CN1449382A - 用作降脂质剂的多芳基羧酰胺类化合物 - Google Patents

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Abstract

式(I)的多芳基羧酰胺类化合物作为降脂质剂是有用的。

Description

用作降脂质剂的多芳基羧酰胺类化合物
技术领域
本发明涉及具有阿朴脂蛋白B抑制活性且同时具有降脂质活性的新颖多芳基羧酰胺。本发明还涉及此类化合物的制备方法，含该化合物的医药组合物及该化合物作为治疗高脂血症、肥胖症及II型糖尿病的医药上的用途。
背景技术
肥胖是无数种严重健康问题的原因，例如：成人引发糖尿病及心脏病。此外，也有愈来愈多人兴起减轻体重的观念。
高胆固醇血症，特别是与血浆中低密度脂蛋白(下文称为LDL)及甚低密度脂蛋白(下文称为VLDL)浓度提高有关者，与提早出现动脉粥样硬化和/或心血管疾病之间的因果关系现已得到广泛公认。然而，目前可供治疗高脂血症的药物相当有限。主要用于处理高脂血症的药物包括胆酸螯合树脂如降胆敏及降胆宁，纤维酸衍生物如苯扎贝特(benzafibrate)、氯贝丁酯、非诺贝特、环丙贝特、及吉非贝齐，烟酸与胆固醇合成抑制剂如HMG辅酶-A还原酶抑制剂。胆酸螯合树脂的给药不便(呈颗粒形式分散在水或橙汁中)及严重副作用(胃肠不适及便秘)为其重大缺点。纤维酸衍生物会诱发LDL胆固醇适度下降(5至25％)(但高甘油三酯血症患者初始低水平LDL胆固醇却有提高倾向)，而且即使患者可以完全耐受，仍会出现副作用，包括强化丙酮苄羟香豆素、瘙痒、疲劳、头痛、失眠、大肌肉群的疼痛性可逆肌病和强直、阳萎与肾功能受损。烟酸为一种强降脂质剂，可使LDL胆固醇下降15至40％(当并用胆酸螯合树脂时，甚至下降45至60％)，但经常发生与药物关联血管扩张作用有关的副作用如头痛、潮红、心悸、心动过速、及偶发性晕厥，及其他副作用如胃肠不适、高尿酸血症、及葡萄糖耐受性受损。HMG辅酶-A还原酶抑制剂族中，洛伐他汀及辛伐他汀二者均为含内酯环的非活性药物前体，可在肝中水解生成相应的活性羟基酸衍生物。因其诱导LDL胆固醇下降35至45％，因而通常耐受性良好，且轻微副作用的发生率低。然而，仍需要具有改进效率和/或经由除上述药物外的其它机制起作用的新降脂质剂。
血浆脂蛋白是从脂质(胆固醇、甘油三酯、磷脂)与阿朴脂蛋白生成的高分子量水溶性复合物。有5种脂质比例与阿朴脂蛋白类型各异、均源于肝和/或肠的主要脂蛋白，已按照其密度加以定义(用超离心法测定)。它们包括LDL、VLDL、中密度脂蛋白(下文称为IDL)、高密度脂蛋白(下文称为HDL)及乳糜微粒。已经确认10种主要人体血浆阿朴脂蛋白。由肝分泌且包含阿朴脂蛋白B(下文称为Apo-B)的VLDL会降解成LDL，后者运送血清中总胆固醇的60至70％。Apo-B亦为LDL的主要蛋白质成分。因过度合成或代谢下降而致血清中LDL胆固醇提高与动脉粥样硬化有因果关系。反之，含阿朴脂蛋白A1的高密度脂蛋白(下文称为HDL)则具有保护效应且与冠状心脏病的风险呈负相关。因此，HDL/LDL比例即为一种评价某个体血浆中脂质分布的致动脉粥样硬化潜力的方便方法。
Apo B-48与Apo B-100这两种阿朴脂蛋白(apo)B同功异构体是人类脂蛋白代谢中的重要蛋白质。因其在硫酸十二烷酯钠-聚丙烯酰胺凝胶上的大小约为Apo B-100的48％而得名的Apo B-48由人体肠部合成。Apo B-48是乳糜微粒集合所必需的，因此在膳食脂肪的肠吸收中扮演专性角色。在人体肝脏产生的Apo-100是VLDL的合成与分泌所需要的。含有人体血浆中胆固醇约三分之二的LDL是VLDL的代谢产物。事实上Apo B-100为LDL的唯一蛋白质成分。血浆中Apo B-100与LDL胆固醇浓度的提高已被认为是发展动脉粥样硬化性冠状动脉疾病的风险因子。
许多种遗传性及获得性疾病会导致高脂血症。它们可分类为原发性与继发性高脂血症状态。继发性高脂血症的最常见病因为糖尿病、酗酒、药物、甲状腺机能减退、慢性肾衰竭、肾病综合征、胆汁郁积、及贪食。原发性高脂血症亦分类为常见高胆固醇血症、家族性合并高脂血症、家族性高胆固醇血症、高脂血后遗症、乳糜微粒血综合征及家族性高甘油三酯血症。
已知微粒体甘油三酯转移蛋白质(下文称为MTP)比磷脂如磷酰胆碱优先催化甘油三酯及胆固酯的输送。D.Sharp等人，Nature(1993)365：65，已证明造成无β-脂蛋白血症的缺陷就在MTP基因中。这表明含Apo B的脂蛋白如LDL的前体物VLDL的合成需要MTP。因此，理所当然，MTP抑制剂会抑制VLDL及LDL的合成，从而降低人体中VLDL、LDL、胆固醇及甘油三酯的水平。MTP抑制剂在加拿大专利申请No.2,091,102及WO96/26205中已有报告。属于多芳基羧酰胺类的MTP抑制剂已报告于美国专利No.5,760,246及WO-96/40640与WO-98/27979。
本发明的目的之一是为患有肥胖症或动脉粥样硬化症、尤其冠状动脉粥样硬化症、更一般而言患有与动脉粥样硬化症有关的病症如缺血性心脏病、末稍血管疾病及脑血管疾病的患者提供改进的治疗法。本发明的另一目的是使动脉粥样硬化症病情好转，并抑制其临床后果，尤其发病率与死亡率。
发明内容
本发明依据一类新颖多芳基羧酰胺化合物可作为选择性MTP抑制剂的意外发现，即能在哺乳动物肠壁水平上选择性阻断MTP，因而有希望作为医药，亦即用于治疗高脂血症。本发明还提供数种制备此等多芳基羧酰胺化合物的方法，及包含此等化合物的医药组合物。此外，本发明提供某些新颖化合物，它们是制备医疗活性多芳基羧酰胺化合物的有用中间体，及制备此等中间体的方法。最后，本发明提供一种选自动脉粥样硬化、胰炎、肥胖症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高脂血症、糖尿病及II型糖尿病的病症的治疗方法，包含对哺乳动物给药医疗活性多芳基羧酰胺化合物。本发明的详细说明
本发明涉及一种新颖的式(I)多芳基羧酰胺化合物，
Figure A0181479700151
其N-氧化物、医药上可接受的加成盐及其立体化学异构体，其中
-Z1选自(CH2)n，其中n为1至3，CH2CH2O及OCH2CH2；
-Z2是(CH2)m，其中m是1或2；
-X1代表O、CH2、CO、NH、CH2O、OCH2、CH2S、SCH2或一个直接键；
-X2与X3分别独立地选自CH、N及SP2碳原子；
-R1是氢或C1-4烷基；
-Ar1是选自下列的芳香环：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、三唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、吡咯基、呋喃基及噻吩基，任选地有一或二个R3取代基取代；
-Ar2是选自下列的芳香环：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、三唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、吡咯基、呋喃基及噻吩基，任选地有一、二或三个R4取代基取代；
-各个R2与R3分别独立地选自：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素和三氟甲基；
-各个R4分别独立地选自：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、氢硫基、氰基、硝基、C1-4烷硫基或多卤C1-6烷基、氨基、C1-4烷胺基、及二(C1-4烷基)氨基；
-P1与P2分别为0至2；
-P3为0至3；
-X1和R4与其所连接的芳香环Ar1与Ar2合在一起可形成芴-1-基或芴-4-基；
-A代表有一或二个选自芳基、杂芳基及C3-10环烷基的基团取代的C1-6烷二基；或当X3为CH时，A也可代表有氢、C1-10烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基C1-10环烷基或C3-10环烷基取代的氮原子；
-B代表氢；C1-10烷基；芳基或杂芳基，各自任选地有一个选自下列的基团取代：卤素、氰基、硝基、C1-4烷氧基、氨基、C1-10烷胺基、二(C1-10烷基)氨基、C1-10酰基、C1-10烷硫基、C1-10烷氧羰基、C1-10烷胺羰基、及二(C1-10烷基)胺羰基；芳基C1-10烷基；杂芳基C1-10烷基；C3-10环烷基；多卤C1-6烷基；C3-6链烯基；C3-6炔基；NR6R7；或OR8；
-R6与R7分别独立地代表氢、C1-10烷基、芳基或杂芳基，各自任选地有一个选自下列的基团取代：卤素、氰基、C1-4烷氧基、氨基、C1-10烷胺基、二(C1-10烷基)氨基、C1-10酰基、C1-10烷硫基、C1-10烷胺羰基及二(C1-10烷基)胺羰基；芳基C1-10烷基、杂芳基C1-10烷基、C3-10环烷基、C7-10多环烷基、多卤C1-6烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、稠合苯并-C5-8环烷基，及其中R6和R7与其所连接的氮原子合在一起形成C4-8饱和杂环基；且
-R8代表C1-10烷基、芳基或杂芳基，各自任选地有一个选自下列的基团取代：卤素、氰基、硝基、C1-4烷氧基、氨基、C1-10烷胺基、二(C1-10烷基)氨基、C1-10酰基、C1-10烷硫基、C1-10烷胺羰基及二(C1-10烷基)胺羰基；芳基C1-10烷基、杂芳基C1-10烷基、C3-10环烷基、C7-10多环烷基、多卤C1-6烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基；或稠合苯并-C5-8环烷基。
除非另有说明，否则如上述定义与下文中所使用的：
-卤素通指氟、氯、溴或碘；
-C1-4烷基定义为有1至4个碳原子的直链与分支链饱和烃基，例如：甲基、乙基、丙基、正丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基，等等；
-C1-6烷基包括C1-4烷基(如上述定义)及含5或6个碳原子的较高级同系物，例如：2-甲基丁基、正戊基、二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基，等等；
-C1-10烷基包括C1-6烷基(如上述定义)及含7或10个碳原子的较高级同系物，例如：庚基、乙基己基、辛基、壬基、癸基，等等；
-C3-10环烷基通指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基及环癸基；
-多卤C1-6烷基定义为有多个卤素取代的C1-6烷基，具体地指有2至13个卤原子取代的C1-6烷基(如上述定义)如：二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、八氟戊基，等等；
-芳基定义为单芳基及多芳基如：苯基或萘基，任选地有一个至三个各自独立地选自下列的取代基取代：硝基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基、多卤C1-6烷基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基；
-杂芳基定义为单杂芳基与多杂芳基，如那些包括一个或多个选自下列的杂原子者：氮、氧、硫与磷，具体地指吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、三唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基，等等，包括其所有可能异构体形式；
-C3-6烯基定义为含有一个双键与3至6个碳原子的直链与分支链烃基，例如：2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-己烯基、2-己烯基，等等；
-C3-6炔基定义为含有一个叁键及3至6个碳原子的直链与分支链烃基，例如：2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、3-己炔基、2-己炔基，等等；
-C4-8环烯基定义为含有一个双键与4至8个碳原子的环状烃基，例如：环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基，等等；
-稠合苯并-C5-8环烷基定义为例如：2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢萘基、芴基等基团；
-C7-10多环烷基定义为含7至10个碳原子的基团，例如降冰片基；
-C1-6烷胺基定义为含1至6个碳原子的伯胺基，例如：甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、丁胺基、异丁胺基，等等；
-二(C1-6烷基)氨基定义为含1至6个碳原子的仲胺基，例如：二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二异丙胺基、N-甲基-N′-乙胺基、N-乙基-N′-丙胺基，等等；
-C1-6烷硫基定义为连接硫原子的C1-6烷基，如：甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基，等等；
-C1-6酰基定义为连接羰基的C1-6烷基，例如：乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基，等等。
上述医药上可接受的加成盐包括式(I)化合物能生成的且可通过用一种适当酸处理此类化合物的碱形式而方便地得到的医疗活性无毒性酸加成盐。此等适当酸的实例包括例如无机酸，如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，等等；或有机酸例如：乙酸、丙酸、羟乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸(即2-羟基苯甲酸)、对氨基水杨酸、双羟萘酸(pamoic)、等等。反之，该盐型亦可通过用一种适当碱处理转化成游离碱型。
上文中采用的“医药上可接受的加成盐”这一术语也包括式(I)化合物及其盐可生成的溶剂合物，例如水合物、醇合物等。
式(I)化合物的N-氧化物型包括那些式中一个或多个氮原子使用业内众所周知的三价氮转化成N-氧化物型的方法氧化的化合物。该N-氧化反应通常可以通过使式(I)化合物与3-苯基-2-(苯磺酰基)氧杂氮丙啶或与适当有机或无机过氧化物在至少一种适用溶剂中反应来进行。适当的无机过氧化物包括例如过氧化氢和碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠或钾。适当的有机过氧化物可包含过氧酸例如：过氧化苯甲酸或有卤素取代的过氧化苯甲酸(例如3-氯过氧化苯甲酸)、过氧链烷酸(例如过氧乙酸)及氢过氧化烷基(例如过氧化叔丁基)。适合此反应的溶剂包括例如水、低级醇(例如乙醇等)、烃(例如甲苯)、酮(例如2-丁酮)、卤代烃(例如二氯甲烷)及此类溶剂的混合物。
式(I)多芳基羧酰胺化合物可在A基和/或B基和/或包括X2与X3的环状基中具有至少一个手性中心。
上文所采用“立体化学异构形式”这一术语定义式(I)化合物可以具有的所有可能异构体形式。除非另有说明，否则化合物的化学名称表示所有可能立体化学异构形式的混合物，所述混合物含有基本分子结构的所有非对映异构体和对映异构体。更具体地说，立体发生中心可呈R-或S-构型；二价环状饱和基团上的取代基可呈顺式或反式构型。此定义同样适用于本文所说明的、可用来制备式(I)多芳基羧酰胺化合物的各种不同新颖中间体。
所述化合物和中间体的纯立体异构形式定义为实质上不含相同基本分子结构的其他对映异构或非对映异构形式的异构体。具体地说，“立体异构体纯”或“手性纯”这一术语涉及过量至少80％(即一种异构体占至少90％，其余可能异构体至多占10％)、较好至少90％、更好至少94％、最好至少97％立体异构体的化合物或中间体。“对映异构体纯”和“非对映异构体纯”这些术语应以类似方式理解为分别指该特定混合物中含过量对映异构体及含过量非对映异构体。
因此，若在下文说明的任何制法期间得到对映异构体的混合物，则可通过利用适用于手性固定相的液体色谱法分离。适用的手性固定相是例如多糖，尤其纤维素或直链淀粉衍生物。商业上可得的基于多糖的手性固定相为ChiralCelTM、CA、OA、OB、OC、OD、OF、OG、OJ和OK及ChiralpakTMAD、AS、OP(+)和OT(+)。与所述多糖手性固定相并用的适当洗脱剂或移动相是用醇如乙醇、异丙醇等改性的己烷等。
反式与顺式这些术语是依据“化学摘要”(Chemical Abstracts)命名法在本文中使用的，且指取代基在环部分上的位置。
式(I)多芳基羧酰胺化合物及其制备中采用的中间体的绝对立体化学构型很容易由业内人士采用众所周知的方法例如X-射线衍射法确定。
进而，一些式(I)多芳基羧酰胺化合物和一些用于其制备的中间体可能显示同质多晶现象。要理解的是，本发明涵盖具有可用于上述病症治疗的性质的任何多晶形式。
一组令人感兴趣的化合物包括那些适用下列一项或多项限制条件的式(I)化合物：
a)R1为氢；
b)R2为氢或C1-4烷基；
c)R3为氢或C1-4烷基；
d)R3为氢、C1-4烷基或三氟甲基；
e)p1为1；
f)p2为1；
g)p3为1；
h)二价基A为有一个芳基取代的C1-6烷二基，具体地说，A为有苯基取代的亚甲基；
i)B为C1-4烷氧基或C1-10烷胺基。
令人感兴趣的化合物是那些其中Z1、Z2、X2和X3共同形成一个6员杂环的式(I)化合物。
