PL200249B1 - Pochodna poliarylokarboksyamidu, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Pochodna poliarylokarboksyamidu, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL200249B1
PL200249B1 PL366085A PL36608501A PL200249B1 PL 200249 B1 PL200249 B1 PL 200249B1 PL 366085 A PL366085 A PL 366085A PL 36608501 A PL36608501 A PL 36608501A PL 200249 B1 PL200249 B1 PL 200249B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
mixture
mol
reaction
Prior art date
Application number
PL366085A
Other languages
English (en)
Other versions
PL366085A1 (pl
Inventor
Lieven Meerpoel
Peter Walter Maria Roevens
Leo Jacobus Jozef Backx
Der Veken Louis Jozef Elisabeth Van
Marcel Viellevoye
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL366085A1 publication Critical patent/PL366085A1/pl
Publication of PL200249B1 publication Critical patent/PL200249B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest pochodna poliarylokarboksyamidu, zwi azek o wzorze (I) jego N-tlenki, farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne i izomeryczne postacie stereochemiczne, w którym to wzorze Z 1 , Z 2 , X 1 , X 2 , X 3 , R 1 , Ar 1 , Ar 2 , R 2 , R 3 , R 4 , p 1 , p 2 , p 3 , A i B maj a okre slone w zastrz. 1 znaczenia. Wynalazek dotyczy tak ze sposobów wytwarzania zwi azków o wzorze (I), ich zastosowania oraz kompozycji farmaceutycznej zawieraj acej takie zwi azki. Nowe poliarylokarboksyamidy wykazuj a aktywnosc hamowania apolipoproteiny B i towarzysz a- c a jej aktywnosc obni zania poziomu lipidów. Zwi azki wed lug wynalazku znajduj a zastosowanie jako srodki medyczne w leczeniu hiperlipidemii, oty losci i cukrzycy typu II. PL PL PL PL

Description

jego N-tlenki, farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne i izomeryczne postacie stereochemiczne, w którym to wzorze Z1, Z2, X1, X2, X3, R1, Ar1, Ar2, R2, R3, R4, p1, p2, p3, A i B mają określone w zastrz. 1 znaczenia.
Wynalazek dotyczy także sposobów wytwarzania związków o wzorze (I), ich zastosowania oraz kompozycji farmaceutycznej zawierającej takie związki.
Nowe poliarylokarboksyamidy wykazują aktywność hamowania apolipoproteiny B i towarzyszącą jej aktywność obniżania poziomu lipidów. Związki według wynalazku znajdują zastosowanie jako środki medyczne w leczeniu hiperlipidemii, otyłości i cukrzycy typu II.
PL 200 249 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna poliarylokarboksyamidu, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna. Nowe poliarylokarboksyamidy wykazują aktywność hamowania apolipoproteiny B i towarzyszącą jej aktywność obniżania poziomu lipidów. Związki według wynalazku znajdują zastosowanie jako środki medyczne w leczeniu hiperlipidemii, otyłości i cukrzycy typu II.
Otyłość powoduje wystąpienie ogromnej ilości poważnych problemów zdrowotnych; stanowi przyczynę rozwoju cukrzycy i chorób sercowych. Ponadto, obniżanie wagi staje się obsesją wśród coraz większej ilości ludzi.
Obecnie powszechnie uznaje się zależność przyczynową pomiędzy hipercholesterolemią, szczególnie związaną ze zwiększonymi stężeniami w osoczu lipoprotein o małej gęstości (przedstawionych poniżej jako LDL) i lipoprotein o bardzo małej gęstości (przedstawionych poniżej jako VLDL), i przedwczesną miażdżycą naczyń i/lub chorobą sercowo-naczyniową. Jednakże, dostępna jest ograniczona liczba leków do leczenia hiperlipidemii. Leki zasadniczo stosowane w leczeniu hiperlipidemii obejmują żywice wiążące kwasy żółciowe takie jak cholestyroamina i kolestipol, pochodne kwasu fibrynowego takie jak bezafibrat, klofibrat, fenofibrat, ciprofibrat i gemfibrozil, kwas nikotynowy i inhibitory syntezy cholesterolu takie jak inhibitory reduktazy HMG CoA. Główne wady żywic wiążących kwasy stanowi niedogodność związana z podawaniem (granulat do rozpuszczenia w wodzie lub soku pomarańczowym) i poważne efekty uboczne (uczucie dyskomfortu żołądkowo-jelitowego i zaparcie). Pochodne kwasu fibrynowego indukują umiarkowane obniżenie (o 5 do 25%) cholesterolu LDL (z wyjątkiem pacjentów z hipertriglicerydemią, u których początkowo niskie poziomy mają tendencję do zwiększania się) i, chociaż zazwyczaj dobrze tolerowane, wykazują niekorzystne efekty uboczne obejmujące wzmożenie działania warfaryny, świąd, zmęczenie, ból głowy, bezsenność, bolesną odwracalną miopatię i sztywność w grupach dużych mięśni, impotencję i upośledzenie funkcji nerek. Kwas nikotynowy jest silnym środkiem obniżającym poziom lipidów prowadząc w efekcie do zmniejszenia poziomu cholesterolu LDL o 15 do 40% (a nawet 45 do 60% w połączeniu z żywicą wiążącą kwasy żółciowe) lecz o dużej częstości występowania kłopotliwych efektów ubocznych wynikających ze związanego z lekiem działania rozszerzającego naczynia, takich jak ból głowy, uderzenia gorąca, kołatanie serca, tachykardia i sporadyczne omdlenia, jak również innych efektów ubocznych takich jak uczucie dyskomfortu żołądkowo-jelitowego, hiperurycemii (nadmiernego wydzielania kwasu moczowego w moczu) i upośledzenie tolerancji glukozy. W rodzinie inhibitorów reduktazy HMG CoA, lowastatyna i simwastatyna są nieaktywnymi prolekami zawierającymi pierścień laktonowy, który ulega hydrolizie w wątrobie z wytworzeniem odpowiedniej aktywnej pochodnej hydroksykwasu. Indukując redukcję cholesterolu LDL o 35 do 45%, są na ogół dobrze tolerowane i wykazują małą częstotliwość występowania drugorzędnych efektów ubocznych. Jednakże wciąż istnieje zapotrzebowanie na nowe środki obniżające poziom lipidów o większej skuteczności i/lub działające poprzez inne mechanizmy niż wyżej wymienione leki.
Lipoproteiny osocza są rozpuszczalnymi w wodzie kompleksami o dużej masie cząsteczkowej utworzonymi z lipidów (cholesterol, trójgliceryd, fosfolipidy) i apolipoprotein. Pięć głównych klas lipoprotein, które różnią się proporcją lipidów i typem apolipoproteiny, wszystkie powstające w wątrobie i/lub w jelicie, zdefiniowano według gęstości (mierzonej metodą ultrawirowania). Obejmują LDL, VLDL, lipoproteiny o średniej gęstości (przedstawione poniżej jako IDL), lipoproteiny o dużej gęstości (przedstawione poniżej jako HDL) i chylomikrony. Zidentyfikowano dziesięć głównych ludzkich apolipoprotein osoczowych. VLDL, która jest wydzielana przez wątrobę i zawiera apolipoproteinę B (przedstawioną poniżej jako Apo-B), ulega degradacji do LDL, która przenosi 60 do 70% całkowitego cholesterolu osoczowego. Apo-B jest także głównym białkowym składnikiem LDL. Zwiększony poziom cholesterolu LDL w surowicy, spowodowany nadmierną syntezą lub obniżonym metabolizmem, jest przyczynowo związany z miażdżycą naczyń. Przeciwnie, lipoproteiny o dużej gęstości (przedstawione poniżej jako HDL), które zawierają apolipoproteinę A1, wykazują wpływ ochronny i są odwrotnie skorelowane z ryzykiem choroby wieńcowej serca. Stosunek HDL do LDL jest zatem dogodną metodą oceny potencjału miażdżycorodnego profilu lipidowego osocza danego pacjenta.
Dwie izoformy apolipoproteiny (apo) B, apo B-48 i apo B-100, są ważnymi białkami w metabolizmie lipoprotein człowieka. Apo B-48, nazwana tak ponieważ wydaje się mieć wielkość równą około 48% wielkości apo B-100 w badaniach na żelach typu dodecylosulfonian sodu - poliakryloamid, jest syntetyzowana w jelicie ludzkim. Apo B-48 jest konieczna do powstawania chylomikronów, a więc jest obligatoryjna w jelitowej absorpcji tłuszczów pokarmowych. Apo B-100, która jest wytwarzana
PL 200 249 B1 w wątrobie ludzkiej, jest wymagana do syntezy i sekrecji VLDL. LDL, które zawierają około 2/3 cholesterolu osoczowego człowieka, są metabolicznymi produktami LDL. Apo B-100 jest w rzeczywistości tylko białkowym składnikiem LDL. Zwiększone stężenia Apo B-100 i cholesterolu LDL w osoczu są uznanymi czynnikami ryzyka rozwoju miażdżycowej choroby wieńcowej tętnic.
Do hiperlipidemii mogą prowadzić liczne choroby genetyczne i nabyte. Można je sklasyfikować jako pierwotne i wtórne hyperlipidemie. Najpowszechniejsze przyczyny wtórnych hyperlipidemii to cukrzyca, nadużywanie alkoholu, leki, niedoczynność tarczycy, przewlekła niewydolność nerek, zespół nerczycowy, cholestaza i bulimia. Sklasyfikowano także pierwotne hyperlipidemie, jako hypercholesterolemię pospolitą, skojarzoną hyperlipidemię rodzinną, hypercholesterolemię rodzinną, hyperlipidemię resztkową, zespół chylomikronemii i hipertriglycerydemię rodzinną.
Wiadomo, że mikrosomalne białko przenoszące trójglicerydy (przedstawione poniżej jako MTP) katalizuje preferencyjny transport estrów triglicerydów i cholesterolu do fosfolipidów takich jak fosfatydylocholina. D. Sharp i in., Nature (1993) 365:65 wykazali, że wada wywołująca abetalipoproteinemię jest zlokalizowana w genie MTP. To wskazuje, że MTP jest wymagane do syntezy lipoprotein zawierających Apo B takich jak VLDL, prekursor LDL. Z tego wynika, że inhibitor MTP miałby hamować syntezę VLDL i LDL, tym samym obniżając poziomy VLDL, LDL, cholesterolu i trójglicerydów u ludzi. Inhibitory MTP opisano w kanadyjskim zgłoszeniu patentowym nr 2091102 i w zgłoszeniu WO 96/26205. Inhibitory MTP należące do klasy poliarylokarboksyamidów zgłoszono także w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5760246 jak również WO-96/40640 i WO-98/27979.
Jednym spośród celów niniejszego wynalazku jest uzyskanie środków do ulepszonego leczenia pacjentów cierpiących na otyłość lub miażdżycę tętnic, szczególnie miażdżycę tętnic wieńcowych, a ogólniej na zaburzenia, które są zwią zane z miaż d ż ycą naczyń , takie jak choroba niedokrwienna serca, choroba naczyń obwodowych i choroba naczyń mózgowych. Innym celem niniejszego wynalazku jest uzyskanie środków do spowodowania cofania się miażdżycy naczyń i hamowanie jej klinicznych konsekwencji, szczególnie zachorowalności i śmiertelności.
Niniejszy wynalazek opiera się na nieoczekiwanym stwierdzeniu, że związki należące do grupy nowych związków poliarylokarboksyamidowych działają jako selektywne inhibitory MTP tj. są zdolne selektywnie blokować MTP na poziomie ścian jelita u ssaków, i są one w ten sposób obiecującymi kandydatami jako leki głównie do leczenia hiperlipidemii. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest ponadto szereg sposobów wytwarzania takich związków poliarylokarboksyamidowych jak również kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki. Związki według wynalazku znajdują zastosowanie do leczenia stanów chorobowych wybranych spośród takich stanów jak miażdżyca tętnic, zapalenie trzustki, otyłość, hipercholesterolemia, nadmiar triglicerydów we krwi, hiperlipidemia, cukrzyce i cukrzyca typu II, polegająca na podawaniu ssakom terapeutycznie aktywnego związku poliarylokarboksyamidowego.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna poliarylokarboksyamidu, związek o wzorze (I)
jego N-tlenki, farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne i izomeryczne postacie stereochemiczne, w którym to wzorze
- Z1 jest wybrany spoś ród grup (CH2)n, gdzie n oznacza 2 lub 3;
- Z2 oznacza (CH2)m gdzie m oznacza 2;
- X1 oznacza O, CH2, CO, CH2O, OCH2, CH2S lub bezpośrednie wiązanie;
2
X2 i X3 każdy niezależnie od siebie jest wybrany spośród grupy CH, N i atomu węgla typu sp2;
- R1 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil;
1
- Ar1 oznacza pierś cień aromatyczny wybrany spoś ród takich pierś cieni jak fenyl ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki R3;
- Ar2 oznacza pierś cień aromatyczny wybrany spośród takich pierścieni jak fenyl, naftalenyl, pirydynyl, furanyl i tienyl, ewentualnie podstawionych przez jeden, dwa lub trzy podstawniki R4;
- każdy R2 jest niezależnie wybrany spoś ród takich podstawników jak C1-4alkil, atom fluorowca i trifluorometyl;
PL 200 249 B1
- każ dy R3 jest niezależ nie wybrany spoś ród takich podstawników jak C1-4alkil, C1-4alkoksyl i atom fluorowca;
- każdy R4 jest niezależnie wybrany spośród takich podstawników jak C1-4alkil, C1-4alkoksyl, atom fluorowca i polifluorowcoC1-6alkil;
- p1 i p2 każ dy oznacza 0 do 2;
3
- p3 oznacza 0 do 3;
- X1 i R4 wzięte razem z aromatycznym pierścieniem Ar1 i Ar2, do których są przyłączone mogą tworzyć grupę fluoren-1-ylową lub fluoren-4-ylową;
- A oznacza C1-6alkanodiyl podstawiony jedną lub dwiema grupami wybranymi spośród takich grup jak aryl lub heteroaryl; lub gdy X3 oznacza CH, to A może także oznaczać atom azotu podstawiony przez fenyl;
- B oznacza C1-10alkil; NR6R7 lub OR8;
- R6 i R7 każdy niezależnie oznacza atom wodoru, C1-10alkil, aryl, aryloC1-10alkil, heteroaryloC1-10alkil, C3-10cykloalkil, polifluorowcoC1-6alkil i C3-8alkenyl;
- R8 oznacza C1-10alkil, aryl aryloC1-10alkil, C3-8alkenyl lub C3-8alkinyl;
- aryl oznacza fenyl;
- heteroaryl oznacza pirydynyl;
z tym, że gdy Ar1 i Ar2 oznaczają fenyl, X2 i X3 oznaczają N, Z1 oznacza grupę o wzorze (CH2)n, w którym n oznacza 2, Z2 oznacza grupę o wzorze (CH2)n, w którym m oznacza 2, X1 oznacza bezpo12 średnie wiązanie, R1 oznacza atom wodoru, p1 i p2 oznaczają 0, R4 oznacza trifluorometyl, a A oznacza C1-6alkanodyil podstawiony przez fenyl, to wówczas B ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem metylu, fenylu, grupy o wzorze NR6R7, w którym R6 i R7 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, trifluoroetyl lub 2-metylopirydynę albo OR8, w którym R8 oznacza metyl.
Korzystny jest związek o wzorze (I) według wynalazku, w którym Z1, Z2, X2 i X3 wzięte razem tworzą sześcioczłonowy heterocykl.
Innym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (I), w którym Z1, Z2, X2 i X3 wzięte razem tworzą grupę piperydynową lub piperazynową i X1 oznacza bezpośrednie wiązanie.
1
Dalszym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (I), w którym każdy p1 2 3 3 i p2 oznacza 0; i p3 oznacza 0, albo p3 oznacza 1 i R4 oznacza trifluorometyl, atom chloru lub tert-butyl.
Szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (I), którym jest ester metylowy kwasu (+)-fenylo-(4-{4-[(4'-trifluorometylo-bifenylo-2-karbonylo)amino]fenylo}piperydyn-1-ylo)octowego.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania wyżej określonej pochodnej poliarylokarboksyamidu o wzorze (I), który według wynalazku polega na tym, że związek poś redni, fenylenoaminę o wzorze (II)
1 w którym Z1, Z2, X3, p1, R2, A i B mają znaczenia zdefiniowane dla wzoru (I), poddaje się reakcji z kwasem poliarylokarboksylowym lub halogenkiem o wzorze (III),
JE>— (R4)P3
(W (III)
PL 200 249 B1 w którym X1, Ar1, Ar2, p2, p3, R3 i R4 mają znaczenia zdefiniowane dla wzoru (I) i Y1 jest wybrany spośród grupy hydroksylowej i atomu fluorowca, przy czym reakcję przeprowadza się w co najmniej jednym obojętnym dla przebiegu reakcji rozpuszczalniku i ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady, po czym, ewentualnie, związek o wzorze (I) przekształca się w jego sól addycyjną i/lub wytwarza się jego stereochemicznie izomeryczne postacie.
Drugi sposób wytwarzania wyżej określonej pochodnej poliarylokarboksyamidu o wzorze (I), w którym X3 oznacza atom azotu, według wynalazku polega na tym, że związek pośredni o wzorze (IV)
w którym Z1, Z2, X1, X2, p1, p2, p3, Ar1, Ar2, R1, R2, R3 i R4 mają znaczenia zdefiniowane dla wzoru (I) i X3 oznacza atom azotu, poddaje się reakcji z reagentem o wzorze (V)
w którym A i B mają znaczenia zdefiniowane dla wzoru (I) i Y2 jest wybrany spośród atom fluorowca, grupy tosyloksy, grupy mesyloksy, grupy naftylosulfonyloksy, lub -A-Y2 oznacza R'5COR5, gdzie R5 i R'5 są takie aby rodnik R'5CHR5 obję ty był definicją grupy A we wzorze (I), przy czym reakcj ę prowadzi się w co najmniej jednym obojętnym dla przebiegu reakcji rozpuszczalniku i ewentualnie w obecności co najmniej jednego odpowiedniego dla podstawienia nukleofilowego aktywatora i/lub w odpowiedniej zasady, po czym ewentualnie przekształca się związek o wzorze (I) w jego sól addycyjną, i/lub wytwarza się jego stereochemicznie izomeryczne postacie.
Trzeci sposób wytwarzania wyżej określonej pochodnej poliarylokarboksyamidu o wzorze (I), według wynalazku polega na tym, że związek pośredni o wzorze (VI)
w którym Z1, Z2, X1, X2, X3, p2, p3, Ar1, Ar2, R1, R2, R3, R4 i A mają znaczenia zdefiniowane dla wzoru (I) i Y3 jest wybrany spośród atomu fluorowca i grupy hydroksy, poddaje się reakcji z reagentem o wzorze BH, w którym B oznacza NR6R7 lub OR8 i R6, R7 i R8 mają znaczenia zdefiniowane dla wzoru (I), przy czym reakcję prowadzi się w co najmniej jednym obojętnym dla przebiegu reakcji rozpuszczalniku i ewentualnie w obecności co najmniej jednego odpowiedniego czynnika sprzęgającego i/lub odpowiedniej zasady, po czym ewentualnie przekształca się związek o wzorze (I) w jego sól addycyjną, i/lub wytwarza się jego stereochemicznie izomeryczne postacie.
PL 200 249 B1
Czwarty sposób wytwarzania wyżej określonej pochodnej poliarylokarboksyamidu o wzorze (I), w którym X3 oznacza atom azotu i, w którym A oznacza grupę odpowiednią do przeprowadzenia reakcji addycji Michaela, według wynalazku polega na tym, że związek pośredni o wzorze (IV)
w którym Z1, Z2, X1, X2, Ar1, Ar2, p1, p2, p3, R1, R2, R3 i R4 mają znaczenia zdefiniowane dla wzoru (I) i X3 oznacza atom azotu, poddaje się reakcji z reagentem o wzorze (VII)
—CII—CH— w którym znaczenie B jest jak zdefiniowano dla wzoru (I), i Y4 i Y'4 są takie, że rodnik o wzorze *4 ^4 jest objęty definicją A dla wzoru (I), przy czym reakcję przeprowadza się w co najmniej jednym obojętnym dla przebiegu reakcji rozpuszczalniku, po czym ewentualnie przekształca się związek o wzorze (I) w jego sól addycyjną, i/lub wytwarza się jego stereochemicznie izomeryczne postacie.
Piąty sposób wytwarzania wyżej określonej pochodnej poliarylokarboksyamidu o wzorze (I), według wynalazku polega na tym, że związek pośredni o wzorze (VIII)
w którym X1, p1, p2, p3, Ar1, Ar2, R1, R2, R3 i R4 mają znaczenia zdefiniowane dla wzoru (I) i Y5 jest wybrany spośród atom fluorowca, B(OH)2, alkiloboronów i ich cyklicznych analogów, poddaje się reakcji z reagentem o wzorze (IX)
PL 200 249 B1 w którym Z1, Z2, X3, A i B mają znaczenia zdefiniowane dla wzoru (I), przy czym reakcję prowadzi się w co najmniej jednym oboję tnym dla przebiegu reakcji rozpuszczalniku i ewentualnie w obecnoś ci co najmniej jednego czynnika sprzęgającego z metalem przejściowym i/lub co najmniej jednego odpowiedniego ligandu, po czym ewentualnie przekształca się związek o wzorze (I) w jego sól addycyjną, i/lub wytwarza się jego stereochemicznie izomeryczne postacie.
Szósty sposób wytwarzania wyżej określonej pochodnej poliarylokarboksyamidu o wzorze (I), według wynalazku polega na tym, że związek pośredni o wzorze (X)
2 3 1 2 w którym p , p , p , Ar , Ar , X1, R1, R2, R3 i R4 mają znaczenia zdefiniowane dla wzoru (I), poddaje się reakcji z reagentem o wzorze (XI)
(XI)
w którym Z1, Z2, X3, A i B mają znaczenia zdefiniowane dla wzoru (I), jeden z podstawników Y6 i Y7 jest wybrany spośród atomu bromu, jodu i trifluorometylosulfonianu, a drugi z podstawników Y6 i Y7 jest wybrany spośród tri(C1-4-alkilo)cyny, B(OH)2, alkiloboronów i ich cyklicznych analogów, przy czym reakcję prowadzi się w co najmniej jednym obojętnym dla przebiegu reakcji rozpuszczalniku i ewentualnie w obecności co najmniej jednego czynnika sprzęgającego z metalem przejściowym i/lub co najmniej jednego odpowiedniego ligandu, po czym ewentualnie przekształca się związek o wzorze (I) w jego sól addycyjną, i/lub wytwarza się jego stereochemicznie izomeryczne postacie.
Siódmy sposób wytwarzania wyżej określonej pochodnej poliarylokarboksyamidu o wzorze (I), według wynalazku polega na tym, że związek pośredni o wzorze (XII)
2 1 w którym Z1, Z2, X2, X3, p , p , Ar , R1, R2, R3, A i B mają znaczenia zdefiniowane dla wzoru (I) i Y8 jest wybrany spośród atomu bromu, jodu i trifluorometylosulfonianu, poddaje się reakcji albo z kwasem aryloborowym o wzorze (XIII a)
HO^ JS^-WP3
Β
I
OH (ΧΙΙΙ-a)
PL 200 249 B1 w którym p3, Ar2 i R4 mają znaczenia zdefiniowane dla wzoru (I), lub z reagentem arylo-cynowym o wzorze (XIII b)
(χιιι b) w którym R3, R4, Ar2 i p3 mają znaczenia zdefiniowane dla wzoru (I), przy czym reakcję prowadzi się w co najmniej jednym oboj ę tnym dla przebiegu reakcji rozpuszczalniku i ewentualnie w obecnoś ci co najmniej jednego czynnika sprzęgającego z metalem przejściowym i/lub co najmniej jednego odpowiedniego ligandu, po czym ewentualnie przekształca się związek o wzorze (I) w jego sól addycyjną, i/lub wytwarza się jego stereochemicznie izomeryczne postacie.
Ósmy sposób wytwarzania wyżej określonej pochodnej poliarylokarboksyamidu o wzorze (I), w którym B oznacza NR6R7, z wyż ej okreś lonego zwią zku poliarylokarboksyamidowego, w którym B oznacza OR8, według wynalazku polega na tym, że w pierwszym etapie hydrolizuje się ten ostatni związek, a w drugim etapie otrzymany odpowiedni kwas karboksylowy poddaje się reakcji z aminą o wzorze HNR6R7, przy czym reakcję prowadzi się w co najmniej jednym obojętnym dla przebiegu reakcji rozpuszczalniku, po czym ewentualnie otrzymany związek o wzorze (I), w którym B oznacza NR6R7 przekształca się w jego sól addycyjną, i/lub wytwarza się jego stereochemicznie izomeryczne postacie.
Dalszym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość wyżej określonego związku o wzorze (I).
Szczególnie korzystna jest kompozycja według wynalazku, która zawiera ponadto co najmniej jeden dodatkowy czynnik obniżający poziom lipidów.
Innym aspektem wynalazku jest wyżej określona pochodna poliarylokarboksyamidu, związek o wzorze (I) do stosowania jako lek, a zwłaszcza do stosowania w leczeniu hiperlipidemii, otyłości, cukrzycy typu II, miażdżycy naczyń, niedokrwiennej choroby serca, choroby naczyń obwodowych, choroby naczyń mózgowych, hipercholesterolemii, nadmiaru triglicerydów we krwi, zapalenia trzustki lub choroby wieńcowej.
Dalszym aspektem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonej pochodnej poliarylokarboksyamidu, związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia hiperlipidemii, otyłości, cukrzycy typu II, miażdżycy naczyń, niedokrwiennej choroby serca, choroby naczyń obwodowych, choroby naczyń mózgowych, hipercholesterolemii, nadmiaru triglicerydów we krwi, zapalenia trzustki lub choroby wieńcowej.
