CN1738798A

CN1738798A - 作为促生长素抑制素激动剂或拮抗剂的吲哚衍生物

Info

Publication number: CN1738798A
Application number: CN 200380108633
Authority: CN
Inventors: 阿部秀范; 松永伸一郎; 竹河志郎; 渡部正教
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2002-11-19
Filing date: 2003-11-18
Publication date: 2006-02-22

Abstract

本发明提供了一种以下通式的化合物：其中环A代表任选具有取代基的芳香环；B、Y和Ya是相同或不同的，并且每个代表键等；R¹和R²是相同或不同的，并且每个代表氢原子等；R³代表氢原子等；R⁴和R⁵是相同或不同的，并且每个代表氢原子等；R⁶代表任选具有取代基的吲哚基；并且Z和Za是相同或不同的，每个代表氢原子等；或者其盐或其前药，该化合物或其盐或前药具有促生长素抑制素受体结合抑制活性，并且可用于预防和/或治疗与促生长素抑制素有关的疾病。

Description

作为促生长素抑制素激动剂或拮抗剂的吲哚衍生物

技术领域

本发明涉及新的胺化物。进一步讲，本发明涉及这样的化合物，其具有促生长素抑制素受体结合抑制活性，并且可用于预防和/或治疗与促生长素抑制素相关的疾病。

背景技术

人们于1973年发现促生长素抑制素是生长激素抑制因子(生长激素释放抑制因子；SRIF)。

促生长素抑制素受体被发现包括分别被命名为SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4和SSTR5的五种亚型(见Endocrinology(内分泌学)，vol.136，pp.3695-3697(1995)，Trends in Pharmacological Sciences(制药科学动向)，vol.18，pp.87-94(1997)和LifeScience(生命科学)，vol.57，pp.1249-1265(1995))。

已知促生长素抑制素在活体中抑制各种激素、生长因子、和生理活性物质的产生和/或分泌。所提到的被促生长素抑制素抑制的激素是生长激素(GH)、促甲状腺激素(TSH)、促乳素、胰岛素、和胰高血糖素。因此，促生长素抑制素在内分泌系统、外分泌系统和神经系统中具有多种功能，并且正在研制以促生长素抑制素为目标的药物(见Endocrinology(内分泌学)，vol.136，pp.3695-3697(1995)和Trendsin Pharmacological Sciences(制药科学动向)，vol.18，pp.87-94(1997))。

由促生长素抑制素引起的疾病包括与生活方式相关的疾病，例如糖尿病、中枢神经系统疾病、免疫系统疾病、和激素依赖型肿瘤。已经进行了研制促生长素抑制素本身或促生长素抑制素类似物作为药物的试验。例如，已知作为促生长素抑制素受体激动剂的奥曲肽，已经作为治疗激素依赖型肿瘤的药物上市。

例如，以下化合物已知是促生长素抑制素受体拮抗剂或激动剂。

1)由以下通式代表的化合物：

其中

R¹代表G_1-10烷基、芳基、芳基(C_1-6烷基)等；R^1a代表氢原子或C_1-3烷基；Z¹代表O、CH₂等；E代表SO₂、CO等；B代表在4-位有键的1-哌啶基等；G代表N、CH或C；Y代表C(O)等；X代表NR¹¹(R¹¹代表氢原子、C_1-8烷基等)等；含有A的环代表5至10元稠合芳基、含有1至4个选自O、S和N杂原子的杂芳基基团等；Z²代表O、CH₂等；Q代表-(CH₂)_x-V-(CH₂)_y-(x和y分别代表0、1、2、3、4、5或6；V代表6至12元单或双环芳香环等；R⁸代表氢原子等；R^1c代表氢原子等；W代表氢原子等；k代表0或1；或者其药理上可接受的盐(见WO98/44921)。

2)由以下通式代表的化合物：

其中

R¹代表C_1-10烷基、芳基、芳基(C_1-6烷基)等；R^1a代表氢原子或C_1-3烷基；Z¹代表O、CH₂等；E代表SO₂、CO等；B代表在4-位有键的1-哌啶基等；G代表N、CH或C；Y代表C(O)等；X代表NR¹¹(R¹¹代表氢原子、C_1-8烷基等)等；含有A的环代表5至10元稠合芳基、含有1至4个选自O、S和N杂原子的杂芳基基团等；Z²代表O、CH₂等；Q代表-(CH₂)_x-V-(CH₂)_y-(x和y分别代表0、1、2、3、4、5或6；V代表C_3-10饱和、部分饱和或芳香单或双环的，含有1至4个氮原子和0至2个氧原子或硫原子的环等；R⁸代表氢原子等；R^1c代表氢原子等；W代表氢原子等；k代表0或1；或者其药理上可接受的盐(见WO98/45285)。

3)由以下通式代表的化合物：

其中

Ar代表C_6-10芳基或C_1-9杂芳基；X代表键等；Y代表N或CH；W代表-N(R²)-CH₂-Q-CH₂-N(R⁴)(R⁵)或-N(R^2’)-CH(R³)-(CH₂)_n-N(R^4’)(R^5’)[R²、R⁴和R⁵分别代表氢原子、可以被一个或多个卤素或三氟甲基基团取代的C_1-6烷基等；Q代表C_6-10芳基等；R^2’、R^4’和R^5’分别代表氢原子、可以被一个或多个卤素或三氟甲基基团取代的C_1-6烷基等；R³代表氢原子、可以被一个或多个卤素或三氟甲基基团取代的C_1-6烷基等；Z代表通式

其中R⁸代表氢原子或C_1-6烷基等；或者其药理上可接受的盐(见EP-A-1086947)。

4)由以下通式代表的化合物：

其中Ar代表任选具有取代基的芳香基团；X代表亚甲基、S、SO、SO₂或CO；Y代表具有2至5个原子主链的间隔基；n代表1至5的整数；

i)R¹和R²每个都代表氢原子或任选具有取代基的低级烷基，

ii)R¹和R²与相邻氮原子一起，形成任选具有取代基的含氮杂环，或者

iii)R¹或R²与-(CH₂)_n-N＝一起与环B的构成原子连接而形成任选具有取代基的螺环；并且

环A代表任选具有取代基的芳香环；环B代表4至7元含氮非芳香环，只要环A具有由通式-NHCOR¹¹代表的基团作取代基(R¹¹代表烷基基团、烷氧基烷基基团、烷基硫代烷基基团、环烷基基团、环烷基烷基基团、芳基基团、芳烷基基团或由通式-NHR¹²代表的基团(R¹²代表烷基基团、环烷基基团、环烷基烷基基团、芳基基团或芳烷基基团))，X代表S、SO、SO₂或CO，该含氮非芳香环可以进一步被烷基或酰基取代；或者其盐(见WO99/52875)。

5)由以下通式代表的化合物：

其中

X和X’是相同或不同的，并且每个代表氢原子、氟原子、氯原子或任选具有取代基的氨基，并且X和X’中至少一个代表氟原子、氯原子或任选具有取代基的氨基；R¹和R²代表氢原子或任选具有取代基的C_1-6烷基，或者R¹和R²与相邻氮原子一起形成任选具有取代基的含氮杂环；

Y和Q是相同或不同的，并且每个代表键或具有含1至6个原子的主链的间隔基；

_代表单键或双键；

T¹和T²是相同或不同的，并且当每个相邻_是单键时，每个代表C(R⁹)(R⁹代表氢原子、羟基或C_1-6烷基)或N，当每个相邻_是双键时，每个代表C；并且Ar代表任选具有取代基的芳香基团、任选具有取代基的C_3-9环烷基基团、任选具有取代基的3至9元饱和杂环基团、氢原子或卤原子；或者其盐(见WO01/25228)。

6)由以下通式代表的化合物：

其中

X和X’是相同或不同的，并且每个代表氢原子、卤原子或任选具有取代基的氨基；

R¹和R²代表氢原子或任选具有取代基的C_1-6烷基，或者R¹和R²与相邻氮原子一起形成任选具有取代基的含氮杂环；

Q代表键或具有含1至6个原子的主链的间隔基；

Y代表键或-CH₂-Y’-(Y’代表键或具有1至5个原子主链的间隔基)；

_代表单键或双键；

当每个相邻_是单键时，T¹和T²是相同或不同的，它们代表C(R⁵)(R⁵代表氢原子、羟基或C_1-6烷基)或N，并且当每个相邻_是双键时，T¹和T²代表C；R³代表氢原子、优选卤代的C_1-6烷基、任选卤代的C_1-6烷羰基或任选卤代的C_1-6烷基磺酰基；并且

R⁴代表任选具有取代基的芳香基团、任选具有取代基的C_3-9环烷基基团、任选具有取代基的3至9元饱和杂环、氢原子或卤原子；或者其盐(见WO02/16350)。

发明内容

希望研制一种化合物，其具有极好的促生长素抑制素受体结合抑制活性等，以及作为药品出众的性能，例如口服吸收性、药物动力学等。

本发明涉及：

[1]由以下通式代表的化合物：

其中

环A代表任选具有取代基的芳香环；

B、Y和Ya是相同或不同的，并且每个代表键或具有含1至6个原子的主链的间隔基；

R¹和R²是相同或不同的，并且每个代表氢原子、任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基团，或者R¹和R²与相邻氮原子一起形成任选具有取代基的含氮杂环，或者R¹与相邻氮原子和B一起与环A连接而形成5至7元含氮杂环；

R³代表氢原子、任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基团；

R⁴和R⁵是相同或不同的，并且每个代表氢原子、任选具有取代基的烃基，或者

R⁴和R⁵与相邻碳原子一起形成任选具有取代基的环；

R⁶代表任选具有取代基的吲哚基；并且

Z和Za是相同或不同的，并且每个代表氢原子、卤原子或任选具有取代基的环状基团；或者其盐[在下文中有时缩写为化合物(I)]；

[2]化合物(I)的前药；

[3]化合物(I)，其中R³是氢原子或任选具有取代基的C_1-6烷基；

[4]化合物(I)，其中R⁴和R⁵之一是氢原子，而另一个是任选具有取代基的C_1-6烷基；

[5]化合物(I)，其中Z是任选具有取代基的环状基团；

[6]根据上面第[5]项的化合物(I)，其中环状基团是哌啶基或哌嗪基；

[7]根据上面第[5]项的化合物(I)，其中Z是哌啶基或哌嗪基，并且每个被以下通式的基团取代：-Yd-Ara，其中Yd代表键或具有含1至6个原子的主链的间隔基，而Ara代表任选具有取代基的单环基团；

[8]化合物(I)，其中Ya是键，并且Za是氢原子；

[9]化合物(I)，其中B是C_1-6亚烷基；

[10]化合物(I)，其中由环A代表的芳香环是苯；

[11]化合物(I)，其中R¹和R²是C_1-6烷基；

[12]化合物(I)，其中Y是-CO-：

[13]化合物(I)是

N-((1R，2S)-1-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-((甲氨基)羰基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(2-甲基苯基)-1-哌啶甲酰胺；

N-((1R，2S)-1-(((2-((二甲基氨基)羰基)-5-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(4-氟苯基)-1-哌啶甲酰胺；

N-((1R，2S)-1-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-甲氧基苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-氧代-1-哌嗪甲酰胺；

N-((1R，2S)-1-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-甲氧基苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(2-甲基苯基)-1-哌嗪甲酰胺；

N-((1R，2S)-1-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-乙氧基苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(4-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺；或者

N-((1R，2S)-1-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-乙氧基苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-苯基-1-哌啶甲酰胺；

[14]含有化合物(I)或其前药的药物制剂；

[15]根据第[14]项的药物制剂，该药物制剂是促生长素抑制素受体结合抑制剂；

[16]根据第[15]项的药物制剂，该药物制剂是促生长素抑制素亚型2受体结合抑制剂；

[17]根据第[14]项的药物制剂，该药物制剂是促生长素抑制素受体激动剂；

[18]根据第[17]项的药物制剂，该药物制剂是促生长素抑制素亚型2受体激动剂；

[19]根据第[14]项的药物制剂，该药物制剂是糖尿病或糖尿病并发症的预防或治疗药剂；

[20]根据第[14]项的药物制剂，该药物制剂是肥胖症的预防或治疗药剂；

[21]化合物(I)或其前药的用途，用于制造促生长素抑制素受体结合抑制剂；

[22]在哺乳动物中抑制促生长素抑制素受体结合的方法，该方法包括对哺乳动物施用有效量的化合物(I)或其前药；

[23]化合物(I)或其前药的用途，用于制造糖尿病或糖尿病并发症的预防或治疗药剂；

[24]防止或治疗哺乳动物糖尿病或糖尿病并发症的方法，该方法包括对哺乳动物施用有效量的化合物(I)或其前药；

[25]化合物(I)或其前药的用途，用于制造肥胖症的预防或治疗药剂；

[26]防止或治疗哺乳动物肥胖症的方法，该方法包括对哺乳动物施用有效量的化合物(I)或其前药；

[27]制备化合物(I)的方法，该方法包括将以下通式的化合物：

其中

Y代表键或具有含1至6个原子的主链的间隔基；

R⁴和R⁵是相同或不同的，并且每个代表氢原子或任选具有取代基的烃基，或者R⁴和R⁵与相邻碳原子一起形成任选具有取代基的环；

R⁶代表任选具有取代基的吲哚基；

Z代表氢原子、卤原子或任选具有取代基的环状基团；或者其盐，与以下通式的化合物反应：

其中

环A代表任选具有取代基的芳香环；

B代表键或具有含1至6个原子的主链的间隔基；

R³代表氢原子、任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基团；或者其盐，得到以下通式的化合物：

其中每个符号如上面所定义；或者其盐，并且任选将该化合物或其盐与以下通式的化合物反应：L⁴-Ya-Za，其中L⁴代表离去基团；Ya代表键或具有含1至6个原子的主链的间隔基；Za代表氢原子、卤原子或任选具有取代基的环状基团；或者其盐；

[28]以下通式的化合物：

其中

Y代表键或具有含1至6个原子的主链的间隔基；

R⁶代表任选具有取代基的吲哚基；

Zb代表哌啶基或哌嗪基，并且每个被以下通式的基团取代：-Yd-Ara，其中Yd代表键或具有含1至6个原子的主链的间隔基，而Ara代表任选具有取代基的单环基团；或者其盐。

通式(I)的每个符号的定义在下面做更详细地说明。

由环A代表的“任选具有取代基的芳香环”中的“芳香环”包括例如芳香烃、芳香杂环等。

芳香烃包括例如C_6-14芳香烃。芳香烃的优选例子包括苯、萘、茚、芴、蒽等。

芳香杂环包括例如5或6元芳香杂环、稠环芳香杂环等。

所述“5或6元芳香杂环”包括例如除碳原子外，含有1至4个(优选1至3个)选自氮、硫和氧原子等杂原子的5或6元芳香杂环。“5或6元芳香杂环”的优选例子包括噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、呋咱、四唑等。

“稠环芳香杂环”包括例如除碳原子外，含有1至4个选自氮、硫和氧原子等杂原子的9至14元(优选9或10元)稠环(优选双至四环，更优选双或三环)芳香杂环。“稠环芳香杂环”的优选例子包括苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、萘并[2，3-b]噻吩、异喹啉、喹啉、吲哚、喹喔啉、菲啶、吩噻嗪、吩噁嗪、酞嗪、萘啶、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、吖啶、吩嗪等。

由环A代表的“任选具有取代基的芳香环”中的“芳香环”优选C_6-14芳香烃或5或6元芳香杂环。其中，优选苯和噻唑，并且特别优选苯。

除以下通式代表的基团

其中每个符号如上面所定义，和以下通式代表的基团

其中每个符号如上面所定义外，环A还可以具有取代基。此“取代基”包括例如卤原子(例如氟、氯、溴、碘)、硝基、氰基、羟基、任选具有取代基的烃基、任选卤代的C_1-6烷氧基、任选卤代的C_1-6烷硫基、任选具有取代基的C_6-14芳氧基、任选具有取代基的C_7-19芳烷氧基、氨基、单或双C_1-6烷氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、乙基甲氨基)、任选具有取代基的5至7元杂环基团、酰基、酰氨基、酰氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_3-8环烷基-C_1-6烷氧基等。

“任选具有取代基的烃基”中的“烃基”包括例如烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、芳烷基等。其中，优选以下具有1至19个碳原子的烃基：

a)C_1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基)；

b)C_2-6烯基(例如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-丁烯基)；

c)C_2-6炔基(例如乙炔基、炔丙基、2-丁炔基)；

d)可以与苯环稠合的C_3-8环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二氢茚基)；

e)可以与苯环稠合的C_3-8环烯基(例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基)；

f)C_6-14芳基(例如苯基、1-萘基、2-萘基、2-茚基、2-蒽基)，优选苯基；

g)C_7-19芳烷基(例如苄基、苯乙基、二苯甲基、三苯甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、2，2-二苯乙基、3-苯丙基、4-苯丁基、5-苯戊基)，优选苄基。

“任选具有取代基的烃基”中的“取代基”包括例如卤原子(例如氟、氯、溴、碘)，C_1-3亚烷二氧基(例如亚甲二氧基、亚乙二氧基)、硝基、氰基、任选卤代的C_1-6烷氧基、任选卤代的C_1-6烷硫基、羟基、氨基、单或双C_1-6烷氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、乙基甲氨基)、任选具有取代基的5至7元杂环基团、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、任选卤代的C_1-6烷基-羰基、C_1-6烷氧基-羰基、C_6-14芳基-羰基(例如苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基)、任选具有取代基的杂环羰基、C_6-14芳氧基-羰基(例如苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基)、C_7-19芳烷氧基-羰基(例如苄氧基羰基、苯乙氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、三苯基甲氧基羰基、1-萘基甲氧基羰基、2-萘基甲氧基羰基、2，2-二苯基乙氧基羰基、3-苯基丙氧基羰基、4-苯基丁氧基羰基、5-苯基戊氧基羰基)、单或双C_1-6烷基-氨基甲酰基(例如甲氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲氨基甲酰基)、C_4-16芳基-氨基甲酰基(例如苯基氨基甲酰基)、任选具有取代基的杂环氨基甲酰基、任选卤代的C_1-6烷基磺酰基、C_6-14芳基磺酰基(例如苯磺酰基、1-萘磺酰基、2-萘磺酰基)、甲酰氨基、任选卤代的C_1-6烷基-甲酰胺、C_6-14芳基-甲酰胺(例如苯基甲酰胺、萘基甲酰胺)、C_1-6烷氧基-甲酰胺(例如甲氧基甲酰胺、乙氧基甲酰胺、丙氧基甲酰胺、丁氧基甲酰胺)、C_1-6烷基磺酰基氨基(例如甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基)、C_1-6烷基-酰氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基)、C_6-14芳基-酰氧基(例如苯甲酰氧基、1-萘甲酰氧基、2-萘甲酰氧基)、C_1-6烷氧基-酰氧基(例如甲氧酰氧基、乙氧酰氧基、丙氧酰氧基、丁氧酰氧基)、单或双C_1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如甲氨基甲酰氧基、乙基氨基甲酰氧基、二甲基氨基甲酰氧基、二乙基氨基甲酰氧基)、C_6-14芳基-氨基甲酰氧基(苯基氨基甲酰氧基、萘基氨基甲酰氧基)、5或6元杂环酰氧基(例如烟酰氧基)、C_6-14芳氧基(例如苯氧基、萘氧基)等。取代基的数量是，例如，1至5，优选1至3。当取代基的数量是2或更多时，这些取代基可以是相同或不同的。

上面提到的“任选卤代的C_1-6烷氧基”包括例如可以具有1至5个，优选1至3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘)的C_1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基)等。具体例子包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基等。

上面提到的“任选卤代的C_1-6烷硫基”包括例如可以具有1至5个，优选1至3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘)的C_1-6烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基)等。具体例子包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4，4，4-三氟丁硫基、戊硫基、己硫基等。

“任选具有取代基的5至7元杂环基团”中的“5至7元杂环基团”包括例如除碳原子外，含有1至4个选自氮、硫和氧原子的杂原子的5至7元杂环基团。

5至7元杂环基团的优选例子包括5至7元非芳香杂环基团，例如吡咯烷基(例如1-、2-或3-吡咯烷基)；咪唑烷基(例如1-、2-、4-或5-咪唑烷基)；咪唑啉基(例如2-或4-咪唑啉基)；吡唑烷基(例如2-、3-或4-吡唑烷基)；哌啶基(例如1-、2-、3-或4-哌啶基)；哌嗪基(例如1-或2-哌嗪基)；吗啉基；硫代吗啉基等；和5至7元芳香杂环基团，例如噻吩基(例如2-或3-噻吩基)；呋喃基(例如2-或3-呋喃基)；吡咯基(例如1-、2-或3-吡咯基)；咪唑基(例如1-、2-或4-咪唑基)；噻唑基(例如2-、4-或5-噻唑基)；噁唑基(例如2-、4-或5-噁唑基)；异噻唑基(例如3-异噻唑基)；异噁唑基(例如3-异噁唑基)；吡啶基(例如2-、3-或4-吡啶基)；吡唑基(例如1-、3-或4-吡唑基)；吡嗪基(例如2-吡嗪基)；嘧啶基(例如2-、4-或5-嘧啶基)；哒嗪基(例如3-或4-哒嗪基)；噁二唑基(例如1，2，4-噁二唑-5-基；1，2，4-噁二唑-3-基)；噻二唑基(例如1，2，4-噻二唑-5-基；1，2，4-噻二唑-3-基)；三唑基(例如1，2，3-三唑-1-基；1，2，3-三唑-4-基；1，2，4-三唑-1-基；1，2，4-三唑-3-基)；四唑基(例如1-或5-四唑基)等。

上面提到的“任选卤代的C_1-6烷基-羰基”包括例如可以具有1至5个，优选1至3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘)的C_1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基)等。具体例子是乙酰基、一氯乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基等。

所述“C_1-6烷氧基-羰基”包括例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。

“任选具有取代基的杂环羰基”中的“杂环羰基”包括例如烟酰基、异烟酰基、2-噻吩甲酰基、3-噻吩甲酰基、2-糠酰基、3-糠酰基、吗啉羰基、哌啶羰基、吡咯烷-1-基羰基、吲哚羰基等。

“任选具有取代基的杂环氨基甲酰基”中的“杂环氨基甲酰基”包括例如吗啉氨基甲酰基、哌啶氨基甲酰基、2-吡啶氨基甲酰基、3-吡啶氨基甲酰基、4-吡啶氨基甲酰基、2-噻吩氨基甲酰基、3-噻吩氨基甲酰基、吲哚氨基甲酰基等。

上面提到的“任选卤代的C_1-6烷基-磺酰基”包括例如可以具有1至5个，优选1至3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘)的C_1-6烷基-磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、仲丁磺酰基、叔丁磺酰基)等。具体例子是甲磺酰基、二氟甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、4，4，4-三氟丁基磺酰基、戊磺酰基、己磺酰基等。

上面提到的“任选卤代的C_1-6烷基-甲酰胺”包括例如可以具有1至5个，优选1至3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘)的C_1-6烷基-甲酰胺(例如乙酰胺、丙酰胺、丁酰胺)等。具体例子是乙酰胺、三氟乙酰胺、丙酰胺、和丁酰胺。

“任选具有取代基的5至7元杂环基团”、“任选具有取代基的杂环羰基”和“任选具有取代基的杂环氨基甲酰基”的取代基包括例如卤原子(例如氟、氯、溴、碘)、C_1-3亚烷二氧基(例如亚甲二氧基、亚乙二氧基)、硝基、氰基、任选卤代的C_1-6烷基、任选卤代的C_3-6环烷基、任选卤代的C_1-6烷氧基、任选卤代的C_1-6烷硫基、羟基、氨基、单或双C_1-6烷氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、乙基甲氨基)、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、任选卤代的C_1-6烷基-羰基、C_1-6烷氧基-羰基、单或双C_1-6烷基-氨基甲酰基(例如甲氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲氨基甲酰基)、任选卤代的C_1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、甲酰氨基、任选卤代的C_1-6烷基-甲酰胺、C_1-6烷氧基-甲酰胺(例如甲氧基甲酰胺、乙氧基甲酰胺、丙氧基甲酰胺、丁氧基甲酰胺)、C_1-6烷基磺酰基氨基(例如甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基)、C_1-6烷基-酰氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基)、C_1-6烷氧基-酰氧基(例如甲氧酰氧基、乙氧酰氧基、丙氧酰氧基、丁氧酰氧基)、单或双C_1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如甲氨基甲酰氧基、乙基氨基甲酰氧基、二甲基氨基甲酰氧基、二乙基氨基甲酰氧基)、5或6元芳香杂环基团(例如四唑基、噻唑基、噁唑基)、羟基-C_1-6烷基(例如羟甲基)等。取代基的数量是，例如，1至3。当取代基的数量是2或更多时，这些取代基可以是相同或不同的。

上面提到的“任选卤代的C_1-6烷基”包括例如可以具有1至5个，优选1至3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘)的C_1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基)。具体例子是甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、异丙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5，5，5-三氟戊基、己基、6，6，6-三氟己基等。

上面提到的“任选卤代的C_3-6环烷基”包括例如具有1至5个，优选1至3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘)的C_3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)等。具体例子是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4，4-二氯环己基、2，2，3，3-四氟环戊基、4-氯环己基等。

“任选卤代的C_1-6烷氧基”、“任选卤代的C_1-6烷硫基”、“任选卤代的C_1-6烷基-羰基”、“C_1-6烷氧基-羰基”、“任选卤代的C_1-6烷基磺酰基”和“任选卤代的C_1-6烷基-甲酰胺”，以上述“任选具有取代基的烃基”的“取代基”为例子。

作为环A“取代基”的“任选卤代的C_1-6烷氧基”、“任选卤代的C_1-6烷硫基”和“任选具有取代基的5至7元杂环基团”，以上述“任选具有取代基的烃基”的“取代基”为例子。

作为环A“取代基”的“任选具有取代基的C_6-14芳氧基”中的“C_6-14芳氧基”包括例如苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等。

作为环A“取代基”的“任选具有取代基的C_7-19芳烷氧基”中的“C_7-19芳烷氧基”包括例如苄氧基、苯乙氧基、二苯基甲氧基、三苯基甲氧基、1-萘基甲氧基、2-萘基甲氧基、2，2-二苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、5-苯基戊氧基等。

“任选具有取代基的C_6-14芳氧基”和“任选具有取代基的C_7-19芳烷氧基”中的取代基，以上述“任选具有取代基的5至7元杂环基团”中的取代基为例子。取代基的数量是，例如，1至3。当取代基的数量是2或更多时，这些取代基可以是相同或不同的。

作为环A“取代基”的“酰基”包括例如由以下通式代表的酰基：-CO-R⁷，-CO-OR⁷，-CO-NR⁷R⁸，-CS-NR⁷R⁸，-SO₂-R^7a，-SO-R^7a，-SO₂-NR⁷R⁸，其中R⁷代表(i)氢原子，(ii)任选具有取代基的烃基，或(iii)任选具有取代基的杂环基团；R^7a代表(i)任选具有取代基的烃基，或(ii)任选具有取代基的杂环基团；R⁸代表氢原子或C_1-6烷基；R⁷和R⁸与相邻氮原子一起，可以形成任选具有取代基的含氮杂环等。

由R⁷或R^7a代表的“任选具有取代基的烃基”，以上述环A的“取代基”为例子。

由R⁷或R^7a代表的“任选具有取代基的杂环基团”中的“杂环基团”包括例如除碳原子外，含有1至4个选自氮、硫和氧原子的杂原子的4至14元单、双或三环(i)芳香杂环基团或(ii)非芳香杂环基团，或(iii)7至10元桥杂环基团等。

“芳香杂环基团”包括例如除碳原子外，含有1至4个选自氮、硫和氧原子等杂原子的4至14元，优选4至10元芳香杂环基团。“芳香杂环基团”的优选例子包括单环芳香杂环基团，例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、三唑基、四唑基、呋咱基等；

稠环(优选双或三环)芳香杂环基团，例如苯并苯硫基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、萘并[2，3-b]噻吩基、phenoxathiinyl、吲哚基、异氮茚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹啉烷基(quinolidinyl)、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基(phthalazinyl)、萘啶烷基(naphthylidinyl)、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、苯邻二甲酰亚胺等。

“非芳香杂环基团”包括例如除碳原子外，含有1至4个选自氮、硫和氧原子等杂原子的4至14元(优选4至10元)非芳香杂环基团。“非芳香杂环基团”的优选例子包括单环非芳香杂环基团，例如吖丁啶基、四氢苯硫基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢噻唑基、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶基(包括氧代哌啶基和二氧代哌啶基)、哌嗪基(包括氧代哌嗪基和二氧代哌嗪基)、四氢吡啶基、二氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢哒嗪基、azepanyl、吗啉基、硫代吗啉基、diazepanyl等。

稠环(优选双或三环)非芳香杂环基团，例如二氢苯并呋喃基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并异噻唑基、二氢萘并[2，3-b]苯硫基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢噻吩并[2，3-c]吡啶基、四氢苯并氮杂_基(tetrahydrobenzazepinyl)、四氢喹喔啉基、四氢菲啶基、六氢吩噻嗪基、六氢吩噁嗪基、2，3-二氮杂四氢萘基、四氢萘啶烷基、四氢喹唑啉基、四氢噌啉基、四氢咔唑基、四氢-β-咔啉基、四氢吖啶基、四氢吩嗪基、四氢噻吨基、八氢异喹啉基等。

“7至10元桥杂环基团”的优选例子包括例如奎宁环基、7-氮杂二环[2.2.1]庚基等。

“任选具有取代基的杂环基团”的“取代基”，以上述“任选具有取代基的5至7元杂环基团”的取代基为例子。取代基的数量是，例如，1至3。当取代基的数量是2或更多时，这些取代基可以是相同或不同的。

由R⁸代表的“C_1-6烷基”包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。

由R⁷和R⁸同相邻氮原子一起形成的“任选具有取代基的含氮杂环”中的“含氮杂环”包括例如除碳原子外含有至少一个氮原子，并且任选进一步含有1至3个选自氮、硫和氧原子的杂原子的3至8元含氮杂环。具体例子是氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吗啉、硫代吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、azepane、azocane、六氢嘧啶、1，4-diazepane；和其不饱和环胺(例如1，2，5，6-四氢吡啶等)等。其中，优选吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷等。

“任选具有取代基的含氮杂环”的“取代基”，以上述“任选具有取代基的5至7元杂环基团”的“取代基”为例子。取代基的数量是，例如，1至3。当取代基的数量是2或更多时，这些取代基可以是相同或不同的。

“酰基”优选甲酰基、羧基、氨基甲酰基、任选卤代的C_1-6烷基-羰基(例如乙酰基)、C_1-6烷氧基-羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基)、任选具有取代基的C_6-14芳基-羰基(例如苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基)、任选具有取代基的C_6-14芳氧基-羰基(例如苯氧羰基)、任选具有取代基的C_7-19芳烷氧基-羰基(例如苯甲氧基羰基、苯乙氧基羰基)、任选具有取代基的5或6元杂环羰基(例如烟酰基、异烟酰基、2-噻吩甲酰基、3-噻吩甲酰基、2-糠酰基、3-糠酰基、吗啉羰基、哌啶羰基、吡咯烷-1-基羰基)、单或双C_1-6烷基-氨基甲酰基(例如甲氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲氨基甲酰基)、任选具有取代基的C_6-14芳基-氨基甲酰基(例如苯基氨基甲酰基、1-萘基氨基甲酰基、2-萘基氨基甲酰基)、任选具有取代基的5或6元杂环氨基甲酰基(例如2-吡啶氨基甲酰基、3-吡啶氨基甲酰基、4-吡啶氨基甲酰基、2-噻吩氨基甲酰基、3-噻吩氨基甲酰基)、任选卤代的C_1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基)、任选具有取代基的C_6-14芳基磺酰基、氨磺酰基、任选卤代的C_1-6烷基亚磺酰基(例如甲基亚磺酰基)等。其中，优选任选卤代的C_1-6烷基-羰基、C_1-6烷氧基-羰基、任选具有取代基的C_6-14芳基-羰基、任选具有取代基的C_6-14芳基磺酰基(例如苯磺酰基、1-萘磺酰基、2-萘磺酰基)等。

所述“任选具有取代基的C_6-14芳基-羰基”、“任选具有取代基的C_6-14芳氧基-羰基”、“任选具有取代基的C_7-19芳烷氧基-羰基”、“任选具有取代基的5或6元杂环羰基”、“任选具有取代基的C_6-14芳基-氨基甲酰基”、“任选具有取代基的5或6元杂环氨基甲酰基”和“任选具有取代基的C_6-14芳基磺酰基”的“取代基”，可以使用与上述“任选具有取代基的5至7元杂环基团”的“取代基”相似的取代基。取代基的数量是，例如，1至3。当取代基的数量是2或更多时，这些取代基可以是相同或不同的。

作为环A之“取代基”的“酰氨基”包括例如被上述“酰基”单或二取代的氨基，和优选由以下通式代表的酰氨基：-NR⁹-COR¹⁰，-NR⁹-COOR^10a，-NR⁹-SO₂R^10a或-NR⁹-CONR¹⁰R^10b，其中R⁹代表氢原子或C_1-6烷基；R¹⁰具有与以上R⁷相同意义；R^10a具有与以上R^7a相同意义；R^10b具有与以上R⁸相同意义；等。

由R⁹代表的“C₁-₆烷基”以由R⁸代表的“C_1-6烷基”为例子。

“酰氨基”的优选例子包括甲酰氨基、任选卤代的C_1-6烷基-甲酰胺(例如乙酰氨基)、任选具有取代基的C_6-14芳基-甲酰胺(例如苯基甲酰胺、萘基甲酰胺)、任选卤代的C_1-6烷氧基-甲酰胺(例如甲氧基甲酰胺、乙氧基甲酰胺、丙氧基甲酰胺、丁氧基甲酰胺)、任选卤代的C_1-6烷基磺酰氨基(例如甲磺酰氨基、乙磺酰氨基)等。

此外，“任选具有取代基的C_6-14芳基-甲酰胺”的“取代基”，可以使用与上述“任选具有取代基的5至7元杂环基团”的“取代基”相似的取代基。取代基的数量是，例如，1至3。当取代基的数量是2或更多时，这些取代基可以是相同或不同的。

作为环A之“取代基”的“酰氧基”包括例如被上述“酰基”取代的羟基，和优选由以下通式代表的酰氧基：-O-COR¹¹，-O-COOR¹¹或-O-CONHR¹¹，其中R¹¹具有与上述R⁷相同的意义；等。

“酰氧基”的优选例子包括C_1-6烷基-酰氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基、异丁酰氧基、新戊酰氧基)、任选具有取代基的C_6-14芳基-酰氧基(例如苯甲酰氧基、1-萘甲酰氧基、2-萘甲酰氧基)、任选卤代的C_1-6烷氧基-酰氧基(例如甲氧酰氧基、三氟甲氧酰氧基、乙氧酰氧基、丙氧酰氧基、丁氧酰氧基)、单或双C_1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如甲氨基甲酰氧基、乙基氨基甲酰氧基、二甲基氨基甲酰氧基、二乙基氨基甲酰氧基)、任选具有取代基的C_6-14芳基-氨基甲酰氧基(例如苯基氨基甲酰氧基、萘基氨基甲酰氧基)、烟酰氧基等。

此外，“任选具有取代基的C_6-14芳基-酰氧基”和“任选具有取代基的C_6-14芳基-氨基甲酰氧基”的“取代基”，可以使用与上述“任选具有取代基的5至7元杂环基团”的“取代基”相似的取代基。取代基的数量是，例如，1至3。当取代基的数量是2或更多时，这些取代基可以是相同或不同的。

作为环A之“取代基”的“C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基”包括例如甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基、丙氧基甲氧基等。

作为环A之“取代基”的“C_3-8环烷基-C_1-6烷氧基”包括例如环丙基甲氧基、环己基甲氧基等。

环A的取代基优选卤原子、硝基、氰基、羟基、任选卤代的C_1-6烷基、可以具有取代基(优选卤原子、羟基、任选卤代的C_1-6烷基、任选卤代的C_1-6烷氧基、任选卤代的C_1-6烷基-羰基等)的C_6-14芳基、任选卤代的C_1-6烷氧基、任选卤代的C_1-6烷硫基、氨基、单或双C_1-6烷氨基、任选卤代的C_1-6烷基-甲酰胺、氨基甲酰基、单或双C_1-6烷基-氨基甲酰基、任选卤代的C_1-6烷基-羰基、任选卤代的C_1-6烷基-磺酰基、5至7元非芳香杂环基团(优选1-吡咯烷基)、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、5或6元杂环羰基(优选吡咯烷-1-基羰基)、羧基、C_1-6烷氧基-羰基、可以具有取代基(优选任选卤代的C_1-6烷基等)的5至7元芳香杂环基团(优选噻吩基、呋喃基、吡唑基)、任选卤代的C_1-6烷基亚磺酰基、C_3-8环烷基-C_1-6烷氧基等。

环A优选C_6-14芳香烃或5或6元芳香杂环(优选苯或噻唑；更优选苯)，每个可以具有1至3个选自下述各项的取代基：卤原子、硝基、氰基、羟基、任选卤代的C_1-6烷基、可以具有取代基(优选卤原子、羟基、任选卤代的C_1-6烷基、任选卤代的C_1-6烷氧基、任选卤代的C_1-6烷基-羰基等)的C_6-14芳基、任选卤代的C_1-6烷氧基、任选卤代的C_1-6烷硫基、氨基、单或双C_1-6烷氨基、任选卤代的C_1-6烷基-甲酰胺、氨基甲酰基、单或双C_1-6烷基-氨基甲酰基、任选卤代的C_1-6烷基-羰基、任选卤代的C_1-6烷基-磺酰基、5至7元非芳香杂环基团(优选1-吡咯烷基)、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、5或6元杂环羰基(优选吡咯烷-1-基羰基)、羧基、C_1-6烷氧基-羰基、可以具有取代基(优选任选卤代的C_1-6烷基等)的5至7元芳香杂环基团(优选噻吩基、呋喃基、吡唑基)、任选卤代的C_1-6烷基亚磺酰基、C_3-8环烷基-C_1-6烷氧基等。

由B、Y和Ya代表的“具有含1至6个原子的主链的间隔基”意指主链的1至6个原子以直链形式结合的间隔基。由此计算“主链原子数”使主链原子数最小。

“具有含1至6个原子的主链的间隔基”包括例如含有1至5个选自-O-、-S-、-CO-、-SO-、-SO₂-、-NR¹²-(R¹²是氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、任选具有取代基的C_1-6烷基-羰基、或任选具有取代基的C_1-6烷基磺酰基)的基团的二价基团，和任选具有取代基的二价C_1-6非环烃基。

“任选具有取代基的C_1-6烷基”中的“C_1-6烷基”包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。其中，优选甲基、乙基、丙基等，并且特别优选甲基。

“任选具有取代基的C_1-6烷基-羰基”中的“C_1-6烷基-羰基”包括例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基等。

“任选具有取代基的C_1-6烷基磺酰基”中的“C_1-6烷基磺酰基”包括例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、仲丁磺酰基、叔丁磺酰基等。

“任选具有取代基的二价C_1-6非环烃基”中的“二价C_1-6非环烃基”包括例如

(1)C_1-6亚烷基(例如-CH₂-，-(CH₂)₂-，-(CH₂)₃-，-(CH₂)₄-，-(CH₂)₅-，-(CH₂)₆-，-CH(CH₃)-，-C(CH₃)₂-，-CH(CH₃)CH₂-，-C(CH₃)₂CH₂-，-CH(CH₂CH₃)CH₂-，-(CH(CH₃))₂-，-(CH₂)₂C(CH₃)₂-，-CH₂C(CH₃)₂CH₂-，-CH(CH₂CH₃)(CH₂)₂-，-(CH₂)₃C(CH₃)₂-，-(CH₂)₃CH(CH₃)CH₂-)；

(2)C_2-6亚烯基(例如-CH＝CH-，-CH₂-CH＝CH-，-C(CH₃)₂-CH＝CH-，-CH₂-CH＝CH-CH₂-，-CH₂-CH₂-CH＝CH-，-CH＝CH-CH＝CH-，-CH＝CH-CH₂-CH₂-CH₂-)；

(3)C_2-6亚炔基(例如-C≡C-，-CH₂-C≡C-，-CH₂-C≡C-CH₂-CH₂-)。

“任选具有取代基的C_1-6烷基”、“任选具有取代基的C_1-6烷基-羰基”、“任选具有取代基的C_1-6烷基磺酰基”和“任选具有取代基的二价C_1-6非环烃基”中的取代基包括例如卤原子、C_1-3亚烷二氧基、硝基、氰基、任选卤代的C_3-6环烷基、任选卤代的C_1-6烷氧基、任选卤代的C_1-6烷硫基、羟基、氨基、单或双C_1-6烷氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、任选卤代的C_1-6烷基-羰基、C_1-6烷氧基-羰基、单或双C_1-6烷基-氨基甲酰基、任选卤代的C_1-6烷基磺酰基、甲酰氨基、任选卤代的C_1-6烷基-甲酰胺、C_1-6烷氧基-甲酰胺、C_1-6烷基磺酰氨基、C_1-6烷基-酰氧基、C_1-6烷氧基-酰氧基、单或双C_1-6烷基-氨基甲酰氧基等。这些取代基以上述“任选具有取代基的烃基”等的“取代基”为例子。其中，优选卤原子、羟基、氰基、任选卤代的C_1-6烷氧基等。取代基的数量是，例如，1至3。当取代基的数量是2或更多时，这些取代基可以是相同或不同的。

“具有含1至6个原子的主链的间隔基”优选例子包括，

(1)可以具有1至3个选自卤原子、羟基和氰基的取代基的C_1-6亚烷基(例如-CH₂-，-CF₂-，-CCl₂-，-(CH₂)₂-，-(CH₂)₃-，-(CH₂)₄-，-(CH₂)₅-，-CH(CH₃)-，-CH(CN)-，-C(CH₃)₂-，-CH(CF₃)-，-CH(CH₃)CH₂-，-C(CH³)²CH²-，-(CH(CH₃))₂-，-CH(CH₂CH₃)CH₂-，-(CF₂)₂-，-(CH₂)₂C(CH₃)₂-，-CH₂C(CH₃)₂CH₂-，-CH(CH₂CH₃)(CH₂)₂-，-(CH₂)₃C(CH₃)₂-，-(CH₂)₃CH(CH₃)CH₂-)；

(2)可以具有1至3个选自卤原子、羟基和氰基的取代基的C_2-6亚烯基(例如-CH＝CH-，-CH₂-CH＝CH-，-CH₂-CF＝CH-，-C(CH₃)₂-CH＝CH-，-CH₂-CH＝CH-CH₂-，-CH₂-CH₂-CH＝CH-，-CH＝CH-CH＝CH-，-CH＝CH-CH₂-CH₂-CH₂-)；

(3)可以具有1至3个选自卤原子、羟基和氰基的取代基的C_2-6亚炔基(例如-C≡C-，-CH₂-C≡C-，-CH₂-C≡C-CH₂-CH₂-)；

(4)由以下通式代表的具有含1至6个原子的主链的间隔基：

-alka-O-alkb-，-alka-S-alkb-，-alka-CO-alkb-，-alka-SO-alkb-，-alka-SO₂-alkb-，-alka-NR¹²-alkb-；

(5)由以下通式代表的具有2至6个原子主链的间隔基：

-alkc-CO-alkd-NR¹²-alke-，-alkc-NR¹²-alkd-CO-alke-，-alkc-SO₂-alkd-NR¹²-alke-，-alkc-NR¹²-alkd-SO₂-alke-，-alkc-CO-alkd-O-alke-，-alkc-O-alkd-CO-alke-，-alkc-CO-alkd-S-alke-，-alkc-S-alkd-CO-alke-；

(6)由以下通式代表的具有3至6个原子主链的间隔基：

-alkf-NR¹²CO-alkg-NR^12a-alkh-，-alkf-CONR¹²-alkg-NR^12a-alkh-，

-alkf-CONR¹²-alkg-O-alkh-，-alkf-CONR¹²-alkg-S-alkh-，

-alkf-NR¹²CO-alkg-O-alkh-，-alkf-NR¹²CO-alkg-S-alkh-，

-alkf-SO₂NR¹²-alkg-O-alkh-，-alkf-SO₂NR¹²-alkg-S-alkh-，

-alkf-NR¹²SO₂-alkg-O-alkh-，-alkf-NR¹²SO₂-alkg-S-alkh-，

-alkf-CO-alkg-CONR¹²-alkh-，-alkf-CO-alkg-NR¹²CO-alkh-

(R¹²具有与以上相同的意义；R^12a具有与R¹²相同的意义；alka、alkb、alkc、alkd、alke、alkf、alkg和alkh是相同或不同的，并且每个代表可以具有l至3个选自卤原子、羟基和氰基或键的取代基的C_1-6亚烷基)等。

B优选C_1-6亚烷基，更优选-CH₂-、-(CH₂)₂-等。其中，优选-CH₂-等。

Y优选C_1-6亚烷基、-alka-CO-alkb-、-alkc-CO-alkd-O-a1ke-(每个符号如上面所定义)等；更优选-CH₂-、-CO-、-CO-CH₂-CH₂-、-CO-CH₂-O-等。其中，优选-CH₂-、-CO-等。Y特别优选-CO-。

Ya优选键等。

由R¹或R²代表的“任选具有取代基的烃基”，以上述环A的“取代基”为例子。

由R¹或R²代表的“任选具有取代基的杂环基团”，以上述R⁷为例子。

由R¹和R²同相邻氮原子一起形成的“任选具有取代基的含氮杂环”，以上述由R⁷和R⁸同相邻氮原子一起形成的“任选具有取代基的含氮杂环”为例子。

由R¹与相邻氮原子和B与环A相连接形成的“5至7元含氮杂环”包括例如除碳原子外含有至少一个氮原子，并且任选进一步含有1至3个选自氮、硫和氧原子的杂原子的5至7元含氮杂环。具体例子是吗啉、硫代吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、azepane；和其不饱和环胺(例如1，2，5，6-四氢吡啶等)等。其中，优选吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷等。

R¹和R²优选氢原子、C_1-6烷基或C_3-8环烷基；更优选C_1-6烷基。其中，优选甲基。

由R³代表的“任选具有取代基的烃基”以上述环A的“取代基”为例子。

由R³代表的“任选具有取代基的杂环基团”以上述R⁷为例子。

R³优选氢原子或任选具有取代基的C_1-6烷基，更优选氢原子。此处“任选具有取代基的C_1-6烷基”优选任选具有1至3个选自卤原子、羟基和氰基的取代基的C_1-6烷基，更优选C_1-6烷基(优选甲基)。

由R⁴或R⁵代表的“任选具有取代基的烃基”以上述环A的“取代基”为例子。“任选具有取代基的烃基”优选任选具有取代基的C_1-6烷基，更优选任选具有1至3个选自卤原子、羟基和氰基的取代基的C_1-6烷基。

由R⁴和R⁵同相邻碳原子一起形成的“任选具有取代基的环”中的“环”包括例如C_3-6环烷烃、5至10元非芳香杂环等。

C_3-6环烷烃在此包括例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等。

5至10元非芳香杂环包括例如除碳原子外，含有1至4个选自氮、硫和氧原子等杂原子的5或10元非芳香杂环。非芳香杂环的优选例子包括吡咯烷、咪唑烷、咪唑啉、吡唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉等。

“任选具有取代基的环”的“取代基”以上述“任选具有取代基的5至7元杂环基团”的“取代基”为例子。取代基的数量是，例如，1至3。当取代基的数量是2或更多时，这些取代基可以是相同或不同的。

在化合物(I)中，优选R⁴和R⁵之一是氢原子而另一个是任选具有取代基的C_1-6烷基。“任选具有取代基的C_1-6烷基”优选任选具有1至3个选自卤原子、羟基和氰基的取代基的C_1-6烷基，更优选C_1-6烷基。最优选甲基。

由R⁶代表的“任选具有取代基的吲哚基”的“取代基”，可以使用与上述“任选具有取代基的5至7元杂环基团”的“取代基”相似的取代基。该取代基优选氢原子、任选卤代的C_1-6烷基、任选卤代的C_1-6烷氧基、任选卤代的C_1-6烷硫基、羟基、氨基、单或双C_1-6烷氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、任选卤代的C_1-6烷基-羰基、C_1-6烷氧基-羰基、单或双C_1-6烷基-氨基甲酰基、任选卤代的C_1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、甲酰氨基、任选卤代的C_1-6烷基-甲酰胺、C_1-6烷氧基-甲酰胺、C_1-6烷基磺酰氨基等。

取代基的数量是，例如，1至3。当取代基的数量是2或更多时，这些取代基可以是相同或不同的。

此外，吲哚基团优选2-吲哚基或3-吲哚基，更优选3-吲哚基。

R⁶优选3-吲哚基。

由Z和Za代表的“卤原子”包括氟、氯、溴、碘等。

由Z和Za代表的“任选具有取代基的环状基团”的“环状基团”包括例如非芳香环烃基团、芳香烃基、非芳香杂环基团、芳香杂环基团等。

芳香烃基以上述作为“任选具有取代基的烃基”的“烃基”的C_6-14芳基等为例子。

非芳香环烃基团包括例如可以与苯环稠合的C_3-8环烷基、可以与苯环稠合的C_3-8环烯基等。“可以与苯环稠合的C_3-8环烷基”和“可以与苯环稠合的C_3-8环烯基”以上述“任选具有取代基的烃基”的“烃基”为例子。

非芳香杂环基团和芳香杂环基团以上述由R⁷代表的“任选具有取代基的杂环基团”的“杂环基团”为例子。

“环状基团”优选非芳香杂环基团，更优选4至10元单环非芳香杂环基团或4至10元稠合双环非芳香杂环基团。其中，优选哌啶基(包括氧代哌啶基和二氧代哌啶基)、哌嗪基(包括氧代哌嗪基和二氧代哌嗪基)、四氢吡啶基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢噻吩并[2，3-c]吡啶基、四氢苯并氮杂_基、吡咯烷基等。特别优选哌啶基(包括氧代哌啶基和二氧代哌啶基；优选1-哌啶基)、哌嗪基(包括氧代哌嗪基和二氧代哌嗪基；优选1-哌嗪基)等。

由Z合Za代表的“任选具有取代基的环状基团”的“取代基”包括例如卤原子、C_1-3亚烷二氧基、硝基、氰基、任选卤代的C_1-6烷基、任选卤代的C_1-6烷氧基、任选卤代的C_1-6烷硫基、羟基、氨基、单或双C_1-6烷氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、任选卤代的C_1-6烷基-羰基、C_1-6烷氧基-羰基、单或双C_1-6烷基-氨基甲酰基、任选卤代的C_1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、甲酰氨基、任选卤代的C_1-6烷基-甲酰胺、C_1-6烷氧基-甲酰胺、C_1-6烷基磺酰基氨基、C_1-6烷基-酰氧基、C_1-6烷氧基-酰氧基、单或双C_1-6烷基-氨基甲酰氧基等。这些取代基以上述“任选具有取代基的5至7元杂环基团”的取代基为例子。

“任选具有取代基的环状基团”的“取代基”还包括以下通式的基团：-Yd-Ar(Yd代表键或具有含1至6个原子的主链的间隔基，并且Ar代表任选具有取代基的芳香基团)；以下通式的基团：-Yd-Ara(Yd代表键或具有含1至6个原子的主链的间隔基，而Ara代表任选具有取代基的单环基团)等。

由Yd代表的“具有含1至6个原子的主链的间隔基”以上面提到的“B”为例子。

其中，优选C_1-6亚烷基、-alka-O-alkb-、-alka-S-alkb-、-alka-CO-alkb-、-alka-SO-alkb-、-alka-SO₂-alkb-(每个符号如上面所定义)等。

Yd优选键、C_1-6亚烷基、-alka-O-alkb-、-alka-S-alkb-、-alka-CO-alkb-、-alka-SO-alkb-、-alka-SO₂-alkb-、-alkc-CO-alkd-NR¹²-alke-(每个符号如上面所定义)；更优选键、C_1-6亚烷基、-O-、-S-、-CO-、-SO₂-、-CONH-等。

由Ar代表的“任选具有取代基的芳香基团”的“芳香基团”包括例如芳香烃基、芳香杂环基团等。

芳香杂环基团以上述由R⁷代表的“任选具有取代基的杂环基团”的“杂环基团”为例子。

“芳香基团”优选C_6-14芳基(优选苯基)、5或6元芳香杂环基团(例如四唑基、三唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基)等。其中，优选C_6-14芳基(优选苯基)。此外，“芳香基团”优选单环芳香基团。

由Ara代表的“任选具有取代基的单环基团”的“单环基团”包括例如苯基、C_3-8环烷基、C_3-8环烯基、单环芳香杂环基团、单环非芳香杂环基团等。

如本文所使用的，C_3-8环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二氢茚基等。

C_3-8环烯基包括例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。

单环芳香杂环基团包括作为上述R⁷代表的前述“杂环基团”的例子的芳香杂环基团中的单环基团。

单环非芳香杂环基团包括作为上述R⁷代表的前述“杂环基团”的例子的非芳香杂环基团中的单环基团。

“单环基团”优选苯基、C_3-8环烷基(优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、5或6元单环芳香杂环基团(优选四唑基、三唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基)等。

由Ar代表的“任选具有取代基的芳香基团”和由Ara代表的“任选具有取代基的单环基团”的“取代基”包括例如卤原子、C_1-3亚烷二氧基、硝基、氰基、任选卤代的C_1-6烷基、任选卤代的C_3-6环烷基、任选卤代的C_1-6烷氧基、任选卤代的C_1-6烷硫基、羟基、氨基、单或双C_1-6烷氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、任选卤代的C_1-6烷基-羰基、C_1-6烷氧基-羰基、单或双C_1-6烷基-氨基甲酰基、任选卤代的C_1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、甲酰氨基、任选卤代的C_1-6烷基-甲酰胺、C_1-6烷氧基-甲酰胺、C_1-6烷基磺酰基氨基、C_1-6烷基-酰氧基、C_1-6烷氧基-酰氧基、单或双C_1-6烷基-氨基甲酰氧基、羟基-C_1-6烷基等。这些取代基以上述“任选具有取代基的5至7元杂环基团”的“取代基”为例子。

Ar优选C_6-14芳基(优选苯基)或者5或6元芳香杂环基团(例如四唑基、噻唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基)[更优选C_6-14芳基并且最优选苯基]，每个可以具有1至3个选自以下各项的取代基：卤原子、硝基、氰基、任选卤代的C_1-6烷基、任选卤代的C_1-6烷氧基、任选卤代的C_1-6烷硫基、羟基、氨基、单或双C_1-6烷氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、任选卤代的C_1-6烷基-羰基、任选卤代的C_1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、羟基-C_1-6烷基等。

Ara优选苯基、C_3-8环烷基(优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基)或者5或6元单环芳香杂环基团(优选四唑基、噻唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基)[更优选苯基]，每个可以具有1至3个选自以下各项的取代基：卤原子、硝基、氰基、任选卤代的C_1-6烷基、任选卤代的C_1-6烷氧基、任选卤代的C_1-6烷硫基、羟基、氨基、单或双C_1-6烷氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、任选卤代的C_1-6烷基-羰基、任选卤代的C_1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、羟基-C_1-6烷基等。

当由Z和Za代表的“环状基团”是1-哌啶基(包括氧代哌啶-1-基和二氧代哌啶-1-基)或1-哌嗪基(包括氧代哌嗪-1-基和二氧代哌嗪-1-基)时，其优选在4位具有“取代基”。

由Z和Za代表的“任选具有取代基的环状基团”的“取代基”优选羟基、以下通式基团：-Yd-Ar(Yd和Ar具有与上面相同的意义)和以下通式基团：-Yd-Ara(Yd和Ara具有与上面相同的意义)。

