CZ304016B6 - Polyarylkarboxamidové slouceniny, zpusoby jejich prípravy a pouzití pro výrobu léciv k lécení zejména hyperlipidemie a farmaceutické kompozice s jejich obsahem - Google Patents

Polyarylkarboxamidové slouceniny, zpusoby jejich prípravy a pouzití pro výrobu léciv k lécení zejména hyperlipidemie a farmaceutické kompozice s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ304016B6
CZ304016B6 CZ20030892A CZ2003892A CZ304016B6 CZ 304016 B6 CZ304016 B6 CZ 304016B6 CZ 20030892 A CZ20030892 A CZ 20030892A CZ 2003892 A CZ2003892 A CZ 2003892A CZ 304016 B6 CZ304016 B6 CZ 304016B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
group
alkyl
slouč
mol
Prior art date
Application number
CZ20030892A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2003892A3 (cs
Inventor
Meerpoel@Lieven
Walter Maria Roevens@Peter
Jacobus Jozef Backx@Leo
der Veken@Louis Jozef Elisabeth Van
Viellevoye@Marcel
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of CZ2003892A3 publication Critical patent/CZ2003892A3/cs
Publication of CZ304016B6 publication Critical patent/CZ304016B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Polyarylkarboxamidové slouceniny obecného vzorce I, zpusoby jejich prípravy a pouzití pro výrobu léciv k lécení hyperlipidemie, obezity, diabetes typu II, aterosklerózy, ischemické choroby srdecní, periferního vaskulárního onemocnení, cerebrálního vaskulárního onemocnení, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, pankreatitidy nebo onemocnení vencitých tepen; farmaceutické kompozice s obsahem techto sloucenin.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká polyarylkarboxamidových sloučenin, které mají inhibiční účinek na apolipoprotein B, čímž snižují hladinu lipidů. Vynález se dále týká způsobu přípravy těchto sloučenin, farmaceutických kompozic, které tyto sloučeniny obsahují, a také použití těchto sloučenin jako léčiv pro léčení hyperlipidemie, obezity a diabetes typu II.
Dosavadní stav techniky
Obezita je příčinou nesčetného množství vážných zdravotních problémů, jakými je např. rozvoj diabetes a srdečních onemocnění v dospělosti. Navíc neustále vzrůstá počet lidí posedlých snižováním tělesné hmotnosti.
V současné době je dobře znám kauzální vztah mezi hypercholesterolemií, zejména hypercholesterolemií spojenou se zvýšenou koncentrací lipoproteinů o nízké hustotě v plazmě (dále LDL) a lipoproteinů o velmi nízké hustotě (dále VLDL), a předčasnou aterosklerózou a/nebo kardiovaskulárním onemocněním. Na trhu je však v současnosti k dispozici pouze omezený poet léčiv určených pro léčení hyperlipidemie. Léčiva určená primárně pro léčení hyperlipidemie zahrnují pryskyřicové sekvestranty žlučových kyselin, např. cholestyramin a colestipol, deriváty fibrických kyselin, např. bezafibrát, klofibrát, fenofíbrát, ciprofibrát a gemfibrozil, inhibitory syntézy kyseliny nikotinové a cholesterolu, např. inhibitory HMG koenzym-A reduktázy. Nevýhodou některých přípravků je zejména nevyhovující způsob podávání (granule rozpustné ve vodě nebo ovocné šťávě) a závažné vedlejší účinky (gastrointestinální poruchy a zácpa) při podávání pryskyřicových sekvestrantů žlučových kyselin. Deriváty fibrických kyselin vyvolávají mírný pokles (o 5 až 25 %) hladiny lipoproteinů o nízké hustotě (s výjimkou hypertriglyceridemických pacientů, u nichž se počáteční nízké hladiny zvyšují) a přestože jsou obvykle pacienty dobře snášeny, má jejich užívání vedlejší účinky, mezi něž patří potenciace warfarinu, svědění, únava, bolesti hlavy, nespavost, bolestivá reverzibilní myopatie a ztuhlost velkých svalových skupin, impotence a zhoršená činnost ledvin. Účinným prostředkem pro snižování hladiny lipidů je kyselina nikotinová, jejíž užívání vede k 15 až 40% poklesu hladiny lipoproteinů o nízké hustotě (a dokonce 45 až 60% poklesu při kombinaci s pryskyřicovými sekvestranty žlučových kyselin). Na druhé straně dochází při jejím užívání k vysokému výskytu nepříznivých účinků, souvisejících zejména sjejím vazodilatačním účinkem, projevujícím se např. bolestí hlavy, návaly horka, bušením srdce, tachykardií a příležitostnými ztrátami vědomí, stejně tak jako dalšími vedlejšími účiny, mezi které se řadí gastrointestinální potíže, hyperemie a zhoršení glukózové tolerance. Lovastatin a simvastatin, neúčinné prekurzory ze skupiny inhibitorů HMG koenzym A reduktázy, obsahují laktonový kruh, který se hydrolyzuje v játrech za vzniku příslušného účinného derivátu hydroxykyseliny. Při snižování hladiny lipoproteinů o nízké hustotě o 35 až 45 % jsou obecně dobře snášeny a výskyt méně závažných vedlejších účinků je relativně nízký. Potřeba nových činidel pro snižování hladiny lipidů je však nadále aktuální. Taková činidla by měla mít vyšší účinnost a/nebo by měla působit na základě jiných mechanismů než výše uvedená léčiva.
Plazmové lipoproteiny jsou ve vodě rozpustné komplexní sloučeniny o vysoké molekulové hmotnosti, které jsou tvořeny lipidy (cholesterolem, triglyceridy, fosfolipidy) a apolipoproteiny. Na základě jejích hustoty (měřené ultracentrifugací) rozdělujeme pět hlavních skupin lipoproteinů, které se liší podílem lipidů a typem apolipoproteinu. Všechny se tvoří v játrech a/nebo v buňkách střevní mukosy. První skupinou jsou lipoproteiny o nízké hustotě (LDL), druhou lipoproteiny o velmi nízké hustotě (VLDL), třetí lipoproteiny o střední hustotě (IDL), čtvrtou lipoproteiny o vysoké hustotě (HDL) a konečně pátou skupinou chylomikrony. Bylo
- 1 CZ 304016 B6 popsáno deset hlavních lidských plazmových apolipoproteinů. VLDL, které se tvoří v játrech a obsahují aplipoprotein B (dále Apo-B), jsou odbourávány na LDL, které přenášejí 60 až 70 % z celkového množství cholesterolu krevního séra. Apo-B je rovněž hlavní bílkovinnou složkou LDL. Zvýšená hladina LDL-cholesterolu v séru následkem jeho nadměrné syntézy nebo sníženého metabolismu zapříčiňuje aterosklerózu. Lipoproteiny o vysoké hustotě (HDL), které obsahují apolipoprotein Al, mají na druhou stranu antisklerotický účinek a tudíž nepřímo souvisejí s rizikem koronárního srdečního onemocnění. Poměr HDL/LDL, zjištěný z profilu plazmových lipidů, je tak výhodnou metodou při posuzování aterogenetického potenciálu konkrétního pacienta.
Dvě izomemí formy apolipoproteinů (apo) B, apo B-48 a apo B-100, jsou důležitými proteiny v metabolismu lidských lipoproteinů. Apo B-48, jehož název je odvozen ze skutečnosti, že představuje zhruba 48% velikosti apo B-100 na sodiumdodecylsulfátpolyakrylamidových gelech, je u lidí produkován ve střevě. Apo BM8 je nezbytný pro shromažďování chylomikronů a hraje tudíž nezastupitelnou roli při intestinální absorpci potravinových tuků. Apo B-100, který je produkován v lidských játrech, je nezbytný pro syntézu a sekreci VLDL. LDL, které obsahují asi 2/3 cholesterolu v lidské plazmě, jsou metabolickými produkty VLDL. Apo B-100 je ve skutečnosti jedinou bílkovinnou složkou LDL. Zvýšené koncentrace apo B-100 a LDL v plazmě jsou významnými rizikovými faktory při rozvoji aterosklerotického onemocnění věnčitých tepen.
Příčinou hyperlipidemie může být řada genetických a získaných onemocnění. Tato onemocnění mohou být rozdělena na primární a sekundární hyperlipidemické stavy. Nejběžnějšími příčinami sekundární hyperlipidemie jsou diabetes mellitus, alkoholismus, drogová závislost, hypothyreosa, chronické selhání ledvin, nefrotický syndrom, cholestáza a bulimie. Primární hyperlipidemie byly rozděleny na běžnou hypercholesterolemii, familiální kombinovanou hyperlipidemii, familiální hypercholesterolemii, zbytkovou hyperlipidemii, chylomikronemický syndrom a familiální hypertriglyceridemii.
Mikrosomální transportní protein triglyceridů (dále MTP) katalyzuje transport triglyceridu a cholesterylesteru, a to díky přednostnímu vázání na fosfolipidy, např. fosfatidylcholin. D. Sharp a kol., Nátuře (1993), 365: str. 65, poukázal na skutečnost, že defekt způsobující betalipoproteinemii je přítomen v MTP genu. Tato skutečnost znamená, že MTP je nezbytný pro syntézu lipoproteinů obsahujících apo B, např. VLDL, prekurzorů LDL. Z toho tudíž vyplývá, že inhibitor MTP inhibuje syntézu VLDL a LDL, a tudíž snižuje hladiny VLDL, LDL, cholesterolu a triglyceridů v lidském organismu. Inhibitory MTP byly popsány v kanadské patentové přihlášce č. 2 091 102 a v mezinárodní patentové přihlášce 96/26205. Inhibitory MTP, náležející do skupiny polyarylkarboxamidů, byly rovněž popsány v patentu US 5 760 246 a v mezinárodních patentových přihláškách 96/40640 a 98/27979.
Jedním z cílů vynálezu je zajistit zkvalitnění léčby pacientů trpících obezitou nebo aterosklerózou, zejména koronární aterosklerózou, a obecněji onemocněními, která jsou s aterosklerózou spojená, např. ischemickou chorobou srdeční, periferálním vaskulámím onemocněním a cerebrálním vaskulámím onemocněním. Dalším cílem vynálezu je regrese aterosklerózy a inhibice jejích klinických následků, zejména úmrtnosti a nemocnosti.
Podstata vynálezu
Vynález se opírá o nečekané zjištění, že skupina nových polyarylkarboxamidových sloučenin sehrává roli selektivních MTP inhibitorů, tj. je schopna ve střevní stěně savců selektivně blokovat MTP, a může se proto uplatnit jako léčivo, zejména pro léčení hyperlipidemie. Vynález rovněž zahrnuje několik způsobů přípravy takových polyarylkarboxamidových sloučenin, stejně tak jako farmaceutických kompozic, které uvedené sloučeniny obsahují. Vynález dále zahrnuje některé nové sloučeniny, které jsou užitečnými meziprodukty pro přípravu terapeuticky účinných polyarylkarboxamidových sloučenin, stejně tak jako způsoby pro přípravu takových meziproduktů.
-2CZ 304016 B6
Vynález konečně zahrnuje způsob léčení chorobných stavů, zvolených z množiny obsahující aterosklerózu, pankreatitidu, obezitu, hypercholesterolemii, hypertriglyceridemii, hyperlipidemii, diabetes a diabetes typu II, spočívající v podávání terapeuticky účinné polyarylkarboxamidové sloučeniny savcům.
Vynález se týká skupiny nových polyarylkarboxamidových sloučenin obecného vzorce I
jejich N-oxidů, farmaceuticky přijatelných adičních solí kyselin a stereochemicky izomemích forem, přičemž
- Z] je zvolen z množiny obsahující skupinu (CH2)„, kde n je 1-3, skupinu CH2CH2O a skupinu OCH2CH2;
- Z2 je skupina (CH2)m, kde m je 1 nebo 2;
- Xi představuje atom kyslíku, skupinu CH2, CO, NH, CH2O, OCH2, CH2S, SCH2 nebo přímou vazbu;
- X2 a X3 jsou každý nezávisle zvoleny z množiny obsahující skupinu CH, atom dusíku a atom uhlíku v konfiguraci sp2;
Ri je atom vodíku nebo C ^alkylová skupina;
- Ar1 je aromatický kruh zvolený z množiny obsahující fenylovou, nafthalenylovou, pyridinylovou, pyrazinylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou, triazinylovou, triazolylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, thiazolylovou, isothiazolylovou, oxazolylovou, pyrrolylovou, furanylovou a thienylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty R3;
- Ar2 je aromatický kruh zvolený z množiny obsahující fenylovou, nafthalenylovou, pyridinylovou, pyrazinylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou, triazinylovou, triazolylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, thiazolylovou, isothiazolylovou, oxazolylovou, pyrrolylovou, furanylovou a thienylovou skupinu, případně substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty R4;
- R2 a R3 jsou každý nezávisle zvolen z množiny obsahující C^ alkylovou skupinu, C|_4alkyloxyskupinu, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu;
- každý R4 je nezávisle zvolen z množiny obsahující C|_4alkylovou skupinu, C| _4alkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, CMalkylthio skupinu, nebo polyhalogen-C|_6alkylovou skupinu, aminoskupinu, C, 4alkylamino skupinu a di(C i 4alkyljaminoskupinu;
- p1 a p2 jsou každý 0 až 2; p3je0až3;
- Xj a R4 mohou společně s aromatickými kruhy Ar1 a Ar2, ke kterým jsou připojeny, tvořit fluoren-l-ylovou nebo fluoren—4—ylovou skupinu;
- A představuje C, 6alkandiylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z množiny obsahující arylovou, heteroarylovou a C3.|0cykloalkylovou skupinu; nebo když X3 je CH, může A rovněž představovat atom dusíku substituovaný atomem
-3 CZ 304016 B6 vodíku, Ci |()alkylovou, arylovou, heteroarylovou arylCi |0alkylovou, heteroarylCi_i0alkylovou nebo C3mcykloalkylovou skupinou;
- B představuje atom vodíku; C| |0alkylovou skupinu; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, každou případně substituovanou skupinou zvolenou z množiny obsahující atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, C| 4alkyloxyskupinu, aminoskupinu, C| |0alkylaminoskupinu, di(C|„|0alkyl)aminoskupinou, C|_i0acylovou skupinu, C|_i0alkylthioskupinu, C|_i0alkoxykarbonylovou skupinu, Ci_ioalkylaminokarbonylovou a di(C| |0alkyl)aminokarbonylovou skupinu; arylCi.|0alkylovou skupinu; heteroarylCMoalkylovou skupinu; C3_i0cykloalkylovou skupinu; polyhalogenCi_6alkylovou skupinu; C3_6alkenylovou skupinu; C3 6alkinylovou skupinu; skupinu NR6R7; nebo skupinu ORg;
- Ré a R7 každý nezávisle představuje atom vodíku, C|-i0alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, každou případně substituovanou skupinou zvolenu z množiny obsahující atom halogenu, kyanoskupinu, C|_4alkyloxyskupinu, aminoskupinu, Cimalkylaminoskupinu, di(Cimalkyl)aminoskupinu, Ci_ioacylovou skupinu, Ci_i0alkylthioskupinu, Ci_|0alkylaminokarbonylovou a di(C|_ioalkyl)aminokarbonylovou skupinu; arylCi^oalkylovou skupinu; heteroarylC|_ioalkylovou skupinu; C3_|0cykloalkylovou skupinu; C7.i0polycykloalkylovou skupinu, polyhalogenCi 6alkylovou skupinu; C3 galkenylovou skupinu; C3_8alkinylovou skupinu; kondenzovanou benzo-C5_gcykloalkylovou skupinu, přičemž Ré a R7 mohou společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvořit nasycený heterocyklický radikál obsahující 4 až 8 uhlíkových atomů; a
- Rg představuje Cimalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, každou případně substituovanou skupinou zvolenou z množiny obsahující atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, C|4alkyloxy skup inu, aminoskupinu, Ci_i0alkylaminoskupinu, di(C|_ioalkyl)aminoskupinu, Ci_i0acylovou skupinu, Ci_i0alkylthioskupinu, Ci_i0alkylaminokarbonylovou a di(Ci_ioalkyl)aminokarbonylovou skupinu; arylCi i0alkylovou skupinu; heteroarylCi_i0alkylovou skupinu; C3 iocykloalkylovou skupinu; C7_i0polycykloalkylovou skupinu; polyhalogenCi_6alkylovou skupinu; C3_galkenylovou skupinu; C3_galkinylovou skupinu; nebo kondenzovanou benzo-C5_gcykloalkylovou skupinu;
- kde ve všech výše uvedených definicích „aryl“ vždy znamená fenylskupinu a „heteroaryl“ vždy znamená pyridylskupinu;
přičemž když Ar1 a Ar2 je fenyl, X2 a X3 je N, Z, je (CH2)n, kde n je 2 a Z2 je (CH2)m, kde m je 2, X] je přímá vazba, Rt je vodík, pi a p2 je každý 0, R4 je trifluormethyl a A je C,6alkandiyl substituovaný feny lem, potom B nepředstavuje methyl, fenyl, NR^R?, kde Ré a R7 je nezávisle každý vodík, trifluorethyl nebo 2-methylpyridin nebo ORg, kde Rg je methyl.
Pokud není uvedeno jinak, v následujících definicích:
- atom halogenu je atom fluoru, chloru, bromu, nebo jódu;
- C] 4alkylová skupina představuje přímý nebo rozvětvený řetězec nasycený uhlovodíkovými radikály, obsahující od jednoho do čtyř atomů uhlíku, např. skupina methylová, ethylová, propylová, n-butylová, 1-methylethylová, 2-methylpropylová, 1,1-dimethylethylová apod.;
- Ci_6alkylová skupina zahrnuje výše definovanou C|_4alkylovou skupinu a její vyšší homology obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, např. 2-methylbutylovou, n-pentylovou, dimethylpropylovou, n-hexylovou, 2-methylpentylovou, 3-methylpenthylovou skupinu apod.;
Ci_i0alkylová skupina zahrnuje výše definovanou Cimalkylovou skupinu a její vyšší homology obsahující 7 až 10 atomů uhlíku, např. heptylovou, ethylhexylovou, oktylovou, nonylovou, decylovou skupinu apod.;
-4CZ 304016 B6
C3_iocykloalkylová skupina je cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, cyklooktylová, cyklononylová nebo cyklodecylová skupina;
- Poiyhalogen-Cb6alkylová skupina je definována jako polyhalogen substituovaná Cb6alkylová skupina, zejména výše definovaná Cb6alkylová skupina substituovaná 2 až 13 atomy halogenu, např. skupina difluormethylová, trifluormethylová, trifluorethylová, oktafluorpentylová apod.;
- arylová skupina je definována jako fenylskupina;
- heteroarylová skupina je definována jako pyridylskupina;
C3_6alkenylová skupina je definována jako přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový radikál, obsahující jednu dvojnou vazbu a 3 až 6 uhlíkových atomů, např. 2-propenylová skupina, 3-butenylová skupina, 2-butenylová skupina, 2-pentenylová skupina, 3-pentenylová skupina, 3-methyl-2-butenylová skupina, 3-hexenylová skupina, 2-hexenylová skupina, apod.;
C3_éalkinylová skupina je definována jako přímý a rozvětvený uhlovodíkový radikál obsahující jednu trojnou vazbu a 3 až 6 uhlíkových atomů, např. 2-propinylová skupina, 3-butinylová skupina, 2-butinylová skupina, 2-pentinylová skupina, 3-pentinylová skupina, 3-methyl-2-butinylová skupina, 3-hexinylová skupina, 2-hexinylová skupina, apod.;
C4_8cykloalkenylová skupina je definována jako cyklický uhlovodíkový radikál obsahující jednu dvojnou vazbu a 4 až 8 uhlíkových atomů, např. cyklobutenylová skupina, cyklopentenylová skupina, cyklohexenylová skupina, cykloheptenylová skupina, cyklooktenylová skupina, apod.;
- kondenzovaná benzo-C5_8cykloalkylová skupina je definována jako radikál, např. indanylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydronaftalenylová skupina, fluorenylová skupina, apod.;
- C7_iopolycykloalkylová skupina je definována jako radikál obsahující 7 až 10 uhlíkových atomů, např. norbomylová skupina;
Ci_6alkylaminoskupina je definována jako primární aminový radikál obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, např. methylaminoskupina, ethylaminoskupina, propylaminoskupina, isopropylaminoskupina, butylaminoskupina, isobutylaminoskupina, apod.;
- di(Ci_6alkyl)aminoskupina je definována jako sekundární aminový radikál obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, např. dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, dipropylaminoskupina, di-isopropylaminoskupina, N-methyl-N'-ethylaminoskupina, N-ethyl-N'-propylaminoskupina, apod.;
- Ci_6alkylthioskupina je definována jako Ci_6alkylová skupina vázaná k atomu síry, např. methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, isopropylthioskupina, butylthioskupina, apod.;
- Ci ^acylová skupina je definována jako Cb6alkylová skupina vázaná ke karbonylové skupině, např. acetylová skupina, propionylová skupina, butyrylová skupina, isobutyrylová skupina, apod.;
Výše uvedené farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin zahrnují terapeuticky účinné netoxické adiční soli kyselin, které jsou sloučeniny obecného vzorce I schopny tvořit a které mohou být snadno získány reakcí zásadité formy těchto sloučenin s příslušnou kyselinou. Příklady takových kyselin zahrnují např. anorganické kyseliny, jako halogenvodíkové kyseliny, např. kyselinu chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu dusičnou, kyselinu fosforečnou, apod.; nebo organické kyseliny, jako např. kyselinu octovou, propanovou, hydroxyoctovou, 2-hydroxypropanovou, 2-oxopropanovou, mléčnou, pyrohroznovou, šťavelovou (ethandiovou), malonovou, jantarovou (butandiovou), maleinovou, fumarovou, jablečnou, vinnou, citrónovou, methansulfonovou, ethansulfonovou, benzensulfonovou, p-toluensulfonovou, cyklohexansulfa-5CZ 304016 B6 movou, salicylovou (2-hydroxybenzoovou), p-aminosalicylovou, pamoovou apod.; sůl může být naopak snadno převedena na volnou bázi reakcí s příslušnou zásadou.
Výraz farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin rovněž zahrnuje solváty, které jsou sloučeniny obecného vzorce I i jejich soli schopny tvořit, tj. např. hydráty, alkoholáty apod.
N-oxidové formy sloučenin obecného vzorce I zahrnují takové sloučeniny, ve kterých je jeden nebo více atomů dusíku oxidováno použitím běžně známých postupů přeměny trojvazného dusíku na jeho N-oxidovou formu. Uvedená N-oxidační reakce může být prováděna reakcí sloučeniny obecného vzorce 1 s 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oxaziridinem nebo s vhodným organickým nebo anorganickým peroxidem v přítomnosti nejméně jednoho vhodného rozpouštědla. Vhodné anorganické peroxidy zahrnují např. peroxid vodíku a peroxidy alkalických kovů nebo peroxidy kovů alkalických zemin, např. peroxid sodný nebo draselný. Vhodné organické peroxidy mohou obsahovat peroxykyseliny, např. kyselinu benzenkarboperoxovou nebo halogenem substituovanou kyselinu benzenkarboperoxovou (např. kyselinu 3-chlorbenzenkarboperoxovou), peroxoalkanové kyseliny, (např. kyselinu peroxooctovou) a alkylhydroperoxidy (terc.butylhydroperoxid). Vhodná rozpouštědla pro tuto reakci zahrnují např. vodu, nižší alkoholy (např. ethanol apod.), uhlovodíky (např. toluen), ketony (např. 2-butanon), halogenované uhlovodíky (dichlormethan) a směsi těchto rozpouštědel.
Polyarylkarboamidové sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat nejméně jedno chirální centrum ve skupině A a/nebo ve skupině B a/nebo cyklické skupině včetně X2 a X3.
Výraz „stereochemicky izomemí formy“ zahrnuje všechny možné izomemí formy, které může sloučenina obecného vzorce I tvořit. Pokud není uvedeno jinak, chemický název sloučeniny označuje směs všech možných stereochemicky izomemích forem, přičemž tato směs obsahuje všechny diastereomery a enantiomery odvozené od základní molekulové struktury. Stereogenická centra mohou mít R- nebo S-konfiguraci; substituenty nebo dvojvazné cyklické nasycené radikály mohou mít buď cis-, nebo trans-konfiguraci. Obdobná definice platí i pro různé nové meziprodukty, které se použijí pro přípravu polyarylkarboxamidových sloučenin obecného vzorce I.
Čisté stereoizomemí formy uvedených sloučenin a meziproduktů jsou definovány jako izomery, které v podstatě neobsahují jiné enantiomemí nebo diastereomemí formy shodné základní molekulární struktury. Výraz „stereoizomericky čisté“ nebo „chirálně čisté“ se vztahuje ke sloučeninám nebo meziproduktům vykazujícím přebytek stereoizomeru nejméně 80 % (tj. nejméně 90 % jednoho izomeru a nejvíce 10 % ostatních možných izomerů), výhodně nejméně 90 %, výhodněji 94 % a nejvýhodněji nejméně 97 %. Obdobným způsobem jsou chápány i výrazy „enantiomemě čisté“ a „diastereomemě čisté“, a to s ohledem na nadbytek enantiomeru, resp. diasteromeru, v dané směsi.
Jestliže je v průběhu kteréhokoliv z následujících způsobů přípravy získána směs enantiomerů, mohou být tyto enantiomery odděleny kapalinovou chromatografií za použití vhodné chirální zakotvené fáze. Vhodnými chirálními zakotvenými fázemi jsou např. polysacharidy, zejména celulóza nebo deriváty amylózy. Komerčně dostupnými chirálními zakotvenými fázemi na bázi polysacharidů jsou ChiralCel™ CA, OA, OB, OC, OD, OF, OG, OJ a OK a Chiralpak™ AD, AS, OP(+) a OT(+). Vhodnými elučními činidly nebo mobilními fázemi pro použití v kombinaci s uvedenými póly sacharidovými chirálními zakotvenými fázemi jsou hexan a podobné sloučeniny, modifikované alkoholem, např. ethanolem, isopropanolem, apod.
Výrazy „cis“ a „trans“ jsou zde používány v souladu s názvoslovím Chemical Abstracts a vztahují se k poloze substituentů na kruhovém zbytku.