特定化合物是那些其中B基团代表甲氧基或乙氧基的式(I)化合物。
其他特定化合物是那些其中R2和/或R3为C1-4烷基的式(I)化合物。
又其他特定化合物是那些其中R4为C1-4烷基或三氟甲氧基的式(I)化合物。
更佳化合物是那些其中Z1、Z2、X2和X3共同形成哌啶或哌嗪基且X1为一个直接键的特定式(I)化合物。
更佳式(I)化合物是那些其中R2和R3均为氢且R4为氢、三氟甲基、氯或叔丁基的化合物。
最佳式(I)化合物为：
Figure A0181479700221
Figure A0181479700231
及其立体异构物型、医药上可接受的酸加成盐、或N-氧化物。
本发明的一项优点是很容易利用许多种不同方法制造式(I)化合物。现在就详细说明其中一些方法，但无意提供所述化合物制备方法的完整清单。
按照本发明的多芳基羧酰胺化合物的第一种制备方法是使下式的中间体亚苯基胺
Figure A0181479700241
其中Z1、Z2、X2、X3、p1、R1、R2、A和B如式(I)中所定义，
与式(III)的多芳基羧酸或酰卤反应的方法
Figure A0181479700242
其中X1、Ar1、Ar2、p2、p3、R3和R4如式(I)中所定义，且Y1选自羟基及卤素，
该反应在至少一种反应惰性溶剂中，且任选地在一种适用碱的存在下进行，所述方法任选地进一步包含使式(I)化合物转化成其加成盐和/或制备其立体化学异构体形式。当Y1为羟基时，通过添加有效量的反应促进剂，就可以方便地活化式(III)的联苯羧酸。此类反应促进剂的非限制性实例包括羰基二咪唑、二亚胺如N，N′-二环己基碳化二亚胺或1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺，及其官能衍生物。这种酰化程序较好使用极性非质子传递溶剂，例如二氯甲烷。进行这第一种方法的适用碱包括叔胺如三乙胺、三异丙胺等。进行本发明第一种方法的适用温度范围典型地在约20℃至约140℃，因所用特定溶剂而异，而且最常使用该溶剂的沸点。
按照本发明的多芳基羧酰胺(式中X3为氮)的第二种制备方法是使下式的中间体
Figure A0181479700251
式中Z1、Z2、X1、X2、p1、p2、p3、Ar1、Ar2、R1、R2、R3和R4如式(I)中所定义，且X3为氢，
与式(V)的反应物反应的方法
Figure A0181479700252
式中A和B如式(I)中定义，且Y2选自卤素、甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、萘磺酰氧基，或-A-Y2为R′5COR5，其中R5和R′5使得基团R′5CHR5能被式(I)中A的定义所涵盖，
该反应在至少一种反应惰性溶剂中且任选地在至少一种适用的亲核取代活化剂和/或适用碱的存在下进行，所述方法任选地进一步包括使式(I)化合物转化成其加成盐，和/或制备其立体化学异构体形式。当Y2为卤素时，可在例如碳酸钠或碳酸钾或叔胺如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下，在一种溶剂如二甲基甲酰胺或甲基异丙基酮中，且为了增强亲核取代作用可任选地在催化量碘化钾的存在下进行烷基化偶合程序。其X3为氮的式(IV)中间体亦可利用其-A-Y2为R′5COR5的式(V)醛或酮进行还原性N-烷基化，从而生成式(I)化合物。所述还原性N-烷基化可在反应惰性溶剂例如甲苯、甲醇、四氢呋喃或其混合物中，且于还原剂的存在下进行。此类还原剂的非限制性实例包括氢和硼氢化物，例如硼氢化钠、硼氢化锌、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化物等。当使用硼氢化物作为还原剂时，可在催化剂的额外存在下方便地进行N-烷基化。此类催化剂的非限制性实例包括过渡金属醇盐，例如异丙醇钛(IV)、正丁醇钛(IV)等，如J.Org.Chem.(1990)，55：2552-4中所公开的。当使用氢作为还原剂时，可在催化剂的额外存在下方便地进行N-烷基化。适合此目的的催化剂的非限制性实例包括载带于载体上的贵金属例如炭载钯或炭载铂。该还原性N-烷基化反应第一步中席夫碱(Schiff base)的生成可在适用试剂如叔丁醇铝、氧化钙、氢化钙等的额外存在下进一步加强。亦可向反应混合物中添加适当催化剂毒物例如噻吩、丁硫醇、喹啉硫等，以期防止反应物和/或反应产物中某些官能团发生所不希望的加氢反应。搅拌和任选地提高温度和/或压力可进一步提高此类反应的速度。
本发明的多芳基羧酰胺化合物的第三种制备方法是下式的中间体
Figure A0181479700261
式中Z1、Z2、X1、X2、X3、p1、p2、p3、Ar1、Ar2、R1、R2、R3、R4和A如式(I)中所定义且Y3选自卤素和羟基，与式BH的反应物反应的方法，式中B为NR6R7或OR8，且R6、R7与R8如式(I)中所定义，
该反应在至少一种反应惰性溶剂中且任选地在至少一种适用偶合试剂和/或适用碱的存在下进行，所述方法任选地进一步包含使式(I)化合物转化成其加成盐，和/或制备其立体学异构体形式。在Y3为羟基时，通过添加有效量的反应促进剂，就可以方便地活化式(VI)的羧酸。此类反应促进剂的非限制性实例包括羰基二咪唑、二亚胺如：N，N′-二环己基碳化二亚胺或1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺，及其功能衍生物。当使用式(V)的手性纯反应物时，式(VI)中间体与所述反应物的快速且无对映体化反应可在有效量的化合物如羟基苯并三唑、苯并三唑氧基三(二甲胺基)鏻六氟磷酸盐、四吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、溴三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐或其功能性衍生物，如D.Hudson，J.Org.Chem.(1988)53：617中所公开者的进一步存在下进行。当Y3为羟基且B为OR8时，则该酯化反应可在有效量的酸(如硫酸)等的存在下方便地进行。
式中X3为氮且式中A为适合于迈克尔加成反应的基团的按照本发明的多芳基羧酰胺化合物的第四种制备方法是使式中X3为氮的式(IV)中间体与式(VII)的反应物反应
式中B如式(I)中所定义，且Y4与Y′4使得基团
Figure A0181479700272
能被式(I)中A的定义所涵盖，
该反应在至少一种反应惰性溶剂中进行，所述方法任选地进一步包含使式(I)化合物转化成其加成盐，和/或制备其立体化学异构体形式。反应惰性溶剂可以是例如二甲基甲酰胺或甲醇，且反应温度可以是所述溶剂的沸点。与本发明的多芳基羧酰胺化合物的大多数替代制备方法相反，第四种方法不需要催化剂或者偶合试剂的存在就能定量地得到目标化合物。可任选地向反应混合物中添加碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等。如业内惯常所定义的，A较好是一种其β碳原子容易受到亲核攻击的α，β-不饱和羰基化合物如酮或酯。适用于此类迈克尔加成反应的基团A的非限制性实例包括例如：
按照本发明的多芳基羧酰胺化合物的第五种制备方法是使式(VIII)中间体
式中X1、p1、p2、p3、Ar1、Ar2、R1、R2、R3和R4如式(I)中定义且Y5选自卤素、B(OH)2、硼酸烷酯及其环状类似物与式(IX)的反应物反应的方法
Figure A0181479700283
式中Z1、Z2、X3、A与B如式(I)中定义，
该反应在至少一种反应惰性溶剂中且任选地在至少一种过渡金属偶合试剂和/或至少一种适用配体的存在下进行，所述方法任选地进一步包含使式(I)化合物转化成其加成盐，和/或制备其立体化学异构体形式。这种类型的反应业内称为Buchwaldt反应，适用的金属偶合试剂和/或适用配体例如钯化合物如四(三苯膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、2，2′-二(二苯膦基)-1，1′-联萘等的参考文献可见例如Tetrahedron Letters(1996)37(40)7181-7184及J.Am.Chem.Soc.(1996)118：7216。若Y为B(OH)2、硼酸烷酯或其环状类似物时，则应按照Tetrahedron Letters(1998)39：2933-6，使用乙酸铜作为偶合试剂。
按照本发明的多芳基羧酰胺化合物的第六种制备方法是使式(X)中间体
Figure A0181479700291
式中p1、p2、p3、Ar1、Ar2、X1、R1、R2、R3和R4如式(I)中定义，与式(XI)的反应物反应的方法
式中Z1、Z2、X3、A和B如式(I)中定义，Y6与Y7之一选自溴、碘和三氟甲磺酸根，而Y6与Y7中另一个选自三(C1-4烷基)锡、B(OH)2、硼酸烷酯与其环状类似物，
该反应在至少一种反应惰性溶剂中且任选地在至少一种过渡金属偶合试剂和/或至少一种适用配体如与三苯膦缔合的钯、三苯胂等的存在下进行，所述方法任选地进一步包含使式(I)化合物转化成其加成盐，和/或制备其立体化学异构体形式。这种类型的反应业内称为史狄尔(Stille)反应或铃木(Suzuki)反应，适用过渡金属偶合试剂和/或适用配体的参考文献可见例如Syn.Letters(1998)6，671-5，Chem.Rev.(1999)99(6)1549-1581及The Stille Reaction(John Wiley &Sons，Inc.)ISBN 0-471-31273-8。
按照本发明的多芳基羧酰胺化合物的第七种制备方法是使式(XII)中间体
Figure A0181479700301
式中Z1、Z2、X2、X3、p1、p2、Ar1、R1、R2、R3、A与B如式(I)中定义且Y8选自溴、碘与三氟甲磺酸根，
与式(XIIIa)的芳基硼酸反应
式中p3、Ar2与R4如式(I)中定义，
或与式(XIIIb)的芳基锡反应物反应的方法
式中R3、R4、Ar2与p3如式(I)中定义，
该反应在至少一种反应惰性溶剂中且任选地在至少一种过渡金属偶合试剂和/或至少一种适用配体的存在下进行，所述方法任选地进一步包含使式(I)化合物转化成其加成盐，和/或制备其立体化学异构体形式。这种类型的反应业内称为史狄尔(Stille)反应或铃木(Suzuki)反应适用过渡金属偶合剂和/或适用配体的参考文献可见例如以上引用的文献。此方法可使用的偶合试剂实例是例如二(三苯膦)二氯钯及二乙酰钯。用于此反应的反应惰性溶剂实例是1，4-二噁烷、甲苯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲醚等。
此外，从其中B为OR5的式(I)多芳基羧酰胺化合物制备其中B为NR6R7的式(I)多芳基羧酰胺化合物的方法，是一种包含在第一步骤中使前者水解、在第二步骤中使所得到的相应羧酸与式HNR6R7的胺在至少一种反应惰性溶剂中反应，且任选地进一步包含使所得到的其中B为NR6R7的式(I)化合物转化成其加成盐，和/或制备其立体化学异构体形式的方法。第一水解步骤较好在酸性介质如强浓盐酸中，且任选地在有机溶剂如二噁烷的存在下进行。
式(I)化合物也可以用固相合成技术方便地制备。通常，固相合成法涉及使合成中间体与聚合物担载反应。然后使这种聚合物载带的中间体经历一系列合成步骤。每个步骤后，都通过将该树脂过滤并以各种不同溶剂洗涤数次来除去杂质。每个步骤的树脂都可以分成若干份以便下一个步骤与各种不同中间体反应，从而可以合成为数众多的化合物。在该程序的最后一个步骤之后，用一种试剂或工艺处理该树脂，以使该树脂与该样品裂解。固相化学上所采用技术的更详细说明见例如“The Combinatorial Index”(B.Bunin，Academic Press)及Novabiochem′s 1999Catalogue & Peptide SynthesisHandbook(Novabiochem AG，Switzerland)，这两篇文献均列为本文参考文献。
进而，本发明提供如下式(II)、(III)、(IV)、(VI)、(VIII)、(X)与(XII)中任何一种的化合物：
Figure A0181479700331
其中
-Z1选自(CH2)n，其中n为1至3，CH2CH2O及OCH2CH2；
-Z2是(CH2)m，其中m是1或2；
-X1代表O、CH2、CO、NH、CH2O、OCH2、CH2S、SCH2或一个直接键；
-X2与X3分别独立地选自CH、N及SP2碳原子；
-R1是氢或C1-4烷基；
-Ar1是选自下列的芳香环：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、三唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、吡咯基、呋喃基及噻吩基，任选地有一或二个R3取代基取代；
-Ar2是选自下列的芳香环：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、三唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、吡咯基、呋喃基及噻吩基，任选地有一、二或三个R4取代基取代；
-各个R2与R3分别独立地选自：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素和三氟甲基；
-各个R4分别独立地选自：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、氢硫基、氰基、硝基、C1-4烷硫基或多卤C1-6烷基、氨基、C1-4烷胺基、及二(C1-4烷基)氨基；
-P1与P2分别为0至2；
-P3为0至3；
-X1和R4与其所连接的芳香环合在一起可以形成芴-1-基或芴-4-基；
-A代表一个任选地有一或二个选自芳基、杂芳基及C3-10环烷基的基团取代的C1-6烷二基；氧；或一个直接键；
-B代表氢；C1-10烷基；芳基或杂芳基，各自任选地有一个选自下列的基团取代：卤素、氰基、硝基、C1-4烷氧基、氨基、C1-10烷胺基、二(C1-10烷基)氨基、C1-10酰基、C1-10烷硫基、C1-10烷氧羰基、C1-10烷胺羰基、及二(C1-10烷基)胺羰基；芳基C1-10烷基；杂芳基C1-10烷基；C3-10环烷基；多卤C1-6烷基；C3-6链烯基；C3-6炔基；NR6R7；或OR8；
-R6与R7分别独立地代表氢、C1-10烷基、芳基或杂芳基，各自任选地有一个选自下列的基团取代：卤素、氰基、C1-4烷氧基、氨基、C1-10烷胺基、二(C1-10烷基)氨基、C1-10酰基、C1-10烷硫基、C1-10烷胺羰基及二(C1-10烷基)胺羰基；芳基C1-10烷基、杂芳基C1-10烷基、C3-10环烷基、C7-10多环烷基、多卤C1-6烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、稠合苯并-C5-8环烷基，及其中R6和R7与其所连接的氮原子合在一起形成C4-8饱和杂环基；且
-R8代表C1-10烷基、芳基或杂芳基，各自任选地有一个选自下列的基团取代：卤素、氰基、硝基、C1-4烷氧基、氨基、C1-10烷胺基、二(C1-10烷基)氨基、C1-10酰基、C1-10烷硫基、C1-10烷胺羰基及二(C1-10烷基)胺羰基；芳基C1-10烷基、杂芳基C1-10烷基、C3-10环烷基、C7-10多环烷基、多卤C1-6烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基；或稠合苯并-C5-8环烷基；
-当X3为CH时，A也可以代表一个有氢、C1-10烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基C1-10烷基或C3-10环烷基取代的氮原子；
-Y1和Y3各自独立地选自羟基和卤素；
-Y5选自卤素、B(OH)2、硼酸烷酯及其环状类似物；及
-Y6和Y8各自独立地选自溴、碘和三氟甲磺酸根，
这些可用来作为本发明多芳基羧酰胺化合物的制备用中间体。此外，本发明还提供上述中间化合物家族如以上实例所公开者的制备方法。
式(I)的多芳基羧酰胺化合物、其N-氧化物型、医药上可接受的盐及立体异构体形式具有有利的阿朴脂蛋白B抑制活性，同时具有降脂质活性。因此，本发明化合物可作为医药，特别可用于罹患高脂血症、肥胖症、动脉粥样硬化或II型糖尿病的患者的治疗方法。具体地说，本发明化合物可用于制造医药，以治疗因过量甚低密度脂蛋白(VLDL)或低密度脂蛋白(LDL)引起的失调，尤其与该VLDL及LDL有关胆固醇引起的失调。
高胆固醇血症-特别是与血浆中低密度脂蛋白(LDL)及甚低密度脂蛋白(VLDL)浓度提高有关者-与提早出现动脉粥样硬化和/或心血管疾病之间的因果关系已充分确立。VLDL由肝分泌且包含阿朴脂蛋白(apo-B)；这些粒子在循环中会降解成LDL，后者运送血清中总胆固醇的约60至70％。Apo-B也是LDL的主要蛋白质成分。因过度合成或代谢下降而致血清中LDL胆固醇提高与动脉粥样硬化有因果关系。反之，含阿朴脂蛋白A1的高密度脂蛋白(HDL)具有保护效应且与冠状动脉心脏病的风险呈负相关。因此HDL/LDL比例是一种评价某个体血浆中脂质分布的致动脉粥样硬化潜力的方便方法。
式(I)化合物的主要作用机理似乎涉及抑制肝细胞与肠表皮细胞中MTP(微粒体甘油三酯转移蛋白质)活性，分别造成VLDL下降和乳糜微粒产生。这是高脂血症的一种新颖和革新性的治疗思路，而且可望通过降低肝内VLDL生产及肠内乳糜微粒生产来降低LDL-胆固醇及甘油三酯。
