CN1671662A - 哌啶衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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池浦义典
桥本忠俊
樽井直树
白进淳也
山下真之
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

一种新的哌啶衍生物(I)，其或者是下面式(I)所示的化合物，或者是该化合物的盐，式中：Ar代表可以具有一个或多个取代基的芳基，芳烷基，或芳香性杂环基；R1代表氢，任选取代的烃基，酰基，或任选取代的杂环基；X代表氧或任选取代的亚氨基；Z代表任选取代的亚甲基；环A代表可以进一步取代的哌啶环；环B代表任选取代的芳环，条件是：如果Z为氧代亚甲基，则R1不为甲基；及如果Z为甲基取代的亚甲基，则环B为取代的芳环。该衍生物具有优异的速激肽受体拮抗活性，因而可以用作药物，特别是预防和/或治疗尿频和/或尿失禁的药剂。

Description

哌啶衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种新的哌啶衍生物及其制备方法和用途，该哌啶衍生物对速激肽受体具有优异的拮抗作用。
背景技术
速激肽一类神经肽的通称。物质P(SP)，神经激肽A和神经激肽B在哺乳动物中是众所周知的，并且已知这些肽与活体中存在的相应受体(神经激肽-1，神经激肽-2和神经激肽-3)结合，从而显示出各种生物活性。
在这类神经肽中，SP的历史最长，并且已经被详细地研究过。在1931年，人们证实SP存在于马肠提取物中，并在1971年测定了它的结构。SP是由11个氨基酸构成的肽。
SP广泛地分布于整个中枢和周围神经系统，其除了充当初级感觉神经元的传递物质之外，还具有各种生理活性如舒张血管，增强血管外渗，使平滑肌收缩，刺激神经元，分泌唾液，增强利尿，增强免疫等。具体地，众所周知，从脊椎(背)角的末端释放出来的SP因疼痛刺激而将疼痛信息传递至次级神经元，而且从外围神经末端释放出来的SP在其受体中诱发炎性反应。因而，可以认为SP与很多种病症有关(例如，疼痛，头痛，特别是偏头痛，Alzheimer氏疾病，多发性硬化，心血管调变，慢性炎性疾病如慢性风湿性关节炎，呼吸系统疾病包括哮喘或过敏性鼻炎，肠炎性疾病包括溃疡性结肠炎和Crohn氏疾病，眼睛损伤和眼睛炎性疾病，增殖性玻璃体视网膜病变，过敏性肠综合征，尿频，精神病，呕吐等)[详见下列评述性论文：PhysiologicalReviews，Vol.73，pp.229-308(1993)；Journal of Autonomic Pharmacology，Vol.13，pp.23-93(1993)]。
目前，已经知道下列化合物是对SP受体具有拮抗作用的化合物。
(1)在EP-A-436334中，公开了具有下式的化合物或其盐：
(2)在WO 92/17449中，公开了具有下式的化合物或其盐：
(3)在WO 95/16679中，公开了具有下式的化合物或其盐：
及
(4)在JP-A-9-263585中，公开了下式所示的杂环化合物或其盐：
Figure A0381835400104
式中环M是其下式所示之局部结构为-N＝C＜，-CO-N＜或-CS-N＜的杂环
Figure A0381835400105
Ra和Rb可以彼此结合形成环A，也可以相同或不同并代表氢原子或环M中的取代基；环A和环B分别是任选取代的同素环或杂环，且其中至少一个是任选取代的杂环；环C是任选取代的同素环或杂环；环Z是任选取代的含氮杂环；及n为1～6的整数。
本发明的目的是提供对速激肽受体等具有拮抗作用的哌啶衍生物，其结构不同于包括上述化合物的已知化合物，本发明还提供该哌啶衍生物的制备方法，以及包含该哌啶衍生物的改善排尿异常的药剂等。
发明内容
鉴于上述情形，本发明人进行了深入的研究，结果意外地发现，下面式(I)所示的哌啶衍生物或其盐，因其独特的化学结构而对速激肽受体具有优异的拮抗作用(特别是对SP受体的拮抗作用)，并且十分令人满意地用作药物。本发明人在这些发现的基础上完成了本发明。
具体地，本发明提供下列内容：
[1]一种具有下式的化合物或其盐：
式中Ar为芳基，芳烷基或芳香性杂环基，其中每个基团均可以被取代；R1为氢原子，任选取代的烃基，酰基或任选取代的杂环基；X为氧原子或任选取代的亚氨基；Z为任选取代的亚甲基；环A是可进一步任选取代的哌啶环；环B是任选取代的芳香环，条件是：如果Z是被氧代基团取代的亚甲基，则R1不为甲基，如果Z是甲基取代的亚甲基，则环B为取代的芳香环；
[2]如[1]中所述的化合物，其中Ar为苯基或二苯甲基，其中每个基团均可以被取代；
[3]如[1]中所述的化合物，其中R1为氢原子或酰基；
[4]如[1]中所述的化合物，其中Z是任选被(i)任选取代的低级烷基或(ii)氧代基团取代的亚甲基，环B为任选取代的苯环；
[5]如[1]中所述的化合物，其中Ar为苯基，二苯甲基或苄基，其中每个基团任选具有1～4个选自下列的取代基(A)卤原子，(B)C1-6烷基，及(C)杂环基，
R1为
(1)氢原子，
(2)烃基，其任选具有1～3个选自下列的取代基：(i)C1-6烷氧基，(ii)C1-6烷氧基-羰基，(iii)氨甲酰基，(iv)氰基，(v)C1-6烷硫基，或(vi)杂环基，其任选被1或2个氧代基团所取代并且任选与苯环稠合，
(3)下面各式所示的酰基：-(C＝O)-Ra，-(C＝S)-Ra，-SO2-Ra，-SO2-NRaRa′，-(C＝O)NRaRa′或-(C＝O)O-Ra，其中Ra为
(A)氢原子，或者
(B)(a)烃基或(b)杂环基，每个基团均可被1～2个选自下列的取代基所取代：
(i)卤原子，
(ii)C1-6烷基，其任选被杂环基，C1-6烷酰基或C6-14芳基-羰基所取代，
(iii)C1-6烷氧基，
(iv)氨基，
(v)一-或二-C1-6烷基氨基，
(vi)C1-6烷酰基氨基，
(vii)N-C1-6烷基-N′-C1-6烷酰基氨基，
(viii)C1-6烷氧基-羰基，
(ix)C1-6烷酰基，其任选被C1-6烷氧基，一-或二-C1-6烷基氨基，卤代C1-6烷基或卤原子所取代，
(x)C6-14芳基-羰基，
(xi)C7-19芳烷基-羰基，
(xii)C3-6环烷基-羰基，
(xiii)杂环-碳基，
(xiv)羟基，
(xv)C7-19芳烷氧基，
(xvi)C3-6环烷氧基，
(xvii)C1-6烷氧基-C1-6烷氧基，
(xviii)氨甲酰基，
(xix)一-或二-C1-6烷基氨甲酰基，
(xx)C1-6烷基磺酰基，
(xxi)一-或二-C1-6烷基氨基磺酰基，
(xxii)甲酰基，
(xxiii)甲酰基氨基，
(xxiv)氧代基团，及
(xxv)杂环基，其任选被1或2个选自下列的取代基所取代：C1-6烷酰基和C1-6烷氧基-C1-6烷酰基，及
Ra′为氢原子或C1-6烷基，或者
(4)杂环基，其任选具有1或2个选自下列的取代基：C1-6烷基和氧代基团，
X为O或NH，
Z为亚甲基，及
环B为苯环，其任选具有1或2个选自下列的取代基：(i)杂环基，该杂环基任选被任选卤代的C1-6烷基或C1-6烷硫基所取代，(ii)任选卤代的C1-6烷基，(iii)任选卤代的C1-6烷氧基，(iv)卤原子，(v)硝基，(vi)C6-14芳基，该芳基任选被任选卤代的C1-6烷基所取代，(vii)任选卤代的C1-6烷基氨基，(viii)氰基，及(ix)C3-6环烷氧基，并任选与非芳香性杂环或苯环稠合；
[6]如[1]中所述的化合物，其中Ar为苯基，
R1为-(C＝O)-Rb或-(C＝O)NRbRb′(Rb为(1)烃基或(2)杂环基，其中的每个基团任选具有选自下列的取代基：(i)羟基，(ii)C1-6烷氧基，(iii)C1-6烷酰基，(iv)C1-6烷基磺酰基，(v)氨基，(vi)一-或二-C1-6烷基氨基，(vii)C1-6烷酰基氨基，或(viii)杂环基，该杂环基任选具有1或2个氧代基团，及Rb′为氢原子或C1-6烷基)，
X为O或NH，
Z为亚甲基，
环B为苯环，该苯环任选具有1或2个选自下列的取代基：(i)杂环基，该杂环基任选被任选卤代的C1-6烷基所取代，(ii)任选卤代的C1-6烷基，及(iii)任选卤代的C1-6烷氧基，并任选与非芳香性杂环稠合；
[7]顺式-4-((3，5-二(三氟甲基)苄基)氧基)-N-甲基-3-苯基-1-哌啶甲酰胺，
顺式-1-((1-乙酰基-4-哌啶基)羰基)-4-((3，5-二(三氟甲基)苄基)氧基)-3-苯基哌啶，
顺式-N-乙基-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)-3-苯基-1-哌啶甲酰胺，
顺式-N-甲基-3-苯基-4-(((5-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基)氨基)-1-哌啶甲酰胺，
顺式-N-乙基-3-苯基-4-(((5-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基)氨基)-1-哌啶甲酰胺，
顺式-1-((1-乙酰基-4-哌啶基)羰基)-3-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基)-4-哌啶胺，
顺式-4-((2-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)苄基)氨基)-N-甲基-3-苯基-1-哌啶甲酰胺，
顺式-N-乙基-4-((2-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)苄基)氨基)-3-苯基-1-哌啶甲酰胺，
顺式-1-(甲氧基乙酰基)-N-(2-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)苄基)-3-苯基-4-哌啶胺，
顺式-1-((1-乙酰基-4-哌啶基)羰基)-N-(2-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)苄基)-3-苯基-4-哌啶胺，
顺式-N-(2-(-4-((2-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)苄基)氨基)-3-苯基-1-哌啶基)-2-氧代乙基)乙酰胺，
顺式-N-(2-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)苄基)-1-((1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基)羰基)-3-苯基-4-哌啶胺，
顺式-N-(2-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)苄基)-3-苯基-1-(1H-四唑-1-基乙酰基)-4-哌啶胺，
顺式-2-(4-((2-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)苄基)氨基)-3-苯基-1-哌啶基)-2-氧代乙醇，
顺式-N-(3-(4-((2-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)苄基)氨基)-3-苯基-1-哌啶基)-3-氧代丙基)乙酰胺，
顺式-1-乙酰基-N-(2-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)苄基)-3-苯基-4-哌啶胺，
顺式-N-(2-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)苄基)-1-((甲基磺酰基)乙酰基)-3-苯基-4-哌啶胺，或
顺式-1-(2-(4-((2-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)苄基)氨基)-3-苯基-1-哌啶基)-2-氧代乙基)-2，5-吡咯烷二酮，或其盐；
[8]如[1]中所示的化合物的前药；
[9]一种制备如[1]中所示的化合物的方法，该方法包括使下式所示的化合物或其盐：
式中各符号的定义同上，与下式所示的化合物或其盐或其反应性衍生物反应：
            R1a-OH
式中R1a为任选取代的烃基，酰基或任选取代的杂环基，并根据需要进行脱酰基或脱烷基化反应；
[10]下式所示的化合物或其盐：
式中R1′为酰基或任选取代的杂环基，X″为羟基或氨基，其它符号的定义同上，条件是：如果X″为羟基，则R1′既不是乙氧基羰基也不是环丙基羰基；
[11]一种制备如[1]中所述的化合物的方法，该方法包括使下式所示的化合物或其盐：
式中各符号的定义同上，与下式所示的化合物或其盐或其反应衍生物反应：
Figure A0381835400154
式中各符号的定义同上，并根据需要进行脱酰基或脱烷基化反应；
[12]一种制备如[1]中所述的化合物的方法，该方法包括使下式所示的化合物或其盐：
式中各符号的定义同上，与下式所示的化合物或其盐或其反应衍生物反应：
Figure A0381835400162
式中各符号的定义同上，或者使化合物(IIb)在还原剂的存在下，与下式所示的化合物反应：
式中R2为氢原子或任选取代的烃基，且环B的定义同上，并根据需要进行脱酰基或脱烷基化反应；
[13]一种制备下式所示的光活性醇或其盐的方法：
Figure A0381835400164
式中R为任选取代的烃基或任选取代的杂环基，*为手性中心，其它符号的定义同上，OH和R具有顺式构型关系，该方法包括使下式所示的化合物或其盐：
式中各符号的定义同上，在光活性钌-膦-胺络合物和碱存在下进行氢化；
[14]一种制备下式所示的光活性胺或其盐的方法：
式中*为手性中心，其它符号的定义同上，NH2和R具有顺式构型关系，该方法包括使下式所示的化合物或其盐：
Figure A0381835400172
式中各符号的定义同上，与下式所示的光活性化合物或其盐缩合：
式中环F为任选取代和任选稠合的苯环，R2′为任选取代的烃基，其它符号的定义同上，接着进行氢化和进一步的氢解；
[15]一种包含[1]中所述化合物或其前药的药物；
[16]如[15]中所述的药物，其为速激肽受体拮抗剂；
[17]如[15]中所述的药物，其为预防和/或治疗下列疾病的药剂：下泌尿道功能异常，消化器官疾病，炎性或过敏性疾病，关节病和/或骨病，呼吸系统疾病，传染病，癌症，中枢神经疾病，循环系统疾病，疼痛，自体免疫疾病，肝病，胰腺疾病，肾疾病，代谢疾病，内分泌疾病，移植排斥，血液和/或血液组分特性异常，妇科疾病，皮肤病，眼科疾病，耳鼻喉科疾病，因环境和/或职业而导致的疾病，共济失调或慢性疲劳综合症；
[18]如[15]中所述的药物，其为预防和/或治疗尿频和/或尿失禁的药剂；
[19]一种预防和/或治疗下列疾病的方法：下泌尿道功能异常，消化器官疾病，炎性或过敏性疾病，关节病和/或骨病，呼吸系统疾病，传染病，癌症，中枢神经疾病，循环系统疾病，疼痛，自体免疫疾病，肝病，胰腺疾病，肾疾病，代谢疾病，内分泌疾病，移植排斥，血液和/或血液组分特性异常，妇科疾病，皮肤病，眼科疾病，耳鼻喉科疾病，因环境和/或职业而导致的疾病，共济失调或慢性疲劳综合症，该方法包括将有效量的如[1]中所述的化合物或其前药给药于哺乳动物；及
[20]如[1]中所述的化合物或其前药，在制备预防和/或治疗下列疾病的药剂中的应用：下泌尿道功能异常，消化器官疾病，炎性或过敏性疾病，关节病和/或骨病，呼吸系统疾病，传染病，癌症，中枢神经疾病，循环系统疾病，疼痛，自体免疫疾病，肝病，胰腺疾病，肾疾病，代谢疾病，内分泌疾病，移植排斥，血液和/或血液组分特性异常，妇科疾病，皮肤病，眼科疾病，耳鼻喉科疾病，因环境和/或职业而导致的疾病，共济失调或慢性疲劳综合症。
Ar为芳基，芳烷基或芳香性杂环基，它们均可以被取代。
“芳基”包括，例如，C6-14芳基如苯基，萘基，蒽基，菲基等，优选苯基。
“芳烷基”包括，例如，C7-19芳烷基如苄基，萘乙基，二苯甲基，三苯甲基等，优选苄基或二苯甲基。
“芳香性杂环基”包括，例如，除碳原子之外具有1～4个选自氮原子，氧原子和硫原子中的一种或两种的5-或6-员芳香性杂环基(例如，呋喃基，噻吩基，吡啶基，咪唑基，噻唑基，噁唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基等)等。
“芳基”、“芳烷基”和“芳香性杂环基”中的取代基包括，例如，1～3个选自下列的取代基：(1)卤原子(例如，氟，氯，溴，碘等)，(2)C1-3亚烷二氧基(例如，亚甲二氧基，亚乙二氧基等)，(3)硝基，(4)氰基，(5)任选卤代的C1-6烷基，(6)任选卤代的C2-6链烯基，(7)任选卤代的C2-6炔基，(8)任选卤代的C3-6环烷基，(9)C6-14芳基(例如，苯基，1-萘基，2-萘基，联苯基，2-蒽基等)，(10)任选卤代的C1-6烷氧基，(11)任选卤代的C1-6烷基硫基或巯基，(12)羟基，(13)氨基，(14)一-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基等)，(15)一-C6-14芳基氨基(例如，苯基氨基，1-萘基氨基，2-萘基氨基等)，(16)二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基，二乙氨基等)，(17)二-C6-14芳基氨基(例如，二苯基氨基等)，(18)酰基，(19)酰基氨基，(20)酰氧基，(21)任选取代的5-至7-员饱和环氨基，(22)5-至10-员芳香性杂环基(例如，2-或3-噻吩基，2-、3-或4-吡啶基，2-、3-、4-、5-或8-喹啉基，1-、3-、4-或5-异喹啉基，1-、2-或3-吲哚基，2-苯并噻唑基，2-苯并[b]噻吩基，苯并[b]呋喃基等)，(23)磺基，(24)C6-14芳氧基(例如，苯氧基，萘氧基等)等。
“任选卤代的C1-6烷基”包括，例如，C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等)，其任选具有1～5个、优选1～3个卤原子(例如，氟，氯，溴，碘等)等，具体地有，甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，丙基，3，3，3-三氟丙基，异丙基，丁基，4，4，4-三氟丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，5，5，5-三氟戊基，己基，6，6，6-三氟己基等。
“任选卤代的C2-6链烯基”包括，例如，C2-6链烯基(例如，乙烯基，烯丙基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基，仲丁烯基等)，其任选具有1～5个、优选1～3个卤原子(例如，氟，氯，溴，碘等)等，具体地有，乙烯基，烯丙基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基，仲丁烯基，3，3，3-三氟-1-丙烯基，4，4，4-三氟-1-丁烯基等。
“任选卤代的C2-6炔基”包括，例如，C2-6炔基(例如，乙炔基，丙炔基，丁炔基，1-己炔基等)，其任选具有1～5个、优选1～3个卤原子(例如，氟，氯，溴，碘等)等，具体地有，乙炔基，丙炔基，丁炔基，1-己炔基，3，3，3-三氟-1-丙炔基，4，4，4-三氟-1-丁炔基等。
“任选卤代的C3-6环烷基”包括，例如，C3-6环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基等)，其任选具有1～5个、优选1～3个卤原子(例如，氟，氯，溴，碘等)等，具体地有，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，4，4-二氯环己基，2，2，3，3-四氟环戊基，4-氯环己基等。
“任选卤代的C1-6烷氧基”包括，例如，C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，戊氧基，己氧基等)，其任选具有1～5个、优选1～3个卤原子(例如，氟，氯，溴，碘等)等，具体地有，甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，4，4，4-三氟丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，戊氧基，己氧基等。
“任选卤代的C1-6烷基硫基”包括，例如，C1-6烷硫基(例如，甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基等)，其任选具有1～5个、优选1～3个卤原子(例如，氟，氯，溴，碘等)等，具体地有，甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，4，4，4-三氟丁硫基，戊硫基，己硫基等。
“酰基”包括，例如，-(C＝O)-R3，-(C＝S)-R3，-SO2-R3，-SO-R3，-(P＝O)(OR4)(OR4′)(R3为氢原子，任选取代的烃基，任选取代的氨基，任选取代的羟基或任选取代的杂环基，R4和R4′相同或相异并且代表氢原子或任选取代的烃基)等。
R3、R4和R4′所示的“任选取代的烃基”包括，例如，与下文中将要提及的R1所示的“任选取代的烃基”相同的基团。
R3所示的“任选取代的氨基”中的“取代基”包括，例如，任选取代的烃基，任选取代的羟基，酰基等。
作为R3所示的“任选取代的氨基”中的“取代基”，“任选取代的烃基”包括，例如，与下文中将要提及的R1所示的“任选取代的烃基”相同的基团。
作为R3所示的“任选取代的氨基”中的“取代基”，“任选取代的羟基”包括，例如，(i)羟基，(ii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基等)，(iii)C6-14芳氧基(例如，苯氧基，萘氧基等)，(iv)C1-6烷基-羰氧基(例如，甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基等)，及(v)C6-14芳基-羰氧基(例如，苯甲酰氧基，萘基-羰氧基等)等，优选羟基和C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基等)。
作为R3所示的“任选取代的氨基”中的“取代基”，“酰基”包括，例如，-(C＝O)-R″，-(C＝S)-R″，-SO2-R″，-SO-R″，-(C＝O)NR″R″，-(C＝O)O-R″，-(C＝S)O-R″，-(C＝S)NR″R(R″为氢原子或任选取代的烃基，R为氢原子或低级烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等，特别优选C1-3烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基等)等)。
R″所示的“任选取代的烃基”包括，例如，与下文中将要提及的R1所示的“任选取代的烃基”相同的基团。
作为R3所示“任选取代的氨基”中的“取代基”中的“任选取代的羟基”的实例，“C1-6烷氧基”、“C6-14芳氧基”、“C1-6烷基-羰氧基”和“C6-14芳基-羰氧基”，可任选被这样的取代基进一步取代，该取代基是与下文中将要提及的R1所示的“任选取代的烃基”相同的基团，并且优选该取代基为卤原子(例如，氟，氯，溴等)等。
R3所示的“任选取代的氨基”可以形成环氨基(例如，除氮原子之外具有1～3个诸如氧原子、硫原子等杂原子的5-至9-员环氨基(例如，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基等)等。
R3所示的“任选取代的羟基”包括，例如，与本文所提及的作为R3所示“任选取代的氨基”中的“取代基”的“任选取代的羟基”相同的基团等。
R3所示的“任选取代的杂环基”包括，例如，与下文中将要提及的R1所示的“任选取代的杂环基”相同的基团。
上述的“酰基氨基”包括，例如，甲酰基氨基，C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基等)，C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基，萘基羰基氨基等)，C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基，乙氧基羰基氨基，丙氧基羰基氨基，丁氧基羰基氨基等)，C1-6烷基磺酰基氨基(例如，甲基磺酰基氨基，乙基磺酰基氨基等)，C6-14芳基磺酰基氨基(例如，苯基磺酰基氨基，2-萘基磺酰基氨基，1-萘基磺酰基氨基等)等。
上述的“酰氧基”包括，例如，C1-6烷基-羰氧基(例如，乙酰氧基，丙酰氧基等)，C6-14芳基-羰氧基(例如，苯甲酰氧基，萘基羰氧基等)，C1-6烷氧基-羰氧基(例如，甲氧基羰氧基，乙氧基羰氧基，丙氧基羰氧基，丁氧基羰氧基等)，一-C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨甲酰氧基，乙基氨甲酰氧基等)，二-C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，二甲基氨甲酰氧基，二乙基氨甲酰氧基等)，C6-14芳基-氨甲酰氧基(例如，苯基氨甲酰氧基，萘基氨甲酰氧基等)，烟酰氧基等。
“任选取代的5-至7-员饱和环氨基”中的“5-至7-员饱和环氨基”包括，例如，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪-1-基，哌啶基，吡咯烷-1-基等。“任选取代的5-至7-员饱和环氨基”中的“取代基”包括，例如，C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等)，C6-14芳基(例如，苯基，1-萘基，2-萘基，联苯基，2-蒽基等)，5-至10-员芳香性杂环基(例如，2-或3-噻吩基，2-、3-或4-吡啶基，2-、3-、4-、5-或8-喹啉基，1-、3-、4-或5-异喹啉基，1-、2-或3-吲哚基，2-苯并噻唑基，2-苯并[b]噻吩基，苯并[b]呋喃基等)等。取代基的数目为1～3。
Ar优选为可以各自被取代的苯基，二苯甲基或苄基，更优选可以各自被取代的苯基或二苯甲基。
“取代基”优选为1～4(更优选1或2)个选自下列的取代基：(A)卤原子(氯原子、氟原子等)，(B)C1-6烷基，及(C)杂环基(5-或6-员芳香性杂环基(吡啶基等)等，其除碳原子之外，还具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中一种或两种的杂原子)。
Ar最优选为苯基。
R1为氢原子，任选取代的烃基，酰基或任选取代的杂环基。
R1所示的“任选取代的烃基”中的“烃基”包括，例如，脂族烃基，单环的饱和烃基，芳烃基等，优选具有1～16个碳原子，具体的实例有烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基等。
“烷基”优选为低级烷基等，例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等。
“链烯基”优选为低级链烯基等，例如，C2-6链烯基如乙烯基，1-丙烯基，烯丙基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基等。
“炔基”优选为低级炔基等，例如，C2-6炔基如乙炔基，丙炔基，1-丙炔基等。
“环烷基”优选为低级环烷基等，例如，C3-6环烷基如环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。
“芳基”优选为例如C6-14芳基，如苯基，1-萘基，2-萘基，联苯基，2-蒽基等，具体地为苯基等。
R1所示“任选取代的烃基”中“烃基”可以具有的取代基包括，例如，卤原子(例如，氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，任选卤代的低级烷基(例如，任选取代的C1-6烷基如甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，丙基，3，3，3-三氟丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，4，4，4-三氟丁基，戊基，异戊基，新戊基，5，5，5-三氟戊基，己基，6，6，6-三氟己基等)，低级烷氧基(例如，C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，戊氧基和己氧基等)，氨基，一-低级烷基氨基(例如，一-C1-6烷基氨基如甲基氨基和乙基氨基等)，二-低级烷基氨基(例如，二-C1-6烷基氨基如二甲基氨基和二乙氨基等)，羧基，低级烷基羰基(例如，C1-6烷基-羰基如乙酰基，丙酰基等)，低级烷氧基羰基(例如，C1-6烷氧基-羰基如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基等)，氨甲酰基，硫代氨甲酰基，一-低级烷基氨甲酰基(例如，一-C1-6烷基-氨甲酰基如甲基氨甲酰基，乙基氨甲酰基等)，二-低级烷基氨甲酰基(例如，二-C1-6烷基-氨甲酰基如二甲基氨甲酰基，二乙基氨甲酰基等)，芳基氨甲酰基(例如，C6-10芳基-氨甲酰基如苯基氨甲酰基，萘基氨甲酰基等)，芳基(例如，C6-10芳基如苯基，萘基等)，芳氧基(例如，C6-10芳氧基如苯氧基和萘氧基等)，任选卤代的低级烷基羰基氨基(例如，任选卤代的C1-6烷基-羰基氨基如乙酰基氨基和三氟乙酰基氨基等)，氧代基团，5-或6-员杂环基等。“任选取代的烃基”中的“烃基”可以在烃基的合适位置具有1～5，优选1～3个取代基。如果取代基的数目为2个或更多，则取代基可以相同或相异。
作为R1所示“任选取代的烃基”中的“取代基”，“5-或6-员杂环基”包括，例如，5-或6-员芳香性杂环基，饱和或不饱和的5-或6-员非芳香性杂环基等，其除了碳原子之外，还具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的一种或两种杂原子。
“5-或6-员芳香性杂环基”包括，例如，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，呋咱基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基等。
上述“5-或6-员非芳香性杂环基”包括，例如，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，哌啶基，四氢吡喃基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基等。
这种非芳香性杂环基可进一步与其它芳香性和/或非芳香性同素环或杂环稠合。
“5-或6-员杂环基”可以具有诸如氧代基团等取代基。
R1所示的“酰基”包括，例如，与上文中提及的作为Ar所示的“芳基”、“芳烷基”和“芳香性杂环基”的取代基的“酰基”相同的基团。
R1所示的“任选取代的杂环基”中的“杂环基”包括，例如，5-至14-员(优选5-至10-员)(单环至三环，优选单环或双环的)杂环基等，其除碳原子之外还包含1～4(优选1～3)个选自氮原子、氧原子和硫原子中一种或两种的杂原子。例如，它包括除碳原子之外还含有1～4选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的5-员环基，如2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，3-、4-或5-吡唑基，2-、3-或4-吡唑烷基，2-、4-或5-咪唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基和1H-或2H-四唑基；除碳原子之外还含有1～4选自氧原子、硫原子和氮原子的6-员环基，如2-、3-或4-吡啶基，2-、3-或4-吡啶基N-氧化物，2-、4-或5-嘧啶基，2-、4-或5-嘧啶基N-氧化物，硫代吗啉基，吗啉基，哌啶子基，2-、3-或4-哌啶基，硫代吡喃基，1，4-噁嗪基，1，4-噻嗪基，1，3-噻嗪基，哌嗪基，三嗪基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基和3-或4-哒嗪基N-氧化物；除碳原子之外还含有1～4选自氧原子、硫原子和氮原子的双环或三环的稠环基，如吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，2，3-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，吲嗪基，喹嗪基，1，8-二氮杂萘基，二苯并呋喃基，咔唑基，吖啶基，菲啶基，苯并二氢吡喃基，吩噻嗪基和吩噁嗪基(优选通过上述5-或6-员环与一个或两个5-或6-员环基稠合而形成的除碳原子之外还具有1～4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的基团)。其中，优选5-至7-员(更优选5-或6-员)杂环基，其除碳原子之外还含有1～3个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子。
