CZ2003892A3 - Polyarylkarboxamidy jako činidla snižující hladinu lipidů - Google Patents

Polyarylkarboxamidy jako činidla snižující hladinu lipidů Download PDF

Info

Publication number
CZ2003892A3
CZ2003892A3 CZ2003892A CZ2003892A CZ2003892A3 CZ 2003892 A3 CZ2003892 A3 CZ 2003892A3 CZ 2003892 A CZ2003892 A CZ 2003892A CZ 2003892 A CZ2003892 A CZ 2003892A CZ 2003892 A3 CZ2003892 A3 CZ 2003892A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
formula
slouč
mol
Prior art date
Application number
CZ2003892A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ304016B6 (cs
Inventor
Lieven Meerpoel
Peter Walter Maria Roevens
Leo Jacobus Jozef Backx
Der Veken Louis Jozef Elisabeth Van
Marcel Viellevoye
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of CZ2003892A3 publication Critical patent/CZ2003892A3/cs
Publication of CZ304016B6 publication Critical patent/CZ304016B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Vynález se týká nových póly ary lkarboxamidových sloučenin, které mají inhibiční účinek na apolipoprotein B, čímž snižují hladinu lipidů. Vynález se dále týká způsobu přípravy těchto sloučenin, farmaceutických kompozic, které tyto sloučeniny obsahují, a také použití těchto sloučenin jako léčiv pro léčení hyperlipidemie, obezity a diabetes typu II.
Dosavadní stav techniky
Obezita je příčinou nesčetného množství vážných zdravotních problémů, jakými je např. rozvoj diabetes a srdečních onemocnění v dospělosti. Navíc neustále vzrůstá počet lidí posedlých snižováním tělesné hmotnosti.
V současné době je dobře znám kauzální vztah mezi hypercholesterolemií, zejména hypercholesterolemií spojenou se zvýšenou koncentrací lipoproteinů o nízké hustotě v plazmě (dále LDL) a lipoproteinů o velmi nízké hustotě (dále VLDL), a předčasnou aterosklerózou a/nebo kardiovaskulárním onemocněním. Na trhu je však v současnosti k dispozici pouze omezený počet léčiv určených pro léčení hyperlipidemie. Léčiva určená primárně pro léčení hyperlipidemie zahrnují pryskyřicové sekvestranty žlučových kyselin, např. cholestyramin a colestipol, deriváty fibrických kyselin, např. bezafibrát, klofibrát, fenofibrát, ciprofibrát a gemfibrozil, inhibitory syntézy kyseliny nikotinové a cholesterolu, např. inhibitory HMG koenzym-A reduktázy. Nevýhodou některých přípravků je zejména nevyhovující způsob podávání (granule rozpustné ve vodě nebo ovocné šťávě) a závažné vedlejší účinky (gastrointestinální poruchy a zácpa) při podávání pryskyřicových sekvestrantů žlučových kyselin. Deriváty fibrických kyselin vyvolávají mírný pokles (o 5 až 25 %) hladiny lipoproteinů o nízké hustotě (s výjimkou hypertriglyceridemických pacientů, u nichž se počáteční nízké hladiny zvyšují) a přestože jsou obvykle pacienty dobře snášeny, má jejich užívání vedlejší účinky, mezi něž patří potenciace warfarinu, svědění, únava, bolesti hlavy, nespavost, bolestivá reverzibilní myopatie a ztuhlost velkých svalových skupin, impotence a zhoršená činnost ledvin. Účinným prostředkem pro snižování hladiny lipidů je kyselina nikotinová, jejíž užívání vede k 15 až 40% poklesu hladiny lipoproteinů o nízké hustotě (a dokonce 45 až 60% poklesu při kombinaci s pryskyřicovými sekvestranty žlučových kyselin). Na druhé straně dochází při jejím užívání k vysokému výskytu nepříznivých účinků, souvisejících zejména sjejím vazodilatačním účinkem, projevujícím se např. bolestí hlavy, návaly horka, bušením srdce, tachykardií a příležitostnými ztrátami vědomí, stejně tak jako dalšími vedlejšími účinky, mezi které se řadí gastrointestinální potíže, hyperemie a zhoršení glukózové tolerance. Lovastatin a simvastatin, neúčinné prekurzory ze skupiny inhibitorů HMG koenzym A reduktázy, obsahují laktonový kruh, který se hydrolyzuje v játrech za vzniku příslušného účinného derivátu hydroxykyseliny. Při snižování hladiny lipoproteinů o nízké hustotě o 35 až 45 % jsou obecně dobře snášeny a výskyt méně závažných vedlejších účinků je relativně nízký. Potřeba nových činidel pro snižování hladiny lipidů je však nadále aktuální. Taková činidla by měla mít vyšší účinnost a/nebo by měla působit na základě jiných mechanismů než výše uvedená léčiva.
Plazmové lipoproteiny jsou ve vodě rozpustné komplexní sloučeniny o vysoké molekulové hmotnosti, které jsou tvořeny lipidy (cholesterolem, triglyceridy, fosfolipidy) a apolipoproteiny. Na základě jejich hustoty (měřené ultracentrifugací) rozdělujeme pět hlavních skupin lipoproteinů, které se liší podílem lipidů a typem apolipoproteinu. Všechny se tvoří v játrech a/nebo v buňkách střevní mukosy. První skupinou jsou lipoproteiny o nízké hustotě (LDL), druhou lipoproteiny o velmi nízké hustotě (VLDL), třetí lipoproteiny o • · střední hustotě (IDL), čtvrtou lipoproteiny o vysoké hustotě (HDL) a konečně pátou skupinou chylomikrony. Bylo popsáno deset hlavních lidských plazmových apolipoproteinů. VLDL, které se tvoří v játrech a obsahují apolipoprotein B (dále Apo-B), jsou odbourávány na LDL, které přenášejí 60 až 70 % z celkového množství cholesterolu krevního séra. Apo-B je rovněž hlavní bílkovinnou složkou LDL. Zvýšená hladina LDL-cholesterolu v séru následkem jeho nadměrné syntézy nebo sníženého metabolismu zapříčiňuje aterosklerózu. Lipoproteiny o vysoké hustotě (HDL), které obsahují apolipoprotein Al, mají na druhou stranu antisklerotický účinek a tudíž nepřímo souvisejí s rizikem koronárního srdečního onemocnění. Poměr HDL/LDL, zjištěný z profilu plazmových lipidů, je tak výhodnou metodou při posuzování aterogenetického potenciálu konkrétního pacienta.
Dvě izomemí formy apolipoproteinů (apo) B, apo B-48 a apo B-100, jsou důležitými proteiny v metabolismu lidských lipoproteinů. Apo B-48, jehož název je odvozen ze skutečnosti, že představuje zhruba 48 % velikosti apo B100 na sodiumdodecylsulfátpolyakrylamidových gelech, je u lidí produkován ve střevě. Apo B-48 je nezbytný pro shromažďování chylomikronů a hraje tudíž nezastupitelnou roli při intestinální absorpci potravinových tuků. Apo B-100, který je produkován v lidských játrech, je nezbytný pro syntézu a sekreci VLDL. LDL, které obsahují asi 2/3 cholesterolu v lidské plazmě, jsou metabolickými produkty VLDL. Apo B-100 je ve skutečnosti jedinou bílkovinnou složkou LDL. Zvýšené koncentrace apo B-100 a LDL v plazmě jsou významnými rizikovými faktory při rozvoji aterosklerotického onemocnění věnčitých tepen.
Příčinou hyperlipidemie může být řada genetických a získaných onemocnění. Tato onemocnění mohou být rozdělena na primární a sekundární hyperlipidemické stavy. Nejběžnějšími příčinami sekundární hyperlipidemie jsou diabetes mellitus, alkoholismus, drogová závislost, hypothyreosa, chronické selhání ledvin, nefrotický syndrom, cholestáza a bulimie. Primární hyperlipidemie byly rozděleny na běžnou hypercholesterolemii, familiální • · • · · · : · -:· : : : :. :
.. ··· ··· ··· ·· ·· kombinovanou hyperlipidemii, familiální hypercholesterolemii, zbytkovou hyperlipidemii, chylomikronemický syndrom a familiální hypertriglyceridemii.
Mikrosomální transportní protein triglyceridů (dále MTP) katalyzuje transport triglyceridů a cholesterylesteru, a to díky přednostnímu vázání na fosfolipidy, např. fosfatidylcholin. D.Sharp a kol., Nátuře (1993), 365: str. 65, poukázal na skutečnost, že defekt způsobující betalipoproteinemii je přítomen v MTP genu. Tato skutečnost znamená, že MTP je nezbytný pro syntézu lipoproteinů obsahujících apo B, např. VLDL, prekurzorů LDL. Z toho tudíž vyplývá, že inhibitor MTP inhibujé syntézu VLDL a LDL, a tudíž snižuje hladiny VLDL, LDL, cholesterolu a triglyceridů v lidském organismu. Inhibitory MTP byly popsány v kanadské patentové přihlášce č. 2,091,102 a v mezinárodní patentové přihlášce 96/26205. Inhibitory MTP, náležející do skupiny polyarylkarboxamidů, byly rovněž popsány v patentu U.S. 5,760,246 a v mezinárodních patentových přihláškách 96/40640 a 98/27979.
Jedním z cílů vynálezu je zajistit zkvalitnění léčby pacientů trpících obezitou nebo aterosklerózou, zejména koronární aterosklerózou, a obecněji onemocněními, která jsou s aterosklerózou spojená, např. ischemickou chorobou srdeční, periferálním vaskulámím onemocněním a cerebrálním vaskulámím onemocněním. Dalším cílem vynálezu je regrese aterosklerózy a inhibice jejích klinických následků, zejména úmrtnosti a nemocnosti.
Podstata vynálezu
Vynález se opírá o nečekané zjištění, že skupma nových polyarylkarboxamidových sloučenin sehrává roli selektivních MTP inhibitorů, tj. je schopna ve střevní stěně savců selektivně blokovat MTP, a může se proto uplatnit jako léčivo, zejména pro léčení hyperlipidemie. Vynález rovněž • · · · zahrnuje několik způsobů přípravy takových polyarylkarboxamidových sloučenin, stejně tak jako farmaceutických kompozic, které uvedené sloučeniny obsahují. Vynález dále zahrnuje některé nové sloučeniny, které jsou užitečnými meziprodukty pro přípravu terapeuticky účinných polyarylkarboxamidových sloučenin, stejně tak jako způsoby pro přípravu takových meziproduktů. Vynález konečně zahrnuje způsob léčení chorobných stavů, zvolených z množiny obsahující aterosklerózu, pankreatitidu, obezitu, hypercholesterolemii, hypertriglyceridemii, hyperlipidemii, diabetes a diabetes typu II, spočívající v podávání terapeuticky účinné polyarylkarboxamidové sloučeniny savcům.
Vynález se týká skupiny nových polyarylkarboxamidových sloučenin obecného vzorce (I)
jejich N-oxidů, farmaceuticky přijatelných adičních solí kyselin a stereochemicky izomemích forem, přičemž
Zi je zvolen z množiny obsahující skupinu (CH2)n, kde n je 1-3, skupinu CH2CH2O a skupinu OCH2CH2;
Z2 je skupina (CH2)m, kde m je 1 nebo 2;
X! představuje atom kyslíku, skupinu CH2, CO, NH, CH2O, OCH2, CH2S, SCH2 nebo přímou vazbu;
X2 a X3 jsou každý nezávisle zvoleny z množiny obsahující skupinu ' *2 CH, atom dusíku a atom uhlíku v konfiguraci sp ;
Ri je atom vodíku nebo Ci_4alkylová skupina;
• · · · ·
Ar je aromatický kruh zvolený z množiny obsahující fenylovou, nafthalenylovu, pyridinylovou, pyrazinylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou, triazinylovou, pyrazolylovou, thiazolylovou, triazolylovou, imidazolylovou, isothiazolylovou, oxazolylovou, pyrrolylovou, furanylovou a thienylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty R3;
Ar je aromatický kruh zvolený z množiny obsahující fenylovou, nafthalenylovu, pyridinylovou, pyrazinylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou, triazinylovou, pyrazolylovou, thiazolylovou, pyrrolylovou, furanylovou a triazolylovou, imidazolylovou, isothiazolylovou, oxazolylovou, thienylovou skupinu, případně substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty Rt;
R2 a R3 jsou každý nezávisle zvolen z množiny obsahující CM alkylovou skupinu, Ci_4alky loxyskupinu, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu;
každý R4 je nezávisle zvolen z množiny obsahující Ci.4alkylovou skupinu, C i.4alky loxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, Ci ^alkylthio skupinu, nebo polyhalogen-Ci^alkylovou skupinu, aminoskupinu, Cj.4 alkylamino skupinu a di(Cμ4 alkyl)aminoskupinu;
p1 a p2 jsou každý 0 až 2;
p3 je 0 až 3;
Xi a Rt mohou společně s aromatickými kruhy Ar a Ar , ke kterým jsou připojeny, tvořit fluoren-l-ylovou nebo fluoren-4-ylovou skupinu; A představuje Ci.6alkandiylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z množiny obsahující arylovou, heteroarylovou a C3_iocykloalkylovou skupinu; nebo když X3 je CH, může A rovněž představovat atom dusíku substituovaný atomem • ·
vodíku, C]_i0alkylovou, arylovou, heteroarylovou, arylCi_i0alkylovou, heteroarylCi.ioalkylovou nebo C3_iocykloalkylovou skupinou;
B představuje atom vodíku; C]_10alkylovou skupinu; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, každou případně substituovanou skupinou zvolenou z množiny obsahující atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, Ci^alkyloxyskupinu, aminoskupinu, Cj. loalkylaminoskupinu, di(Ci.ioalkyl)aminoskupinu, Ci.ioacylovou skupinu, Ci.ioalkylthioskupinu, Ci-ioalkoxykarbonylovou skupinu, Cj. loalkylaminokarbony lovou a di(Ci_ioalkyl)aminokarbony lovou skupinu; ary lCi_iOalky lovou skupinu; heteroarylCi.i0alkylovou skupinu; C3.iocykloalkylovou skupinu; polyhalogenC í^alky lovou skupinu; C3„6alkenylovou skupinu; C3.6alkinylovou skupinu; skupinu NR6R7; nebo skupinu OR8;
R<5 a R7 každý nezávisle představuje atom vodíku, Ci_ioalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, každou případně substituovanou skupinou zvolenou z množiny obsahující atom halogenu, kyanoskupinu, Ci^alkyloxyskupinu, aminoskupinu, Cp 10alkylaminoskupinu, di(Ci.i0alkyl)aminoskupinu, Cj.ioacylovou skupinu, Ci_10alkylthioskupinu, Ci.ioalkylaminokarbonylovou a di(Ci_ 10alkyl)aminokarbonylovou skupinu; ary lCi_iOalky lovou skupinu; heteroarylCi.ioalkylovou skupinu; C3.i0cykloalkylovou skupinu; C7. lopolycykloalkylovou skupinu, polyhalogenCí^alkylovou skupinu; C3_ 8alkenylovou skupinu; C3.8alkinylovou skupinu; kondenzovanou benzo-C5_8cykloalkylovou skupinu, přičemž R^ a R7 mohou společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvořit nasycený heterocyklický radikál obsahující 4 až 8 uhlíkových atomů; a R8 představuje Ci_ioalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, každou případně substituovanou skupinou zvolenou z množiny obsahující atom halogenu, kyanoskupinu, • · « · · · • · nitroskupinu, C i_4alky loxy skupinu, aminoskupinu, Cp loalkylaminoskupinu, di(Ci.ioalkyl)aminoskupinu, Ci_i0acylovou skupinu, Ci.i0alkylthioskupinu, Ci.ioalkylaminokarbonylovou a di(Ci_i0 alkyl)aminokarbonylovou skupinu; ary lCj. íoalky lovou skupinu; heteroarylCi_i0alkylovou skupinu; C3.i0cykloalkylovou skupinu; C7_ lopolycykloalkylovou skupinu; polyhalogenCi_6alkylovou skupinu; C3. 8alkenylovou skupinu; C3.8alkinylovou skupinu; nebo kondenzovanou benzo-C5.8cykloalkylovou skupinu.
Pokud není uvedeno jinak, v následujících definicích :
atom halogenu je atom fluoru, chloru, bromu, nebo jódu;
Ci_4alkylová skupina představuje přímý nebo rozvětvený řetězec nasycený uhlovodíkovými radikály, obsahující od jednoho do čtyř atomů uhlíku, např. skupina methylová, ethylová, propylová, nbutylová, 1-methylethylová, 2-methylpropylová, 1,1-dimethylethylová apod.;
Ci^alkylová skupina zahrnuje výše definovanou Ci_4alkylovou skupinu a její vyšší homology obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku, např. 2methylbutylovou, n-pentylovou, dimethylpropylovou, n-hexylovou, 2methylpentylovou, 3-methylpenthylovou skupinu apod.;
Ci.i0alkylová skupina zahrnuje výše definovanou Ci^alkylovou skupinu a její vyšší homology obsahující 7 až 10 atomů uhlíku, např. heptylovou, ethylhexylovou, oktylovou, nonylovou, decylovou skupinu apod.;
C3_iocykloalkylová skupina je cyklopropylová, cyklobutylová,
I cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, cyklooktylová, cyklononylová nebo cyklodecylová skupina;
Polyhalogen-C ^alkylová skupina je definována jako polyhalogen substituovaná Ci^alkylová skupina, zejména výše definovaná Cj.
• · • · · · • · · 6alkylová skupina substituovaná 2 až 13 atomy halogenu, např. skupina difluormethylová, trifluormethylová, trifluorethylová, oktafluorpentylová apod.;
arylová skupina je definována jako mono- a polyaromatická skupina, např. fenylová nebo naftalenylová skupina případně substituovaná jedním až třemi substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen z množiny obsahující nitroskupinu, azidovou skupinu, kyanovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, Ci^alkylovou skupinu, C3_ 7cykloalkylovou skupinu, Obálky loxy skupinu, polyhalogenCi. 6alkylovou skupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(Ci.6 alkyl)aminoskupinu;
heteroarylová skupina je definována jako mono- nebo polyheteroaromatická skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů, zvolených z množiny obsahující atom dusíku, kyslíku, síry a fosforu, zejména skupina pyridinylová, pyrazinylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, triazinylová, triazolylová, imidazolylová, pyrazolylová, thiazolylová, isothiazolylová, oxazolylová, pyrrolylová, furanylová, thienylová apod., včetně všech jejich možných isomemích forem;
C3_6alkenylová skupina je definována jako přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový radikál, obsahující jednu dvojnou vazbu a 3 až 6 uhlíkových atomů, např. 2-propenylová skupina, 3-butenylová skupina, 2-butenylová skupina, 2-pentenylová skupina, 3-pentenylová skupina, 3-methyl-2-butenylová skupina, 3-hexenylová skupina, 2hexenylová skupina, apod.;
C3.6alkinylová skupina je definována jako přímý a rozvětvený uhlovodíkový radikál obsahující jednu trojnou vazbu a 3 až 6 uhlíkových atomů, např. 2-propinylová skupina, 3-butinylová skupina, 2-butinylová skupina, 2-pentinylová skupina, 3-pentinylová skupina,
3-methy 1-2-butiny lová skupina, 3-hexinylová skupina, 2-hexinylová skupina, apod.;
C4.scykloalkenylová skupina je definována jako cyklický uhlovodíkový radikál obsahující jednu dvojnou vazbu a 4 až 8 uhlíkových atomů, např. cyklobutenylová skupina, cyklopentenylová skupina, cyklohexenylová skupina, cykloheptenylová skupina, cyklooktenylová skupina, apod.;
kondenzovaná benzo-C5.gcykloalkylová skupina je definována jako radikál, např. indanylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydronaftalenylová skupina, fluorenylová skupina, apod.;
C7.iopolycykloalkylová skupina je definována jako radikál obsahující 7 až 10 uhlíkových atomů, např. norbomylová skupina; Ci_6alkylaminoskupina je definována jako primární aminový radikál obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, např. methylaminoskupina, ethylaminoskupina, propylaminoskupina, iso^ropylaminoskupina, butylaminoskupina, isobutylaminoskupina, apod.; di(Ci.6alkyl)aminoskupina je definována jako sekundární aminový radikál obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, např. dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, dipropylaminoskupina, di-isopropylaminoskupina, N-methyl-N '-ethylaminoskupina, N-ethylN'-propylaminoskupina, apod.;
Ci.6alkylthioskupina je definována jako Cí^alkylová skupina vázaná k atomu síry, např. methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, isopropylthioskupina, butylthioskupina, apod.; Ci.6acylová skupina je definována jako Cj^alkylová skupina vázaná ke karbonylové skupině, např. acetylová skupina, propionylová skupina, butyrylová skupina, isobutyrylová skupina, apod.;
Výše uvedené farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin zahrnují terapeuticky účinné netoxické adiční soli kyselin, které jsou sloučeniny • · obecného vzorce (I) schopny tvořit a které mohou být snadno získány reakcí zásadité formy těchto sloučenin s příslušnou kyselinou. Příklady takových kyselin zahrnují např. anorganické kyseliny, jako halogenvodíkové kyseliny, např. kyselinu chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu dusičnou, kyselinu fosforečnou, apod.; nebo organické kyseliny, jako např. kyselinu octovou, propanovou, hydroxyoctovou, 2-hydroxypropanovou, 2oxopropanovou, mléčnou, pyrohroznovou, šťavelovou (ethandiovou), malonovou, jantarovou (butandiovou), maleinovou, filmařovou, jablečnou, vinnou, citrónovou, methansulfonovou, ethansulfonovou, benzensulfonovou, ptoluensulfonovou, cyklohexansulfamovou, salicylovou (2-hydroxybenzoovou), p-aminosalicylovou, pamoovou apod.; sůl může být naopak snadno převedena na volnou bázi reakcí s příslušnou zásadou.
Výraz farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin rovněž zahrnuje solváty, které jsou sloučeniny obecného vzorce (I) i jejich soli schopny tvořit, tj. např. hydráty, alkoholáty apod.
N-oxidové formy sloučenin obecného vzorce (I) zahrnují takové sloučeniny, ve kterých je jeden nebo více atomů dusíku oxidováno použitím běžně známých postupů přeměny troj vazného dusíku na jeho N-oxidovou formu. Uvedená N-oxidační reakce může být prováděna reakcí sloučeniny obecného vzorce (I) s 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oxaziridinem nebo s vhodným organickým nebo anorganickým peroxidem v přítomnosti nejméně jednoho vhodného rozpouštědla. Vhodné anorganické peroxidy zahrnují např. peroxid vodíku a peroxidy alkalických kovů nebo peroxidy kovů alkalických zemin, např. peroxid sodný nebo draselný. Vhodné organické peroxidy mohou obsahovat peroxykyseliny, např. kyselinu benzenkarboperoxovou nebo halogenem substituovanou kyselinu benzenkarboperoxovou (např. kyselinu 3chlorbenzenkyrboperoxovou), peroxoalkanové kyseliny, (např. kyselinu peroxooctovou) a alkylhydroperoxidy (terč. buty lhydroperoxid). Vhodná rozpouštědla pro tuto reakci zahrnují např. vodu, nižší alkoholy (např. ethanol • · · · ····· · · · · · ·· · · · · * · · · ·· · · · · · · · ·· ··· ........ ” apod.), uhlovodíky (např. toluen), ketony (např. 2-butanon), halogenované uhlovodíky (dichlormethan) a směsi těchto rozpouštědel.
Polyarylkarboamidové sloučeniny obecného vzorce (I) mohou obsahovat nejméně jedno chirální centrum ve skupině A a/nebo ve skupině B a/nebo cyklické skupině včetně X2 a X3.
Výraz „stereochemicky izomerní formy“ zahrnuje všechny možné izomemí formy, které může sloučenina obecného vzorce (I) tvořit. Pokud není uvedeno jinak, chemický název sloučeniny označuje směs všech možných stereochemicky izomemí ch forem, přičemž tato směs obsahuje všechny diastereomery a enantiomery odvozené od základní molekulové struktury. Stereogenická centra mohou mít R- nebo S-konfiguraci; substituenty nebo dvojvazné cyklické nasycené radikály mohou mít buď cis- nebo transkonfiguraci. Obdobná definice platí i pro různé nové meziprodukty, které se použijí pro přípravu polyarylkarboxamidových sloučenin obecného vzorce (I).
Čisté stereoizomemí formy uvedených sloučenin a meziproduktů jsou definovány jako izomery, které v podstatě neobsahují jiné enantiomerní nebo diastereomerní formy shodné základní molekulární struktury. Výraz „stereoizomericky čisté“ nebo „chirálně čisté“ se vztahuje ke sloučeninám nebo meziproduktům vykazujícím přebytek stereoizomeru nejméně 80 % (tj. nejméně 90 % jednoho izomeru a nejvíce 10 % ostatních možných izomerů), výhodně nejméně 90 %, výhodněji 94 % a nejvýhodněji nejméně 97 %. Obdobným způsobem jsou chápány i výrazy „enantiomerně čisté“ a „diastereomemě čisté“, a to s ohledem na nadbytek enantiomeru, resp. diastereomerů, v dané směsi.
Jestliže je v průběhu kteréhokoliv z následujících způsobů přípravy získána směs enantiomerů, mohou být tyto enantiomery odděleny kapalinovou chromatografii za použití vhodné chirální zakotvené fáze. Vhodnými chirálními zakotvenými fázemi jsou např. polysacharidy, zejména celulóza nebo deriváty amylózy. Komerčně dostupnými chirálními zakotvenými fázemi na bázi polysacharidů jsou ChiralCel™ CA, OA, OB, OC, OD, OF, OG, OJ a OK a
Chiralpak™ AD, AS, 0P(+) a 0T(+). Vhodnými elučními činidly nebo mobilními fázemi pro použití v kombinaci s uvedenými polysacharidovými chirálními zakotvenými fázemi jsou hexan a podobné sloučeniny, modifikované alkoholem, např. ethanolem, isopropanolem, apod.
Výrazy „cis“ a „trans“ jsou zde používány v souladu s názvoslovím
Chemical Abstracts a vztahují se k poloze substituentů na kruhovém zbytku.
Absolutní stereochemická konfigurace polyarylkarboxamidových sloučenin obecného vzorce (I) a meziproduktů pro jejich přípravu může být snadno určena použitím v oboru běžně známých postupů, např. rentgenovou difřakcí.
Navíc mohou některé polyarylkarboxamidové sloučeniny obecného vzorce (I) a některé meziprodukty pro jejich přípravu vykazovat polymorfismus. Je samozřejmé, že vynález zahrnuje veškeré polymorfní formy mající vlastnosti vhodné pro léčení výše uvedených chorobných stavů.
Výhodná skupina sloučenin zahrnuje takové sloučeniny obecného vzorce (I), u kterých je uplatněno jedno nebo více následujících omezení:
a) R1 je atom vodíku;
b) R je atom vodíku nebo Ci_4alkylová skupina;
Q /
c) R je atom vodíku nebo Ci_4alkylová skupina;
d) R4 je atom vodíku, Ci_4alkylová skupina nebo trifluormethylová skupina;
e) p^e 1;
f) p2je 1;
g) p3je i;
h) dvoj vazný radikál A je Ci_6alkandiylová skupina substituovaná jednou arylovou skupinou, zejména A je methylenová skupina substituovaná fenylovou skupinou;
i) B je Ci.4alkyloxyskupina nebo Ci-ioalkylaminoskupina.