Jeśli nie zaznaczono tego inaczej zastosowano tutaj i poniżej następujące definicje:
- fluorowco oznacza generalnie fluor, chlor, brom i jod;
- C1-4alkil oznacza prostołańcuchowe i rozgałęzione nasycone rodniki węglowodorowe zawierające od 1 do 4 atomów węgla takie jak np. metyl, etyl, propyl, n-butyl, 1-metyloetyl, 2-metylopropyl, 1,1-dimetyloetyl itp.;
- termin C1-6alkil obejmuje C1-4alkil (zdefiniowany powyżej) i jego wyższe homologi zawierające 5 lub 6 atomów węgla takie jak na przykład 2-metylobutyl, n-pentyl, dimetylopropyl, n-heksyl, 2-metylopentyl, 3-metylopentyl itp.;
- termin C1-10alkil obejmuje C1-6alkil (zdefiniowany powyżej) i jego wyższe homologi zawierające 7 do 10 atomów wę gla takie jak na przykł ad heptyl, etyloheksyl, oktyl, nonyl, decyl itp.;
- C3-10cykloalkil oznacza cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklononyl i cyklodecyl;
- termin polifluorowcoC1-6alkil definiuje się jako polifluorowcopodstawiony C1-6alkil, w szczególności C1-6alkil (zdefiniowany powyżej) podstawiony przez 2 do 13 atomów fluorowca taki jak difluorometyl, trifluorometyl, trifluoroetyl, octafluoropentyl itp.;
- termin aryl definiuje się jako grupy mono- i poliaromatyczne taki jak fenyl lub naftalenyl ewentualnie podstawione przez jeden do trzech podstawników każdy niezależnie wybrany spośród takich podstawników jak atom fluorowca, C1-4alkil, C1-4alkoksyl lub polifluorowcoC1-6alkil;
PL 200 249 B1
- termin C3-6alkenyl oznacza prostołańcuchowe i rozgałęzione rodniki węglowodorowe zawierające jedno wiązanie podwójne i zawierające od 3 do 6 atomów węgla takie jak np. 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metylo-2-butenyl, 3-heksenyl, 2-heksenyl itp.;
- termin C3-6alkinyl oznacza prostołańcuchowe i rozgałęzione rodniki węglowodorowe zawierające jedno wiązanie potrójne i zawierające od 3 do 6 atomów węgla takie jak np. 2-propynyl, 3-butynyl, 2-butynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 3-metylo-2-butynyl, 3-heksynyl, 2-heksynyl itp.;
- termin skondensowany benzo-C5-8cykloalkil oznacza takie rodniki jak, na przykład, indanyl, 1, 2,3,4-tetrahydronaftalenyl, fluorenyl itp.;
- termin C7-10policykloalkil oznacza rodniki zawierające od 7 do 10 atomów węgla takie jak, na przykład, norbornyl;
- termin C1-6alkiloamino okreś la pierwszorzę dowe rodniki aminowe zawierają ce od 1 do 6 atomów węgla takie jak np. metyloamino, etyloamino, propyloamino, izopropyloamino, butyloamino, izobutyloamino itp.;
- termin di (C1-6alkilo) amino oznacza drugorzędowe rodniki aminowe zawierające od 1 do 6 atomów węgla takie jak np. dimetyloamino, dietyloamino, dipropyloamino, di-izopropyloamino, N-metylo-N'-etyloamino, N-etylo-N'-propyloamino itp.;
Wymieniany powyżej termin farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne obejmuje terapeutycznie aktywne nietoksyczne sole addycyjne z kwasem, które związki o wzorze (I) mogą tworzyć i które można dogodnie otrzymać zadając zasadową formę tych związków odpowiednim kwasem. Przykładami takich odpowiednich kwasów są np. kwasy nieorganiczne takie jak fluorowcowodorowe np. kwas chlorowodorowy lub kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy itp.; lub kwasy organiczne takie jak np. octowy, propanowy, hydroksyoctowy, 2-hydroksypropanowy, 2-oksopropanowy, mlekowy, pirogronowy, szczawiowy (tj. etanodiowy), malonowy, bursztynowy (tj. kwas butanodiowy), maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cykloheksanoamidosulfonowy, salicylowy (tj. 2-hydroksybenzoesowy), p-aminosalicylowy, kwas pamowy (4,4'-metylenobis(3-hydro-ksy-2-naftalenokarboksylowy), itp. Odwrotnie formy soli można przekształcić w formę wolnej zasady zadając ją odpowiednią substancją alkaliczną.
Użyty powyżej termin farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna obejmuje także solwaty, które mogą wytwarzać związki o wzorze (I) jak również ich sole, takie jak np. hydraty, alkoholaty itp.
Formy N-tlenkowe związków o wzorze (I) obejmują te związki, w którym jeden lub więcej atomów azotu jest utleniona przy użyciu metod dobrze znanych w dziedzinie do przekształcania trójwartościowego atomu azotu w jego formę N-tlenkową. Wymienioną reakcję N-utleniania można zazwyczaj przeprowadzić poddając związek o wzorze (I) reakcji z 3-fenylo-2-(fenylosulfonylo)oksazyrydyną lub z odpowiednim organicznym lub nieorganicznym nadtlenkiem w co najmniej jednym odpowiednim rozpuszczalniku. Odpowiednimi nieorganicznymi nadtlenkami są np. nadtlenki wodoru i metali alkalicznych lub nadtlenki metali ziem alkalicznych np. nadtlenki sodu lub potasu. Odpowiednimi organicznymi nadtlenkami są np. nadkwasy takie jak np. kwas nadbenzoesowy lub fluorowco podstawiony kwas nadbenzoesowy (np. 3-chloronadbenzoesowy), kwasy peroksyalkano-karboksylowe (np. kwas nadoctowy) i alkilohydronadtlenki (np. hydronadtlenek tert-butylu). Odpowiednimi rozpuszczalnikami dla tej reakcji są na przykład woda, niższe alkohole (np. etanol itp.), węglowodory (np. toluen), ketony (np. 2-butanon), chlorowcowane węglowodory (np. dichlorometan) i mieszaniny tych rozpuszczalników.
Związki poliarylokarboksyamidowe o wzorze (I) mogą zawierać co najmniej jedno centrum chiralne w grupie A, i/lub w grupie B, i/lub w cyklicznej grupie obejmującej X2 i X3.
Użyty poprzednio termin „stereochemiczne formy izomeryczne oznacza wszystkie możliwe formy izomeryczne, które mogą posiadać związki o wzorze (I).
Jeśli nie zaznaczono tego inaczej to chemiczne opisanie związków oznacza mieszaninę wszystkich możliwych izomerycznych form stereochemicznych, przy czym wymieniona mieszanina zawiera wszystkie diastereomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej. Dokładniej, centra stereogeniczne mogą posiadać konfigurację R- albo S-; podstawniki w dwuwartościowych cyklicznych rodnikach nasyconych mogą być w konfiguracji cis- lub trans. Tą samą definicję stosuje do różnych nowych związków pośrednich stosowanych, jak to tutaj opisano, do wytwarzania związków poliarylokarboksyamidowych o wzorze (I).
Czyste stereoizomeryczne formy wymienionych związków i związków pośrednich definiuje się jako izomery zasadniczo pozbawione innych form enancjomerycznych lub diastereomerycz10
PL 200 249 B1 nych takiej samej podstawowej struktury cząsteczkowej. W szczególności, termin „stereoizomerycznie czysty lub „chiralnie czysty oznacza związki lub związki pośrednie wykazujące nadmiar stereoizomeryczny wynoszący co najmniej 80% (tj. zawierające co najmniej 90% jednego izomeru i najwyżej 10% innych moż liwych izomerów), korzystnie co najmniej 90%, korzystniej co najmniej 94% i najkorzystniej co najmniej 97% jednego izomeru. Terminy „enancjomerycznie czysty i „diastereomerycznie czysty powinny być rozumiane w podobny sposób biorąc pod uwagę odpowiednio nadmiar enancjomeryczny i nadmiar diastereomeryczny rozpatrywanej mieszaniny.
W rezultacie jeś li uzyskuje się mieszaninę enancjomerów w którejkolwiek metodzie wytwarzania to możną ją rozdzielić metodą chromatografii cieczowej stosując odpowiednią chiralną fazę stacjonarną. Odpowiednimi chiralnymi fazami stacjonarnymi są np. polisacharydy, w szczególności pochodne celulozy lub amylozy. Dostępnymi w handlu polisacharydowymi chiralnymi fazami stacjonarnymi są ChiralCel™ CA, OA, OB, OC, OD, OF, OG, OJ i OK, i Chiralpak™ AD, AS, OP(+) i OT(+). Odpowiednimi elementami lub fazami ruchomymi do zastosowania w połączeniu z wymienionymi polisacharydowymi chiralnymi fazami stacjonarnymi są heksan itp., modyfikowane alkoholem takim jak etanol, izopropanol itp.
Terminy cis i trans stosuje się tutaj zgodnie z nomenklaturą Chemical Abstracts i odnosi się do pozycji podstawników w grupie pierścieniowej.
Bezwzględną stereochemiczną konfigurację związków poliarylokarboksyamidowych o wzorze (I) i związków pośrednich użytych do ich wytwarzania mogą łatwo oznaczyć specjaliści w dziedzinie stosują c dobrze znane metody takie jak np. badania rentgenostrukturalne.
Ponadto, pewne związki poliarylokarboksyamidowe o wzorze (I) i pewne związki pośrednie użyte w ich syntezie mogą wykazywać polimorfizm. Należy rozumieć, że niniejszy wynalazek obejmuje wszelkie formy polimorficzne posiadające właściwości przydatne w leczeniu wskazanych powyżej stanów chorobowych.
Do grupy interesujących związków należą związki o wzorze (I), dla których stosują się jedno lub więcej z następujących zastrzeżeń:
a) R1 oznacza atom wodoru;
b) R2 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil;
c) R3 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil;
d) R4 oznacza atom wodoru, C1-4alkil lub trifluorometyl;
e) p1 oznacza 1;
f) p2 oznacza 1;
g) p3 oznacza 1;
h) dwuwartościowym rodnikiem A jest C1-6alkanodiyl podstawiony jedną grupą arylową, w szczególnoś ci A oznacza grupę metylenową podstawioną przez fenyl;
i) B oznacza C1-4alkoksyl, lub C1-10alkiloamino.
Interesującymi związkami są związki o wzorze (I), w których Z1, Z2, X2 i X3 wzięte razem tworzą sześcioczłonowy heterocykl.
Szczególnymi związkami są związki o wzorze (I), w którym rodnik B oznacza metylooksy lub etylooksy.
Innymi szczególnymi związkami są związki o wzorze (I), w którym R2 i/lub R3 oznaczają (oznacza) C1-4alkil.
Jeszcze innymi szczególnymi związkami są związki o wzorze (I), w którym R4 oznacza C1-4alkil lub trifluorometoksy.
Bardziej korzystnymi związkami są te szczególne związki o wzorze (I), w którym Z1, Z2, X2 i X3 wzię te razem tworzą grupę piperydynową lub grupę piperazynową i X1 oznacza wiązanie bezpośrednie.
Bardziej korzystnymi związkami o wzorze (I) są te związki, w którym R2 i R3 jednocześnie oznaczają atom wodoru i R4 oznacza atom wodoru, trifluorometyl, chlor lub tert-butyl.
Najkorzystniejszymi związkami o wzorze (I) są:
PL 200 249 B1
PL 200 249 B1
i ich formy stereoizomeryczne, farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami lub N-tlenki.
Jedną z zalet niniejszego wynalazku jest łatwość z jaką związki o wzorze (I) można wytwarzać wieloma różnymi metodami. Pewne z tych metod zostaną teraz opisane szczegółowo, nie wyczerpuje to jednak pełnej listy metod wytwarzania tych związków.
Pierwszym sposobem wytwarzania związku poliarylokarboksyamidowego według niniejszego wynalazku jest metoda, w której związek pośredni fenylenoaminę o wzorze
PL 200 249 B1
1 w którym Z1, Z2, X2, Xa, p1, R1, R2, A i B mają znaczenia zdefiniowane przy wzorze (I), poddaje się reakcji z kwasem poliarylokarboksylowym lub halogenkiem o wzorze (III),
w którym X1, Ar1, Ar2, p2, p3, R3 i R4 mają znaczenia zdefiniowane przy wzorze (I) i Y1 wybrany jest spośród grupy hydroksy i atomu fluorowca przeprowadzanej w co najmniej jednym obojętnym dla przebiegu reakcji rozpuszczalniku i ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady, przy czym wymieniony sposób wytwarzania następnie ewentualnie obejmuje przekształcenie związku o wzorze (I) w jego sól addycyjną , i/lub wytworzenie jego stereochemicznie izomerycznych form. W przypadku gdy Y1 oznacza hydroksy, dogodne może być aktywowanie kwasu bifenylokarboksylowego o wzorze (III) przez dodanie efektywnej ilości promotora reakcji. Przykładami takich promotorów reakcji są (lecz nie stanowi to ograniczenia) karbonylodiimidazol, diimidy takie jak N,N'-dicykloheksylokarbodiimid lub 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid i ich pochodne funkcyjne. W przypadku takich reakcji acylowania korzystne jest zastosowanie polarnego rozpuszczalnika aprotonowego takiego jak, na przykład, chlorek metylenu. Odpowiednimi zasadami do realizacji tej pierwszej metody są trzeciorzędowe aminy takie jak trietyloamina, triizopropyloamina itp. Właściwymi temperaturami, w których przeprowadza się ten pierwszy sposób według wynalazku są temperatury typowo z zakresu od około 20°C do około 140°C, zależnie od konkretnego użytego rozpuszczalnika, i najczęściej jest to temperatura wrzenia wymienionego rozpuszczalnika.
Drugim sposobem wytwarzania związku poliarylokarboksyamidowego według niniejszego wynalazku, gdy X3 oznacza atom azotu, jest metoda, w której związek pośredni o wzorze
w którym Z1, Z2, X1, X2, p1, p2, p3, Ar1, Ar2, R1, R2, R3 i R4 mają znaczenia zdefiniowane przy wzorze (I) i X3 oznacza atom azotu, poddaje się reakcji z reagentem o wzorze (V)
PL 200 249 B1
w którym A i B mają znaczenia zdefiniowane przy wzorze (I) i Y2 wybrany spoś ród atomu fluorowca, grup tosyloksy, mesyloksy, naftylosulfonyloksy, lub -A-Y2 oznacza R'5COR5, w którym R5 i R'5 są takie aby rodnik R'5CHR5 objęty był definicją grupy A we wzorze (I), przeprowadzanej w co najmniej jednym obojętnym dla przebiegu reakcji rozpuszczalniku i ewentualnie w obecności co najmniej jednego odpowiedniego dla podstawienia nukleofilowego aktywatora i/lub odpowiednie zasady, przy czym wymieniony sposób wytwarzania następnie ewentualnie obejmuje przekształcenie związku o wzorze (I) w jego sól addycyjną, i/lub wytworzenie jego stereochemicznie izomerycznych form. Gdy Y2 oznacza atom fluorowca metoda alkilującego sprzęgania może być na przykład zrealizowana w obecności węglanu sodu lub potasu lub wobec trzeciorzędowej aminy takiej jak trietyloamina lub diizopropyloetyloamina w takim rozpuszczalniku jak dimetyloformamid lub metyloizopropylketon i ewentualnie w obecnoś ci katalitycznej iloś ci jodku potasu uł atwiają cego podstawienie nukleofilowe. Zwią zki pośrednie o wzorze (IV), w którym X3 oznacza atom azotu można także redukcyjnie N-alkilować za pomocą aldehydu lub ketonu o wzorze (V), w którym -A-Y2 oznacza R'5COR5 otrzymując w ten sposób związki o wzorze (I). Wymienione redukcyjne N-alkilowanie można przeprowadzić w obojętnym dla przebiegu reakcji rozpuszczalniku takim jak np. toluen, metanol, tetrahydrofuran lub ich mieszaniny, i w obecnoś ci czynnika redukują cego. Przykł adami (lecz nie stanowi to ograniczenia) takich czynników redukujących są wodór i borowodorki, np. borowodorek sodu, borowodorek cynku, borowodorek litu, cyjanoborowodorek sodu, triacetoksy borowodorek itp. Gdy jako czynnik redukujący stosuje się borowodorek korzystne jest przeprowadzanie N-alkilowania w obecności dodatkowego katalizatora. Przykładami (lecz nie stanowi to ograniczenia) takich katalizatorów są alkoholany metali przejściowych, np. izopropanolan tytanu (IV), n-butanolan tytanu (IV) itp., tak jak to ujawniono w pracy w J.Org.Chem. (1990), 55: 2552-4. Gdy jako czynnik redukujący stosuje się wodór korzystne jest przeprowadzanie N-alkilowania w obecności dodatkowego katalizatora. Przykładami (lecz nie stanowi to ograniczenia) odpowiednich do tego celu katalizatorów są metale szlachetne osadzone na nośniku takie jak na przykład pallad na węglu aktywnym lub platyna na węglu aktywnym. Pierwszym etapem wymienionego reduktywnego N-alkilowania jest powstawanie zasady Schiffa, któremu dodatkowo sprzyja obecność odpowiedniego reagentu takiego jak tert-butanolan glinu, tlenek wapnia, wodorek wapnia itp. Do mieszaniny reakcyjnej można także dodawać odpowiednie substancje zatruwające katalizator np. tiofen, butanotiol, chinolinosiarkę itp. w celu zapobiegania niepożądanego uwodornienia pewnych grup funkcyjnych w substancjach reagujących i/lub produktach reakcji. Mieszanie i ewentualne podgrzewanie i/lub zwiększanie ciśnienia dodatkowo zwiększa szybkość tej reakcji.
Trzecim sposobem wytwarzania związku poliarylokarboksyamidowego według niniejszego wynalazku jest metoda, w której związek pośredni o wzorze
w którym Z1, Z2, X1, X2, X3, p1, p2, p3, Ar1, Ar2, R1, R2, R3, R4 i A mają znaczenia zdefiniowane przy wzorze (I) i Y3 jest wybrany spośród atomu fluorowca i grupy hydroksy, poddaje się reakcji z reagentem o wzorze BH, w którym B oznacza NR6R7 lub OR8 i R6, R7 i R8 mają znaczenia zdefiniowane przy wzorze (I), przeprowadzanej w co najmniej jednym obojętnym dla przebiegu reakcji rozpuszczalniku
PL 200 249 B1 i ewentualnie w obecnoś ci co najmniej jednego odpowiedniego czynnika sprzę gającego i/lub odpowiedniej zasady przy czym wymieniony sposób wytwarzania następnie ewentualnie obejmuje przekształcenie związku o wzorze (I) w jego sól addycyjną, i/lub wytworzenie jego stereochemicznie izomerycznych form. W przypadku gdy Y3 oznacza grupę hydroksy korzystne jest aktywowanie kwasu karboksylowego o wzorze (VI) poprzez dodanie efektywniej ilości promotora reakcji. Przykładami (lecz nie stanowi to ograniczenia) takich promotorów reakcji są karbonylodiimidazol, diimidy takie jak N,N'-dicykloheksylokarbodiimid lub 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid, i ich funkcyjne pochodne. W przypadku użycia chiralnie czystego związku reagują cego o wzorze (V), szybką i wolną od enancjomeryzacji reakcję ze związkiem pośrednim o wzorze (VI) przeprowadza się w obecności efektywnej ilości takiego związku jak hydroksybenzotriazol, heksafluorofosforan benzotriazoliloksytris(dimetyloamino)fosfoniowy, heksafluorofosforan tetrapirolidynofosfoniowy, heksafluorofosforan bromotripirolidynofosfoniowy lub ich funkcyjnych pochodnych takich jak ujawniono w pracy D. Hudsona, J. Org. Chem. (1988), 53:617. W przypadku gdy Y3 oznacza hydroksy i B oznacza OR8 reakcję estryfikacji dogodnie przeprowadza się w obecności efektywnej ilości kwasu takiego jak kwas siarkowy itp.
Czwartym sposobem wytwarzania związku poliarylokarboksyamidowego według niniejszego wynalazku, gdy X3 oznacza atom azotu i gdy A oznacza grupę odpowiednią do przeprowadzenia reakcji addycji Michaela, jest metoda, w której związek pośredni o wzorze (IV), w którym X3 oznacza atom azotu, poddaje się reakcji z reagentem o wzorze (VII)
w którym znaczenie B jest jak zdefiniowano przy wzorze (I), i Y4 i Y'4 są takie, że rodnik ^4 Ύ objęty jest definicją A we wzorze (I), przeprowadzanej w co najmniej jednym obojętnym dla przebiegu reakcji rozpuszczalniku, przy czym wymieniony sposób wytwarzania następnie ewentualnie obejmuje przekształcenie związku o wzorze (I) w jego sól addycyjną, i/lub wytworzenie jego stereochemicznie izomerycznych form. Obojętnym dla przebiegu reakcji rozpuszczalnikiem jest, na przykład, dimetyloformamid lub metanol i temperaturą reakcji może być temperatura wrzenia wymienionego rozpuszczalnika. W przeciwieństwie do większości alternatywnych metod wytwarzania związków poliarylokarboksyamidowych wynalazku w tym czwartym sposobie, dla uzyskania ilościowej wydajności związku docelowego, nie jest wymagane stosowanie katalizatora lub innego czynnika sprzęgającego. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się ewentualnie taką zasadę jak węglan sodu, węglan potasu, węglan cezu itp. Zgodnie z typowym definiowaniem stosowanym w dziedzinie A korzystnie oznacza α,β-nienasycony związek karbonylowy taki jak keton lub ester, w którym β atom węgla jest podatny na atak nukleofilowy. Przykładami (lecz nie stanowi to ograniczenia) grup A odpowiednimi do uczestniczenia w takiej reakcji addycji Michaela są na przykład:
Piątym sposobem wytwarzania związku poliarylokarboksyamidowego według niniejszego wynalazku jest metoda, w której związek pośredni o wzorze (VIII)
PL 200 249 B1
2 3 1 2 w którym X1, p1, p2, p3, Ar1, Ar2, R1, R2, R3 i R4 mają znaczenia zdefiniowane przy wzorze (I) i Y5 jest wybrany spośród atomu fluorowca, B(OH)2, alkiloboranów i ich cyklicznych analogów poddaje się reakcji z reagentem o wzorze (IX)
(IX) w którym Z1, Z2, X3, A i B mają znaczenia zdefiniowane przy wzorze (I), przeprowadzanej w co najmniej jednym obojętnym dla przebiegu reakcji rozpuszczalniku i ewentualnie w obecności co najmniej jednego czynnika sprzęgającego z metalem przejściowym i/lub co najmniej jednego odpowiedniego ligandu, przy czym wymieniony sposób wytwarzania następnie ewentualnie obejmuje przekształcenie związku o wzorze (I) w jego sól addycyjną, i/lub wytworzenie jego stereochemicznie izomerycznych form. Ten typ reakcji znany jest w dziedzinie jako reakcja Buchwalda; odnośniki co do możliwości stosowania odpowiednich czynników sprzęgających z metalem przejściowym i/lub odpowiednich ligandów, np. związków palladu takich jak tetra(trifenylofosfino)pallad, tris(dibenzylidenoacetono)dipallad, 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftyl itp. znaleźć można na przykład w Tetrahedron Letters (1996) 31 (40) 7181-7184 i w J. Am. Chem. Soc. (1996) 118: 7216. Gdy Y5 oznacza B(OH)2, alkiloboron lub jego cykliczny analog wówczas, według Tetrahedron Letters (1998) 39: 2933-6, jako czynnik sprzęgający powinno się stosować octan miedzi.
Szóstym sposobem wytwarzania związku poliarylokarboksyamidowego według niniejszego wynalazku jest metoda, w której związek pośredni o wzorze (X)
2 3 1 2 w którym p1, p2, p3, Ar1, Ar2, X1, R1, R2, R3 i R4 mają znaczenia zdefiniowane przy wzorze (I), poddaje się reakcji z reagentem o wzorze (XI)
(XI)
PL 200 249 B1 w którym Z1, Z2, X3, A i B mają znaczenia zdefiniowane przy wzorze (I), jeden spośród Y6 i Y7 jest wybrany spośród atomu bromu, jodu i trifluorometylosulfonianu i inny Y6 i Y7 jest wybrany spośród tri(C1-4alkilo)cyny, B(OH)2, alkiloboronów i ich cyklicznych analogów, przeprowadzanej w co najmniej jednym obojętnym dla przebiegu reakcji rozpuszczalniku i ewentualnie w obecności co najmniej jednego czynnika sprzęgającego z metalem przejściowym i/lub co najmniej jednego odpowiedniego ligandu takiego jak pallad związany z trifenylofosfiną, trifenyloarsyną itp., przy czym wymieniony sposób wytwarzania następnie ewentualnie obejmuje przekształcenie związku o wzorze (I) w jego sól addycyjną, i/lub wytworzenie jego stereochemicznie izomerycznych form. Ten typ reakcji znany jest w dziedzinie jako reakcja Stille'a lub reakcja Suzuki; odnośniki co do możliwości stosowania odpowiednich czynników sprzęgających z metalem przejściowym i/lub odpowiednich ligandów znaleźć można na przykład w Syn. Letters (1998)6, 671-5, w Chem. Rev. (1999) 99 (6) 1549-1581 i w książce The Stille Reaction (John Wiley and Sons, Inc.) ISBN 0-471-31273-8.
Siódmym sposobem wytwarzania związku poliarylokarboksyamidowego według niniejszego wynalazku jest metoda, w której związek pośredni o wzorze (XII)
2 1 w którym Z1, Z2, X2, X3, p1, p2, Ar1, R1, R2, R3, A i B mają znaczenia zdefiniowane przy wzorze (I) i Y8 jest wybrany spośród atomu bromu, jodu i trifluorometylosulfonianu poddaje się reakcji albo z kwasem aryloborowym o wzorze (XIII a)
HO^
ÓH (ΧΙΙΙ-a) w którym p3, Ar2 i R4 maj ą znaczenia zdefiniowane przy wzorze (I), lub z odczynnikiem arylo-cynowym o wzorze (XIII b)
w którym R3, R4, Ar2 i p3 mają znaczenia zdefiniowane przy wzorze (I), przeprowadzanej w co najmniej jednym obojętnym dla przebiegu reakcji rozpuszczalniku i ewentualnie w obecności co najmniej jednego czynnika sprzęgającego z metalem przejściowym i/lub co najmniej jednego odpowiedniego ligandu, przy czym wymieniony sposób wytwarzania następnie ewentualnie obejmuje przekształcenie związku o wzorze (I) w jego sól addycyjną, i/lub wytworzenie jego stereochemicznie izomerycznych form. Ten typ reakcji znany jest w dziedzinie jako reakcja Stille'a lub reakcja Suzuki; odnośniki co do możliwości stosowania odpowiednich czynników sprzęgających z metalem przejściowym i/lub odpowiednich ligandów znaleźć można na przykład w cytowanej powyżej literaturze. Przykładowymi czynnikami sprzęgającymi w tej metodzie są np. bis (trifenylofosfina)-dichloropallad i diacetylpallad. Przy18
PL 200 249 B1 kładowymi obojętnymi dla przebiegu reakcji rozpuszczalnikami w tej reakcji są 1,4-dioksan, toluen, dimetyloformamid, tetrahydrofuran, eter dimetylowy itp.
Ponadto, sposób wytwarzania związku poliarylokarboksyamidowego o wzorze (I), w którym B oznacza NR6R7 ze związku poliarylokarboksyamidowego o wzorze (I), w którym B oznacza OR8 jest procesem obejmującym w pierwszym etapie hydrolizę tego ostatniego związku i w drugim etapie reakcję uzyskanego odpowiedniego kwasu karboksylowego z aminą o wzorze HNR6R7 przeprowadzanej w co najmniej jednym oboj ę tnym dla przebiegu reakcji rozpuszczalniku i nastę pnie ewentualnie obejmująca przekształcenie uzyskanego związku o wzorze (I), w którym B oznacza NR6R7 w jego sól addycyjną, i/lub wytworzenie jego stereochemicznie izomerycznych form. Hydrolizę z pierwszego etapu korzystnie przeprowadza się w środowisku kwaśnym takim jak silnie stężony kwas chlorowodorowy i ewentualnie w obecnoś ci rozpuszczalnika organicznego takiego jak dioksan.
Związki o wzorze (I) można także dogodnie wytwarzać techniką syntezy w fazie stałej. Generalnie, synteza w fazie stałej polega na reakcji związku pośredniego z polimerycznym nośnikiem. Ten, połączony z polimerycznym nośnikiem, związek pośredni poddany zostaje wielu syntetycznym etapom. Po każdym etapie zanieczyszczenia usuwa się przez odsączenie żywicy i wielokrotne przemywania różnymi rozpuszczalnikami. Po każdym etapie żywicę można podzielić i brać do następnej reakcji z różnymi związkami pośrednimi co umożliwia przeprowadzenie syntezy dużej liczby związków. Po ostatnim etapie tej procedury żywicę zadaje się odczynnikiem odszczepiającym lub poddaje procesowi odszczepienia żywicy od próbki. Dokładniejsze wyjaśnienie technik stosowanych w syntezie chemicznej na fazie stałej opisano np. w książce „The Combinatorial Index (B. Bunin, Academic Press) i Novabiochem's 1999 Catalogue & Peptide Synthesis Handbook (Novabiochem AG, Switzerland); oba odnośniki załączono tutaj na zasadzie odsyłacza.