“任选取代的杂环基”中的“杂环基”可以具有的取代基包括，例如，卤原子(例如，氟，氯，溴，碘等)，低级烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等)，环烷基(例如，C3-6环烷基如环丙基，环丁基，环戊基，环己基等)，低级炔基(例如，C2-6炔基如乙炔基，1-丙炔基，丙炔基等)，低级链烯基(例如，C2-6链烯基如乙烯基，烯丙基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基等)，芳烷基(例如，C7-11芳烷基如苄基，α-甲基苄基，苯乙基等)，芳基(例如，C6-10芳基如苯基，萘基等，优选苯基等)，低级烷氧基(例如，C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等)，芳氧基(例如，C6-10芳氧基如苯氧基等)，低级烷酰基(例如，甲酰基；C1-6烷基-羰基如乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基等)，芳基羰基(例如，C6-10芳基-羰基如苯甲酰基，萘甲酰基等)，低级烷酰氧基(例如，甲酰氧基；C1-6烷基-羰氧基如乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，异丁酰氧基等)，芳基羰氧基(例如，C6-10芳基-羰氧基如苯甲酰氧基，萘甲酰氧基等)，羧基，低级烷氧基羰基(例如，C1-6烷氧基-羰基如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基，叔丁氧基羰基等)，芳烷氧基羰基(例如，C7-11芳烷氧基羰基如苄氧基羰基等)，氨甲酰基，一-、二-或三-卤代-低级烷基(例如，一-、二-或三-卤代-C1-4烷基如氯甲基，二氯甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基等)，氧代基团，脒基，亚氨基，氨基，一-低级烷基氨基(例如，一-C1-4烷基氨基如甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，异丙基氨基，丁基氨基等)，二-低级烷基氨基(例如，二-C1-4烷基氨基如二甲基氨基，二乙氨基，二丙基氨基，二异丙基氨基，二丁基氨基，甲基乙基氨基等)，除碳原子和一个氮原子之外还可以包含1～3个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的3-至6-员环氨基(例如，3-至6-员的环氨基如氮丙啶基，吖丁啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，咪唑烷基，哌啶基，吗啉基，二氢吡啶基，吡啶基，N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基等)，亚烷二氧基(例如，C1-3亚烷二氧基如亚甲二氧基，亚乙二氧基等)，羟基，硝基，氰基，巯基，磺基，亚磺基，膦酰基，氨磺酰基，一烷基氨磺酰基(例如，一-C1-6烷基氨磺酰基如N-甲基氨磺酰基，N-乙基氨磺酰基，N-丙基氨磺酰基，N-异丙基氨磺酰基，N-丁基氨磺酰基等)，二烷基氨磺酰基(例如，二-C1-6烷基氨磺酰基如N，N-二甲基氨磺酰基，N，N-二乙基氨磺酰基，N，N-二丙基氨磺酰基，N，N-二丁基氨磺酰基等)，烷硫基(例如，C1-6烷硫基如甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基等)，芳硫基(例如，C6-10芳硫基如苯硫基，萘硫基等)，低级烷基亚磺酰基(例如，C1-6烷基亚磺酰基如甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，丙基亚磺酰基，丁基亚磺酰基等)，芳基亚磺酰基(例如，C6-10芳基亚磺酰基如苯基亚磺酰基，萘基亚磺酰基等)，低级烷基磺酰基(例如，C1-6烷基磺酰基如甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，丁基磺酰基等)，芳基磺酰基(例如，C6-10芳基磺酰基如苯基磺酰基，萘基磺酰基等)等。
“任选取代的杂环基”中的“杂环基”可以在该杂环基的适宜取代位置具有1～5个，优选1～3个上述取代基。如果取代基的数目为2个或更多，则取代基可以相同或相异。
R1优选为(1)氢原子，
(2)烃基(C1-6烷基，C7-19芳烷基(苄基等)或C6-14芳基(苯基等)，其任选具有1～3个选自下列的取代基：(i)C1-6烷氧基，(ii)C1-6烷氧基-羰基，(iii)氨甲酰基，(iv)氰基，(v)C1-6烷硫基，或者(vi)杂环基，该杂环基任选被1或2个氧代基团所取代的并且任选与苯环稠合(例如，5-或6-员芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中一种或两种的杂原子，如三唑基等，其任选具有1或2个氧代基团，并且任选与苯环稠合，
(3)下面各式所示的酰基：-(C＝O)-Ra，-(C＝S)-Ra，-SO2-Ra，-SO2-NRaRa′，-(C＝O)NRaRa′或-(C＝O)O-Ra
式中Ra为(A)氢原子或者
(B)(a)烃基(C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C7-19芳烷基(苄基，2-苯基乙基等)或C6-14芳基(任选与5-或6-员芳杂环稠合的苯基等)，或者
(b)杂环基(例如，5-或6-员芳香性或4-至6-员非芳香性杂环基，其除碳原子之外还具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中一种或两种的杂原子)，
各基团(烃基、芳基或杂环基)任选具有1～2个选自下列的取代基：
(i)卤原子，
(ii)C1-6烷基，其任选被杂环基(例如，除碳原子之外还具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中一种或两种的杂原子的5-或6-员芳香性或非芳香性杂环基)、C1-6烷酰基或C6-14芳基-羰基所取代，
(iii)C1-6烷氧基，
(iv)氨基，
(v)一-或二-C1-6烷基氨基，
(vi)C1-6烷酰基氨基，
(vii)N-C1-6烷基-N′-C1-6烷酰基氨基，
(viii)C1-6烷氧基-羰基，
(ix)C1-6烷酰基，其任选被C1-6烷氧基、一-或二-C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基或卤原子所取代，
(x)C6-14芳基-羰基，
(xi)C7-19芳烷基-羰基，
(xii)C3-6环烷基-羰基，
(xiii)杂环-碳基(例如，除碳原子之外还具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中一种或两种的杂原子的5-或6-员芳香性或非芳香性杂环-羰基)，
(xiv)羟基，
(xv)C7-19芳烷氧基，
(xvi)C3-6环烷氧基，
(xvii)C1-6烷氧基-C1-6烷氧基，
(xviii)氨甲酰基，
(xix)一-或二-C1-6烷基氨甲酰基，
(xx)C1-6烷基磺酰基，
(xxi)一-或二-C1-6烷基氨基磺酰基，
(xxii)甲酰基，
(xxiii)甲酰基氨基，
(xxiv)氧代基团，及
(xxv)杂环基(例如，除碳原子之外还具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中一种或两种的杂原子的5-或6-员芳香性或非芳香性杂环基)，其任选具有1或2个选自C1-6烷酰基和C1-6烷氧基-C1-6烷酰基的取代基，以及
Ra′为氢原子或C1-6烷基，或者
(4)杂环基(例如，除碳原子之外还具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中一种或两种的杂原子的5-或6-员芳香性杂环基)，其任选具有1或2个选自C1-6烷基和氧代基团的取代基。
R1优选为氢原子或酰基，最优选为下面各式所示的酰基：-(C＝O)-Rb或-(C＝O)NRbRb′[Rb为(1)烃基(例如，C1-6烷基等)或(2)杂环基(例如，除碳原子之外还具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中一种或两种的杂原子的5-或6-员非芳香性杂环基，如哌啶基等)，各基团任选具有选自下列的取代基：(i)羟基，(ii)C1-6烷氧基，(iii)C1-6烷酰基，(iv)C1-6烷基磺酰基，(v)氨基，(vi)一-或二-C1-6烷基氨基，(vii)C1-6烷酰基氨基，或(viii)杂环基，其任选具有1或2个氧代基团(例如，除碳原子之外还具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中一种或两种的杂原子的5-或6-员芳香性或非芳香性杂环基，如四唑基，吡咯烷基等，且任选被1或2个氧代基团所取代)，及Rb′为氢原子或C1-6烷基]。
X为氧原子或任选取代的亚氨基。
X所示的“任选取代的亚氨基”中的“取代基”优选为任选取代的烃基或酰基。
“任选取代的烃基”包括，例如，与本文中前面提及的R1所示的“任选取代的烃基”相同的基团。
“酰基”包括，例如，与前述作为Ar所示“芳基”、“芳烷基”和“芳香性杂环基”之取代基的“酰基”相同的基团。
X优选为O或NH。
Z为任选取代的亚甲基。
Z所示的“任选取代的亚甲基”中的“取代基”包括，例如，1或2个选自任选取代的烃基和酰基的取代基，或者氧代基团。
“任选取代的烃基”包括，例如，与本文中前面提及的R1所示之“任选取代的烃基”相同的基团。
“酰基”包括，例如，与前述作为Ar所示“芳基”、“芳烷基”和“芳香性杂环基”之取代基的“酰基”相同的基团。
Z优选为亚甲基，其任选被(i)任选取代的低级烷基或(ii)氧代基团中的任一种所取代。换言之，在式(I)中，优选
为
Figure A0381835400282
[Y为氢原子，任选取代的低级烷基或氧代基团]。
Y所示的“任选取代的低级烷基”中的“低级烷基”包括，例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等。
Y所示的“任选取代的低级烷基”中的“取代基”包括，例如，与本文中前面提及的R1所示之“任选取代的烃基”相同的基团。
Z优选为亚甲基。
环A为任选进一步取代的哌啶环。换言之，环A除了X和Ar之外还可以具有1～8个取代基。
“任选取代的哌啶环”中的“取代基”包括，例如，与前述Ar所示“芳基”、“芳烷基”和“芳香性杂环基”之取代基相同的基团。
环A优选除R1、X和Ar之外没有取代基。
环B为任选取代的芳香环。
“任选取代的芳香环”中的“芳香环”优选为前面Ar所示的“芳香性杂环基”、苯环或其稠环。
“任选取代的芳香环”中的“取代基”包括，例如，与Ar所示“芳基”、“芳烷基”和“芳香性杂环基”的取代基相同的基团。取代基的数目为1～5个。
环B优选为任选具有1或2个选自下列的取代基的苯环：(i)杂环基(除碳原子之外还具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中一种或两种的杂原子的5-或6-员芳香性杂环基等)，其任选被任选取代的C1-6烷基或C1-6烷硫基所取代，(ii)任选取代的C1-6烷基，(iii)任选卤代的C1-6烷氧基，(iv)卤原子(氟，氯，溴等)，(v)硝基，(vi)C6-14芳基，其任选被任选卤代的C1-6烷基所取代，(vii)任选卤代的C1-6烷基氨基，(viii)氰基，及(ix)C3-6环烷氧基，而且任选与非芳香性杂环(除碳原子之外还具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中一种或两种的杂原子的5-或6-员非芳香性杂环基，如呋喃等)或苯环稠合。
更优选环B为任选被1或2个选自下列的取代基取代的苯环：(i)杂环基(例如，除碳原子之外还具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中一种或两种的杂原子的5-或6-员芳香性杂环基，如四唑基等)，其任选被任选取代的C1-6烷基(三氟甲基等)所取代，(ii)任选取代的C1-6烷基(三氟甲基等)，及(iii)任选卤代的C1-6烷氧基(三氟甲氧基等)，并且任选与非芳香性杂环(除碳原子之外还具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中一种或两种的杂原子的5-或6-员非芳香性杂环基，如呋喃等)稠合。
最优选环B是2-位和5-位分别被甲氧基、5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基取代的苯环。
在化合物(I)中，当Z为氧代基团取代的亚甲基时，R1不为甲基；当Z为甲基取代的亚甲基时，环B为取代的芳香环。
在优选的化合物(I)中：
Ar为苯基，二苯甲基或苄基，各基团任选具有1～4(优选1或2)个选自下列的取代基：(A)卤原子(氯原子，氟原子等)，(B)C1-6烷基，及(C)杂环基(例如，除碳原子之外还具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中一种或两种的杂原子的5-或6-员芳香性杂环基(吡啶基等))，
R1为(1)氢原子，
(2)烃基(C1-6烷基，C7-19芳烷基(苄基等)，或C6-14芳基(苯基等)，其任选具有1～3个选自下列的取代基：(i)C1-6烷氧基，(ii)C1-6烷氧基-羰基，(iii)氨甲酰基，(iv)氰基，(v)C1-6烷硫基，或(vi)杂环基，该杂环基任选被1或2个氧代基团所取代并任选与苯环(例如，除碳原子之外还具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中一种或两种的杂原子的5-或6-员芳香性杂环基，其任选被1或2个氧代基团所取代，且任选与苯环稠合，如三唑基等)稠合)，
(3)下面各式所示的酰基：-(C＝O)-Ra，-(C＝S)-Ra，-SO2-Ra，-SO2-NRaRa′，-(C＝O)NRaRa′或-(C＝O)O-Ra，式中Ra为(A)氢原子，或者
(B)(a)烃基(C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C7-19芳烷基(苄基，2-苯基乙基等)，或C6-14芳基(任选与5-或6-员芳杂环稠合的苯基等)，或者
(b)杂环基(例如，除碳原子之外还具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中一种或两种的杂原子的5-或6-员芳香性或4-至6-员非芳香性杂环基)，
各基团任选具有1～2个选自下列的取代基：
(i)卤原子，
(ii)C1-6烷基，其任选被杂环基(例如，除碳原子之外还具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中一种或两种的杂原子的5-或6-员芳香性或非芳香性杂环基)所取代，C1-6烷酰基，或C6-14芳基-羰基，
(iii)C1-6烷氧基，
(iv)氨基，
(v)一-或二-C1-6烷基氨基，
(vi)C1-6烷酰基氨基，
(vii)N-C1-6烷基-N′-C1-6烷酰基氨基，
(viii)C1-6烷氧基-羰基，
(ix)C1-6烷酰基，其任选被C1-6烷氧基，一-或二-C1-6烷基氨基，卤代C1-6烷基或卤原子所取代，
(x)C6-14芳基-羰基，
(xi)C7-19芳烷基-羰基，
(xii)C3-6环烷基-羰基，
(xiii)杂环-碳基(例如，除碳原子之外还具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中一种或两种的杂原子的5-或6-员芳香性或非芳香性杂环-羰基)，
(xiv)羟基，
(xv)C7-19芳烷氧基，
(xvi)C3-6环烷氧基，
(xvii)C1-6烷氧基-C1-6烷氧基，
(xviii)氨甲酰基，
(xix)一-或二-C1-6烷基氨甲酰基，
(xx)C1-6烷基磺酰基，
(xxi)一-或二-C1-6烷基氨基磺酰基，
(xxii)甲酰基，
(xxiii)甲酰基氨基，
(xxiv)氧代基团，及
(xxv)杂环基(例如，除碳原子之外还具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中一种或两种的杂原子的5-或6-员芳香性或非芳香性杂环基)，其任选具有1或2个选自C1-6烷酰基和C1-6烷氧基-C1-6烷酰基的取代基，以及
Ra′为氢原子或C1-6烷基，或者
(4)杂环基(例如，除碳原子之外还具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中一种或两种的杂原子的5-或6-员芳香性杂环基)，其任选具有1或2个选自C1-6烷基和氧代基团的取代基，
X为O或NH，
Z为亚甲基，及
环B为任选具有1或2个选自下列的取代基的苯环：(i)杂环基(除碳原子之外还具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中一种或两种的杂原子的5-或6-员芳香性杂环基等)，其任选被任选取代的C1-6烷基或C1-6烷硫基所取代，(ii)任选取代的C1-6烷基，(iii)任选卤代的C1-6烷氧基，(iv)卤原子(氟，氯，溴等)，(v)硝基，(vi)C6-14芳基，其任选被任选卤代的C1-6烷基所取代，(vii)任选卤代的C1-6烷基氨基，(viii)氰基，及(ix)C3-6环烷氧基，并且任选与非芳香性杂环(除碳原子之外还具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中一种或两种的杂原子的5-或6-员非芳香性杂环基，如呋喃等)或苯环稠合。
在更优选的化合物(I)中：
Ar为苯基，
R1为-(C＝O)-Rb或-(C＝O)NRbRb′(Rb为(1)烃基或(2)杂环基，各基团任选具有选自下列的取代基：(i)羟基，(ii)C1-6烷氧基，(iii)C1-6烷酰基，(iv)C1-6烷基磺酰基，(v)氨基，(vi)一-或二-C1-6烷基氨基，(vii)C1-6烷酰基氨基，或(viii)任选被1或2个氧代基团取代的杂环基，且Rb′为氢原子或C1-6烷基)，
X为O或NH，
Z为亚甲基，及
环B为任选具有1或2个选自下列的取代基的苯环：(i)杂环基，其任选被任选取代的C1-6烷基所取代，(ii)任选取代的C1-6烷基，及(iii)任选卤代的C1-6烷氧基，并且任选与非芳香性杂环稠合。
作为化合物(I)，优选这样的化合物，其中当X为氧原子时，R1为酰基如-(C＝O)-R3[R3的定义同上，但优选C1-6烷基或除碳原子之外还包含1～3个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的5-至7-员(优选5-或6-员)的非芳香性杂环基(例如，哌啶基等。该杂环基可以被C1-6烷基-羰基等所取代)]，而且环B为任选具有1或2个选自卤原子和任选卤代的C1-6烷基的苯环。
此外，还优选这样的化合物，其中当X为亚氨基时，R1优选为酰基如-(C＝O)-R3或-(C＝O)NR″R[R″和R的定义同上，但优选R″为任选被C1-6烷氧基等取代的C1-6烷基或者除碳原子之外还包含1～3个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的5-至7-员(优选5-或6-员)非芳香性杂环基(例如，哌啶基等)。该杂环基可以被C1-6烷基-羰基等所取代，且优选R为氢原子或C1-6烷基]，并且优选环B为任选具有1或2个选自下列的取代基的苯环：卤原子，任选卤代的C1-6烷基，任选卤代的C1-6烷氧基，或除碳原子之外含包含1～3个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的5-至7-员(优选5-或6-员)杂环基(例如，1H-或2H-四唑基等。该杂环基可以具有诸如任选卤代的C1-6烷基等的取代基)，并且任选与除碳原子之外还包含1～4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的5-或6-员环(例如，苯基，苯并呋喃基等)稠合。
化合物(I)的盐包括，例如，金属盐，铵盐，与有机碱的盐，与无机酸的盐，与有机酸的盐，与碱性或酸性氨基酸的盐等。适宜的金属盐的实例包括碱金属盐如钠盐，钾盐等；碱土金属盐如钙盐，镁盐，钡盐等；铝盐等。适宜的与有机碱的盐的实例包括与三甲基胺，三乙基胺，吡啶，甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，环己胺，二环己基胺，N，N′-二苄基乙二胺等的盐。适宜的与无机酸的盐的实例包括与盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等的盐。适宜的与有机酸的盐的实例包括与甲酸，乙酸，三氟乙酸，邻苯二甲酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酰亚胺，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等的盐。适宜的与碱性氨基酸的盐的实例包括与精氨酸，赖氨酸，鸟氨酸等的盐。适宜的与酸性氨基酸的盐的实例包括与天冬氨酸和谷氨酸等的盐。
其中，优选药学上可接受的盐。例如，如果化合物具有酸性官能团，则优选无机盐如碱金属盐(例如，钠盐，钾盐等)，碱土金属盐(例如，钙盐，镁盐，钡盐等)，铵盐等。如果化合物具有碱性官能团，则优选与诸如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等无机酸的盐，或者与诸如乙酸，邻苯二甲酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等有机酸的盐。
本发明的化合物(I)或其盐的前药，是指在活体的生理条件下，通过与酶、胃酸等反应(即通过酶的氧化、还原、水解作用等，及胃酸的水解作用等)而转化成化合物(I)的化合物。
本发明的化合物(I)的前药包括如下的化合物：其中化合物(I)的氨基被酰基、烷基或磷酰基改性的化合物(例如，化合物(I)中的氨基等被二十碳烷基，丙氨酰基，戊氨基羰基，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基，四氢呋喃基，吡咯烷基甲基，新戊酰氧基甲基，叔丁基等改性的化合物)等；其中化合物(I)中的羟基被酰基、烷基、磷酸或硼酸改性的化合物(例如，化合物(I)中的羟基被乙酰基，棕榈酰基，丙酰基，新戊酰基，琥珀酰基，富马酰基，丙氨酰基或二甲氨基甲基羰基等改性的化合物)等；化合物(I)中的羧基被改性成酯或酰胺的化合物(例如，化合物(I)中的羧基被改性成乙酯，苯酯，羧甲基酯，二甲氨基乙基酯，新戊酰氧基甲基酯，乙氧基羰氧基乙基酯，酞基酯，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，环己氧基羰基乙基酯或甲基酰胺等的化合物)等；等等。这些前药可以通过已知的方法由化合物(I)等制备。
另外，化合物(I)的前药可以是在生理条件下转化成化合物(I)的化合物，详见Hirokawa Publishing Co.出版的″Pharmaceutical Research andDevelopment″，Vol.7(Drug Design)，pp.163-198(1990)。
溶剂合物，例如，式(I)所示的化合物及其盐的水合物全部包括在本发明的范围内。式(I)所示的化合物可以用同位素(例如，3H，14C，35S，125I等)等来标记。
如果根据本发明的化合物(I)具有手性中心，则可以存在诸如对映体或非对映体等异构体。这类异构体或其混合物均包括在本发明的范围内。另外，有时可能存在构象异构体的情形，但是这种异构体或其混合物也包括在本发明的化合物(I)或其盐中。从活性考虑，优选化合物(I)为顺式异构体。
下面将说明本发明的化合物(I)或其盐的制备方法。
本发明的化合物(I)或其盐可以利用下面的方法A，方法B或方法制备。
[方法A]
本发明的化合物(I)或其盐可以如此制备：使下式所示的化合物或其盐：
式中各符号的定义同上(下文中称之为化合物(Ia))，与下式所示的化合物、其盐或其反应性衍生物反应：
               R1a-OH
式中R1a为任选取代的烃基、酰基或任选取代的杂环基，其为烷基化试剂或酰化试剂。
R1a所示的“任选取代的烃基、酰基或任选取代的杂环基”包括，例如，与本文中前述R1所示的基团相同的基团。
R1a-OH所示化合物或其盐的反应性衍生物包括，例如，下式所示的化合物或其盐：
                R1a-L
式中L为离去基团，R1a的定义同上(下文中简称为反应性衍生物)。
L所示的离去基团包括，例如，羟基，卤原子(例如，氯原子，溴原子，碘原子等)，取代的磺酰氧基(例如，C1-6烷基磺酰氧基如甲磺酰氧基，乙磺酰氧基等；C6-14芳基磺酰氧基如苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基等；C7-16芳烷基磺酰氧基如苄基磺酰氧基等)，酰氧基(乙酰氧基，苯甲酰氧基等)，被杂环或芳基(琥珀酰亚胺，苯并三唑，喹啉，4-硝基苯基等)取代的氧基，杂环(咪唑等)等。
采用上述反应性衍生物为烷基化试剂的反应，一般可以通过使反应性衍生物在碱存在下于溶剂中反应来进行。所述溶剂包括，例如，醇如甲醇，乙醇，丙醇等，醚如二甲氧基乙烷，二氧己环，四氢呋喃等，酮如丙酮等，腈如乙腈等，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺等，亚砜如二甲亚砜等，水等，可以使用这些溶剂的合适的混合物。所述碱包括，例如，有机碱如三甲基胺，三乙基胺，N-甲基吗啉，吡啶，甲基吡啶，N，N-二甲基苯胺等，无机碱如碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾，氢氧化钠等。碱的用量为，例如，约1至约100摩尔当量，优选约1至约10摩尔当量的量级，相对于1摩尔的底物。
反应性衍生物包括，例如，卤化物(例如，氯化物，溴化物，碘化物等)，硫酸酯，或磺酸酯(例如，甲磺酸酯，对甲苯磺酸酯，苯磺酸酯等)等，特别是卤化物。反应性衍生物的用量为，例如，1～5摩尔当量，优选1～3摩尔当量的量级，相对于1摩尔的底物。
如果需要，可以通过加入添加剂来促进反应。这种添加剂包括，例如，碘化物如碘化钠、碘化钾等，且用量为约0.1～10摩尔当量，优选约0.1～5摩尔当量，相对于1摩尔的底物。
反应温度一般为-10～200℃，优选约0～110℃，反应时间一般为0.5～48小时，优选0.5～16小时。
另外，如果上述反应性衍生物中的离去基团L为羟基，反应也可以根据例如JP-A-1983-43979等中所述的方法，通过在碱存在下添加有机磷酸酯化合物来进行。本发明中所用的有机磷酸酯化合物包括，例如，烷基邻亚苯基如甲基亚苯基磷酸酯、乙基亚苯基磷酸酯(EPPA)等，芳基邻亚苯基磷酸酯如苯基邻亚苯基磷酸酯、对氯苯基邻亚苯基磷酸酯等等等，特别是EPPA。所述碱包括，例如，烷基胺如三甲基胺，三乙基胺，二异丙基乙基胺，三正丁基胺，二正丁基胺，二异丁基胺，二环己基胺等，环状胺如吡啶，2，6-二甲基吡啶等等等，优选有机叔胺如二异丙基乙基胺等。上述反应性衍生物、碱和有机磷酸酯化合物的用量，可以根据化合物(Ia)、上述反应性衍生物、所用碱和溶剂的种类，以及其它反应条件而变化，但是，各自的用量一般为约1至约10摩尔当量，优选约1至约5摩尔当量，相对于1摩尔的化合物(Ia)。反应一般在对反应呈惰性的溶剂中进行。该溶剂包括，例如，卤代烃如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿等；腈如乙腈等；酯如乙酸乙酯等；醚如二甲氧基乙烷，四氢呋喃，二氧己环等；烃如苯，甲苯等；酰胺如二甲基甲酰胺，六甲基磷酰胺等；非质子溶剂，包括亚砜如二甲亚砜等，以及它们的混合物，优选卤代烃如二氯甲烷，二氯乙烷等。
反应温度为，例如，约-78℃至约200℃，优选约-20℃至约150℃。反应时间随化合物(Ia)、反应性衍生物、所用碱或溶剂的种类，以及其它反应条件而变化，但是通常为，例如，约1至约72小时，优选约1至约24小时。
采用上述反应性衍生物作为酰化试剂的反应取决于反应性衍生物或底物的种类，但是一般在溶剂中进行。如果需要，可以通过添加适宜的碱来促进反应。所述溶剂包括，例如，烃如苯，甲苯等，醚如乙醚，二氧己环，四氢呋喃等，酯如乙酸乙酯等，卤代烃如氯仿，二氯甲烷等，酯如乙酸乙酯等，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺等，芳族胺如吡啶等，水等，这些溶剂可以适当的混合物使用。另外，所述碱包括，例如，碱金属氢氧化物如氢氧化钠，氢氧化钾等，碳酸氢盐如碳酸氢钠，碳酸氢钾等，碳酸盐如碳酸钠，碳酸钾等，乙酸盐如乙酸钠，叔胺如三甲基胺，三乙基胺，N-甲基吗啉等，芳族胺如吡啶，甲基吡啶，N，N-二甲基苯胺等等等。碱的用量为，例如，约1至约100摩尔当量，优选约1至约10摩尔当量，相对于1摩尔的底物。
酰化试剂包括，例如，羧酸，磺酸，磷酸，碳酸或其反应性衍生物(例如，酰卤，酸酐，混合酸酐，活泼酯等)，异氰酸酯，异硫氰酸酯等。
这种酰化试剂的用量一般为1～10摩尔当量，优选1～3摩尔当量，相对于1摩尔的底物。反应温度一般为-10～150℃，优选约0～100℃，反应时间一般为15分钟至24小时，优选30分钟至16小时。
另外，化合物(I)或其盐也可以如此制备：使化合物(Ia)与醛反应，并还原所制备的亚胺或亚胺离子。
制备亚胺或亚胺离子的反应通常在对反应无不利影响的溶剂中进行。这种溶剂包括，例如，芳香烃如甲苯，二甲苯等，脂肪烃如庚烷，己烷等，卤代烃如氯仿，二氯甲烷等，醚如乙醚，四氢呋喃，二氧己环等，醇如甲醇，乙醇，2-丙醇，丁醇，苄醇等，腈如乙腈等，二甲基甲酰胺，二甲亚砜等。这类溶剂可以适当比例的混合物的形式使用。所述醛包括，例如，福尔马林，任选取代的C1-5烷基-醛(例如，乙醛等)，任选取代的芳香醛(例如，苯甲醛等)等，且用量为，例如，1～100摩尔当量，优选1～20摩尔当量，相对于1摩尔的底物。
如果需要，可以通过添加催化剂方便地开始反应。这种催化剂优选为无机酸(例如，盐酸，氢溴酸，硫酸等)，羧酸(例如，甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸等)，磺酸(例如，甲磺酸，对甲苯磺酸等)，Lewis酸(例如，氯化铝，氯化锌，溴化锌，三氟化硼，氯化钛等)，乙酸盐(乙酸钠，乙酸钾等)和分子筛(分子筛3A，4A，5A等)。催化剂的用量为，例如，约0.01～50摩尔当量，优选约0.1～10摩尔当量，相对于1摩尔的化合物(Ia)。
反应温度一般为约0～200℃，优选约20～150℃，反应时间一般为0.5～48小时，优选0.5～24小时。
亚胺或亚胺离子的还原可以通过已知的方法进行，例如，采用金属氢化物的方法或催化氢化的方法。
作为还原剂的金属氢化物包括，例如，硼氢化钠，硼氢化锂，硼氢化锌，氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢化锂，二丁基氢化铝，氢化铝，氢化铝锂，硼烷络合物(硼烷-THF络合物，邻苯二酚硼烷等)等。优选金属氢化物包括硼氢化钠，氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠等。还原剂的用量为，例如，1～50摩尔当量，优选1～10摩尔当量，相对于1摩尔的底物。另外，反应溶剂包括，例如，芳香烃如甲苯，二甲苯等，脂肪烃如庚烷，己烷等，卤代烃如氯仿，二氯甲烷等，醚如乙醚，四氢呋喃，二氧己环等，醇如甲醇，乙醇，2-丙醇，丁醇，苄醇等，腈如乙腈等，二甲基甲酰胺，二甲亚砜等。这类溶剂可以适当比例的混合物的形式使用。反应温度一般为约-80～80℃，优选约-40～40℃，反应时间一般为5分钟至48小时，优选1～24小时。
催化氢化可在催化剂存在下于氢气氛中进行。要使用的催化剂优选为钯化合物如钯碳，氢氧化钯，氧化钯等，镍化合物如Raney-镍等，铂化合物如氧化铂，铂碳等，铑化合物如乙酸铑等等等，其用量为约0.001～1当量，优选约0.01～0.5当量。催化氢化通常在对反应呈惰性的溶剂中进行。这种溶剂包括，例如，醇如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇等；烃如苯，甲苯，二甲苯等；卤代烃如二氯甲烷，氯仿等；醚如乙醚，二氧己环，四氢呋喃等；酯如乙酸乙酯等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺等；羧酸如乙酸等；水，或者它们的混合物。进行反应的氢压力一般为约1～50atm，优选约1～10atm。反应温度一般为约0～150℃，优选约20～100℃，反应时间一般为5分钟至72小时，优选0.5～40小时。
在本方法中，也可以直接由化合物(Ia)制备化合物(I)，同时进行亚胺或亚胺离子的制备和还原反应，无需分离中间的亚胺或亚胺离子。这种情况下，反应混合物的pH优选为约4至约5。
用作方法A中的起始化合物的化合物(Ia)，可以通过将由下面的方法B或方法C得到的化合物(I)或其盐经受脱酰或脱烷反应来制备。
这种脱酰反应可以根据已知的方法进行。例如，其一般在酸或碱存在下进行，需要时，可以在对反应无不利影响的溶剂中进行，尽管这取决于底物的种类。
所述的酸优选为无机酸(例如，盐酸，氢溴酸，硫酸等)，羧酸(例如，乙酸，三氟乙酸，三氯乙酸等)，磺酸(例如，甲磺酸，甲苯磺酸等)，Lewis酸(氯化铝，氯化锡，溴化锌等)等。如果需要，可以使用其中两种或多种的混合物。酸的用量随溶剂种类及其它反应条件而变化，但是一般为约0.1摩尔当量或更多，相对于1摩尔的化合物(I)，也可以用酸作为溶剂。
所述碱优选无机碱(碱金属氢氧化物如氢氧化钠，氢氧化钾等，碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠，碳酸氢钾等，碱金属碳酸盐如碳酸钠，碳酸钾等，醇盐如甲醇钠，乙醇钠等)，或者有机碱(胺如三甲基胺，三乙基胺，二异丙基乙基胺等，环状胺如吡啶，4-二甲基氨基吡啶等)等，优选氢氧化钠，氢氧化钾，乙醇钠等。
碱的用量随溶剂种类及其它反应条件而变化，但是一般为约0.1至约10摩尔当量，优选约0.1至约5摩尔当量，相对于1摩尔的化合物(I)。
对反应无不利影响的溶剂包括，例如，醇如甲醇，乙醇，丙醇，2-丙醇，丁醇，异丁醇，叔丁醇；芳香烃如苯，甲苯，二甲苯等；脂肪烃如己烷，庚烷等；卤代烃如二氯甲烷，氯仿等；醚如乙醚，二异丙基醚，叔丁基甲基醚，四氢呋喃，二氧己环，二甲氧基乙烷等；腈如乙腈等；酯如乙酸乙酯等；羧酸如乙酸等；酰胺如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺等；亚砜如二甲亚砜等；水等。这类溶剂可以适当比例的两种或多种的混合物的形式使用。
反应温度为，例如，约-50℃至约200℃，优选约0℃至约100℃，反应时间随化合物(I)或其盐的种类、反应温度等而变化，并且为，例如，约0.5至约100小时，优选约0.5至约24小时。