Výhodné sloučeniny jsou takové sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých Zi, Z2, X2 a X3 spolu tvoří šestičlenný heterocyklus.
• · · · • » » » · · · ·· · • · · · · · · · · · • · · · · ···· · • · · · · ···· . . ♦···· ······ ·· · ·
Zejména výhodné jsou takové sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých radikál B představuje methyloxyskupinu nebo ethyloxyskupinu.
Další zejména výhodné sloučeniny jsou takové sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých R2 a/nebo R3 jsou/je Ci_4alkylová skupina.
Další výhodnou skupinou sloučenin jsou takové sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých R4 je Ci^alkylová skupina nebo trifluormethoxyskupina.
Další výhodnou skupinou sloučenin jsou takové sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých Zb Z2, X2 a X3 spolu tvoří piperidinovou nebo piperazinovou skupinu a Xj je přímá vazba.
Další výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce (I) jsou takové sloučeniny, ve kterých R2 a R3 jsou každý nezávisle atom vodíku a R4 je atom vodíku, trifluormethylová skupina, atom chloru nebo terc.butylová skupina.
I · · · « • · • · · ·
Nej výhodnějšími sloučeninami obecného vzorce (I) jsou
ZB
a jejich stereoizomerní formy, farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin a N oxidy.
• ·
Jednou z předností tohoto vynálezu je snadný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I), a to řadou různých postupů. Některé z těchto postupů budou nyní podrobněji popsány.
První postup přípravy polyarylkarboxamidové sloučeniny podle vynálezu je způsob, při kterém fenylenamin jako meziprodukt obecného vzorce (II)
ve kterém Zb Z2, X2, vzorce (I), reaguje obecného vzorce (III)
X3, p1, Ri, R2, A a B mají význam uvedený u obecného s polyarylkarboxylovou kyselinou nebo halogenidem
(lil) ve kterém Xb Ar1, Ar2, p2, p3, R3 a R4 mají význam uvedený u obecného vzorce (I) a Yi je zvolen z množiny obsahující hydroxy skupinu a atom halogenu, přičemž reakce probíhá v nejméně jednom inertním rozpouštědle a případně v přítomnosti vhodné báze a přičemž uvedený postup navíc případně zahrnuje převedení sloučeniny obecného vzorce (I) na její adiční sůl a/nebo přípravu jejích stereochemicky izomerních forem. V případě, že Yi je hydroxyskupina, je výhodné aktivovat bifenylkarboxylovou kyselinu obecného vzorce (III) přidáním účinného množství reakČního promotoru. Příklady takových reakčních promotorů zahrnují karbony ldiimidazol, diimidy, např. N,N'dicyklohexylkarbodiimid nebo 1 -(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid, a jejich funkční deriváty. Pro tento typ acylace je výhodné použití polárního • * · · · · · · · ·· ... ... ... .. ..
aprotického rozpouštědla, např. methylenchloridu. Výhodnými bázemi pro první část tohoto postupu jsou terciární aminy, např. triethylamin, triisopropylamin, apod. Vhodné teploty pro provádění prvního způsobu podle vynálezu se obvykle pohybují v rozmezí od asi 20°C do asi 140°C, a to v závislosti na použitém rozpouštědle, přičemž nej častěji odpovídá teplotě varu uvedného rozpouštědla.
Druhý způsob přípravy polyarylkarboxamidové sloučeniny podle vynálezu, ve které X3 je atom dusíku, je způsob, při kterém meziprodukt obecného vzorce (IV)
0 T 1 o ve kterém Zi, Z2, Xi, X2, p , p , p , Ar , Ar, Ri, R2, R3 a R4 mají význam uvedený u obecného vzorce (I) a X3 je atom dusíku, reaguje sreaktantem obecného vzorce (V),
O
A,
Y2 <V) ve kterém A a B mají význam uvedené u obecného vzorce (I) a Y2 je zvolen z množiny obsahující atom halogenu, tosyloxyskupinu, mesyloxyskupinu, naftylsulfonylskupinu nebo -A-Y2 je skupina R'5COR5, přičemž R5 a R'5 jsou zvoleny tak, že radikál R'5CHR5 spadá do rozsahu definice A v obecném vzorci (I), přičemž reakce probíhá v nejméně jednom inertním rozpouštědle a případně v přítomnosti nejméně jednoho vhodného aktivátoru nukleofilní substituce a/nebo vhodné báze, přičemž tento způsob dále případně zahrnuje převedení sloučeniny obecného vzorce (I) na její adiční sůl a/nebo přípravu jejích • · · ·· ·· * ♦ « • ···· · · · · · • · ·· · ·· ·· · · · · · · · · F · ·· ··· ··· ·*· .· ·· stereochemicky izomemích forem. Jestliže je Y2 atom halogenu, alkylace může např. probíhat v přítomnosti uhličitanu sodného nebo draselného nebo terciárního aminu, např. triethylaminu nebo diisopropylethylaminu, v rozpouštědle, např. dimethylformamidu nebo methy li sopropylketonu a případně v přítomnosti katalytického množství jodidu draselného, který podporuje nukleofilní substituci. Meziprodukty obecného vzorce (IV), ve kterých X3 je atom dusíku, mohou být rovněž reduktivně N-alkylovány za použití aldehydu nebo ketonu obecného vzorce (V), ve kterém -A-Y2 je skupina R'5COR.5, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I). Uvedená reduktivní Nalkylace může být prováděna v inertním rozpouštědle, např. toluenu, methanolu, tetrahydrofuranu nebo jejich směsi a v přítomnosti redukčního činidla. Příklady takových redukčních činidel zahrnují vodík a borhydridy, např. borhydrid sodný, borhydrid zinečnatý, borhydrid lithný, kyanborhydrid sodný, triacetoxyborhydrid apod. Pokud se jako redukční činidlo použije borhydrid, je výhodné provádět N-alkylaci v přítomnosti katalyzátoru. Příklady takových katalyzátorů zahrnují alkoxidy kovů, např. isopropoxid titaničitý, n-butoxid titaničitý apod., jak je popsáno v J. Org.Chem. (1990), 55: str. 2552-4. Pokud se jako redukční činidlo použije vodík, je vhodné provádět N-alkylaci v přítomnosti katalyzátoru. Příklady takových katalyzátorů zahrnují ušlechtilé kovy na vhodném nosiči, např. palladium na uhlí nebo platinu na uhlí. Vznik Shiffovy báze v prvním stupni uvedené redukční N-alkylace může být dále podpořen přítomností vhodného činidla, např. alluminiumtercbutoxidu, oxidu vápenatého, hydridu vápenatého, apod. Do reakční směsi mohou být za účelem prevence nežádoucí hydrogenace některých funkčních skupin v reaktantech a/nebo reakčních produktech přidány vhodné katalyzátorové jedy, např. thiofen, butanthiol, chinolinsulfur apod. Rychlost této reakce může být dále zvýšena mícháním a případným zvýšením teploty a/nebo tlaku.
Třetí způsob přípravy polyarylkarboxamidové sloučeniny podle vynálezu je způsob, při kterém meziprodukt obecného vzorce (VI)
ve kterém Zb Z2, Xb X2, X3, p\ p2, p\ Ar1, Ar2, Rb R2, R3, R4 a A mají význam uvedený u obecného vzorce (I) a Y3 je zvolen z množiny obsahující atom halogenu a hydroxy skupinu, reaguje s reaktantem obecného vzorce BH, ve kterém B je skupina NR^Rv nebo OR8 a Ré, R- a R8 mají význam uvedený u obecného vzorce (I), přičemž reakce probíhá v nejméně jednom inertním rozpouštědle a případně v přítomnosti nejméně jednoho vhodného kopulačního činidla a/nebo vhodné báze, přičemž uvedený postup dále případně zahrnuje převedení sloučeniny obecného vzorce (I) ne její adiční sůl a/nebo přípravu jejích stereochemicky izomemích forem. Pokud je Y3 hydroxyskupina, může být vhodné aktivovat karboxylovou kyselinu obecného vzorce (VI) přidáním účinného množství reakčního promotoru. Příklady takových reakčních promotorů zahrnují karbonyldiimidazol, diimidy, např. N,N'dicyklohexylkarbodiimid nebo 1 -(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid a jejich funkční deriváty. Pokud se použije chirálně čistý reaktant obecného vzorce (V), může být prováděna rychlá reakce meziproduktu obecného vzorce (VI) s daným reaktantem, a to bez vzniku enantiomerů; tato reakce probíhá v přítomnosti účinného množství hydroxybenzotriazolu, benzotriazolyloxytris(dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfátu nebo jejich funkčních derivátů, jak je popsáno D. Hudsonem v J. Org. Chem. (1988), 53:
str. 617. Pokud je Y3 hydroxyskupina a B je skupina OR8, může být výhodně • · prováděna esterifikační reakce v přítomnosti účinného množství kyseliny, např. kyseliny sírové, apod.
Čtvrtý způsob přípravy polyarylkarboxamidové sloučeniny podle vynálezu, ve které X3 je atom dusíku a A je skupina vhodná pro Michaelovu adiční reakci, je způsob, při kterém meziprodukt obecného vzorce (IV), kde X3 je atom dusíku, reaguje s reaktantem obecného vzorce (VII)
(Vil) ve kterém B má význam uvedený u obecného vzorce (I) a Y4 a Y'4 jsou zvoleny tak, že radikál —CH-CHY4 Y4 spadá do definice A v obecném vzorci (I), v nejméně jednom inertním rozpouštědle, přičemž tento způsob dále případně zahrnuje převedení sloučeniny obecného vzorce (I) na její adiční sůl a/nebo přípravu stereochemicky izomerních forem. Inertním rozpouštědlem může být např. dimethylformamid nebo methanol a reakční teplota může být nastavena na teplotu varu uvedeného rozpouštědla. Na rozdíl od většiny alternativních způsobů přípravy polyarylkarboxamidových sloučenin podle vynálezu nevyžaduje tento čtvrtý způsob přítomnost katalyzátoru nebo kopulačního činidla za účelem kvantitativního zvýšení výtěžku požadované sloučeniny. K reakční směsi může být případně přidána báze, např. uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný apod. Jak je popsáno v literatuře, A je výhodně α,β-nenasycená karbonylová sloučenina, např. keton nebo ester, přičemž β-uhlíkový atom může • · · « • « » · · « být snadno napaden nukleofilním Činidlem. Příklady skupin A vhodných pro Michaelovu adiční reakci zahrnují např.
Pátým způsobem přípravy polyarylkarboxamidové sloučeniny podle vynálezu je způsob, při kterém meziprodukt obecného vzorce (VIII)
(R4)P3
3 12 ve kterém Xb p , p , p , Ar , Ar , Rb R2, R3 a R4 mají význam uvedený u obecného vzorce (I) a Y5 je zvolen z množiny obsahující atom halogenu, skupinu B(OH)2, alkylboronáty a jejich cyklické analogy, reaguje s reaktantem obecného vzorce (IX)
(IX) ve kterém Zj , Z2, X3, A a B mají význam uvedený u obecného vzroce (I), v nejméně jednom inertním rozpouštědle a případně v přítomnosti nejméně jednoho přechodného kovu jako kopulačního činidla a/nebo nejméně jednoho vhodného ligandu, přičemž tento způsob dále případně zahrnuje převedení sloučeniny obecného vzorce (I) na její adiční sůl a/nebo přípravu jejích • · ···· · · ·· · · · · ·· ·· ·· ·· · ···· · · ·· · • · · · · ···· · ·· · · · ····
...............
stereochemicky izomemích forem. Tento typ reakce je v oboru znám jako Buchwaldtova reakce, přičemž odkazy na vhodné přechodné kovy jako kopulační činidla a/nebo vhodné ligandy, např. sloučeniny palladia, např. palladiumtetra(trifenylfosfin), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, 2,2 'bis(difenylfosfin)-1,1'-binaftyl apod., mohou být nalezeny např. v Tetrahedrn Letters (1996), 37(40): str. 7181-7184 a J Am. Chem. Soc. (1996), 118: str. 7216. Pokud je Y5 skupina B(OH)2, alkylboronát nebo jeho cyklický analog, použije se jako kopulační činidlo octan měďnatý, jak je uvedeno v Tetrahedron Letters (1998), 39: str. 2933-6.
Šestým způsobem přípravy polyarylkarboxamidové sloučeniny podle vynálezu je způsob, při kterém meziprodukt obecného vzorce (X)
(W ve kterém p1, p2, p3, Ar1, Ar2, Xb Rb R2, R3 a R4 mají význam uvedený u obecného vzorce (I) reaguje s reaktantem obecného vzorce (XI)
(XI) ve kterém Zb Z2, X3, A a B mají význam uvedený u obecného vzroce (I), jeden z Y6 a Y7 je zvolen z množiny obsahující atom bromu, atom jódu a trifluormethylsulfonát a druhý z Y6 a Y7 je zvolen z množiny obsahující tri(Cb • ·
............
4alkyl)cín, B(OH)2, alkylboronáty a jejich cyklické analogy, přičemž reakce probíhá v nejméně jednom inertním rozpouštědle a případně v přítomnosti nejméně jednoho přechodného kovu jako kopulačního činidla a/nebo nejméně jednoho vhodného ligandu, např. palladia vázaného na trifenylfosfin, trifenylarsin apod., přičemž tento způsob dále případně zahrnuje převedení sloučeniny obecného vzorce (I) na její adiční sůl a/nebo přípravu jejích stereochemicky izomemích forem. Tento typ reakce je v oboru znám jako Stillova reakce nebo Suzukiho reakce, přičemž odkazy na vhodné přechodné kovy jako kopulační činidla a/nebo vhodné ligandy jsou uvedeny např. v Syn. Letters (1998), 6: str. 671-5, v Chem. Rev. (1999), 99(6): str. 1549-1581 a v The Stille Reaction (John Wiiey & sons, lne.) ISBN 0-471-31273-8.
Sedmým způsobem přípravy polyarylkarboxamidové sloučeniny podle vynálezu je způsob, při kterém meziprodukt obecného vzorce (XII)
1 ve kterém Zb Z2, X2, X3, p , p , Ar , Rb R2, R3, A a B mají význam uvedený u obecného vzorce (I) a Y8 je zvolen z možiny obsahující atom bromu, atom jódu a trifluormethylsulfonát, reaguje buď s kyselinou arylboritou obecného vzorce (XIII a)
B
I
I OH
2 ve kterém p , Ar a R4 mají význam uvedený u obecného vzorce (I), nebo s arylcínatou sloučeninou obecného vzorce (XIII b) • ·
ve kterém R3, R4, Ar2 a p3 mají význam uvedený u obecného vzroce (I), přičemž reakce probíhá v nejméně jednom inertním rozpouštědle a případně v přítomnosti nejméně jednoho přechodného kovu jako kopulačního činidla a/nebo nejméně jednoho vhodného ligandů, přičemž tento způsob dále případně zahrnuje převedení sloučeniny obecného vzorce (I) na její adiční sůl a/nebo přípravu jejích stereochemicky izomemí ch forem. Tento typ reakce je v oboru znám jako Stillova reakce nebo Suzukiho reakce, přičemž odkazy na vhodné přechodné kovy jako kopulační činidla a/nebo vhodné ligandy jsou uvedeny ve výše citované literatuře. Příkladem kopulačních činidel pro tento způsob je např. bis(trifenylfosfin)dichlorpalladium a diacetylpalladium. Příkladem inertního rozpouštědla pro tuto reakci je 1,4-dioxan, toluen, dimethylformaid, tetrahydrofuran, dimethylether apod.
Dalším postupem přípravy polyarylkarboxamidové sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém B je skupina NR0R7, z polyarylkarboxamidové sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém B je OR5, je takový postup, při kterém v prvním stupni dochází k hydrolýze OR5, a ve druhém stupni reaguje vzniklá odpovídající karboxylová kyselina s aminem obecného vzorce fíNR^Ry v nejméně jednom inertním rozpouštědle.'Takový postup případně zahrnuje převedení výsledné sloučeniny obecného vzorce (I), ve které B je NR0R7 na její adiční sůl, a/nebo přípravu jejích stereochemicky izomerní ch forem. Hydrolýza v prvním stupni výhodně probíhá v kyselém prostředí, např. v silně koncentrované kyselině chlorovodíkové, a případně v přítomnosti organického rozpouštědla, např. dioxanu.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být dále snadno připraveny metodou synézy v pevné fázi. Obecně syntéza v pevné fázi zahrnuje reakci • ·
meziproduktu syntézy s polymemím základem. Takto vzniklý meziprodukt s polymemím základem může následně vstupovat do řady následujících stupňů syntézy. Po každém stupni se nečistoty odstraní filtrací pryskyřice a několikerým promytím různými typy rozpouštědel. V každém stupni může být pryskyřice rozdělena tak, aby mohla reagovat s různými meziprodukty ve stupni následujícím, čímž může během jedné syntézy vzniknout velké množství sloučenin. Po posledním stupni reaguje pryskyřice s takovým činidlem, které je schopno odštěpit pryskyřici od vzorku. Podrobnější vysvětlení metod používaných při chemických syntézách v pevné fázi je podáno např. v The Combinatorial Index (B. Bunin, Academie Press) a Novabiochem's 1999 Catalogue and Peptide Synthesis Handbook (Novabiochem AG, Švýcarsko).
Vynález dále zahrnuje sloučeniny kteréhokoliv z níže uvedených obecných vzorců (II), (III), (IV), (VI), (VIII), (X) a (XII)
(IV)
ve kterých
Zj je zvolen z množiny obsahující skupinu (CH2)n, kde n je 1-3, skupinu CH2CH2O a skupinu OCH2CH2;
Z2 je (CH2)m, kde m je 1 nebo 2;
Xi představuje atom kyslíku, skupinu CH2, CO, NH, CH2O, OCH2, CH2S, SCH2 nebo přímou vazbu;
X2 a X3 jsou každý nezávisle zvoleny z množiny obsahující skupinu CH, atom dusíku a atom uhlíku v konfiguraci sp ;
• · · ·
Ri je atom vodíku nebo Ci.4alkylová skupina;
Ar1 je aromatický kruh zvolený z množiny obsahující fenylovou, nafthalenylovu, pyridinylovou, pyrazinylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou, triazinylovou, pyrazolylovou, thiazolylovou, triazolylovou, imidazolylovou, isothiazolylovou, oxazolylovou, pyrrolylovou, furanylovou a thienylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty R3;
Ar2 je aromatický kruh zvolený z množiny obsahující fenylovou, nafthalenylovu, pyridinylovou, pyrazinylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou, triazinylovou, pyrazolylovou, thiazolylovou, triazolylovou, imidazolylovou, isothiazolylovou, oxazolylovou, pyrrolylovou, furanylovou a thienylovou skupinu, případně substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty R^
R2 a R3 jsou každý nezávisle zvoleny z množiny obsahující Ci.4 alkylovou skupinu, Ci_4alkyloxyskupinu, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu;
každý R4 je nezávisle zvolen z množiny obsahující Ci_4alkylovou skupinu, Ci_4alkyloxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, Ci_4alkylthioskupinu, nebo polyhalogen-Ci^alkylovou skupinu, aminoskupinu, Ci_ 4alkylamino skupinu a di(Ci_4alkyl)aminoskupinu;
p1 a p2 jsou každý 0 až 2;
p3 je 0 až 3;
Xi a R4 mohou společně s aromatickými kruhy, ke kterým jsou připojeny, tvořit fluoren-l-ylovou nebo fluoren-4-ylovou skupinu;
A představuje Ci^alkandiylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z množiny obsahující arylovou, heteroarylovou a C3.i0cykloalkylovou skupinu; nebo když X3 je CH, může A rovněž představovat atom dusíku substituovaný atomem • 4 · · vodíku,' C μ oalky lovou, arylovou, heteroarylovou, arylCi_ioalkylovou, heteroarylCi.ioalkylovou nebo C3_iocykloalkylovou skupinou;
B představuje atom vodíku; Cj.joalkylovou skupinu; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, každou případně substituovanou skupinou zvolenou z množiny obsahující atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, Ci_4alkyloxy skupinu, aminoskupinu, Cj.
i oalky laminoskupinu, di(Ci_ioalkyl)aminoskupinu, Ci.ioacylovou skupinu, Ci.ioalkylthioskupinu, Ci.i0alkoxykarbonylovou skupinu, Ci.
! oalky laminokarbonylovou a di(Ci.ioalkyl)aminokarbonylovou skupinu; arylCi-ioalkylovou skupinu; heteroarylC i^alky lovou skupinu; C3.iocykloalkylovou skupinu; polyhalogenC i^alkylovou skupinu; C3.6alkenylovou skupinu; C3.6alkinylovou skupinu; NR^R7; nebo ORg;
R<5 a R7 každý nezávisle představuje atom vodíku, Ci-ioalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, každou případně substituovanou skupinou zvolenou z množiny obsahující atom halogenu, kyanoskupinu, Ci.4alkyloxyskupinu, aminoskupinu, Cb loalkylaminoskupinu, di(Ci-ioalkyl)aminoskupinu, Cpioacylovou skupinu, Ci-ioalkylthioskupinu, Ci.ioalkylaminokarbonylovou a di(Ci. i0alkyl)aminokarbonylovou skupinu; arylCi.ioalkylovou skupinu; heteroarylCi.10alkylovou skupinu; C3.iocykloalkylovou skupinu; C7_ lopolycykloalkylovou skupinu, polyhalogenCi.6alkylovou skupinu; C3. galkenylovou skupinu; C3.galkinylovou skupinu; kondenzovanou benzo-C5.gcykloalkylovou skupinu, přičemž R^ a R7 mohou společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvořit nasycený heterocyklický radikál obsahující 4 až 8 uhlíkových atomů; a Rg představuje Ci_ioalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, každou případně substituovanou skupinou zvolenou z množiny obsahující atom halogenu, kyanoskupinu, ······ · · ······ • · · ·· ·· ·· · ····· · · ·· · ·· · · · · · · · ·· ··· ··· ··· ·· ·· nitroskupinu, C 1.4 alkyl oxyskupinu, aminoskupinu, Cj.
i0alkylaminoskupinu, di(Ci.ioalkyl)aminoskupinu, Ci_i0acylovou skupinu, Cpioalkylthioskupinu, Ci.ioalkylaminokarbonylovou a di(Ci_i0 alkyl)aminokarbonylovou skupinu; arylCi-ioalkylovou skupinu; heteroarylCi-ioalkylovou skupinu; Cj.iocykloalkylovou skupinu; C7. 10polycykloalkylovou skupinu; polyhalogenCi^alkylovou skupinu; C3. 8alkenylovou skupinu; C3_8alkinylovou skupinu; nebo kondenzovanou benzo-C5.8cykloalkylovou skupinu;
pokud X3 je CH, A může také představovat atom dusíku substituovaný atomem vodíku, Cpioalkylovou skupinou, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, arylCi„i0alkylovou skupinou, heteroarylCi. 10alkylovou skupinou nebo C3.iocykloalkylovou skupinou;
Yi a Y3 jsou každý nezávisle zvoleny z množiny obsahující hydroxyskupinu a atom halogenu;
Y5 je zvolen z množiny obsahující atom halogenu, skupinu B(OH)2, alkylboronáty a jejich cyklické analogy; a
Y6 a Y8 jsou každý nezávisle zvoleny z množiny obsahující atom bromu, atom jódu a trifluormethylsulfonát, které jsou vhodnými meziprodukty pro přípravu polyarylkarboxamidových sloučenin podle vynálezu. Vynález na druhou stranu zahrnuje i způsoby přípravy výše uvedených skupin meziproduktů, jak bude dále uvedeno v příkladech provedení vynálezu.
Polyarylkarboxamidové sloučeniny obecného vzorce (I), jejich N-oxidové formy, farmaceuticky přijatelné soli a stereoizomemí formy vykazují výhodný inhibiční účinek na apolipoprotein Bas tím související účinek na snižování hladiny lipidů. Sloučeniny podle vynálezu jsou tak účinnými léčivy zejména pro léčení pacientů trpících hyperlipidémií, obezitou, aterosklerózou nebo diabetes typu II. Sloučeniny podle vynálezu mohou být zejména použity pro výrobu
léčiva určeného k léčbě onemocnění, způsobených nadbytkem lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL) nebo lipoproteinů o nízké hustotě (LDL) a zejména onemocnění způsobených cholesterolem vázaným na uvedené VLDL a LDL.
V současné době je dobře znám kauzální vztah mezi hypercholesterolemií, zejména hypercholesterolemií spojenou se zvýšenou koncentrací lipoproteinů o nízké hustotě v plazmě (LDL) a lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL), a předčasnou aterosklerózou a kardiovaskulárním onemocněním. VLDL jsou produkovány v játrech a obsahují apolipoprotein B (apo-B); tyto apo-B jsou během cyklu odbourávány na LDL, které přenášejí asi 60 až 70 % z celkového množství cholesterolu v krevním séru. Apo-B je rovněž základní bílkovinnou složkou LDL. Hladina LDL-cholesterolu v séru, zvýšená v důsledku nadměrné syntézy nebo sníženého metabolismu, zapříčiňuje aterosklerózu. Naproti tomu, lipoproteiny o vysoké hustotě (HDL), které obsahují apolipoprotein Al, mají ochranný účinek a tudíž nepřímo souvisejí s rizikem koronárních srdečních onemocnění. Poměr HDL/LDL, zjištěný z profilu plazmových lipidů, je tak výhodnou metodou při posuzování aterogenetického potenciálu konkrétního pacienta.
Zdá se, že základní mechanismus účinku sloučenin obecného vzorce (I) spočívá v inhibici účinku MTP (mikrosomálních transportních proteinů triglyceridů) v hepatocytech a v buňkách střevního epitelu, čímž se sníží hladina VLDL, resp. produkce chylomikronů. Toto je zcela nový přístup k léčení hyperlipidemie, přičemž se očekává, že hladina LDL-cholesterolu a triglyceridů klesne díky snížené produkci VLDL v játrech a chylomikronů ve střevě.
Příčinou hyperlipidemie může být řada genetických a získaných onemocnění. Tato onemocnění mohou být rozdělena na primární a sekundární hyperlipidemické stavy. Nejběžnějšími příčinami sekundární hyperlipidemie jsou diabetes mellitus, alkoholismus, drogová závislost, hypothyreosa, chronické selhání ledvin, nefrotický syndrom, cholestáza a bulimie. Primární % hyperlipidemie byly rozděleny na běžnou hypercholesterolemií, familiální
kombinovanou hyperlipidemii, familiální hypercholesterolemii, zbytkovou hyperlipidemii, chylomikronemický syndrom a familiální hypertriglyceridemii. Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž výhodně použity k prevenci nebo léčbě pacientů trpících obezitou nebo aterosklerózou, zejména koronární aterosklerózou, a obecněji poruchami souvisejícími s aterosklerózou, např. ischemickou chorobou srdeční, periferálním vaskulámím onemocněním nebo cerebrálním vaskulámím onemocněním. Sloučeniny podle vynálezu mohou způsobit regresi aterosklerózy a inhibovat její klinické následky, zejména chorobnost a úmrtnost.
