CN115028629A - 一种8-苄氧羰基-2-叔丁氧羰基-2,5-双氮杂螺[3,5]壬烷的制备方法 - Google Patents

一种8-苄氧羰基-2-叔丁氧羰基-2,5-双氮杂螺[3,5]壬烷的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种8‑苄氧羰基‑2‑叔丁氧羰基‑2,5‑双氮杂螺[3,5]壬烷的制备方法。该反应方法通过迈克尔加成反应构建双环前体，再使五元环内酯开环成酯，后经斯文氧化反应得到脂肪醛，最后通过一锅法氢化关环得到2,5‑双氮杂螺[3,5]壬烷衍生物。该路线优点在于连续五步经一次柱色谱纯化得到此杂环结构，所用原料易得，原子经济性高，路线新颖，易于生产。

Description

一种8-苄氧羰基-2-叔丁氧羰基-2,5-双氮杂螺[3,5]壬烷的 制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种2,5-双氮杂螺[3,5]壬烷中间体化合物的制备方法。
背景技术
螺环化合物是一类在药物化学中重要的成药性骨架(Angew.Chem.Int.Ed.56,2017,8865-8869)。2-氮杂螺[3,3]己烷骨架被认为是药效团哌啶类似物，并且相较于哌啶，该类化合物具有更好的水溶性(Angew.Chem.Int.Ed.49,2010,3524-3527)。在过去的十年里，许多医药研发公司都将螺环骨架应用于新药开发设计过程中。目前，已有许多专利报道了作用于不同靶点的螺环骨架类药物分子，包括sEH抑制剂(WO2013064467)，IPAKs抑制剂(WO2014/43272)，PI3Ks抑制剂(WO2016/97359)，以及BTK抑制剂(WO2014/45813)等。
然而，针对2,5-双氮杂螺[3,5]壬烷骨架目前并没有相关的文献或者专利对其进行合成报道。因此，亟需要开发一种新的原料易得、易于控制、操作方便、总体收率优异的合成方法。
发明内容
本发明提供了一种简便的、新颖的并且高收率的制备8-苄氧羰基-2-叔丁氧羰基-2,5-双氮杂螺[3,5]壬烷的方法。
本发明提供了一种8-苄氧羰基-2-叔丁氧羰基-2,5-双氮杂螺[3,5]壬烷的制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：
步骤1：化合物1与化合物2在溶剂、碳酸钾作用下，在0℃～20℃反应1～4小时生成化合物3；
步骤2：化合物3与氢氧化锂在10～30℃下反应4～18小时反应生成化合物4；
步骤3：化合物4与溴化苄在50～60℃下，反应1～4小时反应得到生成化合物5；
步骤4：化合物5与二甲亚砜、草酰氯发生斯文氧化反应得到生成6；
步骤5：化合物6在镍催化下，在10～30℃下反应1～18小时氢化生成化合物7；
反应式如下：
Figure BDA0002961366260000021
优选地，所述步骤1中所述溶剂选自氮氮二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇或者乙腈中的一种或几种；所述步骤1在0℃反应1小时。
所述步骤1中化合物1的摩尔当量为1，化合物2的摩尔当量为1.0-1.2当量，碳酸钾的摩尔当量为1.2-1.5当量。
进一步地，所述步骤2是在甲醇和水混合溶剂中进行，在20℃反应18小时。
所述步骤2中化合物3与氢氧化锂的摩尔比为1:1。
进一步地，所述步骤3是在氮氮二甲基甲酰胺和乙酸乙酯混合溶剂中进行，所述步骤3在60℃反应1.5小时。
所述步骤3中化合物4与溴化苄的摩尔比为1：(1.0-1.2)。
进一步地，所述步骤4是在无水二氯甲烷中进行，先在-78℃下反应0.5～2小时，然后在0℃～20℃反应至少0.5小时。
所述步骤4中化合物5的摩尔当量为1，二甲亚砜的摩尔当量为2.7-3.3当量，草酰氯的摩尔当量为2.0-2.2当量。
进一步地，所述步骤5是在甲醇或乙醇中进行，在20℃反应18小时；化合物6和镍的摩尔比为1：(0.10-0.20)。
本发明的方法通过控制各个步骤反应条件，能够得到8-苄氧羰基-2-叔丁氧羰基-2,5-双氮杂螺[3,5]壬烷，该方法收率高，并且所用原子经济性高、路线新颖，连续无色谱分离操作方便，易于工艺生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1、本发明化合物合成方法
Figure BDA0002961366260000031
步骤1、化合物3的合成
取100mL的干燥茄形瓶，将化合物1(3.60g,17.8mmol)取入瓶中，常温下，将50.0mL氮氮二甲基甲酰胺加入至反应瓶中并使用磁力搅拌使化合物1溶解至清澈，用冰水混合物使反应体系降温至0℃，然后将碳酸钾(2.95g,21.3mmol,1.2当量)添加至反应瓶中，使反应混合物在0℃下搅拌反应10分钟，再在0℃下将化合物2(1.74g,17.8mmol,1.0当量)滴加至反应体系中，滴加完毕后保持0℃继续反应1小时，向反应体系中加入50mL水，得到一个混合的水相，并用乙酸乙酯(3X 30mL)萃取，合并有机相，有机相用水(3X 30mL)洗涤三次，再用饱和食盐水洗涤两次。有机相经无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到化合物3(5.30g,99.2％)，LCMS(ESI)[M+H]:301。
步骤2、化合物4的合成
取25mL的茄形瓶，将化合物3(0.30g,1.0mmol)取入瓶中，常温下，将5.0mL甲醇和2.0mL水加入至反应瓶中并使用磁力搅拌使化合物3溶解至清澈，常温下将一水合氢氧化锂(0.04g,1.0mmol,1.0当量)添加至反应瓶中，使反应混合物在20℃下搅拌反应过夜，耗时18小时，直接在45℃水浴下旋干所有溶剂便得到化合物4的粗品(0.34g,99％)，LCMS(ESI)[M+H]:318。
步骤3、化合物5的合成
取50mL的茄形瓶，将化合物4的粗品(0.34g,1.0mmol)取入瓶中，温下，将10.0mL乙酸乙酯和10.0mL氮氮二甲基甲酰胺加入至反应瓶中并使用磁力搅拌使化合物4溶解至分散，常温下将溴化苄(0.19g,1.1mmol,1.1当量)添加至反应瓶中，使反应混合物在60℃下搅拌反应1.5小时，加入20.0mL水，用乙酸乙酯(3X 10mL)萃取，合并有机相，有机相用水(3X15mL)洗涤三次，再用饱和食盐水洗涤两次。有机相经无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到化合物5(0.26g,61.0％)，LCMS(ESI)[M+H]:409。
步骤4、化合物6的合成
取50mL的干燥三口瓶，三口中的一口安装低温温度计，另一口安装带有氮气球的三通装置，在开始反应前应当检验装置的气密性，气密性完好后便使用高纯氮气使整个装置充满惰性的氮气。在氮气氛围下将无水二氯甲烷20.0mL取入瓶中。常温下，将无水DMSO(0.15g,2.00mmol,3.0当量)添加至反应瓶中，使用干冰丙酮浴使反应装置内温降至-78℃，再在-78℃下将草酰氯(0.17g,1.32mmol,2.0当量)滴加至反应体系中，滴加完毕后保持-78℃继续反应0.5小时，在滴加草酰氯的过程中，反应内温不能超过-70℃。将5(0.26g,0.67mmol)溶解到1.0mL的无水二氯甲烷中，然后此溶液在-78℃滴入到反应体系中，加完毕后保持-78℃继续反应1小时，然后加入无水三乙胺(0.35g,3.32mmol,5.0当量)，反应体系撤去干冰丙酮浴，使用冰水浴保持0℃反应0.5小时。
将20.0mL水加入到体系中，到一个混合的水相，并用二氯甲烷(3X 15mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤两次。有机相经无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到化合物6(0.24g,粗品)，LCMS(ESI)[M+H]:407。
步骤5、化合物7的合成
50mL反应瓶中加入化合物6(0.24g,粗品)，甲醇(20.0mL)，雷尼镍(0.05g)，体系在一个大气压的氢气氛围下20℃搅拌反应过夜，约18小时，反应完成后，用清洗过的硅藻土垫住小心过滤掉雷尼镍，并用甲醇洗涤2次滤饼。合并有机相，有机相加压浓缩，使用SOD-C18柱层析分离，所用洗脱剂的体积比为乙腈/水，添加剂为0.05％三氟乙酸。洗脱梯度为20％至45％乙腈，洗脱30分钟。采用250nM和220nM双通道紫外检测器检测。收集到所需峰后减压蒸馏除去溶剂得到化合物7(0.21g,98.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.40(s,9H),1.94-1.99(m,1H),2.10-2.15(m,1H),2.20-2.27(m,1H),2.40-3.45(m,1H),2.57(s,1H),2.89(s,1H),3.43-3.49(m,1H),3.81(dd,J＝14.4,9.2Hz,2H),4.20(s,2H),5.15(s,2H),7.26-7.37(m,5H),10.24(s,1H)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ23.8,28.2,33.5,36.6,40.2,53.3,56.4,57.7,67.2,80.8,128.4,128.6,128.7,135.2,15.9,171.8；LCMS(ESI)[M+H]:361

