KR101646858B1 - 아제티딘 화합물, 조성물 및 가용성 에폭사이드 가수분해효소의 억제제로서의 이의 용도 - Google Patents

아제티딘 화합물, 조성물 및 가용성 에폭사이드 가수분해효소의 억제제로서의 이의 용도 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체 및 약학적으로 허용되는 염, 약학 조성물 및 가용성 에폭사이드 가수분해효소 억제제로서의 상기 화합물의 사용 방법이 제공된다:
[화학식 I]
R1-L1-A-L2-R2
상기 식에서,
A, L1, L2, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

아제티딘 화합물, 조성물 및 가용성 에폭사이드 가수분해효소의 억제제로서의 이의 용도{AZETIDINE COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND THEIR USE AS INHIBITORS OF SOLUBLE EPOXIDE HYDROLASE}
본 발명은 환자에서 치료 및/또는 예방에 유용한 아제티딘 유도체, 특히 가용성 에폭사이드 가수분해효소(sEH)의 억제제에 관한 것이다. 본 화합물은 sEH에 의해 매개된 질환 상태, 예컨대 비뇨생식기 질환 상태, 통증 질환 상태, 호흡기 질환 상태, 심혈관계 질환 상태, 대사성 질환 상태, 신경계 질환 상태, 면역계 질환 상태, 염증성 질환 상태, 암, 신장병, 뇌졸중, 내피성 기능장애의 치료, 허혈성 사건의 예방 및 말단 기관 보호에 유용하다.
에폭사이드 가수분해효소는 물을 에폭사이드에 첨가하여 촉매 작용하는 효소의 군이며, 인접 다이올을 야기한다(문헌[Hammock et al (1997) in Comprehensive Toxicology: Biotransformation (Elsevier, New York), pp. 283-305]). 가용성 에폭사이드 가수분해효소(sEH)를 포함하는 여러 유형의 에폭사이드 가수분해효소가 포유동물에서 특성화되었고, 또한 세포질 에폭사이드 가수분해효소, 콜레스테롤 에폭사이드 가수분해효소, 류코트리엔 A4(LTA4) 가수분해효소, 헤폭실린 에폭사이드 가수분해효소 및 마이크로솜 에폭사이드 가수분해효소(mEH)로서 공지되어 있다(문헌[Fretland and Omiecinski, Chemico-Biological Interactions, 129: 41-59 (2000)]). 에폭사이드 가수분해효소는 심장, 신장 및 간을 포함하는 척추동물의 다양한 조직에서 발견되었다.
인간에서 sEH(hsEH, EPHX2)는 가수분해효소 및 인산가수분해효소 활성을 갖는 시토졸과 페록시좀 둘다에 위치된 이작용성 단독 이량체 효소이다(문헌[Newman et al, Prog. Lipid Res, 44: 1-51 (2005)]). 구체적으로 sEH의 C 말단 가수분해효소 모티프는 에폭시에이코사트라이엔산(EET)의 4개의 위치이성질체, 즉, 5,6-, 8,9-, 11,12- 및 14,15-에폭시에이코사트라이엔산(EET)을 변형시킨다. 이러한 기질의 가수분해로 인해 생성된 생성물은 각각 다이하이드록시에이코사트라이엔산 또는 DHETS, 5,6-, 8,9-, 11,12- 및 14,15-다이하이드록시에이코사트라이엔산이며, 이로 인해 EET의 생물학적 효과는 감소되거나 제거되었다(문헌[Yu et al., Circ. Res, 87: 992-7 (2000)]). 또한 공지된 기질은 류코톡신 또는 이소류코톡신으로서 공지된 리놀레산의 에폭사이드이다. EET 및 류코톡신은 모두 사이토크롬 P450 모노산소화효소 패밀리의 구성원에 의해 생성되었다(문헌[Capdevila et al., J. Lipid Res., 41: 163-181 (2000)]).
sEH의 기질에 대한 구조적 요건은 최근에 기재되었고(문헌[Morisseau et al., Biochem. Pharmacol. 63:1599-1608 (2002)]), 결정 구조뿐만 아니라 억제제를 갖는 공결정의 구조가 측정되었다(문헌[Argiriadi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 10637-10642 (1999)]). sEH의 다양한 억제제가 또한 기재되었다(문헌[Mullin and Hammock, Arch. Biochem. Biophys. 216:423-439 (1982)], 문헌[Morisseau et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:8849-8854 (1999)], 문헌[McElroy et al., J. Med. Chem. 46:1066-1080 (2003)]). 하이드록시 불포화된 지방산의 인산화된 형태를 위한 인산가수분해효소의 활성은 이작용성 효소를 제조하는 가용성 에폭사이드 가수분해효소에 대하여 최근에 기재되었다(문헌[Newman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:1558-1563 (2003)]).
EET의 생리적 역할은 혈관상의 혈관 확장에서 가장 확립되었다. 내피-유도된 과분극 인자 또는 EDHF로서 실제 작용하는 EET의 증거가 축적되었다(문헌[Campbell et al., Circ. Res. 78:415-423 (1996)]). EET는 내피 세포내에 형성되고, 과분극 및 완화를 수행하는 "최대 K" 칼륨 채널의 활성화를 야기하는 기작에 의해 혈관 평활근 세포에서 혈관 확장을 유도한다(문헌[Hu and Kim, Eur. J. Pharmacol. 230:215-221 (1993)]). 이는 14,15-EET가 세포내 사이클릭 AMP 및 단백질 키나아제 A를 포함하는 신호 전달 기작에 의해 조절되는 세포 표면 수용체에 결합함으로써 이의 생리학적 효과를 행사함을 나타내었다(문헌[Wong et al., J. Lipid Med. Cell Signal. 16:155-169 (1997)]). 더욱 최근에, 관상 동맥 연근에서 이 EET 의존 완화는 ADP-리보실화에 의해 수반된 구아닌 뉴클레오티드 결합 단백질(Gsα)을 통해 발생하는 것으로 입증되었다(문헌[Li et al., Circ. Res. 85:349-56 (1999)]). 다르게는, 양이온 채널 TRPV4는 최근에 마우스 대동맥 관 내피 세포에서 5,6-EET에 의해 활성화되는 것으로 제시되었다(문헌[Watanabe et al., Nature 424:434-438 (2003)]). 이는 EET 및 가용성 에폭사이드 가수분해효소에서 혈압강하제에 대한 표적으로서 흥미를 나타내고 있다. 실제로, sEH 녹아웃(knockout) 수컷 마우스는 야생형 대조군에 비해 감소된 혈압을 갖는다(문헌[Sinal et al., J. Biol. Chem. 275:40504-40510 (2000)]). 더욱이, 자연발생 고혈압 래트에서 sEH의 억제는 혈압의 감소를 야기하였다(문헌[Yu et al., Circ. Res. 87:992-998 (2000)]).
EET 유사체 또는 EET의 합성을 증가시키거나 EET의 분해를 막기 위한 약리적 간섭(DHET의 감소된 수준을 가짐)은 다양한 질병에 대한 잠재적인 치료 전략으로서 제안되었다. sEH 억제로부터 야기하는 NF-카파B 경로의 억제가 다양한 질환 상태에 관한 치료 효과를 가질 수 있음이 추가로 가정되었다(문헌[Shen, Expert Opin. Ther. Patents, 20(7): 941-956 (2010)]).
sEH 억제제는 염증성 질환 상태, 예를 들어 류마티스 관절염, 및 심혈관계 질환 상태, 예컨대 고혈압, 심근 경색, 신장병 및 허혈성 뇌졸중의 치료에 유용한 것으로 입증되었다(문헌[Fang et al, Drugs of the Future, 34(7): 579-585 (2009)], 문헌[Shen, Expert Opin. Ther. Patents, 20(7): 941-956 (2010)], 미국특허 제 20070117782 호; 국제특허출원공개 제 03/002555 호).
sEH 억제제의 추가 조짐은 유형 II 당뇨병을 가진 환자에서 신장병으로 주장되었다(미국특허 제 20090018092 호 및 국제특허출원공개 제 2005/089380 호).
sEH 억제제는 비뇨생식기 질환 상태, 예컨대, 평활근 질환 상태, 예컨대 발기 부전, 과민성 방광, 자궁 수축 및 과민성 대장 증후군의 치료에 유용할 수 있다(미국특허 제 20090270452 호, 미국특허 제 2009082402 호, 국제특허출원공개 제 2008/074678 호).
sEH 억제제는 호중구에 의한 폐 침윤을 감소시키는 것으로 제안되었고(미국특허 제 20050222252 호, 국제특허출원공개 제 2005/094373 호), 폐의 다수의 호중구를 감소시키는데 상승 효과를 갖는 것으로 나타나 sEH 억제제가 폐쇄성 폐 질환 상태, 제한적인 기도 질환 상태 및 천식을 치료하는데 유용할 수 있음을 시사하였다(문헌[Shen, Expert Opin. Ther. Patents, 20(7): 941-956 (2010)], 미국특허 제 20050222252 호).
또한, sEH 억제제는 신경병성 통증의 치료에 유용한 것으로 주장되었다(국제특허출원공개 제 2009/062073 호).
또한, sEH 억제제는 대사성 증후군, 예컨대 비만, 고혈압, 당뇨병 및 고콜레스테롤혈증의 치료에 유용한 것으로 보고되었다(문헌[Shen, Expert Opin. Ther. Patents, 20(7): 941-956 (2010)], 미국특허 제 20080221105 호).
sEH 억제제는 T-림프구 매개된 면역계 및 자가면역계 질환 상태의 치료에 효과적인 것으로 간주되었다(국제특허출원공개 제 2000/23060 호).
추가 연구는 뇌졸중으로부터의 손상 감소에 대한 sEH 억제제의 효과를 증명하였다(미국특허 제 20060148744 호).
본 발명의 목적은 신규한 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, sEH에 의해 매개된 질환 상태, 예컨대 비뇨생식기 질환 상태, 통증 질환 상태, 호흡기 질환 상태, 심혈관계 질환 상태, 대사성 질환 상태, 신경계 질환 상태, 면역계 질환 상태, 염증성 질환 상태, 암, 신장병, 뇌졸중, 내피성 기능장애의 치료, 허혈성 사건의 예방 및 말단 기관 보호를 위한 이의 용도, 및 질병의 제어 또는 예방에서 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 아제티딘 유도체 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
R1-L1-A-L2-R2
상기 식에서,
A는 하기 화학식 Ia, Ib 및 Ic로 이루어진 군으로부터 선택되고:
[화학식 Ia]
Figure 112014049790794-pct00001
[상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고;
Y는 NH 또는 CH2임]
[화학식 Ib]
Figure 112014049790794-pct00002
[상기 식에서,
X는 NH 또는 CH2이고;
Y는 N 또는 CH임]
[화학식 Ic]
Figure 112014049790794-pct00003
L1은 결합, -(CH2)1-3-, -NH-(CH2)0-3-C(O)-, -(CH2)0-3-C(O)-, -(CH2)0-3-SO2- 또는 -(CH2)0-3-NR3-C(O)-이고;
L2는 결합, -(CH2)1-3-, -(CH2)0-3-C(O)-NH-, -NH-(CH2)0-3-C(O)-NH-, -(CH2)0-3-C(O)-, -(CH2)0-3-SO2- 또는 -(CH2)0-3-NR3-C(O)-이고;
R1은 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 아다만틸 또는 -(CH2)1-3-페닐이고, 이때 상기 페닐, 헤테로아릴 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 R5로 치환되거나 비치환되고;
R2는 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 -(CH2)1-3-페닐이고, 이때 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R5로 치환되거나 비치환되고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
R4는 수소 또는 저급 알킬이고;
R5는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시 또는 -C(O)OR4이고;
(4-브로모페닐)[6-[(4-메틸페닐)설폰일]-1,6-다이아자스피로[3,3]헵트-1-일]메탄올, 6-[(4-메틸페닐)설폰일]-1-(페닐메틸)-1,6-다이아자스피로[3,3]헵탄, 2,6-비스[(4-메틸페닐)설폰일]-2,6-다이아자스피로[3,3]헵탄 및 2-페닐-6-(페닐메틸)-2,6-다이아자스피로[3,3]헵탄을 제외하되,
L2가 -C(O)-NH-이면, L1은 -CH2-가 아니고;
L2가 -CH2-이면, L1은 결합이 아니고;
L2가 -SO2-이면, L1은 -CH2-가 아니고;
L1 및 L2는 상이하다.
정의
본원에 사용된 기술적 및 과학적 용어는 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 당업자에게 공지된 다양한 방법 및 물질이 본원에 언급된다. 약리학의 일반 원리를 명시한 표준 참조 문헌은 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)]을 포함한다.
본원에 사용된 어구 단독 개체는 하나 이상의 개체를 지칭하는데, 예를 들어 화합물은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 지칭한다. 상기와 같이, 단수형 용어, "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본 명세서에서 전이구에 사용되든 청구범위 본문에 사용되든 용어 "포함하다" 및 "포함하는"은 개방된 의미를 갖는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 상기 용어는 어구 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는"과 동의어로 해석되어야 한다. 방법 문맥에서 사용된 경우, 용어 "포함하는"은 방법이 적어도 언급된 단계를 포함할 뿐만 아니라 추가 단계를 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물 또는 조성물 문맥에서 사용된 경우, 용어 "포함하는"은 화합물 또는 조성물이 적어도 언급된 특징 또는 성분을 포함할 뿐만 아니라 추가 특징 또는 성분을 포함할 수 있음을 의미한다.
달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 본원에 사용된 단어 "또는"은 "및/또는"의 "포함적" 의미로 사용되고 "어느 하나"의 "배제적" 의미로 사용되지 않는다.
달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "포함하는" 및 "포함하다"는 "비제한적으로 포함하는"의 의미로 사용된다.
용어 "알킬"은 1 내지 7개의 C-원자(C1-C7 알킬)를 갖는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특히, 알킬은 "저급 알킬", 즉, (C1 -C6) 알킬이다. C0은 결합을 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸(n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3) 및 1-헵틸을 포함한다.
용어 "할로알킬" 또는 "저급 할로알킬"은 하나 이상의 탄소 원자가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 "알킬" 또는 "저급 알킬"을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 -O-알킬 기를 의미하고, 이때 "알킬"은 상기 정의된 바와 같이 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시 및 이의 이성질체이다. 본원에 사용된 "저급 알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 "저급 알킬" 기를 갖는 "알콕시" 기를 나타낸다.
용어 "할로알콕시" 또는 "저급 할로알콕시"는 하나 이상의 탄소 원자가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된, "알콕시" 또는 "저급 알콕시" 기를 지칭한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 고리 원자가 질소이고 나머지 고리 원자가 탄소인 5- 또는 6-원 방향족 카복사이클릭 라디칼을 지칭한다. "헤테로아릴"의 예는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일 및 피라진일을 포함한다. 특히, "헤테로아릴"은 피리미딘일이다.
