CN103958516B - 氮杂环丁烷化合物，组合物和它们作为可溶环氧化物水解酶的抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

所提供的是式I的化合物、立体异构体、互变异构体和其药用盐，其中A、L1、L2、R1和R2如本文所定义，使用这种化合物作为可溶环氧化物水解酶抑制剂的药物组合物和方法。R1‑L1‑A‑L2‑R2。

Description

氮杂环丁烷化合物，组合物和它们作为可溶环氧化物水解酶 的抑制剂的用途
发明领域
本发明涉及可用于患者的治疗和/或预防的氮杂环丁烷衍生物，并且特别地涉及可溶环氧化物水解酶(sEH)的抑制剂。所述化合物可用于治疗由sEH介导的疾病状态，包括生殖泌尿疾病状态、疼痛疾病状态、呼吸疾病状态、心血管疾病状态、代谢疾病状态、神经疾病状态、免疫疾病状态、炎性疾病状态、癌症、肾病、卒中、内皮功能障碍、局部缺血事件的预防和终末器官保护。
环氧化物水解酶是催化水向环氧化物的加成产生邻二醇的一组酶(Hammock等(1997)，在Comprehensive Toxicology：Biotransformation(Elsevier，纽约)中，第283-305页)。哺乳动物中的数种类型的环氧化物水解酶已经被表征，包括可溶环氧化物水解酶(sEH)，也称为胞液环氧化物水解酶、胆固醇环氧化物水解酶、白三烯A4(LTA4)水解酶、肝氧蛋白(hepoxilin)环氧化物水解酶和微粒体环氧化物水解酶(mEH)(Fretland和Omiecinski，Chemico-Biological Interactions，129：41-59(2000))。环氧化物水解酶已经在脊椎动物的包括心脏、肾和肝脏的多种组织中发现。
人类中的sEH(hsEH，EPHX2)是位于胞液和过氧物酶体两者中的具有水解酶和磷酸酶活性的双功能化同型二聚酶(Newman等，Prog.Lipid Res，44：1-51(2005))。具体地，sEH的C端基水解酶模体转化环氧二十碳三烯酸(EET)的四种区域异构体，即5，6-、8，9-、11，12-和14，15-环氧二十碳三烯酸(EET)。由这些底物水解产生的产物是二羟基二十碳三烯酸或DHETS，分别是5，6-、8，9-、11，12-和14，15-二羟基二十碳三烯酸，借此减少或消除EET的生物效应(Yu等，Circ.Res，87：992-7(2000))。作为底物已知的还有亚油酸的环氧化物，被称为白细胞毒素或异白细胞毒素。EET和白细胞毒素均由细胞色素P450单加氧酶家族的成员产生(Capdevila等，J.Lipid Res.，41：163-181(2000))。
最近已经描述了对于sEH的底物的结构要求(Morisseau等，Biochem.Pharmacol.63：1599-1608(2002))并且确定了晶体结构，以及其与抑制剂的共晶的结构(Argiriadi等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA96：10637-10642(1999))。也已经描述了sEH的多种抑制剂(Mullin和Hammock，Arch.Biochem.Biophys.216：423-439(1982)，Morisseau等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA96：8849-8854(1999)，McElroy等，J.Med.Chem.46：1066-1080(2003))。最近对于可溶环氧化物水解酶描述了羟基不饱和脂肪酸的磷酸化的形式的磷酸酶活性，使其成为双功能酶(Newman等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA100：1558-1563(2003))。
已经确定的EET的生理学作用是其在血管床的血管舒张中的作用。已经积累了证据证明EET实际上作为内皮源性超极化因子或EDHF发挥作用(Campbell等，Circ.Res.78：415-423(1996))。EET在内皮细胞中形成，通过以下机制诱导血管平滑肌细胞中的血管舒张：导致“maxi K”钾通道的活化，伴随超极化和松弛(Hu和Kim，Eur.J.Pharmacol.230：215-221(1993))。已经证实的是14，15-EET通过与细胞表面受体结合发挥其生理学作用，所述细胞表面受体通过胞内环AMP并通过涉及蛋白激酶A的信号传导机制调控(Wong等，J.LipidMed.Cell Signal.16：155-169(1997))。更近期，证实在冠状平滑肌中这种依赖EET的松弛通过鸟嘌呤核苷酸结合蛋白Gsα发生，伴随ADP-核糖基化(Li等，Circ.Res.85：349-56(1999))。备选地，最近已经显示阳离子通道TRPV4由小鼠主动脉血管内皮细胞中的5，6-EET活化(Watanabe等，Nature424：434-438(2003))。这引起了人们对于将EET和可溶环氧化物水解酶作为抗高血压药物的靶点的兴趣。实际上，与野生型对照比较，敲除sEH的雄性小鼠具有降低的血压(Sinal等，J.Biol.Chem.275：40504-40510(2000))。此外，自发性高血压大鼠中sEH的抑制导致血压降低(Yu等，Circ.Res.87：992-998(2000))。
已经提出了或者增加EET的合成或者防止EET的降解(具有降低的DHET水平)的EET模拟或药理学干涉作为对于多种疾病的潜在的治疗策略。进一步假定的是，起因于sEH抑制的NF-kappaB通道的抑制可能对于多种疾病状态具有治疗效果(Shen，ExpertOpin.Ther.Patents，20(7)：941-956(2010))。
sEH抑制剂被证明为可用于治疗炎性疾病状态，例如类风湿性关节炎，以及心血管疾病状态，如高血压、心肌梗死、肾病和缺血性卒中(Fang等，Drugs ofthe Future，34(7)：579-585(2009)，Shen，Expert Opin.Ther.Patents，20(7)：941-956(2010)，US20070117782；WO2003/002555)。
sEH抑制剂的进一步适应证被称为是具有II型糖尿病的患者中的肾病(US20090018092和WO2005/089380)。
sEH的抑制剂可以用于治疗生殖泌尿疾病状态，包括平滑肌失调状态如勃起功能障碍、膀胱过度活动症，子宫挛缩和肠易激综合征(US20090270452、US2009082402、WO2008/074678)。
sEH抑制剂被提出为减少由中性白细胞引起的肺浸润(US20050222252、WO2005/094373)并且在减少肺中的中性白细胞数目上表现为具有协同作用，指示sEH抑制剂也许可用于治疗阻塞性肺病状态，限制性气管疾病状态和哮喘(Shen，ExpertOpin.Ther.Patents，20(7)：941-956(2010)，US20050222252)。
sEH抑制剂也被称为可用于治疗神经性疼痛(WO2009/062073)。
sEH抑制剂进一步被报道为可用于治疗代谢病症，包括肥胖症、高血压、糖尿病和高胆固醇血症(Shen，Expert Opin.Ther.Patents，20(7)：941-956(2010)，US20080221105)。
所发现的是sEH抑制剂在T淋巴细胞介导的免疫和自身免疫疾病状态的治疗上是有效的(WO2000/23060)。
进一步研究展现了sEH抑制剂对减少来自卒中的损害的效果(US20060148744)。
本发明的目的是新的式I的化合物，其立体异构体、互变异构体或药用盐，它们用于治疗由sEH介导的疾病状态的用途，所述疾病状态包括生殖泌尿疾病状态、疼痛疾病状态、呼吸疾病状态、心血管疾病状态、代谢疾病状态、神经疾病状态、免疫疾病状态、炎性疾病状态、癌症、肾病、卒中、内皮功能障碍、局部缺血事件的预防和终末器官保护，以及基于根据本发明的化合物的药物在疾病的控制或预防中的用途。
发明内容
本发明涉及式I的氮杂环丁烷衍生物：
R1-L1-A-L2-R2 I
其中
A选自由Ia、Ib或Ic组成的组：
其中
X是N或CH；
Y是NH或CH2；或
其中
X是NH或CH2；
Y是N或CH；或
其中
L1是键、-(CH2)1-3-、-NH-(CH2)0-3-C(O)-、-(CH2)0-3-C(O)-、-(CH2)0-3-SO2-或-(CH2)0-3-NR3-C(O)-；
L2是键、-(CH2)1-3-、-C(O)-(CH2)0-3-NH-、-NH-(CH2)0-3-C(O)-NH-、-(CH2)0-3-C(O)-、-(CH2)0-3-SO2-或-(CH2)0-3-NR3-C(O)-；
R1是苯基、5或6元杂芳基、金刚烷基或-(CH2)1-3-苯基，其中这种苯基、杂芳基或金刚烷基是未被取代的或被一至三个R5取代的；
R2是苯基、5或6元杂芳基或-(CH2)1-3-苯基，其中这种苯基或杂芳基是未被取代的或被一至三个R5取代的；
R3是氢或低级烷基；
R4是氢或低级烷基；
R5是卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基或-C(O)OR4，或者
其立体异构体、互变异构体或药用盐，除(4-溴苯基)[6-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1，6-二氮杂螺[3，3]庚-1-基]甲酮、6-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-(苯基甲基)-1，6-二氮杂螺[3，3]庚烷、2，6-双[(4-甲基苯基)磺酰基]-2，6-二氮杂螺[3，3]庚烷和2-苯基-6-(苯基甲基)-2，6-二氮杂螺[3，3]庚烷之外，条件是当L2是-C(O)-NH-时，L1不是-CH2-，条件是当L2是-CH2-时，L1不是键，条件是当L2是-SO2-时，L1不是-CH2-并且条件是L1和L2是不同的。
发明详述
定义
除非另外定义，本文使用的技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。本文参考本领域技术人员已知的多种方法和材料。给出药理学的一般原理的标准参考著作包括Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版，McGraw Hill Companies Inc.，纽约(2001)。
如本文所使用的术语“一个”或“一种”实体是指一个或多个该实体；例如，某一化合物是指一个或多个化合物或至少一个化合物。像这样，术语“一个”(或“一种”)，“一个或多个”以及“至少一个”在本文可以可交换地使用。
如本说明书中使用的，无论是在过渡短语还是在权利要求主体中，术语″包含″和″包括″要解释为具有开放式含义。换言之，该术语与术语″至少具有″或″至少包括″同义地解释。当在方法的上下文中使用时，术语″包括″意指至少包括所述步骤的方法，但也可以包括另外的步骤。当在化合物或组合物的上下文中使用时，术语″包括″意指化合物或组合物至少包括所述特征或组分，但还可以包括另外的特征或组分。
如本文所使用的，除非另外具体地指出，单词″或″以″和/或″的″包括性″含义使用，而不是″或者…或者…″的″排除性″含义。
如本文所使用的，除非另外具体地指出，术语“包括”和“包含”以“包括，但不限于”的意义使用。
术语″烷基″是指具有一至七个C原子的饱和直链或支链单价烃基团(C1-C7烷基)。特别地，烷基是“低级烷基”，即(C1-C6)烷基。C0是指键。烷基的实例包括甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、异丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、仲丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)和1-庚基。
术语“卤代烷基”或“低级卤代烷基”是指如本文所定义的“烷基”或“低级烷基”，其中一个或多个碳原子被一个或多个卤素原子取代。
如本文所使用的术语″烷氧基″意指-O-烷基，其中“烷基”如上所定义，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它们的同分异构体。如本文所使用的″低级烷氧基″是指具有如之前所定义的″低级烷基″基团的“烷氧基”基团。
术语“卤代烷氧基”或“低级卤代烷氧基”是指“烷氧基”或“低级烷氧基”，其中一个或多个碳原子被一个或多个卤素原子取代。
“卤代”或“卤素”是指F、Cl、Br或I。
术语″杂芳基″是指5或6元芳族碳环基团，其中至少一个环原子是氮，余下的环原子是碳。“杂芳基”的实例包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基。特别地，“杂芳基”是嘧啶基。
术语“生殖泌尿疾病状态(genitourinary disease state)”是指与泌尿道相关的疾病状态，包括膀胱过度活动症(overactive bladder)；出口阻塞(outlet obstruction)；出口功能不全(outlet insufficiency)；良性前列腺增生症(benign prostatichyperplasia)；间质性膀胱炎(interstitial cystitis)；雄性勃起功能障碍(maleerectile dysfunction)和骨盆过敏(pelvic hypersensitivity)。特别地，本发明的化合物可以用于治疗与以上疾病状态相关的症状，例如，尿急(urgency)、尿频(frequency)、膀胱容量改变(altered bladder capacity)、失禁(incontinence)、排尿阈值(micturitionthreshold)、膀胱收缩不稳定(unstable bladder contractions)、括约肌痉挛(sphincteric spasticity)、逼尿肌反射亢进(detrusor hyperreflexia)(神经性膀胱功能障碍(neurogenic bladder))、逼尿肌不稳定(detrusor instability)、良性前列腺增生症(benign prostatic hyperplasia)(BPH)、尿道狭窄病(urethral stricture disease)、肿瘤(tumors)、流速低(loW flow rates)、开始排尿困难(difficulty in initiatingurination)、尿急(urgency)、尿道运动过度(urethral hypermobility)、内因性括约肌缺损(intrinsic sphincteric deficiency)、混合型失禁(mixed incontinence)、压力性失禁(stress incontinence)、骨盆痛(pelvic pain)、间质(细胞)膀胱炎(interstitial(cell)cystitis)、前列腺痛(prostadynia)、前列腺炎(prostatis)、外阴痛(vulvadynia)、尿道炎(urethritis)、睾丸痛(orchidalgia)，以及与膀胱过度活动症相关的其它症状。
术语″疾病状态”是指任何疾病、病症、症状、失调或迹象。
“呼吸疾病状态(respiratory disease state)”是指呼吸道的所有疾病状态，包括急性支气管炎(acute bronchitis)；哮喘(asthma)；慢性支气管炎(chronicbronchitis)；流行性感冒(influenza)；肺纤维化(pulmonary fibrosis)；婴儿猝死综合征(sudden infant death syndrome)；成人呼吸窘迫综合征(adult respiratory distresssyndrome)；间质性肺病(interstitial lung disease)；和慢性阻塞性肺病(chronicobstructive pulmonary disease)(COPD)。