Związki przedstawione którymkolwiek z poniższych wzorów (II), (III), (IV), (VI), (VIII), (X) i (XII) są związkami wyjściowymi w sposobach wytwarzania związków o wzorze (I):
PL 200 249 B1
w których:
- Z1 wybrany jest spoś ród grup: (CH2)n, gdzie n oznacza 2 lub 3;
- Z2 oznacza (CH2)m gdzie m oznacza 2;
- X1 oznacza O, CH2, CO, CH2O, OCH2, CH2S lub bezpoś rednie wiązanie;
- X2 i X3 każdy niezależnie od siebie wybrany jest spośród grupy CH, atomu N i atomu węgla 2 typu sp2;
- R1 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil;
1
- Ar1 oznacza pier ś cień aromatyczny wybrany spoś ród takich pierś cieni jak fenyl, ewentualnie podstawionych przez jeden lub dwa podstawniki R3;
- Ar2 oznacza pierścień aromatyczny wybrany spośród takich pierścieni jak fenyl, naftalenyl, pirydynyl, furanyl i tienyl, ewentualnie podstawionych przez jeden, dwa lub trzy podstawniki R4;
PL 200 249 B1
- każdy R2 i R3 jest niezależnie wybrany spośród takich podstawników jak C1-4alkil, C1-4alkoksyl, atom fluorowca i trifluorometyl;
- każ dy R4 jest niezale ż nie wybrany spoś ród takich podstawników jak C1-4alkil, C1-4alkoksyl, atom fluorowca lub polifluorowcoC1-6alkil;
- p1 i p2 każ dy oznacza 0 do 2;
- p3 oznacza 0 do 3;
- X1 i R4 wzię te razem z aromatycznym pierś cieniem do których są przyłączone mogą tworzyć grupę fluoren-1-ylową lub fluoren-4-ylową;
- A oznacza C1-6alkanodiyl ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwie grupy wybrane spośród takich grup jak aryl i heteroaryl;
- B oznacza C1-10alkil; NR6R7; lub OR8;
- R6 i R7 każdy niezależnie oznacza atom wodoru, C1-10alkil, aryl aryloC1-10alkil, heteroaryloC1-10alkil, C3-10cykloalkil, polifluorowcoC1-6alkil i C3-8alkenyl;
- R8 oznacza C1-10alkil, aryl, aryloC1-10alkil, C3-8alkenyl lub C3-8alkinyl;
- gdy X3 oznacza CH to A może także oznaczać atom azotu podstawiony przez fenyl;
- Y1 i Y3 niezależ nie od siebie są wybrane spoś ród takich grup jak hydroksyl i atom fluorowca;
- Y5 wybrany jest spo ś ród atomu fluorowca, B(OH)2, alkiloboronów i ich cyklicznych analogów; i
- Y6 i Y8 niezależnie od siebie są wybrane spośród takich podstawników jak atom bromu, jodu i trifluorometylosulfonian.
W niniejszym opisie przedstawiono sposoby wytwarzania tych wymienionych grup zwią zków pośrednich, jak to ujawniono w powyższych przykładach.
Związki poliarylokarboksyamidowe o wzorze (I), ich N-tlenki, farmaceutycznie dopuszczalne sole i formy stereoizomeryczne posiadają korzystną aktywność hamowania apolipoproteiny B i towarzysząc ą aktywność obniż ania poziomu lipidów. Tak wię c niniejsze zwią zki są przydatne jako leki szczególnie w leczeniu pacjentów cierpiących na hiperlipidemię, otyłość, miażdżycę tętnic lub cukrzyce typu II. W szczególności niniejsze związki można stosować do wytwarzania leków do leczenia zaburzeń spowodowanych nadmiarem lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) lub lipoprotein o małej gęstości (LDL), a szczególnie zaburzeń spowodowanych przez cholesterol związany ze wspomnianymi VLDL i LDL.
Ustalono związek przyczynowy pomiędzy hipercholesterolemią - szczególnie związaną ze zwiększonymi stężeniami w osoczu lipoprotein o małej gęstości (LDL) i lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) - i przedwczesną miażdżycą naczyń i chorobą sercowo-naczyniową. VLDL jest wydzielana przez wątrobę i zawiera apolipoproteinę B (apo-B); te cząstki ulegają degradacji w krążeniu do LDL, która transportuje okoł o 60 do 70% cał kowitego cholesterolu osoczowego. Apo-B jest także głównym białkowym składnikiem LDL. Zwiększone stężenie cholesterolu LDL w surowicy, spowodowane nadmierną syntezą lub obniż onym metabolizmem, jest przyczynowo związane z miażdżycą naczyń. W przeciwieństwie, lipoproteiny o dużej gęstości (HDL), które zawierają apolipoproteinę A1, wykazują wpływ ochronny i są odwrotnie skorelowane z ryzykiem choroby wieńcowej serca. Stosunek HDL do LDL jest zatem dogodną metodą oceny potencjału miażdżycorodnego profilu lipidowego osocza danego pacjenta.
Głównym mechanizmem działania związków o wzorze (I) wydaje się być aktywność hamowania MTP (mikrosomalnego białka przenoszącego trójglicerydy) w hepatocytach i komórkach nabłonka jelit, co prowadzi w efekcie do zmniejszenia produkcji odpowiednio VLDL i chylomikronów. Jest to nowe i innowacyjne podejście do hiperlipidemii, i oczekuje się obniżenia poziomu cholesterolu LDL i triglicerydów poprzez zmniejszenie wątrobowej produkcji VLDL i jelitowej produkcji chylomikronów.
Do hiperlipidemii mogą prowadzić liczne choroby genetyczne i nabyte. Można je sklasyfikować jako pierwotne i wtórne hiperlipidemie. Najpowszechniejsze przyczyny wtórnych hiperlipidemii to cukrzyca, nadużywanie alkoholu, leki, niedoczynność tarczycy, przewlekła niewydolność nerek, zespół nerczycowy, cholestaza i bulimia. Pierwotne hiperlipidemie to hipercholesterolemia pospolita, skojarzona hiperlipidemia rodzinna, hipercholesterolemia rodzinna, hiperlipidemia resztkowa, zespół chylomikronemii i hipertriglycerydemia rodzinna.
Niniejsze związki można także stosować w zapobieganiu lub leczeniu pacjentów cierpiących na otyłość lub na miażdżycę tętnic, szczególnie miażdżycę tętnic wieńcowych i ogólniej na zaburzenia, które są związane z miażdżycą naczyń, takie jak choroba niedokrwienna serca, choroba naczyń obwodowych, choroba naczyń mózgowych. Niniejsze związki mogą być przyczyną
PL 200 249 B1 cofania się miażdżycy naczyń i hamować kliniczne konsekwencje miażdżycy naczyń, szczególnie zachorowalność i śmiertelność.
Z uwagi na uż yteczność zwią zków o wzorze (I), zwią zki te znajdują zastosowanie w leczeniu zwierząt stałocieplnych, w tym ludzi, (na ogół określanych tutaj jako pacjenci) cierpiących na zaburzenia spowodowane przez nadmiar lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) lub lipoprotein o małej gęstości (LDL), a szczególnie zaburzenia spowodowane przez cholesterol związany ze wspomnianymi VLDL i LDL. W konsekwencji znajdują one zastosowanie w leczeniu, które przynosi ulgę pacjentom cierpiącym na stany takie jak np. hiperlipidemia, otyłość, miażdżyca tętnic lub cukrzyca typu II.
Apo B-48, syntetyzowana w jelicie, jest konieczna do tworzenia chylomikronów, a więc jest niezbędna w jelitowej absorpcji tłuszczów roślinnych. Niniejszy wynalazek zapewnia związki poliarylokarboksyamidowe, które działają jako selektywne inhibitory MTP na poziomie ściany jelit.
Ponadto przedmiotem niniejszego wynalazku są kompozycje farmaceutyczne zawierające co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i terapeutycznie skuteczną ilość związku poliarylokarboksyamidowego o wzorze (I) .
Aby otrzymać kompozycje farmaceutyczne według wynalazku, skuteczną ilość określonego związku, w formie zasady lub w formie soli addycyjnej, stanowiącego składnik aktywny łączy się, uzyskując dokładnie jednorodną mieszaninę, z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem; przy czym nośnik może mieć najrozmaitszą postać w zależności od formy preparatu zależnie od sposobu podawania. Pożądane jest aby kompozycje farmaceutyczne stanowiły jednostkową postać dawkowania odpowiednią dla podawania doustnego, podawania doodbytniczego, podawania przezskórnego lub iniekcji pozajelitowych.
Na przykład do przygotowania kompozycji stanowiących doustną postać dawkowania i będących ciekłymi preparatami doustnymi takimi jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory stosować można dowolny z typowych ciekłych nośników farmaceutycznych takich jak na przykład woda, glikole, oleje, alkohole itp., a w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek stosować można stałe nośniki farmaceutyczne takie jak skrobie, cukry, kaolin, lubrikanty, spoiwa, środki rozdrabniające itp. Ze względu na łatwość podawania najkorzystniejszymi doustnymi jednostkowymi postaciami dawkowania są tabletki i kapsułki gdzie oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. W przypadku kompozycji do iniekcji pozajelitowych nośnikiem farmaceutycznym jest głównie sterylna woda aczkolwiek aby zwiększyć rozpuszczalność aktywnego składnika można dodać także inne składniki. Roztwory do iniekcji wytwarza się na przykład stosując taki nośnik farmaceutyczny jak roztwór solanki, roztwór glukozy lub ich mieszaninę. Zawiesiny do iniekcji można także wytwarzać stosując odpowiednie ciekłe nośniki, emulgatory itp. W przypadku kompozycji przeznaczonych do podawania przezskórnego nośnik farmaceutyczny może ewentualnie zawierać środek wzmagający penetrację i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie połączone z mniejszą ilością z odpowiednimi dodatkami, który nie wywołuje szkodliwych efektów na skórze. Dodatki takie wybiera się aby ułatwić podawanie składnika aktywnego do skóry i/lub z uwagi na ich przydatność przy wytwarzaniu żądanych kompozycji. Takie kompozycje do miejscowego podawania stosuje się w różny sposób np. jako opatrunek przezskórny, miejscowe nałożenie lub jako maść. Sole addycyjne związków o wzorze (I), z uwagi na ich zwiększoną rozpuszczalność w wodzie w porównaniu z formą wolnej zasady są oczywiście bardziej odpowiednie do wytwarzania kompozycji wodnych.
Z uwagi na ł atwość podawania i stosowanie takich samych dawek jest szczególnie korzystne wytwarzanie kompozycji farmaceutycznych według wynalazku w jednostkowej postaci dawkowania. Stosowany tu termin „jednostkowa postać dawkowania oznacza fizycznie oddzielne jednostki odpowiednie do podawania dawek jednostkowych; każda taka jednostka zawiera wstępnie określoną ilość składnika aktywnego, wraz z właściwym farmaceutycznym nośnikiem, tak wyliczoną aby uzyskać żądany efekt terapeutyczny. Przykładami takich jednostkowych postaci dawkowania są tabletki (rdzeniowe lub powlekane), kapsułki, pigułki, torebki z proszkiem, wafle, roztwory lub zawiesiny do iniekcji, porcje odpowiadające zawartości łyżki stołowej, porcje odpowiadające zawartości łyżeczki do herbaty itp., i ich oddzielne wielokrotności.
W przypadku podawania doustnego kompozycje farmaceutyczne wedł ug niniejszego wynalazku mają postać stałych postaci dawkowania np. tabletek (do łykania i do żucia), kapsułek lub miękkich kapsułek wytworzonych typowymi metodami wraz z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozczynnikami i nośnikami takimi jak środki wiążące (np. wstępnie żelowana skrobia kukurydzia22
PL 200 249 B1 na, poliwinyolpirolidon, hydroksypropylometyloceluloza itp.), wypełniaczami (np. laktoza, mikrokrystaliczna celuloza, fosforan wapnia itp.), lubrikantami (np. stearynian magnezu, talk, krzemionka itp.), środkami rozdrabniającymi (np. skrobia ziemniaczana, sodowy glikolan skrobi itp.), środkami zwilżającymi (np. laurylsiarczan sodu) itp. Tabletki można także powlekać metodami dobrze znanymi w dziedzinie.
Preparaty ciekłe do podawania doustnego mogą być np. roztworami, syropami lub zawiesinami, lub mogą być przygotowane jako produkt suchy do zmieszania przed użyciem z wodą i/lub innym odpowiednim ciekłym nośnikiem. Takie preparaty ciekłe wytwarza się typowymi metodami dodając ewentualnie inne farmaceutycznie dopuszczalne dodatki takie jak środki zawieszające (np. syrop sorbitolu, metylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę lub uwodorniane tłuszcze jadalne), środki emulgujące (np. lecytynę lub gumę arabską), nośniki niewodne (np. olej migdałowy, estry olejowe lub alkohol etylowy), środki słodzące, środki smakowe, środki maskujące i środki konserwujące (np. p-hydroksybenzoesany metylu lub propylu lub kwas sorbinowy).
Farmaceutycznie dopuszczalne środki słodzące przydatne w kompozycjach farmaceutycznych według wynalazku zawierają korzystnie co najmniej jedną intensywnie słodką substancję taką jak aspartam, acesulfam potasu, cyklamat sodu, alitam, dihydrochalkon, monellin, stewiozydo sukraloza (4,1',6'-trichloro-4,1',6'-trideoksygalaktosukroza) lub, korzystnie, sacharynę, sacharynian sodu lub wapnia, i ewentualnie co najmniej jeden środek słodzący dodany w dużej ilości taki jak sorbitol, mannitol, fruktoza, sacharoza, maltoza, izomalt, glukoza, uwodorniony syrop glukozy, ksylitol, karmel lub miód. Intensywne środki słodzące stosuje się dogodnie w niskich stężeniach. Np. w przypadku sacharynianu sodu wymienione stężenie jest z zakresu od około 0,04% do 0,1% (waga/objętość) końcowego preparat. Skuteczne stosowane stężenia środka słodzącego dodawanego w dużej ilości są z zakresu od około 10% do około 35%, korzystnie od około 10% do 15% (waga/objętość).
Farmaceutycznie dopuszczalnymi środkami smakowymi, które mają maskować gorzki smak składników w preparatach o niskich dawkach są korzystnie smaki owocowe takie jak wiśniowy, malinowy, czarnej porzeczki lub truskawkowy. Połączenie dwóch smaków daje bardzo dobre rezultaty. W przypadku preparatów o wysokich dawkach konieczne może być użycie mocniejszych farmaceutycznie dopuszczalnych smaków takich jak Caramel Chocolate, Mint Cool, Fantasy itp. Każdy smak może wystąpić w końcowej kompozycji w stężeniu z zakresu od około 0,05% do 1% (waga/objętość). Korzystne jest stosowanie kombinacji wymienionych silnych substancji smakowych. Korzystnie stosuje się taką substancję smakową, która nie ulega żadnym zmianom lub nie traci smaku i/lub zabarwienie w warunkach sporządzania preparatu.
Związki poliarylokarboksyamidowe według wynalazku można komponować w postaci odpowiedniej do podawania pozajelitowego jako iniekcje; dogodnie iniekcje dożylne, domięśniowe lub podskórne, np. jako duże iniekcje lub ciągły wlew dożylny. Preparaty do iniekcji mają formę jednostkowej postaci dawkowania, np. są to ampułki lub pojemniki z dawką wielokrotną i zawierają dodany środek konserwujący. Preparaty mają formę zawiesin, roztworów lub emulsji w oleju lub wodzie, i mogą zawierać takie środki stosowane w przygotowywaniu form farmaceutycznych jak środki izotonizujące, zawieszające, stabilizujące i/lub dyspergujące. Alternatywnie, składnik aktywny może być zawarty w formie stanowiącej proszek do zmieszania przed użyciem z odpowiednim rozczynnikiem np. sterylną pozbawioną pirogenów wodą.
Związki poliarylokarboksyamidowe według wynalazku można także komponować w postaciach odpowiednich do podawania doodbytniczego takich jak czopki lub płyny do lewatywy zawierające np. typowe składniki do sporządzania czopków takie jak masło kakaowe i/lub inne glicerydy.
Związki poliarylokarboksyamidowe według wynalazku można stosować w połączeniu z innymi środkami farmaceutycznymi, w szczególności kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku mogą jeszcze zawierać co najmniej jeden dodatkowy środek obniżający stężenie lipidów, prowadząc w ten sposób do tak zwanej terapii skojarzonej obniżającej stężenie lipidów. Wspomnianym dodatkowym środkiem obniżającym stężenie lipidów może być na przykład znany lek typowo stosowany w leczeniu hiperlipidemii taki jak np. żywica wiążąca kwasy żółciowe, pochodna kwasu fibrynowego lub kwas nikotynowy jak uprzednio wymieniono w podstawie wynalazku. Odpowiednie dodatkowe środki obniżające stężenie lipidów obejmują także inne inhibitory biosyntezy cholesterolu i inhibitory absorpcji cholesterolu, szczególnie inhibitory reduktazy HMG-CoA i inhibitory syntetazy HMG-CoA, inhibitory ekspresji genu reduktazy HMG-CoA, inhibitory CETP, inhibitory ACAT, inhibitory syntetazy skwalenu itp.
PL 200 249 B1
Jako drugi związek w leczeniu skojarzonym według wynalazku można stosować dowolny inhibitor reduktazy HMG-CoA. Stosowany tutaj termin „inhibitor reduktazy HMG-CoA, jeśli nie zaznaczono inaczej, odnosi się do związku, który hamuje biotransformację hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A do kwasu mewalonowego katalizowaną przez enzym reduktazę HMG-CoA. Takie hamowanie może łatwo oznaczyć specjalista w dziedzinie według standardowych testów, tj. Methods of Enzymology (1981) 71:455-509. Przykładowe związki opisano np. w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4231938 (w tym lowostatynę), opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4444784 (w tym simwastatynę), opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4739073 (w tym fluwastatyna), opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4346227 (w tym prawastatynę), EP-A-491226 (w tym riwastatynę) i opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4647576 (w tym atorwastatynę).
Jako drugi związek w leczeniu skojarzonym według wynalazku można stosować dowolny inhibitor syntetazy HMG-CoA. Stosowany tutaj termin „inhibitor syntetazy HMG-CoA, jeśli nie zaznaczono inaczej, odnosi się do związku, który hamuje biosyntezę hydroksymetyloglutarylokoenzymu A z acetylo-koenzymu A i acetoacetylo-koenzymu A, katalizowaną przez enzym syntetazę HMG-CoA. Takie hamowanie może łatwo oznaczyć specjalista w dziedzinie według standardowych testów, tj. opisanych w Methods of Enzymology (1985) 110:19-26. Przykładowe związki opisano np. w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5120729 odnoszącym się do pochodnych beta-laktamowych, opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5064856 odnoszącym się do pochodnych spirolaktonu i opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4847271 odnoszącym się do związków oksetanowych.
Jako drugi związek w leczeniu skojarzonym według wynalazku można stosować dowolny inhibitor ekspresji genu reduktazy HMG-CoA. Te środki mogą być inhibitorami transkrypcji reduktazy HMG-CoA, które blokują transkrypcję DNA lub inhibitorami translacji, które zapobiegają translacji kodu mRNA na białko reduktazy HMG-CoA. Takie inhibitory mogą wpływać albo na transkrypcję albo na translację bezpośrednio lub mogą być biotransformowane do związków posiadających wyżej wymienione własności przez jeden lub więcej enzymów w kaskadzie biosyntezy cholesterolu, lub mogą prowadzić do nagromadzenia metabolitu posiadającego wyżej wymienione aktywności. Taką regulację łatwo może oznaczyć specjalista w dziedzinie według standardowych testów, tj . Opisanych w Methods of Enzymology (1985) 110:9-19. Przykładowe związki opisano np. w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5041432 i E.I. Mercer, Prog. Lip. Res. (1993) 32: 357-416.
Jako drugi związek w leczeniu skojarzonym według wynalazku można stosować dowolny inhibitor CETP. Stosowany tutaj termin „inhibitor CETP, jeśli nie zaznaczono inaczej, odnosi się do związku, który hamuje transport różnych estrów cholesterolowych i triglicerydów z HDL na LDL i VLDL, w którym poś redniczy biał ko przenoszące ester cholesterolowy (CETP). Przykł adowe związki opisano np. w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5512548, w J. Antibiot. (1996) 49(8): 815-816 i Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996) 6: 1951-1954.
Jako drugi związek w leczeniu skojarzonym według wynalazku można stosować dowolny inhibitor ACAT. Stosowany tutaj termin „inhibitor ACAT, jeśli nie zaznaczono inaczej, odnosi się do związku, który hamuje wewnątrzkomórkową estryfikację cholesterolu pokarmowego przez enzym acylotransferazę acylo-CoA:cholesterol. Takie hamowanie może łatwo oznaczyć specjalista w dziedzinie wedł ug standardowych testów, tj. metodą Heidera i in., Journal of Lipid Research (1983) 24:1127. Przykładowe związki opisano np. w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5510379, w zgłoszeniu WO 96/26948 i zgłoszeniu WO 96/10559.
Jako drugi związek w leczeniu skojarzonym według wynalazku można stosować dowolny inhibitor syntetazy skwalenu. Stosowany tutaj termin „inhibitor syntetazy skwalenu, jeśli nie zaznaczono inaczej, odnosi się do związku, który hamuje kondensację dwóch cząsteczek farnezylopyrofosforanu z wytworzeniem skwalenu, katalizowaną przez enzym syntetazę skwalenu. Takie hamowanie może łatwo oznaczyć specjalista w dziedzinie według standardowych metod, tj. Methods of Enzymology (1985) 110:359-373. Przykładowe związki opisano np. w EP-A-567026, w EP-A-645378 i w EP-A-645377.
Specjaliści w leczeniu hiperlipidemii łatwo mogą określić terapeutycznie skuteczną ilość związku poliarylokarboksyamidowego według wynalazku na podstawie wyników testów przedstawionych poniżej. Na ogół uważa się, że terapeutycznie skuteczna dawka będzie się mieścić w zakresie od okoł o 0,001 mg/kg do około 5 mg/kg wagi ciał a, korzystniej od około 0,01 mg/kg do
PL 200 249 B1 około 0,5 mg/kg wagi ciała pacjenta, który ma być leczony. Może być właściwe podawanie terapeutycznie skutecznej dawki w postaci dwóch lub więcej dawek podzielonych dziennie w odpowiednich przedziałach czasu. Wspomniane dawki podzielone można komponować jako jednostkowe postacie dawkowania, np. zawierające każda od około 0,1 mg do około 350 mg, dokładniej od około 1 do około 200 mg, aktywnego składnika na jednostkową postać dawkowania.
Dokładne dawkowanie i częstotliwość podawania zależy od poszczególnych stosowanych związków poliarylokarboksyamidowych o wzorze (I), specyficznego leczonego stanu, stanu zaawansowania leczonego schorzenia, wieku, wagi i ogólnego stanu fizycznego indywidualnego pacjenta jak również innych leków (w tym wyżej wymienionych dodatkowych środków obniżających stężenie lipidów), które pacjent może przyjmować, co jest dobrze znane fachowcom w dziedzinie. Ponadto, wspomnianą skuteczną dzienną ilość można zmniejszać lub zwiększać zależnie od odpowiedzi leczonego pacjenta i/lub zależnie od oceny lekarza zalecającego związki poliarylokarboksyamidowe według wynalazku. Dlatego zakres skutecznej dziennej ilości wymieniony powyżej należy traktować tylko jako wskazówkę.
Część eksperymentalna
W opisanych poniż ej procedurach zastosowano następują ce skróty: „ACN oznacza acetonitryl; „THF oznacza tetrahydrofuran; „DCM oznacza dichlorometan; „DIPE oznacza eter diizopropylowy; „DMF oznacza N,N-dimetyloformamid; „NMP oznacza N-metylo-2-pirolidon; „TFA oznacza kwas trifluorooctowy; „TIS oznacza triizopropylosilan; „DIPEA oznacza diizopropyloetyloaminę; „TMSOTf” oznacza trifluorometanosulfonian trimetylosililu i „MIK” oznacza keton metylowo-izobutylowy. ExtrelutTM jest produktem firmy Merck KgaA, Darmstadt, Niemcy, i stanowi krótką kolumnę zawierającą ziemię okrzemkową.
A. Wytwarzanie związków pośrednich
P r z y k ł a d A.1
Ester metylowy kwasu α-bromofenylooctowego (0,026 mola) wkroplono mieszając do mieszaniny 1-(4-nitrofenylo)piperazyny (0,028 mola) i Na2CO3 (0,024 mola) w DMF (150 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 66 godzin, wylano do wody z lodem (500 ml) i mieszano przez 30 minut. Osad odsączono i rozpuszczono go w DCM. Roztwór organiczny wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Frakcję tę oczyszczono na żelu krzemionkowym na sączku szklanym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/1). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Część frakcji mieszano z etanolem. Osad odsączono i wysuszono otrzymując 0,04 g (±)-4-(4-nitrofenylo)-a-fenylo-1-piperazynooctan metylu (związek pośredni 1, temperatura topnienia 92°C).
P r z y k ł a d A.2
Mieszaninę związku pośredniego (1) (0,026 mola) i KOH (0,13 mola) w etanolu (150 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, później ogrzewano w temperaturze 50°C przez 2,5 godziny i ochłodzono do temperatury pokojowej. Osad odsączono, mieszano z 2-propanolem, odsączono, przemyto trzy razy 2-propanolem i wysuszono. Frakcję tę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w 2-propanolu. Dodano 6N HCl w 2-propanolu (19,94 ml). Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, przesączono na ciepło i mieszano w wodzie (350 ml). Osad odsączono i wysuszono otrzymując 5,94 g monohydratu kwasu (±)-4-(4-nitrofenylo)-a-fenylo-1-piperazynooctowego (związek pośredni 2).
P r z y k ł a d A.3
Mieszaninę związku pośredniego (1) (0,0136 mola) i 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid (0,02 mola) w DCM (125 ml) mieszano przez dwie godziny otrzymując mieszaninę (1). Sporządzono mieszaninę 2,2,2-trifluoroetyloaminy (0,014 mola) w DCM (25 ml). Do mieszaniny dodano trietyloaminę (1,5 g) i mieszaninę mieszano przez 5 minut z wytworzeniem mieszaniny (2). Połączono mieszaniny (1) i (2). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc i przemyto wodą. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Frakcję tę oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: DCM/heksan/octan etylu 50/20/30). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 2,3 g (±)-4-(4-nitrofenylo)-a-fenylo-N-(2,2,2-trifluoroetylo)-1-piperazynoacetamidu (związek pośredni 3).
PL 200 249 B1
P r z y k ł a d A.4
Mieszaninę związku pośredniego (3) (0,0054 mola) w metanolu (150 ml) uwodorniano wobec 10% Pd/C (1 g) jako katalizatora w obecności 4% roztworu tiofenu (1 ml). Po pochłonięciu wodoru (2 równoważniki), katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość roztarto z DIPE. Osad odsączono i wysuszono otrzymując 1,5 g (±)-4-(4-aminofenylo)-a-fenylo-N-(2,2,2-trifluoroetylo)-1-piperazynoacetamidu (związek pośredni 4, temperatura topnienia 136°C).
P r z y k ł a d A.5
Mieszaninę chlorku 4'-(trifluorometylo)-[1,1'-bifenylo]-2-karbonylu (0,185 mola) w DCM (1500 ml) i trietyloaminy (50 ml) mieszano w łaźni z lodem przez 5 minut. Wkroplono 4-[4-(fenylometylo)-1-piperazynylo]anilinę (0,37 mola) w DCM (500 ml). Mieszaninę mieszano przez 3 godziny. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość roztarto z DIPE. Osad odsączono i wysuszono otrzymując 99,8 g N-[4-[4-(fenylometylo)-1-piperazynylo]fenylo]-4'-(trifluorometylo)-[1,1'-bifenylo]-2-karboksyamidu (związek pośredni 5, temperatura topnienia 180°C).