很多种遗传疾病及获得性疾病会造成高脂血症。它们可分类为原发性与继发性高脂血症。继发性高脂血症的最常见病因为糖尿病、酗酒、药物、甲状腺机能减退、慢性肾衰竭、肾病综合征、胆汁郁积、及贪食。原发性高脂血症有常见高胆固醇血症、家族性合并高脂血症、家族性高胆固醇血症、高脂血后遗症、乳糜微粒血综合征及家族性高甘油三酯血症。本发明亦可用于预防或治疗患有肥胖或动脉粥样硬化、尤基冠状动脉粥样硬化、更一般而言、与动脉粥样硬化有关的病症如缺血性心脏病、末稍血管疾病及脑血管疾病的患者。本发明可使动脉粥样硬化病情好转，并抑制其临床后果、尤其发病率与死亡率。
鉴于式(I)化合物的效用，理所当然的是，本发明也提供一种治疗患有因过量甚低密度脂蛋白(VLDL)或低密度脂蛋白(LDL)所引起的失调，尤其因与所述VLDL与LDL有关的胆固醇所引起的失调的温血动物包括人类(本文中通指患者)的方法。因此提供一种缓和患有例如高脂血症、肥胖症、动脉粥样硬化或II型糖尿病等病症的患者病情的治疗方法。
肠合成的Apo-48是乳糜微粒组装所必需的，因此在肠部膳食脂肪吸收上扮演专性角色。本发明提供在肠壁层次上起选择性MTP抑制剂作用的多芳基羧酰胺化合物。
此外，本发明也提供医药组合物，包含至少一种医药上可接受载体及治疗有效量的式(I)多芳基羧酰胺化合物。
为了制备本发明医药组合物，把作为有效成分的、碱型或加成盐型的有效量特定化合物与至少一种医药上可接受载体合并成均匀混合物，因给药所希望的制剂形式而异，该载体可以呈种类繁多的形式。这些医药组合物理想地呈较好适用于经口给药、经直肠给药、经皮给药或非经肠注射的单元剂型。
例如，制备经口剂型的组合物时，可使用任何常用的液态医药载体，例如若为经口液体制剂如悬浮液剂、糖浆剂、酏剂及溶液剂，则使用水、甘醇、油、醇等；或若为散剂、丸剂、胶囊剂与片剂，则使用固态医药载体如淀粉、糖类、高岭土、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于其给药方便，因而片剂与胶囊剂代表最有利的经口剂量单元形式，在这种情况下显然使用固态医药载体。对于非经肠注射组合物，医药载体主要包含无菌水，尽管为了改善有效成分的溶解度也可包括其他成分。可注射溶液可采用例如包含食盐水溶液、葡萄糖溶液或此二者的混合物的医药载体制备。可注射悬浮液亦可使用适当液态载体、悬浮剂等制备。在适用于经皮给药的组合物中，医药载体可任选地包含渗透增强剂和/或适用湿润剂，且可任选地组合少量不会对皮肤造成显著不良效应的适用添加剂。所述添加剂可以是为了便利该有效成分对皮肤的给药和/或有助于制备所希望组合物而选择的。这些局部用组合物可以用各种方式给药，例如作为经皮贴剂、点滴剂或软膏剂。式(I)化合物的加成盐因其优于相应碱型的增大水溶性，因而显然更适合于制备水基组合物。
为了方便给药及剂量均匀，特别有利的是配制单元剂型的本发明医药组合物。本文中所采用的“单元剂型”系指适合作为单元剂量的物理上分立单元，每一单元含有为在与所需要医药载体配合时产生所希望疗效而计算的预定量有效成分。此类单元剂型实例为片剂(包括划线或包衣片剂)、胶囊剂、丸剂、散剂药包、扁囊剂、注射溶液剂或悬浮液剂、茶匙剂、汤匙剂等及其分装的多重剂型。
为了经口给药，本发明的医药组合物可呈固体剂型，例如片剂(吞咽式或咀嚼式)、胶囊或明胶囊，是按惯常手段用医药上可接受的赋形剂与载体如粘结剂(例如预明胶化玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等)、填料(例如乳糖、微晶纤维素、磷酸钙等)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、硅石等)、崩解剂(例如马铃薯淀粉、淀粉乙醇酸钠等)、湿润剂(例如月桂基硫酸钠)等制备的。此类片剂也可以用业内众所周知的方法包衣。
经口给药用液态制剂可呈例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，也可以配制成临用前与水和/或另一种合适液态载体混合的干燥产物。此类液态制剂可按惯常手段、任选地用其他医药上可接受添加剂如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、或加氢食用油)、乳化剂(例如卵磷脂或金全欢胶)、非水载体(例如杏仁油、油性酯或乙醇)、增甜剂、香料、口味遮蔽剂和防腐剂(例如：对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)配制。
可用于本发明医药组合物的医药上可接受增甜剂较好包含至少一种增强甜剂如天冬甜素、丁磺氨钾、环己烷氨基磺酸钠、阿利甜(alitame)、二氢查耳酮增甜剂、莫涅宁(monellin)、卡哈苡苷、甘精糖(sucralose)(4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三脱氧半乳糖蔗糖)、或较好糖精、糖精钠或糖精钙，且任选地包含至少一种常用增甜剂如山梨糖醇、甘露糖醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽糖、葡萄糖、加氢葡萄糖糖浆、木糖醇、焦糖或蜂蜜。强增甜剂方便地以低浓度使用。例如使用糖精钠时，所述浓度范围是最终配方的约0.04％至0.1％(重量/体积)。常用增甜剂可有效地以较高浓度使用，范围在约10％至约35％，较好在约10％至15％(重量/体积)。
能遮蔽低剂量配方中苦味成分的医药上可接受香料较好是水果香料，如樱桃、覆盆子、黑醋栗或草莓香料。两种香料的组合可产生很好的效果。在高剂量配方中，可能需要较强的医药上可接受香料，如焦糖巧克力、凉薄荷、想象型香料等。每种香料在最终组合物中的含量浓度在约0.05％至1％(重量/体积)的范围内。使用所述强烈香料的组合是有利的。较好使用在该配方环境下不会使口味和/或色泽发生任何改变或丧失的香料。
本发明的多芳基羧酰胺化合物可配制得供经由注射、方便地经静脉内、经肌内、或经皮下注射、例如团式注射或静脉内连续输注的非经肠给药。注射用配方可呈单元剂型，例如在包括防腐剂的安瓿或多剂量容器内。它们可以呈在油基或水基载体中的悬浮液、溶液或乳状液形式，且可含有配方剂如等张化剂、悬浮剂、安定剂和/或分散剂。替而代之，有效成分可呈临用前与合适载体例如无菌的无热原水混合的粉末形式。
本发明的多芳基羧酰胺化合物也可配制成直肠用组合物如栓剂或保留灌肠剂，例如含惯常栓剂基剂如可可脂和/或其他甘油酯者。
本发明的多芳基羧酰胺化合物可并用其他医药剂，具体地说本发明医药组合物可进一步包含至少一种额外的降脂质剂，从而导致所谓的组合降脂质疗法。所述额外降脂质剂可以是例如惯常用于高脂血症处理的已知药物，例如胆酸螯合树脂、纤维酸衍生物或烟酸，如“本发明背景”一节中说明过的。适用的额外降脂质剂也包括其他胆固醇生物合成抑制剂及胆固醇吸收抑制剂，尤其HMG-CoA还原酶抑制剂及HMG-CoA合成酶抑制剂，HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂、CETP抑制剂、ACAT抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂等。
任何HMG-CoA还原酶抑制剂均可用作为本发明组合疗法形态中第二种化合物。本文中采用的“HMG-CoA还原酶抑制剂”这一术语，除非另有说明，否则系指能抑制HMG-CoA还原酶这种酶催化的羟甲基戊二酰基辅酶A向甲羟戊酸的生物转化的化合物。此类抑制作用可以容易地由业内人士按照标准试验法即Methods of Enzymology(1981)71：455-509确定。化合物实例详见例如美国专利No.4,231,938(包括洛伐他汀)、美国专利No.4,444,784(包括辛伐他汀)、美国专利No.4,739,073(包括氟代他汀)、美国专利No.4,346,227(包括普伐他汀)、EP-A-491,226(包括利伐他汀(rivastatin))及美国专利No.4,647,576(包括阿托伐他汀(atorvastatin))。
任何HMG-CoA合成酶抑制剂均可用作为本发明组合疗法形态中第二种化合物。本文中采用的“HMG-CoA合成酶抑制剂”这一术语，除非另有说明，否则系指能抑制HMG-CoA合成酶这种酶催化的从乙酰基辅酶A与乙酰乙酰基辅酶A生成羟甲基戊二酰基辅酶A的生物合成的化合物。此类抑制作用可以容易地由业内人士按照标准试验法即Methods of Enzymology(1985)110：19-26确定。化合物实例详见例如美国专利No.5,120,729(有关β-内酰胺衍生物)、美国专利No.5,064,856(有关螺环内酯衍生物)、及美国专利No.4,847,271(有关氧杂环丁烷化合物)。
任何HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂均可用作为本发明组合疗法形态中第二种化合物。这些药剂可以是能阻断DNA转录的HMG-CoA还原酶转录抑制剂或能防止HMG-CoA的m RNA编码转译成蛋白质的转译抑制剂。此类抑制剂要么可直接影响转录或转译，要么可在胆固醇生物合成系列反应中由一种或多种酶生物转化成具有上述属性的化合物，要么可造成具有上述活性的代谢物的累积。这样的调节作用可以容易地由业内人士按照标准试验法即Methods ofEnzymology(1985)110：9-19确定。化合物实例详见例如美国专利No.5,041,432及E.I Mercer，Prog.Lip.Res.(1993)32：357-416。
任何CETP抑制剂均可用作为本发明组合疗法形态中第二种化合物。本文中采用的“CETP抑制剂”这一术语，除非另有说明，否则系指能抑制胆固醇酯转移蛋白(CETP)传递的各种不同胆固醇与甘油三酯从HDL向LDL与VLDL输送的化合物。化合物实例详见例如美国专利No.5,512,548，J.Antibiot.(1996)49(8)：815-816和Bioorg，Med.Chem.Lett(1996)6：1951-1954。
任何ACAT抑制剂均可用作为本发明组合疗法形态中第二种化合物。本文中采用的“ACAT抑制剂”这一术语，除非另有说明，否则系指能抑制酰基CoA：胆固醇酰基转移酶这种酶引起的膳食中胆固醇的细胞内酯化的化合物。这样的抑制作用可以容易地由业内人士按照标准试验法即Heider等人，Journal of Lipid Research(1983)24：1127的方法确定。化合物实例详见例如美国专利No.5,510,379，WO96/26948及WO96/10559。
任何角鲨烯合成酶抑制剂均可用作为本发明组合疗法形态中第二种化合物。本文中采用的“角鲨烯合成酶抑制剂”这一术语，除非另有说明，否则系指能抑制角鲨烯合成酶这种酶催化二个焦磷酸法呢酯分子缩合生成角鲨烯的化合物。这样的抑制作用可以容易地由业内人士按照标准试验法即Methods of Enzymology(1985)110：359-373确定。化合物实例详见例如EP-A-567,026、EP-A-645,378和EP-A-645,377。
有高脂血症治疗技能的人士将容易地从下文提供的试验结果决定本发明的多芳基羧酰胺化合物的医疗有效量。一般来说。预期治疗有效剂量在约0.001毫克/公斤至约5毫克/公斤待治疗患者体重，更佳约0.01毫克/公斤至约0.5毫克/公斤待治疗患者体重。可能适当的是，在一天内，将治疗有效剂量分成二个或多个小剂量以适当间隔给药。所述小剂量可配制成单元剂型，例如每单元剂型各含约0.1毫克至约350毫克，更具体地说，约1至约200毫克有效成分。
确切的给药剂量与频率取决于所采用的特定式(I)多芳基羧酰胺化合物，所治疗的特定病症、所治疗病症的严重性、该特定患者的年龄、体重及一般身体状况及患者可能使用的其他医药(包括上述额外的降脂质剂)等，如业内人士众所周知的。此外，因所治疗患者的反应和/或因开具本发明多芳基羧酰胺化合物处方的医师的评估而异，所述每日有效量可以降低或提高。因此上述每日有效量范围仅供指导。
实验部分
下文说明的方法采用下列缩略语：“ACN”代表乙腈；“THF”代表四氢呋喃；“DCM”代表二氯甲烷；“DIPE”代表二异丙醚；“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺；“NMP”指N-甲基-2-吡咯烷酮；“TFA”指三氟乙酸；“TIS”指三异丙基甲硅烷；“DIPEA”指二异丙基乙胺；“TMSOTf”指三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯；及“MIK”指甲基异丁基酮。ExtrelutTM为德国达姆施塔特Merck Kga A公司的产品，系一种含硅藻土的短柱。A.中间化合物的制备实例A.1
边搅拌边滴加苯乙酸α-溴-甲酯(0.026摩尔)至1-(4-硝基苯基)哌嗪(0.028摩尔)与Na2CO3(0.024摩尔)在DMF(150毫升)中的混合物中。混合物在室温下搅拌66小时，倾入冰水(500毫升)中并搅拌30分钟。将沉淀物滤出，并溶于DCM中。有机溶液干燥、过滤及蒸发溶剂。此级分经玻璃滤器上的硅胶精制(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH＝99/1)。收集纯级分，蒸发溶剂。此级分的一部分在乙醇中搅拌。沉淀物滤出并干燥，产生0.04克(±)-4-(4-硝基苯基)-α-苯基-1-哌嗪乙酸甲酯(中间体1，熔点92℃)。实例A.2
中间体(1)(0.026摩尔)与KOH(0.13摩尔)在乙醇(150毫升)中的混合物在室温下搅拌18小时，在50℃加热2.5小时，冷却至室温。将沉淀物滤出，于2-丙醇中搅拌，过滤，以2-丙醇洗涤3次并干燥。此级分于2-丙醇中搅拌和回流。添加HCl/2-丙醇6N(19.94毫升)。混合物搅拌并回流，趁温热过滤，于水(350毫升)中搅拌。将沉淀物滤出并干燥，产生5.94克(±)-4-(4-硝基苯基)-α-苯基-1-哌嗪乙酸单水合物(中间体2)。实例A.3
中间体(1)(0.0136摩尔)与1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(0.02摩尔)在DCM(125毫升)中的混合物搅拌2小时，产生混合物(1)。搅拌2，2，2-三氟乙胺(0.014摩尔)在DCM(25毫升)中的混合物。添加三乙胺(1.5克)，混合物搅拌5分钟，产生混合物(2)。合并混合物(1)与(2)。所得到的混合物搅拌过夜，以水洗涤。将有机层分离、干燥、过滤、及蒸发溶剂。残渣经硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH＝98/2)。收集纯级分，蒸发溶剂。此级分经硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：DCM/己烷/乙酸乙酯＝50/20/30)。收集纯级分，蒸发溶剂，产生2.3克(±)-4-(4-硝基苯基)-α-苯基-N-(2，2，2-三氟乙基)-1-哌嗪乙酰基(中间体3)。实例A.4
中间体(3)(0.0054摩尔)在甲醇(150毫升)中的混合物以10％Pd/C(1克)作为催化剂，于4％噻吩溶液(1毫升)的存在下加氢。吸收氢气(2当量)后，将催化剂滤出，滤液蒸发。残渣用DIPE研制。将沉淀物滤出、干燥，产生1.5克(±)-4-(4-氨基苯基)-α-苯基-N-(2，2，2-三氟乙基)-1-哌嗪乙酰基(中间体4，熔点136℃)。实例A.5
4′-(三氟甲基)-〔1，1′-联苯基〕-2-羰基氯(0.185摩尔)在DCM(1500毫升)与三乙胺(50毫升)中的混合物于冰浴上搅拌5分钟。滴加4-〔4-(苯甲基)-1-哌嗪基〕-苯胺(0.37摩尔)的DCM(500毫升)溶液。混合物搅拌3小时。将有机层分离，以水洗涤，干燥，过滤及蒸发溶剂。残渣用DIPE研制，将沉淀物滤出、干燥，产生99.8克N-〔4-〔4-(苯甲基)-1-哌嗪基〕苯基〕-4′-(三氟甲基)-〔1，1′-联苯基〕-2-羧酰胺(中间体5，熔点180℃)。实例A.6
中间体(5)(0.19摩尔)在甲醇(600毫升)与THF(600毫升)中的混合物以Pd/C10％(3克)作为催化剂加氢过夜。吸收氢气(1当量)后，滤出催化剂，蒸发滤液。残渣用DIPE研制。将沉淀物滤出，干燥及溶于水中。混合物以Na2CO3碱化后，以DCM萃取。将有机层分离、干燥、过滤及蒸发溶剂。残渣用DIPE研制。将沉淀物滤出、并干燥，产生40克N-〔4-(1-哌嗪基)苯基〕-4′-(三氟甲基)-〔1，1′-联苯基〕-2-羧酰胺(中间体6)。实例A.7
搅拌4′-(三氟甲基)-〔1，1′-联苯基〕-2-羧酸(0.09摩尔)在DCM(500毫升)与DMF(5毫升)中的混合物。滴加乙二酰二氯(0.09摩尔)。混合物搅拌1小时，产生混合物(1)。在冰浴上搅拌4-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕-苯胺(0.046摩尔)在DCM(500毫升)与三乙胺(20毫升)中的混合物。滴加混合物(1)。混合物搅拌、回流过夜，然后冷却，以水洗涤。将有机层分离，干燥、过滤、蒸发溶剂。残渣用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH＝98/2)。收集纯级分，蒸发溶剂。残渣用DIPE研制。将沉淀物滤出、干燥，产生5.6克N-〔4-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕苯基〕-4′-(三氟甲基)-〔1，1′-联苯基〕-2-羧酰胺(中间体7，熔点134℃)。实例A.8