“疼痛疾病状态(pain disease states)”意指任意疼痛疾病状态，包括神经性疼痛(neuropathic pain)；炎性痛(inflammatory pain)；手术痛(surgical pain)；内脏痛(visceral pain)；牙痛(dental pain)；月经前痛(premenstrual pain)；中枢性痛(central pain)；慢性痛(chronic pain)，归因于烧伤的疼痛(pain due to burns)；归因于偏头痛或丛集性头痛的疼痛(pain due to migraine or cluster headaches)；归因于神经创伤的疼痛(pain due to nerve injury)；归因于神经炎的疼痛(pain due toneuritis)；神经痛(neuralgias)；归因于中毒的疼痛(pain due to poisoning)；归因于缺血性损伤的疼痛(pain due to ischemic injury)；癌症疼痛(cancer pain)；与病毒、寄生虫或细菌感染相关的疼痛(pain related to viral，parasitic or bacterialinfection)；创伤后疼痛(post-traumatic injury)；或与肠易激综合征相关的疼痛(painassociated with irritable bowel syndrome)。
“代谢疾病状态(metabolic disease states)”意指任意代谢疾病状态，包括肥胖症(obesity)；高血压(hypertension)；糖尿病(diabetes)；和异常脂血症(dyslipidemias)，包括高胆固醇血症(hypercholesterolemia)。
“炎性疾病状态(inflammatory disease states)”意指特征在于炎症的任意疾病状态，包括肾炎(renal inflammation)；肝炎(hepatic inflammation)；脉管炎(vascularinflammation)；肺炎(lung inflammation)；与眼相关的炎性疾病(inflammatorydiseases related to the eyes)；类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)(RA)；炎性肠病(inflammatory bowel disease)；克罗恩病(Crohn's disease)；溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)；银屑病(psoriasis)；接触性皮炎(contact dermatitis)；迟发型过敏反应(delayed hypersensitivity reactions)；溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis)；变态反应性鼻炎(allergic rhinitis)；或特应性皮炎(atopic dermatitis)。特别地，炎性疾病状态是类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)(RA)。
“心血管疾病状态(cardiovascular disease states)”意指涉及心脏或血管的一类疾病状态，包括心脏肥大(cardiac hypertrophy)；心律不整(cardiac arrhythmia)；心肌病(cardiomyopathy)；冠心病(coronary heart disease)；动脉粥样硬化(atherosclerosis)；再狭窄(restenosis)；心脏扩大(cardiomegaly)；心肌梗死(myocardial infarction)；或充血性心力衰竭(congestive heart failure)。
“神经疾病状态(neurological disease states)”意指神经系统的任意疾病状态，包括阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)；皮克病(Pick's disease)；皮质基底退化(corticobasal degeneration)；进行性核上麻痹(progressive supranuclear palsy)；额颞性痴呆和帕金森综合征(frontotemporal dementia and parkinsonism)；肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)；格-巴二氏综合征(Guillain-Barrésyndrome)；默比乌斯综合征(Mobius syndrome)；和多动秽语综合征(Tourette syndrome)。
“卒中(stroke)”意指缺血性和出血性卒中(ischemic and hemorrhagicstroke)，特别地缺血性卒中。
“终末器官保护(end organ protection)”是指保护由循环系统供养的主要器官不受归因于失控高血压(uncontrolled hypertension)、低血压(hypotension)或血容量不足(hypovolemia)的损坏，包括肾脏保护、大脑保护和心脏保护。
“局部缺血事件(ischemic events)”意指与缺血级联反应(ischemic cascade)相关的事件，包括再灌注损伤(reperfusion injuries)。
“免疫疾病状态(immunological disease states)”包括(1)自身免疫性疾病状态(autoimmune disease states)，(2)与T淋巴细胞介导的免疫应答相关的疾病状态(disease states associated with T-lymphocyte mediated immune responses)，(3)移植(transplantation)；同种异体移植和异种移植排异(allograft and xenograft rejection)和(4)移植物抗宿主病(graft versus host disease)。
“自身免疫性疾病状态(autoimmune disease states)”意指由身体对在身体中正常存在的物质和组织的过度免疫应答造成的任意疾病状态，包括以下疾病状态：淋巴瘤性甲状腺肿(Hashimoto thyroiditis)；系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematous)；受体自身免疫(receptor autoimmunity)；自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolyticanemia)；自身免疫性血小板减少性紫癜(autoimmune thrombocyogpenic purpura)；自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis)；硬皮病(scleroderma)；多肌炎(polymyositis)；恶性贫血(pernicious anemia)；特发性阿迪生病(idiopathic Addison's disease)；肾上腺素能药抗药性(adrenergic drug resistance)；荨麻疹和特异性皮炎(uticaria andatopic dermatitis)；自身免疫性血管性水肿(autoimmune angioedema)；自身免疫性再生障碍性贫血(autoimmune aplastic anemia)；自身免疫性自主神经机能异常(autoimmunedysautonomia)；自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis)；自身免疫性高脂血症(autoimmune hyperlipidemia)；自身免疫性免疫缺陷(autoimmune immunodeficiency)；自身免疫性内耳疾病(autoimmune inner ear disease)(AIED)；自身免疫性心肌炎(autoimmune myocarditis)；自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis)；自身免疫性视网膜病变(autoimmune retinopathy)；自身免疫性血小板减少性紫癜(autoimmunethrombocytopenic purpura)(ATP)；和自身免疫性荨麻疹(autoimmune urticarial)。
“与T淋巴细胞介导的免疫应答相关的疾病状态(disease states associatedwith T-lymphocyte mediated immune responses)”意指与T淋巴细胞介导的免疫应答相关的任意疾病状态，包括以下疾病状态：多发性硬化(multiple sclerosis)；银屑病(psoriasis)；红斑(erythemas)；角膜炎(keratitis)；克罗恩病(Crohns disease)；鼻炎(rhinitis)；exzemma；光变应性过敏(photoallergic sensitivity)；内毒素性休克(endotoxin-shock)；和结节病(sarcoidosis)。
术语“癌症(cancer)”和“癌(cancerous)”是指或描述以不受控细胞生长为典型特征的患者中的生理学状态。“肿瘤”包含一种或多种癌细胞。癌症的实例包括癌(carcinoma)；淋巴瘤(lymphoma)；母细胞瘤(blastoma)；肉瘤(sarcoma)；和白血病(leukemia)或淋巴恶性肿瘤(lymphoid mallgnancies)。这种癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌症(squamous cell cancer)(例如，上皮鳞状细胞癌症(epithelial squamouscell cancer))；肺癌(lung cancer)，包括小细胞肺癌(small-cell lung cancer)、非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer)(“NSCLC”)、肺的腺癌(adenocarcinoma of thelung)和肺的鳞状癌(squamous carcinoma of the lung)；腹膜的癌症(cancer of theperitoneum)；肝细胞癌(hepatocellular cancer)；胃或胃脏癌(gastric or stomachcancer)；胰腺癌(pancreatic cancer)；胶质母细胞瘤(glioblastoma)；宫颈癌(cervicalcancer)；卵巢癌(ovarian cancer)；肝癌(liver cancer)；膀胱癌(bladder cancer)；肝细胞瘤(hepatoma)；乳腺癌(breast cancer)；结肠癌(colon cancer)；直肠癌(rectalcancer)；结直肠癌(colorectal cancer)；子宫内膜或子宫癌(endometrial or uterinecarcinoma)；唾液腺癌(salivary gland carcinoma)；肾或肾脏癌(kidney or renalcancer)；前列腺癌(prostate cancer)；外阴癌(vulval cancer)；甲状腺癌(thyroidcancer)；肝癌(hepatic carcinoma)；肛门癌(anal carcinoma)；阴茎癌(penilecarcinoma)；以及头颈癌(head and neck cancer)。
术语″治疗有效量″意指(i)治疗或预防特定的疾病状态，(ii)削弱、改善或消除一个或多个特定的疾病状态的症状，或(iii)防止或延缓本文描述的特定疾病状态的一个或多个症状的发作的本发明的化合物的量。在癌症的情况下，药物的治疗有效量可以减少癌症细胞的数目；减小肿瘤尺寸；抑制(即，减缓至一定程度和备选地停止)癌症细胞扩散至周边器官中；抑制(即，减缓至一定程度和备选地停止)肿瘤转移；将肿瘤生长抑制至一定程度；和/或将与癌症相关的一个或多个症状减轻至一定程度。至药物可以防止生长和/或杀死现有的癌症细胞的程度，它可以是抑制细胞生长的和/或细胞毒性的。对于癌症治疗，疗效可以，例如，通过评估疾病进展时间(TTP)和/或测定响应速率(RR)测量。在免疫疾病状态的情况下，治疗有效量是足以降低或减轻过敏症状、自身免疫性和/或炎性疾病状态的症状，或急性炎症反应的症状(例如哮喘)的量。
术语“立体异构体”是指具有相同的化学构造，但是在原子或基团的空间排列方面不同的化合物。立体异构体包括非对映异构体、对映体等。
“非对映异构体”是指具有两个以上手性中心并且其分子彼此不是镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光学性质和反应性。非对映异构体的混合物可以在高分辨分析程序如电泳和色谱中分离。
“对映体”是指化合物彼此为不重叠镜像的两个立体异构体。
这里使用的立体化学定义和约定通常遵循S.P.Parker编辑的McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，纽约；和Eliel，E.和Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，纽约，1994。很多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们具有旋转平面偏振光的偏振面的能力。在描述光活性化合物中，使用前缀D和L，或R和S表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。采用前缀d和l或(+)和(-)标记平面偏振光被化合物旋转的符号，(-)或1意指化合物是左旋的。具有前缀(+)或d的化合物是右旋的。对于给定化学结构，这些立体异构体是等同的，除非它们是彼此的镜像。特定的立体异构体还可以被称为对映体，并且这种同分异构体的混合物通常被称为对映体混合物。对映体的50：50混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，其可以在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性的情况下出现。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指没有光活性的两种对映体物种的等摩尔混合物。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可经由低能垒互相转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子互变异构体)包括经由质子的迁移的互变，如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重排的互变。
如本文所使用的术语“药用盐”是指由本申请包括的化合物的药用有机或无机盐。“药用盐”包括酸和碱加成盐两者。药用盐可以包括另一个分子如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他抗衡离子的包含物。抗衡离子可以是任意有机或无机部分，其稳定化母体化合物上的电荷。此外，药用盐可以在其结构中具有多于一个带电原子。多重带电原子是药用盐的一部分的情况可以具有多个抗衡离子。因此，药用盐可以具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子，例如二盐酸盐或二甲酸盐。
“药用酸加成盐”是指保持游离碱的生物有效性和性质并且不是生物学或以其他方式不适宜的与以下各项形成的那些盐：无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等，以及有机酸，可以选自脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧基和磺基类的有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、氨茴酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、扑酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