P r z y k ł a d A.6
Mieszaninę związku pośredniego (5) (0,19 mola) w metanolu (600 ml) i THF (600 ml) uwodorniano przez noc wobec 10% Pd/C (3 g) jako katalizatora. Po pochłonięciu wodoru (1 równoważnik), katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość roztarto z DIPE. Osad odsączono, wysuszono i rozpuszczono w wodzie. Mieszaninę zalkalizowano dodając Na2CO3 i następnie ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość roztarto z DIPE. Osad odsączono i wysuszono otrzymując 40 g N-[4-(1-piperazynylo)fenylo]-4-(trifluorometylo)-[1,1'-bifenyl -2-karboksyamidu (związek pośredni 6).
P r z y k ł a d A.7
Mieszaninę kwasu 4'-(trifluorometylo)-[1,1'-bifenylo]-2-karboksylowego (0,09 mola) w DCM (500 ml) i DMF (5 ml) mieszano. Wkroplono dichlorek etanodioilu (0,09 mola). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę z wytworzeniem mieszaniny (1). Sporządzono mieszaninę 4-[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]aniliny (0,046 mola) w DCM (500 ml) i trietyloaminy (20 ml) i mieszano ją w łaźni z lodem. Wkroplono do niej mieszaninę (1). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc, następnie ochłodzono i przemyto wodą. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość roztarto z DIPE. Osad odsączono i wysuszono otrzymując 5,6 g N-[4-[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]fenylo]-4'-(trifluorometylo)-[1,1'-bifenylo]-2-karboksyamidu (związek pośredni 7, temperatura topnienia 134°C).
P r z y k ł a d A.8
Mieszaninę związku pośredniego (7) (0,025 mola) w metanolu (250 ml) uwodorniano w temperaturze 50°C przez noc wobec 10% Pd/C (2 g) jako katalizatora. Po pochłonięciu wodoru (1 równoważnik), katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość roztarto z DIPE. Osad odsączono i wysuszono. Część tej frakcji (0,2 g) oczyszczono metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej na fazie odwróconej RP-18 (eluent: (NH4OAc 0,5%/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN 75/25/0, 0/50/50, 0/0/100 i 75/25/0; kolumna: Hyperprep RP 100A 8 gm). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 0,119 g octanu N-[4-(4-piperydynylo)fenylo]-4'-(trifluorometylo)-[1,1'-bifenylo]-2-karboksyamidu (1:2) (związek pośredni 8, temperatura topnienia 150°C).
P r z y k ł a d A.9
Do mieszanej mieszaniny 4-[4-(fenylometylo)-1-piperazynylo]-aniliny (0,12 mola) w THF (300 ml) i trietyloaminy (50 ml) wkroplono chlorek [1,1'-bifenylo]-2-karbonylu (0,12 mola). Mieszaninę mieszano przez noc. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w DCM. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość roztarto z mieszaniną DIPE/2-propanol. Osad odsączono i wysuszono. Część tej frakcji (1 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/1). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość roztarto z DIPE. Osad odsączono i wysuszono otrzymując 0,84 g N-[4-[4-(fenylometylo)-1-piperazynylo]fenylo]-[1,1'-bifenylo]-2-karboksyamidu (związek pośredni 9, temperatura topnienia 162°C).
PL 200 249 B1
P r z y k ł a d A.10
Mieszaninę związku pośredniego (9) (0,1 mola) w metanolu (500 ml) uwodorniano przez dwie godziny nad katalizatorem -10% palladem na węglu (10%) (10 g). Po pochłonięciu wodoru (1 równoważnik), katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość roztarto z 2-propanolem. Osad odsączono i wysuszono otrzymując 29 g N-[4-(1-piperazynylo)fenylo]-[1,1'-bifenylo]-2-karboksyamidu (związek pośredni 10, temperatura topnienia 176°C).
P r z y k ł a d A.11
a) Mieszaninę 4-(4-bromofenylo)-1-(fenylometylo)-4-piperydynolu (0,23 mola) i Cu2O (2 g) mieszano w temperaturze 180°C przez dwanaście godzin w wodnym roztworze amoniaku (500 ml). Mieszaninę ochłodzono, ekstrahowano DCM i przemyto wodą. Warstwę organiczną wysuszono, odsączono i odparowano otrzymując 60 g 4-[1,2,3,6-tetrahydro-1-(fenylometylo)-4-pirydynylo]aniliny.
b) Do mieszanej mieszaniny 4-[1,2,3,6-tetrahydro-1-(fenylometylo)-4-pirydynylo]aniliny (0,045 mola) w THF (300 ml) i trietyloaminie (25 ml) wkroplono chlorek [1,1'-bifenylo]-2-karbonylu (0,05 mola). Mieszaninę mieszano przez noc. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w DCM. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość roztarto z DIPE. Osad odsączono i wysuszono otrzymując 18,5 g N-[4-[1,2,3,6-tetra-hydro-1-(fenylometylo)-4-pirydynylo]fenylo]-[1,1'-bifenylo]-2-karboksyamidu (związek pośredni 11, temperatura topnienia 142°C).
P r z y k ł a d A.12
Mieszaninę chlorowodorku a-fenylo-4-piperydynoacetonitrylu (0,05 mola), 1-fluoro-4-nitrobenzenu (0,06 mola) i węglanu potasu (0,15 mola) w DMF (200 ml) mieszano w temperaturze 50°C przez cztery godziny. Dodano wodę i DIPE. Mieszaninę oziębiono. Osad odsączono, przemyto wodą i DIPE i wysuszono otrzymując 11,6 g (±)-1-(4-nitrofenylo)-a-fenylo-4-piperydynoacetonitrylu (związek pośredni 12, temperatura topnienia 118°C).
P r z y k ł a d A.13
Mieszaninę związku pośredniego (12) (0,036 mola) w 48% wodnym roztworze bromowodoru (100 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez trzy godziny, po czym oziębiono, wylano do wody i ekstrahowano dwukrotnie DCM. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość roztarto z 2-propanolem. Osad odsączono i wysuszono otrzymując 9,5 g kwasu (±)-1-(4-nitrofenylo)-a-fenylo-4-piperydynooctowego (związek pośredni 13, temperatura topnienia 216°C).
P r z y k ł a d A.14
Do mieszaniny związku pośredniego (13) (0,0029 mola) w DCM (10 ml) dodano chlorek tionylu (0,01 mola). Mieszaninę mieszano przez jedną minutę i następnie pozostawiono na noc. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w DCM (10 ml). Dodano metanol (10 ml). Mieszaninę pozostawiono na cztery godziny, następnie wylano do roztworu NaHCO3 i ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość roztarto w mieszaninie heksan/DIPE. Osad odsączono i wysuszono otrzymując 0,9 g (±)-1-(4-nitro-fenylo)-a-fenylo-4-piperydynooctanu metylu (związek pośredni 14, temperatura topnienia 124°C).
P r z y k ł a d A.15
Mieszaninę związku pośredniego (14) (0,0022 mola) w metanolu (100 ml) uwodorniano w temperaturze 50°C wobec katalizatora 10% palladu na węglu (0,1 g) w obecności 4% roztworu tiofenu (0,1 ml). Po pochłonięciu wodoru (3 równoważniki) katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość roztarto w heksanie. Osad odsączono i wysuszono otrzymując 0,7 g (±)-1-(4-amino-fenylo)-a-fenylo-4-piperydynooctanu metylu (związek pośredni 15, temperatura topnienia 125°C).
P r z y k ł a d y A.16 do A.18
Aby ułatwić zrozumienie tych przykładów poniżej przedstawiono schemat (schemat 1) wytwarzania nowych pośrednich żywic z żywic dostępnych handlowo:
PL 200 249 B1
Schemat 1
Rc oznacza orto-jodofenyl, i Za oznacza hydroksy Lu b atom chloru.
P r z y k ł a d A.16
Do handlowej żywicy firmy Novabiochem 01-64-0261 (1 g) w DCM (15 ml) dodano etyloaminę (0,0056 mola; 2,8 ml 2 M roztworu w THF, tak więc Ra = a na Schemacie 1). Dodano izopropanolan tytan (IV) (1,65 ml) i mieszaninę wytrząsano przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej. Dodano triacetoksyborowodorek (1,187 g) i mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono i pozostałość na sączku przemyto trzykrotnie DCM, trzykrotnie mieszaniną DCM i metanolu (1:1), trzykrotnie metanolem, następnie DCM, raz mieszaniną 10 ml DCM i 2 ml DIPEA, trzykrotnie DCM, następnie metanolem, następnie pozostałość wysuszono otrzymując ilościowo żywicę zakończoną grupą etyloaminową, oznaczoną na Schemacie 1 jako 1-a, którą stosowano w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d A.17
Związek pośredni (13) (0,0056 mola) dodano do żywicy z przykładu A.16 (0,00112 mola). Następnie dodano roztwór kompleksu (T-4)-heksafluorofosforanu(1-) (1-hydroksy-1H-benzotriazolano-O)-tri-1-pirolidynylofosfou(+1) (oznaczanego poniżej jako „PyBOP) (2,9 g) w DCM (15 ml) i DMF (5 ml). Dodano trietyloaminę (0,0112 mola) i mieszaninę reakcyjną wytrzą sano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, przesączono i pozostałość na sączku przemyto DMF (5 x 20 ml), następnie pięć razy mieszaniną DCM i metanolu (20 ml) (1:1), pięć razy mieszaniną DCM i kwasu octowego (20 ml) (95:5), pięć razy DMF (20 ml) i trzy razy NMP (20 ml) otrzymując ilościowo żywicę zakończoną grupą nitrową oznaczoną na Schemacie 1 jako Il-a.
PL 200 249 B1
P r z y k ł a d A.18
Mieszaninę żywicy z przykładu A.17 (0,00112 mola) i SnCl/2H2O (0,0224 mola) w NMP (20 ml) wytrząsano przez sześć dni w temperaturze 55°C, następnie oziębiono, przesączono i pozostałość na sączku przemyto DMF (trzy razy), mieszaniną 10 ml DMF i 2 ml DIPEA, i następnie trzy razy DCM, później metanolem, po czym pozostałość wysuszono otrzymując z wydajnością ilościową żywicę zakończoną grupą aminową oznaczoną na Schemacie 1 jako Ill-a.
P r z y k ł a d A.19
Do żywicy z przykładu A.18 (0,00112 mola) w DCM (10 ml) dodano N,N-dimetylo-4-pirydynaminę (0,0003 mola) w DCM (3 ml) dodano triizopropyloaminę (0,011 mola). Dodano roztwór chlorku o-jodobenzoilu (0,00336 mola) w DCM (5 ml) i mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono, pozostałość przemyto trzy razy DCM, raz mieszaniną DCM (10 ml) i DIPEA (2 ml), trzy razy DCM następnie metanolem, po czym wysuszono. Uzyskany produkt zadano benzyloaminą (1 ml) w DCM (10 ml) i wytrząsano przez 60 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono, przemyto trzy razy DCM, raz mieszaniną DCM/metanol 50/50, trzy razy DCM, po czym metanolem, następnie produkt wysuszono otrzymując 0,00515 g (46%) żywicy oznaczoną na Schemacie 1 jako IV-a.
P r z y k ł a d A.20
Procedurę z przykładu A.16 powtórzono zastępując etyloaminę n-propyloaminą i otrzymując w ten sposób ilościowo żywicę zakończoną grupą n-propyloaminową oznaczoną na Schemacie 1 jako 1-b.
P r z y k ł a d A.21
Pierwszą eksperymentalną procedurę z przykładu A.17 powtórzono zastępując żywicę z przykładu A.16 żywicą z przykładu A.20 i otrzymując w ten sposób ilościowo żywicę oznaczoną na Schemacie 1 jako Il-b.
P r z y k ł a d A.22
Powtórzono procedurę z przykładu A.18 zastępując żywicę z przykładu A.17 żywicą z przykładu A.21 i otrzymując w ten sposób ilościowo żywicę oznaczoną na Schemacie 1 jako Ill-b.
P r z y k ł a d A.23
Procedurę z przykładu A.19 powtórzono zastępując żywicę z przykładu A.18 żywicą z przykładu A.22 i otrzymując w ten sposób żywicę oznaczoną na Schemacie 1 jako IV-b.
P r z y k ł a d A.24
Procedurę z przykładu A.16 powtórzono zastępując etyloaminę izopropyloaminą i otrzymując w ten sposób ilościowo żywicę zakończoną grupą izopropyloaminową oznaczoną na Schemacie 1 jako 1-c.
P r z y k ł a d A.25
Pierwszą procedurę eksperymentalną z przykładu A.17 powtórzono zastępując żywicę z przykładu A.16 żywicą z przykładu A.24 i otrzymując w ten sposób ilościowo żywicę oznaczoną na Schemacie 1 jako II-c.
P r z y k ł a d A.26
Procedurę z przykładu A.18 powtórzono zastępując żywicę z przykładu A.17 żywicą z przykładu A.25 i otrzymując w ten sposób ilościowo żywicę oznaczoną na Schemacie 1 jako Ill-c.
P r z y k ł a d A.27
Procedurę z przykładu A.19 powtórzono zastępując żywicę z przykładu A.18 żywicą z przykładu A.26 i otrzymując w ten sposób żywicę oznaczoną na Schemacie 1 jako IV-c.
P r z y k ł a d A.28
Procedurę z przykładu A.16 powtórzono zastępując etyloaminę fenyloaminą i otrzymując w ten sposób żywicę zakończoną grupą fenyloaminową oznaczoną na Schemacie 1 jako I-d.
P r z y k ł a d A.29
Pierwszą eksperymentalną procedurę z przykładu A.17 powtórzono zastępując żywicę z przykładu A.16 żywicą z przykładu A.28 i otrzymując w ten sposób ilościowo żywicę oznaczoną na Schemacie 1 jako Il-d.
P r z y k ł a d A.30
Procedurę z przykładu A.18 powtórzono zastępując żywicę z przykładu A.17 żywicą z przykładu A.29 i otrzymując w ten sposób ilościowo żywicę oznaczoną na Schemacie 1 jako Ill-d.
P r z y k ł a d A.31
Procedurę z przykładu A.19 powtórzono zastępując żywicę z przykładu A.18 żywicą z przykładu A.30 i otrzymując w ten sposób żywicę oznaczoną na Schemacie 1 jako IV-d.
PL 200 249 B1
P r z y k ł a d A.32
Procedurę z przykładu A.16 powtórzono zastępując etyloaminę benzyloaminą i otrzymując w ten sposób ż ywicę zakończoną grupą benzyloaminową oznaczoną na Schemacie 1 jako I-e.
P r z y k ł a d A. 33
Pierwszą eksperymentalną procedurę z przykładu A.17 powtórzono zastępując żywicę z przykładu A.16 żywicą z przykładu A.32 i otrzymując w ten sposób ilościowo żywicę oznaczoną na Schemacie 1 jako Il-e.
P r z y k ł a d A.34
Procedurę z przykładu A.18 powtórzono zastępując żywicę z przykładu A.17 żywicą z przykładu A.33 i otrzymując w ten sposób ilościowo żywicę oznaczoną na Schemacie 1 jako Ill-e.
P r z y k ł a d A.35
Procedurę z przykładu A.19 powtórzono zastępując żywicę z przykładu A.18 żywicą z przykładu A.34 i otrzymując w ten sposób żywicę oznaczoną na Schemacie 1 jako IV-e.
P r z y k ł a d y A.36 do A.38
Aby ułatwić zrozumienie tych przykładów poniżej przedstawiono inny schemat (schemat 2) wytwarzania z dostępnych w handlu żywic nowych żywic pośrednich:
Rb = wodór lub CF3 żywica (VI-a): Rb = H; R2 = H żywica (VI-b): Rb = CF3; R2 = H możliwe są inne żywice o wzorze (VI), w których p1 = 1 i R = CH3, F, Cl, OCH3, CF3
P r z y k ł a d A.36
Mieszaninę handlowej żywicy Novabiochem 01-64-0261 (25,1 g, 0,028 mola), 4-bromoaniliny (24 g, 0,140 mola) i izopropanolanu tytanu (IV) (41 ml, 0,140 mola) w DCM (400 ml) mieszano łagodnie przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej. Dodano triacetoksyborowodorek sodu (30 g, 0,140 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano metanol (50 ml) i mieszaninę mieszano przez godzinę, następnie przesączono, przemyto raz DCM, raz metanolem, następnie raz mieszaniną DCM (200 ml) + DIPEA (20 ml), z kolei przemyto trzy razy DCM, następnie metanolem, po czym produkt wysuszono otrzymując 29,28 g żywicy oznaczonej na schemacie 2 jako V, którą stosowano w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d A.37
Kwas 4-fenylobenzoesowy (8,3 g, 0,042 mola) rozpuszczono w DCM (100 ml). Dodano chlorek tionylu (10 g, 0,084 mola). Następnie dodano DMF (10 kropli) i mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chł odnicą zwrotną przez jedną godzinę . Rozpuszczalnik odparowano.
PL 200 249 B1
Dodano DCM (trzy razy po 50 ml). Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w DCM (50 ml). Roztwór ten dodano do mieszaniny żywicy z przykładu A.36 (14,64 g, 0,0133 mola), DIPEA (24 ml, 0,140 mola) i 4-dimetyloaminopirydyny (oznaczonej poniżej skrótem DMAP) (0,5 g) w DCM (150 ml). Mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez noc w temperaturze pokojowej, następnie przesączono i pozostałość na sączku przemyto mieszaniną 100 ml DMF + 20 ml DIPEA, następnie metanolem, wodą, DCM, metanolem, DCM i metanolem, po czym ją wysuszono otrzymując 15,73 g żywicy oznaczonej na Schemacie 2 jako VI-a.
P r z y k ł a d A.38
Kwas 4'-(trifluorometylo)-2-bifenylokarboksylowy (14,64 g, 0,042 mola) rozpuszczono w DCM (100 ml). Dodano DMF (1 ml). Dodano chlorek tionylu (10 g, 0,084 mola) i mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez jedną godzinę. Rozpuszczalnik odparowano. Dodano DCM (dwukrotnie po 50 ml), następnie rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w DCM (50 ml). Roztwór ten dodano do mieszaniny żywica z przykładu A.36 (14,64 g, 0,0133 mola), DIPEA (24 ml, 0,140 mola) i DMAP (0,5 g) w DCM (150 ml). Mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez cztery godziny w temperaturze pokojowej, następnie przesączono i pozostałość na sączku przemyto mieszaniną 100 ml DMF + 20 ml DIPEA, po czym przemyto trzy razy DCM i metanolem, i na koniec wysuszono. Ten produkt reakcji poddano ponownie reakcji z połową początkowej ilości kwasu 4'-(trifluorometylo)-2-bifenylokarboksylowego, chlorku tionylu, DIPEA i DMAP. Mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez noc w temperaturze pokojowej, następnie przesączono, i pozostałość wytrząsano z mieszaniną DMF + 20 ml DIPEA, następnie metanolem, wodą, metanolem, DCM, metanolem, DCM i metanolem, następnie wysuszono ją otrzymując 17,48 g żywicy oznaczonej na Schemacie 2 jako VI-b.
P r z y k ł a d A.39
a) Mieszaninę kwasu 4'-(trifluorometylo)-[1,1'-bifenylo]-2-karboksylowego (0,09 mola) w DCM (500 ml) i DMF (5 ml) mieszano i wkroplono dichlorek etanodioilu (0,09 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę uzyskując mieszaninę 1. Mieszaninę chlorowodorku 4-[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]-aniliny (1:1) (0,046 mola) w DCM (500 ml) i trietyloaminy (20 ml) mieszano w łaźni z lodem. Do tej mieszaniny wkroplono Mieszaninę 1. Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc, następnie oziębiono i przemyto wodą. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość roztarto z DIPE. Osad odsączono i wysuszono otrzymując 5,6 g N-[4-[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]fenylo]-4'-(trifluorometylo)-[1,1'-bifenylo]-2-karboksyamidu (związek pośredni 16, temperatura topnienia 134°C).
b) Mieszaninę związku pośredniego (16) (0,025 mola) w metanolu (250 ml) uwodorniano w temperaturze 50°C przez noc wobec 10% Pd/C (2 g) jako katalizatora. Po pochł onię ciu wodoru (1 równoważnik), katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość roztarto z DIPE. Osad odsączono i wysuszono otrzymując 7,7 g N-[4-(4-piperydynylo)fenylo]-4'-(trifluorometylo)[1,1'-bife-nylo]-2-karboksyamidu (związek pośredni 17).
P r z y k ł a d A.40
a) Kwas [1,1'-bifenylo]-2-karboksylowy (0,25 mola) rozpuszczono w mieszaninie DCM (500 ml) i DMF (0,5 ml). Wkroplono chlorek tionylu (0,51 mola). Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę w przepływie azotu. Rozpuszczalnik odparowano. DCM (500 ml) dodano dwukrotnie. Rozpuszczalnik odparowano dwukrotnie. Pozostałość rozpuszczono w DCM (200 ml) i następnie wkroplono w temperaturze 0°C do mieszaniny 4-[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]aniliny (0,25 mola) i N-(1-metyloetylo)-2-propyloaminy (0,75 mola) w DCM (800 ml). Mieszaninę doprowadzono do temperatury pokojowej i następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez noc w przepływie azotu. Mieszaninę przemyto trzy razy wodą (800 ml). Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 125 g N-[4-[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]fenylo]-[1,1'-bifenylo]-2-karboksyamidu (związek pośredni 18).
b) Mieszaninę związku pośredniego (18) (0,145 mola) w metanolu (500 ml) uwodorniano w temperaturze 50°C przez 48 godzin wobec Pd/C (10%, 3 g) jako katalizatora. Po pochł onię ciu wodoru (1 równoważnik), katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość roztarto
PL 200 249 B1 z DIPE. Osad odsączono i wysuszono otrzymując 49 g N-[4-(4-piperydynylo)fenylo]-[1,1'-bifenylo]-2-karboksyamidu (związek pośredni 19).
P r z y k ł a d A.41
a) Chlorek 4'-(trifluorometylo)-[1,1'-bifenylo]-2-karbonylu (0,12 mola) wkroplono to mieszanej mieszaniny 4-[1,2,3,6-tetrahydro-1-(fenylometylo)-4-pirydynylo]aniliny (0,095 mola) w DCM (300 ml) i trietyloaminie (50 ml). Mieszaninę mieszano przez noc, wylano do wody i następnie mieszano przez 30 minut. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość roztarto z DIPE. Osad odsączono i wysuszono otrzymując 43 g N-[4-[1,2,3,6-tetrahydro-1-(fenylometylo)-4-pirydynylo]fenylo]-4'-(trifluorometylo)-[1,1'-bifenylo]-2-karboksyamidu (związek pośredni 20).
b) Chloromrówczan 1-chloroetylu (0,078 mola) wkroplono z mieszaniem do mieszaniny związku pośredniego (20) (0,039 mola) w 1,2-dichloroetanie (500 ml). Mieszaninę mieszano przez 30 minut, a następnie mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Rozpuszczalnik odparowano. Dodano metanol (500 ml). Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość roztarto z DIPE. Osad odsączono i wysuszono otrzymując 20,8 g N-[4-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pirydynylo)fenylo]-4'-(trifluorometylo)-[1,1'-bifenylo]-2-karboksyamidu (związek pośredni 21).
P r z y k ł a d A.42
Mieszaninę związku pośredniego (11) (0,04 mola) w 1,2-dichloroetanie (200 ml) mieszano w łaźni z lodem. W temperaturze poniżej 5°C wkroplono chloromrówczan 1-chloroetylu (15 ml). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, a następnie mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Rozpuszczalnik odparowano. Dodano metanol (200 ml). Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość roztarto z DIPE. Osad odsączono i wysuszono; wydajność N-[4-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pirydynylo)fenylo]-[1,1'-bifenylo]-2-karboksyamidu 16,7g (związek pośredni 22).
P r z y k ł a d A.43
a) Mieszaninę związku pośredniego (6) (0,0047 mola) i diwęglanu di-tert-butylu (0,0052 mola) w DCM (50ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano DMF (5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość mieszano w DIPE. Osad odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 54°C otrzymując 2,47 g estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 4-[4-[[[4'-(trifluorometylo)-[1,1'-bifenylo]-2-ylo]karbonylo]amino]fenylo]-1-piperazynokarboksylowego (związek pośredni 23, temperatura topnienia 204°C).
b) 60% zawiesinę NaH w oleju mineralnym (0,0056 mola) zadano heksanem; mieszano w przepływie azotu i zdekantowano. Do pozostałości dodano suchy DMF (25 ml). Zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej w przepływie azotu. Roztwór związku pośredniego (23) (0,00375 mola) w suchym DMF (25 ml) wkroplono. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w przepływie azotu przez 2,5 godziny. Wkroplono roztwór metanosulfonianu metylu (0,0045 mola) w suchym DMF (50 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Dodano wodę (150 ml). Mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie DCM. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość mieszano w 60 ml mieszaniny heksan/ DIPE (3:1). Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną aż do uzyskania klarownego roztworu i następnie doprowadzono do temperatury pokojowej. Osad odsączono i wysuszono otrzymując 1,6 g estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 4-[4-[metyl[[4'-(trifluorometylo)[1,1'-bifenylo]-2-ylo]karbonylo]amino]fenylo]-1-piperazynokarboksylowego (związek pośredni 24).
c) Do związku pośredniego (24) (0,0024 mola) dodano roztwór trifluorooctanu (20 ml) i DCM (200 ml) i całość mieszano przez 1 godzinę i 30 minut w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalniki odparowano. Dodano DCM i ponownie rozpuszczalnik odparowano otrzymując 1,7 g N-metylo-N-[4-(1-piperazynylo)fenylo]-4'-(trifluorometylo)-[1,1'-bifenylo]-2-karboksyamidu (związek pośredni 25).
P r z y k ł a d A.44
Żywice pośrednie, w których X2 i X3 oznaczają N i Z1, i Z2 oznacza -CH2CH2- wytwarza się, wychodząc z dostępnych handlowo żywic, tak jak to przedstawiono na Schemacie 3:
PL 200 249 B1
Schemat 3:
a) Mieszaninę handlowej żywicy Novabiochem 01-64-0261 (0,180 g, 0,002 mola), 4-(1-tert-butoksykarbonylopiperazyn-4-ylo)anilinę ((0,001 mola) rozpuszczoną w DCM (2 ml)) i izopropanolan tytanu (IV) (0,001 mola) w DCM (3 ml) wytrząsano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Porcjami dodano triacetoksyborowodorek sodu (0,001 mola) i mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono i pozostałość na sączku przemyto trzykrotnie DCM, metanolem (3 razy) i następnie trzykrotnie DCM, po czym ją wysuszono otrzymując żywicę (VII-a).