中间体(7)(0.025摩尔)在甲醇(250毫升)中的混合物以Pd/C10％(2克)作为催化剂在50℃加氢过夜。吸收氢气(1当量)后，将催化剂滤出、蒸发滤液。残渣用DIPE研制。将沉淀物滤出、干燥。此级分的一部分(0.2克)用RP-18高效液相色谱法纯化(洗脱剂：(NH4OAc0.5％/CH3CN＝90/10)/CH3OH/CH3CN＝75/25/0，0/50/50，0/0/100及75/25/0；柱：Hyperprep RP 1008μm)。收集纯级分、蒸发溶剂，产生0.119克N-〔4-(4-哌啶基)苯基〕-4′-(三氟甲基)-〔1，1′-联苯基〕-2-羧酰胺乙酸盐(1∶2)  (中间体8，熔点150℃)。实例A.9
搅拌4-〔4-(苯甲基)-1-哌嗪基〕-苯胺(0.12摩尔)在THF(300毫升)与三乙胺(50毫升)中的混合物。滴加〔1，1′-联苯基〕-2-羰基氯(0.12摩尔)。混合物搅拌过夜。蒸发溶剂。残渣溶于DCM中。将有机层分离、洗涤、干燥、过滤及蒸发溶剂。残渣用DIPE/2-丙醇研制。将沉淀物滤出、干燥。此级分的一部分(1克)用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH＝99/1)。收集纯级分，蒸发溶剂。残渣用DIPE研制。将沉淀物滤出并干燥，产生0.84克N-〔4-〔4-(苯甲基)-1-哌嗪基〕-苯基〕-〔1，1′-联苯基〕-2-羧酰胺(中间体9，熔点162℃)。实例A.10
中间体(9)(0.1摩尔)在甲醇(500毫升)中的混合物以Pd/C10％(10克)作为催化剂加氢2小时。吸收氢气(1当量)后，滤出催化剂，蒸发滤液。残渣用2-丙醇研制。将沉淀物滤出、干燥，产生29克N-〔4-(1-哌嗪基)苯基〕-〔1，1′-联苯基〕-2-羧酰胺(中间体10，熔点176℃)。实例A.11
a)4-(4-溴苯基)-1-(苯甲基)-4-哌啶醇(0.23摩尔)与Cu2O(2克)在氨水(500毫升)中的混合物在180℃搅拌12小时。混合物冷却，以DCM萃取，以水洗涤。有机层干燥、过滤及蒸发，产生60克4-〔1，2，3，6-四氢-1-(苯甲基)-4-吡啶基〕苯胺。
b)滴加〔1，1′-联苯基〕-2-羰基氯(0.05摩尔)至4-〔1，2，3，6-四氢-1-(苯甲基)-4-吡啶基〕苯胺(0.045摩尔)在THF(300毫升)与三乙胺(25毫升)中的搅拌混合物中。混合物搅拌过夜。蒸发溶剂。残渣溶于DCM中。将有机层分离、洗涤、干燥、过滤、及蒸发溶剂。残渣用DIPE研制。将沉淀物滤出并干燥，产生18.5克N-〔4-〔1，2，3，6-四氢-1-(苯甲基)-4-吡啶基〕-苯基〕-〔1，1′-联苯基〕-2-羧酰胺(中间体11，熔点142℃)。实例A.12
α-苯基-4-哌啶乙腈盐酸盐(0.05摩尔)、1-氟-4-硝基苯(0.06摩尔)与碳酸钾(0.15摩尔)在DMF(200毫升)中的混合物于50℃搅拌4小时。加水与DIPE。将混合物冷却。将沉淀物滤出、以水及DIPE洗涤、干燥，产生11.6克(±)-1-(4-硝基苯基)-α-苯基-4-哌啶-乙腈(中间体12，熔点118℃)。实例A.13
中间体(12)(0.036摩尔)在48％溴化氢水溶液(100毫升)中的混合物搅拌及回流3小时，冷却，倒至水中，以DCM萃取2次。分离有机层，以水洗涤，干燥，过滤，蒸发溶剂。残渣用2-丙醇研制。滤出沉淀物、干燥，产生9.5克(±)-1-(4-硝基苯基)-α-苯基-4-哌啶乙酸(中间体13，熔点216℃)。实例A.14
添加亚硫酰氯(0.01摩尔)至中间体(13)(0.0029摩尔)在DCM(10毫升)中的混合物中。混合物搅拌1分钟后静置过夜。蒸发溶剂。残渣溶于DCM(10毫升)中。添加甲醇(10毫升)。混合物静置4小时后，倒至NaHCO3溶液中，以DCM萃取。分离有机层，干燥，过滤及蒸发溶剂。残渣用己烷/DIPE研制。滤出沉淀物，干燥，产生0.9克(±)-1-(4-硝基苯基)-α-苯基-4-哌啶乙酸甲酯(中间体14，熔点124℃)。实例A15
中间体(14)(0.0022摩尔)在甲醇(100毫升)中的混合物于50℃使用Pd/C10％(0.1克)作为催化剂在4％噻吩溶液(0.1毫升)的存在下加氢。吸收氢气(3当量)后，滤出催化剂、滤液蒸发。残渣用己烷研制。滤出沉淀物、干燥，产生0.7克(±)-1-(4-氨基苯基)-α-苯基-4-哌啶乙酸甲酯(中间体15，熔点125℃)。实例A.16至A.18
为了便利这些实例的理解，以下出示从商品树脂出发的一种中间体树脂的制备方案(方案1)：方案1：
Rc为邻碘苯基，且Za为羟基或氯。实例A.16
添加乙胺(0.0056摩尔；2.8毫升2M THF溶液，因此方案1中Ra＝a)至Novabiochem 01-64-0261商品树脂(1克)在DCM(15毫升)中的混合物中。添加异丙醇钛(IV)(1.65毫升)，混合物于室温下振荡1小时。添加三乙酰氧基硼氢化物(1.187克)，反应混合物于室温下振荡48小时。混合物过滤，过滤残渣以DCM洗涤3次，以DCM与甲醇的1∶1混合物洗涤3次，先以甲醇后以DCM洗涤3次，以10毫升DCM与2毫升DIPEA的混合物洗涤一次，再先以DCM后以甲醇洗涤3次，然后干燥，定量得到方案1中确认为I-a的含乙胺基末端的树脂，后者无需进一步纯化就用于下一个反应步骤。实例A.17
添加中间体(13)(0.0056摩尔)至实例A.16的树脂(0.00112摩尔)中。添加(T-4)-六氟磷酸盐(1-)(1-羟基-1H-苯并三唑根合-O)三-1-吡咯烷基-磷(1+)络合物(下文称为“PyBOP”)(2.9克)在DCM(15毫升)与DMF(5毫升)中的溶液。添加三乙胺(0.0112摩尔)，反应混合物于室温下振荡24小时，过滤，过滤残渣以DMF(5×20毫升)洗涤后，以DCM与甲醇的1∶1混合物(20毫升)洗涤5次，以DCM与乙酸的(95∶5)混合物(20毫升)洗涤5次，以DMF(20毫升)洗涤5次，以NMP(20毫升)洗涤3次，定量得到方案1中确认为II-a的含硝基末端的树脂。实例A.18
实例A.17的树脂(0.00112摩尔)与SnCl2·2H2O(0.0224摩尔)在NMP(20毫升)中的混合物于55℃振荡6天后冷却、过滤，过滤残渣以DMF洗涤(3次)，以10毫升DMF与2毫升DIPEA的混合物洗涤，再先以DCM后以甲醇洗涤3次，然后干燥，定量得到在方案1中确认为III-a的含氨基末端的树脂。实例A.19
添加三异丙胺(0.011摩尔)至实例A.18的树脂(0.00112摩尔)在DCM(10毫升)中的混合物中。添加N，N-二甲基-4-吡啶胺(0.0003摩尔)在DCM(3毫升)中的混合物。添加邻碘苯甲酰氯(0.00336摩尔)在DCM(5毫升)中的溶液，反应混合物于室温下振荡过夜。过滤混合物，残渣以DCM洗涤3次，以DCM(10毫升)与DIPEA(2毫升)的混合物洗涤1次，先以DCM后以甲醇洗涤3次后干燥。所得产物用苄胺(1毫升)在DCM(10毫升)中处理，于室温下振荡60小时，混合物过滤，以DCM洗涤3次，以DCM/甲醇(50/50)洗涤1次，先以DCM后以甲醇洗涤3次，然后干燥，产生0.00515克(46％)在方案1中确认为IV-a的树脂。实例A.20
重复实例A.16的程序，但用正丙胺代替乙胺，从而定量得到的在方案1中确认为I-b含正丙胺末端的树脂。实例A.21
重复实例A.17的第一个实验程序，但用实例A.20的树脂代替实例A.16的树脂，从而定量得到在方案1中确认为II-b的树脂。实例A.22
重复实例A.18的程序，但用实例A.21的树脂代替实例A.17的树脂，从而定量得到在方案1中确认为III-b的树脂。实例A.23
重复实例A.19的程序，但用实例A.22的树脂代替实例A.18的树脂，从而定量得到在方案1中确认为IV-b的树脂。实例A.24
重复实例A.16的程序，但用异丙胺代替乙胺，从而定量得到的在方案1中确认为I-c含异丙胺末端的树脂。实例A.25
重复实例A.17的第一个实验程序，但用实例A.24的树脂代替实例A.16的树脂，从而定量得到在方案1中确认为II-c的树脂。实例A.26
重复实例A.18的程序，但用实例A.25的树脂代替实例A.17的树脂，从而定量得到在方案1中确认为III-c的树脂。实例A.27
重复实例A.19的程序，但用实例A.26的树脂代替实例A.18的树脂，从而定量得到在方案1中确认为IV-c的树脂。实例A.28
重复实例A.16的程序，但用苯胺代替乙胺，从而定量得到在方案1中确认为I-d的含苯胺末端的树脂。实例A.29
重复实例A.17的第一个实验程序，但用实例A.28的树脂代替实例A.16的树脂，从而定量得到在方案1中确认为II-d的树脂。实例A.30
重复实例A.18的程序，但用实例A.29的树脂代替实例A.17的树脂，从而定量得到在方案1中确认为III-d的树脂。实例A.31
重复实例A.19的程序，但用实例A.30的树脂代替实例A.18的树脂，从而得到在方案1中确认为IV-d的树脂。实例A.32
重复实例A.16的程序，但用苄胺代替乙胺，从而定量得到在方案1中确认为I-e的含苄胺末端的树脂，实例A.33
重复实例A.17的第一个实验程序，但用实例A.32的树脂代替实例A.16的树脂，从而定量得到在方案1中确认为II-e的树脂。实例A.34
重复实例A.18的程序，但用实例A.33的树脂代替实例A.17的树脂，从而定量得到在方案1中确认为III-e的树脂。实例A.35
重复实例A.19的程序，但用实例A.34的树脂代替实例A.18的树脂，从而得到在方案1中确认为IV-e的树脂。实例A.36至A.38
为了便利这些实例的理解，以下出示从商品树脂出发的另一种中间体树脂制备方案(方案2)：方案2： 实例A.36
商品Novabiochem 01-64-0261树脂(25.1克，0.028摩尔)、4-溴苯胺(24克，0.140摩尔)与异丙醇钛(41毫升，0.140摩尔)在DCM(400毫升)中的混合物于室温下温和搅拌1小时。添加三乙酰氧基硼氢化钠(30克，0.140摩尔)，反应混合物于室温下搅拌过夜。添加甲醇(50毫升)，混合物搅拌1小时后过滤，以DCM洗涤一次，以甲醇洗涤一次，然后以DCM(200毫升)+DIPEA(20毫升)洗涤一次，先以DCM后以甲醇洗涤3次后干燥，产生29.28克在方案2中确认为V的树脂，无需进一步纯化就用于下一个反应步骤。实例A.37
4-苯基苯甲酸(8.3克，0.042摩尔)溶于DCM(100毫升)中。添加亚硫酰氯(10克，0.084摩尔)。添加DMF(10滴)，混合物搅拌回流1小时。蒸发溶剂。添加DCM(50毫升3次)。蒸发溶剂。残渣溶于DCM(50毫升)中。此溶液添加至实例A.36的树脂(14.64克，0.0133摩尔)、DIPEA(24ml，0.140摩尔)与4-二甲胺基吡啶(下文称为DMAP)(0.5克)在DCM(150毫升)中的混合物中。反应混合物于室温下振荡过夜，过滤，过滤残渣以100毫升DMF+20毫升DIPEA洗涤后，以甲醇、水、DCM、甲醇、DCM及甲醇洗涤，干燥，产生15.73克在方案2中确认为VI-a的树脂。实例A.38
4′-(三氟甲基)-2-联苯基羧酸(14.64克，0.042摩尔)溶于DCM(100毫升)中。添加DMF(1毫升)。添加亚硫酰氯(10克，0.084摩尔)，混合物搅拌并回流1小时。蒸发溶剂。添加DCM(2次50毫升)，然后蒸发溶剂。残渣溶于DCM(50毫升)中。此溶液添加至实例A.36的树脂(14.64克，0.0133摩尔)、DIPEA(24毫升，0.140摩尔)与DMAP(0.5克)在DCM(150毫升)中的混合物中。反应混合物于室温下振荡4小时后，过滤，过滤残渣以100毫升DMF+20毫升DIPEA洗涤后，先以DCM后以甲醇洗涤3次，最后干燥。此反应产物再与初始量一半的4′-(三氟甲基)-2-联苯羧酸、亚硫酰氯、DIPEA及DMAP反应一次。反应混合物于室温下振荡过夜后，过滤，过滤残渣与DMF+20毫升DIPEA振荡，然后与甲醇、水、甲醇、DCM、甲醇、DCM及甲醇振荡，然后干燥，产生17.48克在方案2中确认为IV-b的树脂。实例A.39
a)搅拌4′-(三氟甲基)-〔1，1′-联苯基〕-2-羧酸(0.09摩尔)在DCM(500毫升)与DMF(5毫升)中的混合物。滴加乙二酰二氯(0.09摩尔)。混合物搅拌1小时，产生混合物1。4-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕苯胺盐酸盐(1∶1)(0.046摩尔)在DCM(500毫升)与三乙胺(20毫升)中的混合物于冰浴上搅拌。滴加混合物1。混合物搅拌、回流过夜，然后冷却，以水洗涤。分离有机层、干燥、过滤及蒸发溶剂。残渣用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH＝98/2)。收集纯级分，蒸发溶剂。残渣用DIPEA研制。滤出沉淀物，干燥，产生5.6克N-〔4-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕苯基〕-4′-(三氟甲基)-〔1，1′-联苯基〕-2-羧酰胺(中间体16，熔点134℃)。
b)中间体(16)(0.025摩尔)在甲醇(250毫升)中的混合物于50℃使用Pd/C10％(2克)作为催化剂加氢过夜。吸收氢气(1当量)后，滤出催化剂，滤液蒸发。残渣用DIPEA研制。滤出沉淀物，干燥，产生7.7克N-〔4-(4-哌啶基)苯基〕-4′-(三氟甲基)-〔1，1′-联苯基〕-2-羧酰胺(中间体17)。实例A.40
a)〔1，1′-联苯基〕-2-羧酸(0.25摩尔)溶于DCM(500毫升)与DMF(0.5毫升)中。滴加亚硫酰氯(0.51摩尔)。混合物在氮气流下搅拌回流1小时。蒸发溶剂。添加DCM(500毫升)2次。蒸发溶剂2次。残渣溶于DCM(200毫升)中，于0℃下滴加至4-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕苯胺(0.25摩尔)与N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.75摩尔)在DCM(800毫升)中的混合物中。混合物回升至室温，于室温下及氮气流下搅拌过夜。混合物以水(800毫升)洗涤3次。分离有机层，干燥，过滤及蒸发溶剂，产生125克N-〔4-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕苯基〕-〔1，1′-联苯基〕-2-羧酰胺(中间体18)。
b)中间体(18)(0.145摩尔)在甲醇(500毫升)中的混合物于50℃使用Pd/C(10％，3克)作为催化剂加氢48小时。吸收氢气(1当量)后，滤出催化剂，滤液蒸发。残渣用DIPE研制。滤出沉淀物，干燥，产生49克N-〔4-(4-哌啶基)苯基〕-〔1，1 ′-联苯基〕-2-羧酰胺(中间体19)。实例A.41
a)滴加4′-(三氟甲基)-〔1，1′-联苯基〕-2-羰基氯(0.12摩尔)至4-〔1，2，3，6-四氢-1-(苯甲基)-4-吡啶基〕苯胺(0.095摩尔)在DCM(300毫升)与三乙胺(50毫升)中的搅拌混合物中。混合物搅拌过夜，倒入水中，然后搅拌30分钟。分离有机层，洗涤，干燥，过滤，及蒸发溶剂。残渣用DIPE研制。滤出沉淀物并干燥，产生43克N-〔4-〔1，2，3，6-四氢-1-(苯甲基)-4-吡啶基〕苯基〕-4′-(三氟甲基)-〔1，1′-联苯基〕-2-羧酰胺(中间体20)。
b)滴加氯甲酸1-氯乙酯(0.078摩尔)至中间体(20)(0.039摩尔)在1，2-二氯乙烷(500毫升)中的搅拌混合物中。混合物搅拌30分钟后，搅拌回流过夜。蒸发溶剂。添加甲醇(500毫升)。混合物搅拌回流过夜。蒸发溶剂。残渣用DIPE研制。滤出沉淀物并干燥，产生20.8克N-〔4-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)苯基〕-4′-(三氟甲基)-〔1，1′-联苯基〕-2-羧酰胺(中间体21)。实例A.42
中间体(11)(0.04摩尔)在1，2-二氯乙烷(200毫升)中的混合物于冰浴上搅拌。于5℃以下温度滴加氯甲酸1-氯乙酯(15毫升)。混合物搅拌1小时，然后搅拌回流过夜。蒸发溶剂。添加甲醇(200毫升)。混合物搅拌回流2小时。蒸发溶剂。残渣用DIPE研制。滤出沉淀物，干燥，产生16.7克N-〔4-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)苯基〕-〔1，1′-联苯基〕-2-羧酰胺(中间体22)。实例A.43
a)中间体(6)(0.0047摩尔)二聚碳酸二叔丁酯(0.0052摩尔)在DCM(50毫升)中的混合物于室温下搅拌2小时。添加DMF(5毫升)。混合物于室温下搅拌3小时。蒸发溶剂。残渣用DIPE研制。滤出沉淀物，于54℃真空干燥，产生2.47克4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯(中间体23，熔点204℃)。
b)以己烷处理含60％NaH的矿物油(0.0056摩尔)；于氮气流下搅拌并倾析。向残渣中添加无水DMF(25毫升)。悬浮液于室温及氮气流下搅拌。滴加中间体(23)(0.00375摩尔)在无水DMF(25毫升)中的溶液。混合物于室温及氮气流下搅拌2.5小时。滴加甲磺酸甲酯(0.0045摩尔)在无水DMF(50毫升)中的溶液。混合物于室温下搅拌18小时。加水(150毫升)。混合物以DCM萃取2次。分离有机层，干燥，过滤及蒸发溶剂。残渣在60毫升己烷/DIPE(3∶1)中搅拌。混合物搅拌并回流直至得到清澈溶液，然后回升至室温。滤出沉淀物，干燥，产生1.6克4-[4-[甲基[[4′-(三氟甲基)[1，1 ′-联苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯(中间体24)。