脱烷反应可以根据已知的方法进行，例如，Theodara W.Greene，Peter G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，”(1999)Wiley-Interscience等中所述的方法，或与之相似的方法。例如，脱烷反应可以通过酸，碱，紫外线照射，过渡金属催化剂的处理来进行，或者通过氧化、还原或酰化及随后的水解来进行，也可以组合使用这些方法。
[方法B]
Figure A0381835400391
式中各符号的定义同上。
在化合物(Va)或(Vb)或其盐中，其中Ar为可取代的芳基或可取代的芳香性杂环基的化合物，化合物(Vc)，可以根据下面的方法D或者已知的方法，例如，JP-A-1981-118062中所述的方法来制备。在化合物(Va)或(Vb)或其盐中，其中Ar为二苯甲基的化合物，化合物(Vd)，可以通过下面的方法E来制备。另外，在化合物(Va)或(Vb)或其盐中，其中Ar为苄基的化合物，化合物(Ve)，可以根据已知的方法制备，例如，Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters，Vol.4，pp.525-530(1994)中所述的方法。
(步骤1)
本步骤可通过与方法A中所述相同的方法进行，该步骤是通过化合物(Va)或其盐与作为烷基化试剂或酰化试剂的下式所示化合物或其盐或它们的反应性衍生物反应，以制备化合物(Vb)的步骤：
                  R1a-OH
式中R1a的定义同上。
(步骤2)
本步骤是还原化合物(Vb)以制备醇化合物(IIa)的步骤。
该反应可以根据已知的方法进行，一般采用各种还原剂在对反应呈惰性的溶剂中进行。
可使用的还原剂包括，例如，金属氢化物如硼氢化钠，硼氢化锂，硼氢化锌，氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢化锂，L-Selectride(三仲丁基硼氢化锂)，K-Selectride(三仲丁基硼氢化钾)，二异丁基氢化铝，氢化铝锂等，优选L-Selectride(三仲丁基硼氢化锂)，K-Selectride(三仲丁基硼氢化钾)等。还原剂的用量为，例如，1～50摩尔当量，优选1～2摩尔当量，相对于1摩尔的底物。
对反应呈惰性的溶剂包括，例如，芳香烃如甲苯，二甲苯等，脂肪烃如庚烷，己烷等，卤代烃如氯仿，二氯甲烷等，醚如乙醚，四氢呋喃，二氧己环等，醇如甲醇，乙醇，2-丙醇，丁醇，苄醇等，二甲基甲酰胺，二甲亚砜等。这类溶剂可以单独使用或以混合物的形式使用。反应温度一般为约-80～40℃，优选约-50～25℃，反应时间一般为5分钟至48小时，优选1～24小时。
(步骤3)
本步骤是通过使醇化合物(IIa)与作为烷基化试剂或酰化试剂的下式所示化合物或其盐或它们的反应性衍生物反应，以制备化合物(Ic)的步骤：
式中各符号的定义同上。
化合物(III)或其盐的反应性衍生物包括，例如，下式所示的化合物或其盐：
式中各符号的定义同上(下文中简称为反应性衍生物)。
采用上述反应性衍生物作为烷基化试剂的反应，一般可以通过使该反应性衍生物经受在碱存在下于溶剂中的反应来进行。所述溶剂包括，例如，醇如甲醇，乙醇，丙醇等，烃如苯，甲苯，二甲苯等，卤代烃如二氯甲烷，氯仿等，醚如二甲氧基乙烷，二氧己环，四氢呋喃等，酮如丙酮等，腈如乙腈等，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺等，亚砜如二甲亚砜等，水等，这些溶剂可以合适的混合物的形式使用。所述的碱包括，例如，有机胺(例如，烷基胺如三甲基胺，三乙基胺，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯等，芳族胺如吡啶，N，N-二甲基苯胺等)，碱金属盐(例如，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾等)，金属氢化物(例如，氢化钾，氢化钠等)，碱金属醇盐(例如，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾等)等，并且优选碱金属盐如氢氧化钠等，金属氢化物如氢化钠等等等。
碱的用量为，例如，约1至约100摩尔当量，优选约1至约10摩尔当量，相对于1摩尔的底物。
反应性衍生物包括，例如，卤化物(例如，氯化物，溴化物，碘化物等)，硫酸酯，或磺酸酯(例如，甲磺酸酯，对甲苯磺酸酯，苯磺酸酯等)等，特别是卤化物。反应性衍生物的用量为，例如，1～10摩尔当量，优选1～5摩尔当量，相对于1摩尔的底物。
如果需要，可以通过加入添加剂促进反应。这种添加剂包括，例如，碘化物如碘化钠，碘化钾等，相转移催化剂如四正丁基硫酸氢铵，苄基三乙基氯化铵等，其用量为约0.1～10摩尔当量，优选约0.1～5摩尔当量，相对于1摩尔的底物。
反应温度一般为-10～200℃，优选约0～110℃，反应时间一般为0.5～48小时，优选0.5～16小时。
采用上述反应性衍生物作为酰化试剂的反应，取决于反应性衍生物或底物的种类，但一般可以在溶剂中进行。如果需要，可以加碱以促进反应。所述溶剂包括，例如，烃如苯，甲苯等，醚如乙醚，二氧己环，四氢呋喃等，酯如乙酸乙酯，卤代烃如氯仿，二氯甲烷等，酯如乙酸乙酯等，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺等，芳族胺如吡啶等，水等，可以使用这些溶剂的适当的混合物。另外，所述的碱包括，例如，碱金属氢氧化物如氢氧化钠，氢氧化钾等，碳酸氢盐如碳酸氢钠，碳酸氢钾等，碳酸盐如碳酸钠，碳酸钾等，乙酸盐如乙酸钠等，叔胺如三甲基胺，三乙基胺，N-甲基吗啉等，芳族胺如吡啶，甲基吡啶，N，N-二甲基苯胺等等等。碱的用量为，例如，约1至约100摩尔当量，优选约1至约10摩尔当量，相对于1摩尔的底物。
酰化试剂包括，例如，羧酸或其反应性衍生物(例如，酰卤，酸酐，混合酸酐，活泼酯等)等。
这种酰化试剂的用量一般为1～10摩尔当量，优选1～3摩尔当量，相对于1摩尔的底物。反应温度一般为-10～150℃，优选约0～100℃，反应时间一般为15分钟至24小时，优选30分钟至16小时。
[方法C]
Figure A0381835400421
式中R5为任选取代的烃基或任选取代的杂环基，其它符号的定义同上。
R5所示的“任选取代的烃基或任选取代的杂环基”包括，例如，与本文中所提及的前述R1所示的基团相同的基团。
用作本方法中的起始化合物的化合物(Vb)，可以根据方法B的步骤1中所述的方法等制备。
(步骤4)
本步骤是将化合物(Vb)的酮转化成亚胺或肟，接着将其还原进而使其转化成胺化合物(IIb)的步骤。
化合物(Vb)到亚胺或肟的转化，可以根据已知的方法进行，例如，利用不同的胺于对反应呈惰性的溶剂中进行。
所述胺包括，例如，氨如氨水，氯化铵，乙酸铵等，羟基胺如羟胺，O-甲基羟胺，O-苄基羟胺等，并且可以盐(如盐酸盐、硫酸盐等)或其水溶液的形式使用。胺的用量为，例如，约1～50摩尔当量，优选约1～10摩尔当量，相对于1摩尔的化合物(Vb)。
对反应呈惰性的溶剂包括，例如，芳香烃如甲苯，二甲苯等，脂肪烃如庚烷，己烷等，卤代烃如氯仿，二氯甲烷等，醚如乙醚，四氢呋喃，二氧己环等，醇如甲醇，乙醇，2-丙醇，丁醇，苄醇等，腈如乙腈等，二甲基甲酰胺，二甲亚砜等。这类溶剂可以适当比例的混合物的形式使用。
如果需要，反应可以通过添加催化剂而方便地进行。这种催化剂优选为无机酸(例如，盐酸，氢溴酸，硫酸等)，羧酸(例如，甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸等)，磺酸(例如，甲磺酸，对甲苯磺酸等)，Lewis酸(例如，氯化铝，氯化锌，溴化锌，三氟化硼，氯化钛等)，乙酸盐(例如，乙酸钠，乙酸钾等)，及分子筛(例如，分子筛3A，4A，5A等)。催化剂的用量为，例如，约0.01～50摩尔当量，优选约0.1～10摩尔当量，相对于1摩尔的化合物(Vb)。
反应温度一般为约0～200℃，优选约20～150℃，反应时间一般为0.5～48小时，优选0.5～24小时。
在对反应呈惰性的溶剂中，亚胺或肟到胺化合物(IIb)的转化，可以通过各种还原反应来进行。这类还原反应可以根据已知的方法进行，例如，采用金属氢化物的方法或者催化氢化的方法。
作为还原剂的金属氢化物包括，例如，硼氢化钠，硼氢化锂，硼氢化锌，氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢化锂，二丁基氢化铝，氢化铝，氢化铝锂，硼烷络合物(硼烷-THF络合物，邻苯二酚硼烷等)等。优选金属氢化物包括硼氢化钠，氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠等。还原剂的用量为，例如，1～50摩尔当量，优选1～10摩尔当量，相对于1摩尔的底物。采用金属氢化物的还原反应一般在对反应呈惰性的溶剂中进行。这种溶剂包括，例如，芳香烃如甲苯，二甲苯等，脂肪烃如庚烷，己烷等，卤代烃如氯仿，二氯甲烷等，醚如乙醚，四氢呋喃，二氧己环等，醇如甲醇，乙醇，2-丙醇，丁醇，苄醇等，腈如乙腈等，二甲基甲酰胺，二甲亚砜等。这类溶剂可以适当比例的混合物的形式使用。反应温度一般为约-80～80℃，优选约-40～40℃，反应时间一般为5分钟至48小时，优选1～24小时。
催化氢化可以催化剂存在下于氢气氛中进行。所用催化剂优选为钯化合物如钯碳，氢氧化钯，氧化钯等，镍化合物如Raney-镍等，铂化合物如氧化铂，铂碳等，铑化合物如乙酸铑等，等等，且用量为约0.001～1当量，优选约0.01～0.5当量。催化氢化通常在对反应呈惰性的溶剂中进行。这种溶剂包括，例如，醇如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇等；烃如苯，甲苯，二甲苯等；卤代烃如二氯甲烷，氯仿等；醚如乙醚，二氧己环，四氢呋喃等；酯如乙酸乙酯等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺等；羧酸如乙酸等；水，或者它们的混合物。进行反应的氢压力一般为约1～50atm，优选约1～10atm。反应温度一般为约0～150℃，优选约20～100℃，反应时间一般为5分钟至72小时，优选0.5～40小时。
在本步骤中，化合物(IIb)也可以直接由化合物(Vb)制备，同时进行上述亚胺或肟的制备和还原反应，无需分离作为中间体的亚胺或肟。这种情况下，反应混合物的pH优选为约4至约5。
(步骤5)
本步骤是将胺化合物(IIb)烷基化、酰化或还原性烷基化，进而将其转化成化合物(Id)的步骤。
所述烷基化或酰化可以通过使胺化合物(IIb)与用作烷基化试剂或酰化试剂的下式所示化合物或其盐或它们的反应性衍生物反应来进行：
Figure A0381835400441
式中各符号的定义同上，并且可按与方法B的步骤3中所述相同的方法进行。
还原性烷基化可按已知的方法进行，例如，使胺化合物(IIb)与下式所示的化合物或其盐或它们的反应性衍生物反应：
式中R2为氢原子或任选取代的烃基，环B的定义同上，并还原所生成的亚胺或亚胺离子。
R2所示的“任选取代的烃基”包括，例如，与本文中所提及的前述R1所示基团相同的基团。
生成亚胺或亚胺离子的反应通常在对反应无不利影响的溶剂中进行。这种溶剂包括，例如，芳香烃如甲苯，二甲苯等，脂肪烃如庚烷，己烷等，卤代烃如氯仿，二氯甲烷等，醚如乙醚，四氢呋喃，二氧己环等，醇如甲醇，乙醇，2-丙醇，丁醇，苄醇等，腈如乙腈等，二甲基甲酰胺，二甲亚砜等。这类溶剂可以适当比例的混合物的形式使用。
如果需要，该反应可以通过添加催化剂而方便地进行。这种催化剂优选为无机酸(例如，盐酸，氢溴酸，硫酸等)，羧酸(例如，甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸等)，磺酸(例如，甲磺酸，对甲苯磺酸等)，Lewis酸(例如，氯化铝，氯化锌，溴化锌，三氟化硼，氯化钛等)，乙酸盐(例如，乙酸钠，乙酸钾等)，分子筛(分子筛3A，4A，5A等)等。催化剂的用量为，例如，约0.01～50摩尔当量，优选约0.1～10摩尔当量，相对于1摩尔的化合物(IIb)。
反应温度一般为约0～200℃，优选约20～150℃，反应时间一般为0.5～48小时，优选0.5～24小时。
亚胺或亚胺离子的还原可以根据已知的方法进行，例如，利用金属氢化物的方法或者催化氢化的方法。
作为还原剂的金属氢化物包括，例如，硼氢化钠，硼氢化锂，硼氢化锌，氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢化锂，二丁基氢化铝，氢化铝，氢化铝锂，硼烷络合物(硼烷-THF络合物，邻苯二酚硼烷等)等。优选金属氢化物包括硼氢化钠，氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠等。还原剂的用量为，例如，1～50摩尔当量，优选1～10摩尔当量，相对于1摩尔的底物。另外，反应溶剂包括，例如，芳香烃如甲苯，二甲苯等，脂肪烃如庚烷，己烷等，卤代烃如氯仿，二氯甲烷等，醚如乙醚，四氢呋喃，二氧己环等，醇如甲醇，乙醇，2-丙醇，丁醇，苄醇等，腈如乙腈等，二甲基甲酰胺，二甲亚砜等。这类溶剂可以适当比例的混合物的形式使用。反应温度一般为约-80～80℃，优选约-40～40℃，反应时间一般为5分钟至48小时，优选1～24小时。
催化氢化可以在催化剂存在下于氢气氛中进行。所用催化剂优选为钯化合物如钯碳，氢氧化钯，氧化钯等，镍化合物如Raney-镍等，铂化合物如氧化铂，铂碳等，铑化合物如乙酸铑等，等等，且用量为约0.001～1当量，优选约0.01～0.5当量。催化氢化通常在对反应呈惰性的溶剂中进行。这种溶剂包括，例如，醇如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇等；烃如苯，甲苯，二甲苯等；卤代烃如二氯甲烷，氯仿等；醚如乙醚，二氧己环，四氢呋喃等；酯如乙酸乙酯等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺等；羧酸如乙酸等；水，或者它们的混合物。进行反应的氢压力一般为约1～50atm，优选约1～10atm。反应温度一般为约0～150℃，优选约20～100℃，反应时间一般为5分钟至72小时，优选0.5～40小时。
在本步骤中，化合物(Id)也可以直接由化合物(IIb)制备，同时进行制备亚胺或亚胺离子并将产物还原的反应，无需分离作为中间体的亚胺或亚胺离子。这种情况下，反应混合物的pH优选为约4至约5。
(步骤6)
本反应是将化合物(Vb)还原胺化，进而使其转化成化合物(Id)的步骤。该反应可以根据已知的方法进行，例如，使化合物(Vb)与下式所示的化合物或其盐或它们的反应性衍生物反应：
Figure A0381835400451
式中各符号的定义同上，并还原所生成的亚胺或亚胺离子。
制备和还原亚胺或亚胺离子的反应，可按与步骤5中所述还原胺化相同的方法进行。
在本步骤中，化合物(Id)也可以直接由化合物(Vb)制备，同时进行亚胺或亚胺离子的制备与产物的还原反应，无需分离作为中间体的亚胺或亚胺离子。这种情况下，反应混合物的pH优选为约4至约5。
通过上述方法A、方法B和方法C中所述方法得到的化合物(I)，可以进一步进行已知的反应，包括缩合反应如各种酰化、烷基化、氧化或还原反应等，以制备其它的衍生物。这些反应可以根据已知的方法进行。
在用作方法B的起始化合物的化合物(Va)或(Vb)中，其中Ar为可取代的芳基或可取代的芳香性杂环基的化合物，化合物(Vc)，可以根据例如下列的方法D来制备。
[方法D]
Figure A0381835400461
式中环C为可以被取代的芳基或可以被取代的芳香性杂环基，其它符号的定义同上。
该反应是芳基化酮化合物(VIII)，进而将其转化成化合物(Vc)的反应。本反应可以按已知的方法进行，例如，使化合物(VIII)与下式所示的化合物或其盐，在碱和过渡金属催化剂存在下进行反应：
式中L1为离去基团，环C的定义同上。
环C所示的“可以被取代的芳基或可以被取代的芳香性杂环基”包括，例如，与本文中所提及的前述Ar所示基团相同的基团。
作为起始化合物的化合物(VIII)可以从商业上得到，也可以根据已知的方法制备。
在化合物(IX)中，L1所示的离去基团包括，例如，卤原子(例如，氯原子，溴原子，碘原子等)，取代的磺酰氧基(例如，任选取代的C1-6烷基磺酰氧基如甲磺酰氧基，乙磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基等；C6-14芳基磺酰氧基如苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基等；C7-16芳烷基磺酰氧基如苄基磺酰氧基等)，酰氧基(乙酰氧基，苯甲酰氧基等)等，优选溴原子，碘原子，三氟甲磺酰氧基等。
所用的碱包括，例如，有机胺(例如，烷基胺如三甲基胺，三乙基胺，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等，芳族胺如吡啶，N，N-二甲基苯胺等)，碱金属盐(例如，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化钾等)，金属氢化物(例如，氢化钾，氢化钠等)，碱金属醇盐(例如，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾等)，碱金属二氮硅烷化物(例如，锂二氮硅烷化物，钠二氮硅烷化物，钾二氮硅烷化物等)等，并且优选碱金属盐如碳酸铯，碱金属醇盐如叔丁醇钾等。化合物(IX)的用量为，例如，约1至约10摩尔当量，优选约1至约5摩尔当量，相对于1摩尔的底物。碱的用量为，例如，约1至约100摩尔当量，优选约1至约10摩尔当量，相对于1摩尔的底物。
过渡金属催化剂包括，例如，钯催化剂如乙酸钯，氯化钯，四(三苯基膦)钯；镍催化剂如氯化镍等。如果需要，可以使用配位体如三苯基膦，三叔丁基膦等。
催化剂的用量随催化剂的种类而变化，但一般为约0.0001至约1摩尔当量，优选约0.01至约0.5摩尔当量，相对于1摩尔的化合物(VIII)。配位体的用量通常为约0.0001至约4摩尔当量，优选约0.01至约2摩尔当量，相对于1摩尔的化合物(VIII)。
反应条件(溶剂，温度，时间等)随所用化合物(VIII)，化合物(IX)，碱和催化剂的种类而变化。例如，反应一般在对反应呈惰性的溶剂中进行。所述溶剂包括，例如，烃如苯，甲苯，二甲苯等；卤代烃如二氯甲烷，氯仿等；腈如乙腈等；醚如二甲氧基乙烷，四氢呋喃等；醇如甲醇，乙醇等；非质子极性溶剂如二甲基甲酰胺，二甲亚砜，六甲基磷酰胺等；水，或者它们的混合物。
在用作方法B中的起始化合物的化合物(Va)或(Vb)中，其中Ar为任选取代的二苯甲基的化合物，化合物(Vd)，可以根据例如下面的方法E来制备。
[方法E]
式中环D和环E分别为任选取代的苯环，其它符号的定义同上。
环D和环E分别所示的“任选取代的苯环”中的“取代基”包括，例如，与本文中所提及的前述Ar所示的“可以被取代的芳基、芳烷基或芳香性杂环基”中的“取代基”相同的基团。
作为起始化合物，化合物(VIII)可以从商业上得到，也可以通过已知的方法制备。
该反应是制备化合物(Vd)的步骤，办法是将化合物(VIII)与下式所示的化合物(X)或其盐，在三烷基甲硅烷基三氟甲磺酸酯存在下进行反应：
Figure A0381835400482
式中X′和Y′分别为氢原子，羟基或卤原子，其它符号的定义同上，条件是当X′为氢原子时，Y′为羟基或卤原子，及当X′为卤原子时，Y′为卤原子。
对三烷基甲硅烷基三氟甲磺酸酯没有特殊的限制，但是优选三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯。三烷基甲硅烷基三氟甲磺酸酯的用量为1～10摩尔当量，优选1～4摩尔当量，相对于1摩尔的化合物(VIII)或其盐。
如果需要，可以通过添加酸催化剂使反应方便地进行。所述酸催化剂包括无机酸，Lewis酸等，且没有特殊的限制，但是，优选锌盐如氯化锌，溴化锌，碘化锌等，铝盐如氯化铝等，铁盐如氯化铁等，卤化硼如三氟化硼等，更优选锌盐如溴化锌等。催化剂的用量为0.001～1摩尔当量，优选0.1～1摩尔当量，相对于1摩尔的化合物(VIII)或其盐。当使用二苯基甲醇衍生物(X′为氢原子且Y′为羟基的化合物(X))作为化合物(X)时，添加催化剂不是特别必要的，但可以视情况添加催化剂。用于本步骤的二苯基甲醇衍生物是已知的，也容易根据已知的方法[例如，Chem.Ber.103，2041-2051(1970)]由相应的二苯甲酮衍生物制备。化合物(X)的用量为1～5摩尔当量，优选1～3摩尔当量，相对于1摩尔的化合物(VIII)或其盐。该反应通常在对反应呈惰性的溶剂中进行。该溶剂包括，例如，卤代烃如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿等；腈如乙腈等；酯如乙酸乙酯等；醚如二甲氧基乙烷，四氢呋喃，二氧己环等；烃如苯，甲苯等；酰胺如二甲基甲酰胺，六甲基磷酰胺等；非质子溶剂，包括亚砜如二甲亚砜等，优选卤代烃如二氯甲烷，二氯乙烷等。反应温度通常为-78℃至溶剂的沸点，特别是从-50℃至室温。反应时间随化合物(VIII)或其盐的种类，化合物(X)的种类，反应温度及其它反应条件而变化，但是通常为1～96小时，优选1～16小时。
本发明的化合物(I)或其盐的光活性形式，可以根据上述方法A至C中所述的方法，通过醇化合物(IIc)或胺化合物(IId)的反应来制备，所述醇化合物(IIc)或胺化合物(IId)是通过下列方法F或G而得到的。
[方法F]
式中R为任选取代的烃基或任选取代的杂环基，*为手性中心，其它符号的定义同上。OH和R具有顺式构型关系。
R所示的“任选取代的烃基或任选取代的杂环基”包括，例如，与本文中所提及的前述R1所示基团相同的基团。
在本反应中，其中OH和R为顺式构型的光活性醇化合物(IIc)，可以在光活性钌-膦-胺络合物和碱存在下，通过氢化酮化合物(V)来制备。
在本反应中用作起始化合物的化合物(V)，可以根据上述方法D、方法E，或者根据已知的方法来制备。
用于本反应的光活性钌-膦-胺络合物，可以根据已知的方法，通过膦或其盐、胺或其盐及钌络合物的反应来制备，例如，J.Am.Chem.Soc.，120，13529(1998)；Angew.Chem.Int.Ed.，37，1703(1998)；JP-A-11-189600等中所述的方法，或者与之类似的方法。在本文中，优选膦或胺中至少一种为光活性形式。在本反应中，对向反应体系中加入膦、胺和钌络合物的顺序没有特殊的限制，这些物质可以同时加到反应体系中，也可以以一定的时间间隔分别加到反应体系中。如此得到的光活性钌-膦-胺络合物可以通过已知的方法，例如浓缩、溶剂萃取、分馏、结晶、重结晶、色谱等方法进行分离，然后用于本发明的制备方法中，优选经纯化之后用于本发明的制备方法中。
所使用的膦包括，例如，三甲基膦，三乙基膦，三丁基膦，三苯基膦，三环己基膦，三(对甲苯基)膦，二苯基甲基膦，二甲基苯基膦，二(二苯基膦基)甲烷，二(二苯基膦基)乙烷，二(二苯基膦基)丙烷，二(二苯基膦基)丁烷，二(二甲基膦基)乙烷，二(二甲基膦基)丙烷，2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘(下文中简称为BINAP)，BINAP(2，2′-二(二苯基膦基)-6，6′-二甲基-1，1′-联萘)之萘环上具有诸如烷基、芳基等取代基的BINAP衍生物，其中BINAP之萘环部分氢化的BINAP衍生物如H8 BINAP(2，2′-二(二苯基膦基)-5，6，7，8，5′，6′，7′，8′-八氢-1，1′-联萘)，BINAP的磷原子上的苯环具有1～5烷基取代基的BINAP衍生物如2，2′-二(二对甲苯基膦基)-1，1′-联萘(Tol-BINAP)，2，2′-二[二(3，5-二甲基苯基)膦基]-1，1′-联萘(Xy1-BINAP)，2，2′-二(二环己基膦基)-6，6′-二甲基-1，1′-联苯(BICHEP)，2，3-二(二苯基膦基)丁烷(CHIRAPHOS)，1-环己基-1，2-二(二苯基膦基)乙烷(CYCPHOS)，1，2-二[(邻甲氧基苯基)苯基膦基]乙烷(DIPAMP)，1，2-二(二苯基膦基)丙烷(PROPHOS)，2，4-二(二苯基膦基)戊烷(SKEWPHOS)，1-[1′，2-二(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二胺(BPPFA)，1-取代的-3，4-二(二苯基膦基)吡咯烷(DEGPHOS)，2，3-O-异亚丙基-2，3-二羟基-1，4-二(二苯基膦基)丁烷(DIOP)，(取代的-1，2-二(正膦基)苯)(DuPHOS)，5，6-二(二苯基膦基)-2-降冰片烯(NORPHOS)，N，N′-二(二苯基膦基)-N，N′-二(1-苯基乙基)乙二胺(PNNP)等。
所述膦优选为光活性膦，更优选为诸如BINAP，H8 BINAP，Tol-BINAP，Xy1-BINAP，BICHEP，CHIRAPHOS，CYCPHOS，DIPAMP，PROPHOS，SKEWPHOS等光活性膦，特别是BINAP，Xy1-BINAP等光活性膦。
所使用的胺包括，例如，一胺如甲胺，乙胺，丙胺，丁胺，戊胺，己胺，环戊胺，环己胺，苄胺，二甲胺，二乙胺，二丙胺，二己胺，二环戊胺，二环己基胺，二苄基胺，二苯基胺，苯基乙胺，哌啶，哌嗪，苯基乙胺，萘基乙胺，环己基乙胺，环庚基乙胺等，二胺如乙二胺，乙二胺，1，2-二氨基丙烷，1，3-二氨基丙烷，1，4-二氨基丁烷，2，3-二氨基丁烷，1，2-环戊二胺，1，2-环己二胺，N-甲基乙二胺，N，N′-二甲基乙二胺，邻苯二胺，对苯二胺，1，2-二苯基乙二胺(下文中简称为DPEN)，1，2-环己二胺，1，2-环庚二胺，2，3-二甲基丁二胺，1-甲基-2，2-二苯基乙二胺，1-异丁基-2，2-二苯基乙二胺，1-异丙基-2，2-二苯基乙二胺，1-甲基-2，2-二(对甲氧基苯基)乙二胺，1-异丁基-2，2-二(对甲氧基苯基)乙二胺，1-异丙基-2，2-二(对甲氧基苯基)乙二胺(下文中简称为DAIPEN)，1-苄基-2，2-二(对甲氧基苯基)乙二胺，1-甲基-2，2-二萘基乙二胺，1-异丁基-2，2-二萘基乙二胺，1-异丙基-2，2-二萘基乙二胺，丙二胺衍生物，丁二胺衍生物，苯二胺衍生物，环己二胺衍生物等。
所述的胺优选为光活性胺，更优选为诸如苯基乙胺，萘基乙胺，环己基乙胺，环庚基乙胺，1，2-二苯基乙二胺，1，2-环己二胺，1，2-环庚二胺，2，3-二甲基丁二胺，1-甲基-2，2-二苯基乙二胺，1-异丁基-2，2-二苯基乙二胺，1-异丙基-2，2-二苯基乙二胺，1-甲基-2，2-二(对甲氧基苯基)乙二胺，1-异丁基-2，2-二(对甲氧基苯基)乙二胺，1-异丙基-2，2-二(对甲氧基苯基)乙二胺，1-苄基-2，2-二(对甲氧基苯基)乙二胺，1-甲基-2，2-二萘基乙二胺，1-异丁基-2，2-二萘基乙二胺，1-异丙基-2，2-二萘基乙二胺等光活性胺，特别是1，2-二苯基乙二胺，1-异丙基-2，2-二(对甲氧基苯基)乙二胺等光活性胺。
钌络合物包括，例如，无机钌化合物如水合氯化钌(III)，水合溴化钌(III)，水合碘化钌(III)等；与二烯配位的钌化合物如[多核型的钌(降冰片二烯)二氯化物]，[多核型的钌(环辛二烯)二氯化物]，二(甲基烯丙基)钌(环辛二烯)等；与芳香性化合物配位的钌络合物如[二核型的钌(苯)二氯化物]，[二核型的钌(对异丙基苯)二氯化物]，[二核型的钌(三甲基苯)二氯化物]，[二核型的钌(六甲基苯)二氯化物]等；与膦配位的钌络合物如二氯三(三苯基膦)钌等。
在本发明中，可以使用通过组合示例性的膦、胺和钌络合物而得到的光活性钌-膦-胺络合物。例如，特别优选RuCl2[(S)-BINAP][(S，S)-DPEN]，RuCl2[(R)-BINAP][(R，R)-DPEN]，RuCl2[(S)-xylBINAP][(S)-DAIPEN]，RuCl2[(R)-xylBINAP][(R)-DAIPEN]等。
光活性钌-膦-胺络合物的用量随反应容器、反应类型等而变化，但是其通常为，例如，0.0001～0.1摩尔当量，优选0.0001～0.02摩尔当量，相对于1摩尔作为反应底物的酮化合物(V)。
该步骤中所用的碱包括，例如，碱金属氢氧化物如氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化铯等；碱金属醇盐如甲醇锂，甲醇钠，甲醇钾，乙醇锂，乙醇钠，乙醇钾，丙醇锂，丙醇钠，丙醇钾，异丙醇锂，异丙醇钠，异丙醇钾，叔丁醇钾等；碱金属硫醇盐如甲硫醇钠等。优选的碱金属氢氧化物和碱金属醇盐为氢氧化钠，氢氧化钾，异丙醇钾，叔丁醇钾等，特别是氢氧化钾和叔丁醇钾。
碱的用量为，例如，0.5～100摩尔当量，优选2～40摩尔当量，相对于1摩尔的光活性钌-膦-胺络合物。
在本步骤中，酮化合物(V)或其盐所代表的化合物的氢化，通常是在适当的溶剂中进行的。
对这种溶剂没有特殊的限制，只要其对反应没有不利的影响，且使起始化合物和催化剂稳定化，其包括，例如，芳香烃如甲苯，二甲苯等；脂肪烃如庚烷，己烷等；卤代烃如二氯甲烷等；醚如乙醚，四氢呋喃等；醇如甲醇，乙醇，2-丙醇，丁醇，苄醇等；腈如乙腈等；二甲基甲酰胺，二甲亚砜等。这类溶剂可以适当比例的混合物的形式使用。优选的溶剂为醇类，特别是2-丙醇。
上述溶剂优选在干燥和脱气之后使用。
溶剂的用量可以根据化合物(V)等的溶解度适当地确定。例如，如果使用醇类(优选2-丙醇)作为溶剂，则反应可以在几乎没有溶剂的状态至溶剂的量为化合物(V)的重量的100倍或更多(优选2～50倍)的状态下进行。
氢化可以间歇或连续的方式进行。另外，氢化是在氢存在下进行的，且氢压力为，例如，1～200atm，优选1～10atm。
反应温度优选为-30～100℃，更优选10～50℃，特别优选20～50℃。
反应时间优选为0.5～48小时，更优选2～24小时。
如此得到的光活性醇化合物(IIc)经受上述方法A至C所述的反应，由此制得光活性化合物(I)或其盐。
[方法G]
式中*为手性中心，其它符号的定义同上。NH2和R具有顺式构型关系。
在本方法中，使酮化合物(V)与下式所示的光活性化合物或其盐缩合：
式中环F为任选取代和任选稠合的苯环，R2′为任选取代的烃基，其它符号的定义同上，接着进行氢化和进一步的氢解，得到其中NH2和R为顺式构型的光活性胺化合物(IId)。在本方法中，用作起始化合物的化合物(V)可以根据上述方法D或方法E制备，也可以根据已知的方法制备。
环F所示的“任选取代和任选稠合的苯环”中的“取代基”包括，例如，与本文中所提及的前述环B所示的“任选取代的芳香环”中的“取代基”相同的基团。另外，苯环可以与苯环或R1所示的“杂环”稠合。
R2′所示的“任选取代的烃基”包括，例如，与本文中所提及的前述R1所示的基团相同的基团。
(步骤7)
本步骤是使化合物(V)与光活性胺(VI)反应，进而将其转化成亚胺的步骤。化合物(V)到亚胺的转化可以利用已知的恶方法进行，例如，利用光活性胺(VI)，且在需要时，利用催化剂于对反应呈惰性的溶剂中进行。
本步骤中所用的光活性胺(VI)为任选取代的光活性1-苯基乙胺衍生物，例如，1-苯基乙胺，1-苯基丙基胺，1-萘基乙胺，2-萘基乙胺，1-(4-甲苯基)乙胺等，特别优选光活性的1-苯基乙胺。通过适当地选取(R)-构型或(S)-构型中的光学异构体，可以从式(IId)所示的各种光活性形式中选择性地得到所需的异构体。光活性胺(VI)的用量为约0.9至约10摩尔当量，优选约1至约2摩尔当量，相对于1摩尔的化合物(V)。
对本步骤中所用的溶剂没有具体的限制，只要其对反应没有不利的影响，且使起始化合物稳定化，其实例有芳香烃如甲苯，二甲苯等，脂肪烃如庚烷，己烷等，卤代烃如氯仿，二氯甲烷等，醚如乙醚，四氢呋喃，二氧己环等，醇如甲醇，乙醇，2-丙醇，丁醇，苄醇等，腈如乙腈等，二甲基甲酰胺，二甲亚砜等。这类溶剂可以适当比例的混合物的形式使用。该溶剂优选为甲苯。溶剂的用量可根据化合物(V)和(VI)等的溶解度适当地确定。反应可以在几乎没有溶剂的状态至溶剂的量为化合物(V)的重量的100倍或更多(优选5～30倍)的状态下进行。
如果需要，可以通过添加催化剂方便地进行反应。这种催化剂包括，例如，无机酸(例如，盐酸，氢溴酸，硫酸等)，羧酸(例如，甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸等)，磺酸(例如，甲磺酸，对甲苯磺酸等)，Lewis酸(例如，氯化铝，氯化锌，溴化锌，三氟化硼，氯化钛等)，乙酸盐(例如，乙酸钠，乙酸钾等)及分子筛(分子筛3A，4A，5A等)，优选Lewis酸，特别是氯化铝。催化剂的用量为，例如，约0.01～10摩尔当量，优选约0.02～1摩尔当量，相对于1摩尔的化合物(V)。
反应温度取决于所用的溶剂，并且一般为约30～200℃，优选约50～150℃，反应时间一般为0.1～48小时，优选0.1～24小时。
在本反应中，可以通过已知的共沸脱水操作促进反应。
(步骤8)
本步骤是通过各种还原反应，在对反应呈惰性的溶剂中氢化得自步骤7的亚胺的步骤。这种还原可以按已知方法进行，例如，采用金属氢化物的方法或者催化氢化的方法。
作为还原剂的金属氢化物包括，例如，硼氢化钠，硼氢化锂，硼氢化锌，氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢化锂，二丁基氢化铝，氢化铝，氢化铝锂，硼烷络合物(硼烷-THF络合物，邻苯二酚硼烷等)等，优选硼氢化钠，氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠等。还原剂的用量为，例如，1～50摩尔当量，优选1～10摩尔当量，相对于1摩尔的底物。对其中所用的溶剂没有特殊的限制，只要其对反应没有不利的影响并且稳定起始化合物，例如，芳香烃如甲苯，二甲苯等，脂肪烃如庚烷，己烷等，卤代烃如氯仿，二氯甲烷等，醚如乙醚，四氢呋喃，二氧己环等，醇如甲醇，乙醇，2-丙醇，丁醇，苄醇等，腈如乙腈等，二甲基甲酰胺，二甲亚砜等。这类溶剂可以适当比例的混合物的形式使用。溶剂的用量从接近于零至底物重量的100倍或更多，优选为底物重量的5～30倍。反应温度一般为约-80～200℃，优选约-50～100℃，反应时间一般为5分钟至72小时，优选0.5～12小时。