-6CZ 304016 B6
Absolutní stereochemická konfigurace polyarylkarboxamidových sloučenin obecného vzorce I a meziproduktů pro jejich přípravu může být snadno určena použitím v oboru běžně známých postupů, např. rentgenovou difrakcí.
Navíc mohou některé polyarylkarboxamidové sloučeniny obecného vzorce I a některé meziprodukty pro jejich přípravu vykazovat polymorfismus. Je samozřejmé, že vynález zahrnuje veškeré polymorfní formy mající vlastnosti vhodné pro léčení výše uvedených chorobných stavů.
Výhodná skupina sloučenin zahrnuje takové sloučeniny obecného vzorce (I), u kterých je uplatněno jedno nebo více následujících omezení:
a) R1 je atom vodíku;
b) R2 je atom vodíku nebo Ci_4alkylová skupina;
c) R3 je atom vodíku nebo Ci_4alkylová skupina;
d) R4 je atom vodíku, Cb4alky lová skupina nebo trifluormethylová skupina;
e) p'jel;
f) P2je 1;
g) P3je 1;
h) dvojvazný radikál A je Ci_6alkandiylová skupina substituovaná jednou arylovou skupinou, zejména A je methylenová skupina substituovaná fenylovou skupinou;
i) B je Ci^alkyloxyskupina nebo Cbioalkylaminoskupina.
Výhodné sloučeniny jsou takové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Zb Z2, X2 a X3 spolu tvoří šestičlenný heterocyklus.
Zejména výhodné jsou takové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých radikál B představuje methyloxyskupinu nebo ethyloxyskupinu.
Další zejména výhodné sloučeniny jsou takové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R2 a/nebo R3 jsou/je Cj^alkylová skupina.
Další výhodnou skupinou sloučenin jsou takové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R4 je Cb4alkylová skupina nebo trifluormethoxyskupina.
Další výhodnou skupinu sloučenin jsou takové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Zb Z2, X2 a X3 spolu tvoří piperidinovou nebo piperazinovou skupinu a Xj je přímá vazba.
Další výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, ve kterých R2 a R3 jsou každý nezávisle atom vodíku a Kt je atom vodíku, trifluormethylová skupina, atom chloru nebo terc.butylová skupina.
-7CZ 304016 B6
-8CZ 304016 B6
a jejich stereoizomemí formy, farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin aN-oxidy.
Zvláště přednostní polyarylkarboxamidovou sloučeninou obecného vzorce I je methylester (+) 5 feny 1—(4— {4—[(4tr i fl uormethy 1-bifeny 1-2-karbonyl)amino] feny 1} piperidin-1 -y 1 )octové kyše 1 iny.
Jednou z předností tohoto vynálezu je snadný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, a to řadou různých postupů. Některé z těchto postupů budou nyní podrobněji popsány.
-9CZ 304016 B6
První postup přípravy polyarylkarboxamidové sloučeniny podle vynálezu je způsob, při kterém fenylenamin jako meziprodukt obecného vzorce II
(») ve kterém Z], Z2, X2, X3, p1, R,, R2, A a B mají význam uvedený u obecného vzorce I, reaguje s polyarylkarboxylovou kyselinou nebo halogenidem obecného vzorce III
ve kterém Xb Ar1, Ar2, p2, p3, R3 a R4 mají význam uvedený u obecného vzorce I a Yi je zvolen z množiny obsahující hydroxyskupinu a atom halogenu, přičemž reakce probíhá v nejméně jednom inertním rozpouštědle a případně v přítomnosti vhodné báze a přičemž uvedený postup navíc případně zahrnuje převedení sloučeniny obecného vzorce I na její adiční sůl a/nebo přípravu jejích stereochemicky izomemích forem. V případě, že Yj je hydroxyskupina, je výhodné aktivovat bifenylkarboxylovou kyselinu obecného vzorce III přidáním účinného množství reakčního promotoru. Příklady takových reakčních promotorů zahrnují karbonyldiimidazol, diimidy, např. Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid nebo l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid, a jejich funkční deriváty. Pro tento typ acylace je výhodné použití polárního aprotického rozpouštědla, např. methylenchloridu. Výhodnými bázemi pro první část tohoto postupu jsou terciární aminy, např. triethylamin, triisopropylamin, apod. Vhodné teploty pro provádění prvního způsobu podle vynálezu se obvykle pohybují v rozmezí od asi 20 do asi 140 °C, a to v závislosti na použitém rozpouštědle, přičemž nejčastěji odpovídá teplotě varu uvedeného rozpouštědla.
Druhý způsob přípravy polyarylkarboxamidové sloučeniny podle vynálezu, ve které X3 je atom dusíku, je způsob, při kterém meziprodukt obecného vzorce IV
ve kterém Z,, Z2, X,, X2, p1, p2, p3, Ar1, Ar2, Rb R2, R3 a R4 mají význam uvedený u obecného vzorce I a X3 je atom dusíku, reaguje s reaktantem obecného vzorce V,
O
(V)
- 10CZ 304016 B6 ve kterém A a B mají význam uvedené u obecného vzorce I a Y2 je zvolen z množiny obsahující atom halogenu, tosyloxyskupinu, mesyloxyskupinu, naftyIsulfonylskupinu nebo -A-Y2 je skupina R'5COR5, přičemž R5 a R'5 jsou zvoleny tak, že radikál R'5CHR5 spadá do rozsahu definice A v obecném vzorci I, přičemž reakce probíhá v nejméně jednom inertním rozpouštědle a případně v přítomnosti nejméně jednoho vhodného aktivátoru nukleofilní substituce a/nebo vhodné báze, přičemž tento způsob dále případně zahrnuje převedení sloučeniny obecného vzorce I na její adiční sůl a/nebo přípravu jejích stereochemicky izomemích forem. Jestliže je Y2 atom halogenu, alkylace může např. probíhat v přítomnosti uhličitanu sodného nebo draselného nebo terciárního aminu, např. triethylaminu nebo diisopropylethylaminu, v rozpouštědle, např. dimethylformamidu nebo methylisopropylketonu a případně v přítomnosti katalytického množství jodidu draselného, který podporuje nukleofilní substituci. Meziprodukty obecného vzorce IV, ve kterých X3 je atom dusíku, mohou být rovněž reduktivně N-alkylovány za použití aldehydu nebo ketonu obecného vzorce V, ve kterém -A-Y2 je skupina R'5COR5, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. Uvedená reduktivní N-alkylace může být prováděna v inertním rozpouštědle, např. toluenu, methanolu, tetrahydrofuranu nebo jejich směsi a v přítomnosti redukčního činidla. Příklady takových redukčních činidel zahrnují vodík a borhydridy, např. borhydrid sodným borhydrid zinečnatý, borhydrid lithný, kyanborhydrid sodný, triacetoxyborhydrid apod. Pokud se jako redukční činidlo použije borhydrid, je výhodné provádět N-alkylaci v přítomnosti katalyzátoru. Příklady takových katalyzátorů zahrnují alkoxidy kovů, např. isopropoxid titaničitý, n— butoxid titaničitý apod., jak je popsáno v J. Org. Chem. (1990), 55: str. 2552^1. Pokud se jako redukční činidlo použije vodík, je vhodné provádět N-alkylaci v přítomnosti katalyzátoru. Příklady takových katalyzátorů zahrnují ušlechtilé kovy na vhodném nosiči, např. palladium na uhlí nebo platinu na uhlí. Vznik Shiffovy báze v prvním stupni uvedené redukční N-alkylace může být dále podpořen přítomností vhodného činidla, např., alluminiumtercbutoxidu, oxidu vápenatého, hydridu vápenatého, apod. Do reakční směsi mohou být za účelem prevence nežádoucí hydrogenace některých funkčních skupin v reaktantech a/nebo reakčních produktech přidány vhodné katalyzátorové jedy, např. thiofen, butanthiol, chinolinsulfur apod. Rychlost této reakce může být dále zvýšena mícháním a případným zvýšením teploty a/nebo tlaku.
Třetí způsob přípravy polyarylkarboxamidové sloučeniny podle vynálezu je způsob, při kterém meziprodukt obecného vzorce VI
(VI) ve kterém Zb Z2, Xb X2, p1, p2, p3, Ar!, Ar2, Rb R2, R3, R4 a A mají význam uvedený u obecného vzorce I a Y3 je zvolen z množiny obsahující atom halogenu a hydroxyskupinu, reaguje s reaktantem obecného vzorce BH, ve kterém B je skupina NR6R7 nebo OR8 a R^, R7 a R8 mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž reakce probíhá v nejméně jednom inertním rozpouštědle a případně v přítomnosti nejméně jednoho vhodného kopulačního činidla a/nebo vhodné báze, přičemž uvedený postup dále případně zahrnuje převedení sloučeniny obecného vzorce I na její adiční sůl a/nebo přípravu jejích stereochemicky izomemích forem. Pokud je Y3 hydroxyskupina, může být vhodné aktivovat karboxylovou kyselinu obecného vzorce VI přidáním účinného množství reakčního promotoru. Příklady takových reakčních promotorů zahrnují karbonyldiimidazol, diimidy, např. Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid nebo l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid a jejich funkční deriváty. Pokud se použije chirálně čistý reaktant obecného vzorce V, může být prováděna rychlá reakce meziproduktu obecného vzorce VI s daným reaktantem, a to bez vzniku enantiomerů; tato reakce probíhá v přítomnosti účinného
- 11 CZ 304016 B6 množství hydroxybenzotriazolu, benzotriazolyloxytris(dimethylamino)fosfbnium hexafluorfosfátu nebo jejich funkčních derivátů, jak je popsáno D. Hudsonem v./. Org. Chem. (1988), 53: str. 617. Pokud je Y3 hydroxyskupina a B je skupina OR«, může být výhodně prováděna esterifikační reakce v přítomnosti účinného množství kyseliny, např. kyseliny sírové, apod.
Čtvrtý způsob přípravy polyarylkarboxamidové sloučeniny podle vynálezu, ve které X3 je atom dusíku a A je skupina vhodná pro Michaelovu adiční reakci, je způsob, při kterém meziprodukt obecného vzorce IV, kde X3 je atom dusíku, reaguje s reaktantem obecného vzorce VII
(VII) ve kterém B má význam uvedený u obecného vzorce I a Y4 a Y'4 jsou zvoleny tak, že radikál —
Y4 Y« spadá do definice A v obecném vzorci I, v nejméně jednom inertním rozpouštědle, přičemž tento způsob dále případně zahrnuje převedení sloučeniny obecného vzorce I na její adiční sůl a/nebo přípravu stereochemicky izomemích forem. Inertním rozpouštědlem může být např. dimethylformamid nebo methanol a reakční teplota může být nastavena na teplotu varu uvedeného rozpouštědla. Na rozdíl od většiny alternativních způsobů přípravy polyarylkarboxamidových sloučenin podle vynálezu nevyžaduje tento čtvrtý způsob přítomnost katalyzátoru nebo kopulačního činidla za účelem kvantitativního zvýšení výtěžku požadované sloučeniny. K reakční směsi může být případně přidána báze, např. uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný apod. Jak je popsáno v literatuře, A je výhodně α,β-nenasycená karbonylová sloučenina, např. keton nebo ester, přičemž β-uhlíkový atom může být snadno napaden nukleofilním činidlem. Příklady skupin A vhodných pro Michaelovu adiční reakci zahrnují např.
rém meziprodukt obecného vzorce VIII
(W ve kterém X,, p1, p2, p3, Ar1, Ar2, Rb R2, R3 a R4 mají význam uvedený u obecného vzorce 1 a Y5 je zvolen z množiny obsahující atom halogenu, skupinu B(OH)2, alkylboronáty a jejich cyklické analogy, reaguje s reaktantem obecného vzorce IX
- 12CZ 304016 B6
Β
NH (IX) ve kterém Zb Z2, X3, A a B mají význam uvedený u obecného vzorce I, v nejméně jednom inertním rozpouštědle a případně v přítomnosti nejméně jednoho přechodného kovu jako kopulačního činidla a/nebo nejméně jednoho vhodného ligandů, přičemž tento způsob dále případně zahrnuje převedení sloučeniny obecného vzorce I na její adiční sůl a/nebo přípravu jejích stereochemicky izomemích forem. Tento typ reakce je v oboru znám jako Buchwaldtova reakce, přičemž odkazy na vhodné přechodné kovy jako kopulační činidla a/nebo vhodné ligandy, např.
sloučeniny palladia, např. palladiumtetra(trifenylfosfin), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, 2,2'-bis(difenylfosfm)-l,T-binafiyl apod., mohou být nalezeny např. v Tetrahedron Letters (1996), 37(40): str. 7181-7184 a J. Am. Chem. Soc. (1996), 118: str. 7216. Pokud je Y5 skupina B(OH)2, alkylboronát nebo jeho cyklický analog, použije se jako kopulační činidlo octan měďnatý, jak je uvedeno v Tetrahedron Letters (1998), 39: str. 2933-6.
Šestým způsobem přípravy polyarylkarboxamidové sloučeniny podle vynálezu je způsob, při kterém meziprodukt obecného vzorce X (W
ve kterém p1, p2, p3, Ar1, Ar2, Xb Rb R2, R3 a R4 mají význam uvedený u obecného vzorce I reaguje s reaktantem obecného vzorce XI
B
(XI) ve kterém Zb Z2, X3, A a B mají význam uvedený u obecného vzorce (I), jeden zY6 a Y7 je zvolen z množiny obsahující atom bromu, atom jódu a trifluormethylsulfonát a druhý z Y6 a Y7 je zvolen z množiny obsahující tri(Ci_4alkyl)cín, B(OH)2, alkylboronáty a jejich cyklické analogy, přičemž reakce probíhá v nejméně jednom inertním rozpouštědle a případně v přítomnosti nejméně jednoho přechodného kovu jako kopulačního činidla a/nebo nejméně jednoho vhodného ligandů, např. palladia vázaného na trifenylfosfm, trifenylarsin apod., přičemž tento způsob dále případně zahrnuje převedení sloučeniny obecného vzorce I na její adiční sůl a/nebo přípravu jejích stereochemicky izomemích forem. Tento typ reakce je v oboru znám jako Stillova reakce nebo Suzukiho reakce, přičemž odkazy na vhodné přechodné kovy jako kopulační činidla a/nebo vhodné ligandy jsou uvedeny např. v Syn. Letters (1998), 6: str. 671-5, v Chem. Rev. (1999), 99(6): str. 1549-1581 a v The Stille Reaction (John Wiley & Sons, lne.) ISBN 0471-31273-8.
- 13 CZ 304016 B6
Sedmým způsobem přípravy polyarylkarboxamidové sloučeniny podle vynálezu je způsob, při kterém meziprodukt obecného vzorce XII
(XH) ve kterém Z,, Z2, X3, p1, p2, Ar1, Rb R2, R3, A a B mají význam uvedený u obecného vzorce I aY8 je zvolen z množiny obsahující atom bromu, atom jódu a trifluormethylsulfonát, reaguje buď s kyselinou arylboritou obecného vzorce XIII a
I
OH ve kterém p3, Ar2 a Rt mají význam uvedený u obecného vzorce I, nebo s arylcínatou sloučeninou obecného vzorce XIII b
RaSn'
(Xlll-b) ve kterém R3, Rt, Ar2 a p3 mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž reakce probíhá v nejméně jednom inertním rozpouštědle a případně v přítomnosti nejméně jednoho přechodného kovu jako kopulačního činidla a/nebo nejméně jednoho vhodného ligandu, přičemž tento způsob dále případně zahrnuje převedení sloučeniny obecného vzorce I na její adiční sůl a/nebo přípravu jejích stereochemicky izomemích forem. Tento typ reakce je v oboru znám jako Stillova reakce nebo Suzukiho reakce, přičemž odkazy na vhodné přechodné kovy jako kopulační činidla a/nebo vhodné ligandy jsou uvedeny ve výše citované literatuře. Příkladem kopulačních činidel pro tento způsob je např. bis(trifenylfosfin)dichlorpalladium a diacetylpalladium. Příkladem inertního rozpouštědla pro tuto reakci je 1,4-dioxan, toluen, dimethylformamid, tetrahydrofuran, dimethylether apod.
Dalším postupem přípravy polyarylkarboxamidové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém B je skupina NRýRy, z polyarylkarboxamidové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém B je OR5, je takový postup, při kterém v prvním stupni dochází k hydrolýze OR5, a ve druhém stupni reaguje vzniklá odpovídající karboxylová kyselina s aminem obecného vzorce HNRňR7 v nejméně jednom inertním rozpouštědle. Takový postup případně zahrnuje převedení výsledné sloučeniny obecného vzorce I, ve které B je NR^Ry na její adiční sůl, a/nebo přípravu jejích stereochemicky izomemích forem. Hydrolýza v prvním stupni výhodně probíhá v kyselém prostředí, např. v silně koncentrované kyselině chlorovodíkové, a případně v přítomnosti organického rozpouštědla, např. dioxanu.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být dále snadno připraveny metodou syntézy v pevné fázi. Obecně syntéza v pevné fázi zahrnuje reakci meziproduktu syntézy s polymemím základem. Takto vzniklý meziprodukt s polymemím základem může následně vstupovat do řady následujících stupňů syntézy. Po každém stupni se nečistoty odstraní filtrací pryskyřice a několikerým promytím různými typy rozpouštědel. V každém stupni může být pryskyřice rozdělena tak, aby
- 14CZ 304016 B6 mohla reagovat s různými meziprodukty ve stupni následujícím, čímž může během jedné syntézy vzniknout velké množství sloučenin. Po posledním stupni reaguje pryskyřice s takovým činidlem, které je schopno odštěpit pryskyřici od vzorku. Podrobnější vysvětlení metod používaných při chemických syntézách v pevné fázi je podáno např. v The Combinatorial Index (B. Bunin,
Academie Press) a Novabiochenťs 1999 Catalogue and Peptide Synthesis Handbook (Novabiochem AG, Švýcarsko).
Vynález dále zahrnuje sloučeniny kteréhokoliv z níže uvedených obecných vzorců II, III, IV, VI, VIII, X a XII
- 15CZ 304016 B6
ve kterých
- Zi je zvolen z množiny obsahující skupinu (CH2)n, kde n je 1-3, skupinu CH2CH2O a skupinu OCH2CH2;
- Z2 je (CH2)m, kde m je 1 nebo 2;
- X, představuje atom kyslíku, skupinu CH2, CO, NH, CH2O, OCH2, CH2S, SCH2 nebo příío mou vazbu;
- X2 a X3 jsou každý nezávisle zvoleny z množiny obsahující skupinu CH, atom dusíku a atom uhlíku v konfiguraci sp2;
- R, je atom vodíku nebo Ci_4alkylová skupina;
- Ar1 je aromatický kruh zvolený z množiny obsahující fenylovou, nafthalenylovou, pyridinylovou, pyrazinylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou, triazinylovou, triazolylovou,
- 16CZ 304016 B6 imidazolylovou, pyrazolylovou, thiazolylovou, isothiazolylovou, oxazolylovou, pyrrolylovou, furanylovou a thienylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty R3;
- Ar2 je aromatický kruh zvolený z množiny obsahující fenylovou, nafthalenylovou, pyridinylovou, pyrazinylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou, triazinylovou, triazolylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, thiazolylovou, isothiazolylovou, oxazolylovou, pyrrolylovou, furanylovou a thienylovou skupinu, případně substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty Rú
- R2 a R3 jsou každý nezávisle zvolen z množiny obsahující Cj_4 alkylovou skupinu, Ci^alkyloxyskupinu, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu;
- každý Ri je nezávisle zvolen z množiny obsahující C,^alkylovou skupinu, C|.4alkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, Ci.4alkylthioskupinu, nebo polyhalogen-C i^alky lovou skupinu, aminoskupinu, Cnalkylamino skupinu a di(C|^alkyl)aminoskupinu;
- p1 a p2 jsou každý 0 až 2;
- p3je0až3;
- Xi a R4 mohou společně s aromatickými kruhy Ar1 a Ar2, ke kterým jsou připojeny, tvořit fluoren-l-ylovou nebo fluoren-4—ylovou skupinu;
- A představuje Ci 6alkandiylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z množiny obsahující arylovou, heteroarylovou a C3_i0cykloalkylovou skupinu; nebo když X3 je CH, může A rovněž představovat atom dusíku substituovaný atomem vodíku, Ci_i0alkylovou, arylovou, heteroarylovou ary!Ci_i0alkylovou, heteroarylC|_i0alkylovou nebo C3_iocykloalkylovou skupinou;
- B představuje atom vodíku; Cnoalkylovou skupinu; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, každou případně substituovanou skupinou zvolenou z množiny obsahující atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, Ci ^alkyloxyskupinu, aminoskupinu, Cnoalkylaminoskupinu, di(Ci_i0alkyl)aminoskupinou, C|_|0acylovou skupinu, Ci_i0alkylthioskupinu, Ci_i0alkoxykarbonylovou skupinu, Ci_]0alkylaminokarbonylovou a di(Ci_]0alkyl)aminokarbonylovou skupinu; arylCi_i0alkylovou skupinu; heteroarylCi_i0alkylovou skupinu; C3_|0cykloalkylovou skupinu; polyhalogenC ^alkylovou skupinu; C3_6alkenylovou skupinu; C3_6alkinylovou skupinu; NR6R7; nebo OR8;
- R6 a R7 každý nezávisle představuje atom vodíku, C|_|0alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, každou případně substituovanou skupinou zvolenu z množiny obsahující atom halogenu, kyanoskupinu, Cr4alkyloxyskupinu, aminoskupinu, C]_|Oalkylaminoskupinu, di(Ci_i0alkyl)aminoskupinu, Ct_ioacylovou skupinu, Ci_ioalkylthioskupinu, C|_|0alkylaminokarbonylovou a di(Ci_i0alkyl)aminokarbonylovou skupinu; arylC|_,oalkylovou skupinu; heteroarylCi_i0alkylovou skupinu; C3 |0cykloalkylovou skupinu; C7_i0polycykloalkylovou skupinu, polyhalogenC]_6alkylovou skupinu; C3_8alkenylovou skupinu; C3 8alkinylovou skupinu; kondenzovanou benzo-C5_8cykloalkylovou skupinu, přičemž ffy a R7 mohou společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvořit nasycený heterocyklický radikál obsahující 4 až 8 uhlíkových atomů; a
- R8 představuje Cnoalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, každou případně substituovanou skupinou zvolenou z množiny obsahující atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, C, 4alkyloxyskupinu, aminoskupinu, Ci_i0alkylaminoskupinu, di(Ci_i0alkyl)aminoskupinu, C|_10acylovou skupinu, Cnoalkylthioskupinu, Cnoalkylamino- 17CZ 304016 B6 karbonylovou a di(C| ioalkyl)aminokarbonylovou skupinu; arylCi |0alkylovou skupinu; heteroarylCi loalkylovou skupinu; C3 ^cykloalkylovou skupinu; C7 lopolycykloalkylovou skupinu; polyhalogenCi 6alkylovou skupinu; C3 8alkenylovou skupinu; C3 8alkinylovou skupinu; nebo kondenzovanou benzo-C5 8cykloalkylovou skupinu;
- pokud X3 je CH, A může také představovat atom dusíku substituovaný atomem vodíku, C, loalkylovou skupinou, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, arylCi_,oalkylovou skupinou, heteroarylCi loalkylovou skupinou nebo C3 |0cykloalkylovou skupinou;
- Y| a Y3 jsou každý nezávisle zvoleny z množiny obsahující hydroxyskupinu a atom halogenu;
- Y5 je zvolen z množiny obsahující atom halogenu, skupinu B(OH)2, alkylboronáty ajejich cyklické analogy; a
- Y6 a Y8 jsou každý nezávisle zvoleny z množiny obsahující atom bromu, atom jódu a trifluormethylsulfonát, které jsou vhodnými meziprodukty pro přípravu polyarylkarboxamidových sloučenin podle vynálezu. Vynález na druhou stranu zahrnuje i způsoby přípravy výše uvedených skupin meziproduktů, jak bude dále uvedeno v příkladech provedení vynálezu.
Polyarylkarboxamidové sloučeniny obecného vzorce I, jejich N-oxidové formy, farmaceuticky přijatelné soli a stereoizomemí formy vykazují výhodný inhibiční účinek na apolipoprotein B as tím související účinek na snižování hladiny lipidů. Sloučeniny podle vynálezu jsou tak účinnými léčivy zejména pro léčení pacientů trpících hyperlipidémií, obezitou, aterosklerózou nebo diabetes typu II. Sloučeniny podle vynálezu mohou být zejména použity pro výrobu léčiva určeného k léčbě onemocnění, způsobených nadbytkem lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL) nebo lipoproteinů o nízké hustotě (LDL) a zejména onemocnění způsobených cholesterolem vázaným na uvedené VLDL a LDL.
V současné době je dobře znám kauzální vztah mezi hypercholesterolemií, zejména hypercholesterolemií spojenou se zvýšenou koncentrací lipoproteinů o nízké hustotě v plazmě (LDL) a lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL), a předčasnou aterosklerózou a kardiovaskulárním onemocněním. VLDL jsou produkovány v játrech a obsahují apolipoprotein B (apo-B); tyto apo-B jsou během cyklu odbourávány na LDL, které přenášejí asi 60 až 70 % z celkového množství cholesterolu v krevním séru. Apo-B je rovněž základní bílkovinnou složkou LDL. Hladina LDL-cholesterolu v séru, zvýšená v důsledku nadměrné syntézy nebo sníženého metabolismu, zapříčiňuje aterosklerózu. Naproti tomu, lipoproteiny o vysoké hustotě (HDL), které obsahují apolipoprotein Al, mají ochranný účinek a tudíž nepřímo souvisejí s rizikem koronárních srdečních onemocnění. Poměr HDL/LDL, zjištěný z profilu plazmových lipidů, je tak výhodnou metodou při posuzování aterogenetického potenciálu konkrétního pacienta.
Zdá se, že základní mechanismus účinku sloučenin obecného vzorce (I) spočívá v inhibici účinku MTP (mikrosomálních transportních proteinů triglyceridů) v hepatocytech a v buňkách střevního epitelu, čímž se sníží hladina VLDL, resp. produkce chylomikronů. Toto je zcela nový přístup k léčení hyperlipidemie, přičemž se očekává, že hladina LDL-cholesterolu a triglyceridů klesne díky snížené produkci VLDL v játrech a chylomikronů ve střevě.