PL 200 249 B1
b) Kwas 2-bromo-4-metylobenzoesowy (0,001 mola) w DCM (5 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez jedną godzinę z chlorkiem tionylu (0,013 mola). Mieszaninę odparowano do sucha w strumieniu azotu. Ponownie dodano DCM (5 ml) i chlorek tionylu (0,013 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez jedną godzinę. Mieszaninę odparowano do sucha w strumieniu azotu, po czym dodano DCM (3 ml) oraz odparowanie przeprowadzono jeszcze trzykrotnie. Pozostałość rozpuszczono w DCM (3 ml) i uzyskany roztwór dodano do roztworu ż ywicy (VII-a) (0,0002 mola) w DCM (1 ml). Dodano DMAP (0,0002 mola) w DCM (1 ml). Dodano DIPEA (0,002 mola) i mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przesączono i pozostałość na sączku przemyto trzy razy DCM, metanolem (3 razy) i następnie trzy razy DCM, po czym produkt wysuszono otrzymując żywicę (VIII-a).
c) Roztwór kwasu 4-(trifluorometylo)benzenoboronowego (0,0016 mola) w dioksanie (3 ml) dodano do żywicy (Vlll-a) (0,0002 mola), którą uprzednio przemyto dioksanem (5 ml). Następnie dodano KOH (0,0032 mola, 2 M roztwór) i mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 30 minut w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Dodano PdCl2(PPh3)2 (0,00004 mola) w NMP (0,5 ml) i mieszaninę reakcyjną wytrzą sano przez 2 godziny w temperaturze 90°C. Ponownie dodano PdCl2(PPh3)2 (0,00004 mola) w NMP (0,5 ml) i mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 2 godziny w temperaturze 90°C. Mieszaninę ozię biono, przesą czono i pozostałość na są czku przemyto DMF (3 razy), wodą (3 razy), DMF (3 razy), metanolem (3 razy), DCM (3 razy), metanolem (3 razy) i DCM (3 razy), po czym produkt wysuszono uzyskując pozostał o ść. Pozostał o ść tę mieszano w roztworze TMSTf (1 M) i 2,6-lutydyny (1,5 M) w DCM (4 ml) przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, przesączono i przemyto DCM (3 razy) oraz metanolem (3 razy), po czym ją wysuszono otrzymując żywicę (IX-a)
P r z y k ł a d A.45
a) Do żywicy (VI-b) w NMP (1 ml) dodano zawiesinę 4-(tert-butoksykarbonyloamino)piperydyny (15 równoważników) w NMP (2 ml). Następnie porcjami dodano [1,1'-binaftaleno]-2,2'-diylobis(difenylofosfinę) (BINAP) (0,00011 mola). Porcjami dodano tert-butanolan sodu (15 równoważników). Mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez jedną godzinę w przepływie azotu. Dodano Pd2(dba)3 (0,000022 mola) w NMP (1 ml) i mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 18 godzin w temperaturze 105°C. Mieszaninę oziębiono, przesączono i pozostałość na sączku przemyto trzykrotnie (DMF, a następnie wodą), i następnie trzy razy metanolem, później DCM otrzymując żywicę (X).
PL 200 249 B1
b) Żywicę (X) (0,00011 mola) wytrząsano w NMP (2 ml). Dodano bromobenzen (0,00165 mola) w NMP (1 ml). Porcjami dodano BINAP (0,068 g). Porcjami dodano tert-butanolan sodu (0,190 g). Mieszaninę wytrząsano przez 1 godzinę w atmosferze azotu. Dodano Pd2(dba)3 (0,020 g) w NMP (1 ml) i mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 18 godzin w temperaturze 105°C, następnie ozię biono, przesączono i pozostałość na sączku przemyto trzykrotnie (DMF, a następnie wodą), i następnie trzy razy metanolem, DCM, uzyskując żywicę (XI).
P r z y k ł a d A.45a
Żywicę (XI) (0,0002 mola) przemyto DCM (4 ml), następnie odsączono, później rozpuszczono w DCM (5 ml). Dodano chloromrówczan trichlorometylu (0,001 mola) i mieszaninę reakcyjną wytrzą sano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono, przemyto trzykrotnie DCM, następnie wysuszono otrzymując żywicę (XII).
P r z y k ł a d A.46
1282203 a) Do mieszaniny estru etylowego kwasu 4-(4-aminofenylo)-1-piperazynokarboksylowego (0,08 mola), kwasu 2-jodobenzoesowego (0,096 mola) i 1-hydroksybenzotriazolu (HOBT)
PL 200 249 B1 (0,096 mola) w DCM (500 ml) dodano w temperaturze pokojowej chlorowodorek 1-etylo-3-(3'-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (EDCI) (0,096 mola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano wodę. Mieszaninę ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w DIPE. Osad odsączono i wysuszono otrzymując 39 g estru etylowego kwasu 4-[4-[(2-jodobenzoilo)amino]fenylo]-1-piperazynokarboksylowego (związek pośredni 27).
b) Mieszaninę związku pośredniego (27) (0,041 mola) i wodorotlenku potasu (0,41 mola) w izopropanolu (200 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny i rozpuszczalnik odparowano do sucha. Dodano wodę . Mieszaninę ekstrahowano DCM i rozpuszczalnik odparowano otrzymują c 2-jodo-N-[4-(1-piperazynylo)fenylo]benzamid (zwią zek pośredni 28).
c) ester metylowy kwasu α-bromo-fenylooctowego (0,0123 mola) dodano w temperaturze pokojowej do mieszaniny związku pośredniego (28) (0,0123 mola) i Na2CO3 (0,0123 mola) w DMF (50 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano wodę. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Osad przesączono, przemyto eterem dietylowym i wysuszono otrzymując 5,8 g estru metylowego kwasu 4-[4-[(2-jodobenzoilo)amino]fenylo]-a-fenylo-1-piperazynooctowego (związek pośredni 29).
d) Mieszaninę związku pośredniego (29) (0,0036 mola), tributylo-2-furanylo-stannanu (0,029 mola), PdCl2(PPh3)2 (0,0007 mola) i Na2CO3 (0,0576 mola) w dioksanie (30 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Dodano wodę. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: cykloheksan/octan etylu 80/20). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano otrzymując ester metylowy kwasu 4-[4-[[2-(2-furanylo)benzoilo]amino]fenylo]-a-fenylo-1-piperazynooctowego (związek pośredni 30, temperatura topnienia 90°C).
e) Mieszaninę związku pośredniego (30) (0,0006 mola) i wodorotlenku potasu (0,006 mola) w izopropanolu (5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 6N roztworze HCl w izopropanolu przekształcając produkt w sól, chlorowodorek. Osad odsączono i wysuszono otrzymując 0,31 g soli chlorowodorku kwasu 4-[4-[[2-(2-furanylo)benzoilo]amino]fenylo]-a-fenylo-1-piperazynooctowego (związek pośredni 31).
B. Wytwarzanie związków poliarylokarboksyamidowych według wynalazku.
P r z y k ł a d B.1
Do mieszanej mieszaniny kwasu 4'-(trifluorometylo)-[1,1'-bifenylo]-2-karboksylowego (0,012 mola) w DCM (100 ml) i DMF (8 kropli) dodano dichlorek etanodioilu (0,012 mola). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny uzyskując mieszaninę (I). Do mieszaniny związku pośredniego (4) (0,005 mola) w DCM (100 ml) dodano trietyloaminę (8 ml). Mieszaninę mieszano w łaźni z lodem i solą z wytworzeniem mieszaniny (II). Mieszaninę (I) wkroplono do mieszaniny (II) i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez dwa dni. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w DCM. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: DCM/CH3OH 99/1). Żądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość roztarto z DIPE. Osad odsączono i wysuszono otrzymując 2,99 g N-[4-[4-[2-okso-1-fenylo-2-[(2,2,2-trifluoroetylo)amino]etylo]-1-piperazynylo]fenylo]-4'-(trifluorometylo)-[1,1'-bifenylo]-2-karboksyamidu (temperatura topnienia 208°C) oznaczonego jako związek nr 1 w poniższej Tabeli F-1.
P r z y k ł a d B.2
Kwas fluoreno-4-karboksylowy (0,00032 mola) w 1ml mieszaniny (1/1) DCM i NMP dodano do PyBOP (0,00064 mola) w DCM (1 ml). Mieszaninę tą odstawiono na 30 minut, następnie dodano do żywicy z przykładu A.34. Dodano DCM (5 ml), a następnie DIPEA (0,00085 mola). Mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, następnie przesączono, przemyto 3 razy DCM, 3 razy metanolem, a następnie DCM. Dodano mieszaninę TFA/DCM/TIS (5/93/2) (4 ml) i całą mieszaninę wytrząsano przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono, pozostałość na sączku przemyto mieszaniną TFA/DCM/TIS (5/93/2) (2 ml) i DCM (2 ml). Przesącz odpędzono do sucha w temperaturze 50°C przy wolnym przepływie azotu, pozostałość rozpuszczono w DCM (5 ml) i DMF (1 ml) i dodano mieszając mieszaninę w temperaturze pokojowej handlową żywicę Novabiochem 01-64-0171. Następnie, po upływie 1 godziny dodano żywicę Argonaut P/N 800277
PL 200 249 B1 (0,040 g). Mieszaninę mieszano przez cztery godzin w temperaturze pokojowej, przesączono, i przesącz odpędzono do sucha w temperaturze 50°C w strumieniu azotu otrzymując 0,027 g związku oznaczonego jako nr 2 w poniższej Tabeli F-1.
Związki oznaczone jako nr 3 do nr 11 w poniższej Tabeli F-1 wytworzono podobnie stosując taką samą procedurę eksperymentalną i zastępując kwas fluoreno-4-karboksylowy innym odpowiednim reaktywnym kwasem.
P r z y k ł a d B.3
Kwas fluoreno-4-karboksylowy (0,00028 mola) w 1 ml mieszaniny DCM i NMP (1/1) dodano do PyBOP (0,00028 mola) w DCM (1 ml). Mieszaninę tę odstawiono na 30 minut, następnie dodano do żywicy z przykładu A.22. Dodano DCM (5 ml), a następnie trietyloaminę (0,00057 mola). Mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej, następnie przesączono, przemyto trzykrotnie DCM, trzy razy metanolem, a następnie DCM. Dodano 4 ml mieszaniny TFA/DCM/TIS (5/93/2) i końcową mieszaninę wytrząsano przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono, pozostałość na sączku przemyto mieszaniną TFA/DCM/TIS (2 ml; 5/93/2) i DCM (1 ml). Przesącz odpędzono do sucha w temperaturze 50°C w łagodnym strumieniu azotu. Frakcję tę oczyszczono metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej na kolumnie Hyperprep RP-C18 BDS (100 g, 100 A, 8 gm; eluent: [(0,5% NH4OAC w H2O)/CH3CN 90/10)]/CH3OH/CH3CN (0 minut) 75/25/0, (10 minut) 0/50/50, (16 minut) 0/0/100, (18,10-20,00 minut) 75/25/0). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalniki organiczne odparowano. Zatężony roztwór wodny ekstrahowano mieszaniną DCM/wodny roztwór K2CO3, następnie oddzielono na kolumience ExtrelutTM. Fazę organiczną odparowano do sucha w strumieniu azotu w temperaturze 50°C. Następnie pozostałość wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C otrzymując 0,002 g związku oznaczonego jako nr 12 w poniższej Tabeli F-1.
Związki oznaczone jako nr 13 do nr 20 w poniższej Tabeli F-1 wytworzono podobnie stosując taką samą procedurę eksperymentalną i zastępując kwas fluoreno-4-karboksylowy innym odpowiednim reaktywnym kwasem.
P r z y k ł a d B.4
Kwas fluoreno-4-karboksylowy (0,00015 mola) w 1 ml mieszaniny DCM i NMP (1/1) dodano do PyBOP (0,0003 mola) w DCM (1 ml). Mieszaninę tę odstawiono na 30 minut, następnie dodano do żywicy z przykładu A.26. Dodano DCM (5 ml), a następnie DIPEA (0,00057 mola). Mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, następnie przesączono, przemyto trzykrotnie DCM, trzy razy metanolem, następnie DCM. Dodano 4 ml mieszaniny TFA/DCM/TIS (5/93/2) i całą mieszaninę wytrząsano przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono, pozostałość na sączku przemyto 2 ml mieszaniny TFA/DCM/TIS (5/93/2) i DCM (1 ml). Przesącz odpędzono do sucha w temperaturze 50°C w łagodnym strumieniu azotu. Frakcję tę oczyszczono metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej na kolumnie Hyperprep C18 BDS (100 g, 100 A, 8 gm) eluent: [(0,5% NH4OAc w H2O)/CH3CN 90/10) ]/CH3OH/CH3CN (0 minut) 75/25/0, (10 minut) 0/50/50, (16 minut) 0/0/100, (18,10-20,00 minut) 75/25/0). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalniki organiczne odparowano. Wodny stężony roztwór ekstrahowano mieszaniną DCM/wodny roztwór węglanu potasu, następnie produkt wydzielono na kolumience Extrelut™. Fazę organiczną odparowano do sucha w strumieniu azotu w temperaturze 50°C. Następnie pozostałość wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C otrzymując 0,002 g związku oznaczonego jako nr 21 w poniższej Tabeli F-1. Związki oznaczone jako nr 22 do nr 28 w poniższej Tabeli F-1 wytworzono podobnie stosując taką samą procedurę eksperymentalną i zastępując kwas fluoreno-4-karboksylowy innym odpowiednim reaktywnym kwasem.
P r z y k ł a d B.5
Kwas fluoreno-4-karboksylowy (0,00023 mola) w 1 ml mieszaniny DCM i NMP (1/1) dodano do PyBOP (0,00046 mola) w DCM (1 ml). Mieszaninę tę odstawiono na 30 minut, następnie dodano do żywicy z przykładu A.30. Dodano DCM (5 ml), a następnie DIPEA (0,00057 mola). Mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, następnie przesączono, przemyto trzykrotnie DCM, trzy razy metanolem, następnie DCM. Dodano mieszaninę TFA/DCM/TIS (4 ml; 75/23/2) i całość wytrząsano przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono, pozostałość na sączku przemyto 2 ml mieszaniny TFA/DCM/TIS (75/23/2) i DCM (2 ml). Przesącz odpędzono do sucha w temperaturze 50°C w łagodnym strumieniu azotu. Pozostałość rozpuszczono w DCM (5 ml), następnie jeszcze raz wysuszono do sucha w strumieniu azotu. Frakcję tę oczyszczono metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej na kolumnie Hyperprep RP-C18 BDS (100 g,
PL 200 249 B1
100 A, 8 gm) eluent: [(0,5% NH4OAc w H2O)/CH3CN 90/10)]/ CH3OH/CH3CN (0 minut) 75/25/0, (10 minut) 0/50/50, (16 minut) 0/0/100, (18,10-20,00 minut) 75/25/0). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalniki organiczne odparowano. Wodny stężony roztwór ekstrahowano mieszaniną DCM/wodny roztwór węglanu potasu, następnie oddzielono na kolumience Extrelut™. Fazę organiczną odparowano do sucha w strumieniu azotu w temperaturze 50°C. Następnie pozostałość wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C otrzymując 0,0046 g związku oznaczonego jako nr 29 w poniższej Tabeli F-1. Związki oznaczone jako nr 30 do nr 36 w poniższej Tabeli F-1 wytworzono podobnie stosując taką samą procedurę eksperymentalną i zastępując kwas fluoreno-4-karboksylowy innym odpowiednim reaktywnym kwasem.
P r z y k ł a d B.6
Mieszaninę handlowej żywicy Novabiochem 01-64-0261 (0,00011 mola), związku pośredniego (15) (0,00061 mola) i tytanianu izopropylu (0,18 ml) w DCM (5 ml) wytrząsano przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej. Dodano triacetoksyborowodorek (0,128 g) i mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Dodano metanol (1 ml) i mieszaninę wytrząsano przez 5 minut, następnie przesączono, przemyto trzykrotnie DCM, metanolem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość (1).
Do kwasu 4'-(trifluorometylo)-[1,1'-bifenylo]-2-karboksylowego (0,00055 mola) w DCM (2 ml) dodano chlorek tionylu (0,0020 mola) i mieszaninę ogrzewano mieszając w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut, a następnie odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w DCM (5 ml) i roztwór ten dodano do wyżej wytworzonej pozostałości (1). Dodano DIPEA (0,0011 mola), a następnie N,N-dimetylo-4-aminopirydynę (0,00008 mola). Mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 21 godzin w temperaturze pokojowej, następnie przesączono, przemyto trzykrotnie DCM, następnie trzy razy 4% kwasem octowym w DCM, DCM i na koniec trzy razy DCM i później metanolem; pozostałość następnie wysuszono i dodano 4 ml mieszaniny TFA/DCM/TIS (49/49/2). Tę mieszaninę wytrząsano przez jedną godzinę, przesączono, przemyto 2 ml mieszaniny TFA/DCM/TIS (49/49/2) i DCM (2 ml). Przesącz odpędzono do sucha w strumieniu azotu w temperaturze 50°C. Dodano DCM (5 ml), następnie usunięto go w strumieniu azotu w temperaturze 50°C otrzymując 0,080 g trifluorooctanu a-fenylo-1-[4-[[[4'-(trifluorometylo)[1,1'-bifenylo]-2-ylo]karbonylo]amino]fenylo]-4-piperydynooctanu metylu (1:1) oznaczonego jako związek nr 37 w poniższej Tabeli F-1.
P r z y k ł a d B.7
Kwas 4'-(trifluorometylo)-[1,1'-bifenylo]-2-karboksylowy (0,00033 mola) i PyBOP (0,171 g) rozpuszczono w DCM (5 ml). Mieszaninę tę dodano do żywicy z przykładu A.22 (0,00066 mola). Dodano DIPEA (0,00066 mola) i mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej, przesączono i pozostałość przemyto trzy razy DMF, następnie trzy razy DCM i metanolem; po wysuszeniu uzyskano pozostałość. Pozostałość tę i mieszaninę TFA/DCM/TIS (5:93:2) (4 ml) wytrząsano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, następnie przesączono, przemyto mieszaniną TFA/DCM/TIS (5/93/2) (2 ml) i DCM (2 ml), następnie przesącze odpędzono w strumieniu suchego azotu w temperaturze 50°C, pozostałość następnie wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C otrzymując 0,030 g trifluorooctanu N-[4-[4-[2-okso-1-fenylo-2-(propyloamino)etylo]-1-piperydynylo]fenylo]-4'-(trifluorometylo)-[1,1'-bifenylo]-2-karboksyamidu (1:1) oznaczonego jako związek nr 38 w poniższej Tabeli F-1.
P r z y k ł a d B.8
Do roztworu kwasu 4'-(trifluorometylo)-[1,1'-bifenylo]-2-karboksylowego (0,014 mola) w DCM (50 ml) i chlorku tionylu (0,028 mola) dodano DMF (0,5 ml). Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez jedną godzinę. Rozpuszczalnik odparowano. Dwukrotnie dodano DCM (po 50 ml) i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w DCM (20 ml) i roztwór ten dodano do mieszaniny związku pośredniego (15) (0,014 mola) i DIPEA (0,028 mola) w DCM (80 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez trzy godziny i przemyto wodą. Warstwę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z 2-propanolu. Osad odsączono i wysuszono otrzymując 6,2 g a-fenylo-1-[4-[[[4'-(trifluorometylo)-[1,1'-bifenylo]-2-ylo]karbonylo]amino]fenylo]-4-piperydynooctanu metylu (temperatura topnienia 151°C) oznaczonego jako związek nr 39 w poniższej Tabeli F-1.
P r z y k ł a d B.9
Do mieszanej mieszaniny związku pośredniego (6) (0,023 mola) i Na2CO3 (0,023 mola) w DMF (150 ml) wkroplono α-bromo-a-fenylooctan metylu (0,023 mola). Mieszaninę mieszano przez noc. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w DCM. Warstwę organiczną oddzielono,
PL 200 249 B1 przemyto, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość roztarto z DIPE. Osad odsączono i wysuszono otrzymując 11,4 g a-fenylo-4-[4-[[[4'-(trifluorometylo)[1,1'-bifenylo]-2-ylo]karbonylo]amino]fenylo]-1-piperazynooctanu metylu oznaczonego jako związek nr 40 w poniższej Tabeli F-1.
P r z y k ł a d B.10
Do mieszaniny związku pośredniego (8) (0,018 mola) i Na2CO3 (0,03 mola) w DMF (100 ml) wkroplono α-bromo-a-fenylooctan metylu (0,025 mola). Mieszaninę mieszano przez noc. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w DCM. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/1). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 7,2 g fenylo-4-[4-[[[4'-(trifluorometylo)[1,1'-bifenylo]-2-ylo]karbonylo]amino]fenylo]-1-piperydynooctan metylu (temperatura topnienia 138°C) oznaczonego jako związek nr 41 w poniższej Tabeli F-1.
P r z y k ł a d B.11
Do mieszaniny związku pośredniego (10) (0,07 mola) i Na2CO3 (13 g) w DMF (300 ml) wkroplono α-bromo-a-fenylooctan metylu (0,1 mola). Mieszaninę mieszano przez noc. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z metanolu. Osad odsączono i wysuszono otrzymując 30,2 g 4-[4-[([1,1,-bifenylo]-2-ylokarbonylo)amino]fenylo]-a-fenylo-1-piperazynooctanu metylu (temperatura topnienia 125°C) oznaczonego jako związek nr 52 w poniższej Tabeli F-1.
P r z y k ł a d B.12
a) Mieszaninę związku (40) (0,19 mola) w HCl (36%) (100 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez pięć godzin, następnie mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Osad odsączono i roztarto z 2-propanolem, odsączono i wysuszono otrzymując 5 g związku pośredniego monochlorowodorku kwasu a-fenylo-4-[4-[[[4'-(trifluoro[metylo)[1,1'-bifenylo]-2-ylo]karbonylo]amino]fenylo]piperazynooctowego.
b) Mieszaninę związku pośredniego otrzymanego w etapie (a) (0,00016 mola), PyBOP (0,00032 mola) i trietyloaminy (0,1 ml) w DCM (5 ml) mieszano przez 30 minut. Dodano etyloaminę (0,0005 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze 40°C. Mieszaninę reakcyjną oziębiono. Dodano wodę (2 ml) i mieszaninę mieszano przez 15 minut, następnie przesączono poprzez kolumienkę Extrelut™, i żądany związek wydzielono metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej otrzymując 0,046 g N-[4-[4-[2-(etyloamino)-2-okso-1-fenylo-etylo]-1-piperazynylo]fenylo]-4'-(trifluorometylo)-[1,1'-bifenylo]-2-karboksyamidu (temperatura topnienia 123°C) oznaczonego jako związek nr 54 w poniższej Tabeli F-1.
Związki oznaczone jako nr 55 do nr 61 w poniższej Tabeli F-1 wytworzono podobnie stosując taką samą procedurę eksperymentalną i zastępując etyloaminę inną odpowiednią reaktywną aminą.
P r z y k ł a d B.13
Mieszaninę monochlorowodorku kwasu a-fenylo-4-[4-[[[4'-(trifluorometylo)[1,1'-bifenylo]-2-ylo]karbonylo]amino]fenylo]-1-piperazynooctowego (0,011 mola) w kwasie siarkowym (10 ml) i propanolu (150 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w DCM i przemyto roztworem Na2CO3. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3CN 95/5). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość roztarto z DIPE. Osad odsączono i wysuszono otrzymując 2,6 g fenylo-4-[4-[[[4'-(trifluorometylo)[1,1'-bifenylo]-2-ylo]karbonylo]amino]fenylo]-1-piperazynooctanu propylu (temperatura topnienia 151°C) oznaczonego jako związek nr 62 w poniższej Tabeli F-1.
P r z y k ł a d B.14
Mieszaninę związku pośredniego (6) (0,017 mola) i 2-fenyloakrylanu etylu (0,017 mola) w DMF (100 ml) mieszano przez dwa dni. Dodano Na2CO3 (1 g). Mieszaninę mieszano przez dwa dni. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w DCM. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość roztarto z DIPE. Osad odsączono i wysuszono otrzymując 10,6 g fenylo-4-[4-[[[4'-(trifluorometylo)[1,1'-bifenylo]-2-ylo]karbonylo]amino]fenylo]-1-piperazynopropanonianu etylu (temperatura topnienia 195°C) oznaczonego jako związek nr 81 w poniższej Tabeli F-1.
P r z y k ł a d B.15
a) Mieszaninę związku nr 81 (0,016 mola) w HCl (36%) (100 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez osiem godzin, następnie oziębiono i przesączono.
PL 200 249 B1
Pozostałość roztarto z 2-propanolem. Osad odsączono i wysuszono. Część (0,2 g) tej porcji oczyszczono metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej na kolumnie RP-18, eluent: (NH4OAc 0,5%/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN 75/25/0, 0/50/50 i 75/25/0; kolumna: HYPERPREP 8 gm). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość roztarto z DIPE. Osad odsączono i wysuszono otrzymując 0,12 g związku pośredniego kwasu 2-fenylo-4-[4-[[[4'-(trifluorometylo)[1,1'-bifenylo]-2-ylo]karbonylo]amino]fenylo]-1-piperazynpropanowego (temperatura topnienia 202°C).
b) Mieszaninę związku pośredniego otrzymanego w etapie (a) (0,00016 mola), PyBOP (0,00032 mola) i trietyloaminę (0,1 ml) w DCM (5 ml) mieszano przez 30 minut. Dodano propyloaminę (0,0004 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze 40°C. Mieszaninę reakcyjną oziębiono, przemyto wodą (2 ml), następnie przesączono poprzez kolumienkę Extrelut™, i ekstrakty (rozpuszczalniki) odparowano. Żądany związek wydzielono metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej na kolumnie Hyperprep RP-C18 BDS (100 g, 100A, 8 gm; eluent: [(0,5% NH4OAc w H2O)/CH3CN 90/10)]/CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10 min) 0/50/50, (16 min) 0/0/100, (18,10-20,00 min) 75/25/0). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano otrzymując N-[4-[4-[3-okso-2-fenylo-3-(propyloamino)propylo]-1-piperazynylo]fenylo]-4'-(trifluorometylo)-[1,1'-bifenylo]-2-karboksyamid oznaczony jako związek nr 63 w poniższej Tabeli F-1.
Związki oznaczone jako nr 64 do nr 67 w poniższej Tabeli F-1 wytworzono podobnie stosując taką samą procedurę eksperymentalną i zastępując propyloaminę inną odpowiednią reaktywną aminą.
P r z y k ł a d B.16
a) Mieszaninę związku nr 41 (0,012 mola) w HCl (36%) (100 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez sześć godzin, następnie mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Osad odsączono i roztarto z 2-propanolem. Osad odsączono i wysuszono otrzymując 6,2 g związku pośredniego monochlorowodorku kwasu a-fenylo-4-[4-[[[4'-(trifluorometylo)[1,1'-bifenylo]-2-ylo]karbonylo]amino]fenylo]-1-piperydynoctowego.
b) Mieszaninę związku pośredniego otrzymanego w etapie (a) (0,00017 mola), PyBOP (0,3 g) i trietyloaminy (0,1 ml) w DCM (5 ml) mieszano przez 30 minut. Dodano etyloaminę (0,00017 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze 40°C, następnie oziębiono i dodano wodę (2 ml). Mieszaninę mieszano przez jedną godzinę, następnie przesączono poprzez kolumienkę Extrelut™, i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 90/10). Frakcje odpowiadające produktowi zebrano i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 0,010 g N-[4-[1-[2-(etyloamino)-2-okso-1-fenyloetylo]-4-piperydynylo]fenylo]-4'-(trifluorometylo)-[1,1'-bifenylo]-2-karboksyamid oznaczony jako związek nr 69 w poniższej Tabeli F-1.
Związki oznaczone jako nr 70 do nr 80 w poniższej Tabeli F-1 wytworzono podobnie stosując taką samą procedurę eksperymentalną i zastępując etyloaminę inną odpowiednią reaktywną aminą.