催化氢化可以在催化剂存在下于氢气氛中进行。所用催化剂包括，例如，钯化合物如钯碳，氢氧化钯碳，氧化钯等，镍化合物如Raney-镍等，铂化合物如氧化铂，铂碳等，铑化合物如乙酸铑等，优选异相的载体镍催化剂，特别是Raney镍。其用量为约0.001～10当量，优选约0.1～5当量。催化氢化通常在对反应呈惰性的溶剂中进行。这种溶剂包括，例如，醇如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，苄醇等；脂肪烃如庚烷，己烷等；芳香烃如苯，甲苯，二甲苯等；卤代烃如二氯甲烷，氯仿等；醚如乙醚，二甲氧基乙烷，二氧己环，四氢呋喃等；酯如乙酸乙酯等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺等；羧酸如乙酸等；水，或者它们的混合物，优选醇类，特别是乙醇。溶剂的用量从接近于零至底物重量的100倍或更多，优选为底物重量的5～30倍。氢化可以间歇或连续方式进行。进行反应的氢压力一般为约0.1～5MPa，优选约0.1～1MPa。反应温度一般为约0～150℃，优选约20～50℃，反应时间一般为5分钟至120小时。
(步骤9)
本步骤是氢解得自步骤8的化合物，以得到其中NH2和R为顺式构型的光活性胺化合物(IId)的步骤。这种氢解可以通过已知的方法进行，例如，催化氢化方法。
催化氢化可以在催化剂存在下于氢气氛中进行。所用催化剂包括，例如，其中过渡金属承载在载体上的异相催化剂。异相催化剂包括，例如，钯化合物如钯碳，氢氧化钯碳，氧化钯等，镍化合物如Raney-镍等，铂化合物如氧化铂，铂碳等，铑化合物如乙酸铑等。优选这种催化剂为异相的载体钯催化剂，特别是钯碳和氢氧化钯碳。其用量为约0.0001～1当量，优选约0.001～0.5当量。催化氢化通常在对反应呈惰性的溶剂中进行。这种溶剂包括，例如，醇如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，苄醇等；脂肪烃如庚烷，己烷等；芳香烃如苯，甲苯，二甲苯等；卤代烃如二氯甲烷，氯仿等；醚如乙醚，二甲氧基乙烷，二氧己环，四氢呋喃等；酯如乙酸乙酯等；腈如乙腈等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺等；羧酸如乙酸等；水，或者它们的混合物，优选醇类，特别是乙醇。溶剂的用量从接近于零至底物重量的100倍或更多，优选为底物重量的5～30倍。氢化可以间歇或连续方式进行。进行反应的氢压力通常为，例如，约0.1～5MPa，优选约0.1～1MPa。反应温度一般为约0～200℃，优选约20～60℃，反应时间一般为5分钟至120小时。
在本方法中，化合物(IId)也可以由化合物(V)直接制备，同时进行上述亚胺的制备与产物的还原反应，无需分离作为中间产物的得自步骤7或8的化合物。
使如此制备的光活性胺化合物(IId)经受方法A至C中所述的反应，制得光活性化合物(I)或其盐。
在化合物(I)的起始化合物中，下式所示的化合物或其盐是新的化合物：
式中R1′为酰基或任选取代的杂环基，X″为羟基或氨基，其它符号的定义同上，条件是当X″为羟基时，R1′既不是乙氧基羰基也不是环丙基羰基。
R1′所示的“酰基或任选取代的杂环基”包括，例如，与本文中提及的前述R1所示基团相同的基团。
在合成目标化合物和原料的各反应中，当起始化合物具有氨基、羧基或羟基取代基时，这些基团可以用肽化学等中通用的保护基保护。这种情况下，如果需要，可以在反应之后除去这种保护基，得到目标化合物。
这种保护基包括，例如，Wiley-Interscience出版的Theodara W.Greene和Peter G.M.Wuts编辑的“Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.(1999)”中所述的保护基。
氨基的保护基包括，例如，甲酰基，C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基等)，苯基羰基，C1-6烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基等)，芳氧基羰基(例如，苯氧基羰基等)，C7-10芳烷基羰基(例如，苄氧基羰基等)，苄基，二苯甲基，三苯甲基，邻苯二甲酰基等，各基团均可以被取代。这种取代基包括，例如，卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子等)，C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基，丁基羰基等)，硝基等。取代基的数目为1～3个。
羧基的保护基包括，例如，C1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基等)，苯基，三苯甲基，甲硅烷基等，各基团均可以被取代。这种取代基包括，例如，卤原子(氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)，甲酰基，C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基，丁基羰基等)，硝基等。取代基的数目为1～3个。
羟基的保护基包括，例如，C1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基等)，苯基，C7-10芳烷基(例如，苄基等)，甲酰基，C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基等)，芳氧基羰基(例如，苯氧基羰基等)，C7-10芳烷基羰基(例如，苄氧基羰基等)，吡喃基，呋喃基，甲硅烷基等，各基团均可以被取代。这种取代基包括，例如，卤原子(氟原子，氯原子，溴原子，碘原子等)，C1-6烷基，苯基，C7-10芳烷基，硝基等。取代基的数目为1～4个。
可以根据已知的去保护方法或Wiley-Interscience出版的Theodara W.Greene和Peter G.M.Wuts编辑的“Protective Groups in Organic Synthesis，3rdEd.(1999)”中所述的方法，或者与之类似的方法除去这类保护基。例如，可以利用酸、碱、还原、紫外照射、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯等进行处理。
如果化合物(I)在上述方法中是以游离形式得到的，则可以按常规方法制备其与下列物质的盐，例如，其与无机酸(例如，盐酸，硫酸，氢溴酸等)，有机酸(例如，甲磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，草酸，富马酸，马来酸，酒石酸等)，无机碱(例如，碱金属如钠、钾等，碱土金属如钙、镁等，铝，铵等)，或者有机碱(例如，三甲基胺，三乙基胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺，N，N′-二苄基乙二胺等)等的盐。如果化合物(I)是以盐形式得到的，则可以通过常规方法将该化合物转化成游离的化合物或另一种盐。
另外，如果起始化合物在上述各反应中成盐，则该化合物可以盐的形式使用。这种盐包括，例如，作为化合物(I)的盐而示例的那些盐。
通过该方法而制备的本发明的化合物(I)，可以通过典型的分离方法如重结晶、蒸馏、色谱等进行分离与纯化。
如果化合物(I)包含光学异构体、立体异构体、区域异构体(regioisomer)或旋转异构体，则这些异构体也包括在化合物(I)中，并且可以根据已知的合成和分离方法(例如，浓缩，溶剂萃取，柱色谱，重结晶等)得到单一的产物。例如，当化合物(I)具有光学异构体时，从该化合物中拆分出来的光学异构体同样包括在化合物(I)中。
光学异构体可以根据已知的方法制备。具体地，可以使用光活性合成中间体，或者根据常规方法对外消旋产物进行光学拆分，以得到光学异构体。
光学拆分的方法可以是已知的方法，如分级重结晶法、手性柱法、非对映异构体法等。
1)分级重结晶法
在该方法中，形成外消旋物与光活性化合物(例如，(+)-扁桃酸，(-)-扁桃酸，(+)-酒石酸，(-)-酒石酸，(+)-1-苯乙胺，(-)-1-苯乙胺，辛可宁，(-)-辛可尼定，二甲马钱子碱等)的盐，然后通过分级重结晶法分离该盐，如果需要，可通过中和步骤得到游离的光学异构体。
2)手性柱法
在该方法中，将外消旋物或其盐应用于光学异构体分离柱(手性柱)进行分离。例如，在液相色谱的情况下，将光学异构体的混合物施加到手性柱上，如ENANTIO-OVM(Tosoh Corporation制造)，CHIRAL series(Daicel ChemicalIndustries，Ltd.制造)等，并用水，不同的缓冲液(例如，磷酸盐缓冲液)，以及单独的或混合物形式的有机溶剂(例如，乙醇，甲醇，异丙醇，乙腈，三氟乙酸，二乙胺等)展开，以分离光学异构体。在气相色谱的情况下，例如，使用诸如CP-Chirasil-DeX CB(GL Sciences Inc.制造)等手性柱进行分离。
3)非对映异构体法
在该方法中，用光活性试剂(其通过典型的分离方法(例如，分级重结晶法，色谱法等)等制成单一的物质)，通过化学反应将外消旋混合物制成非对映体混合物，并经受化学处理如水解等，以分离光活性试剂部分，从而得到光学异构体。例如，当化合物(I)的分子中包含羟基或者伯氨基或仲氨基时，使该化合物与光活性有机酸(例如，MTPA[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸]，(-)-薄荷醇氧基乙酸等)等进行缩合反应，分别得到酯型或酰胺型非对映体。当化合物(I)具有羧酸基时，该化合物与光活性胺或醇试剂进行缩合反应，分别得到酰胺型或酯型非对映体。通过酸水解或碱水解，将分离出来的非对映体转化成原始化合物的光学异构体。
化合物(I)或其盐可以为结晶的形式。
化合物(I)或其盐的结晶(下文中可以称之为本发明的结晶)，可以通过已知的结晶方法结晶化合物(I)或其盐来制备。
结晶方法的实例包括溶液结晶法，蒸汽结晶法，熔融物结晶法等。
“溶液结晶法”是通过改变化合物的溶解性所涉及的因素(溶剂组成，pH，温度，离子强度，氧化还原状态等)或溶剂的量，进而使不饱和状态转变成过饱和状态的典型方法。可以提及的具体实例有浓缩法，冷却法，反应法(扩散法，电解法)，热液生长法，回流法等。所用溶剂的实例包括芳香烃(例如，苯，甲苯，二甲苯等)，卤代烃(例如，二氯甲烷，氯仿等)，饱和烃(例如，己烷，庚烷，环己烷等)，醚(例如，乙醚，二异丙基醚，四氢呋喃，二氧己环等)，腈(例如，乙腈等)，酮(例如，丙酮等)，亚砜(例如，二甲亚砜等)，酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺等)，酯(例如，乙酸乙酯等)，醇(例如，甲醇，乙醇，异丙醇等)，水等。这些溶剂可以单独使用，也可以适当比例(例如，1∶1～1∶100(体积比))的两种或多种的混合物的形式使用。
“蒸汽结晶法”为，例如，气化法(封闭管法，气流法)，气相反应法，化学输运法等。
“熔融物结晶法”为，例如，正常凝固法(Czockralski法，温度梯度法和Bridgman法)，区域熔融法(区熔匀化法和浮区法)，特殊的生长法(VLS法和液相外延法)等。
优选的结晶方法的实例包括将化合物(I)或其盐在20～120℃的温度下溶解于适当的溶剂(例如，醇如甲醇，乙醇等等)，并将所得溶液冷却至不高于溶解温度的温度下(例如，0～50℃，优选0～20℃)的方法等。
可以通过例如过滤等，分离如此制备的本发明的结晶。
在本说明书中，熔点是指，例如用微熔点仪(Yanako，MP-500D)或DSC(差示扫描量热计)装置(SEIKO，EXSTAR6000)等而测得的熔点。
在本说明书中，粉末X-射线衍射峰是指，例如，利用RINT2100(RigakuCorporation)等，并以Cu-Kα1射线(管电压：40KV；管电流：50mA)作为射线源而测得的X-射线衍射峰。
一般地，熔点和粉末X-射线衍射峰会随测量仪器、测量条件等而变化。本说明书中的结晶会给出不同的数值，因为本说明书中所述的熔点或粉末X-射线衍射峰会随测量仪器而变化，只要它们在各自的一般性误差范围内。
本发明的结晶具有优异的物理化学性质(例如，熔点，溶解度，稳定性等)和生物学性质(例如，药物代谢动力学(吸收，分布，代谢，排出，功效表达等)，因而是极其有用的药物。
本发明的化合物(I)或其盐或者它们的前药(下文中可以简称为本发明的化合物)具有优异的速激肽受体拮抗作用，特别是物质P受体拮抗作用，神经激肽A受体拮抗作用，此外还对辣椒素引起的气管血管的渗透性增加具有抑制作用。本发明的化合物毒性低，因而是安全的。
因此，本发明的对物质P受体和神经激肽A受体等具有优异拮抗作用的化合物，可以作为安全的药物，用于预防和治疗哺乳动物(例如，小鼠，大鼠，仓鼠，兔，猫，狗，牛，羊，猴，人等)中与物质P有关的下列疾病。
(1)下泌尿道功能异常[例如，排尿异常如尿频，尿失禁等]
(2)消化器官疾病[例如，过敏性肠综合征，溃疡性结肠炎，Crohn氏病，螺尿素酶阳性革兰阴性菌导致的疾病(例如，幽门螺杆菌等)(例如，胃炎，胃溃疡等)，胃癌，胃造口术后失调，消化不良，食管溃疡，胰腺炎，结肠息肉，胆石病，痔疮，消化性溃疡，职业回肠炎，呕吐等]
(3)炎性或过敏性疾病[例如，过敏性鼻炎，结膜炎，胃肠变态反应，花粉症，过敏反应，皮炎，疱疹，牛皮癣，支气管炎，咳痰，视网膜病变，术后和创伤后发炎，虚胖的复原，咽炎，膀胱炎，脑脊膜炎，炎性眼科疾病等]
(4)骨关节疾病[例如，类风湿性关节炎(慢性类风湿性关节炎)，变形性关节炎，类风湿性脊髓炎，骨质疏松症，细胞异常生长，骨折，再骨折，骨软化症，骨质减少，骨Behcet氏病，僵直性脊髓炎，膝关节变形导致关节组织破环及与之类似的疾病等]
(5)呼吸系统疾病[例如，寒症，肺炎，哮喘，肺动脉高血压，肺血栓/肺闭塞，肺结节病，肺结核，间质性肺炎，硅肺病，成人呼吸急促综合症，慢性闭塞性肺病，咳嗽等]
(6)传染性疾病[HIV传染病，归因于巨细胞病毒、流感病毒、疱疹病毒等的病毒性传染病，立克次体性传染病，细菌性传染病，性传播性疾病，骨疡性的肺炎，幽门螺旋杆菌传染病，全身性真菌传染病，肺结核，侵入性葡萄球菌传染病，急性病毒性脑炎，急性细菌性脑脊膜炎，AIDS脑炎，败血症，脓毒症，剧烈脓毒症，脓毒性休克，内毒素休克，中毒性休克综合征等]
(7)癌症[例如，原发性、迁移性或再发性乳癌，前列腺癌，胰腺癌，胃癌，肺癌，结肠直肠癌(结肠癌，直肠癌，肛门癌)，食道癌，十二指肠癌，头颈癌(舌癌，咽癌，喉癌)，脑肿瘤，神经细胞瘤，非小细胞性肺癌，小细胞性肺癌，肝癌，肾癌，结肠癌，子宫癌(子宫体癌，子宫颈癌)，卵巢癌，膀胱癌，皮肤癌，血管瘤，恶性淋巴瘤，恶性黑素瘤，甲状腺癌，骨肿瘤，血管瘤，血管纤维瘤，视网膜肉瘤，阴茎癌，小儿科实体癌，卡波西肉瘤，AIDS导致的卡波西肉瘤，上颌窦瘤，纤维性组织细胞瘤，平滑肌肉瘤，横纹肌肉瘤，脂肪肉瘤，子宫纤维瘤，成骨细胞瘤，骨肉瘤，软骨肉瘤，癌瘤性的皮间瘤，肿瘤如白血球过多症，Hodgkin氏病等]
(8)中枢神经疾病[例如，神经变性疾病(例如，Alzheimer氏病，Down氏病，Parkinson氏病，Creutzfeldt-Jakob氏病，肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)，亨廷顿舞蹈病，糖尿病性神经病，多发性硬化等)，精神病(例如，精神分裂症，抑郁症，躁狂症，焦虑性神经症，强迫性神经症，急性焦虑症，癫痫症，酒精依赖，焦虑症，焦虑的精神状态等)，中枢及周围神经病症(例如，头部创伤，脊髓损伤，脑水肿，感觉功能紊乱，感觉功能异常，植物性神经功能紊乱和植物性神经功能异常，颈椎过度屈伸损伤等)，记忆障碍(例如，老年性痴呆，健忘症，脑血管性痴呆等)，脑血管障碍(例如，源于脑内出血的病症和副作用和/或并发症，脑梗塞等，无征候的脑血管意外，一过性脑缺血发作，高血压脑病，血脑屏障病症等)，脑血管意外的复发和副作用(神经症状，精神症状，主观症状，日常活动紊乱等)，脑血管阻塞后的中枢机能减退；脑循环和/或肾循环的自动调节的紊乱或异常]
(9)循环系统疾病[例如，急性冠状动脉综合症(例如，急性心肌梗死，不稳定的心绞痛等)，周围动脉梗阻，Raynaud氏病；伯格病；冠状动脉插入后再狭窄(经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)，方向性冠状动脉粥样硬化斑切除术(DCA)，支架等)，冠状动脉分流手术后再狭窄，其它周围动脉插入(血管成形术，经皮腔内斑块旋切术，支架等)或分流手术后的再狭窄，局部缺血性心脏病(例如，心肌梗塞，心绞痛等)，心肌炎，间歇性跛行，腔隙梗塞，动脉硬化(例如，动脉粥样硬化等)，心肌衰竭(急性心肌衰竭，伴随充血的慢性心肌衰竭)，心律失常，动脉粥样硬化斑块的发展，血栓症，高血压，高血压性耳鸣；低血压等]
(10)疼痛[例如，偏头痛，神经痛等]
(11)自体免疫疾病[例如，胶原性疾病，全身性红斑狼疮，硬皮病，多动脉炎，重症肌无力，多发性硬化，Sjogren氏综合症，Behcet氏病等]
(12)肝病[例如，肝炎(包括慢性肝炎)，肝硬化，间质性肝病等]
(13)胰腺疾病[例如，胰腺炎(包括慢性胰腺炎)等]
(14)肾病[例如，肾炎，肾小球肾炎，肾小球硬化症，肾衰竭，血栓性微血管病，透析并发症，包括辐射引起的肾病的器官病症，糖尿病性肾病等]
(15)代谢疾病[例如，糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病，糖尿病并发症，糖尿病性视网膜病，糖尿病性微血管病，糖尿病性神经病等)；葡糖耐受性异常，肥胖症，前列腺肥大，性功能障碍等]
(16)内分泌疾病[例如，Addison氏病，Cushing氏综合症，黑素细胞瘤，原发性醛固酮症等]
(17)其它疾病
(A)移植排斥[例如，移植后排斥，移植后红细胞增多，高血压，器官病症和/或血管肥大，移植物抗宿主病等]
(B)血液和/或血液组分特性异常[例如，血小板凝聚的增强，红细胞变形能力的异常，白细胞粘附性的增强，血粘度增加，红细胞增多，血管紫瘢，自身免疫性溶血性贫血，弥漫性血管内凝血综合症(DIC)，多重性脊髓病等]
(C)妇科疾病[例如，更年期紊乱，妊娠中毒，子宫内膜异位，子宫肌瘤，卵巢病，乳房病等]
(D)皮肤病[例如，瘢痕疙瘩，血管瘤，牛皮癣，搔痒症等]
(E)眼科疾病[例如，青光眼，高眼压病等]
(F)耳鼻喉科疾病[例如，Menuel综合症，耳鸣，味觉紊乱，眩晕，平衡失调，吞咽困难等]
(G)因环境和/或职业而导致的疾病(例如，辐射性疾病，紫外线、红外线、激光射线导致的疾病，高空病等)
(H)共济失调
(I)慢性疲乏综合征
具体地，在上述疾病中，本发明的化合物可用作速激肽受体拮抗剂以及改善下泌尿道功能异常如尿频、尿失禁等的药剂，甚至可以用作治疗这种下泌尿道功能异常的药剂。
包含本发明的化合物的药物制剂可以是粉末、颗粒、片剂、胶囊、栓剂等中的任何固体剂型，也可以是糖浆、乳剂、注射液、悬浮液等中的任何液体剂型。
本发明的药物制剂可以根据要制备的剂型，通过任何常规方法制备，例如，混合，揉捏，造粒，压片，包衣，灭菌，乳化等。为了制备这类药物制剂，例如，可以参照日本药典中有关药物制剂总则中的各项条款。另外，本发明的药物制剂可以配制成包含活性成分和可生物降解的聚合物的缓释制剂。缓释制剂可以根据JP-A-9-263545中所述的方法制备。
在本发明的药物制剂中，本发明的化合物或其盐的含量随着剂型而变化，但是通常为约0.01～100％重量，优选约0.1～50％重量，更优选0.5～20％重量，相对于各制剂的总重量。
当本发明的化合物用于上述药物制剂中时，其可以单独使用，也可以根据常规方法与适宜的药学上可接受的载体混合使用，例如，赋形剂(例如，淀粉，乳糖，蔗糖，碳酸钙，磷酸钙等)，粘结剂(例如，淀粉，阿拉伯胶，羧甲基纤维素，羟丙基纤维素，结晶纤维素，褐藻酸，明胶，聚乙烯基吡咯烷酮等)，润滑剂(例如，硬脂酸，硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石等)，崩解剂(例如，羧甲基纤维素钙，滑石等)，稀释剂(例如，注射用水，生理盐水等)，需要时也可以与添加剂(例如，稳定剂，防腐剂，着色剂，香料，溶解助剂，乳化剂，缓冲剂，等渗剂等)等一起使用。其可以配制成固体制剂如粉末、细粒、颗粒、片剂、胶囊等，或者液体制剂如注射液等，并且可以经肠或不经肠给药。
本发明的药物制剂的剂量随本发明的化合物或其药学上可接受的盐的类型、给药途径、患者的状况和年龄等而变化。例如，对于患有排尿异常的成人患者而言，该药物制剂的口服剂量按本发明的化合物计，一般为约0.005～50mg/kg体重/天，优选约0.05～10mg/kg体重/天，更优选约0.2～4mg/kg体重/天，可以该剂量每天给药一次，也可以将该日剂量分成两份或三份给药。
本发明的药物组合物为缓释制剂时的剂量，随化合物(I)或其盐的种类和含量、剂型、药物释放的持续时间、欲给药的动物(例如，哺乳动物如人，大鼠，小鼠，猫，狗，兔，牛，猪等)及给药的目的而变化。例如，当其不经肠给药时，优选一周内从制剂中释放约0.1至约100mg的化合物(I)或其盐。
本发明的化合物可以适当的比例与其它药物活性成分混合使用。
本发明的化合物与其它药物活性成分混合使用，可以提供下列的优异效果：
(1)可以降低剂量，与本发明的化合物或其它药物活性成分单独给药相比。更具体地，与抗胆碱药剂或NK-2受体拮抗剂单独给药时相比，当本发明的化合物与抗胆碱药剂或NK-2受体拮抗剂组合使用时，可以降低剂量，因此，可以降低副作用如口腔干燥；
(2)根据患者的症状(轻度症状，严重症状等)，可以选择与本发明的化合物组合的药物；
(3)通过选择作用机理不同于本发明的化合物的其它药物活性成分，可以设计更长的治疗期；
(4)通过选择作用机理不同于本发明的化合物的其它药物活性成分，可以获得持续的治疗效果；及
(5)通过将本发明的化合物与其它药物活性成分组合，可以获得优异的效果如协同效果。
与本发明的化合物混合或组合的药物(下文中简称为组合药物)如下：
(1)治疗糖尿病的药剂
胰岛素制剂(例如，由牛或猪胰腺提取的动物胰岛素制剂；利用大肠杆菌或酵母通过基因工程技术合成的人胰岛素制剂；胰岛素锌；精蛋白锌胰岛素；胰岛素片段或衍生物(例如，INS-1等)，增强胰岛素灵敏度的药剂(例如，盐酸匹格列酮，曲格列酮，罗西格列酮或其马来酸盐，JTT-501，MCC-555，YM-440，GI-262570，KRP-297，FK-614，CS-011等)，α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如，伏格列波糖，阿卡玻糖，米格列醇，乙格列酯等)，缩二胍(例如，苯乙双胍，二甲双胍，丁二胍等)，磺脲(例如，甲磺丁脲，格列本脲，格列齐特，氯磺丙脲，妥拉磺脲，醋酸己脲，格列吡脲，格列美脲等)及其它胰岛素促分泌素(例如，瑞格列奈，色那列奈，米格列奈或其钙盐水合物，GLP-1，那格列奈等)，二肽基肽酶IV抑制剂(例如，NVP-DPP-278，PT-100，P32/98等)，β3激动剂(例如，CL-316243，SR-58611-A，UL-TG-307，AJ-9677，AZ40140等)，糊精(amylin)激动剂(例如，普兰林肽等)，磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如，钒酸等)，糖质新生抑制剂(例如，糖原磷酸化酶抑制剂，葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂，胰高血糖素拮抗剂等)，SGLT(钠-葡萄糖协同运输)抑制剂(例如，T-1095等)等。
(2)治疗糖尿病并发症的药剂
醛糖还原酶抑制剂(例如，托瑞司他，依帕司他，折那司他，唑泊司他，非达司他(SNK-860)，米那司他(ARI-509)，CT-112等)，神经营养因子(例如，NGF，NT-3等)，AGE抑制剂(例如，ALT-945，匹马吉定，pyratoxathine，溴化N-苯甲酰甲基噻唑鎓(ALT-766)，EXO-226等)，活性氧清扫剂(例如，硫辛酸等)，脑血管扩张药(例如，羟哌苯酮等)等。
(3)抗高血脂药剂
抑制胆固醇合成的抑制素类化合物(例如，帕伐他丁，辛伐他汀，罗伐他丁，阿伐他汀，阿伐他汀，西立伐他汀或其盐(例如，钠盐等)等)，角鲨烯合成酶抑制剂或具有降低甘油三酸酯作用的贝特类化合物(例如，苯扎贝特，氯贝特，双贝特，克利贝特等)等。
(4)低血压药剂
血管紧张素转化酶抑制剂(例如，卡托普利，依那普利，地拉普利等)，血管紧缩素II拮抗剂(例如，氯沙坦，坎地沙坦西酯等)，钙拮抗剂(例如，马尼地平，硝苯地平，氨氯地平，依福地平，尼卡地平等)，可乐定等。
(5)抗肥胖药剂
作用于中枢神经系统的抗肥胖药剂(例如，右芬氟拉明，芬氟拉明，芬特明，西布曲明，苯丙胺，右旋苯丙，马吲哚，苯丙醇胺，氯苄雷司等)，胰脂酶抑制剂(例如，奥利斯特等)，β3激动剂(例如，CL-316243，SR-58611-A，UL-TG-307，AJ-9677，AZ40140等)，厌食肽(例如，来普汀，CNTF(纤毛神经营养因子)等)，胆囊收缩素激动剂(例如，林替曲特，FPL-15849等)。
(6)利尿药剂
黄嘌呤衍生物(例如，可可碱水杨酸钠，可可碱水杨酸钙等)，噻嗪类制剂(例如，乙噻嗪，环戊噻嗪，三氯噻嗪，氢氯噻嗪，氢氟噻嗪，苄氢氯噻嗪，戊氟噻嗪，泊利噻嗪，甲氯噻嗪等)，抗醛固酮制剂(例如，螺内酯，氨苯蝶啶等)，碳酸酐酶抑制剂(例如，乙酰唑胺等)，氯苯磺酰胺制剂(例如，氯噻酮，美夫西特，吲达帕胺等)，阿佐塞米，异山梨醇，依他尼酸，吡咯他尼，布美他尼，呋塞米等。
(7)化疗药剂
烷基化药剂(例如，环磷酰胺，异环磷酰胺等)，代谢拮抗剂(例如，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶等)，抗癌抗菌素(例如，丝裂霉素，阿霉素等)，来源于植物的抗癌药剂(例如，长春新碱，长春地辛，紫杉醇等)，顺铂，卡铂，依托泊苷等。其中，优选5-氟尿嘧啶衍生物如氟铁龙和新氟铁龙。
(8)免疫治疗药剂
源于微生物或细菌的组分(例如，胞壁酰二肽衍生物，溶链菌等)，免疫促进剂多糖(例如，蘑菇多糖，裂殖菌多糖，云芝多糖等)，基因工程的细胞活素(例如，干扰素，白细胞介素(IL)等)，集落刺激因子(例如，粒细胞集落刺激因子，红细胞生成素等)等。其中，优选白细胞介素如IL-1，IL-2，IL-12等。
(9)在动物模型或临床实践中经过验证的改善恶病质的治疗药剂
黄体酮衍生物(例如，乙酸甲地孕酮)[Journal ofClinical Oncology，vol.12，pp.213-225，1994]，甲氧氯普胺类药物，四氢大麻酚类药物(上述参考文献适用于二者)，脂肪代谢改进剂(例如，二十五烷酸)[British Journal of Cancer，vol.68，pp.314-318，1993]，生长激素，IGF-1，引起恶病质的因子的抗体如TNF-α，LIF，IL-6和制瘤素M。
(10)抗炎性药剂
类固醇(例如，地塞米松等)，透明质酸钠，环氧合酶抑制剂(例如，吲哚美辛，酮洛芬，氯索洛芬，美洛昔康，安吡昔康，塞来考昔，罗非考昔等)等。
(11)其它
糖基化抑制剂(例如，ALT-711等)，神经再生促进药(例如，Y-128，VX853，prosaptide等)，作用于中枢神经系统的药剂(例如，抗抑郁药如地昔帕明，阿米替林，丙米嗪，氟西汀，帕罗西汀，多塞平等)，抗惊厥药(例如，拉莫三嗪，卡马西平)，抗心律失常药(例如，美西律)，乙酰胆碱受体配体(例如，ABT-594)，内皮缩血管肽受体拮抗剂(例如，ABT-627)，单胺吸收抑制剂(例如，曲马多)，吲哚胺吸收抑制剂(例如，氟西汀，帕罗西汀)，麻醉性镇痛药(例如，吗啡)，GABA受体激动剂(例如，加巴喷丁)，GABA吸收抑制剂(例如，噻加宾)，α2受体激动剂(例如，可乐定)，局部镇痛药(例如，辣椒辣素)，蛋白激酶C抑制剂(例如，LY-333531)，抗焦虑药(例如，苯并二氮卓)，磷酸二酯酶抑制剂(例如，昔多芬)，多巴胺受体激动剂(例如，阿扑吗啡)，多巴胺受体拮抗剂(例如，氟哌啶醇)，5-羟色胺受体激动剂(例如，柠檬酸坦度螺酮，sumatryptan)，5-羟色胺受体拮抗剂(例如，盐酸赛庚啶，奥坦西隆)，5-羟色胺吸收抑制剂(例如，马来酸氟伏沙明，氟西汀，帕罗西汀)，安眠药(例如，三唑仑，唑吡坦)，抗胆碱药剂，α1受体阻断剂(例如，坦洛新)，肌松药(例如，巴氯芬等)，钾通道开放剂(例如，尼可地尔)，钙通道阻滞剂(例如，硝苯地平)，预防和/或治疗Alzheimer氏病的药剂(例如，多奈哌齐，利凡斯的明，加兰他敏)，治疗Parkinson氏病的药剂(例如，L-多巴)，预防和/或治疗多发性硬化的药剂(例如，干扰素β-1a)，组胺H1受体抑制剂(例如，盐酸异丙嗪)，质子泵抑制剂(例如，兰索拉唑，奥美拉唑)，抗血栓药(例如，阿斯匹林，西洛他唑)，NK-2受体拮抗剂，治疗HIV传染病的药剂(沙奎那韦，齐多夫定，拉米夫定，奈韦拉平)，治疗慢性阻塞性肺疾病的药剂(沙美特罗，硫托品溴化物(thiotropium bromide)，西洛司特)等。
抗胆碱药剂包括，例如，阿托品，东莨菪碱，后马托品，托品卡胺，环戊醇胺酯，丁溴东莨菪碱，溴丙胺太林，溴甲贝那替秦，溴美喷酯，黄酮哌酯，哌仑西平，异丙托溴铵，苯海索，奥昔布宁，丙哌维林，丙哌维林，托特罗定，替米维林，曲司氯铵或其盐(例如，曲司氯铵，氢溴酸东莨菪碱，氢溴酸后马托品，盐酸环戊通，黄酮哌酯盐酸盐，盐酸哌仑西平，盐酸苯海索，氯化羟丁宁，酒石酸托特罗定等)，优选奥昔布宁，丙哌凡林，达非那新，托特罗定，替米维林，氯化托螺吡咯或其盐(例如，氯化羟丁宁，酒石酸托特罗定等)。另外，还可以使用乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，地斯的明等)等。
NK-2受体拮抗剂包括，例如，哌啶衍生物如GR159897，GR149861，SR48968(沙瑞度坦)，SR144190，YM35375，YM38336，ZD7944，L-743986，MDL105212A，ZD6021，MDL105172A，SCH205528，SCH62373，R-113281等，全氢吲哚衍生物如RPR-106145等，喹啉衍生物如SB-414240等，吡咯并嘧啶衍生物如ZM-253270等，假肽衍生物如MEN11420(奈帕坦特)，SCH217048，L-659877，PD-147714(CAM-2291)，MEN10376，S16474等，及其它的如GR100679，DNK333，GR94800，UK-224671，MEN10376，MEN10627，或者它们的盐等。
包含本发明化合物与组合药物的混合物或组合的药物组合物可以配制成：
(1)包含本发明化合物与组合药物的单一剂型的药物组合物，或者
(2)分别配制的包含本发明化合物和组合药物的剂型。在下文中，这种剂型一般简称为本发明的组合制剂。
本发明的组合制剂可以通过分别或同时混合本发明的化合物和组合药物的活性成分本身来配制，或者按与制备包含本发明的化合物的药物制剂相同的方法，通过与药学上可接受的载体一起混合来配制。
本发明的组合制剂的日剂量随要给药的患者的症状严重性、年龄、性别、体重和敏感性，给药的时间和间隔，药物制剂的性质、剂型和种类，活性成分的种类等而变化，而且对此没有具体的限制。如果不导致副作用问题，对本发明的化合物的剂量没有特殊的限制。对于经口给药而言，日剂量(每千克哺乳动物体重)一般为约0.005～100mg，优选约0.05～50mg，更优选约0.2～30mg，可以该剂量每天给药一次，也可以将该日剂量分成两份或三份给药。
可以将本发明的化合物或本发明的组合制剂的剂量，设定在不导致任何副作用问题的范围内。本发明的化合物或组合制剂的日用量随要给药的患者的症状严重性、年龄、性别、体重和敏感性，给药的时间和间隔，药物制剂的性质、剂型和种类，活性成分的种类等而变化，而且对此没有具体的限制。对于经口给药而言，活性成分的日剂量(每千克哺乳动物体重)一般为约0.001～2000mg，优选约0.01～500mg，更优选约0.1～100mg，可以该剂量每天给药一次，也可以将该日剂量分成两至四份给药。
在本发明的组合制剂的给药中，本发明的化合物和组合药可以同时给药，也可以先给用组合药然后给用本发明的化合物，反之亦然。如果交错给药，则时间间隔取决于要给药的活性成分、剂型和给药途径。例如，如果先给用组合药，则本发明的化合物可以在给用组合药之后1分钟至3天，优选10分钟至1天，更优选15分钟至1小时给药。如果先给用本发明的化合物，则组合药可以在给用本发明的化合物之后1分钟至1天，优选10分钟至6小时，更优选15分钟至1小时给药。
在优选的给药方法中，先经口给用约0.001～200mg/kg配制成经口制剂的组合药，然后在约15分钟之后，经口给用约0.005～100mg/kg配制成经口制剂的本发明的化合物，以此作为日剂量。
在本发明的组合制剂中，本发明的化合物的含量随制剂的形式而变化，但一般为0.01～100wt％，优选0.1～50wt％，更优选0.5～20wt％，相对于整个制剂而言。
实施例
现将引用参考例、实施例、制备例和实验例，进一步详述本发明，这些例子不是用来限制本发明的，而且可以在不脱离本发明的范围的情况下进行修改。
在下列的参考例和实施例中，柱色谱中的洗脱是在TLC(薄层色谱)观测下进行的，除非另外具体地指出。在TLC观测中，使用Merck & Co.，Inc.制造的60F254，TLC板，而且使用柱色谱中用作洗脱溶剂的溶剂作为洗脱液。对于检测而言，使用UV检测器。作为柱色谱的硅胶，使用Merck & Co.，Inc.制造的Silica Gel 60(70～230目)。本文中所述的“室温”一般是指约10～35℃。为了干燥萃取物，使用硫酸钠或硫酸镁。
在下面的实施例和参考例中所用的缩写的意义如下：
NMR：核磁共振光谱
LC-MS：液相色谱-质谱
ESI：电子喷射电离
DMF：二甲基甲酰胺，THF：四氢呋喃，DMSO：二甲亚砜，IPE：二异丙基醚，EPPA：乙基邻亚苯基磷酸酯，NaBH(OAc)3：三乙酰氧基硼氢化钠，HOBt·H2O：1-羟基苯并三唑水合物，WSC·HCl：1-乙基-3-(二甲氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐，Et3N：三乙基胺，Hz：赫兹，J：耦合常数，m：多重峰，q：四重峰，t：三重峰，d：二重峰，s：单峰，br：宽峰，like：近似，M：分子离子峰，cis：顺式，trans：反式，Rf：阻滞因数，N：当量浓度，M：摩尔浓度，MPa：兆帕斯卡，wt％：重量百分比，Boc：叔丁氧基羰基。
实施例和参考例中LC-MS在下列条件下测量。
LC-MS(条件A)
测量仪器：LC-MS系统，Waters Corporation
HPLC部分：HP1100，Agilent Technologies，Inc.