용어 "비뇨생식기 질환 상태"는 요로와 관련된 질환 상태를 지칭하고, 예컨대 과민성 방광; 배출구 폐색; 배출구 기능부전; 전립선 비대증; 간질성 방광염; 남성 발기 부전 및 골반 과민증이다. 특히, 본 발명의 화합물은 상기 질환 상태와 관련된 증상, 예를 들어 급뇨, 빈뇨, 변화된 방광 용적, 실금, 배뇨 임계값, 불안정한 방광 수축, 괄약근 경직, 배뇨근 반사항진(신경성 방광), 배뇨근 불안정, 전립선 비대증(BPH), 요도 협착 질병, 종양, 낮은 배뇨량, 배뇨 시작의 어려움, 요도 과운동성, 내인성 괄약근 결함, 혼합된 실금, 스트레스 실금, 골반통, 간(질)(세포) 방광염, 전립선통, 전립선염, 외음부통, 요도염, 고환통, 및 과민성 방광과 연관된 다른 증상의 치료에 유용할 수 있다.
용어 "질환 상태"는 임의의 질환, 상태, 증상, 질병 또는 조짐을 지칭한다.
"호흡기 질환 상태"는 호흡 기관의 모든 질환 상태, 예컨대 급성 기관지염; 천식; 만성 기관지염; 인플루엔자; 폐 섬유증; 영아 돌연사 증후군; 성인 호흡 장애 증후군; 간(질) 폐 질환; 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 지칭한다.
"통증 질환 상태"는 임의의 통증 질환 상태, 예컨대 신경병성 통증; 염증성 통증; 수술 통증; 내장통; 치통; 월경통; 중추통; 만성 통증, 화상으로 인한 통증; 편두통 또는 군발성 두통으로 인한 통증; 신경 손상으로 인한 통증; 신경염으로 인한 통증; 신경통; 중독으로 인한 통증; 허혈성 손상으로 인한 통증; 암 통증; 바이러스, 기생충 또는 세균 감염과 관련된 통증; 외상 후 손상; 또는 과민성 대장 증후군과 관련된 통증을 의미한다.
"대사성 질환 상태"는 임의의 대사성 질환 상태, 예컨대 비만; 고혈압; 당뇨병; 및 이상지질혈증, 예컨대 고콜레스테롤혈증을 의미한다.
"염증성 질환 상태"는 염증을 특징으로 하는 임의의 질환 상태, 예컨대 신장 염증, 간 염증; 혈관 염증; 폐 염증; 안구 관련된 염증성 질병; 류마티스 관절염(RA); 염증성 장 질환; 크론병; 궤양성 대장염; 건선; 접촉성 피부염; 지연 과민 반응; 궤양성 대장염; 알레르기성 비염; 또는 아토피성 피부염을 의미한다. 특히, 염증성 질환 상태는 류마티스 관절염(RA)이다.
"심혈관계 질환 상태"는 심장 또는 혈관을 포함하는 질환 상태의 부류, 예컨대 심장 비대; 심장 부정맥; 심근증; 관상 동맥성 심장 질환; 아테롬성 동맥 경화증; 재협착증; 심장 비대; 심근 경색; 또는 울혈성 심부전을 의미한다.
"신경계 질환 상태"는 신경계의 임의의 질환 상태, 예컨대 알츠하이머병; 픽 병; 피질기저 퇴행; 진행성 핵상 마비; 전측두엽 치매 및 파킨슨병; 근위축성 측색 경화증; 길랑 바레 증후군; 뫼비우스 증후군; 및 투어렛 증후군을 의미한다.
"뇌졸중"은 허혈성 및 출혈성 뇌졸중, 특히 허혈성 뇌졸중을 의미한다.
"말단 기관 보호"는 제어되지 않은 고혈압, 저혈압 또는 저혈량증으로 인한 손상으로부터 순환계에 의해 공급된 주요 기관의 보호, 예컨대 신장 보호, 뇌 보호 및 심장 보호를 지칭한다.
"허혈성 사건"은 허혈성 캐스케이드에 관한 사건, 예컨대 재관류 손상을 의미한다.
"면역계 질환 상태"는 (1) 자가면역 질환 상태, (2) T-림프구 매개된 면역 반응과 관련된 질환 상태, (3) 이식; 동종 및 이종 이식 거부, 및 (4) 대숙주성이식편병을 포함한다.
"자가면역 질환 상태"는 신체에 정상적으로 존재하는 물질 및 조직에 대하여 신체의 과활성 면역 반응으로부터 야기하는 임의의 질환 상태, 예컨대 하기 질환 상태를 의미한다: 하시모토 갑상선염; 전신성 홍반성 루푸스; 수용체 자가면역; 자가면역성 용혈성 빈혈; 자가면역성 혈소판 감소성 자반병; 자가면역성 간염; 피부경화증; 다발성근염; 악성 빈혈; 특발성 애디슨병; 아드레날린 약물 내성; 두드러기성 및 아토피성 피부염; 자가면역성 혈관부종; 자가면역성 재생불량성 빈혈; 자가면역성 자율신경이상증; 자가면역성 간염; 자가면역성 고지혈증; 자가면역성 면역결핍; 자가면역성 내이병(AIED); 자가면역성 심근염; 자가면역성 췌장염; 자가면역성 망막증; 자가면역성 혈소판 감소성 자반병(ATP); 및 자가면역성 두드러기.
"T-림프구 매개된 면역 반응과 관련된 질환 상태"는 T-림프구 매개된 면역 반응과 관련된 임의의 질환 상태, 예컨대 하기 질환 상태를 의미한다: 다발성 경화증; 건선; 홍반; 각막염; 크론병; 비염; 습진; 광알레르기 민감성; 내독소 쇼크; 및 유육종증.
용어 "암" 및 "암종"은 전형적으로 조절되지 않은 세포 성장을 특징으로 하는 환자에서 생리학적 상태를 지칭하거나 기재한다. "종양"은 하나 이상의 암종 세포를 포함한다. 암의 예는 암종; 림프종; 아세포종; 육종; 및 백혈병 또는 악성 림프종을 포함한다. 상기 암의 더욱 특정한 예는 편평상피 세포암(예를 들어 상피성 편평상피 세포암); 폐암, 예컨대 소세포 폐암, 비소세포 폐암(NSCLC), 폐의 선암종 및 폐의 편평상피 암종; 복막암; 간세포암; 위 또는 위장암; 췌장암; 교아세포종; 자궁경부암; 난소암; 간암; 방광암; 간세포암; 유방암; 결장암; 직장암; 대장암; 자궁내막 또는 자궁 암종; 타액선 암종; 신장암; 전립선암; 음문암; 갑상선암; 간 암종; 항문 암종; 음경 암종; 및 두경부암을 포함한다.
어구 "치료 효과량"은 (i) 특정한 질환 상태를 치료하거나 예방하거나, (ii) 특정한 질환 상태의 하나 이상의 증상을 약화하거나, 개선하거나, 제거하거나, (iii) 본원에 기재된 특정한 질환 상태의 하나 이상의 증상의 발병을 예방하거나 지연하는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암의 경우, 약물의 치료 효과량은 암 세포의 수를 줄이고/거나; 종양 크기를 줄이고/거나; 말초 기관으로 암 세포 침투를 억제하고/하거나(즉, 어느 정도까지 느리게 및 다르게는 멈춤); 종양 전이를 억제하고/하거나(즉, 어느 정도까지 느리게 및 다르게는 멈춤); 어느 정도까지 종양 성장을 억제하고/하거나; 어느 정도까지 암과 관련된 하나 이상의 증상을 완화할 수 있다. 약물이 종래 암 세포의 성장을 막고/거나 죽일 수 있는 범위 내에서, 이는 세포분열억제 및/또는 세포독성일 수 있다. 암 치료를 위해, 예를 들어 약효는 질병 진행까지의 시간(TTP)을 추산하고/하거나 반응 속도(RR)를 측정함으로써 측정될 수 있다. 면역계 질환 상태의 경우, 치료 효과량은 알레르기성 장애, 자가면역 및/또는 염증성 질환 상태의 증상, 또는 급성 염증성 반응의 증상(예를 들어 천식)을 감소하거나 완화하기에 충분한 양이다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학 구조를 갖지만 공간에서 원자 또는 기의 배열에 관하여 상이한 화합물을 지칭한다. 입체이성질체는 부분입체이성질체, 거울상이성질체 등을 포함한다.
"부분입체이성질체"는 분자가 서로의 거울상 이미지가 아니고 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 상이한 물성, 예를 들어 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 고해상도 분석 과정하에, 예컨대 전기영동 및 크로마토그래피로 분리될 수 있다.
"거울상이성질체"는 서로의 중첩가능하지 않는 거울상 이미지인 화합물의 2개의 입체이성질체를 지칭한다.
본원에 사용된 입체화학적 정의 및 관례는 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York] 및 문헌[Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]을 따른다. 많은 유기 화합물은 광학적 활성 형태로 존재하는 바, 이들은 평면 편광의 면을 회전하는 능력을 갖는다. 광학적 활성 화합물의 설명에서, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는 이의 키랄 중심에 관한 분자의 절대 배열을 나타내기 위해 사용된다. 접두사 d 및 l, 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의해 평면 편광의 회전 표시를 나타내는데 사용되고, (-) 또는 1은 화합물이 좌선성임을 의미한다. 접두사 (+) 또는 d를 갖는 화합물은 우선성이다. 주어진 화학 구조에 대해, 이러한 입체이성질체는 이들이 서로의 거울상 이미지인 것을 제외하고 동일하다. 특정한 입체이성질체는 또한 거울상이성질체로서 지칭될 수 있고, 상기 이성질체의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물로 명명된다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로서 지칭되고, 이는 화학 반응 또는 공정에서 입체선택 또는 입체특이성이 없는 경우 발생할 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는 2개의 거울상이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환할 수 있는 상이한 에너지의 구조적인 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체(또한 양성자성 호변이성질체로서 공지됨)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변이성질체는 결합 전자 일부의 재편성에 의한 상호전환을 포함한다.
본원에 사용된 어구 "약학적으로 허용되는 염"은 본원에 포함된 화합물의 약학적으로 허용되는 유기 또는 무기 염을 지칭한다. "약학적으로 허용되는 염"은 산 및 염기 부가염을 모두 포함한다. 약학적으로 허용되는 염은 또 다른 분자의 포함, 예컨대 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 다른 반대 이온을 수반할 수 있다. 반대 이온은 모 화합물 상에 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 잔기일 수 있다. 더욱이, 약학적으로 허용되는 염은 이의 구조에서 하나 초과의 대전된 원자를 가질 수 있다. 다중 대전된 원자가 약학적으로 허용되는 염의 일부인 경우 다중 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 대전된 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온, 예를 들어 다이하이드로클로라이드 또는 다이포름에이트 염을 가질 수 있다.
"약학적으로 허용되는 산 부가염"은 자유 염기의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고, 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 탄산, 인산 등, 및 유기산의 지방족, 지환족, 방향족, 아르지방족, 헤테로사이클릭, 카복실릭, 설폰익 유형으로부터 선택될 수 있는 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스파르트산, 아스코르브산, 글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리사이클산 등으로 형성된 생물학적으로 또는 그렇지 않으면 바람직하지 않지 않은 염을 지칭한다.
"약학적으로 허용되는 염기 부가염"은 무기 염기, 예컨대 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등으로부터 유도된 것을 포함한다. 특정한 염기 부가염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 약학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 천연적으로 발생하는 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 트로메타민, 다이사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌다이아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브롬, 푸린, 피페리진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함한다. 특정한 유기 비독성 염기는 이소프로필아민, 다이에틸아민, 에탄올아민, 트로메타민, 다이사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
SEH 억제제 화합물
본 발명은 하기 화학식 I의 아제티딘 유도체 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
R1-L1-A-L2-R2
상기 식에서,
A는 하기 화학식 Ia, Ib 및 Ic로 이루어진 군으로부터 선택되고:
[화학식 Ia]
Figure 112014049790794-pct00004
[상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고;
Y는 NH 또는 CH2임]
[화학식 Ib]
Figure 112014049790794-pct00005
[상기 식에서,
X는 NH 또는 CH2이고;
Y는 N 또는 CH임]
[화학식 Ic]
Figure 112014049790794-pct00006
L1은 결합, -(CH2)1-3-, -NH-(CH2)0-3-C(O)-, -(CH2)0-3-C(O)-, -(CH2)0-3-SO2- 또는 -(CH2)0-3-NR3-C(O)-이고;
L2는 결합, -(CH2)1-3-, -(CH2)0-3-C(O)-NH-, -NH-(CH2)0-3-C(O)-NH-, -(CH2)0-3-C(O)-, -(CH2)0-3-SO2- 또는 -(CH2)0-3-NR3-C(O)-이고;
R1은 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 아다만틸 또는 -(CH2)1-3-페닐이고, 이때 상기 페닐, 헤테로아릴 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 R5로 치환되거나 비치환되고;
R2는 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 -(CH2)1-3-페닐이고, 이때 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R5로 치환되거나 비치환되고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
R4는 수소 또는 저급 알킬이고;
R5는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시 또는 -C(O)OR4이고;
(4-브로모페닐)[6-[(4-메틸페닐)설폰일]-1,6-다이아자스피로[3,3]헵트-1-일]메탄올, 6-[(4-메틸페닐)설폰일]-1-(페닐메틸)-1,6-다이아자스피로[3,3]헵탄, 2,6-비스[(4-메틸페닐)설폰일]-2,6-다이아자스피로[3,3]헵탄 및 2-페닐-6-(페닐메틸)-2,6-다이아자스피로[3,3]헵탄을 제외하되,
L2가 -C(O)-NH-이면, L1은 -CH2-가 아니고;
L2가 -CH2-이면, L1은 결합이 아니고;
L2가 -SO2-이면, L1은 -CH2-가 아니고;
L1 및 L2는 상이하다.
적어도 하나의 -C(=O)-NH- 기를 포함하는 본원의 화합물은 다른 측쇄를 가진 유사체에 비해 예상외로 강화된 억제 활성을 나타낸다.
달리 명시하지 않는 한, 물결선은 부착 위치를 나타낸다.
화학식 I의 일 실시양태에서, X가 N이고 Y가 CH2인 경우, 하기 화학식 IAa의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IAa]
Figure 112014049790794-pct00007
상기 식에서,
L1은 결합, -(CH2)0-3-C(O)- 또한 -(CH2)0-3-SO2-이고;
L2는 -C(O)-(CH2)0-3-NH-이고;
R1은 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이때 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 하나의 R5에 의해 치환되거나 비치환되고;
R2는 페닐 또는 -(CH2)1-3-페닐이고, 이때 상기 페닐은 2개의 R5에 의해 치환되거나 비치환되고;
R4는 수소이고;
R5는 -C(O)OR4이다.
화학식 IAa의 일 실시양태에서, L1은 결합, -C(O)- 또는 -SO2-이다.
화학식 IAa의 일 실시양태에서, L1은 결합, -C(O)- 또는 -SO2-이고, R1은 페닐 또는 피리미딘일이고, 이때 상기 페닐 또는 피리미딘일은 하나의 R5에 의해 치환되거나 비치환된다.
화학식 IAa의 일 실시양태에서, L1은 결합, -C(O)- 또는 -SO2-이고, R1은 페닐 또는 피리미딘일이고, 이때 상기 페닐 또는 피리미딘일은 4-위치에서 하나의 R5에 의해 치환되거나 비치환된다.