Z优选任选具有取代基的环状基团；更优选哌啶基(包括氧代哌啶基和二氧代哌啶基)或哌嗪基(包括氧代哌嗪基和二氧代哌嗪基)，每个具有1或2个选自以下各项的取代基：羟基、以下通式基团：-Yd-Ar(Yd和Ar具有与上面相同的意义)和以下通式基团：-Yd-Ara(Yd和Ara具有与上面相同的意义)；特别优选1-哌啶基(包括氧代哌啶-1-基和二氧代哌啶-1-基)或1-哌嗪基(包括氧代哌嗪-1-基和二氧代哌嗪-1-基)，每个在4位具有以下通式基团：-Yd-Ar(Yd和Ar具有与上面相同的意义)或以下通式基团：-Yd-Ara(Yd和Ara具有与上面相同的意义)。

Za优选氢原子。

化合物(I)优选的例子包括以下化合物。

[化合物A]

一种化合物，其中

环A是C_6-14芳香烃或者5或6元芳香杂环(优选苯)，每个可以具有1至3个选自以下各项的取代基：卤原子、硝基、氰基、羟基、任选卤代的C_1-6烷基、可以具有取代基(优选卤原子、羟基、任选卤代的C_1-6烷基、任选卤代的C_1-6烷氧基、任选卤代的C_1-6烷基-羰基等)的C_6-14芳基、任选卤代的C_1-6烷氧基、任选卤代的C_1-6烷硫基、氨基、单或双C_1-6烷氨基、任选卤代的C_1-6烷基-甲酰胺、氨基甲酰基、任选卤代的C_1-6烷基-羰基、任选卤代的C_1-6烷基-磺酰基等；

B是C_1-6亚烷基(优选-CH₂-)；

Y是C_1-6亚烷基(优选-CH₂-)或-alka-CO-alkb-(每个符号如上面所定义；优选-CO-)；

Ya是键；

R¹和R²是相同或不同的，并且每个是C_1-6烷基(优选甲基)；

R³是氢原子或C_1-6烷基；

R⁴和R⁵之一是氢原子，而另一个是C_1-6烷基(优选甲基)；

R⁶是3-吲哚基；

Z是1-哌啶基或1-哌嗪基，每个在4位具有一个以下通式基团：-Yd-Ar[Yd优选键、C_1-6亚烷基、-O-、-S-、-CO-、-SO₂-；Ar优选可以具有1至3个选自以下各项的取代基的C_6-14芳基(优选苯基)：卤原子、硝基、氰基、任选卤代的C_1-6烷基、任选卤代的C_1-6烷氧基、任选卤代的C_1-6烷硫基、羟基、氨基、单或双C_1-6烷氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、任选卤代的C_1-6烷基-羰基、任选卤代的C_1-6烷基磺酰基、氨磺酰基等]；并且

Za是氢原子。

[化合物B]

一种化合物，其中

B是C_1-6亚烷基(优选-CH₂-)；

Ya是键；

R¹和R²与相邻氮原子一起形成除碳原子外含有至少一个氮原子，并且任选进一步含有1至3个选自氮、硫和氧原子的杂原子的3至8元含氮杂环(优选吗啉、哌啶、哌嗪和吡咯烷)；

R³是氢原子或C_1-6烷基；

R⁴和R⁵之一是氢原子，而另一个是C_1-6烷基(优选甲基)；

R⁶是3-吲哚基；

Za是氢原子。

[化合物C]

一种化合物，其中

B是C_1-6亚烷基(优选-CH₂-)；

Ya是键；

R¹和R²是相同或不同的，并且每个是C_1-6烷基(优选甲基)；

R³是氢原子或C_1-6烷基；

R⁴和R⁵之一是氢原子，而另一个是C_1-6烷基(优选甲基)；

R⁶是3-吲哚基；

Z是4至10元稠合双环非芳香杂环基团(优选二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢噻吩并[2，3-c]吡啶基、四氢苯并氮杂_基)，该4至10元稠合双环非芳香杂环基团可以具有1至3个选自以下各项的取代基：卤原子、硝基、氰基、任选卤代的C_1-6烷基、任选卤代的C_1-6烷氧基、任选卤代的C_1-6烷硫基、羟基等]；并且

Za是氢原子。

[化合物D]

一种化合物，其中

环A是C_6-14芳香烃或者5或6元芳香杂环(优选苯)，每个可以具有1至3个选自以下各项的取代基：卤原子、硝基、氰基、羟基、任选卤代的C_1-6烷基、可以具有取代基(优选卤原子、羟基、任选卤代的C_1-6烷基、任选卤代的C_1-6烷氧基、任选卤代的C_1-6烷基-羰基等)的C_6-14芳基、任选卤代的C_1-6烷氧基、任选卤代的C_1-6烷硫基、氨基、单或双C_1-6烷氨基、任选卤代的C_1-6烷基-甲酰胺、氨基甲酰基、任选卤代的C_1-6烷基-羰基、任选卤代的C_1-6烷基-磺酰基、5至7元非芳香杂环基团(优选1-吡咯烷基)、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基等；

B是C_1-6亚烷基(优选-CH₂-、-(CH₂)₂-；更优选-CH₂-)；

Ya是键；

R¹和R²是相同或不同的，并且每个代表氢原子、C_1-6烷基或C_3-8环烷基(优选C_1-6烷基)；

R³是氢原子或C_1-6烷基；

R⁴和R⁵之一是氢原子，而另一个是C_1-6烷基(优选甲基)；

R⁶是3-吲哚基；

Z是1-哌啶基或1-哌嗪基，每个在4位具有1或2个选自以下各项的取代基：羟基、任选卤代的C_3-6环烷基(优选环己基)和以下通式基团：-Yd-Ar[Yd优选键、C_1-6亚烷基、-O-、-S-、-CO-、-SO₂-；Ar优选C_6-14芳基(优选苯基)或者5或6元芳香杂环基团(例如四唑基、噻唑基、噁唑基)[更优选C_6-14芳基并且最优选苯基]，每个可以具有1至3个选自以下各项的取代基：卤原子、硝基、氰基、任选卤代的C_1-6烷基、任选卤代的C_1-6烷氧基、任选卤代的C_1-6烷硫基、羟基、氨基、单或双C_1-6烷氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、任选卤代的C_1-6烷基-羰基、任选卤代的C_1-6烷基磺酰基、氨磺酰基等]；并且

Za是氢原子。

[化合物E]

一种化合物，其中

B是C_1-6亚烷基(优选-CH₂-、-(CH₂)₂-；更优选-CH₂-)；

Ya是键；

R¹与相邻的氮原子和B一起同环A连接形成5至7元含氮杂环(优选哌啶、吡咯烷、氮杂_)；

R²是氢原子、C_1-6烷基或C_3-8环烷基(优选C_1-6烷基)；

R³是氢原子或C_1-6烷基；

R⁴和R⁵之一是氢原子，而另一个是C_1-6烷基(优选甲基)；

R⁶是3-吲哚基；

Z是1-哌啶基或1-哌嗪基，每个在4位具有1或2个选自以下各项的取代基：羟基、任选卤代的C_3-6环烷基(优选环己基)和以下通式基团：-Yd-Ar[Yd优选键、C_1-6亚烷基、-O-、-S-、-CO-或-SO₂-；Ar优选C_6-14芳基(优选苯基)或者5或6元芳香杂环基团(例如四唑基、噻唑基、噁唑基)[更优选C_6-14芳基并且最优选苯基]，每个可以具有1至3个选自以下各项的取代基：卤原子、硝基、氰基、任选卤代的C_1-6烷基、任选卤代的C_1-6烷氧基、任选卤代的C_1-6烷硫基、羟基、氨基、单或双C_1-6烷氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、任选卤代的C_1-6烷基-羰基、任选卤代的C_1-6烷基磺酰基、氨磺酰基等]；并且

Za是氢原子。

[化合物F]

一种化合物，其中

环A是C_6-14芳香烃或者5或6元芳香杂环(优选苯或噻唑并且更优选苯)，每个可以具有1至3个选自以下各项的取代基：卤原子、硝基、氰基、羟基、任选卤代的C_1-6烷基、可以具有取代基(优选卤原子、羟基、任选卤代的C_1-6烷基、任选卤代的C_1-6烷氧基、任选卤代的C_1-6烷基-羰基等)的C_6-14芳基、任选卤代的C_1-6烷氧基、任选卤代的C_1-6烷硫基、氨基、单或双C_1-6烷氨基、任选卤代的C_1-6烷基-甲酰胺、氨基甲酰基、单或双C_1-6烷基-氨基甲酰基、任选卤代的C_1-6烷基-羰基、任选卤代的C_1-6烷基-磺酰基、5至7元非芳香杂环基团(优选1-吡咯烷基)、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、5或6元杂环羰基(优选吡咯烷-1-基羰基)、羧基、C_1-6烷氧基-羰基、可以具有取代基(优选任选卤代的C_1-6烷基等)的5至7元芳香杂环基团(优选噻吩基、呋喃基、吡唑基)、任选卤代的C_1-6烷基亚磺酰基、C_3-8环烷基-C_1-6烷氧基等；

B是C_1-6亚烷基(优选-CH₂-、-(CH₂)₂-；更优选-CH₂-)；

Y是C_1-6亚烷基、-alka-CO-alkb-或-alkc-CO-alkd-O-alke-(每个符号如上面所定义；优选-CH₂-、-CO-、-CO-CH₂-CH₂-、-CO-CH₂-O-等；更优选-CO-)；

Ya是键；

R¹和R²是相同或不同的，并且每个是氢原子、C_1-6烷基或C_3-8环烷基(优选C_1-6烷基)；

R³是氢原子或C_1-6烷基；

R⁴和R⁵之一是氢原子，而另一个是C_1-6烷基(优选甲基)；

R⁶是3-吲哚基；

Z是1-哌啶基(包括氧代哌啶-1-基和二氧代哌啶-1-基)或1-哌嗪基(包括氧代哌嗪-1-基和二氧代哌嗪-1-基)，每个在4位具有1或2个选自以下各项的取代基：(1)羟基，(2)以下通式基团：-Yd-Ar[Yd优选键、C_1-6亚烷基、-O-、-S-、-CO-、-SO₂-或-CONH-；Ar优选C_6-14芳基(优选苯基)或者5或6元芳香杂环基团(例如四唑基、噻唑基、噁唑基、呋喃基、噻唑基、吡啶基)[更优选C_6-14芳基并且最优选苯基]，每个可以具有1至3个选自以下各项的取代基：卤原子、硝基、氰基、任选卤代的C_1-6烷基、任选卤代的C_1-6烷氧基、任选卤代的C_1-6烷硫基、羟基、氨基、单或双C_1-6烷氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、任选卤代的C_1-6烷基-羰基、任选卤代的C_1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、羟基-C_1-6烷基等]；和(3)以下通式基团：-Yd-Ara[Yd优选键、C_1-6亚烷基、-O-、-S-、-CO-、-SO₂-或-CONH-；Ara优选苯基、C_3-8环烷基(优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基)或者5或6元单环芳香杂环基团(优选四唑基、噻唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基)[更优选苯基]，每个可以具有1至3个选自以下各项的取代基：卤原子、硝基、氰基、任选卤代的C_1-6烷基、任选卤代的C_1-6烷氧基、任选卤代的C_1-6烷硫基、羟基、氨基、单或双C_1-6烷氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、任选卤代的C_1-6烷基-羰基、任选卤代的C_1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、羟基-C_1-6烷基等]；并且

Za是氢原子。

[化合物G]

N-((1R，2S)-1-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-((甲氨基)羰基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(2-甲基苯基)-1-哌啶甲酰胺(实施例193)；

N-((1R，2S)-1-(((2-((二甲基氨基)羰基)-5-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(4-氟苯基)-1-哌啶甲酰胺(实施例203)；

N-((1R，2S)-1-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-甲氧基苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-氧代-1-哌嗪甲酰胺(实施例179)；

N-((1R，2S)-1-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-甲氧基苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(2-甲基苯基)-1-哌嗪甲酰胺(实施例75)；

N-((1R，2S)-1-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-乙氧基苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(4-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺(实施例67)；或者

N-((1R，2S)-1-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-乙氧基苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-苯基-1-哌啶甲酰胺(实施例54)。

当化合物(I)是盐的形式时，其具体例子包括无机碱盐、铵盐、有机碱盐、无机酸盐、有机酸盐和碱性或酸性氨基酸盐。

无机碱盐的优选例子包括碱金属盐例如钠盐、钾盐等；碱土金属例如钙盐、镁盐、钡盐等；铝盐等。

有机碱盐的优选例子包括三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、N，N’-二苯基乙二胺等的盐。

无机酸盐的优选例子包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。

有机酸盐的优选例子包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等的盐。

碱性氨基酸盐的优选例子包括精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的盐。

酸性氨基酸盐的优选例子包括天门冬氨酸、谷氨酸等的盐。

其中，优选药理上可接受的盐。

当化合物(I)具有酸性功能团时，优选例子包括诸如碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)和碱土金属盐(例如钙盐、镁盐、钡盐等)，铵盐等的无机盐；而当化合物(I)具有碱性功能团时，优选例子包括诸如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐和氢溴酸盐的无机盐；或诸如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐和酒石酸盐的有机盐。

化合物(I)的前药指在生理条件下能够通过酶或胃液及类似物的作用于体内转化为化合物(I)的化合物，即能够通过酶氧化、还原或水解等转化为化合物(I)的化合物，或者能够通过胃液及类似物水解等转化为化合物(I)的化合物。可以提到的化合物(I)的前药是，来自化合物(I)氨基基团的酰化作用、烷基化作用或磷酸化作用的化合物(例如来自化合物(I)氨基基团的二十烷基化作用、丙氨酰化作用、戊基氨基羰基化作用、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化作用、四氢呋喃基化作用、吡咯烷甲基化作用、特戊酰氧甲基化作用或叔丁基化作用等的化合物)；来自化合物(I)羟基基团的酰化作用、烷基化作用、磷酸化作用或硼酸化作用的化合物(例如来自化合物(I)羟基基团的乙酰化作用、棕榈酰化作用、丙酰化作用、特戊酰化作用、琥珀酰化作用、富马酰化作用、丙氨酰化作用或二甲基氨基甲基羰基化作用等的化合物)；和来自化合物(I)羧基基团的酯化作用或酰胺化作用的化合物(例如来自化合物(I)羧基基团的乙酯化作用、苯基酯化作用、羧甲基酯化作用、二甲基氨基甲基酯化作用、特戊酰氧甲基酯化作用、乙氧基酰氧基乙基酯化作用、酞基酯化作用、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化作用、环己氧基羰基乙基酯化作用、或甲基酰胺化作用等的化合物)等。这些化合物可以通过本身已知的方法从化合物(I)制备。

化合物(I)的前药可以是能够在生理条件下转化为化合物(I)的化合物，如在Hirokawa Shoten于1990年发表的“Iyakuhin no Kaihatsu(Development of Drugs)”，vol.7，Molecular Designing，第163-198页中所述。

制备化合物(I)的方法在下面提到。

化合物(I)可以通过本身已知的方法制备，例如，通过以下面反应方案1或2，或者其它类似方法等为例子的方法。

以下反应方案说明的化合物可以是盐的形式。这些盐以与化合物(I)盐类似的盐为例子。

在本说明书中，“室温”一般是用来指处于0℃和30℃之间的温度。

以下反应例如烷基化、水解、氨化、酯化、酰胺化、醚化、氧化、还原、脲形成等可以根据本身已知的方法进行，例如在Organic Functional Group Preparations，2nd Ed.，Academic Press Inc.，1989和Comprehensive Organic Transformations(综合有机转化)，VCH Publishers Inc.，1989中说明的方法，或其它类似方法。

[反应方案1]

其中R代表羧基基团的保护基团，L¹和L⁴是相同或不同的，并且每个代表一个离去基团，而其它符号如上面所描述。

由R代表的羧基基团的保护基团包括例如C_1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等)、C_7-11芳烷基(例如苄基等)、苯基、三苯甲基、甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基等)、C_2-6烯基(例如1-烯丙基等)等。这些基团可以被1至3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)、C_1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)或硝基等取代。羧基基团的保护基团优选甲基、乙基等。

由L¹或L⁴代表的“离去基团”包括例如，(1)卤原子(例如氯、溴、碘等)，(2)任选卤代的C_1-6烷基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等)，(3)任选具有取代基的C_6-10芳基磺酰氧基，(4)羟基，(5)琥珀酰亚胺氧基等。

“任选具有取代基的C_6-10芳基磺酰氧基”的“取代基”包括例如氢原子、任选卤代的C_1-6烷基、任选卤代的C_1-6烷氧基等。取代基的数量是，例如，1至3。

“任选具有取代基的C_6-10芳基磺酰氧基”的具体例子是苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、1-萘磺酰氧基、2-萘磺酰氧基等。

反应方案1的每个步骤在下面做详细说明。

步骤1：由通式：-Y-Z(每个符号如上面所定义)代表的基团的引入

通过该步骤，可以由化合物(II)与化合物(III)或其反应性衍生物反应而制备化合物(IV)。

当化合物(III)中与离去基团L1相邻的功能团Y是CO、SO或SO₂时，该步骤通过酰胺化进行。

所述“酰胺化”包括例如以下提到的方法，例如i)使用脱水/缩合试剂的方法或ii)使用反应性羧基衍生物的方法。

i)使用脱水/缩合试剂的方法

化合物(II)，大约1至大约5当量的化合物(III)，和大约1至大约2当量的脱水/缩合试剂在惰性溶剂中反应。

所述“脱水/缩合试剂”包括例如二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)等。其中，优选WSC。

“惰性溶剂”包括例如腈、酰胺、卤化烃、醚等。可以使用两种或多种以合适的比例混合的溶剂。其中，优选乙腈、DMF、二氯甲烷、THF等。

反应温度一般是大约-20℃至大约50℃，优选室温。

反应时间一般是大约10小时至大约24小时。

在该反应中，根据需要，使用大约1至大约1.5当量的1-羟基苯并三唑(HOBt)或1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)。

在该反应中，根据需要，使用大约1至大约5当量的碱。

所述“碱”包括例如：

1)强碱，例如碱金属或碱土金属氢化物(例如氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙等)、碱金属或碱土金属氨基化物(例如氨基锂、氨基钠、二异丙基氨基锂、二环己基氨基锂、六甲基二硅氮基锂(lithium hexamethyldisilazide)、六甲基二硅氮基钠、六甲基二硅氮基钾等)、碱金属或碱土金属低醇盐(例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)等；

2)无机碱，例如碱金属或碱土金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等)、碱金属或碱土金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)、碱金属或碱土金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)等；和

3)有机碱，例如以三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、二甲基氨基吡啶、DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)、DBN(1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)等为例子的胺，以吡啶、咪唑、2，6-二甲基吡啶等为例子的碱性杂环化合物。其中，优选三乙胺和4-二甲基氨基吡啶等。

ii)使用反应性羧基衍生物的方法

化合物(III)的反应性衍生物和大约1至大约5当量(优选大约1至大约3当量)的化合物(II)在惰性溶剂中反应。

“化合物(III)的反应性衍生物”的反应性衍生物包括酰基卤(例如酰基氯、酰基溴等)、混合酸酐(例如C_1-6烷基羧酸、C_6-10芳基羧酸或C_1-6烷基碳酸等的酐)、活化酯(例如任选具有取代基的苯酚、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑、1-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺或N-羟基琥珀酰亚胺等)。

“任选具有取代基的苯酚”的“取代基”包括例如卤原子、硝基、任选卤代的C_1-6烷基、任选卤代的C_1-6烷氧基等。取代基的数量是，例如，1至5。“任选具有取代基的苯酚”的具体例子包括苯酚、五氯苯酚、五氟苯酚、对硝基苯酚等。反应性衍生物优选酰基卤。

“惰性溶剂”包括例如醚、卤化烃、芳香溶剂、腈、酰胺、酮、亚砜、水、酯等。可以使用两种或多种以合适的比例混合的溶剂。其中，优选四氢呋喃(THF)、乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯等。

反应温度一般是大约-20℃至大约50℃，优选室温。

反应时间一般是大约5分钟至大约40小时，优选大约1至大约5小时。

在该反应中，根据需要，可以使用大约1至大约10当量，优选大约1至3当量的碱。

对于所述“碱”，使用例如在上述“使用脱水/缩合试剂的方法”中所使用的碱。其中，优选氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶等。

在该反应中，在需要时使用大约0.1至大约1当量，优选大约0.1至大约0.5当量的相转移催化剂。

所述“相转移催化剂”包括例如季铵盐，例如硫酸氢四丁基铵、苄基三乙基氯化铵等。其中，优选硫酸氢四丁基铵。

此外，当化合物(III)中与离去基团L¹相邻的功能团Y是CONR⁷(R⁷如上面所定义)或COO时，本步骤通过脲形成和甲氨酰化而进行。

所述脲形成和甲氨酰化通过例如以下方式进行，在惰性溶剂中和室温下，将化合物(II)与1至2当量由通式L²-CO-L³(VIII)代表的化合物反应大约0.5至5小时，其中L²和L³代表离去基团，其后在惰性溶剂中和室温下，将所得化合物与1至2当量由通式H-Yb-Yc-Z(IX)代表的化合物反应大约0.5至24小时，其中Yb代表NR⁷(R⁷如上面所定义)或氧原子，Yc代表具有含1至5个原子的主链的间隔基，Z如上面所定义。

由L²或L³代表的“离去基团”以上面L¹提到的离去基团为例子。其中，优选氯和琥珀酰亚胺氧基，而且特别优选琥珀酰亚胺氧基。

由Yc代表的“具有含1至5个原子的主链的间隔基”，以作为Y的例子的上述“具有含1至6个原子的主链的间隔基”为例子，但具有含1至5个原子的主链。

“惰性溶剂”包括例如腈、醚、卤化烃等。可以使用两种或多种以合适的比例混合的溶剂。其中，优选乙腈、THF、二氯甲烷等。

在该反应中，需要时也使用大约1至大约5当量的碱(例如N-乙基二异丙基胺等)。

此外，当化合物(III)中与离去基团L¹相邻的功能团Y是非羰基碳原子时，该方法通过烷基化进行。

所述烷基化通过例如以下方式进行，在碱存在下、在惰性溶剂中，将化合物(II)与大约1至大约5当量(优选大约1至大约2当量)化合物(III)反应。

对于所述“碱”，使用例如在上述步骤1中所使用的碱。其中，优选碳酸钾、氢化钠、氢氧化钾等。碱的用量是，例如，化合物(II)的大约1至大约5当量。

“惰性溶剂”包括例如醇、醚、卤化烃、芳香溶剂、腈、酰胺、酮、亚砜、水等。可以使用两种或多种以合适的比例混合的溶剂。其中，优选乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、乙醇、吡啶、水等。

反应温度一般是-20℃至100℃，优选室温至80℃。

反应时间一般是0.5小时至1天。

此外，当化合物(III)中与离去基团L¹相邻的功能团Y是亚甲基时，本步骤可以通过使化合物(II)和由通式OHC-Yc-Z(X)(其中每个符号如上面所定义)代表的化合物进行还原性烷基化而实现。

所述还原性烷基化可以通过本身已知的方法进行，例如，在金属氢化物存在下、在惰性溶剂中，使化合物(II)和大约1至大约5当量(优选1至2当量)的化合物(X)反应。

“金属氢化物”包括例如氢化铝、氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、氰基硼氢化锂、三乙酰氧基硼氢化钠、硼烷复合物(例如硼烷-THF复合物、儿茶酚-硼烷等)、氢化二丁基铝等。这些金属氢化物可以与路易斯酸(例如氯化铝、四氯化钛、氯化钴等)或氯化磷酰以合适的比例混合使用。金属氢化物优选氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等。

金属氢化物的用量，例如，一般是化合物(II)的大约1至5当量。

“惰性溶剂”包括例如醇(优选乙醇)、醚(优选THF)、腈(优选乙腈)、乙酸等。可以使用两种或多种以合适的比例混合的溶剂。

化合物(X)的用量是，例如，化合物(II)的大约1至5当量，优选1至2当量。

反应温度根据使用的金属氢化物的种类而不同，但是一般是大约-70℃至100℃，优选室温至80℃。

反应时间一般是大约0.1小时至48小时。

以上化合物(II)、化合物(III)、化合物(VIII)、化合物(IX)和化合物(X)可以通过本身已知的方法制备。例如，化合物(II)可以通过Tetrahedron Letters，39，3445(1998)；Tetrahedron Letters，39，8729(1998)等说明的方法或其它类似方法等制备。

步骤2：脱保护

在本步骤中，可以通过将化合物(IV)脱保护制备化合物(V)。根据羧基保护基R的种类，可以通过本身已知的方法实施该反应。

在由此得到的化合物(V)中，其中Z是Zb(Zb是哌啶基或哌嗪基，每个被通式-Yd-Ara基团(Yd和Ara如上面所定义)取代)的化合物是一种新化合物。

步骤3：酰胺化

在本步骤中，可以通过将化合物(V)与化合物(VI)反应而制备化合物(Ia)。

该反应以与上述步骤1中酰胺化相同的方法进行。

上述化合物(VI)可以通过本身已知的方法制备。

步骤4：由通式：-Ya-Za(其中每个符号如上面所定义)代表的基团的引入

在本步骤中，可以通过将化合物(Ia)与化合物(VII)反应而制备化合物(I)。

该反应以与上述步骤1相同的方法进行。

上述化合物(VII)可以通过本身已知的方法制备。

[反应方案2]

其中G代表氨基保护基团，并且其它符号如上面所定义。

由G代表的氨基保护基团包括例如甲酰基、C_1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基等)、C_1-6烷氧基-羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基等)、苯甲酰基、C_7-10芳烷基-羰基(例如苄基羰基等)、C_7-14芳烷氧基-羰基(例如苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基等)、三苯甲基、邻苯二甲酰基、N，N-二甲基氨基亚甲基、甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基等)、C_2-6烯基(例如1-烯丙基等)等。这些基团可以被1至3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)、C_1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、硝基等取代。氨基保护基团优选三氟乙酰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧基羰基等。

步骤1：酰胺化

在本步骤中，可以通过将化合物(XI)与化合物(XII)反应而制备化合物(XIII)。

该反应以与上述反应方案1中的步骤1酰胺化相同的方法进行。

步骤2：脱保护

在本步骤中，可以通过将化合物(XIII)脱保护制备化合物(Ib)。根据氨基保护基团G的种类，可以通过本身已知的方法实施该反应。

步骤3：R¹和R²的引入

在本步骤中，可以通过将化合物(Ib)烷基化制备化合物(I)。

该反应以与上述反应方案1中的步骤1烷基化或还原性烷基化相同的方法进行。

R¹和R²的引入可以通过相互间相同的反应或不同的反应进行。

上述化合物(XII)可以通过本身已知的方法制备。

上述化合物(XII)还可以根据例如由反应方案3代表的下述方法制备。

[反应方案3]

其中每个符号如上面所定义。

步骤1：由通式：-Ya-Za(其中每个符号如上面所定义)代表的基团的引入

在本步骤中，可以通过将化合物(IV)与化合物(VII)反应而制备化合物(XIV)。

该反应以与上述反应方案1中的步骤1相同的方法进行。

步骤2：脱保护

在本步骤中，可以通过将化合物(XIV)脱保护制备化合物(XI)。根据羰基保护基团R的种类，可以通过本身已知的方法实施该反应。

在由此得到的化合物(I)中，可以通过结合本身已知的化学反应，将分子中的功能团转化为所需的功能团。该化学反应的例子包括氧化、还原、烷基化、水解、氨化、酯化、芳基-偶联反应、脱保护等。

上述“醇”包括例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等。

上述“醚”包括例如乙醚、四氢呋喃(THF)、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等。

上述“卤化烃”包括例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳等。

上述“芳香溶剂”包括例如苯、甲苯、二甲苯、吡啶等。

上述“酰胺”包括例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等。

上述“酮”包括例如丙酮、甲基乙基酮等。

上述“亚砜”包括例如二甲亚砜(DMF)等。

上述“腈”包括例如乙腈、丙腈等。

上述“酯”包括例如乙酸乙酯等。

当上述反应中起始化合物被氨基、羧基、羟基或羰基的任何一个取代时，这些基团可以由多肽化学中一般使用的普通保护基团保护。如需要，保护基团可以在反应后脱除，从而得到所需化合物。

氨基保护基团以上面G所提到的保护基团为例子。

羧基保护基团以上面R所提到的保护基团为例子。

羟基保护基团包括例如C_1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等)、苯基、三苯甲基、C_7-10芳烷基(例如苄基等)、甲酰基、C_1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基等)、苯甲酰基、C_7-10芳烷基-羰基(例如苄基羰基等)、2-四氢吡喃基、2-四氢呋喃基、甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基等)、C_2-6烯基(例如1-烯丙基等)等。这些基团可以被1至3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)、C_1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基等)、C_1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、或硝基等取代。

羰基保护基团包括例如环状缩醛(例如1，3-二噁烷)、非环状缩醛(例如二-C_1-6烷基缩醛等)等。

这些保护基团可以通过本身已知的方法脱除，例如，由John Wiley and Sons在1980年出版的Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)等中说明的方法。例如，采用使用酸、碱、紫外线、肼、苯基肼、N-甲基二硫氨基甲酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯、卤化三烷基甲基硅烷(例如碘化三甲基硅烷、溴化三甲基硅烷等)等的方法；和还原等。

化合物(I)可以通过任何已知方法分离和纯化，例如，溶剂萃取、pH调节、再分布、结晶、重结晶、色谱法等。

化合物(I)的起始化合物(上述反应方案1和2中提到的各种化合物)可以根据与上面相同的已知方法分离和纯化。也可以在下一步骤中使用不经过任何分离过程的含有这些化合物的反应混合物作为原料。

化合物(I)还可以是其水合物或非水合物的形式。

当化合物(I)包括光学异构体、立体异构体、区域异构体(regio isomers)和内旋异构体时，这些都属于化合物(I)的范围，而且可以通过本身已知的合成或分离而作为它们的单一化合物被分离。例如，当存在化合物(I)的光学异构体时，通过旋光拆开从其混合物拆分出的化合物，属于化合物(I)的范围。

光学异构体可以通过本身已知的方法制备。具体地，可以使用光学活性合成中间体，或者将终产物的外消旋混合物进行普通的旋光拆开而得到相应光学异构体。

对于旋光拆开，可以采用本身已知的方法，例如分级重结晶法、手性柱法、非对映异构体法等。

1)分级重结晶法

该方法包括使外消旋体与一种光学活性化合物(例如(+)-扁桃酸、(-)-扁桃酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-1-苯乙基胺、(-)-1-苯乙基胺、辛可宁、(-)-辛可尼定、番木鳖碱等)反应而得到盐，随后通过分级重结晶法将该盐分离，接着在需要时，将分离的化合物中和而得到纯的光学异构体。

2)手性柱法

分离外消旋体或其盐的该方法包括使用分离柱将光学异构体分级(手性柱)。在液体柱色谱情况下，例如，将光学异构体混合物应用于例如ENANTIO-OVM(由Tosoh Corp.制造)、CHIRAL SERIES(由Daicel Co.制造)等的手性柱，其后将水、各种缓冲液(例如磷酸盐缓冲液)和有机溶剂(例如乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、三氟乙酸、二乙胺等)单独使用或使用它们合适的混合物洗脱该手性柱，而分离各个光学异构体。在气体柱色谱情况下，例如，使用例如CP-Chirasil-Dex CB(由GLScience Co.制造)等的手性柱进行分离。

3)非对映异构体法

外消旋混合物与光学活性试剂进行化学反应而得到非对映异构体混合物，该非对映异构体混合物通过普通分离方法(例如分级重结晶、色谱法等)而得到单一化合物。其后，由此分离的单一化合物经过化学处理，例如，通过水解从而从化合物中去除光学活性试剂部位而得到光学异构体。例如，当化合物(I)分子中具有羟基或者伯或仲氨基时，将其与光学活性有机酸(例如MTPA[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸]、(-)-甲氧基乙酸等)或类似物缩合而得到相应酯型或酰胺型非对映异构体。另一方面，当化合物(I)具有羧酸基团时，将其与光学活性的胺或醇试剂缩合而得到相应酰胺型或酯型非对映异构体。随后将由此分离的非对映异构体进行酸性或碱性水解，由此转化为初始化合物的光学异构体。

化合物(I)在其中于3位具有取代基：R⁴、R⁵和R⁶的丙酰基基团的2和3位具有光学活性中心。在所述光学活性中心，存在着(R)-异构体和(S)-异构体。其中，优选(2R，3S)化合物。

化合物(I)或其前药[在本说明书中有时简化为本发明的化合物]具有极好的促生长素抑制素受体结合抑制活性(即抑制促生长素抑制素与促生长素抑制素受体结合的活性；更具体地说，即促生长素抑制素受体激动剂活性和拮抗剂活性)。此处促生长素抑制素受体包括促生长素抑制素亚型1、2、3、4、5等。特别地，本发明的化合物具有选择性的促生长素抑制素亚型2受体(SSTR2)结合抑制活性，特别是促生长素抑制素亚型2受体激动剂活性。

本发明的化合物通过与促生长素抑制素相关的各种细胞内信号转导系统起作用。“细胞内信号转导系统”包括例如涉及腺苷酸环化酶、K⁺通道、Ca²⁺通道、蛋白质去磷酸化、磷脂酶C/三磷酸肌醇生产系统、MAP激酶、Na⁺/H⁺交换器、磷脂酶A2、转录因子例如NF-κB的细胞内信号转导系统。本发明的化合物调节与促生长素抑制素相关的直接或间接的细胞增殖抑制作用或凋亡。

此外，本发明的化合物毒性低，并且通过影响哺乳动物(例如人、牛、马、狗、猫、猴、小鼠和大鼠，特别是人)中的促生长素抑制素受体，从而加强或抑制各种激素、生长因子和生理活性物质等的生产和/或分泌。

“激素”包括例如生长激素(GH)、生长激素释放激素(GHRH)、生长素释放肽、促甲状腺激素(TSH)、促乳素、胰岛素、胰高血糖素等。“生长因子”包括例如类胰岛素生长因子-1(IGF-1)和血管内皮细胞生长因子(VEGF)。所述“生理活性物质”包括例如血管活性肠肽(VIP)；促胃液素；类胰高血糖素肽-1(GLP-1)；糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)；支链淀粉；P物质，CCK(缩胆囊素)；淀粉酶；例如白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1(IL-1)等的白细胞介素；例如TNF-α等的细胞因子；心肌营养蛋白等。

因此，本发明的化合物是安全的，并且可用于上述细胞内信号转导系统紊乱(例如，伴有过度兴奋或压抑的疾病等)；伴有细胞增殖调节紊乱的疾病；伴有激素、生长因子、或生理活性物质等的产生和/或分泌紊乱的疾病；或者促进生长、免疫、胃肠(gastroenteric)或新陈代谢功能等；和类似物。

例如，本发明的化合物可用于(1)作为治疗例如肢端肥大症、产生TSH的肿瘤、非分泌性(非机能性)垂体肿瘤、产生异位性ACTH(促肾上腺皮质素)的肿瘤、髓质型甲状腺癌、产生VIP的肿瘤、产生胰高血糖素的肿瘤、产生促胃液素的肿瘤、胰岛腺瘤和类癌瘤的药物，(2)作为治疗例如胰岛素依赖型(类型I)和非胰岛素依赖型(类型II)糖尿病的糖尿病，或各种与它们有关的疾病，即，糖尿病并发症例如糖尿病性视网膜症、糖尿病性肾病、糖尿病性神经障碍、Doan综合征和直立性低血压的药物，(3)作为通过改善高胰岛素血症或抑制食欲等，治疗肥胖症或暴食等的药物，(4)作为治疗急性胰腺炎、慢性胰腺炎、胰/肠瘻、出血性溃疡、消化性溃疡、胃炎、胃酸过多、反流性食管炎等的药物，(5)作为改善伴随幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)感染的各种症状的药物，例如促胃液素分泌过多的抑制剂等，(6)作为抑制伴随内窥镜胆胰管造影的淀粉酶分泌的药物，和预后性治疗胰腺外科手术的药物，(7)作为治疗以下病症的药物：由于肠吸收不良症、分泌促进作用或消化道运动障碍(例如短肠(short bowel)综合征等)引起的腹泻，由癌症化疗药物引起的腹泻，由先天性小肠萎缩引起的腹泻，由于神经内分泌肿瘤例如产生VIP的肿瘤引起的腹泻，由于AIDS引起的腹泻，由于伴随骨髓移植的移植物抗宿主反应引起的腹泻，由于糖尿病引起的腹泻，由于腹腔神经丛阻滞引起的腹泻，由于全身性硬化症引起的腹泻和由嗜酸性粒细胞增多引起的腹泻等，(8)作为治疗倾倒综合征、过敏性大肠炎、克罗恩氏病和炎症性肠道疾病等的药物，(9)作为治疗肿瘤或癌症(例如甲状腺癌、大肠癌、乳癌、前列腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胰脏癌、胃癌、胆管癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、恶性嗜铬细胞瘤、神经胚细胞瘤、脑瘤、胸腺瘤、肾癌等)、白血病(如嗜碱性白细胞的白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、何杰金病(Hodgkindisease)、和非何杰金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)等)的药物；这些药物可以用于单药治疗或与其它抗癌药物例如泰莫西芬(Tamoxifen)、LHRH激动剂、LHRH拮抗剂、干扰素-α、β和γ、白细胞介素-2等一起的同步治疗，(10)作为预防或治疗肥大性心肌症、动脉硬化、瓣膜病、心肌梗塞(特别是经皮腔内冠状动脉血管成形术后的心肌梗塞)和血管再形成术的药物，(11)作为治疗食管静脉曲张破裂出血、肝硬化和周边血管机能紊乱的药物，(12)作为治疗伴随全身性或局部性发炎的疾病的药物，该疾病例如，多动脉炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、晒伤、湿疹和过敏症(例如哮喘、异位性皮炎和过敏性鼻炎等)，因为它们调节作用于免疫系统的生理活性物质(例如P物质、速激肽和细胞激素)的分泌，(13)作为治疗痴呆症(例如阿尔茨海默氏症、阿尔茨海默型老年痴呆症、血管性/多元梗塞性痴呆症等)、精神分裂症、癫痫、抑郁症、广泛性焦虑症、睡眠障碍、和多发性硬化症的药物，因为它们对神经调节因子的生成或分泌产生影响，(14)作为治疗眼病(例如青光眼等)的药物，(15)作为预防或治疗急性细菌性脑膜炎、急性病毒性脑炎、成人呼吸窘迫综合征、细菌性肺炎、严重全身性真菌感染、结核病、脊椎损伤、骨折、肝衰竭、肺炎、酒精性肝炎、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、AIDS感染、人类乳突病毒感染、流感感染、癌细胞转移、多发性骨髓瘤、骨软化症、变形性骨炎(bonePaget disease)、肾炎、肾衰竭、败血症、败血性休克、高钙血症、高胆固醇血症、高甘油三脂血症、高脂血症、全身性红斑性狼疮、暂时性脑缺血和酒精性肝炎等的药物，(16)治疗器官移植、烧伤、创伤、和脱发等，(17)作为止痛剂而抑制或解除慢性或急性疼痛(例如手术后疼痛、炎症性疼痛、牙痛、骨病(例如关节炎、风湿症、骨质疏松症等)引起的疼痛)。此外，本发明的化合物有利于在对本发明的化合物直接或通过合适间隔基引入放射性物质(例如¹²³I、¹²⁵I、¹¹¹In等)后，反映具有促生长素抑制素受体的肿瘤，并且有利于在对本发明的化合物直接或通过合适间隔基引入抗癌药物后，靶定具有促生长素抑制素受体的肿瘤。

促生长素抑制素与诸如生长激素、促胃液素、胰高血糖素的激素的分泌有关(特别是在SSTR2的情况下)，因此，当本发明的化合物具有促生长素抑制素受体拮抗活性时，本发明的化合物可以用于促进这些激素分泌。由此，本发明的化合物可以用于预防或治疗由生长激素或IGF-1不足引起的疾病或症状。

“预防或治疗由生长激素或IGF-1不足引起的疾病或症状”包括例如，治疗诸如胰岛素依赖型(类型I)和非胰岛素依赖型(类型II)糖尿病的糖尿病，或各种与它们有关的疾病，即，诸如糖尿病性视网膜症、糖尿病性肾病、糖尿病性神经障碍、Doan综合征和直立性低血压等的糖尿病并发症；预防由糖皮质激素异化引起的副作用；预防或治疗骨质疏松症；刺激免疫系统(例如促进诸如淋巴细胞的血细胞的增加；加强抗菌活性或抗毒活性)；促进治愈烧伤和创伤；加速治疗骨折；治疗急性或慢性肾病；治疗或改善有关成人或未成年者生长激素不足的疾病或症状(矮小、发育延迟)；治疗肥胖症；促进外科手术后的恢复；改善有关普拉德威利综合征(Prader-Willi syndrome)和特纳氏综合征(Turner’s syndrome)的发育迟缓；治疗宫内发育迟缓和骨骼形成障碍；治疗周边神经病变；治疗汝南氏综合征(Noonan’ssyndrome)、精神分裂症和抑郁症；治疗或预防诸如阿尔茨海默氏症和帕金森氏症的神经退化性疾病；治疗肺动脉瓣膜关闭不全和换气依赖性；治疗吸收不良综合征；改善由癌症或AIDS引起的恶病质或蛋白流失；促进TPN(全静脉营养疗法)患者的体重增加或蛋白固定；治疗高胰岛素血症；促进诱发排卵；改善更年期失调；改善老年体质(增加骨质密度；增强行动机能；改善肾功能和心脏功能；增加行动机能和心智活动等)；治疗心脏疾病(例如心脏衰竭时的心肌肥大，改善心脏功能，增加充血性心肌病时的心肌量等)等。

此外，本发明的化合物有利于促进哺乳动物例如家畜的生长；增加奶产量；通过刺激免疫系统加强抗菌或抗病毒活性；刺激绵羊的羊毛生长。

本发明的化合物可特别用作糖尿病或糖尿病并发症的预防或治疗药剂。

如上所述，由于本发明的化合物具有选择性SSTR2结合抑制活性(优选激动剂活性)，基于其优良的胰高血糖素分泌抑制活性，它可用作糖尿病或糖尿病并发症(优选糖尿病性肾病)的预防或治疗药剂，而无副作用。

此外，本发明的化合物具有优良的新陈代谢稳定性，并且表现出持续性功效。

本发明的化合物可以与各种伴药一起使用。

伴药的例子包括“治疗糖尿病的药剂”、“治疗糖尿病并发症的药剂”、“治疗肥胖症的药剂”、“治疗高血压的药剂”、“治疗高血脂的药剂”、“治疗关节炎的药剂”、“抗焦虑药剂”、“抗抑郁药”、“治疗骨质疏松症的药剂”、“抗痉挛药物”、“化学治疗药”、“免疫治疗药物”、“抗血栓药物”、“抗痴呆药物”、“勃起功能障碍改善药物”、“失禁和/或频尿的治疗药剂”、“排尿困难的治疗药剂”、“非类固醇抗炎症药物”、“局部麻醉药”、“维生素”等。两种或多种的此伴药可以以合适的比例联合应用。此外，这些伴药可以是低分子量化合物，也可以是大分子例如蛋白质、多肽或抗体、或疫苗等。

上述“治疗糖尿病的药剂”的例子包括胰岛素增敏剂、胰岛素分泌促进剂、双胍、胰岛素、α-葡糖苷酶抑制剂、β3肾上腺素受体激动剂、二肽酰肽酶IV抑制剂、香树素激动剂、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂、糖质新生抑制剂、SGLT(钠-葡萄糖共输送体)抑制剂等。

胰岛素增敏剂的例子包括吡格列酮(pioglitazone)或其盐(优选盐酸盐)、罗格列酮(rosiglitazone)或其盐(优选马来酸盐)、Reglixane(JTT-501)、GI-262570、Netoglitazone(MCC-555)、YM-440、DRF-2593、BM-13.1258、KRP-297、R-119702、CS-011、FK-614、WO99/58510中描述的化合物(例如(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸)、WO01/38325中描述的化合物、Tesaglitazar(AZ-242)、Ragaglitazar(NN-622)、BMS-298585、ONO-5816、LM-4156、MBX-102、LY-519818、MX-6054、LY-510929、Balaglitazone(NN-2344)、T-131或其盐、THR-0921等。

胰岛素分泌促进剂的例子包括磺酰脲。磺酰脲的具体例子包括甲苯磺丁脲(tolbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、甲磺氮草脲(tolazamide)、醋磺己脲(acetohexamide)、格列吡脲(glyclopyramide)和其铵盐、格列苯脲(glibenclamide)、格列齐特(gliclazide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列丁唑(glybuzole)等。

与以上不同的胰岛素分泌促进剂的例子包括瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)、米格列奈(mitiglinide，KAD-1229)、JTT-608等。

双胍的例子包括二甲双胍(metformin)、丁双胍(buformin)、苯乙双胍(phenformin)。

胰岛素的例子包括提取自牛或猪胰腺的动物胰岛素；由提取自猪胰腺的胰岛素酶促合成的半合成人胰岛素；使用埃希氏大肠杆菌(Escherichia Coli)或酵母通过遗传工程合成的人胰岛素。作为胰岛素，还采用含有0.45至0.9(w/w)％锌的胰岛素-锌；由氯化锌、硫酸鱼精蛋白和胰岛素制成的鱼精蛋白-胰岛素-锌；等。此外，胰岛素可以是胰岛素片段或衍生物(例如INS-1等)、口服胰岛素制剂等。

胰岛素还可以包括诸如超速效型、速效型、两相型、中间体型、持续型等各种类型，这些可以根据患者的病理状态进行选择。

α-葡糖苷酶抑制剂的例子包括阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose)、米格列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate)等。

β3肾上腺素受体激动剂的例子包括AJ-9677、BMS-196085、SB-226552、AZ40140、CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307等。

二肽酰肽酶IV抑制剂的例子包括NVP-DPP-278、PT-100、NVP-DPP-728、LAF237、P32/98、TS-021等。

香树素激动剂的例子包括普兰林肽(pramlintide)等。

磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂的例子包括钒酸等。

糖质新生抑制剂的例子包括糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂等。

SGLT(钠-葡萄糖共输送体)抑制剂的例子包括T-1095等。

与以上不同的“治疗糖尿病的药剂”的例子包括ergoset、瘦蛋白、BAY-27-9955、GLP-1、Exendine-4、GPR40激动剂、11β-羟类固醇脱氢酶抑制剂(例如BVT-3498等)、脂连蛋白或其激动剂、IKK抑制剂(例如AS-2868等)、抗瘦蛋白改善药品、促生长素抑制素受体激动剂(WO01/25228和WO03/42204中描述的化合物、WO98/44921、WO98/45285和WO99/22735中描述的化合物等)、葡萄糖激酶活化剂(例如Ro-28-1675)等。

上述“治疗糖尿病并发症的药剂”的例子包括醛糖还原酶抑制剂、糖基化抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、神经营养因子、神经营养因子增长药物、神经再生刺激剂等。

醛糖还原酶抑制剂的例子包括torulestat；eparlestat；咪瑞司他(imirestat)；折那司他(zenarestat)；SNK-860；唑泊司他(zopolrestat)；ARI-509；AS-3201等。

糖基化抑制剂的例子包括匹马吉定(pimagedine)、ALT946、pyradoxatine、溴化N-苯甲酰甲基噻唑(ALT766)、EXO-226等。

蛋白激酶C抑制剂的例子包括LY-333531等。

神经营养因子的例子包括例如NGF、NT-3、BDNF等。

神经营养因子增长药物的例子包括例如WO01/14372中描述的神经营养因子产生/分泌促进剂(例如4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑等)等。

神经再生刺激剂的例子包括Y-128、VX-853、prosaptide等。

与以上不同的“治疗糖尿病并发症的药剂”的例子包括前列地尔(alprostadil)、thiapride hydrochloride、西洛他唑(cilostazol)、盐酸美西律(mexiletine hydrochloride)、ethyl eicosapentate、美金刚胺(memantine)、pimagedline(ALT-711)、AGE抑制剂(例如ALT946、匹马吉定(pimagedine)、pyradoxatine、溴化N-苯甲酰甲基噻唑(ALT766)、ALT-711、EXO-226、Pyridorin、比哆胺(pyridoxamine)等)、活性氧清除剂(例如硫辛酸等)、促生长素抑制素受体激动剂(例如BIM23190)、凋亡信号调节激酶1(ASK-1)抑制剂等。

上述“治疗肥胖症的药剂”的例子包括胰脂肪酶抑制剂、作用于中枢神经系统的抗肥胖药物、减食欲肽、缩胆囊素激动剂等。

胰脂肪酶抑制剂的例子包括奥列司他(orlistat)、ALT-962等。

作用于中枢神经系统的抗肥胖药物的例子包括马吲哚(mazindol)、右芬氟拉明(dexfenfluramine)、氟西汀(fluoxetine)、曲美(sibutramine)、baiamine、芬氟拉明(fenfluramine)、芬特明(phentermine)、安非拉酮(amfepramone)、右旋安非他命(dexamphetamine)、苯丙醇胺、氯苄雷司(clobenzorex)等。

减食欲肽的例子包括瘦蛋白、CNTF(毛样体神经营养因子)等。

缩胆囊素激动剂的例子包括林替曲特(lintitript)、FPL-15849等。

与以上不同的“治疗肥胖症的药剂”的例子包括泥泊司他汀(lipstatin)、MCH受体拮抗剂(例如SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925和WO01/87834中包括的化合物等)、神经肽Y拮抗剂(例如CP-422935等)、大麻素受体拮抗剂(例如SR-141716、SR-147778等)、生长素释放肽拮抗剂、11β-羟类固醇脱氢酶抑制剂(例如BVT-3498等)、β3激动剂(例如CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ40140等)、减食欲药(例如P-57等)等。

上述“治疗高血压的药剂”的例子包括血管紧张素转换酶抑制剂、钙拮抗剂、钾通道开放剂、血管紧张素II拮抗剂等。

血管紧张素转换酶抑制剂的例子包括卡托普利(captopril)、enarapril、阿拉普利(alacepril)、(盐酸)地拉普利(delapril)、赖诺普利(lisinopril)、咪达普利(imidapril)、贝那普利(benazepril)、西拉普利(cilazapril)、替莫普利(temocapril)、群多普利(trandolapril)、(盐酸)马尼地平(manidipine)等。

钙拮抗剂的例子包括硝苯地平(nifedipine)、苯磺酸氨氯地平(amlodipine)、依福地平(efonidipine)、尼卡地平(nicardipine)等。

钾通道开放剂的例子包括左色满卡林(levcromakalim)、L-27152、AL0671、NIP-121等。

血管紧张素II拮抗剂的例子包括氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartancilexetil)、缬沙坦(valsartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、CS-866、E4177、1-[[2’-(2，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸等。

上述“治疗高血脂的药剂”的例子包括HMG-CoA还原脢抑制剂、贝特类(fibrate)化合物、鲨烯合酶抑制剂、抗氧化剂等。

HMG-CoA还原脢抑制剂的例子包括普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、lipantil、喜伐他汀(cerivastatin)、伊伐他汀(itavastatin)、ZD-4522、或它们的盐(例如钠盐、钙盐等)等。

贝特类化合物的例子包括苯扎贝特(bezafibrate)、克利贝特(clinofibrate)、氯贝特(clofibrate)、双贝特(simfibrate)等。

鲨烯合酶抑制剂的例子包括WO97/10224中描述的化合物(例如N-[[(3R，5S)-1-(3-乙酸基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂_-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸等)等。

上述抗氧化剂的例子包括硫辛酸、丙丁酚等。

上述“治疗关节炎的药剂”的例子包括布洛芬(ibuprofen)等。

上述“抗焦虑药剂”的例子包括氯氮_(chlordiazepoxide)、地西泮(diazepam)、恶唑仑(oxazolam)、美达西泮(medazepam)、氯恶唑仑(cloxazolam)、溴西泮(bromazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、阿普唑仑(alprazolam)、氟地西泮(fludiazepam)等。

上述“抗抑郁药”的例子包括氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、丙米嗪(imipramine)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)等。

上述“治疗骨质疏松症的药剂”的例子包括双磷酸盐、维生素D制剂、降钙素制剂、PTH制剂、Osten等。

上述“抗痉挛药物”的例子包括加巴喷丁(gabapentin)、加巴喷丁MR药剂、曲莱(Trileptal)、左乙拉西坦(Keppra)、Zonegran、普瑞巴林(Pregabalin)、Harkoseride、卡马西平(carbamazepine)等。

上述“化学治疗药”的例子包括烷化基药剂(例如环磷酰胺、异环磷酰胺等)、代谢拮抗物(例如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶或其衍生物等)、抗癌性抗生素(例如丝裂霉素、阿霉素等)、植物性抗癌药剂(例如长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、紫杉醇(Taxol)等)、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、依托泊苷(etoposide)等。其中，优选5-氟尿嘧啶衍生物例如Furtulon和Neo-Furtulon。

上述“免疫治疗药物”的例子包括来自微生物或细菌的组分(例如胞壁酰二肽衍生物、Picibanil等)、免疫增强剂多糖(例如蘑菇多糖、裂裥菌素、云芝多糖(krestin)等)、由基因工程技术制成的细胞因子(例如干扰素、白细胞介素(IL)等)、细胞集落刺激因子(例如粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素等)等。其中，优选白细胞介素例如IL-1、IL-2、IL-12等。

上述“抗血栓药物”的例子包括肝素(例如肝素钠、肝素钙、达肝素钠(dalteparinsodium)等)、新双香豆素(例如钾新双香豆素等)、抗凝血酶(例如aragatroban等)、血栓溶解药(例如尿激酶、tisokinase、阿替普酶(alteplase)、那替普酶(nateplase)、孟替普酶(monteplase)、pamiteplase等)、血小板凝集抑制药(例如盐酸噻氯匹定(ticlopidine hydrochloride)、西洛他唑(cilostazol)、ethyl icosapentaenoate、贝雷普罗钠(beraprost sodium)、盐酸沙格雷酯(sarpogrelate hydrochloride)等)等。

上述“抗痴呆药物”的例子包括他克林(tacrine)、多奈哌齐(donepezil)、利斯的明(rivastigmine)、加兰他敏(galantamine)等。

上述“勃起功能障碍改善药物”的例子包括阿波吗啡(apomorphine)、枸橼酸西地那非(sildenafil citrate)等。

上述“失禁和/或频尿的治疗药剂”的例子包括盐酸黄酮哌酯(flavoxatehydrochloride)、盐酸奥昔布宁(oxybutynin hydrochloride)、盐酸丙哌维林(propiverinehydrochloride)等。

上述“非尿困难的治疗药剂”的例子包括乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如地斯的明(distigmine))等。

上述“非类固醇抗炎症药物”的例子包括阿司匹林、乙酰氨基酚(acetaminophen)、吲哚美辛(indomethacin)等。

上述“局部麻醉药”的例子包括利多卡因(lidocaine)、辣椒素(capsaicin)等。

上述“维生素”的例子包括维生素B1、维生素B12等。

与以上不同的伴药包括“促进其它生长激素分泌的激素(例如GHRH)、GH或IGF-1”、“细胞因子或细胞因子活性增强剂”等。

施用上述伴药的时间没有限制，但是本发明的化合物和伴药可以同时或交错地施用于给药对象。伴药的剂量可以基于临床应用的剂量适当地选择，而且可以根据给药对象、给药途径、目标疾病、及其组合等适当地选择。

伴药的施用方法没有限制，只要本发明的化合物与伴药在施用时组合。这些方法的例子包括1)将本发明的化合物制成的单剂与伴药同时施用；2)将本发明的化合物制成的两种制剂同步施用，并且通过同样的给药途径单独施用伴药；3)将本发明的化合物制成的两种制剂交错施用，并且通过同样的给药途径单独施用伴药；4)将本发明的化合物制成的两种制剂同步施用，并且通过不同的给药途径单独施用伴药；5)将本发明的化合物制成的两种制剂交错施用，并且通过不同的给药途径单独施用伴药(例如以此顺序或相反顺序施用本发明的化合物和伴药)；等。