MS部分：ZQ，Waters Corporation
HPLC条件
柱子：CAPCELL PAK C18UG120，S-3μm，2.0×50mm(Shiseido Co.，Ltd.)
溶剂：溶液A；含0.05％三氟乙酸的水，溶液B；含0.04％三氟乙酸的乙腈
梯度循环：0.00分钟(溶液A/溶液B＝90/10)，4.00分钟(溶液A/溶液B＝5/95)，5.50分钟(溶液A/溶液B＝5/95)，5.51分钟(溶液A/溶液B＝90/10)，5.51分钟(溶液A/溶液B＝10/90)，8.00分钟(溶液A/溶液B＝90/10)
注入量：2μl，流速：0.5ml/分钟，检测方法：UV 220nm
MS条件
电离方法：ESI
LC-MS(条件B)
测量仪器：LC-MS系统，Waters Corporation
HPLC部分：HP1100，Agilent Technologies，Inc.
MS部分：ZMD，Micromass
HPLC条件
柱子：CAPCELL PAK C18UG120，S-3μm，1.5×35mm(Shiseido Co.，Ltd.)
溶剂：溶液A；含0.05％三氟乙酸的水，溶液B；含0.04％三氟乙酸的乙腈
梯度循环：0.00分钟(溶液A/溶液B＝90/10)，2.00分钟(溶液A/溶液B＝5/95)，2.75分钟(溶液A/溶液B＝5/95)，2.76分钟(溶液A/溶液B＝90/10)，3.60分钟(溶液A/溶液B＝90/10)
注入量：2μl，流速：0.5ml/分钟，检测方法：UV 220nm
MS条件
电离方法：ESI
在实施例和参考例中，通过制备HPLC的纯化是在下列条件下进行的。
仪器：高处理量纯化系统，Gilson Company，Inc.
柱子：YMC CombiPrep ODS-AS-5μm，50×20mm
溶剂：溶液A；含0.1％三氟乙酸的水，溶液B；含0.1％三氟乙酸的乙腈
梯度循环：0.00分钟(溶液A/溶液B＝95/5)，1.00分钟(溶液A/溶液B＝95/5)，5.20分钟(溶液A/溶液B＝5/95)，6.40分钟(溶液A/溶液B＝5/95)，6.50分钟(溶液A/溶液B＝95/5)，6.60分钟(溶液A/溶液B＝95/5)
流速：25ml/分钟，检测方法：UV 220nm
参考例1
顺式-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-3-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯
(步骤1)
向3-[(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基]-2-苯基丙酸乙酯(1.0g)和碳酸钠(0.72g)的乙腈(2ml)溶液中，加入苄基溴(0.64g)，并将反应混合物在75℃搅拌2小时。将反应混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取产物。有机层用饱和盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂，得到3-[苄基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基]-2-苯基丙酸乙酯，其为无色的油状物(1.20g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.22(6H，t like，J＝7.1Hz)，2.35-2.48(2H，m)，2.67-2.88(3H，m)，3.27(1H，dd，J＝13.0，9.8Hz)，3.57(1H，d，J＝14.0Hz)，3.72(1H，d，J＝14.0Hz)，3.80(1H，dd，J＝9.8Hz，5.4Hz)，4.02-4.24(4H，m)，7.19-7.40(10H，m)。
(步骤2)
向氢化钠(60％于油中，0.27g)于苯(6.1ml)中的溶液，加入得自步骤1的化合物(1.30g)于乙醇(1.4ml)中的溶液，并将反应混合物在70℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却，然后向其中加入浓盐酸(1.7ml)，并将该混合物减压浓缩。向所得剩余物中，加入乙酸(4ml)和浓盐酸(4ml)，并将反应混合物在120℃下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，然后向所得剩余物中倒入水和乙酸乙酯，有机层用饱和盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。分离所得剩余物并通过硅凝胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10)，得到1-苄基-4-羟基-5-苯基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶羧酸乙酯，其为无色的油状物(0.46g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.62(1H，dd，J＝11.6，6.2Hz)，2.88(1H，dd，J＝11.6，5.2Hz)，3.23-3.40(2H，m)，3.63(2H，s)，3.64-3.74(1H，m)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，7.24-7.38(10H，m)。
(步骤3)
向得自步骤2的化合物(15.0g)于乙酸(90ml)中的溶液中，加入浓盐酸(90ml)，并将反应混合物在120℃下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，然后向所得剩余物中倒入乙酸乙酯，并用氢氧化钠水溶液使之呈碱性。有机层用饱和盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂，得到1-苄基-3-苯基-4-哌啶酮，其为无色的油状物(10.4g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ2.47-2.85(4H，m)，3.00-3.25(2H，m)，3.67(2H，s)，3，81(1H，dd，J＝10.0，5.6Hz)，7.19-7.40(10H，m)。
(步骤4)
在0.5MPa的氢气氛下，将得自步骤3的化合物(2.00g)，盐酸(0.2ml)和钯碳(10wt％，0.30g)于乙醇(30ml)中的溶液在40℃下搅拌3小时。通过过滤除去催化剂，然后将反应溶液减压浓缩，得到粗3-苯基-4-哌啶酮，其为浅黄色粉末。所得产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
(步骤5)
向得自步骤4的化合物(3.47g)和Et3N(2.76ml)于乙腈(50ml)中溶液中，加入焦碳酸二叔丁酯(6.55g)，并将反应混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取产物。有机层用10％的柠檬酸水溶液和饱和的盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。分离所得剩余物并通过硅凝胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到4-氧代-3-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯，其为白色粉末(3.90g，71％)。所得产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
(步骤6)
在-78℃下，向得自步骤5的化合物(9.70g)于THF(100ml)中的溶液中，加入1M L-selectride/THF溶液(78ml)，并将反应混合物在0℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取产物。有机层用10％的柠檬酸水溶液和饱和的盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。分离所得剩余物并通过硅凝胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到粗的4-羟基-3-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.32g，95％)，其为无色的油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.50(9H，s)，2.57(2H，t，J＝6.1Hz)，3.45-3.75(3H，m)，4.10-4.40(2H，m)，7.15-7.21(2H，m)，7.28-7.41(3H，m)。
(步骤7)
向得自步骤6的化合物(3.02g)于DMF(30ml)中的溶液中，加入氢化钠(60％于油中，0.87g)，然后将反应混合物在室温下搅拌30分钟。在室温下，向反应溶液中加入3，5-二(三氟甲基)苄基溴(5.00g)，然后将反应溶液进一步搅拌1小时。将反应溶液倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取产物。有机层用10％的柠檬酸水溶液和饱和的盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。分离所得剩余物并通过硅凝胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到无色的油状标题化合物(4.07g，74％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.46(9H，s)，1.70-1.85(1H，m)，2.00-2.10(1H，m)，2.87-2.95(1H，m)，3.08-3.20(1H，m)，3.40-3.60(1H，m)，3.84-3.90(1H，br s)，3.90-4.20(2H，m)，4.19(1H，d，J＝12.6 Hz)，4.57(1H，d，J＝12.6Hz)，7.20-7.40(5H，m)，7.53(2H，s)，7.73(1H，s)。
参考例2
4-[(2-甲氧基苄基)氨基]-3-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯
(步骤1)
将得自参考例1的步骤5的化合物(8.82g)，盐酸羟胺(6.67g)和乙酸钠(7.88g)于乙醇(50ml)和水(20ml)中的混合溶液在75℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取产物。有机层用饱和的氯化铵水溶液和饱和的盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂，得到4-(羟基亚氨基)-3-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯，其为白色糊状物。所得产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
(步骤2)
在5atm的氢气氛下，将得自步骤1的化合物和Raney镍(约30g)于THF(150ml)和乙醇(150ml)中的混合溶液在50℃下搅拌6小时。通过过滤除去催化剂，然后减压浓缩滤液，得到4-氨基-3-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯(8.79g)，其为无色的固体物质。所得产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
(步骤3)
向得自步骤2的化合物(4.00g)和o-茴香醛(1.97g)于乙酸(0.15ml)和二氯甲烷(40ml)中的混合溶液中，加入NaBH(OAc)3(9.20g)，并将反应混合物在室温下搅拌14小时。减压蒸发溶剂，然后将剩余倒入乙酸乙酯和水的混合溶液中。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。分离所得剩余物并通过硅凝胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，分别得到顺式构型的标题化合物，其为无色的油状物(3.41g，76％)，及反式构型的标题化合物，其为无色的油状物(0.96g，16％)。
顺式构型：Rf＝0.6(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)。
反式构型：Rf＝0.2(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)。
参考例3
顺式-3-二苯甲基-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
(步骤1)
将1-乙酰基-4-哌啶酮(77g)溶解于二氯甲烷(300ml)，并在冰冷却和搅拌下向其中加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(200ml)和二苯基甲醇(92g)。将该混合物在室温下静置过夜，然后向其中加入水(500ml)和乙酸钠(50g)，并剧烈地搅拌反应混合物。二氯甲烷层预先分出，用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。剩余物用乙醚处理，得到1-乙酰基-3-二苯甲基-4-哌啶酮，其为无色的结晶(132.6g，86％)。
熔点：133-136℃。
IR(KBr)3060，3025，2900，2860，1715，1640，1490，1450，1420，1250，980，745，705，695cm-1。
(步骤2)
向得自步骤1的化合物(10.2g)中加入水(200ml)和浓盐酸(200ml)，并加热5小时。将反应混合物在80℃下进一步搅拌过夜，然后在热的状态下过滤，并减压浓缩滤液。将剩余物(结晶)悬浮于乙醇中并过滤，得到3-二苯甲基-4-哌啶酮盐酸盐，其为无色的结晶(8.00g，80％)。
熔点：208-210℃。
IR(KBr)2980，2800，2710，1735，1590，1450，1385，1170，755，710，700，540cm-1。
(步骤3)
向得自步骤2的化合物(7.55g)和Et3N(6.97ml)于DMF(350ml)中的溶液中，加入焦碳酸二叔丁酯(6.00g)，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取产物。有机层用10％的柠檬酸水溶液和饱和的盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。剩余物用乙醚结晶，得到3-二苯甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯，其为白色粉末(8.86g，97％)。
(步骤4)
在-78℃下，向得自步骤3的化合物(4.50g)于THF(80ml)中的溶液中，加入1M L-selectride/THF溶液(18.5ml)，并将反应溶液在0℃下搅拌3小时。向反应溶液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取产物。有机层用10％的柠檬酸水溶液和饱和的盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂，得到粗的3-二苯甲基-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.50g，99％)，其为无色的无定形物所得产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
(步骤5)
向得自步骤4的化合物(1.66g)于DMF(30ml)中的溶液中，加入氢化钠(60％于油中，0.90g)，然后将反应混合物在室温下搅拌30分钟。室温下，向反应溶液中加入3，5-二(三氟甲基)苄基溴(6.89g)和碘化钠(3.37g)，然后将反应溶液进一步搅拌3小时。将反应溶液倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取产物。有机层用10％的柠檬酸水溶液和饱和的盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂，得到黄色油状的粗标题化合物。所得化合物无需纯化即可用于下一步骤。
MS(ESI+)：594(M+H)。
参考例4
顺式-3-二苯甲基-4-[[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
向得自参考例3的步骤4的化合物(1.29g)于DMF(30ml)中的溶液中，加入氢化钠(60％于油中，0.70g)，然后将反应溶液在室温下搅拌30分钟。室温下，向反应溶液中加入3-氟-5-(三氟甲基)苄基溴(4.50g)和碘化钠(2.62g)，然后将反应溶液进一步搅拌3小时。接着，按与参考例3之步骤5中相同的方法处理该混合物，得到黄色油状的粗标题化合物。所得化合物无需纯化即可用于下一步骤。
MS(ESI+)：544(M+H)。
参考例5
顺式-3-二苯甲基-4-[[3-(三氟甲氧基)苄基]氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
向得自参考例3之步骤4的化合物(1.50g)于DMF(40ml)中的溶液中，加入氢化钠(60％于油中，0.82g)，然后将反应混合物在室温下搅拌30分钟。室温下，向反应溶液中加入3-(三氟甲氧基)苄基溴(5.20g)和碘化钠(3.06g)，然后将反应混合物进一步搅拌3小时。接着，按与参考例3之步骤5中相同的方法处理该混合物，得到黄色油状的粗标题化合物。所得化合物无需纯化即可用于下一步骤。
MS(ESI+)：542(M+H)。
参考例6
顺式-3-二苯甲基-4-[[4-(三氟甲基)苄基]氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
向得自参考例3之步骤4的化合物(1.50g)于DMF(40ml)中的溶液中，加入氢化钠(60％于油中，0.82g)，然后将反应混合物在室温下搅拌30分钟。室温下，向反应溶液中加入4-(三氟甲基)苄基溴(4.88g)和碘化钠(3.06g)，然后将反应混合物进一步搅拌3小时。接着，按与参考例3之步骤5中相同的方法处理该混合物，得到黄色油状的粗标题化合物。所得化合物无需纯化即可用于下一步骤。
MS(ESI+)：526(M+H)。
参考例7
5-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲醛
(步骤1)
在0℃下，向2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-胺(4.5g)和Et3N(6.1ml)于二氯甲烷(40ml)中的溶液中，加入三氟乙酸酐(6.2ml)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取产物。有机层用饱和的氯化铵水溶液和饱和的盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂，得到N-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(7.1g)，其为浅橙色结晶。
1H-NMR(CDCl3)：δ3.23(2H，t，J＝8.7Hz)，4.60(2H，t，J＝8.7Hz)，6.76(1H，d，J＝8.1Hz)，7.12(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，7.51(1H，m)，7.65-7.80(1H，br)。
(步骤2)
室温下，向得自步骤1的化合物(6.9g)于四氯化碳(90ml)中的溶液中，加入三苯基膦(12.6g)，并将反应混合物在95℃下搅拌14小时。将反应混合物减压浓缩，然后将剩余物溶解于DMF(70ml)。0℃下，将该DMF溶液滴加到叠氮化钠(3.3g)于DMF(50ml)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取产物。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。分离所得剩余物并通过硅凝胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶20→1∶2)，得到标题化合物(2.2g)，其为白色结晶。
1H-NMR(CDCl3)：δ3.33(2H，t，J＝9.0Hz)，4.73(2H，t，J＝9.0Hz)，6.92(1H，dd，J＝8.7，0.6Hz)，7.17-7.21(1H，dd like)，7.24-7.28(1H，m)。
(步骤3)
向得自步骤2的化合物(3.8g)于多磷酸(52ml)中的溶液中，加入六亚甲基四胺(10.2g)，并将反应混合物在100℃下搅拌48小时。将反应混合物减压浓缩，并将剩余物溶解于乙酸乙酯。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。所得剩余物用4N的氢氯酸/乙酸乙酯溶液(1.0ml)处理，得到标题化合物，其为无色的结晶(1.65g，47％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ3.41(2H，t，J＝8.7Hz)，4.93(2H，t，J＝8.7Hz)，7.46-7.47(1H，m)，7.71-7.72(1H，m)，10.24(1H，s)。
通过按与参考例1中所述相同的方法进行反应和处理，用苯乙酸乙酯衍生物合成下列参考例的化合物。
[表1]
Figure A0381835400771
参考例12
顺式-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-3-(4-氟苯基)-1-羧酸叔丁酯
(步骤1)
在氮气氛下，将(±)-BINAP(0.90g)，叔丁醇钠(5.02g)，三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.55g)和甲苯(200ml)混合，然后向其中依次加入4-氟溴苯(10.54g)和4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯(8.0g)。将该混合物在室温下搅拌5分钟，然后在60℃下搅拌7小时(在氮气氛下)。待冷却至室温之后，将反应溶液用水的饱和的盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。分离所得剩余物并通过硅凝胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)，得到3-(4-氟苯基)-4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯(1.46g)，其为无色的结晶。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.50(9H，s)，2.52-2.59(2H，m)，3.44-3.51(2H，m)，3.67-3.71(1H，m)，4.18-4.21(1H，m)，4.27(1H，br.)，7.02-7.17(4H，m)。
(步骤2)
在-78℃下，向得自步骤1的化合物(1.20g)于THF(12ml)中的溶液中，加入1M K-selectride/THF溶液(7ml)，并将反应混合物在0℃下搅拌1小时。向反应溶液中加水，并将产物用乙酸乙酯萃取。所得有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。分离所得剩余物并通过硅凝胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，并用己烷结晶，得到顺式-3-(4-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯(657mg)，其为无色的结晶。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.34(1H，d，J＝2.9Hz)，1.47(9H，s)，1.82-1.89(2H，m)，2.86-2.89(1H，m)，3.18-3.25(1H，m)，3.45(1H，br)3.94(2H，br)，4.08-4.09(1H，m)，7.02-7.07(2H，m)，7.20-7.24(2H，m)。
(步骤3)
向得自步骤2中的化合物(600mg)的DMF(12ml)溶液中，加入氢化钠(60％于油中，203mg)，然后将反应混合物在室温下搅拌45分钟。在室温下，向反应溶液中加入碘化钠(914mg)和3，5-二(三氟甲基)苄基溴(1.25g)，然后将反应混合物进一步搅拌2.5小时。向反应溶液中加水，并将产物用乙酸乙酯萃取。有机层用3％硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。分离所得剩余物并通过硅凝胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到标题化合物，其为无色的无定形物(920mg)。
MS(ESI+)：522(M+H)。
通过按与参考例12中所述相同的方法进行反应和处理，用4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯及各自相应的卤代化合物(4-氟-2-甲基溴苯和2-氯吡啶)合成下列参考例的化合物。
[表2]
Figure A0381835400792
通过按与参考例1步骤7中所述相同的方法进行反应和处理，用得自参考例1之步骤6的化合物及各自相应的苄基甲磺酸酯衍生物或苄基溴衍生物合成下列参考例的化合物。
[表3]
Figure A0381835400801
Figure A0381835400802
参考例23
顺式-4-[[3-硝基-5-(三氟甲基)苄基]氧基]-3-苯基哌啶
(步骤1)
将得自参考例1之步骤6的化合物(150mg)和3-硝基-5-(三氟甲基)苄基甲磺酸酯(178mg)溶解于二氯甲烷(10ml)，向其中加入10％的氢氧化钠水溶液(10ml)，碘化钠(325mg)和四正丁基硫酸氢铵(368mg)，并将反应混合物在50℃下搅拌12小时。向反应溶液中加水，并用二氯甲烷萃取反应溶液。将所得有机层干燥，然后减压蒸发溶剂。分离所得剩余物并通过硅凝胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到标题化合物，其为无色的无定形物。
MS(ESI+)：481(M+H)。
参考例24
4-乙酰基-1-哌嗪羧酸4-硝基苯酯
在冰冷却下，将1-乙酰基哌嗪(1.30g)和Et3N(1.23g)于二氯甲烷(10ml)中的溶液滴加到氯甲酸4-酰基苯酯(2.05g)的二氯甲烷(20ml)溶液中。待在0℃搅拌30分钟、在室温搅拌1小时之后，向反应溶液中加水，并用二氯甲烷萃取反应溶液。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。分离所得剩余物并通过硅凝胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.70g)，其为无色的结晶。
1H-NMR(CDCl3)：δ2.16(3H，s)，3.59-3.72(8H，m)，7.31(2H，d，J＝9.0Hz)，8.27(2H，d，J＝9.0Hz)。
通过按与参考例24中所述相同的方法进行反应和处理，利用各自相应的胺衍生物合成下列参考例的化合物。
[表4]
通过按与参考例7步骤3中所述相同的方法进行反应和处理，利用各自相应的茴香醚衍生物或乙氧基苯衍生物合成下列参考例的化合物。
[表5]
通过按与参考例2步骤3中所述相同的方法进行反应和处理，利用得自参考例7或28～34苯甲醛衍生物或者已知的苯甲醛衍生物，由得自参考例2之步骤2的化合物合成下列参考例的化合物。
[表6]
参考例55
顺式-3-苄基-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
(步骤1)
向4-氧代哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基3-乙基酯(6.0g)于DMF(45ml)中的溶液中，加入氢化钠(60％于油中，0.85g)，然后将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应溶液冷却至0℃，然后向其中加入苄基溴(2.64ml)，并将反应溶液在室温下搅拌1小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，然后依次用10％的柠檬酸水溶液、水和饱和的盐水洗涤。干燥有机层，然后减压蒸发溶剂，得到3-苄基-4-氧代哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基3-乙基酯，其为无色的结晶(7.19g，90％)。
熔点：91-94℃。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.15(3H，t，J＝7.2 Hz)，1.45(9H，s)，2.3-2.5(1H，m)，2.6-2.8(1H，m)，2.95-3.25(3H，m)，3.26(1H，d，J＝14Hz)，4.07(2H，q，J＝7.2Hz)，4.1-4.3(1H，m)，4.5-4.7(1H，m)，7.1-7.3(5H，m)。
(步骤2)
将得自步骤1的化合物(6.0g)，甲醇(100ml)和6N盐酸(250ml)在110℃下搅拌24小时。向反应溶液中加入浓盐酸(100ml)，并将反应混合物在110℃下进一步搅拌24小时。减压蒸发溶剂，然后向剩余物中加入4N氢氧化钠溶液-冰，使之呈碱性，并将该混合物用二氯甲烷萃取。萃取液用饱和的盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。将所得剩余物溶解于THF(60ml)，冷却至0℃，然后向其中加入焦碳酸二叔丁酯(5.0ml)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。
减压蒸发溶剂，然后分离所得剩余物，并通过硅凝胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到3-苄基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯，其为白色结晶(4.20g，87％)。
熔点：74-75℃。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.42(9H，s)，2.43-2.60(3H，m)，2.70(1H，m)，2.97(1H，dd，J＝13.2，9.8Hz)，3.14-3.41(2H，m)，3.9-4.2(2H，m)，7.15-7.35(5H，m)。
(步骤3)
在-78℃下，向得自步骤2的化合物(4.02g)于THF(60ml)中的溶液中，加入1M K-selectride/THF溶液(20ml)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取产物。萃取液依次用饱和的碳酸氢钠水溶液、10％的柠檬酸水溶液和饱和的盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。分离所得剩余物并通过硅凝胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到顺式-3-苄基-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.07g，定量)，其为无色的油状物。所得产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
(步骤4)
向得自步骤3的化合物(3.82g)于DMF(30ml)中的溶液中，加入氢化钠(60％于油中，0.84g)，然后将反应混合物在室温下搅拌30分钟。反应溶液冷却至0℃，然后向其中加入3，5-二(三氟甲基)苄基溴(6.03g)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，然后依次用水和饱和的盐水洗涤。干燥有机层，然后减压蒸发溶剂。分离所得剩余物并通过硅凝胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到标题化合物，其为浅黄色油状物(4.53g，67％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.40-1.70(1H，m)，1.45(9H，s)，1.85-2.10(2H，m)，2.55-2.85(2H，m)，3.00-3.80(4H，m)，4.46(1H，d，J＝12.8Hz)，4.69(1H，d，J＝12.8Hz)，7.10-7.35(5H，m)，7.83(3H，s)。
参考例56
(+)-顺式-4-氨基-3-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯
在氩气流下，将得自参考例1之步骤5的化合物(60.6g)，(S)-1-苯基乙胺(40g)，氯化铝(1.5g)于甲苯(750ml)中的溶液，在回流温度下搅拌8小时。通过添加甲苯(1000ml)，使反应溶液在Dean-Stark回流管中共沸脱水并反应。将反应溶液减压浓缩。
将Raney镍(110g，含水)用乙醇洗涤，然后将其制成在乙醇(500ml)中的溶液。向其中加入先前的剩余物，然后将反应混合物在0.5MPa的氢压力和25℃的温度下搅拌62小时。通过倾析法除去Raney镍，并减压浓缩上清液。向剩余物中加入乙酸乙酯，然后过滤沉淀的结晶。减压浓缩滤液，剩余物通过硅凝胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)进行纯化，得到黄色的油状物(77g)。
将所得剩余物(77g)加到钯碳(5wt％，11.1g)的乙醇(500ml)溶液中，然后将反应混合物在0.5MPa的氢压力和45℃的温度下搅拌13小时。滤除钯碳，并浓缩和干燥滤液。剩余物通过硅凝胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→单独的乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝2∶1)进行纯化，得到标题化合物，其为无色的粉末(52.2g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.87(1H，brs)，1.20(1H，brs)，1.46(9H，s)，1.61(1H，m)，1.88(1H，m)，2.93(1H，m)，3.30-4.11(5H，m)，7.00-7.52(5H，m)。
[α]D 25+103°(c1.0，CHCl3)。
光活性产率：98.3％ee
高效液相色谱条件
柱子：CHIRAPAK AD-RH(Daicel Chemical Industries，Ltd.)