S ohledem na použití sloučenin obecného vzorce (I) je zřejmé, že vynález rovněž zahrnuje způsob léčení teplokrevných živočichů, včetně lidí (dále pacientů), trpících poruchami způsobenými nadbytkem VLDL nebo LDL a zejména poruchami způsobenými cholesterolem vázaným na uvedené lipoproteiny. Tento způsob léčení tak následně vede ke zmírnění projevů chorob, jakými jsou např. hyperlipidemie, obezita, ateroskleróza nebo diabetes typu II.
Apo-B-48, produkovaný ve střevě, je nezbytný pro tvorbu chylomikronů a hraje tak nezastupitelnou roli při intestinální absorpci potravinových tuků. Vynález zahrnuje póly ary lkarboxamidové sloučeniny, které jsou selektivními MTP inhibitory na úrovni střevní stěny.
Vynález dále zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující nejméně jeden farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství polyarylkarboxamidové sloučeniny obecného vzorce (I).
Při přípravě farmaceutických kompozic podle vynálezu je účinné množství konkrétní sloučeniny, v její základní formě nebo ve formě její adiční soli jako účinné složky, sloučeno v dobře promísené směsi s nejméně jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, přičemž tento nosič může mít jednu z řady forem, a to v závislosti na typu přípravku určeného k podávání jako léčiva. Tyto farmaceutické kompozice jsou výhodně v jednotkové dávkové formě vhodné
zejména pro perorální, rektální či perkutánní podání, nebo pro parenterální injekce.
Při přípravě kompozic v perorální dávkové formě může být v případě perorálních kapalných přípravků, např. suspenzí, sirupů, léčebných nápojů a roztoků, použit kterýkoli z běžných kapalných farmaceutických nosičů, např. voda, glykoly, oleje, alkoholy apod.; nebo v případě prášků, pilulek, kapslí a tablet mohou být použity pevné farmaceutické nosiče, např. škroby, cukry, kaolin, zvhlčovadla, pojivá a desintegrační činidla. Díky svému snadnému podání představují tablety a kapsle nejvýhodnější perorální jednotkovou dávkovou formu, přičemž jsou samozřejmě použity pevné farmaceutické nosiče.
V případě parenterální ch injekčních přípravků farmaceutický nosič zahrnuje zejména sterilní vodu, přestože mohou být za účelem zlepšení rozpustnosti účinné složky použity další látky. Roztoky pro injekce mohou být připraveny například použitím farmaceutického nosiče obsahujícího fyziologický roztok, roztok glukózy nebo jejich směs. Injekční suspenze mohou být připraveny použitím vhodných kapalných nosičů, suspendačních činidel apod.
V kompozicích vhodných pro perkutánní podání může farmaceutický nosič případně obsahovat činidlo usnadňující penetraci a/nebo vhodné zvhlčovací činidlo, případně v kombinaci s minimálním množstvím vhodných aditiv, která nemají výraznější nežádoucí vliv na pokožku. Uvedená aditiva jsou zvolena tak, aby bylo usnadněno vstřebávání účinné složky pokožkou a/nebo usnadněna příprava požadovaných kompozic. Tyto topické kompozice mohou být podávány několika způsoby, např. ve formě transdermálních náplastí, spot-on nebo mastí. Pro přípravu vodných kompozic jsou oproti odpovídajícím bazickým formám přirozeně mnohem vhodnější adiční soli sloučenin obecného vzorce (I), a to díky své vyšší rozpustnosti ve vodě.
Pro zjednodušení podávání a jednotnost dávkování je zejména výhodné připravovat farmaceutické kompozice podle vynálezu v jednotkové dávkové formě. Výraz „jednotková dávková forma“ se vztahuje k fyzikálně odděleným • · jednotkám vhodným jako jednotkové dávky, přičemž každá jednotka obsahuje předem určené množství účinné složky, které je vypočítáno tak, aby bylo ve spojení s vhodným farmaceutickým nosičem dosaženo požadovaného terapeutického účinku. Příklady takových jednotkových dávkových forem zahrnují tablety (včetně tablet s dělící rýhou nebo potahovaných tablet), kapsle, pilulky, sáčky s práškem, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, obsah čajové lžičky nebo polévkové lžíce apod. a jejich násobky.
Pro perorální podání mohou mít farmaceutické kompozice podle vynálezu pevnou dávkovou formu, např. tablety (jak žvýkací, tak tablety určené k přímému polknutí), kapsle nebo gelové kapsle, připravené běžnými postupy s farmaceuticky přijatelnými vehikuly a nosiči, např. pojivý (např. zželírovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulóza apod.), plnidla (např. laktóza, mikrokrystalická celulóza, fosforečnan vápenatý apod.), mazadla (např. stearát hořečnatý, talek, oxid křečimitý apod.), činidla dezintegrující tabletu (bramborový škrob, škrobový glykolát sodný apod.), zvhlčující činidla (např. laurylsulfát sodný) apod. Takové tablety mohou být rovněž běžnými postupy potahovány.
Kapalné přípravky pro perorální podání mohou být ve formě např. roztoků, sirupů nebo suspenzí, nebo mohou být připraveny jako suché produkty určené před použitím ke smíchání s vodou a/nebo jiným vhodným kapalným nosičem. Takové kapalné přípravky se připraví běžnými postupy, případně s dalšími farmaceuticky přijatelnými aditivy, např. suspendačními činidly (např. sorbitol sirup, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza nebo hydrogenované jedlé tuky), emulzifikačními činidly (lecitin nebo akaciová klovatina), bezvodými nosiči (např. mandlový olej, olejové estery nebo ethylalkohol), sladidly, ochucovadly, maskovacími činidly a konzervačními činidly (např. methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoáty nebo kyselina sorbová).
Farmaceuticky přijatelná sladidla pro přípravu farmaceutických kompozic podle vynálezu obsahují výhodně nejméně jedno intenzivní sladidlo, např.
• · · · aspartam, acesulfam draselný, N-cyklohexylsulfamát sodný, alitam, dihydrochalkon, monellin, steviosidsukralózu (4,l\6'-trichlor-4,l',6'trideoxygalaktosacharóza) nebo výhodně sacharin, sacharin sodný nebo vápennatý a případně nejméně další sladidlo, např. sorbitol, mannitol, fruktóza, sacharoza, maltóza, isomaltóza, glukóza, hydrogenovaný glukózový sirup, xylitol, karamel nebo med. Intenzivní sladidla jsou běžně používána v malých koncentracích. Např. v případě sacharinu sodného se uvedená koncentrace pohybuje v rozmezí od asi 0,04 % do 0,1 % (hm./obj.) konečného přípravku. Ostatní sladidla mohou být účinně použita ve větších koncentracích, a to v rozmezí asi od 10 % do asi 35 %, výhodně od asi 10 % do 15 % (hm./obj.).
Farmaceuticky přijatelná ochucovadla, která potlačují hořkou chuť složek v přípravcích s nízkou dávkou léku, jsou výhodně ovocné příchutě, např. příchuť třešňová, malinová, jahodová či příchuť černého rybízu. Velmi výhodná je kombinace dvou ochucovadel. V případě přípravků s vysokou dávkou léku jsou nutná silnější farmaceuticky přijatelná ochucovadla, např. Caramel Chocolate, Mint Cool, Fantasy, apod. Každé ochucovadlo je přítomno v konečné kompozici v koncentraci od asi 0,05 % do 1 % (hm./obj.). Výhodně jsou využívány kombinace uvedených silných ochucovadel. Výhodně se použije takové ochucovadlo, které během výroby přípravku nepodléhá žádné změně nebo ztrátě chuti a/nebo barvy.
Polyarylkarboxamidové sloučeniny podle vynálezu mohou být vyrobeny pro parenterální injekční podání, výhodně intravenózní, intramuskulámí nebo subkutánní, např. formou bolus injekce nebo intravenózní infuze. Přípravky pro injekce jsou výhodně v jednotkové dávkové formě, např. v ampulích nebo v obalech na více dávek, včetně konzervačních činidel. Mohou být ve formě suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejovém nebo vodném vehikulu a mohou obsahovat další činidla, např. isotonizační, suspendační, stabilizační a/nebo disperzní činidla. Účinná složka může být případně přítomna v práškové formě
určené před použitím ke smíchání s vhodným vehikulem, např. sterilní vodou bez obsahu pyrogenu.
Polyarylkarboxamidové sloučeniny podle vynálezu mohou být dále vyrobeny ve formě rektálních léčebných přípravků, např. čípků nebo retenčních střevních nálevů, např. obsahujících výhodné základní látky pro výrobu čípků, např. kakaové máslo a/nebo jiné glyceridy.
Polyarylkarboxamidové sloučeniny podle vynálezu mohou být použity společně s dalšími farmaceutickými činidly, farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou zejména dále obsahovat nejméně jedno další činidlo snižující hladinu lipidů, čímž dochází k takzvané kombinované terapii snižování hladiny lipidů. Uvedené další činidlo snižující hladinu lipidů může být např. známé léčivo běžně používané pro léčbu hyperlipidemie, např. pryskyřicové sekvestranty žlučových kyselin, deriváty fibrických kyselin nebo kyselina nikotinová, jak bylo uvedeno výše v části „Dosavadní stav techniky“. Další vhodná činidla snižující hladinu lipidů také zahrnují inhibitory biosyntézy cholesterolu a inhibitory absorpce cholesterolu, zvláště inhibitory HMG-CoA reduktázy a inhibitory HMG-CoA syntázy, inhibitory HMG-CoA reduktázy exprese genu, CETP inhibitory, ACAT inhibitory, inhibitory syntetázy skvalenu apod.
Při kombinované terapii podle vynálezu může být jako druhá sloučenina použit jakýkoli inhibitor HMG-CoA reduktázy. Výraz „inhibitor HMG-CoA reduktáza“ se vztahuje, pokud není uvedeno jinak, ke sloučenině, která inhibuje biotransformaci hydroxymethylglutarylkoenzymu A na kyselinu mevalonovou, přičemž tato reakce je katalyzována enzymem HMG-CoA reduktázou. Uvedená inhibice může být snadno determinována pomocí standardních testů, tj. Methods of Enzymology (1981), 71:str. 455-509. Příklady sloučenin jsou uvedeny např. v amerických patentech U.S. 4,231,938 (včetně lovastatinu), U.S. 4,444,784 (včetně simvastatinu), U.S. 4,739,073 (včetně fluvastatinu), U.S. 4,346,227
(včetně pravastatinu), v evropské přihlášce EP-A-491,226 (včetně rivastatinu) a v patentu U.S. 4,647,576 (včetně atorvastatinu).
Při kombinované terapii podle vynálezu může být jako druhá sloučenina použit jakýkoli inhibitor HMG-CoA syntázy. Výraz „inhibitor HMG-CoA syntáza“ se vztahuje, pokud není uvedeno jinak, ke sloučenině, která inhibujé biosyntézu hydroxymethylglutarylkoenzymu A z acetylkoenzymu A, přičemž tato reakce je katalyzována enzymem HMG-CoA syntázou. Uvedená inhibice může být snadno determinována pomocí standardních testů, tj. Methods of Enzymology (1985), 110:str. 19-26. Příklady sloučenin jsou uvedeny např. v amerických patentech U.S. 5,120,729 (vztahující se k derivátům betalaktamu), U.S. 5,064,856 (vztahující se k derivátům spirolaktonu) a U.S. 4,847,271 (vztahující se k oxetanovým sloučeninám).
Jako druhá sloučenina může být při kombinované terapii podle vynálezu použit jakýkoli inhibitor HMG-CoA reduktázy exprese genu. Tato činidla mohou být inhibitory transkripce HMG-Co-A reduktázy, které blokují transkripci DNA nebo inhibitory translace, které zabraňují translaci mRNA pro HMG-Co-A reduktázu při vzniku bílkoviny. Tyto inhibitory mohou ovlivňovat transkripci a/nebo translaci buď přímo, nebo mohou být biotransformovány na sloučeniny, které mají výše uvedené vlastnosti, a to jedním nebo více enzymy zapojenými do biosyntézy cholesterolu. Dále mohou tyto inhibitory vést k hromadění metabolitu, který vykazuje výše uvedenou aktivitu. Tato regulace může být snadno determinována pomocí standardních testů, tj. Methods of Enzymology (1985) 110:str. 9-19. Příklady takových sloučenin jsou popsány např. v patentu U.S. 5,041,432 a vE.I. Mercer, Prog. Lip. Res. (1993), 32: str. 357-416.
Jako druhá sloučenina může být při kombinované terapii podle vynálezu použit jakýkoli inhibitor CETP. Výraz „inhibitor CETP“ se, pokud není uvedeno jinak, vztahuje ke sloučenině, která inhibujé transport různých cholesterylesterů a triglyceridů z HDL na LDL a VLDL, mediovaný cholesterylester transportním • · proteinem (CETP). Příklady sloučenin jsou popsány např. v patentu U.S. 5,512,548, v J.Antibiot. (1996), 49(8): str. 815-16 a v Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6: str. 1951-1954.
Jako druhá sloučenina může být při kombinované terapii podle vynálezu použit jakýkoli inhibitor ACAT. Výraz „inhibitor ACAT“ se, pokud není uvedeno jinak, vztahuje na sloučeninu, která inhibuje intracelulární esterifikaci potravinového cholesterolu enzymem acylCo-A:cholesterolacyltransferázou. Tato inhibice může být snadno determinována pomocí standardních testů, tj. postupem popsaným v Heider a kol., Journal of Lipid Research (1983), 24: str. 1127. Příklady sloučenin jsou popsány např. v patentu U.S. 5,510,379, v mezinárodní patentové přihlášce 96/26948 a mezinárodní patentové přihlášce 96/10559.
Při kombinované terapii podle vynálezu může být jako druhá sloučenina použit jakýkoli inhibitor skvalensyntetázy. Výraz „inhibitor skvalensyntetázy“ se, pokud není uvedeno jinak, vztahuje na sloučeninu, která inhibuje kondenzaci dvou molekul famesylpyrofosfátu za vzniku skvalenu katalyzované enzymem skvalensyntetázou. Tato inhibice může být snadno determinována pomocí standardních postupů, tj. Methods of Enzymology (1985), 110: str. 359-373. Příklady sloučenin jsou popsány např. v evropské patentové přihlášce EP-A567,026, v evropské patentové přihlášce EP-A- 645,378 a v evropské patentové přihlášce EP-A-645,377.
Odborník specializivaný na léčení hyperlipidemie snadno určí terapeuticky účinné množství polyarylkarboxamidové sloučeniny podle vynálezu z výsledků níže uvedených testů. Obecně se terapeuticky účinná dávka pohybuje v rozmezí od asi 0,001 mg/kg do asi 5 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji od asi 0,01 mg/kg do asi 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti léčeného pacienta. Může být výhodné podávat terapeuticky účinnou dávku ve formě dvou nebo více dílčích dávek, a to ve vhodných intervalech v průběhu dne. Uvedené dílčí dávky mohou být vyrobeny jako jednotkové dávkové formy, přičemž např.
• · · · · · každá obsahuje od asi 0,1 mg do asi 350 mg, výhodněji od asi 1 mg do asi 200 mg účinné složky na jednotkovou dávkovou formu.
Odborník snadno určí přesné dávkování a frekvenci podávání v závislosti na konkrétní použité polyarylkarboxamidové sloučenině obecného vzorce (I), na konkrétním chorobném stavu, na závažnosti onemocnění, věku, tělesné hmotnosti a fyzické kondici daného pacienta a s ohledem na další pacientem užívané léky (včetně výše uvedených doplňkových činidel na snižování hladiny lipidů). Uvedená účinná denní dávka může být dále snížena či zvýšena podle reakce pacienta na danou léčbu a/nebo podle uvážení lékaře předepisujícího polyarylkarboxamidové sloučeniny podle vynálezu. Níže uvedené účinné denní dávky jsou tudíž pouze orientační.
V následující části bude vynález popsán pomocí příkladů jeho provedení, které mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
V níže uvedených příkladech jsou používány následující zkratky: „ACN“ pro acetonitril, „THF“ pro tetrahydrofuran, „DCM“ pro dichlormethan, „DIPE“ pro diisopropylether, „DMF“ pro ΛζΑ-dimethylformamid, „NMP“ pro Nmethyl-2-pyrrolidon, „TFA“ pro kyselinu trifluoroctovou, „TIS“ pro triisopropylsilan, „DIPEA“ pro diisopropylethylamin, „TMSOTf“ pro trimethylsilyltriflát a „MIK“ pro methylisobutylketon. Extrelut™ je výrobkem společnosti Merck KgaA, Darmstadt, SRN, a jedná se o krátkou kolonu obsahující křemelinu.
A. Příprava meziproduktů
Příklad A. 1 α-Brommethylester kyseliny benzenoctové (0,026 mol) se za stálého míchání po kapkách přidává ke směsi l-(4-nitrofenyl)piperazinu (0,028 mol) a uhličitanu sodného (0,024 mol) v DMF (150 ml). Směs se při okolní teplotě míchá po dobu 66 hodin, převede se do ledové vody (500 ml) a míchá po dobu 30 minut. Sraženina se odfiltruje a rozpustí v DCM. Organický roztok se vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Tato frakce se přečistí nad silikagelem na skleněném filtru (eluční soustava CH2CI2/CH3OH 99/1). Čisté frakce se jímají a v
rozpouštědlo se odpaří. Část této frakce se míchá v ethanolu. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 0,04 g (±)-methyl-4-(4-nitrofenyl)-a-fenyl-lpiperazinacetátu (meziprodukt 1, teplota tání 92°C).
Příklad A.2
Směs meziproduktu (1) (0,026 mol) a hydroxidu draselného (0,13 mol) v ethanolu (150 ml) se při okolní teplotě míchá po dobu 18 hodin, načež se zahřívá na 50°C po dobu 2,5 hodiny a následně se zchladí na okolní teplotu. Sraženina se odfiltruje, míchá v 2-propanolu, odfiltruje, třikrát promyje 2prophanolem a vysuší. Tato frakce se míchá a zahřívá v 2-propanolu na teplotu varu pod zpětným chladičem. Přidá se směs kyseliny chlorovodíkové a 6N 2propanolu (19,94 ml). Směs se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, za tepla filtruje a míchá ve vodě (350 ml). Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 5,94 g monohydrátu kyseliny (±)-4-(4-nitrofenyl)-ot-fenyl-lpiperazinoctové (meziproduktu 2).
Příklad A.3
Směs meziproduktu (1) (0,0136 mol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (0,02 mol) v DCM (125 ml) se po dobu 2 hodin míchá za vzniku směsi (1). Míchá se směs 2,2,2-trifhiorethylaminu (0,014 mol) v DCM
...............
(25 ml). Přidá se triethylamin (1,5 g) a směs se 5 minut míchá za vzniku směsi (2). Směsi (1) a (2) se sloučí. Vzniklá směs se přes noc míchá a promyje vodou. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografií nad silikagelem (eluční soustava CH2CI2/CH3OH 98/2). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Tato frakce se přečistí sloupcovou chromatografií nad silikagelem (eluční soustava DCM/hexan/ethylacetát 50/20/30). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo odpaří za vzniku 2,3 g (±)-4-(4-nitrofenyl)-a-fenyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)-lpiperazinacetamidu (meziproduktu 3).
Příklad A.4
Směs meziproduktu (3) (0,0054 mol) v methanolu (150 ml) se hydrogenuje za použití 10% palladia na uhlí (1 g) jako katalyzátoru v přítomnosti 4% roztoku thiofenu (1 ml). Po absorpci vodíku (2 ekv.) se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Pevný podíl se rozetře v DIPE. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 1,5 g (±)-4-(4-aminofenyl)-oc-fenyl-N-(2,2,2trifluorethyl)-l-piperazinacetamidu (meziproduktu 4, teplota tání 136°C).
Příklad A.5
Směs 4'-(trifluormethyl)-[l,l'-bifenyl]-2-karbonylchloridu (0,185 mol) v DCM (1500 ml) a triethylaminu (50 ml) se po dobu 5 minut míchá v ledové lázni. Po kapkách se přidává 4-[4-(fenylmethyl)-l -piperazinyl]-benzenamin (0,37 mol) v DCM (500 ml). Směs se míchá po dobu 3 hodin. Organická vrtva se oddělí, promyje vodou, vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozetře v DIPE. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 99,8 g N-[4[4-(fenylmethyl)-1 -piperazinyl] fenyl]-4 '-(trifluormethyl)-[ 1,1 '-bifenyl]-2karboxamidu (meziproduktu 5, teplota tání 180°C).
Příklad A.6
Směs meziproduktu (5) (0,19 mol) v methanolu (600 ml) a THF (600 ml) se přes noc hydrogenuje za použití 10% palladia na uhlí (3 g) jako katalyzátoru. Po absorpci vodíku (1 ekv.) se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Pevný podíl se rozetře v DIPE. Sraženina se odfiltruje, vysuší a rozpustí ve vodě. Směs se alkalyzuje s uhličitanem sodným a poté extrahuje DCM. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozetře v DIPE. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 40 g N-[4-(lpiperazinyl)fenyl]-4 '-(trifluormethyl)-[ 1,1 '-bifenyl]-2-karboxamidu (meziproduktu 6).
Příklad A.7
Míchá se směs kyseliny 4'-(trifluormethyl)-[ 1,1'bifenyl]-2-karboxylové (0,09 mol) v DCM (500 ml) a DMF (5 ml). Po kapkách se přidá ethandioyldichlorid (0,09 mol). Směs se po dobu 1 hodiny míchá za vzniku směsi (1). Směs 4-[l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-benzenaminu (0,046 mol) v DCM (500 ml) a triethylaminu (20 ml) se míchá na ledové lázni. Po kapkách se přidá směs (1). Směs se míchá a přes noc zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se přefiltruje a rozpouštědlo odpaří. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografií nad silikagelem (eluční soustava CH2CI2/CH3OH 98/2). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozetře v DIPE. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 5,6 g N-[4-[l-(fenylmethyl)-4piperidinyl]fenyl]-4 '-(trifhiormethyl)-[l, 1'-bifenyl]-2-karboxamidu (meziproduktu 7, teplota tání 134°C) .
Příklad A.8
Směs meziproduktu (7) (0,025 mol) v methanolu (250 ml) se přes noc hydrogenuje při telotě 50°C za použití 10% palladia na uhlí (2g) jako
..... ..........
katalyzátoru. Po absorpci vodíku (1 ekv.) se katalyzátor odfiltruje a filtrát v
odpaří. Pevný podíl se rozetře v DIPE. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Část (0,2 g) této frakce se přečistí vysokorychlostní kapalinovou chromatografií nad RP18 (eluční soustava:(NH4OAc 0,5%/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN 75/25/0, 0/50/50, 0/0/100 a 75/25/0; kolona: Hyperprep RP 100 Á 8 pm). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo odpaří za vzniku 0,119 g N-[4-(4-piperidinyl)fenyl]-4'(trifluormethyl)-[l,l'bifenyl]-2-karboxamidacetátu (1/2) (meziproduktu 8, teplota tání 150°C).
Příklad A.9
Míchá se směs 4-[4-(fenylmethyl)-l-piperazinyl]-benzenaminu (0,12 mol) v THF (300 ml) a triethylaminu (50 ml). Po kapkách se přidá [l,l'-bifenyl]-2karbonylchlorid (0,12 mol). Směs se přes noc míchá. Rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozpustí v DCM. Organická vrstva se oddělí, promyje,vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozetře v DIPE/2-propanolu.
v
Sraženina se odfiltruje a vysuší. Část (1 g) této frakce se přečistí sloupcovou v
chromatografií nad silikagelem (eluční soustava: CH2C12/CH3OH 99/1). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozetře v DIPE. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 0,84 g N-[4-[4-(fenylmethyl)-lpiperazinyl]fenyl]-[l,l'- bifenyl]-2-karboxamidu (meziproduktu 9, teplota tání 162°C).
Příklad A. 10
Směs meziproduktu (9) (0,1 mol) v methanolu (500 ml) se dvě hodiny hydrogenuje za použití 10% palladia na uhlí (10 g) jako katalyzátoru. Po absorpci vodíku (1 ekv.) se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Pevný podíl se rozetře v 2-propanolu. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 29 g N-[4-(l44
piperazinyl)fenyl]-[l,r-bifenyl]-2-karboxamidu (meziproduktu 10, teplota tání 176°C).
Příklad A. 11
a) Po dobu 12 hodin se míchá směs 4-(4-bromfenyl)-l-(fenylmethyl)-4piperidinolu (0,23 mol) a oxidu měďného (2 g) v kapalném čpavku (500 ml) při teplotě 180°C. Směs se ochladí, extrahuje s DCM a promyje vodou. Organická vrstva se vysuší, odfiltruje a odpaří za vzniku 60 g 4-[ 1,2,3,6-tetrahydro-l(fenylmethyl)-4-piridinyl]benzenaminu.
b) K míchané směsi 4-[l,2,3,6-tetrahydro-l-(fenylmethyl)-4-piridinyl] benzenaminu (0,045 mol) v THF (300 ml) a triethylaminu (25 ml) se po kapkách přidá [1,1 'bifenyl]-2-karbonylchlorid (0,05 mol). Směs se přes noc míchá. Rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozpustí v DCM. Organická vrstva se oddělí, promyje, vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozetře v DIPE. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 18,5 g N-[4-[l,2,3,6tetrahydro-l-(fenylmethyl)-4-piridinyl]fenyl]-[l,l'-bifenyl]-2-karboxamidu (meziproduktu 11, teplota tání 142°C).
Příklad A.12
Směs a-fenyl-4-piperidinacetonitrilhydrochloridu (0,05 mol), l-fluor-4nitrobenzenu (0,06 mol) a uhličitanu draselného (0,15 mol) v DMF (200 ml) se po dobu 4 hodin míchá při teplotě 50°C. Ke směsi se přidá voda a DIPE, načež se směs zchladí. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a DIPE a vysuší za vzniku 11,6 g (±)-l-(4-nitrofenyl)-a-fenyl-4-piperidinacetonitrilu (meziproduktu 12, teplota tání 118°C).
Příklad A. 13
Směs meziproduktu (12) (0,036 mol) ve 48% vodném roztoku bromovodíku (100 ml) se míchá a po dobu 3 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Směs se ochladí, převede do vody a dvakrát extrahuje DCM. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozetře s 2-propanolem. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 9,5 g kyseliny (±)-l-(4-nitrofenyl)-ot-fenyl-4piperidinoctové (meziproduktu 13, teplota tání 216°C).
Příklad A. 14
Ke směsi meziproduktu (13) (0,0029 mol) v DCM (10 ml) se přidá thionylchlorid (0,01 mol). Směs se po dobu 1 minuty míchá a poté přes noc odstaví. Rozpouštědlo se odpaří, pevný podíl se rozpustí v DCM (10 ml) a přidá se methanol (10 ml). Směs se na 4 hodiny odstaví, poté převede do roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje DCM. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozetře ve směsi hexan/DIPE. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 0,9 g (±)-methyl-l-(4nitrofenyl)-a-fenyl-4-piperidinacetátu (meziproduktu 14, teplota tání 124°C).