本发明的化合物与伴药的比例可以根据给药对象、给药途径、目标疾病等适当地选择。

当本发明的化合物用于改善更年期失调时，可以同步使用激素补偿疗法(例如雌性激素制剂、雷洛昔芬(Raloxifene)、他莫昔芬(Tamoxifen)的疗法)。

本发明的药物制剂可以通过本身已知的方法制造。所述药物制剂可以根据任何本身已知的药物生产技术将本发明的化合物与药理上可接受的载体混合而制备。

本发明的药物制剂的剂型包括例如口服制剂，例如片剂(包括糖衣片、膜衣片、舌下含片、口腔崩解片)、粉剂、颗粒剂、胶囊(包括软胶囊和微胶囊)、锭剂(troche)、液剂(例如糖浆剂、乳剂、悬浊剂)等；非口服制剂，例如注射剂(例如皮下注射剂、静脉注射剂、肌肉注射剂、腹腔内注射剂、点滴剂等)、外用剂(例如经皮吸收制剂、药膏等)、栓剂(例如直肠栓剂、阴道栓剂等)、药丸、经鼻制剂、经肺药剂(吸入剂)、滴眼液等；等。这些制剂可以是诸如速放性制剂、缓释制剂等的控释制剂(例如缓释微胶囊等)。

本发明的化合物和本发明的药物制剂可以口服地或非肠道的(例如通过局部的、直肠的和静脉内的施用等)安全施用。

本发明的化合物在本发明的药物制剂中的含量是总制剂的0.1至100wt％。

本发明的化合物和本发明的药物制剂的剂量可以根据给药对象、给药途径、疾病等适当地选择。例如，当作为预防或治疗糖尿病或糖尿病并发症的药剂经口服施用于成人患者(体重：大约60kg)时，本发明的化合物的剂量是大约0.1至大约500mg，优选大约1至大约100mg，更优选大约5至大约100mg。这些量可以分为每天一至多剂而施用。

用于制造本发明药物制剂的药理上可接受的载体的例子，包括通常用作药物制剂材料的各种有机或无机载体物质，例如固体制剂中的赋形剂、润滑剂、粘结剂、和崩解剂；液体制剂中的溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、镇静剂。此外，如需要可以使用诸如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸收剂和湿润剂的添加剂。

赋形剂的例子包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸等。

润滑剂的例子包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、硅胶等。

粘结剂的例子包括结晶纤维素、蔗糖(sucrose)、D-甘露醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖(saccharose)、凝胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。

崩解剂的例子包括淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、L-羟丙基纤维素等。

溶剂的例子包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇(macrogol)、麻油、玉米油等。

增溶剂的例子包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。

悬浮剂的例子包括表面活性剂例如硬脂三乙醇胺、月桂基硫酸钠、十二烷氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯等；或者亲水聚合物例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素。

等渗剂的例子包括葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、甘油、D-甘露醇等。

缓冲剂的例子包括磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐和柠檬酸盐等的缓冲溶液。

镇静剂的例子包括苄醇等。

防腐剂的例子包括对氧苯甲酸酯、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸、和山梨酸等。

抗氧化剂的例子包括亚硫酸盐、抗坏血酸等。

着色剂的例子包括水溶性食用焦油色素(例如食用色素如食用红色2号和3号、食用黄色4号和5号、食用蓝色1号和2号)、水溶性色淀颜料(例如上列水溶性食用焦油色素的铝盐)、天然色素(例如β-胡萝卜素、叶绿素、氧化铁红)等。

甜味剂的例子包括糖精钠、甘草酸二钾、天冬甜素、甜菊(stevia)等。

本发明的药物制剂可以通过在药物生产技术领域中常用的方法制造，例如《日本药典》中描述的方法。一些制造此类制剂的典型方法在下面详细说明。

例如，口服制剂通过压缩成型一种混合物而制成，该混合物通过在活性成分中加入赋形剂(例如乳糖、蔗糖、淀粉、D-甘露醇)、崩解剂(例如羧甲基纤维素钙)、粘结剂(例如羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮)或润滑剂(例如滑石、硬脂酸镁)制造，例如，在需要时，为了获得遮味、肠溶性包覆或缓释效果，可随后使用包覆基质通过本身已知的方法进行包覆。

包覆基质的例子包括糖衣基质、水溶性膜衣基质、肠溶性膜衣基质、缓释膜衣基质等。

可用于糖衣基质的是蔗糖，此外，选自滑石、沉淀碳酸钙、凝胶、阿拉伯树胶、普鲁兰多糖、巴西棕榈蜡等的一个或多个成分可以联合使用。

水溶性膜衣基质的例子包括纤维素聚合物例如羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素和甲基羟乙基纤维素；合成聚合物例如聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯(polyvinylacetal diethylaminoacetate)、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E(aminoalkyl methacrylate copolymer E)[Eudragit E(商标)，Rhom Pharma]和聚乙烯吡咯烷酮；以及多醣例如普鲁兰多糖。

肠溶性膜衣基质的例子包括纤维素聚合物例如邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose phthalate)、乙酸-琥珀酸羟丙甲基纤维素(hvdroxypropylmethylcellulose acetate succinate)、羧甲乙基纤维素、和乙酸-邻苯二甲酸纤维素(cellulose acetate phthalate)；丙烯酸聚合物例如甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商标)，Rhom Pharma]、甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55(商标)，Rhom Pharma]、甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商标)，Rhom Pharma]；以及天然产物例如虫胶等。

缓释膜衣基质的例子包括纤维素聚合物例如乙基纤维素；丙烯酸聚合物例如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS[Eudragit RS(商标)，Rhom Pharma]和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物悬浮体[Eudragit NE(商标)，Rhom Pharma]；等等。

两种或多种上述包覆基质可以以合适的比例混合使用。在进行包覆时，可以使用遮光剂例如氧化钛、红氧化铁。

注射液通过将活性成分溶解、悬浮或乳化于水性溶剂(例如蒸馏水、生理盐水、林格氏液(Ringer’s solution))或油性溶剂(诸如橄榄油、麻油、棉子油、玉米油的植物油；丙二醇)，并加入分散剂(例如聚山梨醇酯80、聚氧乙烯硬化蓖麻油60、聚乙二醇、羧甲基纤维素、藻酸钠)、防腐剂(例如羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯、苯甲醇、氯丁醇、苯酚)、等渗剂(例如氯化钠、甘油、D-甘露醇、D-山梨糖醇、葡萄糖)等而制造。如需要，可以使用添加剂例如增溶剂(例如水杨酸钠、乙酸钠)、稳定剂(例如人血清白蛋白)、镇静剂(例如苯甲醇)。

由通式(I)代表的化合物，其中R³和相邻氮原子一起与环A相连而形成5至7元含氮杂环，其盐和其前药可以通过与化合物(I)相同的方法制造，具有与化合物(I)相同的促生长素抑制素受体结合抑制活性，并且用作诸如糖尿病等各种疾病的预防或治疗药剂。

如本文所使用的，其盐和前药以所提到的关于化合物(I)的盐和前药为例子。

对于由R³和相邻氮原子一起与环A相连而形成的“5至7元含氮杂环”，可以提及上述由R¹与相邻氮原子和B一起与环A相连而形成的“5至7元含氮杂环”的例子。其中，优选吗啉、硫代吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷等。

本发明通过以下参考实施例、实施例、配方实施例和实验实施例的方式详细说明。这不是为了限制本发明，而且可以在不偏离本发明范围的情况下修改。

在以下参考实施例和实施例中的“室温”指0℃至30℃的温度。为了干燥有机层，采用无水硫酸镁或无水硫酸钠。除非另外特别指出，“％”指重量百分比。当使用混合溶剂时，溶剂比例是体积比例。

质谱通过ESI测量。

本说明书中使用的简写的意思如下：

s：单峰

d：双峰

t：三重峰

m：多重峰

J：耦合常数

Hz：赫兹(hertz)

CDCl3：氘代氯仿

DMSO-d6：氘代二甲亚砜

THF：四氢呋喃

DMF：N，N-二甲基甲酰胺

DME：1，2-二甲氧基乙烷

DBU：1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯

WSC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐

HOBt：1-羟基-1H-苯并三唑单水合物

IPE：二异丙醚

Me：甲基

Et：乙基

¹H-NMR：质子核磁共振光谱(一般在氘代氯仿中以每个样品的自由形式测量)

具体实施方式

参考实施例1

(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(((4-苯基-1-哌啶基)羰基)氨基)丁酸甲酯

在冰冷却下，在(2R，3S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸甲酯(325mg)和二异丙基乙基胺(0.293mL)的乙腈(10mL)溶液中加入N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(390mg)，并且将该混合物搅拌1小时。在冰冷却下，在所得溶液中加入4-苯基哌啶盐酸盐(332mg)和DBU(0.252mL)的乙腈(1mL)溶液及二异丙基乙基胺(0.293mL)。将反应溶液在室温搅拌16小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液。该混合物用乙酸乙酯萃取。该萃取液通过硅胶柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯)纯化而得到为无色非晶粉末的标题化合物(0.66g，产率100％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.50(d，J＝7.3Hz，3H)，1.54-1.69(m，2H)，1.77-1.81(m，2H)，2.57-2.67(m，1H)，2.73-2.88(m，2H)，3.62(s，3H)，3.64-3.71(m，1H)，3.89-3.95(m，1H)，4.01-4.08(m，1H)，4.83(dd，J＝8.1，5.4Hz，1H)，5.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.02(d，J＝2.4Hz，1H)，7.07-7.22(m，5H)，7.27-7.36(m，3H)，7.62(d，J＝7.3Hz，1H)，8.14(s，1H)。

参考实施例2

(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(((4-苯基-1-哌啶基)羰基)氨基)丁酸

在室温下，在(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(((4-苯基-1-哌啶基)羰基)氨基)丁酸甲酯(0.65g)的甲醇(10mL)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(2mL)，并且将该混合物搅拌3小时。用1N盐酸(4mL)将该反应溶液中和并且用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥(MgSO₄)并且通过减压蒸发将溶剂移除。残留物溶解于甲醇中并且将所得溶液在搅拌下滴加到水中。所得沉淀通过过滤收集并且干燥而得到为无色非晶粉末的标题化合物(544mg，产率96％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.34(d，J＝6.9Hz，3H)，1.40-1.53(m，2H)，1.67-1.71(m，2H)，2.62-2.79(m，3H)，3.52-3.62(m，1H)，4.10(t，J＝14.2Hz，2H)，4.47(t，J＝7.6Hz，1H)，6.28(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96(t，J＝6.9Hz，1H)，7.04(t，J＝7.5Hz，1H)，7.14-7.19(m，4H)，7.26-7.33(m，3H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，10.81(s，1H)，12.20(s，1H)。

参考实施例3

(2R，3S)-2-(((4-(4-氟苯氧基)-1-哌啶基)羰基)氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸甲酯

该标题化合物根据与参考实施例1相同的方法获得。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.49(d，J＝7.3Hz，3H)，1.65-1.76(m，2H)，1.79-1.91(m，2H)，3.14-3.29(m，2H)，3.44-3.70(m，5H)，4.31-4.38(m，1H)4.80(dd，J＝8.3，5.1Hz，1H)，4.98(d，J＝8.3Hz，1H)，6.80-6.85(m，2H)，6.93-7.02(m，3H)，7.07-7.20(m，2H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(d，J＝7.3Hz，1H)，8.11(s，1H)。

参考实施例4

(2R，3S)-2-(((4-(4-氟苯氧基)-1-哌啶基)羰基)氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

该标题化合物根据与参考实施例2相同的方法获得。

¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δppm：1.33(d，J＝7.0Hz，3H)，1.36-1.56(m，3H)，1.79-1.90(m，2H)，3.03-3.20(m，2H)，3.56-3.77(m，3H)，4.45(t，J＝7.7Hz，2H)，6.36(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92-7.16(m，7H)，7.32(d，J＝7.3Hz，1H)，7.54(d，J＝7.3Hz，1H)，10.80(s，1H)，12.12(s，1H)。

参考实施例5

(2R，3S)-2-(((4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基)羰基)氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

该标题化合物根据与参考实施例2相同的方法获得。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.34(d，J＝7.2Hz，2H)，3.00(m，4H)，3.50(m，6H)，4.46(dd，J＝8.5，7.4Hz，1H)，6.49(d，J＝8.7Hz，1H)，7.00(m，5H)，7.14(d，J＝2.3Hz，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.54(d，J＝7.9Hz，1H)，10.81(d，J＝1.5Hz，1H)，12.13(s，1H)。

参考实施例6

4-乙氧基-3-硝基苯甲酸

将DMF(300mL)加入4-羟基-3-硝基苯甲酸(48.16g，0.26mol)和碳酸钾(128g，0.93mmol)中。将碘乙烷(100mL，1.25mol)加入所得悬浮液并且在90℃将该悬浮液搅拌1小时。在反应溶液中进一步加入碘乙烷(50mL，0.63mol)并且将该混合物搅拌过夜，其后加入乙酸乙酯和水并且萃取该混合物。所得有机层用1N盐酸洗涤，用硫酸镁干燥，并且通过硅胶柱纯化而得到4-乙氧基-3-硝基苯甲酸乙酯。

将4-乙氧基-3-硝基苯甲酸乙酯溶解于THF(300mL)和乙醇(200mL)混合溶剂中。在室温将2N氢氧化钠水溶液(300mL)加入所得溶液。经过在室温搅拌该反应溶液3天，加入6N盐酸(120mL)，并且在减压下浓缩溶液而移除有机溶剂。所得沉淀通过过滤收集，用水洗涤，并且干燥而得到标题化合物(53.1g，产率96％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.52(t，J＝7.1Hz，3H)，4.28(q，J＝7.0Hz，2H)，7.14(d，J＝9.0Hz，1H)，8.25(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，8.55(d，J＝2.1Hz，1H)。

参考实施例7

4-乙氧基-3-硝基苯甲醇

在室温将4-乙氧基-3-硝基苯甲酸(52.7g，0.25mol)分成小部分加入1.0M硼烷-THF溶液(500mL，0.50mol)中，并且将该混合物搅拌过夜。在反应溶液中进一步加入1.0M硼烷-THF溶液(140mL，0.14mol)，并且将该混合物在60℃搅拌2小时。在室温下加入甲醇直到停止产生氢气，并且浓缩该混合物。在残留物中加入乙酸乙酯和1N盐酸并萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，经过硅胶层过滤，并且浓缩。所得固体产物在己烷和二异丙醚中磨碎，过滤，用己烷洗涤，并且干燥而得到标题化合物(32.9g，产率67％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.47(t，J＝7.0Hz，3H)，1.75(t，J＝5.8Hz，1H)，4.19(q，J＝7.0Hz，2H)，4.69(d，J＝5.7Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.83(d，J＝2.1Hz，1H)。

参考实施例8

4-乙氧基-3-硝基氯化苄

将4-乙氧基-3-硝基苯甲醇(32.9g，0.17mol)的甲苯(120mL)悬浮液滴加到亚硫酰氯(30mL，0.41mol)中，所得混合溶液在室温反应30分钟，而后在60℃反应过夜。将该反应混合物倒入冰水中并且用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，经过硅胶层过滤，并且浓缩。所得固体残留物在己烷和二异丙醚中磨碎，过滤，用己烷洗涤，并且干燥而得到标题化合物(27.8g，产率77％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.48(t，J＝7.0Hz，3H)，4.20(q，J＝7.0Hz，2H)，4.56(s，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.86(d，J＝2.5Hz，1H)。

参考实施例9

(4-乙氧基-3-硝基苄基)二甲胺

将4-乙氧基-3-硝基氯化苄(27.8g，0.13mol)的THF(70mL)溶液加入50％二甲胺溶液(130mL)中，将该混合物在室温搅拌2小时。将该反应溶液浓缩，并且用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取。有机层用硫酸镁干燥，经过氨基硅胶层过滤，并且浓缩而得到标题化合物(28.9g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.47(t，J＝7.0Hz，3H)，2.23(s，6H)，3.38(s，2H)，4.18(q，J＝7.0Hz，2H)，7.02(d，J＝8.7Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.76(d，J＝2.1Hz，1H)。

参考实施例10

(4-乙氧基-3-氨基苄基)二甲胺

将(4-乙氧基-3-硝基苄基)二甲胺(28.9g，0.13mol)溶解于乙醇(130mL)中，并且加入10％钯碳(2.89g)。在室温将单水合肼(19mL)经过40分钟滴加到所得悬浮液中，并且将该混合物进一步搅拌20分钟。将催化剂过滤并将母液浓缩。将残留物溶解于乙酸乙酯中。使用硫酸镁将残留的水干燥并从所得溶液中移除，经过氨基硅胶层过滤，并且浓缩而得到标题化合物(26.5g，含有乙酸乙酯)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.42(t，J＝7.0Hz，3H)，2.21(s，6H)，3.28(s，2H)，3.77(s，2H)，4.05(q，J＝7.0Hz，2H)，6.60(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，6.71(d，J＝8.1Hz，1H)，6.70(d，J＝1.9Hz，1H)。

在以下参考实施例11-23中说明的化合物以与参考实施例1相似的方法制备。

参考实施例11

(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-{[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]氨基}丁酸甲酯

LC/MS(ESI)m/z 421(M+H⁺)。

参考实施例12

(2R，3S)-2-{[(4-苄基哌啶-1-基)羰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸甲酯

LC/MS(ESI)m/z 434(M+H⁺)。

参考实施例13

(2R，3S)-2-{[(4-苄基哌嗪-1-基)羰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸甲酯

LC/MS(ESI)m/z 435(M+H⁺)。

参考实施例14

(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[({4-[2-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)氨基]丁酸甲酯

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.51(d，J＝7.3Hz，3H)，1.50-1.65(m，4H)，2.77-2.87(m，2H)，3.05(t，J＝11.6Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.60-3.72(m，1H)，3.93-4.05(m，2H)，4.85(dd，J＝8.3，5.4Hz，1H)，5.01(d，J＝8.3Hz，1H)，7.05(d，J＝2.2Hz，1H)，7.12(dt，J＝7.2，1.0Hz，1H)，7.19(dt，J＝7.2，1.0Hz，1H)，7.28-7.37(m，3H)，7.48-7.53(m，1H)，7.62(d，J＝7.3Hz，1H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，8.12(br，1H)。LC/MS(ESI)m/z 488(M+H⁺)。

参考实施例15

(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-({[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]羰基}氨基)丁酸甲酯

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.51(d，J＝7.3Hz，3H)，1.50-1.65(m，2H)，1.75-1.77(m，2H)，2.82(td，J＝7.0，2.6Hz，1H)，2.02(td，J＝7.0，2.6Hz，1H)，3.08(tt，J＝12.1，3.4Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.63-3.68(m，1H)，3.82(s，3H)，3.90-4.06(m，2H)，4.84(dd，J＝8.6，5.4Hz，1H)，5.01(d，J＝8.3Hz，1H)，6.85-7.22(m，7H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(d，J＝8.1Hz，1H)，8.13(brs，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 450(M+H⁺)。

参考实施例16

(2R，3S)-2-({[4-(2-氟苯基)哌啶-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸甲酯

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.51(d，J＝7.3Hz，3H)，1.50-1.65(m，2H)，1.75-1.77(m，2H)，2.82(td，J＝7.0，2.6Hz，1H)，2.86(td，J＝7.0，2.6Hz，1H)，2.99(tt，J＝12.1，3.4Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.57-3.68(m，1H)，3.90-4.06(m，2H)，4.84(dd，J＝8.6，5.4Hz，1H)，5.01(d，J＝8.3Hz，1H)，6.85-7.22(m，7H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(d，J＝8.1Hz，1H)，8.13(brs，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 438(M+H⁺)。

参考实施例17

(2R，3S)-2-({[4-(4-氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸甲酯

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.51(d，J＝7.3Hz，3H)，2.44-2.49(m，2H)，3.49-3.71(m，3H)，3.63(s，3H)，3.83-3.97(m，2H)，4.86(dd，J＝8.3，5.4Hz，1H)，4.99(d，J＝8.3Hz，1H)，5.90(s，1H)，7.00-7.20(m，5H)，7.29-7.37(m，3H)，7.62(d，J＝8.1Hz，1H)，8.14(s，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 436(M+H⁺)。

参考实施例18

(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-({[4-[2-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]羰基}氨基)丁酸甲酯

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.51(d，J＝7.1Hz，3H)，2.31-2.40(m，2H)，3.48-3.72(m，3H)，3.63(s，3H)，3.81-3.94(m，2H)，4.88(dd，J＝7.3，5.4Hz，1H)，5.00(d，J＝8.3Hz，1H)，5.52(s，1H)，7.04-7.22(m，4H)，7.34-7.39(m，2H)，7.47-7.51(m，1H)，7.61-7.66(m，2H)，8.21(brs，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 486(M+H⁺)。

参考实施例19

(2R，3S)-2-{[(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)羰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸甲酯

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.50(d，J＝7.3Hz，3H)，1.67-1.71(m，3H)，1.93(dt，J＝13.5，4.8Hz，2H)，3.19-3.30(m，2H)，3.62(s，3H)，3.57-3.81(m，3H)，4.84(dd，J＝8.3，5.4Hz，1H)，5.03(d，J＝8.3Hz，1H)，7.03(d，J＝2.4Hz，1H)，7.09(td，J＝7.1，1.0Hz，1H)，7.17(td，J＝7.1，1.0Hz，1H)，7.26-7.45(m，6H)，7.61(d，J＝8.1Hz，1H)，8.13(s，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 436(M+H⁺)。

参考实施例20

(2R，3S)-2-({[4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸甲酯

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.50(d，J＝7.3Hz，3H)，1.61-1.68(m，2H)，1.86(dt，J＝12.9，4.3Hz，1H)，1.93(dt，J＝12.9，4.3Hz，1H)，3.20(dt，J＝13.2，2.5Hz，1H)，3.23(dt，J＝13.2，2.5Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.58-3.79(m，3H)，4.83(dd，J＝8.4，5.4Hz，1H)，5.02(d，J＝8.3Hz，1H)，7.03(d，J＝2.4Hz，1H)，7.09(dt，J＝7.1，1.2Hz，1H)，7.17(dt，J＝7.1，1.2Hz，1H)，7.31-7.37(m，5H)，7.61(d，J＝8.1Hz，1H)，8.17(s，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 470(M+H⁺)。

参考实施例21

(2R，3S)-2-({[4-羟基-4-(2-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸甲酯

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.51(d，J＝7.3Hz，3H)，1.89-2.10(m，4H)，2.60(s，3H)，3.26-3.36(m，2H)，3.58-3.83(m，3H)，3.62(s，3H)，4.84(dd，J＝8.3，5.4Hz，1H)，5.04(d，J＝8.3Hz，1H)，7.04(d，J＝2.4Hz，1H)，7.08-7.37(m，7H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，8.10(s，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 450(M+H⁺)。

参考实施例22

(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-({[4-(1-萘基)哌啶-1-基]羰基}氨基)丁酸甲酯

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.52(d，J＝7.5Hz，3H)，1.65-1.97(m，4H)，2.95(td，J＝12.6，3.1Hz，1H)，3.00(td，J＝12.7，2.4Hz，1H)，3.46(tt，J＝12.0，3.3Hz，1H)，3.58-3.73(m，2H)，3.64(s，3H)，4.01(d，J＝13.4Hz，1H)，4.86(dd，J＝8.3，5.1Hz，1H)，5.05(d，J＝8.3Hz，1H)，7.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.12(td，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.18(td，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.34(dd，J＝14.4，7.6Hz，2H)，7.43-7.54(m，3H)，7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，7.73(d，J＝8.3Hz，1H)，7.88(d，J＝7.6Hz，1H)，8.07(d，J＝8.6Hz，1H)，8.13(brs，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 470(M+H⁺)。

参考实施例23

(2R，3S)-2-{[(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)羰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸甲酯

LC/MS(ESI)m/z 449(M+H⁺)。

参考实施例24

(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-{[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]氨基}丁酸乙酯

将(2R，3S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯O，O’-二乙酰基-L-酒石酸盐(7.21g)和饱和碳酸氢钠水溶液(35mL)-乙酸乙酯(40mL)的混合物在室温搅拌2小时。将有机层分离，水层用乙酸乙酯萃取。将所得有机层干燥(MgSO₄)并且将溶剂蒸发而得到为无色油状物的(2R，3S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯(3.69g，产率100％)。

在冰冷却下，在所得油状物(2.22g)和N，N-二异丙基乙基胺(1.98mL)的乙腈(60mL)溶液中加入N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(2.65g)，并且将混合物搅拌1小时。在冰冷却下，在所得溶液中加入4-苯基哌啶盐酸盐(2.25g)和DBU(1.71mL)的乙腈(10mL)溶液及N，N-二异丙基乙基胺(1.98mL)。该反应溶液在室温搅拌16小时，随后加入饱和碳酸氢钠溶液。该混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液通过硅胶柱色谱法(展开剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1-1/4)纯化而得到为白色非晶粉末的标题化合物(3.62g，产率93％)。

LC/MS(ESI)m/z 434(M+H⁺)。

在以下参考实施例25-54中说明的化合物以与参考实施例24相似的方法制备。

参考实施例25

(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-({[4-(2-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}氨基)丁酸乙酯

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.11(t，J＝7.1Hz，3H)，1.51(d，J＝7.3Hz，3H)，1.56-1.73(m，4H)，2.33(s，3H)，2.77-2.89(m，3H)，3.63-3.74(m，1H)，3.93-4.10(m，2H)，4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，4.83(dd，J＝8.6，5.6Hz，1H)，5.05(d，J＝15.8Hz，1H)，7.03-7.23(m，6H)，7.26-7.38(m，2H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，8.07(brs，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 448(M+H⁺)。

参考实施例26

(2R，3S)-2-({[4-(2-乙基苯基)哌啶-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.12(t，J＝7.1Hz，3H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)，1.52(d，J＝7.3Hz，3H)，1.58-1.72(m，4H)，2.68(q，J＝7.6Hz，2H)，2.77(m，3H)，3.64-3.67(m，1H)，3.94-4.15(m，2H)，4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，4.82(dd，J＝8.4，5.7Hz，1H)，5.07(d，J＝8.6Hz，1H)，7.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.09-7.21(m，6H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，8.43(brs，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 462(M+H⁺)。

参考实施例27

(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-({[4-(3-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}氨基)丁酸乙酯

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.14(t，J＝7.1Hz，3H)，1.51(d，J＝7.3Hz，3H)，1.55-1.62(m，2H)，1.77-1.80(m，2H)，3.40(s，3H)，2.59(tt，J＝12.2，3.5Hz，1H)，2.79-2.87(m，2H)，3.63-3.66(m，1H)，3.91-4.09(m，2H)，4.07(q.J＝7.1Hz，2H)，4.83(dd，J＝8.5，5.6Hz，1H)，5.02(d，J＝8.5Hz，1H)，6.96-7.21(m，7H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(d，J＝8.1Hz，1H)，8.09(brs，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 448(M+H⁺)。

参考实施例28

(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)氨基]丁酸乙酯

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.31(t，J＝7.1Hz，3H)，1.51(d，J＝7.3Hz，3H)，1.54-1.69(m，2H)，1.77-1.82(m，2H)，2.70(tt，J＝12.0，2.6Hz，1H)，2.80(td，J＝13.0，2.6Hz，1H)，2.85(td，J＝13.0，2.6Hz，1H)，3.64-3.69(m，1H)，3.94-4.03(m，1H)，4.07(q.J＝7.1Hz，2H)，4.83(dd，J＝8.4，5.5Hz，1H)，5.02(d，J＝8.3Hz，1H)，7.04(d，J＝2.4Hz，2H)，7.08-7.52(m，8H)，7.64(d，J＝7.0Hz，1H)，8.08(brs，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 502(M+H⁺)。

参考实施例29

(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-({[4-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-基]羰基}氨基)丁酸乙酯

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.12(t，J＝7.1Hz，3H)，1.51(d，J＝7.3Hz，3H)，1.55-1.64(m，2H)1.78-1.81(m，2H)，2.61(tt，J＝12.1，3.5Hz，1H)，2.75(td，J＝12.8，2.5Hz，1H)，2.84(td，J＝12.8，2.5Hz，1H)，3.61-3.69(m，1H)，3.80(s，3H)，3.91-3.98(m，2H)，4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，4.83(dd，J＝8.3，5.6Hz，1H)，5.03(d，J＝8.6Hz，1H)，6.73-6.79(m，3H)，7.04(d，J＝2.5Hz，1H)，7.10(td，J＝7.1，1.0Hz，1H)，7.12(td，J＝7.1，1.0Hz，1H)，7.23(t，J＝7.8Hz，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(d，J＝7.8Hz，1H)，8.16(s，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 464(M+H⁺)。

参考实施例30

(2R，3S)-2-({[4-(4-氯苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.12(t，J＝7.1Hz，3H)，1.53(d，J＝7.3Hz，3H)，2.40-2.51(m，2H)，3.50-3.68(m，3H)，3.85-3.94(m，2H)，4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，4.84(dd，J＝8.5，5.5Hz，1H)，5.00(d，J＝8.3Hz，1H)，5.94-5.97(m，1H)，7.03-7.19(m，3H)，7.26-7.37(m，5H)，7.62(d，J＝7.3Hz，1H)，8.09(brs，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 466(M+H⁺)。

参考实施例31

(2R，3S)-2-({[4-羟基-4-(1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.13(t，J＝7.1Hz，3H)，1.50(d，J＝7.3Hz，3H)，1.80-1.85(m，2H)，2.03-2.12(m，3H)，3.22-3.35(m，2H)，3.62-3.83(m，3H)，4.07(q，J＝7.1Hz，2H)，4.82(dd，J＝8.5，5.5Hz，1H)，5.04(d，J＝8.5Hz，1H)，7.03(d，J＝2.4Hz，1H)，7.08-7.19(m，2H)，7.31(d，J＝3.2Hz，1H)，7.34(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63(d，J＝7.5Hz，1H)，7.73(d，J＝3.2Hz，1H)，8.14(s，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 457(M+H⁺)。

参考实施例32

(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-({[4-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)丁酸乙酯

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.12(t，J＝7.1Hz，3H)，1.50(d，J＝7.3Hz，3H)，1.63-1.76(m，2H)，2.04-2.07(m，2H)，2.42(s，3H)，2.79-2.93(m，2H)，3.11(tt，J＝11.6，3.8Hz，1H)，3.60-3.68(m，1H)，3.95(dd，J＝38.9，13.3Hz，2H)，4.08(q，J＝7.1Hz，2H)，4.81(dd，J＝8.4，5.5Hz，1H)，5.01(d，J＝8.4Hz，1H)，6.76(d，J＝1.0Hz，1H)，7.04(d，J＝2.4Hz，1H)，7.10(dt，J＝8.1，1.1Hz，1H)，7.17(dt，J＝8.1，1.1Hz，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，8.12(s，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 455(M+H⁺)。

参考实施例33

(2R，3S)-2-({[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯

LC/MS(ESI)m/z 468(M+H⁺)。

参考实施例34

(2R，3S)-2-({[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯

LC/MS(ESI)m/z 452(M+H⁺)。

参考实施例35

(2R，3S)-2-({[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯

LC/MS(ESI)m/z 468(M+H⁺)。

参考实施例36

(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-({[4-(4-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}氨基)丁酸乙酯

LC/MS(ESI)m/z448(M+H⁺)。

参考实施例37

(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-({[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]羰基}氨基)丁酸乙酯

LC/MS(ESI)m/z 464(M+H⁺)。

参考实施例38

(2R，3S)-2-({[4-(2，4-二氟苯基)哌啶-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯

LC/MS(ESI)m/z 470(M+H⁺)。

参考实施例39

(2R，3S)-2-({[4-(3-氟苯基)哌啶-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯

LC/MS(ESI)m/z 452(M+H⁺)。

参考实施例40

(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-({[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)丁酸乙酯

LC/MS(ESI)m/z 449(M+H⁺)。

参考实施例41

(2R，3S)-2-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯

LC/MS(ESI)m/z 453(M+H⁺)。

参考实施例42

(2R，3S)-2-{[(4-环己基哌嗪-1-基)羰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯

LC/MS(ESI)m/z 441(M+H⁺)。

参考实施例43

(2R，3S)-2-({[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯

LC/MS(ESI)m/z 480(M+H⁺)。

参考实施例44

(2R，3S)-2-[({4-[(4-氟苯基)硫代]哌啶-1-基}羰基)氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯

LC/MS(ESI)m/z 484(M+H⁺)。

参考实施例45

(2R，3S)-2-[({4-[(4-氟苯基)磺酰基]哌啶-1-基}羰基)氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯

LC/MS(ESI)m/z 516(M+H⁺)。

参考实施例46

(2R，3S)-2-[({4-[(4-氟苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}羰基)氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯

LC/MS(ESI)m/z 517(M+H⁺)。

参考实施例47

(2R，3S)-2-[(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯

LC/MS(ESI)m/z 406(M+H⁺)。

参考实施例48

(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-{[(6-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基]氨基}丁酸乙酯

LC/MS(ESI)m/z 420(M+H⁺)。

参考实施例49

(2R，3S)-2-{[(6-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯

LC/MS(ESI)m/z 440(M+H⁺)。

参考实施例50

(2R，3S)-2-{[(6-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯

LC/MS(ESI)m/z 424(M+H⁺)。

参考实施例51

(2R，3S)-2-[(4，7-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-6(5H)-基羰基)氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯

LC/MS(ESI)m/z 412(M+H⁺)。

参考实施例52

(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[(1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂_-3-基羰基)氨基]丁酸乙酯

LC/MS(ESI)m/z 420(M+H⁺)。

参考实施例53

(2R，3S)-2-[(1，3-二氢-2H-异氮茚-2-基羰基)氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯

LC/MS(ESI)m/z 392(M+H⁺)。

参考实施例54

(2R，3S)-2-[(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基羰基)氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯

LC/MS(ESI)m/z 392(M+H⁺)。

参考实施例55

(2RS，3SR)-2-({[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸甲酯

在冰冷却下，在(2RS，3SR)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸甲酯(4.79g)和N，N-二异丙基乙基胺(4.30mL)的乙腈(70mL)溶液中加入N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(5.53g)，并且将该混合物搅拌1小时。在冰冷却下，在所得溶液中加入4-(4-氟苯基)哌啶盐酸盐(5.00g)和DBU(3.23mL)的乙腈(10mL)溶液及N，N-二异丙基乙基胺(4.30mL)。将反应溶液在室温搅拌12小时，加入饱和碳酸氢钠溶液。该混合物用乙酸乙酯萃取。该萃取液通过硅胶柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯)纯化而得到为淡黄色油状物的标题化合物(8.70g，产率93％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.49(d，J＝7.5Hz，3H)，1.60-1.73(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，3.14-3.29(m，2H)，3.45-3.62(m，6H)，4.31-4.37(m，1H)，4.81(dd，J＝5.4，8.1Hz，1H)，4.98(d，J＝8.4Hz，1H)，6.80-6.86(m，2H)，6.92-7.02(m，4H)，7.07-7.20(m，2H)，7.34(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，8.14(s，1H)。

参考实施例56

(2S，3R)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-{[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]氨基}丁酸甲酯

在冰冷却下，在(2S，3R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸甲酯(1.16g)和N，N-二异丙基乙基胺(1.05mL)的乙腈(30mL)溶液中加入N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(1.39g)，并且将该混合物搅拌1小时。在冰冷却下，在所得溶液中加入4-苯基哌啶(0.967g)的乙腈(5mL)溶液和N，N-二异丙基乙基胺(1.05mL)。将反应溶液在室温搅拌16小时，加入饱和碳酸氢钠溶液。该混合物用乙酸乙酯萃取。将该萃取液干燥(MgSO₄)并且将溶剂蒸发。残留物通过硅胶柱色谱法(展开剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1-1/4)纯化而得到为白色非晶粉末的标题化合物(2.07g，产率99％)。

LC/MS(ESI)m/z 420(M+H⁺)。

在以下参考实施例57中说明的化合物以与参考实施例56相似的方法制备。

参考实施例57

(2S，3R)-2-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸甲酯

LC/MS(ESI)m/z 439(M+H⁺)。

参考实施例58

(2RS，3SR)-2-{[(1-苯甲酰基哌啶-4-基)羰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸甲酯

将(2RS，3SR)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸甲酯(4.65g)、1-苯甲酰基哌啶-4-羧酸(5.13g)、WSC(5.75g)和HOBt(4.60g)的四氢呋喃(70mL)混合溶液在室温搅拌12小时。该反应溶液用乙酸乙酯稀释，加入饱和碳酸钠水溶液，并且萃取该混合物。将有机层干燥(MgSO₄)并且将溶剂蒸发。残留物通过硅胶柱色谱法(展开剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1-乙酸乙酯)纯化而得到为淡黄色油状物的标题化合物(7.86g，产率88％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.47(d，J＝6.9Hz，3H)，1.63-1.83(m，4H)，2.27-2.35(m，1H)，2.80-3.00(m，2H)，3.62-3.78(m，4H)，4.60(brs，1H)，4.86-4.96(m，1H)，5.86-6.02(m，1H)，6.99(d，J＝3.6Hz，1H)，7.08-7.20(m，2H)，7.33-7.40(m，6H)，7.55-7.60(m，1H)，8.22-8.28(m，1H)。

参考实施例59

(2R，3S)-2-{[(1-苯甲酰基哌啶-4-基)羰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸甲酯

将(2R，3S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸甲酯(1.28g)、1-苯甲酰基哌啶-4-羧酸(1.54g)、WSC(1.58g)和HOBt(1.10g)的乙腈(50mL)混合溶液在室温搅拌16小时。该反应溶液用乙酸乙酯稀释，加入饱和碳酸钠水溶液，并且萃取该混合物。残留物通过硅胶柱色谱法(展开剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1-1/4-乙酸乙酯)纯化而得到为淡黄色粉末的标题化合物(2.01g，产率82％)。

LC/MS(ESI)m/z 448(M+H⁺)。

参考实施例60

(2RS，3SR)-2-({[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

在室温，在(2RS，3SR)-2-({[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸甲酯(8.70g)的甲醇(45mL)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(22mL)，并且将混合物搅拌2小时。将该反应溶液用1N盐酸(44mL)中和，随后混合物用乙酸乙酯萃取。将残留物干燥(MgSO₄)，在减压下将溶剂蒸发而得到为淡橙色非晶粉末的标题化合物(8.00g，产率95％)。

LC/MS(ESI)m/z 440(M+H⁺)。

在以下参考实施例61-64中说明的化合物以与参考实施例60相似的方法制备。

参考实施例61

(2S，3R)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-{[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]氨基}丁酸

LC/MS(ESI)m/z 406(M+H⁺)。

参考实施例62

(2S，3R)-2-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

LC/MS(ESI)m/z 425(M+H⁺)。

参考实施例63

(2RS，3SR)-2-{[(4-苯甲酰基哌啶-1-基)羰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

LC/MS(ESI)m/z 434(M+H⁺)。

参考实施例64

(2R，3S)-2-{[(1-苯甲酰基哌啶-4-基)羰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

LC/MS(ESI)m/z 434(M+H⁺)。

参考实施例65

(2R)-2-({[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯

在冰冷却下，在(2R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯盐酸盐(345mg)、DBU(0.21mL)和N，N-二异丙基乙基胺(0.293mL)的乙腈(10mL)溶液中加入N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(390mg)，并且将该混合物搅拌1小时。在冰冷却下，在所得溶液中加入4-(4-氟苯基)哌啶盐酸盐(390mg)和DBU(0.252mL)的乙腈(1mL)溶液和N，N-二异丙基乙基胺(0.293mL)。将反应溶液在室温搅拌16小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液。该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(MgSO₄)并且将溶剂蒸发。残留物通过硅胶柱色谱法(展开剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1-1/2)纯化而得到为淡黄色非晶粉末的标题化合物(0.52g，产率85％)。

LC/MS(ESI)m/z 440(M+H⁺)。

在以下参考实施例66中说明的化合物以与参考实施例65相似的方法制备。

参考实施例66

(2R)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-{[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]氨基}丙酸甲酯

LC/MS(ESI)m/z 406(M+H⁺)。

在以下参考实施例67-68中说明的化合物以与参考实施例2相似的方法制备。

参考实施例67

(2R)-2-({[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸

LC/MS(ESI)m/z 426(M+H⁺)。

参考实施例68

(2R)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-{[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]氨基}丙酸

LC/MS(ESI)m/z 392(M+H⁺)。

参考实施例69

(2R，3S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯

将(2R，3S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯O，O’-二乙酰基-L-酒石酸盐(2.88g)和饱和碳酸氢钠水溶液(35mL)-乙酸乙酯(40mL)的混合物在室温搅拌2小时。将有机层分离，水层用乙酸乙酯萃取。将所得有机层干燥(MgSO₄)并且将溶剂蒸发而得到为无色油状物的标题化合物(1.48g，产率100％)。

¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δppm：1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.33(d，J＝7.0Hz，3H)，3.58-3.76(m，1H)，3.90(d，J＝4.0Hz，1H)，4.18(q，J＝7.0Hz，2H)，7.05-7.23(m，3H)，7.34-7.42(m，1H)，7.64-7.76(m，1H)，8.06(s，1H)。

参考实施例70

(2R，3S)-2-({[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯

将(2R，3S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯(739mg，3.00mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(1.03mL，6.00mmol)的乙腈(15mL)溶液冷却至0℃，随和在搅拌下将N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(845mg，3.30mmol)分成小部分加入。1小时后，加入1-(4-氯苯基)哌嗪盐酸盐(769mg，3.30mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.567mL，3.30mmol)，并且将该混合物在室温进一步搅拌3小时。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用水和饱和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，并且在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯)纯化而得到为无色非晶物质的标题化合物(1.28g，产率91％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.13(t，J＝7.2Hz，3H)，1.51(d，J＝7.4Hz，3H)，3.01-3.13(m，4H)，3.36-3.52(m，4H)，3.66(dq，J＝5.4，7.4Hz，1H)，4.07(q，J＝7.2Hz，2H)，4.82(dd，J＝5.4，8.4Hz，1H)，5.02(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78-6.83(m，2H)，7.02(d，J＝2.3Hz，1H)，7.06-7.12(m，1H)，7.15-7.24(m，3H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(d，J＝7.7Hz，1H)，8.10(s，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 469(M+H⁺)。

在以下参考实施例71-84中说明的化合物以与参考实施例70相似的方法制备。

参考实施例71

(2R，3S)-2-({[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.13(t，J＝7.2Hz，3H)，1.52(d，J＝7.2Hz，3H)，2.92-3.03(m，4H)，3.40-3.56(m，4H)，3.66(dq，J＝5.5，7.2Hz，1H)，4.07(q，J＝7.2Hz，2H)，4.83(dd，J＝5.5，8.3Hz，1H)，5.03(d，J＝8.3Hz，1H)，6.97-7.04(m，3H)，7.08-7.23(m，3H)，7.34-7.38(m，2H)，7.63(d，J＝7.7Hz，1H)，8.09(brs，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 469(M+H⁺)。

参考实施例72

(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-({[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)丁酸乙酯

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.12(t，J＝7.2Hz，3H)，1.51(d，J＝7.2Hz，3H)，2.28(s，3H)，3.00-3.12(m，4H)，3.37-3.53(m，4H)，3.65(dq，J＝5.5，7.2Hz，1H)，4.06(q，J＝7.2Hz，2H)，4.82(dd，J＝5.5，8.3Hz，1H)，5.03(d，J＝8.3Hz，1H)，6.80-6.84(m，2H)，7.02(d，J＝2.5Hz，1H)，7.06-7.12(m，3H)，7.15-7.20(m，1H)，7.35(d，J＝7.9Hz，1H)，7.62(d，J＝7.9Hz，1H)，8.10(brs，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 449(M+H⁺)。

参考实施例73

(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[({4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)氨基]丁酸乙酯

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.14(t，J＝7.2Hz，3H)，1.51(d，J＝7.4Hz，3H)，3.17-3.29(m，4H)，3.38-3.54(m，4H)，3.67(dq，J＝5.4，7.4Hz，1H)，4.08(q，J＝7.2Hz，2H)，4.82(dd，J＝5.4，8.4Hz，1H)，5.01(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85-6.90(m，2H)，7.03(d，J＝2.3Hz，1H)，7.06-7.11(m，1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.47-7.51(m，2H)，7.61(d，J＝7.9Hz，1H)，8.09(s，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 503(M+H⁺)。

参考实施例74

(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-({[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)丁酸乙酯

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.12(t，J＝7.2Hz，3H)，1.51(d，J＝7.4Hz，3H)，2.94-3.05(m，4H)，3.37-3.53(m，4H)，3.65(dq，J＝5.5，7.4Hz，1H)，3.77(s，3H)，4.06(q，J＝7.2Hz，2H)，4.82(dd，J＝5.5，8.5Hz，1H)，5.03(d，J＝8.5Hz，1H)，6.82-6.91(m，4H)，7.03(d，J＝2.5Hz，1H)，7.07-7.12(m，1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(d，J＝8.1Hz，1H)，8.09(brs，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 465(M+H⁺)。

参考实施例75

(2R，3S)-2-({[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.13(t，J＝7.1Hz，3H)，1.51(d，J＝7.4Hz，3H)，2.95-3.07(m，4H)，3.40-3.55(m，4H)，3.66(dq，J＝5.5，7.4Hz，1H)，4.07(q，J＝7.1Hz，2H)，4.82(dd，J＝5.5，8.4Hz，1H)，5.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.88-7.13(m，6H)，7.15-7.21(m，1H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63(d，J＝7.9Hz，1H)，8.09(brs，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 453(M+H⁺)。

参考实施例76

(2R，3S)-2-({[4-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.13(t，J＝7.2Hz，3H)，1.52(d，J＝7.2Hz，3H)，2.28(s，3H)，2.72-2.84(m，4H)，3.35-3.51(m，4H)，3.66(dq，J＝5.5，7.2Hz，1H)，4.07(q，J＝7.2Hz，2H)，4.83(dd，J＝5.5，8.4Hz，1H)，5.02(d，J＝8.4Hz，1H)，6.81-6.95(m，3H)，7.04(d，J＝2.5Hz，1H)，7.08-7.13(m，1H)，7.15-7.21(m，1H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63(d，J＝7.5Hz，1H)，8.08(brs，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 467(M+H⁺)。

参考实施例77

(2R，3S)-2-({[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.14(t，J＝7.2Hz，3H)，1.51(d，J＝7.4Hz，3H)，3.06-3.18(m，4H)，3.36-3.52(m，4H)，3.66(dq，J＝5.5，7.4Hz，1H)，4.08(q，J＝7.2Hz，2H)，4.82(dd，J＝5.5，8.3Hz，1H)，5.02(d，J＝8.3Hz，1H)，6.75(dd，J＝1.9，8.1Hz，1H)，6.82-6.84(m，2H)，7.03(d，J＝2.5Hz，1H)，7.07-7.12(m，1H)，7.14-7.21(m，2H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(d，J＝7.9Hz，1H)，8.10(brs，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 469(M+H⁺)。

参考实施例78

(2R，3S)-2-({[4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.13(t，J＝7.2Hz，3H)，1.51(d，J＝7.4Hz，3H)，3.07-3.19(m，4H)，3.36-3.53(m，4H)，3.66(dq，J＝5.5，7.4Hz，1H)，4.07(q，J＝7.2Hz，2H)，4.81(dd，J＝5.5，8.4Hz，1H)，5.02(d，J＝8.4Hz，1H)，6.52-6.59(m，2H)，6.64(ddd，J＝0.8，2.3，8.3Hz，1H)，7.03(d，J＝2.5Hz，1H)，7.06-7.12(m，1H)，7.16-7.24(m，2H)，7.34-7.37(m，1H)，7.61(d，J＝7.9Hz，1H)，8.10(brs，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 453(M+H⁺)。

参考实施例79

(2R，3S)-2-({[4-(4-氟苯基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.17(t，J＝7.2Hz，3H)，1.50(d，J＝7.4Hz，3H)，3.63-3.76(m，5H)，3.98(d，J＝17.1Hz，1H)，4.10(d，J＝17.1Hz，1H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，4.80(dd，J＝5.4，8.2Hz，1H)，4.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.04-7.14(m，4H)，7.17-7.26(m，3H)，7.37(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63(d，J＝7.7Hz，1H)，8.10(brs，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 467(M+H⁺)。

参考实施例80

(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-({[4-(2-甲基苯基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}氨基)丁酸乙酯

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.16(t，J＝7.2Hz，3H)，1.50(d，J＝7.4Hz，3H)，2.19(s，3H)，3.42-3.53(m，1H)，3.60-3.69(m，4H)，3.98(dd，J＝2.7，17.0Hz，1H)，4.08-4.15(m，3H)，4.81(dd，J＝5.4，8.1Hz，1H)，4.95(d，J＝8.1Hz，1H)，7.04(d，J＝2.5Hz，1H)，7.08-7.30(m，6H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63(d，J＝7.7Hz，1H)，8.14(brs，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 463(M+H⁺)。

参考实施例81

(2R，3S)-2-({[4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.16(t，J＝7.1Hz，3H)，1.50(d，J＝7.4Hz，3H)，2.18(d，J＝2.3Hz，3H)，3.41-3.51(m，1H)，3.56-3.87(m，4H)，3.97(dd，J＝4.2，17.2Hz，1H)，4.07-4.16(m，3H)，4.81(dd，J＝5.4，8.1Hz，1H)，4.94(d，J＝8.1Hz，1H)，6.90-7.00(m，2H)，7.04-7.15(m，3H)，7.17-7.22(m，1H)，7.37(d，J＝7.9Hz，1H)，7.63(d，J＝7.9Hz，1H)，8.12(brs，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 481(M+H⁺)。

参考实施例82

(2R，3S)-2-({[4-(4-氟-2-甲酰基苯基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.15(t，J＝7.2Hz，3H)，1.51(d，J＝7.4Hz，3H)，2.88-3.00(m，4H)，3.40-3.55(m，4H)，3.67(dq，J＝5.5，7.4Hz，1H)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H)，4.81(dd，J＝5.5，8.3Hz，1H)，5.01(d，J＝8.3Hz，1H)，7.04(d，J＝2.3Hz，1H)，7.07-7.13(m，2H)，7.16-7.21(m，1H)，7.22-7.29(m，1H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.50(dd，J＝3.1，8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝7.9Hz，1H)，8.11(brs，1H)，10.34(d，J＝3.0Hz，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 481(M+H⁺)。

参考实施例83

4-({[(1R，2S)-1-(乙氧基羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.13(t，J＝7.2Hz，3H)，1.46(s，9H)，1.50(d，J＝7.4Hz，3H)，3.18-3.42(m，8H)，3.64(dq，J＝5.5，7.4Hz，1H)，4.07(q，J＝7.2Hz，2H)，4.79(dd，J＝5.5，8.4Hz，1H)，4.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝2.5Hz，1H)，7.07-7.12(m，1H)，7.15-7.21(m，1H)，7.34-7.37(m，1H)，7.60(d，J＝7.9Hz，1H)，8.11(s，H)。

LC/MS(ESI)m/z 459(M+H⁺)。

参考实施例84

(2R，3S)-2-({[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.15(t，J＝7.2Hz，3H)，1.50(d，J＝7.4Hz，3H)，3.29-3.50(m，8H)，3.67(dq，J＝5.4，7.2Hz，1H)，4.10(q，J＝7.2Hz，2H)，4.80(dd，J＝5.4，8.3Hz，1H)，4.96(d，J＝8.3Hz，1H)，6.37(s，1H)，7.01-7.21(m，4H)，7.26-7.36(m，5H)，7.61(d，J＝7.9Hz，1H)，8.19(s，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 478(M+H⁺)。

在以下参考实施例85-139中说明的化合物以与参考实施例2相似的方法制备。

参考实施例85

(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-{[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]氨基}丁酸

LC/MS(ESI)m/z 407(M+H⁺)。

参考实施例86

(2R，3S)-2-{[(4-苄基哌啶-1-基)羰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

LC/MS(ESI)m/z 420(M+H⁺)。

参考实施例87

(2R，3S)-2-{[(4-苄基哌嗪-1-基)羰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

LC/MS(ESI)m/z 421(M+H⁺)。

参考实施例88

(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[({4-[2-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)氨基]丁酸

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm：1.34(d，J＝7.3Hz，3H)，1.44-1.66(m，4H)，2.67-2.78(m，2H)，2.92-3.03(m，1H)，3.58-3.64(m，1H)，4.04-4.15(m，2H)，4.42-4.46(m，1H)，6.21(brs，1H)，6.94-7.15(m，3H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.38-7.67(m，5H)，10.79(s，1H).

LC/MS(ESI)m/z 474(M+H⁺)。

参考实施例89

(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-({[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]羰基}氨基)丁酸

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm：1.34(d，J＝7.1Hz，3H)，1.36-1.49(m，2H)，1.61-1.65(m，2H)，2.67-2.77(m，2H)，2.99-3.07(m，1H)，3.54-3.59(m，1H)，3.78(s，3H)，4.02-4.14(m，2H)，4.42-4.46(m，1H)，6.26(d，J＝8.3Hz，1H)，6.88-7.19(m，7H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，10.91(s，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 436(M+H⁺)。

参考实施例90

(2R，3S)-2-({[4-(2-氟苯基)哌啶-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.32(d，J＝7.0Hz，3H)，1.42-1.57(m，4H)，2.67-2.80(m，2H)，2.93-3.00(m，1H)，3.55-3.59(m，1H)，4.02-4.12(m，2H)，4.37-4.40(m，1H)，6.25(d，J＝8.1Hz，1H)，6.93-7.32(m，8H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.53(d，J＝7.8Hz，1H)，10.77(s，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 424(M+H⁺)。

参考实施例91

(2R，3S)-2-({[4-(4-氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.51(d，J＝7.3Hz，3H)2.44-2.49(m，2H)，3.49-3.71(m，3H)，3.63(s，3H)，3.83-3.97(m，2H)，4.86(dd，J＝8.3，5.4Hz，1H)，4.99(d，J＝8.3Hz，1H)，5.90(s，1H)，7.00-7.20(m，5H)，7.29-7.37(m，3H)，7.62(d，J＝8.1Hz，1H)，8.14(s，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 436(M+H⁺)。

参考实施例92

(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-({[4-[2-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]羰基}氨基)丁酸

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm：1.33(d，J＝7.3Hz，3H)，2.20-2.33(m，2H)，3.46-3.61(m，3H)，3.81-3.98(m，2H)，4.34(t，J＝6.2Hz，1H)，5.57(s，1H)，6.24(d，J＝7.8Hz，1H)，6.94(t，J＝7.3Hz，1H)，7.03(t，J＝7.3Hz，1H)，7.13(d，J＝2.2Hz，1H)，7.30(d，J＝8.3Hz，1H)，7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47-7.56(m，2H)，7.64(t，J＝7.4Hz，1H)，7.72(d，J＝7.9Hz，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 472(M+H⁺)。

参考实施例93

(2R，3S)-2-{[(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)羰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm：1.34(d，J＝7.3Hz，3H)，1.50-1.80(m，4H)，3.04-3.13(m，2H)，3.54-3.62(m，1H)，3.81-3.90(m，2H)，4.49(dd，J＝8.6，7.1Hz，1H)，5.00(s，1H)，6.26(d，J＝8.5Hz，1H)，6.95-7.07(m，2H)，7.15(d，J＝2.2Hz，1H)，7.19-7.41(m，6H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，10.83(s，1H)，12.25(s，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 422(M+H⁺)。

参考实施例94

(2R，3S)-2-({[4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm：1.34(d，J＝7.1Hz，3H)，1.47-1.75(m，4H)，3.02-3.11(m，2H)，3.54-3.61(m，1H)，3.81-4.06(m，2H)，4.49(dd，J＝8.4，7.1Hz，1H)，5.12(s，1H)，6.26(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95-7.07(m，2H)，7.15(d，J＝2.5Hz，1H)，7.34-7.42(m，5H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，10.83(s，1H)，12.25(s，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 456(M+H⁺)。

参考实施例95

(2R，3S)-2-({[4-羟基-4-(2-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm：1.35(d，J＝7.3Hz，3H)，1.69-1.88(m，4H)，2.47(s，3H)，3.00-3.20(m，2H)，3.53-3.61(m，1H)，3.78-3.87(m，2H)，4.43(d，J＝7.4Hz，1H)，4.88(s，1H)，6.24(d，J＝8.5Hz，1H)，6.93-7.15(m，6H)，7.30-7.35(m，2H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，10.80(s，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 436(M+H⁺)。

参考实施例96

(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-({[4-(1-萘基)哌啶-1-基]羰基}氨基)丁酸

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.36(d，J＝7.1Hz，3H)，1.47-1.65(m，2H)，1.81-1.84(m，2H)，2.90-3.00(m，2H)，3.51-3.61(m，2H)，4.12-4.21(m，2H)，4.49(t，J＝7.7Hz，1H)，6.34(d，J＝8.3Hz，1H)，6.95-7.08(m，2H)，7.16(d，J＝2.2Hz，1H)，7.33(d，J＝7.3Hz，2H)，7.45-7.58(m，5H)，7.78(d，J＝8.1Hz，1H)，7.93(d，J＝8.3Hz，1H)，8.21(d，J＝8.6Hz，1H)，10.84(s，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 456(M+H⁺)。

参考实施例97

(2R，3S)-2-{[(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)羰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

LC/MS(ESI)m/z 435(M+H⁺)。

参考实施例98

(2R，3S)-2-({[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

LC/MS(ESI)m/z 424(M+H⁺)。

参考实施例99

(2R，3S)-2-({[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

LC/MS(ESI)m/z 440(M+H⁺)。

参考实施例100

(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-({[4-(4-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}氨基)丁酸

LC/MS(ESI)m/z 420(M+H⁺)。

参考实施例101

(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-({[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]羰基}氨基)丁酸

LC/MS(ESI)m/z 436(M+H⁺)。

参考实施例102

(2R，3S)-2-({[4-(2，4-二氟苯基)哌啶-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

LC/MS(ESI)m/z 442(M+H⁺)。

参考实施例103

(2R，3S)-2-({[4-(3-氟苯基)哌啶-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

LC/MS(ESI)m/z 424(M+H⁺)。

参考实施例104

(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-({[4-(3-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}氨基)丁酸

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm：1.34(d，J＝7.3Hz，3H)，1.36-1.76(m，4H)，2.28(s，3H)，2.58-2.78(m，3H)，3.55-3.61(m，1H)，4.03-4.14(m，2H)，4.42-4.47(m，1H)，6.27(d，J＝8.5Hz，1H)，6.94-7.21(m，8H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，10.82(s，1H).