화학식 IAa의 일 실시양태에서, L1은 결합, -C(O)- 또는 -SO2-이고, R1은 페닐 또는 피리미딘일이고, 이때 상기 페닐 또는 피리미딘일은 4-위치에서 하나의 R5에 의해 치환되거나 비치환되고, 상기 R5는 -C(O)OR4이다.
화학식 IAa의 일 실시양태에서, L1은 결합, -C(O)- 또는 -SO2-이고, R1은 페닐 또는 피리미딘일이고, 이때 상기 페닐 또는 피리미딘일은 4-위치에서 하나의 R5에 의해 치환되거나 비치환되고, 상기 R5는 -C(O)OH이다.
화학식 IAa의 일 실시양태에서, L1은 결합, -C(O)- 또는 -SO2-이고, R1은 페닐 또는 피리미딘일이고, 이때 상기 페닐 또는 피리미딘일은 4-위치에서 하나의 R5에 의해 치환되거나 비치환되고, 상기 R5는 -C(O)OH이고, L2는 -C(O)-NH-이다.
화학식 IAa의 일 실시양태에서, L1은 결합, -C(O)- 또는 -SO2-이고, R1은 페닐 또는 피리미딘일이고, 이때 상기 페닐 또는 피리미딘일은 4-위치에서 하나의 R5에 의해 치환되거나 비치환되고, 상기 R5는 -C(O)OH이고, L2는 -C(O)-NH-이고, R2는 2개의 R5에 의해 치환되거나 비치환된 -CH2-페닐이다.
화학식 IAa의 일 실시양태에서, L1은 결합, -C(O)- 또는 -SO2-이고, R1은 페닐 또는 피리미딘일이고, 이때 상기 페닐 또는 피리미딘일은 4-위치에서 하나의 R5에 의해 치환되거나 비치환되고, 상기 R5는 -C(O)OH이고, L2는 -C(O)-NH-이고, R2는 2- 및 4-위치에서 2개의 R5에 의해 치환되거나 비치환된 -CH2-페닐이다.
화학식 IAa의 일 실시양태에서, L1은 결합, -C(O)- 또는 -SO2-이고, R1은 페닐 또는 피리미딘일이고, 이때 상기 페닐 또는 피리미딘일은 4-위치에서 하나의 R5에 의해 치환되거나 비치환되고, 상기 R5는 -C(O)OH이고, L2는 -C(O)-NH-이고, R2는 2- 및 4-위치에서 2개의 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 -CH2-페닐이다.
화학식 IAa의 일 실시양태에서, L1은 결합, -C(O)- 또는 -SO2-이고, R1은 페닐 또는 피리미딘일이고, 이때 상기 페닐 또는 피리미딘일은 4-위치에서 하나의 R5에 의해 치환되거나 비치환되고, 상기 R5는 -C(O)OH이고, L2는 -C(O)-NH-이고, R2는 2- 및 4-위치에서 2개의 -Cl에 의해 치환되거나 비치환된 -CH2-페닐이다.
화학식 I의 일 실시양태에서, X가 CH2이고 Y가 N인 경우, 하기 화학식 IAb*의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IAb*]
Figure 112014049790794-pct00008
상기 식에서
L1은 -NH-(CH2)0-3-C(O)- 또는 -(CH2)0-3-SO2-이고;
L2는 결합, -(CH2)1-3-, -C(O)-(CH2)0-3-NH- 또는 -(CH2)0-3-SO2-이고;
R1은 페닐, 아다만틸 또는 -(CH2)1-3-페닐이고, 이때 상기 페닐 또는 아다만틸은 1 또는 2개의 R5에 의해 치환되거나 비치환되고;
R2는 페닐 또는 -(CH2)1-3-페닐이고, 이때 상기 페닐은 1 또는 2개의 R5에 의해 치환되거나 비치환되고;
R5는 할로겐, 저급 할로알킬 또는 저급 할로알콕시이다.
화학식 IAb*의 일 실시양태에서, L1은 -NH-C(O)- 또는 -SO2-이다.
화학식 IAb*의 일 실시양태에서, L1은 -NH-C(O)- 또는 -SO2-이고, R1은 페닐, 아다만틸, -CH2-페닐, -(CH2)2-페닐 또는 -(CH2)3-페닐이고, 이때 상기 페닐 또는 아다만틸은 1 또는 2개의 R5에 의해 치환되거나 비치환된다.
화학식 IAb*의 일 실시양태에서, L1은 -NH-C(O)- 또는 -SO2-이고, R1은 페닐, 아다만틸, -CH2-페닐, -(CH2)2-페닐 또는 -(CH2)3-페닐이고, 이때 상기 페닐 또는 아다만틸은 2- 및/또는 4-위치에서 1 또는 2개의 R5에 의해 치환되거나 비치환된다.
화학식 IAb*의 일 실시양태에서, L1은 -NH-C(O)- 또는 -SO2-이고, R1은 페닐, 아다만틸, -CH2-페닐, -(CH2)2-페닐 또는 -(CH2)3-페닐이고, 이때 상기 페닐 또는 아다만틸은 2- 및/또는 4-위치에서 1 또는 2개의 R5에 의해 치환되거나 비치환되고, 이때 상기 R5는 할로겐 또는 저급 할로알콕시이다.
화학식 IAb*의 일 실시양태에서, L1은 -NH-C(O)- 또는 -SO2-이고, R1은 페닐, 아다만틸, -CH2-페닐, -(CH2)2-페닐 또는 -(CH2)3-페닐이고, 이때 상기 페닐 또는 아다만틸은 2- 및/또는 4-위치에서 1 또는 2개의 R5에 의해 치환되거나 비치환되고, 이때 상기 R5는 -Cl 또는 -OCF3이다.
화학식 IAb*의 일 실시양태에서, L1은 -NH-C(O)- 또는 -SO2-이고, R1은 페닐, 아다만틸, -CH2-페닐, -(CH2)2-페닐 또는 -(CH2)3-페닐이고, 이때 상기 페닐 또는 아다만틸은 1 또는 2개의 R5에 의해 치환되거나 비치환되고, 이때 상기 R5는 -Cl 또는 -OCF3이고, L2는 결합, -CH2-, -C(O)-NH- 또는 -SO2-이다.
화학식 IAb*의 일 실시양태에서, L1은 -NH-C(O)- 또는 -SO2-이고, R1은 페닐, 아다만틸, -CH2-페닐, -(CH2)2-페닐 또는 -(CH2)3-페닐이고, 이때 상기 페닐 또는 아다만틸은 1 또는 2개의 R5에 의해 치환되거나 비치환되고, 이때 상기 R5는 -Cl 또는 -OCF3이고, L2는 결합, -CH2-, -C(O)-NH- 또는 -SO2-이고, R2는 페닐, 피리미딘일 또는 -CH2-페닐이고, 이때 상기 페닐 또는 피리미딘일은 1 또는 2개의 R5에 의해 치환되거나 비치환된다.
화학식 IAb*의 일 실시양태에서, L1은 -NH-C(O)- 또는 -SO2-이고, R1은 페닐, 아다만틸, -CH2-페닐, -(CH2)2-페닐 또는 -(CH2)3-페닐이고, 이때 상기 페닐 또는 아다만틸은 1 또는 2개의 R5에 의해 치환되거나 비치환되고, 이때 상기 R5는 -Cl 또는 -OCF3이고, L2는 결합, -CH2-, -C(O)-NH- 또는 -SO2-이고, R2는 페닐, 피리미딘일 또는 -CH2-페닐이고, 이때 상기 페닐 또는 피리미딘일은 2- 및/또는 4-위치에서 1 또는 2개의 R5에 의해 치환되거나 비치환된다.
화학식 IAb*의 일 실시양태에서, L1은 -NH-C(O)- 또는 -SO2-이고, R1은 페닐, 아다만틸, -CH2-페닐, -(CH2)2-페닐 또는 -(CH2)3-페닐이고, 이때 상기 페닐 또는 아다만틸은 1 또는 2개의 R5에 의해 치환되거나 비치환되고, 이때 상기 R5는 -Cl 또는 -OCF3이고, L2는 결합, -CH2-, -C(O)-NH- 또는 -SO2-이고, R2는 페닐, 피리미딘일 또는 -CH2-페닐이고, 이때 상기 페닐 또는 피리미딘일은 2- 및/또는 4-위치에서 1 또는 2개의 R5에 의해 치환되거나 비치환되고, 이때 R5는 할로겐 또는 저급 할로알킬이다.
화학식 IAb*의 일 실시양태에서, L1은 -NH-C(O)- 또는 -SO2-이고, R1은 페닐, 아다만틸, -CH2-페닐, -(CH2)2-페닐 또는 -(CH2)3-페닐이고, 이때 상기 페닐 또는 아다만틸은 1 또는 2개의 R5에 의해 치환되거나 비치환되고, 이때 상기 R5는 -Cl 또는 -OCF3이고, L2는 결합, -CH2-, -C(O)-NH- 또는 -SO2-이고, R2는 페닐, 피리미딘일 또는 -CH2-페닐이고, 이때 상기 페닐 또는 피리미딘일은 2- 및/또는 4-위치에서 1 또는 2개의 R5에 의해 치환되거나 비치환되고, 이때 R5는 -F, -Cl 또는 -CF3이다.
화학식 I의 일 실시양태에서, X가 CH2이고 Y가 CH인 경우, 하기 화학식 IAb**의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IAb**]
Figure 112014049790794-pct00009
상기 식에서,
L1은 -(CH2)0-3-SO2-이고;
L2는 -C(O)-(CH2)0-3-NH- 또는 -NH-(CH2)0-3-C(O)-NH-이고;
R1은 페닐이고, 이때 상기 페닐은 하나의 R5에 의해 치환되거나 비치환되고;
R2는 -(CH2)1-3-페닐이고, 이때 상기 페닐은 2개의 R5에 의해 치환되거나 비치환되고;
R5는 할로겐이다.
화학식 IAb**의 일 실시양태에서, L1은 -SO2-이다.
화학식 IAb**의 일 실시양태에서, L1은 -SO2-이고, R1은 페닐이고, 이때 상기 페닐은 하나의 R5에 의해 치환된다.
화학식 IAb**의 일 실시양태에서, L1은 -SO2-이고, R1은 페닐이고, 이때 상기 페닐은 2- 또는 4-위치에서 하나의 R5에 의해 치환된다.
화학식 IAb**의 일 실시양태에서, L1은 -SO2-이고, R1은 페닐이고, 이때 상기 페닐은 2- 또는 4-위치에서 하나의 R5에 의해 치환되고, 이때 R5는 할로겐이다.
화학식 IAb**의 일 실시양태에서, L1은 -SO2-이고, R1은 페닐이고, 이때 상기 페닐은 2- 또는 4-위치에서 하나의 R5에 의해 치환되고, 이때 R5는 -Cl이다.
화학식 IAb**의 일 실시양태에서, L1은 -SO2-이고, R1은 페닐이고, 이때 상기 페닐은 2- 또는 4-위치에서 하나의 R5에 의해 치환되고, 이때 R5는 -Cl이고, L2는 -NH-C(O)-NH- 또는 -C(O)-NH-이다.
화학식 IAb**의 일 실시양태에서, L1은 -SO2-이고, R1은 페닐이고, 이때 상기 페닐은 2- 또는 4-위치에서 하나의 R5에 의해 치환되고, 이때 R5는 -Cl이고, L2는 -NH-C(O)-NH- 또는 -C(O)-NH-이고, R2는 -CH2-페닐, -(CH2)2-페닐 또는 -(CH2)3-페닐이고, 이때 상기 페닐은 2개의 R5에 의해 치환되거나 비치환된다.
화학식 IAb**의 일 실시양태에서, L1은 -SO2-이고, R1은 페닐이고, 이때 상기 페닐은 2- 또는 4-위치에서 하나의 R5에 의해 치환되고, 이때 R5는 -Cl이고, L2는 -NH-C(O)-NH- 또는 -C(O)-NH-이고, R2는 -CH2-페닐, -(CH2)2-페닐 또는 -(CH2)3-페닐이고, 이때 상기 페닐은 2- 및 4-위치에서 2개의 R5에 의해 치환되거나 비치환된다.
화학식 IAb**의 일 실시양태에서, L1은 -SO2-이고, R1은 페닐이고, 이때 상기 페닐은 2- 또는 4-위치에서 하나의 R5에 의해 치환되고, 이때 R5는 -Cl이고, L2는 -NH-C(O)-NH- 또는 -C(O)-NH-이고, R2는 -CH2-페닐, -(CH2)2-페닐 또는 -(CH2)3-페닐이고, 이때 상기 페닐은 2- 및 4-위치에서 2개의 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된다.
화학식 IAb**의 일 실시양태에서, L1은 -SO2-이고, R1은 페닐이고, 이때 상기 페닐은 2- 또는 4-위치에서 하나의 R5에 의해 치환되고, 이때 R5는 -Cl이고, L2는 -NH-C(O)-NH- 또는 -C(O)-NH-이고, R2는 -CH2-페닐, -(CH2)2-페닐 또는 -(CH2)3-페닐이고, 이때 상기 페닐은 2- 및 4-위치에서 2개의 -Cl에 의해 치환되거나 비치환된다.
화학식 I의 실시양태는 하기 화학식 IAc의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IAc]
Figure 112014049790794-pct00010
상기 식에서,
L1은 결합, -(CH2)0-3-C(O)- 또는 -(CH2)0-3-SO2-이고;
L2는 -(CH2)1-3-이고;
R1은 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이때 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 하나의 R5에 의해 치환되거나 비치환되고;
R2는 페닐이고, 이때 상기 페닐은 2개의 R5에 의해 치환되거나 비치환되고;
R4는 수소 또는 저급 알킬이고;
R5는 할로겐 또는 -C(O)OR4이다.
화학식 IAc의 일 실시양태에서, L1은 결합, -C(O)- 또는 -SO2-이다.
화학식 IAc의 일 실시양태에서, L1은 결합, -C(O)- 또는 -SO2-이고, R1은 페닐 또는 피리미딘일이고, 이때 상기 페닐 또는 피리미딘일은 하나의 R5에 의해 치환되거나 비치환된다.
화학식 IAc의 일 실시양태에서, L1은 결합, -C(O)- 또는 -SO2-이고, R1은 페닐 또는 피리미딘일이고, 이때 상기 페닐 또는 피리미딘일은 4-위치에서 하나의 R5에 의해 치환되거나 비치환된다.
화학식 IAc의 일 실시양태에서, L1은 결합, -C(O)- 또는 -SO2-이고, R1은 페닐 또는 피리미딘일이고, 이때 상기 페닐 또는 피리미딘일은 4-위치에서 하나의 R5에 의해 치환되거나 비치환되고, 이때 R5는 -C(O)OR4이다.
화학식 IAc의 일 실시양태에서, L1은 결합, -C(O)- 또는 -SO2-이고, R1은 페닐 또는 피리미딘일이고, 이때 상기 페닐 또는 피리미딘일은 4-위치에서 하나의 R5에 의해 치환되거나 비치환되고, 이때 R5는 -C(O)OH이다.