Příčinou hyperlipidemie může být řada genetických a získaných onemocnění. Tato onemocnění mohou být rozdělena na primární a sekundární hyperlipidemické stavy. Nejběžnějšími příčinami sekundární hyperlipidemie jsou diabetes mellitus, alkoholismus, drogová závislost, hypothyreosa, chronické selhání ledvin, nefrotický syndrom, cholestáza a bulimie. Primární hyperlipidemie byly rozděleny na běžnou hypercholesterolemií, familiální kombinovanou hyperlipidemii, familiální hypercholesterolemií, zbytkovou hyperlipidemii, chylomikronemický syndrom a familiální
- 18CZ 304016 B6 hypertriglyceridemii. Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž výhodně použity k prevenci nebo léčbě pacientů trpících obezitou nebo aterosklerózou, zejména koronární aterosklerózou, a obecněji poruchami souvisejícími s aterosklerózou, např. ischemickou chorobou srdeční, periferálním vaskulámím onemocněním nebo cerebrálním vaskulámím onemocněním. Sloučeniny podle vynálezu mohou způsobit regresi aterosklerózy a inhibovat její klinické následky, zejména chorobnost a úmrtnost.
S ohledem na použití sloučenin obecného vzorce I je zřejmé, že vynález rovněž zahrnuje způsob léčení teplokrevných živočichů, včetně lidí (dále pacientů), trpících poruchami způsobenými nadbytkem VLDL nebo LDL a zejména poruchami způsobenými cholesterolem vázaným na uvedené lipopoteiny. Tento způsob léčení tak následně vede ke zmírnění projevů chorob, jakými jsou např. hyperlipidemie, obezita, ateroskleróza nebo diabetes typu II.
Apo-B^I8, produkovaný ve střevě, je nezbytný pro tvorbu chylomikronů a hraje tak nezastupitelnou roli při intestinální absorpci potravinových tuků. Vynález zahrnuje polyarylkarboxamidové sloučeniny, které jsou selektivními MTP inhibitory na úrovni střevní stěny.
Vynález dále zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující nejméně jeden farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství polyarylkarboxamidové sloučeniny obecného vzorce I.
Při přípravě farmaceutických kompozic podle vynálezu je účinné množství konkrétní sloučeniny, v její základní formě nebo ve formě její adiční soli jako účinné složky, sloučeno v dobře promísené směsi s nejméně jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, přičemž tento nosič může mít jednu z řady forem, a to v závislosti na typu přípravku určeného k podávání jako léčiva. Tyto farmaceutické kompozice jsou výhodně v jednotkové dávkové formě vhodné zejména pro perorální, rektální či perkutánní podání, nebo pro parenterální injekce.
Při přípravě kompozic v perorální dávkové formě může být v případě perorálních kapalných přípravků, např. suspenzí, sirupů, léčebných nápojů a roztoků, použit kterýkoli z běžných kapalných farmaceutických nosičů, např. voda, glykoly, oleje, alkoholy apod.; nebo v případě prášků, pilulek, kapslí a tablet mohou být použity pevné farmaceutické nosiče, např. škroby, cukry, kaolin, zvlhčovadla, pojivá a desintegrační činidla. Díky svému snadnému podání představují tablety a kapsle nejvýhodnější perorální jednotkovou dávkovou formu, přičemž jsou samozřejmě použity pevné farmaceutické nosiče. V případě parenterálních injekčních přípravků farmaceutický nosič zahrnuje zejména sterilní vodu, přestože mohou být za účelem zlepšení rozpustnosti účinné složky použity další látky. Roztoky pro injekce mohou být připraveny například použitím farmaceutického nosiče obsahujícího fyziologický roztok, roztok glukózy nebo jejich směs. Injekční suspenze mohou být připraveny použitím vhodných kapalných nosičů, suspendačních činidel apod. V kompozicích vhodných pro perkutánní podání může farmaceutický nosič případně obsahovat činidlo usnadňující penetraci a/nebo vhodné zvlhčovači činidlo, případně v kombinaci s minimálním množstvím vhodných aditiv, která nemají výraznější nežádoucí vliv na pokožku. Uvedená aditiva jsou zvolena tak, aby bylo usnadněno vstřebávání účinné složky pokožkou a/nebo usnadněna příprava požadovaných kompozic. Tyto topické kompozice mohou být podávány několika způsoby, např. ve formě transdermálních náplastí, spot-on nebo mastí. Pro přípravu vodných kompozic jsou oproti odpovídajícím bazickým formám přirozeně mnohem vhodnější adiční soli sloučenin obecného vzorce (I), a to díky své vyšší rozpustnosti ve vodě.
Pro zjednodušení podávání a jednotnost dávkování je zejména výhodné připravovat farmaceutické kompozice podle vynálezu v jednotkové dávkové formě. Výraz Jednotková dávková forma“ se vztahuje k fyzikálně odděleným jednotkám vhodným jako jednotkové dávky, přičemž každá jednotka obsahuje předem určené množství účinné složky, které je vypočítáno tak, aby bylo ve spojení s vhodným farmaceutickým nosičem dosaženo požadovaného terapeutického účinku. Příklady takových jednotkových dávkových forem zahrnují tablety (včetně tablet s dělicí
- 19CZ 304016 B6 rýhou nebo potahovaných tablet), kapsle, pilulky, sáčky s práškem, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, obsah čajové lžičky nebo polévkové lžíce apod. a jejich násobky.
Pro perorální podání mohou mít farmaceutické kompozice podle vynálezu pevnou dávkovou formu, např. tablety (jak žvýkací, tak tablety určené k přímému polknutí), kapsle nebo gelové kapsle, připravené běžnými postupy s farmaceuticky přijatelnými vehikuly a nosiči, např. pojivý (např. zželírovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulóza apod.), plnidla (např. laktóza, mikrokrystalická celulóza, fosforečnan vápenatý apod.), mazadla (např. stearát hořečnatý, talek, oxid křemičitý apod.), činidla dezintegrující tabletu (bramborový škrob, škrobový glykolát sodný apod.), zvlhčující činidla (např. laurylsulfát sodný) apod. Takové tablety mohou být rovněž běžnými postupy potahovány.
Kapalné přípravky pro perorální podání mohou být ve formě např. roztoků, sirupů nebo suspenzí, nebo mohou být připraveny jako suché produkty určené před použitím ke smíchání s vodou a/nebo jiným vhodným kapalným nosičem. Takové kapalné přípravky se připraví běžnými postupy, případně s dalšími farmaceuticky přijatelnými aditivy, např. suspendačními činidly (např. sorbitol sirup, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza nebo hydrogenované jedlé tuky), emulzifikačními činidly (lecitin nebo akaciová klovatina), bezvodými nosiči (např. mandlový olej, olejové estery nebo ethylalkohol), sladidly, ochucovadly, maskovacími činidly a konzervačními činidly (např. methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoáty nebo kyselina sorbová).
Farmaceuticky přijatelná sladidla pro přípravu farmaceutických kompozic podle vynálezu obsahují výhodně nejméně jedno intenzivní sladidlo, např. aspartam, acesulfam draselný, N-cyklohexylsulfamát sodný, alitam, dihydrochalkon, monellin, steviosidsukralózu, (4,l',6'-trichlor4,l',6'-trideoxygalaktosacharóza) nebo výhodně sacharin, sacharin sodný nebo vápenatý a případně nejméně další sladidlo, např. sorbitol, mannitol, fruktóza, sacharóza, maltóza, isomaltóza, glukóza, hydrogenovaný glukózový sirup, xylitol, karamel nebo med. Intenzivní sladidla jsou běžně používána v malých koncentracích. Např. v případě sacharinu sodného se uvedená koncentrace pohybuje v rozmezí od asi 0,04 do 0,1 % (hm./obj.) konečného přípravku. Ostatní sladidla mohou být účinně použita ve větších koncentracích, a to v rozmezí asi od 10 do asi 35 %, výhodně od asi 10 do 15 % (hm./obj.).
Farmaceuticky přijatelná ochucovadla, která potlačují hořkou chuť složek v přípravcích s nízkou dávkou léku, jsou výhodně ovocné příchutě, např. příchuť třešňová, malinová, jahodová či příchuť černého rybízu. Velmi výhodná je kombinace dvou ochucovadel. V případě přípravků s vysokou dávkou léku jsou nutná silnější farmaceuticky přijatelná ochucovadla, např. Caramel Chocolate, Mini Cool, Fantasy, apod. Každé ochucovadlo je přítomno v konečné kompozici v koncentraci od asi 0,05 do 1 % (hm./obj.). Výhodně jsou využívány kombinace uvedených silných ochucovadel. Výhodně se použije takové ochucovadlo, které během výroby přípravku nepodléhá žádné změně nebo ztrátě chuti a/nebo barvy.
Polyarylkarboxamidové sloučeniny podle vynálezu mohou být vyrobeny pro parenterální injekční podání, výhodně intravenózní, intramuskulámí nebo subkutánní, např. formou bolus injekce nebo intravenózní infuze. Přípravky pro injekce jsou výhodně v jednotkové dávkové formě, např. v ampulích nebo v obalech na více dávek, včetně konzervačních činidel. Mohou být ve formě suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejovém nebo vodném vehikulu a mohou obsahovat další činidla, např. isotonizační, suspendační, stabilizační a/nebo disperzní činidla. Účinná složka může být případně přítomna v práškové formě určené před použitím ke smíchání s vhodným vehikulem, např. sterilní vodou bez obsahu pyrogenu.
Polyarylkarboxamidové sloučeniny podle vynálezu mohou být dále vyrobeny ve formě rektálních léčebných přípravků, např. čípků nebo retenčních střevních nálevů, např. obsahujících výhodné základní látky pro výrobu čípků, např. kakaové máslo a/nebo jiné glyceridy.
-20CZ 304016 B6
Polyarylkarboxamidové sloučeniny podle vynálezu mohou být použity společně s dalšími farmaceutickými činidly, farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou zejména dále obsahovat nejméně jedno další činidlo snižující hladinu lipidů, čímž dochází k takzvané kombinované terapii snižování hladiny lipidů. Uvedené další činidlo snižující hladinu lipidů může být např. známé léčivo běžně používané pro léčbu hyperlipidemie, např. pryskyřicové sekvestranty žlučových kyselin, deriváty fibrických kyselin nebo kyselina nikotinová, jak bylo uvedeno výše v části „Dosavadní stav techniky“. Další vhodná činidla snižující hladinu lipidů také zahrnují inhibitory biosyntézy cholesterolu a inhibitory absorpce cholesterolu, zvláště inhibitory HMG-CoA reduktázy a inhibitory HMG-CoA syntázy, inhibitoiy HMG-CoA reduktázy exprese genu, CETP inhibitory, ACAT inhibitory, inhibitory syntetázy skvalenu apod.
Při kombinované terapii podle vynálezu může být jako druhá sloučenina použit jakýkoli inhibitor HMG-CoA reduktázy. Výraz „inhibitor HMG-CoA reduktáza“ se vztahuje, pokud není uvedeno jinak, ke sloučenině, která inhibuje biotransformaci hydroxymethylglutarylkoenzymu A na kyselinu mevalonovou, přičemž tato reakce je katalyzována enzymem HMG-CoA reduktázou. Uvedená inhibice může být snadno determinována pomocí standardních testů, tj. Methods of Enzymology (1981), 71:str. 455-509. Příklady sloučenin jsou uvedeny např. v amerických patentech US 4 231 938 (včetně lovastatinu), US 4 444 784 (včetně simvastatinu), US 4 739 073 (včetně fluvastatinu), US 4 346 227 (včetně pravastatinu), v evropské přihlášce EP-A 491 226 (včetně rivastatinu) a v patentu US 4 647 576 (včetně atorvastatinu).
Při kombinované terapii podle vynálezu může být jako druhá sloučenina použit jakýkoli inhibitor HMG-CoA syntázy. Výraz „inhibitor HMG-CoA syntáza“ se vztahuje, pokud není uvedeno jinak, ke sloučenině, která inhibuje biosyntézu hydroxymethylglutarylkoenzymu A z acetylkoenzymu A, přičemž tato reakce je katalyzována enzymem HMG-CoA syntázou. Uvedená inhibice může být snadno determinována pomocí standardních testů, tj. Methods of Enzymology (1985), 110:str. 19-26. Příklady sloučenin jsou uvedeny např. v amerických patentech US 5 120 729 (vztahující se k derivátům batalaktamu), US 5,064,856 (vztahující se k derivátům spirolaktonu) a US 4,847,271 (vztahující se k oxetanovým sloučeninám).
Jako druhá sloučenina může být při kombinované terapii podle vynálezu použit jakýkoli inhibitor HMG-CoA reduktázy exprese genu. Tato činidla mohou být inhibitory transkripce HMG-Co-A reduktázy, které blokují transkripci DNA nebo inhibitory translace, které zabraňují translaci mRNA pro HMG-Co-A reduktázu při vzniku bílkoviny. Tyto inhibitory mohou ovlivňovat transkripci a/nebo translaci buď přímo, nebo mohou být biotransformovány na sloučeniny, které mají výše uvedené vlastnosti, a to jedním nebo více enzymy zapojenými do biosyntézy cholesterolu. Dále mohou tyto inhibitory vést k hromadění metabolitu, který vykazuje výše uvedenou aktivitu. Tato regulace může být snadno determinována pomocí standardních testů, tj. Methods of Enzymology (1985) 110:str. 9-19. Příklady takových sloučenin jsou popsány např. v patentu US 5 041 432 a v E.I. Mercer, Prog. Lip. Res. (1993), 32: str. 357-416.
Jako druhá sloučenina může být při kombinované terapii podle vynálezu použit jakýkoli inhibitor CETP. Výraz „inhibitor CETP“ se, pokud není uvedeno jinak, vztahuje ke sloučenině, která inhibuje transport různých cholesterylesterů a triglyceridů z HDL na LDL a VLDL, mediovaný cholesterylester transportním proteinem (CETP). Příklady sloučenin jsou popsány např. v patentu US 5 512 548, v J. Antibiot. (1996), 49(8): str. 815-16 a v Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6: str. 1951-1954.
Jako druhá sloučenina může být při kombinované terapii podle vynálezu použit jakýkoli inhibitor ACAT. Výraz „inhibitor ACAT“ se, pokud není uvedeno jinak, vztahuje na sloučeninu, která inhibuje intracelulámí esterifikaci potravinového cholesterolu enzymem acylCo-A:cholesterolacyltransferázou. Tato inhibice může být snadno determinována pomocí standardních testů, tj. postupem popsaným v Heider a kol., Journal of Lipid Research (1983), 24: str. 1127. Příklady sloučenin jsou popsány např. v patentu US 5 510 379, v mezinárodní patentové přihlášce 96/26948 a mezinárodní patentové přihlášce 96/10559.
-21 CZ 304016 B6
Při kombinované terapii podle vynálezu může být jako druhá sloučenina použit jakýkoli inhibitor skvalensyntetázy. Výraz „inhibitor skvalensyntetázy“ se, pokud není uvedeno jinak, vztahuje na sloučeninu, která inhibuje kondenzaci dvou molekul famesylpyrofosfátu za vzniku skvalenu katalyzované enzymem skvalensyntetázou. Tato inhibice může být snadno determinována pomocí standardních postupů, tj. Methods ofEnzymology (1985), 110: str. 359-373. Příklady sloučenin jsou popsány např. v evropské patentové přihlášce EP-A-576 026, v evropské patentové přihlášce EP-A 645 378 a v evropské patentové přihlášce EP-A 645 377.
Odborník specializovaný na léčení hyperlipidemie snadno určí terapeuticky účinné množství polyarylkarboxamidové sloučeniny podle vynálezu z výsledků níže uvedených testů. Obecně se terapeuticky účinná dávka pohybuje v rozmezí od asi 0,001 do asi 5 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji od asi 0,01 do asi 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti léčeného pacienta. Může být výhodné podávat terapeuticky účinnou dávku ve formě dvou nebo více dílčích dávek, a to ve vhodných intervalech v průběhu dne. Uvedené dílčí dávky mohou být vyrobeny jako jednotkové dávkové formy, přičemž např. každá obsahuje od asi 0,1 do asi 350 mg, výhodněji od asi 1 do asi 200 mg účinné složky na jednotkovou dávkovou formu.
Odborník snadno určí přesné dávkování a frekvenci podávání v závislosti na konkrétní použité polyarylkarboxamidové sloučenině obecného vzorce I, na konkrétním chorobném stavu, na závažnosti onemocnění, věku, tělesné hmotnosti a fyzické kondici daného pacienta a s ohledem na další pacientem užívané léky (včetně výše uvedených doplňkových činidel na snižování hladiny lipidů). Uvedená účinná denní dávka může být dále snížena či zvýšena podle reakce pacienta na danou léčbu a/nebo podle uvážení lékaře předepisujícího polyarylkarboxamidové sloučeniny podle vynálezu. Níže uvedené účinné denní dávky jsou tudíž pouze orientační.
V následující části bude vynález popsán pomocí příkladů jeho provedení, které mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
V níže uvedených příkladech jsou používány následující zkratky: „ACN“ pro acetonitril, „THF“ pro tetrahydrofuran, „DCM“ pro dichormethan, „DIPE“ pro diisopropylether, „DMF“ pro Λζ'V-dimethylformamid, „NMP“ pro M-methyl-2-pyrrolidon, „TFA“ pro kyselinu trifluoroctovou, „TIS“ pro triisopropylsilan, „DIPEA“ pro diisopropylethylamin, „TMSOTf“ pro trimethylsilyltriflát a „MIK“ pro methylisobutylketon. Extrelut je výrobkem společnosti Merck KgaA, Darmstadt, SRN, a jedná se o krátkou kolonu obsahující křemelinu.
A. Příprava meziproduktů
Příklad A. 1 α-Brommethylester kyseliny benzenoctové (0,026 mol) se za stálého míchání po kapkách přidává ke směsi l-(4-nitrofenyl)piperazinu (0,028 mol) a uhličitanu sodného (0,024 mol) v DMF (150 ml). Směs se při okolní teplotě míchá po dobu 66 hodin, převede se do ledové vody (500 ml) a míchá se po dobu 30 minut. Sraženina se odfiltruje a rozpustí v DCM. Organický roztok se vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Tato frakce se přečistí nad silikagelem na skleněném filtru (eluční soustava CH2CI2/CH3OH 99/1). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Část této frakce se míchá v ethanolu. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 0,04 g (±)-methyl-4-(4-nitrofenyl)-a-fenyl-l-piperazinacetátu (meziprodukt 1, teplota tání 92 °C).
-22CZ 304016 B6
Příklad A.2
Směs meziproduktu (1) (0,026 mol) a hydroxidu draselného (0,13 mol) v ethanolu (150 ml) se při okolní teplotě míchá po dobu 18 hodin, načež se zahřívá na 50 °C po dobu 2,5 hodiny a následně se zchladí na okolní teplotu. Sraženina se odfiltruje, míchá v 2-propanolu, odfiltruje, třikrát promyje 2-propanolem a vysuší. Tato frakce se míchá a zahřívá v 2-propanolu na teplotu varu pod zpětným chladičem. Přidá se směs kyseliny chlorovodíkové a 6N 2-propanolu (19,94 ml). Směs se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, za tepla filtruje a míchá ve vodě (350 ml). Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 5,94 g monohydrátu kyseliny (±)-4-(4nitrofenyl)-a-fenyl-l-piperazinoctové (meziproduktu 2).
Příklad A.3
Směs meziproduktu (1) (0,0136 mol) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,02 mol) v DCM (125 ml) se po dobu 2 hodin míchá za vzniku směsi (1). Míchá se směs 2,2,2-trifluorethylaminu (0,014 mol) v DCM (25 ml). Přidá se triethylamin (1,5 g) a směs se 5 minut míchá za vzniku směsi (2). Směsi (1) a (2) se sloučí. Vzniklá směs se přes noc míchá a promyje vodou. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografíí nad silikagelem (eluční soustava CH2CI2/CH3OH 98/2). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Tato frakce se přečistí sloupcovou chromatografií nad silikagelem (eluční soustava DCM/hexan/ethylacetát 50/20/30). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo odpaří za vzniku 2,3 g (±)-4-(4-nitrofenyl)-a-fenyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)~lpiperazinacetamidu (meziproduktu 3).
Příklad A.4
Směs meziproduktu (3) (0,0054 mol) v methanolu (150 ml) se hydrogenuje za použití 10% palladia na uhlí (1 g) jako katalyzátoru v přítomnosti 4% roztoku thiofenu (1 ml). Po absorpci vodíku (2 ekv.) se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Pevný podíl se rozetře v DIPE. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 1,5 g (±)-4-(4-aminofenyl)-a-fenyl-N-(2,2,2-trifluormethyl)1-piperazinacetamidu (meziproduktu 4, teplota tání 136 °C).
Příklad A.5
Směs 4'-(trifluormethyl)-[l,l'-bifenyl]-2-karbonylchloridu (0,185 mol) v DCM (1500 ml) a triethylaminu (50 ml) se po dobu 5 minut míchá v ledové lázni. Po kapkách se přidává 4-[4(fenylmethyl)-l-piperazinyl]-benzenamin (0,37 mol) v DCM (500 ml). Směs se míchá po dobu 3 hodin. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozetře v DIPE. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 99,8 g N-[4-[4-(fenylmethyl)-l-piperazinyl]fenyl]-4'-(trifluormethyl)-[ 1,1 '-bifenyl]-2-karboxamidu (meziproduktu 5, teplota tání 180 °C).
Příklad A.6
Směs meziproduktu (5) (0,19 mol) v methanolu (600 ml) a THF (600 ml) se přes noc hydrogenuje za použití 10% palladia na uhlí (3 g) jako katalyzátoru. Po absorpci vodíku (1 ekv.) se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Pevný podíl se rozetře v DIPE. Sraženina se odfiltruje, vysuší a rozpustí ve vodě. Směs se alkalyzuje s uhličitanem sodným a poté extrahuje DCM. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozetře
-23 CZ 304016 B6 v D1PE. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 40 g N_[4-(l-piperazinyl)fenyl]-4'-(trifluormethyl)-[ 1,1 '-bifenyl]-2-karboxamidu (meziproduktu 6).
Příklad A.7
Míchá se směs kyseliny 4'-{trifiuormethyl)-[l,l'bifenyl]-2-karboxylové (0,09 mol) v DCM (500 ml) a DMF (5 ml). Po kapkách se přidá ethandioyldichlorid (0,09 mol). Směs se po dobu 1 hodiny míchá za vzniku směsi (1). Směs 4-[l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-benzenaminu (0,046 mol) v DCM (500 ml) a triethylaminu (20 ml) se míchá na ledové lázni. Po kapkách se přidá směs (1). Směs se míchá a přes noc zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se přefiltruje a rozpouštědlo odpaří. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografií nad silikagelem (eluční soustava CH2CI2/CH3OH 98/2). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozetře v DIPE. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 5,6 g N-[4-[l(fenylmethyl)-4-piperidinyl]fenyl]-4'-(trifluormethyl)-[l, 1 '-bifenyl]-2-karboxamidu (meziproduktu 7, teplota tání 134 °C).
Příklad A.8
Směs meziproduktu (7) (0,025 mol) v methanolu (250 ml) se přes noc hydrogenuje při teplotě 50 °C za použití 10% palladia na uhlí (2g) jako katalyzátoru. Po absorpci vodíku (1 ekv.) se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Pevný podíl se rozetře v DIPE. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Část (0,2 g) této frakce se přečistí vysokorychlostní kapalinovou chromatografií nad RP-18 (eluční soustava:(NH4OAc 0,5%/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN 75/25/0, 0/50/50, 0/0/100 a 75/25/0; kolona: Hyperpre RP 100 Á 8 pm). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo odpaří za vzniku 0,119 g N-[4-(4-piperidinyl)fenyl]-4'-{trifluormethyl)-[l,l'-bifenyl]-2-karboxamidacetátu (1/2) (meziproduktu 8, teplota tání 150 °C).
Příklad A.9
Míchá se směs 4-[4-(fenylmethyl)-l-piperazinyl]-benzenaminu (0,12 mol) v THF (300 ml) a triethylaminu (50 ml). Po kapkách se přidá [l,l'-bifenyl]-2-karbonylchlorid (0,12 mol). Směs se přes noc míchá. Rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozpustí v DCM. Organická vrstva se oddělí, promyje, vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozetře v DIPE/2propanolu. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Část (1 g) této frakce se přečistí sloupcovou chromatografií nad silikagelem (eluční soustava: CH2Cl2/CH3OH 99/1). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozetře v DIPE. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 0,84 g N-[4-[4-(fenylmethyl)-l-piperazinyl]fenyl]-[l,T-bifenyl]-2-karboxamidu (meziproduktu 9, teplota tání 162 °C).
Příklad A. 10
Směs meziproduktu (9) (0,1 mol) v methanolu (500 ml) se dvě hodiny hydrogenuje za použití 10% palladia na uhlí (10 g) jako katalyzátoru. Po absorpci vodíku (1 ekv.) se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Pevný podíl se rozetře v 2-propanolu. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 29 g N-[4-(l-piperazinyl)fenyl]-[l,T-bifenyl]-2-karboxamidu (meziproduktu 10, teplota tání 176 °C).
-24CZ 304016 B6
Příklad A. 11
a) Po dobu 12 hodin se míchá směs 4-(4-bromfenyl)-l-(fenylmethyl)-4-piperidinolu (0,23 mol) a oxidu měďného (2 g) v kapalném čpavku (500 ml) při teplotě 180 °C. Směs se ochladí, extrahuje s DCM a promyje vodou. Organická vrstva se vysuší, odfiltruje a odpaří za vzniku 60 g 4-[l,2,3,6-tetrahydro-l-(fenylmethyI)-4-piridinyl]benzenaminu.
b) K míchané směsi 4-[l,2,3,6-tetrahydro-l-(fenylmethyl)-4-piridinyl]benzenaminu (0,045 mol) v THF (300 ml) a triethylaminu (25 ml) se po kapkách přidá [ 1,1'bifenyl]—2— karbonylchlorid (0,05 mol). Směs se přes noc míchá. Rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozpustí v DCM. Organická vrstva se oddělí, promyje, vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozetře v DIPE. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 18,5 g N-[4-[ 1,2,3,6-tetrahydro-l -(feny lmethyl)-4-piridinyl] feny l]-[ 1,1 '-bifenyl]-2-karboxamidu (meziproduktu 11, teplota tání 142 °C).