Příklad A. 15
Směs meziproduktu (14) (0,0022 mol) v methanolu (100 ml) se v přítomnosti 4% roztoku thiofenu (0,1 ml) hydrogenuje při teplotě 50°C za použití 10% palladia na uhlí (0,1 g) jako katalyzátoru. Po absorpci vodíku (3 ekv.) se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Pevný podíl se rozetře v hexanu. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 0,7 g (±)-ethyl-l(4-aminofenyl)-ccfenyl-4-piperidinacetátu (meziproduktu 15, teplota tání 125°C).
• · • · · ·
Příklady A. 16 až A. 18
Pro snadnější pochopení těchto příkladů znázorňuje reakční schéma 1 přípravu pryskyřic jako meziproduktů z komerčně dostupných pryskyřic:
Reakční schéma 1
RaNH2 , Ti(OiPr)4 -*
NaB(OCOCH3)3H, CH2CI2 Okolní teplota
,och3
-CH2—N-H Ra
OCH3
redukce .OCH,
0CH3
OCH,
CH—ljU-C-CH-/
CH—NH2 *'ó ,, acylace
OCH3
R
pryskyřice (ΙΠ-a, b, c, d, e)
Y-NH-C—Rc pryskyřice (IV-a, b, c, d, e) přičemž Rc je orto-jodřenylová skupina a Za hydroxyskupina nebo atom chloru.
to ·
Příklad A. 16
K pryskyřici Novabiochem 01-64-0261 (1 g) v DCM (15 ml) se přidá ethylamin (0,0056 mol; 2,8ml 2M-roztoku v THF, tedy Ra=a vrekčním schématu 1). Přidá se isopropoxid titaničitý (1,65 ml) a směs se po dobu jedné hodiny při okolní teplotě protřepává. Přidá se triacetoxyborhydrid (1,187 g) a reakční směs se po dobu 48 hodin při okolní teplotě protřepává. Směs se přefiltruje a pevný podíl třikrát promyje DCM, třikrát směsí DCM a methanolu (1:1), třikrát nejprve methanolem, poté DCM, jednou směsí (10 ml) DCM a (2 ml) DIPEA, třikrát nejprve DCM a poté methanolem. Pevný podíl se vysuší za vzniku pryskyřice s řetězcem zakončeným ethylaminovou skupinou (I-a v reakčním schématu 1), která je v následujícím reakčním stupni použita bez dalšího přečištění.
Příklad A. 17
Meziprodukt (13) (0,0056 mol) se přidá k pryskyřici z příkladu A. 16 (0,00112 mol). Přidá se roztok komplexu (T-4)-hexafluorfosfát(1')(l-hydroxylH-benzotriazolát-O)tri-l-pyrrolidinylfosfor(1+) (dále „PyBOP“) (2,9 g) v DCM (15 ml) a DMF (5 ml). Přidá se triethylamin (0,0112 mol) a reakční směs se po dobu 24 hodin při okolní teplotě protřepává, přefiltruje a pevný podíl promyje DMF (5 x 20 ml), poté pětkrát směsí DCM a methanolu (1:1) (20 ml), pětkrát směsí DCM s kyselinou octovou (95:5) (20 ml), pětkrát DMF (20 ml) a třikrát NMP (20 ml) za vzniku pryskyřice s řetězcem zakončeným nitroskupinou (ΙΙ-a v reakčním schématu 1).
Příklad A. 18
Směs pryskyřice z příkladu A. 17 (0,00112 mol) a SnCl2.2H2O (0,0224 mol) v NMP (20 ml) se po dobu 6 dnů protřepává při teplotě 55°C, poté se ochladí, přefiltruje a pevný podíl promyje třikrát DMF, směsí 10 ml DMF a 2 ml DIPEA, a poté třikrát nejprve DCM a poté methanolem, načež se vysuší za .,-, ·· · ,--48 «· ··· ...... ·* *· vzniku pryskyřice s řetězcem zakončeným aminoskupinou (ΠΙ-a v reakčním schématu 1).
Příklad A. 19
K pryskyřici z příkladu A. 18 (0,00112 mol) v DCM (10 ml) se přidá triisopropylamin (0,011 mol), N,N-dimethyl-4-pyridinamin (0,0003 mol) v DCM (3 ml) a roztok o-jodbenzoylchloridu (0,00336 mol) v DCM (5 ml), načež se reakční směs při okolní teplotě přes noc protřepává. Směs se přefiltruje, pevný podíl se promyje třikrát DCM, jednou směsí DCM (10 ml) a DIPEA (2 ml), třikrát DCM a poté methanolem, načež se vysuší. Vzniklý produkt reaguje s benzylaminem (1 ml) v DCM (10 ml) a při okolní teplotě se po dobu 60 hodin protřepává. Směs se přefiltruje, promyje třikrát DCM, jednou směsí DCM a methanolu (50:50), třikrát DCM a poté methanolem, načež se vysuší za vzniku 0,00515 g (46 %) pryskyřice označené v reakčním schématu 1 jako IV-a.
Příklad A.20
Opakuje se postup z příkladu A. 16, ethylamin je však nahrazen npropylaminem. Vzniká tak pryskyřice s řetězcem zakončeným npropylaminoskupinou (I-b v reakčním schématu 1).
Příklad A.21
Opakuje se první postup z příkladu A. 17, pryskyřice z příkladu A. 16 je však nahrazena pryskyřicí z příkladu A.20. Vzniká tak pryskyřice označená v reakčním schématu 1 jako Il-b.
Příklad A.22
Opakuje se - postup z příkladu A.18, pryskyřice z příkladu A. 17 je však nahrazena pryskyřicí z příkladu A.21. Vzniká tak pryskyřice označená v reakčním schématu 1 jako IlI-b.
• · • · · · ·
Příklad A.23
Opakuje se postup z příkladu A. 19, pryskyřice z příkladu A. 18 je však nahrazena pryskyřicí z příkladu A.22. Vzniká tak pryskyřice označená v reakčním schématu 1 jako IV-b.
Příklad A.24
Opakuje se postup z příkladu A. 16, ethylamin je však nahrazen isopropylaminem. Vzniká tak pryskyřice s řetězcem zakončeným isopropylaminoskupinou (I-c v reakčním schématu 1).
Příklad A.25
Opakuje se první postup z příkladu A. 17, pryskyřice z příkladu A. 16 je však nahrazena pryskyřicí z příkladu A.24. Vzniká tak pryskyřice označená v reakčním schématu 1 jako II-c.
Příklad A.26
Opakuje se postup z příkladu A. 18, pryskyřice z příkladu A. 17 je však nahrazena pryskyřicí z příkladu A.25. Vzniká tak pryskyřice označená v reakčním schématu 1 jako III-c.
Příklad A.27
Opakuje se postup z příkladu A. 19, pryskyřice z příkladu A. 18 je však nahrazena pryskyřicí z příkladu A.26. Vzniká tak pryskyřice označená v reakčním schématu 1 jako IV-c.
Příklad A.28
Opakuje se postup z příkladu A. 16, ethylamin je však nahrazen fenylaminem. Vzniká tak pryskyřice s řetězcem zakončeným feny lamino skupinou (I-d v reakčním schématu 1).
Příklad A.29
Opakuje se první postup z příkladu A. 17, pryskyřice z příkladu A. 16 je však nahrazena pryskyřicí z příkladu A.28. Vzniká tak pryskyřice označená v reakčním schématu 1 jako Il-d.
Příklad A.30
Opakuje se postup z příkladu A. 18, pryskyřice z příkladu A. 17 je však nahrazena pryskyřicí z příkladu A.29. Vzniká tak pryskyřice označená v reakčním schématu 1 jako IlI-d.
Příklad A.31
Opakuje se postup z příkladu A. 19, pryskyřice z příkladu A. 18 je však nahrazena pryskyřicí z příkladu A.30. Vzniká tak pryskyřice označená v reakčním schématu 1 jako IV-d.
Příklad A.32
Opakuje se postup z příkladu A. 16, ethylamin je však nahrazen benzylaminem. Vzniká tak pryskyřice s řetězcem zakončeným benzylaminoskupinou (I-e v reakčním schématu 1).
Příklad A.33
Opakuje se první postup z příkladu A. 17, pryskyřice z příkladu A. 16 je však nahrazena pryskyřicí z příkladu A.32. Vzniká tak pryskyřice označená v reakčním schématu 1 jako Il-e.
Příklad A.34
Opakuje se postup z příkladu A. 18, pryskyřice z příkladu A. 17 je však nahrazena pryskyřicí z příkladu A.33. Vzniká tak pryskyřice označená v reakčním schématu 1 jako IlI-e.
• · • ·
Příklad A.35
Opakuje se postup z příkladu A.l, pryskyřice z příkladu A. 18 je však nahrazena pryskyřicí z příkladu A.34. Vzniká tak pryskyřice označená v reakčním schématu 1 jako IV-e.
Příklady A.36 až A.38
Pro snadnější pochopení těchto příkladů je v reakčním schématu 2 znázorněna příprava pryskyřic jako meziproduktů podle vynálezu, a to z komerčně dostupné pryskyřice:
Reakční schéma 2
NOVABIOCHEM
01-64-0261 pryskyřice (V) pryskyřice (V)
DIPEA, DMAP, CH2CI2 okolní teplota
Rb = atom vodíku nebo skupina CF3 pryskyřice (Vl-a): Rb=H; R2=H pryskyřice (Vl-b): Rb = CF3; R2 - H je možno použít i další pryskyřice obecného vzorce (VI), ve kterých pi = 1 a R = CH3, F,
Cl, OCH3, cf3 • · · · • · · · • ·
Příklad A.36
Směs komerčně dostupné pryskyřice Novabiochem 01-64-0261 (25,1 g, 0,028 mol), 4-bromanilinu (24 g, 0,140 mol) a isopropoxidu titaničitého (41 ml, 0,140 mol) v DCM (400 ml) se při okolní teplotě po dobu 1 hodiny jemně promíchává. Přidá se triacetoxyborhydrid sodný (30 g, 0,140 mol) a reakční směs se při okolní teplotě přes noc míchá. Přidá se methanol (50 ml) a směs se 1 hodinu míchá, poté přefiltruje, promyje jednou DCM, jednou methanolem, poté jednou DCM (200 ml) a DIPEA (20 ml), třikrát nejprve DCM a poté methanolem, načež se vysuší za vzniku 29,28 g pryskyřice označené v reakčním schématu 2 jako pryskyřice (V), která je v následujícím reakčním stupni použita bez dalšího přečištění.
Příklad A.37
V DCM (100 ml) se rozpustí kyselina 4-fenylbenzoová (8,3 g, 0,042 mol). Přidá se thionylchlorid (10 g, 0,084 mol), 10 kapek DMF a směs se po dobu 1 hodiny míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří. Přidá se třikrát 50 ml DCM. Rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozpustí v DCM (50 ml). Tento roztok se přidá ke směsi pryskyřice z příkladu A.36 (14,64 g, 0,0133 mol), DIPEA (24 ml, 0,140 mol) a 4dimethylaminopyridinu (dále „DNAP“) (0,5 g) v DCM (150 ml). Reakční směs se přes noc při okolní teplotě protřepává, poté přefiltruje a pevný podíl promyje 100 ml DMF a 20 ml DIPEA, poté methanolem, vodou, DCM, methanolem, DCM a methanolem, načež se vysuší za vzniku 15,73 g pryskyřice označené v reakčním schématu 2 jako pryskyřice (Vl-a)
Příklad A.38
V DCM (100 ml) se rozpustí kyselina 4r-(trifluormethyl)-2bifenylkarboxylová (14,64 g, 0,042 mol). Přidá se DMF (1 ml). Přidá se • · thionylchlorid (10 g, 0,084 mol) a směs se po dobu 1 hodiny míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří. Přidá se 2x50 ml DCM. Tento roztok se přidá ke směsi pryskyřice z příkladu A.36 (14,64 g, 0,0133 mol), DIPEA (24 ml, 0,140 mol) a DMAP (0,5 g) v DCM (150 ml). Reakční směs se při okolní teplotě po dobu 4 hodin protřepává, poté se přefiltruje a pevný podíl promyje 100 ml DMF a 20 ml DIPEA, poté třikrát nejprve DCM a poté methanolem, a nakonec se vysuší. Tento reakční produkt se nechá znovu reagovat s polovinou původních množství kyseliny 4'(trifluormetyl)-2-bifenylkarboxylové, thionylchloridu, DIPEA a DMAP. Reakční směs se při okolní teplotě přes noc protřepává, poté přefiltruje a pevný podíl se promyje DMF a 20 ml DIPEA, poté methanolem, vodou, methanolem, DCM, methanolem, DCM a methanolem, načež se vysuší za vzniku 17,48 g pryskyřice označené v reakčním schématu 2 jako pryskyřice (Vl-b).
Příklad A.39
a) Míchá se směs kyseliny 4'-(trifluormethyl)-[l,l '-bifenyl]-2karboxylové (0,09 mol) v DCM (500 ml) a DMF (5 ml). Po kapkách se přidává ethandioyldichlorid (0,09 mol). Směs se po dobu 1 hodiny míchá za vzniku směsi 1. Na ledové lázni se míchá směs 4-[l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]benzenaminu a hydrochloridové soli (1:1) (0,046 mol) v DCM (500 ml) a triethylaminu (20 ml). Po kapkách se přidá směs 1. Směs se přes noc míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se zchladí a promyje vodou. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografií nad silikagelem (eluční soustava: CH2CI2/CH3OH 98:2). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozetře v DIPE. Sraženina se odfiltuje a vysuší za vzniku 5,6 g N-[4-[l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]fenyl]-4,-(trifluormethy)-[l,l,-bifenyl]-2karboxamidu (meziproduktu 16, teplota tání 134°C).
b) Směs meziproduktu (16) (0,025 mol) v methanolu (250 ml) se při teplotě 50°C přes noc hydrogenuje za použití 10% palladia na uhlí (2 g) jako katalyzátoru. Po absorpci vodíku (1 ekv.) se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Pevný podíl se rozetře v DIPE. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku
7,7 g N-[4-(4-piperidinyl)fenyl]-4'-(trifluormethyl)-[l,l 'bifenyl]-2-karboxamidu (meziproduktu 17).
Příklad A.40
a) V DCM (500 ml) a DMF (0,5 mol) se rozpustí kyselina [Ι,Γ-bifenyl]2-karboxylová (0,25 mol). Po kapkách se přidá thionylchlorid (0,51 mol). Směs se po dobu 1 hodiny pod proudem dusíku míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří. Přidá se 2x500 ml DCM. Rozpouštědlo se 2x odpaří. Pevný podíl se rozpustí v DCM (200 ml) a poté při teplotě 0°C po kapkách přidá ke směsi 4-[l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]benzenaminu (0,25 mol) a N-(l-methylethyl)-2-propanaminu (0,75 mol) v DCM (800 ml). Směs se zahřeje na okolní teplotu a poté při této teplotě pod proudem dusíku přes noc míchá. Směs se promyje 3x vodou (800 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří za vzniku 125 g N-[4-[l(fenylmethyl)-4-piperidinyl]fenyl]-[l,l'-bifenyl]-2-karboxamidu (meziproduktu 18).
b) Směs meziproduktu (18) (0,145 mol) v methanolu (500 ml) se při teplotě 50°C po dobu 48 hodin hydrogenuje za použití 10% palladia na uhlí (3 g) jako katalyzátoru. Po absorpci vodíku (1 ekv.) se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Pevný podíl se rozetře v DIPE. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 49 g N-[4-(4-piperidinyl)fenyl]-[l,l'-bifenyl]-2-karboxamidu (meziproduktu 19).
• · · ·
Příklad A.41
a) K míchané směsi 4-[ 1,2,3,6-tetrahydro-l-(fenylmethyl)-4pyridinyl]benzenaminu (0,095 mol) v DCM (300 ml) a triethylaminu (50 ml) se po kapkách přidá 4'-(trifluormethyl)-[l,r-bifenyl]-2-karbonylchlorid (0,12 mol). Směs se přes noc míchá a poté převede do vody a míchá po dobu 30 minut. Organická vrstva se oddělí, promyje, vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozetře v DIPE. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 43 g N- [4- [ 1,2,3,6-tetrahydro-1 -(fenylmethyl)-4-pyridinyl] fenyl]-4 trifluormethyl)-[l,l '-bifenyl]-2-karboxamidu (meziproduktu 20).
b) K míchané směsi meziproduktu (20) (0,039 mol) v 1,2-dichlorethanu (500 ml) se po kapkách přidá 1-chlorethylchlorformát (0,078 mol). Směs se po dobu 30 minut míchá a poté míchá přes noc a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří. Přidá se 500 ml methanolu. Směs se přes noc míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozetře v DIPE. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 20,8 g N-[4-(l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)fenyl]-4'(trifhiormethyl)-[l,l '-bifenyl]-2-karboxamidu (meziproduktu 21).
Příklad A.42
Na ledové lázni se míchá směs meziproduktu (11) (0,04 mol) v 1,2dichlorethanu (200 ml). Při teplotě, nižší než 5°C se po kapkách přidá 1chlorethylchlorformát (15 ml). Směs se po dobu 1 hodiny míchá a poté míchá přes noc a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří. Přidá se 200 ml methanolu. Směs se po dobu 2 hodin míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozetře v DIPE. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 16,7 g N-[4-(l,2,3,6tetrahydro-4-pyridinyl)fenyl]-[l,r-bifenyl]-2-karboxamidu (meziproduktu 22).
» » · · • ··
Příklad A.43
a) Po dobu 2 hodin se při okolní teplotě míchá směs meziproduktu (6) (0,0047 mol) a di-terc.butyldikarbonátu (0,0052 mol) v DCM (50 ml). Přidá se 5 ml DMF. Směs se po dobu 3 hodin míchá při okolní teplotě. Rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se míchá v DIPE. Sraženina se odfiltruje a při teplotě 54°C vakuově vysuší za vzniku 2,47 g 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 4-[4-[[[4'(trifluormethyl)[ 1,1 '-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-1 piperazinkarboxylové (meziproduktu 23, teplota tání 204°C).
b) 60% hydrid sodný v minerálním oleji (0,0056 mol) se nechá reagovat s hexanem, směs se pod proudem dusíku míchá a dekantuje. K pevnému podílu se přidá suchý DMF (25 ml). Suspenze se při okolní teplotě pod proudem dusíku míchá. Po kapkách se přidá roztok meziproduktu (23) (0,00375 mol) v suchém DMF (25 ml). Směs se po dobu 2,5 hodin při okolní teplotě míchá pod proudem dusíku. Po kapkách se přidává roztok methylmethansulfonátu (0,0045 mol) v suchém DMF (50 ml). Směs se po dobu 18 hodin míchá při okolní teplotě. Přidá se 150 ml vody a směs se 2x extrahuje s DCM. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se míchá v 60 ml směsi hexan/DIPE (3:1). Směs se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, dokud se nezíská čirý roztok, který se následně ochladí na okolní teplotu. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 1,6 g 1,1-dimethylesteru kyseliny 4-[4-[methyl[[4'-(trifluormethyl)[l, 1 '~bifenyl]-2yl] karbony 1] amino] fenyl] -1 -piperazinkarboxylové (meziproduktu 24).
c) K meziproduktu (24) (0,0024mol) se přidá roztok trifluoracetátu (20 ml) a DCM (200 ml). Směs se po dobu 1,5 hodiny při okolní teplotě míchá. Rozpouštědlo se odpaří. Přidá se DCM a rozpouštědlo se opět odpaří za vzniku
1,7 g N-methyl-N-[4-(l-piperazinyl)fenyl]-4'-(trifluormethyl)-[1,1 '-bifenyl]-2karboxamidu (meziproduktu 25).
I · ··* ♦ • · · · • ·
Příklad A.44
Pryskyřice jako meziprodukty podle vynálezu, ve kterých X2 a X3 představují atom dusíku a Z3 a Z2 představují skupinu -CH2CH2- mohou být připraveny postupem, který je znázorněn v reakčním schématu 3, a to z komerčně dostupné pryskyřice:
Reakční schéma 3
NOVABIOCHEM
01-64-0261
odstranění ochranné skupiny PG _____——NaB(OCOCH3)3H( Ti(0iPr)4 okolní teplota, CH2C12
pryskyřice (IX)
a) Směs komerčně dostupné pryskyřice Novabiochem 01-64-0261 (0,180 g, 0,002 mol), 4-(l-terc.butoxykarbonyltiterazin-4-yl)anilinu ((0,001 mol) rozpuštěného v DCM (2 ml)) a izopropoxidu titaničitého (0,001 mol) v DCM (3 «·· ml) se po dobu 2 hodin protřepává při okolní teplotě. Přidá se triacetoxyborhydrid sodný (0,001 mol) a reakční směs se po dobu 20 hodin protřepává při okolní teplotě. Směs se přefiltruje a pevný podíl promyje 3x v DCM, 3x methanolem a 3x v DCM, načež se vysuší za vzniku pryskyřice (VIIa).
pryskyřice (VlI-a)
b) Kyselina 2-brom-4-methylbenzoová (0,001 mol) v DCM (5 ml) s thionylchloridem (0,013 mol) se po dobu 1 hodiny míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Směs se pod dusíkem vysuší. Opět se přidá 5 ml DCM s thionylchloridem (0,013 mol). Reakční směs se po dobu 1 hodiny míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Směs se vysuší pod dusíkem a přidá se 3x DCM (3 ml), načež se opět odpaří. Pevný podíl se rozpustí v DCM (3 ml). Tento roztok se přidá k roztoku pryskyřice (VlI-a) (0,002 mol) v DCM (1 ml). Přidá se DMAP (0,002 mol) v DCM (1 ml). Přidá se DIPEA (0,002 mol) a reakční směs se při okolní teplotě protřepává po dobu 20 hodin. Reakční směs se přefiltruje a pevný podíl promyje 3x DCM, methanolem (3x) a poté 3x DCM, načež se vysuší za vzniku pryskyřice (VlII-a).
pryskyřice (VlII-a) ··* · · ·· ·· · ····· · · ·· · ·· ·· · · · · · · ·· · · · ···· ·· ··· ..........
c) Roztok kyseliny 4-(trifluormethyl)benzenboronové (0,0016 mol) v dioxanu (3 ml) se přidá k pryskyřici (VlII-a) (0,0002 mol), která byla před tím promyta 5 ml dioxanu. Poté se přidá hydroxid draselný (0,0032 mol 2M roztoku) a.reakční směs se po dobu 30 minut protřepává při okolní teplotě pod atmosférou dusíku. Přidá se PdCl2(PPh3)2 (0,00004 mol) v NMP (0,5 ml) a reakční směs se po dobu 2 hodin protřepává při teplotě 90°C. Opět se přidá PdCl2(PPh3)2 (0,00004 mol) v NMP (0,5 ml) a reakční směs se po dobu 2 hodin protřepává při teplotě 90°C. Směs se zchladí, přefiltruje a pevný podíl promyje s DMF (3x) vodou (3x) DMF (3x) methanolem (3x) DCM (3x) methanolem (3x) a DCM (3x), načež se vysuší za vzniku pevného podílu. Tento pevný podíl se po dobu 2 hodin při okolní teplotě míchá v roztoku TMSTf (IM) a 2,6-lutidinu (1,5 M) v DCM (4 ml), načež se přefiltruje a promyje DCM (3x) a methanolem (3x) a vysuší za vzniku pryskyřice (IX-a).
Příklad A.45
a) Suspenze 4-(terc.butoxykarbonylamino)piperidinu(15 ekv.) v NMP (2 ml) se přidá k pryskyřici (Vl-b) v NMP (1 ml). Přidá se [l,r-binaftalen]-2,2'diylbis[difenylfosfm (BINAP) (0,00011 mol). Přidá se terc.butoxidsodium (15 ekv.). Reakční směs se po dobu 1 hodiny protřepává pod proudem dusíku. Přidá se Pd2(dba)3 (0,000022 mol) v NMP (1 ml) a reakční měs se po dobu 18 hodin protřepává při teplotě 105°C. Směs se ochladí, přefiltruje a pevný podíl promyje
3x DMF a poté vodou a poté 3x methanolem a poté DCM za vzniku pryskyřice (X).
b) Pryskyřice (X) (0,00011 mol) se protřepe v NMP (2 ml). Přidá se brombenzen (0,00165 mol) v NMP (1 ml), BINAP (0,068 g) a terč.butoxysodium (0,192 g). Směs se po dobu 1 hodiny protřepává pod atmosférou dusíku. Přidá se Pd2(dba)3 (0,020 g) v NMP (1 ml) a reakční směs se po dobu 18 hodin protřepává při teplotě 105°C. Směs se ochladí, přefiltruje a pevný podíl promyje 3x DMF a poté vodou a poté 3x methanolem a poté DCM za vzniku pryskyřice (XIV
pryskyřice (XI) rOO-K)
Příklad A.45
Pryskyřice (XI) (0,0002 mol) se promyje DCM (4 ml), odfiltruje a poté rozpustí v DCM (5 ml). Přidá se trichlormethylchlorformát (0,001 mol) a reakční směs se při okolní teplotě po dobu 4 hodin protřepává. Směs se přefiltruje, promyje 3x DCM, načež se vysuší za vzniku pryskyřice (XII).
Příklad A.46
a) Ke směsi ethylesteru kyseliny 4-(4-aminofenyl)-lpiperazinkarboxylové (0,08 mol), kyseliny 2-jodbenzoové (0,096 mol) a 1hydroxybenzotriazolu (HOBT) (0,096 mol) v DCM (500 ml) se při okolní teplotě přidá l-ethyl-3-(3 '-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochlorid (EDCI) (0,096 mol). Směs se při okolní teplotě přes noc míchá. Přidá se voda a reakční směs se extrahuje DCM. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se absorbuje v DIPE. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 39 g ethylesteru kyseliny 4-[4-[(2-jodbenzoyl)amino]fenyl]1-piperazinkarboxylové (meziproduktu 27).
b) Směs meziproduktu (27) (0,041 mol) a hydroxidu draselného (0,41 mol) v isopropanolu (200 ml) se po dobu 3 hodin míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a rozpouštědlo se odpaří do sucha. Přidá se voda, směs se extrahuje DCM a rozpouštědlo se odpaří za vzniku 2-jod-N-[4-(lpiperazinyl)fenyl]benzamidu (meziproduktu 28).
c) Ke směsi meziproduktu (28) (0,0123 mol) a uhličitanu sodného (0,0123 mol) v DMF (50 ml) se při okolní teplotě přidá methylester kyseliny abrombenzenoctové (0,0123 mol). Směs se při okolní teplotě míchá po dobu 2 hodin. Přidá se voda a reakční směs se při okolní teplotě míchá po dobu 15 minut. Sraženina se přefiltruje, promyje diethyletherem a vysuší za vzniku 5,8 g methylesteru kyseliny 4- [4- [(2-j odbenzoy l)amino] feny 1] -ot-feny 1-1 piperazinoctové (meziproduktu 29).
d) Směs meziproduktu (29) ) (0,0036 mol), tributyl-2-furanylstananu (0,029 mol), PdCl2(PPh3)2 (0,0007 mol) a uhličitanu sodného (0,0576 mol) v dioxanu (30 ml) se po dobu 1 hodiny míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografií nad silikagelem (eluční soustava: cyklohexan/ethylacetát 80:20). Čisté frace se jímají a rozpouštědlo se odpaří za vzniku methylesteru kyseliny 4-[4-[[2-(2-furanyl)benzoyl]amino]fenyl]-ct-fenyl1-piperazinoctové (meziproduktu 30, teplota tání 90°C).
e) Směs meziproduktu (30) (0,0006 mol) a hydroxidu draselného (0,006 mol) v isopropanolu (5 ml) se při okolní teplotě přes noc míchá. Rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozpustí ve směsi isopropanol/HCl 6N a převede na sůl kyseliny chlorovodíkové. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 0,31 g kyseliny 4-[4-[[2-(2-furanyl)benzoyl]amino]fenyl]-a-fenyl-1 -piperazinoctové (meziproduktu 31).