LC/MS(ESI)m/z 420(M+H⁺)。

参考实施例105

(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-({[4-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-基]羰基}氨基)丁酸

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm：1.34(d，J＝7.1Hz，3H)，1.37-1.77(m，4H)，2.60-2.77(m，3H)，3.53-3.60(m，1H)，3.73(s，3H)，4.03-4.15(m，2H)，4.43-4.48(m，1H)，6.29(d，J＝8.3Hz，1H)，6.74-6.82(m，4H)，6.94-7.07(m，2H)，7.15-7.23(m，2H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，10.83(s，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 436(M+H⁺)。

参考实施例106

(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)氨基]丁酸

LC/MS(ESI)m/z 474(M+H⁺)。

参考实施例107

(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-({[4-(2-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}氨基)丁酸

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm：1.34(d，J＝7.1Hz，3H)，1.37-1.71(m，4H)，2.31(s，3H)，2.71-2.89(m，3H)，3.55-3.62(m，1H)，4.03-4.13(m，2H)，4.38-4.42(m，1H)，6.24(d，J＝8.6Hz，1H)，6.96(t，J＝7.5Hz，1H)，7.08(m，7H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，10.79(s，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 420(M+H⁺)。

参考实施例108

(2R，3S)-2-({[4-(2-乙基苯基)哌啶-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm：1.06(t，J＝7.1Hz，3H)，1.24-1.61(m，4H)，1.34(d，J＝7.1Hz，3H)，2.71-2.88(m，3H)，3.44(q，J＝7.1Hz，2H)，3.56-3.64(m，1H)，4.09(dd，J＝27.8，13.2Hz，2H)，4.42-4.46(m，1H)，6.24(d，J＝7.6Hz，1H)，6.94-7.15(m，8H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H)，10.80(s，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 434(M+H⁺)。

参考实施例109

(2R，3S)-2-({[4-(4-氯苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm：1.50(d，J＝6.4Hz，3H)，2.29(m，2H)，3.40-3.50(m，2H)，3.62-3.80(m，3H)，4.71(brs，1H)，5.00(brs，1H)，5.72(brs，1H)，6.99-7.31(m，9H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，8.48(m，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 438(M+H⁺)。

参考实施例110

(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-({[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)丁酸

LC/MS(ESI)m/z 421(M+H⁺)。

参考实施例111

(2R，3S)-2-{[(4-环己基哌嗪-1-基)羰基)氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

LC/MS(ESI)m/z 413(M+H⁺)。

参考实施例112

(2R，3S)-2-({[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

LC/MS(ESI)m/z 452(M+H⁺)。

参考实施例113

(2R，3S)-2-[({4-[(4-氟苯基)硫代]哌啶-1-基}羰基)氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

LC/MS(ESI)m/z 456(M+H⁺)。

参考实施例114

(2R，3S)-2-[({4-[(4-氟苯基)磺酰基]哌啶-1-基}羰基)氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

LC/MS(ESI)m/z 488(M+H⁺)。

参考实施例115

(2R，3S)-2-[({4-[(4-氟苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}羰基)氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

LC/MS(ESI)m/z 489(M+H⁺)。

参考实施例116

(2R，3S)-2-[(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

LC/MS(ESI)m/z 378(M+H⁺)。

参考实施例117

(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-{[(6-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基]氨基}丁酸

LC/MS(ESI)m/z 392(M+H⁺)。

参考实施例118

(2R，3S)-2-{[(6-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

LC/MS(ESI)m/z 412(M+H⁺)。

参考实施例119

(2R，3S)-2-{[(6-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

LC/MS(ESI)m/z 396(M+H⁺)。

参考实施例120

(2R，3S)-2-[(4，7-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-6(5H)-基羰基)氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

LC/MS(ESI)m/z 384(M+H⁺)。

参考实施例121

(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[(1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂_-3-基羰基)氨基]丁酸

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.56(d，J＝7.3Hz，3H)，2.67-2.85(m，4H)，3.29-3.50(m，4H)，3.70-3.83(m，1H)，4.75(dd，J＝7.7，5.0Hz，1H)，5.08(d，J＝7.6Hz，1H)，6.97-7.22(m，8H)，7.34(d，J＝8.1Hz，1H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，8.31(s，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 392(M+H⁺)。

参考实施例122

(2R，3S)-2-[(1，3-二氢-2H-异氮茚-2-基羰基)氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

LC/MS(ESI)m/z 364(M+H⁺)。

参考实施例123

(2R，3S)-2-[(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基羰基)氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

LC/MS(ESI)m/z 364(M+H⁺)。

参考实施例124

(2R，3S)-2-({[4-羟基-4-(1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm：1.33(d，J＝7.1Hz，3H)，1.64-2.03(m，4H)，3.07-3.16(m，2H)，3.36(br，1H)，3.51-3.59(m，3H)，4.45(t，J＝7.4Hz，1H)，6.08(br，1H)，6.38(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95-7.06(m，2H)，7.15(d，J＝2.0Hz，1H)，7.33(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(d，J＝3.3Hz，1H)，7.72(d，J＝3.3Hz，1H)10.82(s，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 429(M+H⁺)。

参考实施例125

(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-({[4-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)丁酸

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm：1.33(d，J＝7.3Hz，3H)，1.40-1.55(m，2H)，1.90-1.96(m，2H)，2.32(s，3H)，2.76-2.85(m，2H)，3.08-3.15(m，1H)，3.51-3.59(m，1H)，3.99-4.08(m，2H)，4.44(t，J＝8.3Hz，1H)，6.38(d，J＝8.3Hz，1H)，6.94-7.06(m，2H)，7.12(d，J＝1.0Hz，1H)，7.14(d，J＝2.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，10.83(s，1H)，12.19(br，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 427(M+H⁺)。

参考实施例126

(2R，3S)-2-({[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.33(d，J＝7.2Hz，3H)，3.00-3.12(m，4H)，3.37-3.61(m，5H)，4.46(dd，J＝7.4，8.4Hz，1H)，6.52(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93-6.99(m，3H)，7.01-7.07(m，1H)，7.14(d，J＝2.5Hz，1H)，7.21-7.27(m，2H)，7.31(d，J＝7.9Hz，1H)，7.53(d，J＝7.7Hz，1H)，10.82(d，J＝2.5Hz，1H)，12.19(brs，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 441(M+H⁺)。

参考实施例127

(2R，3S)-2-({[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.34(d，J＝7.2Hz，3H)，2.83-2.95(m，4H)，3.39-3.62(m，5H)，4.47(dd，J＝7.2，8.5Hz，1H)，6.46(d，J＝8.5Hz，1H)，6.94-7.00(m，1H)，7.03-7.09(m，2H)，7.13-7.16(m，2H)，7.28-7.34(m，2H)，7.42(dd，J＝1.5，7.9Hz，1H)，7.54(d，J＝7.7Hz，1H)，10.83(d，J＝2.5Hz，1H)，12.25(brs，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 441(M+H⁺)。

参考实施例128

(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-({[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)丁酸

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.33(d，J＝7.2Hz，3H)，2.20(s，3H)，2.93-3.05(m，4H)，3.37-3.61(m，5H)，4.46(dd，J＝7.4，8.3Hz，1H)，6.49(d，J＝8.7Hz，1H)，6.83-6.88(m，2H)，6.93-6.99(m，3H)，7.02-7.07(m，1H)，7.14(d，J＝2.3Hz，1H)，7.31(d，J＝7.9Hz，1H)，7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，10.82(d，J＝2.3Hz，1H)，12.23(brs，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 421(M+H⁺)。

参考实施例129

(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[({4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)氨基]丁酸

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.34(d，J＝7.2Hz，3H)，3.17-3.29(m，4H)，3.40-3.61(m，5H)，4.47(dd，J＝7.4，8.5Hz，1H)，6.54(d，J＝8.5Hz，1H)，6.93-6.99(m，1H)，7.01-7.10(m，3H)，7.15(d，J＝2.3Hz，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.49-7.56(m，3H)，10.82(d，J＝2.3Hz，1H)，12.20(brs，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 475(M+H⁺)。

参考实施例130

(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-({[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)丁酸

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.33(d，J＝7.2Hz，3H)，2.87-2.98(m，4H)，3.37-3.61(m，5H)，3.69(s，3H)，4.46(dd，J＝7.4，8.2Hz，1H)，6.48(d，J＝8.7Hz，1H)，6.80-6.85(m，2H)，6.89-6.93(m，3H)，7.02-7.07(m，1H)，7.15(d，J＝2.3Hz，1H)，7.32(d，J＝7.9Hz，1H)，7.54(d，J＝7.7Hz，1H)，10.82(d，J＝2.3Hz，1H)，12.22(brs，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 437(M+H⁺)。

参考实施例131

(2R，3S)-2-({[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.34(d，J＝7.2Hz，3H)，2.86-2.98(m，4H)，3.39-3.61(m，5H)，4.47(dd，J＝7.4，8.5Hz，1H)，6.48(d，J＝8.5Hz，1H)，6.94-7.07(m，4H)，7.09-7.18(m，3H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.54(d，J＝7.5Hz，1H)，10.83(d，J＝1.7Hz，1H)，12.24(brs，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 425(M+H⁺)。

参考实施例132

(2R，3S)-2-({[4-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.34(d，J＝7.2Hz，3H)，2.27(s，3H)，2.65-2.76(m，4H)，3.37-3.51(m，4H)，3.57(pentet，J＝7.2Hz，1H)，4.47(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，6.44(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92-7.08(m，5H)，7.15(d，J＝2.3Hz，1H)，7.32(d，J＝7.9Hz，1H)，7.54(d，J＝7.7Hz，1H)，10.83(d，J＝2.3Hz，1H)，12.23(brs，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 439(M+H⁺)。

参考实施例133

(2R，3S)-2-({[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.34(d，J＝7.2Hz，3H)，3.05-3.17(m，4H)，3.37-3.61(m，5H)，4.46(dd，J＝7.4，8.4Hz，1H)，6.53(d，J＝8.4Hz，1H)，6.80(dd，J＝1.2，7.8Hz，1H)，6.89-6.99(m，3H)，7.01-7.07(m，1H)，7.14(d，J＝2.3Hz，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，7.31(d，J＝7.9Hz，1H)，7.53(d，J＝7.7Hz，1H)，10.82(d，J＝2.3Hz，1H)，12.22(brs，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 441(M+H⁺)。

参考实施例134

(2R，3S)-2-({[4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.34(d，J＝7.2Hz，3H)，3.05-3.17(m，4H)，3.39-3.61(m，5H)，4.46(dd，J＝7.4，8.5Hz，1H)，6.52-6.59(m，2H)，6.73-6.79(m，2H)，6.93-6.99(m，1H)，7.01-7.07(m，1H)，7.14(d，J＝2.3Hz，1H)，7.18-7.26(m，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.53(d，J＝7.7Hz，1H)，10.82(d，J＝1.5Hz，1H)，12.22(brs，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 425(M+H⁺)。

参考实施例135

(2R，3S)-2-({[4-(4-氟苯基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.35(d，J＝7.2Hz，3H)，3.54-3.72(m，5H)，4.03(d，J＝17.5Hz，1H)，4.18(d，J＝17.5Hz，1H)，4.48(dd，J＝7.4，8.2Hz，1H)，6.63(d，J＝8.7Hz，1H)，6.94-7.00(m，1H)，7.03-7.08(m，1H)，7.17(d，J＝2.3Hz，1H)，7.19-7.27(m，2H)，7.31-7.36(m，3H)，7.54(d，J＝7.7Hz，1H)，10.83(d，J＝1.7Hz，1H)，12.28(brs，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 439(M+H⁺)。

参考实施例136

(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-({[4-(2-甲基苯基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}氨基)丁酸

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.35(d，J＝7.2Hz，3H)，2.05(d，J＝15.1Hz，3H)，3.30-3.43(m，1H)，3.50-3.84(m，4H)，4.02(dd，J＝7.7，17.6Hz，1H)，4.18(dd，J＝2.5，17.6Hz，1H)，4.50(t，J＝7.7Hz，1H)，6.67(d，J＝8.7Hz，1H)，6.95-7.00(m，1H)，7.03-7.08(m，1H)，7.10-7.34(m，6H)，7.54(d，J＝7.7Hz，1H)，10.83(s，1H)，12.29(brs，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 435(M+H⁺)。

参考实施例137

(2R，3S)-2-({[4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.35(d，J＝7.2Hz，3H)，2.05(d，J＝20.0Hz，3H)，3.35-3.84(m，5H)，4.01(dd，J＝8.6，17.6Hz，1H)，4.18(d，J＝17.6Hz，1H)，4.50(t，J＝7.5Hz，1H)，6.67(d，J＝8.7Hz，1H)，6.95-7.00(m，1H)，7.03-7.25(m，5H)，7.29-7.34(m，1H)，7.54(d，J＝7.7Hz，1H)，10.82(s，1H)，12.29(brs，1H)。LC/MS(ESI)m/z 453(M+H⁺)。

参考实施例138

(2R，3S)-2-({[4-(4-氟-2-甲酰基苯基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.55(d，J＝7.4Hz，3H)，2.87-2.99(m，4H)，3.38-3.55(m，4H)，3.76(dq，J＝4.8，7.4Hz，1H)，4.80(dd，J＝4.8，7.7Hz，1H)，5.13(d，J＝7.7Hz，1H)，7.05-7.18(m，4H)，7.23-7.29(m，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.50(dd，J＝3.2，8.5Hz，1H)，7.64(d，J＝7.7Hz，1H)，8.60(brs，1H)，10.33(d，J＝2.8Hz，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 453(M+H⁺)。

参考实施例139

(2R，3S)-2-({[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.34(d，J＝7.4Hz，3H)，3.27-3.42(m，8H)，3.56(pentet，J＝7.4Hz，1H)，4.47(dd，J＝7.4，8.5Hz，1H)，6.48(d，J＝8.5Hz，1H)，6.91-7.00(m，2H)，7.02-7.07(m，1H)，7.15(d，J＝2.5Hz，1H)，7.20-7.26(m，2H)，7.54(d，J＝7.5Hz，1H)，8.53(s，1H)，10.83(d，J＝2.5Hz，1H)，12.10(brs，1H)。LC/MS(ESI)m/z 450(M+H⁺)。

参考实施例140

(2R，3S)-2-({[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯

在4-({[(1R，2S)-1-(乙氧基羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.25g，4.91mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液中加入4N盐酸-乙酸乙酯(20mL)，并且将该混合物在室温搅拌1小时。在反应混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(150mL)，其后该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并在减压下浓缩。

将所得残留物、(溴甲基)环丙烷(0.715mL，7.37mmol)和碳酸钾(1.36g，9.82mmol)的DMF(20mL)悬浮液在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用水洗涤两次，用饱和盐水洗涤一次。将有机层干燥(Na₂SO₄)并在减压下浓缩。残留物通过氨基丙基硅胶柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯)纯化而得到为无色非晶物质的标题化合物(1.15g，产率57％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：0.02-0.17(m，2H)，0.44-0.60(m，2H)，0.78-0.91(m，1H)，1.10(t，J＝7.2Hz，3H)，1.50(d，J＝7.2Hz，3H)，2.25(d，J＝6.6Hz，2H)，2.40-2.52(m，4H)，3.27-3.42(m，4H)，3.62(dq，J＝5.5，7.2Hz，1H)，4.04(q，J＝7.2Hz，2H)，4.80(dd，J＝5.5，8.3Hz，1H)，4.98(d，J＝8.3Hz，1H)，7.02(d，J＝2.5Hz，1H)，7.07-7.12(m，1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(d，J＝7.7Hz，1H)，8.09(s，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 413(M+H⁺)。

参考实施例141

(2R，3S)-2-({[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

将(2R，3S)-2-({[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯(1.15g，2.79mmol)、1N氢氧化钠水溶液(10mL)和乙醇(20mL)的混合溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并且通过加入1N盐酸(10mL)中和。此水溶液用氯化钠饱和，并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(Na₂SO₄)，并在减压下浓缩而得到为淡黄色非晶物质的标题化合物(0.737g，产率69％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：0.30-0.41(m，2H)，0.57-0.70(m，2H)，1.02-1.14(m，1H)，1.33(d，J＝7.2Hz，3H)，2.55-3.60(m，11H)，4.46(dd，J＝7.4，8.4Hz，1H)，6.73(d，J＝8.1Hz，1H)，6.94-6.99(m，1H)，7.02-7.07(m，1H)，7.14(d，J＝2.3Hz，1H)，7.32(d，J＝7.9Hz，1H)，7.53(d，J＝7.7Hz，1H)，10.86(d，J＝1.9Hz，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 385(M+H⁺)。

参考实施例142

(2R，3S)-2-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸-4-甲氧基苄基酯

将(2R，3S)-2-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸(2.20g，5.00mmol)、4-甲氧基苄氯(1.02mL，7.50mmol)和碳酸钾(1.04g，7.50mmol)的DMF(25mL)悬浮液在室温搅拌6小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用水洗涤两次，用饱和盐水洗涤一次。将有机层干燥(MgSO₄)，并在减压下浓缩。残留物从己烷/THF中重结晶而得到为无色棱柱晶体的标题化合物(2.19g，产率78％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.42(d，J＝7.4Hz，3H)，3.56-3.65(m，1H)，3.79(s，3H)，4.18(t，J＝6.9Hz，1H)，4.29-4.41(m，2H)，4.72(dd，J＝6.0，9.3Hz，1H)，4.94(s，2H)，5.37(d，J＝9.3Hz，1H)，6.78-6.82(m，2H)，6.87(s，1H)，7.04-7.14(m，3H)，7.20(t，J＝7.4Hz，1H)，7.26-7.42(m，5H)，7.54-7.63(m，3H)，7.76(d，J＝7.5Hz，2H)，7.93(brs，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 561(M+H⁺)。

参考实施例143

(2R，3S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸-4-甲氧基苄基酯

将(2R，3S)-2-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸-4-甲氧基苄基酯(2.07g，3.70mmol)、哌啶(1mL)和DMF(20mL)的混合溶液在室温搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用水洗涤两次，用饱和盐水洗涤一次。将有机层干燥(MgSO₄)，并在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法(展开剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1-0/1)纯化而得到为无色油状物的标题化合物(1.16g，产率93％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.29(d，J＝7.2Hz，3H)，1.38(brs，2H)，3.62(ddq，J＝0.8，4.5，7.2Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.91(d，J＝4.5Hz，1H)，5.06(s，2H)，6.84-6.88(m，2H)，7.02(d，J＝1.9Hz，1H)，7.11(ddd，J＝1.2，7.0，8.0Hz，1H)，7.17-7.23(m，3H)，7.36(td，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，8.04(brs，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 339(M+H⁺)。

参考实施例144

(2R，3S)-2-{[(3，5-二氧代-4-苯基哌嗪-1-基)羰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸-4-甲氧基苄基酯

将(2R，3S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸-4-甲氧基苄基酯(1.15g，3.40mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(1.17mL，6.80mmol)的乙腈(15mL)溶液冷却到0℃。在搅拌下，将N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(845mg，3.30mmol)分成小部分加入其中。1小时后，加入2，6-二氧代-1-苯基哌嗪(0.711g，3.74mmol)，并且将该混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且连续用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)，并在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法(展开剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1-0/1)纯化而得到为无色非晶物质的标题化合物(1.61g，产率85％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.43(d，J＝7.2Hz，3H)，3.69(dq，J＝5.3，7.2Hz，1H)，3.82(s，3H)，4.25(d，J＝18.1Hz，2H)，4.34(d，J＝18.1Hz，2H)，4.82(dd，J＝5.3，8.3Hz，1H)，5.00(d，J＝11.9Hz，1H)，5.07-5.11(m，2H)，6.78(d，J＝2.5Hz，1H)，6.84-6.89(m，2H)，7.05-7.15(m，3H)，7.17-7.23(m，3H)，7.35(d，J＝7.9Hz，1H)，7.40-7.50(m，3H)，7.59(d，J＝7.9Hz，1H)，8.00(brs，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 555(M+H⁺)。

参考实施例145

(2R，3S)-2-{[(3，5-二氧代-4-苯基哌嗪-1-基)羰基]氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

将(2R，3S)-2-{[(3，5-二氧代-4-苯基哌嗪-1-基)羰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸-4-甲氧基苄基酯(1.60g，2.88mmol)和5％钯碳(1.60g)的甲醇(50mL)悬浮液，于室温在氢气氛下搅拌1小时。将反应混合物过滤，并在减压下将滤液浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯)纯化而得到为淡红色非晶物质的标题化合物(0.645g，产率52％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.49(d，J＝7.2Hz，3H)，3.71-3.81(m，1H)，4.09(d，J＝18.1Hz，2H)，4.21(d，J＝18.1Hz，2H)，4.78(dd，J＝5.7，7.2Hz，1H)，5.46(d，J＝7.2Hz，1H)，6.90-6.92(m，2H)，7.02(s，1H)，7.11-7.20(m，2H)，7.26(d，J＝7.4Hz，1H)，7.36-7.39(m，3H)，7.63(d，J＝7.4Hz，1H)，8.31(brs，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 435(M+H⁺)。

参考实施例146

4-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在室温下，在双(二亚苄基丙酮)钯(0)(0.719g，1.25mmol)和三(2-甲基苯基)膦(0.761g，2.50mmol)的甲苯(150mL)溶液中加入叔丁醇钠(3.36g，35.0mmol)、2-溴-5-氟甲苯(3.16mL，25.0mmol)和1-哌嗪甲酸叔丁酯(5.03g，27.0mmol)，并且将该混合物于100℃在氮气氛中搅拌20小时。冷却后，将反应混合物用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法(展开剂：己烷/乙酸乙酯＝9/1)纯化而得到为黄色油状物的标题化合物(2.50g，产率34％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.49(s，9H)，2.30(s，3H)，2.77-2.80(m，4H)，3.54-3.57(m，4H)，6.80-6.96(m，3H)。

LC/MS(ESI)m/z 295(M+H⁺)。

参考实施例147

1-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪二盐酸盐

将4-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.50g，8.50mmol)和5％氯化氢甲醇溶液(50mL)的混合溶液加热回流1小时。冷却后，在减压下将反应混合物浓缩，并将残留物从乙醇中重结晶而得到为无色棱柱晶体的标题化合物(2.16g，95％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：2.26(s，3H)，3.00-3.03(m，4H)，3.16-3.22(m，4H)，6.95-7.09(m，3H)，9.38(brs，2H)。

LC/MS(ESI)m/z 195(M+H⁺)-2HCl。

参考实施例148

2-氯-N-(4-氟苯基)乙酰胺

将4-氟苯胺(9.47mL，100mmol)、乙酸异丙酯(100mL)和2N碳酸氢钾水溶液(100mL)的混合物冷却到0℃，随后滴加氯乙酰基氯(9.56mL，120mmol)。将该混合物在室温搅拌30分钟。将水层分离并加入乙酸乙酯。将沉淀出的晶体溶解。将该溶液用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并在减压下浓缩。残留物从己烷/7酸乙酯重结晶而得到为无色棱柱晶体的标题化合物(17.9g，产率95％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：4.20(s，2H)，7.02-7.10(m，2H)，7.48-7.55(m，2H)，8.21(brs，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 188(M+H⁺)。

在以下参考实施例149-151中说明的化合物以与参考实施例148相似的方法制备。

参考实施例149

2-氯-N-(2-甲基苯基)乙酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.31(s，3H)，4.24(s，2H)，7.10-7.15(m，1H)，7.21-7.27(m，2H)，7.88(d，J＝8.3Hz，1H)，8.23(brs，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 184(M+H⁺)。

参考实施例150

2-氯-N-(4-氟-2-甲基苯基)乙酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.29(s，3H)，4.24(s，2H)，6.90-6.96(m，2H)，7.72-7.77(m，1H)，8.12(brs，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 202(M+H⁺)。

参考实施例151

N-(2-溴-4-氟苯基)-2-氯乙酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：4.24(s，2H)，7.08(ddd，J＝2.8，7.8，9.1Hz，1H)，7.34(dd，J＝2.8，7.8Hz，1H)，8.31(dd，J＝5.6，9.1Hz，1H)，8.82(brs，1H)。

参考实施例152

N-(4-氟苯基)-2-(2-羟乙基氨基)乙酰胺

将2-氯-N-(4-氟苯基)乙酰胺(9.38g，50.0mmol)、2-氨基乙醇(12.1mL，200mmol)和乙酸异丙酯(50mL)的混合物在60℃搅拌1.5小时。冷却后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取三次。将有机层干燥(MgSO₄)，并在减压下浓缩。残留物用乙酸乙酯洗涤而得到为无色棱柱晶体的标题化合物(8.55g，产率81％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：2.41(brs，1H)，2.61(t，J＝5.4Hz，2H)，3.28(s，2H)，3.46(q，J＝5.4Hz，2H)，4.63(t，J＝5.4Hz，1H)，7.10-7.18(m，2H)，7.61-7.69(m，2H)，9.94(brs，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 213(M+H⁺)。

在以下参考实施例153-155中说明的化合物以与参考实施例152相似的方法制备。

参考实施例153

2-[(2-羟乙基)氨基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.10(brs，2H)，2.28(s，3H)，2.83-2.87(m，2H)，3.44(s，2H)，3.73-3.77(m，2H)，7.05(dt，J＝1.0，7.4Hz，1H)，7.16-7.24(m，2H)，8.04(d，J＝8.1Hz，1H)，9.33(brs，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 209(M+H⁺)。

参考实施例154

N-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(2-羟乙基氨基)乙酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.92(brs，2H)，2.27(s，3H)，2.85-2.88(m，2H)，3.45(s，2H)，3.75-3.78(m，2H)，6.87-6.94(m，2H)，7.90-7.95(m，1H)，9.24(brs，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 227(M+H⁺)。

参考实施例155

N-(2-溴-4-氟苯基)-2-(2-羟乙基氨基)乙酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.72(brs，1H)，2.10(brs，1H)，2.87-2.91(m，2H)，3.48(s，2H)，3.80-3.83(m，2H)，7.06(ddd，J＝2.9，7.8，9.2Hz，1H)，7.30(dd，J＝2.9，7.8Hz，1H)，8.43(dd，J＝5.7，9.2Hz，1H)，9.88(brs，1H)。

参考实施例156

1-(4-氟苯基)哌嗪-2-酮盐酸盐

于室温、在搅拌下，在N-(4-氟苯基)-2-(2-羟乙基氨基)乙酰胺(4.14g，20.0mmol)和三丁基膦(5.98mL，24.0mmol)的THF(100mL)溶液中，分成小部分加入偶氮二甲酸二叔丁酯(5.08g，25.0mmol)。1小时后，加入10％氯化氢-甲醇溶液(15mL)，并在减压下将该混合物浓缩。将残留物用乙酸乙酯洗涤，并从乙醇重结晶而得到为无色棱柱晶体的标题化合物(2.02g，产率44％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：3.50-3.53(m，2H)，3.84-3.87(m，4H)，7.24-7.32(m，2H)，7.33-7.40(m，2H)，9.81(s，2H)。

LC/MS(ESI)m/z 195(M+H⁺)-HCl。

在以下参考实施例157-158中说明的化合物以与参考实施例156相似的方法制备。

参考实施例157

1-(2-甲基苯基)哌嗪-2-酮盐酸盐

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：2.17(s，3H)，3.47-3.60(m，2H)，3.63-3.70(m，1H)，3.78-3.86(m，2H)，3.91(d，J＝16.6Hz，1H)，7.17-7.23(m，1H)，7.25-7.33(m，3H)，9.90(brs，2H)。

LC/MS(ESI)m/z 191(M+H⁺)-HCl。

参考实施例158

1-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪-2-酮盐酸盐

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：2.17(s，3H)，3.47-3.60(m，2H)，3.62-3.70(m，1H)，3.75-3.84(m，2H)，3.92(d，J＝16.6Hz，1H)，7.08-7.20(m，2H)，7.25(dd，J＝5.7，8.7Hz，1H)，9.85(brs，2H)。

LC/MS(ESI)m/z 209(M+H⁺)-HCl。

参考实施例159

4-(2-溴-4-氟苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯

于0℃、在搅拌下，在N-(2-溴-4-氟苯基)-2-(2-羟乙基氨基)乙酰胺(12.8g，44.0mmol)和三丁基膦(13.2mL，52.8mmol)的THF(100mL)溶液中，滴加偶氮二甲酸二叔丁酯(10.8mL，55.0mmol)，并将该混合物在60℃搅拌1小时。冷却后，加入10％氯化氢-甲醇溶液(50mL)，并在减压下将该混合物浓缩。将残留物从己烷/乙酸乙酯重结晶而得到为无色晶体的1-(2-溴-4-氟苯基)哌嗪-2-酮盐酸盐粗产物。

于室温，在所得盐酸盐、乙酸乙酯(150mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)的混合物中加入二碳酸二叔丁酯(10.1mL，44.0mmol)，并将该混合物搅拌30分钟。将有机层用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法(展开剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化而得到为无色晶体的标题化合物(10.7g，产率65％)。从己烷/乙酸乙酯重结晶得到无色棱柱晶体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.50(s，9H)，3.53-3.77(m，3H)，3.90-3.98(m，1H)，4.19(d，J＝18.5Hz，1H)，4.35(d，J＝18.5Hz，1H)，7.11(ddd，J＝2.8，7.7，8.7Hz，1H)，7.26(dd，J＝5.5，8.7Hz，1H)，7.42(dd，J＝2.8，7.7Hz，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 373(M+H⁺)。

参考实施例160

4-(2-溴-4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

于0℃、在搅拌下，在4-(2-溴-4-氟苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10.5g，28.0mmol)的THF(100mL)溶液中，滴加1.0M硼烷-THF溶液(100mL，100mmol)。将此混合物在室温搅拌30分钟，并且在0℃滴加1N氢氧化钠水溶液(100mL)。将此混合物在室温搅拌1小时，随后在减压下将反应混合物浓缩，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法(展开剂：己烷/乙酸乙酯＝9/1)纯化而得到为无色油状物的标题化合物(7.96g，产率79％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.49(s，9H)，2.90-2.93(m，4H)，3.58-3.61(m，4H)，6.95-7.04(m，2H)，7.33(ddd，J＝0.9，2.2，8.2Hz，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 359(M+H⁺)。

参考实施例161

4-(4-氟-2-甲酰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

于-78℃、在搅拌下，在4-(2-溴-4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7.94g，22.1mmol)的THF(100mL)溶液中，滴加1.6M正丁基锂-己烷溶液(25.0mL，40.0mmol)。1小时后，滴加DMF(3.09mL，40.0mmol)并在-78℃将该混合物搅拌10分钟。其温度经过1小时升至室温。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用水和饱和盐水洗涤。将有机层干燥(Na₂SO₄)，并在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法(展开剂：己烷/乙酸乙酯＝10/1)纯化并从己烷结晶而得到为黄色棱柱晶体的标题化合物(3.53g，产率52％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.49(s，9H)，2.96-3.00(m，4H)，3.60-3.64(m，4H)，7.13(dd，J＝4.5，8.9Hz，1H)，7.26(ddd，J＝3.1，7.5，8.9Hz，1H)，7.51(dd，J＝3.1，8.4Hz，1H)，10.38(d，J＝2.8Hz，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 309(M+H⁺)。

参考实施例162

1-(4-氟-2-甲酰基苯基)哌嗪二盐酸盐

在4-(4-氟-2-甲酰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.39g，11.0mmol)的二噁烷溶液(75mL)中加入4N盐酸-二噁烷溶液(75mL)，并将该混合物在60℃搅拌4小时。冷却后，通过过滤收集晶体，并且用乙醚洗涤而得到为淡棕色结晶粉末的标题化合物(2.46g，产率80％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：3.19-3.33(m，8H)，7.36(dd，J＝4.6，8.8Hz，1H)，7.47-7.56(m，2H)，9.25(brs，2H)，10.26(d，J＝2.6Hz，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 209(M+H⁺)-2HCl。

在以下参考实施例163中说明的化合物以与参考实施例162相似的方法制备。参考实施例163

N-苯基-1-哌嗪甲酰胺盐酸盐

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.48(s，9H)，3.03-3.18(m，4H)，3.60-3.75(m，4H)，6.92-6.98(m，1H)，7.21-7.28(m，2H)，7.44-7.47(m，2H)，8.79(s，1H)，9.19(brs，1H)。

参考实施例164

4-苯基氨基甲酰基-1-哌嗪甲酸叔丁酯

于室温、在搅拌下，在哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.86g，10.0mmol)的THF(20mL)溶液中，滴加苯基异氰酸酯(1.09mL，10.0mmol)。30分钟后，在减压下将反应混合物浓缩，并且将残留物从丙酮中重结晶而得到为无色棱柱晶体的标题化合物(2.86g，产率94％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.48(s，9H)，3.44-3.54(m，8H)，3.65(brs，1H)，7.02-7.08(m，1H)，7.26-7.37(m，4H)。

参考实施例165

2-氯-N，N-二甲基-5-硝基苯甲酰胺

将2-氯-5-硝基苯甲酸(4.03g)、二甲基胺盐酸盐(1.96g)、N，N-二异丙基乙基胺(4.25mL)、WSC(5.75g)和HOBt(3.98g)的乙腈(50mL)混合溶液在室温搅拌12小时。将反应溶液倒入水中并搅拌1小时。通过过滤收集沉淀，用水和己烷洗涤，并且干燥而得到为淡黄色粉末的标题化合物(3.66g，产率80％)。

¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δppm：2.93(s，3H)，3.17(s，3H)，7.58-7.63(m，1H)，8.17-8.23(m，2H)。

在以下参考实施例166-179中说明的化合物以与参考实施例165相似的方法制备。

参考实施例166

4-氯-N，N-二甲基-3-硝基苯甲酰胺

¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δppm：2.95-3.18(m，6H)，7.61(s，2H)，7.96(s，1H)。

参考实施例167

2-氟-N，N-二甲基-5-硝基苯甲酰胺

¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δppm：2.96(d，J＝1.5Hz，3H)，3.16(s，3H)，7.22-7.34(m，1H)，8.24-8.38(m，2H)。

参考实施例168

4-氟-N，N-二甲基-3-硝基苯甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.98-3.17(m，6H)，7.35(dd，J＝10.5，8.6Hz，1H)，7.68-7.78(m，1H)，8.15(dd，J＝7.1，2.2Hz，1H)。

参考实施例169

N，N，4-三甲基-3-硝基苯甲酰胺

¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δppm：2.64(s，3H)，2.98-3.18(m，6H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H)，7.59(dd，J＝7.8，2.0Hz，1H)，8.05(d，J＝1.5Hz，1H)。

参考实施例170

N，N，2-三甲基-5-硝基苯甲酰胺

¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δppm：2.41(s，3H)，2.87(s，3H)，3.17(s，3H)，7.40(dd，J＝8.4，0.7Hz，1H)，8.04-8.20(m，2H)。

参考实施例171

N，N-二甲基-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δppm：2.98-3.22(m，6H)，8.01-8.08(m，1H)，8.46-8.51(m，1H)，8.52-8.58(m，1H)。

参考实施例172

4-甲氧基-N，N-二甲基-3-硝基苯甲酰胺

¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δppm：2.23(s，6H)，3.40(s，2H)，3.96(s，3H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.80(d，J＝2.2Hz，1H)。

参考实施例173

N，N，2-三甲基-3-硝基苯甲酰胺

¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δppm：2.46(s，3H)，2.85(s，3H)，3.17(s，3H)，7.34-7.46(m，2H)，7.84-7.93(m，1H)。

参考实施例174

4-乙氧基-N，N-二甲基-3-硝基苯甲酰胺

¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δppm：1.49(t，J＝7.1Hz，3H)，3.08(s，6H)，4.23(q，J＝7.0Hz，2H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.93(d，J＝2.2Hz，1H)。

参考实施例175

N，N-二甲基-4-[(1-甲基乙基)氧基]-3-硝基苯甲酰胺

¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δppm：1.42(d，J＝5.9Hz，6H)，3.08(s，6H)，4.64-4.81(m，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.89(d，J＝2.2Hz，1H)。

参考实施例176

4-乙基-N，N-二甲基-3-硝基苯甲酰胺

¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δppm：1.30(t，J＝7.5Hz，3H)，2.95(q，J＝7.5Hz，2H)，3.03(s，3H)，3.13(s，3H)，7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.96(d，J＝1.8Hz，1H)。

参考实施例177

N，N-二甲基-3-硝基-4-三氟甲氧基苯甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：3.04(s，3H)，3.14(s，3H)，7.43-7.59(m，1H)，7.74(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，8.06(d，J＝2.1Hz，1H)。

参考实施例178

N，N-二甲基-3-硝基-4-丙氧基苯甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.07(t，J＝7.5Hz，3H)，1.78-1.95(m，2H)，3.07(s，6H)，4.10(t，J＝6.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.6Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.93(d，J＝2.2Hz，1H)。

参考实施例179

N，N-二甲基-3-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：3.01(s，3H)，3.15(s，3H)，7.71-7.81(m，1H)，7.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.94(d，J＝0.6Hz，1H)。

参考实施例180

(2-氯-5-硝基苄基)二甲胺

在1.0M硼烷-THF溶液(55mL)中加入2-氯-N，N-二甲基-5-硝基苯甲酰胺(3.66g)。将反应溶液加热回流6小时，并在冰冷却下将水加入该反应溶液中，随后将混合物浓缩。将残留物溶解于甲醇(10mL)中，并加入6N盐酸(30mL)。将该混合物加热回流16小时。冷却后，将反应溶液用氢氧化钠水溶液碱化，并且用四氢呋喃/乙酸乙酯＝1/1萃取。将有机层干燥(MgSO₄)并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法(展开剂：己烷-己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化而得到为黄色油状物的标题化合物(2.90g，产率84％)。

¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δppm：2.33(s，6H)，3.59(s，2H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.6，2.8Hz，1H)，8.38(d，J＝2.9Hz，1H)。

在以下参考实施例181-194中说明的化合物以与参考实施例180相似的方法制备。

参考实施例181

(4-氯-3-硝基苄基)二甲胺

¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δppm：2.25(s，6H)，3.45(s，2H)，7.49(d，J＝1.1Hz，2H)，7.85(s，1H)。

参考实施例182

(2-氟-5-硝基苄基)二甲胺

¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δppm：2.30(s，6H)，3.55(s，2H)，7.18(t，J＝8.8Hz，1H)，8.10-8.22(m，1H)，8.35(dd，J＝6.2，2.9Hz，1H)。

参考实施例183

(4-氟-3-硝基苄基)二甲胺

¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δppm：2.25(s，6H)，3.45(s，2H)，7.17-7.30(m，1H)，7.54-7.67(m，1H)，8.02(dd，J＝7.3，2.2Hz，1H)。

参考实施例184

二甲基(2-甲基-5-硝基苄基)胺

¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δppm：2.26(s，6H)，2.45(s，3H)，3.43(s，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，8.17(d，J＝2.2Hz，1H)。

参考实施例185

二甲基(4-甲基-3-硝基苄基)胺

¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δppm：2.25(s，6H)，2.58(s，3H)，3.45(s，2H)，7.25-7.34(m，1H)，7.47(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.92(d，J＝1.8Hz，1H)。

参考实施例186

二甲基[3-硝基-5-(三氟甲基)苄基]胺

¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δppm：2.28(s，6H)，3.57(s，2H)，7.95(s，1H)，8.38(s，2H)。

参考实施例187

(4-甲氧基-3-硝基苄基)二甲胺

参考实施例188

二甲基(2-甲基-3-硝基苄基)胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.24(s，6H)，2.47(s，3H)，3.43(s，2H)，7.21-7.29(m，1H)，7.47(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)。

参考实施例189

(4-乙基-3-硝基苄基)二甲胺

¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δppm：1.28(t，J＝7.5Hz，3H)，2.25(s，6H)，2.90(q，J＝7.3Hz，2H)，3.44(s，2H)，7.31(d，J＝7.7Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.82(d，J＝1.8Hz，1H)。

参考实施例190

(4-乙氧基-3-硝基苄基)二甲胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.46(t，J＝6.7Hz，3H)，2.23(s，6H)，3.38(s，2H)，4.17(q，J＝7.0Hz，2H)，7.01(d，J＝8.6Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.74(d，J＝2.2Hz，1H)。

参考实施例191

(4-异丙氧基-3-硝基苄基)二甲胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.39(d，J＝6.1Hz，6H)，2.23(s，6H)，3.37(s，2H)，4.57-4.71(m，1H)，7.01(d，J＝8.6Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.70(d，J＝2.2Hz，1H)。

参考实施例192

二甲基[3-硝基-4-(三氟甲氧基)苄基]胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.26(s，6H)，3.48(s，2H)，7.39(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.96(d，J＝2.1Hz，1H)。

参考实施例193

(4-丙氧基-3-硝基苄基)二甲胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.06(t，J＝7.4Hz，3H)，1.77-1.93(m，2H)，2.23(s，6H)，3.38(s，2H)，4.06(t，J＝6.4Hz，2H)，7.01(d，J＝8.5Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.76(d，J＝2.1Hz，1H)。

参考实施例194

二甲基[3-硝基-4-(三氟甲基)苄基]胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.27(s，6H)，3.54(s，2H)，7.67(d，J＝5.1Hz，1H)，7.77(d，J＝5.1Hz，1H)，7.88(s，1H)。

参考实施例195

(5-氨基-2-氯苄基)二甲胺

将(2-氯-5-硝基苄基)二甲胺(2.90g)、铁(还原态)(3.63g)和氯化钙(144mg)在80％乙醇中的混合物加热回流4小时。冷却后，通过硅藻土(celite)过滤移除不溶物质，并且将滤液浓缩。所得残留物从二异丙醚-己烷重结晶而得到标题化合物(1.47g，产率59％)。

¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δppm：2.29(s，6H)，3.45(s，2H)，3.63(s，2H)，6.52(dd，J＝8.4，2.9Hz，1H)，6.78(d，J＝2.9Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)。

在以下参考实施例196-199中说明的化合物以与参考实施例195相似的方法制备。

参考实施例196

(5-氨基-2-氟苄基)二甲胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.26(s，6H)，3.40(d，J＝1.2Hz，2H)，3.52(s，2H)，6.47-6.58(m，1H)，6.66(dd，J＝6.1，2.9Hz，1H)，6.76-6.87(m，1H)。

参考实施例197

(3-氨基-4-甲基苄基)二甲胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.14(s，3H)，2.22(s，6H)，3.31(s，2H)，3.56(s，2H)，6.57-6.68(m，2H)，6.97(d，J＝7.6Hz，1H)。

参考实施例198

[3-氨基-4-(三氟甲氧基)苄基]二甲胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.23(s，6H)，3.31(s，2H)，3.83(s，2H)，6.65(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，6.79(d，J＝1.9Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)。

参考实施例199

(3-氨基-2-甲基苄基)二甲胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.17(s，3H)，2.22(s，6H)，3.35(s，2H)，3.60(s，2H)，6.63(d，J＝7.7Hz，1H)，6.68(d，J＝7.0Hz，1H)，6.96(t，J＝7.6Hz，1H)。

参考实施例200

(5-氨基-2-甲基苄基)二甲胺二盐酸盐

将二甲基(2-甲基-5-硝基苄基)胺(1.17g)、铁(还原态)(1.68g)和氯化钙(67mg)在80％乙醇(30mL)中的混合物加热回流4小时。冷却后，通过硅藻土过滤移除不溶物质，并且将滤液浓缩。所得残留物通过氨基丙基硅胶色谱法(展开剂：己烷/乙酸乙酯＝5/1-1/1)纯化而得到橙色油状物。将所得残留物溶解于乙酸乙酯(15mL)中，并且加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(5mL)。所得沉淀用乙醇-乙酸乙酯洗涤，并且干燥而得到标题化合物(1.99g，产率99％)。

¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δppm：2.22(s，3H)，2.25(s，6H)，3.30(s，2H)，3.51(s，2H)，6.52(dd，J＝8.1，2.6Hz，1H)，6.68(d，J＝2.6Hz，1H)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H)。

在以下参考实施例201-204中说明的化合物以与参考实施例200相似的方法制备。

参考实施例201

(3-氨基-4-氯苄基)二甲胺二盐酸盐

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：2.66(d，J＝4.9Hz，6H)，4.14(d，J＝5.6Hz，2H)，6.13(s，3H)，6.91(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.00(d，J＝2.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，10.92(s，1H)。

参考实施例202

(3-氨基-4-氟苄基)二甲胺二盐酸盐

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：2.66(d，J＝4.6Hz，6H)，4.21(d，J＝5.1Hz，2H)，7.20-7.38(m，3H)，8.10(s，3H)，11.08(s，1H)。

参考实施例203

[3-氨基-5-(三氟甲基)苄基]二甲胺二盐酸盐

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：2.69(d，J＝4.9Hz，6H)，4.25(d，J＝5.4Hz，2H)，5.60(s，3H)，7.14(s，2H)，7.32(s，1H)，10.83(s，1H)。

参考实施例204

{[3-氨基-4-(甲氧基)苯基]甲基}二甲胺二盐酸盐

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：2.64(d，J＝3.7Hz，6H)，3.88(s，3H)，4.19(d，J＝3.9Hz，2H)，7.19(d，J＝8.3Hz，1H)，7.38-7.51(m，2H)。

参考实施例205

(3-氨基-4-乙基苄基)二甲胺二盐酸盐

于室温，在(4-乙基-3-硝基苄基)二甲胺(1.60g)和10％钯碳(0.25g)的乙醇(20mL)悬浮液中缓慢加入单水合肼(1.02mL)，并将该混合物搅拌1小时。通过过滤移除钯并且将滤液浓缩而得到淡黄色油状物。将所得残留物溶解于乙酸乙酯(15mL)中，并加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(5mL)。所得沉淀用乙醇-乙酸乙酯洗涤，并且干燥而得到标题化合物(0.94g，产率49％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.21(t，J＝7.5Hz，3H)，2.68(d，J＝2.7Hz，6H)，2.74(q，J＝7.6Hz，2H)，4.26(d，J＝3.7Hz，2H)，7.38(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.52(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，10.98(s，1H)。

在以下参考实施例206-209中说明的化合物以与参考实施例205相似的方法制备。

参考实施例206

(3-氨基-4-乙氧基苄基)二甲胺二盐酸盐

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.39(t，J＝7.0Hz，3H)，2.65(d，J＝2.9Hz，6H)，4.17(q，J＝6.9Hz，2H)，4.21(s，2H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，7.43-7.54(m，2H)，10.97(s，1H)。

参考实施例207

(3-氨基-4-异丙氧基苄基)二甲胺二盐酸盐

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.33(d，J＝5.9Hz，6H)，2.66(d，J＝3.7Hz，6H)，4.20(d，J＝4.2Hz，2H)，4.68-4.83(m，1H)，7.22(d，J＝9.3Hz，1H)，7.44-7.54(m，2H)，10.96(s，1H)。

参考实施例208

4-[(二甲基氨基)甲基]-N1，N1-二甲基苯-1，2-二胺三盐酸盐

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：2.68(d，J＝4.7Hz，6H)，3.03(s，6H)，4.18(d，J＝5.5Hz，2H)，7.03(d，J＝1.5Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，10.98(s，1H)。

参考实施例209

(3-氨基-4-吡咯烷-1-基苄基)二甲胺三盐酸盐

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：2.03-2.16(m，4H)，2.67(d，J＝4.9Hz，6H)，3.54(s，4H)，4.17(d，J＝5.3Hz，2H)，7.05-7.25(m，2H)，7.37(d，J＝8.3Hz，1H)，10.95(s，1H)。

参考实施例210

(3-氨基-4-丙氧基苄基)二甲胺

于室温，在(4-丙氧基-3-硝基苄基)二甲胺(1.13g)和10％钯碳(0.15g)的乙醇(20mL)悬浮液中缓慢加入单水合肼(0.728mL)，并将该混合物搅拌2小时。通过过滤移除钯，并且将滤液浓缩而得到标题化合物(0.54g，产率55％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.05(t，J＝7.4Hz，3H)，1.74-1.93(m，2H)，2.21(s，6H)，3.77(s，2H)，3.93(q，J＝6.3Hz，2H)，6.47-6.64(m，2H)，6.64-6.74(m，2H)。

在以下参考实施例211中说明的化合物以与参考实施例210相似的方法制备。

参考实施例211

5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(三氟甲基)苯胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.24(s，6H)，3.35(s，2H)，4.13(s，2H)，6.63-6.77(m，2H)，7.36(d，J＝7.9Hz，1H)。

参考实施例212

(3-氨基苄基)二乙胺二盐酸盐

将3-硝基苄氯(5.0g)、二乙胺(9.0mL)在THF(50mL)中的混合物在60℃搅拌2小时，随后将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用1N盐酸洗涤。将水层用2N氢氧化钠水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取，并且干燥(MgSO₄)。将溶剂蒸发而得到橙色油状物。于室温，在所得残留物和10％钯碳(0.5g)的乙醇(50mL)悬浮液中缓慢加入单水合肼(2.91mL)，并将该混合物搅拌1小时。通过过滤移除钯，并将滤液浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱法(展开剂：己烷/乙酸乙酯＝10/1-乙酸乙酯)纯化而得到淡黄色油状物。将所得残留物溶解于乙酸乙酯(50mL)，并且加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(20mL)。所得沉淀用甲醇-乙酸乙酯洗涤，并且干燥而得到为白色粉末的标题化合物(4.01g，产率55％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.19-1.32(m，6H)，2.92-3.12(m，4H)，4.32(d，J＝4.3Hz，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46-7.63(m，2H)，7.68(d，J＝7.7Hz，1H)，11.03(s，1H)。

参考实施例213

4-(2-甲氧基乙氧基)-3-硝基苯甲酸甲酯

于室温，在氢化钠(60％油状物，1.80g)的DMF(45mL)悬浮液中加入4-(2-羟基乙氧基)苯甲酸甲酯(7.85g)，并且将混合物搅拌15分钟。将碘甲烷(6.25g)加入反应混合物中，并将该混合物于80℃搅拌2小时。冷却后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，并干燥(MgSO₄)。将溶剂蒸发，所得残留物通过硅胶柱色谱法(展开剂：己烷/乙酸乙酯＝9/1-1/1-1/4)纯化而得到白色粉末(6.81g，产率81％)。

于0℃，在所得粉末的乙酸酐(40mL)溶液中加入浓硝酸(6.0mL)，并且将该混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物倒入冰水中，并且将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(MgSO₄)并将溶剂蒸发。所得残留物通过硅胶柱色谱法(展开剂：己烷/乙酸乙酯＝20/1-1/1)纯化而得到为淡黄色粉末的标题化合物(5.23g，产率50％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：3.46(s，3H)，3.76-3.86(m，2H)，3.93(s，3H)，4.24-4.39(m，2H)，7.16(d，J＝8.9Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，8.51(d，J＝2.3Hz，1H)。

参考实施例214

4-(氯甲基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯

于0℃，在4-(2-甲氧基乙氧基)-3-硝基苯甲酸甲酯(5.23g)的THF(200mL)溶液中加入硼氢化锂(2.18g)，并将该混合物在室温搅拌16小时。在反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(MgSO₄)，并将溶剂蒸发而得到淡黄色油状物。将所得残留物缓慢加入亚硫酰氯(20mL)中，并将混合物在室温搅拌2小时。将过量亚硫酰氯蒸发，并将残留物用饱和碳酸氢钠水溶液-乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(MgSO₄)并将溶剂蒸发。残留物通过硅胶柱色谱法(展开剂：己烷/乙酸乙酯＝10/3-1/1)纯化而得到为淡黄色粉末的标题化合物(3.68g，产率86％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：3.46(s，3H)，3.72-3.84(m，2H)，4.20-4.33(m，2H)，4.57(s，2H)，7.12(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，7.88(d，J＝2.3Hz，1H)。

参考实施例215

1-[3-氨基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N，N-二甲基甲胺二盐酸盐

在4-(氯甲基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯(3.68g)的THF(5mL)溶液中加入50％二甲胺溶液(25mL)，并将该混合物在室温搅拌3天。将反应溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(MgSO₄)并将溶剂蒸发。于室温，在所得残留物和10％钯碳(0.5g)的乙醇(45mL)悬浮液中缓慢加入单水合肼(1.43mL)，并将该混合物搅拌2小时。通过过滤移除钯，并将滤液浓缩。所得残留物通过氨基丙基硅胶柱色谱法(展开剂：己烷/乙酸乙酯＝20/1-1/1)纯化而得到淡黄色油状物。将所得残留物溶解于乙酸乙酯(30mL)，并且加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(10mL)。所得沉淀用乙醇-乙酸乙酯洗涤，并且干燥而得到标题化合物(3.07g，产率69％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：2.67(d，J＝4.5Hz，6H)，3.34(s，3H)，3.66-3.83(m，2H)，4.09-4.30(m，4H)，7.10-7.24(m，1H)，7.29-7.45(m，2H)，10.70(s，1H)。

参考实施例216

[3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基]甲醇

在室温将3-硝基-(4-三氟甲氧基)苯甲酸(4.65g)加入1.0M硼烷-THF溶液(50mL)中，并且将该混合物搅拌16小时。将水加入反应混合物中直到停止产生氢气，随后浓缩。在残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并且将该混合物萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并将溶剂蒸发。所得残留物通过硅胶柱色谱法(展开剂：己烷/乙酸乙酯＝4/1-1/1)纯化而得到标题化合物(3.76g，产率86％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.93(t，J＝5.5Hz，1H)，4.81(d，J＝5.1Hz，2H)，7.44(dd，J＝8.4，1.3Hz，1H)，7.60-7.70(m，1H)，8.00(d，J＝2.0Hz，1H)。

参考实施例217

4-(氯甲基)-2-硝基-1-(三氟甲氧基)苯

将[3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基]甲醇(3.76g)缓慢加入亚硫酰氯(50mL)，并将该混合物在50℃搅拌3小时。将过量亚硫酰氯蒸发，并将残留物用饱和碳酸氢钠水溶液-乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(MgSO₄)并将溶剂蒸发。残留物通过硅胶柱色谱法(展开剂：己烷/乙酸乙酯＝10/1-2/1)纯化而得到为黄色油状物的标题化合物(3.64g，产率90％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：4.62(s，2H)，7.39-7.49(m，1H)，7.68(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，8.02(d，J＝2.4Hz，1H)。