Příklad A. 12
Směs a-fenyl-4-piperidinacetonitrilhydrochloridu (0,05 mol), l-fluor-4-nitrobenzenu (0,06 mol) a uhličitanu draselného (0,15 mol) v DMF (200 ml) se po dobu 4 hodin míchá při teplotě 50 °C. Ke směsi se přidá voda a DIPE, načež se směs zchladí. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a DIPE a vysuší za vzniku 11,6 g (±)-l-(4-nitrofenyl)-a-fenyl-4-piperidinacetonitrilu (meziproduktu 12, teplota tání 118 °C).
Příklad A. 13
Směs meziproduktu (12) (0,036 mol) ve 48% vodném roztoku bromovodíku (100 ml) se míchá a po dobu 3 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Směs se ochladí, převede do vody a dvakrát extrahuje DCM. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozetře s 2-propanolem. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 9,5 g kyseliny (±)-l-(4-nitrofenyl)-a-fenylM-piperidinoctové (meziproduktu 13, teplota tání 216 °C).
Příklad A. 14
Ke směsi meziproduktu (13) (0,0029 mol) v DCM (10 ml) se přidá thionylchlorid (0,01 mol). Směs se po dobu 1 minuty míchá a poté přes noc odstaví. Rozpouštědlo se odpaří, pevný podíl se rozpustí v DCM (10 ml) a přidá se methanol (10 ml). Směs se na 4 hodiny odstaví, poté převede do roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje DCM. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozetře ve směsi hexan/DIPE. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 0,9g (±)-methyl-l-(4-nitrofenyl)-a-fenyl-4-piperidinacetátu (meziproduktu 14, teplota tání 124 °C).
Příklad A. 15
Směs meziproduktu (14) (0,0022 mol) v methanolu (100 ml) se v přítomnosti 4% roztoku thiofenu (0,1 ml) hydrogenuje při teplotě 50 °C za použití 10% palladia na uhlí (0,1 g) jako katalyzátoru. Po absorpci vodíku (3 ekv.) se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Pevný podíl se rozetře v hexanu. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 0,7 g (±)-ethyl-l-(4-aminofenyl)a-fenyl-4-piperidinacetátu (meziproduktu 15, teplota tání 125 °C).
-25CL 304016 B6
Příklady A. 16 až A. 18
Pro snadnější pochopení těchto příkladů znázorňuje reakční schéma 1 přípravu pryskyřic jako 5 meziproduktů z komerčně dostupných pryskyřic:
Reakční schéma 1
OCE,
RaNH2 , Ti(OiPr)4 -»
NaB(OCOCH3)3H, CH2C!2 Okolní teplota
NOVABIOCHEM
OCHj pryskyřice (I-a, b, c, d, e)
pryskyřice (IlI-a, b, c, d, e) pryskyřice (IV-a, b, c, d, e) přičemž Rc je orto-jodfenylová skupina a Za hydroxyskupina nebo atom chloru.
-26CZ 304016 B6
Příklad A. 16
K pryskyřici Novabiochem 01—64—0261 (1 g) v DCM (15 ml) se přidá ethylamin (0,0056 mol; 2,8ml 2M-roztoku vTHF, tedy Ra=a v reakčním schématu 1). Přidá se isopropoxid titaničitý (1,65 ml) a směs se po dobu jedné hodiny při okolní teplotě protřepává. Přidá se triacetoxyborhydrid (1,187 g) a reakční směs se po dobu 48 hodin při okolní teplotě protřepává. Směs se přefiltruje a pevný podíl třikrát promyje DCM, třikrát směsí DCM a methanolu (1:1), třikrát nejprve methanolem, poté DCM, jednou směsí (10 ml) DCM a (2 ml) DIPEA, třikrát nejprve DCM a poté methanolem. Pevný podíl se vysuší za vzniku pryskyřice s řetězcem zakončeným ethylaminovou skupinou (I-a v reakčním schématu 1), která je v následujícím reakčním stupni použita bez dalšího přečištění.
Příklad A. 17
Meziprodukt (13) (0,0056 mol) se přidá k pryskyřici z příkladu A.16 (0,00112 mol). Přidá se roztok komplexu (T-4)-hexafluorfosfát(1-)( 1-hydroxy-l H-benzotriazolát-Ojtri-l-pyrrolidinylfosfor(1+) (dále „PyBOP“) (2,9 g) v DCM (15 ml) a DMF (5 ml). Přidá se triethylamin (0,0112 mol) a reakční směs se po dobu 24 hodin při okolní teplotě protřepává, přefiltruje a pevný podíl promyje DMF (5 x 20 ml), poté pětkrát směsí DCM a methanolu (1:1) (20 ml), pětkrát směsí DCM s kyselinou octovou (95:5) (20 ml), pětkrát DMF (20 ml) a třikrát NMP (20 ml) za vzniku pryskyřice s řetězcem zakončeným nitroskupinou (H-a v reakčním schématu 1).
Příklad A. 18
Směs pryskyřice z příkladu A. 17 (0,00112 mol) a SnCh^FEO (0,0224 mol) v NMP (20 ml) se po dobu 6 dnů protřepává při teplotě 55 °C, poté se ochladí, přefiltruje a pevný podíl promyje třikrát DMF, směsí 10 ml DMF a 2 ml DIPEA, a poté třikrát nejprve DCM a poté methanolem, načež se vysuší za vzniku pryskyřice s řetězcem zakončeným aminoskupinou (III—a v reakčním schématu 1).
Příklad A. 19
K. pryskyřici z příkladu A.18 (0,00112 mol) v DCM (10 ml) se přidá triisopropylamin (0,011 mol), N,N-dimethyl-4-pyridinamin (0,0003 mol) v DCM (3 ml) a roztok o-jodbenzoylchloridu (0,00336 mol) v DCM (5 ml), načež se reakční směs při okolní teplotě přes noc protřepává. Směs se přefiltruje, pevný podíl se promyje třikrát DCM, jednou směsí DCM (10 ml) a DIPEA (2 ml), třikrát DCM a poté methanolem, načež se vysuší. Vzniklý produkt reaguje s benzylaminem (1 ml) v DCM (10 ml) a při okolní teplotě se po dobu 60 hodin protřepává. Směs se přefiltruje, promyje třikrát DCM, jednou směsí DCM a methanolu (50:50), třikrát DCM a poté methanolem, načež se vysuší za vzniku 0,00515 g (46 %) pryskyřice označené v reakčním schématu 1 jako IV-a.
Příklad A.20
Opakuje se postup z příkladu A.16, ethylamin je však nahrazen n-propylaminem. Vzniká tak pryskyřice s řetězcem zakončeným n-propylaminoskupinou (I-b v reakčním schématu 1).
-27CZ 304016 Β6
Příklad A.21
Opakuje se první postup z příkladu A. 17, pryskyřice z příkladu A. 16 je však nahrazena pryskyřicí z příkladu A.20. Vzniká tak pryskyřice označená v reakčním schématu 1 jako II—b.
Příklad A.22
Opakuje se postup z příkladu A. 18, pryskyřice z příkladu A. 17 je však nahrazena pryskyřicí z příkladu A.21. Vzniká tak pryskyřice označená v reakčním schématu 1 jako III—b.
Příklad A.23
Opakuje se postup z příkladu A. 19, pryskyřice z příkladu A. 18 je však nahrazena pryskyřicí z příkladu A.22. Vzniká tak pryskyřice označená v reakčním schématu 1 jako IV-b.
Příklad A.24
Opakuje se postup z příkladu A. 16, ethylamin je však nahrazen isopropylaminem. Vzniká tak pryskyřice s řetězcem zakončeným isopropylaminoskupinou (I-c v reakčním schématu 1).
Příklad A.25
Opakuje se první postup z příkladu A. 17, pryskyřice z příkladu A. 16 je však nahrazena pryskyřicí z příkladu A.24. Vzniká tak pryskyřice označená v reakčním schématu 1 jako II-c.
Příklad A.26
Opakuje se postup z příkladu A. 18, pryskyřice z příkladu A. 17 je však nahrazena pryskyřicí z příkladu A.25. Vzniká tak pryskyřice označená v reakčním schématu 1 jako III—c.
Příklad A.27
Opakuje se postup z příkladu A. 19, pryskyřice z příkladu A. 18 je však nahrazena pryskyřicí z příkladu A.26. Vzniká tak pryskyřice označená v reakčním schématu 1 jako IV-c.
Příklad A.28
Opakuje se postup z příkladu A. 16, ethylamin je však nahrazen fenylaminem. Vzniká tak pryskyřice s řetězcem zakončeným fenylaminoskupinou (I-d v reakčním schématu 1).
Příklad A.29
Opakuje se první postup z příkladu A. 17, pryskyřice z příkladu A. 16 je však nahrazena pryskyřicí z příkladu A.28. Vzniká tak pryskyřice označená v reakčním schématu 1 jako II—d.
-28CZ 304016 B6
Příklad A.30
Opakuje se postup z příkladu A. 18, pryskyřice z příkladu A. 17 je však nahrazena pryskyřicí z příkladu A.29. Vzniká tak pryskyřice označená v reakčním schématu 1 jako III—d.
Příklad A.31
Opakuje se postup z příkladu A. 19, pryskyřice z příkladu A. 18 je však nahrazena pryskyřicí z příkladu A.30. Vzniká tak pryskyřice označená v reakčním schématu 1 jako IV-d.
Příklad A.32
Opakuje se postup z příkladu A. 16, ethylamin je však nahrazen benzylaminem. Vzniká tak pryskyřice s řetězcem zakončeným benzylaminoskupinou (I-e v reakčním schématu 1).
Příklad A.3 3
Opakuje se první postup z příkladu A. 17, pryskyřice z příkladu A. 16 je však nahrazena pryskyřicí z příkladu A.32. Vzniká tak pryskyřice označená v reakčním schématu 1 jako H-e.
Příklad A.34
Opakuje se postup z příkladu A. 18, pryskyřice z příkladu A. 17 je však nahrazena pryskyřicí z příkladu A.33. Vzniká tak pryskyřice označená v reakčním schématu 1 jako III—e.
Příklad A.3 5
Opakuje se postup z příkladu A.l, pryskyřice z příkladu A. 18 je však nahrazena pryskyřicí z příkladu A.34. Vzniká tak pryskyřice označená v reakčním schématu 1 jako IV-e.
Příklady A.3 6 až A.3 8
Pro snadnější pochopení těchto příkladů je v reakčním schématu 2 znázorněna příprava pryskyřic jako meziproduktů podle vynálezu, a to z komerčně dostupné pryskyřice:
-29CZ 304016 B6
Reakční schéma 2
H,N
Br . Ti(OiPr)4
NaB(OCOCH3)3H, CH2CI2 okolní teplota
NOVABIOCHEM
01-64-0261 pryskyřice (V)
Rb - atom vodíku nebo skupina CF3 pryskyřice (Vl-a): Rb=H; R2=H pryskyřice (Vl-b): Rb = CF3; R, = H je možno použít i další pryskyřice obecného vzorce (VI), ve kterých pj - 1 a R = CH3, F, Cl, OC1I3, CF3
Příklad A.36
Směs komerčně dostupné pryskyřice Novabiochem 01-64-0261 (25,1 g, 0,028 mol), 4-bromanilinu (24 g, 0,140 mol) a isopropoxidu titaničitého (41 ml, 0,140 mol) v DCM (400 ml) se při okolní teplotě po dobu 1 hodiny jemně promíchává. Přidá se triacetoxyborhydrid sodný (30 g, 0,140 mol) a reakční směs se při okolní teplotě přes noc míchá. Přidá se methanol (50 ml) a směs io se 1 hodinu míchá, poté přefiltruje, promyje jednou DCM, jednou methanolem, poté jednou
DCM (200 ml) a DIPEA (20 ml), třikrát nejprve DCM a poté methanolem, načež se vysuší za vzniku 29,28 g pryskyřice označené v reakčním schématu 2 jako pryskyřice (V), která je v následujícím reakčním stupni použita bez dalšího přečištění.
Příklad A.37
V DCM (100 ml) se rozpustí kyselina 4-fenylbenzoová (8,3 g, 0,042 mol). Přidá se thionylchlorid (10 g, 0,084 mol), 10 kapek DMF a směs se po dobu 1 hodiny míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří. Přidá se třikrát 50 ml DCM. Rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozpustí v DCM (50 ml). Tento roztok se přidá ke směsi pryskyřice z příkladu A.36 (14,64 g, 0,0133 mol), DIPEA (24 ml, 0,140 mol) a 4-dimethylaminopyridinu (dále „DNAP“) (0,5 g) v DCM (150 ml). Reakční směs se přes noc při okolní teplotě protřepává, poté přefiltruje a pevný podíl promyje 100 ml DMF a 20 ml DIPEA, poté methanolem, vodou,
-30CZ 304016 Β6
DCM, methanolem, DCM a methanolem, načež se vysuší za vzniku 15,73 g pryskyřice označené v reakčním schématu 2 jako pryskyřice (Vl-a)
Příklad A.38
V DCM (100 ml) se rozpustí kyselina 4'-(trifluormethyl)-2-bifenylkarboxylová (14,64 g, 0,042 mol). Přidá se DMF (1 ml). Přidá se thionylchlorid (10 g, 0,084 mol) a směs se po dobu 1 hodiny míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří. Přidá se 2x50 ml DCM. Tento roztok se přidá ke směsi pryskyřice z příkladu A.36 (14,64 g, 0,0133 mol), DIPEA (24 ml, 0,140 mol) a DMAP (0,5 g) v DCM (150 ml). Reakční směs se při okolní teplotě po dobu 4 hodin protřepává, poté se přefiltruje a pevný podíl promyje 100 ml DMF a 20 ml DIPEA, poté třikrát nejprve DCM a poté methanolem, a nakonec se vysuší. Tento reakční produkt se nechá znovu reagovat s polovinou původních množství kyseliny 4'-(trifluormethyl)-2-bifenylkarboxylové, thionylchloridu, DIPEA a DMAP. Reakční směs se při okolní teplotě přes noc protřepává, poté přefiltruje a pevný podíl se promyje DMF a 20 ml DIPEA, poté methanolem, vodou, methanolem, DCM, methanolem, DCM a methanolem, načež se vysuší za vzniku 17,48 g pryskyřice označené v reakčním schématu 2 jako pryskyřice (Vl-b).
Příklad A.39
a) Míchá se směs kyseliny 4'-(trifluormethyl)-[l,T-bifenyl]-2-karboxylové (0,09 mol) v DCM (500 ml) a DMF (5 ml). Po kapkách se přidává ethandioyldichlorid (0,09 mol). Směs se po dobu 1 hodiny za vzniku směsi 1. Na ledové lázni se míchá směs 4-[l-(feny lmethy l)-4piperidinyljbenzenaminu a hydrochloridové soli (1:1) (0,046 mol) v DCM (500 ml) atriethylaminu (20 ml). Po kapkách se přidá směs 1. Směs se přes noc míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se zchladí a promyje vodou. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografií nad silikagelem (eluční soustava: CH2CI2/CH3OH 98:2). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografií nad silikagelem (eluční soustava: CH2CI2/CH3OH 98:2). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozetře v DIPE. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 5,6 g N-[4-[l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]fenyl]^l'-(trifluormethyl)-[ 1,1'-bifenyl]-2-karboxamidu (meziproduktu 16, teplota tání 134 °C).
b) Směs meziproduktu (16) (0,025 mol) v methanolu (250 ml) se při teplotě 50 °C přes noc hydrogenuje za použití 10% palladia na uhlí (2 g) jako katalyzátoru. Po absorpci vodíku (1 ekv.) se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Pevný podíl se rozetře v DIPE. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 7,7 g N-[4-(4-piperidinyl)fenyl]^l'-(trifluormethyl)-[ 1,1 'bifenyl]-2-karboxamidu (meziproduktu 17).
Příklad A.40
a) v DCM (500 ml) a DMF (0,5 mol) se rozpustí kyselina [l,T-bifenyl]-2-karboxylová (0,25 mol). Po kapkách se přidá thionylchlorid (0,51 mol). Směs se po dobu 1 hodiny pod proudem dusíku míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří. Přidá se 2x500 ml DCM. Rozpouštědlo se 2x odpaří. Pevný podíl se rozpustí v DCM (200 ml) a poté při teplotě 0 °C po kapkách přidá ke směsi 4-[l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]benzenaminu (0,25 mol) a N-(l-methylethyl)-2-propanaminu (0,75 mol) v DCM (800 ml). Směs se zahřeje na okolní teplotu a poté při této teplotě pod proudem dusíku přes noc míchá. Směs se promyje 3x vodou (800 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje aroz-31 CZ 304016 B6 pouštědlo se odpaří za vzniku 125 g N-[4-[l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]fenyl]-[l,r-bifenyl]2-karboxamidu (meziproduktu 18).
b) Směs meziproduktu (18) (0,145 mol) v methanolu (500 ml) se při teplotě 50 °C po dobu 48 hodin hydrogenuje za použití 10% palladia na uhlí (3 g) jako katalyzátoru. Po absorpci vodíku (1 ekv.) se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Pevný podíl se rozetře v DIPE. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 49 g N-[4-(4-piperidinyl)fenyl]-[l,r-bifenyl]-2-karboxamidu (meziproduktu 19).
Příklad A.41
a) K. míchané směsi 4-[l,2,3,6-tetrahydro-l-(fenylmethyl)—4-pyridinyl]benzenaminu (0,095 mol) v DCM (300 ml) a triethylaminu (50 ml) se po kapkách přidá 4'-(trifluormethyl)[ 1,1 '—bifenyl]—2—karbonylchlorid (0,12 mol). Směs se přes noc míchá a poté převede do vody a míchá po dobu 30 minut. Organická vrstva se oddělí, promyje, vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozetře v DIPE. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 43 g N-[4-[ 1,2,3,6-tetrahydro-l -(feny lmethyl)-4-pyridinyl]feny l]M'-trifluormethy l)-[ 1,1 '-bifenyl]-2-karboxamidu (meziproduktu 20).
b) K. míchané směsi meziproduktu (20) (0,039 mol) v 1,2-dichlorethanu (500 ml) se po kapkách přidá 1-chlorethylchlorformiát (0,078 mol). Směs se po dobu 30 minut míchá a poté míchá přes noc a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří. Přidá se 500 ml methanolu. Směs se přes noc míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozetře v DIPE. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 20,8 g N-[4-( 1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)fenyl]-4'-(trifluormethyl)-[ 1,1 '-bifenyl]-2-karboxamidu (meziproduktu 21).
Příklad A.42
Na ledové lázni se míchá směs meziproduktu (11) (0,04 mol) v 1,2-dichlorethanu (200 ml). Při teplotě nižší než 5 °C se po kapkách přidá 1-chlorethylchlorformát (15 ml). Směs se po dobu 1 hodiny míchá a poté míchá přes noc a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří. Přidá se 200 ml methanolu. Směs se po dobu 2 hodin míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozetře v DIPE. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 16,7 g N-[4-( 1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)feny 1][l,l'-bifenyl]-karboxamidu (meziproduktu 22).
Příklad A.43
a) Po dobu 2 hodin se při okolní teplotě míchá směs meziproduktu (6) (0,0047 mol) a di-terc.butyldikarbonátu (0,0052 mol) v DCM (50 ml). Přidá se 5 ml DMF. Směs se po dobu 3 hodin míchá při okolní teplotě. Rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se míchá v DIPE. Sraženina se odfiltruje a při teplotě 54 °C vakuově vysuší za vzniku 2,47 g 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 4-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[ 1,1 '-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-l-piperazinkarboxylové (meziproduktu 23, teplota tání 204 °C).
b) 60% hydrid sodný v minerálním oleji (0,0056 mol) se nechá reagovat s hexanem, směs se pod proudem dusíku míchá a dekantuje. K pevnému podílu se přidá suchý DMF (25 ml). Suspenze se při okolní teplotě pod proudem dusíku míchá. Po kapkách se přidá roztok meziproduktu (23) (0,00375 mol) v suchém DMF (25 ml). Směs se po dobu 2,5 hodin při okolní teplotě míchá pod proudem dusíku. Po kapkách se přidává roztok methylmethansulfonátu (0,0045 mol)
-32CZ 304016 B6 v suchém DMF (50 ml). Směs se po dobu 18 hodin míchá při okolní teplotě. Přidá se 150 ml vody a směs se 2x extrahuje s DCM. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se míchá v 60 ml směsi hexan/DIPE (3:1). Směs se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, dokud se nezíská čirý roztok, který se následně ochladí na okolní teplotu. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 1,6 g 1,1-dimethylesteru kyseliny 4[4-[methyl[[4'-(trifluormethyl)[ 1,1 '-bifenyl]-2-yl]karbonyI]amino]fenyl]-l -piperazinkarboxylové (meziproduktu 24).
c) K meziproduktu (24) (0,0024 mol) se přidá roztok trifluoracetátu (20 ml) a DCM (200 ml), ío Směs se po dobu 1,5 hodiny při okolní teplotě míchá. Rozpouštědlo se odpaří. Přidá se DCM a rozpouštědlo se opět odpaří za vzniku 1,7 g N-methyl-N-[4-(l-piperazinyl)fenyl]^l'-{trifluormethyl)-[l,l'-bifenyl]-2-karboxamidu (meziproduktu 25).
Příklad A.44
Pryskyřice jako meziprodukty podle vynálezu, ve kterých X2 a X3 představují atom dusíku a Zj aZ2 představují skupinu -CH2CH2- mohou být připraveny postupem, který je znázorněn v reakčním schématu 3, a to z komerčně dostupné pryskyřice:
NaB(OCOCH3)3H. Ti(OiPr)4 okolní teplota, CH2CI2
odstranění ochranné skupiny PG
a) Směs komerčně dostupné pryskyřice Novabiochem 01-64-0261 (0,180 g, 0,002 mol), 4-(l-terc.butoxykarbonyltiterazin—4-yl)anilinu ((0,001 mol) rozpuštěného v DCM (2 ml)) a izopropoxidu titaničitého (0,001 mol) v DCM (3 ml) se po dobu 2 hodin protřepává při okolní teplotě. Přidá se triacetoxyborhydrid sodný (0,001 mol) a reakční směs se po dobu 20 hodin protřepává při okolní teplotě. Směs se přefiltruje a pevný podíl promyje 3x v DCM, 3x methanolem a 3x v DCM, načež se vysuší za vzniku pryskyřice (Vll-a).
O— pryskyřice (Vll-a)
b) Kyselina 2-brom-4-methylbenzoová (0,001 mol) v DCM (5 ml) s thionylchloridem (0,013 mol) se po dobu 1 hodiny míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Směs ío se pod dusíkem vysuší. Opět se přidá 5 ml DCM s thionylchloridem (0,013 mol). Reakční směs se po dobu 1 hodiny míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Směs se vysuší pod dusíkem a přidá se 3x DCM (3 ml), načež se opět odpaří. Pevný podíl se rozpustí v DCM (3 ml).
Tento roztok se přidá k roztoku pryskyřice (Vll-a) (0,002 mol) v DCM (1 ml). Přidá se DMAP (0,002 mol) v DCM (1 ml). Přidá se DIPEA (0,002 mol) a reakční směs se při okolní teplotě protřepává po dobu 20 hodin. Reakční směs se přefiltruje a pevný podíl promyje 3x DCM, methanolem (3x) a poté 3x DCM, načež se vysuší za vzniku pryskyřice (VIII—a).
pryskyřice (VlII-a)
c) Roztok kyseliny 4-(trifluormethyl)benzenboronové (0,0016 mol) v dioxanu (3 ml) se přidá k pryskyřici (VIII—a) (0,0002 mol), která byla před tím promyta 5 ml dioxanu. Poté se přidá hydroxid draselný (0,0032 mol 2M roztoku) a reakční směs se po dobu 30 minut protřepává při okolní teplotě pod atmosférou dusíku. Přidá se PdCl2(PPh3)2 (0,00004 mol) v NMP (0,5 ml) a reakční směs se po dobu 2 hodin protřepává při teplotě 90 °C. Opět se přidá PdCl2(PPh3)2 (0,00004 mol) v NMP (0,5 ml) a reakční směs se po dobu 2 hodin protřepává při teplotě 90 °C. Směs se zchladí, přefiltruje a pevný podíl promyje s DMF (3x) vodou (3x) DMF (3x) methanolem (3x) DCM (3x) methanolem (3x) a DCM (3x), načež se vysuší za vzniku pevného podílu. Tento pevný podíl se po dobu 2 hodin při okolní teplotě míchá v roztoku TMSTf (1M) a 2,6-lutidinu (1,5 M) v DCM (4 ml), načež se přefiltruje a promyje DCM (3x) a methanolem (3x) a vysuší za vzniku pryskyřice (IX-a).