“药用碱加成盐”包括得自无机碱的那些，如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。特别的碱加成盐是铵、钾、钠、钙和镁盐。得自药用有机无毒碱的盐包括以下各项的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、三羟甲基氨基甲烷、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。特别地，有机非毒性碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三羟甲基氨基甲烷、二环己基胺、胆碱和咖啡因。
SEH抑制剂化合物
本发明涉及式I的氮杂环丁烷衍生物：
R1-L1-A-L2-R2 I
其中
A选自由Ia、Ib或Ic组成的组：
其中
X是N或CH；
Y是NH或CH2；或
其中
X是NH或CH2；
Y是N或CH；或
其中
L1是键、-(CH2)1-3-、-NH-(CH2)0-3-C(O)-、-(CH2)0-3-C(O)-、-(CH2)0-3-SO2-或-(CH2)0-3-NR3-C(O)-；
L2是键、-(CH2)1-3-、-C(O)-(CH2)0-3-NH-、-NH-(CH2)0-3-C(O)-NH-、-(CH2)0-3-C(O)-、-(CH2)0-3-SO2-或-(CH2)0-3-NR3-C(O)-；
R1是苯基、5或6元杂芳基、金刚烷基或-(CH2)1-3-苯基，其中这种苯基、杂芳基或金刚烷基是未被取代的或被一至三个R5取代的；
R2是苯基、5或6元杂芳基或-(CH2)1-3-苯基，其中这种苯基或杂芳基是未被取代的或被一至三个R5取代的；
R3是氢或低级烷基；
R4是氢或低级烷基；
R5是卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基，或-C(O)OR4，或
其立体异构体、互变异构体或药用盐，除(4-溴苯基)[6-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1，6-二氮杂螺[3，3]庚-1-基]甲酮、6-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-(苯基甲基)-1，6-二氮杂螺[3，3]庚烷、2，6-双[(4-甲基苯基)磺酰基]-2，6-二氮杂螺[3，3]庚烷和2-苯基-6-(苯基甲基)-2，6-二氮杂螺[3，3]庚烷之外，条件是当L2是-C(O)-NH-时，L1不是-CH2-，条件是当L2是-CH2-时，L1不是键，条件是当L2是-SO2-时，L1不是-CH2-并且条件是L1和L2是不同的。
包含至少一个-C(＝O)-NH-基团的本申请的化合物与具有其他侧链的类似物相比，展现出乎意料的增强的抑制活性。
除非另外提及，波浪线表示连接位置。
在式I的一个实施方案中，X是N并且Y是CH2：
其中
L1是键、-(CH2)0-3-C(O)-、-(CH2)0-3-SO2-；
L2是-C(O)-(CH2)0-3-NH-；
R1是苯基或5或6元杂芳基，其中这种苯基或杂芳基是未被取代的或被一个R5取代的；
R2是苯基或-(CH2)1-3-苯基，其中这种苯基是未被取代的或被两个R5取代的；
R4是氢；
R5是-C(O)OR4，或者
其立体异构体、互变异构体或药用盐。
在式IAa的一个实施方案中，L1是键、-C(O)-或-SO2-。
在式IAa的一个实施方案中，L1是键、-C(O)-或-SO2-并且R1是苯基或嘧啶基，其中这种苯基或嘧啶基是未被取代的或被一个R5取代的。
在式IAa的一个实施方案中，L1是键、-C(O)-或-SO2-并且R1是苯基或嘧啶基，其中这种苯基或嘧啶基是未被取代的或在4位被一个R5取代的。
在式IAa的一个实施方案中，L1是键、-C(O)-或-SO2-并且R1是苯基或嘧啶基，其中这种苯基或嘧啶基是未被取代的或在4位被一个R5取代的，并且其中R5是-C(O)OR4。
在式IAa的一个实施方案中，L1是键、-C(O)-或-SO2-并且R1是苯基或嘧啶基，其中这种苯基或嘧啶基是未被取代的或在4位被一个R5取代的，并且其中R5是-C(O)OH。
在式IAa的一个实施方案中，L1是键、-C(O)-或-SO2-，R1是苯基或嘧啶基，其中这种苯基或嘧啶基是未被取代的或在4位被一个R5取代的，并且其中R5是-C(O)OH并且L2是-C(O)-NH-。
在式IAa的一个实施方案中，L1是键，-C(O)-或-SO2-，R1是苯基或嘧啶基，其中这种苯基或嘧啶基是未被取代的或在4位被一个R5取代的，并且其中R5是-C(O)OH，L2是-C(O)-NH-并且R2是未取代的或被两个R5取代的-CH2-苯基。
在式IAa的一个实施方案中，L1是键、-C(O)-或-SO2-，R1是苯基或嘧啶基，其中这种苯基或嘧啶基是未被取代的或在4位被一个R5取代的，并且其中R5是-C(O)OH，L2是-C(O)-NH-并且R2是未取代的或在2和4位被两个R5取代的-CH2-苯基。
在式IAa的一个实施方案中，L1是键、-C(O)-或-SO2-，R1是苯基或嘧啶基，其中这种苯基或嘧啶基是未被取代的或在4位被一个R5取代的，并且其中R5是-C(O)OH，L2是-C(O)-NH-并且R2是未取代的或在2和4位被两个卤素取代的-CH2-苯基。
在式IAa的一个实施方案中，L1是键、-C(O)-或-SO2-，R1是苯基或嘧啶基，其中这种苯基或嘧啶基是未被取代的或在4位被一个R5取代的，并且其中R5是-C(O)OH，L2是-C(O)-NH-并且R2是未取代的或在2和4位被两个-Cl取代的-CH2-苯基。
在式I的一个实施方案中，X是CH2并且Y是N：
其中
L1是-NH-(CH2)0-3-C(O)-；或-(CH2)0-3-SO2-；
L2是键、-(CH2)1-3-、-C(O)-(CH2)0-3-NH-或-(CH2)0-3-SO2-；
R1是苯基、金刚烷基或-(CH2)1-3-苯基，其中这种苯基或金刚烷基是未被取代的或被一个或两个R5取代的；
R2是苯基或-(CH2)1-3-苯基，其中这种苯基是未被取代的或被一个或两个R5取代的；
R5是卤素、低级卤代烷基或低级卤代烷氧基；或
其立体异构体、互变异构体或药用盐。
在式IAb*的一个实施方案中，L1是-NH-C(O)-或-SO2-。
在式IAb*的一个实施方案中，L1是-NH-C(O)-或-SO2-并且R1是苯基、金刚烷基、-CH2-苯基、-(CH2)2-苯基或-(CH2)3-苯基，其中这种苯基或金刚烷基是未被取代的或被一个或两个R5取代的。
在式IAb*的一个实施方案中，L1是-NH-C(O)-或-SO2-并且R1是苯基、金刚烷基、-CH2-苯基、-(CH2)2-苯基或-(CH2)3-苯基，其中这种苯基或金刚烷基是未被取代的或在2和/或4位被一个或两个R5取代的。
在式IAb*的一个实施方案中，L1是-NH-C(O)-或-SO2-并且R1是苯基、金刚烷基、-CH2-苯基、-(CH2)2-苯基或-(CH2)3-苯基，其中这种苯基或金刚烷基是未被取代的或在2-和/或4位被一个或两个R5取代的，其中这种R5是卤素或低级卤代烷氧基。
在式IAb*的一个实施方案中，L1是-NH-C(O)-或-SO2-并且R1是苯基、金刚烷基、-CH2-苯基、-(CH2)2-苯基或-(CH2)3-苯基，其中这种苯基或金刚烷基是未被取代的或在2和/或4位被一个或两个R5取代的，其中这种R5是-Cl或-OCF3。
在式IAb*的一个实施方案中，L1是-NH-C(O)-或-SO2-，R1是苯基、金刚烷基、-CH2-苯基、-(CH2)2-苯基或-(CH2)3-苯基，其中这种苯基或金刚烷基是未被取代的或被一个或两个R5取代的，其中这种R5是-Cl或-OCF3并且L2是键、-CH2-、-C(O)-NH-或-SO2-。
在式IAb*的一个实施方案中，L1是-NH-C(O)-或-SO2-，R1是苯基、金刚烷基、-CH2-苯基、-(CH2)2-苯基或-(CH2)3-苯基，其中这种苯基或金刚烷基是未被取代的或被一个或两个R5取代的，其中这种R5是-CI或-OCF3，L2是键、-CH2-、-C(O)-NH-或-SO2-并且R2是苯基、嘧啶基或-CH2-苯基，其中这种苯基或嘧啶基是未被取代的或被一个或两个R5取代的。
在式IAb*的一个实施方案中，L1是-NH-C(O)-或-SO2-，R1是苯基、金刚烷基、-CH2-苯基、-(CH2)2-苯基或-(CH2)3-苯基，其中这种苯基或金刚烷基是未被取代的或被一个或两个R5取代的，其中这种R5是-Cl或-OCF3，L2是键、-CH2-、-C(O)-NH-或-SO2-并且R2是苯基、嘧啶基或-CH2-苯基，其中这种苯基或嘧啶基是未被取代的或在2和/或4位被一个或两个R5取代的。
在式IAb*的一个实施方案中，L1是-NH-C(O)-或-SO2-，R1是苯基、金刚烷基、-CH2-苯基、-(CH2)2-苯基或-(CH2)3-苯基，其中这种苯基或金刚烷基是未被取代的或被一个或两个R5取代的，其中这种R5是-Cl或-OCF3，L2是键、-CH2-、-C(O)-NH-或-SO2-并且R2是苯基、嘧啶基或-CH2-苯基，其中这种苯基或嘧啶基是未被取代的或在2和/或4位被一个或两个R5取代的，其中R5是卤素或低级卤代烷基。
在式IAb*的一个实施方案中，L1是-NH-C(O)-或-SO2-，R1是苯基、金刚烷基、-CH2-苯基、-(CH2)2-苯基或-(CH2)3-苯基，其中这种苯基或金刚烷基是未被取代的或被一个或两个R5取代的，其中这种R5是-Cl或-OCF3，L2是键、-CH2-、-C(O)-NH-或-SO2-并且R2是苯基、嘧啶基或-CH2-苯基，其中这种苯基或嘧啶基是未被取代的或在2和/或4位被一个或两个R5取代的，其中R5是-F、-Cl或-CF3。
在式I的一个实施方案中，X是CH2并且Y是CH：
其中
L1是-(CH2)0-3-SO2-；
L2是-C(O)-(CH2)0-3-NH-或-NH-(CH2)0-3-C(O)-NH-；
R1是苯基，其中这种苯基是未被取代的或被一个R5取代的；
R2是-(CH2)1-3-苯基，其中这种苯基是未被取代的或被两个R5取代的；
R5是卤素，或
其立体异构体、互变异构体或药用盐。
在式IAb**的一个实施方案中，L1是-SO2-。
在式IAb**的一个实施方案中，L1是-SO2-并且R1是苯基，其中这种苯基是被一个R5取代的。
在式IAb**的一个实施方案中，L1是-SO2-并且R1是苯基，其中这种苯基是在2或4位被一个R5取代的。
在式IAb**的一个实施方案中，L1是-SO2-并且R1是苯基，其中这种苯基是在2或4位被一个R5取代的，其中R5是卤素。
在式IAb**的一个实施方案中，L1是-SO2-并且R1是苯基，其中这种苯基是在2或4位被一个R5取代的，其中R5是-Cl。
在式IAb**的一个实施方案中，L1是-SO2-，R1是苯基，其中这种苯基是在2或4位被一个R5取代的，其中R5是-Cl并且L2是-NH-C(O)-NH-或-C(O)-NH-。
在式IAb**的一个实施方案中，L1是-SO2-，R1是苯基，其中这种苯基是在2或4位被一个R5取代的，其中R5是-Cl，L2是-NH-C(O)-NH-或-C(O)-NH-并且R2是-CH2-苯基、-(CH2)2-苯基或-(CH2)3-苯基，其中这种苯基是未被取代的或被两个R5取代的。
在式IAb**的一个实施方案中，L1是-SO2-，R1是苯基，其中这种苯基是在2或4位被一个R5取代的，其中R5是-Cl，L2是-NH-C(O)-NH-或-C(O)-NH-并且R2是-CH2-苯基、-(CH2)2-苯基或-(CH2)3-苯基，其中这种苯基是未被取代的或在2和4位被两个R5取代的。
在式IAb**的一个实施方案中，L1是-SO2-，R1是苯基，其中这种苯基是在2或4位被一个R5取代的，其中R5是-Cl，L2是-NH-C(O)-NH-或-C(O)-NH-并且R2是-CH2-苯基、-(CH2)2-苯基或-(CH2)3-苯基，其中这种苯基是未被取代的或在2和4位被两个卤素取代的。
在式IAb**的一个实施方案中，L1是-SO2-，R1是苯基，其中这种苯基是在2-或4位被一个R5取代的，其中R5是-Cl，L2是-NH-C(O)-NH-或-C(O)-NH-并且R2是-CH2-苯基、-(CH2)2-苯基或-(CH2)3-苯基，其中这种苯基是未被取代的或在2和4位被两个-Cl取代的。
式I的一个实施方案是：
其中：
L1是键、-(CH2)0-3-C(O)-或-(CH2)0-3-SO2-；
L2是-(CH2)1-3-；
R1是苯基或5或6元杂芳基，其中这种苯基或杂芳基是未被取代的或被一个R5取代的；
R2是苯基，其中这种苯基是未被取代的或被两个R5取代的；
R4是氢或低级烷基；
R5是卤素或-C(O)OR4，或者
其立体异构体、互变异构体或药用盐。
在式IAc的一个实施方案中，L1是键、-C(O)-或-SO2-。
在式IAc的一个实施方案中，L1是键，-C(O)-或-SO2-，并且R1是苯基或嘧啶基，其中这种苯基或嘧啶基是未被取代的或被一个R5取代的。
在式IAc的一个实施方案中，L1是键、-C(O)-或-SO2-，并且R1是苯基或嘧啶基，其中这种苯基或嘧啶基是未被取代的或在4位被一个R5取代的。
在式IAc的一个实施方案中，L1是键、-C(O)-或-SO2-，并且R1是苯基或嘧啶基，其中这种苯基或嘧啶基是未被取代的或在4位被一个R5取代的，其中R5是-C(O)OR4。
在式IAc的一个实施方案中，L1是键、-C(O)-或-SO2-，并且R1是苯基或嘧啶基，其中这种苯基或嘧啶基是未被取代的或在4位被一个R5取代的，其中R5是-C(O)OH。
在式IAc的一个实施方案中，L1是键，-C(O)-，或-SO2-，R1是苯基或嘧啶基，其中这种苯基或嘧啶基是未被取代的或在4位被一个R5取代的，其中R5是-C(O)OH并且L2是-CH2-。
在式IAc的一个实施方案中，L1是键、-C(O)-或-SO2-，R1是苯基或嘧啶基，其中这种苯基或嘧啶基是未被取代的或在4位被一个R5取代的，其中R5是-C(O)OH，L2是-CH2-并且R2是苯基，其中这种苯基是被两个R5取代的。
在式IAc的一个实施方案中，L1是键、-C(O)-或-SO2-，R1是苯基或嘧啶基，其中这种苯基或嘧啶基是未被取代的或在4位被一个R5取代的，其中R5是-C(O)OH，L2是-CH2-并且R2是苯基，其中这种苯基是在2位和4位被两个R5取代的。
在式IAc的一个实施方案中，L1是键、-C(O)-或-SO2-，R1是苯基或嘧啶基，其中这种苯基或嘧啶基是未被取代的或在4位被一个R5取代的，其中R5是-C(O)OH，L2是-CH2-并且R2是苯基，其中这种苯基是在2位和4位被两个卤素取代的。
在式IAc的一个实施方案中，L1是键、-C(O)-或-SO2-，R1是苯基或嘧啶基，其中这种苯基或嘧啶基是未被取代的或在4位被一个R5取代的，其中R5是-C(O)OH，L2是-CH2-并且R2是苯基，其中这种苯基是在2位和4位被两个-Cl取代的。
此外，应当明白的是与如本文所公开的具体残基A、R1、R2、L1和L2相关的每个实施方案可以和与如本文公开的另一个残基A、R1、R2、L1和L2相关的任意其他实施方案组合。
本申请提供选自由以下各项组成的组的式I的化合物：
6-苯甲酰基-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸2，4-二氯-苯甲酰胺；
4-[6-(2，4-二氯-苄基氨基甲酰基)-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚-2-基]-苯甲酸；
6-(2，4-二氯-苯磺酰基)-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸苯甲酰胺；
6-嘧啶-2-基-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸2，4-二氯-苯甲酰胺；
N-(2，4-二氯苄基)-1-(4-氟苯磺酰基)-1，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺；
6-(4-氯苯磺酰基)-N-(2，4-二氯苄基)-1，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-1-甲酰胺；
N-(2，4-二氯苄基)-1-(嘧啶-2-基)-1，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺；
苄基-1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-6-甲酸(3-苯基-丙基)-酰胺；
1-(4-氯-苯磺酰基)-1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-6-甲酸(3-苯基-丙基)-酰胺；