c)添加三氟乙酸盐(20毫升)与DCM(200毫升)的溶液至中间体(24)(0.0024摩尔)中，于室温下搅拌1小时30分钟。蒸发溶剂。添加DCM，再次蒸发溶剂，产生1.7克N-甲基-N-〔4-(1-哌嗪基)-苯基〕-4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-羧酰胺(中间体25)。实例A.44
式中X2和X3代表N且Z1和Z2代表-CH2CH2-的中间体树脂，可依方案3中所示从商品树脂出发制备：方案3：
a)商品Nvoabiochem 01-64-0261树脂(0.180克，0.002摩尔)、4-(1-叔丁氧羰基哌嗪-4-基)苯胺((0.001摩尔)，溶于DCM(2毫升)中)与异丙醇钛(IV)(0.001摩尔)在DCM(3毫升)中的混合物于室温下振荡2小时。分批添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.001摩尔)，反应混合物于室温下振荡20小时。混合物过滤，过滤残渣以DCM(3X)、甲醇(3X)及DCM(3X)洗涤，然后干燥，产生树脂(VII-a)。
Figure A0181479700551
b)2-溴-4-甲基苯甲酸(0.001摩尔)与亚硫酰氯(0.013摩尔)一起在DCM(5毫升)中搅拌回流1小时。混合物用氮气流吹干。再次添加含亚硫酰氯(0.013摩尔)的DCM(5毫升)。反应混合物搅拌回流1小时。混合物用氮气流吹干，添加DCM(3毫升)3次，再次蒸发。残渣溶于DCM(3毫升)中。此溶液添加至树脂(VII-a)(0.0002摩尔)的DCM(1毫升)溶液中。添加含DMAP(0.0002摩尔)的DCM(1毫升)。添加DIPEA(0.002摩尔)，反应混合物于室温下振荡20小时。反应混合物过滤，过滤残渣以DCM(3X)、甲醇(3X)然后以DCM(3X)洗涤，干燥，产生树脂(VIII-a)。
Figure A0181479700552
c)添加4-(三氟甲基)苯硼酸(0.0016摩尔)的二噁烷(3毫升)溶液至预先用二噁烷(5毫升)洗涤的树脂(VIII-a)(0.0002摩尔)中。然后添加KOH(0.0032摩尔2M溶液)，反应混合物于室温及氮气氛围下振荡30分钟。添加含PdCl2(PPh3)2(0.00004摩尔)的NMP(0.5毫升)，反应混合物于90℃下振荡2小时。再次添加含PdCl2(PPh3)2(0.00004摩尔)的NMP(0.5毫升)，反应混合物于90℃下振荡2小时。混合物冷却，过滤，过滤残渣以DMF(3X)、水(3X)、DMF(3X)、甲醇(3X)、DCM(3X)、甲醇(3X)和DCM(3X)洗涤，然后干燥，产生残渣。所述残渣在TMSTf(1M)与2，6-二甲基吡啶(1.5M)的DCM(4毫升)溶液中，于室温下搅拌2小时，过滤，以DCM(3X)及甲醇(3X)洗涤，干燥，产生树脂(IX-a)。
Figure A0181479700561
实例A.45
a)添加4-(叔丁氧羰胺基)哌啶(15当量)在NMP(2毫升)中的悬浮液至含树脂(VI-b)的NMP(1毫升)中。分批添加〔1，1′-联萘〕-2，2′-二基二〔二苯膦〕(BINAP)(0.00011摩尔)。分批添加叔丁醇钠(15当量)。反应混合物于氮气流下振荡1小时。添加含Pd2(dba)3(0.000022摩尔)的NMP(1毫升)，反应混合物于105℃下振荡18小时。混合物冷却，过滤，过滤残渣洗涤3次(先以DMF，后用水)，然后用甲醇洗涤3次后，再用DCM洗涤，产生树脂(X)。
b)树脂(X)(0.00011摩尔)于NMP(2毫升)中振荡。添加含溴苯(0.00165摩尔)的NMP(1毫升)。分批添加BINAP(0.068克)。分批添加叔丁醇钠(0.190克)。混合物于氮气下振荡1小时。添加含Pd2(dba)3(0.020克)的NMP(1毫升)，反应混合物于105℃下振荡18小时后，冷却，过滤，过滤残渣洗涤3次(先以DMF，后用水)，再用甲醇洗涤3次后，用DCM洗涤，产生树脂(XI)。
Figure A0181479700572
实例A.45
树脂(XI)(0.0002摩尔)以DCM(4毫升)洗涤后，过滤，溶于DCM(5毫升)中。添加氯甲酸三氯甲酯(0.001摩尔)，反应混合物于室温下振荡4小时。混合物过滤，用DCM洗涤3次后，干燥，产生树脂(XII)。 实例A.46
a)于室温下添加1-乙基-3-(3′-二甲胺基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)(0.096摩尔)至4-(4-氨基苯基)-1-哌嗪羧酸乙酯(0.08摩尔)、2-碘苯甲酸(0.096摩尔)与1-羟基苯并三唑(HOBT)(0.096摩尔)在DCM(500毫升)中的混合物中。混合物于室温下搅拌过夜，加水。混合物用DCM萃取。分离有机层，干燥，过滤，蒸发溶剂。残渣溶于DIPE中。滤出沉淀物，干燥，产生39克4-〔4-〔(2-碘苯甲酰基)氨基〕苯基〕-1-哌嗪羧酸乙酯(中间体27)。
b)中间体(27)(0.041摩尔)与氢氧化钾(0.41摩尔)在丙醇(200毫升)中的混合物搅拌及回流3小时，蒸发溶剂至干为止。加水。混合物以DCM萃取，蒸发溶剂，产生2-碘-N-〔4-(1-哌嗪基)苯基〕苯酰胺(中间体28)。
c)于室温下添加α-溴苯乙酸甲酯(0.0123摩尔)至中间体(28)(0.0123摩尔)与Na2CO3(0.0123摩尔)在DMF(50毫升)中的混合物中。混合物于室温下搅拌2小时。加水。混合物于室温下搅拌15分钟。过滤沉淀物，以乙醚洗涤，干燥，产生5.8克4-〔4-〔(2-碘苯甲酰基)氨基〕苯基〕-α-苯基-1-哌嗪乙酸甲酯(中间体29)。
d)中间体(29)(0.0036摩尔)、三丁基-2-呋喃基锡烷(0.029摩尔)、PdCl2(PPh3)2(0.0007摩尔)与Na2CO3(0.0576摩尔)在二噁烷(30毫升)中的混合物搅拌回流1小时。加水。混合物以乙酸乙酯萃取。分离有机层，干燥，过滤，蒸发溶剂。残渣用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯＝80/20)。收集纯级分，蒸发溶剂，产生4-[4-[[2-(2-呋喃基)苯甲酰基]氨基]苯基]-α-苯基-1-哌嗪乙酸甲酯(中间体30，熔点90℃)。
e)中间体(30)(0.0006摩尔)与氢氧化钾(0.006摩尔)在异丙醇(5毫升)中的混合物于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂。残渣溶于异丙醇/6N HCl中，转化成盐酸盐。滤出沉淀物，干燥，产生0.31克4-[4-[[2-(2-呋喃基)苯甲酰基]氨基]苯基]-α-苯基-1-哌嗪乙酸(中间体31)。
B.本发明多芳基羧酰胺化合物的制备实例B.1
搅拌4′-(三氟甲基)-〔1，1′-联苯基〕-2-羧酸(0.012摩尔)在DCM(100毫升)与DMF(8滴)中的混合物。添加乙二酰基二氯(0.012摩尔)。混合物搅拌2小时，产生混合物(I)。添加三乙胺(8毫升)至中间体(4)(0.005摩尔)在DCM(100毫升)中的混合物中。混合物于冰-盐浴上搅拌，产生混合物(II)。滴加混合物(I)至混合物(II)中，所得反应混合物搅拌回流2天。蒸发溶剂。残渣溶于DCM中。分离有机层，洗涤，干燥，过滤及蒸发溶剂。残渣用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：DCM/CH3OH＝99/1)。收集所希望级分，蒸发溶剂。残渣用DIPE研制。滤出沉淀物，干燥，产生2.99克N-[4-[4-[2-氧代-1-苯基-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-哌嗪基]苯基]-4′-(三氟甲基)-〔1，1′-联苯基〕-2-羧酰胺(熔点208℃)，在下表F-1中称为化合物No.1。实例B.2
添加含芴-4-羧酸(0.00032摩尔)的1毫升DCM/NMP1/1混合物至含PyBOP(0.00064摩尔)的DCM(1毫升)中。此混合物静置30分钟后，添加至实例A.34的树脂中。添加DCM(5毫升)，然后添加DIPEA(0.00085摩尔)。反应混合物于室温下振荡24小时，过滤，以DCM洗涤3次，用甲醇洗涤3次后，再用DCM洗涤。添加TFA/DCM/TIS(5/93/2)混合物(4毫升)，混合物于室温下振荡1小时。混合物过滤，过滤残渣用TFA/DCM/TIS(5/93/2)混合物(2毫升)及用DCM(2毫升)洗涤。滤液于温和氮气流下在50℃吹干，溶于DCM(5毫升)与DMF(1毫升)中，添加Novabiochem 01-64-0171树脂，同时于室温下搅拌混合物。1小时后，添加Argonaut P/N800277树脂(0.040克)。混合物于室温下搅拌4小时，过滤，滤液在氮气流下于50℃吹干，产生0.027克化合物，在下表F-1中称为No.2。
采用相同实验程序，但用适当反应性酸替代芴-4-羧酸类似地制备下表F-1中称为No.3至No.11的化合物。实例B.3
添加含芴-4-羧酸(0.00028摩尔)的1毫升DCM/NMP1/1混合物至含PyBOP(0.00028摩尔)的DCM(1毫升)中。此混合物静置30分钟后，添加至实例A.22的树脂中。添加DCM(5毫升)，然后添加三乙胺(0.00057摩尔)。反应混合物于室温下振荡20小时后，过滤，用DCM洗涤3次，先用甲醇后用DCM洗涤3次。添加4毫升TFA/DCM/TIS(5/93/2)混合物，混合物于室温下振荡1小时，混合物过滤，过滤残渣用TFA/DCM/TIS混合物(2毫升；5/93/2)及用DCM(1毫升)洗涤。滤液在温和氮气流下于50℃吹干。此级分用HyperprepRP-C18BDS高效液相色谱法纯化(100克，100，8微米；洗脱剂：〔(0.5％NH4OAc的H2O溶液)/CH3CN90/10〕/CH3OH/CH3CN(0分钟)75/25/0，(10分钟)0/50/50，(16分钟)0/0/100，(18.10-20.00分钟)75/25/0)。收集纯级分，蒸发有机溶剂。含水浓缩物用DCM/K2CO3水溶液萃取，然后用ExtrelutTM分离。有机相于50℃及氮气下吹干。残渣进一步于60℃下真空干燥，产生0.002克化合物，在下表F-1中称为No.12。
采用相同实验程序，但用适当反应性酸替代芴-4-羧酸，类似地制备下表F-1中称为No.13至No.20的化合物。实例B.4
添加含芴-4-羧酸(0.00015摩尔)的1毫升DCM/NMP1/1混合物至含PyBOP(0.0003摩尔)的DCM(1毫升)中。此混合物静置30分钟后，添加至实例A.26的树脂中。添加DCM(5毫升)，然后添加DIPEA(0.00057摩尔)。反应混合物于室温下振荡24小时后，过滤，用DCM洗涤3次，先以甲醇后以DCM洗涤3次。添加4毫升TFA/DCM/TIS(5/93/2)混合物，混合物于室温下振荡1小时，混合物过滤，过滤残渣用TFA/DCM/TIS混合物(2毫升；5/93/2)及用DCM(1毫升)洗涤。滤液在温和氮气流下于50℃吹干。此级分用HyperprepRP-C18BDS高效液相色谱法纯化(100克，100，8微米；洗脱剂：〔(0.5％NH4OAc的H2O溶液)/CH3CN90/10〕/CH3OH/CH3CN(0分钟)75/25/0，(10分钟)0/50/50，(16分钟)0/0/100，(18.10-20.00分钟)75/25/0)。收集纯级分，蒸发有机溶剂。含水浓缩物用DCM/K2CO3水溶液萃取，然后用ExtrelutTM分离。有机相于50℃在氮气下吹干。残渣进一步于60℃下真空干燥，产生0.002克化合物，在下表F-1中称为No.21。
采用相同实验程序，但用适当反应性酸替代芴-4-羧酸，类似地制备下表F-1中称为No.22至No.28的化合物。实例B.5
添加含芴-4-羧酸(0.00023摩尔)的1毫升DCM/NMP1/1混合物至含PyBOP(0.00046摩尔)的DCM(1毫升)中。此混合物静置30分钟后，添加至实例A.30的树脂中。添加DCM(5毫升)，然后添加DIPEA(0.00057摩尔)。反应混合物于室温下振荡24小时后，过滤，用DCM洗涤3次，先以甲醇后以DCM洗涤3次。添加4毫升TFA/DCM/TIS(75/23/2)混合物，混合物于室温下振荡1小时。混合物过滤，过滤残渣用TFA/DCM/TIS混合物(2毫升；75/23/2)及用DCM(2毫升)洗涤。滤液在温和氮气流下于50℃吹干。残渣溶于DCM(5毫升)中，再吹干一次。此级分用Hyperprep  RP-C18BDS高效液相色谱法纯化(100克，100，8微米；洗脱剂：〔(0.5％NH4OAc的H2O溶液)/CH3CN90/10〕/CH3OH/CH3CN(0分钟)75/25/0，(10分钟)0/50/50，(16分钟)0/0/100，(18.10-20.00分钟)75/25/0)。收集纯级分，蒸发有机溶剂。含水浓缩物用DCM/K2CO3水溶液萃取，然后用ExtrelutTM分离。有机相于50℃用氮气吹干。残渣进一步于60℃真空干燥，产生0.0046克化合物，在下表F-1中称为No.29。
采用相同实验程序，但用适当反应性酸替代芴-4-羧酸，类似地制备下表F-1中称为No.30至No.36的化合物。实例B.6
Novabiochem01-64-0261商品树脂(0.00011摩尔)、中间体(15)(0.00061摩尔)与钛酸异丙酯(0.18毫升)在DCM(5毫升)中的混合物于室温下振荡1小时。添加三乙酰氧基硼氢化物(0.128克)，反应混合物于室温下振荡16小时。添加甲醇(1毫升)，混合物振荡5分钟后，过滤，用DCM、甲醇洗涤3次，真空干燥，产生残渣(1)。
添加亚硫酰氯(0.0020摩尔)至含4′-(三氟甲基)-〔1，1′-联苯基〕-2-羧酸(0.00055摩尔)的DCM(2毫升)中，混合物搅拌回流30分钟后，蒸发溶剂。残渣溶于DCM(5毫升)中，溶液添加至上述制备的残渣(1)中。添加DIPEA(0.0011摩尔)后，添加N，N-二甲基-4-吡啶胺(0.00008摩尔)。反应混合物于室温下振荡21小时后，过滤，用DCM洗涤3次后，先用4％乙酸/DCM混合物后用DCM洗涤3次，最后再先用DCM后用甲醇洗涤3次，然后干燥，添加4毫升TFA/DCM/TIS(49/49/2)混合物。此混合物振荡1小时，过滤，用2毫升TFA/DCM/TIS(49/49/2)混合物和DCM(2毫升)洗涤。滤液于50℃用氮气吹干。添加DCM(5毫升)，然后于50℃用氮气流脱除，产生0.080克α-苯基-1-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]羰基]氨基]苯基]-4-哌啶乙酸甲酯三氟乙酸盐(1∶1)，在下表F-1中称为化合物No.37。实例B.7
4′-(三氟甲基)-〔1，1′-联苯基〕-2-羧酸(0.00033摩尔)与PyBOP(0.171克)溶于DCM(5毫升)中。此混合物添加至实例A.22的树脂(0.00066摩尔)中。添加DIPEA(0.00066摩尔)，反应混合物于室温下振荡48小时，过滤，残渣以DMF洗涤3次，用DCM和甲醇洗涤3次，干燥，产生残渣。该残渣用TFA/DCM/TIS(5∶93∶2)(4毫升)于室温下振荡30分钟后，过滤，用TFA/DCM/TIS(5∶93∶2)混合物(2毫升)和DCM(2毫升)洗涤，然后滤液于50℃用氮气吹干，再于60℃进一步真空干燥，产生0.030克N-[4-[4-(2-氧代-1-苯基-2-(丙胺基)乙基)-1-哌啶基]苯基]-4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-羧酰胺三氟乙酸盐(1∶1)，于下表F-1中称为化合物No.38。实例B.8
DMF(0.5毫升)添加至含4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-羧酸(0.014摩尔)在DCM(50毫升)与亚硫酰氯(0.028摩尔)中的溶液中。混合物搅拌、回流1小时。蒸发溶剂。添加DCM(50毫升)2次，蒸发溶剂。残渣溶于DCM(20毫升)中。此溶液添加至含中间体(15)(0.014摩尔)与DIPEA(0.028摩尔)在DCM(80毫升)中的混合物中。混合物于室温下搅拌3小时，用水洗涤。有机层干燥和蒸发溶剂。残渣用2-丙醇结晶。滤出沉淀物，干燥，产生6.2克α-苯基-1-[4-[[[4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-基]羰基]氨基]苯基]-4-哌啶乙酸甲酯(熔点151℃)，在下表F-1中称为化合物No.39。实例B9
搅拌中间体(6)(0.023摩尔)与Na2CO3(0.023摩尔)在DMF(150毫升)中的混合物。滴加α-溴-α-苯基乙酸甲酯(0.023摩尔)。混合物搅拌过夜。蒸发溶剂。残渣溶于DCM中。分离有机层，洗涤，干燥，过滤，蒸发溶剂。残渣用DIPE研制。滤出沉淀物，干燥，产生11.4克α-苯基-4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]羰基]氨基]苯基]-1-哌嗪乙酸甲酯，在下表F-1中称为化合物No.40。实例B.10
搅拌中间体(8)(0.018摩尔)与Na2CO3(0.03摩尔)在DMF(100毫升)中的混合物。滴加α-溴-α-苯基乙酸甲酯(0.025摩尔)。混合物搅拌过夜。蒸发溶剂。残渣溶于DCM中。分离有机层，洗涤，干燥，过滤，蒸发溶剂。残渣用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH99/1)。收集纯级分，蒸发溶剂，产生7.2克α-苯基-4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-1-哌啶乙酸甲酯(熔点138℃)，在下表F-1中称为化合物No.41。实例B.11