-34CZ 304016 B6
\_/H
pryskyřice (IX-a)
Příklad A.45
a) Suspenze 4-(terc.butoxykarbonylamino)piperidinu (15 ekv.) vNMP (2 ml) se přidá 5 k pryskyřici (Vl-b) v NMP (1 ml). Přidá se [l,l'-binaftalen]-2,2'-diylbis[difenylfosfin (BINAP) (0,00011 mol). Přidá se terc.butoxidsodium (15 ekv.). Reakční směs se po dobu 1 hodiny protřepává pod proudem dusíku. Přidá se Pd2(dba)3 (0,000022 mol) v NMP (1 ml) a reakční směs se po dobu 18 hodin protřepává při teplotě 105 °C. Směs se ochladí, přefiltruje a pevný podíl promyje 3x DMF a poté vodou a poté 3x methanolem a poté DCM za vzniku pryskyřice (X).
b) Pryskyřice (X) (0,00011 mol) se protřepe v NMP (2 ml). Přidá se brombenzen (0,00165 mol) v NMP (1 ml), BINAP (0,068 g) a terc.butoxysodium (0,192 g). Směs se po dobu 1 hodiny protřepává pod atmosférou dusíku. Přidá se Pd2(dba)3 (0,020 g) v NMP (1 ml) a reakční směs se po dobu 18 hodin protřepává při teplotě 105 °C. Směs se ochladí, přefiltruje a pevný podíl promyje 3x DMF a poté vodou a poté 3x methanolem a poté DCM za vzniku pryskyřice (XI).
pryskyřice (XI)
-35CZ 304016 B6
Příklad A.45a
Pryskyřice (XI) (0,0002 mol) se promyje DCM (4 ml), odfiltruje a poté rozpustí v DCM (5 ml). Přidá se trichlormethylchlorformiát (0,001 mol) a reakční směs se při okolní teplotě po dobu 4 hodin protřepává. Směs se přefiltruje, promyje 3x DCM, načež se vysuší za vzniku pryskyřice (XII).
pryskyřice (XII)
Příklad A.46
a) Ke směsi ethylesteru kyseliny 4-(4-aminofenyl)-l-piperazinkarboxylové (0,08 mol), kyseliny 2-jodbenzoové (0,096 mol) a 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) (0,096 mol) v DCM (500 ml) se při okolní teplotě přidá l-ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochlorid (EDCI) (0,096 mol). Směs se při okolní teplotě přes noc míchá. Přidá se voda a reakční směs se extrahuje DCM. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se absorbuje v DIPE. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 39 g ethylesteru kyseliny 4-[4-[(2-jodbenzoyl)amino]fenyl]-l-piperazinkarboxylové (meziproduktu 27).
b) Směs meziproduktu (27) (0,041 mol) a hydroxidu draselného (0,41 mol) v isopropanolu (200 ml) se po dobu 3 hodin míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a rozpouštědlo se odpaří do sucha. Přidá se voda, směs se extrahuje DCM a rozpouštědlo se odpaří za vzniku 2-jod-N-[4-(l-piperazinyl)fenyl]benzamidu (meziproduktu 28).
c) Ke směsi meziproduktu (28) (0,0123 mol) a uhličitanu sodného (0,0123 mol) v DMF (50 ml) se při okolní teplotě přidá methylester kyseliny a-brombenzenoctové (0,0123 mol). Směs se při okolní teplotě míchá po dobu 2 hodin. Přidá se voda a reakční směs se při okolní teplotě míchá po dobu 15 minut. Sraženina se přefiltruje, promyje diethyletherem a vysuší za vzniku 5,8 g methylesteru kyseliny 4-[4-[(2-jodbenzoyl)amino]fenyl]-a-fenyl-l-piperazinoctové (meziproduktu 29).
d) Směs meziproduktu (29)) (0,0036 mol), tributyl-2-furanylstananu (0,029 mol), PdCl2(PPh3)2 (0,0007 mol) a uhličitanu sodného (0,0576 mol) v dioxanu (30 ml) se po dobu 1 hodiny míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografií nad silikagelem (eluční soustava: cyklohexan/ethylacetát 80:20). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří za vzniku methylesteru kyseliny 4[4-[[2-(2-furanyl)benzoyl]amino]fenyl]-a-fenyl-l-piperazinoctové (meziproduktu 30, teplota tání 90 °C).
-36CZ 304016 B6
e) Směs meziproduktu (30) (0,0006 mol) a hydroxidu draselného (0,006 mol) v isopropanolu (5 ml) se při okolní teplotě přes noc míchá. Rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozpustí ve směsi isopropanol/HCl 6N a převede na sůl kyseliny chlorovodíkové. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 0,31 g kyseliny 4-[4-[[2-(2-furanyl)benzoyl]amino]fenyl]-a-fenyl-l-piperazinoctové ve formě hydrochloridu (meziproduktu 31).
B. Příprava polyarylkarboxamidových sloučenin podle vynálezu
Příklad B.l
Míchá se směs kyseliny 4'-(trifluormethyl)-[l,l'-bifenyl]-2-karboxylové (0,012 mol) v DCM (100 ml) a DMF (8 kapek). Přidá se ethandioyldichlorid (0,012 mol). Směs se po dobu 2 hodin míchá za vzniku směsi (I). Ke směsi meziproduktu (4) (0,005 mol) v DCM (100 ml) se přidá triethylamin (8 ml). Směs se míchá na ledové lázni za vzniku směsi (II). Směs (I) se po kapkách přidá ke směsi (II) a vzniklá reakční směs se po dobu 2 dnů míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a pevný podíl rozpustí v DCM. Organická vrstva se oddělí, promyje, vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografií nad silikagelem (eluční soustava: DCM/CH3OH 99/1). Požadované frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozetře v DIPE. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 2,99 g N-[4-[4—[2-oxo-l-fenyl-2-[(2,2,2-trifluorethyl)amino]ethyl-l-piperazinyl]fenyl]-4'-(trifluormethyl)-[l,l'-bifenyl]-2-karboxamidu (teplota tání 208 °C), který je v tabulce F—1) označen jako sloučenina č. 1.
Příklad B.2
Kyselina fluoren-4-karboxylová (0,00032 mol) v 1 ml směsi DCM/NNP (1:1) se přidá k PyBOP (0,00064 mol) v DCM (1 ml). Tato směs se na dobu 30 minut odstaví a poté přidá k pryskyřici z příkladu A.34. Přidá se DCM (5 ml) a poté DIPEA (0,00085 mol). Reakční směs se po dobu 24 hodin při okolní teplotě protřepává, načež se přefiltruje, promyje 3x DCM, 3x methanolem a poté DCM. Přidá se směs TFA/DCM/TIS (5/93/2) (4 ml) a směs se při okolní teplotě po dobu 1 hodiny protřepává. Směs se přefiltruje a pevný podíl promyje směsí TFA/DCM/TIS (5/93/2) (2 ml) a DCM (2 ml). Filtrát se při teplotě 50 °C vysuší v jemném proudu plynného dusíku, rozpustí se v DCM (5 ml) a DMF (1 ml). Za stálého míchání směsi při okolní teplotě se přidá pryskyřice Novabiochem 01-64-0171. Poté se po 1 hodině přidá pryskyřice Argonaut P/N 800277 (0,040 g). Směs se po dobu 4 hodin při okolní teplotě míchá, načež se přefiltruje a filtrát vysuší při teplotě 50 °C pod proudem dusíku za vzniku 0,027 g sloučeniny označené v tabulce F-l jako sloučenina č.2.
Sloučeniny označené v následující tabulce F-l jako sloučeniny č.3 až č.l 1 se připraví obdobným postupem, přičemž kyselina fluoren^l-karboxylová je nahrazena příslušnou reaktivní kyselinou.
Příklad B.3
Kyselina fluoren-4-karboxylová (0,00028 mol) v 1 ml směsi DCM/NNP (1:1) se přidá k PyBOP (0,00028 mol) v DCM (1 ml). Tato směs se na dobu 30 minut odstaví a poté přidá k pryskyřici z příkladu A.22. Přidá se DCM (5 ml) a triethylamin (0,00057 mol). Reakční směs se po dobu 20 hodin při okolní teplotě protřepává, načež se přefiltruje, promyje 3x DCM, 3x methanolem a poté DCM. Přidá se směs TFA/DCM/TIS (5/93/2) (4 ml) a směs se při okolní teplotě po dobu 1 hodiny protřepává. Směs se přefiltruje a pevný podíl promyje směsí TFA/DCM/TIS (5/93/2) (2 ml) a DCM (1 ml). Filtrát se při teplotě 50 °C vysuší v jemném proudu plynného dusíku. Tato frakce se přečistí vysokorychlostní kapalinovou chromatografií nad Hyperprep RP-C18 BDS (100 g, 100 Á, 8 pm; eluční soustava: [(0,5 % NH4OAc v H2O)/CH3CN 90/10)]/CH30H/CH3CN-37CZ 304016 B6 (0 minut) 75/25/0, (10 minut) 0/50/50, (16 minut) 0/0/100, (18,10 až 20,00 minut) 75/25/0). Čisté frakce se jímají a organické rozpouštědlo se odpaří. Vodný koncentrát se extrahuje směsí DCM/vodný roztok K2CO3, načež se oddělí přes Extrelut ™. Organická fáze se při teplotě 50 °C vysuší pod atmosférou dusíku. Pevný podíl se dále vysuší vakuově při teplotě 60 °C za vzniku 0,002 g sloučeniny označené v tabulce F-l jako sloučenina č. 12.
Sloučeniny označené v následující tabulce F-l jako sloučeniny č.13 až č.20 se připraví obdobným postupem, přičemž kyselina fluoren-4-karboxylová je nahrazena příslušnou reaktivní kyselinou.
Příklad B.4
Kyselina fluoren^l-karboxylová (0,00015 mol) v 1 ml směsi DCM/NNP) (1:1) se přidá k PyBOP (0,0003 mol) v DCM (1 ml). Tato směs se na dobu 30 minut odstaví a poté přidá k pryskyřici z příkladu A.26. Přidá se DCM (5 ml) a DIPEA (0,00057 mol). Reakční směs se po dobu 24 hodin při okolní teplotě protřepává, načež se přefiltruje, promyje 3x DCM, 3x methanolem a poté DCM. Přidá se směs TFA/DCM/T1S (5/93/2) (4 ml) a směs se při okolní teplotě po dobu 1 hodiny protřepává. Směs se přefiltruje a pevný podíl promyje směsí TFA/DCM/TIS (5/93/2) (2 ml) a DCM (1 ml). Filtrát se při teplotě 50 °C vysuší vjemném proudu plynného dusíku. Tato frakce se přečistí vysokorychlostní kapalinovou chromatografií nad Hyperprep RP-C18 BDS (100 g, 100Á, 8 gm; eluční soustava: [(0,5% NH4OAc v H2O)/CH3CN 90/10)]/CH3OH/CH3CN(0 minut) 75/25/0, (10 minut) 0/50/50, (16 minut) 0/0/100, (18,10 až 20,00 minut) 75/25/0). Čisté frakce se jímají a organické rozpouštědlo se odpaří. Vodný koncentrát se extrahuje směsí DCM/vodný roztok K2CO3, načež se oddělí přes Extrelut™. Organická fáze se při teplotě 50 °C vysuší pod atmosférou dusíku. Pevný podíl se dále vysuší vakuově při teplotě 60 °C za vzniku 0,002 g sloučeniny označené v tabulce F-l jako sloučenina č.21.
Sloučeniny označené v následující tabulce F-l jako sloučeniny č.22 až č.28 se připraví obdobným postupem, přičemž kyselina fluoren-4-karboxylová je nahrazena příslušnou reaktivní kyselinou.
Příklad B.5
Kyselina fluoren-4-karboxylová (0,00023 mol) v 1 ml směsi DCM/NNP) (1:1) se přidá k PyBOP (0,00046 mol) v DCM (1 ml). Tato směs se na dobu 30 minut odstaví a poté se přidá k pryskyřici z příkladu A.30. Přidá se DCM (5 ml) a DIPEA (0,00057 mol). Reakční směs se po dobu 24 hodin při okolní teplotě protřepává, načež se přefiltruje, promyje 3x DCM, 3x methanolem a poté DCM. Přidá se směs TFA/DCM/TIS (75/23/2) (4 ml) a směs se při okolní teplotě po dobu 1 hodiny protřepává. Směs se přefiltruje a pevný podíl promyje směsí TFA/DCM/TIS (75/23/2) (2 ml) a DCM (2 ml). Filtrát se při teplotě 50 °C vysuší vjemném proudu plynného dusíku. Pevný podíl se rozpustí v DCM (5 ml) a poté ještě jednou vysuší. Tato frakce se přečistí vysokorychlostní kapalinovou chromatografií nad Hyperprep RP-C18 BDS (100 g, 100 A, 8 Mm; eluční soustava: [(0,5 % NH4OAc v H2O)/CH3CN 90/10)]/CH3OH/CH3CN (0 minut) 75/25/0, (10 minut) 0/50/50, (16 minut) 0/0/100, (18,10 až 20,00 minut) 75/25/0). Čisté frakce se jímají a organické rozpouštědlo se odpaří. Vodný koncentrát se extrahuje směsí DCM/vodný roztok K2CO3, načež se oddělí přes Extrulet™. Organická fáze se při teplotě 50 °C vysuší pod atmosférou dusíku. Pevný podíl se dále vysuší vakuově při teplotě 60 °C za vzniku 0,0046 g sloučeniny označené v tabulce F-l jako sloučenina č. 29.
Sloučeniny označené v následující tabulce F-l jako sloučeniny č.30 až č.36 až č.36 se připraví obdobným postupem, přičemž kyselina fluoren-4-karboxylová je nahrazena příslušnou reaktivní kyselinou.
-38CZ 304016 B6
Příklad B.6
Směs komerčně dostupné pryskyřice Novabiochem 01-64-0261 (0,00011 mol), meziproduktu (15) a isopropyltitanátu (0,18 mol) v DCM (5 ml) se 1 hodinu protřepává při okolní teplotě. Přidá se triacetoxyborhydrát (0,128 g) a reakční směs se poté 16 hodin protřepává při okolní teplotě. Přidá se methanol (1 ml) a směs se protřepává po dobu 5 minut, poté se přefiltruje a promyje 3x DCM, methanolem a poté se vakuově vysuší za vzniku pevného podílu (1).
Ke kyselině 4'-(trifluormethyl)-[l,l'-bifenyl]-2-karboxylové (0,00055mol) v DCM (2 ml) se přidá thionylchlorid (0,0020 mol) a směs se po dobu 30 minut za stálého míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří, pevný podíl se rozpustí v DCM (5 ml) a roztok se přidá k připravenému pevnému podílu (1). Přidá se DIPEA (0,0011 mol) a Ν,Ν-dimethyl—t-pyridinamin (0,00008 mol). Reakční směs se po dobu 21 hodin protřepává při okolní teplotě, načež se přefiltruje, promyje 3x v DCM, 3x nejprve směsí 4% kyseliny octové/DCM a poté DCM a konečně 3x nejprve DCM a poté methanolem. Směs se vysuší a přidají se 4 ml směsi TFA/DCM/TIS (49/49/2). Tato směs se po dobu 1 hodiny protřepává, přefiltruje, promyje 2 ml směsi TFA/DCM/TIS (49/49/2) a DCM (2 ml). Filtrát se vysuší při teplotě 50 °C pod proudem dusíku. Přidá se DCM (5 ml), který se poté odstraní při teplotě 50 °C pod proudem dusíku za vzniku 0,080 g směsi methyl-a-fenyl-l-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[l,l'bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-4—piperidinacetátu a trifluoracetátu (1:1), která je v tabulce F-l označena jako sloučenina č.3 7.
Příklad B.7
Kyselina 4'-(trifluormethyl)-[l,T-bifenyl]-2-karboxylová (0,00033 mol) a PyBOP (0,171 g) se rozpustí v DCM (5 ml). Tato směs se přidá k pryskyřici z příkladu A.22 (0,00066 mol). Přidá se DIPEA (0,00066 mol) a reakční směs se po dobu 48 hodin při okolní teplotě protřepává, načež se přefiltruje a pevný podíl promyje 3x DFM, poté 3x DCM a methanolem a vysuší za vzniku pevného podílu. Tento pevný podíl a TFA/DCM/TIS (5/93/2) (4 ml) se při okolní teplotě po dobu 30 minut protřepává, načež se přefiltruje a promyje směsí TFA/DCM/TS (5/93/2) (2 ml) a DCM (2 ml). Poté se filtráty vysuší při teplotě 50 °C pod proudem dusíku a následně se vysuší vakuově při teplotě 60 °C za vzniku 0,030 g směsi N-[4-[4-[2-oxo-l-fenyl-2-(propylamino)ethyl]-lpiperidinyl]fenyl-4'-(trifluormethyl)-[l,T-bifenyl]-2-karboxamidu a trifluoracetátu (1:1), která je v tabulce F-l označena jako sloučenina č. 38.
Příklad B.8
K roztoku kyseliny 4'-(trifluormethyl)-[l,l'-bifenyl]-2-karboxylové (0,014 mol) v DCM (50 ml) a thionylchloridu (0,028 mol) se přidá DMF (0,5 ml). Směs se po dobu 1 hodiny míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří, 2x se přidá DCM (50 ml) a rozpouštědlo se opět odpaří. Pevný podíl se rozpustí v DCM (20 ml) a tento roztok se přidá ke směsi meziproduktu (15) (0,014 mol) a DIPEA (0,028 mol) v DCM (80 ml). Směs se při okolní teplotě po dobu 3 hodin míchá, načež se promyje vodou, organická vrstva se vysuší a rozpouštědlo odpaří. Pevný podíl krystalizuje z 2-propanolu. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 6,2 g methyl-a-fenyl-l-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[l,l'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-4-piperidinacetátu (teplota tání 151 °C), která je v tabulce F-l označena jako sloučenina č.39.
-39CZ 304016 Β6
Příklad B.9
Míchá se směs meziproduktu (6) (0,023 mol) a uhličitanu sodného (0,023 mol) v DMF (150 ml). Po kapkách se přidává methyl-a-brom-a-fenylacetát (0,023 mol). Směs se přes noc míchá. Rozpouštědlo se odpaří a pevný podíl rozpustí v DCM. Organická vrstva se oddělí, promyje, vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozetře v DIPE. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 11,4 g methyl-a-fenylM-4-[[[4'-(trifluormethyl)[l,l'-bifenyl]-2yl]karbonyl]amino]fenyl]-l-piperazinacetátu, který je v tabulce F-l označen jako sloučenina č.40.
Příklad B.10
Míchá se směs meziproduktu (8) (0,018 mol) a uhličitanu sodného (0,03 mol) v DMF (100 ml). Po kapkách se přidává methyl-a-brom-a-fenylacetát (0,025 mol). Směs se přes noc míchá. Rozpouštědlo se odpaří a pevný podíl rozpustí v DCM. Organická vrstva se oddělí, promyje, vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografií nad silikagelem (eluční soustava: CH2CI2/CH3OH 99/1). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří za vzniku 7,2 g methylfenyl-4-[4-[[[4'-(trifluonnethyl)-[l,l'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-l-piperidinacetátu (teplota tání 138 °C), který je v tabulce F-l označen jako sloučenina č.41.
Příklad B. 11
K míchané směsi meziproduktu (10) (0,07 mol) a uhličitanu sodného (13 g) v DMF (300 ml) se po kapkách přidává methyl-a-brom-a-fenylacetát (0,1 mol). Směs se přes noc míchá. Rozpouštědlo se odpaří a pevný podíl krystalizuje z methanolu. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 30,2 g methyl-4-[4-[([l,l'-bifenyl]-2-ylkarbonyl)amino]fenyl]-a-fenyl-l-piperazinacetátu (teplota tání 125 °C), označeného v tabulce F-l jako sloučenina č.52.
Příklad B. 12
a) Směs sloučeniny (40) (0,19 mol) v HC1 (36%) (100 ml) se po dobu 5 hodin míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se přes noc míchá při okolní teplotě. Sraženina se odfiltruje a rozetře pod 2-propanolem, odfiltruje a vysuší za vzniku 5 g monohydrochloridu kyseliny a-fenyl-4-[4—[[[4'-(trifluormethyl)-[ 1,1 '-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]piperazinoctové jako meziproduktu.
b) Směs meziproduktu získaného ve stupni (a) (0,00016 mol), PyBOP (0,00032 mol) a triethylaminu (0,1 ml) v DCM (5 ml) se míchá po dobu 30 minut. Přidá se ethylamin (0,0005 mol) a reakční směs se přes noc míchá při teplotě 40 °C. Reakční směs se ochladí. Přidá se voda (2 ml) a směs se po dobu 15 minut míchá, načež se přefiltruje přes Extrelut™. Požadovaná sloučenina se izoluje vysokorychlostní kapalinovou chromatografií za vzniku 0,046g N-[4-[4-[2-(ethylamino)-2-oxo-l-fenylethyl]-l-piperazinyl]fenyl]-4'-(trifuormethyl)-[ 1,1 '-bifenyl]-2-karboxamidu (teplota tání 123 °C), který je v tabulce F-l označen jako sloučenina č.54.
Sloučeniny označené v tabulce F-l jako sloučeniny č.55 až č.61 se připraví obdobným postupem, přičemž ethylamin je nahrazen příslušným reaktivním aminem.
-40CZ 304016 B6
Příklad B.13
Směs monohydrochloridu kyseliny a-fenyl-4-[4-[[[4'-(trifluormethyl)-[l,l'-bifenyl]-2-yI]karbonyl]amino]fenyl]-l-piperazinoctové (0,011 mol) v kyselině sírové (10 ml) a propanolu (150 ml) se přes noc míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a pevný podíl rozpustí v DCM a promyje se roztokem uhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje, vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografií nad silikagelem (eluční soustava: CH2CI2/CH3CN 95/5). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozetře v DIPE. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 2,6 g propylfenyM-[4-[[[4'-(trifluormethyl)-[l,l'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-l-piperazinacetátu (teplota tání 151 °C), který je v tabulce F-l označen jako sloučenina č.62.
Příklad B. 14
Směs meziproduktu (6) (0,017 mol) a ethyl-2-fenylakrylátu (0,017 mol) v DMF (100 ml) se míchá po dobu 2 dní. Přidá se 1 g uhličitanu sodného a směs se míchá po dobu 2 dní. Rozpouštědlo se odpaří a pevný podíl rozpustí v DCM. Organická vrstva se oddělí, promyje, vysuší, pře20 filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozetře v DIPE. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 10,6 g ethylfenyl4—[4-[[[4'-(trifluormethyl)[l,l'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-l-piperazinpropanolátu (teplota tání 159 °C), označeného v tabulce F-l jako sloučenina č.81.
Příklad B.15
a) Směs sloučeniny č.81 (0,016 mol) v HC1 (36%) (100 ml) se po dobu 8 hodin míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se zchladí a přefiltruje. Pevný podíl se rozetře v 2-propanolu. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Část (0,2 g) této frakce se přečistí vysokorychlostní kapalinovou chromatografií přes RP-18 (eluční soustava: NH4OAC 0,5%/CH3CN 90/10) / CH3OH/CH3CN 75/25/0, 0/50/50, 75/25/0; kolona: HYPERPREP 8pm). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozetře v DIPE. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 0,12 g kyseliny 2-fenyl-4-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[l,l'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]35 fenyl]-l-piperazinpropanové (teplota tání 202 °C) jako meziproduktu.
b) Směs meziproduktu získaného v reakčním stupni a) (0,00016 mol), PyBOP (0,00032 mol) a triethylaminu (0,1 ml) v DCM (5 ml) se míchá po dobu 30 minut. Přidá se propylamin (0,0004 mol) a reakční směs se přes noc míchá při teplotě 40 °C. Reakční směs se ochladí, promyje vodou (2 ml), načež se přefiltruje přes EXTRELUT™ a rozpouštědlo se odpaří. Požadovaná sloučenina se izoluje vysokorychlostní kapalinovou chromatografií přes Hyperprep RP-C18 BDS (100 g, 100 Á, 8μιη; eluční soustava: [(0,5% NH4OAc v H2)/CH3CN 90/10)]/CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10 min) 0/50/50, (16 min) 0/0/100, (18,10-20,00 min) 75/25/0). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří za vzniku A-[4-[4-[3-oxo-2-fenyI-345 (propylamino)propyl]-l-piperazinyl]fenyl]-4'-(triťluormethyl)-[ 1,1 '-bifenyl]-2-karboxamidu, označeného v tabulce F-l jako sloučenina č. 63.
Sloučeniny označené v tabulce F-l jako sloučeniny č.64 až č.67 se připraví obdobným postupem, přičemž propylaminová skupina je nahrazena příslušnou reaktivní aminoskupinou.
-41 CZ 304016 B6
Příklad Β. 16
a) Směs sloučeniny č.41 (0,012 mol) v HC1 (36%) (100 ml) se po dobu 6 hodin míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se přes noc míchá při okolní teplotě. Sraženina se odfiltruje a rozetře v 2-propanolu. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 6,2 g monohydrochloridu kyseliny oc-fenyl-4-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[l,l'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-l-piperidinoctové jako meziproduktu.
b) Směs meziproduktu získaného v reakčním stupni a) (0,00017 mol), PyBOP (0,3 g) a triethylaminu (0,1 ml) v DCM (5 ml) se míchá po dobu 30 minut. Přidá se ethylamin (0,00017 mol) a reakční směs se přes noc míchá při teplotě 40 °C. Reakční směs se ochladí, promyje vodou (2 ml). Reakční směs se po dobu 1 hodiny míchá, načež se přefiltruje přes EXTRELUT™ a filtrát se odpaří. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografií nad silikagelem (eluční soustava: CH2C12/CH3OH 90/10). Vzniklé frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří za vzniku 0,010 g N-[4-[ 1-[2-(ethy lamino)-2-oxo-l-fenylethyl]-4-piperidinyl]fenyl]-4'-(trifluormethyl)-[ 1,1 bifenyl]-2-karboxamidu, označeného v tabulce F-l jako sloučenina č.69.
Sloučeniny označené v tabulce F-l jako sloučeniny č.70 až č.80 se připraví obdobným postupem, přičemž ethylaminová skupina je nahrazena příslušnou reaktivní aminoskupinou.
Příklad B.17
Pryskyřice z příkladu A.23 (0,000045 mol) se promyje 2x dioxanem, přidá se 1,4-dioxan (1 ml), kyselina 2,4-difluorfenylboronová (0,0004 mol) v 1,4-dioxanu (1 ml) a KOH (2M) (0,25 ml). Směs se po dobu 30 minut protřepává pod atmosférou argonu. Přidá se PdCl2(PPh3)2 (0,00001 mol) v NMP (0,250 ml). Směs se míchá po dobu 90 minut při teplotě 98 °C. Opět se přidá PdCl2(PPh3)2 a reakční směs se po dobu 90 minut zahřívá na teplotu 98 °C. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu, načež se přefiltruje a pevný podíl promyje 3x dioxanem, 3x vodou a 3x methanolem, poté 3x DCM a methanolem a konečně 3x DCM. Přidá se F (4 ml). Reakční směs se po dobu 30 minut protřepává, přefiltruje, promyje směsí TFA/DCM/TIS (2 ml, 5/93/2) a DCM (2 ml) a filtráty se vysuší proudem dusíku. Pevný podíl se přečistí vysokorychlostní kapalinovou chromatografií přes Purospher Star RP-18 (20 g, 5gm; eluční soustava: ((0,5% NH4OAc vH2O)/CH3CN 90/10) /CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10 min) 0/50/50, (16 min) 0/0/100, (18,10-20,00 min) 75/25/0). Požadované frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Vodný koncentrát se extrahuje roztokem CH2Cl2/Na2CO3. Extrakt se přečistí přes EXTRELUT a organická fáze se vysuší proudem dusíku. Pevný podíl se vakuově vysuší při teplotě 60 °C za vzniku 0,008 g 2',4'-difluor-N-[4-[4-[2-oxo-l-fenyl-2-(propylamino)ethyl]-l-piperidinyl]fenyl]-[l,l'-bifenyl]-2-karboxamidu, označeného v tabulce F-l jako sloučenina č.84.