화학식 IAc의 일 실시양태에서, L1은 결합, -C(O)- 또는 -SO2-이고, R1은 페닐 또는 피리미딘일이고, 이때 상기 페닐 또는 피리미딘일은 4-위치에서 하나의 R5에 의해 치환되거나 비치환되고, 이때 R5는 -C(O)OH이고, L2는 -CH2-이다.
화학식 IAc의 일 실시양태에서, L1은 결합, -C(O)- 또는 -SO2-이고, R1은 페닐 또는 피리미딘일이고, 이때 상기 페닐 또는 피리미딘일은 4-위치에서 하나의 R5에 의해 치환되거나 비치환되고, 이때 R5는 -C(O)OH이고, L2는 -CH2-이고, R2는 페닐이고, 이때 상기 페닐은 2개의 R5에 의해 치환된다.
화학식 IAc의 일 실시양태에서, L1은 결합, -C(O)- 또는 -SO2-이고, R1은 페닐 또는 피리미딘일이고, 이때 상기 페닐 또는 피리미딘일은 4-위치에서 하나의 R5에 의해 치환되거나 비치환되고, 이때 R5는 -C(O)OH이고, L2는 -CH2-이고, R2는 페닐이고, 이때 상기 페닐은 2- 및 4-위치에서 2개의 R5에 의해 치환된다.
화학식 IAc의 일 실시양태에서, L1은 결합, -C(O)- 또는 -SO2-이고, R1은 페닐 또는 피리미딘일이고, 이때 상기 페닐 또는 피리미딘일은 4-위치에서 하나의 R5에 의해 치환되거나 비치환되고, 이때 R5는 -C(O)OH이고, L2는 -CH2-이고, R2는 페닐이고, 이때 상기 페닐은 2- 및 4-위치에서 2개의 할로겐에 의해 치환된다.
화학식 IAc의 일 실시양태에서, L1은 결합, -C(O)- 또는 -SO2-이고, R1은 페닐 또는 피리미딘일이고, 이때 상기 페닐 또는 피리미딘일은 4-위치에서 하나의 R5에 의해 치환되거나 비치환되고, 이때 R5는 -C(O)OH이고, L2는 -CH2-이고, R2는 페닐이고, 이때 상기 페닐은 2- 및 4-위치에서 2개의 -Cl에 의해 치환된다.
또한 본원에 기재된 바와 같은 특정한 잔기 A, R1, R2, L1 및 L2에 관한 모든 실시양태가 본원에 기재된 바와 같은 또 다른 잔기 A, R1, R2, L1 및 L2에 관한 임의의 다른 실시양태와 조합될 수 있음이 이해되어야 한다.
본원은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
6-벤조일-2,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-2-카복실산 2,4-다이클로로-벤질아미드;
4-[6-(2,4-다이클로로-벤질카바모일)-2,6-다이아자-스피로[3.3]헵트-2-일]-벤조산;
6-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일)-2,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-2-카복실산 벤질아미드;
6-피리미딘-2-일-2,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-2-카복실산 2,4-다이클로로-벤질아미드;
N-(2,4-다이클로로벤질)-1-(4-플루오로페닐설폰일)-1,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-카복스아미드;
6-(4-클로로페닐설폰일)-N-(2,4-다이클로로벤질)-1,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-1-카복스아미드;
N-(2,4-다이클로로벤질)-1-(피리미딘-2-일)-1,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-카복스아미드;
벤질-1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-6-카복실산(3-페닐-프로필)-아미드;
1-(4-클로로-벤젠설폰일)-1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-6-카복실산(3-페닐-프로필)-아미드;
1-(4-클로로-벤젠설폰일)-1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-6-카복실산 아다만탄-1-일아미드;
1-(4-클로로-벤젠설폰일)-1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-6-카복실산 2,4-다이클로로-벤질아미드;
1-(4-클로로-벤젠설폰일)-1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-6-카복실산 2-트라이플루오로메톡시-벤질아미드;
1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-6-카복실산(3-페닐-프로필)-아미드;
(R)-2-(2-클로로페닐설폰일)-N-(3-페닐프로필)-2-아자스피로[3.3]헵탄-5-카복스아미드;
(S)-2-(2-클로로페닐설폰일)-N-(3-페닐프로필)-2-아자스피로[3.3]헵탄-5-카복스아미드;
(R)-1-(2-(4-클로로페닐설폰일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-5-일)-3-(2,4-다이클로로벤질)우레아;
(S)-1-(2-(4-클로로페닐설폰일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-5-일)-3-(2,4-다이클로로벤질)우레아;
rac-6-벤조일-3,6-다이아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-카복실산 2,4-다이클로로-벤질아미드;
rac-6-벤젠설폰일-3,6-다이아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-카복실산 2,4-다이클로로-벤질아미드;
rac-6-피리미딘-2-일-3,6-다이아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-카복실산 2,4-다이클로로-벤질아미드; 및
rac-4-[3-(2,4-다이클로로-벤질카바모일)-3,6-다이아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일]-벤조산.
본원은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
6-벤조일-2,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-2-카복실산 2,4-다이클로로-벤질아미드;
6-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일)-2,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-2-카복실산 벤질아미드;
N-(2,4-다이클로로벤질)-1-(4-플루오로페닐설폰일)-1,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-카복스아미드;
N-(2,4-다이클로로벤질)-1-(피리미딘-2-일)-1,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-카복스아미드;
1-(4-클로로-벤젠설폰일)-1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-6-카복실산 2-트라이플루오로메톡시-벤질아미드;
(S)-2-(2-클로로페닐설폰일)-N-(3-페닐프로필)-2-아자스피로[3.3]헵탄-5-카복스아미드;
rac-6-벤조일-3,6-다이아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-카복실산 2,4-다이클로로-벤질아미드; 및
rac-6-벤젠설폰일-3,6-다이아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-카복실산 2,4-다이클로로-벤질아미드.
본원은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 IAa의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
6-벤조일-2,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-2-카복실산 2,4-다이클로로-벤질아미드;
4-[6-(2,4-다이클로로-벤질카바모일)-2,6-다이아자-스피로[3.3]헵트-2-일]-벤조산;
6-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일)-2,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-2-카복실산 벤질아미드; 및
6-피리미딘-2-일-2,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-2-카복실산 2,4-다이클로로-벤질아미드.
본원은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 IAb*의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
N-(2,4-다이클로로벤질)-1-(4-플루오로페닐설폰일)-1,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-카복스아미드;
6-(4-클로로페닐설폰일)-N-(2,4-다이클로로벤질)-1,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-1-카복스아미드;
N-(2,4-다이클로로벤질)-1-(피리미딘-2-일)-1,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-카복스아미드;
벤질-1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-6-카복실산(3-페닐-프로필)-아미드;
1-(4-클로로-벤젠설폰일)-1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-6-카복실산(3-페닐-프로필)-아미드;
1-(4-클로로-벤젠설폰일)-1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-6-카복실산 아다만탄-1-일아미드;
1-(4-클로로-벤젠설폰일)-1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-6-카복실산 2,4-다이클로로-벤질아미드;
1-(4-클로로-벤젠설폰일)-1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-6-카복실산 2-트라이플루오로메톡시-벤질아미드; 및
1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-6-카복실산(3-페닐-프로필)-아미드.
본원은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 IAb**의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
(R)-2-(2-클로로페닐설폰일)-N-(3-페닐프로필)-2-아자스피로[3.3]헵탄-5-카복스아미드;
(S)-2-(2-클로로페닐설폰일)-N-(3-페닐프로필)-2-아자스피로[3.3]헵탄-5-카복스아미드;
(R)-1-(2-(4-클로로페닐설폰일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-5-일)-3-(2,4-다이클로로벤질)우레아; 및
(S)-1-(2-(4-클로로페닐설폰일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-5-일)-3-(2,4-다이클로로벤질)우레아.
본원은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 IAc의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
rac-6-벤조일-3,6-다이아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-카복실산 2,4-다이클로로-벤질아미드;
rac-6-벤젠설폰일-3,6-다이아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-카복실산 2,4-다이클로로-벤질아미드;
rac-6-피리미딘-2-일-3,6-다이아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-카복실산 2,4-다이클로로-벤질아미드; 및
rac-4-[3-(2,4-다이클로로-벤질카바모일)-3,6-다이아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일]-벤조산.
본 발명에 의해 포괄되고 본 발명의 범주 내에 있는 대표적인 화합물의 예는 하기 표에 제공된다. 하기에 제공된 이러한 실시예 및 제조 방법은 당업자가 본 발명을 더욱 분명하게 이해하고 실시할 수 있게 한다. 이는 본 발명의 범주를 제한하는 것이 아니고 단지 이의 예시적이고 대표적인 것으로 간주되어야 한다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법은 IUPAC 체계 명명법 세대에 대한 베일스테인 인스티튜트(Beilstein Institute) 컴퓨터화된 시스템인 오토놈(AUTONOM: 상표명) v.4.0에 기초한다. 도시된 구조와 주어진 구조의 명칭이 불일치한 경우, 도시된 구조에 더욱 가중치를 부여하여야 한다. 또한, 구조 또는 구조의 일부의 입체화학을 예를 들어 굵은 선 또는 파선으로 나타내지 않은 경우, 구조 또는 구조의 일부는 이의 모든 입체이성질체를 포괄하는 것으로서 해석되어야 한다 .
하기 표 I은 화학식 I에 따른 아제티딘 화합물의 예를 도시한다:
Figure 112014049790794-pct00011
Figure 112014049790794-pct00012
Figure 112014049790794-pct00013
Figure 112014049790794-pct00014
Figure 112014049790794-pct00015

SEH 억제제 화합물의 합성
당업자에게 공지된 임의의 적합한 물질이 본 발명을 수행하는데 이용될 수 있다. 그러나, 바람직한 물질 및 방법은 본원에 기재되어 있다. 하기 설명 및 실시예에서 언급되는 물질, 시약 등은 달리 언급하지 않는 한 상업적인 공급처로부터 입수 가능하다.
본 발명의 화합물의 제조는 순차적인 또는 수렴적인 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성을 하기 반응식에 나타내었다. 개별적인 반응 단계의 더욱 상세한 설명은 다음 실시예 섹션을 참조한다.
용매의 존재 또는 부재하에 반응을 편리하게 수행한다. 수반된 반응 또는 시약에 대하여 부작용을 갖지 않고 적어도 어느 정도까지 시약을 용해할 수 있는 한, 사용될 용매의 특성에 대한 특별한 제한은 없다. 기재된 반응은 광범위한 온도에 걸쳐서 수행될 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. -78℃ 내지 환류 범위의 온도에서 기재된 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간은 또한 많은 인자, 특히 반응 온도 및 시약의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 0.5 시간 내지 수일의 기간이 일반적으로 기재된 중간체 및 화합물을 수득하기에 충분할 것이다. 그러나, 반응 순서는 반응식에 나타낸 것으로 제한되지 않고, 출발 물질 및 이들 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 변할 수 있다.
각각의 반응식에서 서로로부터 및/또는 출발 물질로부터 반응 생성물을 분리하는 것이 유리할 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물을 당업자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 이의 물리적 화학적 차이에 근거하여 이들의 개별적인 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 적절한 광학적 활성 화합물(예를 들어 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알코올 또는 모셔 산 클로라이드)과 반응시켜 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환하고, 부분입체이성질체를 분리하고 개별적인 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환(예를 들어, 가수분해)함으로써 거울상이성질체를 분리할 수 있다. 또한 키랄 HPLC 컬럼을 사용함으로써 거울상이성질체를 분리할 수 있다.
단일 입체이성질체, 예를 들어 이의 입체이성질체가 실질적으로 없는 거울상이성질체를, 예컨대 광학 활성 분할제를 사용하여 부분입체이성질체를 형성하는 방법을 사용하여 라세미 혼합물을 분할함으로써 추가로 수득할 수 있다(문헌[Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]; 문헌[Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., 113(3):283-302 (1975)]). 본 발명의 키랄 화합물의 라세미 혼합물을 임의의 적합한 방법, 예를 들어: (1) 이온성, 부분입체이성질체 염을 키랄 화합물로 형성하고 분별 결정화 또는 다른 방법으로 분리하는 방법, (2) 부분입체이성질체 화합물을 키랄 유도체화제로 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 순수한 입체이성질체로 전환하는 방법, 및 (3) 실질적으로 순수한 또는 강화된 입체이성질체를 키랄 조건하에 직접 분리하는 방법에 의해 분리하고 단리할 수 있다(문헌[Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)] 참조).
부분입체이성질체 염을, 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 염기, 예컨대 브루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리크닌, α-메틸-β-페닐에틸아민(암페타민) 등과 산성 작용기, 예컨대 카복실산 및 설폰산을 갖는 비대칭 화합물과 반응시켜 형성할 수 있다. 부분입체이성질체 염을 분별 결정화 또는 이온성 크로마토그래피에 의해 분리하도록 유도할 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체를 분리하기 위해, 키랄 카복실산 또는 설폰산, 예컨대 캄포르설폰산, 타르타르산, 만델산, 또는 락트산을 첨가하여 부분입체이성질체 염의 형성을 야기할 수 있다.
다르게는, 분할되는 기질을 키랄 화합물의 하나의 거울상이성질체와 반응시켜 부분입체이성질체 쌍을 형성한다(문헌[Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compound, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994, p. 322]). 부분입체이성질체 화합물을, 비대칭 화합물을 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 유도체화제, 예컨대 멘틸 유도체와 반응시킨 후, 부분입체이성질체를 분리하고 가수분해하여 순수한 또는 강화된 거울상이성질체를 수득함으로써 형성할 수 있다. 광학 순도를 측정하는 방법은 염기의 존재하에 키랄 에스터, 예컨대 멘틸 에스터, 예를 들어 (-) 멘틸 클로로포름에이트를 제조하거나, 라세미 혼합물의 모셔 에스터, α-메톡시-α-(트라이플루오로메틸)페닐 아세테이트(문헌[Jacob, J. Org. Chem. 47:4165 (1982)])를 제조하고, 2개의 회전장애이성질체성 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 존재에 대해 NMR 스펙트럼을 분석하는 것을 포함한다. 상기 방법 (3)에 의해, 2개의 거울상이성질체의 라세미 혼합물을 키랄 정지상을 사용하여 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다(문헌[Chiral Liquid Chromatography W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York, (1989)]; 문헌[Okamoto, J. of Chromatogr. 513:375-378(1990)]). 강화된 또는 정제된 거울상이성질체를 다른 키랄 분자와 비대칭 탄소 원자를 구별하기 위해 사용한 방법, 예컨대 광학 회전 및 원형광 이색성에 의해 구별할 수 있다.