滴加α-溴-α-苯基乙酸甲酯(0.1摩尔)至中间体(10)(0.07摩尔)与Na2CO3(13克)在DMF(300毫升)中的搅拌混合物中。混合物搅拌过夜。蒸发溶剂。残渣用甲醇结晶。滤出沉淀物并干燥，产生30.2克4-[4-[([1，1′-联苯]-2-基羰基)氨基]苯基]-α-苯基-1-哌嗪乙酸甲酯(熔点125℃)，在下表F-1中称为化合物No.52。实例B.12
a)化合物(40)(0.19摩尔)在HCl(36％)(100毫升)中的混合物搅拌及回流5小时，然后于室温下搅拌过夜。滤出沉淀物，用2-丙醇研制，过滤及干燥，产生5克中间化合物α-苯基-4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]羰基]氨基]苯基]哌嗪乙酸单盐酸盐。
b)步骤(a)所得中间化合物(0.00016摩尔)、PyBOP(0.00032摩尔)及三乙胺(0.1毫升)在DCM(5毫升)中的混合物搅拌30分钟。添加乙胺(0.0005摩尔)，反应混合物于40℃下搅拌过夜。反应混合物冷却。加水(2毫升)，混合物搅拌15分钟后，用ExtrelutTM过滤，用高效液相色谱法分离所希望化合物，产生0.046克N-[4-[4-[2-(乙胺基)-2-氧代-1-苯乙基]-1-哌嗪基]苯基]-4′-(三氟甲基)-(1，1′-联苯基)-2-羧酰胺(熔点123℃)，在下表F-1中称为化合物No.54。
采用相同实验程序，但用适当反应性胺代替乙胺，类似地制备下表F-1中称为No.55至No.61的化合物。实例B.13
α-苯基-4-[4-[[[4′-(三氟甲基)-〔1，1′-联苯基〕-2-基]羰基]氨基]苯基]-1-哌嗪乙酸单盐酸盐(0.011摩尔)在硫酸(10毫升)与丙醇(150毫升)中的混合物搅拌回流过夜。蒸发溶剂。残渣溶于DCM中，用Na2CO3溶液洗涤。分离有机层，洗涤，干燥，过滤，及蒸发溶剂。残渣用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3CN95/5)。收集纯级分，蒸发溶剂，残渣用DIPE研制。滤出沉淀物并干燥，产生2.6克苯基-4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]羰基]氨基]苯基]-1-哌嗪乙酸丙酯(熔点151℃)，在下表F-1中称为化合物No.62。实例B.14
中间体(6)(0.017摩尔)与2-苯基丙烯酸乙酯(0.017摩尔)在DMF(100毫升)中的混合物搅拌2天。添加Na2CO3(1克)。混合物搅拌2天。蒸发溶剂，残渣溶于DCM中。分离有机层，洗涤，干燥，过滤，及蒸发溶剂。残渣用DIPE研制。过滤沉淀物并干燥，产生10.6克苯基-4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]羰基]氨基]苯基]-1-哌嗪丙酸乙酯(熔点195℃)，在下表F-1中称为化合物No.81。实例B.15
a)化合物No.81(0.016摩尔)在HCl(36％)(100毫升)中的混合物搅拌回流8小时后，冷却和过滤。残渣用2-丙醇研制。滤出沉淀物和干燥。此级分的一部分(0.2克)用RP-18高效液相色谱法纯化，洗脱剂：(NH4OAc0.5％/CH3CN90/10)/CH3OH/CH3CN75/25/0，0/50/50及75/25/0；柱：HYPERPREP8微米。收集纯级分，蒸发溶剂。残渣用DIPE研制。滤出沉淀物，干燥，产生0.12克中间化合物2-苯基-4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]羰基]氨基]苯基]-1-哌嗪丙酸(熔点202℃)。
b)步骤(a)所得中间化合物(0.00016摩尔)、PyBOP(0.00032摩尔)及三乙胺(0.1毫升)在DCM(5毫升)中的混合物搅拌30分钟。添加丙胺(0.0004摩尔)，反应混合物于40℃搅拌过夜。反应混合物冷却，用水(2毫升)洗涤，然后用ExtrelutTM过滤，蒸发萃取溶剂。用Hyperprep RP-C18BDS高效液相色谱法分离所希望化合物(100克，100，8微米；洗脱剂[(0.5％NH4OAc的H2O溶液)/CH3CN90/10]/CH3OH/CH3CN(0分钟)75/25/0，(10分钟)0/50/50，(16分钟)0/0/100，(18.10-20.00分钟)75/25/0)。收集纯级分，蒸发溶剂，产生N-[4-[4-[3-氧代-2-苯基-3-(丙胺基)丙基]-1-哌嗪基]苯基]-4′-(三氟甲基)-(1，1′-联苯)-2-羧酰胺，在下表F-1中称为化合物No.63。
采用相同实验程序，但用适当反应性胺替代丙胺，类似地制备下表F-1中No.64至No.67的化合物。实例B.15
a)化合物No.41(0.012摩尔)在HCl(36％)(100毫升)中的混合物搅拌回流6小时，然后于室温下搅拌过夜。滤出沉淀物，用2-丙醇研制。滤出沉淀物，干燥，产生6.2克中间化合物α-苯基-4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]羰基]氨基]苯基]-1-哌啶乙酸单盐酸盐。
b)步骤(a)所得中间化合物(0.00017摩尔)、PyBOP(0.3克)及三乙胺(0.1毫升)在DCM(5毫升)中的混合物搅拌30分钟。添加乙胺(0.00017摩尔)。反应混合物于40℃搅拌过夜。然后冷却、加水(2毫升)。混合物搅拌1小时后，用ExtrelutTM过滤，滤液蒸发。残渣用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH90/10)。收集产品级分，蒸发溶剂，产生0.010克N-[4-[1-[2-(乙胺基)-2-氧代-1-苯基乙基]-4-哌啶基]-苯基]-4′-(三氟甲基)-(1，1′-联苯基)-2-羧酰胺，下表F-1中称为化合物No.69。
采用相同实验程序，但用适当反应性胺替代乙胺，类似地制备下表F-1中化合物No.70至No.80。实例B.17
实例A.23的树脂(0.000045摩尔)以二噁烷洗涤2次。添加1，4-二噁烷(1毫升)。添加含2，4-二氟苯基硼酸(0.0004摩尔)的1，4-二噁烷(1毫升)。添加KOH(2M)(0.25毫升)，混合物在氩气氛围下振荡30分钟。添加含PdCl2(PPh3)2(0.00001摩尔)的NMP(0.250毫升)。混合物于98℃搅拌90分钟。再次添加PdCl2(PPh3)2，反应混合物于98℃下加温90分钟。使混合物冷却至室温，过滤，过滤残渣用二噁烷洗涤3次，用水洗涤3次，用甲醇洗涤3次后，然后先用DCM后用甲醇洗涤3次，最后用DCM洗涤3次，添加F(4毫升)。混合物振荡30分钟，过滤，用TFA/DCM/TIS(2毫升，5/93/2)及DCM(2毫升)洗涤，滤液用氮气流吹干。残渣用Purospher Star RP-18高效液相色谱法纯化(20克，5微米；洗脱剂：((0.5％NH4OAc的H2O溶液)/CH3CN90/10)/CH3OH/CH3CN(0分钟)75/25/0，(10.00分钟)0/50/50，(16.00分钟)0/0/100，(18.10-20分钟)75/25/0)。收集所希望级分，蒸发有机溶剂，含水浓缩物用CH2Cl2/Na2CO3溶液萃取。萃取物ExtrelutTM纯化，有机相用氮气流吹干。残渣在60℃真空干燥，产生0.008克2′，4′-二氟-N-[4-[4-[2-氧代-1-苯基-2-(丙胺基)乙基]-1-哌啶基]苯基]-(1，1′-联苯基)-2-羧酰胺，下表F-1中称为化合物No.84。
采用相同实验程序，类似地制备下表F-1中的化合物No.68。实例B.18
实例A.19的树脂(0.0001摩尔)以二噁烷洗涤3次。添加1，4-二噁烷(3毫升)。添加含2-甲基苯基硼酸(0.0008摩尔)的二噁烷(1毫升)。添加KOH(2M)(0.8毫升)。混合物在氩气氛围下振荡30分钟。添加含PdCl2(PPh3)2(0.00002摩尔)的NMP(0.5毫升)。混合物于96℃下搅拌2小时。再次添加含PdCl2(PPh3)2的0.5毫升NMP，反应混合物于96℃下加温2小时。使混合物冷却至室温，过滤，过滤残渣用DMF洗涤3次，用水洗涤3次，用DMF洗涤3次，用甲醇洗涤3次后，用DCM洗涤3次，用甲醇洗涤3次，再用甲醇洗涤3次，添加TFA/DCM/TIS混合物(4毫升)，混合物于室温下振荡60分钟，过滤，用TFA/DCM/TIS混合物(2毫升)及DCM(2毫升)洗涤，滤液用氮气流吹干。残渣用Purospher Star RP-18高效液相色谱法纯化(20克，5微米；洗脱剂：((0.5％NH4OAc的H2O溶液)/CH3CN90/10)/CH3OH/CH3CN(0分钟)75/25/0，(10.00分钟)0/50/50，(16.00分钟)0/0/100，(18.10-20分钟)75/25/0)。产生0.004克N-[4-[4-[2-(乙胺基)-2-氧代-1-苯乙基-1-哌啶基]苯基]-2′-甲基-〔1，1′-联苯基〕-2-羧酰胺，在下表F-1中称为化合物No.85。
采用相同实验程序，类似地制备下表F-1中化合物No.86至No.96。实例B.19
氩气通入实例A.23的树脂(0.0001摩尔)与3，5-二氯苯硼酸(0.0008摩尔)在K2CO3(2M H2O溶液)(0.0008摩尔)与1，4-二噁烷(5毫升)中的混合物鼓泡5分钟。添加含乙酸钯(II)(0.00001摩尔)的二噁烷(0.5毫升)，反应混合物在97℃升温振荡16小时后，冷却，过滤，用DMF(3X)，水(3X)，DMF(3X)及先用甲醇后用DCM洗涤(3X)。添加TFA/DCM/TIS混合物(4毫升，5/93/2)。混合物振荡1小时后过滤。添加TFA/DCM/TIS混合物(2毫升，5/93/2)。混合物振荡10分钟，过滤，用DCM(3毫升)洗涤，滤液于50℃用氮气流吹干。残渣用Purospher Star RP-18-e HPLC纯化(20克，5微米；洗脱剂：((0.5％NH4OAc的H2O溶液)/CH3CN90/10)/CH3OH/CH3CN(0分钟)75/25/0，(10.00分钟)0/50/50，(16.00分钟)0/0/100，(18.10-20分钟)75/25/0)。收集所希望级分，蒸发有机溶剂，含水浓缩物用CH2Cl2/K2CO3水溶液萃取。萃取物用ExtrelutTM纯化，有机相用氮气流吹干。残渣在60℃真空干燥，产生0.008克3′，5′-二氯-N-[4-[4-[2-氧代-1-苯基-2-(丙胺基)乙基]-1-哌啶基]苯基]-〔1，1′-联苯〕-2-羧酰胺，在下表F-1中称为化合物No.97。
采用相同实验程序，类似地制备下表F-1中化合物No.42至51、53、82、83和98至118。实例B.20
a)向实例A.38的树脂(0.2克，0.00014摩尔)和叔丁醇钠(0.242克，0.00252摩尔)中添加2，2′-二(二苯膦基)-1，1′-联萘(0.086克，0.00014摩尔)在NMP(1毫升)中的悬浮液。添加含高哌嗪(0.126克，0.0021摩尔)的NMP(2毫升)，混合物在氩气下搅拌。添加含三(二亚苄基丙酮)二钯(0.026克，0.000028摩尔)的NMP(1毫升)，反应混合物于105℃下振荡19小时。混合物冷却，过滤，过滤残渣用DMF、水、DMF(3X)、H2O(3X)、DMF(3X)、CH3OH(3X)CH2Cl2(3X)和NMP(2X)洗涤。添加NMP(3毫升)。
b)含溴苯基乙酸甲酯(0.16克，0.0007摩尔)的NMP(1毫升)添加至步骤(a)所得产物中。添加DIPEA(0.3毫升)，混合物于室温下振荡18小时。混合物过滤，以DMF和水洗涤后，用DMF(3X)、水(3X)、DMF(3X)、甲醇(3X)、DCM(3X)、甲醇(3X)、DCM(3X)洗涤。添加TFA/TIS/CH2Cl2(49/2/49)(4毫升)，混合物于室温下振荡1小时。混合物过滤，再加TFA/TIS/CH2Cl2(49/2/49)(1.5毫升)。混合物振荡15分钟，过滤，用DCM(2毫升)洗涤后，滤液用氮气吹干。残渣用Purospher Star RP-18高效液相色谱法纯化(20克，5微米；洗脱剂：(0.5％NH4OAc的H2O溶液)/CH3CN90/10)/CH3CN/CH3OH(0分钟)75/25/0，(10.00分钟)0/50/50，(16.00分钟)0/0/100，(18.10-20分钟)75/25/0)。收集所希望级分，蒸发有机溶剂，含水浓缩物用碳酸钠水溶液处理后，用DCM萃取。萃取物用ExtrelutTM分离，滤液于50℃用氮气吹干，产生0.021克化合物，在下表1中称为化合物No.119。
采用相同实验程序，类似地制备下表F-1中化合物No.120至128。实例B.21
中间体(17)(0.019摩尔)与Na2CO3(0.019摩尔)在DMF(125毫升)中的混合物于室温下搅拌。滴加α-溴-α-苯基乙酸甲酯(0.01907摩尔)。混合物搅拌3小时。蒸发溶剂。残渣溶于水和DCM中。分离的有机层干燥、过滤、和蒸发溶剂。残渣用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 100/0；99.5/0.5)。收集纯级分，蒸发溶剂，产生的残渣用Chiralpak AD的高效液相色谱法分离成其对映异构体(洗脱剂：己烷/乙醇70/30)。收集所希望级分，蒸发溶剂，用2-丙醇结晶后，产生化合物(229)，熔点158℃，[α]20 D＝-28.86°(c＝24.95毫克/5毫升CH3OH)；及化合物(230)，熔点160℃；[α]20 D＝+27.69°(c＝24.95毫克/5毫升CH3OH)。实例B.22
含α-溴-α-苯基乙酸甲酯(0.0010摩尔)的NMP(1毫升)添加至含树脂(Ix-a)(0.0002摩尔)的NMP(3毫升)中。添加N，N-二异丙基乙胺(0.0023摩尔)，反应混合物于室温下振荡48小时后，过滤，残渣用DMF(3X)、水(3X)、DMF(3X)、甲醇(3X)、DCM(3X)、甲醇(3X)和DCM(3X)洗涤。添加TFA/TIS/CH2Cl2(49/2/49)混合物(4毫升)，反应混合物于室温下振荡2小时后，过滤，再加TFA/TIS/CH2Cl2(49/2/49)混合物(4毫升)。反应混合物再振荡15分钟，过滤，滤液用氮气吹干。残渣用Purospher Star RP-18高效液相色谱法纯化(20克，5微米；洗脱剂：((0.5％NH4OAc的H2O溶液)/CH3CN90/10)/CH3CN/CH3OH(0分钟)75/25/0，(10.00分钟)0/50/50，(16.00分钟)0/0/100，(18.10-20分钟)75/25/0)。收集所希望级分，蒸发有机溶剂，含水浓缩物用碳酸钠水溶液处理后，用DCM萃取。萃取物用ExtrelutTM分离，滤液在50℃用氮气吹干，产生下表F-1中化合物(184)。实例B.23
添加二甲基烯丙醇(0.00017摩尔)至于-20℃在氮气下搅拌的α-苯基-4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]羰基]氨基]苯基]-1-哌啶乙酸单盐酸盐(按实例B.16.a制备)(0.000084摩尔)在DCM(4毫升)与N，N-二异丙基乙胺(0.00010摩尔)中的混合物中，混合物搅拌10分钟。添加1-〔二(二甲胺基)亚甲基〕-四氟硼酸根(1-)-1H-苯并三唑鎓3-氧化物(TBTU)(0.00013摩尔)，反应混合物于-20℃下搅拌30分钟。使混合物缓缓回升至室温，反应混合物于室温下搅拌75小时。反应混合物用水(1毫升)洗涤后，用ExtrelutTM过滤，过滤残渣用3毫升DCM漂洗3次。滤液蒸发，残渣用HPLC纯化(Waters柱，有Xterra MS X18；洗脱剂：((0.5％NH4OAc的H2O溶液)/CH3CN90/10)/CH3OH/CH3CN(0分钟)75/25/0，(10分钟)0/50/50，(16分钟)0/0/100，(18.10-20.00分钟)75/25/0)。收集产物级分，蒸发有机溶剂。含水浓缩物在DCM和Na2CO3水溶液之间分配。合并的有机层分离、干燥、过滤，滤液在50℃用氮气吹干，残渣干燥(60℃，真空)，产生化合物(220)。实例B.24
添加N，N-二异丙基乙胺(0.0010摩尔)至α-苯基-4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]羰基]氨基]苯基]-1-哌啶乙酸单盐酸盐(按实例B.16.a制备)(0.000084摩尔)在DCM(4毫升)中的混合物中。添加乙醇(0.00017摩尔)与1-〔二(二甲胺基)亚甲基〕-四氟硼酸根(1-)-1H-苯并三唑鎓3-氧化物(TBTU)(0.00013摩尔)。反应混合物室温下搅拌75小时。加水(1毫升)。混合物搅拌30分钟后，用ExtrelutTM过滤，各用3毫升DCM漂洗3次。滤液蒸发，残渣溶于DCM中，以1毫升1N HCl洗涤，用ExtrelutTM过滤，滤液以饱和NaHCO3水溶液(1毫升)洗涤。此混合物用ExtrelutTM过滤。收集滤液，过滤残渣用DCM(2×4毫升)洗涤。滤液蒸发。各残渣用HPLC纯化(Waters柱，有Xterra MS X18：洗脱剂：((0.5％NH4OAc的H2O溶液)/CH3CN90/10)/CH3OH/CH3CN(0分钟)75/25/0，(10分钟)0/50/50，(16分钟)0/0/100，(18.10-20.00分钟)75/25/0)。收集产物级分，蒸发有机溶剂。含水浓缩物在DCM和Na2CO3水溶液之间分配。合并的有机层分离，干燥，过滤，滤液在50℃用氯气吹干，残渣干燥(60℃，真空)，产生化合物(222)。实例B.25