参考实施例218

{4-[(二甲基氨基)甲基]-2-硝基苯基}二甲胺

在4-(氯甲基)-2-硝基-1-(三氟甲氧基)苯(3.64g)的THF(5mL)溶液中加入50％二甲胺溶液(25mL)，并将该混合物在室温搅拌16小时。将反应溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(MgSO₄)并将溶剂蒸发。所得残留物通过氨基丙基硅胶柱色谱法(展开剂：己烷/乙酸乙酯＝4/1-1/4)纯化而得到为橙色油状物的标题化合物(2.46g，产率78％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.23(s，6H)，2.88(s，6H)，3.35(s，2H)，6.99(d，J＝8.7Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.70(d，J＝2.1Hz，1H)。

参考实施例219

N，N-二甲基-1-(3-硝基-4-吡咯烷-1-基苯基)甲胺

将二甲基[3-硝基-4-(三氟甲氧基)苄基]胺(2.86g)、吡咯烷(1.67mL)、N，N-二异丙基乙基胺(3.48mL)和DMF(25mL)的混合物在80℃搅拌16小时。将反应溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(MgSO₄)并将溶剂蒸发。所得残留物通过氨基丙基硅胶柱色谱法(展开剂：己烷/乙酸乙酯＝95/5-2/1)纯化而得到为黄色油状物的标题化合物(1.06g，产率39％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.91-2.02(m，4H)，2.23(s，6H)，3.16-3.26(m，4H)，3.34(s，2H)，6.87(d，J＝8.9Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.66(d，J＝2.1Hz，1H)。

参考实施例220

4-[(1-甲基乙基)氧基]-3-硝基苯甲酸

于0℃，在4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸(5.41g)的乙酸酐(35mL)溶液中加入浓硝酸(5.0mL)，并且将该混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物倒入冰水中。通过过滤收集沉淀，并且干燥而得到为淡黄色粉末的标题化合物(5.51g，产率82％)。

¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δppm：1.45(d，J＝5.9Hz，6H)，4.71-4.91(m，1H)，7.14(d，J＝9.2Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，8.51(d，J＝1.8Hz，1H)。

在以下参考实施例221中说明的化合物以与参考实施例220相似的方法制备。

参考实施例221

4-乙氧基-3-硝基苯甲酸

¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δppm：1.52(t，J＝7.0Hz，3H)，4.28(q，J＝7.0Hz，2H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，8.25(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，8.55(d，J＝2.2Hz，1H)。

参考实施例222

4-乙基-3-硝基苯甲酸

于0℃，在4-乙基苯甲酸(1.50g)的浓硫酸溶液(8mL)中缓慢加入浓硝酸(4mL)，并且将该混合物搅拌1.5小时。将反应混合物倒入冰水中。通过过滤收集沉淀，并且干燥而得到为淡黄色粉末的标题化合物(1.87g，产率96％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.33(t，J＝7.5Hz，3H)，3.00(q，J＝7.4Hz，2H)，7.51(d，J＝8.1Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，8.59(d，J＝1.2Hz，1H)。

在以下参考实施例223-224中说明的化合物以与参考实施例222相似的方法制备。

参考实施例223

3-硝基-4-三氟甲氧基苯甲酸

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：7.56-7.63(m，1H)，8.39(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，8.70(d，J＝2.3Hz，1H)。

参考实施例224

3-硝基-4-(丙氧基)苯甲酸

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.09(t，J＝7.4Hz，3H)，1.81-1.99(m，2H)，4.16(t，J＝6.4Hz，2H)，7.14(d，J＝8.9Hz，1H)，8.25(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，8.56(d，J＝2.3Hz，1H)。

参考实施例225

N-甲基-1-(3-硝基苯基)甲胺

将3-硝基苯甲醛(1.50g)、甲胺盐酸盐(1.35g)、四异丙氧基钛(5.90mL)和三乙胺(2.79mL)在乙醇(15mL)中的混合物于室温搅拌12小时。在反应混合物中加入硼氢化钠(0.57g)，并将该混合物在室温搅拌12小时。在该反应混合物中加入2M氨水。所得无机盐通过过滤移除，并用二氯甲烷洗涤。将有机层分离，水层用二氯甲烷萃取。将有机层合并，并用1N盐酸洗涤。将水层用2N氢氧化钠水溶液碱化，用二氯甲烷萃取，并且干燥(MgSO₄)。将溶剂蒸发而得到标题化合物(1.11g，产率67％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.47(s，3H)，3.86(s，2H)，7.49(t，J＝7.8Hz，1H)，7.62-7.71(m，1H)，8.06-8.15(m，1H)，8.20(t，J＝1.7Hz，1H)。

在以下参考实施例226中说明的化合物以与参考实施例225相似的方法制备。参考实施例226

N-[(3-硝基苯基)甲基]环丙胺

¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δppm：0.33-0.50(m，4H)，2.08-2.22(m，1H)，3.95(s，2H)，7.48(t，J＝7.9Hz，1H)，7.66(d，J＝7.7Hz，1H)，8.05-8.15(m，1H)，8.17-8.22(m，1H)。

参考实施例227

(3-氨基苄基)甲基氨基甲酸叔丁酯

将N-甲基-1-(3-硝基苯基)甲胺(1.11g)和二碳酸二叔丁酯(1.53g)在乙腈(15mL)中的混合物在室温搅拌12小时。将溶剂蒸发，残留物通过硅胶柱色谱法(展开剂：己烷/乙酸乙酯＝10/1-5/1)纯化而得到淡黄色油状物。于室温，在所得残留物和10％钯碳(0.2g)的乙醇(15mL)悬浮液中缓慢加入单水合肼(1.07mL)，并将该混合物搅拌30分钟。通过过滤移除钯，并且将滤液浓缩而得到为淡黄色油状物的标题化合物(1.58g，产率100％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.48(s，9H)，2.81(s，3H)，3.65(s，2H)，4.33(s，2H)，6.38-6.71(m，3H)，7.09(t，J＝7.8Hz，1H)。

在以下参考实施例228中说明的化合物以与参考实施例227相似的方法制备。

参考实施例228

(3-氨基苄基)环丙基氨基甲酸叔丁酯

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：0.58-0.77(m，4H)，1.46(s，9H)，2.46(s，1H)，3.63(s，2H)，4.33(s，2H)，6.56(dd，J＝4.5，1.6Hz，2H)，6.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.4，7.7Hz，1H)。

参考实施例229

2-(三氟乙酰基)异吲哚啉-5-胺

于0℃，在5-硝基异吲哚啉(1.06g)和三乙胺(0.976mL)的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸酐(0.989mL)，随后将该混合物在室温搅拌12小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(MgSO₄)并将溶剂蒸发。所得残留物通过硅胶柱色谱法(展开剂：己烷/7酸乙酯＝5/1-1/1)纯化而得到淡黄色油状物。于室温，在所得残留物和10％钯碳(0.25g)的乙醇(20mL)悬浮液中缓慢加入单水合肼(1.02mL)，并将该混合物搅拌2小时。通过过滤移除钯，并且将滤液浓缩。所得残留物通过氨基丙基硅胶柱色谱法(展开剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化而得到为白色固体的标题化合物(0.98g，产率65％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：3.13(t，J＝8.0Hz，2H)，3.74(s，2H)，4.18-4.31(m，2H)，6.48(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)，7.02(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63(d，J＝2.1Hz，1H)。

在以下参考实施例230-231中说明的化合物以与参考实施例229相似的方法制备。

参考实施例230

2-(三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：2.91(q，J＝6.4Hz，2H)，3.61(s，2H)，3.77-3.88(m，2H)，4.71-4.83(m，2H)，7.07-7.21(m，2H)，7.28(d，J＝7.9Hz，1H)。

参考实施例231

2-(三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯丙氮杂_-7-胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.81-2.92(m，4H)，3.54-3.80(m，6H)，6.45-6.54(m，2H)，6.93(t，J＝7.8Hz，1H)。

参考实施例232

4-(羟甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯

在冰冷却下，在4-(甲氧基羰基)-3-硝基苯甲酸(25.0g，111mmol)的THF(250mL)溶液中加入草酰氯(11.5mL，133mmol)。将DMF(3mL)加入反应溶液，并将该混合物在冰冷却下搅拌1小时。通过在减压下浓缩将有机溶剂移除，并且将残留物溶解于DME(150mL)。在冰冷却下，将此溶液加入硼氢化钠(16.8g，444mmol)的DME(100mL)悬浮液中，并且将该混合物搅拌4小时。将1N盐酸倒入该反应混合物中，随后该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并浓缩。残留物通过柱色谱法纯化而得到为无色油状物的标题化合物(23.4g，产率99％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：3.92(s，3H)，4.82(d，J＝6.0Hz，2H)，7.60-7.71(m，2H)，7.86(s，1H)。

参考实施例233

4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯

将4-(羟甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯(23.4g，110mmol)溶解于DMF(500mL)中，加入叔丁基(二甲基)甲硅烷基氯化物(16.6g，110mmol)和咪唑(7.5g，110mmol)。将该混合物在室温搅拌14小时。将反应溶液倒入水中，并且将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并且将溶剂蒸发。残留物通过柱色谱法纯化而得到标题化合物(28.8g，产率81％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：0.10(s，6H)，0.94(s，9H)，3.90(s，3H)，4.81(s，2H)，7.58(dd，J＝1.2，8.1Hz，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.83(d，J＝1.2Hz，1H)。

参考实施例234

2-氨基-4-[(二甲基氨基)甲基]苯甲酰胺

1)4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-硝基苯甲酸

在4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯(19.5g，60.0mmol)的THF(50mL)-甲醇(50mL)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(100mL)，并且将该混合物在室温搅拌14小时。倒入1N盐酸将反应溶液酸化，并且将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并且在减压下将溶剂蒸发。残留物从二异丙醚中结晶而得到为白色晶体的4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-硝基苯甲酸(18.0g，产率96％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：0.09(s，6H)，0.92(s，9H)，4.80(s，2H)，7.58(dd，J＝1.2，8.1Hz，1H)，7.73(d，J＝1.2Hz，1H)，7.83(d，J＝8.1Hz，1H)。

2)4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-硝基苯甲酰胺

在4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-硝基苯甲酸(7.0g，22.5mmol)的DMF(200mL)溶液中加入WSC(5.2g，27mmol)和1-羟基-1H-苯并三唑铵盐(4.1g，27mmol)，随后将该混合物在室温搅拌12小时。将水倒入反应溶液中，并且将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用1N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化而得到为白色晶体的4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-硝基苯甲酰胺(5.6g，产率80％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：0.11(s，6H)，0.93(s，9H)，4.79(s，2H)，6.09(br，1H)，6.32(br，1H)，7.51(dd，J＝1.2，7.8Hz，1H)，7.61(d，J＝7.8Hz，1H)，7.95(d，J＝1.2Hz，1H)。

3)4-[(二甲基氨基)甲基]-2-硝基苯甲酰胺

在4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-硝基苯甲酰胺(3.0g，9.5mmol)的THF(30mL)溶液中加入1.0M四丁基氟化铵-THF溶液(14mL，14mmol)，并且将该混合物在室温搅拌1小时。将水倒入反应溶液中，并且将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并在减压下浓缩。将残留物溶解于甲苯(10mL)中，并且加入亚硫酰氯(1.4mL，19mmol)。将该混合物加热回流30分钟。在反应溶液冷却到室温后，将水倒入反应溶液中，并且将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并在减压下浓缩。在残留物中加入2.0M二甲胺-THF溶液(7mL，14mmol)，并且将该混合物在50℃搅拌6小时。将水倒入反应溶液中，并且将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化而得到为白色晶体的4-[(二甲基氨基)甲基]-2-硝基苯甲酰胺(2.1g，产率89％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.25(s，6H)，3.51(s，2H)，5.88(br，2H)，7.52(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63(dd，J＝1.2，7.8Hz，1H)，8.02(d，J＝1.2Hz，1H)。

4)2-氨基-4-[(二甲基氨基)甲基]苯甲酰胺

在4-[(二甲基氨基)甲基]-2-硝基苯甲酰胺(0.7g，3.1mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入5％钯碳(70mg)，随后在冰冷却下缓慢滴加单水合肼(0.5mL，9.5mmol)。将该混合物的温度逐渐升至室温，并且将混合物搅拌3小时。通过过滤将钯碳移除。将滤液浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化而得到为白色晶体的2-氨基-4-[(二甲基氨基)甲基]苯甲酰胺(0.39g，产率65％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.23(s，6H)，3.32(s，2H)，5.69(br，2H)，6.61(dd，J＝1.2，8.1Hz，1H)，6.65(d，J＝1.2Hz，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)。

在以下参考实施例235-238中说明的化合物以与参考实施例234相似的方法制备。

参考实施例235

2-氨基-4-[(二甲基氨基)甲基]-N-甲基苯甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.22(s，6H)，2.95(dd，J＝2.1，4.8Hz，3H)，3.30(s，2H)，5.50(br，2H)，6.05(br，1H)，6.58(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，6.64(d，J＝1.8Hz，1H)，7.23(d，J＝8.1Hz，1H)。

参考实施例236

2-氨基-4-[(二甲基氨基)甲基]-N-乙基苯甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.13(t，J＝7.2Hz，3H)，2.22(s，6H)，3.31(s，2H)，3.45(q，J＝7.2Hz，2H)，5.49(br，2H)，6.00(br，1H)，6.58(dd，J＝1.5，8.1Hz，1H)，6.64(d，J＝1.5Hz，1H)，7.24(d，J＝8.1Hz，1H)。

参考实施例237

2-氨基-4-[(二甲基氨基)甲基]-N，N-二甲基苯甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.19(s，6H)，3.01(s，6H)，3.28(s，2H)，4.31(br，2H)，6.60(dd，J＝1.2，7.8Hz，1H)，6.65(d，J＝1.2Hz，1H)，7.00(d，J＝7.8Hz，1H)。

参考实施例238

[3-氨基-4-(吡咯烷-1-基羰基)苄基]二甲胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.81-1.93(m，4H)，2.23(s，6H)，3.31(s，2H)，3.42-3.68(m，4H)，4.62(br，2H)，6.62(dd，J＝1.2，7.8Hz，1H)，6.67(d，J＝1.2Hz，1H)，7.15(d，J＝7.8Hz，1H)。

参考实施例239

4-(氯甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯

将4-(羟甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯(7.11g)、吡啶(0.456g)和亚硫酰氯(4.92g)在乙醚(200mL)-THF(50mL)中的混合物于室温搅拌16小时。将反应混合物用1N盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，并且将溶剂蒸发。所得残留物用异丙醚-己烷洗涤而得到为白色粉末的标题化合物(6.94g，产率90％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：3.93(s，3H)，4.65(s，2H)，7.70(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.94(d，J＝1.32Hz，1H)。

在以下参考实施例240中说明的化合物以与参考实施例9相似的方法制备。

参考实施例240

4-[(二甲基氨基)甲基]-2-硝基苯甲酸甲酯

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.21(s，6H)，3.47(s，2H)，3.87(s，3H)，7.55(dd，J＝1.0，8.2Hz，1H)，7.66(d，J＝8.2Hz，1H)，7.81(d，J＝1.0Hz，1H)。

在以下参考实施例241中说明的化合物以与参考实施例10相似的方法制备。

参考实施例241

4-[(二甲基氨基)甲基]-2-氨基苯甲酸甲酯

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.65(3H，s)2.67(3H，s)3.47(2H，s)3.78(3H，s)4.12(2H，d，J＝6.0Hz)6.73(1H，dd，J＝1.2，7.5Hz)6.84(1H，d，J＝1.2Hz)7.73(1H，d，J＝7.5Hz)。

参考实施例242

三氟甲磺酸4-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-硝基苯基酯

在冰冷却下，在4-羟基-3-硝基苯甲醛(15g，90mmol)和三乙胺(15mL，110mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中，经过10分钟滴加三氟甲磺酸酐(31g，110mmol)。将该混合物在0℃搅拌30分钟，随后将水加入反应溶液中。将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，在减压下干燥(MgSO₄)，并且将溶剂蒸发。将残留物溶解于甲苯中，并且加入乙二醇(56g，890mmol)和甲磺酸(0.2mL，2mmol)。将该混合物用Dean-Stark trap加热回流14小时。反应溶液用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分离。有机层连续用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤，并且干燥(MgSO₄)。将溶剂蒸发，残留物通过硅胶柱色谱法纯化而得到为淡黄色晶体的标题化合物(30.0g，产率99％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：4.05-4.15(m，4H)，5.89(s，1H)，7.46(d，J＝8.7Hz，1H)，7.84(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，8.28(d，J＝2.5Hz，1H)。

参考实施例243

2-[3-硝基-4-(2-噻吩基)苯基]-1，3-二氧戊环

将三氟甲磺酸4-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-硝基苯基酯(3.4g，10mmol)、碳酸氢钠(2.5g，30mmol)和2-噻吩硼酸(3.8g，30mmol)溶解于DME(100mL)-水(10mL)中。在反应溶液中加入四(三苯基膦)合钯(550mg，0.5mmol)，并将该混合物于40℃在氩气氛下搅拌13小时。将水倒入反应溶液中，并且将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，在减压下干燥(MgSO₄)，并将溶剂蒸发。残留物通过硅胶柱色谱法纯化而得到为淡黄色油状物的标题化合物(2.0g，产率72％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：4.05-4.18(m，4H)，5.89(s，1H)，7.06-7.12(m，2H)，7.42(dd，J＝6.0，1.8Hz，1H)，7.57(d，J＝7.2Hz，1H)，7.66(dd，J＝1.2，7.2Hz，1H)，7.88(d，J＝1.2Hz，1H)。

参考实施例244

N，N-二甲基-1-[3-硝基-4-(2-噻吩基)苯基]甲胺

1)3-硝基-4-(2-噻吩基)苯甲醛

将2-[3-硝基-4-(2-噻吩基)苯基]-1，3-二氧戊环(2.0g，7.2mmol)溶解于THF(10mL)-1N盐酸(10mL)中，并且将该混合物在室温搅拌12小时。将水倒入反应溶液中，并且将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并在减压下将溶剂蒸发而得到为淡黄色晶体的3-硝基-4-(2-噻吩基)苯甲醛(1.65g，产率98％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：7.10(dd，J＝3.6，4.8Hz，1H)，7.18(dd，J＝1.2，3.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，8.18(d，J＝1.5Hz，1H)，10.05(s，1H)。

2)N，N-二甲基-1-[3-硝基-4-(2-噻吩基)苯基]甲胺

在3-硝基-4-(2-噻吩基)苯甲醛(1.6g，7.0mmol)的THF(5mL)溶液中加入2.0M二甲胺-THF溶液(5mL，10mmol)，并且将该混合物在室温搅拌。30分钟后，将三乙酰氧基硼氢化钠(1.8g，8.4mmol)加入反应溶液中，并将该混合物进一步搅拌30分钟。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并且将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并在减压下将溶剂蒸发而得到为淡黄色油状物的N，N-二甲基-1-[3-硝基-4-(2-噻吩基)苯基]甲胺(1.69g，产率92％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.27(s，6H)，3.48(s，2H)，7.04-7.08(m，2H)，7.37-7.41(m，1H)，7.46-7.55(m，2H)，7.71-7.72(m，1H)。

参考实施例245

[3-氨基-4-(2-噻吩基)苄基]二甲胺二盐酸盐

在N，N-二甲基-1-[3-硝基-4-(2-噻吩基)苯基]甲胺(1.6g，6.0mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入5％钯碳(160mg)。在该反应溶液中缓慢滴加单水合肼(0.85mL，18mmol)。在滴加完成后，将该混合物在70℃搅拌2小时。在将反应溶液冷却至室温后，将钯碳移除，并且将滤液浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化，并从4N盐酸-乙酸乙酯溶液结晶而得到为淡黄色晶体的标题化合物(0.86g，产率46％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：2.46(s，6H)，3.98(s，2H)，6.93-6.98(m，3H)，7.15-7.21(m，2H)，7.41-7.43(m，1H)。

在以下参考实施例246中说明的化合物以与参考实施例243相似的方法制备。

参考实施例246

4-[4-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-硝基苯基]-1H-吡唑

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：4.05-4.18(m，4H)，5.89(s，1H)，7.52(d，J＝7.8Hz，1H)，7.67(dd，J＝1.8，7.8Hz，1H)，7.76(s，2H)，7.88(d，J＝1.8Hz，1H)。

参考实施例247

4-[4-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-硝基苯基]-1-甲基-1H-吡唑

在18-冠-6(160mg，0.6mmol)的乙醚(5mL)溶液中加入叔丁醇钾(810mg，0.72mmol)，并将该混合物在室温搅拌90分钟。加入4-[4-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-硝基苯基]-1H-吡唑(1.6g，6.1mmol)和碘甲烷(0.45mL，7.2mmol)，并将该混合物在室温搅拌3小时。将水倒入反应溶液中，并且将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并纯化。残留物通过应用硅胶柱色谱而得到为淡黄色晶体的标题化合物(1.1g，产率66％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：3.94(s，3H)，4.04-4.16(m，4H)，5.87(s，1H)，7.49(d，J＝8.1Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.60(d，J＝1.0Hz，1H)，7.63(dd，J＝1.0，7.8Hz，1H)，7.83(dd，J＝1.0Hz，1H)。

在以下参考实施例248中说明的化合物以与参考实施例244相似的方法制备。

参考实施例248

N，N-二甲基-1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-硝基苯基]甲胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.26(s，6H)，3.48(s，2H)，3.93(s，3H)，7.04-7.08(m，2H)，7.41(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50(dd，J＝1.8，7.8Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.60(s，1H)，7.67(d，J＝1.8Hz，1H)。

在以下参考实施例249中说明的化合物以与参考实施例245相似的方法制备。

参考实施例249

[3-氨基-4-(2-噻吩基)苄基]二甲胺二盐酸盐

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：2.48(s，6H)，2.69(s，3H)，3.89(s，2H)，6.93-6.98(m，3H)，7.13-7.47(m，3H)，7.81-7.83(m，1H)，8.14-8.16(m，1H)。

在以下参考实施例250中说明的化合物，通过与参考实施例243相似的方法合成化合物，并将所得化合物以与参考实施例244(1)相似的方法处理而制备。

参考实施例250

3-硝基-4-(2-呋喃基)苯甲醛

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：6.56(dd，J＝1.8，3.6Hz，1H)，6.85(dd，J＝0.9，3.6Hz，1H)，7.59(dd，J＝0.9，1.8Hz，1H)，7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，8.11(d，J＝1.5Hz，1H)，10.03(s，1H)。

在以下参考实施例251中说明的化合物以与参考实施例244(2)相似的方法制备。

参考实施例251

N，N-二甲基-1-[3-硝基-4-(2-呋喃基)苯基]甲胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.22(s，6H)，3.44(s，2H)，6.45(dd，J＝2.7，4.8Hz，1H)，6.60(d，J＝4.8Hz，1H)，7.46-7.52(m，2H)，7.59-7.64(m，2H)。

在以下参考实施例252中说明的化合物以与参考实施例245相似的方法制备。

参考实施例252

[3-氨基-4-(2-呋喃基)苄基]二甲胺二盐酸盐

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：2.46(s，6H)，4.13(s，2H)，6.61-6.63(m，1H)，6.84-6.99(m，3H)，7.51-7.57(m，1H)，7.76-7.77(m，1H)。

在以下参考实施例253中说明的化合物以与参考实施例243相似的方法制备。

参考实施例253

2-[3-硝基-4-(3-噻吩基)苯基]-1，3-二氧环戊烷

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：4.05-4.18(m，4H)，5.89(s，1H)，7.06(dd，J＝1.5，8.1Hz，2H)，7.33(dd，J＝1.5，9.0Hz，1H)，7.38(dd，J＝4.8，3.0Hz，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.67(ddd，J＝0.6，8.1，1.5Hz，1H)，7.91(d，J＝1.8Hz，1H)。

在以下参考实施例254中说明的化合物以与参考实施例244相似的方法制备。

参考实施例254

N，N-二甲基-1-[3-硝基-4-(3-噻吩基)苯基]甲胺

1)3-硝基-4-(3-噻吩基)苯甲醛

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：7.11(dd，J＝1.8，4.8Hz，1H)，7.42-7.46(m，2H)，7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，8.26(d，J＝1.8Hz，1H)，10.08(s，1H)。

2)N，N-二甲基-1-[3-硝基-4-(3-噻吩基)苯基]甲胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.28(s，6H)，3.49(s，2H)，7.07(dd，J＝1.5，4.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝1.5，3.0Hz，1H)，7.37(dd，J＝3.0，4.8Hz，1H)，7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，7.53(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，7.75(d，J＝1.8Hz，1H)。

在以下参考实施例255中说明的化合物以与参考实施例10相似的方法制备。

参考实施例255

[3-氨基-4-(3-噻吩基)苄基]二甲胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.27(s，6H)，3.36(s，2H)，6.70-6.75(m，2H)，7.14(d，J＝7.5Hz，1H)，7.24-7.26(m，1H)，7.35-7.37(m，1H)，7.39-7.42(m，1H)。

参考实施例256

2-[4-(甲硫基)-3-硝基苯基]-1，3-二氧环戊烷

在三氟甲磺酸4-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-硝基苯基酯(3.4g，10mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入甲硫醇钠(1.1g，15mmol)，并将该混合物加热回流20分钟。在反应溶液冷却到室温后，加入水并且将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，在减压下干燥(MgSO₄)，并将溶剂蒸发。残留物通过硅胶柱色谱法纯化而得到为黄色晶体的标题化合物(2.3g，产率95％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.52(s，3H)，4.01-4.17(m，4H)，5.85(s，1H)，7.38(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68(dd，J＝2.1，8.1Hz，1H)，8.38(d，J＝2.1Hz，1H)。

在以下参考实施例257中说明的化合物以与参考实施例244(1)相似的方法制备。

参考实施例257

4-(甲硫基)-3-硝基苯甲醛

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.59(s，3H)，7.53(d，J＝7.8Hz，1H)，8.07(dd，J＝1.5，7.8Hz，1H)，8.72(d，J＝1.5Hz，1H)，10.01(s，1H)。

在以下参考实施例258中说明的化合物以与参考实施例244(2)相似的方法制备。

参考实施例258

N，N-二甲基-1-[4-(甲硫基)-3-硝基苯基]甲胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.21(s，6H)，3.41(s，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37-7.41(m，1H)，7.52(dd，J＝2.7，8.4Hz，1H)，8.14(d，J＝2.7Hz，1H)。

在以下参考实施例259中说明的化合物以与参考实施例10相似的方法制备。

参考实施例259

[3-氨基-4-(甲硫基)苄基]二甲胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.18(s，6H)，2.29(s，3H)，3.26(s，2H)，4.20(br，2H)，6.59(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，6.65(d，J＝1.8Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)。

参考实施例260

[3-氨基-4-(甲基亚磺酰基)苄基]二甲胺和[3-氨基-4-(甲基磺酰基)苄基]二甲胺

在冰冷却下，在[3-氨基-4-(甲硫基)苄基]二甲胺(1.5g，7.6mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入间氯过苯甲酸(5.6g，22.9mmol)，并将该混合物搅拌2小时。将反应溶液的温度升至室温，并加入亚硫酸钠水溶液。将该混合物搅拌30分钟，随后将反应溶液用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并在减压下将溶剂蒸发。残留物通过硅胶柱色谱法纯化而得到[3-氨基-4-(甲基亚磺酰基)苄基]二甲胺(0.2g，产率12％)和[3-氨基-4-(甲基磺酰基)苄基]二甲胺(0.8g，产率46％)。

[3-氨基-4-(甲基亚磺酰基)苄基]二甲胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.19(s，6H)，2.87(s，3H)，3.29(s，2H)，4.97(br，2H)，6.62-6.66(m，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)。

[3-氨基-4-(甲基磺酰基)苄基]二甲胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.20(s，6H)，3.01(s，3H)，3.17(s，2H)，4.97(br，2H)，6.67-6.74(m，2H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)。

在以下参考实施例261中说明的化合物以与参考实施例256相似的方法制备。

参考实施例261

2-[4-(异丙硫基)-3-硝基苯基]-1，3-二氧环戊烷

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.39(d，J＝6.6Hz，6H)，3.59(sep，J＝6.6Hz，1H)，4.04-4.15(m，4H)，5.83(s，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，8.23(d，J＝1.8Hz，1H)。

在以下参考实施例262中说明的化合物以与参考实施例244相似的方法制备。

参考实施例262

N，N-二甲基-1-[4-(异丙硫基)-3-硝基苯基]甲胺

1)4-(异丙硫基)-3-硝基苯甲醛

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.26(d，J＝6.6Hz，6H)，3.66(sep，J＝6.6Hz，1H)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，8.02(dd，J＝1.5，7.8Hz，1H)，8.63(d，J＝1.5Hz，1H)，9.99(s，1H)。

2)N，N-二甲基-1-[4-(异丙硫基)-3-硝基苯基]甲胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.38(d，J＝6.6Hz，6H)，2.25(s，6H)，3.44(s，2H)，3.58(sep，J＝6.6Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，8.04(d，J＝2.1Hz，1H)。

在以下参考实施例263中说明的化合物以与参考实施例10相似的方法制备。

参考实施例263

[3-氨基-4-(异丙硫基)苄基]二甲胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.22(d，J＝6.6Hz，6H)，2.24(s，6H)，3.26(s，2H)，3.17(sep，J＝6.6Hz，1H)，3.30(s，2H)，4.35(br，2H)，6.61(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，6.71(d，J＝1.8Hz，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)。

参考实施例264

3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸

在3-氨基-4-羟基苯甲酸(10g，66mmol)的THF(25mL)溶液中加入碳酸钾(14.0g，100mmol)和水(50mL)，并且加入氯乙酰基氯(8.0mL，100mmol)。将该混合物在室温搅拌3小时。加入浓盐酸将反应溶液酸化。通过过滤收集析出的晶体。所得晶体用水和二异丙醚洗涤，并真空干燥而得到为棕色晶体的标题化合物(9.4g，产率74％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：4.65(s，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48-7.52(m，2H)，10.87(s，1H)，12.77(br，1H)。

参考实施例265

N，N-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺

在3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸(3.8g，20mmol)的DMF(100mL)溶液中加入WSC(5.7g，30mmol)、HOBt(5.1g，30mmol)和2.0M二甲胺-THF溶液(15mL，30mmol)，随后将该混合物在室温搅拌12小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用1N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并在减压下浓缩。残留物从二异丙醚中结晶而得到为淡黄色晶体的标题化合物(3.8g，产率87％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：3.05(br，6H)，4.63(s，2H)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H)，7.02(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，7.08(d，J＝1.8Hz，1H)，8.85(s，1H)。

参考实施例266

(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基甲基)二甲胺二盐酸盐

将N，N-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺(2.0g，9.1mmol)溶解于1.1M硼烷-THF溶液(60mL，66mmol)，并将该混合物加热回流12小时。将甲醇(30mL)缓慢加入反应溶液中，并将该混合物进一步加热回流16小时。在减压下将溶剂蒸发，残留物从4N盐酸-乙酸乙酯溶液中结晶而得到为白色晶体的标题化合物(1.88g，产率78％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：2.45(s，3H)，2.47(s，3H)，3.12(s，2H)，3.85-3.87(m，2H)，3.95-3.98(m，2H)，6.55-6.59(m，3H)，10.07(br，1H)。

参考实施例267

4-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)硫基]-3-硝基苯甲酸

在4-氯-3-硝基苯甲酸(15g，74mmol)的吡啶(50mL)溶液中加入乙酸巯基乙酯(10.8g，90mmol)，并将该混合物加热回流15小时。在将反应溶液冷却至室温后，加入浓盐酸将溶液酸化。通过过滤收集析出的晶体。所得晶体用水洗涤，并真空干燥而得到为橙色晶体的标题化合物(1.88g，产率78％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.18(t，J＝7.2Hz，3H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，4.21(s，2H)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H)，8.15(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，8.63(d，J＝1.8Hz，1H)。

参考实施例268

4-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)硫基]-3-硝基苯甲酸乙酯

在4-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)硫基]-3-硝基苯甲酸(16.5g，58mmol)的乙醇(200mL)溶液中加入硫酸(30mL)，并将该混合物在80℃搅拌1.5小时。在反应溶液冷却到室温后，加入水。将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并在减压下将溶剂蒸发。残留物通过硅胶柱色谱法纯化而得到为黄色晶体的标题化合物(12.1g，产率67％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)，3.79(s，2H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，4.43(q，J＝7.2Hz，2H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，8.87(d，J＝2.7Hz，1H)。

参考实施例269

3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-甲酸乙酯

在4-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)硫基]-3-硝基苯甲酸乙酯(12.6g，40mmol)的乙醇(120mL)溶液中加入5％钯碳(1.3g)，随后将该混合物在氢气氛下(0.5MPa)于50℃搅拌7小时。通过过滤将钯碳移除，并将滤液浓缩。将残留物溶解于乙醇(100mL)，并加入三乙胺(7mL，50mmol)。将该混合物在60℃搅拌2小时。在减压下将反应溶液浓缩，残留物通过硅胶柱色谱法纯化而得到为淡黄色晶体的标题化合物(5.12g，产率54％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.37(t，J＝7.2Hz，3H)，3.43(s，2H)，4.35(q，J＝7.2Hz，2H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝1.8Hz，1H)，7.64(J＝8.0，1.8Hz，1H)，8.22(br，1H)。

参考实施例270

3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-甲酸

在3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-甲酸乙酯(5.1g，21mmol)的THF(30mL)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(100mL)，并将该混合物在室温搅拌3小时。通过将1N盐酸倒入反应溶液将其酸化，并且将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并在减压下将溶剂蒸发。残留物从二异丙醚中结晶而得到为白色晶体的标题化合物(3.65g，产率83％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：3.26(br，1H)，3.48(s，2H)，7.34-7.51(m，3H)，10.69(br，1H)。

参考实施例271

N，N-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-甲酰胺

在3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-甲酸(3.6g，17mmol)的DMF(50mL)溶液中加入WSC(3.8g，20mmol)、HOBt(3.1g，20mmol)和2.0M二甲胺-THF溶液(12.5mL，25mmol)，随后将该混合物在室温搅拌12小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用1N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并在减压下浓缩。残留物从二异丙醚中结晶而得到为淡黄色晶体的标题化合物(3.6g，产率90％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：2.91(br，6H)，3.49(s，2H)，6.96-7.00(m，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)。

参考实施例272

(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基甲基)二甲胺

将N，N-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-甲酰胺(3.6g，15mmol)加入1.0M硼烷-THF溶液(150mL，150mmol)中，并将该混合物加热回流12小时。将甲醇(50mL)缓慢加入反应溶液中，并将该混合物进一步加热回流16小时。在减压下将溶剂蒸发，残留物通过硅胶柱色谱法纯化而得到为无色油状物的标题化合物(3.1g，产率99％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.21(s，6H)，3.03-3.06(m，2H)，3.25(s，2H)，3.59-3.64(m，2H)，3.95(br，1H)，6.44(d，J＝1.5Hz，1H)，6.53(dd，J＝1.5，7.5Hz，1H)，6.91(d，J＝7.5Hz，1H)。

参考实施例273

3-[4-(氯乙酰基)苯基]丙酸乙酯

在冰冷却下，在3-苯基丙酸乙酯(10g，56mmol)和氯乙酰基氯(9.5g，84mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中缓慢加入氯化铝(22g，165mmol)，并将该混合物搅拌3小时。在冰冷却下，将水缓慢加入该反应溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法纯化而得到为淡黄色晶体的标题化合物(14.4g，产率99％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.22(t，J＝7.2Hz，3H)，2.64(t，J＝7.5Hz，2H)，3.01(t，J＝7.5Hz，2H)，4.11(q，J＝7.2Hz，2H)，4.68(s，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.88(d，J＝8.4Hz，2H)。

参考实施例274

4-(2-羧乙基)-3-硝基苯甲酸

将3-[4-(氯乙酰基)苯基]丙酸乙酯(14.4g，56mmol)溶解于硫酸(120mL)中，随后在冰冷却下滴加发烟硝酸(d＝1.52)(5.5mL)。将该混合物搅拌2小时。在冰冷却下，将水缓慢加入该反应溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法纯化而得到为淡黄色晶体的标题化合物(13.0g，产率97％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：2.61(t，J＝7.2Hz，2H)，3.12(t，J＝7.2Hz，2H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，8.12(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，8.36(d，J＝1.8Hz，1H)。

参考实施例275

4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-硝基苯甲酸乙酯

在4-(2-羧乙基)-3-硝基苯甲酸(13.0g，54mmol)的乙醇(200mL)溶液中加入硫酸(30mL)，并且将该混合物在80℃搅拌1.5小时。在将反应溶液冷却至室温后，加入水。该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并在减压下将溶剂蒸发。残留物通过硅胶柱色谱法纯化而得到为黄色晶体的标题化合物(14.5g，产率90％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.22(t，J＝7.2Hz，3H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)，2.72(t，J＝7.2Hz，2H)，3.26(t，J＝7.2Hz，2H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，4.38(H，q，J＝7.2Hz)，7.50(1H，d，J＝8.1Hz)，8.17(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，8.56(d，J＝1.8Hz，1H)。

参考实施例276

2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酸乙酯

在4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-硝基苯甲酸乙酯(14.5g，49mmol)的乙醇(150mL)溶液中加入5％钯碳(1.3g)，随后将该混合物在氢气氛下(1atm)于50℃搅拌18小时。通过过滤将钯碳移除，并将滤液浓缩。将残留物溶解于乙醇(100mL)，并加入三乙胺(7mL，50mmol)。将该混合物在60℃搅拌2小时。在减压下将反应溶液浓缩，残留物从二异丙醚中结晶而得到为白色晶体的标题化合物(5.6g，产率52％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.39(t，J＝7.2Hz，3H)，2.66(t，J＝7.2Hz，2H)，3.02(t，J＝7.2Hz，2H)，4.47(q，J＝7.2Hz，2H)，7.23(d，J＝8.1Hz，1H)，7.47(d，J＝1.8Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，8.36(br，1H)。

参考实施例277

2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酸

在2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酸乙酯(5.6g，25mmol)的THF(30mL)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(30mL)，并将该混合物在室温搅拌3小时。通过将1N盐酸倒入反应溶液将其酸化，并通过过滤收集析出的晶体。所得晶体用水和THF洗涤，并在减压下干燥而得到为白色晶体的标题化合物(4.6g，产率97％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：2.46(t，J＝7.2Hz，2H)，2.92(t，J＝7.2Hz，2H)，7.25(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43-7.48(m，2H)，10.21(s，1H)，12.83(br，1H)。

参考实施例278

N，N-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酰胺

在2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酸(4.6g，24mmol)的DMF(50mL)溶液中加入WSC(5.8g，30mmol)、HOBt(4.6g，30mmol)和2.0M二甲胺-THF溶液(15mL，30mmol)，随后将该混合物在室温搅拌12小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用1N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并在减压下浓缩。残留物从二异丙醚中结晶而得到为淡黄色晶体的标题化合物(4.0g，产率73％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：2.47(t，J＝7.2Hz，2H)，2.85(t，J＝7.2Hz，2H)，2.90(s，6H)，6.84(s，1H)，6.90(d，J＝7.8Hz，1H)，7.18(d，J＝7.8Hz，1H)。

参考实施例279

N，N-二甲基-1-(1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲胺二盐酸盐

将N，N-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酰胺(4.0g，18mmol)溶解于1.0M硼烷-THF溶液(200mL，200mmol)中，并将该混合物加热回流12小时。将甲醇(50mL)缓慢加入反应溶液，并将该混合物进一步加热回流16小时。在减压下将溶剂蒸发，残留物通过硅胶柱色谱法纯化，并通过加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液进行结晶而得到为白色晶体的标题化合物(3.67g，产率77％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.86-1.91(m，2H)，2.64(s，6H)，2.72-2.77(m，2H)，3.22-3.26(m，2H)，4.14-4.17(m，2H)，7.00-7.15(m，3H)，10.86(br，1H)。

参考实施例280

甲磺酸1-(3-硝基苯基)乙基酯

在3-硝基苯乙酮(2.4g，15mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入硼氢化钠(0.8g，20mmol)，并将该混合物在室温搅拌30分钟。将1N盐酸倒入反应溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并在减压下浓缩。将残留物溶解于DMF(30mL)，并加入三乙胺(2.8mL，20mmol)和甲磺酰氯(1.6mL，20mmol)。将该混合物在室温搅拌4小时。将水倒入反应溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化而得到为无色油状物的标题化合物(3.1g，产率83％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.75(d，J＝6.6Hz，3H)，2.94(s，3H)，2.72-2.77(m，2H)，5.83(q，J＝6.6Hz，1H)，7.57-7.62(m，1H)，7.72-7.76(m，1H)，8.18-8.27(m，2H)。

参考实施例281

N，N-二甲基-1-(3-硝基苯基)乙胺

在甲磺酸1-(3-硝基苯基)乙基酯(3.0g，12mmol)的THF(5mL)溶液中加入2.0M二甲胺-THF溶液(10mL，20mmol)，并将该混合物在50℃搅拌16小时。在减压下将反应溶液浓缩。残留物通过柱色谱法纯化而得到为无色油状物的标题化合物(1.5g，产率66％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.34(d，J＝6.6Hz，3H)，2.16(s，3H)，3.34(q，J＝6.6Hz，1H)，7.39-7.46(m，1H)，7.60-7.65(m，1H)，8.03-8.08(m，1H)，8.21-8.25(m，1H)。

在以下参考实施例282中说明的化合物以与参考实施例10相似的方法制备。

参考实施例282

[1-(3-氨基苯基)乙基]二甲胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.34(d，J＝6.6Hz，3H)，2.20(s，3H)，3.11(q，J＝6.6Hz，1H)，3.63(br，2H)，6.55-6.58(m，1H)，6.65-6.68(m，2H)，7.05-7.11(m，1H)。

参考实施例283

4-(氯甲基)-1，3-噻唑-2-胺盐酸盐

在1，3-二氯丙酮(25g，200mmol)的丙酮(100mL)溶液中滴加硫脲(15g，200mmol)的丙酮溶液(500mL)，随后将该混合物在室温搅拌2小时。在减压下将反应溶液浓缩，并加入乙醇(200mL)。将该混合物搅拌2小时，并将析出的晶体移除。将己烷和二异丙醚加入滤液。通过过滤收集析出的晶体，并且真空干燥而得到为白色晶体的标题化合物(16.4g，产率45％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：4.66(s，2H)，6.96(s，1H)，9.29(br，3H)。

参考实施例284

4-[(二甲基氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-胺

将4-(氯甲基)-1，3-噻唑-2-胺盐酸盐(8.2g，37mmol)溶解于水(5mL)中，在冰冷却下滴加50％二甲胺水溶液(50mL)。将该混合物搅拌1小时，并将水倒入该反应溶液中。该混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化而得到为白色晶体的标题化合物(3.05g，产率53％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.26(s，6H)，3.31(s，2H)，4.91(br，2H)，6.30(s，1H)。

参考实施例285

[4-(环丙基甲氧基)-3-硝基苄基]二甲胺

将4-羟基-3-硝基苯甲醛(10.0g，59.8mmol)、环丙基甲基溴(6.96mL，71.8mmol)和碳酸钾(16.5g，120mmol)的乙腈(150mL)-二甲基甲酰胺(150mL)溶液在60℃搅拌16小时。在减压下将反应溶液浓缩，并将残留物溶解于乙酸乙酯。此溶液连续用碳酸钾水溶液和饱和盐水洗涤，并干燥(Na₂SO₄)。在减压下将溶剂浓缩，所得残留物通过氧化铝柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯)纯化。在0℃，在所得油状物(8.54g，38.6mmol)和2.0M二甲胺-THF溶液(23.2mL)的THF(100mL)溶液中加入三乙酰氧基钠硼氢化物(9.82g，46.3mmol)，并将该混合物在室温搅拌2小时。在减压下将反应溶液浓缩，将残留物溶解于1N盐酸，并用乙醚洗涤。加入碳酸钾将水层碱化，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并干燥(Na₂SO₄)。在减压下将溶剂浓缩，所得残留物通过氨基丙基硅胶柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯)纯化而得到标题化合物(8.52g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：0.36-0.41(m，2H)，0.62-0.68(m，2H)，1.24-1.31(m，1H)，2.23(s，6H)，3.38(s，2H)，3.96(d，J＝6.6Hz，2H)，7.01(d，J＝8.7Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，6.69(d，J＝2.1Hz，1H)。

参考实施例286

[3-氨基-4-(环丙基甲氧基)苄基]二甲胺

于室温，在[4-(环丙基甲氧基)-3-硝基苄基]二甲胺(8.50g，34.0mmol)和10％钯碳(850mg)的乙醇(34mL)溶液中滴加单水合肼(4.94mL，102mmol)，并将该混合物在80℃搅拌2小时。将钯碳滤除，并在减压下将溶剂蒸发。将残留物溶解于乙酸乙酯，用饱和盐水洗涤，并且干燥(Na₂SO₄)。在减压下将溶剂浓缩，所得残留物通过氨基丙基硅胶柱色谱法(展开剂：己烷/乙酸乙酯＝17/3)纯化而得到标题化合物(4.86g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：0.31-0.36(m，2H)，0.58-0.65(m，2H)，1.24-1.28(m，1H)，2.21(s，6H)，3.28(s，2H)，3.80-3.82(m，4H)，6.59(d，J＝8.1Hz，1H)，6.67-6.71(m，2H)。

参考实施例287

1-[4-(羟甲基)-2-硝基苯基]乙酮

在4-氟-3-硝基苯甲醇(10.1g，59.2mmol)和硝基乙烷(18.6mL，245mmol)的乙酸乙酯(120mL)溶液中加入DBU(25.7mL，177mmol)，并将该混合物在室温搅拌16小时。将反应溶液浓缩，并溶解在甲醇(100mL)中。加入30％过氧化氢水溶液(30mL)和10％碳酸氢钠水溶液(30mL)，并将该混合物在室温搅拌16小时。在减压下将反应溶液浓缩，并将残留物溶解在乙酸乙酯中。此溶液用1N盐酸洗涤，再用饱和盐水洗涤，并且干燥(Na₂SO₄)。在减压下将溶剂浓缩，所得残留物通过硅胶柱色谱法(展开剂：己烷/乙酸乙酯＝3/1-2/1)纯化而得到标题化合物(3.74g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.05-2.07(m，1H)，2.55(s，3H)，4.84(d，J＝5.4Hz，2H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，8.09(s，1H)。

参考实施例288

1-[2-氨基-4-(羟甲基)苯基]乙酮

将1-[4-(羟甲基)-2-硝基苯基]乙酮(3.74g，19.2mmol)、甲酸铵(6.04g，95.8mmol)和10％钯碳(1.2g)的甲醇(70mL)溶液在60℃搅拌6小时，并将该混合物在室温搅拌6小时。将钯碳滤除并在减压下将溶液蒸发。将残留物溶解于乙酸乙酯，用碳酸钾水溶液洗涤，随后用饱和盐水洗涤，并且干燥(Na₂SO₄)。在减压下将溶剂浓缩，所得残留物通过硅胶柱色谱法(展开剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化并在二异丙醚和己烷中成粉而得到标题化合物(1.75g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.91(t，J＝6.0Hz，1H)，2.56(s，3H)，4.63(d，J＝6.0Hz，2H)，6.31(br，2H)，6.61(d，J＝8.4Hz，1H)，6.66(s，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，1H)。

参考实施例289

1-[2-氨基-4-(氯甲基)苯基]乙酮盐酸盐

于0℃，将1-[2-氨基-4-(羟甲基)苯基]乙酮(1.54g，9.32mmol)加入亚硫酰氯(30mL)，并将该混合物在室温搅拌3小时。在减压下将反应溶液浓缩，所得残留物在二异丙醚中成粉而得到标题化合物(1.45g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：2.50(s，3H)，4.64(s，2H)，6.59(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，6.81(d，J＝1.8Hz，1H)，7.74(d，J＝8.1Hz，1H)。

参考实施例290

1-{2-氨基-4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}乙酮

在1-[2-氨基-4-(氯甲基)苯基]乙酮盐酸盐(1.45g，6.59mmol)的氯仿(15mL)溶液中加入50％二甲胺水溶液(1.78mL，19.8mmol)，并将该混合物在室温搅拌16小时。在减压下将反应溶液浓缩，并将残留物溶解在乙酸乙酯中。此溶液用碳酸钾溶液洗涤，再用饱和盐水洗涤，并且干燥(Na₂SO₄)。在减压下将溶剂浓缩，所得残留物通过硅胶柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯/甲醇＝2/1)纯化，并通过氨基丙基硅胶柱色谱法(展开剂：己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化而得到标题化合物(424mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.24(s，6H)，2.56(s，3H)，3.32(s，2H)，6.27(br，2Hr)，6.59(d，J＝9.0Hz，1H)，6.62(s，1H)，7.66(d，J＝9.0Hz，1H)。

参考实施例291

N-甲氧基-N-甲基-4-苯基环己烷甲酰胺

将4-苯基环己基甲酸(2.3g，10mmol)和N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.07g，11mmol)悬浮于DMF(30mL)中，并冷却至0℃。在其中连续加入氰基磷酸二乙酯(1.7mL，1.1mmol)和三乙胺(3.1mL，2.2mmol)，并将该混合物在相同的温度搅拌1小时，在室温搅拌3小时。在反应溶液中加入1M硫酸氢钾水溶液，并且将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并浓缩。残留物经过硅胶柱色谱而得到为非晶粉末的标题化合物(1.85g，产率68％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.47-1.77(m，4H)，1.89-2.03(m，4H)，2.58(tt，J＝12.1，3.3Hz，1H)，2.70-2.84(m，1H)，3.21(s，3H)，3.73-3.74(m，3H)，7.12-7.40(m，5H)。

LC/MS(ESI)m/z：248(M+H⁺)。

参考实施例292

4-苯基环己烷甲醛

在冷却至0℃的N-甲氧基-N-甲基-4-苯基环己烷甲酰胺(190mg，0.77mmol)的THF(5mL)溶液中加入氢化锂铝(37mg，0.96mmol)，并将该混合物在0℃搅拌2小时。在反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，并通过倾析将不溶物质移除。将有机层浓缩，残留物通过硅胶柱色谱法(展开剂：己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化而得到为油状物的标题化合物(130mg，产率90％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.27-1.58(m，4H)，2.02-2.15(m，4H)，2.23-2.41(m，1H)，2.50(tt，J＝12.1，3.3Hz，1H)，7.16-7.33(m，5H)，9.68(s，1H)。

参考实施例293

1-苯基哌啶-4-甲酸乙酯

在四(二亚苄基)丙酮二钯(Pd₂(dba)₃)(173mg，0.36mmol)、BINAP(560mg，0.9mmol)和叔丁醇钠(1.3g，13.5mmol)的甲苯(干燥，20mL)溶液中加入溴苯(1.6g，10mmol)和异哌啶甲酸乙酯(1.7g，11mmol)，并将该混合物在85℃搅拌1.5小时。在反应溶液中加入乙醚(20mL)，并通过硅藻土将不溶物质滤除。将母液浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化而得到为浅黄色油状物的标题化合物(1.7g，产率72％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，1.82-1.93(m，2H)，2.00-2.05(m，2H)，2.36-2.47(tt，J＝10.9，3.9Hz，1H)，2.78(tt，J＝12.1，2.2Hz，2H)，3.62-3.67(m，2H)，4.16(q，J＝7.1Hz，2H)，6.82-6.95(m，3H)，7.23-7.28(m，2H)。

LC/MS(ESI)m/z 234(M+H⁺)。

参考实施例294

(1-苯基哌啶-4-基)甲醇

在冷却至0℃的1-苯基哌啶-4-甲酸乙酯(2.6g，6.86mmol)的THF(32mL)溶液中，加入氢化锂铝(325mg，8.58mmol)，并将该混合物在0℃搅拌2小时。在反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，并通过倾析将不溶物质移除。有机层经无水硫酸镁干燥，并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法(展开剂：己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化而得到为无色固体的标题化合物(1.3g，产率99％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.25-1.46(m，3H)，1.62-1.69(m，1H)，1.83-1.88(m，2H)，2.72(td，J＝12.2，2.4Hz，1H)，3.55(t，J＝5.8Hz，2H)，3.69-3.74(m，2H)，6.81-6.96(m，3H)，7.23-7.28(m，2H)。

参考实施例295

1-苯基哌啶-4-甲醛

将(1-苯基哌啶-4-基)甲醇(0.81g，4.23mmol)和DBU(1.29g，8.46mmol)溶解于无水二氯甲烷(17mL)，并将该混合物冷却至-78℃。在其中加入N-叔丁基苯基亚磺亚氨基氯(1.0g)的二氯甲烷(5mL)溶液，并将该混合物保持在-60℃或更低的温度搅拌1小时。将水加入反应溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥(MgSO₄)并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法(展开剂：己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化而得到标题化合物(720mg，产率90％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.75-1.85(m，2H)，2.00-2.06(m，2H)，2.36-2.46(m，1H)，2.83-2.90(m，2H)，3.61(t，J＝3.8Hz，1H)，3.64(t，J＝3.8Hz，1H)，6.84-6.96(m，3H)，7.23-7.29(m，2H)，9.71(s，1H)。

在以下参考实施例296中说明的化合物以与参考实施例24相似的方法制备。

参考实施例296

(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-{[(3-氧代-4-苯基哌嗪-1-基)羰基]氨基}丁酸乙酯

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.16(t，J＝7.2Hz，2H)，1.50(d，J＝7.3Hz，3H)，3.60-3.81(m，5H)，3.96-4.19(m，2H)，4.07-4.16(m，2H)，4.81(dd，J＝8.1，5.4Hz，1H)，4.92(d，J＝8.1Hz，1H)，7.01-7.46(m，9H)，7.63(d，J＝8.1Hz，1H)，8.11(s，1H)。

在以下参考实施例297中说明的化合物以与参考实施例2相似的方法制备。

参考实施例297

(2R，3S)-2-({[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.46(s，9H)，1.53(d，J＝7.3Hz，3H)，3.16-3.44(m，8H)，3.67-3.74(m，1H)，4.70(dd，J＝7.6，5.3Hz，1H)，5.04(d，J＝7.6Hz，1H)，7.05-7.33(m，4H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，8.50(s，1H)，10.10(brs，1，H)。

参考实施例298

2-[(2-羟乙基)氨基]-N-苯基乙酰胺

在冷却至0℃的苯胺(9.8g，104mmol)、20％碳酸氢钾水溶液(150mL)和乙酸乙酯(150mL)的混合溶液中，经过30分钟滴加氯乙酰基氯(14g，126mmol)。将该混合物搅拌10分钟，将有机层分离并干燥(MgSO₄)。在其中加入2-羟基乙胺(21.5g，352mmol)，并将该混合物在60℃搅拌2小时。将反应溶液冰冷却，将析出的晶体用水洗涤，并真空干燥而得到为无色晶体的标题化合物(14.5g，产率72％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：2.12(s，2H)，2.82-2.86(m，2H)，3.41(s，2H)，3.72-3.77(m，1H)，7.08-7.12(m，1H)，7.28-7.36(m，2H)，7.47-7.68(m，2H)，9.34(s，1H)。

参考实施例299

1-苯基哌嗪-2-酮

将2-[(2-羟乙基)氨基]-N-苯基乙酰胺(1.94g，10mmol)和三丁基膦(3.5mL)在乙酸乙酯(20mL)中的混合物冷却至0℃，并且加入1，1’-(偶氮羰基)二哌啶(3.2g，12.5mmol)。将该混合物在相同温度搅拌30分钟，然后加热至40℃并搅拌2小时。将反应溶液过滤，并将滤液浓缩。残留物经过硅胶柱色谱(展开剂：乙酸乙酯/乙醇＝20/1)而得到为无色晶体的标题化合物(550mg，产率31％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：3.20-3.25(m，2H)，3.37-3.42(m，2H)，3.67-3.72(m，3H)，7.14-7.60(m，5H)。

参考实施例300

(2R，3S)-2-({[(2-苯胺乙基)(羧基甲基)氨基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸

将(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-{[(3-氧代-4-苯基哌嗪-1-基)羰基]氨基}丁酸乙酯(300mg，0.67mmol)溶解于乙醇(8mL)，并加入2N氢氧化钠水溶液(4mL)。将该混合物在40℃搅拌2小时。将反应溶液浓缩，并且在残留物中加入10％柠檬酸水溶液(10mL)。通过过滤收集析出的沉淀。经过水洗涤后，晶体在减压下干燥而得到为无色晶体的标题化合物(160mg，产率55％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm：1.27(d，J＝7.1Hz，3H)，2.45-2.57(m，3H)，3.14(t，J＝6.5Hz，2H)，3.25-3.55(m，2H)，3.91-4.06(m，1H)，4.44(d，J＝8.1Hz，1H)，6.27(d，J＝8.6Hz，1H)，6.46-6.62(m，3H)，6.87-7.16(m，5H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52(d，J＝7.8Hz，1H)，10.82(d，J＝1.7Hz，1H)，12.3(brs，1H)。LC/MS(ESI)m/z 439(M+H⁺)。

参考实施例301

(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-{[(2-苯基吡咯烷-1-基)羰基]氨基}丁酸

在冰冷却下，在(2R，3S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯甲磺酸盐(500mg)和三乙胺(0.233mL)的乙腈(8mL)溶液中加入N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(0.429mg)，并且将该混合物搅拌1小时。在冰冷却下，在所得溶液中加入2-苯基吡咯烷(247mg)的乙腈(1mL)溶液。将反应溶液在室温搅拌16小时，随后加入1N盐酸。将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和碳酸钾溶液和饱和盐水洗涤，并且干燥(Na₂SO₄)。在减压下将溶剂蒸发，残留物通过氨基丙基硅胶柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯)纯化(546mg，产率89％)。于室温，在所得(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-{[(2-苯基吡咯烷-1-基)羰基]氨基}丁酸甲酯(546mg)的甲醇(11mL)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(2.02mL)，并将该混合物搅拌16小时。在反应溶液中加入1N盐酸，并且将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥(Na₂SO₄)，在减压下将溶剂蒸发而得到为非晶粉末的标题化合物(436mg，产率83％)。

LC/MS(ESI)m/z 392(M+H⁺)。

在以下参考实施例302中说明的化合物以与参考实施例301相似的方法制备。

参考实施例302

(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-{[(2-苄基吡咯烷-1-基)羰基]氨基}丁酸

LC/MS(ESI)m/z 406(M+H⁺)。

参考实施例303

N-(3-氨基苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺

将3-(氨基甲基)苯胺(2.0g，16mmol)溶解于甲醇(5.0mL)中，并且在室温加入三氟乙酸乙酯(1.8mL，15mmol)。将该混合物搅拌过夜。将反应溶液浓缩，残留物溶解于乙酸乙酯中，并且经过氧化铝层过滤。将母液浓缩，并且真空干燥而得到标题化合物(3.4g，定量的)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：3.74(s，2H)，4.43(d，J＝5.7Hz，2H)，6.52-6.57(m，1H)，6.58-6.61(m，1H)，6.63-6.72(m，2H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)。

在以下参考实施例304-305中说明的化合物以与参考实施例303相似的方法制备。

参考实施例304

N-(2-氨基苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：4.02(s，2H)，4.47(d，J＝6.2Hz，2H)，6.64-6.79(m，3H)，7.09(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.17(td，J＝7.7，1.6Hz，1H)。

参考实施例305

N-(4-氨基苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：3.74(s，1H)，4.39(d，J＝5.6Hz，2H)，6.57(s，1H)，6.66(d，J＝8.6Hz，2H)，7.08(d，J＝8.6Hz，2H)。

参考实施例306

(3-氨基苄基)氨基甲酸叔丁酯

将3-(氨基甲基)苯胺(1.3g，11mmol)溶解于乙腈(3.0mL)中，并且在室温缓慢滴加二甲酸叔丁酯(2.2g，10mmol)的乙腈溶液(3.0mL)。将该混合物搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，并且经过硅胶层过滤。将母液浓缩，并且真空干燥而得到标题化合物(2.3g，定量的)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.46(s，9H)，3.67(s，2H)，4.22(d，J＝5.9Hz，2H)，4.82(s，1H)，6.56-6.63(m，2H)，6.66(d，J＝7.6Hz，1H)，7.11(t，J＝7.9Hz，1H)。

参考实施例307

(4-氨基苄基)氨基甲酸叔丁酯

将4-(氨基甲基)苯胺(1.3g，11mmol)溶解于乙腈(3.0mL)中，并且在室温缓慢滴加二甲酸二叔丁酯(2.2g，10mmol)的乙腈溶液(3.0mL)。将该混合物搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，并且经过硅胶层过滤。将母液浓缩，残留物在己烷和乙酸乙酯中凝固。通过过滤收集所得固体粉末，用己烷洗涤，并在减压下干燥而得到标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.45(s，9H)，3.65(s，2H)，4.19(d，J＝5.6Hz，2H)，4.72(s，1H)，6.64(d，J＝8.5Hz，2H)，7.07(d，J＝8.2Hz，2H)。

在以下参考实施例308中说明的化合物以与参考实施例307相似的方法制备。

参考实施例308

(2-氨基苄基)氨基甲酸叔丁酯

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.45(s，9H)，4.15-4.26(br，2H)，4.25(d，J＝6.2Hz，2H)，4.78(s，1H)，6.63-6.71(m，2H)，7.03(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.10(td，J＝7.7，1.5Hz，1H)。

参考实施例309

[4-(甲氨基)苄基]氨基甲酸叔丁酯

将(4-氨基苄基)氨基甲酸叔丁酯(0.92g，4.2mmol)和苯并三唑(0.50g，4.2mmol)溶解于乙醇(4.0mL)，并且在室温加入甲醛水溶液(37％，0.30mL，4.0mmol)。将该混合物搅拌过夜，然后将溶剂蒸发。将残留物溶解于THF(4.0mL)，并在室温加入硼氢化钠(0.18g，4.7mmol)。将该混合物搅拌4小时。进一步加入硼氢化钠(0.065g，1.8mmol)，并将该混合物搅拌3小时。随后，加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，将该混合物萃取。将有机层干燥(Na₂SO₄)并在减压下浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化而得到标题化合物(0.42g，产率44％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.46(s，9H)，2.83(s，3H)，3.71(s，1H)，4.19(d，J＝5.7Hz，2H)，4.70(s，1H)，6.55-6.60(m，2H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)。

参考实施例310

[3-(甲氨基)苄基]氨基甲酸叔丁酯

将(3-氨基苄基)氨基甲酸叔丁酯(0.92g，4.2mmol)和苯并三唑(0.50g，4.2mmol)溶解于乙醇(4.0mL)，并且在室温加入甲醛水溶液(37％，0.30mL，4.0mmol)。将该混合物搅拌过夜，然后将溶剂蒸发。将残留物溶解于THF(4.0mL)，并在室温加入硼氢化钠(0.18g，4.7mmol)。将该混合物搅拌4小时。进一步加入硼氢化钠(0.065g，1.8mmol)，并将该混合物搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并将该混合物萃取。将有机层干燥(Na₂SO₄)并在减压下浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化而得到标题化合物(0.42g，产率44％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.46(s，9H)，2.83(s，3H)，3.70-3.77(m，1H)，4.24(d，J＝5.7Hz，2H)，4.76-4.84(m，1H)，6.49-6.55(m，2H)，6.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.11-7.18(m，1H)。

参考实施例311

2，2，2-三氟-N-[3-(甲胺基)苄基]乙酰胺

在室温将4N盐酸-二噁烷溶液(4.0mL)加入[3-(甲氨基)苄基]氨基甲酸叔丁酯(0.22g，0.91mmol)中，并将该混合物搅拌过夜。在减压下将反应悬浮液浓缩，并且将残留物溶解于甲醇(2.0mL)。在室温将DBU(0.27mL，1.81mmol)和三氟乙酸乙酯(0.11mL，0.92mmol)加入此溶液中，并将该混合物搅拌3小时。将反应溶液浓缩，用乙酸乙酯稀释，并经过硅胶层过滤。将母液浓缩而得到标题化合物(0.21g，产率99％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.84(s，3H)，4.45(d，J＝5.7Hz，2H)，6.49-6.53(m，1H)，6.53-6.64(m，3H)，7.18(t，J＝7.8Hz，1H)。

在以下参考实施例312中说明的化合物以与参考实施例311相似的方法制备。

参考实施例312

2，2，2-三氟-N-[4-(甲胺基)苄基]乙酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.84(s，3H)，4.41(d，J＝5.4Hz，2H)，6.59(d，J＝8.6Hz，2H)，7.12(d，J＝8.6Hz，2H)。

参考实施例313

N-[2-(3-氨基苯基)乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺

将(3-硝基苯基)乙腈(1.6g，10mmol)溶解于乙醇(10mL)，加入10％钯碳(0.17g)。于室温在反应悬浮液中滴加单水合肼(1.5g，30mmol)，其滴加速度使得产生的反应热引发溶剂回流，随后在室温将该混合物搅拌5小时。将钯碳滤除，并将反应溶液浓缩。将残留物溶解于乙醇(10mL)，并加入雷尼镍(Raney-nickel)。于50℃在该悬浮液中缓慢滴加单水合肼(2.0g，4.0mmol)，并将该混合物在50℃搅拌4小时。进一步于50℃缓慢滴加单水合肼(2.0g，4.0mmol)，并加入雷尼镍。将该混合物在50℃搅拌过夜。通过硅藻土滤除雷尼镍，并将母液浓缩。将残留物溶解于甲醇(10mL)中。于室温将三氟乙酸乙酯(1.3mL，0.92mmol)加入此溶液中，随后将该混合物搅拌2天。将反应溶液浓缩，残留物通过硅胶柱色谱法纯化而得到标题化合物(1.3g，产率54％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.78(t，J＝6.8Hz，2H)，3.59(q，J＝6.8Hz，2H)，3.69(brs，2H)，6.32(brs，1H)，6.47-6.51(m，1H)，6.53-6.61(m，2H)，7.11(t，J＝7.7Hz，1H)。

参考实施例314

1-(3-硝基苄基)吡咯烷

将1-(氯甲基)-3-硝基苯(1.0g，5.9mmol)溶解于THF(5.0mL)，随后于室温加入吡咯烷(0.58mL，6.95mmol)。将该混合物搅拌过夜。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，将该混合物萃取。将有机层干燥(Na₂SO₄)并且浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化而得到标题化合物(0.62g，产率51％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.71-1.90(m，4H)，2.46-2.58(m，4H)，3.70(s，2H)，7.47(t，J＝7.8Hz，1H)，7.64-7.71(m，1H)，8.06-8.12(m，1H)，8.20(t，J＝1.7Hz，1H)。

在以下参考实施例315-317中说明的化合物以与参考实施例314相似的方法制备。

参考实施例315

1-(3-硝基苄基)哌啶

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.39-1.50(m，2H)，1.53-1.66(m，6H)，2.34-2.43(m，4H)，3.54(s，2H)，7.46(t，J＝7.8Hz，1H)，7.66(d，J＝7.8Hz，1H)，8.05-8.12(m，1H)，8.18(t，J＝1.7Hz，1H)。

参考实施例316

4-(3-硝基苄基)吗啉

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.43-2.49(m，4H)，3.58(s，2H)，3.69-3.75(m，4H)，7.48(t，J＝7.9Hz，1H)，7.67(d，J＝8.3Hz，1H)，8.08-8.14(m，1H)，8.21(t，J＝1.7Hz，1H)。

参考实施例317

4-(3-硝基苄基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.46(s，9H)，2.37-2.43(m，4H)，3.41-3.47(m，4H)，3.59(s，2H)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H)，7.63-7.69(m，1H)，8.08-8.14(m，1H)，8.20(t，J＝1.7Hz，1H)。

参考实施例318

3-(1-吡咯烷基甲基)苯胺

将1-(3-硝基苄基)吡咯烷(0.62g，3.0mmol)溶解于乙醇(3.0mL)，加入10％钯碳(0.068g)。于室温在反应悬浮液中滴加单水合肼(0.44mL，9.0mmol)，其滴加速度使得产生的反应热引发溶剂回流，随后在室温将该混合物搅拌15小时。将钯碳滤除，并将反应溶液浓缩。在残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，将该混合物萃取。将有机层干燥(Na₂SO₄)并且浓缩而得到标题化合物(0.47g，产率89％)。

¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δppm：1.70-1.86(m，4H)，2.45-2.56(m，4H)，3.52(s，2H)，3.62(s，2H)，6.52-6.61(m，1H)，6.67-6.75(m，2H)，7.09(t，J＝7.9Hz，1H)。

在以下参考实施例319-321中说明的化合物以与参考实施例318相似的方法制备。

参考实施例319

3-(1-哌啶基甲基)苯胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.37-1.47(m，2H)，1.51-1.62(m，4H)，2.30-2.43(m，4H)，3.38(s，2H)，3.62(s，2H)，6.54-6.60(m，1H)，6.67-6.72(m，2H)，7.08(t，J＝7.8Hz，1H)。

参考实施例320

3-(4-吗啉基甲基)苯胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.38-2.50(m，4H)，3.41(s，2H)，3.64(s，2H)，3.67-3.75(m，4H)，6.56-6.62(m，1H)，6.67-6.74(m，2H)，7.09(t，J＝8.0Hz，1H)。

参考实施例321

4-(3-氨基苄基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.45(s，9H)，2.33-2.41(m，4H)，3.38-3.45(m，6H)，3.64(s，2H)，6.55-6.61(m，1H)，6.65-6.70(m，2H)，7.08(t，J＝7.9Hz，1H)。

在以下参考实施例322中说明的化合物以与参考实施例303相似的方法制备。

参考实施例322

N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.76(t，J＝7.0Hz，2H)，3.55(q，J＝6.5Hz，2H)，3.63(s，2H)，6.32(s，1H)，6.65(d，J＝8.5Hz，2H)，6.96(d，J＝8.5Hz，2H)。

参考实施例323

2-(2-硝基苯基)乙酰胺

将(2-硝基苯基)乙酸(3.6g，20mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，在室温加入草酰氯(3.5mL，40mmol)和催化量DMF。将该混合物在室温搅拌4小时。将反应溶液浓缩，并将残留物溶解于THF(5.0mL)。在室温，将此溶液滴加到25％氨水溶液(50mL)中。所得悬浮液在室温搅拌30分钟，并通过过滤收集沉淀，用水洗涤，并在减压下干燥。将乙醇加入粗纯化产物中，并将该混合物搅拌，过滤，用乙醇洗涤，并在减压下干燥而得到标题化合物(2.7g，产率74％)。

¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δppm：3.89(s，2H)，5.50(brs，1H)，5.78(brs，1H)，7.40-7.54(m，2H)，7.56-7.68(m，1H)，8.06(d，J＝8.1Hz，1H)。

参考实施例324

2，2，2-三氟-N-[2-(2-硝基苯基)乙基]乙酰胺

将2-(2-硝基苯基)乙酰胺(2.7g，15mmol)粉末分成小部分加入1.0M硼烷-THF溶液(50mL)中，并将反应溶液回流3天。将温度降至室温，并在反应溶液中滴加甲醇(50mL)。降该混合物回流5小时。将反应溶液浓缩，并将残留物溶解于甲醇(50mL)。在室温将三氟乙酸乙酯(2.7mL，23mmol)加入此溶液，并将该混合物搅拌过夜。进一步加入三氟乙酸乙酯(2.7mL，23mmol)并在室温将该混合物搅拌过夜。将溶液浓缩，当加入乙酸乙酯时，析出不溶物质。由此，将不溶物质滤除。将母液浓缩，残留物通过硅胶色谱法纯化而得到标题化合物(2.2g，产率56％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：3.17(t，J＝7.0Hz，2H)，3.74(q，J＝6.7Hz，2H)，6.75(s，1H)，7.35-7.47(m，2H)，7.59(dt，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.2，1.3Hz，1H)。

参考实施例325

N-[2-(2-氨基苯基)乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺

将2，2，2-三氟-N-[2-(2-硝基苯基)乙基]乙酰胺(2.2g，8.4mmol)溶解于乙醇(10mL)中，并加入10％钯碳(0.40g)。将该混合物在氢气氛下搅拌2天。将钯碳滤除，并将滤液浓缩。所得固体产物在减压下干燥而得到标题化合物(1.9g，产率96％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.82(t，J＝7.0Hz，2H)，3.54-3.62(m，2H)，3.78(s，2H)，6.73(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，6.78(dt，J＝7.4，1.2Hz，1H)，7.02(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.10(dt，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.20(s，1H)。

参考实施例326

N-[3-(3-氨基苯基)丙基]-2，2，2-三氟乙酰胺

将3-(3-硝基苯基)丙烯酸(3.9g，20mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，在室温加入草酰氯(3.5mL，40mmol)和催化量DMF。将该混合物在室温搅拌4小时。将反应溶液浓缩，并将残留物溶解于THF(10mL)。在室温，将此溶液滴加到25％氨水溶液(50mL)中。所得悬浮液在室温搅拌2小时，然后用水稀释该反应溶液。通过过滤收集沉淀，用水洗涤，并在减压下干燥。将粗纯化产物溶解于乙醇(20mL)和THF(20mL)中，并加入10％钯碳(0.41g)。将该混合物于60℃在氢气氛下搅拌过夜。将钯碳滤除，将母液浓缩，并在减压下干燥。将1.0M硼烷-THF溶液(60mL)缓慢加入所得残留物，并将该混合物回流过夜。将反应溶液冷却至室温，并加入甲醇(50mL)。将该混合物进一步回流5小时。在将反应混合物再次冷却至室温后，加入三氟乙酸乙酯(2.8mL，23mmol)。将该混合物在室温搅拌2天。将溶液浓缩，残留物通过硅胶色谱法纯化而得到标题化合物(1.1g，产率23％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.85-1.98(m，2H)，2.60(t，J＝7.4Hz，2H)，3.39(q，J＝6.7Hz，2H)，3.64(s，2H)，6.18(s，1H)，6.49-6.61(m，3H)，7.09(t，J＝7.7Hz，1H)。

参考实施例327

2，2，2-三氟-N-[2-(4-甲氧基-3-硝基苯基)乙基]乙酰胺

将(4-羟基-3-硝基苯基)乙酸(1.3g，6.6mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入草酰氯(3.5mL，40mmol)和催化量DMF。将该混合物在室温搅拌30分钟。将反应溶液浓缩，并将残留物溶解于THF并再次浓缩。将25％氨水溶液(10mL)和THF(5mL)加入此残留物，并将该混合物在室温搅拌20分钟。所得悬浮液用水稀释，并在减压下将THF蒸发。通过过滤收集沉淀，用水洗涤，并在减压下干燥。将粗纯化产物和碳酸钾(1.1g，8.0mmol)悬浮于乙腈(20mL)中，并在室温加入碘甲烷(0.44mL，7.1mmol)。将该混合物搅拌3小时。在减压下将乙腈蒸发，将DMF(5.0mL)和碘甲烷(0.44mL，7.1mmol)加入残留物中，随后在室温将该混合物搅拌过夜。将水加入反应溶液中，并将所得沉淀过滤，用水洗涤，在氮气流下干燥。将所得产物溶解于二氯甲烷，将该溶液干燥(MgSO₄)，并且浓缩。在室温，将1.0M硼烷-THF溶液(15mL)缓慢加入残留物中，并将该混合物回流过夜。将反应溶液冷却至室温，并加入甲醇(15mL)。将该混合物进一步回流5小时。将反应混合物浓缩并溶解于甲醇(5.0mL)。将三氟乙酸乙酯(0.65mL，5.4mmol)加入该反应溶液中，并将该混合物在室温搅拌2小时。进一步加入三氟乙酸乙酯(2.0mL，16mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。将溶液浓缩，残留物通过硅胶色谱法纯化而得到标题化合物(0.39g，产率25％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.91(t，J＝7.2Hz，2H)，3.62(q，J＝7.0Hz，2H)，3.96(s，3H)，6.38(s，1H)，7.07(d，J＝8.7Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.70(d，J＝2.3Hz，1H)。

在以下参考实施例328中说明的化合物以与参考实施例325相似的方法制备。

参考实施例328

N-[2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.74(t，J＝6.8Hz，2H)，3.57(q，J＝6.6Hz，2H)，3.82(s，2H)，3.84(s，3H)，6.25(s，1H)，6.49-6.57(m，2H)，6.73(d，J＝7.7Hz，1H)。

参考实施例329

4-乙氧基-3-硝基苯甲醛

于室温，在4-羟基-3-硝基苯甲醛(10g，61mmol)和碳酸钾(13g，92mmol)的混合物中加入DMF(60mL)和碘乙烷(10mL，125mmol)，随后将该混合物在70℃搅拌过夜并在室温搅拌2天。将水加入反应溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层连续用1N盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，并且通过硅胶层过滤。将母液浓缩而得到标题化合物(12g，产率99％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.53(t，J＝7.0Hz，3H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，7.21(d，J＝8.7Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，8.33(d，J＝2.1Hz，1H)，9.93(s，1H)。

参考实施例330

N-(3-氨基-4-乙氧基苄基)-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺

将4-乙氧基-3-硝基苯甲醛(4.1g，21mmol)溶解于THF(10mL)，并加入2.0M甲胺-THF溶液(11mL)。将该混合物搅拌过夜，并将溶液浓缩。将残留物溶解于乙醇(20mL)，并在室温加入硼氢化钠(0.78g，20mmol)。将该混合物搅拌2天。在反应溶液中加入2N盐酸(40mL)，将该混合物搅拌3小时，然后进一步加入8N氢氧化钠水溶液(10mL)。将该混合物用二氯甲烷萃取，将有机层干燥(MgSO₄)，并且浓缩。在残留物中加入过量三氟乙酸乙酯(6.0mL，50mmol)和乙醚(2mL)，并将该混合物搅拌3天。将反应溶液浓缩，并通过硅胶色谱法纯化。将所得含有杂质的粗纯化产物悬浮于二异丙醚和己烷中，过滤，用己烷洗涤，并干燥。将此粗纯化产物(1.6g，大约5.1mmol)溶解于乙醇(20mL)，并加入10％钯碳(0.16g)。在室温经15分钟将单水合肼(0.74mL，15mmol)滴加到此悬浮液中，随后将该混合物在室温搅拌1小时。将钯碳滤除，并将母液浓缩。将水和乙酸乙酯加入残留物中，并将该混合物萃取。将有机层干燥(MgSO₄)并浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化而得到标题化合物(1.3g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.44(td，J＝7.0，2.1Hz，3H)，2.88(s，1H)，3.01(d，J＝1.5Hz，2H)，3.85(s，2H)，4.06(qd，J＝7.0，2.3Hz，2H)，4.45-4.50(m，2H)，6.51-6.64(m，2H)，6.69-6.75(m，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 277(M+H⁺)。

参考实施例331

N-(2，3-二氢-1H-吲哚-6-基甲基)-2，2，2-三氟乙酰胺

在1H-吲哚-6-甲酸(1.0g，6.3mmol)、1-羟基-1H-苯并三唑铵盐(1.3g，8.5mmol)和WSC(1.6g，8.2mmol)的混合物中加入乙腈(12mL)，并将该悬浮液在室温搅拌30分钟。将DMF(6.0mL)加入反应悬浮液中，并将该混合物在室温搅拌2天。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并将该混合物萃取。有机层用1N盐酸水溶液和水洗涤，并且干燥(MgSO₄)。母液经过硅胶层过滤，并在减压下浓缩。在室温将1.0M硼烷-THF溶液(25mL)滴加到残留物中，并将该混合物回流过夜。将反应溶液冷却至室温，并在室温加入过量甲醇(大约25mL)直到停止产生气体，随后将该混合物进一步回流过夜。在减压下将反应溶液浓缩，并将残留物溶解于甲醇(5.0mL)。在室温将三氟乙酸乙酯(0.55mL，4.6mmol)加入此溶液中，并将该混合物在室温搅拌3天。在减压下将该溶液浓缩，残留物通过硅胶色谱法纯化而得到标题化合物(0.13g，产率12％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：3.02(t，J＝8.4Hz，2H)，3.58(t，J＝8.4Hz，2H)，4.41(d，J＝5.7Hz，2H)，6.47(s，1H)，6.55(s，1H)，6.60(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，7.08(d，J＝7.3Hz，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 245(M+H⁺)。

参考实施例332

N，N-二甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺

在1H-吲哚-6-甲酸(2.6g，16mmol)、WSC(3.9g，20mmol)和HOBt(3.1g，20mmol)的混合物中加入2.0M二甲胺-THF溶液(20mL)和乙腈(10mL)，随后将该混合物在室温搅拌5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入反应溶液中，并将该混合物萃取。有机层经过硅胶层过滤，并在减压下浓缩。将乙酸乙酯-二异丙醚-乙醚混和溶剂加入残留物中凝固产物。将所得固体粉末过滤，用乙醚洗涤，并在减压下干燥而得到标题化合物(2.6g，产率86％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：3.08(s，6H)，6.52-6.57(m，1H)，7.15(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)，7.24-7.30(m，1H)，7.51(s，1H)，7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，8.81(s，1H)。

参考实施例333

1-(2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-N，N-二甲基甲胺二盐酸盐

将N，N-二甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺(0.72g，3.8mmol)溶解于乙酸(4.0mL)，并在室温加入氰基硼氢化钠(0.57g，9.1mmol)。将该混合物搅拌4小时。将水加入该反应溶液中，用8N氢氧化钠水溶液将该液体碱化。加入二氯甲烷并将混合物萃取。将有机层干燥(MgSO₄)并且浓缩。在室温将1.0M硼烷-THF溶液(20mL)加入残留物中，并将该混合物在65℃搅拌过夜。滴加甲醇(20mL)，然后将该混合物回流3天。将反应溶液浓缩，并溶解于乙酸乙酯。此溶液经过氨基硅胶层过滤，并将母液浓缩。将残留物溶解于乙酸(4.0mL)，于室温缓慢加入5N盐酸-乙酸乙酯溶液(5.0mL)。将该混合物搅拌一段时间，而后将所得悬浮液用乙酸乙酯稀释。通过过滤收集沉淀，在氮气流下用乙酸乙酯以及乙酸乙酯和少量乙醇的混和溶剂洗涤，并在氮气流下干燥而得到标题化合物(0.74g，产率78％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：2.67(d，J＝4.3Hz，6H)，3.16(t，J＝7.6Hz，2H)，3.67(t，J＝8.0Hz，2H)，4.28(d，J＝3.6Hz，2H)，7.33-7.47(m，3H)，10.80(s，1H)。

LC/MS(ESI)m/z 177(M+H⁺)-2HCl。

参考实施例334

[4-(溴甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯

将[4-(羟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1.94g)、四溴化碳(4.71g)和三苯基膦(2.41g)在二氯甲烷(55mL)中的混合物于室温搅拌5小时。将溶剂蒸发，并将乙腈加入残留物。通过过滤收集沉淀，用乙腈洗涤，并且干燥而得到为白色晶体的标题化合物(1.86g，产率75％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.54(s，9H)，4.38(s，2H)，6.99(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.12(s，1H)，8.24(d，J＝5.3Hz，1H)。

参考实施例335

{4-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯

在[4-(溴甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1.86g)的THF(5mL)溶液中加入50％二甲胺溶液(15mL)，并将该混合物在室温搅拌12小时。将反应溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(MgSO₄)，并将溶剂蒸发。所得残留物用乙醚洗涤而得到为白色粉末的标题化合物(0.91g，产率56％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.53(s，9H)，2.25(s，6H)，3.42(s，2H)，6.99(dd，J＝5.2，1.4Hz，1H)，7.89(s，1H)，8.09(s，1H)，8.21(d，J＝5.3Hz，1H)。

参考实施例336

4-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-胺二盐酸盐

将{4-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯(0.91g)和4N盐酸-乙酸乙酯(20mL)的混合物在50℃搅拌2小时。冷却后，将溶剂蒸发。所得残留物用乙酸乙酯洗涤而得到为淡黄色粉末的标题化合物(0.63g，产率78％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：2.73(s，6H)，4.33(s，2H)，7.09(s，1H)，7.18(d，J＝6.4Hz，1H)，8.03(d，J＝6.6Hz，1H)，8.36(s，2H)。

LC/MS(ESI)m/z 152(M+H⁺)-2HCl。

参考实施例337

N-[(1R，2S)-1-({6-[(二甲基氨基)甲基]-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基-1-哌啶甲酰胺

将(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-{[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]氨基}丁酸(0.11g，0.27mmol)和(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基甲基)二甲胺二盐酸盐(0.070g，0.26mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(0.15g，0.39mmol)溶解于DMF(1.0mL)中，并加入N，N-二异丙基乙基胺(0.18mL，1.0mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并将该混合物萃取。有机层经过氨基硅胶层过滤。将母液浓缩，并通过HPLC(乙腈/水＝10/90-100/0，含有0.1％三氟乙酸)纯化。将含有目标物质的部分浓缩，并且用饱和碳酸氢钠水溶液中和而得到标题化合物。

LC/MS(ESI)m/z 580(M+H⁺)。

在以下参考实施例338-357中说明的化合物以与参考实施例337相似的方法制备。

参考实施例338

N-[(1R，2S)-1-({6-[(二甲基氨基)甲基]-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 599(M+H⁺)。

参考实施例339

N-[(1R，2S)-1-({6-[(二甲基氨基)甲基]-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 581(M+H⁺)。

参考实施例340

N-[(1R，2S)-1-({6-[(二甲基氨基)甲基]-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 599(M+H⁺)。

参考实施例341

N-[(1R，2S)-1-({6-[(二甲基氨基)甲基]-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(2-甲基苯基)哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 594(M+H⁺)。

参考实施例342

N-[(1R，2S)-1-({6-[(二甲基氨基)甲基]-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 614(M+H⁺)。

参考实施例343

4-苄基-N-[(1R，2S)-1-({6-[(二甲基氨基)甲基]-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 594(M+H⁺)。

参考实施例344

4-苄基-N-[(1R，2S)-1-({6-[(二甲基氨基)甲基]-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 595(M+H⁺)。

参考实施例345

4-苯甲酰基-N-[(1R，2S)-1-({6-[(二甲基氨基)甲基]-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 608(M+H⁺)。

参考实施例346

N-[(1R，2S)-1-({6-[(二甲基氨基)甲基]-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噻嗪-4-基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 596(M+H⁺)。

参考实施例347

N-[(1R，2S)-1-({6-[(二甲基氨基)甲基]-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噻嗪-4-基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 597(M+H⁺)。

参考实施例348

N-[(1R，2S)-1-({6-[(二甲基氨基)甲基]-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噻嗪-4-基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 614(M+H⁺)。

参考实施例349

N-[(1R，2S)-1-({6-[(二甲基氨基)甲基]-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噻嗪-4-基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 615(M+H⁺)。

参考实施例350

N-[(1R，2S)-1-({6-[(二甲基氨基)甲基]-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噻嗪-4-基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(2-甲基苯基)哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 610(M+H⁺)。

参考实施例351

N-[(1R，2S)-1-({6-[(二甲基氨基)甲基]-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噻嗪-4-基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 611(M+H⁺)。

参考实施例352

N-[(1R，2S)-1-({6-[(二甲基氨基)甲基]-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噻嗪-4-基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 629(M+H⁺)。

参考实施例353

N-[(1R，2S)-1-{[7-[(二甲基氨基)甲基]-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-2-(1H-[吲哚-3-基)丙基]-4-苯基哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 578(M+H⁺)。

参考实施例354

N-[(1R，2S)-1-{[7-[(二甲基氨基)甲基]-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 596(M+H⁺)。

参考实施例355

N-[(1R，2S)-1-{[7-[(二甲基氨基)甲基]-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 597(M+H⁺)。

参考实施例356

N-[(1R，2S)-1-{[7-[(二甲基氨基)甲基]-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 593(M+H⁺)。

参考实施例357

N-[(1R，2S)-1-{[7-[(二甲基氨基)甲基]-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 612(M+H⁺)。

参考实施例358

N-[(1R，2S)-1-{[6-(氨基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]羰基}-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基-1-哌啶甲酰胺

将(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-{[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]氨基}丁酸(0.082g，0.20mmol)和N-(2，3-二氢-1H-吲哚-6-基甲基)-2，2，2-三氟乙酰胺(0.049g，0.20mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(0.13g，0.33mmol)溶解于DMF(1.0mL)中，并加入N，N-二异丙基乙基胺(0.06mL，0.35mmol)。将该混合物在室温搅拌3天。在反应溶液中加入1N盐酸水溶液和乙酸乙酯，并将该混合物萃取。有机层经过硅胶层过滤。将母液浓缩，将残留物溶解于甲醇(6.0mL)，并在室温加入10％碳酸钾水溶液(2.0mL)。将该混合物搅拌过夜。在减压下将甲醇从反应溶液中蒸发，并将水加入所得悬浮液中。通过过滤收集沉淀，用水洗涤，在减压下浓缩而得到标题化合物(0.12g，99％)，并将该化合物通过HPLC(乙腈/水＝10/90-100/0，含有0.1％三氟乙酸)纯化。将含有目标物质的部分浓缩，并且用饱和碳酸氢钠水溶液中和而得到标题化合物。

LC/MS(ESI)m/z 536(M+H⁺)。

在以下参考实施例359中说明的化合物以与参考实施例358相似的方法制备。

参考实施例359

N-[(1R，2S)-1-{[6-(氨基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]羰基}-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-1-哌嗪甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 569(M+H⁺)。

在以下参考实施例360-361中说明的化合物以与参考实施例285相似的方法制备。

参考实施例360

N-[(1R，2S)-1-({6-[(二甲基氨基)甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-1-哌嗪甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 597(M+H⁺)。

参考实施例361

N-[(1R，2S)-1-({6-[(二甲基氨基)甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 597(M+H⁺)。

在以下参考实施例362-366中说明的化合物以与参考实施例337相似的方法制备。

参考实施例362

N-[(1R，2S)-1-({6-[(二甲基氨基)甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 583(M+H⁺)。

参考实施例363

N-[(1R，2S)-1-({6-[(二甲基氨基)甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(2-甲基苯基)-1-哌嗪甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 579(M+H⁺)。

参考实施例364

N-[(1R，2S)-1-({6-[(二甲基氨基)甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯基)-3-氧代-1-哌嗪甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 597(M+H⁺)。

参考实施例365

N-[(1R，2S)-1-({6-[(二甲基氨基)甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-氧代-1-哌嗪甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 611(M+H⁺)。

参考实施例366

N-[(1R，2S)-1-({6-[(二甲基氨基)甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟-2-甲酰基苯基)-1-哌嗪甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 611(M+H⁺)。

参考实施例367

N-[(1R，2S)-1-({6-[(二甲基氨基)甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[4-氟-2-(羟甲基)苯基]-1-哌嗪甲酰胺

将N-[(1R，2S)-1-({6-[(二甲基氨基)甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[4-氟-2-甲酰基苯基]-1-哌嗪甲酰胺(0.10g，0.17mmol)溶解于乙醇(1.0mL)中，并在室温加入硼氢化钠(0.011g，0.29mmol)。将该混合物搅拌过夜。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和水，并将所得悬浮液过滤。产物用水洗涤，并且干燥而得到标题化合物(0.083g，产率80％)。

LC/MS(ESI)m/z 613(M+H⁺)。

在以下参考实施例368-370中，¹H-NMR光谱以ppm为单位的δ值应用四甲基硅烷为内标，并且使用Brooker DPX 300(300MHz)型光谱仪或JNM-AL400型核磁共振装置(由JEOL Ltd.(日本电子株式会社)制造)测量。此外，光学纯度(％ee)和非对映体过量(％de)通过高效液相色谱依据以下条件测量。

[高效液相色谱条件]

柱：CHIRALCEL OJ-R(150mmL×4.6mm ID)(由DAICEL CHEMICALINDUSTRIES，LTD.(大赛璐化学工业株式会社)制造)

移动相：0.05M KH₂PO₄(pH 6.5)/MeCN(75∶25)

流速：0.5ml/min

检测：UV(254nm)

温度：15℃

参考实施例368

(2R，3S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯O，O’-二乙酰基-L-酒石酸盐

将(2RS，3SR)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯(1400g)、异丙醇(25L)、水(2.8L)和O，O’-二乙酰基-L-酒石酸(1331g)在室温溶解。加入晶种，并将该混合物在相同温度搅拌2小时。将混合物冰冷却并搅拌4小时，然后在相同温度静置20小时。将结晶的晶体分离，用异丙醇(6L)洗涤，并在真空干燥而得到为白色晶体的标题化合物(1005g，产率37％)。经过高效液相色谱分析，非对映体过量是74％de。

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ11.01(s，1H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(d，J＝2.4Hz，1H)，7.09(d，J＝7.5Hz，1H)，7.00(d，J＝7.4Hz，1H)，5.32(s，2H)，4.03(d，J＝6.5Hz，1H)，3.96(q，J＝7.1Hz，2H)，3.58-3.49(m，1H)，2.04(s，6H)，1.40(d，J＝7.1Hz，3H)，0.96(t，J＝7.1Hz，3H)。

参考实施例369

将(2R，3S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯O，O’-二乙酰基-L-酒石酸盐(50.0g，78％de)、异丙醇(150mL)和水(50mL)的悬浮液在50℃搅拌30分钟，随后在搅拌下经过1小时冷却至室温。滴加异丙醇(300mL)，并将该混合物在相同温度搅拌2小时。通过过滤收集晶体，用异丙醇(100mL)洗涤，并且真空干燥而得到为白色晶体的标题化合物(38.9g，产率78％)。经过高效液相色谱分析，非对映体过量是95％de。

参考实施例370

(2R，3S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯甲磺酸盐

将甲苯(50mL)和2N氢氧化钠水溶液(50mL)的混合物冷却至0-5℃。加入(2R，3S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯O，O’-二乙酰基-L-酒石酸盐(10g，79.8％de)，并将该混合物在0-10℃搅拌1小时。在静置后，反应混合物分层，有机层用水(50mL×2)洗涤。在减压下将有机层浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)，并再次在减压下浓缩。将残留物溶解于乙酸乙酯(135mL)和乙醇(15mL)的混合物中，并在20-30℃滴加甲磺酸(2.1g)。加入晶种，并将该混合物在20-30℃搅拌2小时。通过过滤收集结晶的晶体，用乙酸乙酯(20mL)洗涤，并且在50℃真空干燥而得到为白色晶体的标题化合物(4.79g，产率67％)。经过高效液相色谱分析，光学纯度是99.0％ee。

实施例1

N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-苯基-1-哌啶甲酰胺

在(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(((4-苯基-1-哌啶基)羰基)氨基)丁酸(95mg)，3-((二甲基氨基)甲基)苯胺二盐酸盐(50mg)，WSC(65mg)和HOBt(45mg)溶解于乙腈(1mL)-THF(1mL)的混合溶液中加入三乙胺(0.062mL)，随后将该混合物室温搅拌16小时。接着，将反应溶液加入10％碳酸钠水溶液(1.5mL)中，并用乙酸乙酯(3mL)萃取。将萃取液干燥(MgSO₄)，然后减压蒸发除去其中的溶剂。残留物经过柱色谱纯化(氨基丙基硅胶，展开剂：己烷/乙酸乙酯＝5/1至1/1至1/4至乙酸乙酯)。得到的残留物经乙酸乙酯/IPE洗涤后获得该标题化合物，为白色晶体(48mg，产率40％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.57(d，J＝7.2Hz，3H)，1.62-1.68(m，2H)，1.83(d，J＝12.0Hz，2H)，2.20(s，6H)，2.60-2.70(m，1H)，2.78-2.94(m，2H)，3.30(s，2H)，3.54-3.64(m，1H)，4.03(d，J＝13.7Hz，1H)，4.15(d，J＝12.7Hz，1H)，4.82(t，J＝8.4Hz，1H)，5.48(d，J＝8.1Hz，1H)，6.93(d，J＝7.3Hz，1H)，6.99-7.03(m，2H)，7.08-7.23(m，6H)，7.27-7.34(m，4H)，7.72(s，1H)，7.76(d，J＝1.8Hz，1H)，8.39(m，1H).

LC/MS(ESI)m/z 538(M+H⁺).

实施例2到88所说明的下列化合物根据与实施例1相同的方法合成。

实施例2

N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(4-氟苯氧基)-1-哌啶甲酰胺

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.30(d，J＝7.1Hz，3H)，1.35-1.55(m，2H)，1.78-1.93(m，2H)，2.13(s，6H)，3.04-3.22(m，2H)，3.33(s，2H)，3.53-3.64(m，1H)，3.64-3.80(s，2H)，4.40-4.53(m，1H)，4.61(t，J＝8.7Hz，1H)，6.54(d，J＝8.8Hz，1H)，6.84-7.03(m，4H)，7.04-7.17(m，3H)，7.22-7.29(m，2H)，7.31-7.40(m，2H)，7.58(d，J＝7.8Hz，1H)，9.81(s，1H)，10.75-10.82(m，1H).

LC/MS(ESI)m/z 572(M+H⁺).

实施例3

4-苄基-N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-1-哌嗪甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 553(M+H⁺).

实施例4

4-苄基-N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 552(M+H⁺).

实施例5

N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-苯基-1-哌嗪甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 539(M+H⁺).

实施例6

N-((1R，2S)-1-(((4-氯-3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(4-氟苯氧基)-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 606(M+H⁺).

实施例7

N-((1R，2S)-1-(((2-氯-5-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(4-氟苯氧基)-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 606(M+H⁺).

实施例8

N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)-4-甲基苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(4-氟苯氧基)-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 586(M+H⁺).

实施例9

N-((1R，2S)-1-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-甲基苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(4-氟苯氧基)-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 586(M+H⁺).

实施例10

N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)-4-氟苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(4-氟苯氧基)-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 590(M+H⁺).

实施例11

N-((1R，2S)-1-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-氟苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(4-氟苯氧基)-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 590(M+H⁺).

实施例12

N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(4-氟苯基)-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 556(M+H⁺).

实施例13

4-(4-氯苯基)-N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 572(M+H⁺).

实施例14

N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(4-甲基苯基)-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 552(M+H⁺).

实施例15

N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(4-甲氧基苯基)-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 568(M+H⁺).

实施例16

N-((1R)-2-((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代乙基)-4-苯基-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 524(M+H⁺).

实施例17

N-((1R)-2-((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代乙基)-4-(4-氟苯氧基)-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 558(M+H⁺).

实施例18

4-((((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)氨基)羰基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯

LC/MS(ESI)m/z 563(M+H⁺).

实施例19

N-((1R，2S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(((3-(1-吡咯烷基甲基)苯基)氨基)羰基)丙基)-4-苯基-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 564(M+H⁺).

实施例20

4-(4-氟苯基)-N-((1R，2S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(((3-(1-吡咯烷基甲基)苯基)氨基)羰基)丙基)-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 582(M+H⁺).

实施例21

4-(4-氟苯氧基)-N-((1R，2S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(((3-(1-吡咯烷基甲基)苯基)氨基)羰基)丙基)-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 598(M+H⁺).

实施例22

N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-氟苯基)-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 556(M+H⁺).

实施例23

4-(2，4-二氟苯基)-N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 574(M+H⁺).

实施例24

N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-((4-氟苯基)硫基)-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 588(M+H⁺).

实施例25

N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-((4-氟苯基)磺酰基)-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 620(M+H⁺).

实施例26

N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(4-氟苯甲酰基)-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 584(M+H⁺).

实施例27

N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-((4-氟苯基)磺酰基)-1-哌嗪甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 621(M+H⁺).

实施例28

N-((1R，2S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(((3-(1-哌啶基甲基)苯基)氨基)羰基)丙基)-4-苯基-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 578(M+H⁺).

实施例29

N-((1R，2S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(((3-(4-吗啉基甲基)苯基)氨基)羰基)丙基)-4-苯基-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 580(M+H⁺).

实施例30

N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 510(M+H⁺).

实施例31

N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-6-甲基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 524(M+H⁺).

实施例32

6-氯-N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 544(M+H⁺).

实施例33

N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4，7-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-6(5H)-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 516(M+H⁺).

实施例34

N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-6-氟-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 528(M+H⁺).

实施例35

N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-苯基-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 606(M+H⁺).

实施例36

N-((1R，2S)-1-(((2-氯-5-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-苯基-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 572(M+H⁺).

实施例37

N-((1R，2S)-1-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-甲氧基苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-苯基-1-哌啶甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.57(d，J＝7.2Hz，3H)，1.60-1.70(m，2H)，1.82-1.87(m，2H)，2.20(s，6H)，2.61-2.72(m，1H)，2.81-2.95(m，2H)，3.31(s，2H)，3.50-3.61(m，4H)，4.04-4.17(m，2H)，4.94(t，J＝8.0Hz，1H)，5.38-5.41(m，1H)，6.65(d，J＝8.5Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.08(d，J＝2.4Hz，1H)，7.10-7.24(m，5H)7.29-7.34(m，3H)，7.78-7.81(m，2H)，8.10-8.13(m，2H).

LC/MS(ESI)m/z 568(M+H⁺).

实施例38

N-((1R，2S)-1-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-氟苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-苯基-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 556(M+H⁺).

实施例39

N-((1R，2S)-1-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-甲基苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-苯基-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 552(M+H⁺).

实施例40

N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(2-甲基苯基)-1-哌啶甲酰胺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm：1.33(d，J＝6.8Hz，3H)，1.37-1.51(m，2H)，1.60(m，2H)，2.14(s，6H)，2.31(s，3H)，2.74-2.92(m，3H)，3.30(s，2H)，3.60-3.65(m，1H)，4.16(dd，J＝22.8，14.0Hz，2H)，4.66(t，J＝8.4Hz，1H)，6.45(d，J＝8.5Hz，1H)，6.89-7.18(m，8H)，7.26-7.29(m，2H)，7.37-7.39(m，1H)，7.42(s，1H)，7.62(d，J＝7.8Hz，1H)，9.81(s，1H)，10.80(d，J＝2.0Hz，1H).

LC/MS(ESI)m/z 552(M+H⁺).

实施例41

4-(4-氯苯基)-N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 570(M+H⁺).

实施例42

N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 606(M+H⁺).

实施例43

4-(4-氯苯基)-N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-羟基-1-哌啶甲酰胺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.58(d，J＝7.1Hz，3H)，1.65-2.04(m，5H)，2.32(s，6H)，3.19-3.34(m，2H)，3.46(s，2H)，3.54-3.63(m，1H)，3.78-3.93(m，2H)，4.81(t，J＝8.4Hz，1H)，5.54(brd，J＝7.6Hz，1H)，6.96(d，J＝6.9Hz，1H)，7.03(s，1H)，7.07-7.18(m，5H)，7.30-7.37(m，5H)，7.73(brs，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，8.65(brs，1H).

LC/MS(ESI)m/z 588(M+H⁺).

实施例44

N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-羟基-4-苯基-1-哌啶甲酰胺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.57(d，J＝7.1Hz，3H)，1.64-1.74(m，3H)，1.91(td，J＝12.9，4.6Hz，1H)，2.02(td，J＝12.9，4.6Hz，1H)，2.19(s，6H)，3.26(td，J＝12.9，2.2Hz，1H)，3.30(s，2H)，3.34(td，J＝12.9，2.2Hz，1H)，3.56-3.64(m，1H)，3.82(brd，J＝12.9Hz，1H)，3.93(brd，J＝12.9Hz，1H)，4.83(t，J＝8.3Hz，1H)，5.52(brd，J＝7.6Hz，1H)，6.94(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.09-7.45(m，11H)，7.68(brs，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，8.39(brs，1H).

LC/MS(ESI)m/z 554(M+H⁺).

实施例45

N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-甲基苯基)-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 552(M+H⁺).

实施例46

N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-甲氧基苯基)-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 568(M+H⁺).

实施例47

N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-1-二氢吲哚甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 496(M+H⁺).

实施例48

N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 496(M+H⁺).

实施例49

N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(1-萘基)-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 588(M+H⁺).

实施例50

N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(4-氟苯基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 554(M+H⁺).

实施例51

N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(2-氟苯基)-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 556(M+H⁺).

实施例52

N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(2-(三氟甲基)苯基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 604(M+H⁺).

实施例53

N-((1R，2S)-1-(((3-((二乙基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-苯基-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 566(M+H⁺).

实施例54

N-((1R，2S)-1-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-乙氧基苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-苯基-1-哌啶甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.52-1.73(m，5H)，1.80-1.84(m，2H)，2.20(s，6H)，2.64(tt，J＝12.0，3.5Hz，1H)，2.77-2.93(m，2H)，3.32(s，2H)，3.65(dq，J＝7.5，7.3Hz，1H)，3.81-3.93(m，2H)，3.98-4.03(m，1H)，4.10-4.14(m，1H)，4.89(t，J＝7.5Hz，1H)，5.31(d，J＝7.8Hz，1H)，6.68(d，J＝8.3Hz，1H)，6.91(dd，J＝2.2，8.3Hz，1H)，7.05-7.17(m，5H)，7.20-7.33(m，4H)，7.75(d，J＝7.6Hz，1H)，7.96(s，1H)，8.05(s，1H)，8.18(d，J＝2.0Hz，1H).

LC/MS(ESI)m/z 582(M+H⁺).

实施例55

N-((1R，2S)-1-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-异丙氧基苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-苯基-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 596(M+H⁺).

实施例56

N-((1R，2S)-1-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-乙基苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-苯基-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 566(M+H⁺).

实施例57

N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)-2-甲基苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-苯基-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 552(M+H⁺).

实施例58

N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂_-3-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 524(M+H⁺).

实施例59

N-((1R，2S)-1-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-丙氧基苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-苯基-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 596(M+H⁺).

实施例60

N-((1R，2S)-1-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-(三氟甲氧基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-苯基-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 622(M+H⁺).

实施例61

N-((1R，2S)-1-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-苯基-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 612(M+H⁺).

实施例62

N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(2-甲基苯基)-1-哌嗪甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 553(M+H⁺).

实施例63

N-((1R，2S)-1-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-甲氧基苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(2-甲基苯基)-1-哌嗪甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.58(d，J＝7.2Hz，3H)，1.69(s，1H)，2.20(s，6H)，2.31(s，3H)，2.88(t，J＝4.5Hz，4H)，3.31(s，2H)3.46-3.61(m，7H)，4.95(t，J＝8.1Hz，1H)，5.41(d，J＝8.1Hz，1H)，6.66(d，J＝8.3Hz，1H)，6.91-7.04(m，3H)，7.07-7.21(m，5H)，7.33(d，J＝7.5Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.80(d，J＝7.5Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.13(d，J＝1.9Hz，1H).

LC/MS(ESI)m/z 583(M+H⁺).

实施例64

N-((1R，2S)-1-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-乙氧基苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(2-甲基苯基)-1-哌嗪甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 597(M+H⁺).

实施例65

N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(4-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 557(M+H⁺).

实施例66

N-((1R，2S)-1-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-甲氧基苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(4-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 587(M+H⁺).

实施例67

N-((1R，2S)-1-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-乙氧基苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(4-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.58(d，J＝7.4Hz，3H)，2.39(s，6H)，3.00-3.09(m，4H)，3.43-3.66(m，6H)，3.79-3.93(m，2H)，4.86(t，J＝7.5Hz，1H)，5.35(d，J＝7.7Hz，1H)，6.71(d，J＝8.3Hz，1H)，6.84-6.90(m，2H)，6.95-7.01(m，3H)，7.05-7.17(m，3H)，7.32(d，J＝7.9Hz，4H)，7.73(d，J＝7.7Hz，1H)，7.88(s，1H)，8.19-8.20(m，2H).

LC/MS(ESI)m/z 601(M+H⁺).

实施例68

N-((1R，2S)-1-(((2-(二甲基氨基)-5-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-苯基-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 581(M+H⁺).

实施例69

N-((1S，2R)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-苯基-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 538(M+H⁺).

实施例70

N-((1S，2R)-1-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-乙氧基苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-苯基-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 582(M+H⁺).

实施例71

N-((1R，2S)-1-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-苯基-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 606(M+H⁺).

实施例72

N-((1R，2S)-1-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-(1-吡咯烷基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-苯基-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 607(M+H⁺).

实施例73

N-((1R，2S)-1-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-甲氧基苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-苯基-1-哌嗪甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 569(M+H⁺).

实施例74

N-((1R，2S)-1-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-乙氧基苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-苯基-1-哌嗪甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 583(M+H⁺).

实施例75

N-((1R，2S)-1-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-甲氧基苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(2-甲基苯基)-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 582(M+H⁺).

实施例76

N-((1R，2S)-1-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-甲氧基苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-羟基-4-苯基-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 584(M+H⁺).

实施例77

4-(4-氯苯基)-N-((1R，2S)-1-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-甲氧基苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-羟基-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 618(M+H⁺).

实施例78

N-((1R，2S)-1-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-乙氧基苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(2-甲基苯基)-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 596(M+H⁺).

实施例79

N-((1R，2S)-1-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-异丙氧基苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(2-甲基苯基)-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 610(M+H⁺).

实施例80

N-((1R，2S)-1-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-乙基苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(2-甲基苯基)-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 580(M+H⁺).

实施例81

4-环己基-N-((1R，2S)-1-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-甲氧基苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-1-哌嗪甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 575(M+H⁺).

实施例82

4-环己基-N-((1R，2S)-1-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-乙氧基苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-1-哌嗪甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.01-1.30(m，6H)，1.22(t，J＝6.97Hz，3H)，1.56(d，J＝7.35Hz，3H)，1.74-1.90(m，4H)，2.20(s，6H)，2.21-2.29(m，1H)，2.42-2.57(m，4H)，3.24-3.46(m，6H)，3.55-3.69(m，1H)，3.74-3.96(m，2H)，4.87(t，J＝7.44Hz，1H)，5.27(d，J＝7.72Hz，1H)，6.69(d，J＝8.29Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.29，2.07Hz，1H)，7.01-7.20(m，3H)，7.31(d，J＝7.91Hz，1H)，7.74(d，J＝7.72Hz，1H)，7.92(s，1H)8.04(s，1H)，8.17(d，J＝1.88Hz，1H).

LC/MS(ESI)m/z 589(M+H⁺).

实施例83

N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(2-(三氟甲基)苯基)-1-哌啶甲酰胺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.58(d，J＝8.1Hz，3H)，1.66-1.78(m，4H)，2.20(s，6H)，2.85-2.96(m，2H)，3.06-3.09(m，1H)，3.30(s，2H)，3.54-3.62(m，1H)，4.02-4.17(m，2H)，4.85(t，J＝8.3Hz，1H)，5.36(d，J＝8.1Hz，1H)，6.96-7.37(m，9H)，7.48-7.52(m，2H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.81(d，J＝7.8Hz，1H)，8.19(s，1H).

LC/MS(ESI)m/z：606(M+H⁺)

实施例84

N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(2-甲氧基苯基)-1-哌啶甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.50(d，J＝7.3Hz，3H)，1.57(s，6H)，1.89-2.09(m，4H)，2.60(s，3H)，2.58-2.64(m，1H)3.26-3.36(m，2H)，3.58-3.83(m，3H)，3.62(s，2H)，4.84(dd，J＝8.3，5.4Hz，1H)，5.04(d，J＝8.3Hz，1H)，7.04-7.37(m，13H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，8.10(s，1H).

LC/MS(ESI)m/z：568(M+H⁺)

实施例85

N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-羟基-4-(2-甲基苯基)-1-哌啶甲酰胺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.56(d，J＝7.1Hz，3H)，1.92-2.14(m，4H)，2.18(s，6H)，2.60(s，3H)，3.16-3.42(m，5H)，3.55-3.62(m，1H)，3.86(dd，J＝44.6，12.8Hz，2H)，4.83(t，J＝8.3Hz，1H)，5.47(d，J＝7.8Hz，1H)，6.94-7.26(m，9H)，7.31-7.35(m，2H)，7.62(s，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，2H)，8.32(s，1H).

LC/MS(ESI)m/z：568(M+H⁺)

实施例86

N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(2-乙基苯基)-1-哌啶甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，1.58(d，J＝7.1Hz，3H)，1.61-1.72(m，4H)，2.20(s，6H)，2.69(q，J＝7.4Hz，2H)，2.82-2.96(m，3H)，3.30(s，2H)，3.58-3.63(m，1H)，4.02-4.19(m，2H)，4.84(t，J＝8.2Hz，1H)，5.42(d，J＝7.8Hz，1H)，6.95-7.21(m，11H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.80(d，J＝8.1Hz，1H)，8.30(s，1H).