일반적인 반응식
본 발명의 화학식 I, IAa, IAb*, IAb** 및 IAc의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 하기 기재된 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
(i) 하기 화학식 II 내지 VI의 화합물을 염기의 존재하에 및 화학식 X의 화합물에 대해서는 궁극적으로 적합한 촉매의 존재하에 하기 화학식 VII 내지 X의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I, IAa, IAb*, IAb** 또는 IAc의 화합물을 수득하는 단계; 또는
(ii) 하기 화학식 XI 내지 XIV의 화합물을 염기의 존재하에 및 화학식 XV의 화합물에 대해서는 궁극적으로 적합한 촉매의 존재하에 하기 화학식 VII 내지 IX 또는 XV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I, IAa, IAb*, IAb** 또는 IAc의 화합물을 수득하는 단계; 및
필요에 따라, 화학식 I, IAa, IAb*, IAb** 또는 IAc의 화합물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환하는 단계:
Figure 112014049790794-pct00016
Figure 112014049790794-pct00017
Figure 112014049790794-pct00018
Figure 112014049790794-pct00019
상기 식에서,
L1, L2, R1 및 R2는 상기 기재된 바와 같다.
하기 반응식은 화학식 I, IAa, IAb*, IAb** 또는 IAc의 화합물의 제조 방법을 더욱 상세하게 기재한다. 하기 화학식의 출발 물질은 공지된 화합물이거나 당해 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112014049790794-pct00020
상기 반응식 1에 따라, 화학식 IAa의 화합물을 다음과 같이 제조할 수 있다:
적합한 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 중 6-(3급-부톡시카본일)-2,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄(화학식 XVI)의 교반된 용액에 적합한 염기, 예를 들어 트라이에틸아민을 첨가한 후 화학식 IX의 이소시아네이트를 첨가하고, 혼합물을 상온 또는 고온에서 교반한다. 이어서, 생성된 생성물을 적합한 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 중 산, 예를 들어 트라이플루오로산과 반응시켜 화학식 XVII의 우레아로서 2,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-2-카복실산 2,4-다이클로로-벤질아미드를 수득한다. 이 화합물 XVII을, 적합한 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 중 아민 XVII을 적합한 염기, 예를 들어 트라이에틸아민의 존재하에 화학식 VIII의 설폰일클로라이드와 상온 또는 고온에서 반응시키거나; 적합한 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 중 아민 XVI을 적합한 염기, 예를 들어 트라이에틸아민의 존재하에 화학식 VII의 카본일 클로라이드와 상온 또는 고온에서 반응시키거나; 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔 중 아민 XVII을 촉매, 예를 들어 Pd2dba3/BINAP 및 적합한 염기, 예를 들어 트라이에틸아민 및 칼륨 3급-부틸레이트의 존재하에 화학식 XV의 아릴 브로마이드와 고온에서 반응시킨 후 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 또는 테트라하이드로푸란 중 적합한 시약, 예를 들어 수성 나트륨 하이드록사이드로 상온 또는 고온에서 비누화 반응시켜 화학식 IAa의 최종 생성물로 전환한다.
[반응식 2]
Figure 112014049790794-pct00021
상기 반응식 2에 따라, 화학식 IAb*의 화합물을 다음과 같이 제조할 수 있다:
적합한 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 중 1-벤질-1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄(화학식 XVIII)의 교반된 용액에 적합한 염기, 예를 들어 트라이에틸아민을 첨가한 후 화학식 IX의 이소시아네이트를 첨가하고, 혼합물을 상온 또는 고온에서 교반한다. 다르게는, 1-벤질-1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄(화학식 XVIII)을 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 중 적합한 염기, 예를 들어 트라이에틸아민으로 처리한 후, BOC2O로 처리하고 혼합물을 상온 또는 고온에서 교반한다. 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 중 생성된 생성물을 적합한 촉매, 예를 들어 챠콜 상 팔라듐의 존재하에 상온에서 수소화하여 아민 XIX를 수득하고, 이를 적합한 염기, 예를 들어 트라이에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 중에서, 상온 또는 고온에서 화학식 VIII의 설폰일클로라이드와 반응시켜 화학식 XX의 설폰아미드로 추가로 변형시키고, 이어서 적합한 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 중에서 산, 예를 들어 트라이플루오로산과 반응시킨 후, 적합한 용매, 예를 들어 다이클로로메탄에서 적합한 염기, 예를 들어 트라이에틸아민, 및 화학식 IX의 이소시아네이트와 상온 또는 고온에서 반응시켜 화학식 IAb*의 최종 생성물을 수득할 수 있다. 아민 XIX를 적합한 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 중에서 적합한 염기, 예를 들어 트라이에틸아민, 및 화학식 IX의 이소시아네이트와 상온 또는 고온에서 반응시켜 화학식 XXI의 우레아로 전환하고 이어서 산, 예를 들어 트라이플루오로산과 적합한 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 중에서 반응시킨 후, 적합한 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 중에서 적합한 염기, 예를 들어 트라이에틸아민, 및 화학식 VIII의 설폰일클로라이드와 상온 또는 고온에서 반응시켜 화학식 IAb*의 최종 생성물로 추가로 전환한다. 아민 XIX를 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 중에서, 적합한 염기, 예를 들어 트라이에틸아민, 및 화학식 XV의 2-클로로-피리미딘과 고온에서 반응시켜 중간체 XXII로 전환하고 이어서 이를 적합한 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 중에서 산, 예를 들어 트라이플루오로산과 반응시킨 후, 적합한 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 중에서 적합한 염기, 예를 들어 트라이에틸아민, 및 화학식 IX의 이소시아네이트와 상온 또는 고온에서 반응시켜 화학식 IAb*의 최종 생성물로 변형시킨다.
[반응식 3]
Figure 112014049790794-pct00022
상기 반응식 3에 따라, 화학식 IAb*의 화합물을 다음과 같이 제조할 수 있다:
적합한 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 중 1-(3급-부톡시카본일)-1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄(화학식 XXIII)의 교반된 용액에 적합한 염기, 예를 들어 트라이에틸아민을 첨가한 후, 화학식 IX의 이소시아네이트를 첨가하고, 혼합물을 상온 또는 고온에서 교반하여 화학식 XXIV의 우레아를 수득하고, 이어서 이를 적합한 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 중에서 산, 예를 들어 트라이플루오로산과 반응시킨 후, 적합한 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 중에서 적합한 염기, 예를 들어 트라이에틸아민, 및 화학식 VIII의 설폰일클로라이드와 상온 또는 고온에서 반응시켜 화학식 IAb*의 최종 생성물로 변형시킨다.
[반응식 4]
Figure 112014049790794-pct00023
상기 반응식 4에 따라, 화학식 rac-IAb**의 화합물을 다음과 같이 제조할 수 있다:
(R,S)-메틸 2-벤즈하이드릴-2-아자스피로[3.3]헵탄-5-카복실레이트(화학식 rac-XXV)를 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 중에서 적합한 촉매, 예를 들어 팔라듐 하이드록사이드의 존재하에 상온에서 수소화한 후 적합한 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 중에서 적합한 염기, 예를 들어 트라이에틸아민, 및 화학식 VIII의 설폰일클로라이드와 상온 또는 고온에서 반응시켜 화학식 rac-XXVI의 중간체 에스터를 수득하고, 이를 트라이메틸알루미늄의 존재하에 적합한 용매, 예를 들어 다이옥산 중 고온에서 화학식 X의 아민으로 처리하여 화학식 rac-IAb**의 최종 생성물을 수득한다.
아민 rac-XXVII을 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 중에서 적합한 염기, 예를 들어 트라이에틸아민으로 처리한 후, BOC2O로 처리하고, 혼합물을 상온 또는 고온에서 교반한 후 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 중에서 적합한 촉매, 예를 들어 팔라듐 하이드록사이드의 존재하에 상온에서 수소화하여 화학식 rac-XXVIII의 중간체 아민을 수득하고, 이를 적합한 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 중에서 적합한 염기, 예를 들어 트라이에틸아민, 및 화학식 VIII의 설폰일클로라이드와 상온 또는 고온에서 반응시켜 화학식 rac-XXIX의 설폰아미드로 추가로 변형시킨다. 이어서, 적합한 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 중에서 산, 예를 들어 트라이플루오로산과 반응시킨 후, 적합한 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 중에서 적합한 염기, 예를 들어 트라이에틸아민, 및 화학식 IX의 이소시아네이트와 상온 또는 고온에서 반응시켜 화학식 rac-IAb**의 최종 생성물을 수득한다.
최종 화합물 rac-IAb**를 이의 거울상이성질체 IAb**로 분리하는 단계는 키랄 HPLC로 수행된다.
[반응식 5]
Figure 112014049790794-pct00024
상기 반응식 5에 따라, 화학식 rac-IAc의 화합물을 다음과 같이 제조할 수 있다:
적합한 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 중 rac-3,6-다이아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-카복실산 3급-부틸 에스터(화학식 rac-XXX)의 교반된 용액에 적합한 염기, 예를 들어 트라이에틸아민을 첨가한 후, 화학식 IX의 이소시아네이트를 첨가하고, 혼합물을 상온 또는 고온에서 교반하여 화학식 rac-XXXI의 우레아를 수득하고, 이를 적합한 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 중에서 산, 예를 들어 트라이플루오로산과 반응시킨 후, 적합한 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 중에서 적합한 염기, 예를 들어 트라이에틸아민, 및 화학식 VIII의 설폰일클로라이드와 상온 또는 고온에서 반응시키거나, 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔 중에서 촉매, 예를 들어 Pd2dba3/BINAP, 및 적합한 염기, 예를 들어 트라이에틸아민 및 칼륨 3급-부틸레이트의 존재하에 고온에서 화학식 XV의 아릴 브로마이드와 반응시킨 후, 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 또는 테트라하이드로푸란 중에서 상온 또는 고온에서 적합한 시약, 예를 들어 수성 나트륨 하이드록사이드로 비누화 반응시켜 화학식 rac-IAc의 최종 생성물로 변형시킨다.
최종 화합물 rac-IAc를 이의 거울상이성질체 IAc로 분리하는 단계는 키랄 HPLC로 수행될 수 있다.
약학 조성물 및 투여
또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염 및 치료 불활성 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물 또는 약제를 제공한다. 일 예에서, 본 발명의 화합물은 상온, 적절한 pH 및 목적 순도에서 생리적으로 허용되는 담체, 즉, 생약 투여 형태로 사용되는 복용량 및 농도에서 수용체에게 비독성인 담체와 혼합하여 제형화될 수 있다. 제형의 pH는 화합물의 특정한 용도 및 농도에 따르고, 약 3 내지 약 8의 범위일 수 있다. 일 예에서, 본 발명의 화합물은 아세테이트 완충액(pH 5)에서 제형화된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 살균된다. 본 화합물은 예를 들어, 고체 또는 무정형 조형물로서, 동결건조 제형으로서 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
조성물은 우수한 의료 실시와 일치하는 방식으로 제형화되고, 복용되고 투여된다. 이 맥락에서 고려되는 인자는 치료되는 특정한 장애, 치료되는 특정한 환자, 개별 환자의 임상 조건, 장애의 원인, 약제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케줄, 및 의료 실무자에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 투여될 화합물의 "효과량"은 상기 고려사항에 의해 승인될 수 있고, sEH 활성을 억제하는데 필요한 최소량이다. 예를 들어, 상기 양은 정상 세포 또는 환자 전체에게 독성인 양 미만일 수 있다.
일 예에서, 복용당 비경구적으로 투여된 본 발명의 화합물의 약학적인 효과량은 일일당 약 0.01 내지 100 ㎎/kg의 범위이다. 또 다른 실시양태에서, 경구 단위 복용량 형태, 예컨대 정제 및 캡슐은 약 0.01 내지 1000 mg의 본 발명의 화합물을 함유한다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 수단, 예컨대 경구, 국소(구강 및 설하 포함), 신장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척추 강내, 흡입 및 경막외 및 비강내로 투여될 수 있고, 국부 치료가 필요한 경우 병소 내 투여로 투여될 수 있다. 비경구 투입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 투여 형태, 예를 들어 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 겔, 유화액, 패치, 에어로졸 등으로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학 제제에 통상적인 성분, 예를 들어 희석제, 담체, pH 개질제, 감미료, 증량제 및 추가 활성제를 함유할 수 있다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물과 담체 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; 문헌[Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000] 및 문헌[Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세하게 기재되어 있다. 제형은 또한 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 방부제, 산화방지제, 불투명화제, 활주제, 가공보조제, 착색제, 감미료, 향미제, 방향제, 희석제 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 제시를 제공하거나 약학 생성물(즉, 약제)의 제조를 돕기 위한 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
따라서, 실시양태는 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 추가 실시양태는 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염과 함께 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 추가 실시양태는 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염과 함께 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
또 다른 실시양태는 EET의 수준에 반응하는 질병의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
또 다른 실시양태는 비뇨생식기 질환 상태, 통증 질환 상태, 호흡기 질환 상태, 심혈관계 질환 상태, 대사성 질환 상태, 신경계 질환 상태, 면역계 질환 상태, 염증성 질환 상태, 암, 신장병, 뇌졸중, 내피성 기능장애의 치료, 허혈성 사건의 예방 및 말단 기관 보호에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
또 다른 실시양태는 치료 활성 물질로서 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다.
또 다른 실시양태는 환자에서 EET의 수준에 반응하는 질환 상태를 치료하기 위한 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다.
또 다른 실시양태는 비뇨생식기 질환 상태, 통증 질환 상태, 호흡기 질환 상태, 심혈관계 질환 상태, 대사성 질환 상태, 신경계 질환 상태, 면역계 질환 상태, 염증성 질환 상태, 암, 신장병, 뇌졸중, 내피성 기능장애의 치료, 허혈성 사건의 예방 및 말단 기관 보호를 위한 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다.
또 다른 실시양태는 환자에서 EET의 수준에 반응하는 질환 상태의 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다.
또 다른 실시양태는 비뇨생식기 질환 상태, 통증 질환 상태, 호흡기 질환 상태, 심혈관계 질환 상태, 대사성 질환 상태, 신경계 질환 상태, 면역계 질환 상태, 염증성 질환 상태, 암, 신장병, 뇌졸중, 내피성 기능장애의 치료용, 허혈성 사건의 예방용 및 말단 기관 보호용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다.
또 다른 실시양태는 환자에서 EET의 수준에 반응하는 질환 상태의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 비뇨생식기 질환 상태, 통증 질환 상태, 호흡기 질환 상태, 심혈관계 질환 상태, 대사성 질환 상태, 신경계 질환 상태, 면역계 질환 상태, 염증성 질환 상태, 암, 신장병, 뇌졸중, 내피성 기능장애의 치료, 허혈성 사건의 예방 및 말단 기관 보호에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 환자에게 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 효과량을 투여함을 포함하는, 환자에서 EET의 수준에 반응하는 질환 상태의 치료 방법을 포함한다.
또 다른 실시양태는 환자에게 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 효과량을 투여함을 포함하는, 비뇨생식기 질환 상태, 통증 질환 상태, 호흡기 질환 상태, 심혈관계 질환 상태, 대사성 질환 상태, 신경계 질환 상태, 면역계 질환 상태, 염증성 질환 상태, 암, 신장병, 뇌졸중, 내피성 기능장애의 치료, 허혈성 사건의 예방 및 말단 기관 보호 방법을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염은 심혈관계 질환 상태, 대사성 질환 상태, 통증 질환 상태, 면역계 질환 상태, 염증성 질환 상태의 치료, 허혈성 사건의 예방 및 말단 기관 보호에 사용하기에 매우 적합하다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염은 또한 심혈관계 질환 상태, 대사성 질환 상태, 통증 질환 상태, 면역계 질환 상태 및 염증성 질환 상태의 치료에 사용하기에 매우 적합하다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염은 또한 심혈관계 질환 상태, 대사성 질환 상태 및 염증성 질환 상태의 치료에 사용하기에 매우 적합하다.