Sloučenina označená v tabulce F-l jako sloučenina č.68 se připraví obdobným postupem.
Příklad B. 18
Pryskyřice z příkladu A. 19 (0,00001 mol) se promyje 3x dioxanem, přidá se 1,4-dioxan (3 ml), kyselina 2-methylfenylboronová (0,0008 mol) v dioxanu (1 ml) a KOH (2M) (0,8 ml). Směs se po dobu 30 minut protřepává pod atmosférou argonu. Přidá se PdCl2(PPh3)2 (0,00002 mol) v NMP (0,5 ml). Směs se protřepává po dobu 2 hodin při teplotě 96 °C. Opět se přidá PdCl2(PPh3)2 v 0,5 ml NMP a směs se po dobu 2 hodin zahřívá na teplotu 96 °C. Směs se ochladí na okolní teplotu, načež se přefiltruje a pevný podíl promyje 3x DMF, 3x vodou a 3x DMF, 3x methanolem, 3x DCM a 3x methanolem. Přidá se směs TFA/DCM/TIS (4 ml). Směs se po dobu 60 minut protřepává při okolní teplotě, přefiltruje, promyje směsí TFA/DCM/TIS (2 ml) a DCM (2 ml) a filtráty se vysuší proudem dusíku. Pevný podíl se přečistí vysokorychlostní kapalinovou
-42CZ 304016 B6 chromatografií přes Purospher Star RP-18 (20 g, 5pm; eluční soustava: ((0,5% NH4OAc vH2O)/CH3CN 90/10) /CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10 min) 0/50/50, (16 min) 0/0/100, (18,10-20,00 min) 75/25/0) za vzniku 0,004 g N-[4—[4-[2-(ethylamino)-2-oxo-l-fenylethyl]l-piperidinyl]fenyl]-2'-methyl-[l,l'-bifenyl]-2-karboxamidu, označeného v tabulce F-l jako sloučenině č.85.
Sloučeniny označené v tabulce F-l jako sloučeniny č. 86 až č. 96 se připraví obdobným postupem.
Příklad B. 19
Po dobu 5 minut se do směsi pryskyřice z příkladu A.23 (0,0001 mol) a kyseliny 3,5-dichlorbenzenboronové (0,0008 mol) v uhličitanu draselném (2M v H2O) (0,0008 mol) a 1,4-dioxanu (5 ml) se probublává argon. Přidá se octan palladnatý (0,00001 mol) v dioxanu (0,5 ml) a reakční směs se zahřeje a po dobu 16 hodin protřepává při teplotě 97 °C, načež se ochladí, přefiltruje, promyje DMF (3x), vodou (3x), DMF (3x), poté třikrát nejprve methanolem a poté DCM. Přidá se směs TFA/DCM/TIS (4 ml, 5/93/2) a směs se po dobu 1 hodiny protřepává a poté přefiltruje. Přidá se směs TFA/DCM/TIS (2 ml, 5/93/2). Směs se po dobu 10 minut protřepává, poté přefiltruje, promyje DCM (3 ml) a filtrát se vysuší pod proudem dusíku při teplotě 50 °C. Pevný podíl se přečistí vysokorychlostní kapalinovou chromatografíí přes Purospher Star RP-18-e (20 g, 5pm; eluční soustava: (0,5% NH4OAc v H2O)/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10 min) 0/50/50, (16 min) 0/0/100, (18,10-20,00 min) 75/25/0). Požadované frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Vodný koncentrát se extrahuje roztokem CH2C12/K2CO3. Extrakt se přečistí přes EXTRELUT™ a organická fáze se vysuší proudem dusíku. Pevný podíl se vakuově vysuší při teplotě 60 °C za vzniku 0,008 g 3',5'-dichlor-N-[4-[4-[2-oxo-l-fenyl-2(propylamino)ethyl]-l-piperidinyl]fenyl]-l-[l,l'-bifenyl]-2-karboxamidu, označeného v tabulce F-l jako sloučenina č.97.
Sloučeniny označené v tabulce F-l jako sloučeniny č. 42 až č.51, 53, 82, 83 a 98 až 118 se připraví obdobným postupem.
Příklad B.20
a) K pryskyřici z příkladu A.38 (0,2 g, 0,00014 mol) a terbutoxidu sodnému (0,242 g, 0,00252 mol) se přidá suspenze 2,2'-bis(difenylfosfín)-l,l'-binafíylu (0,086 g, 0,00014 mol) v NMP (1 ml). Přidá se homopiperazin (0,126 g, 0,0021 mol) v NMP (2 ml) a směs se míchá pod atmosférou argonu. Přidá se tris(dibenzylidenaceton)di-palladium (0,026 g, 0,000028 mol) v NMP (1 ml). Reakční směs se po dobu 19 hodin protřepává při teplotě 105 °C. Směs se ochladí, přefiltruje a pevný podíl promyje DMF, vodou, DMF (3x), vodou (3x), DMF (3x), methanolem (3x) dichlormethanem (3x), methanolem (3x) a NMP (2x), přidá se NMP (3 ml).
b) K produktu získanému ve stupni a) se přidá methylbromfenylacetát (0,16 g, 0,0007 mol) v NMP (1 ml). Přidá se DIPEA (0,3 ml) a směs se po dobu 18 hodin protřepává při okolní teplotě. Směs se přefiltruje, promyje DMF a vodou, poté DMF (3x), vodou (3x), DMF (3x), methanolem (3x), dichlormethanem (3x, methanolem (3x) a DCM (3x).
Přidá se TFA/TIS/CH2C12 (49/2/49) (4 ml) a směs se po dobu l hodiny protřepává při okolní teplotě, načež se přefiltruje a přidá se TFA/TIS/CH2C12 (49/2/49) (1,5 ml). Směs se 15 minut protřepává, přefiltruje, promyje DCM (2 ml), načež se filtráty vysuší pod proudem dusíku. Pevný podíl se přečistí vysokorychlostní kapalinovou chromatografií přes Purospher Star RP-18 (20 g, 5pm; eluční soustava: ((0,5% NH4OAc v H2O)/CH3CN 90/10) /CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10 min) 0/50/50, (16 min) 0/0/100, (18,10-20,00 min) 75/25/0). Požadované frakce se jímají
-43CZ 304016 Β6 a organické rozpouštědlo se odpaří. Vodný koncentrát reaguje svodným roztokem uhličitanu sodného, načež se extrahuje s DCM. Extrakt se oddělí přes EXTRELUT4 a filtráty se vysuší pod proudem dusíku při teplotě 50 °C za vzniku 0,021 g sloučeniny označené v tabulce F-l jako sloučenina č. 119.
Sloučeniny označené v tabulce F-l jako sloučeniny č.l20 až č.l28 se připraví obdobným experimentálním postupem.
Příklad B.21
Směs meziproduktu (17) (0,019 mol) a uhličitanu sodného (0,019 mol) v DMF (125 ml) se míchá při okolní teplotě. Po kapkách se přidá methyl-a-brom-a-fenylacetát (0,01907 mol). Směs se po dobu 3 hodin míchá, rozpouštědlo se odpaří a pevný podíl se absorbuje ve vodě a DCM. Oddělená organická vrstva se vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluční soustava: CH2CI2/CH3OH 100/0; 99,5/0,5). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo odpaří za vzniku pevného podílu, který se rozdělí na své enantiomery vysokorychlostní kapalinovou chromatografií přes Chiralpak AD (eluční soustava: hexan/ethanol 70/30). Požadované frakce se oddělí, rozpouštědlo odpaří a po krystalizaci z 2propanolu vzniká sloučenina č. 229, teplota tání 158 °C, [a]20D = -28,86° (c = 24,95 mg/5ml v CH3OH); a sloučenina č. 230, teplota tání 160 °C, [a]20D = +27,69° (c = 24,95 mg/ 5 ml v CH3OH).
Příklad B.22
Methyl-a-brom-a-fenylacetát (0,0010 mol) v NMP (lml) se přidá k pryskyřici (IX-a) (0,0002 mol) v NMP (3 ml). Přidá se N,N-diisopropylethylamin (0,0023 mol) a reakční směs se po dobu 48 hodin protřepává při okolní teplotě, načež se přefiltruje a pevný podíl promyje DMF (3x), vodou (3x), DMF (3x), methanolem (3x), DCM (3x), methanolem (3x) a DCM (3x). Přidá se TFA/TIS/CH2C12 (49/2/49) (4 ml) a směs se po dobu 2 hodin hodiny protřepává při okolní teplotě, načež se přefiltruje a přidá se TFA/TIS/CH2C12 (49/2/49) (4 ml). Směs se 15 minut protřepává, přefiltruje, filtráty se vysuší pod proudem dusíku. Pevný podíl se přečistí vysokorychlostní kapalinovou chromatografií přes Purospher Star RP-18 (20 g, 5pm; eluční soustava: ((0,5% NH4OAc vH2O)/CH3CN 90/10) /CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10 min) 0/50/50, (16 min) 0/0/100, (18,10 až 20,00 min) 75/25/0). Požadované frakce se jímají a organické rozpouštědlo se odpaří. Vodný koncentrát reaguje s vodným roztokem uhličitanu sodného, načež se extrahuje s DCM. Extrakt se oddělí přes EXTRELUT™ a filtráty se vysuší pod proudem dusíku při teplotě 50 °C za vzniku sloučeniny, která je v tabulce F-l jako sloučenina č.l 84.
Příklad B.23
Ke směsi monohydrochloridu kyseliny a-fenyl-4-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[l,T-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-l-piperidinoctové (připraveného vpř. B.16a) (0,000084 mol) v DCM (4 ml) a N,N-diisopropylethylaminu (0,00010 mol), míchané pod atmosférou dusíku při teplotě -20 °C, se přidá dimethylallylalkohol (0,00017 mol) a vzniklá směs se míchá po dobu 10 minut. Přidá se l-[bis(dimethyolamino)methylen]tetrafluorborát( 1-)-1 /ř-benztriazolium-3-oxid (TBTU) (0,00013 mol) a reakční směs se po dobu 30 minut míchá při teplotě -20 °C. Směs se nechá postupně ohřát na okolní teplotu, při které se po dobu 75 hodin následně míchá. Reakční směs se promyje vodou (1 ml), přefiltruje se přes EXTRELUT a pevný podíl se propláchne třikrát 3ml DCM. Filtrát se odpaří a pevný podíl přečistí vysokorychlostní kapalinovou chromatografií za použití Xterra MS Cl8 (eluční soustava: [(0,5% NH4OAc v H2O)/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10 min) 0/50/50, (16 min) 0/0/100, (18,10 až 20,00 min)
-44CZ 304016 B6
75/25/0). Požadované frakce se jímají a organické rozpouštědlo se odpaří. Vodné koncentráty se rozdělí mezi DCM a vodný roztok Na2CO3. Sloučené organické vrstvy se oddělí, vysuší, přefiltrují a filtrát se vysuší pod proudem dusíku při teplotě 50 °C. Pevný podíl se vakuově vysuší při teplotě 60 °C za vzniku sloučeniny č. 220.
Příklad B.24
Ke směsi monohydrochloridu kyseliny a-fenyl-4-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[l,l'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-l-piperidinoctové (připraveného v př. B.16a) (0,000084 mol) v DCM (4 ml) se přidá /V,jV-diisopropylethylamin (0,0010 mol). Přidá se ethanol (0,00017 mol) a 1-[bis(dimethylamino)methylen]-tetrafluorborát( 1-)-1 //-benztriazolium-3-oxid (TBTU) (0,00013 mol). Reakční směs se po dobu 75 hodin míchá při okolní teplotě. Přidá se 1 ml vody a směs se míchá po dobu 30 minut, přefiltruje se přes EXTRELUT™ a pevný podíl se propláchne třikrát 3ml DCM. Filtrát se odpaří a pevný podíl se rozpustí v DCM, promyje se 1 ml IN HCl, přefiltruje přes EXTRELUT™ a filtrát se promyje nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (1 ml). Tato směs se přefiltruje přes EXTRELUT™. Filtrát se jímá a pevný podíl promyje DCM (2x4 ml). Filtrát se odpaří. Oba pevné podíly se přečistí vysokorychlostní kapalinovou chromatografií za použití Xterra MS Cl8 (eluční soustava: [(0,5% NH4OAc v H2O)/CH3CN 90/10)] /CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10 min) 0/50/50, (16 min) 0/0/100, (18,10 až 20,00 min) 75/25/0). Požadované frakce se jímají a organické rozpouštědlo se odpaří. Vodné koncentráty se rozdělí mezi DCM a vodný roztok Na2CO3. Sloučené organické vrstvy se oddělí, vysuší, přefiltrují a filtrát se vysuší pod proudem dusíku při teplotě 50 °C. Pevný podíl se vakuově vysuší při teplotě 60 °C za vzniku sloučeniny č. 222.
Příklad B.25
a) Směs sloučeniny (39) (0,0014 mol) v koncentrované HCl (25 ml) a dioxanu (20 ml) se po dobu 4 hodin míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí a převede do vody. Směs se extrahuje DCM. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozetře v DIPE. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 0,48 g kyseliny a-fenyl-l-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[l,l'-bifenyl]-2-yI]karbonyl]amino]fenyl]M-piperidinoctové (meziproduktu 26) (teplota tání 196 °C).
b) Ke směsi meziproduktu (26) (0,000084 mol) v DMF (5 ml) a Cs2CO3 (0,00018 mol) se přidá ethylbromid (1,2 ekv., 0,00010 mol) a reakční směs se po dobu 3 hodin míchá při teplotě 70 °C. Rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se rozdělí mezi vodu a DCM. Rozpouštědlo se odpaří a přečistí vysokorychlostní kapalinovou chromatografií za použití Xterra MS C18 (eluční soustava: [(0,5% NH4OAc v H2O)/CH3CN 90/10)] /CH3CN (0 min) 85/15, (10 min) 10/90, (16 min) 0/100, (18,10 až 20,00 min) 85/15). Požadované frakce se jímají a organické rozpouštědlo se odpaří. Vodné koncentráty se extrahují a rozpouštědlo se odpaří za vzniku sloučeniny č. 243.
Příklad B.26
K pryskyřici (XI) (0,00011 mol) v DCM (4 ml) se přidá acetylchlorid (0,0007 mol), ;V,V-dimethyl-4-pyridinamin (0,00011 mol) a Λζ/V-diisopropylethylamin (0,0011 mol). Reakční směs se přes noc protřepává při okolní teplotě, načež se přefiltruje a pevný podíl promyje DCM, methanolem, DCM, methanolem, CHDDCM2C12, methanolem a DCM. Přidá se TFA/TIS/CH2C12 (49/2/49) (4 ml) a směs se po dobu 2 hodin protřepává při okolní teplotě, načež se přefiltruje a přidá se TFA/TIS/CH2CI2 (40/2/49) (2 ml). Směs se 15 minut protřepává, přefiltruje a pevný podíl se promyje DCM (2 ml). Filtráty se vysuší pod proudem dusíku. Pevný podíl se přečistí vysokorychlostní kapalinovou chromatografií přes Purospher Star RP-18 (20 g; 5pm; eluční soustava: [(0,5% NH4OAc vH2O)/CH3CN 90/10)] /CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10 min)
-45CZ 304016 Β6
0/50/50, (16 min) 0/0/100, (18,10 až 20,00 min) 75/25/0). Požadované frakce se jímají a organické rozpouštědlo se odpaří. Vodný koncentrát se extrahuje a rozpouštědlo odpaří za vzniku 0,001 g sloučeniny č. 253.
Příklad B.27
K pryskyřici (XII) (0,0002 mol) v DCM (4 ml) se přidá methanol (0,5 mol), A/A-dimethyMpyridinamin (0,0002 mol) a D1PEA (0,002 mol). Reakční směs se po dobu 18 hodin protřepává při okolní teplotě, načež se přefiltruje a pevný podíl promyje DCM (3x), methanolem (3x), DCM (3x), methanolem (3x), DCM (3x), methanolem (3x) a DCM (3x). Přidá se TFA/T1S/CH2C12 (49/2/49) (4 ml) a směs se po dobu 2 hodin protřepává při okolní teplotě. Směs se přefiltruje a přidá se TFA/TIS/CFFCl? (40/2/49) (2 ml). Směs se 15 minut protřepává, přefiltruje a pevný podíl se promyje DCM (2 ml). Filtráty se vysuší pod proudem dusíku. Pevný podíl se přečistí vysokorychlostní kapalinovou chromatografií přes Purospher Star RP-18 (20 g; 5pm; eluční soustava: [(0,5% NH4OAc v H2O)/CH3CN 90/10)] /CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10 min) 0/50/50, (16 min) 0/0/100, (18,10 až 20,00 min) 75/25/0). Požadované frakce se jímají a organické rozpouštědlo se odpaří. Vodný koncentrát se extrahuje a rozpouštědlo odpaří za vzniku 0,002 g sloučeniny č. 251.
Příklad B.28
Směs meziproduktu (31) (0,0006 mol), ethylaminhydrochloridu (0,0015 mol), EDC1 (0,0007 mol) HOBT (0,0007 mol) a triethylaminu (0,0015 mol) v DCM (10 ml) se míchá přes noc při okolní teplotě. Přidá se voda a směs se extrahuje DCM. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografií přes kromasil (eluční činidlo: DCM). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří za vzniku 0,034 g sloučeniny č. 276.
Příklad B.29
Směs meziproduktu (29) (0,0045 mol), kyseliny 3-thienylboronové (0,036 mol), PdCl2(PPh3)2 (0,0009 mol) a Na2CO3 (0,072 mol) v dioxanu (50 ml) se po dobu 30 minut míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluční soustava: DCM/ethylacetát 90/10). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo odpaří za vzniku sloučeniny ě. 267 (teplota tání 150 °C).
Příklad B.30
Směs meziproduktu (29) (0,0025 mol), kyseliny 3-pyridinylboronové (0,02 mol), PdCl2(PPh3)2 (0,005 mol) a Na2CO3 (0,04 mol) v dioxanu (30 ml) se po dobu 3 hodin míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluční soustava: CH2C12/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1) za vzniku sloučeniny č. 270 (teplota tání 194 °C).
V tabulce F-l jsou uvedeny polyarylkarboxamidové sloučeniny podle vynálezu, stejně tak jako jejich přesné chemické vzorce, které byly připraveny podle jednoho zvýše uvedených příkladů B.l až B.20. V této tabulce znamená výraz „C2HF3O2“ trifluoracetátovou sůl, výraz „C3H8O“ 2-propanolátovou sůl a výraz „CH4O“ methanolátovou sůl uvedené sloučeniny.
-46CZ 304016 B6
t Ý ?. cn? 9 ”ó £
Slouč.č.l; př. B.l; t.t. 208 °C Slouč.č.38; př. B.7; C2HF3O2
rrV°
u
Slouč.č.40; př. B.9; t.t. 143 °C Slouč.č.81; př. B.14; tt. 195 °C
0 Ó Ý'
Slouč.č.68 ; př. B.17 Slouč.č.54; př. B.12; t.t. 123 °C
ΠΛΐ y
Slouč.č.55; př. B.12 Slouč.č.56; př. B.12
Η Γ 1 cro . ? cA* 4 Λ Vy- T 0 Ý’
Slouč.č.57; př.B.12 Slouč.č.58; př. B.12
-47CZ 304016 B6
nrV?
Slouč.č.59; př. B.12 Slouč.č.60; př. B.12
cny fy
Slouč.č.61; př. B.12; t.t. 142 °C Slouč.č.62; př. B.13; t.t. 151 °C
Slouč.č.3; př.B.2 Slouč.č.2; př. B.2
Slouč.č.4; př, B.2 Slouč.č.5; př. B.2
ΧΎ’υ1? í S CjrV? ! Γι * I
cn-y 6 cry ó
Slouč.č.6; př. B.2 Slouč.č.7; př. B.2
-48CZ 304016 B6
ó c
Slouč.č.8; př. B.2 Slouč.č.9; př. B.2
ί
cr»yJ C-V. í
Slouč.č.10; př.B.2 Slouč.č.ll;př.B.2;t.t. 218 °C
Slouč.č.13; př. B.3 Slouč.č.12; př. B.3
Slouč.č.14; př. B.3 Slouč.č.15; př. B.3
C'/ x/tV ό
Slouč.č.16; př. B.3 Slouč.č.17; př. B.3
-49CZ 304016 B6
Slouč.č.18; př. B.3 Slouč.č.19; př. B.3
w T
Slouč.č.20; př. B.3 Slouč.č.22; př. B.4
Slouč.č.21; př. B.4 Slouč.č.23; př. B.4
o
Slouč.č.24; př. B.4 Slouč.č.25; př. B.4
<jV?
Slouč.č.26; př. B.4 SlouČ.Č.27; př. B.4
-50CZ 304016 B6
Slouč.č.28; př. B.4 Slouč.č.30; př. B.5
Slouč.č.29; př. B.5 Slouč.č.31; př. B.5
Slouč.č.32; př. B.5 Slouč.č.33; př. B.5
Slouč.č.34; př. B.5 Slouč.č.35; př. B.5
r/vÝ axcr °Ó Ó ---J kJ 0 Λρ F
Slouč.č.36; př. B.5 Slouč.č.63; př. B.15
- 51 CZ 304016 B6
* 4- —
SIouč.č.64; př. B.15 SIouč.č.65; př. B.15
Slouč.č.66; př. B.15 Slouč.č.67; př. B.15
orr0^ Ar 4f
Slouč.č:37; př. B.6; C2HF3O2 Slouč.č.41; př. B.10; t.t. 138 °C
Slouč.č.84; př. B.17 Slouč.č.97; př. B.19
rrÝ?
Slouc.č.82; př. B.19 Slouč.č.83; př. B.19
-52CZ 304016 B6
Slouč.č.42; př. B.19 Slouč.č.43; př. B.19
Slouč.č.44; př. B.19 SIouč.č.45; př. B.19
X%
Slouč.č.46; př. B.19 Slouč.č.47; př. B.19
Slouč.č.48; př. B.19 Slouč.č.49; př. B.19
QuQ^ °Ó
Slouč.č.52; př. B.l 1 Slouč.č.85; př. B.l8
-53 CL 304016 B6
rrV$ 1 cY 1 u
XW UCI < $
Slouč.č.86; př. B.18 Slouč.č.87; př. B.18
Ό Ύ ό
Slouč.č.88; př. B.18 Slouč.č.89; př. B.18
iXr°Y
JY φ
Slouč.č.90; př. B.18 Slouč.č.91; př. B.18
irr°Y xr/Y
—n-OO LJ
T Y ’ó J
Slouč.č.92; př. B.18 Slouč.č.93; př. B.18
yxYx χΥΥ$
Slouč.č.94; př. B.18 Slouč.č.95; př. B.18
-54CZ 304016 B6
< $
Slouč.č.96; př. B.18 Slouč.č.69; př. B.16
Slouč.č.70; př. B.16 Slouč.č.71; př. B.16
......cP
SIouč.č.72; př. B.16 Slouč.č.73; př. B.16
'0 ?
Slouč.Č.74; př.B.16 Slouč.č.75; př. B.16
Slouč.č.76; př. B.16 Slouč.č.77; př. B.16
-55CZ 304016 B6
' '0 rF F • rCf, crff ?.
Slouč.č.78; př.B.16 Slouč.č.79; př. B.16
hu
“0 > £ ó
Slouč.č.80; př. B.16 Slouč.č.39; př. B.8
] axÝÝ
! OfíW ^a σηγ u
Slouč.č.50; př. B.19 Slouč.č.51;př. B.19
A/ H:N^
Slouč.č.53; př. B.19 Slouč.č.98; př. B.19
irXi £/y$ □ 5 A
Λ Y
Slouč.č.99; př. B.19 Slouč.č.lOO; př. B.19
-56CZ 304016 B6
cr^'0’?
Slouč.č.101; př.B.19 Slouč.č.102; př. B.19
CnrW γ
Slouč.č.103; př.B.19 Slouč.č.104; př. B.19
cny
Slouč.č.105; př. B.19 Slouč.č.106; př. B.19
a/^o'0^
Slouč.č.l 07; př.B.19 Slouč.č.108; př. B.19
G/^O^cfí?, rr\Ý
Slouč.č.109; př. B.19 Slouč.č.l 10; př. B.19
-57CZ 304016 B6
a.yÝ
Slouč.č.l 11; př. B.19 Slouč.č.l 12; př. B.19
y*1?