溶剂：磷酸盐缓冲液(20mM磷酸氢二钠)/乙腈(体积比：60/40)
流速：0.6ml/分钟
检测：UV(220nm)
温度：30℃
保留时间：15分钟(99.1％)，31分钟(0.9％)
参考例57
(-)-顺式-4-氨基-3-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯
在氩气流下，按与参考例56中所述相同的方法，使得自参考例1之步骤5的化合物(2.07g)与(R)-1-苯基乙胺(1.36g)和氯化铝(0.05g)反应，并对其进行处理，得到标题化合物，其为无色的粉末(1.44g)。
光活性产率：97.3％ee
参考例58
顺式-4-氨基-3-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯
在氩气流下，按与参考例56中所述相同的方法，使得自参考例1之步骤5的化合物(0.55g)与(R)-1-萘基乙胺(0.41g)和氯化铝(0.013g)反应，并对其进行处理，得到标题化合物，其为无色的粉末(0.31g)。
光活性产率：96.9％ee
参考例59
顺式-4-氨基-3-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯
在氩气流下，按与参考例56中所述相同的方法，使得自参考例1之步骤5的化合物(0.55g)与(R)-4-甲苯基乙胺(0.32g)和氯化铝(0.013g)反应，并对其进行处理，得到标题化合物，其为无色的粉末(0.14g)。
光活性产率：87.9％ee
实施例1
顺式-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-3-苯基哌啶盐酸盐
在0℃下，向得自参考例1的化合物(4.00g)中，加入三氟乙酸(20ml)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩，并将剩余物溶解于乙酸乙酯。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。所得剩余物用4N的盐酸/乙酸乙酯溶液(1.0ml)处理，得到标题化合物，其为无色的结晶(1.65g，47％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ2.15-2.42(2H，m)，3.20-3.72(5H，m)，3.90(1H，s)，4.13(1H，d，J＝12.3Hz)，4，52(1H，d，J＝12.3Hz)，7.16-7.34(5H，m)，7.45(2H，s)，7.74(1H，s)，9.60-10.00(2H，br)。
实施例2
顺式-1-乙酰基-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-3-苯基哌啶
向得自实施例1的化合物(0.15g)于THF(5.0ml)中的溶液中，加入Et3N(0.15ml)，并在0℃下加入乙酰氯(0.040ml)，且将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取产物。有机层用10％的柠檬酸水溶液和饱和的盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。分离所得剩余物并通过硅凝胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1→1∶0)，得到无色的油状标题化合物(0.10g，66％)。
HPLC分析(条件A)：纯度73％(保留时间：3.77分钟)
MS(ESI+)：446(M+H)
实施例3
顺式-1-苯甲酰基-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-3-苯基哌啶
将得自实施例1的化合物(0.15g)和苯甲酰氯(0.060ml)，按与实施例2中所述相同的方法进行反应和处理，得到无色的油状标题化合物(0.16g，91％)。
HPLC分析(条件A)：纯度91％(保留时间：4.11分钟)
MS(ESI+)：508(M+H)
实施例4
顺式-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-1-甲基磺酰基-3-苯基哌啶
将得自实施例1的化合物(0.15g)和甲基磺酰氯(0.040ml)，按与实施例2中所述相同的方法进行反应和处理，得到无色的油状标题化合物(0.093g，57％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.86-2.26(2H，m)，2.84(3H，s)，2.98-3.18(2H，m)，3.42(1H，t，J＝11.5Hz)，3.66-3.94(3H，m)，4.20(1H，d，J＝12.0Hz)，4.57(1H，d，J＝12.0Hz)，7.20-7.35(5H，m)，7.52(2H，s)，7.75(1H，s)。
实施例5
顺式-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-3-苯基哌啶-1-羧酸甲酯
将得自实施例1的化合物(0.15g)和氯甲酸甲酯(0.040ml)，按与实施例2中所述相同的方法进行反应和处理，得到无色的油状标题化合物(0.11g，67％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.65-1.90(1H，m)，2.00-2.15(1H，m)，2.80-3.00(1H，m)，3.21(1H，t，J＝12.0Hz)，3.57(1H，t，J＝12.0Hz)，3.71(3H，s)，3.90(1H，m)，4.15(2H，m)，4.19(1H，d，J＝12.4Hz)，4.58(1H，d，J＝12.4Hz)，7.20-7.40(5H，m)，7.53(2H，s)，7.73(1H，s)。
实施例6
顺式-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-N-甲基-3-苯基-1-哌啶甲酰胺
向得自实施例1的化合物(0.20g)和Et3N(0.19ml)于乙腈(5ml)中的溶液中，加入异氰酸甲酯(0.050ml)，并将反应混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取产物。有机层用10％的柠檬酸水溶液和饱和的盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。分离所得剩余物并通过硅凝胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)，得到无色的油状标题化合物(0.20g，95％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.75-1.87(1H，m)，2.06(1H，dq，J＝14.1，3.0Hz)，2.82(3H，d，J＝4.8Hz)，2.91-2.98(1H，m)，3.21(1H，dt，J＝13.2，3.0Hz)，3.58-3.67(1H，m)，3.76-3.82(1H，m)，3.90-3.96(2H，m)，4.20(1H，d，J＝12.6Hz)，4.42-4.50(1H，m)，4.58(1H，d，J＝12.6Hz)，7.23-7.35(5H，m)，7.53(2H，s)，7.74(1H，s)。
实施例7
5-[[顺式-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-3-苯基哌啶基]甲基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
0℃下，向得自实施例1的化合物(0.15g)和碳酸钾(0.047g)于DMF(2ml)和水(0.02ml)中的溶液中，加入5-(氯甲基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(0.046g，其是根据文献如Tetrahedron Letters，Vol.41，pages 8661-8664中所述的方法合成的)，并将反应混合物在0℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取产物。有机层用饱和盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。分离所得剩余物并通过硅凝胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)，得到标题化合物，其为无色的结晶(0.050g，29％)。
熔点：89-91℃(用乙酸乙酯-IPE重结晶)。
实施例8
[顺式-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-3-苯基哌啶基]乙酸乙酯
将得自实施例1的化合物(0.21g)和溴乙酸乙酯(0.17g)，按与实施例7中所述相同的方法进行反应和处理，得到无色的油状标题化合物(0.10g，42％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，1.90-2.12(2H，m)，2.58(1H，dt，J＝3.3，12.0Hz)，2.79-2.90(2H，m)，2.97(1H，t，J＝11.7Hz)，3.13-3.20(1H，m)，3.29(2H，s)，3.80(1H，q，J＝2.7Hz)，4.19(2H，q，J＝7.0Hz)，4.08-4.28(1H，m)，4.55(1H，d，J＝12.3Hz)，7，20-7，30(5H，m)，7.54(2H，s)，7，71(1H，s)。
实施例9
[顺式-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-3-苯基哌啶基]乙酰胺
将得自实施例1的化合物(0.15g)和溴乙酰胺(0.094g)，按与实施例7中所述相同的方法进行反应和处理，得到标题化合物，其为无色的结晶(0.083g，52％)。
熔点：123-125℃(用乙醚-己烷重结晶)。
实施例10
[顺式-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-3-苯基哌啶基]乙腈
将得自实施例1的化合物(0.15g)和溴乙腈(0.082g)，按与实施例7中所述相同的方法进行反应和处理，得到无色的油状标题化合物(0.13g，86％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.84-1.97(1H，m)，2.13(1H，dq，J＝3.6，14.4Hz)，2.65-2.84(3H，m)，3.04-3.20(2H，m)，3.55(1H，d，J＝16.8Hz)，3.62(1H，d，J＝16.8Hz)，3.79(1H，q like，J＝3.0Hz)，4.21(1H，d，J＝12.6Hz)，4.56(1H，d，J＝12.6Hz)，7.22-7.36(5H，m)，7.52(2H，s)，7.73(1H，s)。
实施例11
顺式-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-N，N-二甲基-3-苯基-1-哌啶甲酰胺
将得自实施例1的化合物(0.15g)和N，N-二甲基氨甲酰氯(0.074g)，按与实施例6中所述相同的方法进行反应和处理，得到无色的油状标题化合物(0.13g，80％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.82-1.95(1H，m)，2.04(1H，dq，J＝3.0，14.1Hz)，2.80-2.90(6H，m)，2.92-3.06(1H，m)，3.15(1H，dt，J＝3.0，13.2Hz)，3.56-3.68(3H，m)，3.90(1H，q，J＝3.0Hz)，4.17(1H，d，J＝12.9Hz)，4.57(1H，d，J＝12.9Hz)，7.20-7.34(5H，m)，7.52(2H，s)，7.72(1H，s)。
实施例12
顺式-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-N，3-二苯基-1-哌啶甲酰胺
将得自实施例1的化合物(0.15g)和异氰酸苯酯(0.074ml)，按与实施例6中所述相同的方法进行反应和处理，得到无色的油状标题化合物(0.12g，67％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.80-2.00(1H，m)，2.10-2.20(1H，m)，2.99-3.05(1H，m)，3.31(1H，dt，J＝2.7，12.9Hz)，3.75(1H，t，J＝12.0Hz)，3.90-4.00(2H，m)，4.02-4.12(1H，m)，4，22(1H，d，J＝12.3Hz)，4.60(1H，d，J＝12.3Hz)，6.42(1H，s)，7.00-7.10(1H，m)，7.24-7.38(9H，m)，7.54(2H，s)，7.75(1H，s)。
实施例13
顺式-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-N-乙基-3-苯基-1-哌啶甲酰胺
将得自实施例1的化合物(0.20g)和异氰酸乙酯(0.047g)，按与实施例6中所述相同的方法进行反应和处理，得到无色的油状标题化合物(0.12g，74％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.13(3H，t，J＝7.1Hz)，1.70-1.90(1H，m)，2.00-2.15(1H，m)，2.90-3.00(1H，m)，3.12-3.36(3H，m)，3.55-3.68(1H，t like)，3.72-3.84(1H，dd like)，3.86-4.00(2H，m)，4.20(1H，d，J＝12.4Hz)，4.38-4.46(1H，m)，4.58(1H，d，J＝12.4Hz)，7.22-7.40(5H，m)，7，53(2H，s)，7，73(1H，s)。
实施例14
顺式-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-1-(1H-咪唑-1-基羰基)-3-苯基-1-哌啶甲酰胺
向得自实施例1的化合物(0.15g)和Et3N(0.048ml)于THF(4ml)在的溶液中，加入N，N′-羰基二咪唑(0.071g)，并将反应混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取产物。有机层用饱和的氯化铵水溶液和饱和的盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。分离所得剩余物并通过硅凝胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)，得到标题化合物，其为无色的结晶(0.12g，70％)。
熔点：105-107℃(用乙酸乙酯-IPE重结晶)。
实施例15
顺式-N-烯丙基-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-3-苯基-1-哌啶甲酰胺
(步骤1)
向得自实施例14的化合物(0.17g)于乙腈(0.6ml)中的溶液中，加入碘甲烷(0.085ml)，并将反应混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物减压浓缩，得到1-[[4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-3-苯基哌啶-1-基]羰基]-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓碘化物，其为浅黄色无定形物。所得产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
(步骤2)
向得自步骤1的化合物于二氯甲烷(1ml)中的溶液中，加入烯丙基胺(0.040ml)和Et3N(0.048ml)，并将反应混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取产物。有机层用10％的柠檬酸水溶液和饱和的盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。分离所得剩余物并通过硅凝胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)，得到无色的油状标题化合物(0.090g，54％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.75-1.87(1H，m)，2.02-2.10(1H，m)，2.91-2.97(1H，m)，3.22(1H，dt，J＝2.7，12.9Hz)，3.65(1H，d，J＝12.3Hz)，3.77-4.00(5H，m)，4.19(1H，d，J＝12.6Hz)，4.50-4.58(1H，br)，4.57(1H，d，J＝12.6Hz)，5.07-5.19(2H，m)，5.81-5.94(1H，m)，7.20-7.34(5H，m)，7.52(2H，s)，7.72(1H，s)。
实施例16
顺式-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-1-(2-甲氧基苄基)-3-苯基哌啶
向得自实施例1的化合物(0.20g)，2-甲氧基苄醇(0.075g)和二异丙基乙基胺(0.24g)于二氯甲烷(2ml)中的溶液中，加入EPPA(0.20g)，并将反应混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取产物。有机层用饱和的氯化铵水溶液和饱和的盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。分离所得剩余物并通过硅凝胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)，得到无色的油状标题化合物(0.15g，62％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.85-2.10(2H，m)，2.45-2.60(1H，m)，2.70-2.82(1H，br)，2.88(2H，d like，J＝6，6Hz)，3.08-3.20(1H，br)，3.66(2H，br s)，3.78(1H，q，J＝3.0Hz)，3.82(3H，s)，4.17(1H，d，J＝13.2Hz)，4.54(1H，d，J＝13.2Hz)，6.86(1H，d，J＝8.1Hz)，6.91(1H，dt，J＝7.2，0.9Hz)，7.18-7.30(6H，m)，7.38(1H，d like，J＝6.0Hz)，7.52(2H，s)，7.70(1H，s)。
实施例17
顺式-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-3-苯基-1-哌啶甲酰胺
向得自实施例15之步骤1的化合物(0.20g)于THF(1ml)中的溶液中，加入28％氨水(0.20ml)，并将反应溶液在室温下搅拌14小时。按与实施例15之步骤2中所述相同的方法处理反应溶液，得到无色的油状标题化合物(0.075g，54％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.78-1.90(1H，m)，2.05-2.14(1H，m)，2.93-3.12(1H，m)，3.24(1H，dt，J＝3.3，13.2Hz)，3.68(1H，d，J＝12.3Hz)，3.78-3.85(1H，m)，3.88-4.00(2H，m)，4.20(1H，d，J＝12.6Hz)，4.48(2H，br s)，4.58(1H，d，J＝12.6Hz)，7.20-7.34(5H，m)，7.52(2H，s)，7.73(1H，s)。
实施例18
顺式-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-3-苯基-N-丙基-1-哌啶甲酰胺
按与实施例15之步骤2中所述相同的方法，对得自实施例15之步骤1的化合物(0.20g)和丙胺(0.056g)进行反应和处理，得到无色的油状标题化合物(0.099g，64％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.91(3H，t，J＝7.2Hz)，1.51(2H，m)，1.75-1.90(1H，m)，2.02-2.10(1H，m)，2.90-3.00(1H，m)，3.14-3.26(3H，m)，3.64(1H，d，J＝11.7Hz)，3.72-3，80(1H，m)，3.88-3.98(2H，m)，4.20(1H，d，J＝12.3Hz)，4.48(1H，br s)，4.57(1H，d，J＝12.3Hz)，7.21-7.34(5H，m)，7.52(2H，s)，7.72(1H，s)。
实施例19
顺式-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-1-(2，5-二甲氧基苄基)-3-苯基哌啶
按与实施例16中所述相同的方法，对得自实施例1的化合物(0.20g)和2，5-二甲氧基苄醇(0.12g)进行反应和处理，得到无色的油状标题化合物(0.060g，23％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.80-2.12(2H，m)，2.42-2.60(1H，m)，2.70-2.82(1H，m)，2.84-2.96(2H，m)，3.06-3.20(1H，m)，3.63(2H，s)，3.76(3H，s)，3.78(3H，s)，3.74-3.84(1H，m)，4.18(1H，d，J＝12.8Hz)，4.55(1H，d，J＝14.8Hz)，6.69-6.82(2H，m)，7.02(1H，d，J＝3.0Hz)，7.20-7.34(5H，m)，7.53(2H，s)，7.71(1H，s)。
实施例20
顺式-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-3-苯基-N-(2-苯基乙基)-1-哌啶甲酰胺
按与实施例15之步骤2中所述相同的方法，对得自实施例15之步骤1的化合物(0.20g)和苯乙胺(0.11g)进行反应和处理，得到无色的油状标题化合物(0.12g，69％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.71-1.83(1H，m)，2.00-2.10(1H，m)，2.75-3.00(3H，m)，3.18(1H，dt，J＝2.7，12.9Hz)，3.50(2H，q，J＝5.7Hz)，3.60(1H，d，J＝12.0Hz)，3.72(1H，dd，J＝13.2，3.3Hz)，3.80-3.92(2H，m)，4.19(1H，d，J＝12.3Hz)，4.47(1H，t，J＝2.6Hz)，4.57(1H，d，J＝12.6Hz)，7.17-7.35(10H，m)，7.53(2H，s)，7.73(1H，s)。
实施例21
顺式-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-3-苯基-N-(2-丙炔基)-1-哌啶甲酰胺
按与实施例15之步骤2中所述相同的方法，对得自实施例15之步骤1的化合物(0.20g)和丙炔基胺(0.052g)进行反应和处理，得到无色的油状标题化合物(0.11g，71％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.75-1.90(1H，m)，2.00-2.13(1H，m)，2.22(1H，t，J＝2.4Hz)，2.90-3.00(1H，m)，3.22(1H，dt，J＝3.3，13.2Hz)，3.66(1H，d，J＝12.3Hz)，3.81(1H，dd，J＝13.2，3.6Hz)，3.88-4.00(2H，m)，4.00-4.06(2H，dd like)，4.20(1H，d，J＝12.3Hz)，4.58(1H，d，J＝12.6Hz)，4.63(1H，t，J＝5.1Hz)，7.22-7.36(5H，m)，7.53(2H，s)，7.73(1H，s)。
实施例22
顺式-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基哌啶甲酰胺
按与实施例15之步骤2中所述相同的方法，对得自实施例15之步骤1的化合物(0.20g)和N，O-二甲基盐酸羟胺(0.092g)进行反应和处理，得到无色的油状标题化合物(0.11g，70％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.79-1.91(1H，m)，2.04-2.14(1H，m)，2.96(3H，s)，3，09-3.12(1H，t like)，3，26(1H，dt，J＝2.4，12.9Hz)，3.57(3H，s)，3.67(1H，d，J＝12.6Hz)，3.90-3.94(1H，m)，3.98-4.10(2H，m)，4.19(1H，d，J＝12.3Hz)，4.58(1H，12.3Hz)，7.20-7.36(5H，m)，7.53(2H，s)，7.74(1H，s)。
实施例23
顺式-N-(2-甲氧基苄基)-3-苯基哌啶-4-胺盐酸盐
0℃下，向得自参考例2之步骤3的化合物(顺式构型，1.91g)中，加入三氟乙酸(20ml)，并将反应混合物在室温下搅拌10分钟。减压蒸发溶剂，然后将剩余倒入2 N氢氧化钠水溶液与乙酸乙酯的混合溶液中。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。所得剩余物用4N的盐酸/乙酸乙酯溶液(2.6ml)处理，得到标题化合物，其为无色的结晶(1.20g，67％)。
HPLC分析(条件A)：纯度80％(保留时间：0.32分钟)
MS(ESI+)：297(M+H)
实施例24
反式-N-(2-甲氧基苄基)-3-苯基哌啶-4-胺
将得自参考例2之步骤3的化合物(反式构型，0.96g)，按与实施例23中所述相同的方法进行反应。减压蒸发溶剂，然后将剩余倒入2N氢氧化钠水溶液与乙酸乙酯的混合溶液中。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂，得到标题化合物，其为无色的结晶(0.42g，58％)。
HPLC分析(条件A)：纯度81％(保留时间：0.31分钟)
MS(ESI+)：297(M+H)
实施例25
顺式-3-二苯甲基-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]哌啶盐酸盐
向得自参考例3的化合物(2.65g)中，加入4N的盐酸/乙酸乙酯溶液，将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后减压蒸发溶剂。剩余物用乙醚结晶并用乙醚洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(1.11g，47％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.80-1.88(1H，t like)，2.20(1H，d，J＝14.4Hz)，2.69(1H，d，J＝9.9Hz)，2.82-3.17(4H，m)，3.48(1H，br s)，3.92(1H，d，J＝11.4Hz)，4.08(1H，d，J＝12.3Hz)，4.66(1H，d，J＝12.3Hz)，7.13-7.40(10H，m)，7.99(2H，s)，8.04(1H，s)，9.03(2H，br)。
实施例26
顺式-3-二苯甲基-4-[[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]氧基]哌啶盐酸盐
向得自参考例4的化合物(1.92g)中，加入4N的盐酸/乙酸乙酯溶液，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后减压蒸发溶剂。剩余物用乙醚结晶并用乙醚洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(0.88g，52％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.77-1.86(1H，t like)，2.17(1H，d，J＝14.4Hz)，2.84-3.15(4H，m)，3.42(1H，br s)，3.97(1H，d，J＝11.4Hz)，4.00(1H，d，J＝12.3Hz)，4.56(1H，d，J＝12.3Hz)，7.15-7.60(13H，m)，9.06(2H，br)。
实施例27
顺式-3-二苯甲基-4-[[3-(三氟甲氧基)苄基]氧基]哌啶盐酸盐
向得自参考例5的化合物(2.22g)中，加入4N的盐酸/乙酸乙酯溶液，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后减压蒸发溶剂。剩余物用IPE结晶并用IPE洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(1.31g，67％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.75-1.83(1H，t like)，2.15(1H，d，J＝14.4Hz)，2.62-3.15(5H，m)，3.40(1H，br s)，3.94(1H，d，J＝12.0Hz)，3.96(1H，d，J＝11.7Hz)，4.50(1H，d，J＝11.7Hz)，7.18-7.52(14H，m)，9.03(2H，br)。
实施例28
顺式-3-二苯甲基-4-[[4-(三氟甲基)苄基]氧基]哌啶盐酸盐
向得自参考例6的化合物(2.14g)中，加入4N的盐酸/乙酸乙酯溶液，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后减压蒸发溶剂。剩余物用IPE结晶并用IPE洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(1.20g，64％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.76-1.84(1H，t like)，2.11-2.20(1H，t like)，2.70-3.16(5H，m)，3.40(1H，br s)，3.98(1H，d，J＝11.7Hz)，4.55(1H，d，J＝12.3Hz)，7.16-7.33(8H，m)，7.43(2H，d，J＝7.5Hz)，7.55(2H，d，J＝7.8Hz)，7.71(2H，d，J＝8.1Hz)，9.08(2H，br)。
实施例29
2-[顺式-3-二苯甲基-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]哌啶-1-基]-2-氧代乙胺
向得自实施例25的化合物(31.8mg)于DMF(2.0ml)中得溶液中，加入Et3N(8.4μl)，并在室温下加入Boc-氨基乙酸(21mg)和WSC·HCl(23mg)，且将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取产物。有机层用10％的柠檬酸水溶液和饱和的盐水洗涤，干燥，并减压蒸发溶剂，然后将剩余物通过制备HPLC进行纯化。向其中进一步加入4N的盐酸/乙酸乙酯溶液，将反应混合物搅拌1小时，然后蒸发溶剂。将所得剩余物溶解于乙酸乙酯，用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂，得到标题化合物。
产量：4.3mg
HPLC分析(条件B)：纯度100％(保留时间：2.05分钟)
MS(ESI+)：551(M+H)
实施例30
顺式-3-二苯甲基-4-[[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]氧基]-1-(甲基磺酰基)哌啶
向得自实施例26的化合物(28.8mg)于THF(2.0ml)中的溶液中，加入Et3N(25.1μl)，并在0℃下加入甲基磺酰氯(9.3μl)，使反应混合物在室温下反应24小时。将反应混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取产物。有机层用10％的柠檬酸水溶液和饱和的盐水洗涤，干燥，并减压蒸发溶剂，然后将剩余物通过制备HPLC进行纯化，得到标题化合物。
产量：18.7mg
HPLC分析(条件B)：纯度98％(保留时间：2.28分钟)
MS(ESI+)：522(M+H)
实施例31
顺式-3-二苯甲基-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-N-甲基-1-哌啶甲酰胺
向得自实施例25的化合物(31.8mg)和Et3N(8.4μl)于THF(3ml)中的溶液中，加入异氰酸甲酯(6.8mg)，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取产物。有机层用10％的柠檬酸水溶液和饱和的盐水洗涤，干燥，并减压蒸发溶剂，然后将剩余物通过制备HPLC进行纯化，得到标题化合物。
产量：24.1mg
HPLC分析(条件B)：纯度98％(保留时间：2.28分钟)
MS(ESI+)：551(M+H)
实施例32
顺式-2-(3-二苯甲基-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]哌啶基)-N，N-二甲基-2-氧代乙胺
向得自实施例25的化合物(31.8mg)于DMF(2.0ml)中的溶液中，加入Et3N(25.1μl)，并向其中加入N，N-二甲基氨基乙酸盐酸盐(16.7mg)和WSC·HCl(23mg)，且将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取产物。有机层用10％的柠檬酸水溶液和饱和的盐水洗涤，干燥，并减压蒸发溶剂，然后将剩余物通过制备HPLC进行纯化。将所得化合物溶解于乙酸乙酯，用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂，得到标题化合物。
产量：10.8mg
HPLC分析(条件B)：纯度100％(保留时间：1.92分钟)
MS(ESI+)：579(M+H)
实施例33
顺式-1-乙酰基-3-二苯甲基-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]哌啶
向得自实施例25的化合物(31.8mg)于DMF(2.0ml)中的溶液中，加入Et3N(8.4μl)，并向其中加入乙酸(6.9μl)和WSC·HCl(23mg)，且将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取产物。有机层用10％的柠檬酸水溶液和饱和的盐水洗涤，干燥，并减压蒸发溶剂，然后将剩余物通过制备HPLC进行纯化，得到标题化合物。
产量：23.7mg
HPLC分析(条件B)：纯度100％(保留时间：2.32分钟)
MS(ESI+)：536(M+H)
实施例34
顺式-3-二苯甲基-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-1-(甲氧基乙酰基)哌啶
按与实施例33中所述相同的方法，对得自实施例25的化合物(31.8mg)和甲氧基乙酸(9.2μl)进行反应和处理，得到标题化合物。
产量：18.6mg
HPLC分析(条件B)：纯度100％(保留时间：2.33分钟)
MS(ESI+)：566(M+H)
实施例35
顺式-3-二苯甲基-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-1-(甲基磺酰基)哌啶
按与实施例30中所述相同的方法，对得自实施例25的化合物(31.8mg)和甲基磺酰氯(9.3μl)进行反应和处理，得到标题化合物。
产量：25.8mg
HPLC分析(条件B)：纯度99％(保留时间：2.34分钟)
MS(ESI+)：572(M+H)
实施例36
顺式-3-二苯甲基-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-1-(2-吡啶基乙酰基)哌啶
按与实施例32中所述相同的方法，对得自实施例25的化合物(31.8mg)和2-吡啶乙酸盐酸盐(20.8mg)进行反应和处理，得到标题化合物。
产量：5.5mg
HPLC分析(条件B)：纯度100％(保留时间：1.97分钟)
MS(ESI+)：613(M+H)
实施例37
顺式-3-二苯甲基-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-1-(1H-咪唑-4-基乙酰基)哌啶
按与实施例32中所述相同的方法，对得自实施例25的化合物(31.8mg)和4-咪唑乙酸盐酸盐(19.5mg)进行反应和处理，得到标题化合物。
产量：2.6mg
HPLC分析(条件B)：纯度98％(保留时间：2.06分钟)
MS(ESI+)：602(M+H)
实施例38
顺式-3-二苯甲基-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-1-丙酰基哌啶
按与实施例33中所述相同的方法，对得自实施例25的化合物(31.8mg)和丙酸(9.0μl)进行反应和处理，得到标题化合物。
产量：16.7mg
HPLC分析(条件B)：纯度98％(保留时间：2.39分钟)
MS(ESI+)：550(M+H)
实施例39
顺式-3-二苯甲基-4-[[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]氧基]-N-甲基-1-哌啶甲酰胺
按与实施例31中所述相同的方法，对得自实施例26的化合物(28.8mg)和异氰酸甲酯(6.8mg)进行反应和处理，得到标题化合物。
产量：21.3mg
HPLC分析(条件B)：纯度100％(保留时间：2.20分钟)
MS(ESI+)：501(M+H)
实施例40
顺式-3-二苯甲基-4-[[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]氧基]-1-丙酰基哌啶
按与实施例33中所述相同的方法，对得自实施例26的化合物(28.8mg)和丙酸(9.0μl)进行反应和处理，得到标题化合物。
产量：16.7mg
HPLC分析(条件B)：纯度97％(保留时间：2.32分钟)
MS(ESI+)：500(M+H)
实施例41
顺式-1-乙酰基-3-二苯甲基-4-[[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]氧基]哌啶
按与实施例33中所述相同的方法，对得自实施例26的化合物(28.8mg)和乙酸(6.9μl)进行反应和处理，得到标题化合物。
产量：13.7mg
HPLC分析(条件B)：纯度99％(保留时间：2.25分钟)
MS(ESI+)：486(M+H)
实施例42
顺式-3-二苯甲基-4-[[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]氧基]-1-(甲氧基乙酰基)哌啶
按与实施例33中所述相同的方法，对得自实施例26的化合物(28.8mg)和甲氧基乙酸(9.2μl)进行反应和处理，得到标题化合物。
产量：16.8mg
HPLC分析(条件B)：纯度100％(保留时间：2.25分钟)
MS(ESI+)：516(M+H)
实施例43
顺式-3-二苯甲基-4-[[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]氧基]-1-(1H-咪唑-4-基乙酰基)哌啶
按与实施例32中所述相同的方法，对得自实施例26的化合物(28.8mg)和4-咪唑乙酸盐酸盐(19.5mg)进行反应和处理，得到标题化合物。
产量：3.1mg
HPLC分析(条件B)：纯度100％(保留时间：2.00分钟)
MS(ESI+)：552(M+H)
实施例44
顺式-3-二苯甲基-1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基羰基)-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]哌啶
按与实施例33中所述相同的方法，对得自实施例25的化合物(31.8mg)和胡椒酸(19.9mg)进行反应和处理，得到标题化合物。
产量：22.1mg
HPLC分析(条件B)：纯度95％(保留时间：2.39分钟)
MS(ESI+)：642(M+H)
实施例45
顺式-2-(3-二苯甲基-4-[[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]氧基]哌啶基)-N，N-二甲基-2-氧代乙胺
按与实施例32中所述相同的方法，对得自实施例26的化合物(28.8mg)和N，N-二甲基氨基乙酸盐酸盐(16.7mg)进行反应和处理，得到标题化合物。
产量：13.6mg
HPLC分析(条件B)：纯度100％(保留时间：1.85分钟)
MS(ESI+)：529(M+H)
实施例46
顺式-2-(3-二苯甲基-4-[[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]氧基]哌啶基)-2-氧代乙胺
按与实施例29中所述相同的方法，对得自实施例26的化合物(28.8mg)和Boc-氨基乙酸(21.0mg)进行反应和处理，得到标题化合物。
产量：17.8mg
HPLC分析(条件B)：纯度100％(保留时间：1.97分钟)
MS(ESI+)：501(M+H)
实施例47
顺式-3-二苯甲基-1-(甲氧基乙酰基)-4-[[3-(三氟甲氧基)苄基]氧基])哌啶
按与实施例33中所述相同的方法，对得自实施例27的化合物(27.7mg)和甲氧基乙酸(9.2μl)进行反应和处理，得到标题化合物。
产量：16.5mg
HPLC分析(条件B)：纯度99％(保留时间：2.25分钟)
MS(ESI+)：514(M+H)
实施例48
顺式-1-乙酰基-3-二苯甲基-4-[[3-(三氟甲氧基)苄基]氧基])哌啶
按与实施例33中所述相同的方法，对得自实施例27的化合物(27.7mg)和乙酸(6.9μl)进行反应和处理，得到标题化合物。
产量：19.4mg
HPLC分析(条件B)：纯度100％(保留时间：2.25分钟)
MS(ESI+)：484(M+H)
实施例49
顺式-3-二苯甲基-1-丙酰基-4-[[3-(三氟甲氧基)苄基]氧基])哌啶
按与实施例33中所述相同的方法，对得自实施例27的化合物(27.7mg)和丙酸(9.0μl)进行反应和处理，得到标题化合物。
产量：15.3mg
HPLC分析(条件B)：纯度96％(保留时间：2.31分钟)
MS(ESI+)：498(M+H)
实施例50
顺式-3-二苯甲基-4-[[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]氧基]-1-(2-吡啶基乙酰基)哌啶
按与实施例32中所述相同的方法，对得自实施例26的化合物(28.8mg)和2-吡啶乙酸盐酸盐(20.8mg)进行反应和处理，得到标题化合物。
产量：7.4mg
HPLC分析(条件B)：纯度98％(保留时间：1.90分钟)
MS(ESI+)：563(M+H)
实施例51
顺式-2-(3-二苯甲基-4-[[3-(三氟甲氧基)苄基]氧基]哌啶基)-2-氧代乙胺
按与实施例29中所述相同的方法，对得自实施例27的化合物(27.7mg)和Boc-氨基乙酸(21.0mg)进行反应和处理，得到标题化合物。
产量：11.7mg
HPLC分析(条件B)：纯度96％(保留时间：1.97分钟)
MS(ESI+)：499(M+H)
实施例52
顺式-3-二苯甲基-1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基羰基)-4-[[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]氧基]哌啶
按与实施例33中所述相同的方法，对得自实施例26的化合物(28.8mg)和胡椒酸(19.9mg)进行反应和处理，得到标题化合物。
产量：15.6mg
HPLC分析(条件B)：纯度100％(保留时间：2.33分钟)
MS(ESI+)：592(M+H)
实施例53
顺式-3-二苯甲基-1-(甲基磺酰基)-4-[[4-(三氟甲基)苄基]氧基]哌啶
按与实施例30中所述相同的方法，得自实施例28的化合物(28.7mg)和甲基磺酰氯(9.3μl)进行反应和处理，得到标题化合物。
产量：22.8mg
HPLC分析(条件B)：纯度100％(保留时间：2.26分钟)
MS(ESI+)：504(M+H)
实施例54
顺式-3-二苯甲基-1-苄基-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]哌啶
向得自实施例25的化合物(31.8mg)，二异丙基乙基胺(40.5μl)和苄醇(12.4μl)于二氯甲烷(2.0ml)中的溶液中，加入EPPA(17.3μl)，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取产物。有机层用10％的柠檬酸水溶液和饱和的盐水洗涤，干燥，并减压蒸发溶剂，然后将剩余物通过制备HPLC进行纯化，得到标题化合物。
产量：4.4mg
HPLC分析(条件B)：纯度99％(保留时间：1.99分钟)
MS(ESI+)：584(M+H)
实施例55
顺式-2-(3-二苯甲基-4-[[4-(三氟甲基)苄基]氧基]哌啶基)-2-氧代乙胺
按与实施例29中所述相同的方法，对得自实施例28的化合物(28.7mg)和Boc-氨基乙酸(21.0mg)进行反应和处理，得到标题化合物。
产量：11.1mg
HPLC分析(条件B)：纯度91％(保留时间：1.96分钟)
MS(ESI+)：483(M+H)
实施例56
顺式-1-乙酰基-3-二苯甲基-4-[[4-(三氟甲基)苄基]氧基]哌啶
按与实施例33中所述相同的方法，对得自实施例28的化合物(28.7mg)和乙酸(6.9μ)进行反应和处理，得到标题化合物。
产量：12.6mg
HPLC分析(条件B)：纯度100％(保留时间：2.24分钟)
MS(ESI+)：468(M+H)
实施例57
顺式-3-二苯甲基-1-苄基-4-[[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]氧基]哌啶
按与实施例54中所述相同的方法，对得自实施例26的化合物(28.8mg)和苄醇(12.4μl)进行反应和处理，得到标题化合物。
产量：4.3mg
HPLC分析(条件B)：纯度98％(保留时间：1.93分钟)
MS(ESI+)：534(M+H)
实施例58
顺式-3-二苯甲基-N-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苄基]氧基]-1-哌啶甲酰胺
按与实施例31中所述相同的方法，对得自实施例28的化合物(28.7mg)和异氰酸甲酯(6.8mg)进行反应和处理，得到标题化合物。
产量：23.5mg