실시예
실시예 1
6- 벤조일 -2,6- 다이아자 - 스피로[3.3]헵탄 -2- 카복실산 2,4- 다이클로로 - 벤질아미드
Figure 112014049790794-pct00025
a) 6-(2,4-다이클로로-벤질카바모일)-2,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-2-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure 112014049790794-pct00026
다이클로로메탄(10 ㎖) 중 6-(3급-부톡시카본일)-2,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄 옥살레이트(200 ㎎, 1.01 mmol)의 교반된 용액에 트라이에틸아민(141 ㎕, 1.01 mmol)을 첨가한 후 2,4-다이클로로-1-(이소시아네이토메틸)벤젠(204 ㎎, 1.01 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2; 메탄올:다이클로로메탄 = 0:1 내지 1:9)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(344 ㎎, 85%)을 수득하였다. MS(EI) m/e: 400.0(M+H)+.
b) 2,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-2-카복실산 2,4-다이클로로-벤질아미드
Figure 112014049790794-pct00027
6-(2,4-다이클로로-벤질카바모일)-2,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-2-카복실산 3급-부틸 에스터(20 ㎎, 50 μmol) 및 트라이플루오로아세트산(740 ㎎, 6.49 mmol)을 다이클로로메탄(2 ㎖)에 용해하고 반응 혼합물을 30 분 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
c) 6- 벤조일 -2,6- 다이아자 - 스피로[3.3]헵탄 -2- 카복실산 2,4- 다이클로로 - 벤질아미드
2,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-2-카복실산 2,4-다이클로로-벤질아미드(245 ㎎, 416 μmol) 및 트라이에틸아민(200 ㎎, 198 mmol)을 다이클로로메탄(5 ㎖)에 용해한 후 벤조일 클로라이드(70 ㎎, 499 μmol)에 용해하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 상온에서 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2; 메탄올:다이클로로메탄 = 0:1 내지 1:19)로 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물(106 ㎎, 63%)을 수득하였다. MS(EI) m/e: 404.1(M+H)+.
실시예 2
4-[6-(2,4- 다이클로로 - 벤질카바모일 )-2,6- 다이아자 - 스피로[3.3]헵트 -2-일]-벤조산
Figure 112014049790794-pct00028
a) 4-[6-(2,4- 다이클로로 - 벤질카바모일 )-2,6- 다이아자 - 스피로[3.3]헵트 -2-일]-벤조산 에틸 에스터
Figure 112014049790794-pct00029
실시예 21, a)의 실험 과정과 유사하게, rac-3-(2,4-다이클로로-벤질카바모일)-3,6-다이아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄 대신에 2,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-2-카복실산 2,4-다이클로로-벤질아미드를, 표제 화합물(44 ㎎, 23%)로 전환하고 무색 고체로서 수득하고 추가 정제 없이 사용하였다.
b) 6-(4-[6-(2,4- 다이클로로 - 벤질카바모일 )-2,6- 다이아자 - 스피로[3.3]헵트 -2-일]-벤조산
실시예 21, b)의 실험 과정과 유사하게, rac-4-[3-(2,4-다이클로로-벤질카바모일)-3,6-다이아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일]-벤조산 에틸 에스터 대신에 4-[6-(2,4-다이클로로-벤질카바모일)-2,6-다이아자-스피로[3.3]헵트-2-일]-벤조산 에틸 에스터를, 표제 화합물(27 ㎎, 65%)로 전환하고 백색 고체로서 수득하였다. MS(EI) m/e: 420.1(M+H)+.
실시예 3
6-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일)-2,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-2-카복실산 벤질아미드
Figure 112014049790794-pct00030
실시예 1, a)의 실험 과정과 유사하게, 6-(3급-부톡시카본일)-2,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄 옥살레이트 대신에 2-벤젠설폰일-2,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄을, 2,4-다이클로로-1-(이소시아네이토메틸)벤젠을 사용하여 표제 화합물(107 ㎎, 99%)로 전환하고 무색 고체로서 수득하였다. MS(EI) m/e: 440.1(M+H)+.
실시예 4
6-피리미딘-2-일-2,6- 다이아자 - 스피로[3.3]헵탄 -2- 카복실산 2,4- 다이클로로 -벤질아미드
Figure 112014049790794-pct00031
실시예 1, a)의 실험 과정과 유사하게, 6-(3급-부톡시카본일)-2,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄 옥살레이트 대신에 2-피리미딘-2-일-2,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄을, 2,4-다이클로로-1-(이소시아네이토메틸)벤젠을 사용하여 표제 화합물(32 ㎎, 62%)로 전환하고 무색 고체로서 수득하였다. MS(EI) m/e: 378.1(M+H)+.
실시예 5
N-(2,4- 다이클로로벤질 )-1-(4- 플루오로페닐설폰일 )-1,6- 다이아자스피로[3.3]헵탄 -6- 카복스아미드
Figure 112014049790794-pct00032
a) 3급-부틸 1-벤질-1,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-카복실레이트
Figure 112014049790794-pct00033
메탄올(10 ㎖) 중 1-벤질-1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄 옥살레이트(1.55 g, 3.32 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(1.85 ㎖, 13.3 mmol)을 첨가하였다. 5 분 후, Boc2O(1.7 ㎖, 7.31 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 다이에틸 에터로 배산(trituration)하고 생성된 여액을 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물(1.79 g)을 수득하였다. MS(EI) m/e: 289.1(M+H)+.
b) 6-(3급- 부톡시카본일 )-6- 아자 -1- 아조니아스피로[3.3]헵탄 옥살레이트
Figure 112014049790794-pct00034
3급-부틸 1-벤질-1,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-카복실레이트(1.79 g, 6.21 mmol)를 메탄올(33 ㎖)에 용해하고, Pd(챠콜 상 10%; 628 ㎎, 590 μmol)를 첨가하였다. 수소 대기(풍선)를 형성하고, 혼합물을 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 추가 Pd(챠콜 상 10%; 100 ㎎, 94 μmol, 0.015 당량)를 첨가하고 수소 대기하에 추가 24 시간 동안 교반을 계속하였다. 조질 현탁액을 셀라이트 상에서 여과하고 필터 케익을 메탄올로 완전히 세척하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 다이에틸에터(140 ㎖) 중 잔사 용액에 에탄올(0.6 ㎖) 중 무수 옥살산(279 ㎎, 3.1 mmol)의 용액을 첨가하였고, 그 즉시 침전물이 형성되었다. 고체를 여과하고 감압하에 건조하여 무정형 무색 고체로서 표제 화합물(1.18g, 78%)을 수득하였다. MS(EI) m/e: 199.2(M+H)+.
c) 3급-부틸 1-(4- 플루오로페닐설폰일 )-1,6- 다이아자스피로[3.3]헵탄 -6- 카복실레이트
Figure 112014049790794-pct00035
다이클로로메탄(6 ㎖) 중 6-(3급-부톡시카본일)-1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄 옥살레이트(350 ㎎, 719 μmol)의 교반된 용액에 0℃에서 트라이에틸아민(221 ㎕, 1.58 mmol)을 첨가한 후 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(294 ㎎, 1.51 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 15 시간 동안 교반하였다. 추가 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(100 ㎎, 0.51 mmol) 및 트라이에틸아민(200 ㎕, 1.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 추가 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다이클로로메탄(10 ㎖)으로 희석하고 물(10 ㎖)로 급랭하였다. 수상을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2; 헵탄:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(456 ㎎, 89%)을 수득하였다. MS(EI) m/e: 357.1(M+H)+.
d) N-(2,4- 다이클로로벤질 )-1-(4- 플루오로페닐설폰일 )-1,6- 다이아자스피로[3.3]헵탄 -6- 카복스아미드
다이클로로메탄(8 ㎖) 중 3급-부틸 1-(4-플루오로페닐설폰일)-1,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-카복실레이트(452 ㎎, 1.27 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(489 ㎕, 6.34 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 2 시간 후, 추가량의 트라이플루오로아세트산(300 ㎕, 3.89 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 상온에서 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 톨루엔(10 ㎖)에 분배한 후 농축하고, 이 과정을 2회 반복하여 비정제된 아민(540 ㎎)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 아세토니트릴(10 ㎖) 중 수득된 1-(4-플루오로페닐설폰일)-1,6-다이아자스피로[3.3]헵탄의 용액에 2,4-다이클로로-1-(이소시아네이토메틸)벤젠(216 ㎕, 1.47 mmol)을 첨가한 후 트라이에틸아민(294 ㎕, 2.11 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 생성된 고체를 크로마토그래피(SiO2; 헵탄:에틸 아세테이트 = 1:4 내지 다이클로로메탄/메탄올/암모니아 = 95:4.5:0.5)로 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물(530 ㎎, 91%)을 수득하였다. HRMS(EI): 457.0431(C19H17Cl2FN3O3S([M]+)에 대하여 계산된 정확한 질량 = 457.0430).
실시예 6
6-(4- 클로로페닐설폰일 )-N-(2,4- 다이클로로벤질 )-1,6- 다이아자스피로[3.3]헵탄 -1- 카복스아미드
Figure 112014049790794-pct00036
a) 3급-부틸 1-(2,4- 다이클로로벤질카바모일 )-1,6- 다이아자스피로[3.3]헵탄 -6-카 복실레이 트
Figure 112014049790794-pct00037
아세토니트릴(5 ㎖) 중 6-(3급-부톡시카본일)-1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄 옥살레이트(350 ㎎, 719 μmol)의 용액에 2,4-다이클로로-1-(이소시아네이토메틸)벤젠(291 ㎎, 1.44 mmol)을 첨가한 후 트라이에틸아민(201 ㎕, 1.44 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 추가 2,4-다이클로로-1-(이소시아네이토메틸)벤젠(100 ㎎, 0.49 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 1 시간 후, 반응 생성물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2; 헵탄:에틸 아세테이트 = 1:4)로 정제하여 무색 포말로서 표제 화합물(378 ㎎, 65%)을 수득하였다. MS(EI) m/e: 400.2(M+H)+.
b) 6-(4- 클로로페닐설폰일 )-N-(2,4- 다이클로로벤질 )-1,6- 다이아자스피로[3.3]헵탄 -1- 카복스아미드
다이클로로메탄(7 ㎖) 중 3급-부틸 1-(2,4-다이클로로벤질카바모일)-1,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-카복실레이트(440 ㎎, 1.10 mmol)의 용액에 TFA(593 ㎕, 7.7 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 톨루엔(10 ㎖)에 분배한 후 농축하고, 이 과정을 2회 반복하여 자유 아민(468 ㎎)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 다이클로로메탄(12 ㎖) 중 상기 수득된 N-(2,4-다이클로로벤질)-1,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-1-카복스아미드의 용액에 0℃에서 트라이에틸아민(217 ㎕, 1.56 mmol)을 첨가한 후 4-클로로벤젠-1-설폰일 클로라이드(329 ㎎, 1.56 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 밤새 가온시킨 후, 다이클로로메탄(10 ㎖)으로 희석하고 물(10 ㎖)로 급랭하였다. 수상을 다이클로로메탄으로 추출하고 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2; 헵탄:에틸 아세테이트 = 1:4)로 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물(445 ㎎, 85%)을 수득하였다. HRMS(EI): 473.0134(C19H18Cl3N3O3S([M]+)에 대하여 계산된 정확한 질량 = 473.0134).
실시예 7
N-(2,4- 다이클로로벤질 )-1-(피리미딘-2-일)-1,6- 다이아자스피로[3.3]헵탄 -6-카복스아미드
Figure 112014049790794-pct00038
a) N-(2,4- 다이클로로벤질 )-1-(피리미딘-2-일)-1,6- 다이아자스피로[3.3]헵탄 -6-카 복스아미 드
Figure 112014049790794-pct00039
메탄올(20 ㎖) 중 6-(3급-부톡시카본일)-1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄 옥살레이트(350 ㎎, 719 μmol)의 교반된 용액에 2-클로로피리미딘(181 ㎎, 1.58 mmol) 및 트라이에틸아민(241 ㎕, 1.73 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 환류 가열하였다. 추가 2-클로로피리미딘(80 ㎎, 0.70 mmol) 및 트라이에틸아민(100 ㎕, 0.71 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 추가 8 시간 동안 환류 가열하였다. 한 스패툴라의 테트라부틸암모늄 요오다이드를 첨가하고 혼합물을 60 시간 동안 환류 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고 수성 나트륨 하이드록사이드(15%)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 이 물질을 크로마토그래피(SiO2; 헵탄:에틸 아세테이트 = 1:2)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(293 ㎎, 73%)을 수득하였다. MS(EI) m/e: 277.2(M+H)+.
b) N-(2,4- 다이클로로벤질 )-1-(피리미딘-2-일)-1,6- 다이아자스피로[3.3]헵탄 -6-카 복스아미 드
실시예 5, d)의 실험 과정과 유사하게, 3급-부틸 1-(4-플루오로페닐설폰일)-1,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-카복실레이트 대신에 3급-부틸 1-(피리미딘-2-일)-1,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-카복실레이트를, 표제 화합물(181 ㎎, 45%)로 전환하고 무색 고체로서 수득하였다. HRMS(EI): 378.0876(C17H17Cl2N5([M+H]+)에 대하여 계산된 정확한 질량 = 378.0883).
실시예 8
벤질-1,6- 다이아자 - 스피로[3.3]헵탄 -6- 카복실산 (3- 페닐 -프로필)-아미드
Figure 112014049790794-pct00040
다이클로로메탄(2 ㎖) 중 1-벤질-1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄(41 ㎎, 217 μmol)의 용액에 다이이소프로필-에틸-아민(112 ㎎, 868 μmol)을 첨가한 후 (3-이소시아네이토-프로필)-벤젠(84 ㎎, 521 μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 출발 물질이 완전히 소비된 후 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 물 및 염수로 연속하여 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(9 ㎎, 12%)을 수득하였다. MS m/e: 350(M+H)+.
실시예 9
1-(4-클로로-벤젠설폰일)-1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-6-카복실산(3-페닐-프로필)-아미드
Figure 112014049790794-pct00041
a) 6-(3-페닐-프로필카바모일)-1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure 112014049790794-pct00042
실시예 8의 실험 과정과 유사하게, 1-벤질-1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄 대신에 1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-1-카복실산 3급-부틸 에스터를, (3-이소시아네이토-프로필)-벤젠을 사용하여 표제 화합물로 전환하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
b) 1-(4-클로로-벤젠설폰일)-1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-6-카복실산(3-페닐-프로필)-아미드
실시예 6, b)의 실험 과정과 유사하게, 3급-부틸 1-(2,4-다이클로로벤질카바모일)-1,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-카복실레이트 대신에 6-(3-페닐-프로필카바모일)-1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-1-카복실산 3급-부틸 에스터를, 4-클로로벤젠-1-설폰일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물(25 ㎎, 17%)로 전환하고 무색 점착성 고체로서 수득하였다. MS m/e: 434(M+H)+.