P r z y k ł a d B.17
Żywicę z przykładu A. 23 (0,000045 mola) przemyto dwukrotnie dioksanem. Dodano 1,4-dioksan (1 ml). Dodano kwas 2,4-difluorofenyloboronowy (0,0004 mola) w 1,4-dioksanie (1 ml). Dodano KOH (2 M) (0,25 ml). Mieszaninę wytrząsano przez 30 minut w atmosferze argonu. Dodano PdCl2(PPh3)2 (0,00001 mola) w NMP (0,250 ml). Mieszaninę mieszano przez 90 minut w temperaturze 98°C. Ponownie dodano PdCl2(PPh3)2 i mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 90 minut w temperaturze 98°C. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, następnie przesączono i pozostałość na sączku przemyto trzykrotnie dioksanem, trzy razy wodą i trzy razy metanolem, następnie trzy razy DCM, później metanolem, na koniec trzy razy DCM. Dodano F (4 ml). Mieszaninę wytrząsano przez 30 minut, przesączono, przemyto TFA/DCM/TIS (2 ml, 5/93/2) i DCM (2 ml), i przesącze odpędzono do sucha w strumieniu azotu. Pozostałość oczyszczono metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej na kolumnie Purospher Star RP-18 (20 g, 5 urn; eluent: ((0,5% NH4OAc w H2O)/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10,00 min) 0/50/50, (16,00 min) 0/0/100, (18,10-20 min) 75/25/0). Żądane frakcje zebrano i rozpuszczalniki organiczne odparowano. Wodny stężony roztwór ekstrahowano roztworem CH2Cl2/Na2CO3. Ekstrakt oczyszczono przepuszczając przez kolumienkę ExtrelutTM i fazę organiczną odpędzono do sucha w strumieniu azotu. Pozostałość wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C otrzymując 0,008 g 2',4'-difluoro-N-[4-[4-[2-okso-1-fenylo-2-(propyloamino)etylo]-1-piperydynylo]fenylo]-[1,1'-bifenylo]-2-karboksyamidu oznaczonego jako związek nr 84 w poniższej Tabeli F-1. Związek oznaczony jako nr 68 w poniższej Tabeli F-1 wytworzono podobnie stosując taką samą procedurę eksperymentalną.
PL 200 249 B1
P r z y k ł a d B.18
Żywicę z przykładu A.19 (0,0001 mola) przemyto trzykrotnie dioksanem. dodano 1,4-dioksan (3 ml). Dodano kwas 2-metylofenyloboronowy (0,0008 mola) w dioksanie (1 ml). Dodano KOH (2 M) (0,8 ml). Mieszaninę wytrząsano przez 30 minut w atmosferze argonu. Dodano PdCl2(PPh3)2 (0,00002 mola) w NMP (0,5 ml). Mieszaninę wytrząsano przez dwie godziny w temperaturze 96°C. Ponownie dodano PdCl2(PPh3)2 w 0,5 ml NMP i mieszaninę ogrzewano przez dwie godziny w temperaturze 96°C. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, następnie przesączono i pozostałość na sączku przemyto trzykrotnie DMF, trzykrotnie H2O, trzykrotnie DMF, trzykrotnie metanolem, trzykrotnie DCM, trzykrotnie metanolem i trzykrotnie metanolem. Dodano mieszaninę TFA/DCM/TIS (4 ml). Mieszaninę wytrząsano przez 60 minut w temperaturze pokojowej, przesączono, przemyto mieszaniną TFA/DCM/TIS (2 ml) i DCM (2 ml) i przesącze odpędzono do sucha w strumieniu azotu. Pozostałość oczyszczono metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej na kolumnie Purospher Star RP-18 (20 g, 5 μm; eluent: ((0,5% NH4OAC w H2O)/CH3CN 90/10)/CH3OH/CHaCN (0 min) 75/25/0, (10,00 min) 0/50/50, (16,00 min) 0/0/100, (18,10-20 min) 75/25/0) otrzymując 0,004 g N-[4-[4-[2-(etyloamino)-2-okso-1-fenyloetylo]-1-piperydynylo]fenylo]-2'-metylo-[1,1'-bifenylo]-2-karboksyamidu oznaczonego jako związek nr 85 w poniższej Tabeli F-1. Związki oznaczone jako nr 86 do nr 96 w poniższej Tabeli F-1 wytworzono podobnie stosując taką samą procedurę eksperymentalną.
P r z y k ł a d B.19
Strumień argonu przepuszczano przez pięć minut przez mieszaninę żywicy z przykładu A.23 (0,0001 mola) i kwasu 3,5-dichlorofenyloboronowego (0,0008 mola) w K2CO3 (2M w H2O) (0,0008 mola) i 1,4-dioksanu (5 ml). Dodano octan palladu (II) (0,00001 mola) w dioksanie (0,5 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano i wytrząsano przez szesnaście godzin w temperaturze 97°C, następnie oziębiono, przesączono, przemyto DMF (trzy razy), wodą (trzy razy), DMF (trzy razy), następnie trzy razy metanolem i DCM. Dodano mieszaninę TFA/DCM/TIS (4 ml, 5/93/2) i całość wytrząsano przez jedną godzinę, po czym przesączono. Dodano mieszaninę TFA/DCM/TIS (2 ml, 5/93/2). Mieszaninę wytrząsano przez 10 minut, następnie przesączono, przemyto DCM (3 ml) i przesącz odparowano do sucha w strumieniu azotu w temperaturze 50°C. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC na kolumnie Purospher Star RP-18-e (20 g, 5 gm) eluent: ((0,5% NH4OAC w H2O)/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10,00 min) 0/50/50, (16,00 min) 0/0/100, (18,10-20 min) 75/25/0). Żądane frakcje zebrano i rozpuszczalniki organiczne odparowano. Wodny stężony roztwór ekstrahowano CH2Cl2/wodny roztwór K2CO3. Ekstrakt oczyszczono poprzez kolumienkę Extrelut™ i fazę organiczną odpędzono do sucha w strumieniu azotu. Pozostałość wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C otrzymując 0,008 g 3',5'-dichloro-N-[4-[4-[2-okso-1-fenylo-2-(propyloamino)etylo]-1-piperydynylo]-fenylo]-[1,1'-bifenylo]-2-karboksyamidu oznaczonego jako związek nr 97 w poniższej Tabeli F-1. Związki oznaczone jako nr 42-51, 53, 82, 83 i 98-118 w poniższej Tabeli F-1 wytworzono podobnie stosując taką samą procedurę eksperymentalną.
P r z y k ł a d B.20
a) Zawiesinę 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftylu (0,086 g, 0,00014 mola) w NMP (1 ml) dodano do żywicy z przykładu A.38 (0,2 g, 0,00014 mola) i tert-butanolan sodu (0,242 g, 0,00252 mola). Dodano homopiperazynę (0,126 g, 0,0021 mola) w NMP (2 ml) i mieszaninę mieszano w atmosferze argonu. Dodano tris(dibenzylidenoacetono)dipallad (0,026 g, 0,000028 mola) w NMP (1 ml) i mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 19 godzin w temperaturze 105°C. Mieszaninę oziębiono, przesączono i pozostałość na sączku przemyto DMF, wodą, DMF (trzy razy), H2O (trzy razy), DMF (trzy razy), CH3OH (trzy razy), CH2Cl2 (trzy razy), CH3OH (trzy razy) i NMP (dwa razy). Dodano NMP (3 ml).
b) Do produktu otrzymanego w etapie (a) dodano bromofenylooctan metylu (0,16 g, 0,0007 mola) w NMP (1 ml). Dodano DIPEA (0,3 ml) i mieszaninę wytrząsano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono, przemyto DMF i wodą, następnie DMF (trzy razy), wodą (trzy razy), DMF (trzy razy), metanolem (trzy razy), DCM (trzy razy), metanolem (trzy razy), DCM (trzy razy).
Dodano TFA/TIS/CH2Cl2 (49/2/49) (4 ml) i mieszaninę wytrząsano przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono i dodano dalszą porcję TFA/TIS/CH2Cl2 (49/2/49) (1,5 ml). Mieszaninę wytrząsano przez 15 minut, przesączono, przemyto DCM (2 ml), następnie przesącze odpędzono do sucha w atmosferze azotu. Pozostałość oczyszczono metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej na kolumnie Purospher Star RP-18 (20 g, 5 gm; eluent: ((0,5% NH4OAc w H2O)/CH3CN 90/10)/CH3CN/CH3OH (0 min) 75/25/0, (10,00 min) 0/50/50, (16,00 min) 0/0/100, (18,10-20 min) 75/25/0). Żądane frakcje zebrano i rozpuszczalniki organiczne odparowano. Wodny
PL 200 249 B1 stężony roztwór zadano wodnym roztworem węglanu sodu, następnie ekstrahowano DCM. Ekstrakt rozdzielono na kolumience Extrelut™ i przesącze odpędzono do sucha w atmosferze azotu w temperaturze 50°C otrzymując 0,021 g związku oznaczonego jako związek 119 w poniższej Tabeli F-1.
Związki oznaczone jako nr 120 do nr 128 w poniższej Tabeli F-1 wytworzono podobnie stosując taką samą procedurę eksperymentalną.
P r z y k ł a d B.21
Mieszaninę związku pośredniego (17) (0,019 mola) i Na2CO3 (0,019 mola) w DMF (125ml) mieszano w temperaturze pokojowej. Wkroplono α-bromo-a-fenylooctan metylu (0,01907 mola). Mieszaninę mieszano przez 3 godziny. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i DCM. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 100/0; 99,5/0,5). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano uzyskując produkt, którego enancjomery rozdzielono metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej na kolumnie Chiralpak AD (eluent: heksan/etanol 70/30). Żądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano otrzymując, po krystalizacji z 2-propanolu, związek oznaczony (229), temperatura topnienia 158°C, [a]D20 = -28,86° (c = 24,95 mg/ 5 ml w CH3OH); i związek oznaczony (230), temperatura topnienia 160°C, [a]D20 = +27,69° (c = 24,95 mg/5 ml w CH3OH).
P r z y k ł a d B.22 α-Bromo-a-fenylooctan metylu (0,0010 mola) w NMP (1 ml) dodano do żywicy (IX-a) (0,0002 mola) w NMP (3 ml). Dodano N,N-diizopropyloetyloaminę (0,0023 mola) i mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej, następnie przesączono i pozostałość na sączku przemyto DMF (3 razy), woda (3 razy), DMF (3 razy), metanol (3 razy), DCM (3 razy), metanol (3 razy) i DCM (3 razy). Dodano mieszaninę TFA/TIS/CH2Cl2 (49/2/49) (4 ml) i mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, następnie przesączono i ponownie dodano mieszaninę TFA/TIS/CH2Cl2 (49/2/49) (4 ml). Mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez dalsze 15 minut, następnie przesączono i przesącze odpędzono do sucha w strumieniu azotu. Pozostałość oczyszczono metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej na kolumnie Purospher Star RP-18 (20 g, 5 μm; eluent: ((0,5% NH4OAc w H2O)/CH3CN 90/10)/CH3CN/CH3OH (0 min) 75/25/0, (10,00 min) 0/50/50, (16,00 min) 0/0/100, (18,10-20 min) 75/25/0). Żądane frakcje zebrano i rozpuszczalniki organiczne odparowano. Wodny stężony roztwór zadano wodnym roztworem węglanu sodu, następnie ekstrahowano DCM. Ekstrakt rozdzielono na kolumience ExtrelutTM i przesącze odpędzono do sucha w atmosferze azotu w temperaturze 50°C otrzymując związek oznaczony (184) w poniższej Tabeli F-1.
P r z y k ł a d B.23
Do mieszanej w atmosferze azotu w temperaturze -20°C mieszaniny monochlorowodorku kwasu a-fenylo-4-[4-[[[4'-(trifluorometylo)[1,1'-bifenylo]-2-ylo]karbonylo]amino]fenylo]-1-piperydynooctowego (wytworzonego w przykładzie B.16.a) (0,000084 mola) w DCM (4 ml) i N,N-diizopropyloetyloaminy (0,00010 mola) dodano alkohol dimetyloallilowy (0,00017 mola) i mieszaninę mieszano przez 10 minut. Dodano 1-[bis(dimetyloamino)metyleno]tetrafluoroboran(1-) 3-tlenku 1H-benzotriazoliowego (TB -TU) (0,00013 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze -20°C. Mieszaninę pozostawiono do stopniowego ogrzania do temperatury pokojowej i następnie mieszano ją przez 75 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą (1 ml), następnie przesączono przez kolumienkę Extrelut™ i pozostałość na sączku przepłukano trzy razy po 3 ml DCM. Przesącz odparowano i pozostałość oczyszczono metodą HPLC (kolumna Waters, z Xterra MS C18; eluent: [(0,5% NH4OAc w H2O)/CH3CN 90/10)]/CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10 min) 0/50/50, (16 min) 0/0/100, (18,10-20,00 min) 75/25/0). Frakcje odpowiadające produktowi zebrano i rozpuszczalniki organiczne odparowano. Wodne stężone roztwory podzielono pomiędzy DCM i wodny roztwór Na2CO3. Połączone warstwy organiczne oddzielono, wysuszono, przesączono i przesącz odparowano do sucha w strumieniu azotu w temperaturze 50°C. Pozostałość wysuszono (próżnia, 60°C) otrzymując związek oznaczony (220).
P r z y k ł a d B.24
Do mieszaniny monochlorowodorku kwasu a-fenylo-4-[4-[[[4'-(trifluorometylo)[1,1'-bifenylo]-2-ylo]karbonylo]amino]fenylo]-1-piperydynooctowego (wytworzonego w Przykładzie B.16.a) (0,000084 mola) w DCM (4 ml) dodano N,N-diizopropyloetyloaminę (0,0010 mola). Dodano etanol (0,00017 mola) i dodano 1-[bis(dimetyloamino)metyleno]tetrafluoroboran(1-) 3-tlenku 1H-benzotriazoliowego (TBTU) (0,00013 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 75 godzin w temperaturze pokojowej. Dodano wodę (1 ml). Mieszaninę mieszano przez 30 minut, następnie przesączono poprzez kolumienkę Extre42
PL 200 249 B1 lut™, przepłukano 3 razy DCM (każdorazowo po 3 ml) i przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w DCM, przemyto 1 ml 1 N roztworu HCl, przesączono poprzez kolumienkę Extrelut™ i przesącz przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (1 ml). Mieszaninę tę przesączono przez kolumienkę ExtrelutTM. Przesącz zebrano i pozostałość na sączku przemyto DCM (2x4 ml). Przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono porcjami metodą HPLC (kolumna Waters, z Xterra MS C18; eluent: [(0,5% NH4OAc w H2O)/CH3CN 90/10)]/CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10 min) 0/50/50, (16 min) 0/0/100, (18,10-20,00 min) 75/25/0). Frakcje odpowiadające produktowi zebrano i rozpuszczalniki organiczne odparowano. Stężone wodne roztwory podzielono pomiędzy DCM i wodnym roztwór Na2CO3. Połączone warstwy organiczne oddzielono, wysuszono, przesączono i przesącz odparowano do sucha w strumieniu azotu w temperaturze 50°C. Pozostałość wysuszono (próżnia, 60°C) otrzymując związek oznaczony (222).
P r z y k ł a d B.25
a) Mieszaninę związku (39) (0,0014 mola) w stężonym HCl (25 ml) i dioksanie (20 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny, oziębiono i wylano do wody. Mieszaninę ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość roztarto z DIPE. Osad odsączono i wysuszono otrzymując 0,48 g kwasu a-fenylo-1-[4-[[[4'-(trifluorometylo)[1,1'-bifenylo]-2-ylo]karbonylo]amino]fenylo]-4-piperydynooctowego (związek pośredni 26) (temperatura topnienia 196°C).
b) Do mieszaniny związku pośredniego (26) (0,000084 mola) w DMF (5 ml) i Cs2CO3 (0,00018 mola) dodano bromek etylu (1,2 równoważnik, 0,00010 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze 70°C. Rozpuszczalnik odparowano. Resztę podzielono pomiędzy wodę i DCM. Ekstrakty odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC (kolumna, Waters z Xterra MS C18; eluent: [(0,5% NH4OAc w H2O)/CH3CN 90/10)]/CH3CN (0 min) 85/15, (10 min) 10/90, (16 min) 0/100, (18,10-20,00 min) 85/15). Frakcje odpowiadające produktowi zebrano i rozpuszczalniki organiczne odparowano. Stężone wodne roztwory ekstrahowano i ekstrakty odparowano otrzymując związek oznaczony (243).
P r z y k ł a d B.26
Do żywicy (XI) (0,00011 mola) w DCM (4 ml) dodano chlorek acetylu (0,0007 mola). Dodano 4-(N,N-dimetyloamino)pirydynę (0,00011 mola). Dodano N,N-diizopropyloetyloaminę (0,0011 mola) i mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono i pozostałość na sączku przemyto DCM, metanolem, DCM, metanolem, DCM, metanolem i DCM. Dodano TFA/TIS/CH2Cl2 (49/2/49) (4 ml) i mieszaninę wytrząsano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono, dodano nową porcję TFA/TIS/CH2Cl2 (49/2/49) (2 ml) i mieszaninę wytrząsano przez 15 minut, następnie przesączono i pozostałość na sączku przemyto DCM (2 ml). Te przesącze odpędzono do sucha w atmosferze azotu. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC na kolumnie Purospher Star RP-18 (20 g, 5 μm; eluent: ((0,5% NH4OAC w HfeOyCHsCN 90/10)/CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10,00 min) 0/50/50, (16,00 min) 0/0/100, (18,10-20 min) 75/25/0). Żądane frakcje zebrano i rozpuszczalniki organiczne odparowano. Wodny stężony roztwór ekstrahowano i ekstrakty odparowano otrzymując 0,001 g związku oznaczonego (253).
P r z y k ł a d B.27
Do żywicy (XII) (0,0002 mola) w DCM (4 ml) dodano metanol (0,5 ml). Dodano 4-(N,N-dimetyloamino)-pirydynę (0,0002 mola). Dodano DIPEA (0,002 mola) i mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono i pozostałość na sączku przemyto DCM (3 x), metanolem (3 x), DCM (3 x), metanolem (3 x), DCM (3 x), metanolem (3x), DCM (3x). Dodano TFA/TIS/CH2Cl2 (49/2/49) (4 ml) i mieszaninę wytrząsano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono, dodano dalszą porcję TFA/TIS/CH2Cl2 (49/2/49) (2 ml) i mieszanina wytrząsano przez 15 minut, następnie przesączono i pozostałość na sączku przemyto DCM (2 ml). Przesączę odpędzono do sucha w atmosferze azotu. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC na kolumnie Purospher Star RP-18 (20 g, 5 μm/m; eluent: ((0,5% NH4OAC w H2O)/C^CN 90/10)/CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10,00 min) 0/50/50, (16,00 min) 0/0/100, (18,10-20 min) 75/25/0). Żądane frakcje zebrano i rozpuszczalniki organiczne odparowano. Wodny stężony roztwór ekstrahowano i ekstrakty odparowano otrzymując 0,002 g związku oznaczonego (251).
P r z y k ł a d B.28
Mieszaninę związku pośredniego (31) (0,0006 mola), chlorowodorku etyloaminy (0,0015 mola), EDCI (0,0007 mola), HOBT (0,0007 mola) i trietyloaminy (0,0015 mola) w DCM (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano wodę. Mieszaninę ekstrahowano DCM. Warstwę orgaPL 200 249 B1 niczną oddzielono, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na kromasilu (eluent: DCM). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 0,034 g związku oznaczonego (276).
P r z y k ł a d B.29
Mieszaninę związku pośredniego (29) (0,0045 mola), kwasu 3-tienyloboronowego (0,036 mola), PdCl2(PPh3)2 (0,0009 mola) i Na2CO3 (0,072 mola) w dioksanie (50 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Dodano wodę. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: DCM/octan etylu 90/10). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano otrzymując związek oznaczony (267) (temperatura topnienia 150°C).
P r z y k ł a d B.30
Mieszaninę związku pośredniego (29) (0,0025 mola), kwasu 3-pirydynyloboronowego (0,02 mola), PdCl2(PPh3)2 (0,005 mola) i Na2CO3 (0,04 mola) w dioksanie (30 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chł odnicą zwrotną przez 3 godziny. Dodano wodę . Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1) otrzymując związek oznaczony (270) (temperatura topnienia 194°C).
W Tabeli F-1 podano zwią zki poliarylokarboksyamidowe niniejszego wynalazku wraz z ich dokładnymi wzorami, wytworzone według jednego z powyżej podanych przykładów od B.1 do B.20.
W Tabeli tej skrót „•C2HF3O2” oznacza sól - trifluorooctan, „Ό3Η8Ο oznacza solwat z 2-propanolem (propanolat) i „ΌΗ4Ο oznacza solwat z metanolem (metanolat) wymienionego związku.
T a b e l a F-1
αύ9 i O l) X Γ J F F “ó i
Nr 1; Przykł. B.l; temp. topn. 208°C Nr 38; Przykł. B,7; .C2HF3O2
F F / \ /“Λ O p?izV 0 or·^
Nr 40; Przykł. B.9; temp. topn. 143°C Nr 81; Przykł. B.14; temp. topn. 195°C
PL 200 249 B1 cd. tabeli F-1
ΝΗ ο ó H η Γ*Ίι rAtr o θΛ AJ
Nr 68; Przykł. Β.17 Nr 54; Przykł. B.12; temp.
topn. 123°C
Η Γ | H li
-Λ r/CfY 'N^J AJ A-
Ć 3 H ó
Nr 55; Przykł. B.12 Nr 56; Przykł. B.12
o r,xr *$ ^ćc° 2 Ó ^F o r,AJJ$ ^4° 2 o
Nr 57; Przykł.B.12 Nr 58; Przykł. B.12
„ ^XrV$ u Ó . „.χλ2 oyW 2 0 Ά
Nr 59; Przykł. B.12 Nr 60; Przykł. B.12
t tY0^ —
Nr 61; Przykł. B.12; temp. topn. 142°C Nr 62 ; Przykł. B.13; temp. topn. 151°C
PL 200 249 B1 cd. tabeli F-1
ο ρΑ-5 4 Α XÓy
Nr 3; Przykł. Β.2 Nr 2; Przykł. B.2
Nr 4; Przykł. Β.2 Nr 5; Przykł. B.2
Χγ5ίι Χ«^ 0 ! γΑΆ yy o
Nr 6; Przykł. Β.2 Nr 7; Przykł. B.2
Γγ’ϊΐ X»^° 0 ΓΎ χΓ
Nr 8; Przykł. B.2 Nr 9; Przykł. B.2
k A) ery X
Nr 10; Przykł. B.2 Nr 11; Przykł. B.2; temp. topn. 218°C
X 0
Nr 13; Przykł. B.3 Nr 12? Przykł. B.3
PL 200 249 B1 cd. tabeli F-1
λ'Α'ι
Nr 14; Przykł. B. 3 Nr 15; Przykł. B.3
, rA A rA Γ·γ^
J. !l .AJ
U A
Nr 16; Przykł. B.3 Nr 17; Przykł. B.3
AAl
aaA rV γΛ V
1 fi <L ifA * u
ό A
Nr 18; Przykł. B.3 Nr 19; Przykł. B.3
H A
X A AJ X' II J A)
ό y
Nr 20; Przykł. B.3 Nr 22 ; Przykł. B. 4
/\
✓sJk. Γ T TF AA\ H r ιΓ i AĄ
/χ.ΑΑ o A)^
AJ jo AA 10
H 5> H i
Nr 21; Przykł. B. 4 Nr 23; Przykł. B. 4
AAl AA
pA fl H jO
AJ x\..xk>.y θ X
AJ UO T AJ Λ
\ u H V o
(
Nr 24; Przykł. B. 4 Nr 25; Przykł. B. 4
PL 200 249 B1 cd. tabeli F-1
A* H f
f AAO
Nr 26; Przykł. B.4 Nr 27; Przykł. B.4 .
Ł *4 z 10 x5
V t° A W uO
( i) Ó
Nr 28; Przykł. B.4 Nr 30 ; Przykł. B.5
o. A O a, A /?
Nr 29; Przykł. B.5 Nr 31; Przykł. B.5
nA
a, l/T CM Aj
A ζ. H i
Nr 32; Przykł. B.5 Nr 33; Przykł. B.5
CM H jq ‘O a? A A
8
Nr 34; Przykł. B.5 Nr 35; Przykł. B.5
nr8 arcr jC a. A AA Η Γ ll ° ó
H γ ^F δ φ
Nr 36; Przykł. B. 5 Nr 63; Przykł. B. 15
PL 200 249 B1 cd. tabeli F-1
i T o fY Yj ° A AY sJ p F 9 A F Af F
Nr 64; Przykł. B.15 Nr 65; Przykł. B.15
nhA £rV$ Fj Ó 9 0 A TT F
Nr 66; Przykł. B.15 Nr 67; Przykł. B.15
A{ , * B Aj n YY
AA UyU U
'F 0 <Ac< f4-f F
Nr 37; Przykł. B.6; .C2HF3O2 Nr 41; Przykł. B.10; temp.
topn. 138°C
NH A h A) H f|| jAfT
θ'* A > y Cl
u 0
Nr 84; Przykł. B.17 Nr 97; Przykł. B.19
2 A rrA ArY? 0 An^ 6
> sA “A α α
U
Nr 82; Przykł. B.19 Nr 83; Przykł. B.19
χγΝτ?
''-''ν' A J MJ Ać σ
u
Nr 42; Przykł. B.19 Nr 43; Przykł. B.19
PL 200 249 B1 cd. tabeli F-1
<γΗ' ó F ^'Ί Js^Cl
Nr 44; Przykł. B.19 Nr 45; Przykł. B.19
ί^Ίι
χτ9 0 o r<oń _L J
/θ
Nr 46; Przykł. B.19 Nr 47; Przykł. B.19
tr/^ f HF o rxn jQ lu
γ-ΧχΧ* cf
0 ( J
Nr 48; Przykł. B.19 Nr 49; Przykł. B.19
Γ 1
H 0.0°’ χ'-ν' 11
ιΓί
Nr 52; Przykł. B. 11 Nr 85; Przykł. B.18
. rrW nr fj
o χ-'Ν- H i
Nr 86; Przykł. B. 18 Nr 87; Przykł. B.18
rf o /L fi i Γ^ύ γΑΧ ° A
JLJ
Cl
u
Nr 88; Przykł. B. 18 Nr 89; Przykł. B.18
PL 200 249 B1 cd. tabeli F-1
X nA O Cl
Nr 90; Przykł. Β.18 Nr 91; Przykł. B. 18
Η [ U H
2 Γ χγΟΎΤ 2 f
-łr χ> kJ M k, )
Λ F- A
Μ u
Nr 92; Przykł. Β.18 Nr 93; Przykł. B. 18
Η Γ 1 H
2 ί 2 f ~xr ° r
υ -^N ΧγΛ J J
λ 1 H A
U
Nr 94; Przykł. Β.18 Nr 95; Przykł. B. 18
2 f <Λ$ 9 r -Χ
ΧγΛ< J
ό F H f
Nr 96; Przykł. Β.18 Nr 69; Przykł. B.16
ηΥ9 H rrN Ί
2 f '^Y^kzJ rl
\χΧΧΝ'^χιχ' kj kJ Jkx-N II
Η I H X >
ks^
Nr 70; Przykł. B.16 Nr 71; Przykł. B.16
Η Γ j] Η I
ΓΤΎΤ
0
ó
Λ FTF Η I T Tf
υ F
Nr 72; Przykł. B.16 Nr 73; Przykł. B.16
PL 200 249 B1 cd. tabeli F-1
γΑ C JC D Tt h A|| γ-'^'τΧχ ® x\. ,,-Ν-Χ S PPf J F
νΆ δ ć F1*
Nr 74; Przykł. B. 16 Nr 75; Przykł. B.16 ,
jA X/ H lAl AyY
θΑ N (f AA '''Pf σ AF
|l
Nr 7 6; Przykł. B.16 Nr 77; Przykł. B.16
0 ΧγΚ/ O λ o
υΆ F c -^A Γρ 0 A A -N\X kJ* 3 Φ
Nr 78; Przykł. B.16 Nr 79; Przykł.B.16
8 JL f 1 H
OUL χΟ N^J J n A ϊ
8 Ύ r AAJk
''F T
1 P j Τ 3 Ił!
kx
Nr 80; Przykł. B.16 Nr 39; Przykł. B.8
o rXr ° rV'
cnX A cr*** ''ΧΙ A kJ
kx 1
Nr 50; Przykł. B. 19 Nr 51; Przykł. B.19
^=© az χ
9 A 0 AyU y-AA °
Onó AJ (Χγ A HiNAJ
Nr 53; Przykł. B. 19 Nr 98; Przykł. B.19
PL 200 249 B1 cd. tabeli F-1
σχ σΑ nr 4?