1-(4-氯-苯磺酰基)-1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-6-甲酸金刚烷-1-基酰胺；
1-(4-氯-苯磺酰基)-1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-6-甲酸2，4-二氯-苯甲酰胺；
1-(4-氯-苯磺酰基)-1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-6-甲酸2-三氟甲氧基-苯甲酰胺；
1-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-6-甲酸(3-苯基-丙基)-酰胺；
(R)-2-(2-氯苯磺酰基)-N-(3-苯基丙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-5-甲酰胺；
(S)-2-(2-氯苯磺酰基)-N-(3-苯基丙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-5-甲酰胺；
(R)-1-(2-(4-氯苯磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-5-基)-3-(2，4-二氯苄基)脲；
(S)-1-(2-(4-氯苯磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-5-基)-3-(2，4-二氯苄基)脲；
外消旋-6-苯甲酰基-3，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸2，4-二氯-苯甲酰胺；
外消旋-6-苯磺酰基-3，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸2，4-二氯-苯甲酰胺；
外消旋-6-嘧啶-2-基-3，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸2，4-二氯-苯甲酰胺；和
外消旋-4-[3-(2，4-二氯-苄基氨基甲酰基)-3，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚-6-基]-苯甲酸，或其药用盐。
本申请提供选自由以下各项组成的组的式I的化合物：
6-苯甲酰基-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸2，4-二氯-苯甲酰胺；
6-(2，4-二氯-苯磺酰基)-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸苯甲酰胺；
N-(2，4-二氯苄基)-1-(4-氟苯磺酰基)-1，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺；
N-(2，4-二氯苄基)-1-(嘧啶-2-基)-1，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺；
1-(4-氯-苯磺酰基)-1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-6-甲酸2-三氟甲氧基-苯甲酰胺；
(S)-2-(2-氯苯磺酰基)-N-(3-苯基丙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-5-甲酰胺；
外消旋-6-苯甲酰基-3，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸2，4-二氯-苯甲酰胺；和
外消旋-6-苯磺酰基-3，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸2，4-二氯-苯甲酰胺；或其药用盐。
本申请提供选自由以下各项组成的组的式IAa的化合物：
6-苯甲酰基-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸2，4-二氯-苯甲酰胺；
4-[6-(2，4-二氯-苄基氨基甲酰基)-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚-2-基]-苯甲酸；
6-(2，4-二氯-苯磺酰基)-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸苯甲酰胺；和
6-嘧啶-2-基-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸2，4-二氯-苯甲酰胺；或其药用盐。
本申请提供选自由以下各项组成的组的式IAb*的化合物：
N-(2，4-二氯苄基)-1-(4-氟苯磺酰基)-1，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺；
6-(4-氯苯磺酰基)-N-(2，4-二氯苄基)-1，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-1-甲酰胺；
N-(2，4-二氯苄基)-1-(嘧啶-2-基)-1，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺；
苄基-1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-6-甲酸(3-苯基-丙基)-酰胺；
1-(4-氯-苯磺酰基)-1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-6-甲酸(3-苯基-丙基)-酰胺；
1-(4-氯-苯磺酰基)-1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-6-甲酸金刚烷-1-基酰胺；
1-(4-氯-苯磺酰基)-1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-6-甲酸2，4-二氯-苯甲酰胺；
1-(4-氯-苯磺酰基)-1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-6-甲酸2-三氟甲氧基-苯甲酰胺；和
1-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-6-甲酸(3-苯基-丙基)-酰胺；或其药用盐。
本申请提供选自由以下各项组成的组的式IAb**的化合物：
(R)-2-(2-氯苯磺酰基)-N-(3-苯基丙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-5-甲酰胺；
(S)-2-(2-氯苯磺酰基)-N-(3-苯基丙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-5-甲酰胺；
(R)-1-(2-(4-氯苯磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-5-基)-3-(2，4-二氯苄基)脲；和
(S)-1-(2-(4-氯苯磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-5-基)-3-(2，4-二氯苄基)脲；或其药用盐。
本申请提供选自由以下各项组成的组的式IAc的化合物：
外消旋-6-苯甲酰基-3，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸2，4-二氯-苯甲酰胺；
外消旋-6-苯磺酰基-3，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸2，4-二氯-苯甲酰胺；
外消旋-6-嘧啶-2-基-3，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸2，4-二氯-苯甲酰胺；和
外消旋-4-[3-(2，4-二氯-苄基氨基甲酰基)-3，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚-6-基]-苯甲酸；或其药用盐。
本发明包括的并且在本发明的范围内的代表性化合物的实例提供在下表中。提供这些实例和之后的制备以使得本领域技术人员更清楚地明白和实施本发明。它们不应当解释为限制本发明的范围，而仅是作为示例和其代表。
通常，在本申请中使用的术语基于AUTONOMTM v.4.0，Beilstein Institute用于产生IUPAC系统命名的计算机化系统。如果在所描绘的结构与给出该结构的名称之间存在差别，所描绘的结构被认为是更有份量的。此外，如果结构或结构部分的立体化学不是用例如粗体或虚线显示的，该结构或结构部分被解释为包括其所有立体异构体。
表I描述了根据通式I的氮杂环丁烷化合物的实例：
表I.
SEH抑制剂化合物的合成
在实施本发明中可以采用本领域技术人员已知的任何合适的材料。然而，在本文描述优选的材料和方法。除非另外指出，在以下说明书和实施例中涉及的材料、试剂等可从商业来源获得。
本发明的化合物的制备可以在连续或会聚合成路线中进行。本发明的化合物的合成在以下方案中给出。对于单独的反应步骤的更详细的描述，参见下面的实施例部分。
方便的是在存在或不存在溶剂的情况下进行反应。对所采用的溶剂性质没有特别的限制，条件是它对所涉及的反应或试剂没有有害作用并且它可以溶解试剂，至少至一定程度。所描述的反应可以在宽范围的温度内发生，并且准确的反应温度对本发明不是关键的。方便的是在-78℃至回流的温度范围内进行所描述的反应。用于反应所需的时间也可以依赖于很多因素宽范围地变化，特别是反应温度和试剂的性质。然而，0.5h至数天的期间将通常足以产生所描述的中间体和化合物。反应次序不限于方案中显示的一种，而是，依赖于原材料和它们相应的反应性，可以自由地改变反应步骤的次序。
在每一个方案中，可以有益的是将反应产物彼此和/或从原材料分离。非对映体混合物可以基于它们的物理化学差别通过本领域技术人员公知的方法分离为它们的单独的非对映异构体，如通过色谱和/或分级结晶。对映体可以通过将对映体混合物通过与合适的光活性化合物(例如，手性辅助剂如手性醇或Mosher酰氯)反应转化为非对映体混合物，分离非对映异构体并将单独的非对于异构体转化(例如，水解)为对应的纯对映体而分离。也可以将对映体通过使用手性HPLC柱分离。
基本上没有其立体异构体的单个立体异构体，例如对映体，还可以通过外消旋混合物的拆分获得，其使用如使用光活性拆分试剂(Eliel，E.和Wilen，S.，Stereochemistryof Organic Compounds，John Wiley&Sons，Inc.，纽约，1994；Lochmuller，C.H.，J.Chromatogr.，113(3)：283-302(1975))的非对映体形成的方法。本发明的手性化合物的外消旋混合物可以通过任何合适的方法分离和离析，包括：(1)形成与手性化合物的离子、非对映体盐并且通过分级结晶或其他方法分离，(2)与手性衍生试剂形成非对映体化合物，分离非对映体，并且转化为纯立体异构体，以及(3)直接在手性条件下分离基本上纯的或富集的立体异构体。参见：Drug Stereochemistry，Analytical Methods and Pharmacology，Irving W.Wainer，编辑，MarcelDekker，Inc.，纽约(1993)。
非对映体盐可以通过对映纯手性碱如番木鳖碱、奎宁、麻黄素、士的宁、α-甲基-β-苯基乙胺(安非他明)等与带有酸性官能度的不对称化合物，如羧酸和磺酸反应形成。非对映体盐可以通过分级结晶或离子色谱促使分离。对于氨基化合物的旋光异构体的分离，手性羧酸或磺酸，如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸、或乳酸的加入可以导致非对映体盐的形成。
备选地，使所要分开的底物与手性化合物的一个对映体反应以形成非对映体对(Eliel，E和Wilen，S.，Stereochemistry of Organic Compounds，John Wiley&Sons，Inc.，纽约，1994，第322页)。非对映体化合物可以通过使不对称化合物与对映体纯手性衍生试剂，如基衍生物反应，之后分离非对映体并水解以产生纯的或富集的对映体而形成。测定光学纯度的方法包括在碱的存在下制备手性酯，如基酯，例如(-)氯甲酸基酯，或外消旋混合物的Mosher酯，α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酸酯(Jacob，J.Org.Chem.47：4165(1982))，并且分析NMR光谱检测两种旋转对映异构对映体或非对映体的存在。通过方法(3)，两种对映体的外消旋混合物可以通过使用手性固定相的色谱分离(Chiral LiquidChromatography W.J.Lough，编辑，Chapman and Hall，纽约，(1989)；Okamoto，J.ofChromatogr.513：375-378(1990))。富集的或提纯的对映体可以通过用于区分具有不对称碳原子的其他手性分子的方法区分，如旋光度和圆二色性。
一般方案
本发明的式I、IAa、IAb＊、IAb＊＊和IAc的化合物，其立体异构体、互变异构体或药用盐可以通过本领域已知的方法制备，例如，通过下面描述的方法，所述方法包括使式II至VI的化合物
与式VII至X的化学品
在碱的存在下反应，并且此外对于式X的化学品最终在合适的催化剂的存在下反应为式I、IAa、IAb＊、IAb＊＊或IAc的化合物
其中L1、L2、R1和R2如上所述，
或使式XI至XIV的化合物
与式VII至IX或XV的化学品
在碱的存在下反应并且此外对于式XV的化学品最终在合适的催化剂的存在下反应为式I、IAa、IAb＊、IAb＊＊或IAc的化合物
其中L1、L2、R1和R2如上所述，并且，如果需要，将式I、IAa、IAb＊、IAb＊＊或IAc的化合物转化为药用盐。
以下方案更详细地描述用于制备式I、IAa、IAb＊、IAb＊＊或IAc的化合物的方法。下式的原材料是已知的化合物或可以根据本领域已知的方法制备。
方案1
根据方案1，式IAa的化合物可以如下制备：
向6-(叔丁氧基羰基)-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷，式XVI，在合适的溶剂，例如二氯甲烷中的搅拌下的溶液加入合适的碱，例如三乙胺，之后加入式IX的异氰酸酯并将混合物在环境或升高的温度搅拌。之后将所得到的产物与酸，例如三氟乙酸，在合适的溶剂，例如二氯甲烷中反应，以获得式XVII2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸2，4-二氯-苯甲酰胺的脲。将该化合物XVII或者通过使胺XVII在合适的溶剂，例如二氯甲烷中，与式VIII的磺酰氯在合适的碱，例如三乙胺的存在下，在环境或升高的温度反应，或通过使胺XVII在合适的溶剂，例如二氯甲烷中，与式VII的羰基氯在合适的碱，例如三乙胺的存在下，在环境或升高的温度反应，或通过使胺XVII在合适的溶剂，例如甲苯中，与式XV的芳基溴在催化剂，例如Pd2dba3/BINAP，以及合适的碱，例如三乙胺和叔丁醇钾的存在下，在升高的温度反应之后与合适的试剂，例如氢氧化钠水溶液，在合适的溶剂，例如甲醇或四氢呋喃中，在环境或升高的温度皂化反应，从而转化为式IAa的最终产物。
方案2
根据方案2，式IAb*的化合物可以如下制备：