실시예 10
1-(4- 클로로 - 벤젠설폰일 )-1,6- 다이아자 - 스피로[3.3]헵탄 -6- 카복실산 아다만탄 -1- 일아미드
Figure 112014049790794-pct00043
a) 6-( 아다만탄 -1- 일카바모일 )-1,6- 다이아자 - 스피로[3.3]헵탄 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터
Figure 112014049790794-pct00044
실시예 8의 실험 과정과 유사하게, 1-벤질-1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄 대신에 1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-1-카복실산 3급-부틸 에스터를, (3-이소시아네이토-프로필)-벤젠 대신에 1-이소시아네이토-아다만탄을 사용하여 표제 화합물로 전환하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
b) 1-(4-클로로-벤젠설폰일)-1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-6-카복실산 아다만탄-1-일아미드
실시예 6, b)의 실험 과정과 유사하게, 3급-부틸 1-(2,4-다이클로로벤질카바모일)-1,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-카복실레이트 대신에 6-(아다만탄-1-일카바모일)-1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-1-카복실산 3급-부틸 에스터를, 4-클로로벤젠-1-설폰일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물(29 ㎎, 35%)로 전환하고 회백색 점착성 고체로서 수득하였다. MS m/e: 450(M+H)+.
실시예 11
1-(4- 클로로 - 벤젠설폰일 )-1,6- 다이아자 - 스피로[3.3]헵탄 -6- 카복실산 2,4- 다이클로로 - 벤질아미드
Figure 112014049790794-pct00045
a) 6-(2,4- 다이클로로 - 벤질카바모일 )-1,6- 다이아자 - 스피로[3.3]헵탄 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터
Figure 112014049790794-pct00046
실시예 8의 실험 과정과 유사하게, 1-벤질-1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄 대신에 1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-1-카복실산 3급-부틸 에스터를, (3-이소시아네이토-프로필)-벤젠 대신에 2,4-다이클로로-1-이소시아네이토메틸-벤젠을 사용하여 표제 화합물로 전환하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
b) 1-(4-클로로-벤젠설폰일)-1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-6-카복실산 2,4-다이클로로-벤질아미드
실시예 6, b)의 실험 과정과 유사하게, 3급-부틸 1-(2,4-다이클로로벤질카바모일)-1,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-카복실레이트 대신에 6-(2,4-다이클로로-벤질카바모일)-1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-1-카복실산 3급-부틸 에스터를, 4-클로로벤젠-1-설폰일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물(41 ㎎, 23%)로 전환하고 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 474(M+H)+.
실시예 12
1-(4- 클로로 - 벤젠설폰일 )-1,6- 다이아자 - 스피로[3.3]헵탄 -6- 카복실산 2- 트라이플루오로메톡시 - 벤질아미드
Figure 112014049790794-pct00047
a) 6-(2-트라이플루오로메톡시-벤질카바모일)-1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure 112014049790794-pct00048
실시예 8의 실험 과정과 유사하게, 1-벤질-1,6-다이아자-스피로[3.3]헵 대신에 1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-1-카복실산 3급-부틸 에스터를, (3-이소시아네이토-프로필)-벤젠 대신에 1-트라이플루오로메톡시-2-이소시아네이토메틸-벤젠을 사용하여 표제 화합물로 전환하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
b) 1-(4- 클로로 - 벤젠설폰일 )-1,6- 다이아자 - 스피로[3.3]헵탄 -6- 카복실산 2- 트라이플루오로메톡시 - 벤질아미드
실시예 6, b)의 실험 과정과 유사하게, 3급-부틸 1-(2,4-다이클로로벤질카바모일)-1,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-카복실레이트 대신에 6-(2-클로로-벤질카바모일)-1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-1-카복실산 3급-부틸 에스터를, 4-클로로벤젠-1-설폰일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물(64 ㎎, 62%)로 전환하고 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 490(M+H)+.
실시예 13
1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-6-카복실산(3-페닐-프로필)-아미드
Figure 112014049790794-pct00049
실시예 6, b)의 실험 과정과 유사하게, 3급-부틸 1-(2,4-다이클로로벤질카바모일)-1,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-카복실레이트 대신에 6-(3-페닐-프로필카바모일)-1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-1-카복실산 3급-부틸 에스터를, 4-클로로벤젠-1-설폰일 클로라이드 대신에 2-트라이플루오로메틸벤젠-1-설폰일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물(38 ㎎, 25%)로 전환하고 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 468(M+H)+.
실시예 14 및 15
(R)-2-(2- 클로로페닐설폰일 )-N-(3- 페닐프로필 )-2- 아자스피로[3.3]헵탄 -5- 카 복스아미드 및 (S)-2-(2- 클로로페닐설폰일 )-N-(3- 페닐프로필 )-2- 아자스피로[3.3]헵탄 -5- 카복스아미드
Figure 112014049790794-pct00050
a) (R,S)- 메틸 2-(2- 클로로페닐설폰일 )-2- 아자스피로[3.3]헵탄 -5- 카복실레이트
Figure 112014049790794-pct00051
메탄올(15 ㎖) 중 (R,S)-메틸 2-벤즈하이드릴-2-아자스피로[3.3]헵탄-5-카복실레이트(325 ㎎, 1.01 mmol)의 용액에 실온에서 펄만 촉매(20 중량% 로딩, 142 ㎎, 202 μmol)를 첨가하였다. 수소 대기(풍선)를 형성하고, 혼합물을 상온에서 60 시간 동안 교반하였다. 추가 펄만 촉매(20 중량% 로딩, 230 ㎎, 327 μmol)를 첨가한 후, 혼합물을 5 시간 동안 상온에서 수소 대기하에 교반하였다. 조질 현탁액을 셀라이트 상에서 여과하고 필터 케익을 메탄올로 완전히 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 오일을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 다이클로로메탄(6 ㎖) 중 메틸 2-아자스피로[3.3]헵탄-5-카복실레이트의 용액에 0℃에서 트라이에틸아민(244 ㎕, 1.75 mmol)을 첨가한 후 2-클로로벤젠-1-설폰일 클로라이드(284 ㎎, 1.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반한 후, 다이클로로메탄 및 물로 희석하였다. 수상을 다이클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2; 헵탄:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(112 ㎎, 34%)을 수득하였다. MS(EI) m/e: 330.0(M+H)+.
b) (R,S)-2-(2- 클로로페닐설폰일 )-N-(3- 페닐프로필 )-2- 아자스피로[3.3]헵탄 -5-카 복스아미 드
Figure 112014049790794-pct00052
다이옥산(1.5 ㎖) 중 3-페닐프로판-1-아민(170 ㎕, 1.19 mmol)의 용액에 트라이메틸알루미늄(헵탄 중 2 M; 594 ㎕, 1.19 mmol)을 질소 대기하에 적가하였다(20 내지 25℃의 온도의 방식으로 냉각함). 1.5 시간 동안 상온에서 교반한 후, 다이옥산(0.3 ㎖) 중 (R,S)-메틸 2-(2-클로로페닐설폰일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-5-카복실레이트(112 ㎎, 340 μmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 100℃에서 2 시간 동안 교반한 후 상온에서 15 시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(1 ㎖)로 조심스럽게 희석하고 나트륨 카보네이트(1 ㎖)의 1 M 수용액을 조심스럽게 첨가하였다. 수층을 분리하고 에틸 아세테이트(1 ㎖ x 2)로 추출하였다. 유기 층을 물(1 ㎖) 및 염수(1 ㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 크로마토그래피(SiO2; 헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 담황색 오일로서 표제 화합물(118 ㎎, 80%)을 수득하였다. HRMS(EI): 432.1271(C22H24ClN2O3S([M+H]+)에 대하여 계산된 정확한 질량 = 432.1274).
c) (R)-2-(2- 클로로페닐설폰일 )-N-(3- 페닐프로필 )-2- 아자스피로[3.3]헵탄 -5-카복스아미드 및 (S)-2-(2- 클로로페닐설폰일 )-N-(3- 페닐프로필 )-2- 아자스피로 [3.3] 헵탄 -5- 카복스아미드
(R,S)-2-(2-클로로페닐설폰일)-N-(3-페닐프로필)-2-아자스피로[3.3]헵탄-5-카복스아미드(140 ㎎, 323 μmol)를 키랄 HPLC로 분리하여 무색 오일로서 (R)-2-(2-클로로페닐설폰일)-N-(3-페닐프로필)-2-아자스피로[3.3]헵탄-5-카복스아미드(55 ㎎, 39%)(MS(EI) m/e: 433.1(M+H)+) 및 무색 오일로서 (S)-2-(2-클로로페닐설폰일)-N-(3-페닐프로필)-2-아자스피로[3.3]헵탄-5-카복스아미드(53 ㎎, 38%)(MS(EI) m/e: 433.1(M+H)+)를 수득하였다.
실시예 16 및 17
(R)-1-(2-(4- 클로로페닐설폰일 )-2- 아자스피로[3.3]헵탄 -5-일)-3-(2,4- 다이클로로벤질 ) 우레아 및 (S)-1-(2-(4- 클로로페닐설폰일 )-2- 아자스피로[3.3]헵탄 -5-일)-3-(2,4-다 이클로 로벤질) 우레아
Figure 112014049790794-pct00053
a) (R,S)-3급-부틸 2- 벤즈하이드릴 -2- 아자스피로[3.3]헵탄 -5- 일카바메이트
Figure 112014049790794-pct00054
메탄올(10 ㎖) 중 (R,S)-2-벤즈하이드릴-2-아자스피로[3.3]헵탄-5-아민(1.31 g, 4.71 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(1.31 ㎖, 9.41 mmol) 및 Boc2O(1.2 ㎖, 5.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반한 후 감압하에 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2; 헵탄:에틸 아세테이트 = 4:1 내지 1:1)로 정제하여 무색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI) m/e: 379.3(M+H)+.
b) (R,S)-5-(3급- 부톡시카본일아미노 )-2-아자-스피로[3.3]헵탄 옥살레이트
Figure 112014049790794-pct00055
메탄올(40 ㎖) 중 (R,S)-3급-부틸 2-벤즈하이드릴-2-아자스피로[3.3]헵탄-5-일카바메이트(1.23 g, 3.25 mmol)의 용액에 펄만 촉매(20 중량% 로딩, 913 ㎎, 1.3 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 수소 대기(풍선)를 형성하고, 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 조질 현탁액을 셀라이트 상에서 여과하고 필터 케익을 메탄올로 완전히 세척하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 다이에틸에터(75 ㎖) 중 중간체 무함유 아제티딘의 용액에 에탄올(0.3 ㎖) 중 무수 옥살산(146 ㎎, 1.62 mmol)의 용액을 첨가하였고, 그 즉시 침전물이 형성되었다. 고체를 여과하고 감압하에 건조하여 무색 고체로서 표제 화합물(648 ㎎, 77%)을 수득하였다. MS(EI) m/e: 213.2(M+H)+.
c) (R,S)-3급-부틸 2-(4- 클로로페닐설폰일 )-2- 아자스피로[3.3]헵탄 -5- 일카바메이트
Figure 112014049790794-pct00056
다이클로로메탄(4 ㎖) 중 (R,S)-5-(3급-부톡시카본일아미노)-2-아자-스피로[3.3]헵탄 옥살레이트(250 ㎎, 486 μmol)의 용액에 0℃에서 트라이에틸아민(271 ㎕, 1.94 mmol)을 첨가한 후 4-클로로벤젠-1-설폰일 클로라이드(226 ㎎, 1.07 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 상온에서 3 시간 동안 교반한 후 다이클로로메탄(10 ㎖)으로 희석하고 물(10 ㎖)로 급랭하였다. 수상을 다이클로로메탄으로 추출하고 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2; 헵탄:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 무색 포말로서 표제 생성물(295 ㎎, 78%)을 수득하였다. MS(EI) m/e: 387.1(M+H)+.
d) (R,S)-1-(2-(4- 클로로페닐설폰일 )-2- 아자스피로[3.3]헵탄 -5-일)-3-(2,4-다이클로로벤질) 우레아
Figure 112014049790794-pct00057
실시예 5, d)의 실험 과정과 유사하게, 3급-부틸 1-(4-플루오로페닐설폰일)-1,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-카복실레이트 대신에 (R,S)-3급-부틸 2-(4-클로로페닐설폰일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-5-일카바메이트(292 ㎎, 755 μmol)를, 표제 화합물(312 ㎎, 84%)로 전환하고 무색 포말로서 수득하였다. HRMS(EI): 487.0293(C20H20Cl3N3O3S([M]+)에 대하여 계산된 정확한 질량 = 487.0291).
e) (R)-1-(2-(4- 클로로페닐설폰일 )-2- 아자스피로[3.3]헵탄 -5-일)-3-(2,4- 다이클로로벤질 ) 우레아 및 (S)-1-(2-(4- 클로로페닐설폰일 )-2- 아자스피로[3.3]헵탄 -5-일)-3-(2,4- 다이클로로벤질 ) 우레아
(R,S)-1-(2-(4-클로로페닐설폰일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-5-일)-3-(2,4-다이클로로벤질)우레아(312 ㎎, 638 μmol)를 키랄 HPLC로 분리하여 무색 고체로서 (R)-1-(2-(4-클로로페닐설폰일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-5-일)-3-(2,4-다이클로로벤질)우레아(124 ㎎, 39%)(MS(EI) m/e: 490.0(M+H)+) 및 무색 고체로서 (S)-1-(2-(4-클로로페닐설폰일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-5-일)-3-(2,4-다이클로로벤질)우레아(126 ㎎, 40%)(MS(EI) m/e: 490.0(M+H)+)를 수득하였다.
실시예 18
rac -6- 벤조일 -3,6- 다이아자 - 바이사이클로[3.2.0]헵탄 -3- 카복실산 2,4- 다이클로로 - 벤질아미드
Figure 112014049790794-pct00058
a) rac -3-(2,4-다이클로로-벤질카바모일)-3,6-다이아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure 112014049790794-pct00059
실시예 1, a)의 실험 과정과 유사하게, 6-(3급-부톡시카본일)-2,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄 옥살레이트 대신에 rac-3,6-다이아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-카복실산 3급-부틸 에스터를, 2,4-다이클로로-1-(이소시아네이토메틸)벤젠을 사용하여 표제 화합물(691 ㎎, 88%)로 전환하고 무색 고체로서 수득하였다. MS(EI) m/e: 400.1(M+H)+.
b) rac -3-(2,4- 다이클로로 - 벤질카바모일 )-3,6- 다이아자 - 바이사이클로[3.2.0]헵탄
Figure 112014049790794-pct00060
실시예 1, b)의 실험 과정과 유사하게, 6-(2,4-다이클로로-벤질카바모일)-2,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-2-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 rac-3-(2,4-다이클로로-벤질카바모일)-3,6-다이아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-카복실산 3급-부틸 에스터를, 표제 화합물(935 ㎎, 99%)로 전환하고 무색 고체로서 수득하였다. MS(EI) m/e: 300.3(M+H)+.
c) rac-6-벤조일-3,6-다이아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-카복실산 2,4-다이클로로-벤질아미드
실시예 1, c)의 실험 과정과 유사하게, 6-(2,4-다이클로로-벤질카바모일)-2,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄 대신에 rac-3-(2,4-다이클로로-벤질카바모일)-3,6-다이아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄을, 벤조일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물(92 ㎎, 84%)로 전환하고 백색 고체로서 수득하였다. MS(EI) m/e: 404.2(M+H)+.