HPLC分析(条件B)：纯度100％(保留时间：2.19分钟)
MS(ESI+)：483(M+H)
实施例59
顺式-3-二苯甲基-1-(2-吡啶基乙酰基)-4-[[4-(三氟甲基)苄基]氧基]哌啶
按与实施例32中所述相同的方法，对得自实施例28的化合物(28.7mg)和2-吡啶乙酸盐酸盐(20.8mg)进行反应和处理，得到标题化合物。
产量：5.0mg
HPLC分析(条件B)：纯度100％(保留时间：1.89分钟)
MS(ESI+)：545(M+H)
实施例60
顺式-3-二苯甲基-1-丙酰基-4-[[4-(三氟甲基)苄基]氧基]哌啶
按与实施例33中所述相同的方法，对得自实施例28的化合物(28.7mg)和丙酸(9.0μl)进行反应和处理，得到标题化合物。
产量：14.8mg
HPLC分析(条件B)：纯度99％(保留时间：2.30分钟)
MS(ESI+)：482(M+H)
实施例61
顺式-2-(3-二苯甲基-4-[[4-(三氟甲基)苄基]氧基]哌啶基)-N，N-二甲基-2-氧代乙胺
按与实施例32中所述相同的方法，对得自实施例28的化合物(28.7mg)和N，N-二甲基氨基乙酸盐酸盐(16.7mg)进行反应和处理，得到标题化合物。
产量：6.5mg
HPLC分析(条件B)：纯度98％(保留时间：1.84分钟)
MS(ESI+)：511(M+H)
实施例62
顺式-3-二苯甲基-1-(甲氧基乙酰基)-4-[[4-(三氟甲基)苄基]氧基]哌啶
按与实施例33中所述相同的方法，对得自实施例28的化合物(28.7mg)和甲氧基乙酸(9.2μl)进行反应和处理，得到标题化合物。
产量：13.0mg
HPLC分析(条件B)：纯度99％(保留时间：2.23分钟)
MS(ESI+)：498(M+H)
实施例63
顺式-3-二苯甲基-1-(1H-咪唑-4-基乙酰基)-4-[[4-(三氟甲基)苄基]氧基]哌啶
按与实施例32中所述相同的方法，对得自实施例28的化合物(28.7mg)和4-咪唑乙酸盐酸盐(19.5mg)进行反应和处理，得到标题化合物。
产量：1.8mg
HPLC分析(条件B)：纯度100％(保留时间：1.98分钟)
MS(ESI+)：534(M+H)
实施例64
顺式-3-二苯甲基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]哌啶
按与实施例33中所述相同的方法，对得自实施例25的化合物(31.8mg)和3，5-二(三氟甲基)苯甲酸(31.0mg)进行反应和处理，得到标题化合物。
产量：9.8mg
HPLC分析(条件B)：纯度95％(保留时间：2.57分钟)
MS(ESI+)：734(M+H)
实施例65
顺式-3-二苯甲基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]氧基]哌啶
按与实施例33中所述相同的方法，对得自实施例26的化合物(28.8 mg)和3，5-二(三氟甲基)苯甲酸(31.0mg)进行反应和处理，得到标题化合物。
产量：10.9mg
HPLC分析(条件B)：纯度100％(保留时间：2.50分钟)
MS(ESI+)：684(M+H)
实施例66
顺式-3-二苯甲基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[[4-(三氟甲基)苄基]氧基]哌啶
按与实施例33中所述相同的方法，对得自实施例28的化合物(28.7mg)和3，5-二(三氟甲基)苯甲酸(31.0mg)进行反应和处理，得到标题化合物。
产量：12.4mg
HPLC分析(条件B)：纯度100％(保留时间：2.49分钟)
MS(ESI+)：666(M+H)
实施例67
顺式-3-二苯甲基-1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基羰基)-4-[[4-(三氟甲基)苄基]氧基]哌啶
按与实施例33中所述相同的方法，对得自实施例28的化合物(28.7mg)和胡椒酸(19.9mg)进行反应和处理，得到标题化合物。
产量：12.8mg
HPLC分析(条件B)：纯度100％(保留时间：2.31分钟)
MS(ESI+)：574(M+H)
实施例68
顺式-3-二苯甲基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[[3-(三氟甲氧基)苄基]氧基])哌啶
按与实施例33中所述相同的方法，对得自实施例27的化合物(27.7mg)和3，5-二(三氟甲基)苯甲酸(31.0mg)进行反应和处理，得到标题化合物。
产量：18.2mg
HPLC分析(条件B)：纯度99％(保留时间：2.52分钟)
MS(ESI+)：682(M+H)
实施例69
顺式-1-[(1-乙酰基-4-哌啶基)羰基]-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-3-苯基哌啶
(步骤1)
向得自实施例1的化合物(0.53g)于DMF(10ml)中的溶液中，加入Et3N(0.17ml)，并向其中加入Boc-异烟酸(isonipecotinic acid)(0.41g)，WSC·HCl(0.46g)和HOBt·H2O(0.37g)，且将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取产物。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。分离所得剩余物并通过硅凝胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3→1∶1)，得到顺式-4-[[4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-3-苯基-1-哌啶基]羰基]-1-哌啶羧酸叔丁酯，其为无色的无定形物(0.71g)。
(步骤2)
按与实施例1中所述相同的方式，对得自步骤1的化合物(0.65g)和三氟乙酸(8ml)进行反应和处理，得到顺式-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-3-苯基-1-(4-哌啶基羰基)哌啶盐酸盐，其为白色粉末(0.54g)。
(步骤3)
向得自步骤2的化合物(0.27g)于吡啶(2ml)中的溶液中，加入N，N-二甲基氨基吡啶(0.030g)和乙酸酐(0.10g)，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取产物。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。所得剩余物经制备HPLC纯化，得到标题化合物，其为无色的无定形物(0.21g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.60-1.96(6H，m)，2.00-2.20(4H，m)，2.58-3.18(4H，m)，3.28-3.58(1H，m)，3.76-3.96(3H，m)，4.19(1H，dd，J＝12.0，3.0Hz)，4.51-4.69(3H，m)，7.21-7.38(5H，m)，7.52(2H，s)，7.73(1H，s)。
实施例70
(+)-(3R，4S)-1-[(1-乙酰基-4-哌啶基)羰基]-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-3-苯基哌啶
(步骤1)
在内部气氛被氩气充分置换之后，将得自参考例1之步骤5的化合物(1.51g)，[RuCl2[(R)-BINAP][(R，R)-DPEN]]催化剂(0.0055g)，1M叔丁醇钾的叔丁醇溶液(5.5ml)，2-丙醇(20ml)和甲苯(5ml)的混合物在30℃和0.7MPa的氢气氛下搅拌2.5小时。向反应混合物中加入1N盐酸(5ml)，然后将该混合物浓缩和减压干燥。将剩余物溶解于水和乙酸乙酯，分出有机层并用饱和的盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。所得剩余物经制备HPLC纯化，得到(3R，4S)-4-羟基-3-苯基-1-哌啶羧酸叔丁酯，其为无色的无定形物(1.08g)。
(步骤2)
向得自步骤1的化合物(0.70g)于DMF(7ml)中的溶液中，加入氢化钠(60％于油中，0.25g)，然后将反应混合物在室温下搅拌30分钟。室温下，向反应溶液中加入碘化钠(1.14g)和3，5-二(三氟甲基)苄基溴(1.55g)，然后将反应溶液进一步搅拌1小时。将反应溶液倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取产物。有机层用10％的柠檬酸水溶液和饱和的盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。分离所得剩余物并通过硅凝胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到(3R，4S)-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-3-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯，其为无色的无定形物。所得产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
(步骤3)
向得自步骤2的化合物于甲醇(15ml)中的溶液中，加入4N的盐酸/乙酸乙酯溶液(1.5ml)，并将反应溶液在70℃搅拌30分钟。将反应溶液浓缩并减压干燥，得到(3R，4S)-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-3-苯基哌啶盐酸盐(0.99g)，其为白色粉末。所得产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
(步骤4)
按与实施例69之步骤1中所述相同的方法，对得自步骤3的化合物(0.50g)和乙酰基哌啶-4-羧酸(0.29g)进行反应和处理，得到标题化合物，其为无色的无定形物(0.51g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.60-1.96(6H，m)，2.00-2.20(4H，m)，2.58-3.18(4H，m)，3.28-3.58(1H，m)，3.76-3.96(3H，m)，4.19(1H，dd，J＝12.0，3.0Hz)，4.51-4.69(3H，m)，7.21-7.38(5H，m)，7.52(2H，s)，7.73(1H，s)。
[α]D 25+103.9°(c1.0，MeOH)。
实施例71
顺式-4-[[2-甲氧基-5-[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]苄基]氨基]-N-甲基-3-苯基-1-哌啶甲酰胺盐酸盐
(步骤1)
按与参考例2之步骤3中所述相同的方法，对得自参考例2之步骤2的化合物(1.50g)，2-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)苯甲醛(1.33g，其是根据文献，例如，J.Labelled Cpd.Radiopharm.，Vol.43，pages 29-45中所述的方法合成的)，NaBH(OAc)3(3.5g)，乙酸(0.050ml)和二氯甲烷(20ml)进行反应和处理，得到顺式-4-[[2-甲氧基-5-[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]苄基]氨基]-3-苯基-1-哌啶羧酸叔丁酯，其为无色的无定形物(1.85g)。
(步骤2)
按与实施例70之步骤3中所述相同的方法，对得自步骤1的化合物(1.85g)进行反应和处理，得到顺式-N-[2-甲氧基-5-[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]苄基]-3-苯基-4-哌啶胺盐酸盐(1.83g)，其为白色粉末。
(步骤3)
按与实施例6中所述相同的方法，对得自步骤2的化合物(0.30g)，异氰酸甲酯(0.042ml)和Et3N(0.17ml)进行反应和处理，得到无色的无定形物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.65-1.80(1H，m)，1.83-1.95(1H，m)，2.80(3H，d，J＝4.8Hz)，2.94-3.06(2H，m)，3.35-3.48(1H，m)，3.55-3.70(6H，m)，3.76-3.84(2H，m)，4.45-4.50(1H，m)，6.75(1H，d，J＝8.7Hz)，7.02(1H，d，2.7Hz)，7.08-7.28(6H，m)。
所得产物用4N的盐酸/乙酸乙酯(0.13ml)进行处理，并用乙酸乙酯-IPE重结晶，得到标题化合物(0.23g)，其为白色粉末。
熔点：198-200℃。
实施例72
(+)-顺式-4-[[2-甲氧基-5-[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]苄基]氨基]-N-甲基-3-苯基-1-哌啶甲酰胺盐酸盐
用手性HPLC，对得自实施例71之步骤3的化合物(0.36g)进行光学拆分，并将各馏分减压浓缩。所得剩余物用4N的盐酸/乙酸乙酯(0.070ml)处理，并用乙酸乙酯-IPE重结晶，得到标题化合物(0.14g)，其为白色粉末。
手性HPLC条件
柱子：CHIRALPAK AD 50mm ID×500mm L
溶剂：己烷/乙醇＝87/13
流速：70ml/分钟
温度：35℃
检测方法：UV 220nm
[α]D 25+1.6°(c1.0，MeOH)。
实施例73
(-)-顺式-4-[[2-甲氧基-5-[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]苄基]氨基]-N-甲基-3-苯基-1-哌啶甲酰胺盐酸盐
按与实施例72中所述相同的方法，对得自实施例71之步骤3的化合物(0.36g)进行处理，得到标题化合物(0.13g)，其为白色粉末。
[α]D 25-2.2°(c1.0，MeOH)。
实施例74
顺式-N-乙基-4-[[2-甲氧基-5-[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]苄基]氨基]-3-苯基-1-哌啶甲酰胺盐酸盐
按与实施例6中所述相同的方法，对得自实施例71之步骤2的化合物(0.89g)，异氰酸乙酯(0.14ml)和Et3N(0.49ml)进行反应和处理，得到无色的无定形物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.12(3H，t，J＝7.2Hz)，1.65-1.80(1H，m)，1.85-1.95(1H，m)，2.95-3.06(2H，m)，3.22-3.32(2H，m)，3.36-3.46(1H，m)，3.55-3.70(6H，m)，3.76-3.84(2H，m)，4.36-4.44(1H，m)，6.84(1H，d，J＝8.7Hz)，7.04(1H，d，J＝2.7Hz)，7.12-7.30(6H，m)。
所得产物用4N的盐酸/乙酸乙酯(0.42ml)处理，并用乙酸乙酯-IPE重结晶，得到标题化合物(0.86g)，其为白色粉末。
熔点：143-145℃。
实施例75
(+)-顺式-N-乙基-4-[[2-甲氧基-5-[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]苄基]氨基]-3-苯基-1-哌啶甲酰胺盐酸盐
利用手性HPLC，对得自实施例74的化合物(0.80g)进行光学拆分，并将各馏分减压浓缩。所得剩余物用4N的盐酸/乙酸乙酯(0.14ml)处理，并用乙酸乙酯-IPE重结晶，得到标题化合物(0.25g)，其为白色粉末。
手性HPLC条件
柱子：CHIRALPAK AD 50mm ID×500mm L
溶剂：己烷/乙醇＝87/13
流速：70ml/分钟
温度：35℃
检测方法：UV 220nm
[α]D 25+4.1°(c1.0，MeOH)。
实施例76
(-)-顺式-N-乙基-4-[[2-甲氧基-5-[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]苄基]氨基]-3-苯基-1-哌啶甲酰胺盐酸盐
按与实施例75中所述相同的方法，对得自实施例74的化合物(0.80g)进行处理，得到标题化合物(0.25g)，其为白色粉末。
[α]D 25-3.9°(c1.0，MeOH)。
实施例77
顺式-1-(甲氧基乙酰基)-N-[2-甲氧基-5-[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]苄基]-3-苯基-4-哌啶胺盐酸盐
按与实施例69中所述相同的方法，对得自实施例71之步骤2的化合物(0.30g)，甲氧基乙酸(0.048g)，WSC·HCl(0.17g)，HOBt·H2O(0.14g)，Et3N(0.17ml)和DMF(5.0ml)进行反应和处理，得到无色的无定形物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.60-1.80(1H，m)，1.90-2.05(1H，m)，2.94-3.06(2H，m)，3.20-3.90(11H，m)，4.00-4.60(3H，m)，6.84(1H，dd，J＝8.7，5.7Hz)，7.01(1H，d，J＝2.4Hz)，7.04-7.14(2H，m)，7.15-7.30(4H，m)。
所得产物用4N的盐酸/乙酸乙酯(0.15ml)处理，并用乙酸乙酯-IPE重结晶，得到标题化合物(0.28g)，其为白色粉末。
熔点：126-128℃。
实施例78
(+)-顺式-1-(甲氧基乙酰基)-N-[2-甲氧基-5-[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]苄基]-3-苯基-4-哌啶胺盐酸盐
利用手性HPLC，对得自实施例77的化合物(0.43g)进行光学拆分，并将各馏分减压浓缩。所得剩余物用4N的盐酸/乙酸乙酯(0.10ml)处理，并用乙酸乙酯-IPE重结晶，得到标题化合物(0.22g)，其为白色粉末。
手性HPLC条件
柱子：CHIRALPAKAD 50mm ID×500mm L
溶剂：己烷/乙醇＝1/1
流速：60ml/分钟
温度：35℃
检测方法：UV 220nm
[α]D 25+6.1°(c1.0，MeOH)。
实施例79
(-)-顺式-1-(甲氧基乙酰基)-N-[2-甲氧基-5-[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]苄基]-3-苯基-4-哌啶胺盐酸盐
按与实施例78中所述相同的方法，对得自实施例77的化合物(0.43g)进行处理，得到标题化合物(0.21g)，其为白色粉末。
[α]D 25-6.3°(c1.0，MeOH)。
实施例80
顺式-1-[[1-乙酰基-4-哌啶基]羰基]-N-[2-甲氧基-5-[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]苄基]-3-苯基-4-哌啶胺盐酸盐
按与实施例69中所述相同的方法，对得自实施例71之步骤2的化合物(0.30g)，1乙酰基哌啶-4-羧酸(0.092g)，WSC·HCl(0.17g)，HOBt·H2O(0.14g)，Et3N(0.17ml)和DMF(5.0ml)进行反应和处理，得到无色的无定形物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.50-2.00(4H，m)，2.05-2.15(3H，m)，2.50-4.00(16H，m)，4.20-4.68(2H，m)，6.80-6.87(1H，m)，6.97-7.08(2H，m)，7.10-7.32(5H，m)。
所得产物用4N的盐酸/乙酸乙酯(0.14ml)处理，并用乙酸乙酯-IPE重结晶，得到标题化合物(0.29g)，其为白色粉末。
熔点：150-152℃。
实施例81
(-)-顺式-1-[(1-乙酰基-4-哌啶基)羰基]-N-[2-甲氧基-5-[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]苄基]-3-苯基-4-哌啶胺盐酸盐
利用手性HPLC，对得自实施例80的化合物(0.54g)进行光学拆分，并将各馏分减压浓缩，得到无色的无定形物。
手性HPLC条件
柱子：CHIRALPAKAD 50mm ID×500mm L
溶剂：己烷/乙醇＝50/50(0分钟)→0/100(100分钟)
流速：80ml/分钟
温度：30℃
检测方法：UV 220nm
[α]D 25+55.8°(c1.0，MeOH)。
熔点：129-131℃。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.50-2.00(4H，m)，2.05-2.15(3H，m)，2.50-4.00(16H，m)，4.20-4.68(2H，m)，6.80-6.87(1H，m)，6.97-7.08(2H，m)，7.10-7.32(5H，m)。
所得产物用4N的盐酸/乙酸乙酯(0.11ml)处理，并用乙酸乙酯-IPE重结晶，得到标题化合物(0.25g)，其为白色粉末。
[α]D 25-9.2°(c1.0，MeOH)。
实施例82
(+)-顺式-1-[(1-乙酰基-4-哌啶基)羰基]-N-[2-甲氧基-5-[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]苄基]-3-苯基-4-哌啶胺盐酸盐
按与实施例81中所述相同的方法，对得自实施例80的化合物(0.54g)进行处理，得到标题化合物(0.26g)，其为白色粉末。
[α]D 25+8.6°(c1.0，MeOH)。
实施例83
顺式-N-乙基-3-苯基-4-[[[5-[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基]甲基]氨基]-1-哌啶甲酰胺
(步骤1)
按与参考例2之步骤3中所述相同的方法，对得自参考例2之步骤2的化合物(1.25g)，得自参考例7之步骤3的化合物(1.35g)，NaBH(OAc)3(3.1g)，乙酸(0.050ml)和二氯甲烷(20ml)进行反应和处理，得到顺式-3-苯基-4-[[[5-[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基]甲基]氨基]-1-哌啶羧酸叔丁酯(1.95g)，其为无色的无定形物。
(步骤2)
按与实施例70之步骤3中所述相同的方法，对得自步骤1的化合物(1.95g)进行反应和处理，得到顺式-3-苯基-N-[[5-[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基]甲基]-4-哌啶胺盐酸盐(2.00g)，其为白色粉末。
(步骤3)
按与实施例6中所述相同的方法，对得自步骤2的化合物(0.50g)，异氰酸乙酯(0.076ml)，Et3N(0.27ml)和乙腈(10ml)进行反应和处理，得到无色的无定形物。所得产物用乙酸乙酯-IPE重结晶，得到标题化合物(0.42g)，其为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.12(3H，t，J＝7.2Hz)，1.65-1.80(1H，m)，1.84-1.94(1H，m)，2.95-3.06(2H，m)，3.18-3.33(4H，m)，3.36-3.46(1H，m)，3.55(1H，d，J＝14.7Hz)，3.60-3.70(2H，m)，3.75(1H，d，J＝14.7Hz)，3.75-3.82(1H，m)，4.38-4.60(3H，m)，6.79(1H，s like)，7.09(1H，s like)，7.12-7.20(3H，m)，7.22-7.25(2H，m)。
熔点：157-159℃。
实施例84
(-)-顺式-N-乙基-3-苯基-4-[[[5-[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基]甲基]氨基]-1-哌啶甲酰胺盐酸盐
利用手性HPLC，对得自实施例83的化合物(0.42g)进行光学拆分，并将各馏分减压浓缩。所得剩余物用4N的盐酸/乙酸乙酯(0.090ml)处理，并用乙酸乙酯-IPE重结晶，得到标题化合物(0.17g)，其为白色粉末。
手性HPLC条件
柱子：CHIRALPAK AD 50mm ID×500mm L
溶剂：己烷/乙醇＝85/15
流速：60ml/分钟
温度：30℃
检测方法：UV 254nm
[α]D 25-11.8°(c1.0，MeOH)。
实施例85
(+)-顺式-N-乙基-3-苯基-4-[[[5-[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基]甲基]氨基]-1-哌啶甲酰胺盐酸盐
按与实施例84中所述相同的方法，对得自实施例83的化合物(0.54g)进行处理，得到标题化合物(0.19g)，其为白色粉末。
[α]D 25+10.4°(c1.0，MeOH)。
实施例86
顺式-1-[(1-乙酰基-4-哌啶基)羰基]-3-苯基-N-[[5-[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基]甲基]-4-哌啶胺盐酸盐
按与实施例69中所述相同的方法，对得自实施例83之步骤2的化合物(0.30g)，1-乙酰基哌啶-4-羧酸(0.080g)，WSC·HCl(0.17g)，HOBt·H2O(0.16g)，Et3N(0.16ml)和DMF(5.0ml)进行反应和处理，得到无色的无定形物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.40-2.10(9H，m)，2.50-4.00(12H，m)，4.20-4.65(5H，m)，6.74-6.82(1H，m)，7.04-7.32(6H，m)。
所得产物用4 N的盐酸/乙酸乙酯(0.12ml)处理，并用乙酸乙酯-IPE重结晶，得到标题化合物(0.21g)，其为白色粉末。
熔点：152-154℃。
实施例87
(+)-顺式-1-[(1-乙酰基-4-哌啶基)羰基]-3-苯基-N-[[5-[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基]甲基]-4-哌啶胺盐酸盐
利用手性HPLC，对得自实施例86的化合物(0.40g)进行光学拆分，并将各馏分减压浓缩。所得剩余物用4N的盐酸/乙酸乙酯(0.074ml)处理，并用乙酸乙酯-IPE重结晶，得到标题化合物(0.18g)，其为白色粉末。
手性HPLC条件
柱子：CHIRALPAK OD 50mm ID×500mm L
溶剂：己烷/乙醇＝70/30
流速：60ml/分钟
温度：30℃
检测方法：UV 254nm
[α]D 25+14.9°(c1.0，MeOH)。
实施例88
(-)-顺式-1-[(1-乙酰基-4-哌啶基)羰基]-3-苯基-N-[[5-[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基]甲基]-4-哌啶胺盐酸盐
按与实施例87中所述相同的方法，对得自实施例86的化合物(0.40g)进行处理，得到标题化合物(0.18g)，其为白色粉末。
[α]D 25-16.9°(c1.0，MeOH)。
得自上述实施例的化合物的化学结构式如下。
[表7]
Figure A0381835401191
Figure A0381835401192
Figure A0381835401201
[表8]
Figure A0381835401221
Figure A0381835401231
实施例89
顺式-3-二苯甲基-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-1-[3-(1-哌啶基)丙酰基]哌啶三氟乙酸盐
按与实施例33中所述相同的方法。对得自实施例25的化合物(28.7mg)和1-哌啶丙酸(18.9mg)进行反应和处理，得到标题化合物。
产量：36.1mg
HPLC分析(条件B)：纯度97％(保留时间：1.90分钟)
MS(ESI+)：633(M+H)
以得自实施例25，152，217，245，271，295和320的化合物为起始化合物，利用各自相应的羧酸衍生物，按与实施例89中所述相同的方法进行反应和处理，进而合成下列实施例中的化合物。
[表9]
Figure A0381835401261
Figure A0381835401262
Figure A0381835401271
Figure A0381835401281
Figure A0381835401311
Figure A0381835401321
Figure A0381835401341
实施例120
2-[顺式-3-二苯甲基-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-1-哌啶基]-2-氧代乙胺三氟乙酸盐
按与实施例29中所述相同的方法，对得自实施例25的化合物(28.7mg)和Boc-氨基乙酸(21.0mg)进行反应和处理，得到标题化合物。
产量：26.8mg
HPLC分析(条件B)：纯度99％(保留时间：1.82分钟)
MS(ESI+)：551(M+H)
以得自实施例25，152，217，245，271，295和320的化合物为起始化合物，利用各自相应的具有Boc保护基的氨基酸，按与实施例120中所述相同的方法进行反应和处理，进而合成下列实施例中的化合物。
[表10]
Figure A0381835401371
Figure A0381835401372
实施例122
顺式-3-二苯甲基-1-(苄基磺酰基)-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]哌啶
按与实施例30中所述相同的方法，对得自实施例25的化合物(28.7mg)和α-甲苯磺酰氯(17.2mg)进行反应和处理，得到标题化合物。
产量：19.0mg
HPLC分析(条件B)：纯度98％(保留时间：2.44分钟)
MS(ESI+)：648(M+H)
以得自实施例25，152，217和245的化合物为起始化合物，利用各自相应的磺酰氯衍生物，按与实施例122中所述相同的方法进行反应和处理，进而合成下列实施例中的化合物。
[表11]
Figure A0381835401381
Figure A0381835401382
Figure A0381835401391
Figure A0381835401401
实施例129
[[[顺式-3-二苯甲基-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-1-哌啶基]羰基]氨基]乙酸乙酯
按与实施例31中所述相同的方法，对得自实施例25的化合物(28.7mg)和异氰基乙酸乙酯(11.6mg)进行反应和处理，得到标题化合物。
产量：30.1mg
HPLC分析(条件B)：纯度95％(保留时间：2.27分钟)
MS(ESI+)：623(M+H)
以得自实施例25，152，217，245，271，295和320的化合物为起始化合物，利用各自相应的异氰酸酯，按与实施例129中所述相同的方法进行反应和处理，进而合成下列实施例中的化合物。
[表12]
Figure A0381835401421
Figure A0381835401431
实施例138
顺式-3-二苯甲基-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-1-丙基哌啶三氟乙酸盐
向得自实施例25的化合物(28.7mg)和丙醛(5.2mg)于二氯甲烷(2ml)中的混合溶液中，加入NaBH(OAc)3(20.0mg)，并将反应混合物在室温下搅拌14小时。减压蒸发溶剂，然后将剩余倒入乙酸乙酯和水的混合溶液中。有机层用饱和的盐水洗涤，干燥，并减压蒸发溶剂，然后将剩余物通过制备HPLC进行纯化，得到标题化合物。
产量：22.9mg
HPLC分析(条件B)：纯度99％(保留时间：1.89分钟)
MS(ESI+)：536(M+H)
以得自实施例25和152的化合物为起始化合物，利用各自相应的醛衍生物，按与实施例138中所述相同的方法进行反应和处理，进而制备下列实施例中的化合物。
[表13]
Figure A0381835401451
实施例150
5-[[顺式-3-二苯甲基-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-1-哌啶基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮三氟乙酸盐
Figure A0381835401471
按与实施例7中所述相同的方法，对得自实施例25的化合物(28.7mg)和5-(氯甲基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(12.0mg)进行反应和处理，得到标题化合物。
产量：26.9mg
HPLC分析(条件B)：纯度98％(保留时间：1.76分钟)
MS(ESI+)：591(M+H)
实施例151
4-[顺式-3-二苯甲基-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-1-哌啶基]-4-氧代丁酸
向得自实施例99的化合物(36.4mg)于甲醇(2.0ml)中的溶液中，加入1N的NaOH水溶液(0.9ml)，并将反应混合物在室温下搅拌14小时。减压蒸发溶剂，然后将剩余倒入乙酸乙酯和稀盐酸水溶液中。有机层用饱和的盐水洗涤，干燥，并减压蒸发溶剂，然后将剩余物通过制备HPLC进行纯化，得到标题化合物。
产量：23.3mg
HPLC分析(条件B)：纯度90％(保留时间：2.27分钟)
MS(ESI+)：594(M+H)
以得自参考例3之步骤4或已知的3-二苯甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯衍生物为起始化合物，利用各自相应的苄基卤衍生物，按与参考例3之步骤5和实施例25中所述相同的方法进行反应和处理，进而合成下列实施例中的化合物。
[表14]
Figure A0381835401481
实施例215
5-[[顺式-3-[二(4-氟苯基)甲基]-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-1-哌啶基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮三氟乙酸盐
按与实施例7中所述相同的方法，对得自实施例152的化合物(31.7mg)和5-(氯甲基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(12.0mg)进行反应和处理，得到标题化合物。
产量：19.6mg
HPLC分析(条件B)：纯度93％(保留时间：1.76分钟)
MS(ESI+)：627(M+H)
实施例216
4-[顺式-3-[二(4-氟苯基)甲基]-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-1-哌啶基]-4-氧代丁酸
按与实施例151中所述相同的方法，对得自实施例164的化合物(38.6mg)进行符合处理，得到标题化合物。
产量：18.8mg
HPLC分析(条件B)：纯度95％(保留时间：2.27分钟)
MS(ESI+)：630(M+H)
实施例245
3-二苯甲基-N-(2-甲氧基苄基)-4-哌啶胺盐酸盐
(步骤1)
按与参考例2之步骤2中所述相同的方法，对得自参考例3之步骤3的化合物进行反应和处理，得到4-氨基-3-二苯甲基-1-哌啶羧酸叔丁酯。
(步骤2)
按与参考例2之步骤3和实施例1中所述相同的方法，对得自步骤1的化合物和2-甲氧基苯甲醛进行反应和处理，得到标题化合物。
MS(ESI+)：387(M+H)。
以得自参考例3之步骤3的化合物为起始化合物，利用各自相应的苯甲醛衍生物，按与实施例245中所述相同的方法进行反应和处理，进而合成下列实施例中的化合物。
[表15]
Figure A0381835401502
实施例319
4-[顺式-3-二苯甲基-4-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苄基]氨基]-1-哌啶基]-4-氧代丁酸三氟乙酸盐
按与实施例151中所述相同的方法，对得自实施例314的化合物(32.5mg)进行反应和处理，得到标题化合物。
产量：20.7mg
HPLC分析(条件B)：纯度97％(保留时间：1.61分钟)
MS(ESI+)：571(M+H)
实施例343
顺式-3-[二(4-氟苯基)甲基]-4-[(3，5-二甲基苄基)氨基]-N-乙基-1-哌啶甲酰胺三氟乙酸盐
(步骤1)
向4-氨基-3-[二(4-氟苯基)甲基]-1-哌啶羧酸叔丁酯(9.92g)于THF(80ml)中的溶液中，加入1-[[(苄氧基)羰基]氧基]吡咯烷酮-2，5-二酮(6.75g)，并将反应混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物减压浓缩，并将剩余物溶解于乙酸乙酯。有机层用10％的柠檬酸水溶液，5％的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。分离所得剩余物并通过硅凝胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到顺式-[[(苄氧基)羰基]氨基]-3-[二(4-氟苯基)甲基]-1-哌啶羧酸叔丁酯，其为无色的无定形物(9.30g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.37(9H，s)，1.68(1H，br)，1.77(1H，br)，2.50(1H，br)，2.96(1H，br)，3.74(4H，m)，4.85(1H，br)，4.95(1H，d，J＝11.4Hz)，5.12(1H，d，J＝11.4Hz)，6.87(2H，t，J＝8.6Hz)，6.98(2H，t，J＝8.6Hz)，7.09-7.39(9H，m)。
(步骤2)
向得自步骤1的化合物(9.20g)于THF(40ml)中的溶液中，加入4N的盐酸/乙酸乙酯(15ml)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，然后将剩余物用乙醚结晶，得到顺式-3-[二(4-氟苯基)甲基]-1-哌啶基氨基甲酸苄酯盐酸盐，其为白色粉末(7.21g)。
MS(ESI+)：437(M+H)
(步骤3)
向得自步骤2的化合物(3.00g)和二异丙基乙基胺(1.1ml)于THF(40ml)中的溶液中，加入异氰酸乙酯(0.55ml)，并将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，并将剩余物溶解于乙酸乙酯。有机层用5％的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。分离所得剩余物并通过胺处理的硅凝胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)进行纯化，得到顺式-3-[二(4-氟苯基)甲基]-1-[(乙基氨基)羰基]哌啶基氨基甲酸苄酯，其为白色粉末(2.75g)。
MS(ESI+)：508(M+H)
(步骤4)
向得自步骤3的化合物(2.75g)于甲醇(100ml)中的溶液中，加入10％的Pd-C(0.28g)，并将反应混合物在1atm的氢压和室温下搅拌12小时。通过过滤除去催化剂，然后将反应溶液减压浓缩。向所得剩余物中加入4N的盐酸/乙酸乙酯(5ml)，并将该混合物用乙醚结晶，得到顺式-3-[二(4-氟苯基)甲基]-N-乙基-1-哌啶甲酰胺盐酸盐，其为白色粉末(2.53g)。
MS(ESI+)：374(M+H)
熔点：184-186℃。
(步骤5)
向得自步骤4的化合物(24.5mg)和3，5-二甲基苯甲醛(16.1mg)于二氯甲烷(2.0ml)中的溶液中，加入NaBH(OAc)3(20.0mg)，并将反应混合物在室温下搅拌12小时。减压蒸发溶剂，然后将剩余倒入乙酸乙酯和水的混合溶液中。有机层用饱和的盐水洗涤，干燥，并减压蒸发溶剂，然后将剩余物通过制备HPLC进行纯化，得到标题化合物。
产量：14.0mg
HPLC分析(条件B)：纯度100％(保留时间：1.84分钟)
MS(ESI+)：492(M+H)
以得自实施例343之步骤4的化合物为原料，利用各自相应的醛衍生物，按与实施例343之步骤5中所述相同的方法进行反应和处理，进而合成下列实施例中的化合物。
[表16]
Figure A0381835401531
Figure A0381835401532
Figure A0381835401541
Figure A0381835401551
实施例374
顺式-3-[二(4-氟苯基)甲基]-1-[3-(二乙氨基)丙酰基]-N-(3，5-二甲基苄基)-4-哌啶胺三氟乙酸盐
(步骤1)
向得自实施例343之步骤2的化合物(3.00g)，二异丙基乙基胺(2.4ml)和3-二乙氨基丙酸盐酸盐(1.38g)于二氯甲烷(40ml)中的溶液中，加入WSC·HCl(1.46g)和HOBt·H2O(1.03g)，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取产物。有机层用5％的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。分离所得剩余物，并用胺处理的硅凝胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)进行纯化，得到顺式-3-[二(4-氟苯基)甲基]-1-[3-(二乙氨基)丙酰基]哌啶基氨基甲酸苄酯，其为无色的无定形物(2.75g)。
MS(ESI+)：564(M+H)
(步骤2)
按与实施例343之步骤4中所述相同的方法，对得自步骤1的化合物(2.75g)进行反应和处理，得到顺式-3-[二(4-氟苯基)甲基]-1-[3-(二乙氨基)丙酰基]哌啶胺盐酸盐，其为白色粉末(2.53g)。
MS(ESI+)：430(M+H)
熔点：183-185℃。
(步骤3)
按与实施例343之步骤5中所述相同的方法，对得自步骤2的化合物(28.0mg)和3，5-二甲基苯甲醛(16.1mg)进行反应和处理，得到标题化合物。
产量：24.3mg
HPLC分析(条件B)：纯度99％(保留时间：1.68分钟)
MS(ESI+)：548(M+H)
以得自实施例374之步骤2的化合物为原料，利用各自相应的醛衍生物，按与实施例374之步骤3中所述相同的方法进行反应和处理，进而合成下列实施例中的化合物。
[表17]
Figure A0381835401591
实施例404
顺式-3-苄基-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]哌啶
Figure A0381835401592
0℃下，向得自参考例55的化合物(4.15g)于THF(10ml)中的溶液中，加入三氟乙酸(25ml)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。用4N的氢氧化钠水溶液使反应混合物呈碱性，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和的碳酸氢钠水溶液和恶盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂，得到标题化合物，其为浅黄色的油状物(3.73g，定量)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.65-1.90(1H，m)，1.95-2.40(2H，m)，2.55-2.80(2H，m)，2.80-3.20(4H，m)，3.60(1H，brs)，4.42(1H，d，J＝12.6Hz)，4.69(1H，d，J＝12.6Hz)，5.26(1H，brs)，7.05-7.35(5H，m)，7.82(2H，s)，7.85(1H，s)。
MS(ESI+)：418(M+H)。
实施例405
顺式-3-苄基-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-N-甲基-1-哌啶甲酰胺
向得自实施例404的化合物(0.39g)于THF(10ml)中的溶液中，加入异氰酸甲酯(0.12ml)，并将反应混合物在室温下搅拌17小时。减压蒸发溶剂，然后分离所得剩余物，并通过硅凝胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯)，得到标题化合物，其为无色的结晶(0.27g，61％)。
熔点：160-161℃。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.5-1.7(1H，m)，1.85-2.20(2H，m)，2.57-2.82(2H，m)，2.80(3H，d，J＝4.4Hz)，3.14(1H，dd，J＝13.0，9.8Hz)，3.25-3.65(4H，m)，4.33(1H，q，J＝4.4Hz)，4.46(1H，d，J＝12.6Hz)，4.70(1H，d，J＝12.6Hz)，7.10-7.35(5H，m)，7.83(3H，s)。
MS(ESI+)：475(M+H)
实施例406
顺式-1-乙酰基-3-苄基-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]哌啶
在室温下，向得自实施例404的化合物(0.40g)于THF(4ml)中的溶液中，加入乙酰氯(0.075ml)和Et3N(0.147ml)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，并将剩余物溶解于乙酸乙酯。有机层用1N的盐酸和恶盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。所得剩余物通过制备性薄层色谱进行纯化，得到标题化合物，其为浅黄色油状物(0.275g，79％)。
HPLC分析(条件B)：纯度96％(保留时间：4.00分钟)
MS(ESI+)：460(M+H)。
以得自实施例404的化合物为原料，利用各自相应的酰氯或磺酰氯衍生物，按与实施例406中所述相同的方法进行反应和处理，进而合成下列实施例中的化合物。
[表18]
实施例409
顺式-N-[3-[3-苄基-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-1-哌啶基]-3-氧代丙基]-N，N-二乙胺
向得自实施例404的化合物(0.15g)，3-二乙氨基丙酸盐酸盐(0.078mg)，Et3N(0.150ml)和HOBt·H2O(0.083mg)于DMF(2ml)中的溶液中，加入WSC·HCl(0.138mg)，并将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，并将剩余物溶解于乙酸乙酯。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。所得剩余物通过制备性薄层色谱纯化，得到标题化合物，其为浅黄色油状物(0.100g，51％)。