向1-苄基-1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷，式XVIII，在合适的溶剂，例如二氯甲烷中的搅拌下的溶液加入合适的碱，例如三乙胺，之后加入式IX的异氰酸酯，并将混合物在环境或升高的温度搅拌。备选地，将1-苄基-1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷，式XVIII，在合适的溶剂，例如甲醇中，用合适的碱，例如三乙胺处理，之后用BOC2O处理，并将混合物在环境或升高的温度搅拌。所得到的产物在合适的溶剂，例如甲醇中，在合适的催化剂，例如木炭上的钯的存在下，在环境温度的氢化给出胺XIX，其可以通过与式VIII的磺酰氯在合适的碱，例如三乙胺的存在下，在合适的溶剂，例如二氯甲烷中，在环境或升高的温度反应而进一步转化为式XX的磺酰胺，之后将其与酸，例如三氟乙酸，在合适的溶剂，例如二氯甲烷中反应，之后在合适的溶剂，例如二氯甲烷中，与合适的碱，例如三乙胺，以及式IX的异氰酸酯在环境或升高的温度反应以获得式IAb＊的最终产物。将胺XIX通过在合适的溶剂，例如二氯甲烷中，与合适的碱，例如三乙胺，以及式IX的异氰酸酯在环境或升高的温度反应转化为式XXI的脲，之后通过将其与酸，例如三氟乙酸，在合适的溶剂，例如二氯甲烷中反应，之后在合适的溶剂，例如二氯甲烷中，与合适的碱，例如三乙胺，以及式VIII的磺酰氯在环境或升高的温度反应，从而进一步转化为式IAb＊的最终产物。将胺XIX通过在合适的溶剂，例如甲醇中，与合适的碱，例如三乙胺，以及式XV的2-氯-嘧啶在升高的温度反应转化为中间体XXII，之后将其通过与酸，例如三氟乙酸，在合适的溶剂，例如二氯甲烷中反应，之后在合适的溶剂，例如二氯甲烷中，与合适的碱，例如三乙胺，以及式IX的异氰酸酯在环境或升高的温度反应，转化为式IAb＊的最终产物。
方案3
根据方案3，式IAb*的化合物可以如下制备：
向1-(叔丁氧基羰基)-1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷，式XXIII，在合适的溶剂，例如二氯甲烷中的搅拌下的溶液加入合适的碱，例如三乙胺，之后加入式IX的异氰酸酯，并将混合物在环境或升高的温度搅拌以获得式XXIV的脲，之后将其与酸，例如三氟乙酸，在合适的溶剂，例如二氯甲烷中反应，之后在合适的溶剂，例如二氯甲烷中，与合适的碱，例如三乙胺，以及式VIII的磺酰氯在环境或升高的温度反应，转化为式IAb＊的最终产物。
方案4
根据方案4，式rac-IAb＊＊的化合物可以如下制备：
(R，S)-2-二苯甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-5-甲酸甲酯，式rac-XXV，在合适的溶剂，例如甲醇中，在合适的催化剂，例如氢氧化钯的存在下，在环境温度的氢化给出，之后在合适的溶剂，例如二氯甲烷中，与合适的碱，例如三乙胺，以及式VIII的磺酰氯在环境或升高的温度的反应给出式rac-XXVI的中间体酯，将其用式X的胺在三甲基铝的存在下在合适的溶剂，例如二烷中，在升高的温度处理以获得式rac-IAb＊＊的最终产物。
将胺rac-XXVII在合适的溶剂，例如甲醇中，用合适的碱，例如三乙胺处理，之后用BOC2O处理，并将混合物在环境或升高的温度搅拌之后在合适的溶剂，例如甲醇中，在合适的催化剂，例如氢氧化钯的存在下，在环境温度氢化以给出式rac-XXVIII的中间体胺，将其通过在合适的溶剂，例如二氯甲烷中，与合适的碱，例如三乙胺，以及式VIII的磺酰氯在环境或升高的温度反应进一步转化为式rac-XXIX的磺酰胺。之后通过与酸，例如三氟乙酸，在合适的溶剂，例如二氯甲烷中反应，之后在合适的溶剂，例如二氯甲烷中，与合适的碱，例如三乙胺，以及式IX的异氰酸酯在环境或升高的温度反应获得式rac-IAb＊＊的最终产物。
最终的化合物rac-IAb＊＊至它们的对映体IAb＊＊的分离通过手性HPLC完成。
方案5
根据方案5，式rac-IAc的化合物可以如下制备：
向外消旋-3，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷-6-甲酸叔丁酯，式rac-XXX，在合适的溶剂，例如二氯甲烷中的搅拌下的溶液加入合适的碱，例如三乙胺，之后加入式IX的异氰酸酯，并将混合物在环境或升高的温度搅拌以获得式rac-XXXI的脲，之后将其通过与酸，例如三氟乙酸，在合适的溶剂，例如二氯甲烷中反应，之后或者在合适的溶剂，例如二氯甲烷中，与合适的碱，例如三乙胺，以及式VIII的磺酰氯在环境或升高的温度反应，或通过在合适的溶剂，例如甲苯中，与式XV的芳基溴在催化剂，例如Pd2dba3/BINAP，以及合适的碱，例如三乙胺和叔丁醇钾的存在下，在升高的温度反应，之后与合适的试剂，例如氢氧化钠水溶液，在合适的溶剂，例如甲醇或四氢呋喃中，在环境或升高的温度皂化反应，从而转化为式rac-IAc的最终产物。
最终的化合物rac-IAc至它们的对映体IAc的分离可以通过手性HPLC实现。
药物组合物和给药
另一个实施方案提供包含本发明的化合物，其立体异构体、互变异构体或药用盐和治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物。在一个实例中，本发明的化合物可以通过在环境温度在合适的pH，并且在所需的纯度，与生理上可接受的载体，即，在采用的剂量和浓度对接受者非毒性的载体混合，配制成盖仑制剂给药形式。制剂的pH依赖于特定用途和化合物的浓度，并且可以在从约3至约8的范围的任意位置。在一个实例中，本发明的化合物在乙酸盐缓冲溶液中，在pH5配制。在另一个实施方案中，本发明的化合物是无菌的。可以将该化合物，例如，作为固体或无定形组合物，作为冻干制剂或作为水溶液储存。
该组合物以与良好医学实践一致的方式配制、调节剂量和给药。在此上下文所要考虑的因素包括所治疗的特定疾病、所治疗的特定患者、个体患者的临床条件、疾病的原因、试剂的递送位点、给药方法、给药计划和从业医生已知的其他因素。所要给药的化合物的“有效量”将由这些考虑支配，并且是抑制sEH活性需要的最小量。例如，这种量可以低于对正常细胞，或患者整体有毒的量。
在一个实例中，每剂量肠胃外给药的本发明的化合物的药物有效量将在每天约0.01-100mg/kg的范围内。在另一个实施方案中，口服单位剂型，如片剂和胶囊，含有约0.01-1000mg的本发明的化合物。
本发明的化合物可以通过任意合适的方式给药，包括口服、局部(包括口腔和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、真皮内、硬膜内、吸入和硬膜外和鼻内，以及，如果需要用于局部治疗、病灶内给药。肠胃外输注包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下给药。
可以将本发明的化合物以任意方便的给药形式，例如，片剂、粉末、胶囊、溶液、分散体、悬浮液、糖浆、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳浊液、贴片、气雾剂等给药。这种组合物可以含有在药物制备中常用的组分，例如，稀释剂、载体、pH改性剂、甜味剂、增量剂和其他的活性剂。
典型的制剂通过将本发明的化合物和载体或赋形剂混合制备。合适的载体和赋形剂是本领域技术人员公知的并且详细描述在，例如，Ansel，Howard C.，等，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.等Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago，PharmaceuticalPress，2005中。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、香化剂、芳香剂、稀释剂和其他已知的添加剂，以提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的优美外观或有助于制药产品(即，药物)的制造。
因此，实施方案包括一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物，其立体异构体、互变异构体或药用盐。另外的实施方案包括一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物，立体异构体，互变异构体，或其药用盐，以及药用载体或赋形剂。另外的实施方案包括药物组合物，其包括本发明的化合物，其立体异构体，互变异构体，或药用盐，以及药用载体。
另一个实施方案包括一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物，其立体异构体、互变异构体或药用盐，所述药物组合物用于治疗响应EET的水平的疾病。
另一个实施方案包括一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物，其立体异构体、互变异构体或药用盐，所述药物组合物用于在治疗生殖泌尿疾病状态、疼痛疾病状态、呼吸疾病状态、心血管疾病状态、代谢疾病状态、神经疾病状态、免疫疾病状态、炎性疾病状态、癌症、肾病、卒中、内皮功能障碍、局部缺血事件的预防和终末器官保护中使用。
另一个实施方案包括本发明的化合物，其立体异构体、互变异构体或药用盐作为治疗活性物质的用途。
另一个实施方案包括本发明的化合物，其立体异构体、互变异构体或药用盐用于治疗响应患者中EET的水平的疾病状态的用途。
另一个实施方案包括本发明的化合物，其立体异构体、互变异构体或药用盐用于治疗生殖泌尿疾病状态、疼痛疾病状态、呼吸疾病状态、心血管疾病状态、代谢疾病状态、神经疾病状态、免疫疾病状态、炎性疾病状态、癌症、肾病、卒中、内皮功能障碍、局部缺血事件的预防和终末器官保护的用途。
另一个实施方案包括本发明的化合物，其立体异构体、互变异构体或药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗响应患者中EET水平的疾病状态。
另一个实施方案包括本发明的化合物，其立体异构体、互变异构体或药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗生殖泌尿疾病状态、疼痛疾病状态、呼吸疾病状态、心血管疾病状态、代谢疾病状态、神经疾病状态、免疫疾病状态、炎性疾病状态、癌症、肾病、卒中、内皮功能障碍、局部缺血事件的预防和终末器官保护。
另一个实施方案包括本发明的化合物，其立体异构体、互变异构体或药用盐，其用于治疗响应患者中EET的水平的疾病状态。
另一个实施方案包括本发明的化合物，其立体异构体、互变异构体或药用盐，其用于在治疗生殖泌尿疾病状态、疼痛疾病状态、呼吸疾病状态、心血管疾病状态、代谢疾病状态、神经疾病状态、免疫疾病状态、炎性疾病状态、癌症、肾病、卒中、内皮功能障碍、局部缺血事件的预防和终末器官保护中使用。
另一个实施方案包括一种用于治疗响应患者中的EET水平的疾病状态的方法，所述方法包括将有效量的本发明的化合物，其立体异构体、互变异构体或药用盐给药至患者。
另一个实施方案包括一种用于治疗生殖泌尿疾病状态、疼痛疾病状态、呼吸疾病状态、心血管疾病状态、代谢疾病状态、神经疾病状态、免疫疾病状态、炎性疾病状态、癌症、肾病、卒中、内皮功能障碍、局部缺血事件的预防和终末器官保护的方法，所述方法包括将有效量的本发明的化合物，其立体异构体、互变异构体或药用盐给药至患者。
在另一个实施方案中，本发明的化合物，其立体异构体、互变异构体或药用盐，非常适合于在治疗心血管疾病状态、代谢疾病状态、疼痛疾病状态、免疫疾病状态、炎性疾病状态、局部缺血事件的预防和终末器官保护中使用。
在另一个实施方案中，本发明的化合物，其立体异构体、互变异构体或药用盐，也非常适合于在心血管疾病状态、代谢疾病状态、疼痛疾病状态、免疫疾病状态和炎性疾病状态的治疗中使用。
在另一个实施方案中，本发明的化合物，其立体异构体、互变异构体或药用盐，也非常适合于在心血管疾病状态、代谢疾病状态和炎性疾病状态的治疗中使用。
实施例
实施例1
6-苯甲酰基-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸2，4-二氯-苯甲酰胺
a)6-2，4-二氯-苄基氨基甲酰基)-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向6-(叔丁氧基羰基)-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷草酸盐(200mg，1.01mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌下的溶液加入三乙胺(141μl，1.01mmol)，之后加入2，4-二氯-1-(异氰酸根合甲基)苯(204mg，1.01mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌1h。将粗反应混合物在减压下浓缩。将残留物通过色谱(SiO2；甲醇：二氯甲烷0：1至1：9)提纯，以给出标题化合物(344mg，85％)，为白色固体。MS(EI)m/e：400.0(M+H)+。
b)2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸2，4-二氯-苯甲酰胺
将6-(2，4-二氯-苄基氨基甲酰基)-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(20mg，50μmol)和三氟乙酸(740mg，6.49mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中并将反应混合物在环境温度搅拌30分钟。反应混合物在真空中的浓缩给出标题化合物，其在不进一步提纯的情况下使用。
c)6-苯甲酰基-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸2，4-二氯-苯甲酰胺
将2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸2，4-二氯-苯甲酰胺(245mg，416μmol)和三乙胺(200mg，198mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，之后溶解苯甲酰氯(70mg，499μmol)，并将反应混合物在环境温度搅拌1h。将粗反应混合物在减压下浓缩。将残留物通过色谱(SiO2；甲醇：二氯甲烷0：1至1：19)提纯，以给出标题化合物(106mg，63％)，为无色固体。MS(EI)m/e：404.1(M+H)+。
实施例2
4-[6-(2，4-二氯-苄基氨基甲酰基)-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚-2-基]-苯甲酸
a)4-[6-(2，4-二氯-苄基氨基甲酰基)-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚-2-基]-苯甲酸乙 酯
类似于实施例21a)的实验程序，将2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸2，4-二氯-苯甲酰胺代替外消旋-3-(2，4-二氯-苄基氨基甲酰基)-3，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷转化为标题化合物(44mg，23％)，其作为无色固体获得，并在不进一步提纯的情况下使用。
b)6-(4-[6-(2，4-二氯-苄基氨基甲酰基)-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚-2-基]-苯甲酸
类似于实施例21b)的实验程序，将4-[6-(2，4-二氯-苄基氨基甲酰基)-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚-2-基]-苯甲酸乙酯代替外消旋-4-[3-(2，4-二氯-苄基氨基甲酰基)-3，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚-6-基]-苯甲酸乙酯，转化为标题化合物(27mg，65％)，其作为白色固体获得。MS(EI)m/e：420.1(M+H)+。
实施例3
6-(2，4-二氯-苯磺酰基)-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸苯甲酰胺
类似于实施例1a)的实验程序，将2-苯磺酰基-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷代替6-(叔丁氧基羰基)-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷草酸盐使用2，4-二氯-1-(异氰酸根合甲基)苯转化为标题化合物(107mg，99％)，其作为无色固体获得。MS(EI)m/e：440.1(M+H)+。
实施例4
6-嘧啶-2-基-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸2，4-二氯-苯甲酰胺