B. Příprava polyarylkarboxamidových sloučenin podle vynálezu
Příklad B.l
Míchá se směs kyseliny 4'-(trifluormethyl)-[l,r-bifenyl]-2-karboxylové (0,012 mol) v DCM (100 ml) a DMF (8 kapek). Přidá se ethandioyldichlorid (0,012 mol). Směs se po dobu 2 hodin míchá za vzniku směsi (I). Ke směsi meziproduktu (4) (0,005 mol) v DCM (100 ml) se přidá triethylamin (8 ml). Směs se míchá na ledové lázni za vzniku směsi (II). Směs (I) se po kapkách přidá ke směsi (II) a vzniklá reakční směs se po dobu 2 dnů míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a pevný podíl ······ · · ·· ··· ·· ·· ·· ···»· · · · · · ·· ·· · ···« · _ ·· · · ♦ ···» ·· ··· ··* ·** ** ·* rozpustí v DCM. Organická vrstva se oddělí, promyje, vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografií nad silikagelem (eluční soustava : DCM/CH3OH 99/1). Požadované frakce se jímají a rozouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozetře v DIPE. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 2,99 g N-[4-[4-[2-oxo-l-fenyl-2-[(2,2,2trifluorethyl)amino] ethyl-1 -piperazinyl] fenyl] -4 '-(trifluormethyl)- [1,1 '-bifenyl] 2-karboxamidu (teplota tání 208°C), který je v tabulce F-l označen jako sloučenina č. 1.
Příklad B.2
Kyselina fluoren-4-karboxylová (0,00032 mol) v 1 ml směsi DCM/NNP (1:1) se přidá k PyBOP (0,00064 mol) v DCM (1 ml). Tato směs se na dobu 30 minut odstaví a poté přidá k pryskyřici z příkladu A.34. Přidá se DCM (5 ml) a poté DIPEA (0,00085 mol). Reakční směs se po dobu 24 hodin při okolní teplotě protřepává, načež se přefiltruje, promyje 3x DCM, 3x methanolem a poté DCM. Přidá se směs TFA/DCM/TIS (5/93/2) (4 ml) a směs se při okolní teplotě po dobu 1 hodiny protřepává. Směs se přefiltruje a pevný podíl promyje směsí TFA/DCM/TIS (5/93/2) (2 ml) a DCM (2 ml). Filtrát se při teplotě 50°C vysuší v jemném proudu plynného dusíku, rozpustí se v DCM (5 ml) a DMF (1 ml). Za stálého míchání směsi při okolní teplotě se přidá pryskyřice Novabiochem 0164-0171. Poté se po 1 hodině přidá pryskyřice Argonaut P/N 800277 (0,040 g). Směs se po dobu 4 hodin při okolní teplotě míchá, načež se přefiltruje a filtrát vysuší při teplotě 50°C pod proudem dusíku za vzniku 0,027 g sloučeniny označené v tabulce F-l jako sloučenina č.2
Sloučeniny označené v následující tabulce F-l jako sloučeniny č.3 až č.l 1 se připraví obdobným postupem, přičemž kyselina fluoren-4karboxylová je nahrazena příslušnou reaktivní kyselinou.
• · · · ·
Příklad B.3
Kyselina fluoren-4-karboxylová (0,00028 mol) v 1 ml směsi DCM/NNP (1:1) se přidá k PyBOP (0,00028 mol) v DCM (1 ml). Tato směs se na dobu 30 minut odstaví a poté přidá k pryskyřici z příkladu A.22. Přidá se DCM (5 ml) a triethylamin (0,00057 mol). Reakční směs se po dobu 20 hodin při okolní teplotě protřepává, načež se přefiltruje, promyje 3x DCM, 3x methanolem a poté DCM. Přidá se směs TFA/DCM/TIS (5/93/2) (4 ml) a směs se při okolní teplotě po dobu 1 hodiny protřepává. Směs se přefiltruje a pevný podíl promyje směsí TFA/DCM/TIS (5/93/2) (2 ml) a DCM (1 ml). Filtrát se při teplotě 50°C vysuší v jemném proudu plynného dusíku. Tato frakce se přečistí vysokorychlostní kapalinovou chromatografii nad Hyperprep RP-C18 BDS (100 g, 100 Á, 8 pm; eluční soustava: [(0,5 % NFLOAc v H2O)/CH3CN 90/10)]/CH3OH/CH3CN(0 minut) 75/25/0, (10 minut) 0/50/50, (16 minut) 0/0/100, (18,10 - 20,00 minut) v
75/25/0). Čisté frakce se jímají a organické rozpouštědlo se odpaří. Vodný koncentrát se extrahuje směsí DCM/vodný roztok K2CO3, načež se oddělí přes Extrelut™. Organická fáze se při teplotě 50°C vysuší pod atmosférou dusíku. Pevný podíl se dále vysuší vakuově při teplotě 60°C za vzniku 0,002 g sloučeniny označené v tabulce F-l jako sloučenina č.12.
Sloučeniny označené v následující tabulce F-l jako sloučeniny č.13 až č.20 se připraví obdobným postupem, přičemž kyselina fluoren-4-karboxylová je nahrazena příslušnou reaktivní kyselinou.
Příklad B.4
Kyselina fluoren-4-karboxylová (0,00015 mol) v 1 ml směsi DCM/NNP (1:1) se přidá k PyBOP (0,0003 mol) v DCM (1 ml). Tato směs se na dobu 30 minut odstaví a poté přidá k pryskyřici z příkladu A.26. Přidá se DCM (5 ml) a
DIPEA (0,00057 mol). Reakční směs se po dobu 24 hodin při okolní teplotě protřepává, načež se přefiltruje, promyje 3x DCM, 3x methanolem a poté DCM.
Přidá se směs TFA/DCM/TIS (5/93/2) (4 ml) a směs se při okolní teplotě po dobu 1 hodiny protřepává. Směs se přefiltruje a pevný podíl promyje směsí TFA/DCM/TIS (5/93/2) (2 ml) a DCM (1 ml). Filtrát se při teplotě 50°C vysuší v jemném proudu plynného dusíku. Tato frakce se přečistí vysokorychlostní kapalinovou chromatografií nad Hyperprep RP-C18 BDS (100 g, 100Á, 8 pm; eluční soustava: [(0,5 % NH4OAC v H2O)/CH3CN 90/10)]/CH3OH/CH3CN (0 minut) 75/25/0, (10 minut) 0/50/50, (16 minut) 0/0/100, (18,10 - 20,00 minut) 75/25/0). Čisté frakce se jímají a organické rozpouštědlo se odpaří. Vodný koncentrát se extrahuje směsí DCM/vodný roztok K2CO3, načež se oddělí přes Extrelut™. Organická fáze se při teplotě 50°C vysuší pod atmosférou dusíku. Pevný podíl se dále vysuší vakuově při teplotě 60°C za vzniku 0,002 g sloučeniny označené v tabulce F-l jako sloučenina č.21.
Sloučeniny označené v následující tabulce F-l jako sloučeniny č.22 až č.28 se připraví obdobným postupem, přičemž kyselina fluoren-4-karboxylová je nahrazena příslušnou reaktivní kyselinou.
Příklad B.5
Kyselina fluoren-4-karboxylová (0,00023 mol) v 1 ml směsi DCM/NNP (1:1) se přidá k PyBOP (0,00046 mol) v DCM (1 ml). Tato směs se na dobu 30 minut odstaví a poté přidá k pryskyřici z příkladu A.30. Přidá se DCM (5 ml) a DIPEA (0,00057 mol). Reakční směs se po dobu 24 hodin při okolní teplotě protřepává, načež se přefiltruje, promyje 3x DCM, 3x methanolem a poté DCM. Přidá se směs TFA/DCM/TIS (75/23/2) (4 ml) a směs se při okolní teplotě po dobu 1 hodiny protřepává. Směs se přefiltruje a pevný podíl promyje směsí TFA/DCM/TIS (75/23/2) (2 ml) a DCM (2 ml). Filtrát se při teplotě 50°C vysuší v jemném proudu plynného dusíku. Pevný podíl se rozpustí v DCM (5 ml) a poté ještě jednou vysuší. Tato frakce se přečistí vysokorychlostní kapalinovou chromatografií nad Hyperprep RP-C18 BDS (100 g, 100 Á, 8 pm; eluční
soustava: [(0,5 % NH4OAC v H2O)/CH3CN 90/10)]/CH3OH/CH3CN (0 minut) 75/25/0, (10 minut) 0/50/50, (16 minut) 0/0/100, (18,10-20,00 minut) 75/25/0). Čisté frakce se jímají a organické rozpouštědlo se odpaří. Vodný koncentrát se extrahuje směsí DCM/vodný roztok K2CO3, načež se oddělí přes Extrelut™. Organická fáze se při teplotě 50°C vysuší pod atmosférou dusíku. Pevný podíl se dále vysuší vakuově při teplotě 60°C za vzniku 0,0046 g sloučeniny označené v tabulce F-l jako sloučenina č.29.
Sloučeniny označené v následující tabulce F-l jako sloučeniny č.30 až č.36 se připraví obdobným postupem, přičemž kyselina fluoren-4-karboxylová je nahrazena příslušnou reaktivní kyselinou.
Příklad B.6
Směs komerčně dostupné pryskyřice Novabiochem 01-64-0261 (0,00011 mol), meziproduktu (15) a isopropyltitanátu (0,18 mol) v DCM (5 ml) se 1 hodinu protřepává při okolní teplotě. Přidá se triacetoxyborhydrát (0,128 g) a reakční směs se poté 16 hodin protřepává při okolní teplotě. Přidá se methanol (1 ml) a směs se protřepává po dobu 5 minut, poté se přefiltruje a promyje 3x DCM, methanolem a poté se vakuově vysuší za vzniku pevného podílu (1).
Ke kyselině 4'-(trifluormethyl)-[l,l'-bifenyl]-2-karboxylové (0,00055 mol) v DCM (2 ml) se přidá thionylchlorid (0,0020 mol) a směs se po dobu 30 minut za stálého míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří, pevný podíl se rozpustí v DCM (5 ml) a roztok se přidá k připravenému pevnému podílu (1). Přidá se DIPEA (0,0011 mol) a N,Ndimethyl-4-pyridinamin (0,00008 mol). Reakční směs se po dobu 21 hodin protřepává při okolní teplotě, načež se přefiltruje, promyje 3x v DCM, 3x nejprve směsí 4% kyseliny octové/DCM a poté DCM a konečně 3x nejprve DCM a poté methanolem. Směs se vysuší a přidají se 4 ml směsi TFA/DCM/TIS (49/49/2). Tato směs se po dobu 1 hodiny protřepává, přefiltruje, promyje 2 ml
směsi TFA/DCM/TIS (49/49/2) a DCM (2 ml). Filtrát se vysuší při teplotě 50°C pod proudem dusíku. Přidá se DCM (5 ml), který se poté odstraní při teplotě 50°C pod proudem dusíku za vzniku 0,080 g směsi methyl-a-fenyl-l-[4-[[[4'(trifluormethyl)[l, 1 '-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-4-piperidinacetátu a trifluoracetátu (1:1), která je v tabulce F-l označena jako sloučenina č.37.
Příklad B.7
Kyselina 4<-(trifluormethyl)-[l,r-bifenyl]-2-karboxylová (0,00033 mol) a PyBOP (0,171 g) se rozpustí v DCM (5 ml). Tato směs se přidá k pryskyřici z příkladu A.22 (0,00066 mol). Přidá se DIPEA(0,00066 mol) a reakční směs se po dobu 48 hodin při okolní teplotě protřepává, načež se přefiltruje a pevný podíl promyje 3x DFM, poté 3x DCM a methanolem a vysuší za vzniku pevného podílu. Tento pevný podíl a TFA/DCM/TIS (5/93/2) (4 ml) se při okolní tepotě po dobu 30 minut protřepává, načež se přefiltruje a promyje směsí TFA/DCM/TS (5/93/2) (2 ml) a DCM (2 ml). Poté se filtráty vysuší při teplotě 50°C pod proudem dusíku a následně se vysuší vakuově při teplotě 60°C za vzniku 0,030 g směsi N-[4-[4-[2-oxo-l-fenyl-2-(propylamino)ethyl]-lpiperidinyl]fenyl-4 '-(trufluormethyl)-[ 1,1 '-bifenyl]-2-karboxamidu a trifluoracetátu (1:1), která je v tabulce F-l označena jako sloučenina č.38.
Příklad B.8
K roztoku kyseliny 4'-(trifluormethyl)-[l,l'-bifenyl]-2-karboxylové (0,014 mol) v DCM (50 ml) a thionylchloridu (0,028 mol) se přidá DMF (0,5 ml). Směs se po dobu 1 hodiny míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří, 2x se přidá DCM (50 ml) a rozpouštědlo se opět odpaří. Pevný podíl se rozpustí v DCM (20 ml) a tento roztok se přidá ke směsi meziproduktu (15) (0,014 mol) a DIPEA (0,028 mol) v DCM (80 ml). Směs se při okolní teplotě po dobu 3 hodin míchá, načež se promyje vodou,
• · organická vrstva se vysuší a rozpouštědlo odpaří. Pevný podíl krystalizuje z 2propanolu. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 6,2 g methyl-a-fenyl-l-[4[[[4'-(trifluormethyl)[l,l'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-4piperidinacetátu (teplota tání 151°C), která je v tabulce F-l označena jako sloučenina č.39.
Příklad B.9
Míchá se směs meziproduktu (6) (0,023 mol) a uhličitanu sodného (0,023 mol) v DMF (150 ml). Po kapkách se přidává methyl-a-brom-a-fenylacetát (0,023 mol). Směs se přes noc míchá. Rozpouštědlo se odpaří a pevný podíl rozpustí v DCM. Oganická vrstva se oddělí, promyje, vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozetře v DIPE. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 11,4 g methyl-a-fenyl-4-4-[[[4'-(trifluormethyl)[l,l'-bifenyl]2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-l-piperazinacetátu, který je v tabulce F-l označen jako sloučenina č.40.
Příklad B.10
Míchá se směs meziproduktu (8) (0,018 mol) a uhličitanu sodného (0,03 mol) v DMF (100 ml). Po kapkách se přidává methyl-a-brom-a-fenylacetát (0,025 mol). Směs se přes noc míchá. Rozpouštědlo se odpaří a pevný podíl rozpustí v DCM. Oganická vrstva se oddělí, promyje, vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografií nad v
silikagelem (eluční soustava: CH2CL2/CH3OH 99/1 ). Cistě frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří za vzniku 7,2 g methylfenyl-4-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1 '-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-l-piperidinacetátu (teplota tání 138°C), který je v tabulce F-l označen jako sloučenina č.41.
• · · • ·
Příklad Β. 11
K míchané směsi meziproduktu (10) (0,07 mol) a uhličitanu sodného (13 g) v DMF (300 ml) se po kapkách přidává methyl-oc-brom-ot-fenylacetát (0,1 mol). Směs se přes noc míchá. Rozpouštědlo se odpaří a pevný podíl krystalizuje z methanolu. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 30,2 g methyl-4-[4-[([l,l'-bifenyl]-2-ylkarbonyl)amino]fenyl]-a-fenyl-lpiperazinacetátu (teplota tání 125°C), označeného v tabulce F-l jako sloučenina č.52.
Příklad B.12
a) Směs sloučeniny (40) (0,19 mol) v HCI (36%) (100 ml) se po dobu 5 hodin míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se přes noc míchá při okolní teplotě. Sraženina se odfiltruje a rozetře pod 2-propanolem, odfiltruje a vysuší za vzniku 5 g monohydrochloridu kyseliny a-fenyl-4-[4[[[4 '-(trifluormethyl)-[ 1,1 '-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]piperazinoctové jako meziproduktu.
b) Směs meziproduktu získaného ve stupni (a) (0,00016 mol), PyBOP (0,00032 mol) a triethylaminu (0,1 ml) v DCM (5 ml) se míchá po dobu 30 minut. Přidá se ethylamin (0,0005 mol) a reakční směs se přes noc míchá při teplotě 40°C. Reakční směs se ochladí. Přidá se voda (2 ml) a směs se po dobu 15 minut míchá, načež se přefiltruje přes Extrelut™ . Požadovaná sloučenina se izoluje vysokorychlostní kapalinovou chromatografií za vzniku 0,046g N-[4-[4[2-(ethylamino)-2-oxo-1 -fenylethyl] -1 -piperazinyl] feny 1] -4 '-(trifluormethy 1)[l,l'-bifenyl]-2-karboxamidu (teplota tání 123°C), který je v tabulce F-l označen jako sloučenina č.54.
Sloučeniny označené v tabulce F-l jako sloučeniny č.55 až č.61 se připraví obdobným postupem, přičemž ethylamin je nahrazen příslušným reaktivním aminem.
Příklad B.13
Směs monohydrochloridu kyseliny oc-fenyl-4-[4-[[[4-(trifluormethyl)[l,l'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-l-piperazinoctové (0,011 mol) v kyselině sírové (10 ml) a propanolu (150 ml) se přes noc míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a pevný podíl rozpustí v DCM a promyje se roztokem uhličitanu sodného. Oganická vrstva se oddělí, promyje, vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografií nad silikagelem (eluční soustava:
v
CH2CL2/CH3CN 95/5 ). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozetře v DIPE. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 2,6 g propy lfenyl-4- [4- [ [ [4 -(trifluormethyl)- [1,1 '-bifenyl] -2yl]karbonyl]amino]fenyl]-1-piperazinacetátu (teplota tání 151°C), který je v tabulce F-l označen jako sloučenina č.62.
Příklad B. 14
Směs meziproduktu (6) (0,017 mol) a ethyl-2-fenylakrylátu (0,017 mol) v DMF (100 ml) se míchá po dobu 2 dní. Přidá se 1 g uhličitanu sodného a směs se míchá po dobu 2 dní. Rozpouštědlo se odpaří a pevný podíl rozpustí v DCM. Organická vrstva se oddělí, promyje, vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozetře v DIPE. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 10,6 g ethy lfenyl-4- [4- [ [ [4 -(trifluormethyl) [1,1 '-bifenyl] -2-y l]karbony 1] amino] fenyl] 1-piperazinpropanolátu (teplota tání 195°C), označeného v tabulce F-l jako sloučenina č.81.
Příklad B.15
a) Směs sloučeniny č.81 (0,016 mol) v HCI (36%) (100 ml) se po dobu 8 hodin míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se zchladí a přefiltruje. Pevný podíl se rozetře v 2-propanolu. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Část (0,2 g) této frakce se přečistí vysokorychlostní kapalinovou chromatografií přes RP-18 (eluční soustava: NHtOAc 0,5%/CH3CN 90/10) / CH3OH/CH3CN 75/25/0, 0/50/50, 75/25/0; kolona: HYPERPREP 8pm). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozetře vDIPE. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 0,12 g kyseliny 2-fenyl-4-[4-[[[4'(trifluormethyl)[l, 1 '-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenylj-1 -piperazinpropanové (teplota tání 202°C) jako meziproduktu.
b) Směs meziproduktu získaného v reakčním stupni a) (0,00016 mol), PyBOP (0,00032 mol) a triethylaminu (0,1 ml) v DCM (5 ml) se míchá po dobu 30 minut. Přidá se propylamin (0,0004 mol) a reakční směs se přes noc míchá při teplotě 40°C. Reakční směs se ochladí, promyje vodou (2 ml), načež se přefiltruje přes EXTRELUT™ a rozpouštědlo se odpaří. Požadovaná sloučenina se izoluje vysokorychlostní kapalinovou chromatografií přes Hyperprep RP-C18 BDS (100 g, 100 Á, 8pm; eluční soustava: [(0,5% NH4OAc vH2O)/CH3CN 90/10)]/CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10 min) 0/50/50, (16 min) 0/0/100, (18,10-20,00 min) 75/25/0). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří za vzniku 7V-[4-[4-[3-oxo-2-fenyl-3-(propylamino)propyl]-l-piperazinyl]fenyl]-4'(trifluormethyl)-[ 1,1 '-bifenyl]-2-karboxamidu, označeného v tabulce F-l jako sloučenina č.63.
Sloučeniny označené v tabulce F-l jako sloučeniny č.64 až č.67 se připraví obdobným postupem, přičemž propylaminová skupina je nahrazena příslušnou reaktivní aminoskupinou.
Příklad Β. 16
a) Směs sloučeniny č.41 (0,012 mol) v HCl (36%) (100 ml) se po dobu 6 hodin míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se přes noc míchá při okolní teplotě. Sraženina se odfiltruje a rozetře v 2-propanolu. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 6,2 g monohydrochloridu kyseliny afenyl-4-[4-[[[4,-(trifluormethyl)[ 1, r-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-1piperidinoctové jako meziproduktu.
b) Směs meziproduktu získaného v reakčním stupni a) (0,00017 mol), PyBOP (0,3 g) a triethylaminu (0,1 ml) v DCM (5 ml) se míchá po dobu 30 minut. Přidá se ethylamin (0,00017 mol) a reakční směs se přes noc míchá při teplotě 40°C. Reakční směs se ochladí, promyje vodou (2 ml). Reakční směs se po dobu 1 hodiny míchá, načež se přefiltruje přes EXTRELUT™ a filtrát se odpaří. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografií nad silikagelem (eluční soustava: CH2CI2/CH3OH 90/10). Vzniklé frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří za vzniku 0,010 g N-[4-[l-[2-(ethylamino)-2-oxo-lfenylethyl]-4-piperidinyl]fenyl]-4'-(trifluormethyl)-[l, 1 '-bifenyl]-2karboxamidu, označeného v tabulce F-l jako sloučenina č.69.
Sloučeniny označené v tabulce F-l jako sloučeniny č.70 až č.80 se připraví obdobným postupem, přičemž ethylaminová skupina je nahrazena příslušnou reaktivní aminoskupinou.
Příklad B. 17
Pryskyřice z příkladu A.23 (0,000045 mol) se promyje 2x dioxanem, přidá se 1,4-dioxan (1 ml), kyselina 2,4-difluorfenylboronová (0,0004 mol) v 1,4-dioxanu (1 ml) a KOH (2M) (0,25 ml). Směs se po dobu 30 minut protřepává pod atmosférou argonu. Přidá se PdCl2(PPh3)2 (0,00001 mol) v NMP (0,250 ml). Směs se míchá po dobu 90 minut při teplotě 98°C. Opět se přidá
PdCl2(PPh3)2 a reakční směs se po dobu 90 minut zahřívá na teplotu 98°C. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu, načež se přefiltruje a pevný podíl promyje 3x dioxanem, 3x vodou a 3x methanolem, poté 3x DCM a methanolem a konečně 3x DCM. Přidá se F (4 ml). Reakční směs se po dobu 30 minut protřepává, přefiltruje, promyje směsí TFA/DCM/TIS (2 ml, 5/93/2) a DCM (2 ml) a filtráty se vysuší proudem dusíku. Pevný podíl se přečistí vysokorychlostní kapalinovou chromatografií přes Purospher Star RP-18 (20 g, 5 μπι; eluční soustava: ((0,5% NH4OAC vH2O)/CH3CN 90/10) /CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10 min) 0/50/50,(16 min) 0/0/100, (18,10-20,00 min) 75/25/0). Požadované frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Vodný koncentrát se extrahuje roztokem CH2Cl2/Na2CO3 . Extrakt se přečistí přes EXTRELUT™ a organická fáze se vysuší proudem dusíku. Pevný podíl se vakuově vysuší při teplotě 60°C za vzniku 0,008 g 2',4'-difluor-N-[4-[4-[2-oxo-l-fenyl-2(propy lamino)ethyl] -1 -piperidinyl] fenyl] - [1,1 '-bifenyl] -2-karboxamidu, označeného v tabulce F-l jako sloučenina č.84.
Sloučenina označená v tabulce F-l jako sloučenina č.68 se připraví obdobným postupem.
Příklad B. 18
Pryskyřice z příkladu A.19 (0,00001 mol) se promyje 3x dioxanem, přidá se 1,4-dioxan (3 ml), kyselina 2-methylfenylboronová (0,0008 mol) v dioxanu (1 ml) a KOH (2M) (0,8 ml). Směs se po dobu 30 minut protřepává pod atmosférou argonu. Přidá se PdCl2(PPh3)2 (0,00002 mol) v NMP (0,5 ml). Směs se protřepává po dobu 2 hodin při teplotě 96°C. Opět se přidá PdCl2(PPh3)2 v 0,5 ml NMP a směs se po dobu 2 hodin zahřívá na teplotu 96°C. Směs se ochladí na okolní teplotu, načež se přefiltruje a pevný podíl promyje 3x DMF, 3x vodou a 3x DMF, 3x methanolem, 3x DCM a 3x methanolem. Přidá se směs TFA/DCM/TIS (4 ml). Směs se po dobu 60 minut protřepává při okolní teplotě, přefiltruje, promyje směsí TFA/DCM/TIS (2 ml ) a DCM (2 ml) a • ♦ · · ····· · · · · · • · ·· · · · · · · • · · · · ····
...............
filtráty se vysuší proudem dusíku. Pevný podíl se přečistí vysokorychlostní kapalinovou chromatografíi přes Purospher Star RP-18 (20 g, 5 μιη; eluční soustava: ((0,5% NH4OAc vH2O)/CH3CN 90/10) /CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10 min) 0/50/50, (16 min) 0/0/100, (18,10-20,00 min) 75/25/0) za vzniku 0,004 g N-[4-[4-[2-(ethylamino)-2-oxo-l-fenylethyl]-lpiperidinyl]fenyl]-2'-methyl-[l,r-bifenyl]-2-karboxamidu, označeného v tabulce F-l jako sloučenina č.85.
Sloučeniny označené v tabulce F-l jako sloučeniny č. 86 až č.96 se připraví obdobným postupem.