실시예 19
rac -6- 벤젠설폰일 -3,6- 다이아자 - 바이사이클로[3.2.0]헵탄 -3- 카복실산 2,4- 다이클로로 - 벤질아미드
Figure 112014049790794-pct00061
다이클로로메탄(6 ㎖) 중 rac-3,6-다이아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-카복실산 2,4-다이클로로-벤질아미드(150 ㎎, 270 μmol)의 용액에 트라이에틸아민(82 ㎎, 810 μmol), 피리딘(1 ㎖) 및 벤젠설폰일 클로라이드(52 ㎎, 297 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후 진공에서 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2; 다이클로로메탄:메탄올 = 1:0 내지 19:1)로 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물(56 ㎎, 47%)을 수득하였다. MS(EI) m/e: 440.1(M+H)+.
실시예 20
rac -6-피리미딘-2-일-3,6- 다이아자 - 바이사이클로[3.2.0]헵탄 -3- 카복실산 2,4-다 이클 로로- 벤질아미드
Figure 112014049790794-pct00062
톨루엔(6 ㎖) 중 rac-3,6-다이아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-카복실산 2,4-다이클로로-벤질아미드(150 ㎎, 270 μmol)의 용액에 2-브로모피리미딘(43 ㎎, 270 μmol) 및 트라이에틸아민(27 ㎎, 270 μmol)을 첨가하였다. 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(5 ㎎, 5 μmol), BINAP(10 ㎎, 16 μmol) 및 칼륨 3급-부틸레이트(30 ㎎, 270 μmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 아르곤 대기하에 110℃로 20 시간 동안 가열하였다. 이를 여과하고 진공에서 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2; 다이클로로메탄:메탄올 = 1:0 내지 9:1)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(26 ㎎, 25%)을 수득하였다. MS(EI) m/e: 378.3(M+H)+.
실시예 21
rac-4-[3-(2,4-다이클로로-벤질카바모일)-3,6-다이아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일]-벤조산
Figure 112014049790794-pct00063
a) rac -4-[3-(2,4- 다이클로로 - 벤질카바모일 )-3,6- 다이아자 - 바이사이클로[3.2.0]헵트 -6-일]-벤조산 에틸 에스터
Figure 112014049790794-pct00064
실시예 20의 실험 과정과 유사하게, rac-3-(2,4-다이클로로-벤질카바모일)-3,6-다이아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄을, 2-브로모피리미딘 대신에 에틸 4-브로모벤조에이트를 사용하여 표제 화합물로 전환하고 이를 백색 고체로서 수득하고 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
b) rac-4-[3-(2,4-다이클로로-벤질카바모일)-3,6-다이아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일]-벤조산
메탄올(2 ㎖) 및 테트라하이드로푸란(2 ㎖) 중 rac-4-[3-(2,4-다이클로로-벤질카바모일)-3,6-다이아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일]-벤조산 에틸 에스터(55 ㎎, 123 μmol)의 용액에 수성 나트륨 하이드록사이드(1 M, 2 ㎖)를 첨가하고 반응 혼합물을 60℃로 1 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 농축하여 부분적으로 제거하고, 테트라하이드로푸란(2 ㎖)을 첨가하고 여과하여 백색 고체로서 표제 화합물(30 ㎎, 58%)을 수득하였다. MS(EI) m/e: 420.2(M+H)+.
상기한 발명은 명료성 및 이해의 목적을 위해 예시 및 실시예의 방식으로 다소 상세하게 기재되었다. 변형 및 개질이 청구된 특허청구범위의 범주 내에서 실시될 수 있음이 당업자에게 자명할 것이다. 따라서, 상기 내용은 제한적이 아니라 예시적인 것으로 의도되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범주는 상기 내용을 참조하여 결정되어야 하는 대신, 하기 청구된 특허청구범위를 참조하여 상기 특허청구범위의 권리를 갖는 등가물의 전체 범주에 따라 결정되어야 한다.
생물학적 실시예
실시예 A
인간 가용성 에폭사이드 가수분해효소 효소 분석
시험 화합물(DMSO 중 1.6 mM 스톡)을 DMSO에서 연속 3배 희석하고 384-웰 NBS 마이크로플레이트(코닝(Corning))에 웰당 0.8 ㎕를 첨가하였다. 레소루핀 에폭사이드 기질(DMSO 중 20 μM 스톡)을 분석 완충액(25 mM 비스-트리스-HCl(pH 7.0), 1 mM DTT 및 0.2 ㎎/㎖ BSA)을 사용하여 5 μM로 희석하고 마이크로플레이트에 웰당 8 ㎕를 첨가하였다. 이어서, 분석 완충액 중 웰당 32 ㎕의 3.6 nM 가용성 에폭사이드 가수분해효소를 첨가하였다. 샘플을 실온에서 배양하고 분석 신호를 2 분 마다 8회 동안 플레이트비젼(PlateVision; 제이스(Zeiss)) 판독기 상에서 530 nm 여기 및 590 nm 방사 형광을 판독함으로써 모니터링하였다. 반응 속도, 억제율(%) 및 IC50 값을 어세이애널라이저(AssayAnalyzer) 및 콘도세오 소프트웨어(Condoseo software, 제네다타 아게(Genedata AG, 스위스 바젤 소재))를 사용하여 계산하였다. 모든 실험을 3회 수행하였다.
본 발명의 화합물을 sEH 활성을 억제하는 능력에 대하여 시험하였다. 실시예를 상기 분석에서 시험하였고 약 79 nM 내지 약 2792 nM의 IC50을 갖는 것을 발견하였다. 구체적인 화합물의 값을 표 1에 나타내었다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    R1-L1-A-L2-R2
    상기 식에서,
    A는 하기 화학식 Ia 및 Ib로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    [화학식 Ia]
    Figure 112016010691750-pct00065

    [상기 식에서,
    X는 CH이고;
    Y는 NH임]
    [화학식 Ib]
    Figure 112016010691750-pct00066

    [상기 식에서,
    X는 CH2이고;
    Y는 N임]
    L1은 -NH-C(O)- 또는 -SO2-이고;
    L2는 결합, -(CH2)1-3-, -C(O)-NH- 또는 -SO2-이고;
    R1은 할로겐으로 치환되거나 비치환된 -(CH2)1-3-페닐, 할로겐 또는 C1-C6 할로알킬로 치환되거나 비치환된 페닐, 또는 아다만틸이고;
    R2는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 -(CH2)1-3-페닐, 할로겐 또는 C1-C6 할로알킬로 치환되거나 비치환된 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고;
    (4-브로모페닐)[6-[(4-메틸페닐)설폰일]-1,6-다이아자스피로[3,3]헵트-1-일]메탄올, 6-[(4-메틸페닐)설폰일]-1-(페닐메틸)-1,6-다이아자스피로[3,3]헵탄, 2,6-비스[(4-메틸페닐)설폰일]-2,6-다이아자스피로[3,3]헵탄 및 2-페닐-6-(페닐메틸)-2,6-다이아자스피로[3,3]헵탄을 제외하되,
    L1 및 L2는 상이하다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    N-(2,4-다이클로로벤질)-1-(4-플루오로페닐설폰일)-1,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-카복스아미드;
    6-(4-클로로페닐설폰일)-N-(2,4-다이클로로벤질)-1,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-1-카복스아미드;
    N-(2,4-다이클로로벤질)-1-(피리미딘-2-일)-1,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-카복스아미드;
    벤질-1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-6-카복실산(3-페닐-프로필)-아미드;
    1-(4-클로로-벤젠설폰일)-1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-6-카복실산(3-페닐-프로필)-아미드;
    1-(4-클로로-벤젠설폰일)-1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-6-카복실산 아다만탄-1-일아미드;
    1-(4-클로로-벤젠설폰일)-1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-6-카복실산 2,4-다이클로로-벤질아미드;
    1-(4-클로로-벤젠설폰일)-1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-6-카복실산 2-트라이플루오로메톡시-벤질아미드; 및
    1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-6-카복실산(3-페닐-프로필)-아미드.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    N-(2,4-다이클로로벤질)-1-(4-플루오로페닐설폰일)-1,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-카복스아미드;
    N-(2,4-다이클로로벤질)-1-(피리미딘-2-일)-1,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-카복스아미드; 및
    1-(4-클로로-벤젠설폰일)-1,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-6-카복실산 2-트라이플루오로메톡시-벤질아미드.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IAb*의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 IAb*]
    Figure 112016010691750-pct00069

    상기 식에서,
    L1은 -NH-C(O)- 또는 -SO2-이고;
    L2는 결합, -(CH2)1-3-, -C(O)-NH- 또는 -SO2-이고;
    R1은 할로겐으로 치환되거나 비치환된 -(CH2)1-3-페닐, 할로겐 또는 C1-C6 할로알킬로 치환되거나 비치환된 페닐, 또는 아다만틸이고;
    R2는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 -(CH2)1-3-페닐, 할로겐 또는 C1-C6 할로알킬로 치환되거나 비치환된 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 인간을 제외한 동물에게 제 2 항 또는 제 3 항에 따른 화합물의 효과량을 투여함을 포함하는,
    과민성 방광, 배출구 폐색, 배출구 기능부전, 전립선 비대증, 간질성 방광염, 남성 발기 부전, 또는 골반 과민증;
    신경병성 통증, 염증성 통증, 수술 통증, 내장통, 치통, 월경통, 중추통, 만성 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통 또는 군발성 두통으로 인한 통증, 신경 손상으로 인한 통증, 신경염으로 인한 통증, 신경통, 중독으로 인한 통증, 허혈성 손상으로 인한 통증, 암 통증, 바이러스, 기생충 또는 세균 감염과 관련된 통증, 외상 후 손상, 또는 과민성 대장 증후군과 관련된 통증;
    급성 기관지염, 천식, 만성 기관지염, 인플루엔자, 폐 섬유증, 영아 돌연사 증후군, 성인 호흡 장애 증후군, 간(질) 폐 질환, 또는 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD);
    심장 비대, 심장 부정맥, 심근증, 관상 동맥성 심장 질환, 아테롬성 동맥 경화증, 재협착증, 심장 비대, 심근 경색, 또는 울혈성 심부전;
    비만, 고혈압, 당뇨병, 이상지질혈증, 또는 고콜레스테롤혈증;
    알츠하이머병, 픽 병, 피질기저 퇴행, 진행성 핵상 마비, 전측두엽 치매 및 파킨슨병, 근위축성 측색 경화증, 길랑 바레 증후군, 뫼비우스 증후군, 또는 투어렛 증후군;
    하시모토 갑상선염, 전신성 홍반성 루푸스, 수용체 자가면역, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 혈소판 감소성 자반병, 자가면역성 간염, 피부경화증, 다발성근염, 악성 빈혈, 특발성 애디슨병, 아드레날린 약물 내성, 두드러기성 및 아토피성 피부염, 자가면역성 혈관부종, 자가면역성 재생불량성 빈혈, 자가면역성 자율신경이상증, 자가면역성 간염, 면역성 내이병(AIED), 자가면역성 심근염, 자가면역성 췌장염, 자가면역성 망막증, 자가면역성 혈소판 감소성 자반병(ATP), 또는 자가면역성 두드러기;
    다발성 경화증, 건선, 홍반, 각막염, 크론병, 비염, 습진, 광알레르기 민감성, 내독소 쇼크, 또는 유육종증;
    동종이식거부, 이종이식거부 또는 대숙주성이식편병;
    신장 염증, 간 염증, 혈관 염증, 폐 염증, 안구 관련된 염증성 질병, 류마티스 관절염(RA), 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 건선, 접촉성 피부염, 지연 과민 반응, 알레르기성 비염, 또는 아토피성 피부염;
    암;
    뇌졸중;
    허혈성 캐스케이드, 또는 재관류 손상을 치료하는 방법.
  17. 제 2 항 또는 제 3 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는,
    과민성 방광, 배출구 폐색, 배출구 기능부전, 전립선 비대증, 간질성 방광염, 남성 발기 부전, 또는 골반 과민증;
    신경병성 통증, 염증성 통증, 수술 통증, 내장통, 치통, 월경통, 중추통, 만성 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통 또는 군발성 두통으로 인한 통증, 신경 손상으로 인한 통증, 신경염으로 인한 통증, 신경통, 중독으로 인한 통증, 허혈성 손상으로 인한 통증, 암 통증, 바이러스, 기생충 또는 세균 감염과 관련된 통증, 외상 후 손상, 또는 과민성 대장 증후군과 관련된 통증;
    급성 기관지염, 천식, 만성 기관지염, 인플루엔자, 폐 섬유증, 영아 돌연사 증후군, 성인 호흡 장애 증후군, 간(질) 폐 질환, 또는 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD);
    심장 비대, 심장 부정맥, 심근증, 관상 동맥성 심장 질환, 아테롬성 동맥 경화증, 재협착증, 심장 비대, 심근 경색, 또는 울혈성 심부전;
    비만, 고혈압, 당뇨병, 이상지질혈증, 또는 고콜레스테롤혈증;
    알츠하이머병, 픽 병, 피질기저 퇴행, 진행성 핵상 마비, 전측두엽 치매 및 파킨슨병, 근위축성 측색 경화증, 길랑 바레 증후군, 뫼비우스 증후군, 또는 투어렛 증후군;
    하시모토 갑상선염, 전신성 홍반성 루푸스, 수용체 자가면역, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 혈소판 감소성 자반병, 자가면역성 간염, 피부경화증, 다발성근염, 악성 빈혈, 특발성 애디슨병, 아드레날린 약물 내성, 두드러기성 및 아토피성 피부염, 자가면역성 혈관부종, 자가면역성 재생불량성 빈혈, 자가면역성 자율신경이상증, 자가면역성 간염, 면역성 내이병(AIED), 자가면역성 심근염, 자가면역성 췌장염, 자가면역성 망막증, 자가면역성 혈소판 감소성 자반병(ATP), 또는 자가면역성 두드러기;
    다발성 경화증, 건선, 홍반, 각막염, 크론병, 비염, 습진, 광알레르기 민감성, 내독소 쇼크, 또는 유육종증;
    동종이식거부, 이종이식거부 또는 대숙주성이식편병;
    신장 염증, 간 염증, 혈관 염증, 폐 염증, 안구 관련된 염증성 질병, 류마티스 관절염(RA), 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 건선, 접촉성 피부염, 지연 과민 반응, 알레르기성 비염, 또는 아토피성 피부염;
    암;
    뇌졸중;
    허혈성 캐스케이드, 또는 재관류 손상 치료를 위한 약학 조성물.
  18. 삭제
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