуки як інгібітори продукції аутотаксину (atx) і лізофосфатидилової кислоти (lpa) |
JP2017525777A (ja) * | 2014-08-28 | 2017-09-07 | エックス−ケム,インコーポレーテッド | 可溶性エポキシドヒドロラーゼ阻害剤及びこれらの使用 |
ES2883831T3 (es) | 2014-10-31 | 2021-12-09 | Indivior Uk Ltd | Compuestos antagonistas del receptor D3 de dopamina |
MA41898A (fr) | 2015-04-10 | 2018-02-13 | Hoffmann La Roche | Dérivés de quinazolinone bicyclique |
WO2017037146A1 (en) | 2015-09-04 | 2017-03-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Phenoxymethyl derivatives |
WO2017050732A1 (en) | 2015-09-24 | 2017-03-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic compounds as atx inhibitors |
AU2016328365B2 (en) | 2015-09-24 | 2020-04-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New bicyclic compounds as dual ATX/CA inhibitors |
CA2991615A1 (en) | 2015-09-24 | 2017-03-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic compounds as atx inhibitors |
AU2016328436B2 (en) | 2015-09-24 | 2020-05-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New bicyclic compounds as dual ATX/CA inhibitors |
CN110392679B (zh) | 2017-03-16 | 2023-04-07 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 可用作双重atx/ca抑制剂的杂环化合物 |
EP3596060B1 (en) | 2017-03-16 | 2023-09-20 | F. Hoffmann-La Roche AG | New bicyclic compounds as atx inhibitors |
WO2019156991A1 (en) * | 2018-02-06 | 2019-08-15 | The Regents Of The University Of California | Methods of inhibiting formation of alpha synuclein aggregates |
EP4061124A4 (en) * | 2019-11-21 | 2023-12-20 | University of Utah Research Foundation | TRPV4 RECEPTOR LIGANDS |
CA3181351A1 (en) * | 2020-05-06 | 2021-11-11 | Antonio Romero | Nampt modulators |
CN115028629A (zh) * | 2021-03-04 | 2022-09-09 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种8-苄氧羰基-2-叔丁氧羰基-2,5-双氮杂螺[3,5]壬烷的制备方法 |
WO2024033479A1 (en) * | 2022-08-11 | 2024-02-15 | Remynd N.V. | (aza)spiroheptane derivatives for the treatment of neurodegenerative disorders |
WO2024105225A1 (en) | 2022-11-18 | 2024-05-23 | Universitat De Barcelona | Synergistic combinations of a sigma receptor 1 (s1r) antagonist and a soluble epoxide hydrolase inhibitor (sehi) and their use in the treatment of pain |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4780468A (en) * | 1987-08-07 | 1988-10-25 | Warner-Lambert Company | 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents |
DE3930262A1 (de) | 1989-09-11 | 1991-03-21 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
US8815951B2 (en) | 1996-08-13 | 2014-08-26 | The Regents Of The University Of California | Inhibitors of epoxide hydrolases for the treatment of inflammation |
WO2000023060A2 (en) | 1998-10-20 | 2000-04-27 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating immunological disorders mediated by t-lymphocytes |
ATE372334T1 (de) | 2001-06-29 | 2007-09-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Phenylpyrazolderivate als seh-inhibitoren |
EP1765311A4 (en) | 2004-03-16 | 2009-04-29 | Univ California | REDUCTION OF NEPHROPATHY WITH INHIBITORS OF SOLUBLE EPOXY HYDROLASE AND EPOXYEICOSANOIDS |
US20050222252A1 (en) | 2004-03-31 | 2005-10-06 | The Regents Of The University Of California | Use of cis-Epoxyeicosantrienoic acids and inhibitors of soluble epoxide hydrolase to reduce pulmonary infiltration by neutrophils |
US20060148744A1 (en) | 2004-09-23 | 2006-07-06 | Regents Of The University Of California | Use of cis-epoxyeicosantrienoic acids and inhibitors of soluble epoxide hydrolase to reduce damage from stroke |
CN101535259A (zh) * | 2006-10-20 | 2009-09-16 | 亚瑞特医疗公司 | 作为可溶性环氧化物水解酶抑制剂的苯基脲化合物 |
TW200825072A (en) | 2006-10-20 | 2008-06-16 | Arete Therapeutics Inc | Soluble epoxide hydrolase inhibitors |
CA2671837A1 (en) | 2006-12-18 | 2008-06-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel use of inhibitors of soluble epoxide hydrolase |
CA2675450A1 (en) | 2007-01-29 | 2008-08-07 | Arete Therapeutics, Inc. | Soluble epoxide hydrolase inhibitors for treatment of metabolic syndrome and related disorders |
EA018414B1 (ru) * | 2007-10-11 | 2013-07-30 | ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи | ИНГИБИТОРЫ sEH И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ |
US8399425B2 (en) | 2007-11-08 | 2013-03-19 | The Regents Of The University Of California | Alleviating neuropathic pain with EETs and sEH inhibitors |