HPLC分析(条件B)：纯度97％(保留时间：3.31分钟)
MS(ESI+)：545(M+H)。
实施例410
2-[[[3-苄基-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-1-哌啶基]羰基]氨基]苯甲酸乙酯
按与实施例6中所述相同的方法，包括利用Et3N，对得自实施例404的化合物(0.15g)和2-异氰酸基苯甲酸乙酯(0.076mg)进行反应和处理，得到标题化合物，其为浅黄色油状物(0.139g，64％)。
HPLC分析(条件B)：纯度97％(保留时间：4.74分钟)
MS(ESI+)：609(M+H)
利用各自相应的异氰酸酯衍生物，按与实施例410中所述相同的方法进行反应和处理，进而合成下列实施例中的化合物。
[表19]
Figure A0381835401621
实施例412
(-)-顺式-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-N-甲基-3-苯基-1-哌啶甲酰胺
利用手性HPLC，对得自实施例6的化合物(4.22g)进行光学拆分，并减压浓缩各馏分，得到标题化合物(1.34g)，其为白色粉末。
手性HPLC条件
柱子：CHIRALCEL OJ 50mm ID×500mm L
溶剂：己烷/乙醇＝97/3
流速：70ml/分钟
温度：30℃
检测方法：UV 220nm
[α]D 25-121.4°(c1.0，MeOH)
MS(ESI+)：461(M+H)
实施例413
(+)-顺式-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-N-甲基-3-苯基-1-哌啶甲酰胺
利用手性HPLC，对得自实施例6的化合物(4.22g)进行光学拆分，并减压浓缩各馏分，得到标题化合物(1.34g)，其为白色粉末。
手性HPLC条件
柱子：CHIRALCEL OD 50mm ID×500mm L
溶剂：己烷/2-丙醇＝8/2
流速：70ml/分钟
温度：30℃
检测方法：UV 220nm
[α]D 25+120.7°(c1.0，MeOH)
MS(ESI+)：461(M+H)
实施例414
(-)-反式-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-N-甲基-3-苯基-1-哌啶甲酰胺
(步骤1)
按与实施例1和实施例6中所述相同的方法，对得自参考例1之步骤3的粗产物(7.7g，(±)-反式构型∶(±)-顺式构型＝1∶10)进行反应和处理，得到4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-N-甲基-3-苯基-1-哌啶甲酰胺之(±)-反式构型∶(±)-顺式构型＝1∶10的混合物(4.2g)。
(步骤2)
利用手性HPLC，对得自步骤1的化合物(4.22g)进行光学拆分，并减压浓缩各馏分，得到标题化合物(0.18g)，其为白色粉末。
手性HPLC条件
柱子：CHIRALCEL OD 50mm ID×500mm L
溶剂：己烷/2-丙醇＝9/1
流速：70ml/分钟
温度：30℃
检测方法：UV 220nm
[α]D 25-34.3°(c1.0，MeOH)
MS(ESI+)：461(M+H)
实施例415
(+)-反式-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-N-甲基-3-苯基-1-哌啶甲酰胺
利用手性HPLC，对得自实施例414之步骤1的化合物(4.22g)进行光学拆分，并减压浓缩各馏分，得到标题化合物(0.19g)，其为白色粉末。
手性HPLC条件
柱子：CHIRALPAK AD 50mm ID×500mm L
溶剂：己烷/2-丙醇＝92/8
流速：70ml/分钟
温度：30℃
检测方法：UV 220nm
[α]D 25+33.0°(c1.0，MeOH)
MS(ESI+)：461(M+H)
实施例416
顺式-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-N-甲基-3-苯基-1-哌啶硫代碳酰胺
向得自实施例1的化合物(0.20g)和Et3N(0.16ml)于乙腈(10ml)中的溶液中，加入异硫氰酸甲酯(0.083g)，并将反应混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取产物。有机层用10％的柠檬酸水溶液和饱和的盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。分离所得剩余物并通过硅凝胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到无色的油状标题化合物(0.22g，99％)。
HPLC分析(条件B)：纯度99％(保留时间：3.92分钟)
MS(ESI+)：477(M+H)
实施例417
顺式-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-1-乙基-3-苯基哌啶草酸盐
Figure A0381835401652
在0℃下，向得自实施例2的化合物(0.88g)于THF(10ml)中的溶液中，加入1M的硼烷与THF络合物(10ml)，并将反应混合物在80℃搅拌2小时。将反应混合物冷却，然后向其中加入甲醇(2ml)，并减压浓缩。向所得剩余物中加入6N盐酸(6ml)和甲醇(6ml)，并将反应混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却，并用12N的氢氧化钠水溶液使之呈碱性。减压浓缩该混合物，然后用乙酸乙酯萃取产物。有机层用饱和盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。分离所得剩余物并通过硅凝胶柱色谱进行纯化(丙酮∶甲醇＝20∶1)，且用1当量的草酸处理，得到标题化合物，其为无色的结晶(0.52g，61％)。
HPLC分析(条件B)：纯度99％(保留时间：2.91分钟)
MS(ESI+)：432(M+H)
实施例418
顺式-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-3-苯基-1-丙酰基哌啶
向得自实施例1的化合物(132mg)，丙酸(32mg)和Et3N(0.083ml)于DMF(5ml)中的溶液中，加入WSC·HCl(0.15g)和HOBt·H2O(0.092g)，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取产物。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。所得剩余物经制备HPLC纯化，得到标题化合物，其为无色的无定形物。
产量：75mg
MS(ESI+)：460(M+H)
以得自实施例1，23，487，509，515，519，521，524，527，534，537，539，541，543，545，547，549，553，566，609，663，691，696，701，703，708，711，714，720，732，733，734，744，794，795或796中的化合物为原料，利用各自相应的羧酸衍生物，按与实施例418中所述相同的方法进行反应和处理，进而合成下列实施例中的化合物。
[表20]
Figure A0381835401672
Figure A0381835401701
Figure A0381835401721
Figure A0381835401761
Figure A0381835401791
实施例421
顺式-2-[4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-3-苯基-1-哌啶基]-2-氧代乙胺三氟乙酸盐
向得自实施例1的化合物(35mg)，Boc-氨基乙酸(15mg)和Et3N(22μl)于DMF(2.0ml)中的溶液中，加入WSC·HCl(17mg)和HOBt·H2O(13mg)，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取产物。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水洗涤，干燥，并减压蒸发溶剂，然后将剩余物通过制备HPLC进行纯化。向所得产物中加入三氟乙酸(1ml)，并将反应混合物搅拌1小时，然后蒸发溶剂，得到标题化合物。
产量：19mg
MS(ESI+)：461(M+H)
以得自实施例1，509，527，566，609或701的化合物为原料，利用各自相应的具有Boc保护基的氨基酸衍生物，按与实施例421中所述相同的方法进行反应和处理，进而合成下列实施例中的化合物。
[表21]
Figure A0381835401821
实施例440
[[[顺式-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-3-苯基-1-哌啶基]羰基]氨基]乙酸乙酯
0℃下，向得自实施例1的化合物(35mg)和Et3N(22μl)于THF(2.0ml)中的溶液中，加入异氰酸基乙酸乙酯(11mg)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取产物。有机层用饱和盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂，剩余物经制备HPLC纯化，得到标题化合物。
产量：17mg
MS(ESI+)：533(M+H)
以得自实施例1，23，24，509，519，521，524，527，534，566，609，663，701，708，711，714，718，720，724，726，794，795或796的化合物为原料，利用各自相应的异氰酸酯衍生物，按与实施例440中所述相同的方法，进而合成下列实施例中的化合物。
[表22]
Figure A0381835401841
实施例445
顺式-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-3-苯基-1-[(1-甲基-4-哌啶基)羰基]哌啶
向得自实施例441的化合物(210mg)和Et3N(38mg)于35％福尔马林(1.2ml)中的水溶液中，加入甲酸(1.2ml)，并将反应混合物在80℃搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，然后向剩余物中加入乙酸乙酯。用氢氧化钠水溶液使反应混合物呈碱性，然后将有机层用饱和盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。所得剩余物经制备HPLC纯化，得到标题化合物。
产量：173mg
MS(ESI+)：529(M+H)
以得自实施例515的化合物为原料，按与实施例445中所述相同的方法进行反应和处理，进而合成下列实施例中的化合物。
[表23]
Figure A0381835401862
实施例446
顺式-4-[[3，5-二[(三氟甲基]苄基]氧基]-3-苯基-1-(1-哌啶基羰基)哌啶
向得自实施例1的化合物(100mg)和Et3N(70mg)于DMF(5.0ml)中的溶液中，加入哌啶-1-碳酰氯(44mg)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取产物。有机层用3％硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。分离所得剩余物并通过硅凝胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯)，得到标题化合物，其为浅黄色油状物(0.11g)。
MS(ESI+)：515(M+H)
以得自实施例1，441，493，509，527，566，609，701和732的化合物为原料，利用各自相应的卤化物(氨甲酰氯，磺酰氯，酰氯，烷基卤，芳基卤，酸酐衍生物等)，按与实施例446中所述相同的方法进行反应和处理，进而合成下列实施例中的化合物。
[表24]
Figure A0381835401871
Figure A0381835401872
Figure A0381835401881
实施例451
顺式-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-1-[[1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-哌啶基]羰基]-3-苯基哌啶盐酸盐
向得自实施例69之步骤2的化合物(100mg)和1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(80mg)于DMF(1ml)/THF(5ml)中的溶液中，加入乙酸(110mg)和NaBH(OAc)3(154mg)，并将反应混合物在室温下搅拌13小时。向反应溶液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并将产物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。分离所得剩余物并通过硅凝胶柱色谱进行纯化(氯仿∶甲醇＝20∶1)，且用4N的盐酸/乙酸乙酯处理，得到标题化合物(80mg)，其为无色的粉末。
MS(ESI+)：609(M+H)
实施例463
1-乙酰基-4-[[顺式-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-3-苯基-1-哌啶基]羰基]哌嗪
向得自实施例1的化合物(100mg)于DMF(5ml)中的溶液中，加入的自参考例24的化合物(70mg)和碳酸钾(94mg)，并将反应混合物在120℃下搅拌3小时。向反应溶液中加水，并将产物用乙酸乙酯萃取。有机层用3％的硫酸氢钾水溶液，饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。分离所得剩余物并通过硅凝胶柱色谱进行纯化(氯仿∶甲醇＝100∶1)，得到标题化合物(70mg)，其为浅黄色的油状物。
MS(ESI+)：558(M+H)
以得自实施例1，609或701的化合物为原料，利用得自参考例25～27的化合物(所得产物用实施例772中的盐酸处理)，按与实施例463中所述相同的方法进行反应和处理，进而合成下列实施例中的化合物。
[表25]
Figure A0381835401911
Figure A0381835401912
实施例509
顺式-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶盐酸盐
0℃下，向得自参考例8的化合物(1.70g)于THF(5ml)中的溶液中，加入三氟乙酸(7ml)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩，并将剩余物溶解于乙酸乙酯。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。所得剩余物用4N的盐酸/乙酸乙酯溶液(0.8ml)处理，得到标题化合物，其为无色的结晶(1.20g)。
MS(ESI+)：472(M+H)
利用得自参考例9～23和35～54的化合物，按与实施例509中所述相同的方法进行反应和处理，进而合成下列实施例中的化合物。
[表26]
Figure A0381835401921
Figure A0381835401931
实施例503
1-乙酰基-4-(2-(顺式-4-((3，5-二(三氟甲基)苄基)氧基)-3-苯基-1-哌啶基)-2-氧代乙基)哌嗪盐酸盐
室温下，向得自实施例1的化合物(175mg)和二异丙基乙基胺(113mg)于DMF(5ml)中的溶液中，加入氯乙酰氯(50mg)，并将反应混合物搅拌1小时。向反应溶液中加入N-乙基二异丙胺(113mg)，碘化钠(180mg)和1-乙酰基哌嗪(102mg)，并将反应混合物进一步搅拌5小时。向反应溶液中加水，并将产物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和的盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。所得剩余物用4N的盐酸/乙酸乙酯处理，得到标题化合物(150mg)，其为无色的粉末。
MS(ESI+)：572(M+H)。
实施例504
1-乙酰基-4-((顺式-4-((3，5-二(三氟甲基)苄基)氧基)-3-苯基-1-哌啶基)乙酰基)哌嗪盐酸盐
室温下，向1-乙酰基哌嗪(38mg)和二异丙基乙基胺(45mg)于DMF(5ml)中的溶液中，加入氯乙酰氯(34mg)，并将反应混合物搅拌30分钟。向反应溶液中加入N-乙基二异丙胺(90mg)，碘化钠(103mg)和得自实施例1的化合物(100mg)，并将反应混合物进一步搅拌4小时。向反应溶液中加水，并将产物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和的盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。所得剩余物用4N的盐酸/乙酸乙酯处理，得到标题化合物(96mg)，其为淡棕色的粉末。
MS(ESI+)：572(M+H)。
实施例505
1-[1-[2-[顺式-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-3-苯基-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1H-咪唑-4-基]-1-丙酮
Figure A0381835401961
按与实施例503中所述相同的方法，对得自实施例1的化合物和(1H-咪唑-4-基)-1-丙酮进行反应和处理，得到标题化合物。
MS(ESI+)：568(M+H)。
实施例506
4-((顺式-4-((3，5-二(三氟甲基)苄基)氧基)-3-苯基-1-哌啶基)羰基)-1-哌啶醛
Figure A0381835401962
向得自实施例69之步骤2的化合物(102mg)于乙腈(8ml)中的溶液中，加入甲酸铵(876mg)，并将反应混合物在沸腾回流的条件下搅拌60小时。向反应溶液中加入饱和的盐水，并将产物用乙酸乙酯萃取。干燥有机层，然后减压蒸发溶剂。分离所得剩余物并通过硅凝胶柱色谱进行纯化(氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到标题化合物(44mg)，其为无色的无定形物。
MS(ESI+)：543(M+H)。
实施例512
顺式-4-[[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基]-3-(3，4-二氯苯基)-1-苯基哌啶
向得自实施例1的化合物(200mg)，溴苯(0.054ml)，三(二亚苯基丙酮)二钯(O)(11mg)和叔丁醇钠(94mg)于甲苯(5.0ml)中的溶液中，加入(±)-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘((±)-BINAP)(7.3mg)，并将反应混合物在85℃和氩气氛下搅拌17小时。将反应混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取产物。有机层用饱和盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。分离所得剩余物并通过硅凝胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10→1∶4)，得到无色的油状标题化合物(120mg，55％)。
MS(ESI+)：548(M+H)
以实施例515或609为原料，利用各自相应的卤化物，按与实施例512中所述相同的方法进行反应和处理，进而合成下列实施例中的化合物。
[表27]
Figure A0381835401972
实施例555
顺式-1-[(1-乙酰基-4-哌啶基)羰基]-3-苯基-4-[[5-(三氟甲基)-1，1′-联苯基-3-基]甲氧基]哌啶
向得自实施例554的化合物(250mg)于甲苯(4ml)/乙醇(2ml)中的溶液中，加入二羟基苯基硼烷(107mg)，四(三苯基膦)钯(O)(25mg)，碳酸钠(186mg)和水(2ml)，并将反应混合物在100℃下搅拌4小时。向反应溶液中加水，并将产物用二氯甲烷萃取。干燥有机层，然后减压蒸发溶剂。分离所得剩余物并通过硅凝胶柱色谱进行纯化(氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到标题化合物(111mg)，其为无色的无定形物。
MS(ESI+)：565(M+H)。
以实施例554或564的化合物为原料，利用各自相应的硼酸衍生物，按与实施例555中所述相同的方法进行反应和处理，进而合成下列实施例中的化合物。
[表28]
实施例557
N-[3-[[[顺式-1-[(1-乙酰基-4-哌啶基)羰基]-3-苯基-4-哌啶基]氧基]甲基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)胺
Figure A0381835401983
在氩气氛下，将得自实施例554的化合物(150mg)，(±)-BINAP(12mg)，叔丁醇钠(39mg)，三(二亚苯基丙酮)二钯(O)(8mg)，2，2，2-三氟乙胺(40mg)和甲苯(15ml)混合，并在100℃下搅拌2小时(在氩气氛下)。向反应溶液中加水，并将产物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。分离所得剩余物，并通过制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(22mg)，其为无色的无定形物。
MS(ESI+)：586(M+H)。
实施例564
顺式-4-[(5-溴-2-甲氧基苄基)氨基]-N-乙基-3-苯基-1-哌啶甲酰胺
(步骤1)
向得自参考例1之步骤4的化合物(5.0g)和Et3N(4.8g)于乙腈(100ml)中的溶液中，加入异氰酸乙酯(5.3g)，并将反应混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取产物。有机层用10％的柠檬酸水溶液和饱和的盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。分离所得剩余物并通过硅凝胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯∶己烷∶甲醇＝40∶10∶1)，得到N-乙基-4-氧代-3-苯基哌啶-1-甲酰胺，其为无色的油状物(6.2g)。
(步骤2)
按与参考例2之步骤1和步骤2中所述相同的方法，对得自步骤1的化合物(6.5g)进行反应和处理，得到4-氨基-N-乙基-3-苯基哌啶-1-甲酰胺，其为浅黄色粉末(3.3g)。
(步骤3)
按与参考例2之步骤3中所述相同的方法，对得自步骤2的化合物(0.31g)和5-溴-2-甲氧基苯甲醛(0.27g)进行反应和处理，得到标题化合物，其为无色的结晶(0.18g)。
MS(ESI+)：446，448(M+H)。
以得自参考例1之步骤4的化合物为原料，利用异氰酸甲酯或异氰酸乙酯以及各自相应的苯甲醛衍生物，按与实施例564中所述相同的方法进行反应和处理，进而合成下列实施例中的化合物。
[表29]
Figure A0381835402001
Figure A0381835402011
实施例612
(-)-顺式-N-乙基-4-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苄基]氨基]-3-苯基-1-哌啶甲酰胺
利用手性HPLC，对得自实施例610的化合物(1.70g)进行光学拆分，并减压浓缩各馏分，得到标题化合物(0.68g)，其为白色粉末。
手性HPLC条件
柱子：CHIRALPAK AS 50mm ID×500mm L
溶剂：己烷/2-丙醇＝9/1
流速：70ml/分钟→80ml/分钟
温度：25℃
检测方法：UV 220nm
[α]D 25-96.1°(c1.0，MeOH)。
MS(ESI+)：452(M+H)。
实施例613
(+)-顺式-N-乙基-4-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苄基]氨基]-3-苯基-1-哌啶甲酰胺
Figure A0381835402021
利用手性HPLC，对得自实施例610的化合物(1.70g)进行光学拆分，并减压浓缩各馏分，得到标题化合物(0.64g)，其为白色粉末。
手性HPLC条件
柱子：CHIRALPAK AS 50mm ID×500mm L
溶剂：己烷/2-丙醇＝9/1
流速：70ml/分钟→80ml/分钟
温度：25℃
检测方法：UV 220nm
[α]D 25+97.0°(c1.0，MeOH)。
MS(ESI+)：452(M+H)。
实施例657
顺式-4-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苄基]氨基]-3-苯基-1-哌啶甲酰胺盐酸盐
0℃下，向得自实施例609的化合物(0.23g)，4-二甲氨基吡啶(0.010g)和Et3N(0.10g)于THF(3ml)中的溶液中，加入三光气(0.15g)，并将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。向反应混合物中加入28％的氨水(5ml)，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取产物。有机层用10％的柠檬酸水溶液和饱和的盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。分离所得剩余物，并通过制备HPLC进行纯化，且将产物用4 N的盐酸/乙酸乙酯处理，得到标题化合物(0.049mg)，其为无色的无定形物。
MS(ESI+)：424(M+H)。
实施例660
顺式-N-[2-甲氧基-5-[(三氟甲氧基)苄基]-1-[3-甲基-1，2，4-噻唑-5-基]-3-苯基-4-哌啶胺
向得自实施例609的化合物(0.45g)于THF(6ml)中的溶液中，加入Et3N(0.20g)，滤除所生成的沉淀，并减压浓缩滤液。将所得剩余物溶解于乙醇(6ml)，向其中加入5-氯-3-甲基-1，2，4-噻唑(0.27g)，并将反应混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物减压浓缩，然后分离所得剩余物，并通过制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(87mg)，其为无色的无定形物。
MS(ESI+)：479(M+H)。
以实施例609或701为原料，利用各自相应的卤化物，按与实施例660中所述相同的方法进行反应和处理，进而合成下列实施例中的化合物。
[表30]
实施例785
顺式-1-[2-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-N-[2-甲氧基-5-[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]苄基]-3-苯基-4-哌啶胺
Figure A0381835402041
将得自实施例701的化合物(200mg)按与实施例503中所述相同的方法进行反应和处理，得到标题化合物(96mg)，其为无色的无定形物。
MS(ESI+)：601(M+H)。
实施例786
顺式-1-乙酰基-N-[2-甲氧基-5-[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]苄基]-3-苯基-4-哌啶胺
向得自实施例701的化合物(0.20g)于DMF(5ml)中的溶液中，加入三甲基甲硅烷基氯(0.13g)和咪唑(0.082g)，并将反应混合物在110℃搅拌1小时。将反应混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取产物。有机层用饱和盐水洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。分离所得剩余物并通过硅凝胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)，得到标题化合物，其为浅黄色的无定形物(0.090g)。
MS(ESI+)：479(M+H)。
以实施例732为原料，按与实施例786中所述相同的方法进行反应和处理，由此合成下列实施例中的化合物。
[表31]
Figure A0381835402051
Figure A0381835402052
制剂例1
(1)实施例1的化合物                     10mg
(2)乳糖                                60mg
(3)玉米淀粉                            35mg
(4)羟丙基甲基纤维素                    3mg
(5)硬脂酸镁                            2mg
利用0.03ml的10wt％羟丙基甲基纤维素水溶液(3mg的羟丙基甲基纤维素)，使10mg得自实施例1的化合物，60mg的乳糖与35mg的玉米淀粉的混合物成粒，然后在40℃下干燥并筛分。将所得颗粒与2mg的硬脂酸镁混合并压制。将所得未包衣的片剂用蔗糖、二氧化钛、滑石和阿拉伯胶的悬浮液进行糖包衣。将如此制备包衣片剂用蜂蜡上釉，得到最终的包衣片剂。
制剂例2
(1)实施例1的化合物                     10mg
(2)乳糖                                70mg
(3)玉米淀粉                            50mg
(4)可溶性淀粉                          7mg
(5)硬脂酸镁                            3mg
用0.07ml(7mg可溶性淀粉)的可溶性淀粉水溶液，使10mg得自实施例1的化合物和3mg的硬脂酸镁成粒，干燥，并与70mg的乳糖和50mg的玉米淀粉混合。将该混合物压制成片剂。
制剂参考例1
(1)罗非克西                      5.0mg
(2)食盐                          20.0mg
(3)蒸馏水                        至2ml的总体积
将5.0mg的罗非克西和20.0mg的食盐溶解于蒸馏水中，并向其中加水，使总体积为2.0ml。过滤该溶液，并在无菌条件下将其装入2ml的安瓿中。将该安瓿灭菌，然后密封，得到注射用溶液。
制剂参考例2
(1)罗非克西                        50mg
(2)乳糖                            34mg
(3)玉米淀粉                        10.6mg
(4)玉米淀粉(糊)                    5mg
(5)硬脂酸镁                        0.4mg
(6)羧甲基纤维素钙                  20mg
                            总计   120mg
将上述(1)至(6)按常规方法混合，并通过压片机压片，制得片剂。
制剂例3
将在制剂例1或2中制备的剂型，及在制剂参考例1或2中制备的剂型混合。
实验例1
放射性配体受体结合抑制活性(采用来源于人淋巴母细胞(IM-9)的受体的结合抑制活性)
改进并使用M.A.Cascieri et al.，“Molecular Pharmacology 42，p.458(1992)”中所述的方法。由人淋巴母细胞(IM-9)制备受体。接种IM-9细胞(2×105个细胞/ml)并培养3天(1升)，然后将其以500×G离心5分钟，得到细胞片状沉淀物。将所得片状沉淀物用磷酸盐缓冲液(Flow Laboratories，CAT.No.28-103-05)洗涤一次，然后利用Polytron均化器(“Kinematika”，Germany)将其破碎于30ml的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4)中，该缓冲液包含120mM的氯化纳，5mM的氯化钾，2μg/ml的胰凝乳蛋白酶，40μg/ml的杆菌肽，5μg/ml的磷酸阿米酮，0.5mM的苯基甲基磺酰氟，1mM的乙二胺四乙酸，并以40000×G离心20分钟。剩余物用30ml的上述缓冲液洗涤两次，然后作为受体样本冷冻保藏(-80℃)。
将该样本悬浮于反应缓冲液(50mM Tri-HCl缓冲液(pH7.4)，0.02％牛血清白蛋白，1mM苯基甲基磺酰氟，2μg/ml胰凝乳蛋白酶，40μg/ml杆菌肽和3mM氯化锰)中，使蛋白的浓度为0.5mg/ml，且在反应中使用100μl一份的该悬浮液。待加入样品和125I-BHSP(0.46KBq)之后，使反应在0.2ml的反应缓冲液中于25℃下进行30分钟。通过添加最终浓度为2×10-6M的物质P，测定非特异性结合的量。
反应之后，利用细胞收集器(290 PHD，Cambridge Technology，Inc，U.S.A.)，通过玻璃过滤器(GF/B，Whatman，U.S.A.)进行迅速过滤，以终止反应。待用250μl含0.02％牛血清白蛋白的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4)洗涤三次之后，用伽马计数器测定过滤器上保留的放射性。使用前，将过滤器在0.1％的聚乙烯亚胺中浸泡24小时并干燥。
测定实施例的各化合物在上述条件下的50％抑制所需的浓度(IC50值)，作为拮抗活性的表征，结果示于表32中。
[表32]
实施例序号        IC50值(nM)
70                 0.150
72                 0.032
75                 0.025
78                 0.060
81                 0.058
84                 0.051
88                 0.060
413                0.230
613                0.070
722                0.110
753                0.073
755             0.096
757             0.067
760             0.085
761             0.054
762             0.049
763             0.080
764             0.042
放射性配体是指用[125I]标记的物质P。
从表32可以看出，本发明的化合物具有优异的物质P受体拮抗作用。
工业实用性
本发明的化合物(I)、其盐或前药对速激肽受体具有高拮抗作用，特别是对物质P受体的拮抗作用，并且具有低毒性，因而可以安全地用作药物。因此，本发明化合物(I)、其盐或前药可以用作药物，例如，速激肽受体拮抗剂，改善排尿异常的药剂等。

Claims (20)

1.下式所示的化合物或其盐：
式中Ar为各自可以被取代的芳基，芳烷基或芳香性杂环基；R1为氢原子，任选取代的烃基，酰基或任选取代的杂环基；X为氧原子或任选取代的亚氨基；Z为任选取代的亚甲基；环A为任选可进一步取代的哌啶环；环B为任选取代的芳香环，条件是当Z为氧代基团取代的亚甲基时，R1不为甲基，及当Z为甲基取代的亚甲基时，环B为取代的芳香环。
2.根据权利要求1的化合物，其中Ar为各自可以被取代的苯基或二苯甲基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1为氢原子或酰基。
4.根据权利要求1的化合物，其中Z为任选被(i)任选取代的低级烷基或(ii)氧代基团取代的亚甲基，环B为任选取代的苯环。
5.根据权利要求1的化合物，其中Ar为苯基，二苯甲基或苄基，所述各基团可以被1～4个选自(A)卤原子，(B)C1-6烷基，及(C)杂环基的取代基所取代；R1为
(1)氢原子，
(2)烃基，其任选具有1～3个选自下列的取代基：(i)C烷氧基，(ii)C1-6烷氧基-羰基，(iii)氨甲酰基，(iv)氰基，(v)C1-6烷硫x基，或(vi)杂环基，该杂环基任选被1或2个氧代基团取代且任选与苯环稠合，
(3)下面各式所示的酰基：-(C＝O)-Ra，-(C＝S)-Ra，-SO2-Ra，-SO2-NRaRa′，-(C＝O)NRaRa′或-(C＝O)O-Ra，式中Ra为
(A)氢原子，或者
(B)(a)烃基或(b)杂环基，所述各基团可以具有1～2个选自下列的取代基：
(i)卤原子，
(ii)C1-6烷基，其任选被杂环基、C1-6烷酰基或C6-14芳基-羰基所取代，
(iii)C1-6烷氧基，
(iv)氨基，
(v)一-或二-C1-6烷基氨基，
(vi)C1-6烷酰基氨基，
(vii)N-C1-6烷基-N′-C1-6烷酰基氨基，
(viii)C1-6烷氧基-羰基，
(ix)C1-6烷酰基，其任选被C1-6烷氧基、一-或二-C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基或卤原子所取代，
(x)C6-14芳基-羰基，
(xi)C7-19芳烷基-羰基，
(xii)C3-6环烷基-羰基，
(xiii)杂环-碳基，
(xiv)羟基，
(xv)C7-19芳烷氧基，
(xvi)C3-6环烷氧基，
(xvii)C1-6烷氧基-C1-6烷氧基，
(xviii)氨甲酰基，
(xix)一-或二-C1-6烷基氨甲酰基，
(xx)C1-6烷基磺酰基，
(xxi)一-或二-C1-6烷基氨基磺酰基，
(xxii)甲酰基，
(xxiii)甲酰基氨基，
(xxiv)氧代基团，及
(xxv)杂环基，其任选具有1或2个选自C1-6烷酰基和C1-6烷氧基-C1-6烷酰基的取代基，及
Ra′为氢原子或C1-6烷基，或者
(4)杂环基，其任选具有1或2个选自C1-6烷基和氧代基团的取代基；
X为O或NH；
Z为亚甲基；以及
环B为苯环，其任选具有1或2个选自下列的取代基：(i)杂环基，该杂环基任选被任选卤代的C1-6烷基或C1-6烷硫基所取代，(ii)任选卤代的C1-6烷基，(iii)任选卤代的C1-6烷氧基，(iv)卤原子，(v)硝基，(vi)C6-14芳基，该芳基任选被任选卤代的C1-6烷基所取代，(vii)任选卤代的C1-6烷基氨基，(viii)氰基，及(ix)C3-6环烷氧基，并任选与非芳香性杂环或苯环稠合。
6.根据权利要求1的化合物，其中Ar为苯基；R1为-(C＝O)-Rb或-(C＝O)NRbRb′(Rb为各自任选具有选自下列的取代基的(1)烃基或(2)杂环基：(i)羟基，(ii)C1-6烷氧基，(iii)C1-6烷酰基，(iv)C1-6烷基磺酰基，(v)氨基，(vi)一-或-二-C1-6烷基氨基，(vii)C1-6烷酰基氨基，或(viii)杂环基，该杂环基任选被1或2个氧代基团所取代，Rb′为氢原子或C1-6烷基)；X为O或NH；Z为亚甲基；环B为苯环，该苯环任选具有1或2个选自下列的取代基：(i)杂环基，该杂环基任选被任选卤代的C1-6烷基所取代，(ii)任选卤代的C1-6烷基，(iii)任选卤代的C1-6烷氧基，并任选与非芳香性杂环稠合。
7.顺式-4-((3，5-二(三氟甲基)苄基)氧基)-N-甲基-3-苯基-1-哌啶甲酰胺，
顺式-1-((1-乙酰基-4-哌啶基)羰基)-4-((3，5-二(三氟甲基)苄基)氧基)-3-苯基哌啶，
顺式-N-乙基-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)-3-苯基-1-哌啶甲酰胺，
顺式-N-甲基-3-苯基-4-(((5-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基)氨基)-1-哌啶甲酰胺，
顺式-N-乙基-3-苯基-4-(((5-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基)氨基)-1-哌啶甲酰胺，
顺式-1-((1-乙酰基-4-哌啶基)羰基)-3-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基)-4-哌啶胺，
顺式-4-((2-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)苄基)氨基)-N-甲基-3-苯基-1-哌啶甲酰胺，
顺式-N-乙基-4-((2-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)苄基)氨基)-3-苯基-1-哌啶甲酰胺，
顺式-1-(甲氧基乙酰基)-N-(2-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)苄基)-3-苯基-4-哌啶胺，
顺式-1-((1-乙酰基-4-哌啶基)羰基)-N-(2-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)苄基)-3-苯基-4-哌啶胺，
顺式-N-(2-(-4-((2-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)苄基)氨基)-3-苯基-1-哌啶基)-2-氧代乙基)乙酰胺，
顺式-N-(2-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)苄基)-1-((1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基)羰基)-3-苯基-4-哌啶胺，
顺式-N-(2-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)苄基)-3-苯基-1-(1H-四唑-1-基乙酰基)-4-哌啶胺，
顺式-2-(4-((2-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)苄基)氨基)-3-苯基-1-哌啶基)-2-氧代乙醇，
顺式-N-(3-(4-((2-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)苄基)氨基)-3-苯基-1-哌啶基)-3-氧代丙基)乙酰胺，
顺式-1-乙酰基-N-(2-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)苄基)-3-苯基-4-哌啶胺，
顺式-N-(2-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)苄基)-1-((甲基磺酰基)乙酰基)-3-苯基-4-哌啶胺，或者
顺式-1-(2-(4-((2-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)苄基)氨基)-3-苯基-1-哌啶基)-2-氧代乙基)-2，5-吡咯烷二酮，
或其盐。
8.根据权利要求1的化合物的前药。
9.一种制备根据权利要求1的化合物的方法，该方法包括使下式所示的化合物或其盐：
Figure A038183540005C1
式中各符号的定义与权利要求1中的相同，与下式所示的化合物或其盐或其反应性衍生物反应：
                      R1a-OH
式中R1a为任选取代的烃基，酰基或任选取代的杂环基，并根据需要进行脱酰基或脱烷基化反应。
10.下式所示的化合物或其盐：
式中R1′为酰基或任选取代的杂环基；X″为羟基或氨基，其它符号的定义与权利要求1中的相同，条件是当X″为羟基时，R1′既不是乙氧基羰基也不是环丙基羰基。
11.一种制备根据权利要求1的化合物的方法，该方法包括使下式所示的化合物或其盐：
式中R1a的定义与权利要求9中的相同，其它符号的定义与权利要求1中的相同，与下式所示的化合物或其盐或其反应性衍生物反应：
式中各符号的定义与权利要求1中的相同，并根据需要进行脱酰基或脱烷基化反应。
12.一种制备根据权利要求1的化合物的方法，该方法包括使下式所示的化合物或其盐：
Figure A038183540006C4
式中R1a的定义与权利要求9中的相同，其它符号的定义与权利要求1中的相同，与下式所示的化合物或其盐或其反应性衍生物反应：
式中各符号的定义与权利要求1中的相同，或者使化合物(IIb)与下式所示的化合物在还原剂存在下反应：
Figure A038183540007C1
式中R2为氢原子或任选取代的烃基，环B的定义与权利要求1中的相同，并根据需要进行脱酰基或脱烷基化反应。
13.一种制备下式所示光活性醇或其盐的方法：
式中R为任选取代的烃基或任选取代的杂环基，*为手性中心，其它符号的定义与权利要求1中的相同，且OH和R具有顺式构型关系，该方法包括使下式所示的化合物或其盐
式中各符号的定义同上，在光活性钌-膦-胺络合物和碱存在下进行氢化。
14.一种制备下式所示的光活性胺或其盐的方法：
Figure A038183540007C4
式中R的定义与权利要求13中的相同，*为手性中心，其它符号的定义与权利要求1中的相同，NH2和R具有顺式构型关系，该方法包括使下式所示的化合物或其盐：
式中各符号的定义同上，与下式所示的光活性化合物或其盐缩合：
Figure A038183540008C1
式中环F为任选取代和任选稠合的苯环，R2′为任选取代的烃基，其它符号的定义同上，接着进行氢化和进一步的氢解。
15.一种药物，其包含根据权利要求1的化合物或其前药。
16.根据权利要求15的药物，其为速激肽受体拮抗剂。
17.根据权利要求15的药物，其为预防和/或治疗下列疾病的药物：下泌尿道功能异常，消化器官疾病，炎性或过敏性疾病，关节病和/或骨病，呼吸系统疾病，传染病，癌症，中枢神经疾病，循环系统疾病，疼痛，自体免疫疾病，肝病，胰腺疾病，肾疾病，代谢疾病，内分泌疾病，移植排斥，血液和/或血液组分特性异常，妇科疾病，皮肤病，眼科疾病，耳鼻喉科疾病，因环境和/或职业而导致的疾病，共济失调或慢性疲劳综合症。
18.根据权利要求15的药物，其为预防和/或治疗尿频和/或尿失禁的药物。
19.一种预防和/或治疗下列疾病的方法：下泌尿道功能异常，消化器官疾病，炎性或过敏性疾病，关节病和/或骨病，呼吸系统疾病，传染病，癌症，中枢神经疾病，循环系统疾病，疼痛，自体免疫疾病，肝病，胰腺疾病，肾疾病，代谢疾病，内分泌疾病，移植排斥，血液和/或血液组分特性异常，妇科疾病，皮肤病，眼科疾病，耳鼻喉科疾病，因环境和/或职业而导致的疾病，共济失调或慢性疲劳综合症，该方法包括将有效量的根据权利要求1的化合物或其前药给药于哺乳动物。
20.根据权利要求1的化合物或其前药在制备预防和/或治疗下列疾病的药物中的应用：下泌尿道功能异常，消化器官疾病，炎性或过敏性疾病，关节病和/或骨病，呼吸系统疾病，传染病，癌症，中枢神经疾病，循环系统疾病，疼痛，自体免疫疾病，肝病，胰腺疾病，肾疾病，代谢疾病，内分泌疾病，移植排斥，血液和/或血液组分特性异常，妇科疾病，皮肤病，眼科疾病，耳鼻喉科疾病，因环境和/或职业而导致的疾病，共济失调或慢性疲劳综合症。
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