Claims (10)

1.一种8-苄氧羰基-2-叔丁氧羰基-2,5-双氮杂螺[3,5]壬烷的制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：
步骤1：化合物1与化合物2在溶剂、碳酸钾作用下，在0℃～20℃反应1～4小时生成化合物3；
步骤2：化合物3与氢氧化锂在10～30℃下反应4～18小时反应生成化合物4；
步骤3：化合物4与溴化苄在50～60℃下，反应1～4小时反应得到生成化合物5；
步骤4：化合物5与二甲亚砜、草酰氯发生斯文氧化反应得到生成6；
步骤5：化合物6在镍催化下，在10～30℃下反应1～18小时氢化生成化合物7；
反应式如下：
Figure FDA0002961366250000011
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1中所述溶剂选自氮氮二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇或者乙腈中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1中化合物1的摩尔当量为1，化合物2的摩尔当量为1.0-1.2当量，碳酸钾的摩尔当量为1.2-1.5当量。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤2是在甲醇或乙醇与水混合溶剂中进行，在20℃下反应18小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤2中化合物3与氢氧化锂的摩尔比为1:1。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤3是在氮氮二甲基甲酰胺和乙酸乙酯混合溶剂中进行，在60℃下反应1.5小时。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤3中化合物4与溴化苄的摩尔比为1：(1.0-1.2)。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤4是在无水二氯甲烷中进行，所述步骤4先在-78℃下反应0.5～2小时，然后在0℃～20℃反应至少0.5小时。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤4中化合物5的摩尔当量为1，二甲亚砜的摩尔当量为2.7-3.3当量，草酰氯的摩尔当量为2.0-2.2当量。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤5是在甲醇或者乙醇中进行，化合物6和镍的摩尔比为1：(0.10-0.20)。
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