a)化合物(39)(0.0014摩尔)在浓HCl(25毫升)与二噁烷(20毫升)中的混合物搅拌及回流4小时，冷却，倒至水中，混合物用DCM萃取。分离有机层，干燥，过滤和蒸发溶剂。残渣用DIPE研制。滤出沉淀物，干燥，产生0.48克α-苯基-1-[4-[[[4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-基]羰基]氨基]苯基]-4-哌啶乙酸(中间体26)(熔点196℃)。
b)添加乙基溴(1.2当量，0.00010摩尔)至中间体(26)(0.000084摩尔)在DMF(5毫升)与Cs2CO3(0.00018摩尔)中的混合物中，反应混合物于70℃下搅拌3小时。蒸发溶剂。残渣在水和DCM之间分配。蒸发萃取物的溶剂。残渣用HPLC纯化(Waters柱，有Xterra MSX18：洗脱剂：〔(0.5％NH4OAc的H2O溶液)/CH3CN90/10〕/CH3CN(0分钟)85/15，(10分钟)10/90，(16分钟)0/100，(18.10-20.00分钟)85/15)。收集产物级分，蒸发有机溶剂。萃取含水浓缩物，蒸发萃取物的溶剂，产生化合物(243)。实例B.26
添加乙酰氯(0.0007摩尔)至含树脂(X1)(0.00011摩尔)的DCM(4毫升)中。添加N，N-二甲基-4-吡啶胺(0.00011摩尔)。添加N，N-二异丙基乙胺(0.0011摩尔)。反应混合物于室温下振荡过夜。混合物过滤，过滤残渣以DCM、甲醇、DCM、甲醇、DCM、甲醇和DCM洗涤。添加TFA/TIS/CH2Cl2(49/2/49)(4毫升)，混合物于室温下振荡2小时。混合物过滤，再加TFA/TIS/CH2Cl2(49/2/49)(2毫升)，混合物振荡15分钟后，过滤，过滤残渣用DCM(2毫升)洗涤。滤液用氮气吹干。残渣用Purospher Star RP-18进行HPLC纯化(20克，5微米；洗脱剂：((0.5％NH4OAc的H2O溶液)/CH3CN90/10)/CH3OH/CH3CN(0分钟)75/25/0，(10.00分钟)0/50/50，(16.00分钟)0/0/100，(18.10-20分钟)75/25/0)。收集所希望级分，蒸发有机溶剂，含水浓缩物进行萃取，蒸发萃取物的溶剂，产生0.001克化合物(253)。实例B.27
添加甲醇(0.5毫升)至含树脂(XII)(0.0002摩尔)的DCM(4毫升)中。添加N，N-二甲基-4-吡啶胺(0.0002摩尔)。添加DIPEA(0.002摩尔)，反应混合物于室温下振荡18小时。混合物过滤，过滤残渣用DCM(3X)、甲醇(3X)、DCM(3X)、甲醇(3X)、DCM(3X)、甲醇(3X)、DCM(3X)洗涤，添加TFA/TIS/CH2Cl2(49/2/49)(4毫升)，混合物于室温下振荡2小时。混合物过滤，再加TFA/TIS/CH2Cl2(49/2/49)(2毫升)，混合物振荡15分钟后，过滤，过滤残渣用DCM(2毫升)洗涤。滤液用氮气吹干。残渣用PurospherStar RP-18进行HPLC纯化(20克，5微米；洗脱剂：((0.5％NH4OAc的H2O溶液)/CH3CN90/10)/CH3OH/CH3CN(0分钟)75/25/0，(10.00分钟)0/50/50，(16.00分钟)0/0/100，(18.10-20分钟)75/25/0)。收集所希望级分，蒸发有机溶剂，含水浓缩物进行萃取，蒸发萃取物的溶剂，产生0.002克化合物(251)。实例B.28
中间体(31)(0.0006摩尔)、乙胺盐酸盐(0.0015摩尔)、EDCI(0.0007摩尔)、HOBT(0.0007摩尔)及三乙胺(0.0015摩尔)在DCM(10毫升)中的混合物于室温下搅拌过夜。加水。混合物用DCM萃取。分离有机层，干燥，过滤，蒸发溶剂。残渣用Kromasil柱色谱法纯化(洗脱剂：DCM)。收集纯级分，蒸发溶剂，产生0.034克化合物(276)。实例B.29
中间体(29)(0.0045摩尔)、3-噻吩基硼酸(0.036摩尔)、PdCl2(PPh3)2(0.0009摩尔)与Na2CO3(0.072摩尔)在二噁烷(50毫升)中的混合物搅拌回流30分钟。加水。混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，干燥，过滤及蒸发溶剂。残渣用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：DCM/乙酸乙酯90/10)。收集纯级分，蒸发溶剂，产生化合物(267)(熔点150℃)。实例B.30
中间体(29)(0.0025摩尔)、3-吡啶基硼酸(0.02摩尔)、PdCl2(PPh3)2(0.005摩尔)与Na2CO3(0.04摩尔)在二噁烷(30毫升)中的混合物搅拌回流3小时。加水。混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，干燥，过滤及蒸发溶剂。残渣用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97/3/0.1)，产生化合物(270)(熔点194℃)。
表F-1列出按照上述实例B.1至B.20之一制备的本发明多芳基羧酰胺化合物，及其详细化学式。此表中，“.C2HF3O2”缩写代表该化合物的三氟乙酸盐，“.C3H8O”代表2-丙醇盐及“.CH4O”代表甲醇盐。表F-1
Figure A0181479700741
Figure A0181479700781
Figure A0181479700791
Figure A0181479700831
Figure A0181479700841
Figure A0181479700891
Figure A0181479700911
Figure A0181479700921
Figure A0181479700941
Figure A0181479700951
C.药理学实例 C.1.Apo B分泌的定量法
取Hep G2细胞于24孔培养板中，在含10％胎牛血清的最基本培养基Rega3中培养。Rega3的组成如下：CaCl2(264微克/毫升)，KCl(400微克/毫升)，MgSO4·7H2O(200微克/毫升)，NaCl(6800微克/毫升)，NaHCO3(850微克/毫升)，NaH2PO4·H2O(158微克/毫升)，D-葡萄糖(1000微克/毫升)，酚红(10微克/毫升)，L-丙氨酸(8.9微克/毫升)，L-精氨酸·HCl(120微克/毫升)，L-天冬酰胺·H2O(15微克/毫升)，L-天冬氨酸(13.3微克/毫升)，L-胱氨酸(24微克/毫升)，L-谷氨酸(14.7微克/毫升)，甘氨酸(7.5微克/毫升)，L-组氨酸·HCl·H2O(42微克/毫升)，L-异白氨酸(52微克/毫升)，L-白氨酸(52微克/毫升)，L-赖氨酸·HCl(72.5微克/毫升)，L-甲硫氨酸(15微克/毫升)，L-苯丙氨酸(32微克/毫升)，L-脯氨酸(11.5微克/毫升)，L-丝氨酸(10.5微克/毫升)，L-苏氨酸(48微克/毫升)，L-色氨酸(10微克/毫升)，L-酪氨酸(36微克/毫升)，L-缬氨酸(46微克/毫升)，D-泛酸钙(1微克/毫升)，胆碱盐酸盐(1微克/毫升)，叶酸(1微克/毫升)，1-肌醇(2微克/毫升)，烟酰胺(1微克/毫升)，吡哆醛·HCl(1微克/毫升)，维生素B2(0.1微克/毫升)，硫胺素·HCl(1微克/毫升)。
当达70％融合度时，更换培养基，添加试验化合物或载体(二甲基亚砜，最终浓度0.4％)。培养24小时后，将培养基移至Eppendorf管中，离心澄清化。向上澄液中添加针对任意一种apo B的绵羊抗体，混合物于8℃下保持24小时。然后添加兔抗绵羊抗体，使免疫复合物在8℃沉淀24小时。以1320g离心25分钟，收集免疫沉淀物，以含40mM4-吗啉丙磺酸，40mM NaH2PO4，100mM NaF，0.2mM二硫苏糖醇，5mM乙二胺四乙酸，5mM乙二(氧亚乙基次氮基)四乙酸，1％Triton-X-100，0.5％脱氧胆酸钠，0.1％硫酸十二烷酯钠，0.2μM抗纤维蛋白溶酶肽与0.2μM苯甲基磺酰氟的缓冲液洗涤2次。利用液体闪烁计数法定量沉淀物中的放射活性。
化合物No.1至No.123的IC50值结果列于表C.1。表C.1
   Co.No.   pIC50
    1   8.103
    2   6.974
    3   7.591
    4   5.523
    5   6.802
    6   6.967
    7   6.583
    8   7.221
    9   6.655
    10   6.618
    11   8.335
    12   6.636
    13   7.523
    14   5.523
    15   6.688
    16   7.077
    17   6.702
   Co.No.   pIC50
    18   6.687
    19   6.578
    20   6.005
    21   6.611
    22   6.984
    23   5.523
    24   6.072
    25   6.542
    26   6.561
    27   5.885
    28   6.115
    29   5.523
    30   6.782
    31   5.894
    32   5.621
    33   5.523
    34   5.809
    Co.No.   pIC50
    35   5.523
    36   7.523
    37   7.507
    38   8.179
    39   7.791
    40   7.586
    41   7.666
    42   5.523
    43   5.751
    44   5.981
    45   5.523
    46   6.336
    47   6.702
    48   6.198
    49   6.627
    50   7.028
    51   7.163
  Co.No.   pIC50
    52   6.531
    53   8.736
    54   8.103
    55   7.523
    56   7.523
    57   8.121
    58   7.523
    59   7.523
    60   7.523
    61   8.414
    62   7.19
    63   6.912
    64   6.799
    65   6.62
    66   7.099
    67   6.608
    68   7.523
    69   8.051
    70   7.523
    71   7.987
    72   7.523
    73   8.216
    74   7.523
    75   7.943
    76   7.286
    77   7.523
    78   7.488
    79   7.301
    80   6.448
    81   6.749
    82   7.011
    83   7.364
    84   7.1
    85   6.888
    86   7.075
    87   8.688
   Co.No.   pIC50
    88   7.523
    89   6.44
    90   7.851
    91   8.061
    92   7.199
    93   7.141
    94   7.356
    95   7.523
    96   7.493
    97   6.63
    98   7.237
    99   7.523
    99   8.062
    100   7.935
    101   6.684
    102   7.732
    103   7.133
    104   8.1
    105   7.043
    106   6.6
    107   6.535
    108   6.725
    109   5.833
    110   6.8
    111   6.655
    112   6.363
    113   6.938
    114   6.078
    115   5.766
    116   6.414
    117   6.916
    118   6.895
    119   6.757
    120   6.447
    121   5.676
    122   6.383
    Co.No.   pIC50
    123   6.618
    129   5.557
    130   6.444
    131   6.38
    132   7.299
    133  ＜5.523
    134   7.185
    135   6.826
    136   6.829
    137   5.752
    138   7.003
    139   7.065
    140   7.693
    141   7.601
    142   6.944
    143   6.631
    144   6.695
    145   6.732
    146   6.467
    147   6.542
    148   7.219
    149   7.38
    150   6.761
    151   6.213
    152   7.025
    153   5.809
    154   5.634
    156   6.915
    157   6.97
    158   7.671
    159   6.973
    160   7.489
    161   7.162
    162   7.015
    163   6.602
    164   7
    Co.No.     pIC50
    165     7.482
    166     7.444
    167   ＞7.523
    168     6.881
    174     7.035
    175   ＞7.523
    176     6.873
    177     6.583
    178     7.465
    179     6.395
    180     6.945
    181     8.48
    182     8.118
    183     7.666
    184     8.505
    185     7.312
    186     6.698
    187     7.386
    188     8
    189     6.979
    190     8.193
    191     8.143
    192     6.802
    193     6.629
    194     7.367
    195     7.047
    196     6.999
    197     7.783
    198     7.136
    200     7.096
    201   ＞7.523
    Co.No.     pIC50
    202     6.736
    203     8.333
    204     6.369
    205     7.323
    206     6.106
    207   ＞7.523
    208     8.126
    209     8.099
    210     6.316
    211     7.702
    212   ＞7.523
    213   ＞7.523
    214   ＞7.523
    215   ＞7.523
    216     7.327
    217     5.57
    218   ＞7.523
    219     7.105
    220   ＞7.523
    221   ＞7.523
    222     7.716
    223     6.432
    224     6.254
    225     7.17
    227     6.727
    229     7.409
    230     8.31
    231   ＞7.523
    232   ＞7.523
    233   ＞7.523
    234   ＞7.523
    Co.No.   pIC50
    235   ＞7.523
    236     7.663
    237   ＞7.523
    238     7.824
    239     7.855
    240     7.982
    241     7.578
    242     8.133
    243   ＞7.523
    245     6.28
    246     6.762
    247   ＜5.523
    248     7.164
    249   ＜5.523
    250     6.632
    251     8.016
    252     7.915
    253     6.887