LC/MS(ESI)m/z：566(M+H⁺)

实施例87

N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-羟基-4-(1，3-噻唑-2-基)-1-哌啶甲酰胺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm：1.33(d，J＝7.1Hz，3H)，1.64-2.03(m，4H)，3.07-3.16(m，2H)，3.36(br，1H)，3.51-3.59(m，3H)，4.45(t，J＝7.4Hz，1H)，6.08(br，1H)，6.38(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95-7.06(m，2H)，7.15(d，J＝2.0Hz，1H)，7.33(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(d，J＝3.3Hz，1H)，7.72(d，J＝3.3Hz，1H)，10.82(s，1H).

LC/MS(ESI)m/z：429(M+H⁺)

实施例88

N-((1R，2S)-1-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-1-哌啶甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.59(d，J＝6.8Hz，3H)，1.72-1.85(m，2H)，2.17(s，6H)，2.04-2.24(m，2H)，3.30-3.36(m，5H)，3.67-3.72(m，1H)，3.82-3.88(m，2H)，4.78-4.83(m，1H)，5.98(br，1H)，6.81-6.87(m，2H)，7.00-7.28(m，7H)，7.71(d，J＝3.2Hz，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，8.20(brs 1H)，9.05(brs，1H).

LC/MS(ESI)m/z：561(M+H⁺)

实施例89

N-((1R，2S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(((2-(三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基)氨基)羰基)丙基)-4-苯基-1-哌啶甲酰胺

将(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(((4-苯基-1-哌啶基)羰基)氨基)丁酸(304mg)，2-(三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺(105.7mg)，WSC(220mg)和HOBt(150mg)溶解于乙腈(2mL)-THF(2mL)中的混合溶液于室温搅拌16小时。反应溶液经乙酸乙酯(2mL)稀释，随后加入饱和碳酸钠水溶液(2mL)-水(2mL)，并对混合物进行萃取。萃取液经柱色谱纯化(氨基丙基硅胶：5g，展开剂：乙酸乙酯)。随后，用Mega Bond Elute(商品名，SiO₂，5g，展开剂：己烷/乙酸乙酯＝10/1至1/1)对得到的残留物再纯化，得到该标题化合物，为白色非晶粉末(350mg，产率79％)。

LC/MS(ESI)m/z 632(M+H⁺).

实施例90和91所说明的下列化合物根据与实施例89相同的方法合成。

实施例90

N-((1R，2S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(((2-(三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基)氨基)羰基)丙基)-4-(2-甲基苯基)-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z：646(M+H⁺)

实施例91

4-(4-氟苯基)-N-((1R，2S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(((2-(三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基)氨基)羰基)丙基)-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z：650(M+H⁺)

实施例92

N-((1R，2S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-((1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基氨基)羰基)丙基)-4-苯基-1-哌啶甲酰胺

于室温，将10％碳酸钾水溶液(6mL)加入N-((1R，2S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(((2-(三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基)氨基)羰基)丙基)-4-苯基-1-哌啶甲酰胺(304mg)的甲醇(15mL)溶液中，并将该混合物搅拌16小时。待反应结束后，蒸发除去甲醇。在残留物中加入水，通过过滤收集沉淀，经水洗涤并干燥得到该标题化合物，为白色粉末(282mg，产率95％)。

LC/MS(ESI)m/z 536(M+H⁺).

实施例93和94所说明的下列化合物根据与实施例92相同的方法合成。

实施例93

N-((1R，2S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-((1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基氨基)羰基)丙基)-4-(2-甲基苯基)-1-哌啶甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.57(d，J＝7.1Hz，3H)，1.62-1.76(m，2H)，2.14-2.19(m，2H)，2.34(s，3H)，2.66(t，J＝5.6Hz，2H)，2.82-2.93(m，3H)，3.00-3.11(m，3H)，3.51-3.59(m，1H)，3.75-3.84(m，2H)，4.03(dt，J＝13.0Hz，1H)，4.17(d，J＝13.0Hz，1H)，4.87(t，J＝8.3Hz，1H)，5.43(d，J＝8.3Hz，1H)，6.71-6.73(m，2H)，6.84(d，J＝8.5Hz，1H)，7.08-7.21(m，7H)，7.35(d，J＝7.8Hz，1H)，7.78-7.80(m，2H)，8.33(br，1H).

LC/MS(ESI)m/z：550(M+H⁺)

实施例94

4-(4-氟苯基)-N-((1R，2S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-((1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基氨基)羰基)丙基)-1-哌啶甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.48-1.83(m，4H)，1.57(d，J＝7.3Hz，3H)，2.61-2.68(m，3H)，2.81-2.94(m，3H)，3.06(t，J＝6.0Hz，2H)，3.47-3.55(m，1H)，3.84(s，2H)，4.01-4.47(m，2H)，4.84(t，J＝8.3Hz，1H)，5.36(d，J＝8.3Hz，1H)，6.67-6.72(m，2H)，6.87(d，J＝8.1Hz，1H)，6.96-7.02(m，2H)，7.10-7.30(m，5H)，7.36(d，J＝8.1Hz，2H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，8.10(s，1H).

LC/MS(ESI)m/z：554(M+H⁺)

实施例95

N-((1R，2S)-1-(((5-(2-氨基乙基)-2-甲氧基苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-苯基-1-哌啶甲酰胺

将(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(((4-苯基-1-哌啶基)羰基)氨基)丁酸(164mg)，N-[2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺(98mg)，WSC(102mg)和HOBt(86mg)溶解于乙腈(0.8mL)-THF(0.8mL)中的混合溶液于室温搅拌2天。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。萃取液经过硅胶层过滤并浓缩。

残留物用THF(6.0mL)溶解后加入10％碳酸钾水溶液(2.0mL)。混合溶液于室温搅拌过夜。将反应溶液浓缩并蒸发除去有机溶剂。由此获得的沉淀物经过滤收集，用水洗涤和干燥后，得到该标题化合物(205mg，产率93％)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.43-1.75(m，4H)，1.57(d，J＝7.2Hz，3H)1.78-1.90(m，2H)2.58-2.73(m，3H)2.80-2.97(m，4H)3.50-3.65(m，1H)3.54(s，3H)4.01-4.19(m，2H)4.94(t，J＝7.9Hz，1H)5.33-5.43(m，1H)6.63(d，J＝8.3Hz，1H)6.75-6.80(m，1H)7.03-7.25(m，6H)7.31(t，J＝7.3Hz，3H)7.77-7.85(m，2H)8.07(s，1H)8.19(s，1H).

LC/MS(ESI)m/z：554(M+H⁺)

实施例96

N-((1R，2S)-1-(((5-(2-氨基乙基)-2-甲氧基苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(2-甲基苯基)-1-哌啶甲酰胺

该标题化合物采用与实施例95相同的方法获得。

LC/MS(ESI)m/z：568(M+H⁺)

下列实施例97到100中描述的化合物采用与实施例1相同的方法制备。

实施例97

{3-[((2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-{[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]氨基}丁酰基)氨基]苄基}甲基氨基甲酸叔丁酯

LC/MS(ESI)m/z 624(M+H⁺).

实施例98

环丙基{3-[((2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-{[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]氨基}丁酰基)氨基]苄基}氨基甲酸叔丁酯

LC/MS(ESI)m/z 650(M+H⁺).

实施例99

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 602(M+H⁺).

实施例100

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 616(M+H⁺).

实施例101

N-{(1R，2S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂_-7-基氨基)羰基]丙基}-4-苯基哌啶-1-甲酰胺

将(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-{[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]氨基}丁酸(426mg)，3-(三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂_-7-胺(258mg)，WSC(297mg)和HOBt(207mg)溶解于乙腈(2mL)-THF(2mL)中的混合溶液于室温搅拌16小时。在反应溶液中加入饱和碳酸钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥(MgSO₄)后，减压蒸发除去其中的溶剂。残留物经过硅胶柱色谱纯化(展开剂：己烷/乙酸乙酯＝7/3-2/3-1/4)。于室温，在所得残留物的甲醇(25mL)溶液中加入10％碳酸钾水溶液(9mL)，并将混合溶液搅拌16小时。待反应结束后，蒸发除去甲醇。在残留物中加入水，得到的沉淀物经过滤收集，用水洗涤和干燥后得到该标题化合物，为白色粉末(339mg，产率62％)。

LC/MS(ESI)m/z 550(M+H⁺).

下列实施例102到107中描述的化合物采用与实施例101相同的方法制备。

实施例102

N-{(1R，2S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)羰基]丙基}-4-苯基哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 537(M+H⁺).

实施例103

4-苯甲酰基-N-{(1R，2S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)羰基]丙基}哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 565(M+H⁺).

实施例104

1-苯甲酰基-N-{(1R，2S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)羰基]丙基}哌啶-4-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 564(M+H⁺).

实施例105

4-(4-氟苯氧基)-N-{(1R，2S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)羰基]丙基}哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 570(M+H⁺).

实施例106

N-{(1R，2S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)羰基]丙基}-4-苯基环己烷甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 535(M+H⁺).

实施例107

N-[(1R，2S)-1-[(2，3-二氢-1H-异氮茚-5-基氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 522(M+H⁺).

实施例108

N-((1R，2S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-{[(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基]羰基}丙基)-4-苯基哌啶-1-甲酰胺

于室温，在N-{(1R，2S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)羰基]丙基}-4-苯基哌啶-1-甲酰胺(134mg)的乙醇(1.5mL)中加入30％的甲醛水溶液(24mg)，并搅拌混合溶液10分钟。随后室温加入三乙酰氧基硼氢化钠(64mg)，并搅拌该混合物1小时。待反应结束后，将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。萃取液经过硅胶层过滤并浓缩。得到的残留物用二异丙醚-己烷洗涤后干燥得到该标题化合物(114mg，产率83％)。

LC/MS(ESI)m/z 550(M+H⁺).

下列实施例109到115中描述的化合物采用与实施例108相同的方法制备。

实施例109

N-((1R，2S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-{[(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基]羰基}丙基)-4-(2-甲基苯基)哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 564(M+H⁺).

实施例110

N-((1R，2S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-{[(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基]羰基}丙基)-4-苯基哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 551(M+H⁺).

实施例111

4-苯甲酰基-N-((1R，2S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-{[(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基]羰基}丙基)哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 579(M+H⁺).

实施例112

1-苯甲酰基-N-((1R，2S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-{[(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基]羰基}丙基)哌啶-4-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 578(M+H⁺).

实施例113

4-(4-氟苯氧基)-N-((1R，2S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-{[(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基]羰基}丙基)哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 584(M+H⁺).

实施例114

N-((1R，2S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-{[(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂_-7-基)氨基]羰基}丙基)-4-苯基哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 564(M+H⁺).

实施例115

N-((1R，2S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-{[(2-甲基-2，3-二氢-1H-异氮茚-5-基)氨基]羰基}丙基)-4-苯基哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 536(M+H⁺).

实施例116

N-{(1R，2S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[({3-[(甲氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]丙基}-4-苯基哌啶-1-甲酰胺

于室温，在{3-[((2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-{[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]氨基}丁酰基)氨基]苄基}甲基氨基甲酸叔丁酯(0.63g)的二噁烷(2mL)溶液中加入4N盐酸-二噁烷(1mL)，并搅拌该混合溶液2小时。经减压蒸发除去其中的溶剂，将残留物通过HPLC(乙腈/水＝10/90-100/0，含0.1％三氟乙酸)纯化。将所得组分浓缩，并将残留物溶解于乙腈中。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液。产生的沉淀物经过滤收集并减压干燥得到该标题化合物(39.5mg，产率7.5％)。

LC/MS(ESI)m/z 524(M+H⁺).

下列实施例117中描述的化合物采用与实施例106相同的方法制备。

实施例117

N-[(1R，2S)-1-[({3-[(环丙基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 550(M+H⁺).

实施例118

N-[(1R，2S)-1-[({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-1-苯基哌啶-4-甲酰胺

将(2R，3S)-2-氨基-N-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-3-(1H-吲哚-3-基)丁酰胺二盐酸盐(42mg)，1-苯基哌啶-4-甲酸(25mg)，三乙胺(0.033mL)，WSC(35mg)和HOBt(24mg)溶解于乙腈(0.5mL)-THF(0.5mL)中的混合溶液于室温搅拌16小时。反应溶液经乙酸乙酯稀释后，加入饱和碳酸钠溶液，随后对该混合物萃取。萃取液经柱色谱(氨基丙基硅胶，展开剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1-1/4)纯化。得到的残留物经过二氯甲烷-乙醚洗涤后形成该标题化合物(17mg，产率27％)，为白色粉末。

LC/MS(ESI)m/z 538(M+H⁺).

下列实施例119到120中描述的化合物采用与实施例118相同的方法制备。

实施例119

反式-N-[(1R，2S)-1-[({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基环己烷甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 537(M+H⁺).

实施例120

N-[(1R，2S)-1-[({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]联苯-4-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 531(M+H⁺).

实施例121

(2R，3S)-N-[3-(氨基甲基)苯基]-2-{[3-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)丙酰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丁酰胺

于室温，在(3-{[(2R，3S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丁酰基]氨基}苄基)氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.26mmol)和3-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)丙酸(65mg)，WSC(72mg)以及HOBt(50mg)的混合物中加入THF(1.0mL)和乙腈(1.0mL)，并搅拌16小时。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并对混合物进行萃取。将有机层经过氨基丙基硅胶层过滤后并减压浓缩得到(3-{[(2R，3S)-2-{[3-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)丙酰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丁酰基]氨基}苄基)氨基甲酸叔丁酯(150mg)。该所得残留物(145mg)用二噁烷(1.0mL)溶解，并加入4N盐酸-二噁烷溶液(1.0mL)，于室温搅拌该混合物30分钟。随后，该反应溶液用乙酸乙酯稀释，并经过滤收集生成的沉淀物。残留物经HPLC(乙腈/水＝10/90-100/0，含0.1％三氟乙酸)纯化后得到该标题化合物(47mg，产率38％)，为淡黄色粉末。

LC/MS(ESI)m/z 566(M+H⁺).

实施例122

(2R，3S)-2-{[3-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)丙酰基]氨基}-N-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-3-(1H-吲哚-3-基)丁酰胺

于室温，在(2R，3S)-N-[3-(氨基甲基)苯基]-2-{[3-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)丙酰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丁酰胺(27mg)和30％甲醛水溶液(9mg)在甲醇(0.5mL)中的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(22mg)，将混合物搅拌4小时。随后在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(0.5mL)，接着用水稀释该混合物。过滤收集产生的沉淀物并干燥，得到该标题化合物(20mg，产率72％)，为淡黄色粉末。

LC/MS(ESI)m/z 594(M+H⁺).

实施例123

(2R，3S)-N-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-3-(1H-吲哚-3-基)-2-{[(4-苯基环己基)甲基]氨基}丁酰胺

将(2R，3S)-2-氨基-N-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-3-(1H-吲哚-3-基)丁酰胺(175mg)，4-苯基环己烷甲醛(104mg)和乙醇(2mL)的混合物于室温搅拌1小时。在相同温度下加入三乙酰氧基硼氢化钠(127mg)，随后再搅拌该混合物12小时。接着，在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并浓缩该混合物。残留物经乙酸乙酯萃取后，干燥(MgSO₄)，并浓缩。将残留物经过氨基丙基硅胶柱色谱(展开剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到该标题化合物(110mg，产率46％)，为无色非晶粉末。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：0.70-1.77(m，9H)，1.33(d，J＝6.8Hz，3H)，2.14-2.32(m，3H)，2.27(s，6H)，3.39-3.48(m，2H)，3.65(d，J＝3.7Hz，1H)，3.95-4.01(m，1H)，7.07-7.30(m，9H)，7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38(d，J＝8.1Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.87(d，J＝7.6Hz，1H)，8.09(s，1H)，9.59(s，1H).

LC/MS(ESI)m/z 523(M+H⁺).

下列实施例124中描述的化合物采用与实施例123相同的方法制备。

实施例124

(2R，3S)-N-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-3-(1H-吲哚-3-基)-2-{[(1-苯基哌啶-4-基)甲基]氨基}丁酰胺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：0.70-1.45(m，4H)，1.33(d，J＝7.1Hz，3H)，2.09(dt，J＝12.0，2.6Hz，1H)，2.19-2.34(m，4H)，2.27(s，6H)，2.45(dt，J＝12.0，2.6Hz，1H)，3.33-3.50(m，4H)，3.67(d，J＝3.7Hz，1H)，3.95-4.02(m，1H)，6.78-6.83(m，3H)，7.05-7.09(m，2H)，7.14-7.23(m，4H)，7.31(t，J＝7.8Hz，1H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.67(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.85(d，J＝7.8Hz，1H)，8.09(s，1H)，9.51(s，1H).

LC/MS(ESI)m/z 524(M+H⁺).

下列实施例125到126中描述的化合物采用与实施例1相同的方法制备。

实施例125

4-({[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.47(s，9H)，1.56(d，J＝7.3Hz，3H)，2.20(s，6H)，3.21-3.47(m，11H)，3.56-3.67(m，1H)，3.79-3.96(m，1H)，4.86(dd，J＝7.5Hz，1H)，5.29(d，J＝7.8Hz，1H)，6.69(d，J＝8.3Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.04-7.35(m，4H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.86(s，1H)，8.04(s，1H)，8.17(d，J＝2.2Hz，1H).

实施例126

4-({[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.47(s，9H)，1.55(d，J＝7.3Hz，3H)，2.21(s，6H)，3.29-3.57(m，11H)，3.54(s，3H)，4.90(t，J＝8.1Hz，1H)，5.38(d，J＝8.1Hz，1H)，6.65(d，J＝8.3Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.02-7.19(m，3H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，8.10(d，J＝2.2Hz，1H)，8.20(s，1H).

实施例127

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-甲酰胺

将4-({[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.1g)和三氟乙酸(15mL)混合，并于室温中将该混合物搅拌12小时。反应溶液经浓缩后，残留物与饱和碳酸氢钠水溶液混合。混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥(MgSO₄)并减压浓缩，其残留物经硅胶柱色谱得到该标题化合物(250mg，产率27％)，为无色晶体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.57(d，J＝7.3Hz，3H)，2.30(s，6H)，2.77-2.88(m，4H)，3.22-3.40(m，4H)，3.45(s，2H)，3.56-3.67(m，1H)，3.78-3.95(m，2H)，4.86(t，J＝7.5Hz，1H)，5.26(d，J＝7.8Hz，1H)，6.70(d，J＝8.3Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.03-7.11(m，4H)，7.15(t，J＝7.6Hz，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.08(s，1H)，8.19(d，J＝2.0Hz，1H).

LC/MS(ESI)m/z 507(M+H⁺).

实施例128

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-甲酰胺二盐酸盐

将4-({[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(710mg)用乙酸乙酯(6mL)溶解，并于室温加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液。混合物搅拌30分钟。生成的沉淀物经过滤收集，并减压干燥得到该标题化合物(680mg，产率100％)，为无色晶体。

LC/MS(ESI)m/z 493(M+H⁺)-2HCl.

实施例129

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-甲酰胺(80mg，0.157mmol)和4-氟苯甲酸(26mg，0.188mmol)用THF(0.5mL)-乙腈(0.5mL)混合溶液溶解，并加入WSC(41mg，0.21mmol)和HOBt(34mg，0.22mmol)。混合物于室温搅拌12小时。随后在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。接着，将萃取液干燥(MgSO₄)，减压浓缩。残留物采用Megabond Elute(商品名)(NH2)(乙酸乙酯/乙醇＝20/1)纯化，得到该标题化合物(80mg，产率81％)，为非晶粉末。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.23(t，J＝6.4Hz，3H)，1.56(d，J＝6.6Hz，3H)，2.20(s，6H)，3.32-3.65(m，12H)，3.84-3.91(m，2H)，4.85(t，J＝7.5Hz，1H)，5.43(d，J＝6.8Hz，1H)，6.69(d，J＝7.8Hz，1H)，6.92(d，J＝7.6Hz，1H)，7.02-7.40，(m，8H)，7.70(d，J＝7.1Hz，1H)，7.85(s，1H)，8.17(s，1H)，8.31(s，1H).

LC/MS(ESI)m/z 629(M+H⁺).

下列实施例130到131中描述的化合物采用与实施例129相同的方法制备。

实施例130

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(吡啶-3-基羰基)哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.56(d，J＝7.1Hz，3H)，2.20(s，6H)，3.32-3.93(m，13H)，4.85(t，J＝7.5Hz，1H)，5.43(d，J＝7.5Hz，1H)，6.69(d，J＝8.3Hz，1H)，6.92-7.40(m，6H)，6.68-7.76(m，2H)，7.87(s，1H)，8.16(s，1H)，8.31(s，1H)，8.65-8.69(m，2H).

LC/MS(ESI)m/z 612(M+H⁺).

实施例131

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(2-呋喃甲酰)哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.57(d，J＝7.3Hz，3H)，2.21(s，6H)，3.26-3.97(m，13H)，4.87(t，J＝7.5Hz，1H)，5.39(d，J＝7.6Hz，1H)，6.50(dd，J＝3.4，1.7Hz，1H)，6.70(d，J＝8.3Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，6.99-7.21(m，6H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.88(s，1H).

LC/MS(ESI)m/z 601(M+H⁺).

实施例132

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-甲酰胺二盐酸盐(120mg，0.26mmol)，4-氟苯甲酸(40mg，0.28mmol)和三乙胺(0.1mL)用THF(1.0mL)-乙腈(1.0mL)混合溶液溶解，随后加入WSC(67mg，0.35mmol)和HOBt(55mg，0.36mmol)。混合物于室温搅拌12小时。随后，在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥(MgSO₄)并减压浓缩。残留物经过Megabond Elute(商品名)(NH2)(展开剂：乙酸乙酯/乙醇＝20/1)纯化得到该标题化合物(55mg，产率35％)，为非晶粉末。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.56(d，J＝7.1Hz，3H)，2.20(s，6H)，3.22-3.88(m，14H)，4.90(t，J＝8.1Hz，2H)，5.43(s，2H)，6.66(d，J＝8.1Hz，1H)，6.93(d，J＝8.3Hz，1H)，7.03-7.36(m，5H)，7.42(dd，J＝8.1，5.6Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，8.05-8.17(m，J＝2.0Hz，2H).

LC/MS(ESI)m/z 615(M+H⁺).

下列实施例133到134中描述的化合物采用与实施例132相同的方法制备。

实施例133

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(吡啶-3-基羰基)哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.56(d，J＝7.3Hz，3H)，2.20(s，6H)，3.24-3.93(m，14H)，4.90(t，J＝8.1Hz，1H)，5.43(d，J＝8.1Hz，1H)，6.66(d，J＝8.3Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.03-7.36(m，5H)，7.39(dd，J＝7.6，4.6Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.72-7.79(m，2H)，8.11(d，J＝2.0Hz，1H)，8.61-8.74(m，2H).

LC/MS(ESI)m/z 598(M+H⁺).

实施例134

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(2-呋喃甲酰)哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.57(d，J＝7.1Hz，3H)，2.19-2.20(m，6H)，3.31(s，2H)，3.40-3.58(m，9H)，3.81(s，3H)，4.92(t，J＝8.1Hz，1H)，5.39(d，J＝7.8Hz，1H)，6.50(dd，J＝3.4，1.7Hz，1H)，6.66(d，J＝8.3Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.02-7.31(m，5H)，7.34(d，J＝8.1Hz，1H)，7.51(d，J＝1.2Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.12(d，J＝2.2Hz，1H).

LC/MS(ESI)m/z 587(M+H⁺).

实施例135

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-3-氧代-4-苯基哌嗪-1-甲酰胺

5-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙氧基苯胺二盐酸盐(58mg，0.216mmol)用THF(1.0mL)-乙腈(1.0mL)的混合溶液溶解，并加入三乙胺(0.07mL)。室温搅拌该混合物30分钟。随后，在反应溶液中加入(2R，3S)-2-({[(2-苯胺基乙基)(羧基甲基)氨基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸(100mg，0.238mmol)，WSC(52mg，0.27mmol)和HOBt(43mg，0.28mmol)，并于室温将该混合物搅拌12小时。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥(MgSO₄)，并减压浓缩。残留物经过Megabond Elute(商品名)(NH2)(展开剂：氯仿/乙醇＝9/1)纯化后得到该标题化合物(10mg，产率7％)，为无色晶体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.25(t，J＝7.0Hz，3H)，1.57(d，J＝7.1Hz，3H)，2.21(s，6H)，3.33(s，2H)，3.60-3.99(m，7H)，4.10(d，J＝12.9Hz，1H)，4.21(d，J＝12.9Hz，1H)，4.86(t，J＝7.5Hz，1H)，5.35(d，J＝7.6Hz，1H)，6.70(d，J＝8.3Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.00-7.21(m，3H)，7.23-7.46(m，6H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.92(s，1H)，8.13-8.27(m，2H).

LC/MS(ESI)m/z 597(M+H⁺).

实施例136

4-(4-氯苯基)-N-[(1R，2S)-1-[({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-甲酰胺

将(2R，3S)-2-({[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸(220mg，0.500mmol)，3-二甲基氨基甲基苯胺(90.1mg，0.600mmol)，WSC(115mg，0.600mmol)，HOBt(91.9mg，0.600mmol)，THF(1mL)和乙腈(1mL)的混合物室温搅拌2小时。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)和水(10mL)，并进一步将混合物搅拌10分钟。产生的晶体经过滤收集并干燥后，用THF溶解。该溶液经过氨基丙基硅胶层并减压浓缩。残留物用THF重结晶得到该标题化合物，为无色结晶粉末(229mg，产率80％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.32(d，J＝7.2Hz，3H)，2.11(s，6H)，3.02-3.14(m，4H)，3.28(s，2H)，3.42-3.66(m，5H)，4.64(t，J＝8.7Hz，1H)，6.65(d，J＝8.7Hz，1H)，6.88(d，J＝7.5Hz，1H)，6.91-7.04(m，4H)，7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，7.22-7.29(m，4H)，7.33-7.39(m，2H)，7.60(d，J＝7.5Hz，1H)，9.81(s，1H)，10.80(d，J＝1.9Hz，1H).

LC/MS(ESI)m/z 573(M+H⁺).

下列实施例137到158中描述的化合物采用与实施例136相同的方法制备。

实施例137

4-(2-氯苯基)-N-[(1R，2S)-1-[({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.33(d，J＝7.0Hz，3H)，2.10(s，6H)，2.84-2.96(m，4H)，3.27(s，2H)，3.43-3.56(m，4H)，3.58-3.67(m，1H)，4.65(t，J＝8.6Hz，1H)，6.59(d，J＝8.6Hz，1H)，6.89(d，J＝7.4Hz，1H)，6.93-6.98(m，1H)，7.00-7.16(m，4H)，7.25-7.44(m，6H)，7.61(d，J＝7.7Hz，1H)，9.81(s，1H)，10.81(d，J＝1.3Hz，1H).

LC/MS(ESI)m/z 573(M+H⁺).

实施例138

4-(2-氯苯基)-N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.58(d，J＝7.2Hz，3H)，2.21(s，6H)，2.93-3.05(m，4H)，3.32(s，2H)，3.45-3.69(m，5H)，3.80-3.96(m，2H)，4.90(t，J＝7.4Hz，1H)，5.36(d，J＝7.7Hz，1H)，6.69(d，J＝8.3Hz，1H)，6.93(dd，J＝2.1，8.3Hz，1H)，6.97-7.03(m，2H)，7.06-7.09(m，2H)，7.13-7.18(m，1H)，7.20-7.26(m，1H)，7.32(d，J＝7.5Hz，1H)，7.37(dd，J＝1.6，8.2Hz，1H)，7.75(d，J＝7.7Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.06(brs，1H)，8.18(d，J＝1.9Hz，1H).

LC/MS(ESI)m/z 617(M+H⁺).

实施例139

N-[(1R，2S)-1-[({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.32(d，J＝7.2Hz，3H)，2.10(s，6H)，2.20(s，3H)，2.95-3.07(m，4H)，3.26(s，2H)，3.41-3.66(m，5H)，4.64(t，J＝8.6Hz，1H)，6.63(d，J＝8.6Hz，1H)，6.84-7.06(m，7H)，7.13(t，J＝7.7Hz，1H)，7.26(d，J＝7.9Hz，1H)，7.29(d，J＝2.3Hz，1H)，7.33-7.38(m，2H)，7.60(d，J＝7.7Hz，1H)，9.81(s，1H)，10.79(d，J＝2.3Hz，1H).

LC/MS(ESI)m/z 553(M+H⁺).

实施例140

N-[(1R，2S)-1-[({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.32(d，J＝7.0Hz，3H)，2.11(s，6H)，3.19-3.31(m，6H)，3.44-3.67(m，5H)，4.65(t，J＝8.7Hz，1H)，6.67(d，J＝8.7Hz，1H)，6.87-7.04(m，3H)，7.06-7.16(m，3H)，7.26(d，J＝7.9Hz，1H)，7.29(d，J＝2.3Hz，1H)，7.34-7.38(m，2H)，7.49-7.53(m，2H)，7.60(d，J＝7.7Hz，1H)，9.82(s，1H)，10.79(d，J＝2.3Hz，1H).

LC/MS(ESI)m/z 607(M+H⁺).

实施例141

N-[(1R，2S)-1-[({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.32(d，J＝7.2Hz，1H)，2.10(s，6H)，2.89-3.00(m，4H)，3.26(s，2H)，3.41-3.66(m，5H)，3.69(s，3H)，4.64(t，J＝8.7Hz，1H)，6.62(d，J＝8.7Hz，1H)，6.80-6.85(m，2H)，6.87-6.97(m，4H)，6.99-7.04(m，1H)，7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，7.26(d，J＝7.9Hz，1H)，7.29(d，J＝2.3Hz，1H)，7.33-7.38(m，2H)，7.60(d，J＝7.7Hz，1H)，9.81(s，1H)，10.80(d，J＝2.3Hz，1H).

LC/MS(ESI)m/z 569(M+H⁺).

实施例142

N-[(1R，2S)-1-[({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(2-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.32(d，J＝7.0Hz，3H)，2.10(s，6H)，2.88-3.00(m，4H)，3.27(s，2H)，3.43-3.67(m，5H)，4.65(t，J＝8.5Hz，1H)，6.61(d，J＝8.5Hz，1H)，6.87-7.18(m，8H)，7.26(d，J＝7.9Hz，1H)，7.30(d，J＝2.3Hz，1H)，7.35-7.38(m，2H)，7.61(d，J＝7.7Hz，1H)，9.81(s，1H)，10.80(d，J＝2.3Hz，1H).

LC/MS(ESI)m/z 557(M+H⁺).

实施例143

N-[(1R，2S)-1-[({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.58(d，J＝7.0Hz，3H)，2.19(s，6H)，2.29(s，3H)，2.72-2.85(m，4H)，3.24-3.33(m，2H)，3.43-3.62(m，5H)，4.83(t，J＝8.5Hz，1H)，5.53(d，J＝8.1Hz，1H)，6.81-6.98(m，6H)，7.08-7.15(m，3H)，7.16-7.21(m，1H)，7.35(d，J＝7.9Hz，1H)，7.56(brs，1H)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H)，8.39(brs，1H).

LC/MS(ESI)m/z 571(M+H⁺).

实施例144

4-(3-氯苯基)-N-[(1R，2S)-1-[({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.32(d，J＝7.2Hz，3H)，2.10(s，6H)，3.07-3.19(m，4H)，3.26(s，2H)，3.41-3.56(m，4H)，3.56-3.67(m，1H)，4.64(t，J＝8.6Hz，1H)，6.66(d，J＝8.6Hz，1H)，6.80(dd，J＝1.2，7.8Hz，1H)，6.87-7.04(m，5H)，7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，7.19-7.29(m，3H)，7.33-7.38(m，2H)，7.60(d，J＝7.7Hz，1H)，9.81(s，1H)，10.80(d，J＝1.7Hz，1H).

LC/MS(ESI)m/z 573(M+H⁺).

实施例145

4-(3-氯苯基)-N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.58(d，J＝7.4Hz，3H)，2.20(s，6H)，3.08-3.20(m，4H)，3.32(s，2H)，3.41-3.68(m，5H)，3.79-3.96(m，2H)，4.88(t，J＝7.5Hz，1H)，5.37(d，J＝7.9Hz，1H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，6.76(ddd，J＝0.9，2.2，8.4Hz，1H)，6.82-6.86(m，2H)，6.93(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，7.05-7.21(m，4H)，7.32(d，J＝7.9Hz，1H)，7.73(d，J＝7.9Hz，1H)，7.87(s，1H)，8.06(brs，1H)，8.17(d，J＝2.1Hz，1H).

LC/MS(ESI)m/z 617(M+H⁺).

实施例146

N-[(1R，2S)-1-[({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.32(d，J＝7.2Hz，1H)，2.15(s，6H)，3.08-3.20(m，4H)，3.32(s，2H)，3.42-3.67(m，5H)，4.64(t，J＝8.6Hz，1H)，6.53-6.59(m，1H)，6.67(d，J＝8.9Hz，1H)，6.74-6.80(m，2H)，6.89-6.97(m，2H)，6.98-7.04(m，1H)，7.12-7.29(m，4H)，7.35(d，J＝8.3Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.60(d，J＝7.5Hz，1H)，9.83(s，1H)，10.80(d，J＝1.9Hz，1H).

LC/MS(ESI)m/z 557(M+H⁺).

实施例147

N-[(1R，2S)-1-[({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟-2-甲酰苯基)哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.33(d，J＝7.0Hz，3H)，2.15(s，6H)，2.90-2.98(m，4H)，3.33(s，2H)，3.48-3.67(m，5H)，4.65(t，J＝8.7Hz，1H)，6.65(d，J＝8.5Hz，1H)，6.89-7.04(m，3H)，7.15(t，J＝7.7Hz，1H)，7.25-7.53(m，7H)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，9.83(s，1H)，10.27(d，J＝3.0Hz，1H)，10.80(d，J＝2.1Hz，1H).

LC/MS(ESI)m/z 585(M+H⁺).

实施例148

4-(环丙基甲基)-N-[(1R，2S)-1-[({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：0.04-0.09(m，2H)，0.43-0.48(m，2H)，0.75-0.88(m，1H)，1.30(d，J＝7.0Hz，3H)，2.10(s，6H)，2.16(d，J＝6.4Hz，2H)，2.30-2.42(m，4H)，3.27-3.40(m，6H)，3.54-3.64(m，1H)，4.61(t，J＝8.5Hz，1H)，6.44(d，J＝8.7Hz，1H)，6.88(d，J＝7.5Hz，1H)，6.92-6.96(m，1H)，6.99-7.04(m，1H)，7.13(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25-7.28(m，2H)，7.34-7.37(m，2H)，7.59(d，J＝7.7Hz，1H)，9.78(s，1H)，10.79(d，J＝1.7Hz，1H).

LC/MS(ESI)m/z 517(M+H⁺).

实施例149

4-(环丙基甲基)-N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：0.08-0.13(m，2H)，0.50-0.56(m，2H)，0.78-0.92(m，1H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)，1.56(d，J＝7.4Hz，3H)，2.20(s，6H)，2.25(d，J＝6.6Hz，2H)，2.41-2.54(m，4H)，3.32-3.47(m，6H)，3.57-3.66(m，1H)，3.78-3.95(m，2H)，4.87(t，J＝7.4Hz，1H)，5.29(d，J＝7.7Hz，1H)，6.68(d，J＝8.3Hz，1H)，6.92(dd，J＝1.9，8.3Hz，1H)，7.05-7.17(m，3H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.73(d，J＝7.7Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.07(s，1H)，8.17(d，J＝1.9Hz，1H).

LC/MS(ESI)m/z 561(M+H⁺).

实施例150

N-[(1R，2S)-1-[({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-N’-苯基哌嗪-1，4-二甲酰胺

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，2.12(s，6H)，3.29(s，2H)，3.33-3.49(m，8H)，3.56-3.66(m，1H)，4.64(t，J＝8.7Hz，1H)，6.62(d，J＝8.7Hz，1H)，6.87-7.04(m，4H)，7.14(d，J＝7.8Hz，1H)，7.20-7.30(m，4H)，7.34-7.39(m，2H)，7.44-7.48(m，2H)，7.60(d，J＝7.9Hz，1H)，8.54(s，1H)，9.83(s，1H)，10.82(d，J＝2.1Hz，1H).

LC/MS(ESI)m/z 582(M+H⁺).

实施例151

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-N’-苯基哌嗪-1，4-二甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.24(t，J＝7.0Hz，3H)，1.56(t，J＝7.4Hz，3H)，2.20(s，6H)，3.27-3.54(m，11H)，3.61-3.70(m，1H)，3.81-3.97(m，2H)，4.85(t，J＝7.6Hz，1H)，5.36(d，J＝7.6Hz，1H)，6.43(s，1H)，6.70(d，J＝8.5Hz，1H)，6.93(dd，J＝2.1，8.3Hz，1H)，7.02-7.17(m，4H)，7.26-7.37(m，5H)，7.71(d，J＝7.7Hz，1H)，7.93(s，1H)，8.18(d，J＝2.1Hz，1H)，8.24(brs，1H).

LC/MS(ESI)m/z 626(M+H⁺).

实施例152

N-[(1R，2S)-1-[({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.32(d，J＝7.2Hz，3H)，2.10(s，6H)，3.27(s，2H)，3.59-3.76(m，5H)，4.08(d，J＝17.5Hz，1H)，4.22(d，J＝17.5Hz，1H)，4.66(t，J＝8.5Hz，1H)，6.74(d，J＝8.7Hz，1H)，6.89(d，J＝7.7Hz，1H)，6.92-6.98(m，1H)，7.00-7.05(m，1H)，7.14(d，J＝7.7Hz，1H)，7.20-7.39(m，8H)，7.62(d，J＝7.7Hz，1H)，9.82(s，1H)，10.81(d，J＝1.7Hz，1H).

LC/MS(ESI)m/z 571(M+H⁺).

实施例153

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.25(t，J＝6.9Hz，3H)，1.57(d，J＝7.4Hz，3H)，2.21(s，6H)，3.32(s，2H)，3.61-3.97(m，7H)，4.09(d，J＝17.3Hz，1H)，4.21(d，J＝17.3Hz，1H)，4.86(t，J＝7.5Hz，1H)，5.32(d，J＝7.7Hz，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.05-7.19(m，5H)，7.21-7.27(m，2H)，7.31-7.34(m，1H)，7.73(d，J＝7.7Hz，1H)，7.87(s，1H)，8.11(brs，1H)，8.18(d，J＝2.1Hz，1H).

LC/MS(ESI)m/z 615(M+H⁺).

实施例154

N-[(1R，2S)-1-[({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(2-甲基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.34(d，J＝7.0Hz，3H)，2.06(d，J＝8.3Hz，3H)，2.11(s，6H)，3.27(s，2H)，3.32-3.46(m，1H)，3.53-3.88(m，4H)，4.07(dd，J＝11.6，17.5Hz，1H)，4.22(dd，J＝7.1，17.5Hz，1H)，4.67(t，J＝8.6Hz，1H)，6.78-6.82(m，1H)，6.89(d，J＝7.7Hz，1H)，6.93-6.98(m，1H)，6.99-7.04(m，1H)，7.12-7.38(m，9H)，7.62(d，J＝7.7Hz，1H)，9.83(s，1H)，10.81(s，1H).

LC/MS(ESI)m/z 567(M+H⁺).

实施例155

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(2-甲基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.25(t，J＝7.0Hz，3H)，1.57(d，J＝7.2Hz，3H)，2.21(s，9H)，3.33(s，2H)，3.47-3.56(m，1H)，3.62-3.97(m，6H)，4.10(d，J＝17.1Hz，1H)，4.22(dd，J＝2.5，17.1Hz)，4.87(t，J＝7.4Hz，1H)，5.32(d，J＝7.7Hz，1H)，6.70(d，J＝8.3Hz，1H)，6.94(dd，J＝2.0，8.3Hz，1H)，7.08-7.19(m，4H)，7.23-7.29(m，3H)，7.33(d，J＝7.9Hz，1H)，7.74(d，J＝7.5Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.10(brs，1H)，8.18(d，J＝2.1Hz，1H).

LC/MS(ESI)m/z 611(M+H⁺).

实施例156

N-[(1R，2S)-1-[({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.34(d，J＝7.2Hz，3H)，2.05(d，J＝12.1Hz，3H)，2.11(s，6H)，3.27(s，2H)，3.30-3.86(m，5H)，4.06(dd，J＝10.8，17.6Hz，1H)，4.22(dd，J＝2.9，17.6Hz，1H)，4.67(t，J＝8.5Hz，1H)，6.78-6.82(m，1H)，6.88-7.38(m，11H)，7.62(d，J＝7.9Hz，1H)，9.83(d，J＝2.3Hz，1H)，10.80(s，1H).

LC/MS(ESI)m/z 585(M+H⁺).

实施例157

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.25(t，J＝7.0Hz，3H)，1.57(d，J＝7.4Hz，3H)，2.19(d，J＝1.7Hz，3H)，2.21(s，6H)，3.33(s，2H)，3.44-3.53(m，1H)，3.58-3.75(m，3H)，3.78-3.97(m，3H)，4.10(dd，J＝1.5，17.3Hz，1H)，4.21(dd，J＝4.1，17.3Hz，1H)，4.87(t，J＝7.4Hz，1H)，5.34(d，J＝7.9Hz，1H)，6.70(d，J＝8.5Hz，1H)，6.91-7.01(m，3H)，7.05-7.12(m，3H)，7.14-7.19(m，1H)，7.33(d，J＝7.7Hz，1H)，7.73(d，J＝7.7Hz，1H)，7.87(s，1H)，8.09(brs，1H)，8.18(d，J＝2.1Hz，1H).

LC/MS(ESI)m/z 629(M+H⁺).

实施例158

N-[(1R，2S)-1-[({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-3，5-二氧代-4-苯基哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.32(d，J＝7.2Hz，3H)，2.11(s，6H)，3.29(s，2H)，3.58-3.68(m，1H)，4.47(d，J＝17.9Hz，2H)，4.54(d，J＝17.9Hz，2H)，4.67(t，J＝8.6Hz，1H)，6.89(d，J＝7.5Hz，1H)，6.93-7.00(m，1H)，7.03-7.09(m，3H)，7.12-7.17(m，1H)，7.26(d，J＝7.7Hz，1H)，7.31(d，J＝2.3Hz，1H)，7.34-7.45(m，6H)，7.62(d，J＝7.9Hz，1H)，9.88(s，1H)，10.82(d，J＝1.9Hz，1H).

LC/MS(ESI)m/z 567(M+H⁺).

实施例159

4-(4-氯苯基)-N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-甲酰胺

将(2R，3S)-2-({[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸(220mg，0.500mmol)，5-二甲基氨基甲基-2-甲氧基苯胺二盐酸盐(152mg，0.600mmol)，WSC(115mg，0.600mmol)，HOBt(91.9mg，0.600mmol)，三乙胺(0.167mL，2.40mmol)，THF(1mL)和乙腈(1mL)的混合物于室温搅拌2小时。随后，在反应混合物中加入乙酸乙酯(5mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)，并进一步将混合物搅拌10分钟。将有机层干燥(MgSO₄)，经过氨基丙基硅胶层，并减压浓缩。残留物在己烷/乙酸乙酯中结晶得到该标题化合物(189mg，产率65％)，为无色结晶粉末。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.57(d，J＝7.2Hz，3H)，2.19(s，6H)，3.06-3.18(m，4H)，3.30(s，2H)，3.46-3.61(m，8H)，4.93(t，J＝8.1Hz，1H)，5.43(d，J＝8.1Hz，1H)，6.65(d，J＝8.3Hz，1H)，6.80-6.85(m，2H)，6.92(dd，J＝2.1，8.3Hz，1H)，7.07-7.25(m，5H)，7.32(d，J＝7.7Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.78(d，J＝7.7Hz，1H)，8.05(brs，1H)，8.11(d，J＝2.1Hz，1H).

LC/MS(ESI)m/z 603(M+H⁺).

下列实施例160到180中描述的化合物采用与实施例159相同的方法制备。

实施例160

4-(4-氯苯基)-N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.58(d，J＝7.2Hz，3H)，2.20(s，6H)，3.03-3.15(m，4H)，3.32(s，2H)，3.42-3.67(m，5H)，3.79-3.96(m，2H)，4.89(dd，J＝7.2，7.9Hz，1H)，5.38(d，J＝7.9Hz，1H)，6.70(d，J＝8.3Hz，1H)，6.79-6.84(m，2H)，6.93(dd，J＝2.1，8.3Hz，1H)，7.04-7.10(m，2H)，7.12-7.17(m，1H)，7.19-7.24(m，2H)，7.31(d，J＝7.9Hz，1H)，7.73(d，J＝7.7Hz，1H)，7.86(s，1H)，8.07(brs.1H)，8.17(d，J＝2.1Hz，1H).

LC/MS(ESI)m/z 617(M+H⁺).

实施例161

4-(2-氯苯基)-N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.57(d，J＝7.2Hz，3H)，2.19(s，6H)，2.95-3.07(m，4H)，3.31(s，2H)，3.50-3.64(m，8H)，4.94(t，J＝8.1Hz，1H)，5.41(d，J＝8.1Hz，1H)，6.65(d，J＝8.3Hz，1H)，6.92(dd，J＝2.1，8.3Hz，1H)，6.97-7.03(m，2H)，7.07-7.23(m，4H)，7.31-7.34(m，1H)，7.38(dd，J＝1.5，8.3Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.79(d，J＝7.5Hz，1H)，8.06(brs，1H)，8.12(d，J＝1.9Hz，1H).

LC/MS(ESI)m/z 603(M+H⁺).

实施例162

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.57(d，J＝7.4Hz，3H)，2.19(s，6H)，2.28(s，3H)，3.04-3.16(m，4H)，3.30(s，2H)，3.46-3.61(m，8H)，4.93(t，J＝8.1Hz，1H)，5.42(d，J＝8.1Hz，1H)，6.65(d，J＝8.3Hz，1H)，6.81-6.86(m，2H)，6.92(dd，J＝2.1，8.3Hz，1H)，7.06-7.19(m，5H)，7.32(d，J＝7.5Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.76(d，J＝7.7Hz，1H)，8.08(brs，1H)，8.12(d，J＝2.1Hz，1H).

LC/MS(ESI)m/z 583(M+H⁺).

实施例163

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.58(d，J＝7.2Hz，3H)，2.20(s，6H)，2.28(s，3H)，3.02-3.13(m，4H)，3.32(s，2H)，3.42-3.68(m，5H)，3.79-3.95(m，2H)，4.89(t，J＝7.4Hz，1H)，5.35(d，J＝7.7Hz，1H)，6.69(d，J＝8.3Hz，1H)，6.81-6.85(m，2H)，6.93(dd，J＝2.1，8.3Hz，1H)，7.06-7.17(m，5H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.74(d，J＝7.7Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.05(brs.1H)，8.18(d，J＝2.1Hz，1H).

LC/MS(ESI)m/z 597(M+H⁺).

实施例164

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[4-(三氟甲基)苯基1哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.57(d，J＝7.2Hz，3H)，2.19(s，6H)，3.21-3.34(m，6H)，3.48-3.63(m，8H)，4.93(t，J＝8.1Hz，1H)，5.45(d，J＝8.1Hz，1H)，6.65(d，J＝8.5Hz，1H)，6.88-6.94(m，3H)，7.07-7.12(m，2H)，7.14-7.19(m，1H)，7.33(d，J＝7.7Hz，1H)，7.47-7.52(m，2H)，7.67(s，1H)，7.78(d，J＝7.9Hz，1H)，8.08(brs，1H)，8.11(d，J＝2.1Hz，1H).

LC/MS(ESI)m/z 637(M+H⁺).

实施例165

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.58(d，J＝7.2Hz，3H)，2.20(s，6H)，3.19-3.31(m，4H)，3.32(s，2H)，3.44-3.67(m，5H)，3.79-3.96(m，2H)，4.89(dd，J＝7.2，7.9Hz，1H)，5.38(d，J＝7.9Hz，1H)，6.69(d，J＝8.3Hz，1H)，6.87-6.95(m，3H)，7.04-7.10(m，2H)，7.12-7.17(m，1H)，7.32(d，J＝7.9Hz，1H)，7.47-7.51(m，2H)，7.73(d，J＝7.9Hz，1H)，7.85(s，1H)，8.05(brs，1H)，8.17(d，J＝2.1Hz，1H).

LC/MS(ESI)m/z 651(M+H⁺).

实施例166

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.57(d，J＝7.2Hz，3H)，2.19(s，6H)，2.97-3.09(m，4H)，3.30(s，2H)，3.46-3.61(m，8H)，3.78(s，3H)，4.93(t，J＝8.1Hz，1H)，5.41(d，J＝7.9Hz，1H)，6.65(d，J＝8.3Hz，1H)，6.82-6.94(m，5H)，7.07(d，J＝2.6Hz，1H)，7.10-7.19(m，2H)，7.32(d，J＝7.5Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H)，8.07(brs，1H)，8.12(d，J＝2.1Hz，1H).

LC/MS(ESI)m/z 599(M+H⁺).

实施例167

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.22(t，J＝7.0Hz，3H)，1.58(d，J＝7.2Hz，3H)，2.20(s，6H)，2.95-3.07(m，4H)，3.32(s，2H)，3.42-3.71(m，5H)，3.78(s，3H)，3.80-3.95(m，2H)，4.89(t，J＝7.4Hz，1H)，5.36(d，J＝7.9Hz，1H)，6.69(d，J＝8.3Hz，1H)，6.82-6.94(m，5H)，7.05-7.10(m，2H)，7.12-7.17(m，1H)，7.31(d，J＝7.7Hz，1H)，7.74(d，J＝7.9Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.07(brs，1H)，8.18(d，J＝2.1Hz，1H).

LC/MS(ESI)m/z 613(M+H⁺).

实施例168

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(2-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.57(d，J＝7.2Hz，3H)，2.19(s，6H)，2.99-3.10(m，4H)，3.30(s，2H)，3.49-3.63(m，8H)，4.94(t，J＝8.0Hz，1H)，5.42(d，J＝8.0Hz.1H)，6.65(d，J＝8.3Hz，1H)，6.90-7.19(m，8H)，7.31-7.34(m，1H)，7.72(s，1H)，7.79(d，J＝7.7Hz，1H)，8.08(brs，1H)，8.12(d，J＝2.1Hz，1H).

LC/MS(ESI)m/z 587(M+H⁺).

实施例169

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(2-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.58(d，J＝7.2Hz，3H)，2.20(s，6H)，2.96-3.08(m，4H)，3.32(s，2H)，3.44-3.68(m，5H)，3.79-3.96(m，2H)，4.89(t，J＝7.4Hz，1H)，5.36(d，J＝7.7Hz，1H)，6.69(d，J＝8.5Hz，1H)，6.89-7.18(m，8H)，7.30-7.33(m，1H)，7.74(d，J＝7.7Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.06(brs，1H)，8.18(d，J＝2.1Hz，1H).

LC/MS(ESI)m/z 601(M+H⁺).

实施例170

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.58(d，J＝7.2Hz，3H)，2.20(s，6H)，2.30(s，3H)，2.75-2.87(m，4H)，3.31(s，2H)，3.44-3.59(m，8H)，4.94(t，J＝8.0Hz，1H)，5.41(d，J＝8.0Hz，1H)，6.66(d，J＝8.5Hz，1H)，6.81-6.96(m，4H)，7.07-7.20(m，3H)，7.31-7.34(m，1H)，7.70(s，1H)，7.80(d，J＝7.4Hz，1H)，8.03(brs，1H)，8.12(d，J＝2.1Hz，1H).

LC/MS(ESI)m/z 601(M+H⁺).

实施例171

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.23(t，J＝7.1Hz，3H)，1.58(d，J＝7.2Hz，3H)，2.21(s，6H)，2.29(s，3H)，2.73-2.85(m，4H)，3.32(s，2H)，3.40-3.57(m，4H)，3.59-3.68(m，1H)，3.79-3.96(m，2H)，4.90(t，J＝7.5Hz，1H)，5.36(d，J＝7.9Hz，1H)，6.69(d，J＝8.3Hz，1H)，6.81-6.95(m，4H)，7.07-7.18(m，3H)，7.32(d，J＝7.9Hz，1H)，7.75(d，J＝7.7Hz，1H)，7.89(s，1H)，8.03(brs，1H)，8.18(d，J＝2.1Hz，1H).

LC/MS(ESI)m/z 615(M+H⁺).

实施例172

4-(3-氯苯基)-N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.57(d，J＝7.4Hz，3H)，2.19(s，6H)，3.10-3.22(m，4H)，3.30(s，2H)，3.45-3.61(m，8H)，4.92(t，J＝8.1Hz，1H)，5.44(d，J＝8.1Hz，1H)，6.65(d，J＝8.3Hz，1H)，6.75-6.78(m，1H)，6.83-6.87(m，2H)，6.92(dd，J＝2.1，8.3Hz，1H)，7.07(d，J＝2.5Hz，1H)，7.09-7.20(m，3H)，7.31-7.34(m，1H)，7.69(s，1H)，7.78(d，J＝7.7Hz，1H)，8.10(brs，1H)，8.11(d，J＝2.1Hz，1H).

LC/MS(ESI)m/z 603(M+H⁺).

实施例173

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.57(d，J＝7.2Hz，3H)，2.23(s，6H)，3.11-3.23(m，4H)，3.35(s，2H)，3.46-3.61(m，8H)，4.92(t，J＝8.0Hz，1H)，5.42(d，J＝8.0Hz，1H)，6.53-6.60(m，2H)，6.64-6.68(m，2H)，6.95(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.07-7.24(m，4H)，7.33(d，J＝7.5Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.77(d，J＝7.9Hz，1H)，8.09(brs，1H)，8.11(d，J＝1.9Hz，1H).

LC/MS(ESI)m/z 587(M+H⁺).

实施例174

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.58(d，J＝7.4Hz，3H)，2.23(s，6H)，3.09-3.21(m，4H)，3.35(s，2H)，3.42-3.68(m，5H)，3.80-3.96(m，2H)，4.88(t，J＝7.6Hz，1H)，5.37(d，J＝7.6Hz，1H)，6.53-6.59(m，2H)，6.63-6.67(m，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.04-7.24(m，4H)，7.32(d，J＝7.9Hz，1H)，7.73(d，J＝7.7Hz，1H)，7.88(s，1H)，8.11(brs，1H)，8.17(d，J＝2.1Hz，1H).

LC/MS(ESI)m/z 601(M+H⁺).

实施例175

4-(环丙基甲基)-N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：0.08-0.13(m，2H)，0.50-0.56(m，2H)，0.79-0.92(m，1H)，1.55(d，J＝7.2Hz，3H)，2.19(s，6H)，2.26(d，J＝6.4Hz，2H)，2.44-2.55(m，4H)，3.30-3.55(m，10H)，4.91(t，J＝8.1Hz，1H)，5.35(d，J＝8.1Hz，1H)，6.65(d，J＝8.3Hz，1H)，6.91(dd，J＝2.1，8.3Hz，1H)，7.05-7.19(m，3H)，7.31(d，J＝7.5Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.78(d，J＝7.7Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.10(d，J＝1.9Hz，1H).

LC/MS(ESI)m/z 547(M+H⁺).

实施例176

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基1-N’-苯基哌嗪-1，4-二甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.56(t，J＝7.2Hz，3H)，2.19(s，6H)，3.29(s，2H)，3.37-3.61(m，12H)，4.90(t，J＝8.0Hz，1H)，5.44(d，J＝8.0Hz，1H)，6.44(s，1H)，6.66(d，J＝8.3Hz，1H)，6.92(dd，J＝2.1，8.3Hz，1H)，7.02-7.19(m，4H)，7.27-7.39(m，5H)，7.72(s，1H)，7.75(d，J＝7.7Hz，1H)，8.12(d，J＝2.1Hz，1H)，8.21(brs，1H).

LC/MS(ESI)m/z 612(M+H⁺).