类似于实施例1a)的实验程序，将2-嘧啶-2-基-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷代替6-(叔丁氧基羰基)-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷草酸盐使用2，4-二氯-1-(异氰酸根合甲基)苯转化为标题化合物(32mg，62％)，其作为无色固体获得。MS(EI)m/e：378.1(M+H)+。
实施例5
N-(2，4-二氯苄基)-1-(4-氟苯磺酰基)-1，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺
a)1-苄基-1，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸叔丁酯
向1-苄基-1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷草酸盐(1.55g，3.32mmol)在甲醇(10mL)中的溶液加入三乙胺(1.85mL，13.3mmol)。在5分钟之后，加入Boc2O(1.7mL，7.31mmol)并将反应混合物在环境温度搅拌过夜，并且之后在减压下浓缩。用二乙醚研磨并且所得到的滤液的浓缩给出标题化合物(1.79g)，为黄色油。MS(EI)m/e：289.1(M+H)+。
b)6-(叔丁氧基羰基)-6-氮杂-1-氮 螺[3.3]庚烷草酸盐
将1-苄基-1，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸叔丁酯(1.79g，6.21mmol)溶解在甲醇(33mL)中，并且加入Pd(木炭上10％；628mg，590μmol)。建立氢氛(气球)，并且将混合物在环境温度搅拌24h。加入另外的Pd(木炭上10％；100mg，94μmol，0.015当量)并且在氢氛下继续搅拌另外24h。将粗悬浮物在硅藻土上过滤并将滤饼用甲醇彻底洗涤，并且将滤液在减压下浓缩。向残留物在二乙基醚(140mL)中的溶液加入无水草酸(279mg，3.1mmol)在乙醇(0.6mL)中的溶液，其后立即形成沉淀。将固体过滤并在减压下干燥以给出标题化合物(1.18g，78％)，为无定形无色固体。MS(EI)m/e：199.2(M+H)+。
c)1-(4-氟苯磺酰基)-1，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸叔丁酯
向6-(叔丁氧基羰基)-1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷草酸盐(350mg，719μmol)在二氯甲烷(6mL)中的搅拌下的溶液在0℃加入三乙胺(221μl，1.58mmol)，之后加入4-氟苯-1-磺酰氯(294mg，1.51mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌15h。加入另外的4-氟苯-1-磺酰氯(100mg，0.51mmol)和三乙胺(200μl，1.4mmol)，将反应混合物在环境温度搅拌另外3h。之后将反应混合物用二氯甲烷10mL)稀释并用水(10mL)猝灭。将水相用CH2Cl2萃取，并且将合并的有机相用盐水洗涤，在硫酸钠下干燥并在减压下浓缩。将残留物通过色谱(SiO2；庚烷：乙酸乙酯2：1)提纯以给出标题化合物(456mg，89％)，为无色油。MS(EI)m/e：357.1(M+H)+。
d)N-(2，4-二氯苄基)-1-(4-氟苯磺酰基)-1，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺
向1-(4-氟苯磺酰基)-1，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸叔丁酯(452mg，1.27mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液加入三氟乙酸(489μl，6.34mmol)。在环境温度下2h之后，加入另外量的三氟乙酸(300μl，3.89mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌1.5h并在减压下浓缩。将残留物在甲苯(10mL)中分配并且之后浓缩，将该程序重复两次以给出未提纯的胺(540mg)，将其在不进一步提纯的情况下直接在下一个步骤中使用。向所获得的1-(4-氟苯磺酰基)-1，6-二氮杂螺[3.3]庚烷在乙腈(10mL)中的溶液加入2，4-二氯-1-(异氰酸根合甲基)苯(216μl，1.47mmol)之后加入三乙胺(294μl，2.11mmol)，并且将混合物在环境温度搅拌1h。将溶剂在真空中蒸发并将所得到的固体通过色谱(SiO2；庚烷：乙酸乙酯1：4至二氯甲烷/甲醇/氨95：4.5：0.5)提纯以给出标题化合物(530mg，91％)，为无色固体。HRMS(EI)：457.0431(对于C19H17Cl2FN3O3S([M]+)计算的准确质量＝457.0430)。
实施例6
6-(4-氯苯磺酰基)-N-(2，4-二氯苄基)-1，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-1-甲酰胺
a)1-(2，4-二氯苄基氨基甲酰基)-1，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸叔丁酯
向6-(叔丁氧基羰基)-1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷草酸盐(350mg，719μmol)在乙腈(5mL)中的溶液加入2，4-二氯-1-(异氰酸根合甲基)苯(291mg，1.44mmol)，之后加入三乙胺(201μl，1.44mmol)，并将混合物搅拌过夜。加入另外的2，4-二氯-1-(异氰酸根合甲基)苯(100mg，0.49mmol)。在环境温度1小时之后，将反应物在减压下浓缩。将残留物通过色谱(SiO2；庚烷：乙酸乙酯1：4)提纯，给出标题化合物(378mg，65％)，为无色泡沫。MS(EI)m/e：400.2(M+H)+。
b)6-(4-氯苯磺酰基)-N-(2，4-二氯苄基)-1，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-1-甲酰胺
向1-(2，4-二氯苄基氨基甲酰基)-1，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸叔丁酯(440mg，1.10mmol)在二氯甲烷(7mL)中的溶液加入TFA(593μl，7.7mmol)。在环境温度搅拌2h之后，将反应混合物在减压下浓缩。将残留物在甲苯(10mL)中分配并且之后浓缩；将该程序重复两次以给出游离胺(468mg)，将其在不进一步提纯的情况下在下一个步骤中使用。向之前获得的N-(2，4-二氯苄基)-1，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-1-甲酰胺在二氯甲烷(12mL)中的溶液在0℃加入三乙胺(217μl，1.56mmol)，之后加入4-氯苯-1-磺酰氯(329mg，1.56mmol)。将反应混合物留置升温至环境温度过夜，并且之后用二氯甲烷(10mL)稀释并用水(10mL)猝灭。将水相用二氯甲烷萃取，并将合并的有机相用盐水洗涤，在硫酸钠下干燥并在减压下浓缩。通过色谱(SiO2；庚烷：乙酸乙酯1：4)提纯给出标题化合物(445mg，85％)，为无色固体。HRMS(EI)：473.0134(对于C19H18Cl3N3O3S([M]+)计算的准确质量＝473.0134)。
实施例7
N-(2，4-二氯苄基)-1-(嘧啶-2-基)-1，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺
a)N-(2，4-二氯苄基)-1-(嘧啶-2-基)-1，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺
向6-(叔丁氧基羰基)-1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷草酸盐(350mg，719μmol)在甲醇(20mL)中的搅拌下的溶液加入2-氯嘧啶(181mg，1.58mmol)和三乙胺(241μL，1.73mmol)。将反应混合物在回流加热15h。加入另外的2-氯嘧啶(80mg，0.70mmol)和三乙胺(100μl，0.71mmol)，之后将反应混合物在回流下加热另外8h。在四丁基碘化铵片的加入之后，将混合物在回流搅拌60h。之后将反应混合物在减压下浓缩，用乙酸乙酯稀释并用氢氧化钠水溶液(15％)洗涤。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将该材料通过色谱(SiO2；庚烷：乙酸乙酯1：2)提纯，以给出标题化合物(293mg，73％)，为无色油。MS(EI)m/e：277.2(M+H)+。
b)N-(2，4-二氯苄基)-1-(嘧啶-2-基)-1，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺
类似于实施例5d)的实验程序，将1-(嘧啶-2-基)-1，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸叔丁酯代替1-(4-氟苯磺酰基)-1，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸叔丁酯转化为标题化合物(181mg，45％)，其作为无色固体获得。HRMS(EI)：378.0876(对于C17H17Cl2N5([M+H]+)计算的准确质量＝378.0883)。
实施例8
苄基-1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-6-甲酸(3-苯基-丙基)-酰胺
向1-苄基-1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷(41mg，217μmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液加入二异丙基-乙基-胺(112mg，868μmol))之后加入(3-异氰酸根合-丙基)-苯(84mg，521μmol)，并且允许反应混合物在环境温度搅拌16h。在原材料的完全消耗之后，将反应混合物用二氯甲烷稀释并相继地用水和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并在减压下蒸发。通过HPLC提纯给出标题化合物(9mg，12％)，为灰白色固体。MS m/e：350(M+H)+。
实施例9
1-(4-氯-苯磺酰基)-1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-6-甲酸(3-苯基-丙基)-酰胺
a)6-(3-苯基-丙基氨基甲酰基)-1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-1-甲酸叔丁酯
类似于实施例8)的实验程序，将1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-1-甲酸叔丁酯代替1-苄基-1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷使用(3-异氰酸根合-丙基)-苯转化为标题化合物，将其在不进一步提纯的情况下直接在下一个步骤中使用。
b)1-(4-氯-苯磺酰基)-1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-6-甲酸(3-苯基-丙基)-酰胺
类似于实施例6b)的实验程序，将6-(3-苯基-丙基氨基甲酰基)-1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-1-甲酸叔丁酯代替1-(2，4-二氯苄基氨基甲酰基)-1，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸叔丁酯使用4-氯苯-1-磺酰氯转化为标题化合物，其作为无色粘性固体(25mg，17％)获得。MS m/e：434(M+H)+。
实施例10
1-(4-氯-苯磺酰基)-1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-6-甲酸金刚烷-1-基酰胺
a)6-(金刚烷-1-基氨基甲酰基)-1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-1-甲酸叔丁酯
类似于实施例8)的实验程序，将1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-1-甲酸叔丁酯代替1-苄基-1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷，使用1-异氰酸根合-金刚烷代替(3-异氰酸根合-丙基)-苯转化为标题化合物，将其在不进一步提纯的情况下直接在下一个步骤中使用。
b)1-(4-氯-苯磺酰基)-1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-6-甲酸金刚烷-1-基酰胺
类似于实施例6b)的实验程序，将6-(金刚烷-1-基氨基甲酰基)-1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-1-甲酸叔丁酯代替1-(2，4-二氯苄基氨基甲酰基)-1，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸叔丁酯，使用4-氯苯-1-磺酰氯转化为标题化合物，其作为灰白色粘性固体(29mg，35％)获得。MS m/e：450(M+H)+。
实施例11
1-(4-氯-苯磺酰基)-1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-6-甲酸2，4-二氯-苯甲酰胺
a)6-(2，4-二氯-苄基氨基甲酰基)-1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-1-甲酸叔丁酯
类似于实施例8)的实验程序，将1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-1-甲酸叔丁酯代替1-苄基-1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷，使用2，4-二氯-1-异氰酸根合甲基-苯代替(3-异氰酸根合-丙基)-苯转化为标题化合物，将其在不进一步提纯的情况下直接在下一个步骤中使用。
b)1-(4-氯-苯磺酰基)-1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-6-甲酸2，4-二氯-苯甲酰胺
类似于实施例6b)的实验程序，将6-(2，4-二氯-苄基氨基甲酰基)-1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-1-甲酸叔丁酯代替1-(2，4-二氯苄基氨基甲酰基)-1，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸叔丁酯，使用4-氯苯-1-磺酰氯转化为标题化合物，其作为灰白色固体(41mg，23％)获得。MS m/e：474(M+H)+。
实施例12
1-(4-氯-苯磺酰基)-1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-6-甲酸2-三氟甲氧基-苯甲酰胺
a)6-(2-三氟甲氧基-苄基氨基甲酰基)-1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-1-甲酸叔丁酯
类似于实施例8)的实验程序，将1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-1-甲酸叔丁酯代替1-苄基-1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷，使用1-三氟甲氧基-2-异氰酸根合甲基-苯代替(3-异氰酸根合-丙基)-苯转化为标题化合物，将其在不进一步提纯的情况下直接在下一个步骤中使用。