Nr 99; Przykł. B.19 Nr 100; Przykł. B.19
οχ οχ rr8r$
Nr 101; Przykł. B.19 Nr 102; Przykł. B.19
o cr*^ j0rNss|iXi 0 f ι θ rl
Nr 103; Przykł. B.19 Nr 104; Przykł. B.19
crX A On αχ Y„
Nr 105; Przykł. B.19 Nr 106; Przykł. B.19
0x4 Η 1 <Λ$ oY 0»
Nr 107; Przykł. B.19 Nr 108; Przykł. B.19
PL 200 249 B1 cd. tabeli F-1
& cv
Nr 109; Przykł. B. 19 Nr 110;Przykł.B.19
Oj
Nr 111; Przykł. B. 19 Nr 112; Przykł. B.19
rA Cl Oj H
Nr 1 13; Przykł. B. 19 Nr 114; Przykł. B.19
ΟαχΑ1 zAJ c* Ο..Χ kYsry jO^ ó
H s y
Nr 115;Przykł.B . 19 Nr 116; Przykł.. B.19
jQ O Q X° 'P
0
Nr 117;Przykł.B .19 Nr 11 8; Przykł. B.19
0 Ik-F AJ u H
Nr 1 19; Przykł. B. 20 Nr 120; Przykł. B.20
PL 200 249 B1 cd. tabeli F-1
j|v4o
Nr 121; Przykł. B.20 Nr 122; Przykł. B.20
Ασ°ο fj H Γ I H
Nr 123; Przykł. B.20 Nr 124; Przykł. B.20
[ j H
Nr 125; Przykł. B.20 Nr 126; Przykł. B.20
η αΧΑ-7
Nr 127; Przykł. B.20 Nr 128; Przykł. B.20
0x4
Nr 129; Przykł. B.3 Nr 130; Przykł. B.19
χοΧ3)
Nr 131; Przykł. B.17 Nr 132; Przykł. B.17
PL 200 249 B1 cd. tabeli F-1
0 nYr aY0* óo
Nr 133; Przykł. B.17 Nr 134; Przykł. B.18
y'' k jYW
Nr 135; Przykł. B.18 Nr 136; Przykł. B.17
ΓτΎ αΒ.^χΥ °óo A oyr y
Nr 137; Przykł. B.17 Nr 138; Przykł. B.17
H T CycY o 1
.CH4O (1:1); Nr 139; Przykł. B.9; temp. topn. 152°C Nr 140; Przykł. B.9; temp. topn. 231°C
rrY? i A OnAY u YO $ Ym
Nr 141; Przykł. B.9 Nr 142; Przykł. B.9
PL 200 249 B1 cd. tabeli F-1
AA uęCC
Nr 14 3: Ρ r ζ ν k 1 . R . 9 Nr 144: Pr 7 vk ł . R Q : 1- pmn
topn. 138°C
Q O
ΓΥΝΪΎΊ P) PPA ^Au 0 H 1 1
Nr 145; Przykł. B.9; temp. Nr 146; Przykł. B.9; temp.
topn. 217°C topn. 136°C
θ-'Αγ'Ί ° oY P .o
Nr 147; Przykł. B.9; temp. .C3H8O (1:1); Nr 148; Przykł.
topn. 132°C B.9
°Ρ$ H
Nr 149; Przykł. B.9; temp. .HC1 (1:2); Nr 150; Przykł.
topn. 125°C B.9; temp. topn. 151°C
0 L A. - p*·
OJ/ H PUA H KI
Nr 151; Przykł. B.9 Nr 152; Przykł. B.9
PL 200 249 B1 cd. tabeli F-1
ο ΓΊ
υ AA ’ CXnxX,
H 10 H 10
Nr 153; Przykł . B. 9 Nr 154; Przykł. B.9
li ι Γ ΊΓ X) A z ι ΐ9 ιΓί
IAAJ 1 Χί ϊ9
(r^N^R fA ΤΊ
Η F Η 10
Nr 155; Przykł . B. 9 Nr 156; Przykł. B.9
η X
Ύ
αΑί 0 χ, Η 9 αχΧ^
Nr 157; Przykł. Β. 8; temp. . HC1 (1:2) ,Η20 (1:1); Nr
topn. 174° 158; Przykł. B.9
A 0
^αα, o η Ν^Ί ιΓί
Nr 159; Przykł. B.22 Nr 160; Przykł. B.22
Q s A Q NH
X
\_9 f
Nr 161; Przykł . B.9 Nr 162; Przykł. B.9
PL 200 249 B1 cd. tabeli F-1
Q Q 5<K>yp
F F
Nr 163; Przykł. Β.9 Nr 164; Przykł. B.9
hn-A” p
0= HN-/
°“Κ /—\ />sse\
c ο Υ-Α F—4 )—tfH /=\
HJ
Ο w
L E
Nr 165; Przykł. Β.9 Nr 166; Przykł. B.9
0 F
O=* KXHj-\ οωζ IaJ^f
c II 1 0 Ρί i? Y
Ο H
AA
Nr 16 /; Przykł. Β.9 Nr 168; Przykł. B.9
ιίΊ p
•Λ fJAf C,,'
0 k ο II 0 L JL f J ^^ril 9
L JL 11 1
Η | 1 H | I
Nr 169; Przykł. Β.9 Nr 170; Przykł. B.9
υύ, H
5 ^iSw^A_____ /A
Υγ ° Α 0
H 1 1
Nr 171; Przykł. Β.9 Nr 172; Przykł. B.12-
PL 200 249 B1 cd. tabeli F-1
Nr 173; Przykł. B.12 Nr 174; Przykł. B.12
0 X στοχ ó U χ A
Nr 175; Przykł. B.12 Nr 176; Przykł. B.12
Αχ AaY
Nr 177; Przykł. B.12 Nr 178; Przykł. B.12
orr ‘0 ^lAo H
Nr 179; Przykł. B.12 Nr 180; Przykł. B.16; temp. topn. 192°C
X U ν
Nr 181; Przykł. B.16; temp. topn. 142°C .HCl (1:1); Nr 182; Przykł. B. 9
PL 200 249 B1 cd. tabeli F-1
Ψ ο 3AA A
.HC1 (1:1); Nr 183; Przykł. B.9 Nr 184; Przykł. B.22
ΑΥΑ V F -
Nr 185; Przykł. B.22 Nr 186; Przykł. B.22
A
Nr 187; Przykł. B.22 Nr 188; Przykł. B.22
YA v p A-k
Nr 189; Przykł. B.22 Nr 190; Przykł. B.22
A;-A
Nr 191;Przykł.B.22 Nr 192; Przykł. B.22
F-YF F ΑθΑζΟ'
Nr 193; Przykł. B.22 Nr 194; Przykł. B.22
PL 200 249 B1 cd. tabeli F-1
•
Nr 195; Przykł. B.22 Nr 196; Przykł. B.22
Nr 197; Przykł. B.22 Nr 198; Przykł. B.22
n r>
Nr 199; Przykł. B.22 Nr 200; Przykł. B.22
O \ / \ /k Cl ^cFi FT 1 /°
Nr 201; Przykł. B.22 Nr 202; Przykł. B.22
\X 0^°X ó„ Xo ku (I J H „ Q Ώ'Ύ'ί ló
• HC1 (1:1) .C3H8O (1:1); Nr 203; Przykł. B.8 Nr 204; Przykł. B.22
Άη \ F
Nr 205; Przykł. B.22 Nr 206; Przykł. B.22
PL 200 249 B1 cd. tabeli F-1
PL 200 249 B1 cd. tabeli F-1
p*F Ί H χ Ό iPl 1 P^i F ^k-F 'P
?.r' s1 F
Nr 219; Przykł. B.22 Nr 220; Przykł. B. 23
L.F 9
's*rP r“ Λ Άί s Λ ?
H 9 5
Nr 221; Przykł. B.23 Nr 222; Przykł. B. 24
9 xf / 9 F Jx-F
Ύ YY 0 k T j ( •Oę H 0
Nr 223; Przykł. B.24 Nr 224; Przykł. B. 24
Γ,Ρ — Ł p
Ϊ f
A ζ
Nr 225; Przykł. B.24 Nr 22 6; Przykł. B. 24
iPi ll i
|l J P-. .A |IJ ,F
ATI 1 1 \xSi
-N- H H
Nr 227; Przykł. B.24 Nr 228; Przykł. B.24
H O H )
θ jpf s
Ρ-Ν-χΧ )
F F F Γ F
(-); Nr 229 ; Przykł . B .21; ( + ) Nr 230 ; Przykł . B.21;
PL 200 249 B1 cd. tabeli F-1
temp. topn. 158°C; [α]ρ20 = _ 28,86° (c = 24,95 mg/5 ml w CH3OH) temp. topn. 160°C; [a]p20 = +27,69° (c = 24,38 mg/5 ml w CH3OH)
Nr 231; Przykł. B.17 Nr 232; Przykł. B.17
3 cf
Nr 233; Przykł. B.17 Nr 234; Przykł. B.17
o
Nr 235; Przykł. B.17 Nr 236; Przykł. B.17
Nr 237; Przykł. B.17 Nr 238; Przykł. B.17
PL 200 249 B1 cd. tabeli F-1
4ο
(A); Nr 239; Przykł. B.9 (B); Nr 240; Przykł. B.9
Aa Aa Φ Aa 4 Ó
(A); Nr 241; Przykł. B.8 (B); Nr 242; Przykł. B.8
A § H | J 0 Ψ yAa 8Ó Αχ
Nr 243; Przykł. B.25 Nr 244; Przykł. B.25
0 φ ΑΆ
Nr 245; Przykł. B.25 Nr 246; Przykł. B.25
O ψ AtA Λ RsL/F Αχλλ H i
Nr 247; Przykł. B.25 Nr 248; Przykł. B.25
PL 200 249 B1 cd. tabeli F-1
r> 3 γ crY IRx-F H 10
Nr 249; Przykł. B.25 Nr 250; Przykł. B.25
O O-f \=»o T , _/—y o P
0-0-^ o-**
Nr 251; Przykł. B.27 Nr 252; Przykł. B.27
-f XX \ ΙΪ
w P u
o X F IXOx u
Nr 253; Przykł. B.26 Nr 254; Przykł. B.2
Y pp
n P O ksj
CP F DAiSq HN—y— ¥
Nr 255; Przykł. B.2 Nr 256; Przykł. B.2
Y . Η -Ί
o 0
/V_/~h 1 Ί
¥ ci-A. F F
Nr 257; Przykł. B.2 Nr 258; Przykł. B.9
η Pil . <1
ę O J°0X A A •OT
α--γΧ· FjY Pi A
CI9U
Cl
Nr 259; Przykł. B.9 Nr 260; Przykł. B.9
PL 200 249 B1 cd. tabeli F-1
η i Ί| » ο Br
Nr 261; Przykł. B.9 Nr 262; Przykł. B.9
ArY? AL·0 2 α Q ψ
Nr 263; Przykł. B.9 (-); Nr 264; Przykł. B.24; temp. topn. 147°C; [a]ρ2θ = _ 18,03° (c = 25,51 mg/5 ml w CH3OH)
Vp 0 Ψ
( + ) ; Nr 265; Przykł. B.24; mp. 142°C; [a]D 20 = +15,76° (c = 25,70 mg/5 ml w CHgOH) Nr 266; Przykł. B.24
A A o/A ’ό oA/ (YcY 0 cYcA-
Nr 267; Przykł. B.29; temp. topn. 150°C Nr 268; Przykł. B.9; temp. topn. 114°C
PL 200 249 B1 cd. tabeli F-1
OXr ώ n r $
Nr 269; Przykł. B.29; temp. topn. 90°C Nr 270; Przykł. B.30; temp. topn. 194°C
CcO o or.';n3 A_
Nr 271; Przykł. B.29; temp. topn. 60°C Nr 272; Przykł. B.28; temp. topn. 114°C
ar/A 0Ay 0x0 ώ A^
Nr 273; Przykł. B.30 Nr 274; Przykł. B.28
Aa ryM? OlXA °Ó
Nr 275; Przykł. B.28 Nr 276; Przykł. B.28
C. Przykłady farmakologiczne.
C.1. Ocena ilościowa wydzielania ApoB.
Komórki HepG2 hodowano na 24-studzienkowych płytkach na Minimalnym Zasadniczym Ośrodku Rega 3 zawierającym 10% płodowej surowicy cielęcej. Rega 3 posiadał skład następujący:
CaCl2 (264 gg/ml), KCl (400 gg/ml), MgSO47H2O (200 gg/ml). NaCl (6800 gg/ml), NaHCO3 (850 gg/ml), NaH2PO<H2O (158 gg/ml), D-glukoza (1000 gg/ml), czerwień fenolowa (10 gg/ml), L-alanina (8,9 gg/ml), L-arginina^HCl (12 gg/ml), L-asparagina-H2O (15 gg/ml), kwas L-asparaginowy (13,3 gg/ml), L-cystyna (24 gg/ml), kwas L-glutaminowy (14,7 gg/ml), glicyna (7,5 gg/ml), L-histydyna HCLH2O (42 gg/ml), L-izoleucyna (52 gg/ml), L-leucyna (52 gg/ml), L-lizyna^HCl (72,5 gg/ml), L-metionina (15 gg/ml), L-fenyloalanina (32 gg/ml), L-prolina (11,5 gg/ ml), L-seryna (10,5 gg/ml), L-treonina (48 gg/ml), L-tryptofan (10 gg/ml), L-tyrozyna (36 gg/ml), L-walina (46 gg/ml), D-pantotenian-Ca (1 gg/ml), chlorek choliny (1 gg/ml), kwas foliowy (1 gg/ml), 1-enozytol (2 gg/ml), nikotynoamid (1 gg/ml), pirydoksal-HCl (1 gg/ml), ryboflawina (0,1 gg/ml) i tiamina^HCl (1 gg/ml).
PL 200 249 B1
Przy 70% zlewaniu się, ośrodek wymieniono i dodano związek testowy lub nośnik (dimetylosulfotlenek, stężenie końcowe 0,4%). Po upływie 24 godzin inkubacji, ośrodek przeniesiono do rurek Eppendorfa i oczyszczono metodą odwirowania. Do sklarowanej cieczy dodano przeciwciało owcze przeciw którejkolwiek apo B i mieszaninę utrzymywano w temperaturze 8°C przez 24 godziny. Następnie dodano królicze przeciwciało przeciw przeciwciałom owcy i ten kompleks immunologiczny pozostawiono w celu wytrącenia na 24 godziny w temperaturze 8°C. Immunoprecypitat peletkowano przez odwirowanie przez 25 minut przy 1320 g i przemyto dwukrotnie buforem zawierającym 40 mM kwasu 4-morfolinopropanosulfonowego, 40 mM NaH2PO4, 100 mM NaF, 0,2 mM ditiotreitol, 5 mM kwasu etylenodiaminotetraoctowego, 5 mM kwasu etylenobis(oksyetylenonitrylo)tetraoctowego, 1% Triton-X-100, 0,5% deoksycholan sodu, 0,1% dodecylsiarczan sodu, 0,2 μΜ leupeptyny i 0,2 μΜ fluorku fenylometylosulfonylu. Radioaktywność w peletce zmierzono ilościowo metodą cieczowego zliczania scyntylacyjnego.
Uzyskane wartości IC50 są wymienione w tabeli C.1 dla związków od nr 1 do nr 123.
T a b e l a C.1
Nr pIC50 Nr pIC50
1 2 1 2
1 8,103 12 6,636
2 6,974 13 7,523
3 7,591 14 5,523
4 5,523 15 6,688
5 6,802 16 7,077
6 6,967 17 6,702
7 6,583 18 6,687
8 7,221 19 6,578
9 6,655 20 6,005
10 6,618 21 6,611
11 8,335 22 6,984
23 5,523 50 7,028
24 6,072 51 7,163
25 6,542 52 6,531
26 6,561 53 8,736
27 5,885 54 8,103
28 6,115 55 7,523
29 5,523 56 7,523
30 6,782 57 8,121
31 5,894 58 7,523
32 5,621 59 7,523
33 5,523 60 7,523
34 5,809 61 8,414
35 5,523 62 7,19
36 7,523 63 6,912
37 7,507 64 6,799
38 8,179 65 6,62
PL 200 249 B1 cd. tabeli C.1
1 2 1 2
39 7,791 66 7,099
40 7,586 67 6,608
41 7,666 68 7,523
42 5,523 69 8,051
43 5,751 70 7,523
44 5,981 71 7,987
45 5,523 72 7,523
46 6,336 73 8,216
47 6,702 74 7,523
48 6,198 75 7,943
49 6,627 76 7,286
77 7,523 103 7,133
78 7,488 104 8,1
79 7,301 105 7,043
80 6,448 106 6,6
81 6,749 107 6,535
82 7,011 108 6,725
83 7,364 109 5,833
84 7,1 110 6,8
85 6,888 111 6,655
86 7,075 112 6,363
87 8,688 113 6,938
88 7,523 114 6,078
89 6,44 115 5,766
90 7,851 116 6,414
91 8,061 117 6,916
92 7,199 118 6,895
93 7,141 119 6,757
94 7,356 120 6,447
95 7,523 121 5,676
96 7,493 122 6,383
97 6,63 123 6,618
98 7,237 129 5,557
99 7,523 130 6,444
99 8,062 131 6,38
100 7,935 132 7,299
101 6,684 133 <5,523
102 7,732 134 7,185
PL 200 249 B1 cd tabeli C.1
1 2 1 2
135 6,826 163 6,602
136 6,829 164 7
137 5,752 165 7,482
138 7,003 166 7,444
139 7,065 167 > 7,523
140 7,693 168 6,881
141 7,601 174 7,035
142 6,944 175 > 7,523
143 6,631 176 6,873
144 6,695 177 6,583
145 6,732 178 7,465
146 6,467 179 6,395
147 6,542 180 6,945
148 7,219 181 8,48
149 7,38 182 8,118
150 6,761 183 7,666
151 6,213 184 8,505
152 7,025 185 7,312
153 5,809 186 6,698
154 5,634 187 7,386
156 6,915 188 8
157 6,97 189 6,979
158 7,671 190 8,193
159 6,973 191 8,143
160 7,489 192 6,802
161 7,162 193 6,629
162 7,015 194 7,367
195 7,047 223 6,432
196 6,999 224 6,254
197 7,783 225 7,17
198 7,136 227 6,727
200 7,096 229 7,409
201 > 7,523 230 8,31
202 6,736 231 > 7,523
203 8,333 232 > 7,523
204 6,369 233 > 7,523
205 7,323 234 > 7,523
PL 200 249 B1 cd. tabeli C.1
1 2 1 2
206 6,106 235 > 7,523
207 > 7,523 236 7,663
208 8,126 237 > 7,523
209 8,099 238 7,824
210 6,316 239 7,855
211 7,702 240 7,982
212 > 7,523 241 7,578
213 > 7,523 242 8,133
214 > 7,523 243 > 7,523
215 > 7,523 245 6,28
216 7,327 246 6,762
217 5,57 247 < 5,523
218 > 7,523 248 7,164
219 7,105 249 < 5,523
220 > 7,523 250 6,632
221 > 7,523 251 8,016
222 7,716 252 7,915
253 6,887 259 6,377
254 7,541 260 > 7,523
255 8,298 261 6,129
256 7,821 262 6,253
257 7,857 263 6,555
258 6,856 266 7,591
C.2. Test MTP
Aktywność MTP mierzono stosując test podobny do opisanego przez J. R. Wetterau i D. B. Zilversmit w Chemistry and Physics of Lipids (1985) 38, 205-222. W celu przygotowania pęcherzyków dawcy i biorcy, odpowiednie lipidy w chloroformie umieszczono w szklanej rurce testowej i osuszono w strumieniu azotu. Do osuszonego lipidu dodano bufor zawierający 15 mM Tris-HCl (pH 7,5), 1 mM kwas etylenodiaminotetraoctowy, 40 mM NaCI, 0,02% NaN3 (bufor testowy). Mieszaninę krótko wirowano i następnie pozostawiono lipidy do hydratacji przez 20 minut na lodzie. Następnie wytworzono pęcherzyki metodą sonikowania w łaźni (stosując urządzenie Branson 2200) w temperaturze pokojowej przez co najwyżej 15 minut. Do wszystkich preparatów pęcherzyków dołączono butylowany hydroksytoluen w stężeniu 0,1%. Mieszanina do testu przeniesienia lipidu zawierała pęcherzyki dawcy (40 nmoli fosfatydylocholiny, 7,5 moli % kardiolipiny i 0,25 mola % tri [1-14C]-oleinianu glicerolu), pęcherzyki biorcy (240 nmoli fosfatydylocholiny) i 5 mg surowicy albuminy bydlęcej w całkowitej objętości 675 ul w 1,5 ml probówce do mikrowirowania. Dodano związki testowe rozpuszczone w dimetylosulfotlenku (końcowe stężenie 0,13%). Po 5 minutach pre-inkubacji w temperaturze 37°C, rozpoczęto reakcję przez dodanie MTP w 100 μl buforu do dializy. Reakcję zatrzymano przez dodanie 400 μl dietyloaminoalkilo(DEAE)-52 celulozy (Sephadex) wstępnie zrównoważonej za pomocą 15 mM Tris-HCl (pH 7,5), 1 mM kwasu etylenodiaminotetraoctowego i 0,02% NaN3 (1:1 obj./obj.). Mieszaninę mieszano przez 4 minuty i odwirowano przez 2 minuty przy maksymalnej prędkości w wirówce Eppendorfo (4°C) w celu speletkowania związanych z DEAE-52 pęcherzyków dawcy. Próbkę sklarowanej cieczy zawierającej liposomy
PL 200 249 B1 biorcy zliczono i zastosowano zliczenia [14C] do obliczenia procentowego przeniesienia trójglicerydów od pęcherzyków dawcy do biorcy. Uzyskane wartości IC50 dla pewnych spośród wyżej opisywanych związków wymieniono w tabeli C.2.
T a b e l a C.2
Nr plC50 Nr plC50
1 7,864 54 8,269
3 7,735 55 8,37
6 6,703 57 8,163
7 6,44 58 7,799
10 < 5,523 60 8,082
11 8,136 61 8,32
16 6,682 62 7,98
39 7,922 75 8,077
40 8,344 87 8,495
41 8,063 199 8,334
203 8,682 239 8,703
222 8,075 241 7,985
229 7,279 242 7,94
230 8,439 264 7,497
232 7,602 265 8,25
Zastrzeżenia patentowe

Claims (18)

1. Pochodna poliarylokarboksyamidu, związek o wzorze (I) jego N-tlenki, farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne i izomeryczne postacie stereochemiczne, w którym to wzorze
- Z1 jest wybrany spośród grup (CH2)n, gdzie n oznacza 2 lub 3;
- Z2 oznacza (CH2)m gdzie m oznacza 2;
- X1 oznacza O, CH2, CO, CH2O, OCH2, CH2S lub bezpośrednie wiązanie;
2
X2 i X3 każdy niezależnie od siebie jest wybrany spośród grupy CH, N i atomu węgla typu sp2;
- R1 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil;
Ar1 oznacza pierścień aromatyczny wybrany spośród takich pierścieni jak fenyl ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki R3;
- Ar2 oznacza pierścień aromatyczny wybrany spośród takich pierścieni jak fenyl, naftalenyl, pirydynyl, furanyl i tienyl, ewentualnie podstawionych przez jeden, dwa lub trzy podstawniki R4;
każdy R2 jest niezależnie wybrany spośród takich podstawników jak C1-4alkil, atom fluorowca i trifluorometyl;
każdy R3 jest niezależnie wybrany spośród takich podstawników jak C1-4alkil, C1-4alkoksyl i atom fluorowca;
PL 200 249 B1 każdy R4 jest niezależnie wybrany spośród takich podstawników jak C1-4alkil, C1-4 alkoksyl, atom fluorowca i polifluorowcoC1-alkil;
- p1 i p2 każ dy oznacza 0 do 2;
- p3 oznacza 0 do 3;
- X1 i R4 wzię te razem z aromatycznym pierś cieniem Ar1 i Ar2, do których są przyłączone mogą tworzyć grupę fluoren-1-ylową lub fluoren-4-ylową;
- A oznacza C1-6alkanodiyl podstawiony jedną lub dwiema grupami wybranymi spo ś ród takich grup jak aryl lub heteroaryl; lub gdy X3 oznacza CH, to A może także oznaczać atom azotu podstawiony przez fenyl;
- B oznacza C1-10alkil; NR6R7 lub OR8;
- R6 i R7 każdy niezależnie oznacza atom wodoru, C1-10alkil, aryl, aryloC1-10alkil, heteroaryloC1-10alkil, C3-10cykloalkil, polifluorowcoC1-6alkil i C3-8alkenyl;
- R8 oznacza C1-4alkil, aryl aryloC1-10alkil, C3-8alkenyl lub C3-8alkinyl;
- aryl oznacza fenyl;
- heteroaryl oznacza pirydynyl;
z tym, ż e gdy Ar1 i Ar2 oznaczają fenyl, X2 i X3 oznaczają N, Z1 oznacza grupę o wzorze (CH2)n, w którym n oznacza 2, Z2 oznacza grupę o wzorze (CH2)m, w którym m oznacza 2, X1 oznacza bezpośrednie wiązanie, R1 oznacza atom wodoru, p1 i p2 oznaczają 0, R4 oznacza trifluorometyl, a A oznacza C1-6alkanodyil podstawiony przez fenyl, to wówczas B ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem metylu, fenylu, grupy o wzorze NR6R7, w którym R6 i R7 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, trifluoroetyl lub 2-metylopirydynę albo OR8, w którym R8 oznacza metyl.
2. Związek według zastrz. 1, w którym Z1, Z2, X2 i X3 wzięte razem tworzą sześcioczłonowy heterocykl.
3. Związek według zastrz. 1, w którym Z1, Z2, X2 i X3 wzięte razem tworzą grupę piperydynową lub piperazynową i X1 oznacza bezpośrednie wiązanie.
4. Związek według zastrz. 1, w którym każdy p1 i p2 oznacza 0; i p3 oznacza 0, albo p3 oznacza 1 i R4 oznacza trifluorometyl, atom chloru lub tert-butyl.
5. Związek według zastrz. 1, którym jest ester metylowy kwasu (+)-fenylo-(4-{4-[(4'-trifluorometylo-bifenylo-2-karbonylo)amino]fenylo}piperydyn-1-ylo)octowego.