Slouč.č.l 13; př. B.19 Slouč.č.l 14; př. B.19
Slouč.č.l 15; př. B.19 Slouč.č.l 16; př.B.19
a,y^
Slouč.č.l 17; př. B.19 Slouč.č.l 18; př. B.19
Slouč.č.l 19; př. B.20 Slouč.č.l20; př. B.20
-58CZ 304016 B6
Oy-/
6 Γ* Á f~ C PrC
jvAo
Slouč.č. 121; př. B.20 Slouč.č.122; př. B.20
Γ J H ^°¾
Slouč.č.123; př. B.20 Slouč.č. 124; př. B.20
Slouč.č. 125; př. B.20 Slouč.č. 126; př. B.20
Q r-J
Slouč.č. 127; př. B.20 Slouč.č.128; př. B.20
Slouč.č. 129; př. B.3 Slouč.č. 130; př.B. 19
-59CZ 304016 B6
Slouč.č.131; př. B.17 Slouč.č.132; př. B.17
Slouč.č.133; př. B.17 Slouč.č. 134; př. B.18
—o KZ
Slouč.č. 135; př. B.18 Slouč.Č. 136; př. B.17
Slouč.č. 137; př. B.17 Slouč.č. 138; př. B.17
QjuC^V)
,CH4O(1:1);S1.č.139; př.B.9; t.t. 152 °C Slouč.č. 140; př.B.9; t.t. 231°C
-60CZ 304016 B6
Slouč.č.141; př. B.9 Slouč.č.142; př. B.9
£
Slouč.č.143; př. B.9 Slouč.č.144; př.B.9; t.t. 138 °C
Avg
Slouč.č.145; př. B.9; t.t. 217 °C Slouč.č.146; př. B.9; t.t. 136 °C
Slouč.č.147; př. B.9; t.t. 132 °C .C3H8O(l:l);Sl.č.l48; př.B.9
gvA
Slouč.č.l49;př. B.9; t.t. 125 °C .HCI (1 ;2);Sl.č.l50; př.B.9; t.t. 151 °C
-61 CZ 304016 B6
•'NxjJ
8 Tj H | J
Slouč.č.151; př. B.9 Slouč.č.152; př. B.9
Slouč.č.153; př. B.9 Slouč.č.154; př. B.9
arr0^ φ
Slouč.č.l55;př. B.9 Slouč.č.156; př. B.9
Ýd q > cmr
Slouč.č.157; př. B.8; t.t. 174 °C .HC1(1:2).H2O(1: l);Sl.č. 158;př.B.9
Τυ Λ
Slouč.č.159; př. B.22 Slouč.č.160; př. B.22
-62CZ 304016 B6
Id Q NH ^θτρ
Slouč.č.161; př. B.9 Slouč.č.162; př. B.9
Q
Slouč.č.163; př. B.9 Slouč.č.164; př. B.9
F F A 5<>ofy
Slouč.č.165; př. B.9 Slouč.č.166; př. B.9
Slouč.č.167; př. B.9 Slouč.č.168; př. B.9
Η 1 J 0/.A
Slouč.č.169; př. B.9 Slouč.č.170; př. B.9
-63 CZ 304016 B6
·°ό4 Η p OTu ,0 wj
Slouč.č.171; př. B.9 Slouč.č.172; př.B.12
Slouč.č.173; př.B.12 Slouč.č.174; př. B.12
(ΩΤΎιι ΓΊ
aíVUAj
Slouč.č.175; př. B.12 Slouč.č.176; př.B.12
Slouč.Č.177; př. B.12 Slouč.č.178; př. B.12
Ά4
Slouč.č.179; př. B.12 Slouč.č.180; př.B.16;t.t. 192 °C
-64CZ 304016 B6
1¾ » Ý 9e
Ϋ
Slouč.č.181; př. B.16; t.t. 142 °C .HCl (l:l);Slouč.č.l82; př. B.9
t 2.
O Os
% °
.HCl (l:l);Slouč.č.l83; př. B.9 Slouč.č.l84; př. B.22
Slouč.č.185; př. B.22 Slouč.č.l86; př. B.22
tt X
Slouč.č.l87; př. B.22 Slouč.č.l88; př. B.22
F F
Slouč.č.l89; př. B.22 Slouč.č.l90; př. B.22
-65C/ 304016 B6
α
ρ' Λ
Slouč.č. 191; př. Β.22 Slouč.č. 192; př. B.22
F -¾
Slouč.č. 193; př. B.22 Slouč.č. 194; př. B.22
Slouč.č. 195; př. B.22 Slouč.č. 196; př. B.22
y*
Slouč.č. 197; př. B.22 Slouč.č.198; př. B.22
,fP
Slouč.č. 199;.př. B.22 Slouč.č.200; př. B.22
-66CZ 304016 B6
Cl
Slouč.č.201; př. B.22 Slouč.č.202; př. B.22
Wó
,HCl(l:l).C3H8O(l:l);Sl.č.;203;př.B.8 Slouč.č.204; př. B.22
F
Slouč.č.205; př. B.22 Slouč.č.206; př. B.22
χοςα X
Slouč.č.207; př. B.22 Slouč.č.208; př. B.22
Slouč.č.209; př. B.22 Slouč.č.210; př. B.22
-67CZ 304016 B6
-J, s
Slouč.č.211; př. B.22 Slouč.č.212; př. B.22
S
Ja Jr?
Slouč.č.213; př. B.22 Slouč.č.214; př. B.22
S rj? OsX/ ó vX-ú)
Ja y<'
Slouč.č.215; př. B.22 Slouč.č.216; př. B.22
Ují <Νγ·*Ά ^A^
Slouč.č.217; př. B.22 Slouč.č.218; př. B.22
Ch^řKA 0 ,//ú yy a yj
Slouč.č.219; př. B.22 SIouč.č.220; př. B.23
-68CZ 304016 B6
/Μ
Slouč.č.221; př. B.23 Slouč.č.222; př. B.24
s T J
Slouč.č.223; př. B.24 Slouč.č.224; př. B.24
Άνί cr^° °ηι?
v
Slouč.č.225; př. B.24 Slouč.č.226; př. B.24
(S) rXf rM
Slouč.č.227; př. B.24 Slouč.č.228; př. B.24
Slouč.č.231; př. B.17 Slouč.č.232; př. B.17
-69CZ 304016 B6
Az A F F
(-);Slouč.č.229; př. B.21; t.t. 158 °C; [a]o = - 28,86° (c - 24,95 mg/5ml v CH3OH) (+);Slouč.č.230; př. B.21; t.t. 160 °C; [a]o = + 27,69° (c = 24,38 mg/5ml V CH3OH)
Slouč.č.233; př. B.17 Slouč.č.234; př. B.17
Slouč.č.235; př. B.17 Slouč.č.236; př. B.17
cCx>|
Slouč.č.237; př. B.17 Slouč.č.238; př. B.17
-70CZ 304016 B6
Yo . rxn'1 ní0 X
(A);Slouč.č.239; př. B.9 (B);Slouč.č.240; př. B.9
K,
γ φ Y o
(A);Slouč.č.241; př. B.8 (B)Slouč.č.242; př. B.8
0 φ **s. s, -O
Αγ
Slouč.č.243; př. B.25 Slouč.č.244; př. B.25
0 kY X ±
.yM
Slouč.č.245; př. B.25 Slouč.č.246; př. B.25
Ύ 5 H 1 J o γ S 11
Slouč.č.247; př. B.25 Slouč.č.248; př. B.25
-71 CZ 304016 B6
j
Slouč.č.249; př. B.25 Slouč.č.250; př. B.25
4<x}v
Slouč.č.251; př. B.27 Slouč.č.252; př. B.27
0^0 v
Slouč.č.253; př. B.26 Slouč.č.254; př. B.2
P
Slouč.č.255; př. B.2 Slouč.č.256; př. B.2
F 'Ό FpF
Slouč.č.257; př. B.2 Slouč.č.258; př. B.9
-72CZ 304016 B6
-A 4η
Slouč.č.259; př. Β.9 Slouč.č.260; př. B.9
Slouč.č.261; př. Β.9 Slouč.Č.262; př. B.9
--«GÝ φ 4·
Slouč.č.263; př. Β.9 Slouč.č.266; př. B.24
(-); Slouč.č.264; př. B.24; t.t. 147 °C; [a]“ = - 18,03° (c = 25,51 mg/5ml v CH3OH) (+);SIouč.č.265; př. B.24; t.t. 142 °C; [a]? = + 15,76° (c = 25,70 mg/5ml v CH3OH)
-73CZ 304016 B6
CyA A α,ο
Slouč.č.267; př. B.29; t.t. 150 °C Slouč.č.268; př. B.9; t.t. 114 °C
Slouč.č.269; př. B.29; t.t. 90 °C Slouč.č.270; př. B.30; t.t. 194 °C
Ar
Slouč.č.271; př. B.29; t.t. 60 °C Slouč.č.272; př. B.28; t.t. 114 °C
Ar
Slouč.č.273; př. B.30 SlouČ.č.274; př. B.28
H Ar
Síouč.č.275; př. B.28 Slouč.č.276; př. B.28
-74CZ 304016 B6
C. Farmakologické příklady
Příklad C.l
Kvantitativní vyjádření sekrece ApoB
Buňky HepG2 se kultivují na plotnách s 24 jamkami v prostředí Minimal Essential Medium Rega 3 obsahujícím 10% sérum telecího plodu. Rega 3 má následující složení:
io
CaCl2 (264 pg/ml), KC1 (400 pg/ml), MgSO4.7H2O (200 gg/ml), NaCl (6800 pg/ml), NaHCO3 (850 pg/ml), NaH2PO4.H2O (158 pg/ml), D-glukóza (1000 pg/ml), fenolová červeň (10 pg/ml), L-alanin (8,9 pg/ml), L-arginin HCI (12 pg/ml), L-asparagin.H2O (15 pg/ml), kyselina L-aspartová (13,3 pg/ml), L-cystin (24 pg/ml), kyselina L-glutamová (14,7 pg/ml), glycin (7,5 pg/ml), L-histidin.HCl.H2O (42 gg/ml), L-isoleucin (52 pg/ml), L-leucin (52 pg/ml),
L-lysin.HCl (72,5 pg/ml), L-methionin (15 pg/ml), L-fenylalanin (32 pg/ml), L-prolin (11,5 pg/ml), L-serin (10,5 pg/ml), L-threonin (48 pg/ml), L-tryptofan (10 pg/ml), L-tyrosin (36 pg/ml), L-valin (46 pg/ml), D-Ca pantothenát (1 pg/ml), cholinchlorid (1 pg/ml), kyselina folová (1 pg/ml), 1-enositol (2 pg/ml), nikotinamid (1 pg/ml), pyridoxal HCI (1 pg/ml), ribo20 flavin (0,1 pg/ml) a thiamin HCI (1 pg/ml).
Při 70% konfluenci se médium vymění a přidá se testovaná sloučenina nebo nosič (dimethylsulfoxid, 0,4 % konečné koncentrace). Po 24 hodinách inkubace se médium převede do Eppendorfových trubic a vyčistí odstředěním. Do kapaliny nad sedlinou se přidá ovčí protilátka proti každému z apoB a teplota směsi se udržuje na 8 °C podobu 24 hodin. Poté se přidá králičí protilátka působící proti výše uvedené ovčí protilátce a tento imunitní komplex se nechá po dobu 24 hodin vysrážet při teplotě 8 °C. Sraženina se po dobu 25 minut peletizuje odstředěním při 1320 g a dvakrát promyje pufrem obsahujícím 40mM kyselinu 4-morfolinpropansulfonovou, 40mM dihydrogenfosforečnan sodný, lOOmM fluorid sodný, 0,2mM dithiothreitol, 5mM kyse30 líny ethylendiamintetraoctové, 5 mM kyseliny ethylenbis(oxyethylennitril)tetraoctové, 1 % Triton-X-100, 0,5% deoxycholát sodný, 0,1% dodecylsulfát sodný, 0,2μΜ leupeptin a 0,2μΜ fenylmethylsulfonylfluorid. Radioaktivita v peletu se určí měřením pomocí kapalného scintilátoru. Výsledné hodnoty IC5o pro sloučeniny č. 1 až č. 123 jsou shrnuty v tabulce C.l.
-75CZ 304016 B6
Tabulka C.l
Slouč.č. pIC50
1 8,103
2 6,974
3 7,591
4 5,523
5 6,802
6 6,967
7 6,583
8 7,221
9 6,655
10 6,618
11 8,335
12 6,636
13 7,523
14 5,523
15 6,688
16 7,077
17 6,702
18 6,687
19 6,578
20 6,005
21 6,611
22 6,984
23 5,523
24 6,072
25 6,542
26 6,561
27 5,885
28 6,115
29 5,523
30 6,782
31 5,894
32 5,621
33 5,523
34 5,809
35 5,523
36 7,523
37 7,507
38 8,179
39 7,791
40 7,586
41 7,666
42 5,523
43 5,751
44 5,981
45 5,523
46 6,336
Slouč.č. pICso
47 6,702
48 6,198
49 6,627
50 7,028
51 7,163
52 6,531
53 8,736
54 8,103
55 7,523
56 7,523
57 8,121
58 7,523
59 7,523
60 7,523
61 8,414
62 7,19
63 6,912
64 6,799
65 6,62
66 7,099
67 6,608
68 7,523
69 8,051
70 7,523
71 7,987
72 7,523
73 8,216
74 7,523
75 7,543
76 7,286
77 7,523
78 7,488
79 7,301
80 6,448
81 6,749
82 7,011
83 7,364
84 7,1
85 6,888
86 7,075
87 8,688
88 7,523
89 6,44
90 7,851
91 8,061
92 7,199
Slouč.č. pIC,o
93 7,1241
94 7,356
95 7,523
96 7,493
97 6,63
98 7,237
99 7,523
100 7,935
101 6,684
102 7,732
103 7,113
104 8,1
105 7,043
106 6,6
107 6,535
108 6,725
109 5,833
110 6,8
111 6,655
112 6,363
113 6,938
114 6,078
115 5,766
116 6,414
117 6,9126
118 6,895
119 6,757
120 6,447
121 5,676
122 6,383
123 6,618
129 5,557
130 6,444
131 6,38
132 7,299
133 < 5,523
134 7,185
135 6,826
136 6,829
137 5,752
138 7,003
139 7,065
140 7,693
141 7,601
142 6,944
143 6,631
-76CZ 304016 B6
Slouč.č. pICso
144 6,695
145 6,732
146 6,467
147 6,542
148 7,219
149 7,38
150 6,761
151 6,213
152 7,025
153 5,809
154 5,634
156 6,915
157 6,97
158 7,671
159 6,973
160 7,489
161 7,162
162 7,015
163 6,602
164 7
165 7,482
166 7,444
167 > 7,523
168 6,881
174 7,035
175 > 7,523
176 6,873
177 6,583
178 7,465
179 6,395
180 6,945
181 8,48
182 8,118
183 7,666
184 8,505
185 7,312
186 6,698
187 7,386
188 8
189 6,979
190 8,193
191 8,143
192 6,802
193 6,629
194 7,367
195 7,047
196 6,999
Slouč.č. pICso
197 7,783
198 7,136
200 7,096
201 > 7,523
202 6,736
203 8,333
204 6,369
205 7,323
206 6,106
207 > 7,523
208 8,126
209 8,099
210 6,316
211 7,72
212 > 7,523
213 > 7,523
214 > 7,523
215 > 7,523
216 7,327
217 5,57
218 > 7,523
219 7,105
220 > 7,523
221 > 7,523
222 7,716
223 6,432
224 6,254
225 7,17
227 6,727
229 7,409
230 8,31
231 > 7,523
232 > 7,523
233 > 7,523
234 > 7.523
235 > 7,523
236 7,663
237 > 7,523
238 7,824
239 7,855
240 7,982
241 7,578
242 8,133
243 > 7,523
245 6,28
246 6,762
247 < 5,523
Slouč.č. pIC50
248 7,164
249 < 5,523
250 6,632
251 8,016
252 7,915
253 6,887
254 7,541
255 8,298
256 7,821
257 7,857
258 6,856
259 6,377
260 > 7,523
261 6,129
262 6,253
263 6,555
266 7,591
-77CZ 304016 B6
Příklad C.2.
Test MTP
Aktivita MTP se měří pomocí obdobného testu, jaký je popsán v J. R. Wetterau a D. B. Zilversmit: Chemistry and Physics of Lipids (1985) 38, str. 205-222. Pro přípravu donorových a akceptorových dutinek se příslušné lipidy v chloroformu převedou do skleněné testovací trubice a vysuší pod proudem dusíku. K. vysušenému lipidu se přidá pufr obsahující 15 mM tris-HCl (pH 7,5), 1 mM kyseliny ethylendiamintetraoctové, 40 mM NaCl, 0,02 % NaN3 (testovacího ío pufru). Směs se krátce promíchá vířivým pohybem a lipidy se následně nechají po dobu 20 minut hydratovat na ledu. Dutinky se poté tvoří ultrazvukovou vibrací (za použití přístroje Branson 2200) po dobu nejvíce 15 minut při okolní teplotě. Do všech dutinek se převede butylovaný hydroxytoluen o koncentraci 0,1 %. Testovací směs pro transport lipidů obsahuje donorové dutinky (40 nmol fosfatidylcholinu, 7,5 mol % kardiolipinu a 0,25 mol % glyceroltri[l-14C]15 oleátu), akceptorové dutinky (240 nmol fosfatidylcholinu) a 5 mg albuminu hovězího séra při celkovém objemu 675 μΐ v mikrocentrifugační trubičce o objemu 1,5 ml. Přidají se testované sloučeniny rozpuštěné v dimethylsulfoxidu (0,13 % konečné koncentrace). Reakce začíná po pěti minutách preinkubace při teplotě 37 °C přidáním MTP ve 100 μΐ dialyzačního pufru. Reakce je ukončena přidáním 400 μΐ diethylaminoalkyl(DEAE)-52 celulózy (Sephadex) v předřazené rovnováze v 15 mM tris-HCl (pH 7,5), 1 mM kyseliny ethylendiamintetraoctové a 0,02 % NaN3 (1:1 obj/obj). Směs se po dobu 4 minut protřepává a poté odstřeďuje při maximální rychlosti po dobu 2 minut v Eppendorfově odstředivce (4 °C), čímž dochází k peletizaci donorových dutinek s DEAE-52-vazbou. Odečítají se hodnoty podílu kapaliny nad sedlinou obsahující akceptorové lipozomy a pro výpočet procentuálního množství triglyceridů transportovaného z donorových do akceptorových dutinek se použijí hodnoty [14C].
V tabulce C.2 jsou uvedeny hodnoty IC5o zjištěné z některých z výše uvedených sloučenin.
Tabulka C.2
Slouč.č. pICso
1 7,864
3 7,735
6 6,703
7 6,44
10 < 5,523
11 8,136
16 6,682
39 7,922
40 8,344
41 8,063
Slouč.č. pICío
54 8,269
55 8,37
57 8,163
58 7,799
60 8,082
61 8,32
62 7,98
75 8,077
87 8,495
199 8,334
Slouč.č. pICso
203 8,682
222 8,075
229 7,279
230 8,439
232 7,602
239 8,703
241 7,985
242 7,94
264 7,497
265 8,25
-78CZ 304016 B6

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Polyarylkarboxamidové sloučeniny obecného vzorce I
    B— (FLV5 (l) jejich N-oxidy, farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin a stereochemicky izomemí formy, přičemž
    - Zt je zvolen z množiny obsahující skupinu (CH2)n, kde n je 1 až 3, skupinu CH2CH2O a skupinu OCH2CH2;
    Z2 je skupina (CH2)m, kde m je 1 nebo 2;
    Xi představuje atom kyslíku, skupinu CH2, skupinu CO, skupinu NH, skupinu CH2O, skupinu OCH2, skupinu CH2S, skupinu SCH2 nebo přímou vazbu;
    - X2 a X3 jsou nezávisle na sobě zvoleny z množiny obsahující skupinu CH, atom dusíku a atom uhlíku v konfiguraci sp2;
    Ri je atom vodíku nebo Ci ^alkylová skupina
    - Ar1 je aromatický kruh zvolený z množiny obsahující fenylovou skupinu, nafthalenylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, triazinylovou skupinu, triazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, furanylovou a thienylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty R3;
    - Ar2 je aromatický kruh zvolený z množiny obsahující fenylovou skupinu, nafthalenylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, triazinylovou skupinu, triazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, furanylovou a thienylovou skupinu, případně substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty R4;
    - R2 a R3 jsou každý nezávisle na sobě zvoleny z množiny obsahující C,^ alkylovou skupinu, C i^alkyloxyskupinu, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu;
    - každý R4 je nezávisle zvolen z množiny obsahující C, 4alkylovou skupinu, C^alkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, C,.4alkylthioskupinu, nebo polyhalogenCi_6alkylovou skupinu, aminoskupinu, C|4alkylaminoskupinu a di(Ci 4alkyl)aminoskupinu;
    - p1 a p2 jsou každý 0 až 2;
    - p3je0až3;
    - X, a R4 mohou společně s aromatickými kruhy Ar1 a Ar2, ke kterým jsou připojeny, tvořit fluoren-l-ylovou skupinu nebo fluoren-A-ylovou skupinu;
    - A představuje C, 6alkandiylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z množiny obsahující arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a Cnocykloalkylovou skupinu; nebo když X3 je skupina CH, A může také představovat atom dusíku
    -79CZ 304016 B6 substituovaný atomem vodíku, C|_ioalkylovou skupinou, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, arylC|_|0alkylovou skupinou, heteroarylC|_|0alkylovou skupinou nebo C3_i0cykloalkylovou skupinou;
    - B představuje atom vodíku; C|_ioalkylovou skupinu; arylovou skupinu nebo heteroarylovou
    5 skupinu, každou případně substituovanou skupinou zvolenou z množiny obsahující atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, C|_4alkyloxyskupinu, aminoskupinu, Ci_10alkylaminoskupinu, di(C|_i0alkyl)aminoskupinou, C|_]0acylovou skupinu, Ci_i0alkylthioskupinu, C|_|0alkoxykarbonylovou skupinu, Ci_i0alkylaminokarbonylovou a di(Ci-ioalkyl)aminokarbonylovou skupinu; arylCi_i0alkylovou skupinu; heteroarylCi_|0alkylovou skupinu; ío C3_|0cykloalkylovou skupinu; polyhalogenCb6alkylovou skupinu; C3_6alkenylovou skupinu;
    C3_6alkinylovou skupinu; skupinu NR6R7; nebo skupinu OR»;
    - Ró a R7 každý nezávisle představuje atom vodíku, Cpioalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, každou případně substituovanou skupinou, zvolenou z množiny obsahující atom halogenu, kyanoskupinu, Ci^alkyloxyskupinu, aminoskupinu, Cmo15 alkylaminoskupinu, di(Ci_i0alkyl)aminoskupinu, Ci_i0acylovou skupinu, Ci_i0alkylthioskupinu, Ci joalkylaminokarbonylovou a di(Ci_10alkyl)aminokarbonylovou skupinu; arylCi.io* alkylovou skupinu; heteroarylCi i0alkyIovou skupinu; C3_i0cykloalkylovou skupinu; C7.iopolycykloalkylovou skupinu, polyhalogenC^alkylovou skupinu; C3_8alkenylovou skupinu; C3 8alkinylovou skupinu, kondenzovanou benzo-C5_8cykloalkylovou skupinu, přičemž Ró a
    20 R7 mohou společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvořit nasycený heterocyklický radikál obsahující 4 až 8 uhlíkových atomů;
    - R8 představuje Ci_i0alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, každou případně substituovanou skupinou zvolenou z množiny obsahující atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, Cb4alkyloxyskupinu, aminoskupinu, Ci_ioalkylaminoskupinu,
    25 di(C]_ioalkyl)aminoskupinu, C||0acylovou skupinu, Ci_i0alkylthioskupinu, C||0alkylaminokarbonylovou a di(C| i0alkyl)aminokarbonylovou skupinu; arylCi_ioalkylovou skupinu; heteroarylCi-ioalkylovou skupinu; C3_iocykloalkylovou skupinu; C7_i0polycykloalkylovou skupinu; polyhalogenC^alkylovou skupinu; C3 8alkenylovou skupinu; C3_8alkinylovou skupinu; nebo kondenzovanou benzo-C5_8cykloalkylovou skupinu;
    30 - kde ve všech výše uvedených definicích „aryl“ vždy znamená fenylskupinu a „heteroaryl“ vždy znamená pyridylskupinu;
    přičemž když Ar1 a Ar2 je fenyl, X2 a X3 je N, Z] je (CH2)n, kde n je 2 a Z2 je (CH2)m, kde m je 2, X) je přímá vazba, Rj je vodík, pi a p2 je každý 0, R4 je trifluormethyl a A je C i_6alkan35 diyl substituovaný fenylem, potom B nepředstavuje methyl, fenyl, NRéR7, kde R<s a R7 je nezávisle každý vodík, trifluorethyl nebo 2-methylpyridin nebo OR8, kde R8 je methyl.
  2. 2. Polyarylkarboxamidové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Zb Z2, X2 a X3 společně tvoří šestičlenný heterocyklický kruh.
  3. 3. Polyarylkarboxamidové sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde Zj, Z2, X2 a X3 společně tvoří piperidinovou nebo piperazinovou skupinu a Xi je přímá vazba.
  4. 4. Polyarylkarboxamidové sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 obecného vzorce I,
    45 kde p1 a p2 je každý číslo 0, R4 je Cj 4alkyl nebo trifluormethyl a p3 je 1.
  5. 5. Polyarylkarboxamidové sloučenina podle nároku 1, kterou je methylester (+) fenyl-{4-{4[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-karbonyl)amino]fenyl}piperidin-l-yl)octové kyseliny.
    50
  6. 6. Způsob přípravy polyarylkarboxamidových sloučenin obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, v y z n a č e n ý t í m , že se intermediámí fenylenamin obecného vzorce II
    -80CZ 304016 B6 ,(R2)P1 (») ve kterém Zb Z2, X2, X3, p1, Ri, R2, A a B mají význam uvedený u obecného vzorce I, nechá reagovat s polyarylkarboxylovou kyselinou nebo halogenidem obecného vzorce III ve kterém Xb Ar1, Ar2, p2, p3, R3 a R4 mají význam uvedený u obecného vzorce I a Y| je hydroxyskupina nebo atom halogenu, v nejméně jednom inertním rozpouštědle a případně v přítomnosti vhodné báze, přičemž uvedený postup může dále zahrnovat převedení sloučeniny obecného vzorce I na její adiční sůl a/nebo přípravu jejích stereochemicky izomemích forem.
  7. 7. Způsob přípravy polyarylkarboxamidových sloučenin obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde X3 je atom dusíku, vyznačený tím, že se meziprodukt obecného vzorce IV kde Z,, Z2, Xi, X2, Ar1, Ar2, Rj, R2, R3, R4, pl, p2 a p3 jsou definovány u obecného vzorce I a X3 je atom dusíku, nechá reagovat s reakčním činidlem obecného vzorce V
    O (V) ve kterém A a B mají význam uvedený u obecného vzorce I a Y2 je zvolen z množiny obsahující atom halogenu, tosyloxyskupinu, mesyloxyskupinu, naftylsulfonylskupinu nebo -A-Y2 je skupina R'5COR5, přičemž R5 a R'5 jsou zvoleny tak, že zbytek R'5CHR5 spadá do rozsahu definice A v obecném vzorci I, přičemž reakce probíhá v alespoň jednom inertním rozpouštědle a případně v přítomnosti alespoň jednoho vhodného aktivátoru nukleofilní substituce a/nebo vhodné báze, přičemž tento způsob dále případně zahrnuje převedení sloučeniny obecného vzorce I na její adiční sůl a/nebo přípravu jejích stereochemicky izomemích forem.