实施例177

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.57(d，J＝7.2Hz，3H)，2.20(s，6H)，3.31(s，2H)，3.51-3.60(m，4H)，3.65-3.85(m，4H)，4.15(d，J＝17.3Hz，1H)，4.23(d，J＝17.3Hz，1H)，4.90(t，J＝8.1Hz，1H)，5.40(d，J＝7.9Hz，1H)，6.66(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(dd，J＝1.9，8.4Hz，1H)，7.06-7.20(m，5H)，7.21-7.27(m，2H)，7.33(d，J＝7.7Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.77(d，J＝7.7Hz，1H)，8.11(d，J＝1.9Hz，1H)，8.14(brs，1H).

LC/MS(ESI)m/z 601(M+H⁺).

实施例178

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(2-甲基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.57(d，J＝7.2Hz，3H)，2.20(s，6H)，2.21(s，3H)，3.31(s，2H)，3.48-3.95(m，8H)，4.16(d，J＝17.1Hz，1H)，4.25(dd，J＝2.8，17.1Hz，1H)，4.92(t，J＝8.1Hz，1H)，5.42(d，J＝7.9Hz，1H)，6.66(d，J＝8.3Hz，1H)，6.92(dd，J＝2.1，8.3Hz，1H)，7.08-7.20(m，4H)，7.23-7.29(m，3H)，7.31-7.34(m，1H)，7.72(s，1H)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H)，8.12(d，J＝2.1Hz，1H)，8.16(s，1H).

LC/MS(ESI)m/z 597(M+H⁺).

实施例179

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.58(d，J＝7.2Hz，3H)，2.20(s，9H)，3.31(s，2H)，3.45-3.94(m，8H)，4.11-4.28(m，2H)，4.91(t，J＝8.1Hz，1H)，5.43(d，J＝7.9Hz，1H)，6.66(d，J＝8.3Hz，1H)，6.91-7.01(m，3H)，7.06-7.20(m，4H)，7.33(d，J＝7.7Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.77(d，J＝7.7Hz，1H)，8.11(d，J＝2.1Hz，1H)，8.13(s，1H).

LC/MS(ESI)m/z 615(M+H⁺).

实施例180

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-3，5-二氧代-4-苯基哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.25(t，J＝7.0Hz，3H)，1.58(d，J＝7.2Hz，3H)，2.21(s，6H)，3.33(s，2H)，3.60-3.69(m，1H)，3.80-3.98(m，2H)，4.33(d，J＝18.1Hz，2H)，4.46(d，J＝18.1Hz，2H)，4.85(t，J＝7.7Hz，1H)，5.65(d，J＝7.7Hz，1H)，6.70(d，J＝8.3Hz，1H)，6.93(dd，J＝2.0，8.3Hz，1H)，7.05-7.11(m，4H)，7.13-7.19(m，1H)，7.32(d，J＝7.9Hz，1H)，7.40-7.50(m，3H)，7.70(d，J＝7.7Hz，1H)，7.81(s，1H)，8.16(d，J＝1.7Hz，1H)，8.17(brs，1H).

LC/MS(ESI)m/z 611(M+H⁺).

实施例181

N-[(1R，2S)-1-[({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[4-氟-2-(羟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺

室温中、在搅拌下，在N-[(1R，2S)-1-[({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟-2-甲酰苯基)哌嗪-1-甲酰胺(292mg，0.500mmol)，THF(5mL)和甲醇(5mL)的混合物中加入硼氢化钠(37.8mg，1.00mmol)。30分钟后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，随后用水和饱和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)，经过氨基丙基硅胶层并减压浓缩。残留物在THF中重结晶得到该标题化合物(222mg，产率76％)，为无色结晶粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.32(d，J＝7.2Hz，3H)，2.12(s，6H)，2.68-2.78(m，4H)，3.29(s，2H)，3.39-3.54(m，4H)，3.57-3.67(m，1H)，4.57(d，J＝5.6Hz，2H)，4.65(t，J＝8.5Hz，1H)，5.23(t，J＝5.6Hz，1H)，6.57(d，J＝8.5Hz，1H)，6.89(d，J＝7.7Hz，1H)，6.92-7.10(m，4H)，7.15(t，J＝7.7Hz，1H)，7.22(dd，J＝3.0，10.0Hz，1H)，7.25-7.29(m，2H)，7.35-7.39(m，2H)，7.61(d，J＝7.7Hz，1H)，9.81(s，1H)，10.80(d，J＝1.9Hz，1H).

LC/MS(ESI)m/z 587(M+H⁺).

实施例182

N-[(1R，2S)-1-[({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[4-氟-2-(1，3-噁唑-5-基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺

在搅拌下，将N-[(1R，2S)-1-[({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟-2-甲酰苯基)哌嗪-1-甲酰胺(205mg，0.350mmol)，对甲苯磺酰甲基异氰化物(83.0mg，0.425mmol)和碳酸钾(72.6mg，0.525mmol)在甲醇(3mL)中的悬浮液加热回流30分钟。待冷却后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，随后用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)，随后经过氨基丙基硅胶层并减压浓缩。得到的残留物在己烷/THF中重结晶得到该标题化合物(107mg，产率49％)，为淡黄色结晶粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.33(d，J＝7.0Hz，3H)，2.11(s，6H)，2.71-2.82(m，4H)，3.28(s，2H)，3.47-3.67(m，5H)，4.66(t，J＝8.5Hz，1H)，6.59(d，J＝8.5Hz，1H)，6.89(d，J＝7.5Hz，1H)，6.93-6.98(m，1H)，7.00-7.05(m，1H)，7.12-7.40(m，7H)，7.48(dd，J＝2.9，9.9Hz，1H)，7.61(d，J＝7.7Hz，1H)，7.96(s，1H)，8.49(s，1H)，9.82(s，1H)，10.80(d，J＝1.5Hz，1H).

LC/MS(ESI)m/z 624(M+H⁺).

实施例183

N-[(1R，2S)-1-[({2-(氨基羰基)-5-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基哌啶-1-甲酰胺

在(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-{[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]氨基}丁酸(101mg，0.25mmol)和2-氨基-4-[(二甲基氨基)甲基]苯酰胺(52mg，0.27mmol)的DMF(5mL)溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(114mg，0.3mmol)，随后将混合物搅拌16小时。接着，在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)和二氯甲烷(5mL)，通过PTFE(聚四氟乙烯)管将有机层单独滤出。将滤液浓缩，并将残留物经过HPLC(乙腈/水＝10/90-100/0，含0.1％三氟乙酸)纯化。将含目标物质的部分浓缩并用饱和碳酸氢钠水溶液中和，获得该标题化合物(125mg，产率86％)，为白色晶体。

LC/MS(ESI)m/z 581(M+H⁺).

下列实施例184到216中描述的化合物采用与实施例183相同的方法制备。

实施例184

N-[(1R，2S)-1-[({2-(氨基羰基)-5-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 582(M+H⁺).

实施例185

N-[(1R，2S)-1-[({2-(氨基羰基)-5-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酰胺

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.40-1.50(m，1H)，1.53(d，J＝7.2Hz，3H)，1.58-1.69(m，1H)，1.70-1.80(m，4H)，2.43(s，6H)，2.54-2.70(m，1H)，2.73-2.98(m，2H)，3.56-3.81(m，3H)，4.03(dd，J＝25.6，13.8Hz，2H)，4.73(t，J＝6.4Hz，1H)，5.23(d，J＝7.0Hz，1H)，6.92-7.02(m，2H)，7.04(d，J＝7.4Hz，1H)，7.07-7.16(m，5H)，7.30(d，J＝7.9Hz，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(d，J＝7.9Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.52(s，1H)，11.32(s，1H).

LC/MS(ESI)m/z 599(M+H⁺).

实施例186

N-[(1R，2S)-1-[({2-(氨基羰基)-5-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 600(M+H⁺).

实施例187

N-[(1R，2S)-1-[({2-(氨基羰基)-5-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(2-甲基苯基)哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 595(M+H⁺).

实施例188

N-[(1R，2S)-1-[({2-(氨基羰基)-5-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.55(d，J＝7.2Hz，3H)，2.26(s，6H)，2.28(s，3H)，2.68-2.85(m，4H)，3.36-3.59(m，6H)，3.70-3.82(m，1H)，4.80(dd，J＝7.1，6.3Hz，1H)，5.25(d，J＝7.4Hz，1H)，6.79-6.94(m，3H)，7.00-7.15(m，4H)，7.30(d，J＝7.9Hz，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68(d，J＝7.9Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.43(d，J＝1.3Hz，1H)，11.32(s，1H).

LC/MS(ESI)m/z 614(M+H⁺).

实施例189

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-[(甲氨基)羰基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 595(M+H⁺).

实施例190

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-[(甲氨基)羰基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 596(M+H⁺).

实施例191

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-[(甲氨基)羰基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 613(M+H⁺).

实施例192

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-[(甲氨基)羰基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 614(M+H⁺).

实施例193

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-[(甲氨基)羰基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(2-甲基苯基)哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 609(M+H⁺).

实施例194

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-[(甲氨基)羰基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 628(M+H⁺).

实施例195

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-[(乙氨基)羰基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 609(M+H⁺).

实施例196

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-[(乙氨基)羰基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 610(M+H⁺).

实施例197

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-[(乙氨基)羰基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 627(M+H⁺).

实施例198

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-[(乙氨基)羰基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 628(M+H⁺).

实施例199

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-[(乙氨基)羰基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(2-甲基苯基)哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 623(M+H⁺).

实施例200

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-[(乙氨基)羰基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 642(M+H⁺).

实施例201

N-[(1R，2S)-1-[({2-[(二甲基氨基)羰基]-5-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 609(M+H⁺).

实施例202

N-[(1R，2S)-1-[({2-[(二甲基氨基)羰基]-5-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 610(M+H⁺).

实施例203

N-[(1R，2S)-1-[({2-[(二甲基氨基)羰基]-5-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.34-1.48(m，1H)，1.55(d，J＝7.4Hz，3H)，1.75(s，2H)，2.24(s，6H)，2.53-2.68(m，1H)，2.72-3.04(m，8H)，3.33-3.45(m，2H)，3.73-3.85(m，1H)，3.90-4.14(m，2H)，4.78(dd，J＝7.1，5.9Hz，1H)，5.15(d，J＝7.2Hz，1H)，6.93-7.02(m，2H)，7.03-7.20(m，8H)，7.28-7.36(m，1H)，7.72(d，J＝7.2Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.10(s，1H)，9.18(s.1H).

LC/MS(ESI)m/z 627(M+H⁺).

实施例204

N-[(1R，2S)-1-[({2-[(二甲基氨基)羰基]-5-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 628(M+H⁺).

实施例205

N-[(1R，2S)-1-[({2-[(二甲基氨基)羰基]-5-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(2-甲基苯基)哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 623(M+H⁺).

实施例206

N-[(1R，2S)-1-[({2-[(二甲基氨基)羰基]-5-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 642(M+H⁺).

实施例207

N-[(1R，2S)-1-({[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 634(M+H⁺).

实施例208

N-[(1R，2S)-1-({[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 635(M+H⁺).

实施例209

N-[(1R，2S)-1-({[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 652(M+H⁺).

实施例210

N-[(1R，2S)-1-({[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 653(M+H⁺).

实施例211

N-[(1R，2S)-1-({[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(2-甲基苯基)哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 649(M+H⁺).

实施例212

N-[(1R，2S)-1-({[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 650(M+H⁺).

实施例213

N-[(1R，2S)-1-({[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 668(M+H⁺).

实施例214

4-[(二甲基氨基)甲基]-2-[((2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-{[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]氨基}丁酰基)氨基]苯甲酸甲酯

LC/MS(ESI)m/z 596(M+H⁺).

实施例215

4-[(二甲基氨基)甲基]-2-{[(2R，3S)-2-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酰基]氨基}苯甲酸甲酯

LC/MS(ESI)m/z 615(M+H⁺).

实施例216

4-[(二甲基氨基)甲基]-2-{[(2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-({[4-(2-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}氨基)丁酰基]氨基}苯甲酸甲酯

LC/MS(ESI)m/z 610(M+H⁺).

实施例217

4-[(二甲基氨基)甲基]-2-[((2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-{[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]氨基}丁酰基)氨基]苯甲酸

在4-[(二甲基氨基)甲基]-2-[((2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-{[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]氨基}丁酰基)氨基]苯甲酸甲酯(150mg，0.25mmol)溶于THF(1mL)-甲醇(1mL)的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(1mL)，并于室温将混合物搅拌8小时。在反应溶液中倒入1N盐酸对其酸化，随后用乙酸乙酯萃取。将萃取液经饱和盐水洗涤，并干燥(MgSO₄)。接着，减压蒸发除去溶剂，将残留物在二异丙醚中结晶得到该标题化合物(143mg，产率96％)，为白色晶体。

LC/MS(ESI)m/z 582(M+H⁺).

下列实施例218到258中描述的化合物采用与实施例183相同的方法制备。

实施例218

N-[(1R，2S)-1-({[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(2-噻吩基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 620(M+H⁺).

实施例219

N-[(1R，2S)-1-({[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(2-噻吩基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 621(M+H⁺).

实施例220

N-[(1R，2S)-1-({[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(2-噻吩基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 638(M+H⁺).

实施例221

N-[(1R，2S)-1-({[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(2-噻吩基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(2-甲基苯基)哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 634(M+H⁺).

实施例222

N-[(1R，2S)-1-({[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(3-噻吩基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 620(M+H⁺).

实施例223

N-[(1R，2S)-1-({[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(3-噻吩基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 621(M+H⁺).

实施例224

N-[(1R，2S)-1-({[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(3-噻吩基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 638(M+H⁺).

实施例225

N-[(1R，2S)-1-({[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(3-噻吩基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 639(M+H⁺).

实施例226

N-[(1R，2S)-1-({[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(3-噻吩基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(2-甲基苯基)哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 634(M+H⁺).

实施例227

N-[(1R，2S)-1-({[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 618(M+H⁺).

实施例228

N-[(1R，2S)-1-({[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 619(M+H⁺).

实施例229

N-[(1R，2S)-1-({[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 636(M+H⁺).

实施例230

N-[(1R，2S)-1-({[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(2-甲基苯基)哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 632(M+H⁺).

实施例231

N-[(1R，2S)-1-({[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(2-呋喃基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 604(M+H⁺).

实施例232

N-[(1R，2S)-1-({[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(2-呋喃基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 623(M+H⁺).

实施例233

N-[(1R，2S)-1-({[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(甲硫基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 584(M+H⁺).

实施例234

N-[(1R，2S)-1-({[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(甲硫基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 585(M+H⁺).

实施例235

N-[(1R，2S)-1-({[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(甲硫基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 602(M+H⁺).

实施例236

N-[(1R，2S)-1-({[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(甲硫基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 603(M+H⁺).

实施例237

N-[(1R，2S)-1-({[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(甲硫基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(2-甲基苯基)哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 598(M+H⁺).

实施例238

N-[(1R，2S)-1-({[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(甲硫基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 617(M+H⁺).

实施例239

N-[(1R，2S)-1-({[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(甲基亚磺酰基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 600(M+H⁺).

实施例240

N-[(1R，2S)-1-({[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(甲基亚磺酰基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 615(M+H⁺).

实施例241

N-[(1R，2S)-1-({[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(甲基亚磺酰基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 633(M+H⁺).

实施例242

N-[(1R，2S)-1-({[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(甲基磺酰)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 616(M+H⁺).

实施例243

N-[(1R，2S)-1-({[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(甲基磺酰)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 617(M+H⁺).

实施例244

N-[(1R，2S)-1-({[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(甲基磺酰)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 634(M+H⁺).

实施例245

N-[(1R，2S)-1-({[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(甲基磺酰)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 635(M+H⁺).

实施例246

N-[(1R，2S)-1-({[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(甲基磺酰)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(2-甲基苯基)哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 630(M+H⁺).

实施例247

N-[(1R，2S)-1-({[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(甲基磺酰)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 631(M+H⁺).

实施例248

N-[(1R，2S)-1-({[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(甲基磺酰)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 649(M+H⁺).

实施例249

N-[(1R，2S)-1-({[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(异丙硫基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 631(M+H⁺).

实施例250

N-[(1R，2S)-1-({[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(异丙硫基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 645(M+H⁺).

实施例251

N-[(1R，2S)-1-[({3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 552(M+H⁺).

实施例252

N-[(1R，2S)-1-[({4-[(二甲基氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 545(M+H⁺).

实施例253

N-[(1R，2S)-1-[({4-[(二甲基氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 546(M+H⁺).

实施例254

N-[(1R，2S)-1-[({4-[(二甲基氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 563(M+H⁺).

实施例255

N-[(1R，2S)-1-[({4-[(二甲基氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 564(M+H⁺).

实施例256

N-[(1R，2S)-1-[({4-[(二甲基氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(2-甲基苯基)哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 559(M+H⁺).

实施例257

N-[(1R，2S)-1-[({4-[(二甲基氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 560(M+H⁺).

实施例258

N-[(1R，2S)-1-[({4-[(二甲基氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 578(M+H⁺).

下列实施例259到272中描述的化合物采用与实施例1相同的方法制备。

实施例259

N-[(1R，2S)-1-[({2-(环丙基甲氧基)-5-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 627(M+H⁺).

实施例260

N-[(1R，2S)-1-[({2-(环丙基甲氧基)-5-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 641(M+H⁺).

实施例261

N-[(1R，2S)-1-[({2-(环丙基甲氧基)-5-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 623(M+H⁺).

实施例262

4-(4-氯苯基)-N-[(1R，2S)-1-[({2-(环丙基甲氧基)-5-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 643(M+H⁺).

实施例263

N-[(1R，2S)-1-[({2-(环丙基甲氧基)-5-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 639(M+H⁺).

实施例264

N-[(1R，2S)-1-[({2-(环丙基甲氧基)-5-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(2-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 627(M+H⁺).

实施例265

4-环己基-N-[(1R，2S)-1-[({2-(环丙基甲氧基)1-5-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 615(M+H⁺).

实施例266

N-[(1R，2S)-1-[({2-乙酰基-5-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基哌啶-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 580(M+H⁺).

实施例267

N-[(1R，2S)-1-[({2-乙酰基-5-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 599(M+H⁺).

实施例268

N-[(1R，2S)-1-[({2-乙酰基-5-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 595(M+H⁺).

实施例269

N-[(1R，2S)-1-[({2-乙酰基-5-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-[吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 613(M+H⁺).

实施例270

N-[(1RS，2RS)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 601(M+H⁺).

实施例271

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-2-苯基吡咯烷-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 568(M+H⁺).

实施例272

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-2-苄基吡咯烷-1-甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 582(M+H⁺).

实施例273

N-[(1RS，2SR)-1-({[3-(氨基甲基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯氧基)-1-哌啶甲酰胺

于室温，在N-(3-氨基苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺(0.18g，约0.82mmol)，以及(2RS，3SR)-2-({[4-(4-氟苯氧基)-1-哌啶基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸(0.35g，0.80mmol)，WSC(0.18g，0.95mmol)和HOBt(0.14g，0.91mmol)的混合物中加入THF(1.0mL)和乙腈(1.0mL)，并将混合物搅拌过夜。反应溶液用乙酸乙酯稀释，并经过氧化铝层过滤。将母液浓缩，将残留物用甲醇(3.0mL)溶解。于室温加入10％碳酸钾水溶液(1.0mL)，并搅拌该混合物过夜。该反应溶液浓缩，加入水和乙酸乙酯，并将混合物萃取。将有机层干燥(Na₂SO₄)，并减压浓缩。将残留物用乙醚和少量二氯甲烷固化。将悬浮液过滤，并将所得产物用乙醚和二氯甲烷的混合液洗涤，并减压干燥获得该标题化合物(0.23g，产率54％)。

LC/MS(ESI)m/z 544(M+H⁺).

下列实施例274中描述的化合物采用与实施例273相同的方法制备。

实施例274

N-[(1RS，2SR)-1-({[4-(氨基甲基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯氧基)-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 544(M+H⁺).

实施例275

4-(4-氟苯氧基)-N-((1RS，2SR)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-{[(2-{[(三氟乙酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]羰基}丙基)-1-哌啶甲酰胺

于室温，在N-(2-氨基苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺(0.17g，约0.78mmol)，以及(2RS，3SR)-2-({[4-(4-氟苯氧基)-1-哌啶基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸(0.34g，0.76mmol)，WSC(0.18g，0.91mmol)和HOBt(0.13g，0.86mmol)的混合物中加入THF(1.0mL)和乙腈(1.0mL)，并将混合物搅拌过夜。反应溶液经乙酸乙酯稀释，经过氧化铝层过滤。将母液浓缩，将残留物通过氧化铝柱色谱纯化得到该标题化合物(0.26g，产率54％)。

LC/MS(ESI)m/z 640(M+H⁺).

实施例276

N-[(1RS，2SR)-1-({[2-(氨基甲基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯氧基)-1-哌啶甲酰胺

将4-(4-氟苯氧基)-N-((1RS，2SR)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-{[(2-{[(三氟乙酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]羰基}丙基)-1-哌啶甲酰胺(0.26g，0.41mmol)用甲醇(3.0mL)溶解。于室温加入10％碳酸钾水溶液(1.0mL)，将混合物搅拌过夜。浓缩该反应溶液，随后加入水和乙酸乙酯，并将该混合物萃取。将有机层干燥(Na₂SO₄)，并减压浓缩。将残留物经氧化铝柱色谱纯化得到该标题化合物(0.061g，产率27％)。

LC/MS(ESI)m/z 544(M+H⁺).

实施例277

N-[(1RS，2SR)-1-[({2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯氧基)-1-哌啶甲酰胺

N-[(1RS，2SR)-1-({[2-(氨基甲基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯氧基)-1-哌啶甲酰胺(0.043g，0.079mmol)用乙醇(1.0mL)溶解，并加入37％甲醛水溶液(0.025g，0.31mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.042g，0.20mmol)。该混合物于室温搅拌过夜。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和水，并将该混合物搅拌1小时。得到的沉淀产物经过滤收集，用水洗涤，并减压干燥得到该标题化合物(0.031g，产率80％)。

LC/MS(ESI)m/z 572(M+H⁺).

下列实施例278中描述的化合物采用与实施例277相同的方法制备。

实施例278

N-[(1RS，2SR)-1-[({4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯氧基)-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 572(M+H⁺).

实施例279

{2-[[(2RS，3SR)-2-({[4-(4-氟苯氧基)-1-哌啶基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酰基](甲基)氨基]苄基}氨基甲酸叔丁酯

(2-氨基苄基)氨基甲酸叔丁酯(0.92g，4.2mmol)和苯并三唑(0.49g，4.1mmol)用乙醇(4.0mL)溶解，并于室温加入37％甲醛水溶液(0.30mL，4.0mmol)。该混合物搅拌过夜后，减压蒸发除去溶剂。将残留物用THF(4.0mL)溶解。于室温加入硼氢化钠(0.17g，4.6mmol)，并将该混合物搅拌4小时。进一步加入硼氢化钠(0.065g，1.8mmol)，并将该混合物搅拌3小时。接着，加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并对该混合物进行萃取。将有机层干燥(Na₂SO₄)，并减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱纯化得到[2-(甲氨基)苄基]氨基甲酸叔丁酯(0.69g)，为混合物，带有副产物，纯度在60％左右。

于室温，在所得粗产物(0.29g，约0.74mmol)，以及(2RS，3SR)-2-({[4-(4-氟苯氧基)-1-哌啶基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸(0.35g，0.80mmol)，WSC(0.18g，0.93mmol)和HOBt(0.14g，0.91mmol)的混合物中加入THF(1.0mL)和乙腈(1.0mL)，并将混合物搅拌过夜。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并对该混合物进行萃取。将有机层干燥(Na₂SO₄)，并减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱纯化得到标题化合物(0.30g，产率57％)。

LC/MS(ESI)m/z 658(M+H⁺).

实施例280

4-(4-氟苯氧基)-N-((1RS，2SR)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-{[甲基(3-{[(三氟乙酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]羰基}丙基)-1-哌啶甲酰胺

于室温，在2，2，2-三氟-N-[3-(甲氨基)苄基]乙酰胺(0.36g，约0.82mmol)，以及(2RS，3SR)-2-({[4-(4-氟苯氧基)-1-哌啶基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸(0.36g，0.82mmol)，WSC(0.19g，0.99mmol)和HOBt(0.14g，0.91mmol)的混合物中加入THF(1.0mL)和乙腈(1.0mL)，并将该混合物搅拌过夜。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并对该混合物进行萃取。将有机层干燥(Na₂SO₄)，并减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到该标题化合物(0.50g，产率93％)。

LC/MS(ESI)m/z 654(M+H⁺).

下列实施例281中描述的化合物采用与实施例280相同的方法制备。

实施例281

4-(4-氟苯氧基)-N-((1RS，2SR)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-{[甲基(4-{[(三氟乙酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]羰基}丙基)-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 654(M+H⁺).

实施例282

N-[(1RS，2SR)-1-{[[2-(氨基甲基)苯基](甲基)氨基]羰基}-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯氧基)-1-哌啶甲酰胺盐酸盐

于室温，在{2-[[(2RS，3SR)-2-({[4-(4-氟苯氧基)-1-哌啶基]羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酰基](甲基)氨基]苄基}氨基甲酸叔丁酯(0.30g，0.46mmol)中加入4N盐酸-二噁烷溶液，并将混合物搅拌1小时。反应混合物经过减压浓缩。在其残留物中加入2-丙醇和乙醚，形成的悬浮液于室温静置过夜。由此得到的沉淀经过滤收集，并用2-丙醇和乙醚的混合液洗涤，随后减压干燥得到该标题化合物，为吸湿性固体(0.21g，产率75％)。

LC/MS(ESI)m/z 558(M+H⁺)-HCl.

实施例283

N-[(1RS，2SR)-1-{[[3-(氨基甲基)苯基](甲基)氨基]羰基}-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯氧基)-1-哌啶甲酰胺

4-(4-氟苯氧基)-N-((1RS，2SR)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-{[甲基(3-{[(三氟乙酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]羰基}丙基)-1-哌啶甲酰胺(0.49g，0.75mmol)用甲醇(5.0mL)溶解，并于室温加入10％碳酸钾水溶液(2.0mL)。混合物搅拌2天后，减压蒸发除去反应溶液中的甲醇以确保产物沉淀。沉淀物中进一步加入水，并过滤由此得到的悬浮液。得到的产物经水洗涤，并减压干燥得到该标题化合物(0.34g，产率82％)。

LC/MS(ESI)m/z 558(M+H⁺).

下列实施例284中描述的化合物采用与实施例283相同的方法制备。

实施例284

N-[(1RS，2SR)-1-{[[4-(氨基甲基)苯基](甲基)氨基]羰基}-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯氧基)-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 558(M+H⁺).

实施例285

N-[(1RS，2SR)-1-{[{2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}(甲基)氨基]羰基}-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯氧基)-1-哌啶甲酰胺

N-[(1RS，2SR)-1-{[[2-(氨基甲基)苯基](甲基)氨基]羰基}-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯氧基)-1-哌啶甲酰胺盐酸盐(0.099g，0.17mmol)用乙醇(1.0mL)溶解，并于室温加入30％甲醛水溶液(0.035mL，0.47mmol)。搅拌一段时间后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.12g，0.56mmol)并将混合物搅拌过夜。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和水，并将混合物搅拌2小时。由此得到的沉淀经过滤收集，用水洗涤和减压干燥后得到该标题化合物(0.086g，产率86％)。

LC/MS(ESI)m/z 586(M+H⁺).

下列实施例286到287中描述的化合物采用与实施例285相同的方法制备。

实施例286

N-[(1RS，2SR)-1-{[{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}(甲基)氨基]羰基}-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯氧基)-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 586(M+H⁺).

实施例287

N-[(1RS，2SR)-1-{[{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}(甲基)氨基]羰基}-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯氧基)-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 586(M+H⁺).

实施例288

{(3-{[(2R，3S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丁酰基]氨基}苄基)氨基甲酸叔丁酯

于室温，在(3-氨基苄基)氨基甲酸叔丁酯(0.65g，2.9mmol)，(2R，3S)-2-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸(1.4g，3.2mmol)，WSC(0.65g，3.4mmol)和HOBt(0.52g，3.4mmol)的混合物中加入THF(3.0mL)和乙腈(3.0mL)，并将混合物搅拌过夜。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，然后对混合物进行萃取。将有机层干燥(Na₂SO₄)，并减压浓缩。其残留物用甲醇(40mL)溶解，于室温加入哌啶(4.0mL)，并将混合物搅拌过夜。将反应溶液浓缩并用硅胶柱色谱纯化。进一步，使用二异丙醚、二氯甲烷、乙醚和己烷的混合溶剂对其固化。将由此得到的固体产物过滤，用二氯甲烷和己烷的混合溶剂洗涤并减压干燥得到该标题化合物(0.82g，产率66％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.31(d，J＝7.1Hz，3H)，1.47(s，9H)，3.95(d，J＝3.4Hz，1H)，4.07(d，1H)，4.31(d，J＝6.1Hz，2H)，4.88(s，1H)，7.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.07(d，J＝1.5Hz，1H)，7.11-7.18(m，1H)，7.19-7.24(m，1H)，7.26-7.34(m，1H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.50-7.56(m，2H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，8.17(s，1H)，9.51(s，1H).

实施例289

N-[(1R，2S)-1-({[3-(氨基甲基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-1-苯甲酰基-4-哌啶甲酰胺

于室温，在(3-{[(2R，3S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丁酰基]氨基}苄基)氨基甲酸叔丁酯(0.20g，0.47mmol)，以及1-苯甲酰基哌啶-4-甲酸(0.12g，0.53mmol)，WSC(0.11g，0.58mmol)和HOBt(0.088g，0.57mmol)的混合物中加入THF(1.0mL)和乙腈(1.0mL)，并将混合物搅拌过夜。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并对该混合物萃取。将有机层经硅胶层过滤，并减压浓缩。其残留物用二噁烷(1.0mL)溶解，并于室温加入4N盐酸-二噁烷溶液(1.0mL)。混合物搅拌30分钟。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯-二氯甲烷的混合溶剂，并对该混合物进行萃取。将有机层干燥(MgSO₄)和减压浓缩，其残留物经过HPLC(乙腈/水＝10/90-100/0，含0.1％三氟乙酸)纯化。含目标产物的部分经浓缩和饱和碳酸氢钠水溶液中和，得到该标题化合物(0.084g，产率33％)。

LC/MS(ESI)m/z 538(M+H⁺).

实施例290

(2R，3S)-N-[3-(氨基甲基)苯基]-2-{[(1-苯甲酰基-4-哌啶基)甲基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丁酰胺

(3-{[(2R，3S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丁酰基]氨基}苄基)氨基甲酸叔丁酯(0.21g，0.49mmol)和1-苯甲酰基哌啶-4-甲醛(0.12mL，0.57mmol)用乙醇(2.0mL)溶解，混合物于室温搅拌20分钟。随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.13g，0.60mmol)，并将混合物搅拌过夜。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并对混合物进行萃取。将有机层干燥(MgSO₄)，并减压浓缩。其残留物经硅胶柱色谱纯化，并将得到的粗产物用二噁烷(1.0mL)溶解，于室温加入4N盐酸-二噁烷溶液(2.0mL)，并将混合物搅拌2小时。将该反应溶液浓缩，在残留物中加入碳酸氢钠水溶液。过滤由此得到的悬浮液，并将生成的产物用水洗涤和减压干燥得到该标题化合物(0.17g，产率65％)。

LC/MS(ESI)m/z 524(M+H⁺).

实施例291

(2R，3S)-2-{[(1-苯甲酰基-4-哌啶基)甲基]氨基}-N-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-3-(1H-吲哚-3-基)丁酰胺

于室温，在3-((二甲基氨基)甲基)苯胺二盐酸盐(0.10g，0.45mmol)，以及(2R，3S)-2-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸(0.21g，0.47mmol)，WSC(0.10g，0.52mmol)和HOBt(0.088g，0.57mmol)的混合物中加入THF(1.0mL)和乙腈(1.0mL)。进一步加入三乙胺(0.15mL，1.1mmol)，将混合物搅拌过夜。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并对该混合物进行萃取。将有机层经氧化铝层过滤并浓缩。其残留物用甲醇(2.0mL)溶解，于室温加入哌啶(0.4mL)，并将混合物搅拌过夜。将反应溶液浓缩并经硅胶柱色谱纯化。将粗产物和1-苯甲酰基-4-哌啶甲醛(0.043g，0.20mmol)溶解于乙醇(1.5mL)，并于室温将混合物搅拌15分钟。在反应溶液中再加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.062g，0.29mmol)，随后将混合物搅拌过夜。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和水，并将混合物搅拌。经过滤收集由此得到的沉淀，并用水洗涤，减压干燥，以及HPLC(乙腈/水＝10/90-100/0，含0.1％三氟乙酸)纯化。含目标产物的部分经浓缩后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和得到该标题化合物(0.023g，产率9％)。

LC/MS(ESI)m/z 552(M+H⁺).

下列实施例292中描述的化合物采用与实施例1相同的方法制备。

实施例292

4-苯甲酰基-N-[(1R，2S)-1-[({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-1-哌嗪甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 567(M+H⁺).

下列实施例293到296中描述的化合物采用与实施例273相同的方法制备。

实施例293

N-[(1R，2S)-1-({[3-(氨基甲基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯甲酰基-1-哌嗪甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 539(M+H⁺).

实施例294

N-[(1R，2S)-1-({[3-(2-氨基乙基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯氧基)-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 558(M+H⁺).

实施例295

N-[(1R，2S)-1-({[3-(2-氨基乙基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯甲酰基-1-哌嗪甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 553(M+H⁺).

实施例296

N-[(1R，2S)-1-({[3-(2-氨基乙基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-1-苯甲酰基-4-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 552(M+H⁺).

下列实施例297到299中描述的化合物采用与实施例277相同的方法制备。

实施例297

N-[(1R，2S)-1-[({3-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯氧基)-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 586(M+H⁺).

实施例298

4-苯甲酰基-N-[(1R，2S)-1-[({3-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-1-哌嗪甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 581(M+H⁺).

实施例299

1-苯甲酰基-N-[(1R，2S)-1-[({3-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 580(M+H⁺).

下列实施例300到301中描述的化合物采用与实施例289相同的方法制备。

实施例300

N-[(1R，2S)-1-({[3-(氨基甲基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-1-[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]-4-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 591(M+H⁺).

实施例301

(2R，3S)-N-[3-(氨基甲基)苯基]-2-({[(1-苯甲酰基-4-哌啶基)氧基]乙酰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酰胺盐酸盐

LC/MS(ESI)m/z 568(M+H⁺)-HCl.

下列实施例302到303中描述的化合物采用与实施例277相同的方法制备。

实施例302

N-[(1R，2S)-1-[({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-1-[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]-4-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 619(M+H⁺).

实施例303

(2R，3S)-2-({[(1-苯甲酰基-4-哌啶基)氧基]乙酰基}氨基)-N-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-3-(1H-吲哚-3-基)丁酰胺

LC/MS(ESI)m/z 596(M+H⁺).

实施例304

N-[(1R，2S)-1-[({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-1-哌嗪甲酰胺

于室温，在4-({[(1R，2S)-1-[({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}羰基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯(2.3g，4.1mmol)的二噁烷(10mL)悬浮液中加入4N盐酸-二噁烷溶液(10mL)，并将混合物搅拌1小时。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并对该混合物进行萃取。将有机层干燥(MgSO₄)并浓缩。于室温，在其残留物中加入三氟乙酸(10mL)，并将混合物搅拌3小时。将反应溶液浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，对该混合物进行萃取。将有机层干燥(MgSO₄)，并浓缩。其残留物用乙醇和乙醚固化。得到的固态产物经过滤，乙醚洗涤和减压干燥后得到该标题化合物(0.85g，产率45％)。

LC/MS(ESI)m/z 463(M+H⁺).

实施例305

4-(环己基羰基)-N-[(1R，2S)-1-[({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-1-哌嗪甲酰胺

于室温，在N-[(1R，2S)-1-[({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-1-哌嗪甲酰胺(0.10g，0.22mmol)，环己烷甲酸(0.038g，0.30mmol)，WSC(0.056g，0.29mmol)和HOBt(0.045g，0.29mmol)的混合物中加入THF(0.5mL)和乙腈(0.5mL)，并将混合物搅拌过夜。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并对该混合物进行萃取。将有机层经氨基丙基硅胶层过滤，并减压浓缩。其残留物用二氯甲烷和乙醚固化。由此得到的固体产物经过滤，乙醚洗涤和减压干燥得到该标题化合物(0.069g，产率55％)。

LC/MS(ESI)m/z 573(M+H⁺).

下列实施例306到309中描述的化合物采用与实施例305相同的方法制备。

实施例306

N-[(1R，2S)-1-[({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯甲酰基)-1-哌嗪甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 585(M+H⁺).

实施例307

N-[(1R，2S)-1-[({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(2-萘甲酰基)-1-哌嗪甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 617(M+H⁺).

实施例308

N-[(1R，2S)-1-[({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(3-吡啶基羰基)-1-哌嗪甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 568(M+H⁺).

实施例309

N-[(1R，2S)-1-[({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(2-呋喃甲酰)-1-哌嗪甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 557(M+H⁺).

下列实施例310中描述的化合物采用与实施例1相同的方法制备。

实施例310

4-{3-[((2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-{[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]氨基}丁酰基)氨基]苄基}-1-哌嗪甲酸叔丁酯

LC/MS(ESI)m/z 679(M+H⁺).

实施例311

N-[(1R，2S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-({[3-(1-哌嗪基甲基)苯基]氨基}羰基)丙基]-4-苯基-1-哌啶甲酰胺

4-{3-[((2R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-{[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]氨基}丁酰基)氨基]苄基}-1-哌嗪甲酸叔丁酯(0.34g，0.50mmol)用二噁烷(1.0mL)溶解，并于室温加入4N盐酸-二噁烷溶液(1.0mL)。搅拌30分钟后，加入4N盐酸-二噁烷溶液(1.0mL)，该混合物于室温进一步搅拌1小时。在反应溶液中加入乙醚和水后，对该混合物进行萃取。在分离得到的水层中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并将混合物进行萃取。将有机层干燥(MgSO₄)，并减压浓缩。残留物经氨基丙基硅胶柱色谱纯化得到该标题化合物(0.12g，43％)。

LC/MS(ESI)m/z 579(M+H⁺).

下列实施例312中描述的化合物采用与实施例273相同的方法制备。

实施例312

N-[(1R，2S)-1-({[3-(2-氨基乙基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 524(M+H⁺).

下列实施例313到314中描述的化合物采用与实施例277相同的方法制备。

实施例313

N-{(1R，2S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[({3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基}氨基)羰基]丙基}-4-苯基-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 593(M+H⁺).

实施例314

N-[(1R，2S)-1-[({3-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 552(M+H⁺).

下列实施例315中描述的化合物采用与实施例273相同的方法制备。

实施例315

N-[(1R，2S)-1-({[4-(2-氨基乙基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 524(M+H⁺).

实施例316

4-环己基-N-[(1R，2S)-1-[({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-1-哌嗪甲酰胺

将N-[(1R，2S)-1-[({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-1-哌嗪甲酰胺(0.10g，0.22mmol)和环己酮(0.034mL，0.32mmol)溶于乙醇(1.0mL)，混合物于室温搅拌15分钟。随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.11g，0.50mmol)，并将混合物搅拌过夜。进一步加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.088g，0.41mmol)和乙酸(0.03mL)，并将该混合物于60℃搅拌3小时，接着于70℃搅拌过夜。随后，在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并对该混合物进行萃取。将有机层经氨基丙基硅胶层过滤，并且将母液浓缩。在其残留物中加入乙酸乙酯和己烷，对产物进行固化，由此得到的固体产物经过滤，己烷洗涤，和减压干燥得到该标题化合物(0.030g，产率25％)。

LC/MS(ESI)m/z 545(M+H⁺).

下列实施例317中描述的化合物采用与实施例277相同的方法制备。

实施例317

N-[(1R，2S)-1-[({4-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 552(M+H⁺).

下列实施例318中描述的化合物采用与实施例273相同的方法制备。

实施例318

N-[(1R，2S)-1-({[2-(2-氨基乙基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 524(M+H⁺).

下列实施例319中描述的化合物采用与实施例277相同的方法制备。

实施例319

N-[(1R，2S)-1-[({2-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 552(M+H⁺).

下列实施例320中描述的化合物采用与实施例273相同的方法制备。

实施例320

N-[(1R，2S)-1-({[3-(3-氨基丙基)苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 538(M+H⁺).

下列实施例321中描述的化合物采用与实施例277相同的方法制备。

实施例321

N-[(1R，2S)-1-[({3-[3-(二甲基氨基)丙基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 566(M+H⁺).

下列实施例322中描述的化合物采用与实施例273相同的方法制备。

实施例322

N-[(1R，2S)-1-({[5-(2-氨基乙基)-2-甲氧基苯基]氨基}羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯氧基)-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 588(M+H⁺).

下列实施例323到325中描述的化合物采用与实施例1相同的方法制备。

实施例323

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯基)-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 586(M+H⁺).

实施例324

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯基)-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 600(M+H⁺).

实施例325

N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-羟基-4-苯基-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 598(M+H⁺).

下列实施例326到328中描述的化合物采用与实施例273相同的方法制备。

实施例326

N-[(1R，2S)-1-[({2-乙氧基-5-[(甲氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基-1-哌啶甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 568(M+H⁺).

实施例327

N-[(1R，2S)-1-[({2-乙氧基-5-[(甲氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 587(M+H⁺).

实施例328

N-[(1R，2S)-1-[({2-乙氧基-5-[(甲氨基)甲基]苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-1-哌嗪甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 601(M+H⁺).

下列实施例329中描述的化合物采用与实施例1相同的方法制备。

实施例329

4-({[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}羰基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯

LC/MS(ESI)m/z 607(M+H⁺).

实施例330

4-(环丙基羰基)-N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-1-哌嗪甲酰胺

将4-({[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}羰基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯(0.18g，0.3mmol)溶于乙酸乙酯(1.0mL)，并于室温加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(2.0mL)，将混合物搅拌20分钟。将得到的悬浮液浓缩，减压干燥，并用THF(1.0mL)、乙腈(1.0mL)和三乙胺(1.0mL)溶解。在得到的溶液中加入环丙烷甲酸(0.060mL，0.75mmol)，WSC(0.12g，0.64mmol)和HOBt(0.092g，0.60mmol)，混合物于室温搅拌过夜。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并对该混合物进行萃取。将有机层干燥(Na₂SO₄)并浓缩。其残留物用HPLC(乙腈/水＝10/90-100/0，含0.1％三氟乙酸)纯化。将含目标产物的部分经浓缩和饱和碳酸氢钠水溶液中和得到该标题化合物(0.040g，产率23％)以及副产物4-乙酰基-N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-1-哌嗪甲酰胺(实施例331)(0.044g，产率27％).

LC/MS(ESI)m/z 575(M+H⁺).

下列实施例331中描述的化合物采用与实施例330相同的方法制备。

实施例331

4-乙酰基-N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-1-哌嗪甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 549(M+H⁺).

实施例332

4-环丁基-N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-1-哌嗪甲酰胺

将4-({[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}羰基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯(0.18g，0.3mmol)溶于乙酸乙酯(1.0mL)，并于室温加入4N盐酸-二噁烷溶液(1.0mL)。将混合物搅拌30分钟。将得到的悬浮液浓缩，减压干燥，并用乙醇(1.0mL)溶解。于室温加入环丁酮(0.030mL，0.4mmol)，并搅拌该混合物15分钟。在反应溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.26g，1.2mmol)，并将混合物搅拌过夜。在反应溶液中加入环丁酮(0.060mL，0.8mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.21g，0.95mmol)，将混合物在室温中搅拌3小时。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并将该混合物进行萃取。将有机层干燥(Na₂SO₄)并浓缩。其残留物用HPLC(乙腈/水＝10/90-100/0，含0.1％三氟乙酸)纯化。含目标产物的部分经浓缩和饱和碳酸氢钠水溶液中和得到该标题化合物(0.072g，产率43％)。

LC/MS(ESI)m/z 561(M+H⁺).

下列实施例333中描述的化合物采用与实施例332相同的方法制备。

实施例333

4-环戊基-N-[(1R，2S)-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙氧基苯基}氨基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-1-哌嗪甲酰胺

LC/MS(ESI)m/z 575(M+H⁺).

实施例334

(2R，3S)-2-氨基-N-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-3-(1H-吲哚-3-基)丁酰胺二盐酸盐

将(2R，3S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)丁酸(637mg，2.00mmol)，以及(3-氨基苄基)二甲胺二盐酸盐(442mg，1.98mmol)，WSC(575mg，3.00mmol)，HOBt(398mg，2.60mmol)和三乙胺(0.588mL，4.00mmol)在THF(5.0mL)-乙腈(5.0mL)中的混合物于室温搅拌16小时。在反应溶液中加入饱和碳酸钠水溶液和乙酸乙酯，并对该混合物进行萃取。将有机层干燥(MgSO₄)，并蒸发除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱纯化(展开剂：己烷/乙酸乙酯＝5/1-1/1)得到淡黄色非晶粉末。

于室温，在所得产物的二噁烷溶液(50mL)中加入4N盐酸-二噁烷溶液(1.0mL)，并将该混合物搅拌30分钟。蒸发除去溶剂，在残留物中加入乙酸乙酯-乙醚，形成悬浮液。过滤收集形成的沉淀物，并干燥得到该标题化合物(558mg，产率67％)，为淡褐色粉末。

LC/MS(ESI)m/z 351(M+H⁺)-2HCl.

配方实施例1

(1)通过实施例1得到的化合物 50.0mg

(2)乳糖 34.0mg

(3)玉米淀粉 10.6mg

(4)玉米淀粉(糊) 5.0mg

(5)硬脂酸镁 0.4mg

(6)羧甲基纤维素钙 20.0mg

总计 120.0mg

上述成分(1)to(6)按照常规方法混合，经压片机压片制成药片。

实验实施例1

¹²⁵I-促生长素抑制素结合抑制率的测定

本发明的主题化合物的受体结合抑制率通过利用WO02/16350描述的表达人促生长素抑制素受体2的CHO细胞和SSTR2-HS5-9进行计算。

首先，将SSTR2-HS5-9(1×10⁹)悬浮于磷酸盐缓冲液中，随后加入5mMEDTA(PBS-EDTA)并离心。在沉淀细胞(cell pellet)中加入10ml经过Polytron匀浆器匀浆的细胞用匀浆缓冲液(10mM NaHCO₃，5mM EDTA，pH7.5)。以400xg转速离心15min得到的上清液进一步以100,000xg转速离心1小时，得到细胞膜部分的沉淀物。该沉淀物用2ml分析用缓冲溶液[25mM Tris-HCl，1mM EDTA(乙二胺四乙酸)，0.1％BSA(牛血清白蛋白)，0.25mM PMSF(苯基甲基磺酰氟)，1μg/ml胃蛋白酶抑制剂，20μg/ml抑蛋白酶醛肽，10μg/ml磷酰二肽，pH 7.5]悬浮，并将该悬浮液以100,000xg转速离心1小时。以沉淀物回收的细胞膜又用20ml分析用缓冲溶液悬浮，将该悬浮液分装在多支试管中并置-80℃保存。该悬浮液只有在每次使用时才解冻并利用。

将由此得到的SSTR2-HS5-9细胞的细胞膜部分经分析用缓冲溶液[25mMTris-HCl，1mM EDTA(乙二胺四乙酸)，0.1％BSA(牛血清白蛋白)，0.25mM PMSF(苯基甲基磺酰氟)，1μg/ml胃蛋白酶抑制剂，20μg/ml抑蛋白酶醛肽，10μg/ml磷酰二肽，pH7.5]稀释至浓度为3μg/ml。将稀释液分装在试管中，每管173μl。其中同时加入2μl主题化合物的DMSO溶液和25μl 200pM放射性同位素标记的促生长素抑制素-14(¹²⁵I-促生长素抑制素-14：Amersham)。为了测定最大程度的结合，同时制备一种反应混合物，其中加入了2μl DMSO和25μl 200pM ¹²⁵I-促生长素抑制素。为了测定非特异性结合，同时制备一种反应混合物，其中加入了2μl 100μM促生长素抑制素的DMSO溶液和25μl 200pM ¹²⁵I-促生长素抑制素-14溶液。将这些混合物置25℃反应60分钟。随后，将反应混合物利用经聚氮丙啶处理的Whatman玻璃滤器(GF-B)抽吸过滤。过滤后，留在滤纸上的¹²⁵I-促生长素抑制素-14的放射性通过γ-计数器测量。每种主题化合物的结合抑制率(％)均采用下述公式计算：

(TB-SB)/(TB-NSB)×100

SB：加入主题化合物时的放射性

TB：最大程度结合时的放射性

NSB：非特异性结合时的放射性

结果在表1中列出。

[表1]

实施例序号结合抑制率(％)

1 98

2 100

54 100

67 96

结果显示本发明的化合物(I)具有促生长素抑制素受体结合抑制活性。

实验实施例2

胰高血糖素分泌抑制活性试验(大鼠)

SD大鼠(雄性，7周龄)，禁食过夜，口服含主题化合物(3mg/kg体重)的0.5％甲基纤维素悬浮液(化合物给药组)或0.5％甲基纤维素悬浮液(化合物非给药组)。120分钟后，皮下给药胰岛素(2U/kg体重，Novo Nordisk)。胰岛素给药30分钟后，利用毛细管进行大鼠眼底静脉取血，并离心分离其血浆。使用Daiichi胰高血糖素试剂盒(Daiichi同位素)，通过放射免疫测定法测定得到的大鼠血浆中胰高血糖素的浓度。对于非处理组，不进行胰岛素给药的化合物非给药组大鼠血浆中的胰高血糖素浓度采用上述相同方法测定。

分别计算非处理组胰高血糖素浓度和化合物非给药组或化合物给药组胰高血糖素浓度之间的差值，以“化合物非给药的组胰高血糖素浓度和非处理组的胰高血糖素浓度之差值”为100％，确定“化合物给药组的胰高血糖素浓度和非处理组的胰高血糖素浓度之差值”相对于“化合物非给药的组胰高血糖素浓度和非处理组的胰高血糖素浓度之差值”的比例，用“胰高血糖素分泌(对照的％)”表示。结果在表2中列出。

[表2]

实施例序号胰高血糖素分泌(对照的％)

1 9.5

结果显示本发明的化合物(I)具有胰高血糖素分泌抑制活性。

工业应用性

本发明的化合物具有很好的促生长素抑制素受体结合抑制活性，同时毒性低。

因此，本发明的化合物可用于在哺乳动物体内发生的细胞内信号转导系统紊乱(例如，伴有过度兴奋或压抑的疾病等)；伴有细胞增殖调节紊乱的疾病；伴有激素、生长因子、或生理活性物质等的产生和/或分泌紊乱的疾病。

本申请基于日本专利申请Nos.2002-335661和2003-76435，其内容在此引入作为参考。

Claims

1.一种以下通式的化合物：

其中

环A代表任选具有取代基的芳香环；

R⁴和R⁵是相同或不同的，并且每个代表氢原子或任选具有取代基的烃基，或者

R⁴和R⁵与相邻碳原子一起形成任选具有取代基的环；

R⁶代表任选具有取代基的吲哚基；并且

Z和Za是相同或不同的，并且每个代表氢原子、卤原子或任选具有取代基的环状基团；或者其盐。

2.一种权利要求1所述的化合物的前药或其盐。

3.如权利要求1所述的化合物，其中R³是氢原子或任选具有取代基的C_1-6烷基。

4.如权利要求1所述的化合物，其中R⁴和R⁵之一是氢原子，而另一个是任选具有取代基的C_1-6烷基。

5.如权利要求1所述的化合物，其中Z是任选具有取代基的环状基团。

6.如权利要求5所述的化合物，其中所述环状基团是哌啶基或哌嗪基。

7.如权利要求5所述的化合物，其中Z是哌啶基或哌嗪基，并且每个被以下通式基团取代：-Yd-Ara，其中Yd代表键或具有含1至6个原子的主链的间隔基，而Ara代表任选具有取代基的单环基团。

8.如权利要求1所述的化合物，其中Ya是键，并且Za是氢原子。

9.如权利要求1所述的化合物，其中B是C_1-6亚烷基。

10.如权利要求1所述的化合物，其中由环A代表的芳香环是苯。

11.如权利要求1所述的化合物，其中R¹和R²是C_1-6烷基。

12.如权利要求1所述的化合物，其中Y是-CO-。

13.如权利要求1所述的化合物，该化合物是

N-((1R，2S)-1-(((5-((二甲氨基)甲基)-2-((甲氨基)羰基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(2-甲苯基)-1-哌啶甲酰胺；

N-((1R，2S)-1-(((2-((二甲氨基)羰基)-5-((二甲氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(4-氟苯基)-1-哌啶甲酰胺；

N-((1R，2S)-1-(((5-((二甲氨基)甲基)-2-甲氧基苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(4-氟-2-甲苯基)-3-氧代-1-哌嗪甲酰胺；

N-((1R，2S)-1-(((5-((二甲氨基)甲基)-2-甲氧基苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(2-甲苯基)-1-哌嗪甲酰胺；

N-((1R，2S)-1-(((5-((二甲氨基)甲基)-2-乙氧基苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(4-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺；或者

N-((1R，2S)-1-(((5-((二甲氨基)甲基)-2-乙氧基苯基)氨基)羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-苯基-1-哌啶甲酰胺。

14.一种药物制剂，含有权利要求1所述的化合物、其盐或其前药。

15.如权利要求14所述的药物制剂，所述药物制剂是促生长素抑制素受体结合抑制剂。

16.如权利要求15所述的药物制剂，该药物制剂是促生长素抑制素亚型2受体结合抑制剂。

17.如权利要求14所述的药物制剂，该药物制剂是促生长素抑制素受体激动剂。

18.如权利要求17所述的药物制剂，该药物制剂是促生长素抑制素亚型2受体激动剂。

19.如权利要求14所述的药物制剂，该药物制剂是糖尿病或糖尿病并发症的预防或治疗药剂。

20.如权利要求14所述的药物制剂，该药物制剂是肥胖症的预防或治疗药剂。

21.权利要求1所述的化合物、其盐或其前药的用途，用于制造促生长素抑制素受体结合抑制剂。

22.一种在哺乳动物中抑制促生长素抑制素受体结合的方法，包括对所述哺乳动物施用有效量的权利要求1所述的化合物、其盐或其前药。

23.权利要求1所述的化合物、其盐或其前药的用途，用于制造糖尿病或糖尿病并发症的预防或治疗药剂。

24.一种预防或治疗哺乳动物糖尿病或糖尿病并发症的方法，包括对所述哺乳动物施用有效量的权利要求1所述的化合物、其盐或其前药。

25.权利要求1所述的化合物、其盐或其前药的用途，用于制造肥胖症的预防或治疗药剂。

26.一种预防或治疗哺乳动物肥胖症的方法，包括对该哺乳动物施用有效量的如权利要求1所述的化合物、其盐或其前药。

27.一种制备权利要求1所述的化合物或其盐的方法，包括将以下通式的化合物：

其中

Y代表键或具有含1至6个原子的主链的间隔基；

R⁴和R⁵与相邻碳原子一起形成任选具有取代基的环；

R⁶代表任选具有取代基的吲哚基；

其中

环A代表任选具有取代基的芳香环；

B代表键或具有含1至6个原子的主链的间隔基；

R³代表氢原子、任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基团；或者其盐，而得到以下通式的化合物：

其中

每个符号如上面所定义；或者其盐，并且任选将该化合物或其盐与以下通式的化合物反应：L⁴-Ya-Za，其中L⁴代表离去基团；Ya代表键或具有含1至6个原子的主链的间隔基；Za代表氢原子、卤原子或任选具有取代基的环状基团；或者其盐。

28.一种以下通式的化合物：

其中

Y代表键或具有含1至6个原子的主链的间隔基；

R⁶代表任选具有取代基的吲哚基；

Zb代表哌啶基或哌嗪基，并且每个被以下通式基团取代：-Yd-Ara，其中Yd代表键或具有含1至6个原子的主链的间隔基，而Ara代表任选具有取代基的单环基团；或者其盐。