Příklad B. 19
Po dobu 5 minut se do směsi pryskyřice z příkladu A.23 (0,0001 mol) a kyseliny 3,5-dichlorbenzenboronové (0,0008 mol) v uhličitanu draselném (2M v H2O) (0,0008 mol) a 1,4-dioxanu (5 ml) se probublává argon. Přidá se octan palladnatý (0,00001 mol) v dioxanu (0,5 ml) a reakční směs se zahřeje a po dobu 16 hodin protřepává při teplotě 97°C, načež se ochladí, přefiltruje, promyje DMF (3x), vodou (3x), DMF (3x), poté třikrát nejprve methanolem a poté DCM. Přidá se směs TFA/DCM/TIS (4 ml, 5/93/2) a směs se po dobu 1 hodiny protřepává a poté přefiltruje. Přidá se směs TFA/DCM/TIS (2 ml, 5/93/2). Směs se po dobu 10 minut protřepává, poté přefiltruje, promyje DCM (3 ml) a filtrát se vysuší pod proudem dusíku při teplotě 50°C. Pevný podíl se přečistí vysokorychlostní kapalinovou chromatografíi přes Purospher Star RP-18-e (20 g, 5pm; eluční soustava: ((0,5% NH4OAc vH2O)/CH3CN 90/10) /CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10 min) 0/50/50, (16 min) 0/0/100, (18,1020,00 min) 75/25/0). Požadované frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Vodný koncentrát se extrahuje roztokem CH2C12/K2CO3. Extrakt se přečistí přes EXTRELUT™ a organická fáze se vysuší proudem dusíku. Pevný podíl se vakuově vysuší při teplotě 60°C za vzniku 0,008 g 3',5'-dichlor-N-[4-[4-[2-oxo• ·
..... ··· .......
-fenyl-2-(propylamino)ethyl]-1 -piperidinyl]fenyl]-[l ,1 '-bifenyl]-2karboxamidu, označeného v tabulce F-l jako sloučenina č.97.
Sloučeniny označené v tabulce F-l jako sloučeniny č. 42 až č.51, 53, 82, 83 a 98 až 118 se připraví obdobným postupem.
Příklad B.20
a) K pryskyřici z příkladu A.38 (0,2 g, 0,00014 mol) a terbutoxidu sodnému (0,242 g, 0,00252 mol) se přidá suspenze 2,2'-bis(difenylfosfin)-l,rbinaftylu (0,086 g, 0,00014 mol) vNMP (1 ml). Přidá se homopiperazin (0,126 g, 0,0021 mol) vNMP (2 ml) a směs se míchá pod atmosférou argonu. Přidá se tris(dibenzylidenaceton)di-palladium (0,026 g, 0,000028 mol) vNMP (1 ml). Reakční směs se po dobu 19 hodin protřepává při teplotě 105°C. Směs se ochladí, přefiltruje a pevný podíl promyje DMF, vodou, DMF (3x), vodou (3x), DMF (3x), methanolem (3x), dichlormethanem (3x), methanolem (3x) a NMP (2x), přidá se NMP (3 ml).
b) K produktu získanému ve stupni a) se přidá methylbromfenylacetát (0,16 g, 0,0007 mol) v NMP (1 ml). Přidá se DIPEA (0,3 ml) a směs se po dobu 18 hodin protřepává při okolní teplotě. Směs se přefiltruje, promyje DMF a vodou, poté DMF (3x), vodou (3x), DMF (3x), methanolem (3x), dichlormethanem (3x), methanolem (3x) a DCM (3x).
Přidá se TFA/TIS/CH2C12 (49/2/49) (4 ml) a směs se po dobu 1 hodiny protřepává při okolní teplotě, načež se přefiltruje a přidá se TFA/TIS/CH2C12 (49/2/49) (1,5 ml). Směs se 15 minut protřepává, přefiltruje, promyje DCM (2 ml), načež se filtráty vysuší pod proudem dusíku. Pevný podíl se přečistí vysokorychlostní kapalinovou chromatografií přes Purospher Star RP-18 (20 g, 5pm; eluční soustava: ((0,5% NHfOAc v H2O)/CH3CN 90/10) /CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10 min) 0/50/50, (16 min) 0/0/100, (18,10-20,00 min) 75/25/0). Požadované frakce se jímají a organické rozpouštědlo se odpaří. Vodný koncentrát reaguje s vodným roztokem uhličitanu sodného, načež se • · · · « · ·· ·«· ··* ··· ·· ·· extrahuje s DCM. Extrakt se oddělí přes EXTRELUT™ a filtráty se vysuší pod proudem dusíku při teplotě 50°C za vzniku 0,021 g sloučeniny označené v tabulce F-l jako sloučenina č. 119.
Sloučeniny označené v tabulce F-l jako sloučeniny č.120 až č.128 se připraví obdobným experimentálním postupem.
Příklad B.21
Směs meziproduktu (17) (0,019 mol) a uhličitanu sodného (0,019 mol) v DMF (125 ml) se míchá při okolní teplotě. Po kapkách se přidá methyl-abrom-a-fenylacetát (0,01907 mol). Směs se po dobu 3 hodin míchá, rozpouštědlo se odpaří a pevný podíl se absorbuje ve vodě a DCM. Oddělená organická vrstva se vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografii přes silikagel (eluční soustava:
CH2C12/CH3OH 100/0; 99,5/0,5). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo odpaří za vzniku pevného podílu, který se rozdělí na své enantiomery vysokorychlostní kapalinovou chromatografii přes Chiralpak AD (eluční soustava: hexan/ethanol
70/30). Požadované frakce se oddělí, rozpouštědlo odpaří a po krystalizaci z 220 propanolu vzniká sloučenina č. 229, teplota tání 158°C, [ct]D = -28,86° (c = 20
24,95 mg/5ml v CH3OH); a sloučenina č. 230, teplota tání 160°C, [cx]D = + 27,69° (c = 24,95 mg/ 5 ml v CH3OH).
Příklad B.22
Methyl-a-brom-ot-fenylacetát (0,0010 mol) v NMP (1 ml) se přidá k pryskyřici (IX-a) (0,0002 mol) v NMP (3 ml). Přidá se Ν,Νdiisopropylethylamin (0,0023 mol) a reakční směs se po dobu 48 hodin protřepává při okolní teplotě, načež se přefiltruje a pevný podíl promyje DMF (3x), vodou (3x), DMF (3x), methanolem (3x), DCM (3x), methanolem (3x) a DCM (3x). Přidá se TFA/TIS/CH2C12 (49/2/49) (4 ml) a směs se po dobu 2
..........
hodiny protřepává při okolní teplotě, načež se přefiltruje a přidá se TFA/TIS/CH2C12 (49/2/49) (4 ml). Směs se 15 minut protřepává, přefiltruje, filtráty se vysuší pod proudem dusíku. Pevný podíl se přečistí vysokorychlostní kapalinovou chromatografií přes Purospher Star RP-18 (20 g, 5pm; eluční soustava: ((0,5% NH4OAC vH2O)/CH3CN 90/10) /CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10 min) 0/50/50, (16 min) 0/0/100, (18,10-20,00 min) 75/25/0). Požadované frakce se jímají a organické rozpouštědlo se odpaří. Vodný koncentrát reaguje s vodným roztokem uhličitanu sodného, načež se extrahuje s DCM. Extrakt se oddělí přes EXTRELUT™ a filtráty se vysuší pod proudem dusíku při teplotě 50°C za vzniku sloučeniny, která je v tabulce F-l jako sloučenina č. 184.
Příklad B.23
Ke směsi monohydrochloridu kyseliny a-fenyl-4-[4-[[[4'(trifluormethyl)[l, 1 '-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-1 -piperidinoctové (připraveného vpř. B.16a) (0,000084 mol) v DCM (4 ml) a N,Ndiisopropylethylaminu (0,00010 mol), míchané pod atmosférou dusíku při teplotě - 20°C, se přidá dimethylallylalkohol (0,00017 mol) a vzniklá směs se míchá po dobu 10 minut. Přidá se l-[bis(dimethylamino)methylen]tetrafluorborát(l-)-17T-benztriazolium-3-oxid (TBTU) (0,00013 mol) a reakční směs se po dobu 30 minut míchá při teplotě - 20° C. Směs se nechá postupně ohřát na okolní teplotu, při které se po dobu 75 hodin následně míchá. Reakční směs se promyje vodou (1 ml), přefiltruje se přes EXTRELUT™ a pevný podíl se propláchne třikrát 3ml DCM. Filtrát se odpaří a pevný podíl přečistí vysokorychlostní kapalinovou chromatografií za použití Xterra MS Cl8 (eluční soustava: [(0,5% NH4OAc vH2O)/CH3CN 90/10)]/CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10 min) 0/50/50, (16 min) 0/0/100, (18,10-20,00 min) 75/25/0). Požadované frakce se jímají a organické rozpouštědlo se odpaří. Vodné koncentráty se rozdělí mezi DCM a vodný roztok Na2CO3. Sloučené organické
...............
vrstvy se oddělí, vysuší, přefiltrují a filtrát se vysuší pod proudem dusíku při teplotě 50°C. Pevný podíl se vakuově vysuší při teplotě 60°C za vzniku sloučeniny č. 220.
Příklad B.24
Ke směsi monohydrochloridu kyseliny a-fenyl-4-[4-[[[4'(trifluormethyl)[ 1,1 '-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-1 -piperidinoctové (připraveného vpř. B.16a) (0,000084 mol) v DCM (4 ml) se přidá N,Ndiisopropylethylamin (0,0010 mol). Přidá se ethanol (0,00017 mol) a 1[bis(dimethylamino)methylen]-tetrafluorborát( 1 -)- 177-benztriazolium-3 -oxid (TBTU) (0,00013 mol). Reakční směs se po dobu 75 hodin míchá při okolní teplotě. Přidá se 1 ml vody a směs se míchá po dobu 30 minut, přefiltruje se přes EXTRELUT™ a pevný podíl se propláchne třikrát 3ml DCM. Filtrát se odpaří a pevný podíl se rozpustí v DCM, promyje se 1 ml IN HCI, přefiltruje přes EXTRELUT™ a filtrát se promyje nasyceným vodním roztokem NaHCO3 (1 ml). Tato směs se přefiltruje přes EXTRELUT™ . Filtrát se jímá a pevný podíl promyje DCM (2x4 ml). Filtrát se odpaří. Oba pevné podíly se přečistí vysokorychlostní kapalinovou chromatografií za použití Xterra MS Cl8 (eluční soustava: [(0,5% NH4OAC vH2O)/CH3CN 90/10)] /CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10 min) 0/50/50, (16 min) 0/0/100, (18,10-20,00 min) 75/25/0). Požadované frakce se jímají a organické rozpouštědlo se odpaří. Vodné koncentráty se rozdělí mezi DCM a vodný roztok Na2CO3. Sloučené organické vrstvy se oddělí, vysuší, přefiltrují a filtrát se vysuší pod proudem dusíku při teplotě 50°C. Pevný podíl se vakuově vysuší při teplotě 60°C za vzniku sloučeniny č. 222.
Příklad B.25
a) Směs sloučeniny (39) (0,0014 mol) v koncentrované HCI (25 ml) a dioxanu (20 ml) se po dobu 4 hodin míchá a zahřívá na teplotu varu pod
..··· ..........
zpětným chladičem, načež se ochladí a převede do vody. Směs se extrahuje DCM. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozetře v DIPE. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 0,48 g kyseliny a-fenyl-l-[4-[[[4,-(trifluormethyl)[l,l'-bifenyl]-2yl]karbonyl]amino]fenyl]-4-piperidinoctové (meziproduktu 26) (teplota tání 196°C).
b) Ke směsi meziproduktu (26) (0,000084 mol) v DMF (5 ml) a CS2CO3 (0,00018 mol) se přidá ethylbromid (1,2 ekv., 0,00010 mol) a reakční směs se po dobu 3 hodin míchá při teplotě 70°C. Rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozdělí mezi vodu a DCM. Rozpouštědlo se odpaří a přečistí vysokorychlostní kapalinovou chromatografii za použití Xterra MS Cl8 (eluční soustava: [(0,5% NH4OAc v H2O)/CH3CN 90/10)] /CH3CN (0 min) 85/15, (10 min) 10/90, (16 min) 0/100, (18,10-20,00 min) 85/15). Požadované frakce se jímají a organické rozpouštědlo se odpaří. Vodné koncentráty se extrahují a rozpouštědlo se odpaří za vzniku sloučeniny č. 243.
Příklad B.26
K pryskyřici (XI) (0,00011 mol) v DCM (4 ml) se přidá acetylchlorid (0,0007 mol), A/A-dimethyl-4-pyridinamin (0,00011 mol) a N,Ndiisopropylethylamin (0,0011 mol). Reakční směs se přes noc protřepává při okolní teplotě, načež se přefiltruje a pevný podíl promyje DCM, methanolem, DCM, methanolem, CHDDCM2C12, methanolem a DCM. Přidá se TFA/TIS/CH2C12 (49/2/49) (4 ml) a směs se po dobu 2 hodin protřepává při okolní teplotě, načež se přefiltruje a přidá se TFA/TIS/CH2C12 (49/2/49) (2 ml). Směs se 15 minut protřepává, přefiltruje a pevný podíl se promyje DCM (2 ml). Filtráty se vysuší pod proudem dusíku. Pevný podíl se přečistí vysokorychlostní kapalinovou chromatografii přes Purospher Star RP-18 (20 g, 5pm; eluční soustava: [(0,5% NH4OAc vH2O)/CH3CN 90/10)] /CH3OH/CH3CN (0 min) • · · ·
75/25/0, (10 min) 0/50/50, (16 min) 0/0/100, (18,10-20,00 min) 75/25/0). Požadované frakce se jímají a organické rozpouštědlo se odpaří. Vodný koncentrát se extrahuje a rozpouštědlo odpaří za vzniku 0,001 g sloučeniny č. 253.
Příklad B.27
K pryskyřici (XII) (0,0002 mol) v DCM (4 ml) se přidá methanol (0,5 ml), VV-dimethyl-4-pyridinamin (0,0002 mol) a DIPEA (0,002 mol). Reakční směs se po dobu 18 hodin protřepává při okolní teplotě, načež se přefiltruje a pevný podíl promyje DCM (3x), methanolem (3x), DCM (3x), methanolem (3x), DCM (3x), methanolem (3x) a DCM (3x). Přidá se TFA/TIS/CH2CI2 (49/2/49) (4 ml) a směs se po dobu 2 hodin protřepává při okolní teplotě. Směs se přefiltruje a přidá se TFA/TIS/CH2C12 (49/2/49) (2 ml). Směs se 15 minut protřepává, přefiltruje a pevný podíl se promyje DCM (2 ml). Filtráty se vysuší pod proudem dusíku. Pevný podíl se přečistí vysokorychlostní kapalinovou chromatografií přes Purospher Star RP-18 (20 g, 5pm; eluční soustava: ((0,5% NH4OAC vH2O)/CH3CN 90/10) /CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10 min) 0/50/50,(16 min) 0/0/100, (18,10-20,00 min) 75/25/0). Požadované frakce se jímají a organické rozpouštědlo se odpaří. Vodný koncentrát se extrahuje a rozpouštědlo odpaří za vzniku 0,002 g sloučeniny č. 251.
Příklad B.28
Směs meziproduktu (31) (0,0006 mol), ethylaminhydrochloridu (0,0015 mol), EDCI (0,0007 mol) HOBT (0,0007 mol) a triethylaminu (0,0015 mol) v DCM (10 ml) se míchá přes noc při okolní teplotě. Přidá se voda a směs se extrahuje DCM. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografií přes kromasil (eluční činidlo: DCM). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří za vzniku 0,034 g sloučeniny č. 276.
Příklad B.29
Směs meziproduktu (29) (0,0045 mol), kyseliny 3-thienylboronové (0,036 mol), PdCl2(PPh3)2 (0,0009 mol) a Na2CO3 (0,072 mol) v dioxanu (50 ml) se po dobu 30 minut míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se přečistí sloupcovou v
chromatografií přes silikagel (eluční soustava: DCM/ethylacetát 90/10). Cistě frakce se jímají a rozpuštědlo odpaří za vniku sloučeniny č. 267 (teplota tání
150°C).
Příklad B.30
Směs meziproduktu (29) (0,0025 mol), kyseliny 3-pyridinylboronové (0,02 mol), PdCl2(PPh3)2 (0,005 mol) a Na2CO3 (0,04 mol) v dioxanu (30 ml) se po dobu 3 hodin míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluční soustava: CH2C12/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1) za vniku sloučeniny č. 270 (teplota tání 194°C).
V tabulce F-l jsou uvedeny polyarylkarboxamidové sloučeniny podle vynálezu, stejně tak jako jejich přesné chemické vzorce, které byly připraveny podle jednoho z výše uvedených příkladů B.l až B.20. V této tabulce znamená výraz ,,.C2HF3O2“ trifluoracetátovou sůl, výraz ,,.C3H8O“ 2-propanolátovou sůl a výraz ,,.CH4O“ methanolátovou sůl uvedené sloučeniny.
• · · · · · • · · « · · · · ·
. Γ,ΰύ! >τό~ y
Slouč.č.l; př. B.l; t.t. 208°C Slouč.č.38; př. B.7; C2HF3O2
ΧχΟγ» |--
Slouč.č.40; př. B.9; t.t. 143°C Slouč.č.81; př. B.14; t.t. 195°C
Slouč.č.68 ; př. B.l7 Slouč.č.54; př. B.12; t.t. 123 °C
i 0 )
Slouc.č.55; př. B.12 Slouč.č.56; př.B.12
nV? ό Ó Η Γ^Ίΐ Xj Ύτ ό Ó
Slouč.č.57; př.B.12 Slouč.č.58; př.B.12
Ó ; . Ó
Slouč.č.59; př.B.12 Slouč.č.60; př.B.12
Slouč.č.61; př. Β.12; t.t. 142°C Slouč.č.62; př. B.13; t.t. 151°C
„,wO'-S 1' ,Χ'δ
Slouč.č.3; př.B.2 Slouč.č.2; př. B.2
Slouč.č.4; př. B.2 Slouč.č.5; př. B.2
nV? o-X ó
Slouč.č.6; př. B.2 Slouč.č.7; př. B.2
• · ·
ό . pXrVíL
Slouč.č.8; př. B.2 Slouč.č.9; př. B.2
σΛ':Λ''°3 i cr-jý
Slouč.č.10; př. B.2 Slouč.č.l 1; př. B.2; t.t.218°C
Slouč.č.13; př. B.3 Slouč.č.12; př. B.3
Slouč.č.14; př. B.3 Slouč.č.15; př.B.3
η ύΎΎζ -44 ό -¾° ' ό
Slouč.č.16; př. B.3 Slouč.č.17; př.B.3
ϊ -fy /
Slouč.č.18; př. Β.3 Slouč.č.19; př. B.3
! ό fyrV? o
Slouč.č.20; př. Β.3 Slouč.č.22; př. B.4
Slouč.č.21; př. B.4 Slouč.č.23; př. B.4
>fy o
Slouč.č.24; př. B.4 Slouč.č.25; př. B.4
i
Slouč.č.26; př. B.4 Slouč.č.27; př. B.4
• · · · • · ·
'o
Slouc.č.28; př. B.4 Slouč.č.30; př. B.5
0X0°^ o
Slouč.č.29; př. B.5 Slouč.č.31; př. B.5
' nV? T O
Slouč.č.32; př. B.5 Slouč.č.33; př. B.5
%
Slouč.č.34; př. B.5 Slouč.č.35; př. B.5
'Οψφσ^ °Ó on γθ
(Γί fx^f 0
l J ! /Pf
Slouč.č.36; př. B.5 Slouč.č.63; př. B.15
• · · · · · • · ♦
° QrA5 LJ K F F
Slouč.č.64; př. B.l5 Slouč.č.65; př. B.15
0
Slouč.č.66; př. B.15 Slouč.č.67; př. B.15
X OcW i cAr' fTf
Slouč.č.37; př. B.6; C2HF3O2 Slouč.č.41; př. B.10; t.t. 138°C
r/Á1 XA °ά’ ; ό
Slouč.č.84; př. B.17 Slouč.č.97; př. B.19
ř rAS Ά ; rrÝ? -.V0
Slouč.č.82; př. B.19 Slouč.č.83; př. B.19
• · · ·
, r.Cr'&.
Slouč.č.42; př. B.19 Slouč.č.43; př. B.19
ΜΧΛί
Slouč.č.44; př. B.19 Slouč.č.45; př. B.19
nV? 9
Slouč.č.46; př. B.19 Slouč.č.47; př. B.19
ήχχ cAx
Slouč.č.48; př. B.19 Slouč.č.49; př.B.19
ΟΑ< i rrM? ; v
Slouč.č.52; př. B.l 1 Slouč.č.85; př. B.18
-xo A,
Slouč.č.86; př.B.18 SlouČ.č.87; př. B.18
rrV?
Slouč.č.88; př. B.18 Slouč.č.89; př. B.18
Slouč.č.90; př. B.18 Slouč.č.91; př. B.18
Slouč.č.92; př. B.18 Slouč.č.93; př.B.18
Slouč.č.94; př. B.18 Slouč.č.95; př.B.18
000 000
γύ/? xríp ^0X5
Slouč.č.96; př. B.18 Slouč.č.69; př. B.16
; XyXX γ
Slouč.č.70; př. B.16 Slouč.č.71; př.B.16
ό i-
Slouč.č.72; př.B.16 Slouč.č.73; př.B.16
ί Ί F F 1 J F
Slouč.č.74; př.B.16 Slouč.č.75; př. B.16
(XČC T N Ffc'F • xX οχ/ x
Slouč.č.76; př. B.16 Slouč.č.77; př.B.16
• 4 4 4 ·
4· · · 4 444 · 4 · • · · · 4 4 4 4
ί Η Γ A) J LF F ·
Slouč.č.78; př.B.16 Slouč.č.79; př. B.16
) 1 Ol a
ΟΠγ ς V OA 'o
ÍI % φ A
M
Slouč.č.80; př. B.16 Slouč.č.39; př. B.8
ϊΓΎ0^
Ύ —
Slouč.č.50; př.B.19 Slouč.č.51; př.B.19
<rBT
cOW ί Ojy --
Slouč.č.53; př. B.19 Slouč.č.98; př. B.19
xxY i Γ'ί Č ryb o 0 řj
gYj crY II Cl
u —,— u
Slouč.č.99; př. B.19 Slouč.č.100; př.B.19
• · ··«« fc · · · · · » · * » ···· ·· ···
0 0 A^o °Ά σ _ o 0 γίι cr.^ 9
Slouč.č.lOl; př.B.19 Slouč.č.102; př.B.19
cy,^’°'T^
Slouč.č.l 03; př. B.19 Slouč.č.104; př.B.19
xcY/S σ/ý A η , OAO Ac .
Slouč.č.105; př. B.19 Slouč.č.106; př.B.19
γΛύ ayo ‘ά.
Slouč.č.107; př.B.19 Slouč.č.108; př.B.19
a,w<g 1 f^T^Yi a,w
Slouč.č.109; př.B.19 Slouč.č.l 10; př.B.19
• · • · · · • ·
rr < r WO rr\$ a
Slouč.č.lll; př. B.19 Slouč.č.112; př.B.19
; rr8?? axjQ^r ó ; Y
Slouč.č.l 13; př. B.19 Slouč.č.l 14; př.B.19
Slouč.č.l 15; př. B.19 Slouč.č.l 16; př. B.19
rr8??