6. Sposób wytwarzania pochodnej poliarylokarboksyamidu jak określono w zastrz. 1, znamienny tym, że związek pośredni, fenylenoaminę o wzorze (II) w którym Z1, Z2, X2, X3, p1, R2, A i B mają znaczenia zdefiniowane dla wzoru (I), poddaje się reakcji z kwasem poliarylokarboksylowym lub halogenkiem o wzorze (III),
ΙβΧ (RJP3 (R3)P2 (III) w którym X1, Ar1, Ar2, p2, p3, R3 i R4 mają znaczenia zdefiniowane dla wzoru (I) i Y1 jest wybrany spośród grupy hydroksylowej i atomu fluorowca, przy czym reakcję przeprowadza się w co najmniej
PL 200 249 B1 jednym obojętnym dla przebiegu reakcji rozpuszczalniku i ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady, po czym, ewentualnie, związek o wzorze (I) przekształca się w jego sól addycyjną i/lub wytwarza się jego stereochemicznie izomeryczne postacie.
7. Sposób wytwarzania pochodnej poliarylokarboksyamidu jak określono w zastrz. 1, w którym X3 oznacza atom azotu, znamienny tym, że związek pośredni o wzorze (IV) w którym Z1, Z2, X1, X2, p1, p2, p3, Ar1, Ar2, R1, R2, R3 i R4 mają znaczenia zdefiniowane dla wzoru (I) i X3 oznacza atom azotu, poddaje się reakcji z reagentem o wzorze (V) w którym A i B mają znaczenia zdefiniowane dla wzoru (I) i Y2 jest wybrany spośród atomu fluorowca, grupy tosyloksy, grupy mezyloksy, grupy naftylosulfonyloksy, lub -A-Y2 oznacza R'5COR5, gdzie R5 i R'5 są takie aby rodnik R'5CHR5 objęty był definicją grupy A we wzorze (I), przy czym reakcję prowadzi się w co najmniej jednym obojętnym dla przebiegu reakcji rozpuszczalniku i ewentualnie w obecności co najmniej jednego odpowiedniego dla podstawienia nukleofilowego aktywatora i/lub w odpowiedniej zasady, po czym ewentualnie przekształca się związek o wzorze (I) w jego sól addycyjną, i/lub wytwarza się jego stereochemicznie izomeryczne postacie.
8. Sposób wytwarzania pochodnej poliarylokarboksyamidu jak określono w zastrz. 1, znamienny tym, że związek pośredni o wzorze (VI) w którym Z1, Z2, X1, X2, X3, p2, p3, Ar1, Ar2, R1, R2, R3, R4 i A mają znaczenia zdefiniowane dla wzoru (I) i jest wybrany spośród atomu fluorowca i grupy hydroksy, poddaje się reakcji z reagentem o wzorze BH, w którym B oznacza NR6R7 lub OR8 i R6, R7 i R8 mają znaczenia zdefiniowane dla wzoru (I), przy czym reakcję prowadzi się w co najmniej jednym obojętnym dla przebiegu reakcji rozpuszczalniku i ewentualnie w obecności co najmniej jednego odpowiedniego czynnika sprzęgającego i/lub odpowiedniej zasady, po czym ewentualnie przekształca się związek o wzorze (I) w jego sól addycyjną, i/lub wytwarza się jego stereochemicznie izomeryczne postacie.
9. Sposób wytwarzania pochodnej poliarylokarboksyamidu jak określono w zastrz. 1, w którym X3 oznacza atom azotu i, w którym A oznacza grupę odpowiednią do przeprowadzenia reakcji addycji Michaela, znamienny tym, że związek pośredni o wzorze (IV)
PL 200 249 B1 w którym Z1 Z2, X1, X2, Ar1, Ar2, p1, p2, p3, R1, R2, R3 i R4 mają znaczenia zdefiniowane dla wzoru (I) i X3 oznacza atom azotu, poddaje się reakcji z reagentem o wzorze (VII) w którym znaczenie B jest jak zdefiniowano dla wzoru (I), i Y4 i Y'4 są takie, że rodnik o wzorze *4 ^4 jest objęty definicją A dla wzoru (I), przy czym reakcję przeprowadza się w co najmniej jednym obojętnym dla przebiegu reakcji rozpuszczalniku, po czym ewentualnie przekształca się związek o wzorze (I) w jego sól addycyjną, i/lub wytwarza się jego stereochemicznie izomeryczne postacie.
10. Sposób wytwarzania pochodnej poliarylokarboksyamidu jak określono w zastrz. 1, znamienny tym, że związek pośredni o wzorze (VIII) w którym X1, p1, p2, p3, Ar1, Ar2, R1, R2, R3 i R4 mają znaczenia zdefiniowane dla wzoru (I) i Y5 jest wybrany spośród atom fluorowca, B(OH)2, alkiloboronów i ich cyklicznych analogów, poddaje się reakcji z reagentem o wzorze (IX) w którym Z1, Z2, X3, A i B mają znaczenia zdefiniowane dla wzoru (I), przy czym reakcję prowadzi się w co najmniej jednym obojętnym dla przebiegu reakcji rozpuszczalniku i ewentualnie w obecności co najmniej jednego czynnika sprzęgającego z metalem przejściowym i/lub co najmniej
PL 200 249 B1 jednego odpowiedniego ligandu, po czym ewentualnie przekształca się związek o wzorze (I) w jego sól addycyjną, i/lub wytwarza się jego stereochemicznie izomeryczne postacie.
11. Sposób wytwarzania pochodnej poliarylokarboksyamidu jak określono w zastrz. 1, znamienny tym, że związek pośredni o wzorze (X) w którym p1, p2, p3, Ar1, Ar2, X1, R1, R2, R3 i R4 mają znaczenia zdefiniowane dla wzoru (I), poddaje się reakcji z reagentem o wzorze (XI) w którym Z1, Z2, X3, A i B mają znaczenia zdefiniowane dla wzoru (I), jeden z podstawników Y6 i Y7 jest wybrany spośród atomu bromu, jodu i trifluorometylosulfonianu, a drugi z podstawników Y6 i Y7 jest wybrany spośród tri(C1-4alkilo)cyny, B(OH)2, alkiloboronów i ich cyklicznych analogów, przy czym reakcję prowadzi się w co najmniej jednym obojętnym dla przebiegu reakcji rozpuszczalniku i ewentualnie w obecności co najmniej jednego czynnika sprzęgającego z metalem przejściowym i/lub co najmniej jednego odpowiedniego ligandu, po czym ewentualnie przekształca się związek o wzorze (I) w jego sól addycyjną, i/lub wytwarza się jego stereochemicznie izomeryczne postacie.
12. Sposób wytwarzania pochodnej poliarylokarboksyamidu jak określono w zastrz. 1, znamienny tym, że związek pośredni o wzorze (XII)
1 2 1 w którym Z1, Z2, X2, X3, p1, p2, Ar1, R1, R2, R3, A i B mają znaczenia zdefiniowane dla wzoru (I) i Y8 jest wybrany spośród atomu bromu, jodu i trifluorometylosulfonianu, poddaje się reakcji albo z kwasem aryloborowym o wzorze (XIIIa)
Β
I
OH (ΧΙΙΙ-a)
PL 200 249 B1 w którym p3, Ar2 i R4 mają znaczenia zdefiniowane dla wzoru (I), lub z reagentem arylo-cynowym o wzorze (XIII b)
R3Sn‘ (XIII b) w którym R3, R4, Ar2 i p3 mają znaczenia zdefiniowane dla wzoru (I), przy czym reakcję prowadzi się w co najmniej jednym obojętnym dla przebiegu reakcji rozpuszczalniku i ewentualnie w obecności co najmniej jednego czynnika sprzęgającego z metalem przejściowym i/lub co najmniej jednego odpowiedniego ligandu, po czym ewentualnie przekształca się związek o wzorze (I) w jego sól addycyjną, i/lub wytwarza się jego stereochemicznie izomeryczne postacie.
13. Sposób wytwarzania pochodnej poliarylokarboksyamidu jak określono w zastrz. 1, w którym B oznacza NR6R7, ze związku poliarylokarboksyamidowego jak określono w zastrz. 1, w którym B oznacza OR8, znamienny tym, że w pierwszym etapie hydrolizuje się ten ostatni związek, a w drugim etapie otrzymany odpowiedni kwas karboksylowy poddaje się reakcji z aminą o wzorze HNR6R7, przy czym reakcję prowadzi się w co najmniej jednym obojętnym dla przebiegu reakcji rozpuszczalniku, po czym ewentualnie otrzymany związek o wzorze (I), w którym B oznacza NR6R7 przekształca się w jego sól addycyjną, i/lub wytwarza się jego stereochemicznie izomeryczne postacie.
14. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość związku jak określono w zastrz. 1.
15. Kompozycja według zastrz. 14, znamienna tym, że zawiera ponadto co najmniej jeden dodatkowy czynnik obniżający poziom lipidów.
16. Pochodna poliarylokarboksyamidu, związek o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1 do stosowania jako lek.
17. Związek według zastrz. 16 do stosowania w leczeniu hiperlipidemii, otyłości, cukrzycy typu II, miażdżycy naczyń, niedokrwiennej choroby serca, choroby naczyń obwodowych, choroby naczyń mózgowych, hipercholesterolemii, nadmiaru triglicerydów we krwi, zapalenia trzustki lub choroby wieńcowej.
18. Zastosowanie pochodnej poliarylokarboksyamidu, związku o wzorze (I) jak zdefiniowano w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia hiperlipidemii, otyłości, cukrzycy typu II, miażdżycy naczyń, niedokrwiennej choroby serca, choroby naczyń obwodowych, choroby naczyń mózgowych, hipercholesterolemii, nadmiaru triglicerydów we krwi, zapalenia trzustki lub choroby wieńcowej.
PL366085A 2000-09-04 2001-08-27 Pochodna poliarylokarboksyamidu, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna PL200249B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00203067 2000-09-04
PCT/EP2001/009926 WO2002020501A2 (en) 2000-09-04 2001-08-27 Polyarylcarboxamides useful as lipid lowering agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL366085A1 PL366085A1 (pl) 2005-01-24
PL200249B1 true PL200249B1 (pl) 2008-12-31

Family

ID=8171980

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL366085A PL200249B1 (pl) 2000-09-04 2001-08-27 Pochodna poliarylokarboksyamidu, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna

Country Status (37)

Country Link
US (6) US6878724B2 (pl)
EP (2) EP1317431B1 (pl)
JP (1) JP5033301B2 (pl)
KR (1) KR100812661B1 (pl)
CN (1) CN1307156C (pl)
AR (1) AR035056A1 (pl)
AT (1) ATE485272T1 (pl)
AU (2) AU2002210468C9 (pl)
BG (1) BG66397B1 (pl)
BR (1) BR0114045A (pl)
CA (1) CA2421228C (pl)
CY (1) CY1111648T1 (pl)
CZ (1) CZ304016B6 (pl)
DE (1) DE60143301D1 (pl)
DK (1) DK1317431T3 (pl)
EA (1) EA005855B1 (pl)
EE (1) EE05383B1 (pl)
ES (1) ES2353843T3 (pl)
HK (1) HK1057895A1 (pl)
HR (1) HRP20030156B1 (pl)
HU (1) HUP0302230A3 (pl)
IL (2) IL154705A0 (pl)
IS (1) IS2810B (pl)
JO (1) JO2654B1 (pl)
MX (1) MXPA03001890A (pl)
MY (1) MY132129A (pl)
NO (1) NO324950B1 (pl)
NZ (1) NZ524525A (pl)
PA (1) PA8527001A1 (pl)
PL (1) PL200249B1 (pl)
PT (1) PT1317431E (pl)
SA (1) SA01220441B1 (pl)
SI (1) SI1317431T1 (pl)
SK (1) SK287852B6 (pl)
UA (1) UA77946C2 (pl)
WO (1) WO2002020501A2 (pl)
ZA (1) ZA200301755B (pl)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0013346D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
JO2390B1 (en) 2001-04-06 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Diphenylcarboxamides act as lipid-lowering agents
WO2002098839A1 (fr) * 2001-06-01 2002-12-12 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Biphenylcarboxamides et procede de preparation de ceux-ci
GB0129013D0 (en) * 2001-12-04 2002-01-23 Glaxo Group Ltd Compounds
SG165154A1 (en) 2002-02-28 2010-10-28 Japan Tobacco Inc Ester compound and medical use thereof
UA79300C2 (en) * 2002-08-12 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b secretion
WO2004056807A1 (en) 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7109337B2 (en) 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7223788B2 (en) 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
DE10306250A1 (de) * 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1669345A4 (en) 2003-08-29 2008-02-20 Japan Tobacco Inc ESTER DERIVATIVE AND MEDICAL USE THEREOF
UA83510C2 (en) * 2003-12-09 2008-07-25 Янссен Фармацевтика Н.В. N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b
SI1751131T1 (sl) * 2004-03-10 2009-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv MTP inhibirajoči aril piperidini ali piperazini substituirani s 5-členskimi heterocikli
DE602005011127D1 (de) * 2004-03-10 2009-01-02 Janssen Pharmaceutica Nv Durch 5gliedrige heterocyclen substituierte mtp-inhibierende arylpiperidine oder -piperazine
EP1751142A1 (en) 2004-05-14 2007-02-14 Pfizer Products Incorporated Pyrimidines derivatives for the treatment of abnormal cell growth
MXPA06013165A (es) 2004-05-14 2007-02-13 Pfizer Prod Inc Derivados de pirimidina para el tratamiento de crecimiento de celulas anormal.
JP2007537235A (ja) 2004-05-14 2007-12-20 ファイザー・プロダクツ・インク 異常細胞増殖の治療用ピリミジン誘導体
GB0421908D0 (en) * 2004-10-01 2004-11-03 Angeletti P Ist Richerche Bio New uses
US8101774B2 (en) 2004-10-18 2012-01-24 Japan Tobacco Inc. Ester derivatives and medicinal use thereof
BRPI0607555A2 (pt) 2005-04-19 2009-09-15 Surface Logix Inc inibidores da proteìna microssomal de transferência de triglicirideo e secreção de apo-b
US7750013B2 (en) * 2005-08-22 2010-07-06 Solvay Pharmaceuticals, B.V. N-oxides as prodrugs of piperazine and piperidine derivatives
US7419062B2 (en) * 2005-10-12 2008-09-02 New Dimensions Research Corporation Shelf unit
EP1948629A1 (en) 2005-10-31 2008-07-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted piperazines and piperidines as modulators of the neuropeptide y2 receptor
CA2629556A1 (en) * 2005-11-23 2007-07-19 The Coca Cola Company Synthetic sweetener compositions with improved temporal profile and/or flavor profile, methods for their formulation, and uses
US20070116825A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 The Coca-Cola Company Confection with High-Potency Sweetener
US20070116831A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 The Coca-Cola Company Dental Composition with High-Potency Sweetener
US9101160B2 (en) 2005-11-23 2015-08-11 The Coca-Cola Company Condiments with high-potency sweetener
US20070116836A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 The Coca-Cola Company High-Potency Sweetener Composition for Treatment and/or Prevention of Osteoporosis and Compositions Sweetened Therewith
US20070116822A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with saponin and compositions sweetened therewith
AU2007208151B2 (en) * 2006-01-25 2013-04-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Vinyl-phenyl derivatives for inflammation and immune-related uses
US8017168B2 (en) 2006-11-02 2011-09-13 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with rubisco protein, rubiscolin, rubiscolin derivatives, ace inhibitory peptides, and combinations thereof, and compositions sweetened therewith
WO2008090198A1 (en) * 2007-01-25 2008-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Use of mtp inhibitors for increasing levels of satiety hormones
UY30892A1 (es) * 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
WO2008100423A1 (en) * 2007-02-09 2008-08-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Gut microsomal triglyceride transport protein inhibitors
CL2008000986A1 (es) 2007-04-06 2008-10-17 Neurocrine Biosciences Inc COMPUESTO DERIVADO DE HETEROCICLOS DE NITROGENO, AGONISTAS DEL RECEPTOR GnRH; COMPOSICION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE A DICHO COMPUESTO; Y USO PARA TRATAR UNA AFECCION RELACIONADA CON LAS HORMONAS SEXUALES, ENDOMETRIOSIS, DISMENORREA, ENFERMEDAD DE OV
CN101678007B (zh) 2007-04-06 2013-07-03 纽罗克里生物科学有限公司 促性腺激素释放激素受体拮抗剂及其制药用途
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
AR066911A1 (es) 2007-06-08 2009-09-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de piperidina / piperazina
WO2008148851A1 (en) 2007-06-08 2008-12-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
JP5443342B2 (ja) 2007-06-08 2014-03-19 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピペリジン／ピペラジン誘導体
US8338426B2 (en) 2007-07-03 2012-12-25 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazinyl derivatives useful as modulators of the neuropeptide Y2 receptor
US20120129870A1 (en) * 2007-12-17 2012-05-24 Wenying Chai Piperazinyl derivatives useful as modulators of the neuropeptide y2 receptor
WO2009090210A2 (en) * 2008-01-16 2009-07-23 Janssen Pharmaceutica Nv Combination of metformin and an mtp inhibitor
KR100989093B1 (ko) 2008-01-18 2010-10-25 한화제약주식회사 생강나무 가지의 추출물을 포함하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물
US7491319B1 (en) * 2008-03-17 2009-02-17 Te Hung En Enterprise Co., Ltd. Inspecting apparatus with eddy current inspection
JP5579170B2 (ja) 2008-06-05 2014-08-27 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｄｇａｔ阻害剤とｐｐａｒ作動薬を含有する薬剤組み合わせ物
PE20120003A1 (es) * 2009-01-30 2012-02-12 Glaxosmithkline Llc Hidrocloruro de n-{(1s)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil)etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1h-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida cristalino
EP2435406B1 (en) * 2009-05-29 2013-03-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Resolution of (±)-methyl phenyl[4-[4-[[[4'-(trifluoromethyl)-2-biphenylyl]carbonyl]amino]phenyl]-1-piperidinyl]acetate
US9452980B2 (en) * 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
WO2013134562A1 (en) 2012-03-09 2013-09-12 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
EP2935228B9 (en) 2012-12-20 2017-12-06 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
CA2921420A1 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
KR101646833B1 (ko) * 2014-07-15 2016-08-08 주식회사 큐리언트 염증성 질환 치료용 화합물
KR102537050B1 (ko) 2016-03-17 2023-05-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 Taar의 작용제로서 활성을 갖는 5-에틸-4-메틸-피라졸-3-카복스아미드 유도체
CN107118106B (zh) * 2017-06-20 2019-06-21 陕西延长石油（集团）有限责任公司 一种低碳烷烃经溴化-氨解制备低级脂肪胺的方法
JP7268049B2 (ja) 2018-03-08 2023-05-02 インサイト・コーポレイション ＰＩ３Ｋ－γ阻害剤としてのアミノピラジンジオール化合物
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4022900A (en) 1970-09-09 1977-05-10 Marion Laboratories, Inc. Compositions containing 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines used as hypotensive agents
US3910930A (en) * 1973-01-04 1975-10-07 Janssen Pharmaceutica Nv 1-{55 1-{8 2-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyethyl{9 -4-piperidyl{56 -2-benzimidazolinones
US3929801A (en) * 1973-11-20 1975-12-30 Janssen Pharmaceutica Nv 2-Benzimidazolinones
US4329348A (en) * 1979-02-26 1982-05-11 Ciba-Geigy Corporation N-Oxacyclic-alkylpiperidines as psychostimulants
US4231938A (en) * 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4444784A (en) * 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
DK149080C (da) * 1980-06-06 1986-07-28 Sankyo Co Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre
DE3124366A1 (de) * 1981-06-20 1982-12-30 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt N-oxacyclyl-alkylpiperidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische praeparate und deren verwendung
US4739073A (en) * 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4847271A (en) * 1986-01-27 1989-07-11 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic β-lactones
US5041432A (en) * 1987-01-30 1991-08-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Steroid derivatives useful as hypocholesterolemics
DE3901814A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
US5064856A (en) * 1989-07-31 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Novel hmg-coa synthase inhibitors
US5120729A (en) * 1990-06-20 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as antihypercholesterolemics
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
GB9119932D0 (en) 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE4140540A1 (de) * 1991-12-09 1993-06-17 Bayer Ag Neue azaheterocyclylmethyl-chromane
EP0618803A4 (en) * 1991-12-19 1995-03-22 Southwest Found Biomed Res POLYPEPTIDE INHIBITING PROTEIN TRANSFER TO CHOLESTERYL ESTERS, ANTIBODIES AGAINST SYNTHETIC POLYPEPTIDE AND ANTI-ATHEROSCLEROSIS PROPHYLACTIC AND THERAPEUTIC TREATMENTS.
SI9300097B (en) 1992-02-27 2001-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines
HU218419B (hu) 1992-03-06 2000-08-28 E.R. Squibb And Sons, Inc. Mikroszomális triglicerid transzfer protein (MTP) nagy molekulatömegű alegységének rekombináns úton történő előállítására és a protein és inhibitorainak kimutatására szolgáló eljárások
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
EP0567026B1 (en) 1992-04-20 2003-03-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. 4,1-Benzoxazepin derivatives as squalene synthase inhibitors and their use in the treatment of hypercholesteremia and as fungicides
DE4319038A1 (de) * 1993-06-08 1994-12-15 Bayer Ag Verwendung von teilweise bekannten substituierten Chromanen als Arzneimittel, neue Wirkstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
SK282402B6 (sk) 1993-08-19 2002-01-07 Janssen Pharmaceutica N. V. Deriváty dihydrobenzopyránu, spôsob a medziprodukty na ich výrobu, ich použitie a farmaceutický prostriedok na ich báze
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
AU678503B2 (en) 1993-09-24 1997-05-29 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds and their use as squalene synthetase inhibitors
IT1271462B (it) * 1993-12-03 1997-05-28 Menarini Farma Ind Antagonisti delle tachichinine,procedimento per la loro preparazione e loro impiego in formulazioni farmaceutiche.
CA2200981A1 (en) 1994-10-04 1996-04-11 Hisashi Takasugi Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
US5510379A (en) * 1994-12-19 1996-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonate ACAT inhibitors
GB9504066D0 (en) 1995-03-01 1995-04-19 Pharmacia Spa Phosphate derivatives of ureas and thioureas
US5541199A (en) * 1995-06-02 1996-07-30 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
US5919795A (en) * 1995-06-07 1999-07-06 Pfizer Inc. Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquinolin-6-yl amide derivatives, their preparation and their use as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and/or apolipoprotein B (Apo B) secretion
SK283408B6 (sk) * 1995-06-07 2003-07-01 Pfizer Inc. Amidy a farmaceutické prostriedky na ich báze
WO1996040640A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
US5827875A (en) * 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
AU716151B2 (en) 1996-11-27 2000-02-17 Pfizer Inc. Apo B-secretion/MTP inhibitory amides
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
AU5513298A (en) * 1996-12-20 1998-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5968950A (en) * 1997-06-23 1999-10-19 Pfizer Inc Apo B-secretion/MTP inhibitor hydrochloride salt
US6133277A (en) * 1997-12-05 2000-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties
US6173351B1 (en) 1998-06-15 2001-01-09 Sun Microsystems, Inc. Multi-processor system bridge
SI20116A (sl) * 1998-12-02 2000-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Nov postopek za pripravo simvastatina in njegovih analogov
GB9826412D0 (en) * 1998-12-03 1999-01-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE60014896T2 (de) 1999-06-02 2006-02-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrrolidinyl, piperidinyl oder homopiperidinyl substituierte (benzodioxan, benzofuran oder benzopyran) derivate
HUP0201404A3 (en) 1999-06-02 2005-02-28 Janssen Pharmaceutica Nv Aminoalkyl substituted benzodioxan, benzofuran or benzopyran derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use and process for their preparations
WO2001077077A1 (en) 2000-04-10 2001-10-18 Novartis Ag Substituted (hetero)aryl carboxamide derivatives as microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and apolipoprotein b (apo b) secretion
GB0013346D0 (en) 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
JO2352B1 (en) 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Compounds for the treatment of non-adaptation of the bottom of the uterus
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
JO2390B1 (en) * 2001-04-06 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Diphenylcarboxamides act as lipid-lowering agents
US7023843B2 (en) * 2002-06-26 2006-04-04 Nokia Corporation Programmable scheduling for IP routers

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002210468B2 (en) 2006-04-27
JO2654B1 (en) 2012-06-17
BR0114045A (pt) 2003-07-01
AR035056A1 (es) 2004-04-14
BG66397B1 (bg) 2013-12-31
EP1317431B1 (en) 2010-10-20
HK1057895A1 (en) 2004-04-23
AU1046802A (en) 2002-03-22
KR20030041965A (ko) 2003-05-27
UA77946C2 (en) 2007-02-15
EP1317431A2 (en) 2003-06-11
CZ2003892A3 (cs) 2004-02-18
IS6682A (is) 2003-01-15
DE60143301D1 (de) 2010-12-02
DK1317431T3 (da) 2011-01-31
SA01220441B1 (ar) 2008-02-06
PL366085A1 (pl) 2005-01-24
CN1307156C (zh) 2007-03-28
MXPA03001890A (es) 2003-06-24
ES2353843T3 (es) 2011-03-07
WO2002020501A2 (en) 2002-03-14
EA005855B1 (ru) 2005-06-30
HUP0302230A3 (en) 2007-09-28
ZA200301755B (en) 2004-06-22
US7169796B2 (en) 2007-01-30
AU2002210468C1 (en) 2006-12-07
CA2421228C (en) 2011-01-04
KR100812661B1 (ko) 2008-03-13
NZ524525A (en) 2004-03-26
US20040014971A1 (en) 2004-01-22
EE200300080A (et) 2005-02-15
CY1111648T1 (el) 2015-10-07
SI1317431T1 (sl) 2011-02-28
IL154705A (en) 2010-11-30
US20060241113A1 (en) 2006-10-26
BG107581A (bg) 2003-11-28
PA8527001A1 (es) 2002-07-30
EE05383B1 (et) 2011-02-15
ATE485272T1 (de) 2010-11-15
IS2810B (is) 2012-10-15
HRP20030156A2 (en) 2003-04-30
EP1806341A3 (en) 2007-07-18
SK3952003A3 (en) 2004-02-03
HRP20030156B1 (en) 2011-12-31
IL154705A0 (en) 2003-10-31
CZ304016B6 (cs) 2013-08-21
JP2004508361A (ja) 2004-03-18
US7253157B2 (en) 2007-08-07
PT1317431E (pt) 2010-12-29
HUP0302230A2 (hu) 2003-10-28
EA200300337A1 (ru) 2003-08-28
CN1449382A (zh) 2003-10-15
AU2002210468C9 (en) 2008-01-24
US8354402B2 (en) 2013-01-15
NO20031001L (no) 2003-03-04
US6878724B2 (en) 2005-04-12
US20070082888A1 (en) 2007-04-12
WO2002020501A3 (en) 2002-06-27
US20050159402A1 (en) 2005-07-21
JP5033301B2 (ja) 2012-09-26
US7528154B2 (en) 2009-05-05
MY132129A (en) 2007-09-28
CA2421228A1 (en) 2002-03-14
SK287852B6 (sk) 2012-01-04
NO324950B1 (no) 2008-01-14
US20080125412A1 (en) 2008-05-29
EP1806341A2 (en) 2007-07-11
US20110269747A1 (en) 2011-11-03
NO20031001D0 (no) 2003-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL200249B1 (pl) Pochodna poliarylokarboksyamidu, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna
US7304167B2 (en) Biphenylcarboxamides useful as lipid lowering agents
AU2002210468A1 (en) Polyarylcarboxamides useful as lipid lowering agents
AU2002219115A1 (en) Biphenylcarboxamides useful as lipid lowering agents
IL158252A (en) Pharmaceutical compounds for the preparation of biphenylcarboxamides for fat reduction