b)1-(4-氯-苯磺酰基)-1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-6-甲酸2-三氟甲氧基-苯甲酰 胺
类似于实施例6b)的实验程序，将6-(2-氯-苄基氨基甲酰基)-1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-1-甲酸叔丁酯代替1-(2，4-二氯苄基氨基甲酰基)-1，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸叔丁酯，使用4-氯苯-1-磺酰氯转化为标题化合物，其作为灰白色固体(64mg，62％)获得。MS m/e：490(M+H)+。
实施例13
1-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-6-甲酸(3-苯基-丙基)-酰胺
类似于实施例6b)的实验程序，将6-(3-苯基-丙基氨基甲酰基)-1，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-1-甲酸叔丁酯代替1-(2，4-二氯苄基氨基甲酰基)-1，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸叔丁酯，使用2-三氟甲基苯-1-磺酰氯代替4-氯苯-1-磺酰氯转化为标题化合物，其作为灰白色固体(38mg，25％)获得。MSm/e：468(M+H)+。
实施例14和15
(R)-2-(2-氯苯磺酰基)-N-(3-苯基丙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-5-甲酰胺和(S)-2-(2-氯苯磺酰基)-N-(3-苯基丙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-5-甲酰胺
a)(R，S)-2-(2-氯苯磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-5-甲酸甲酯
向(R，S)-2-二苯甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-5-甲酸甲酯(325mg，1.01mmol)在甲醇(15mL)中的溶液，在室温加入Pearlman催化剂(20重量％负载，142mg，202μmol)。建立氢氛(气球)，并且将混合物在环境温度搅拌60h。加入另外的Pearlman催化剂(20重量％负载，230mg，327μmol)，并且将混合物在环境温度在氢氛下搅拌5h。将粗悬浮物在硅藻土上过滤并将滤饼用甲醇彻底洗涤。将滤液在降低的压力浓缩以给出油，将其在不进一步提纯的情况下在下一个步骤中使用。向2-氮杂螺[3.3]庚烷-5-甲酸甲酯在二氯甲烷(6mL)中的溶液在0℃加入三乙胺(244μl，1.75mmol)，之后加入2-氯苯-1-磺酰氯(284mg，1.35mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌1h，并且之后用二氯甲烷和水稀释。将水相用二氯甲烷萃取，并且将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过色谱(SiO2；庚烷：乙酸乙酯2：1)提纯，以给出标题化合物，为无色油(112mg，34％)。MS(EI)m/e：330.0(M+H)+。
b)(R，S)-2-(2-氯苯磺酰基)-N-(3-苯基丙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-5-甲酰胺
向3-苯基丙-1-胺(170μl，1.19mmol)在二烷(1.5mL)中的溶液在氮氛下逐滴加入三甲基铝(庚烷中2M；594μl，1.19mmol)(以温度在20-25℃的方式冷却)。在环境温度搅拌1.5h之后，加入(R，S)-2-(2-氯苯磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-5-甲酸甲酯(112mg，340μmol)在二烷(0.3mL)中的溶液。将溶液在100℃搅拌2h并且之后在环境温度搅拌15h。在冷却至0℃之后，将反应混合物用乙酸乙酯(1mL)小心地稀释，并小心地加入碳酸钠的1M水溶液(1mL)。将水层分离并用乙酸乙酯(1mL×2)萃取。将有机层用水(1mL)和盐水(1mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将所得到的残留物通过色谱(SiO2；庚烷：乙酸乙酯1：1)提纯，以给出标题化合物(118mg，80％)，为浅黄色油。HRMS(EI)：432.1271(对于C22H24ClN2O3S([M+H]+)计算的准确质量＝432.1274)。
c)(R)-2-(2-氯苯磺酰基)-N-(3-苯基丙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-5-甲酰胺和 (S)-2-(2-氯苯磺酰基)-N-(3-苯基丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-5-甲酰胺
将(R，S)-2-(2-氯苯磺酰基)-N-(3-苯基丙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-5-甲酰胺(140mg，323μmol)在手性HPLC上分离以给出(R)-2-(2-氯苯磺酰基)-N-(3-苯基丙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-5-甲酰胺(55mg，39％)，为无色油(MS(EI)m/e：433.1(M+H)+)和(S)-2-(2-氯苯磺酰基)-N-(3-苯基丙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-5-甲酰胺(53mg，38％)，为无色油(MS(EI)m/e：433.1(M+H)+)。
实施例16和17
(R)-1-(2-(4-氯苯磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-5-基)-3-(2，4-二氯苄基)脲和(S)-1-(2-(4-氯苯磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-5-基)-3-(2，4-二氯苄基)脲
a)(R，S)-2-二苯甲基-2-氮杂螺[3.3]庚-5-基氨基甲酸叔丁酯
向(R，S)-2-二苯甲基-2-氮杂螺[3.3]庚-5-胺(1.31g，4.71mmol)在甲醇(10mL)中的溶液加入三乙胺(1.31mL，9.41mmol)和Boc2O(1.2mL，5.18mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌1h并且之后在减压下浓缩。将残留物通过色谱(SiO2；庚烷：乙酸乙酯4：1至1：1)提纯，以给出标题化合物，为无色泡沫。MS(EI)m/e：379.3(M+H)+。
b)(R，S)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氮杂-螺[3.3]庚烷草酸盐
向(R，S)-2-二苯甲基-2-氮杂螺[3.3]庚-5-基氨基甲酸叔丁酯(1.23g，3.25mmol)在甲醇(40mL)中的溶液，在环境温度加入Pearlman催化剂(20重量％负载，913mg，1.3mmol)。建立氢氛(气球)，并且将混合物在环境温度搅拌3h。将粗悬浮物在硅藻土上过滤并将滤饼用甲醇彻底洗涤，并且将滤液在减压下浓缩。向二乙基醚(75mL)中的无中间体的氮杂环丁烷的溶液中，加入无水草酸(146mg，1.62mmol)在乙醇(0.3mL)中的溶液，其后沉淀立即形成。将固体过滤并在减压下干燥以给出标题化合物(648mg，77％)，为无色固体。MS(EI)m/e：213.2(M+H)+。
c)(R，S)-2-(4-氯苯磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-5-基氨基甲酸叔丁酯
向(R，S)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氮杂-螺[3.3]庚烷草酸盐(250mg，486μmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液在0℃加入三乙胺(271μl，1.94mmol)，之后加入4-氯苯-1-磺酰氯(226mg，1.07mmol)。将反应在环境温度搅拌3h，并且之后用二氯甲烷(10mL)稀释并用水(10mL)猝灭。将水相用二氯甲烷萃取，并将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过色谱(SiO2；庚烷：乙酸乙酯2：1)提纯，以给出标题产物(295mg，78％)，为无色泡沫。MS(EI)m/e：387.1(M+H)+。
d)(R，S)-1-(2-(4-氯苯磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-5-基)-3-(2，4-二氯苄基)脲
类似于实施例5d)的实验程序，将(R，S)-2-(4-氯苯磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-5-基氨基甲酸叔丁酯(292mg，755μmol)代替1-(4-氟苯磺酰基)-1，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸叔丁酯，转化为标题化合物(312mg，84％)，其作为无色泡沫获得。HRMS(EI)：487.0293(对于C20H20Cl3N3O3S([M]+)计算的准确质量＝487.0291)。
e)(R)-1-(2-(4-氯苯磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-5-基)-3-(2，4-二氯苄基)脲和 (S)-1-(2-(4-氯苯磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-5-基)-3-(2，4-二氯苄基)脲
将(R，S)-1-(2-(4-氯苯磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-5-基)-3-(2，4-二氯苄基)脲(312mg，638μmol)在手性HPLC上分离以给出(R)-1-(2-(4-氯苯磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-5-基)-3-(2，4-二氯苄基)脲(124mg，39％)，为无色固体(MS(EI)m/e：490.0(M+H)+)和(S)-1-(2-(4-氯苯磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-5-基)-3-(2，4-二氯苄基)脲(126mg，40％)，为无色固体(MS(EI)m/e：490.0(M+H)+)。
实施例18
外消旋-6-苯甲酰基-3，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸2，4-二氯-苯甲酰胺
a)外消旋-3-(2，4-二氯-苄基氨基甲酰基)-3，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷-6-甲 酸叔丁酯
类似于实施例1a)的实验程序，将外消旋-3，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷-6-甲酸叔丁酯代替6-(叔丁氧基羰基)-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷草酸盐，使用2，4-二氯-1-(异氰酸根合甲基)苯转化为标题化合物(691mg，88％)，其作为无色固体获得。MS(EI)m/e：400.1(M+H)+。
b)外消旋-3-(2，4-二氯-苄基氨基甲酰基)-3，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷
类似于实施例1b)的实验程序，将外消旋-3-(2，4-二氯-苄基氨基甲酰基)-3，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷-6-甲酸叔丁酯代替6-(2，4-二氯-苄基氨基甲酰基)-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯转化为标题化合物(935mg，99％)，其作为无色固体获得。MS(EI)m/e：300.3(M+H)+。
c)外消旋-6-苯甲酰基-3，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸2，4-二氯-苯甲酰 胺
类似于实施例1c)的实验程序，将外消旋-3-(2，4-二氯-苄基氨基甲酰基)-3，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷代替6-(2，4-二氯-苄基氨基甲酰基)-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷，使用苯甲酰氯转化为标题化合物(92mg，84％)，其作为白色固体获得。MS(EI)m/e：404.2(M+H)+。
实施例19
外消旋-6-苯磺酰基-3，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸2，4-二氯-苯甲酰胺
向外消旋-3，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸2，4-二氯-苯甲酰胺(150mg，270μmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液加入三乙胺(82mg，810μmol)、吡啶(1mL)和苯磺酰氯(52mg，297μmol)。将反应混合物在环境温度搅拌过夜，之后在真空中浓缩。通过色谱(SiO2；二氯甲烷：甲醇1：0至19：1)提纯给出标题化合物(56mg，47％)，为无色固体。MS(EI)m/e：440.1(M+H)+。
实施例20
外消旋-6-嘧啶-2-基-3，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸2，4-二氯-苯甲酰胺
向外消旋-3，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸2，4-二氯-苯甲酰胺(150mg，270μmol)在甲苯(6mL)中的溶液加入2-溴嘧啶(43mg，270μmol)和三乙胺(27mg，270μmol)。在三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(5mg，5μmol)、BINAP(10mg，16μmol)和叔丁醇钾(30mg，270μmol)的加入之后，将反应混合物在氩氛下加热至110℃持续20h。将其过滤并在真空中浓缩。通过色谱(SiO2；二氯甲烷：甲醇1：0至9：1)提纯，给出标题化合物(26mg，25％)，为白色固体。MS(EI)m/e：378.3(M+H)+。
实施例21
外消旋-4-[3-(2，4-二氯-苄基氨基甲酰基)-3，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚-6-基]-苯甲酸
a)外消旋-4-[3-(2，4-二氯-苄基氨基甲酰基)-3，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚-6- 基]-苯甲酸乙酯
类似于实施例20)的实验程序，将外消旋-3-(2，4-二氯-苄基氨基甲酰基)-3，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷使用4-溴苯甲酸乙酯代替2-溴嘧啶转化为标题化合物，其作为白色固体获得并在不进一步提纯的情况下直接使用。
b)外消旋-4-[3-(2，4-二氯-苄基氨基甲酰基)-3，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚-6- 基]-苯甲酸