Slouč.č.l 17; př.B.19 Slouč.č.118; př.B.19
u 8
Slouč.č.l 19; př. B.20 Slouč.č.120; př.B.20
X ''Αχ7 ΧΐΧΤ^ o l J “ X υνΗ Γ J H
Slouč.č.121; př. B.20 Slouč.č.122; př. B.20
Slouč.č.123; př. B.20 Slouč.č.124; př. B.20
¢.,0-¾
Slouč.č. 125; př. B.20 Slouč.č. 126; př. B.20
Slouč.č. 127; př. B.20 Slouč.č.128; př. B.20
Slouč.č.129; př. B.3 Slouč.č.130; př.B.19
• ·
Slouč.č.131; př.B.17 Slouč.č.132; př. B.17
Slouč.č.133; př. B.17 Slouč.č.134; př.B.18
Slouč.č. 135; př. B.18 Slouč.č.136; př. B.17
Slouč.č.137; př.B.17 Slouč.č. 138; př. B.17
® X rM? 1 QxQ^ ’γ
.CH4O(1:1);S1.č.139; př.B.9; t.t,152°C Slouč.č.140; př. B.9; t.t. 231°C
nV? i ry^ °Λ cnV u
Slouč.č.141; př.B.9 Slouč.č.142; př. B.9
Ουί í
Slouč.č.143; př. B.9 Slouč.č.144; př. B.9; t.t. 138°C
OVq^O
Slouč.č.145; př. B.9; t.t.217°C Slouč.č.146; př. B.9; t.t. 136°C
»5 -1 f
Slouč.č.147; př.B.9; t.t. 132°C .C3H8O(1:1);S1.č.148; př.B.9
, σκν „o
Slouó.č.149; př. B.9; t.t. 125°C .HCI (1:2);Sl.č. 150; př.B.9; t.t.l51°C
• ·
Ouo9 ± ° Uxxť H 11 ° Η 1 j
Slouč.č.151; př. B.9 Slouč.č.152; př. B.9
Slouč.č.153; př. B.9 Slouč.č.154; př. B.9
n ηΧτ8τ$ πΏ ίΊ
CLU 0 Ίίιι
Λτ\ Λ
Slouč.č.155; př. B.9 Slouč.č.156; př. B.9
9
' ΎΌ 0 : s
Ό/λ Γ 1 fí H
Slouč.č.157; př. B.8; t.t. 174°C .HCl(l:2).H2O(l:l);Sl.č.l58;př.B.9
I O Λ H 1 j
Slouč.č.159; př. B.22 Slouč.č.160; př. B.22
Q NH ^-ΟΟχ)
Slouč.č.161; př. Β.9 Slouč.č.162; př. B.9
i Q
Slouč.č.163; př. B.9 Slouč.č.164; př. B.9
Slouč.č.165; př. B.9 Slouč.č.166; př. B.9
W— uj
Slouč.č.167; př. B.9 Slouč.č.168; př. B.9
Η T J) ^0·—^'i ;'':j ‘ ° UU H 1 J
Slouč.č.169; př. B.9 Slouč.č.170; př. B.9
• · · ·
H VJ AU oK só 9¾
Slouč.č.171; př. B.9 Slouč.č.172; př.B.12
H φ Ý
Slouč.č.173; př.B.12 Slouč.č.174; př.B.12
O Φ· γτΎτί A Q ψ ^ΤΎΊz íi
XXCC
Slouč.č.175; př.B.12 Slouč.č.176; př. B.12
cmx o O/X
Slouč.č.177; př.B.12 Slouč.č.178; př. B.12
”9 I
' ^°Tii Π jOri ' ó X
& ^Nxx JLX
η T J H
Slouč.č.179; př. B.12 Slouč.č.180; př.B.16;t.t. 192°C
• *
100
A A rAr8^
Slouč.č.181; př. B.16; t.t. 142°C .HCI (l:l);Slouč.č.l82; př. B.9
S cA V°°
.HCI (l:l);Slouč.č,183; př. B.9 Slouč.č.184; př. B.22
F
Slouč.č.185; př. B.22 Slouč.č. 186; př. B.22
1 F F
Slouč.č. 187; př. B.22 Slouč.č. 188; př. B.22
í *rF F
Slouč.č.189; př. B.22 Slouč.č.190; př. B.22
• ·
101
α Qxq-o^ ΐ
Slouč.č. 191; př. B.22 Slouč.č. 192; př. B.22
F Xooycr
Slouč.č.193; př. B.22 Slouč.č. 194; př. B.22
Slouč.č.195; př. B.22 Slouč.č.196; př. B.22
Slouč.č. 197; př. B.22 Slouč.č. 198; př. B.22
z-C
Slouč.č. 199; př. B.22 Slouč.č.200; př. B.22
102
Slouč.č.201; př. B.22 Slouč.č.202; př. B.22
\/ ΟγΟ\ Χνσ°^° ί Ji η fy X
.HCl(l:l).C3H8O(l:l);Sl.č.;203;př.B.8 Slouč.č.204; př. B.22
F
Slouč.č.205; př. B.22 Slouč.č.206; př. B.22
fy χ fy X wS
Slouč.č.207; př. B.22 Slouč.č.208; př. B.22 -
Slouč.č.209; př. B.22 Slouč.č.210; př. B.22
• · · ·
103
-v? m ι Π • '•ύφΧ. H /j, ú? 5 ° Au Η 1 j
Slouč.č.211; př. B.22 Slouč.č.212; př. B.22
~ a . L? II H H 1 KS«iF ί X rjO §W 1 ci
Slouč.č.213; př. B.22 Slouč.č.214; př. B.22
K,F O^JÚ/ 5 H~
Slouč.č.215; př. B.22 Slouč.č.216; př. B.22
lyf š 0. ^CÚO i yA
Slouč.č.217; př. B.22 Slouč.č.218; př. B.22
H Osy**''/ y Aa/f
Slouč.č.219; př. B.22 Slouč.č.220; př. B.23
104
jj j F 10 Ý
Slouč.č.221; př. B.23 Slouč.č.222; př. B.24
O Ψ Wcw H IL / 9 + xá Η T J|
Slouč.č.223; př. B.24 Slouč.č.224; př. B.24
0 ψ
Slouč.č.225; př. B.24 Slouč.č.226; př. B.24
O ψ
Slouč.č.227; př. B.24 Slouč.č.228; př. B.24
Slouč.č.231;př. B.17 Slouč.č.232; př. B.17
105
oxr0'1? jAf F ΑϊΤ fAf F
(-);Slouč.č.229; př. B.21; t.t. 158°C; [α]π = - 28,86° (c = 24,95 mg/5ml v CH3OH) (+);Slouč.č.230; př. B.21; t.t. 160°C; [a]“ = + 27,69° (c = 24,38 mg/5ml v CH3OH)
í
Slouč.č.233; př. B.17 Slouč.č.234; př. B.17
Slouč.č.235; př. B.17 Slouč.č.236; př. B.17
Slouč.č.237; př.B.17 Slouč.č.238; př.B.17
• v · · · · • » · • · · · ·
106
Ο ° -xA0
(A);S1ouč.č.239; př. Β.9 (B);Slouč.č.240; př. B.9
__ ό Φ ψ 0
(A);Slouč.č.241;př. Β.8 (B)Slouč.č.242; př. B.8
0 φ Y& S H i j
Slouč.č.243; př. Β.25 Slouč.č.244; př. B.25
~”Ο γ at Η ϊ J í Q γ
Slouč.č.245; př. Β.25 Slouč.Č.246; př. B.25
Ά s Η 1 J O Ψ 1 H
Slouč.č.247; př. B.25 Slouč.č.248; př. B.25
107
o Ý Χ°-α,4 O Ý crVa^ ό ® Ϊ J
Slouč.č.249; př. B.25 Slouč.č.250; př. B.25
-Hoov ° oxy-
Slouč.č.251; př. B.27 Slouč.č.252; př. B.27
F
Slouč.č.253; př. B.26 Slouč.č.254; př. B.2
F
Slouč.č.255; př. B.2 Slouč.č.256; př. B.2
F C‘~~ť'S FF F
Slouč.č.257; př. B.2 Slouč.č.258; př. B.9
• 0
108 • 00 0 00
0
Slouč.č.259; př. B.9 Slouč.č.260; př. B.9
Br
Slouč.č.261; př. B.9 Slouč.č.262; př. B.9
' (X F FF Cl 0 Ψ
Slouč.č.263; př. B.9 Slouč.č.266; př. B.24
(-); Slouč.č.264; př. B.24; t.t. 147°C; [α]β° = - 18,03° (c = 25,51 mg/5ml v CH3OH) (+);Slouč.č.265; př. B.24; t.t. 142°C; [oc]d = + 15,76° (c = 25,70 mg/5ml V CH3OH)
109
η η <γΝγγ CXÍP Ο QX θΛρ\
Slouč.č.267; př. Β.29; t.t. 150°C Slouč.č.268; př. B.9; t.t. 114°C
γΛί ; αχχ ό OuO0^
Slouč.č.269; př. B.29; t.t. 90°C Slouč.č.270; př. B.30; t.t. 194°C
Ol
Slouč.č.271; př. B.29; t.t 60°C Slouč.č.272; př. B.28; t.t. 114°C
oxXS <A<r i
Slouč.č.273; př. B.3O Slouč.č.274; př. B.28
; nV? , Oir ó H n Xn i QyU
Slouč.č.275; př. B.28 Slouč.č.276; př. B.28
• · · · · ·
11V ··'
C. Farmakologické příklady
Příklad C.l
Kvantitativní vyjádření sekrece ApoB
Buňky HepG2 se kultivují na plotnách s 24 jamkami v prostředí Minimal Essential Medium Rega 3 obsahujícím 10% sérum telecího plodu. Rega 3 má následující složení:
CaCl2 (264 pg/ml), KC1 (400 pg/ml), MgSO4.7H2O (200 pg/ml), NaCl (6800 pg/ml), NaHCO3 (850 pg/ml), NaH2PO4.H2O (158 pg/ml), D-glukóza (1000 pg/ml), fenolová červeň (10 pg/ml), L-alanin (8,9 μg/ml), L-arginin HCI (12 pg/ml), L-asparagin.H2O (15 μg/ml), kyselina L-aspartová (13,3 μg/ml), Lcystin (24 pg/ml), kyselina L-glutamová (14,7 pg/ml), glycin (7,5 pg/ml), Lhistidin.HCl.H2O (42 pg/ml), L-isoleucin (52 pg/ml), L-leucin (52 pg/ml), Llysin.HCl (72,5 pg/ml), L-methionin (15 pg/ml), L-fenylalanin (32 pg/ml), Lprolin (11,5 pg/ml), L-serin (10,5 pg/ml), L-threonin (48 pg/ml), L-tryptofan (10 pg/ml), L-tyrosin (36 pg/ml), L-valin (46 pg/ml), D-Ca pantothenát (1 pg/ml), cholinchlorid (1 pg/ml), kyselina folová (1 pg/ml), 1-enositol (2 pg/ml), nikotinamid (1 pg/ml), pyridoxal HCI (1 pg/ml), riboflavin (0,1 pg/ml) a thiamin HCI (1 pg/ml).
Při 70% konfluenci se medium vymění a přidá se testovaná sloučenina nebo nosič (dimethylsulfoxis, 0,4 % konečné koncentrace). Po 24 hodinách inkubace se medium převede do Eppendorfových trubic a vyčistí odstředěním. Do kapaliny nad sedlinou se přidá ovčí protilátka proti každému z apoB a teplota směsi se udržuje na 8°C podobu 24 hodin. Poté se přidá králičí protilátka ······ · · ······ * · · · · · · · · · ····· · · ·· · ·· · · · ····
11}· ··· ··· ··· ·· ·· působící proti výše uvedené ovčí protilátce a tento imunitní komplex se nechá po dobu 24 hodin vysrážet při teplotě 8°C. Sraženina se po dobu 25 minut peletizuje odstředěním při 1320 g a dvakrát promyje pufrem obsahujícím 40mM kyselinu 4-morfolinpropansulfonovou, 40mM dihydrogenfosforečnan sodný, 100 mM fluorid sodný, 0,2 mM dithiothreitol, 5mM kyseliny ethylendiamintetraoctové,5mM kyseliny ethylenbis(oxyethylennitril)tetraoctové, 1 % Triton-X-100, 0,5% deoxycholát sodný, 0,1% dodecylsulfát sodný, 0,2 μΜ leupeptin a 0,2 μΜ fenylmethylsulfonylfluorid. Radioaktivita v peletu se určí měřením pomocí kapalného scintilátoru. Výsledné hodnoty IC50 pro sloučeniny č. 1 až č. 123 jsou shrnuty v tabulce C.l.
112·
Tabulka C.l
Slouč.č. pICso
1 8,103
2 6,974
3 7,591
4 5,523
5 6,802
6 6,967
7 6,583
8 7,221
9 6,655
10 6,618
11 8,335
12 6,636
13 7,523
14 5,523
15 6,688
16 7,077
17 6,702
18 6,687
19 6,578
20 6,005
21 6,611
22 6,984
23 5,523
24 6,072
25 6,542
26 6,561
27 5,885
28 6,115
29 5,523
30 6,782
31 5,894
32 5,621
33 5,523
34 5,809
35 5,523
36 7,523
37 7,507
38 8,179
39 7,791
40 7,586
41 7,666
42 5,523
43 5,751
44 5,981
45 5,523
46 6,336
Slouč.č. pICso
47 6,702
48 6,198
49 6,627
50 7,028
51 7,163
52 6,531
53 8,736
54 8,103
55 7,523
56 7,523
57 8,121
58 7,523
59 7,523
60 7,523
61 8,414
62 7,19
63 6,912
64 6,799
65 6,62
66 7,099
67 6,608
68 7,523
69 8,051
70 7,523
71 7,987
72 7,523
73 8,216
74 7,523
75 7,543
76 7,286
77 7,523
78 7,488
79 7,301
80 6,448
81 6,749
82 7,011
83 7,364
84 7,1
85 6,888
86 7,075
87 8,688
88 7,523
89 6,44
90 7,851
91 8,061
92 7,199
Slouč.č. pICso
93 7,1241
94 7,356
95 7,523
96 7,493
97 6,63
98 7,237
99 7,523
100 7,935
101 6,684
102 7,732
103 7,113
104 8,1
105 7,043
106 6,6
107 6,535
108 6,725
109 5,833
110 6,8
111 6,655
112 6,363
113 6,938
114 6,078
115 5,766
116 6,414
117 6,9126
118 6,895
119 6,757
120 6,447
121 5,676
122 6,383
123 6,618
129 5,557
130 6,444
131 6,38
132 7,299
133 < 5,523
134 7,185
135 6,826
136 6,829
137 5,752
138 7,003
139 7,065
140 7,693
141 7,601
142 6,944
143 6,631
113
Slouč.č. pIC50
144 6,695
145 6,732
146 6,467
147 6,542
148 7,219
149 7,38
150 6,761
151 6,213
152 7,025
153 5,809
154 5,634
156 6,915
157 6,97
158 7,671
159 6,973
160 7,489
161 7,162
162 7,015
163 6,602
164 7
165 7,482
166 7,444
167 > 7,523
168 6,881
174 7,035
175 > 7,523
176 6,873
177 6,583
178 7,465
179 6,395
180 6,945
181 8,48
182 8,118
183 7,666
184 8,505
185 7,312
186 6,698
187 7,386
188 8
189 6,979
190 8,193
191 8,143
192 6,802
193 6,629
194 7,367
195 7,047
196 6,999
Slouč.č. pIC50
197 7,783
198 7,136
200 7,096
201 > 7,523
202 6,736
203 8,333
204 6,369
205 7,323
206 6,106
207 > 7,523
208 8,126
209 8,099
210 6,316
211 7,72
212 > 7,523
213 > 7,523
214 > 7,523
215 > 7,523
216 7,327
217 5,57
218 > 7,523
219 7,105
220 > 7,523
221 > 7,523
222 7,716
223 6,432
224 6,254
225 7,17
227 6,727
229 7,409
230 8,31
231 > 7,523
232 > 7,523
233 > 7,523
234 > 7,523
235 > 7,523
236 7,663
237 > 7,523
238 7,824
239 7,855
240 7,982
241 7,578
242 8,133
243 > 7,523
245 6,28
246 6,762
247 <5,523
Slouč.č. pIC50
248 7,164
249 < 5,523
250 6,632
251 8,016
252 7,915
253 6,887
254 7,541
255 8,298
256 7,821
257 7,857
258 6,856
259 6,377
260 > 7,523
261 . 6,129
262 6,253
263 6,555
266 7,591
I
114’
Příklad C.2. Test MTP
Aktivita MTP se měří pomocí obdobného testu, jaký je popsán v J.R.Wetterau a D.B.Zilversmit: Chemistry and Physics of Lipids (1985) 38, str. 205-222. Pro přípravu donorových a akceptorových dutinek se příslušné lipidy v chloroformu převedou do skleněné testovací trubice a vysuší pod proudem dusíku. K vysušenému lipidu se přidá pufr obsahující 15 mM tris-HCl (pH 7,5), 1 mM kyseliny ethylendiamintetraoctové, 40 mM NaCl, 0,02 % NaN3 (testovacího pufru). Směs se krátce promíchá vířivým pohybem a lipidy se následně nechají po dobu 20 minut hy drátovat na ledu. Dutinky se poté tvoří ultrazvukovou vibrací (za použití přístroje Branson 2200) po dobu nejvíce 15 minut při okolní teplotě. Do všech dutinek se převede butylovaný hydroxytoluen o koncentraci 0,1 %. Testovací směs pro transport lipidů obsahuje donorové dutinky (40 nmol fosfatidylcholinu, 7,5 mol % kardiolipinu a 0,25 mol % glyceroltri[l-14C]oleátu), akceptorové dutinky (240 nmol fosfatidylcholinu) a 5 mg albuminu hovězího séra při celkovém objemu 675 μΐ v mikrocentrifugační trubičce o objemu 1,5 ml. Přidají se testované sloučeniny rozpuštěné v dimethylsulfoxidu (0,13 % konečné koncentrace). Reakce začíná po pěti minutách preinkubace při teplotě 37°C přidáním MTP ve 100 μΐ dialyzačního pufru. Reakce je ukončena přidáním 400 μΐ diethylaminoalkyl(DEAE)-52 celulózy (Sephadex) v předřazené rovnováze v 15 mM tris-HCl (pH 7,5), 1 mM kyseliny ethylendiamintetraoctové a 0,02 % NaN3 (1:1 obj/obj). Směs se po dobu 4 minut protřepává a poté odstřeďuje při maximální rychlosti po dobu 2 minut v Eppendorfově odstředivce (4°C), čímž dochází k peletizaci donorových dutinek s DEAE-52-vazbou. Odečítají se hodnoty podílu kapaliny nad sedlinou obsahující akceptorové lipozomy a pro výpočet procentuálního množství triglyceridu transportovaného z donorových do akceptorových dutinek se použijí hodnoty [14-C].
115
V tabulce C.2 jsou uvedeny hodnoty IC5o zjištěné u některých z výše uvedených sloučenin.
Tabulka C.2
Slouč.č. pIC50
1 7,864
3 7,735
6 6,703
7 6,44
10 < 5,523
11 8,136
16 6,682
39 7,922
40 8,344
41 8,063
Slouč.č. pIC50
54 8,269
55 8,37
57 8,163
58 7,799
60 8,082
61 8,32
62 7,98
75 8,077
87 8,495
199 8,334
Slouč.č. pIC50
203 8,682
222 8,075
229 7,279
230 8,439
232 7,602
239 8,703
241 7,985
242 7,94
264 7,497
265 8,25
116·

Claims (17)

1. Polyarylkarboxamidové sloučeniny obecného vzorce (I) i B—c—a— (R3)p2 jejich N-oxidy, farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin a jejich stereochemicky izomemí formy, přičemž
Zi je zvolen z množiny obsahující skupinu (CH2)n , přičemž n je 1 až 3, skupinu CH2CH2O a skupinu OCH2CH2;
Z2 je skupina (CH2)m, přičemž m je 1 nebo 2;
Xi představuje atom kyslíku, skupinu CH2, skupinu CO, skupinu NH, skupinu CH2O, skupinu OCH2, skupinu CH2S, skupinu SCH2 nebo přímou vazbu;
X2 a X3 jsou nezávisle na sobě zvoleny z množiny obsahující skupinu CH, atom dusíku a atom uhlíku v konfiguraci sp ;
Ri je atom vodíku nebo Ci^alkylová skupina
Ar1 je aromatický kruh zvolený z množiny obsahující fenylovou skupinu, naftalenylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, triazinylovou skupinu, triazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, pyrrolylovou
117 skupinu, furanylovou skupinu a thienylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty R3;
Ar2 je aromatický kruh zvolený z množiny obsahující fenylovou skupinu, naftalenylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, triazinylovou skupinu, triazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, furanylovou skupinu a thienylovou skupinu, případně substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty R4;
R2 a R3 jsou každý nezávisle na sobě zvoleny z množiny obsahující C1.4 alkylovou skupinu, Ci_4alkyloxyskupinu, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu;
každý R4 je nezávisle zvolen z množiny obsahující Ci^alkylovou skupinu, Ci.4alkyloxy skupinu, atom halogenu, hydroxy skupinu, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, Ci_4alkylthioskupinu nebo polyhalogenC i^alky lovou skupinu, aminoskupinu, Cb4 alkylaminoskupinu a di(Cb4 alkyl)aminoskupinu;
p1 a p2 jsou každý 0 až 2;
p3 je 0 až 3;
Xi a R4 mohou společně s aromatickými kruhy Ar a Ar , ke kterým jsou připojeny, tvořit fluoren-l-ylovou skupinu nebo fluoren-4-ylovou skupinu;
A představuje Ci^alkandiylovou skupinu, substituovanou jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z množiny obsahující arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a C3.iocykloalkylovou skupinu; nebo v případě, že X3 je skupina CH, A může také představovat atom dusíku substituovaný atomem vodíku, Ci.ioalkylovou skupinou, arylovou
118 skupinou, heteroarylovou skupinou, ary lCi_ioalky lovou skupinou, heteroarylCi.ioalkylovou skupinou nebo C3_i0cykloalkylovou skupinou; B představuje atom vodíku; C inalky lovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, každou případně substituovanou skupinou zvolenou z množiny obsahující atom halogenu , kyanoskupinu, nitroskupinu, Ci_4alkyl oxy skupinu, aminoskupinu, Cm o alkylaminoskupinu, di(Ci.i0alkyl)aminoskupinu, Ci.i0acylovou skupinu, Ci.ioalkylthioskupinu, CMoalkoxykarbonylovou skupinu, Ci.ioalkylaminokarbonylovou skupinu a di(Ci_io alkyl)aminokarbonylovou skupinu; arylCi_6alkylovou skupinu;
heteroarylCi-ioalkylovou skupinu; C3.i0cykloalkylovou skupinu;
polyhalogenCi„6alkylovou skupinu; C3.6alkenylovou skupinu; C3_6 alkinylovou skupinu; skupinu NR^R?; nebo skupinu OR8;
Ré a R7 každý nezávisle představuje atom vodíku, Ci.ioalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, každou případně substituovanou skupinou, zvolenou z množiny obsahující atom halogenu, kyanoskupinu, Ci_4alkyloxyskupinu, aminoskupinu, Cb 10 alkylaminoskupinu, di(Ci_ioalkyl)aminoskupinu, Ci.i0acylovou skupinu, Ci.ioalkylthioskupinu, Ci.i0alkylaminokarbonylovou skupinu a di(Ci.i0alkyl)aminokarbony lovou skupinu; arylCMo alkylovou skupinu; heteroarylCi.ioalkylovou skupinu; C3_io cykloalkylovou skupinu; C7_iopolycykloalkylovou skupinu; polyhalogenC inalky lovou skupinu; C3.8alkenylovou skupinu; C3.8 alkinylovou skupinu, kondenzovanou benzo-C5.8cykloalkylovou skupinu, přičemž Ró a R7 mohou společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvořit nasycený heterocyklický radikál obsahující 4 až 8 uhlíkových atomů; R8 představuje Ci.i0alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, každou případně substituovanou skupinou zvolenou z množiny obsahující atom halogenu, kyanoskupinu,
119 nitroskupinu, Ci_4alky loxyskupinu, aminoskupinu, Ci.i0alkylamino skupinu, di(Ci.i0alkyl)aminoskupinu, Ci.iOacylovou skupinu, Cmo alkylthioskupinu, Ci.ioalkylaminokarbonylovou skupinu a di(Ci_io alkyl)aminokarbonylovou skupinu; arylCi-i0alkylovou skupinu; heteroarylCh-ioalkylovou skupinu; C3_iocykloalkylovou skupinu; C7.10 polycykloalkylovou skupinu; polyhalogenCi^alkylovou skupinu; C3.8 alkenylovou skupinu; C3.8alkinylovou skupinu; nebo kondenzovanou benzo-C5.8cykloalkylovou skupinu.
2. Polyarylkarboxamidové sloučeniny podle patentového nároku 1 vyznačené tím, že Zj, Z2, X2 a X3 společně tvoří šestičlenný heterocyklický kruh.
3. Polyarylkarboxamidové sloučeniny podle patentového nároku 1 nebo 2 vyznačené tím, že Zi, Z2, X2 a X3 společně tvoří piperidinovou nebo piperazinovou skupinu a Xi je přímá vazba.
4. Polyarylkarboxamidové sloučeniny podle kteréhokoliv z patentových nároku laž3 vyznačené tím, že R2 a R3 jsou každý atom vodíku a R4 je atom vodíku, trifluormethylová skupina, atom chloru nebo terč.butylová skupina.
• · • · · ·
120’
5. Způsob přípravy polyarylkarboxamidové sloučeniny podle kteréhokoliv z patentových nároků laž4 vyznačený tím, že fenylenamin jako meziprodukt obecného vzorce (II) ve kterém Zb Z2, X2, X3, p1, Ri, R2, A a B mají význam uvedený u obecného vzorce (I), reaguje s póly ary lkarboxylovou kyselinou nebo halogenidem obecného vzorce (III) (R3)P2 (Ul)
1 o o o ve kterém Xb Ar , Ar , p , p , R3 a R4 mají význam uvedený u obecného vzorce (I) a Yj je hydroxy skupina nebo atom halogenu, v nejméně jednom inertním rozpouštědle a případně v přítomnosti vhodné báze, přičemž uvedený postup může dále případně zahrnovat převedení sloučeniny obecného vzorce (I) na její adiční sůl a/nebo přípravu jejích stereochemicky izomemích forem.
• ·
12V
6. Způsob přípravy polyarylkarboxamidové sloučeniny podle kteréhokoliv z patentových nároků laž4 vyznačený tím, že X3 je atom dusíku, přičemž meziprodukt obecného vzorce (IV) ve kterém Zb Z2, Xb X2, p1, p2, p3, Ar1, Ar2, Rb R2, R3 a R4 jsou definovány v obecném vzorci (I) a X3 je atom dusíku, reaguje s reaktantem obecného vzorce (V) (V) ve kterém A a B jsou definovány v obecném vzorci (I) a Y2 je zvolen z množiny obsahující atom halogenu, tosyloxy skupinu, mesyloxyskupinu a naftylsulfony loxyskupinu, nebo -A-Y2 je skupina R'5COR5, přičemž R5 a R'5 jsou zvoleny tak, že radikál R'5CHR5 je obsažen v definici A v obecném vzorci (I), přičemž reakce probíhá v nejméně jednom inertním rozpouštědle a případně v přítomnosti nejméně jednoho vhodného aktivátoru nukleofilní substituce a/nebo vhodné báze, přičemž tento postup případně zahrnuje převedení sloučeniny obecného vzorce (I) na její adiční sůl a/nebo přípravu jejích stereochemicky izomerních forem.
• » • · · · · · · 4 · · «••44 · · ·· <
• · «· · · 4 4 4 4 • · · · · 4444
122......* ......
Ί. Způsob přípravy polyarylkarboxamidové sloučeniny podle kteréhokoliv z patentových nároků laž4 vyznačený tím, že meziprodukt obecného vzorce (VI) ve kterém Zb Z2, Xb X2, X3, p1, p2, p3, Ar1, Ar2, Rb R2, R3, R4 a A jsou definovány v obecném vzorci (I) a Y3 je atom halogenu nebo hydroxy skupina, reaguje s reaktantem obecného vzorce BH, ve kterém B je NRéR7 nebo ORg a R6, R7 a R8 jsou definovány v obecném vzorci (I), přičemž reakce probíhá v nejméně jednom inertním rozpouštědle a případně v přítomnosti nejméně jednoho vhodného aktivátoru nukleofilní substituce a/nebo vhodné báze, přičemž tento postup případně zahrnuje převedení sloučeniny obecného vzorce (I) na její adiční sůl a/nebo přípravu jejích stereochemicky izomemích forem.
8. Způsob přípravy polyarylkarboxamidové sloučeniny podle kteréhokoli z patentových nároků laž4 vyznačený tím, že X3 je atom dusíku a A je skupina vhodná pro Michaelovu adiční reakci, přičemž meziprodukt obecného vzorce (IV) (IV) • · ·
12?· · ve kterém Zb Z2, Xb X2, Ar1, Ar2, Rb R2, R3 a R4 mají význam uvedený u obecného vzorce (I) a X3 je atom dusíku, reaguje s reaktantem obecného vzorce (VII)
O (VII) ve kterém B má význam uvedený u obecného vzorce (I) a Y4 a Y'4 jsou zvoleny tak, že radikál
-ch—ch Y4 Y4 spadá do rozsahu definice A v obecném vzorci (I), přičemž reakce probíhá v nejméně jednom inertním rozpouštědle a přičemž uvedený postup dále případně zahrnuje převedení sloučeniny obecného vzorce (I) na její adiční sůl a/nebo přípravu jejích stereochemicky izomerních forem.
9.
Způsob přípravy polyarylkarboxamidové sloučeniny kteréhokoliv z patentových nároků laž4 vyznačený meziprodukt obecného vzorce (VIII) podle tím, že (R4)P3 (Vlil) • · • · · ·
124 ve kterém Xb p1, p2, p3, Ar1, Ar2, Rb R2, R3 a R4 mají význam uvedený u obecného vzorce (I) a Y5 je zvolen z množiny obsahující atom halogenu, skupinu B(OH)2, alkylboronáty a jejich cyklické analogy, reaguje s reaktantem obecného vzorce (IX) (IX) ve kterém Zb Z2, X3, A a B mají význam uvedený u obecného vzorce (I), přičemž reakce probíhá v nejméně jednom inertním rozpouštědle a případně v přítomnosti nejméně jednoho kondenzačního činidla tvořeného přechodným kovem a/nebo nejméně jednoho vhodného ligandů, přičemž uvedený způsob dále případně zahrnuje převedení sloučeniny obecného vzorce (I) na její adiční sůl a/nebo přípravu jejích stereochemicky izomemích forem.
10. Způsob přípravy polyarylkarboxamidové sloučeniny podle kteréhokoliv z patentových nároků laž4 vyznačený tím, že meziprodukt obecného vzorce (X)
1 *7 o 1 *7 ve kterém ρ , ρ , p , Ar , Ar , Xb Rb R2, R3 a R4 mají význam uvedený u obecného vzorce (I) reaguje s reaktantem obecného vzorce (XI) • · · · • · · ·
12ý • · · · · • · · · ve kterém Zb Z2, X3, A a B mají význam uvedený u obecného vzorce (I), jeden zY6aY7je zvolen z množiny obsahující atom bromu, atom jódu a trifluormethylsulfonát a druhý je zvolen z množiny obsahující tri(Ci_4alkyl)cín, B(OH)2, alkylboronáty a jejich cyklické analogy, přičemž reakce probíhá v nejméně jednom inertním rozpouštědle a případně v přítomnosti nejméně jednoho kondenzačního činidla tvořeného přechodným kovem a/nebo nejméně jednoho vhodného ligandu, přičemž uvedený způsob dále případně zahrnuje převedení sloučeniny obecného vzorce (I) na její adiční sůl a/nebo přípravu jejích stereochemicky izomemích forem.