  8. 8. Způsob přípravy polyarylkarboxamidových sloučenin obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačený tím, že meziprodukt obecného vzorce VI
    -81 CZ 304016 B6 (V1) ve kterém Z|, Z2, X,, X2, X3, p1, p2, p\ Ar1, Ar2, Rb R2, R3, R4 a Ajsou definovány u obecného vzorce 1 a Y3 je atom halogenu nebo hydroxyskupina, reaguje s reaktantem obecného vzorce BH, ve kterém B je NRóRv nebo ORg a Ré, R7 a Rg jsou definovány u obecného vzorce I, přičemž
    5 reakce probíhá v nejméně jednom inertním rozpouštědle a případně v přítomnosti nejméně jednoho vhodného aktivátoru nukleofilní substituce a/nebo vhodné báze, přičemž tento postup případně zahrnuje převedení sloučeniny obecného vzorce I na její adiční sůl a/nebo přípravu jejích stereochemicky izomemích forem.
  9. 10 9. Způsob přípravy polyarylkarboxamidových sloučenin obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačený tím, že X3 je atom dusíku a A je skupina vhodná pro Michaelovu adiční reakci, přičemž meziprodukt obecného vzorce IV ve kterém Z], Z2, Xb X2, Ar1, Ar2, Rb R2, R3, R4 mají význam uvedený u obecného vzorce I a X3 15 je atom dusíku, se nechá reagovat s reaktantem obecného vzorce VII (Vil) ve kterém B má význam uvedený u obecného vzorce I a Y4 a Y'4 jsou zvoleny tak, že zbytek —CH—CH~ y4 ý;
    spadá do rozsahu definice A v obecném vzorci I, přičemž reakce probíhá v nejméně jednom 20 inertním rozpouštědle a přičemž uvedený postup dále případně zahrnuje převedení sloučeniny obecného vzorce 1 na její adiční sůl a/nebo přípravu jejích stereochemicky izomemích forem.
    10. Způsob přípravy polyarylkarboxamidových sloučenin obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, v y z n a č e n ý t í m , že meziprodukt obecného vzorce VIII
    -82CZ 304016 B6 ve kterém Xb p1, p2, p3, Ar1, Ar2, Rb R2, R3, R4 mají význam uvedený u obecného vzorce I a Y5 je zvolen z množiny obsahující atom halogenu, skupinu B(OH)2, alkylboronáty ajejich cyklické analogy, reaguje s reaktantem obecného vzorce IX (IX) ve kterém Zb Z2, X3, A a B mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž reakce probíhá v nejméně jednom inertním rozpouštědle a případně v přítomnosti nejméně jednoho kondenzačního činidla tvořeného přechodným kovem a/nebo nejméně jednoho vhodného ligandu, přičemž uvedený způsob dále případně zahrnuje převedení sloučeniny obecného vzorce I na její adiční sůl a/nebo přípravu jejích stereochemicky izomemích forem.
  10. 11. Způsob přípravy polyarylkarboxamidových sloučenin obecného vzorce 1 podle kteréhokoliv z nároků laž 4, vyznačený tím, že meziprodukt obecného vzorce X ve kterém p1, p2, p3, Ar1, Ar2, Xb Rb R2, R3, R4 mají význam uvedený u obecného vzorce I, nechá reagovat s reaktantem obecného vzorce XI (XI) ve kterém Zb Z2, X3, A a B mají význam uvedený u obecného vzorce I, jeden z Yó a Y7 je zvolen z množiny obsahující atom bromu, atom jódu a trifluormethylsulfonát a druhý je zvolen z množiny obsahující tri(Ci 4alkyl)cín, B(OH)2, alkylboronáty ajejich cyklické analogy, přičemž reakce probíhá v nejméně jednom inertním rozpouštědle a případně v přítomnosti nejméně jednoho kondenzačního činidla tvořeného přechodným kovem a/nebo nejméně jednoho vhodného ligandu, přičemž uvedený způsob dále případně zahrnuje převedení sloučeniny obecného vzorce I na její adiční sůl a/nebo přípravu jejích stereochemicky izomemích forem.
    -83CZ 304016 B6
  11. 12. Způsob přípravy polyarylkarboxamidových sloučenin obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, v y z n a č e n ý t í m , že meziprodukt obecného vzorce XI1 (RalP2 (ΧΠ), ve kterém Zb Z2, X2, X3, p1, p2, Ar1, Rb R2, R3, A a B mají význam uvedený u obecného vzorce I a Y8 je zvolen z množiny obsahující atom bromu, atom jódu a trifluormethylsulfonát, nechá reagovat s kyselinou arylboritou obecného vzorce XIII a
    B'
    I
    OH (XIII-a) ve kterém p3, Ar2 a Rt mají význam uvedený u obecného vzorce I, nebo s reaktantem obsahujícím arylovou skupinu a cín obecného vzorce XIII b
    RgSn' (XIII b) ve kterém R3, R4, Ar2 a p3 mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž reakce probíhá v nejméně jednom inertním rozpouštědle a případně v přítomnosti nejméně jednoho kondenzačního činidla tvořeného přechodným kovem a/nebo nejméně jednoho vhodného ligandu, přičemž uvedený způsob dále případně zahrnuje převedení sloučeniny obecného vzorce I na její adiční sůl a/nebo přípravu jejích stereochemicky izomemích forem.
  12. 13. Způsob přípravy polyarylkarboxamidových sloučenin obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků laž4, vyznačený tím, žeBje skupina NR^R?, přičemž tento způsob zahrnuje v prvním stupni hydrolýzu polyarylkarboxamidové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve které B je skupina OR5, a ve druhém stupni reakci vzniklé odpovídající karboxylové kyseliny s aminem obecného vzorce
    HNR6R7 kde R6 a R7 mají význam uvedený u obecného vzorce I, v nejméně jednom inertním rozpouštědle, přičemž tento způsob dále případně zahrnuje převedení vzniklé sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém B je skupina NR<5R7, na její adiční sůl a/nebo přípravu jejích stereochemicky izomemích forem.
  13. 14. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje nejméně jeden farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství polyarylkarboxamidové sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4.
    -84CZ 304016 B6
  14. 15. Polyarylkarboxamidová sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 pro použití jako léčivo.
  15. 16. Polyarylkarboxamidová sloučenina podle nároku 15, kde léčivo je k léčení hyperlipidemie, obezity, diabetes typu II, aterosklerózy, ischemické choroby srdeční, periferního vaskulárního onemocnění, cerebrálního vaskulárního onemocnění, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, pankreatitidy nebo onemocnění věnčitých tepen.
  16. 17. Farmaceutická kompozice podle nároku 14, vyznačená tím, že dále obsahuje nejméně jedno další činidlo snižující hladinu lipidů.
  17. 18. Použití polyarylkarboxamidové sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 pro výrobu léčiva pro léčení hyperlipidemie, obezity, diabetes typu II, aterosklerózy, ischemické choroby srdeční, periferního vaskulárního onemocnění, cerebrálního vaskulárního onemocnění, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, pankreatitidy nebo onemocnění věnčitých tepen.
CZ20030892A 2000-09-04 2001-08-27 Polyarylkarboxamidové slouceniny, zpusoby jejich prípravy a pouzití pro výrobu léciv k lécení zejména hyperlipidemie a farmaceutické kompozice s jejich obsahem CZ304016B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00203067 2000-09-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2003892A3 CZ2003892A3 (cs) 2004-02-18
CZ304016B6 true CZ304016B6 (cs) 2013-08-21

Family

ID=8171980

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20030892A CZ304016B6 (cs) 2000-09-04 2001-08-27 Polyarylkarboxamidové slouceniny, zpusoby jejich prípravy a pouzití pro výrobu léciv k lécení zejména hyperlipidemie a farmaceutické kompozice s jejich obsahem

Country Status (36)

Country Link
US (6) US6878724B2 (cs)
EP (2) EP1806341A3 (cs)
JP (1) JP5033301B2 (cs)
KR (1) KR100812661B1 (cs)
CN (1) CN1307156C (cs)
AR (1) AR035056A1 (cs)
AT (1) ATE485272T1 (cs)
AU (2) AU2002210468C9 (cs)
BG (1) BG66397B1 (cs)
BR (1) BR0114045A (cs)
CA (1) CA2421228C (cs)
CY (1) CY1111648T1 (cs)
CZ (1) CZ304016B6 (cs)
DE (1) DE60143301D1 (cs)
DK (1) DK1317431T3 (cs)
EA (1) EA005855B1 (cs)
EE (1) EE05383B1 (cs)
ES (1) ES2353843T3 (cs)
HR (1) HRP20030156B1 (cs)
HU (1) HUP0302230A3 (cs)
IL (2) IL154705A0 (cs)
IS (1) IS2810B (cs)
JO (1) JO2654B1 (cs)
MX (1) MXPA03001890A (cs)
MY (1) MY132129A (cs)
NO (1) NO324950B1 (cs)
NZ (1) NZ524525A (cs)
PA (1) PA8527001A1 (cs)
PL (1) PL200249B1 (cs)
PT (1) PT1317431E (cs)
SA (1) SA01220441B1 (cs)
SI (1) SI1317431T1 (cs)
SK (1) SK287852B6 (cs)
UA (1) UA77946C2 (cs)
WO (1) WO2002020501A2 (cs)
ZA (1) ZA200301755B (cs)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0013346D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
JO2390B1 (en) 2001-04-06 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Diphenylcarboxamides act as lipid-lowering agents
WO2002098839A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Biphenylcarboxamides and process for preparation thereof
GB0129013D0 (en) * 2001-12-04 2002-01-23 Glaxo Group Ltd Compounds
CN101838218A (zh) 2002-02-28 2010-09-22 日本烟草产业株式会社 酯化合物及其医药用途
UA79300C2 (en) * 2002-08-12 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b secretion
OA13309A (en) 2002-12-20 2007-04-13 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth.
US7109337B2 (en) 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7223788B2 (en) 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
DE10306250A1 (de) * 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1669345A4 (en) 2003-08-29 2008-02-20 Japan Tobacco Inc ESTER DERIVATIVE AND MEDICAL USE THEREOF
UA83510C2 (en) * 2003-12-09 2008-07-25 Янссен Фармацевтика Н.В. N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b
JP4846709B2 (ja) * 2004-03-10 2011-12-28 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ５員複素環で置換されているｍｔｐ阻害性アリールピペリジン若しくはピペラジン
DE602005011127D1 (de) * 2004-03-10 2009-01-02 Janssen Pharmaceutica Nv Durch 5gliedrige heterocyclen substituierte mtp-inhibierende arylpiperidine oder -piperazine
CA2566477A1 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
EP1751142A1 (en) 2004-05-14 2007-02-14 Pfizer Products Incorporated Pyrimidines derivatives for the treatment of abnormal cell growth
BRPI0510963A (pt) 2004-05-14 2007-11-20 Pfizer Prod Inc derivados pirimidina para o tratamento do crescimento anormal de células
GB0421908D0 (en) * 2004-10-01 2004-11-03 Angeletti P Ist Richerche Bio New uses
US8101774B2 (en) 2004-10-18 2012-01-24 Japan Tobacco Inc. Ester derivatives and medicinal use thereof
KR20080015792A (ko) 2005-04-19 2008-02-20 서피스 로직스, 인크. 미소체 트리글리세리드 전달 단백질 및 ａｐｏ－ｂ 분비의저해
US7750013B2 (en) * 2005-08-22 2010-07-06 Solvay Pharmaceuticals, B.V. N-oxides as prodrugs of piperazine and piperidine derivatives
US7419062B2 (en) * 2005-10-12 2008-09-02 New Dimensions Research Corporation Shelf unit
WO2007053436A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted piperazines and piperidines as modulators of the neuropeptide y2 receptor
US9101160B2 (en) 2005-11-23 2015-08-11 The Coca-Cola Company Condiments with high-potency sweetener
US20070116831A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 The Coca-Cola Company Dental Composition with High-Potency Sweetener
US20070116825A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 The Coca-Cola Company Confection with High-Potency Sweetener
US20070116836A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 The Coca-Cola Company High-Potency Sweetener Composition for Treatment and/or Prevention of Osteoporosis and Compositions Sweetened Therewith
US20070116822A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with saponin and compositions sweetened therewith
EP1965667A2 (en) * 2005-11-23 2008-09-10 The Coca-Cola Company Synthetic sweetener compositions with improved temporal profile and/or flavor profile, methods for their formulation, and uses
EP1984337B1 (en) 2006-01-25 2014-04-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Vinyl-phenyl derivatives for inflammation and immune-related uses
US8017168B2 (en) 2006-11-02 2011-09-13 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with rubisco protein, rubiscolin, rubiscolin derivatives, ace inhibitory peptides, and combinations thereof, and compositions sweetened therewith
WO2008090198A1 (en) * 2007-01-25 2008-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Use of mtp inhibitors for increasing levels of satiety hormones
UY30892A1 (es) * 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
US20080249130A1 (en) * 2007-02-09 2008-10-09 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Gut microsomal triglyceride transport protein inhibitors
PA8775701A1 (es) 2007-04-06 2009-04-23 Neurocrine Biosciences Inc Antagonista de los receptores de la hormona liberadora de gonadotropina y procedimientos relacionados con ellos
CL2008000985A1 (es) 2007-04-06 2008-10-10 Neurocrine Biosciences Inc Compuesto derivado de heterociclos de nitrogeno, agonistas del receptor gnrh; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso para tratar una afeccion relacionada con las hormonas sexuales, endometriosis, dismenorrea, enfermedad de ov
AU2008258560C1 (en) 2007-06-08 2014-04-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
JO2972B1 (en) * 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
JP5443342B2 (ja) 2007-06-08 2014-03-19 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピペリジン／ピペラジン誘導体
AU2008258487B2 (en) 2007-06-08 2012-11-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
US8338426B2 (en) 2007-07-03 2012-12-25 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazinyl derivatives useful as modulators of the neuropeptide Y2 receptor
US20120129870A1 (en) * 2007-12-17 2012-05-24 Wenying Chai Piperazinyl derivatives useful as modulators of the neuropeptide y2 receptor
EP2244789A2 (en) * 2008-01-16 2010-11-03 Janssen Pharmaceutica NV Combination of metformin and an mtp inhibitor
KR100989093B1 (ko) 2008-01-18 2010-10-25 한화제약주식회사 생강나무 가지의 추출물을 포함하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물
US7491319B1 (en) * 2008-03-17 2009-02-17 Te Hung En Enterprise Co., Ltd. Inspecting apparatus with eddy current inspection
ES2617619T3 (es) 2008-06-05 2017-06-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Combinaciones de fármacos que comprenden un inhibidor de DGAT y un agonista de PPAR
BRPI1006896B1 (pt) * 2009-01-30 2022-05-24 Novartis Ag Cloridrato de n-{(1s)-2-amino-1-[(3-fluorfenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1h- pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida cristalino, composição farmacêutica compreendendo o mesmo e uso do dito composto para tratar ou diminuir a gravidade de câncer e artrite
EP2435406B1 (en) * 2009-05-29 2013-03-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Resolution of (±)-methyl phenyl[4-[4-[[[4'-(trifluoromethyl)-2-biphenylyl]carbonyl]amino]phenyl]-1-piperidinyl]acetate
US9452980B2 (en) * 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
WO2013134562A1 (en) 2012-03-09 2013-09-12 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
DK2935228T3 (en) 2012-12-20 2017-10-30 Inception 2 Inc TRIAZOLONE COMPOUNDS AND APPLICATIONS THEREOF
US9776976B2 (en) 2013-09-06 2017-10-03 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
KR101646833B1 (ko) * 2014-07-15 2016-08-08 주식회사 큐리언트 염증성 질환 치료용 화합물
MY195528A (en) 2016-03-17 2023-01-30 Hoffmann La Roche 5-Ethyl-4-Methyl-Pyrazole-3-Carboxamide Derivative Having Activity as Agonist of Taar
CN107118106B (zh) * 2017-06-20 2019-06-21 陕西延长石油（集团）有限责任公司 一种低碳烷烃经溴化-氨解制备低级脂肪胺的方法
IL277071B2 (en) 2018-03-08 2024-07-01 Incyte Corp AMINOPYRAZINE DIOL COMPOUNDS AS PI3K-y INHIBITORS
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
CN119371274A (zh) * 2024-12-26 2025-01-28 广东工业大学 一种1,2-双取代芳烃化合物的连续化合成方法及装置

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996040640A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
US5760246A (en) * 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
WO1998027979A1 (en) * 1996-12-20 1998-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
WO2000032585A1 (en) * 1998-12-02 2000-06-08 Lek Pharmaceutical And Chemical Company D.D. Process for the preparation of simvastatin and analogs thereof

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4022900A (en) * 1970-09-09 1977-05-10 Marion Laboratories, Inc. Compositions containing 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines used as hypotensive agents
US3910930A (en) 1973-01-04 1975-10-07 Janssen Pharmaceutica Nv 1-{55 1-{8 2-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyethyl{9 -4-piperidyl{56 -2-benzimidazolinones
US3929801A (en) 1973-11-20 1975-12-30 Janssen Pharmaceutica Nv 2-Benzimidazolinones
US4329348A (en) 1979-02-26 1982-05-11 Ciba-Geigy Corporation N-Oxacyclic-alkylpiperidines as psychostimulants
US4231938A (en) * 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4444784A (en) * 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
DK149080C (da) * 1980-06-06 1986-07-28 Sankyo Co Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre
DE3124366A1 (de) 1981-06-20 1982-12-30 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt N-oxacyclyl-alkylpiperidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische praeparate und deren verwendung
US4739073A (en) * 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4847271A (en) * 1986-01-27 1989-07-11 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic β-lactones
US5041432A (en) * 1987-01-30 1991-08-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Steroid derivatives useful as hypocholesterolemics
DE3901814A1 (de) 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
US5064856A (en) * 1989-07-31 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Novel hmg-coa synthase inhibitors
US5120729A (en) * 1990-06-20 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as antihypercholesterolemics
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
GB9119932D0 (en) 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE4140540A1 (de) 1991-12-09 1993-06-17 Bayer Ag Neue azaheterocyclylmethyl-chromane
WO1993011782A1 (en) * 1991-12-19 1993-06-24 Southwest Foundation For Biomedical Research Cetp inhibitor polypeptide, antibodies against the synthetic polypeptide and prophylactic and therapeutic anti-atherosclerosis treatments
SI9300097B (en) 1992-02-27 2001-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines
CA2091102C (en) 1992-03-06 2009-05-26 John R. Ii Wetterau Microsomal triglyceride transfer protein
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
SG82630A1 (en) 1992-04-20 2001-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd 4,1-benzoxazepin derivatives and their use
DE4319038A1 (de) 1993-06-08 1994-12-15 Bayer Ag Verwendung von teilweise bekannten substituierten Chromanen als Arzneimittel, neue Wirkstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2168021C (en) 1993-08-19 2007-07-03 Guy Rosalia Eugene Van Lommen Vasoconstrictive dihydrobenzopyran derivatives
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
AU678503B2 (en) 1993-09-24 1997-05-29 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds and their use as squalene synthetase inhibitors
IT1271462B (it) * 1993-12-03 1997-05-28 Menarini Farma Ind Antagonisti delle tachichinine,procedimento per la loro preparazione e loro impiego in formulazioni farmaceutiche.
JPH10510512A (ja) 1994-10-04 1998-10-13 藤沢薬品工業株式会社 尿素誘導体とａｃａｔ阻害剤としての用途
US5510379A (en) * 1994-12-19 1996-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonate ACAT inhibitors
GB9504066D0 (en) 1995-03-01 1995-04-19 Pharmacia Spa Phosphate derivatives of ureas and thioureas
US5541199A (en) 1995-06-02 1996-07-30 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
ATE233734T1 (de) 1995-06-07 2003-03-15 Pfizer Biphenyl-2-carbonsäure-tetrahydro-isochinolin-6 yl amid derivate, deren hestellung und deren verwendung als inhibitoren des mikrosomalen triglycerid-transfer-proteins und/oder der apolipoprotein b (apo b) sekretion
SK283408B6 (sk) * 1995-06-07 2003-07-01 Pfizer Inc. Amidy a farmaceutické prostriedky na ich báze
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
EP0944602A1 (en) 1996-11-27 1999-09-29 Pfizer Inc. Apo b-secretion/mtp inhibitory amides
US5968950A (en) 1997-06-23 1999-10-19 Pfizer Inc Apo B-secretion/MTP inhibitor hydrochloride salt
US6133277A (en) 1997-12-05 2000-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties
US6173351B1 (en) 1998-06-15 2001-01-09 Sun Microsystems, Inc. Multi-processor system bridge
GB9826412D0 (en) * 1998-12-03 1999-01-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2000075136A1 (en) 1999-06-02 2000-12-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminoalkyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives
EA004648B1 (ru) 1999-06-02 2004-06-24 Янссен Фармацевтика Н.В. Пирролидинил-, пиперидинил- или гомопиперидинилзамещенные производные, способ их получения, их применение в медицине, содержащая их фармацевтическая композиция и способ ее получения
AU2001262185A1 (en) 2000-04-10 2001-10-23 Novartis Ag Substituted (hetero)aryl carboxamide derivatives as microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and apolipoprotein b (apo b) secretion
GB0013346D0 (en) 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
JO2352B1 (en) 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Compounds for the treatment of non-adaptation of the bottom of the uterus
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
JO2390B1 (en) * 2001-04-06 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Diphenylcarboxamides act as lipid-lowering agents
US7023843B2 (en) * 2002-06-26 2006-04-04 Nokia Corporation Programmable scheduling for IP routers

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996040640A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
US5760246A (en) * 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
WO1998027979A1 (en) * 1996-12-20 1998-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
WO2000032585A1 (en) * 1998-12-02 2000-06-08 Lek Pharmaceutical And Chemical Company D.D. Process for the preparation of simvastatin and analogs thereof

Also Published As

Publication number Publication date
UA77946C2 (en) 2007-02-15
JP2004508361A (ja) 2004-03-18
US8354402B2 (en) 2013-01-15
ES2353843T3 (es) 2011-03-07
IS6682A (is) 2003-01-15
MY132129A (en) 2007-09-28
SK3952003A3 (en) 2004-02-03
NO324950B1 (no) 2008-01-14
SK287852B6 (sk) 2012-01-04
US20040014971A1 (en) 2004-01-22
CZ2003892A3 (cs) 2004-02-18
EP1806341A3 (en) 2007-07-18
CA2421228C (en) 2011-01-04
NZ524525A (en) 2004-03-26
EP1317431B1 (en) 2010-10-20
US20060241113A1 (en) 2006-10-26
KR20030041965A (ko) 2003-05-27
HRP20030156A2 (en) 2003-04-30
US7528154B2 (en) 2009-05-05
HUP0302230A3 (en) 2007-09-28
EE05383B1 (et) 2011-02-15
IS2810B (is) 2012-10-15
HUP0302230A2 (hu) 2003-10-28
PT1317431E (pt) 2010-12-29
CN1449382A (zh) 2003-10-15
BG107581A (bg) 2003-11-28
BR0114045A (pt) 2003-07-01
US20080125412A1 (en) 2008-05-29
CY1111648T1 (el) 2015-10-07
DK1317431T3 (da) 2011-01-31
WO2002020501A2 (en) 2002-03-14
PL366085A1 (en) 2005-01-24
AR035056A1 (es) 2004-04-14
US7169796B2 (en) 2007-01-30
EP1806341A2 (en) 2007-07-11
IL154705A0 (en) 2003-10-31
CN1307156C (zh) 2007-03-28
HRP20030156B1 (en) 2011-12-31
DE60143301D1 (de) 2010-12-02
US20070082888A1 (en) 2007-04-12
US7253157B2 (en) 2007-08-07
NO20031001L (no) 2003-03-04
US20110269747A1 (en) 2011-11-03
US6878724B2 (en) 2005-04-12
JO2654B1 (en) 2012-06-17
ATE485272T1 (de) 2010-11-15
HK1057895A1 (en) 2004-04-23
MXPA03001890A (es) 2003-06-24
WO2002020501A3 (en) 2002-06-27
IL154705A (en) 2010-11-30
ZA200301755B (en) 2004-06-22
NO20031001D0 (no) 2003-03-04
SA01220441B1 (ar) 2008-02-06
EA005855B1 (ru) 2005-06-30
KR100812661B1 (ko) 2008-03-13
AU2002210468C1 (en) 2006-12-07
PL200249B1 (pl) 2008-12-31
CA2421228A1 (en) 2002-03-14
AU2002210468C9 (en) 2008-01-24
EP1317431A2 (en) 2003-06-11
EE200300080A (et) 2005-02-15
AU2002210468B2 (en) 2006-04-27
PA8527001A1 (es) 2002-07-30
US20050159402A1 (en) 2005-07-21
SI1317431T1 (sl) 2011-02-28
BG66397B1 (bg) 2013-12-31
JP5033301B2 (ja) 2012-09-26
EA200300337A1 (ru) 2003-08-28
AU1046802A (en) 2002-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ304016B6 (cs) Polyarylkarboxamidové slouceniny, zpusoby jejich prípravy a pouzití pro výrobu léciv k lécení zejména hyperlipidemie a farmaceutické kompozice s jejich obsahem
AU2002210468A1 (en) Polyarylcarboxamides useful as lipid lowering agents
AU2002219115B2 (en) Biphenylcarboxamides useful as lipid lowering agents
AU2002219115A1 (en) Biphenylcarboxamides useful as lipid lowering agents
IL158252A (en) Pharmaceutical compounds for the preparation of biphenylcarboxamides for fat reduction
HK1057895B (en) Polyarylcarboxamides useful as lipid lowering agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20180827