    254     7.541
    255     8.298
    256     7.821
    257     7.857
    258     6.856
    259     6.377
    260   ＞7.523
    261     6.129
    262     8.253
    263     6.555
    266     7.591
C.2.MTP分析法
使用类似于J.R.Wetterau和D.B.Zilversmit在Chemistry andPhysics of Lipids(1985)38，205-222中所述的试验法测定MTP活性。为了制备供体和受体的囊泡，将含适当脂质的氯仿放入玻璃试管中，在氮气流下干燥。向干燥的脂质中添加含15mM Tris-HCl(pH7.5)，1mM乙二胺四乙酸，40mM NaCl，0.02％NaN3的缓冲剂(试验缓冲剂)。混合物短暂涡旋后，使脂质在冰上水合20分钟。然后于室温下，利用超声波处理槽(Branson2000装置)处理至多15分钟，制备囊泡。在所有囊泡制剂中均以0.1％的浓度包括丁基化羟基甲苯。该脂质转移试验混合物含有供体囊泡(40纳摩尔磷酰胆碱，7.5摩尔％心磷脂及0.25摩尔％甘油三[1-14C]-油酸酯)、受体囊泡(240纳摩尔磷酰胆碱)与5毫克牛血清白蛋白，于1.5毫升微离心管中的总体积为675微升。添加溶于二甲基亚砜中的试验化合物(最终浓度0.13％)。在37℃下预培养5分钟后，添加含MTP的100微升渗析缓冲剂，以开始反应。添加在15mM Tris-HCl(pH7.5)，1mM乙二胺四乙酸与0.02％NaN3中预平衡(1∶1体积/体积比)的400微升二乙胺基烷基(DEAE)-52纤维素(Sephadex)中止反应。混合物搅拌4分钟，在Eppendorf离心机(4℃)中以最高速度离心2分钟，使与DEAE-52结合的供体囊泡沉淀。取一份含受体脂质体的上清液计数，并采用〔14C〕计数来计算从供体囊泡转移至受体囊泡的甘油三酯的百分率。
上述一些化合物的IC50值结果列于表C.2.。
  Co.No.   pIC50
    1   7.864
    3   7.735
    6   6.703
    7   6.44
    10 ＜5.523
    11   8.136
    16   6.682
    39   7.922
    40   8.344
    41   8.063
   Co.No.   pIC50
    54   8.269
    55   8.37
    57   8.163
    58   7.799
    60   8.082
    61   8.32
    62   7.98
    75   8.077
    87   8.495
    199   8.334
   Co.No.   pIC50
    203   8.682
    222   8.075
    229   7.279
    230   8.439
    232   7.602
    239   8.703
    241   7.985
    242   7.94
    264   7.497
    265   8.25

Claims (18)

1.一种式(I)多芳基羧酰胺化合物，
Figure A0181479700021
其N-氧化物、医药上可接受的加成盐及其立体化学异构体，其中
-Z1选自(CH2)n，其中n为1至3，CH2CH2O及OCH2CH2；
-Z2是(CH2)m，其中m是1或2；
-X1代表O、CH2、CO、NH、CH2O、OCH2、CH2S、SCH2或一个直接键；
-X2与X3分别独立地选自CH、N及SP2碳原子；
-R1是氢或C1-4烷基；
-Ar1是选自下列的芳香环：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、三唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、吡咯基、呋喃基及噻吩基，任选地有一或二个R3取代基取代；
-Ar2是选自下列的芳香环：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、三唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、吡咯基、呋喃基及噻吩基，任选地有一、二或三个R4取代基取代；
-各个R2与R3分别独立地选自：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素和三氟甲基；
-各个R4分别独立地选自：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、氢硫基、氰基、硝基、C1-4烷硫基或多卤C1-6烷基、氨基、C1-4烷胺基、及二(C1-4烷基)氨基；
-P1与P2分别为0至2；
-P3为0至3；
-X1和R4与其所连接的芳香环Ar1与Ar2合在一起可形成芴-1-基或芴-4-基；
-A代表有一或二个选自芳基、杂芳基及C3-10环烷基的基团取代的C1-6烷二基；或当X3为CH时，A也可代表有氢、C1-10烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基C1-10环烷基或C3-10环烷基取代的氮原子；
-B代表氢；C1-10烷基；芳基或杂芳基，各自任选地有一个选自下列的基团取代：卤素、氰基、硝基、C1-4烷氧基、氨基、C1-10烷胺基、二(C1-10烷基)氨基、C1-10酰基、C1-10烷硫基、C1-10烷氧羰基、C1-10烷胺羰基、及二(C1-10烷基)胺羰基；芳基C1-10烷基；杂芳基C1-10烷基；C3-10环烷基；多卤C1-6烷基；C3-6链烯基；C3-6炔基；NR6R7；或OR8；
-R6与R7分别独立地代表氢、C1-10烷基、芳基或杂芳基，各自任选地有一个选自下列的基团取代：卤素、氰基、C1-4烷氧基、氨基、C1-10烷胺基、二(C1-10烷基)氨基、C1-10酰基、C1-10烷硫基、C1-10烷胺羰基及二(C1-10烷基)胺羰基；芳基C1-10烷基、杂芳基C1-10烷基、C3-10环烷基、C7-10多环烷基、多卤C1-6烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、稠合苯并-C5-8环烷基，及其中R6和R7与其所连接的氮原子合在一起形成C4-8饱和杂环基；且
-R8代表C1-10烷基、芳基或杂芳基，各自任选地有一个选自下列的基团取代：卤素、氰基、硝基、C1-4烷氧基、氨基、C1-10烷胺基、二(C1-10烷基)氨基、C1-10酰基、C1-10烷硫基、C1-10烷胺羰基及二(C1-10烷基)胺羰基；芳基C1-10烷基、杂芳基C1-10烷基、C3-10环烷基、C7-10多环烷基、多卤C1-6烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基；或稠合苯并-C5-8环烷基。
2.按照权利要求1的多芳基羧酰胺化合物，其中Z1、Z2、X2与X3共同形成6员杂环。
3.按照权利要求1或2的多芳基羧酰胺化合物，其中Z1、Z2、X2与X3共同形成哌啶或哌嗪基且X1为一个直接键。
4.按照权利要求1～3中任何一项的多芳基羧酰胺化合物，其中R2与R3均为氢，且R4为氢、三氟甲基、氯或叔丁基。
5.按照权利要求1～4中任何一项的多芳基羧酰胺化合物的一种制备方法，其中使下式的中间体亚苯基胺
Figure A0181479700041
其中Z1、Z2、X2、X3、p1、R1、R2、A和B如式(I)中所定义，
与式(III)的多芳基羧酸或酰卤反应
Figure A0181479700042
其中X1、Ar1、Ar2、p2、p3、R3和R4如式(I)中所定义，且Y1选自羟基及卤素，
该反应在至少一种反应惰性溶剂中，且任选地在一种适用碱的存在下进行，所述方法任选地进一步包含使式(I)化合物转化成其加成盐和/或制备其立体化学异构体形式。
6.按照权利要求1～4中任何一项的多芳基羧酰胺化合物，其中X3为氮的一种制备方法，其中使下式的中间体
式中Z1、Z2、X1、X2、p1、p2、p3、Ar1、Ar2、R1、R2、R3和R4如式(I)中所定义，且X3为氢，
与式(V)的反应物反应
Figure A0181479700051
式中A和B如式(I)中定义，且Y2选自卤素、甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、萘磺酰氧基，或-A-Y2为R′5COR5，其中R5和R′5使得基团R′5CHR5能被式(I)中A的定义所涵盖，
该反应在至少一种反应惰性溶剂中且任选地在至少一种适用的亲核取代活化剂和/或适用碱的存在下进行，所述方法任选地进一步包括使式(I)化合物转化成其加成盐，和/或制备其立体化学异构体形式。
7.按照权利要求1～4中任何一项的多芳基羧酰胺化合物的一种制备方法，其中使下式中间体：
其中Z1、Z2、X1、X2、X3、p1、p2、p3、Ar1、Ar2、R1、R2、R3、R4与A同式(I)中定义且Y3选自卤素与羟基，与式BH的反应物反应，式中B为NR6R7或OR8，且R6、R7与R8同式(I)中定义，该反应在至少一种反应惰性溶剂中且任选地在至少一种合适偶合剂和/或合适碱的存在下进行，所述方法任选地进一步包含使式(I)化合物转化成其加成盐，和/或制备其立体学异构体形式。
8.按照权利要求1～4中任何一项式中X3为氮且A为适合于迈克尔加成反应的基团的多芳基羧酰胺化合物的一种制备方法，其中，使下式的中间体
式中Z1、Z2、X1、X2、Ar1、Ar2、R1、R2、R3、R4同式(I)中的定义且X3为氮，与式(VII)的反应物反应
式中B同式(I)中定义，且Y4与Y′4使得基团
Figure A0181479700063
被式(I)中A的定义所涵盖，该反应在至少一种反应惰性溶剂中进行，所述方法任选地进一步包含使式(I)化合物转化成其加成盐，和/或制备其立体化学异构体形式。
9.按照权利要求1～4中任何一项的多芳基羧酰胺化合物的一种制备方法，其中使式(VIII)的中间体：
式中X1、p1、p2、p3、Ar1、Ar2、R1、R2、R3和R4同式(I)中定义且Y5选自卤素、B(OH)2、烷基硼酸根及其环状类似物，与式(IX)的反应物反应
式中Z1、Z2、X3、A与B同式(I)中定义，该反应在至少一种反应惰性溶剂中且任选地在至少一种过渡金属偶合剂和/或至少一种合适配体的存在下进行，所述方法任选地进一步包含使式(I)化合物转化成其加成盐，和/或制备其立体化学异构体形式。
10.按照权利要求1～4中任何一项的多芳基羧酰胺化合物的一种制备方法，其中使式(X)的中间体：
式中p1、p2、p3、Ar1、Ar2、X1、R1、R2、R3和R4同式(I)中定义，与式(XI)的反应物反应
Figure A0181479700081
式中Z1、Z2、X3、A和B同式(I)中定义，Y6与Y7之一选自溴、碘与三氟甲磺酸根，且Y6与Y7中另一个选自三(C1-4烷基)锡、B(OH)2、烷基硼酸根与其环状类似物，该反应在至少一种反应惰性溶剂中且任选地在至少一种过渡金属偶合剂和/或至少一种合适配体的存在下进行，所述方法任选地进一步包含使式(I)化合物转化成其加成盐，和/或制备其立体化学异构体形式。
11.按照权利要求1～4中任何一项的多芳基羧酰胺化合物的一种制备方法，其中使式(XII)的中间体：
Figure A0181479700082
式中Z1、Z2、X2、X3、p1、p2、Ar1、R1、R2、R3、A与B同式(I)中定义，且Y8选自溴、碘与三氟甲磺酸根，与式(XIIIa)的芳基硼酸反应
式中p3、Ar2与R4同式(I)中定义，或与式(XIIIb)的芳基锡反应物反应
Figure A0181479700092
式中R3、R4、Ar2与p3同式(I)中定义，
该反应在至少一种反应惰性溶剂中且任选地在至少一种过渡金属偶合剂和/或至少一种合适配体的存在下进行，所述方法任选地进一步包含使式(I)化合物转化成其加成盐，和/或制备其立体化学异构体形式。
12.一种由按照权利要求1式中B为OR5的多芳基羧酰胺化合物制备按照权利要求1～4中任何一项式中B为NR6R7的多芳基羧酰胺化合物的方法，包含在第一个步骤使前者水解，在第二个步骤使所得的相应羧酸与式HNR6R7的胺在至少一种反应惰性溶剂中反应，且任选地进一步包含使所得式(I)中B为NR6R7的化合物转化成其加成盐，和/或制备其立体化学异构体形式。
13.下列任何一种结构式的化合物，用作制备按照权利要求1～4中任何一项的多芳基羧酰胺化合物的中间体：其中
-Z1选自(CH2)n，其中n为1至3，CH2CH2O及OCH2CH2；
-Z2是(CH2)m，其中m是1或2；
-X1代表O、CH2、CO、NH、CH2O、OCH2、CH2S、SCH2或一个直接键；
-X2与X3分别独立地选自CH、N及SP2碳原子；
-R1是氢或C1-4烷基；
-Ar1是选自下列的芳香环：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、三唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、吡咯基、呋喃基及噻吩基，任选地有一或二个R3取代基取代；
-Ar2是选自下列的芳香环：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、三唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、吡咯基、呋喃基及噻吩基，任选地有一、二或三个R4取代基取代；
-各个R2与R3分别独立地选自：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素和三氟甲基；
-各个R4分别独立地选自：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、氢硫基、氰基、硝基、C1-4烷硫基或多卤C1-6烷基、氨基、C1-4烷胺基、及二(C1-4烷基)氨基；
-P1与P2分别为0至2；
-P3为0至3；
-X1和R4与其所连接的芳香环Ar1和Ar2合在一起形成芴-1-基或芴-4-基；
-A代表任选地有一或二个选自芳基、杂芳基及C3-10环烷基的基团取代的C1-6烷二基；氧；或一个直接键；
-B代表氢；C1-10烷基；芳基或杂芳基，各自任选地有一个选自下列的基团取代：卤素、氰基、硝基、C1-4烷氧基、氨基、C1-10烷胺基、二(C1-10烷基)氨基、C1-10酰基、C1-10烷硫基、C1-10烷氧羰基、C1-10烷胺羰基、及二(C1-10烷基)胺羰基；芳基C1-10烷基；杂芳基C1-10烷基；C3-10环烷基；多卤C1-6烷基；C3-6链烯基；C3-6炔基；NR6R7；或OR8；
-R6与R7分别独立地代表氢、C1-10烷基、芳基或杂芳基，各自任选地有一个选自下列的基团取代：卤素、氰基、C1-4烷氧基、氨基、C1-10烷胺基、二(C1-10烷基)氨基、C1-10酰基、C1-10烷硫基、C1-10烷胺羰基及二(C1-10烷基)胺羰基；芳基C1-10烷基、杂芳基C1-10烷基、C3-10环烷基、C7-10多环烷基、多卤C1-6烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、稠合苯并-C5-8环烷基，及其中R6和R7与其所连接的氮原子合在一起形成C4-8饱和杂环基；且
-R8代表C1-10烷基、芳基或杂芳基，各自任选地有一个选自下列的基团取代：卤素、氰基、硝基、C1-4烷氧基、氨基、C1-10烷胺基、二(C1-10烷基)氨基、C1-10酰基、C1-10烷硫基、C1-10烷胺羰基及二(C1-10烷基)胺羰基；芳基C1-10烷基、杂芳基C1-10烷基、C3-10环烷基、C7-10多环烷基、多卤C1-6烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基；或稠合苯并-C5-8环烷基；
-当X3为CH时，A也可以代表-个有氢、C1-10烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基C1-10烷基或C3-10环烷基取代的氮原子；
-Y1和Y3各自独立地选自羟基和卤素；
-Y5选自卤素、B(OH)2、硼酸烷酯及其环状类似物；及
-Y6和Y8各自独立地选自溴、碘和三氟甲磺酸根。
14.一种医药化合物，包含至少一种医药上可接受的载体和治疗有效量的按照权利要求1～4中任何一项的化合物。
15.按照权利要求1～4中任何一项的多芳基羧酰胺化合物，用来作为医药。
16.按照权利要求13的多芳基羧酰胺化合物，用于治疗高脂血症、肥胖症、II型糖尿病、动脉粥样硬化、缺血性心脏病、末稍血管疾病、脑血管疾病、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、胰炎或冠状动脉疾病。
17.按照权利要求12的医药组合物，进一步包含至少一种降脂质剂。
18.一种治疗选自下列病症的方法：高脂血症、肥胖症、II型糖尿病、动脉粥样硬化、缺血性心脏病、末稍血管疾病、脑血管疾病、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、胰炎或冠状动脉疾病，包含对需要这种治疗的哺乳动物给药按照权利要求1～4中任何一项的多芳基羧酰胺化合物，其给药量足以降低阿朴脂蛋白B的分泌。
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