11. Způsob přípravy polyarylkarboxamidové sloučeniny podle kteréhokoliv z patentových nároků laž4 vyznačený tím, že meziprodukt obecného vzorce (XII) ve kterém Zb Z2, X2, X3, p1, p2, Ar1, Rb R2; R3, A a B mají význam uvedený u obecného vzorce (I) a Yg je zvolen z množiny obsahující • · atom bromu, atom jódu a trifluormethylsulfonát, reaguje s kyselinou arylboritou obecného vzorce (XIII a)
I
OH (Xlll-a) ve kterém p3, Ar2 a R4 mají význam uvedený u obecného vzorce (I), nebo s reaktantem obsahujícím arylovou skupinu a cín obecného vzorce (XIII b) (XIII b) ve kterém R3, Rt, Ar2 a p3 mají význam uvedený u obecného vzorce (I), přičemž reakce probíhá v nejméně jednom inertním rozpouštědle a případně v přítomnosti nejméně jednoho kondenzačního činidla tvořeného přechodným kovem a/nebo nejméně jednoho vhodného ligandu, přičemž uvedený způsob dále případně zahrnuje převedení sloučeniny obecného vzorce (I) na její adiční sůl a/nebo přípravu jejích stereochemicky izomerních forem.
12. Způsob přípravy polyarylkarboxamidové sloučeniny podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 4 vyznačený tím, že B je skupina NR^R?, přičemž tento způsob zahrnuje v prvním stupni hydrolýzu polyarylkarboxamidové sloučeniny podle patentového nároku 1, ve které B je skupina OR5, a ve druhém stupni reakci vzniklé odpovídající karboxylové kyseliny s aminem obecného vzorce
127 • · · ·
HNR6R7 v nejméně jednom inertním rozpouštědle, přičemž tento způsob dále případně zahrnuje převedení vzniklé sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém B je skupina NR^Ry, na její adiční sůl a/nebo přípravu jejích stereochemicky izomemích forem.
13. Sloučeniny obecných vzorců (II), (IV), (VI) a (XII) • · · * · · • · · • · · · · • · · • · · • · · ·
128 ve kterých
Zi je zvolen z množiny obsahující skupinu (CH2)n , přičemž n je 1 až 3, skupinu CH2CH2O a skupinu OCH2CH2;
Z2 je skupina (CH2)m, přičemž m je 1 nebo 2;
Xi představuje atom kyslíku, skupinu CH2, skupinu CO, skupinu NH, skupinu CH2O, skupinu OCH2, skupinu CH2S, skupinu SCH2 nebo přímou vazbu;
X2 a X3 jsou nezávisle na sobě zvoleny z množiny obsahující skupinu / CH, atom dusíku a atom uhlíku v konfiguraci sp2;
Rj je atom vodíku nebo Ci^alkylová skupina
Ar1 je aromatický kruh zvolený z množiny obsahující fenylovou skupinu, naftalenylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, triazinylovou skupinu, triazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, furanylovou skupinu a thienylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty R3;
Ar je aromatický kruh zvolený z množiny obsahující fenylovou skupinu, naftalenylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, triazinylovou skupinu, triazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, furanylovou skupinu a thienylovou skupinu, případně substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty R4;
R2 a R3 jsou každý nezávisle na sobě zvoleny z množiny obsahující C1.4 alkylovou skupinu, Ci^alkyloxyskupinu, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu;
• ·
129 každý R4 je nezávisle zvolen z množiny obsahující Cb4alky lovou skupinu, Ci.4alkyloxy skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, Ci-4alkylthioskupinu nebo polyhalogenCi„6alky lovou skupinu, aminoskupinu, Cb4 alkylaminoskupinu a di(Cj_4 alkylaminoskupinu;
p1 a p2 jsou každý 0 až 2;
p3 je 0 až 3;
Xi a Ri mohou společně s aromatickými kruhy Ar a Ar , ke kterým jsou připojeny, tvořit fluoren-l-ylovou skupinu nebo fluoren-4-ylovou skupinu;
A představuje Ci_6alkandiylovou skupinu, substituovanou jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z množiny obsahující arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a C3_iocykloalky lovou skupinu; atom kyslíku; nebo přímou vazbu;
B představuje atom vodíku; Ci.ioalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, každou případně substituovanou skupinou zvolenou z množiny obsahující atom halogenu , kyanoskupinu, nitroskupinu, Ci_4alkyloxyskupinu, aminoskupinu, Cmo alkylaminoskupinu, di(Ci.ioalkyl)aminoskupinu, Ci-i0acylovou skupinu, Ci_10alkylthioskupinu, Ci.ioalkoxykarbonylovou skupinu, Ci_10alkylaminokarbonylovou skupinu a di(Ci_i0 alkyl)aminokarbonylovou skupinu; arylCi_10alkylovou skupinu; heteroarylCj.ioalkylovou skupinu; C3_iocykloalkylovou skupinu; polyhalogenCi^alkylovou skupinu; C3.6alkenylovou skupinu; C3.6 alkinylovou skupinu; skupinu NR^Ry; nebo skupinu OR8;
Rí a R7 každý nezávisle představuje atom vodíku, Ci.ioalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, každou případně substituovanou skupinou, zvolenou z množiny obsahující atom halogenu, kyanoskupinu, Ci„4alky loxy skupinu, aminoskupinu, Cb • · · · loalkylaminoskupinu, di(Ci.i0alkyl)aminoskupinu, Ci.i0acylovou skupinu, Ci_ioalkylthioskupinu, Ci_ioalkylaminokarbonylovou skupinu a di(Ci.ioalkyl)aminokarbony lovou skupinu; ary lCi_10alky lovou skupinu; heteroarylCi-ioalkylovou skupinu; C3_i0cykloalky lovou skupinu; C7_iopolycykloalkylovou skupinu; polyhalogenCí^alkylovou skupinu; C3.8alkenylovou skupinu; C3.8alkinylovou skupinu, kondenzovanou benzo-C5-8cykloalkylovou skupinu, přičemž R^ a R7 mohou společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvořit nasycený heterocyklický radikál obsahující 4 až 8 uhlíkových atomů;
R8 představuje Ci.ioalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, každou případně substituovanou skupinou zvolenou z množiny obsahující atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, Ci_4alkyloxy skupinu, aminoskupinu, Ci.ioalkylamino skupinu, di(Ci4oalkyl)aminoskupinu, Ci_i0acylovou skupinu, Cj.io alkylthioskupinu, Ci_ioalkylaminokarbonylovou skupinu a di(Ci.lo alkyl)aminokarbonylovou skupinu; arylCi_i0alkylovou skupinu; heteroarylCi_ioalkylovou skupinu; C3_iocykloalkylovou skupinu; C7.10 póly cykloalkylovou skupinu; polyhalogenC i.6alkylovou skupinu; C3.8 alkenylovou skupinu; C3.8alkinylovou skupinu; nebo kondenzovanou benzo-C5_8cykloalkylovou skupinu;
pokud je X3 skupina CH, A může představovat atom dusíku substituovaný atomem vodíku, Ci-ioalkylovou skupinou, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, arylCi.iOalkylovou skupinou, heteroarylCi_i0alkylovou skupinou nebo C3.i0cykloalkylovou skupinou; Yi a Y3 jsou každý nezávisle zvolen z množiny obsahující hydroxyskupinu a atom halogenu;
Y5 je zvolen zmožiny obsahující atom halogenu, B(OH)2, alkylboronáty a jejich cyklické analogy; a
Y6 a Y8 jsou každý nezávisle zvoleny z množiny obsahující atom bromu, atom jódu a trifluormethylsulfonát, vyznačené tím, že se použijí jako meziprodukty pro přípravu polyarylkarboxamidových sloučenin podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 4.
14. Farmaceutická kompozice vyznačená tím, že obsahuje nejméně jeden farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 4.
15. Polyarylkarboxamidová sloučenina podle kteréhokoliv z patentových nároků laž4 vyznačená tím, že je použita jako léčivo.
16. Polyarylkarboxamidová sloučenina podle patentového nároku 13 vyznačená tím, že je použita pro léčení hyperlipidemie, obezity, diabetes typu II, aterosklerózy, ischemické choroby srdeční, periferálního vaskulámího onemocnění, cerebrálního vaskulámího onemocnění, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, pankreatitidy nebo onemocnění věnčitých tepen.
17. Farmaceutická kompozice podle patentového nároku 12 vyznačená tím, že dále obsahuje nejméně jedno další činidlo snižující hladinu lipidů.
• ·
18. Způsob léčení chorobných stavů zahrnujících hyperlipidemii, obezitu, diabetes typu II, aterosklerózu, ischemickou chorobu srdeční, periferální vaskulární onemocnění, cerebrální vaskulámí onemocnění, hypercholesterolemii, hypertriglyceridemii, pankreatitidu a onemocnění věnčitých tepen vyznačený xtím, že zahrnuje podávání polyarylkarboxamidové sloučeniny podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 4 savci, jehož stav takové léčení vyžaduje, a to v množství dostačujícím ke snížení sekrece apolipoproteinu B.
CZ20030892A 2000-09-04 2001-08-27 Polyarylkarboxamidové slouceniny, zpusoby jejich prípravy a pouzití pro výrobu léciv k lécení zejména hyperlipidemie a farmaceutické kompozice s jejich obsahem CZ304016B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00203067 2000-09-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2003892A3 true CZ2003892A3 (cs) 2004-02-18
CZ304016B6 CZ304016B6 (cs) 2013-08-21

Family

ID=8171980

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20030892A CZ304016B6 (cs) 2000-09-04 2001-08-27 Polyarylkarboxamidové slouceniny, zpusoby jejich prípravy a pouzití pro výrobu léciv k lécení zejména hyperlipidemie a farmaceutické kompozice s jejich obsahem

Country Status (36)

Country Link
US (6) US6878724B2 (cs)
EP (2) EP1806341A3 (cs)
JP (1) JP5033301B2 (cs)
KR (1) KR100812661B1 (cs)
CN (1) CN1307156C (cs)
AR (1) AR035056A1 (cs)
AT (1) ATE485272T1 (cs)
AU (2) AU1046802A (cs)
BG (1) BG66397B1 (cs)
BR (1) BR0114045A (cs)
CA (1) CA2421228C (cs)
CY (1) CY1111648T1 (cs)
CZ (1) CZ304016B6 (cs)
DE (1) DE60143301D1 (cs)
DK (1) DK1317431T3 (cs)
EA (1) EA005855B1 (cs)
EE (1) EE05383B1 (cs)
ES (1) ES2353843T3 (cs)
HR (1) HRP20030156B1 (cs)
HU (1) HUP0302230A3 (cs)
IL (2) IL154705A0 (cs)
IS (1) IS2810B (cs)
JO (1) JO2654B1 (cs)
MX (1) MXPA03001890A (cs)
MY (1) MY132129A (cs)
NO (1) NO324950B1 (cs)
NZ (1) NZ524525A (cs)
PA (1) PA8527001A1 (cs)
PL (1) PL200249B1 (cs)
PT (1) PT1317431E (cs)
SA (1) SA01220441B1 (cs)
SI (1) SI1317431T1 (cs)
SK (1) SK287852B6 (cs)
UA (1) UA77946C2 (cs)
WO (1) WO2002020501A2 (cs)
ZA (1) ZA200301755B (cs)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0013346D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
JO2390B1 (en) 2001-04-06 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Diphenylcarboxamides act as lipid-lowering agents
WO2002098839A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Biphenylcarboxamides and process for preparation thereof
GB0129013D0 (en) * 2001-12-04 2002-01-23 Glaxo Group Ltd Compounds
IL161134A0 (en) 2002-02-28 2004-08-31 Japan Tobacco Inc Ester compound and medical use thereof
UA79300C2 (en) * 2002-08-12 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b secretion
US7109337B2 (en) 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
DE60331479D1 (de) 2002-12-20 2010-04-08 Pfizer Prod Inc Pyrimidin-derivate zur behandlung von anormalem zellwachstum
US7223788B2 (en) 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
DE10306250A1 (de) * 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP4832897B2 (ja) 2003-08-29 2011-12-07 日本たばこ産業株式会社 エステル誘導体及びその医薬用途
UA83510C2 (en) * 2003-12-09 2008-07-25 Янссен Фармацевтика Н.В. N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b
DE602005011127D1 (de) * 2004-03-10 2009-01-02 Janssen Pharmaceutica Nv Durch 5gliedrige heterocyclen substituierte mtp-inhibierende arylpiperidine oder -piperazine
CA2558506C (en) 2004-03-10 2012-09-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Mtp inhibiting aryl piperidines or piperazines substituted with 5-membered heterocycles
BRPI0510963A (pt) 2004-05-14 2007-11-20 Pfizer Prod Inc derivados pirimidina para o tratamento do crescimento anormal de células
WO2005111024A1 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
BRPI0510980A (pt) 2004-05-14 2007-11-27 Pfizer Prod Inc derivados de pirimidina para o tratamento do crescimento anormal de células
GB0421908D0 (en) * 2004-10-01 2004-11-03 Angeletti P Ist Richerche Bio New uses
US8101774B2 (en) 2004-10-18 2012-01-24 Japan Tobacco Inc. Ester derivatives and medicinal use thereof
US8980915B2 (en) * 2005-04-19 2015-03-17 Surface Logix, Inc. Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and apo-B secretion
US7750013B2 (en) * 2005-08-22 2010-07-06 Solvay Pharmaceuticals, B.V. N-oxides as prodrugs of piperazine and piperidine derivatives
US7419062B2 (en) * 2005-10-12 2008-09-02 New Dimensions Research Corporation Shelf unit
EP1948629A1 (en) 2005-10-31 2008-07-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted piperazines and piperidines as modulators of the neuropeptide y2 receptor
US20070116825A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 The Coca-Cola Company Confection with High-Potency Sweetener
US20070116836A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 The Coca-Cola Company High-Potency Sweetener Composition for Treatment and/or Prevention of Osteoporosis and Compositions Sweetened Therewith
US9101160B2 (en) 2005-11-23 2015-08-11 The Coca-Cola Company Condiments with high-potency sweetener
AP2008004494A0 (en) * 2005-11-23 2008-06-30 Coca Cola Co Synthetic sweetener compositions with improved temporal profile and/or flavour profile, methods for their formulations, ans uses
US20070116831A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 The Coca-Cola Company Dental Composition with High-Potency Sweetener
US20070116822A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with saponin and compositions sweetened therewith
CA2640091A1 (en) * 2006-01-25 2007-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Vinyl-phenyl derivatives for inflammation and immune-related uses
US8017168B2 (en) 2006-11-02 2011-09-13 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with rubisco protein, rubiscolin, rubiscolin derivatives, ace inhibitory peptides, and combinations thereof, and compositions sweetened therewith
WO2008090198A1 (en) * 2007-01-25 2008-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Use of mtp inhibitors for increasing levels of satiety hormones
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
US20080249130A1 (en) * 2007-02-09 2008-10-09 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Gut microsomal triglyceride transport protein inhibitors
PA8775801A1 (es) 2007-04-06 2009-05-15 Neurocrine Biosciences Inc Antagonista del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina y procedimientos relacionados con los mismos
WO2008124614A1 (en) 2007-04-06 2008-10-16 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
ES2558152T3 (es) 2007-06-08 2016-02-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de piperidina/piperazina
AU2008258560C1 (en) 2007-06-08 2014-04-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
JO2972B1 (en) * 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
CL2008001671A1 (es) 2007-06-08 2009-07-17 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos derivados de piperidina/piperazina inhibidores de dgat1, composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de enfermedades metabolicas especialmente diabetes.
US8338426B2 (en) 2007-07-03 2012-12-25 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazinyl derivatives useful as modulators of the neuropeptide Y2 receptor
WO2009079597A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl derivatives useful as modulators of the neuropeptide y2 receptor
EP2244789A2 (en) * 2008-01-16 2010-11-03 Janssen Pharmaceutica NV Combination of metformin and an mtp inhibitor
KR100989093B1 (ko) 2008-01-18 2010-10-25 한화제약주식회사 생강나무 가지의 추출물을 포함하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물
US7491319B1 (en) * 2008-03-17 2009-02-17 Te Hung En Enterprise Co., Ltd. Inspecting apparatus with eddy current inspection
UY31863A (es) 2008-06-05 2010-01-05 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones de drogas que comprenden un inhibidor de dgat y un agonista de ppar
SG172926A1 (en) * 2009-01-30 2011-08-29 Glaxosmithkline Llc Crystalline n-{(1-s)-2-amino-1-[(3-fluorophenyl)methyl]ethyl}-5-chloro-4-(4-chloro-1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-2-thiophenecarboxamide hydrochloride
PT2435406E (pt) 2009-05-29 2013-05-08 Janssen Pharmaceutica Nv Resolução de acetato de (±)-metil-fenil[4-[4-[[[4'-(trifluorometil)-2 bifenilil]carbonil]amino]fenil]-1-piperidinil]]
US9452980B2 (en) * 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
EP2822931B1 (en) 2012-03-09 2017-05-03 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
DK2935228T3 (en) 2012-12-20 2017-10-30 Inception 2 Inc TRIAZOLONE COMPOUNDS AND APPLICATIONS THEREOF
EA201690230A1 (ru) 2013-09-06 2016-07-29 Инсепшн 2, Инк. Соединения триазолона и их применения
KR101646833B1 (ko) * 2014-07-15 2016-08-08 주식회사 큐리언트 염증성 질환 치료용 화합물
EP3757102A1 (en) 2016-03-17 2020-12-30 F. Hoffmann-La Roche AG 5-ethyl-4-methyl-pyrazole-3-carboxamide derivative having activity as agonist of taar
CN107118106B (zh) * 2017-06-20 2019-06-21 陕西延长石油（集团）有限责任公司 一种低碳烷烃经溴化-氨解制备低级脂肪胺的方法
PE20251292A1 (es) 2018-03-08 2025-05-14 Incyte Corp Compuestos diolicos de aminopirazina como inhibidores de pi3k-gamma
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
CN119371274A (zh) * 2024-12-26 2025-01-28 广东工业大学 一种1,2-双取代芳烃化合物的连续化合成方法及装置

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4022900A (en) 1970-09-09 1977-05-10 Marion Laboratories, Inc. Compositions containing 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines used as hypotensive agents
US3910930A (en) 1973-01-04 1975-10-07 Janssen Pharmaceutica Nv 1-{55 1-{8 2-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyethyl{9 -4-piperidyl{56 -2-benzimidazolinones
US3929801A (en) 1973-11-20 1975-12-30 Janssen Pharmaceutica Nv 2-Benzimidazolinones
US4329348A (en) 1979-02-26 1982-05-11 Ciba-Geigy Corporation N-Oxacyclic-alkylpiperidines as psychostimulants
US4231938A (en) * 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4444784A (en) * 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
MX7065E (es) * 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
DE3124366A1 (de) 1981-06-20 1982-12-30 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt N-oxacyclyl-alkylpiperidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische praeparate und deren verwendung
US4739073A (en) * 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4847271A (en) * 1986-01-27 1989-07-11 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic β-lactones
US5041432A (en) * 1987-01-30 1991-08-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Steroid derivatives useful as hypocholesterolemics
DE3901814A1 (de) 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
US5064856A (en) * 1989-07-31 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Novel hmg-coa synthase inhibitors
US5120729A (en) * 1990-06-20 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as antihypercholesterolemics
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
GB9119932D0 (en) 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE4140540A1 (de) 1991-12-09 1993-06-17 Bayer Ag Neue azaheterocyclylmethyl-chromane
WO1993011782A1 (en) * 1991-12-19 1993-06-24 Southwest Foundation For Biomedical Research Cetp inhibitor polypeptide, antibodies against the synthetic polypeptide and prophylactic and therapeutic anti-atherosclerosis treatments
SI9300097B (en) 1992-02-27 2001-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
CA2091102C (en) 1992-03-06 2009-05-26 John R. Ii Wetterau Microsomal triglyceride transfer protein
ATE235474T1 (de) 1992-04-20 2003-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd 4,1-benzoxazepinderivate als squalen-synthetase inhibitoren und ihre verwendung zur behandlung von hypercholesterämie und als fungizide
DE4319038A1 (de) 1993-06-08 1994-12-15 Bayer Ag Verwendung von teilweise bekannten substituierten Chromanen als Arzneimittel, neue Wirkstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU677428B2 (en) 1993-08-19 1997-04-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Vasoconstrictive dihydrobenzopyran derivatives
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
AU678503B2 (en) 1993-09-24 1997-05-29 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds and their use as squalene synthetase inhibitors
IT1271462B (it) * 1993-12-03 1997-05-28 Menarini Farma Ind Antagonisti delle tachichinine,procedimento per la loro preparazione e loro impiego in formulazioni farmaceutiche.
AU3577995A (en) 1994-10-04 1996-04-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
US5510379A (en) * 1994-12-19 1996-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonate ACAT inhibitors
GB9504066D0 (en) 1995-03-01 1995-04-19 Pharmacia Spa Phosphate derivatives of ureas and thioureas
US5541199A (en) 1995-06-02 1996-07-30 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
SK283408B6 (sk) * 1995-06-07 2003-07-01 Pfizer Inc. Amidy a farmaceutické prostriedky na ich báze
DK0832069T3 (da) 1995-06-07 2003-04-22 Pfizer Biphenyl-2-carboxylsyre-tetrahydroisoquinolin-6-ylamidderivater, deres fremstilling og deres anvendelse som inhibitorer af sekretion af mikrosomalt triglyceridoverførselsprotein og/eller apolipoprotein B (Apo B)
EP0832069B1 (en) * 1995-06-07 2003-03-05 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
SK65499A3 (en) 1996-11-27 2001-05-10 Pfizer Apo b-secretion/mtp inhibitory amides
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
WO1998027979A1 (en) 1996-12-20 1998-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5968950A (en) 1997-06-23 1999-10-19 Pfizer Inc Apo B-secretion/MTP inhibitor hydrochloride salt
US6133277A (en) 1997-12-05 2000-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties
US6173351B1 (en) 1998-06-15 2001-01-09 Sun Microsystems, Inc. Multi-processor system bridge
SI20116A (sl) * 1998-12-02 2000-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Nov postopek za pripravo simvastatina in njegovih analogov
GB9826412D0 (en) * 1998-12-03 1999-01-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2000075136A1 (en) 1999-06-02 2000-12-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminoalkyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives
BR0011247A (pt) 1999-06-02 2002-03-05 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados (benzodioxano, benzofurano ou benzopirano) de pirrolidinila, piperidinila ou homopiperidinila substituìdos
AU2001262185A1 (en) 2000-04-10 2001-10-23 Novartis Ag Substituted (hetero)aryl carboxamide derivatives as microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and apolipoprotein b (apo b) secretion
GB0013346D0 (en) 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
JO2352B1 (en) 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Compounds for the treatment of non-adaptation of the bottom of the uterus
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
JO2390B1 (en) * 2001-04-06 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Diphenylcarboxamides act as lipid-lowering agents
US7023843B2 (en) * 2002-06-26 2006-04-04 Nokia Corporation Programmable scheduling for IP routers

Also Published As

Publication number Publication date
JP5033301B2 (ja) 2012-09-26
HRP20030156B1 (en) 2011-12-31
NZ524525A (en) 2004-03-26
BG107581A (bg) 2003-11-28
EP1806341A3 (en) 2007-07-18
EP1806341A2 (en) 2007-07-11
UA77946C2 (en) 2007-02-15
NO20031001D0 (no) 2003-03-04
PT1317431E (pt) 2010-12-29
US20080125412A1 (en) 2008-05-29
KR100812661B1 (ko) 2008-03-13
KR20030041965A (ko) 2003-05-27
SK3952003A3 (en) 2004-02-03
AR035056A1 (es) 2004-04-14
US20060241113A1 (en) 2006-10-26
HUP0302230A2 (hu) 2003-10-28
JP2004508361A (ja) 2004-03-18
IL154705A0 (en) 2003-10-31
SK287852B6 (sk) 2012-01-04
BG66397B1 (bg) 2013-12-31
US7528154B2 (en) 2009-05-05
PL200249B1 (pl) 2008-12-31
US7169796B2 (en) 2007-01-30
US20050159402A1 (en) 2005-07-21
ES2353843T3 (es) 2011-03-07
AU2002210468C9 (en) 2008-01-24
US8354402B2 (en) 2013-01-15
US6878724B2 (en) 2005-04-12
JO2654B1 (en) 2012-06-17
CA2421228C (en) 2011-01-04
CN1307156C (zh) 2007-03-28
ZA200301755B (en) 2004-06-22
SA01220441B1 (ar) 2008-02-06
NO20031001L (no) 2003-03-04
PL366085A1 (en) 2005-01-24
EA005855B1 (ru) 2005-06-30
HRP20030156A2 (en) 2003-04-30
PA8527001A1 (es) 2002-07-30
US20040014971A1 (en) 2004-01-22
AU1046802A (en) 2002-03-22
CZ304016B6 (cs) 2013-08-21
DK1317431T3 (da) 2011-01-31
EE200300080A (et) 2005-02-15
AU2002210468C1 (en) 2006-12-07
CA2421228A1 (en) 2002-03-14
EP1317431A2 (en) 2003-06-11
US20110269747A1 (en) 2011-11-03
AU2002210468B2 (en) 2006-04-27
MXPA03001890A (es) 2003-06-24
NO324950B1 (no) 2008-01-14
BR0114045A (pt) 2003-07-01
US20070082888A1 (en) 2007-04-12
MY132129A (en) 2007-09-28
IS2810B (is) 2012-10-15
EE05383B1 (et) 2011-02-15
WO2002020501A2 (en) 2002-03-14
HUP0302230A3 (en) 2007-09-28
CY1111648T1 (el) 2015-10-07
IL154705A (en) 2010-11-30
EA200300337A1 (ru) 2003-08-28
CN1449382A (zh) 2003-10-15
SI1317431T1 (sl) 2011-02-28
WO2002020501A3 (en) 2002-06-27
IS6682A (is) 2003-01-15
DE60143301D1 (de) 2010-12-02
ATE485272T1 (de) 2010-11-15
HK1057895A1 (en) 2004-04-23
US7253157B2 (en) 2007-08-07
EP1317431B1 (en) 2010-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2003892A3 (cs) Polyarylkarboxamidy jako činidla snižující hladinu lipidů
AU2002210468A1 (en) Polyarylcarboxamides useful as lipid lowering agents
AU2002219115B2 (en) Biphenylcarboxamides useful as lipid lowering agents
CN1312140C (zh) 降低脂质的联苯基甲酰胺
AU2002253171A1 (en) Lipid lowering biphenylcarboxamides
HK1057895B (en) Polyarylcarboxamides useful as lipid lowering agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20180827