向外消旋-4-[3-(2，4-二氯-苄基氨基甲酰基)-3，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚-6-基]-苯甲酸乙酯(55mg，123μmol)在甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)中的溶液加入氢氧化钠水溶液(1M，2mL)并将反应混合物加热至60℃持续1h。将溶剂通过在真空中浓缩部分移除，加入四氢呋喃(2mL)并过滤，给出标题化合物(30mg，58％)，为白色固体。MS(EI)m/e：420.2(M+H)+。
为了清楚和理解的目的，以上发明通过说明和实施例的方式详细描述。对本领域技术人员显见的是，改变和变更可以在所附权利要求书的范围内实施。因此，所要明白的是以上描述意图是示例性的并且非限制性的。因此，本发明的范围不应当参考以上描述确定，而是应当代之为参考以下所附权利要求，与这种权利要求授予的全部等价范围一起确定。
生物学实施例
实施例A
人可溶环氧化物水解酶试验
将测试化合物(DMSO中的1.6mM原液)在DMSO中连续稀释3倍并以每孔0.8微升加入至384孔NBS微孔板(Corning)中。将试卤灵环氧化物底物(DMSO中的20uM原液)用试验缓冲液(25mM bis-Tris-HCl，pH7.0，1mM DTT和0.2mg/ml BSA)稀释至5μM并以每孔8微升加入至微孔板。之后加入每孔三十二微升的在试验缓冲液中的3.6nM可溶环氧化物水解酶。将样品在室温温育并且通过在PlateVision(Zeiss)读数器上每2分钟读出在530nm处的激发和在590nm处的发射荧光8次来监控试验信号。使用AssayAnalyzer和Condoseo软件(GenedataAG，巴塞尔，瑞士)计算反应速率，％抑制和IC50值。
所有实验进行三次。
对于本发明的化合物测试它们抑制sEH活性的能力。将实施例在以上试验中测试并发现为具有约79nM至约2792nM的IC50。对于具体化合物的值在表1中给出。

Claims (13)

1.式I的化合物：
R1-L1-A-L2-R2 I
其中
A是Ic：
其中
L1是键、-(CH2)1-3-、-NH-(CH2)0-3-C(O)-、-(CH2)0-3-C(O)-、-(CH2)0-3-SO2-或-(CH2)0-3-NR3-C(O)-；
L2是键、-(CH2)1-3-、-(CH2)0-3-C(O)-NH-、-NH-(CH2)0-3-C(O)-NH-、-(CH2)0-3-C(O)-、-(CH2)0-3-SO2-或-(CH2)0-3-NR3-C(O)-；
R1是苯基、5或6元杂芳基、金刚烷基或-(CH2)1-3-苯基，其中这种苯基、杂芳基或金刚烷基是未被取代的或被一至三个R5取代的；
R2是苯基、5或6元杂芳基或-(CH2)1-3-苯基，其中这种苯基或杂芳基是未被取代的或被一至三个R5取代的；
R3是氢或低级烷基；
R4是氢或低级烷基；
R5是卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基，或-C(O)OR4，或者
其立体异构体、互变异构体或药用盐，条件是当L2是-C(O)-NH-时，L1不是-CH2-，条件是当L2是-CH2-时，L1不是键，条件是当L2是-SO2-时，L1不是-CH2-，并且条件是L1和L2是不同的，
其中，
5或6元杂芳基中至少一个环原子是氮，余下的环原子是碳，
低级烷基为(C1-C6)烷基，
低级卤代烷基为卤代(C1-C6)烷基，并且
低级卤代烷氧基为卤代(C1-C6)烷氧基。
2.化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
6-苯甲酰基-2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸2,4-二氯-苯甲酰胺；
4-[6-(2,4-二氯-苄基氨基甲酰基)-2,6-二氮杂-螺[3.3]庚-2-基]-苯甲酸；
6-(2,4-二氯-苯磺酰基)-2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸苯甲酰胺；
6-嘧啶-2-基-2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸2,4-二氯-苯甲酰胺；
N-(2,4-二氯苄基)-1-(4-氟苯磺酰基)-1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺；
6-(4-氯苯磺酰基)-N-(2,4-二氯苄基)-1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-1-甲酰胺；
N-(2,4-二氯苄基)-1-(嘧啶-2-基)-1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺；
苄基-1,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-6-甲酸(3-苯基-丙基)-酰胺；
1-(4-氯-苯磺酰基)-1,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-6-甲酸(3-苯基-丙基)-酰胺；
1-(4-氯-苯磺酰基)-1,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-6-甲酸金刚烷-1-基酰胺；
1-(4-氯-苯磺酰基)-1,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-6-甲酸2,4-二氯-苯甲酰胺；
1-(4-氯-苯磺酰基)-1,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-6-甲酸2-三氟甲氧基-苯甲酰胺；
1-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-6-甲酸(3-苯基-丙基)-酰胺；
(R)-2-(2-氯苯磺酰基)-N-(3-苯基丙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-5-甲酰胺；
(S)-2-(2-氯苯磺酰基)-N-(3-苯基丙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-5-甲酰胺；
(R)-1-(2-(4-氯苯磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-5-基)-3-(2,4-二氯苄基)脲；
(S)-1-(2-(4-氯苯磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-5-基)-3-(2,4-二氯苄基)脲；
外消旋-6-苯甲酰基-3,6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸2,4-二氯-苯甲酰胺；
外消旋-6-苯磺酰基-3,6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸2,4-二氯-苯甲酰胺；
外消旋-6-嘧啶-2-基-3,6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸2,4-二氯-苯甲酰胺；和
外消旋-4-[3-(2,4-二氯-苄基氨基甲酰基)-3,6-二氮杂-双环[3.2.0]庚-6-基]-苯甲酸，或
其药用盐。
3.化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
6-苯甲酰基-2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸2,4-二氯-苯甲酰胺；
6-(2,4-二氯-苯磺酰基)-2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸苯甲酰胺；
N-(2,4-二氯苄基)-1-(4-氟苯磺酰基)-1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺；
N-(2,4-二氯苄基)-1-(嘧啶-2-基)-1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺；
1-(4-氯-苯磺酰基)-1,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-6-甲酸2-三氟甲氧基-苯甲酰胺；
(S)-2-(2-氯苯磺酰基)-N-(3-苯基丙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-5-甲酰胺；
外消旋-6-苯甲酰基-3,6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸2,4-二氯-苯甲酰胺；和
外消旋-6-苯磺酰基-3,6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸2,4-二氯-苯甲酰胺；
或其药用盐。
4.式IAa的化合物：
其中
L1是键、-(CH2)0-3-C(O)-、-(CH2)0-3-SO2-；
L2是-C(O)-(CH2)0-3-NH-；
R1是苯基或5或6元杂芳基，其中这种苯基或杂芳基是未被取代的或被一个R5取代的；
R2是苯基或-(CH2)1-3-苯基，其中这种苯基是未被取代的或被两个R5取代的；
R4是氢；
R5是-C(O)OR4，或
其立体异构体、互变异构体或药用盐，
其中，
5或6元杂芳基中至少一个环原子是氮，余下的环原子是碳。
5.化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
6-苯甲酰基-2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸2,4-二氯-苯甲酰胺；
4-[6-(2,4-二氯-苄基氨基甲酰基)-2,6-二氮杂-螺[3.3]庚-2-基]-苯甲酸；
6-(2,4-二氯-苯磺酰基)-2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸苯甲酰胺；和
6-嘧啶-2-基-2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸2,4-二氯-苯甲酰胺；
或其药用盐。
6.式IAb*的化合物
其中
L1是-NH-(CH2)0-3-C(O)-；或-(CH2)0-3-SO2-；
L2是键、-(CH2)1-3-、-C(O)-(CH2)0-3-NH-或-(CH2)0-3-SO2-；
R1是苯基、金刚烷基或-(CH2)1-3-苯基，其中这种苯基或金刚烷基是未被取代的或被一个或两个R5取代的；
R2是苯基或-(CH2)1-3-苯基，其中这种苯基是未被取代的或被一个或两个R5取代的；
R5是卤素、低级卤代烷基或低级卤代烷氧基；或
其立体异构体、互变异构体或药用盐，
其中，
低级卤代烷基为卤代(C1-C6)烷基，并且
低级卤代烷氧基为卤代(C1-C6)烷氧基。
7.化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
N-(2,4-二氯苄基)-1-(4-氟苯磺酰基)-1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺；
6-(4-氯苯磺酰基)-N-(2,4-二氯苄基)-1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-1-甲酰胺；
N-(2,4-二氯苄基)-1-(嘧啶-2-基)-1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺；
苄基-1,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-6-甲酸(3-苯基-丙基)-酰胺；
1-(4-氯-苯磺酰基)-1,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-6-甲酸(3-苯基-丙基)-酰胺；
1-(4-氯-苯磺酰基)-1,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-6-甲酸金刚烷-1-基酰胺；
1-(4-氯-苯磺酰基)-1,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-6-甲酸2,4-二氯-苯甲酰胺；
1-(4-氯-苯磺酰基)-1,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-6-甲酸2-三氟甲氧基-苯甲酰胺；和
1-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-6-甲酸(3-苯基-丙基)-酰胺，或其药用盐。
8.式IAb**的化合物
其中
L1是-(CH2)0-3-SO2-；
L2是-C(O)-(CH2)0-3-NH-或-NH-(CH2)0-3-C(O)-NH-；
R1是苯基，其中这种苯基是未被取代的或被一个R5取代的；
R2是未被取代的或被两个R5取代的-(CH2)1-3-苯基；
R5是卤素，或
其立体异构体、互变异构体或药用盐。
9.根据权利要求8所述的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
(R)-2-(2-氯苯磺酰基)-N-(3-苯基丙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-5-甲酰胺；
(S)-2-(2-氯苯磺酰基)-N-(3-苯基丙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-5-甲酰胺；
(R)-1-(2-(4-氯苯磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-5-基)-3-(2,4-二氯苄基)脲；和(S)-1-(2-(4-氯苯磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-5-基)-3-(2,4-二氯苄基)脲；或其药用盐。
10.根据权利要求1所述的式IAc的化合物：
其中：
L1是键、-(CH2)0-3-C(O)-或-(CH2)0-3-SO2-；
L2是-(CH2)1-3-；
R1是苯基或5或6元杂芳基，其中这种苯基或杂芳基是未被取代的或被一个R5取代的；
R2是苯基，其中这种苯基是未被取代的或被两个R5取代的；
R4是氢或低级烷基；
R5是卤素或-C(O)OR4，或
其立体异构体、互变异构体或药用盐，
其中，
5或6元杂芳基中至少一个环原子是氮，余下的环原子是碳，并且
低级烷基为(C1-C6)烷基。
11.根据权利要求10所述的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
外消旋-6-苯甲酰基-3,6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸2,4-二氯-苯甲酰胺；
外消旋-6-苯磺酰基-3,6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸2,4-二氯-苯甲酰胺；
外消旋-6-嘧啶-2-基-3,6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸2,4-二氯-苯甲酰胺；和
外消旋-4-[3-(2,4-二氯-苄基氨基甲酰基)-3,6-二氮杂-双环[3.2.0]庚-6-基]-苯甲酸，或
其药用盐。
12.根据权利要求1-11中的任一项所述的化合物在药物制备中的用途，所述药物用于治疗生殖泌尿疾病状态、疼痛疾病状态、呼吸疾病状态、心血管疾病状态、代谢疾病状态、神经疾病状态、免疫疾病状态、炎性疾病状态、癌症、肾病、卒中、内皮功能障碍、局部缺血事件的预防和终末器官保护。
13.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-11中的任一项所述的化合物和药用载体。
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