WO2009129501A1 (en) | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Arete Therapeutics, Inc. | Use of soluble epoxide hydrolase inhibitors in the treatment of smooth muscle disorders |
US20110071129A1 (en) * | 2008-06-19 | 2011-03-24 | Makoto Ando | Spirodiamine-diaryl ketoxime derivative |
TW201038572A (en) * | 2009-03-25 | 2010-11-01 | Gruenenthal Gmbh | Substituted spiro-amide compounds |
US20120083476A1 (en) | 2009-06-05 | 2012-04-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase |
CN102093320B (zh) * | 2009-12-09 | 2013-08-28 | 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 | 一种可溶性环氧化物水解酶抑制剂 |
JPWO2013065712A1 (ja) * | 2011-10-31 | 2015-04-02 | 東レ株式会社 | ジアザスピロウレア誘導体及びその医薬用途 |
US20150065481A1 (en) * | 2012-03-02 | 2015-03-05 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal pyrazole derivatives |
-
2012
- 2012-10-26 US US13/661,072 patent/US8809552B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-10-29 KR KR1020147014180A patent/KR101646858B1/ko active IP Right Grant
- 2012-10-29 BR BR112014010407A patent/BR112014010407A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-10-29 EP EP12781301.2A patent/EP2773644B1/en not_active Not-in-force
- 2012-10-29 JP JP2014539307A patent/JP5778353B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-10-29 ES ES12781301.2T patent/ES2580404T3/es active Active
- 2012-10-29 RU RU2014120373A patent/RU2615995C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-10-29 MX MX2014003920A patent/MX2014003920A/es unknown
- 2012-10-29 CA CA2848824A patent/CA2848824A1/en not_active Abandoned
- 2012-10-29 WO PCT/EP2012/071405 patent/WO2013064467A1/en active Application Filing
- 2012-10-29 CN CN201280053329.3A patent/CN103958516B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-07-10 US US14/328,033 patent/US9139593B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-08-22 HK HK14108598.3A patent/HK1195299A1/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2773644B1 (en) | 2016-05-04 |
KR101646858B1 (ko) | 2016-08-08 |
EP2773644A1 (en) | 2014-09-10 |
MX2014003920A (es) | 2014-07-09 |
KR20140095515A (ko) | 2014-08-01 |
CN103958516B (zh) | 2016-08-24 |
US20140323462A1 (en) | 2014-10-30 |
US9139593B2 (en) | 2015-09-22 |
RU2014120373A (ru) | 2015-12-10 |
WO2013064467A1 (en) | 2013-05-10 |
HK1195299A1 (zh) | 2014-11-07 |
RU2615995C2 (ru) | 2017-04-12 |
BR112014010407A2 (pt) | 2017-04-25 |
CA2848824A1 (en) | 2013-05-10 |
US20130109668A1 (en) | 2013-05-02 |
ES2580404T3 (es) | 2016-08-23 |
JP2014534224A (ja) | 2014-12-18 |
US8809552B2 (en) | 2014-08-19 |
CN103958516A (zh) | 2014-07-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5778353B2 (ja) | アゼチジン化合物、組成物及び可溶性エポキシド加水分解酵素の阻害剤としてのそれらの使用 | |
JP7376556B2 (ja) | 心臓状態に対するピリミジンジオン化合物 | |
EP2716642B1 (en) | Imidazopyridine compound | |
KR101749778B1 (ko) | 칸나비노이드 수용체 조절제 | |
JP5124471B2 (ja) | 置換二環式ピリミドン誘導体 | |
JP6242390B2 (ja) | Csf−1rキナーゼ阻害剤としての2−アミノピラジン誘導体 | |
AU2018235139A1 (en) | Compounds useful in the treatment or prevention of a PRMT5-mediated disorder | |
AU2015335694A1 (en) | Indole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors | |
JPWO2004026873A1 (ja) | トリアザスピロ[5.5]ウンデカン誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤 | |
JP2020503288A (ja) | 選択的ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのアミノピラゾール類 | |
WO2015163427A1 (ja) | 新規二置換1,2,4-トリアジン化合物 | |
JP6393749B2 (ja) | Cxcr7受容体調節剤 | |
JP2024525368A (ja) | アゼチジニルピリミジンおよびその使用 | |
WO2021231726A1 (en) | Enpp1 modulators and uses thereof | |
US20220324862A1 (en) | Pyridopyrimidinone compounds | |
CN112533903A (zh) | 苯并咪唑衍生物及其作为idh1抑制剂的应用 | |
CN113735825B (zh) | 1,2,3,6-四氢吡啶类化合物及其制备方法和用途 | |
CN117126140A (zh) | 具有蛋白激酶抑制活性的杂环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途 | |
WO2019093284A1 (ja) | 縮合複素環化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150106 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20150312 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150402 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150428 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150609 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150708 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5778353 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |