SA01220441B1 - المركبات عديدة الكربوكسي أميدات polyarylcarboxamides كعوامل خافضة للدهون lipid lowering agents - Google Patents

المركبات عديدة الكربوكسي أميدات polyarylcarboxamides كعوامل خافضة للدهون lipid lowering agents Download PDF

Info

Publication number
SA01220441B1
SA01220441B1 SA1220441A SA01220441A SA01220441B1 SA 01220441 B1 SA01220441 B1 SA 01220441B1 SA 1220441 A SA1220441 A SA 1220441A SA 01220441 A SA01220441 A SA 01220441A SA 01220441 B1 SA01220441 B1 SA 01220441B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
mixture
mol
added
resin
dcm
Prior art date
Application number
SA1220441A
Other languages
English (en)
Inventor
ميربول ليفين
رفينز بيتر والتر ماريا
باكيكس ليو جاكوبس جوزف
فان دير فيكن لويس جوزيف
فيليفوي مارسيل
Original Assignee
جانسين فارماسويتيكا ان . في
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by جانسين فارماسويتيكا ان . في filed Critical جانسين فارماسويتيكا ان . في
Publication of SA01220441B1 publication Critical patent/SA01220441B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Abstract

الملخص: مركبات عديدة الكربوكسي أميداتpolyarylcarboxamid ذات الصيغة الجزئيةيستعمل كعناصر مفيدة في خفض الدهون lipid lowering agents.

Description

y polyarylcarboxamides ‏المركبات عديدة الكربوكسي أميدات‎ ٍ lipid lowering agents ‏كعوامل خافضة للدهون‎ ‏الوصف الكامل‎ : ‏خلفية الاختراع:‎
‎Ag‏ الاختراع الحالي بالمركبات عديدة الكربوكسي أميدات ‎polyarylcarboxamides‏ والتي لها خاصية تثبيط نشاط الأبوليبو بروتين (ب) ‎apolipoprotein 8‏ وبالتالي ‎dy ald‏ خفض الدهون ‎lipid lowering‏ المرافقة ‎fill‏ . يربط © الاختراع طرق تحضير ‎Jie‏ هذه المركبات ؛ التراكيب الصيدلانية ‎pharmaceutical‏ التي تكون هذه المركبات بالإضافة إلى استخدام المركبات المذكورة كعلاج لفرط زيادة
‏دهون الدم ¢ السمنة ‎obesity‏ والبول السكري ‎diabetes‏ من النوع الثاني. تتسبب السمنة ‎obesity‏ في مشاكل صحية عديدة مثل البول السكري ‎diabetes‏ ‏للبالغين وأمراض القلب . بالإضافة إلى أن فقدان الوزن صار هوساً لأعداد متزايدة من ‎٠‏ التعداد الإنساني . العلاقة السببية بين فرط الكوليسترول ‎hypercholesterolemia‏ في الدم ‎٠‏ وبالأخص ذلك المرتبط بارتفاع تركيزات البروتين الدهني ‎lipoproteins‏ منخفض الكثافة في البلازما (ومنذ الآن سيطلق عليه ‎(LDL‏ والبروتين الدهني ‎lipoproteins‏ ‏منخفض الكثافة جداً (إسيطلق عليه ‎(VIDL‏ ؛ تصلب الشرايين قبل الناضج ¢ و/أو أمراض القلب والشرايين هذه العلاقة تم التعرف عليها بصورة واسعة . ‎Logan‏ فإن عدد ‎Vo‏ محدود من العقاقير تتوافر الآن لعلاج فرط زيادة الدهمون في الدم . العقاقير التي تستخدم أساساً في السيطرة على فرط زيادة الدهون في الدم تتضمن راتنجات ‎resins‏ ‏حمض ‎acid‏ المرارة مثل الكولستراماين أمين ‎cholestyramine‏ والكوليستبول ‎colestipol‏ ¢ مشتقات حمض الفبرايك ‎Jus fibric acid‏ البينزافبريت ‎bezafibrate‏ ¢ الكلوفبرات ‎clofibrate‏ « الفينوفبرات ‎fenofibrate‏ ¢ السيبروفيرات ‎ciprofibrate‏ ¢ والجيمفبزايل ‎gemfibrozil‏ «
v حمض النيكوتونيك ‎nicotinic acid‏ ومثبطات تخليص الكلولسترول ‎cholesterol‏ مثل .HMG Co-enzyme-A ‏اختزال هيدروكسي ميثيل جلوقاريك كو أنزيم‎ lata ‏عدم سهولة الاستعمال (صورة حبيبة يتم خلطها بالماء أو عصير البرتقال)‎ ‏والأعراض الجانبية الرئيسية (عدم راحة للجهاز الهيضمي والإمساك) تشكل عيوب‎ ‏تؤدي إلى‎ fibric acid ‏المرارة . مشتقات حمض الفبريك‎ acid ‏حمض‎ resins ‏أساسية لراتنجات‎ © ‏(عدا في المرضى‎ LDL cholesterol ‏نقص بسيط (من 775-85) من الكلولسترول‎ ‏الذين تميل عندهم المستويات الابتدائية‎ hypertriglyceridemic ‏بارتفاع الجلسيريدات الثلاثية‎
Oe ‏إلى ارتفاع) وعلى الرغم من القدرة على احتماله عموماً فإن أعراضاً جانبية تعاني‎ « headache ‏الأرق‎ » fatigue ‏الإجياد‎ ¢ pruritus ‏الحكة‎ warfarine ‏تثبيط الوارفارين‎ ‏مؤلم يمكن عكسه تصلب مجموعة العضلات الكبيرة ؛ العجبز‎ insomnia ‏مايوباثي‎ ٠ ‏عامل قوي لخفض الدهون‎ nicotinic acid ‏الجنسي ؛ وضعف أداء للكلى . حمض النيكوتونيك‎ ‏وحتى‎ 7 4-١٠١ ‏من‎ LDL cholesterol ‏وينتج عنه انخفاض الكلولسترول‎ lipid lowering ‏المرارة ولكن نسبة حدوث‎ acid ‏حمض‎ resin ‏من 8؛-710 عندما يجمع مع راتنج‎
Jie ‏الجانبية عالية والتي ترتبط بقدرة العقار على توسيع الأوعية الدموية‎ HL ‏الصداع ؛ الإحساس بتدفق الدم ؛ خفقات القلب ؛ تسارع النبض وأحياناً بالإضافة‎ ٠ ‏إلى أعراض جانبية أخرى مثل عدم الإحساس بالراحة في الجهاز الهضمي ؛ زيادة‎ ‏من‎ . glucose ‏حمض اليوريك في الدم ؛ وضعف القدرة على احتمال الجلكوز‎
HMG Co- ‏مجموعة مثبطات اختزال مركب الهيدروكسي ميثيل جلوتاريل كوانزيم‎ ‏غير نشطين في الحالة‎ simvastatin ‏وسيمفاستاتين‎ ¢ lovastatin ‏؛ لوفاستاتين‎ enzyme-A ‏والتي يتم تحليلها في الكبد لإنتاج المشتق‎ lactone ‏الأولية تحتويان على حلقة لاكتون‎ ٠ ‏يؤدي ذلك إلى تخفيض الكلولسترول‎ . hydroxyl-acid ‏الهيدروكسي الحمضي‎ da al ‏بنسبة 5-708 ؛ 7 وعموماً فإن احتمالها جيد ونسبة حدوث الأعراض الجانبية‎ LDL cholesterol ‏الثانوية قليل وعموماً فإن الحوجة تظل باقية إلى عامل خافض للدهون بفاعلية محسنة‎ ولأداء يعمل عن طريق آليات أخرى غير المذكورة للعقاقير أعلاه.
¢ البروتينات الدهنية ‎lipoproteins‏ للمصل معقدات ذائبة في الماء ولها وزن جزئي ‎le‏ وتتركب من دهون (كلولسترول ‎cholesterol‏ « جلسريدات ثلانية ‎triglyceride‏ ؛ دهون فسفورية ‎(phospholipids‏ وأبوبروتين ‎apolipoproteins‏ دهني بناءً على كثافتهم ا تم تحديد خمسة مجموعات رئيسية من البروتينات الدهنية ‎Allg lipoproteins‏ تختلف في ‎As ©‏ الدهون ونوع الأبوبروتين الدهني ‎proporotein‏ وكلها تنشاً من الكبد و/أو الأمعاء وتقاس الكثافة بواسطة الطرد المركزي الفائق . تحتوي هذه المجموعة على ‎VLDL , LDL‏ « بروتينات دهنية ‎lipoproteins‏ متوسطة الكثافة سيطلق عليها منذ الآن ‎HDL‏ والحبيبات الدهنية . تم التعرف على عشرة من الأبوبروتين ‎apolipoproteins‏ ‏الدهني للمعدل الأدنى . ‎VLDL‏ والذي يعزز بواسطة الكبد ويحتوي على الأبوبروتين ‎apolipoprotein)»‏ الدهني (ب) سيطلق عليه مذ الآن أبو (ب) يتم تكسيره إلى ‎LDL‏ والذي يتولى ترحيل 776-70 من مجموعة كلوسترول ‎cholesterol‏ المعدل . أبو (ب) هو أيضاً مكون البروتين ‎protein‏ الرئيسي ل ‎LDL‏ . زيادة الكلولسترول ‎LDL cholesterol‏ في المعدل ؛ نتيجة لزيادة تخليق أو انخفاض الاستقلاب ؛ يتسبب إلى إحداث تصلب الشرايين . وبالعكس فإن ‎HDL‏ والتي تحتوي الأبوبروثين ‎apolipoproteins‏ الدهمون ‎il Ld AL‏ إيجابي ‎٠‏ (حامي) ولها علاقة عكسية مع خطر انسداد الشريان التاجي . ولذلك في نسبة : ‎HDL‏ ‎LDL‏ هي وسيلة مناسبة لتقدير أخطار الجلطة من تكوين دهون البلازما ‎plasma‏ ‏لشخص ما.
الشكلين المتماكبين للأبوليبوبروتين ‎apolipoprotein‏ (ب) ‎apo (b)‏ وهم أبو (ب) 4 وأبو (ب) ‎٠٠١‏ ؛ يعتبر أن من أهم البروتينات ‎proteins‏ في عملية تخليق الليبوبروتين = ‎lipoprotein metabolism | ٠‏ . أطلق على أبو (ب) 486 هذا الاسم ؛ نسبة لأنه يمثل حوالي ‎LEA‏ من حجم أبو (ب) ‎٠٠0١‏ في ‎Sodium dodecysulfate-polyacrylamide gels‏ وهو يتم تصنيعه عن
طريق الأمعاء الآدمية: أبو (ب) 8؛ مهم في تركيب جايلومايكرون ‎Chylomicrons‏ وبالتالي له دور إجباري في امتصاص الأمعاء للدهون الغذائية . أبو (ب) ‎٠٠١‏ ؛ والذي يصنع في الكبد الإنساني
° ضروري لتصنيع وإفراز ‎LDL VLDL‏ الذي يمثل نسبة ‎Y/Y‏ من الكلوليسترول ‎cholesterol‏ ‏الآدمي الموجود في لبلازما ‎human plasma‏ تعتبر ناشئة عن أيض ‎VLDL‏ . ارتفاع تراكيز أيو (ب) ‎)٠٠١(‏ و ‎LDL‏ كوليسترول ‎cholesterol‏ في البلازما تعتبر من العوامل الخطرة والمتسببة في مرض تصلب الشريان التاجي.
° أعداد كبيرة من الأمراض الوراثية والمكتسبة يمكن أن تسبب زيادة الدهون في الدم وهذه الزيادة تقسم إلى نوعين أولي وثانوي . وينتج الأخير من أمراض السكري وشرب الكحول ‎alcohol‏ وبعض الأدوية ونقص إنتاج الغدة الدرقية والفشل المزمن وانسداد الصفراء.
والنوع الأولي يقسم إلى زيادة الكليسترول في الدم ‎١‏ زيادة الدهون في الدم
‎٠‏ الوراثية ؛ زيادة الكلسترول في الدم الوراثي ؛ وزيادة الدهون المنبعثة في الدم ومرض
‏زيادة الجايلومايكرون ‎chylomicronaemia‏ في الدم وكذلك زيادة الدهون الثلاثية في الدم
‎-familial hyper triglyceridaemia
‏البروتين ‎protein‏ المنتقل مايكروسومال الجلسريدات الثلاثيسة
‎Glas) microsomal triglyceride transfer protein‏ عليه ‎(MTP‏ يعرف ‎aly‏ ينشط
‎cholesteryl ester ‏والإستر الكولوستروتي‎ triglyceride ‏عملية افتعال الجلسرين الثلاثي‎ ١
‏إلى الفوسفولبيدات ‎phospholipids‏ مثل فوسفوتيديال كولاين ‎phosphatidylcholine‏ . وقد
‏وضح الدكتور ‎nature )1993( 355:65 sharp.
Etal‏ أن الخلل المسبب في زيادة بيتا ليبوبروتين
‎MTP ‏ومن هنا تتضح أهمية حوجة‎ . MTP ‏في الدم موجود في جينة‎ abetalipoproteinemia
‏لتصنيع أبو (ب) المحتوي على ليبوبروتينات ‎lipoproteins‏ مثل ‎VLDL‏ ؛ المبشر —
‎cholesterol ‏يؤدي إلى منع تصنيع كوليسترول‎ MTP ‏وبالتالي نستنتج أن تثبيط‎ . LDL ٠٠
‎LDL « VLDL‏ والجلسريدات الثلاثية ‎triglyceride‏ عند الإنسان ‎SMTP Slate.‏ توثيقها
‏في براءة الاختراع الكندية رقم 2,091,102 وفي 96,26205 ‎WO‏ . مثبطات ‎MTP‏ المصنعة
‏من مجموعة عديدة الكربوكسي أميدات ‎polyarylcarboxamides‏ أيضاً تم تسجيلها في براءة ‎U.S‏ رقم 5,760,246 وأيضاً في ‎W096,40640‏ و 117098,27979.
ٍ واحدة من أهداف هذا الاكتشضاف توفير علاج متقدم للمرضى الذين يعانون من السمنة ‎obesity‏ أو الجلطات خاصة تصلب الشريان التاجي وعموماً للخلل الراجع إلى تصلب الشرايين ‎Fin‏ قصورة الدورة الدموية والشعيرات ؛ أمراض الجهاز الدوري ؛ الأوردة والشرايين بالأطراف . وأيضاً من أهداف الاختراع الحالي تخفيض حالات © تصلب الشرايين ومنع المترتبات السريرية المتعلقة بالمرض وبالأخص معدل الوفيات ونسبة انتشار المرض. الوصف العام للاختراع: الاختراع الحالي يعتمد على الاكتشاف غير المتوقع للمجموعة الجديدة من مركبات عديدة الكربيوكسي أميدات ‎polyarylcarboxamides‏ التي لها القدرة على ‎MTP bits‏ ‎٠‏ انتقائياً ‎٠‏ وذلك لأنها تنتقي قفل ال 1417 في مستوى جدار الأمعاء للثديات . ولهذا ترضح كدواء الأخص لمرضى ارتفاع الدهون . بالإضافة إلى ذلك وفر الاختراع الحالي طرق عددية لتحضير مركبات عديدة الكربوكسي أميدات ‎polyarylearboxamides‏ وفي نفس ‎Cd)‏ تحضير عدة مركبات صيدلانية ‎pharmaceutical‏ تحتوي على المركب أعااه . بالإضافة إلى ذلك قدم الاختراع عدد من المركبات الجديدة التي تفيد كوسائط لتحضير ‎١‏ المركبات عديدة الكربوكسي أميدات ‎polyarylcarboxamides‏ الناشطة علاجياً بالإضافة لطرق عديدة لتحضير مركبات وسيطة أخرى . أخيراً يوفر الاختراع طريقة علاج منتقاة من تصلب الشرايين ؛ التهاب غدة البنكرياس ؛ النوع الثاني لمرض السكري شاملاً إعطاء المركبات عديدة الكربوكسي أميدات ‎ala 3 polyarylcarboxamides‏ علاجياً للذديات. ‎٠‏ الوصف التفصيلى الاختراع المعروف ينتمي لعائلة المركبات عديدة الكربوكسي أمبيدات الحديثة ‎polyarylcarboxamide‏ التي لها الصيغة الأتية: اال
ل فل ; 2 { 7 0 =|= 0 هلين < ‎on‏ ‎(Ralp2‏ ض 2 ال ‎N-oxides‏ — الأملاح الصيدلانية ‎pharmaceutically‏ المسموح بإبضافتها والأشكال الفراغية الكيمائية الأيسومرية ‎stereochemically isomeric‏ (المتماكبة) المتكونة من ذلك حيث أن: © ,72- مختار من ,(012) ‎Cus‏ « من ١-؟‏ ؛ 11:00 و ‎OCH,CH;‏ ‏72 - هو ‎(CH)‏ حيث « ‎١‏ أو . ر - تقل » م ‎SCH; « CH,S « OCH; « CHO « NH « CO ¢« CH;‏ إذ رابطة مباشرة. وو ‎3X;‏ اختيار ‎JS‏ منهم على خدة من 17 ؛ ‎Jad) 5CH‏ المتفرع من المدار الأول) ‎SP?‏ لذرة كربون. .Craalkyl ‏لي - هيدروجين أر‎ ٠ « pyradinyl « naphthalenyl » phenyl) ‏هو مركب حلقي عطري اختير من‎ - Ar! « pyrazoly « imidazolyl « triazolyl « triaziny! « pyridazinyl « pyrimidinyl « pyrazinyl ‏التي تم استبدالها اختيارياً‎ (thienyl » furanyl « pyrrolyl « oxazolyl « isothiazolyl « thiazolyl
Ar ‏بواحدة أو اثنين من بدائل‎ « pyrazinyl « pyradinyl « naphthalenyl « phenyl) ‏حلقة عطرية تم اختيارها من‎ - AF? Vo ¢ thiazolyl « pyrazoly « imidazolyl « triazolyl « triazinyl « pyridazinyl « pyrimidinyl ‏استبدلت هذه المركب اختيارياً‎ (thienyl » furanyl « pyrrolyl « oxazolyl « isothiazolyl
Ry ‏بواحدة أو اثنين من بدائل‎ ‏وثلاثي الفكللسور‎ halo » 0: ‏(<ه1وللةب‎ » Craalkyl ‏استبدل كل على حدة من‎ Ry ‏كل من 2 و‎ trifluroromethyl ‏الميثيلي‎ ٠ حا
A
« hydroxyl « halo « Ciaalkyloxy « Ciqalkyl ‏مستقلا من‎ allan ul 2 SR; ‏أي من‎ « C;4alklamino « amino » polyhloC,.salkyl ‏أو‎ ¢ Ci4alkylthio ‏منص‎ « cyano « mercapto .di(C;.4alkyl)amino
Y ‏إلى‎ ٠ ‏انرو 82 كل من‎ .4- 68 ‏لمن‎ oe ‏“به اللذان قد يؤدي التصاقهما إلى‎ Ar' ‏مع بعض مع الحلقات العطرية‎ ATR; ‏و‎ ‎.fluoren-4-yl ‏أو‎ fluoren-1 yl ‏تكوين مجموعة‎ ¢ aryl ‏تمثل بد اقل الجنةعصدلل 0 المستبدل مع مجموعة واحدة أو اثنين مختارة من‎ - A
Cs.ocycloalkyl ‏أو‎ hetroarylCj.jealkyl « arylC,_jpalkyl ¢ heteroaryl ‏استبدلت اختيارياً مع مجموعة‎ hetroaryl ‏أو‎ aryl « Cpjoalkyl ¢« hydrogen — J - 3 0 ‏مختارة من:‎
Hlao, cyno, Cjsalkyloxy, amino, Ci.jpalkylamino, di(C;.jpalkyl) amino, Cj.jpacyl,
C1-10alkylthio, Ci.ioalkylaminocarbonyl, aryl C.jpalkyl, di(C;.jpalkyl) amino carbony,
Cs.iocyclo alkayl, heteroaryl, Cj.jpalkyl, Cs.jocyclo alkyl, poly halo, C,.jsalkayl,
Cr-10polycycloakayl, Cs.salkenyl, poly halo Cj.salkyl, Ci.jopolycycloalkayl, Cs.galkynyl, ٠ fused benzo- Cs_gcycloalkyl.
Lede ‏الملتصقين‎ nitrogen atom ‏أخذت مجتمعة من ذرة النايتروجين‎ Ry; ‏و‎ Rg ‏وحيث أن‎ ‏كل‎ hetroaryl 3 aryl ¢ ‏المشبع فى 28 تمقثل ابولق‎ Cag ‏يمكن أن يكونوا شق أساس من‎ ‏استبدال اختيارياً مع مجموعة مختارة من:‎ amino, nitro, cyno, halo, Cjsalkyloxy, Cj.jpalkylamino, di(C;.jpalkyl) amino, Ye. di(C;.10alkyl) amino, di(C;.joalkayl) amino, Ci.10acyl, Ci-10alkaylthio,
Ci-icalkaylaminocarbonyl, heteroaryl Cj ealkyl, aryl ‏ممه‎ alkyl, di(;_jalkyl) aminocarbonyl, Cj.galkenyl, poly halo Cjsalkyl, Cs.igpolycycloalkyl, Cs.jocycloalkayl
Cs.salkynyl, fused benzo- Cs_gcycloalkayl. - halo : ‏.ما عدا حالات أخرى منصوصة ؛ وكما ستخدم في التعريفات الجارية والسابقة‎ Yo .1000 ‏واليود‎ bromo ‏البروم‎ ¢ chloro ‏؛ الكلور‎ fluoro ‏تشمل الفلور‎
اله تُعرف السلسلة المتفرعة وغير متفرعة (المستقيمة) . المشبعة الهايدروكربونية ‎hydrocarbon‏ الجذر تمتلك من ١-؛‏ ذرة كربون ‎carbon atoms‏ مثل ‎Joti - ABU:‏ ‎methyl‏ « إشثيل ‎ethyl‏ ؛ بروبيل ‎propyl‏ ¢ البيوتيل العادي ‎n-butyl‏ ؛ ‎-١‏ إثيل ميثيسل ‎—Y » 1-0611‏ ميثايل بروبايل ‎ALY, ¢ 2-methylpropyl‏ البتايل الإيثيللي ‎dimethylethyl ©‏ ومثل 1اولله؛.,© ‎ie‏ بها لتشمل ‎WS) Cryalkyl‏ غرف هنا سابقاً) والنظائر العليا من ذلك المصدر التي تملك © أو 7 ذرات كربون ‎Jie carbon atoms‏ 7- ميثيل بيوتيل ‎2-methylbutyl‏ ؛ بنتايل العادي ‎n-pentyl‏ ؛ ثنائي الميثايل البروبيلي ‎dimethylpropyl‏ ؛ الهكسايل العادي ‎n-hexyl‏ ؟- ميثيل - بنتيل ‎2-methylpentyl‏ ؛ و ‎=F‏ ميثيل ‎Ji‏
‎3-methylpentyl‏ وما شابهه.
‎٠‏ ارالن0 قصد بها ‎WS) Cpgalkyl dail‏ عُرف هنا سابقاً) والمتنتاظرات العليا من ذلك المصدر المحتوية على ‎١‏ أو ‎٠١‏ ذرات كربون مثل هيبتايل 160071 ؛ إيثايل هيكسايل ‎ethylhexyl‏ ¢ أوكتايل ‎octyl‏ ¢ نونايل ‎nonyl‏ « ديسايل ‎decyl‏ وما شاكله. ّ ‎Ci3.j0cycloalkyl‏ ينتمي إلى البروبايل الحلقي ‎cyclopropyl‏ ¢ البيوتايل الحلقي ‎cyclobutyl‏ ؛ البنتايل الحلقي ‎cyclopentyl‏ ¢ الهيكسايل الحلقي ‎cyclohexyl‏ ؛ الهيبتايل الحلقسي
‎cycloheptyl Vo‏ ؛ الأوكتايل الحلقي ‎cyclooetyl‏ ¢ النونايل الحلقي ‎cyclononyl‏ والديسليل ‎.cyclodecyl (ala‏ لولدم ,001718100 يعرف على أنه عديد البدائل الهالوجينية ‎Crealkyl‏ على الأخفص ‎LS) Cpealky‏ غرف هنا سابقاً) المستدلة - باثنين أو ثلاثفة ذرات هولوجينية ‎halogen atoms‏ مثل الفلور الميثيلي ‎difluoromethyl‏ وثلاثي الفلور الميثيللي
‎trifluoromethyl | ٠‏ وثلاتي ‎al‏ الإثيلي ‎trifluoroethyl‏ وسداسي الفلور الإيثيلي ‎octafluoropentyl‏ وما شابه ذلك. ‎Aryl‏ غرفت على أنها ‎Pc‏ أو عديد المجموعات العطرية ‎polymaromatic groups‏ مثل الفينايل ‎phenyl‏ والنافثالينايل المستبدلة ‎naphthalenyl‏ اختيارياً ‎dad‏ واحد أو ثلاثة بدايل أختير كل واحد منها على حدة من:
.
Nitro, azido, cyno, halo, hydroxyl Ci.iealkyl, Csicyclo alkyl, Cjsalkyloxy, polyhaloC_galkyl, amino, mono or di(C.¢alkyl) amono. ‏أنها أحادية أو متعددة المجمبوعات العطرية‎ le ‏عُرفت‎ - heteroaryl ‏غير المتجانسة مثل تلك المحتوية على واحدة أو أكفر من‎ polyheteroaromatic groups sulfur ‏؛ الكبريت‎ oxygen ‏الأوكسجين‎ ¢ nitrogen ‏ذرات غير متجانسة اختيرت من النايتروجين‎ oo ¢ pyridazinyl ¢ pyrimidiny! ¢ pyrazinyl ¢ pyridinzyl ‏وبالأخص‎ phosphorus ‏والفسفور‎ ‎« oxazolyl « isothiazolyl « thiazolyl « pyrazolyl «imidazolyl « triazolyl « triazinyl ‏والمثل تضم كل الاحتمالات الأيسومرية المتكونة من ذلك‎ ¢ thienyl « furanyl « pyrroly ‏المصسدر.‎ ‎Cogalkenyl ٠‏ (الألكينات التي تحتوي على “1-7 ذرات كربون) تعرف على أنها شقوق هايدروكربونية ‎hydrocarbon‏ تحتوي على رابطة ‎AE‏ واحدة وتمتلك من ‎NY‏ ذرات كربون ‎carbon atoms‏ مثل : ؟- بروبينايل ‎2-propenyl‏ ؛ ؟- بيوتتايل ‎3-butenyl‏ ؛ ‎Y‏ ‏بيوتنايل ‎—Y « 2-butenyl‏ بنتايل ‎2-pentenyl‏ ء ‎—Y‏ بنتايل ‎3-pentenyl‏ ¢ ؟- ميثايل - بيوتنايل ‎—Y‏ هيكسنايل ‎3-methyl-2-butenyl‏ ء 7-هيكسنايل ‎2-hexenyl‏ وهكذا. ‎٠١‏ الألكانيات ‎Cap‏ تعرف السلاسل المستقيمة والمتفرعة الهايدروكربونية ‎hydrocarbon‏ الشسق والمحتوية على رابطة ثلاثية وبها من ‎TT‏ ذرات كربون مثل ‎=F‏ بروباين ‎=F ¢ 2-propynyl‏ بيوتاين ‎—Y « 3-butynyl‏ بيوتاين ‎2-butynyl‏ ؛ ؟-بنتاين ‎2-pentynyl‏ ؛ ‎=F‏ بنتاين ؛ ‎=F‏ ميثايل - بيوتاين ‎3-methyl-2-butynyl‏ « ¥— هكساين ‎-١ ¢ 3-hexynyl‏ هكساين ‎2-hexynyl‏ وما شابه. ‎cyclohydrocarbon ‏يعرف على أنه الشقوق الهايدروكربونية الحلقية‎ Csgcycloalkenyl | ٠٠ carbon atoms ‏ذرة كربون‎ A= ‏والمحتوية على رابطة ثنائية واحدة وتحتوي على من‎ ‏؛ الهكسنايل الحلقي‎ cyclopentenyl ‏؛ البنتايل الحلقي‎ cyclobutenyl ‏مثل بيوتنايل الحلقي‎ ‏؛ وما شابه.‎ cyclooctenyl ‏أوكتنيل حلقي‎ « cyclohepteny! ‏؛ هبتنيل حلقي‎ cyclohexenyl ‏يُعرف‎ benzo-Cs.geycloalkyl ‏ذرات كربون‎ A=0 ‏البنزين المنصهر الألكيل المحتوي على‎ ‎Yo‏ الشقوق مثل ‎flourenyl « 1,2,3,4-tetra hydronapthalenyl, Indanyl‏ وما شابه.
١
C3-10polycycloalkyl ٠١-١7 ‏الألكيل عديد الحلقات المحتوي على ذرات كربون من‎ .nprobornyl ‏للأمثلة‎ Jie ‏ذرات كربون‎ ٠١-١ ‏يبُحرف الشقوق التي تمتلك من‎ ‏المحتوي‎ amino radicals ‏الألكايلات الأمينية مصنصهاواله».,0 تصف الشق الأولي الأميني‎ « ethylamino ‏الإيثايل الأميني‎ methylamino ‏الميثايل الأميني‎ Jie ‏ذرات كربون‎ 6-١ ‏على‎ ‎isobutylamino butyl amino ‏وبيوتايل أمينو‎ iso-propylamini , propylamino ‏البروبايل الأميني‎ oe ‏وما شابه ثائي الألكايل الأميني يصف (191ل».:0:)0 يصنف الشق الأميني الثانوني‎ ‏ذرات كربون مثل:‎ 6-١ ‏المحتوي على من‎ amino radicals « diethylamino ‏تاي الإيثايل الأميني‎ « dimethylamino ‏ثنائي الميثايسل الأميني‎
N-methyl-N'- di-isopropylamino ‏؛ ثنائي الأيمسوبروبيل الأميبيي‎ di-propylamino ‏وما شابه.‎ ethylamino, N-ethyl-N'-propylamino ٠١ ‏ذرات‎ 1-١ ‏ثايو الكايل — 110و11ه.,© - يصف المجموعات الألكايلية المحتوية على‎ « methyl thio ‏ايو ميثايل‎ Jie sulfur atom ‏وملتصقة مع ذرة الكبريت‎ Cygalkyl group ‏كربون‎ ‏وما شابه.‎ butylthio « isopropylthio « propylthio © ethyl thio ‏ثايو إيثايل‎
Crealkyl group ‏ذرات كربون‎ 6-١ ‏يصف مجموعة الألكايل المحتوية على من‎ 1 ‏؛ بروبايونايل‎ acetyl ‏ومنها للأمثلة - اسيتايل‎ . (carbonyl group) ‏وملتصقة مع ذرة كاربونئيل‎ ٠ ‏وما شابه.‎ isobutryl ‏أيسوبيتيريل‎ ٠ butyryl ‏بيوترايل‎ — propionyl ‏الأملاح المسموح بإضافتها صيدلانياً كما أشير سابقاً عينت لتضم الأشكال الملحية المضافة‎ ‏القدرة على تكوينها‎ )١( ‏الغير سامة ذات القوة العلاجية والتي يمكن للمركبات ذات الصيغة‎ ‏والتي يمكن الحصول عليها بسهولة عن طريق معالجة الشكل القاعدي للمركبات مع‎ ‏المناسب.‎ acid ‏الحمض‎ ٠ ‏حمض الهايدروكلوريك‎ Jie ‏المناسبة - تضم الأحماض غير العضوية‎ acids ‏أمثلة للأحماض‎ ‏حمض‎ ١ Nitric acid ‏نايترك‎ « sulfuric acid « ‏أو الهايدروبروميك‎ hydrochloric acid -١ ‏وما شابههم . أو البروبانويك ؛ الهايدروكسي أسئيل ؛‎ Phosphoric acid — ‏الفسفوريك‎ ‎« tartoric « 2-oxopropanoic ‏و‎ lactic ‏و‎ pyruvic ‏و‎ oxalic ‏و‎ malonic ‏هايدروكسي بروبانويك‎ 2-oxopropropanoic + benzensulfonic سعمتصلع‎ « tartaric ١ fumaric ¢ malic ٠5
VY
¢ p-tolune sulfuric « cyclohexane « citric saliyclic « methanesulforic « ethanesulforic ‏و هكذا.‎ pamoic p-aminosalicylic ‏يمكن للملح المتكون أن يتحول عكسياً للشكل القاعدي الحر عن طريق معالجته بالقلوي‎ ‏المناسب.‎ ‏المصطلح الذي استخدم سابقاً (الأملاح المسموح بإضافتها صيدلانياً) أيضاً تضم‎ alcohols ‏وأملاحها تكوينها مثل الكحولات‎ )١( ‏المذيبات التي يمكن للمركبات ذات الصيغة‎ ‏وما شابه ؛ الشكل 17-0106 (أكسيد النايتروجين) للمركبات ذات‎ hydrates ‏والمهدرجات‎ ‏عُني به ليضم تلك المركبات التي بها ذرة واحدة أو أكثر من ذرات‎ )١( ‏الصيغة‎ ‏النايتروجين تأكسدت 17-008 باستخدام الطرق المعروفة جيداً في مبادئ تحويل النايتروجين‎
N-oxide ‏ثلاثي التكافؤ إلى الشكل النايتروجيني المؤكسد‎ ٠ ‏المذكور يمكن دائماً أن يبري عن‎ Neoxidation ‏تفاعل أكسدة النايتروجين‎ ‏ميثايل (7- (فينايل سلفونيك) أوكسازايرداين‎ =F ‏مع‎ )١( ‏طريق تفاعل المركب ذو الصيغة‎ inorganic peroxide ‏أو مع البيروكسيد العضوي‎ 3-phenyl-2-(phenylsulfonyl)oxaziridine ‏المناسب في مذيب واحد مناسب على الأقل.‎ organic ‏أو غير العضوي‎ — ‏المناسبة تشمل (أمقشة)‎ inorganic peroxides ‏البيروكسيدات الغير عضوية‎ Vo ‏القلوية‎ df 3 al peroxides ‏وبيروكسيدات‎ — hydrogen peroxide ‏هايدروجين بيبروكسيد‎ ‏مثل بيروكسيدات الصوديوم‎ alkaline-earth metal peroxides ‏وفلزات القلوية‎ alkali metal .potassium ‏والبوتاسيوم‎ sodium peroxides ‏المناسبة:‎ organic peroxides ‏البيروكسيدات العضوية‎ * ‏أو (بدائل‎ benzenecarboperoxic acid ‏البنزين كاربوبيروكسيك الحمض‎ (Ad) - ‏مثل‎ Ye « 3-chlorobenzene-carboperoxic acid ‏البنزين كاربوبيروكسيك الحمض الهالوجينية) مثل:‎ ‏المذيبات‎ tert-butyl hydroperoxide ‏مقثل‎ alkyldroperoxides ‏مثل ى‎ peroxalkanoic acids ethanol ‏الدنيا - مثل الإيثانول‎ alcohols ‏المناسبة لهذا التفاعل تضم - مثلاً الماء الكحولات‎ halogenated ‏الهالوجينية‎ hydrocarbons ‏الهايدروكربونات‎ « 2-butanone ‏مثل 7-بيوتانول‎
VY
‏وخليط من هذه‎ dichloromethane ‏ثنائي الكلور الميثشين‎ - dichloro methane ‏مثل‎ ‏المذيبات.‎ ‏يمكن‎ )١( ‏ذات الصيغة‎ polyarylearboxamide ‏المركبات عديدة الكربوكسي أميدات‎ ‏و/أو المجمبوعة 5 و/أو‎ A ‏أن تحتوي على مركز كيرالي واحد على الأقل في المجموعة‎
Xs 5X, ‏المجموعة الحلقية شاملة‎ © ‏الصيغة — (الأشكال المتماكبة المجسمة كيمائياً) كما ذكر سابقاً تصنف أو تعرف‎ ‏تكوينها.‎ )١( ‏كل الأشكال المتماكبة المحتملة التي يمتلك المركب ذو الصيغة‎ ‏ما لم تكن هناك حالات مختلفة ؛ الاختيار الكيمائي للمركبات تعطي خليط لكل‎ ‏الاحتمالات للأشكال المتماكبة الفراغية ؛ هذا الخليط يحتوي على كل الدايستروميرات‎ ‏(التي لها أكثر من شبيه)‎ enanitiomers ‏(التي لها شبيه واحد) والإينانتيوميرات‎ diastereomers ٠ ‏للبنية الجزيئية الأساسية.‎ ‏وبتحديد أكثر المراكز ثلاثية الأبعاد يمكن أن يكون لها الأشكال ل أو 8 ؛ البدائل في‎ ‏نفس‎ . Trans ‏أو الشكل‎ Cis ‏الشقوق الحلقية المشبعة ثنائية التكافؤ يمكن أن تمتلك الشكل‎ ‏هذا التعريف ينطبق على الوسائط المختلفة الجديدة - الموصوفة هنا والمستخدمة لتحضير‎ .)١( ‏ذات الصيغة‎ polyarylcarboxamides ‏المركبات عديدة الكربوكسي أميدات‎ ١ ‏الأشكال المتماكبة النقية للمركبات المذكورة سابقاً والوسائط وصفت أو عُرفت على أنها‎ ‏لنفس‎ diastereomeric ‏والدايستيرومرية‎ enantiomeric ‏حرة فعلياً من الأشكال الإيناتيوميرية‎
Ga. ‏البيئة الجزيئية . لتحديد أكثر ؛ إن المسمى (المجسمات النقية) أو الكيرلات النقية‎ ‏بمركبات أو وسائط تمتلك 780 فائض من المتماكبات الفراغية (على الأقل 790 من‎ ‏من المتماكب المحتمل الآخر) ويفضل على 790 وأكثر‎ 7٠١ ‏متماكب واحد وعلى الأكثر‎ Yo
Jat ‏تفضلاً‎ ‎diastereomerically ‏والدايستيرات‎ (All enantiomerically ‏المسمى (الإينانتيوميرات‎ ‏التقية) يجب فهمها بنفس الطريقة آخذين في الاعتبار وجود فائض من الإينانتيوميرات‎ ‏للخليط تحت الاختبار‎ diastereomeric ‏من الديستيروميرات‎ gm SY ‏ويليه‎ enanitiomeric ‏خلال أي من طرق‎ enantiomers ‏وبالتالي إذا تم الحصول على خليط من الإينانتيوميرات‎ Yo ‏و‎
V¢ ‏عن طريق‎ (enanitiomers ‏التحضير التي ستذكر لاحقاً ¢ يمكن أن تفصل (الإينانتيوميرات‎
Jia calialichiral ‏مستخدمين الفارز الكيرالي‎ liquid chromatography ‏السائل‎ al je ‏الكروماتو‎ ‏أو ماإلملوز‎ cellulose ‏وبالأخص مشتقات السليلوز‎ polysaccharides ‏عديدة السسكريات‎ -: ‏المتوفرة تجارياً هي‎ — polysaccharide ‏الطور الفارز — عديدة السكريات‎ . amylase
ChiralCel™ CA, ‏بذه‎ OB, OC, OD, OF, OG, OJ and OK, and Chiralpak™ AD, AS, OP ٠ ‏الأطوار المتحركة المناسبة المؤتلفة مع الأطوار الفارزة المذكورة سابقاً‎ (+) and OT (+) ‏وما شابه ؛ المعدل مع الكحول‎ hexane ‏هي الهكسين‎ (polysaccharide ‏(عديدة السكريات‎ ‏وما شابه.‎ isopropanol ‏وايسوبروبانول‎ ethanol ‏الإيثانول‎ Jie alcohol ‏استخدمت منسوبة إلى التسمية في الملخصات الكيمائية‎ Trans ‏و‎ Cis ‏المسمى‎ ‏وتشير إلى مكان البدائل في أجزاء الحلقة . الأشكال الكيمائية المجسمة المطلقة‎ stereochemical ٠ ‏والوسائط‎ )١( ‏ذات الصيغة‎ polyarylearboxamides ‏للمركبات عديدة الكربوكسي أميدات‎ ‏المستخدمة في تحضيرها يمكن الحصول عليها عن طريق مهرة صناعيين باستخدام طرق‎ ‏المنعطفة.‎ Xeray ‏معروفة مثل الأشعة السينية‎ ‏ذات‎ polyarylcarboxamides ‏إضافة ؛ بعض المركبات عديدة الكربوكسي أميدات‎ ‏عرضاً‎ elit ‏وبعض المركبات الوسيطة المستخدمة في تحضيرها يمكن أن‎ )١( ‏الصيغة‎ ٠ ‏أسكال متعددة . ويجب فهم أن هذا الاختراع يشمل أي شكل متعدد الأشكال يمتلك خصائص‎ ‏مفيدة في معالجة الحالات المذكورة سابقا.‎ ‏مجموعة من المركبات المثيرة للاهتمام محتوية على المركبات ذات الصيبغة " أ"‎ ‏استخدم وفيها واحدة أو أكثر من المحصورات التالية:‎ ‘hydrogen ‏هو الهايدروجين‎ R' )أ(‎ Ye
Ci-4alkyl ‏أو‎ hydrogen ‏(ب) تج هو هايدروجين‎
Ci-salkyl J hydrogen ‏ثب هو هايدروجين‎ (<) ‏أرى لوللةر© « أو ثلاثشي الفلور الميثايلي‎ hydrogen ‏هو هايدروجين‎ R* ‏(ث)‎ ‎trifluoromethyl ‎VAP (gv
Y4¢yv vo - ‏(ح) هوت"‎
VAP)
Aryl ‏من‎ Baal 5 ‏مستبدل مع مجموعة‎ Cp-galkanediyl ‏التكافوؤ هو‎ AA ‏الشق‎ (9)
Phenyl ‏مستبدلة بالفنايل‎ Methylene ‏هو مجموعة‎ A ‏؛ وبالتحديد‎ ‏ممنسماوالة.-‎ sl ‏هر ««ملوطلقح‎ - 3 (d ° ‏تؤوخذ مجتمعة‎ X3, Xo 20,7) ‏التي فيها‎ " ١ dial ‏المركبات المهمة هي المركبات ذات‎ ‏مكونة حلقيات غير متجانسة ذات الستة أضلاع.‎
Methyloxy ‏يمثل‎ B ‏الشق‎ Leb ‏التي‎ " ١ " ‏المركبات الخاصة هي مركبات ذات الصيغة‎ .Ethyloxy ‏أو‎ ‏هم‎ Ry ‏و‎ Rp ‏التي فيها‎ " ١ " ‏والمركبات الخاصة الأخرى هي مركبات ذات الصيغة‎ ٠ .Ci-salkyl ‏هو‎ Ry ‏التي فيها‎ " ١ " ‏بعض المركبات الخاصة الأخرى هي مركبات ذات الصيغة‎ Lad .Trifluoromethoxy ‏أو‎ Ci.alkyl ‏أخذت‎ Xs, Za, 2: ‏فيها‎ i") " ‏أكثر المركبات تفضيلاً هي المركبات الخاصة للصيغة‎ ‏و ,© رابطة مباشرة.‎ Piperazine ‏أو‎ Piperidine ‏مجتمعة لتكوين مجموعة بايبرادين‎ ١ ‏و ب18 كل منهم‎ Ry ‏هي تلك المركبات التي بها‎ " ١" ‏أكثر المركبات تفضيلاً للصيغة‎ ‏الميثيلي‎ Hal ‏؛ ثلاتقي‎ hydrogen ‏هايدروجين‎ - Ry ‏و‎ hydrogen ‏هايدروجين‎ ‏أو البيوتايل الرباعي 91ط-:16.‎ chloro ‏كلور‎ «trifluoromethyl i i ~AT 0 0 ‏لل‎ 0 78 ois
F >. “Tor ‏ا‎ ‎E F ١ \, 0 — Be 0
SOO orig
H 4 0 pl
Jog ‏تلن‎ ori 1 1 ‏مب 15 “ملي‎ 5
ب 1 ٍ لكل« ض مي أي م حم ‎Yoo}‏ ‏ض ‎rel‏ 5 5 3 ‎lool: Foo‏ ‎oro 0d oo‏ 0 ™00 قرم ب
YA
And the stereoisomeric forms, the pharmaceutically acceptable acid addition salts, or the
N-oxides thereof. ‏إحدى ميزات هذا الاختراع هي سهولة وتنوع طرق تحضير هذه المركبات ذات‎ ‏بعض طرق التصنيع هذه سوف يتم شرحها بدون التظاهر بتوفير‎ . " ١ " ‏الصيغة الجزيئية‎ ‏قائمة شاملة لكل الطرق المستخدمة في تحضير المركبات المذنكورة.‎ © ‏في‎ polyaryl carboxamide ‏الطريقة الأولى لتحضير مركب عديد الكروبوكس أميد‎ ‏الآتية:‎ Ay all ‏له‎ phenylene amine ‏هذا الاختراع هي الطريقة التي بها مركب وسطي‎
Z ol ‏ض “زح‎ 2
NH, 0 ‏يتفاعل مع‎ . "١ ' ‏تم تعريفه في الصيغة‎ LSB ‏بكر و‎ RL PL Xs, Xo, Zp, Zr ‏الذي فيه‎ (I) ‏الحمضي أو الهالوجين ذو الصيغة‎ ٠
J [a2— Reps a J
Yi ad (R3)p= 0 am ‏و ,لا اختيرت من‎ " ١ " ‏كما تم تعريفهم في الصيغة‎ Ry, Ry, PP PA ACL XG ‏الذي به‎ ‏من على الأقل تفاعل واحد - مذيب خامل‎ halogen ‏أو هالوجين‎ hydroxy ‏هايدروكسي‎ ‏واختبارياً في وجود قاعدة مناسبة . العملية المذكورة تتضمن اختبارياً تحويل مركب‎ ‏إلى ملح منه مضاف مع / أو تحضير المركبات الكيماوية‎ " ١ " ‏.من الصيغة‎ ٠ ‏المجسمة المتماكبة منه . في حالة :177 تكون هايدروكسي‎ stereochemically isomeric ‏من‎ biphenylacrboxylic ‏من الملائم تثبيط ثنائي فنيايل كاربوكسيلك الحمضي‎ hydroxy ‏عدد غير متناهي من‎ . Jel catalyst ‏الصيغة (11) بإضافة كمية فعالة من محفز‎
أمشظة محفزات التفاعل تضم كاربونيل ثثائي ميدازول ‎carbonyldiimidazole‏ مثل ‎N,N-dicyclohexylcarbodiimide‏ أو ‎1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide‏ ‏والمشتقات الوظيفية منها . في هذا النوع من طرق الحمضلة يفضل استعمال مذيب قطبي ‎Jia‏ مثيلين كلورايد ‎.ethylcarbodiimide‏ ‏° القواعد المناسبة لتنفيذ العملية الأولى تضم الأمينات الثلاثية ‎tertiary amines‏ مثل ‎triisoproplamine « triethylamine‏ وما شابه . درجة الحرارة المناسبة لتنفيذ هذه العمليسة الأولى هي في حدود ١٠م‏ = ‎SVE‏ معتمدة على نوع المذيب المستعمل ودائماً ما تكون درجة غليان المذيب المذنكور. العملية الثانية لتحضير مركب ‎polyacrylcarboxamid‏ طبقاً لهذا الاختراع الذي ‎Ye‏ به وار نتروجين هي عملية فيها مركب وسطي له الصيغة التالية : سهم-قا_ ‎An‏ ‎TR Pa A)‏ عامط" 2 ‎(Iv)‏ ‏بما أن وتيت ‎ReRy,RLRLAPAC PPAR X,‏ 8 تعريفهم_ في الصيغة ‎Xo"‏ ‏نتروجين ‎nitrogen‏ يتفاعل مع مفاعل له الصيغة (7): 0 ‎Np‏ ‎(V)‏ ‎SBA ٠5‏ تعريفهم في الصيغة ‎"١"‏ ور اختيرت من هالوجين ‎mesyloxytosyloxy halo‏ « ‎naphtysulfonylox‏ أو ‎A-y,‏ هو ‎Rs-COR;5‏ الذي فيه ‎Rs, Rs‏ كما هو ‎Rs‏ 14.011 مضمن في تعريف لم في الصيغة ‎"١"‏ في على الأقل تفاعل واحد - مذيب خامل ؛ واختيارياً في وجود البديل النووي المنشط المناسب ‎nucleophilic substitution activator‏ ض ‎١٠159‏
١ ‏مع / أو قاعدة مناسبة . العملية المذكورة أيضاً تحتوي اختيارياً على وجود مركب‎ ‏مع / أو المركب الكيميائي المجسم المتماكب‎ die ‏إلى ملح مضاف‎ "٠" ‏من الصيغة‎ ‏هالوجين ؛ طريقة الربط القلوي تتأثر لحظياً بوجود‎ y ‏منه . عندما تكون‎ ‏أو الأمينات الثلاثية‎ potassium ‏أو البوتاسيوم‎ NaCO; ‏كربونات الصوديوم‎ ‏مثل‎ da ‏.في‎ ١ diisopropylethyl amine triethylamine ‏مثل‎ tertiaryamine © ‏واختيارياً في وجود عامل مساعد من‎ methylisopropy! ketone ‏أى‎ dimethylformamide ‏حتى يسري التبديل النووي . في المركبات‎ potassium iodide ‏البوتاسيوم أيوديد‎ ‏يمكن أن يختزل إلى‎ nitrogen ‏نتروجين‎ Xs ‏والتي بها‎ (IV) ‏الوسيطة التي لها الصيغة‎ ‏أىو كيتون‎ aldehyde aaa ‏بواسطة‎ N-alkylated ‏نتروجين ألكيلياً‎ N-alkylated ‏مثا هكذا يكون مركبات‎ - CORs ‏هو‎ A-y; ‏التي بها‎ (V) ‏من الصيغة‎ aldehydeor ketone ٠ ."١" ‏من الصيغة‎ ‏يمكن أن تتجز في تفاعل‎ N-alkylation ‏ذكر أن اختزال الألكلة للنتروجين‎ ‏خليط منهم‎ ol tolunen, methanol, tetrahydrofuran ‏مذيب خامل مثل تولوين ¢ الميثانول‎ ‏غير محدودة من العوامل المختزلة تضم الهايدروجين‎ ABA . ‏في وجود عامل مختزل‎ « sodium boromhudride Zinc borohydride ‏مثال‎ bromohydrid ‏وبورموهايدرايد‎ hydrogen Vo ‏وما شابه.‎ triacetoxy « sodium cyanoborohydride « lithium borohydrid ‏كعامل مختزل من المناسب إجراء‎ borohydride ‏عندما نستعمل البورهايدريد‎ ‏عملية ألكلة النايتروجين 14-0718000 في وجود عامل مساعد عدد لا متناهي من‎ ‏الانتقالية مثال‎ metal alkoxides ‏العوامل المساعدة يضم أكاسيد ألكيلات المعادن‎ ‏وما شابه . وكشف ذلك في‎ titatinjum-n-butoxide titanium (iv) isopropoxide ‏لذلك‎ ٠ .J.0rg.
Chem.(1990)55:25522-4 ‏كعامل مختزل من الملاثم لإيجاد ألكلة‎ hydrogen ‏عندما يستعمل الهايدروجين‎ ‏إضافة عامل مساعد . يوجد عدد لا متناهي من العوامل‎ N-alkylation ‏النايتروجين‎ ‏المساعدة لهذا الغرض + مثل المعادن الثمينة مرتكزة على حامل وخير مثال لها‎ ‏حا‎
‏أو البلاتين على الفحم‎ palladium oncharcoal ‏على الفحم‎ palladium ‏البلاديوم‎ ‏في الخطوة الأولى من‎ Schiff base ‏تكوين قادعة شيف‎ . platinum on charcoal ‏أن تسرع بإضافة‎ Lad ‏يمكن‎ Nealkylation ‏عملية اختزال ألكيل النايتروجين‎ . ‏وما شابه‎ calcium hydride calcium oxide, aluminium terbutoxide ‏عامل مناسب مثل‎ quinoline , thiophene, butanethiol sulfur ‏مثل‎ (catalyst-poison) ‏إضافة عامل - مسمم‎ (Say © ‏الغير مرغوبة‎ hydrogenation ‏عمليات الهدرجة‎ add ‏وما شابه إلى خليط التفاعل‎ ‏التحريك ؛‎ Jeli ‏فيها لبعض المجموعات الوظيفية في المواد المتفاعلة مع / أو ناتج‎ ‏رفع درجة الحرارة مع / أو ارتفاع الضغط تساعد أيضاً في زيادة معدل التفاعل..‎ ‏الذي به مركب وسطي له الصيغة‎ polyaryl carbox amide ‏هي عملية لتحضير‎ (VD) 0٠ 0 ‏اح‎ R, ‏مة هال‎
NCL A
‏ل‎ ‎Ry ‏وزو‎ ‎(vn) ‏ولا‎ "NV ‏عرفوا_ في الصيغة‎ A RURRORLAPACNLP PP XX X12021 ‏بما أن‎ ‏يتفاعل مع مواد متفاعلة لها‎ . halo hydroxyl ‏اختيرت من الهالوجين والهايدروكسي‎ "٠" ‏تم تعريفهم في الصيغة‎ ReR7.0RLRs ‏م118 أو‎ Ry ‏هي‎ B ‏التي فيها‎ BH ‏الصيغة‎ ‏في على الأقل تفاعل واحد - مذيب خامل واختيارياً في وجود عامل ربط‎ ٠
Lobia) ‏مناسب مع / أو قاعدة مناسبة . العلمية المذكورة أيضاً تحتوي‎ ‏ملح مضاف منه مع / أو تحضير المركب‎ IV ‏على تحويل مركب من الصيغة‎ ‏من‎ hydroxyl ‏هايدروكس‎ yy; ‏منه . في حالة‎ stereochemically ‏الكيميائي المتماكب‎ ‏بإضافة محفز‎ (iv) ‏في الصيغة‎ carboxylic acid ‏المناسب تثبيط حمض الكاربوكسليك‎ ‏التفاعل مثل‎ catalysts ‏من محفزات‎ alia ‏للتفاعل هناك عدد غير‎ catalyst Ye
: YY
-3-ethyl carbodiimidol-(3- ‏أو‎ N-N'-dicyclohexyl carbo diimides-carbonyl diimidazole
‎dimethylaminopropyl)‏ والمشتقات الوظيفية منهم في حالة استعمال مواد كجيرالي
‎Addl chirally‏ من الصيغة 0) . التفاعل سوف يكون سريع جداً وخالي من
‏المركبات المتماكبة من المركب الوسيط ذو الصيغة ‎(vi)‏ . هذا التفاعل يمكن أن يتم ‎٠‏ أيضاً بإضافة كميات مؤثرة مركبات مثل
‎Benzotriazoly loxytris, hydroxyl benzotriazole, phosphonium hexa fluro phosphate,
‎dimethyl amino phosphonium, tetrapyrrolidinophosphonium hexa fluoro-phosphate,
‎bromo tripyrolidino phosphonium hexa fluoro- phosphate
‏أو المشتقات الوظيفية منه كما وضح 53:617 )1988( ‎J.Org.Chem.
D.hudson.‏ في حالة ‎ys‏ ‎٠‏ هايدروكسي ‎hydroxyl‏ و ‎B‏ هي ‎ORg‏ حينشذ تفاعل الاسترة ‎esterification‏ من الملائثم
‏انجازه بإضافة كميات مؤثرة من حامض مثل حمض الكبريتيك ‎sulfuric acid‏ وما شابه.
‏العملية الرابعة لتحضير ‎polyaryl carbox amide‏ طبقاً لهذا الاختراع الذي فيه ‎X3‏
‏نتروجين ‎nitrogen‏ و ‎A‏ مجموعة مناسبة ‎Michael addition reaction‏ هي عملية
‏مركب وسطي له الصيغة ‎(iv)‏ » بما ‎Xd‏ نتروجين ‎nitrogen‏ يتفاعل مع مواد ‎Vo‏ متفاعلة لها الصيغة ‎(vid)‏
‎0 ‎6 ‎Y, ‎(vi)
‏وبما أن ‎B‏ معرفة في الصصيغة ‎"١"‏ ؛ ,و مثال للشق ‎~CH-CH-‏ مضمنة في تعريف ‎A‏
‏في الصيغة ‎"١"‏ في على الأقل تفاعل واحد - ‎yy‏ +« مذيب خامل . العملية
‏المذكورة تحتوي اختيارياً على تحويل مركب من الصيغة ‎"٠"‏ إلى ملح مضاف منه مع ‎٠‏ [/ أو تحضير المركبات الكيميائية المتماكبة ‎stereochemically‏ الشكل فيه التفاعل -
‏مذيب خامل ممكن أن يكون ‎dimethyl formamide Miah‏ أو ‎methanol‏ ودرجة حرارة
‏التفاعل هي درجة غليان المذيب ‎٠.‏ عكس معظم العمليات المتناوبة لتحفيز مركب yy ‏العملية الرابعة لا تتطلب وجود عامل مساعد أو عامل ربط‎ polyaryl carboxamide ‏حتى يتم الحصول على كمية من المركب المستهدف . يمكن اختيارياً إضافة قاعدة‎ ‏وما‎ cesium carebonate ¢ potassium carbonate « sodium carbonate ‏لهذا التفاعل مقثل‎ ‏يفضل أن تكون من إحدى مركبات‎ A Lelia ‏كما عرف‎ a DL ‏من‎ als ‏هي المسئولة عن الهجوم‎ B ‏ذرة الربون‎ ester ‏أو‎ ketone ‏مثل‎ a,B-unsaturated carbonyl © ‏تناسب تفاعل ميشيل الإضافي‎ A ‏النووي . عدد غير متناهي من الأمظة من المجموعة‎
Yea ‏تضم‎ michale addition reaction
EF 0 0- 0 OL 005 Hg ‏عملية فيها‎ polyaryl carboxamide ‏العملية المنسوبة لهذا الاختراع لتحضير مركب‎ (VID ‏مركب وسطي له الصيغة‎ ٠ ‏ض ض‎ AR— (Rp
PNG ) 8 ‏ل‎ ‎R ‎! (Rg)p2 (Vil) ‏اختيرت من‎ ys "١" ‏تم تعريفهم في الصيغة‎ ReR3,RoR, AP, AT ‏,3ط‎ PP PX ‏بما أن‎ ¢ ‏والحلقيات المماظلة منهم‎ cyclic analogues alkylboronates « B(OH), ‏الهالوجينات‎ ‎(IX) ‏يتفاعل مع مادة لها الصيغة‎ 2 ‏أ‎ 10 2 (IX) ‘eo
AR
‏من على الأقل واحد — مذيب خامل‎ "١" ‏تم تعريفهم في الصيغة‎ ABXGZ7; ‏وبما أن‎ ‏واختيارياً في وجود عامل ربط معدن انتقالي معأ 101 مناسب . الطريقة‎ ‏إلى ملح مضاف منه‎ "١" ‏تحتوي اختيارياً على تحويل مركب من الصيغة‎ Lad ‏المذكورة‎ ‏ل يعرف صارعياً‎ eli ‏هذا‎ . die ‏مع/أو تحضير المركبات المتماكبة الأشسكال‎ ‏استناداً على نوع عامل الربط المعدني المطبق‎ Buchwaldt reaction ‏بوشوالدت‎ Jeliny © palladium complunds ‏مركبات البادديوم‎ Jie suitable reaction ‏مع/ أو مخلب سالب مناسب‎ ‏إذا كانت‎ . Chem.Soc(1996) 118:7216 » palladium tetra (triphenylphosphine) ‏مقثال‎ ‏منه يجب استعمال‎ cyclic analogue ‏والحلقيات المشابهة‎ alkyl boronate B(OH)2y5 .tetra hedron letters (1998) 39.2933 ‏كعامل ربط منسوبا إلى‎ cupric acetate ‏منسوبة إلى الاختراع الحالي هي‎ polyaryl carboxamide ‏العملية السادسة لتحضير مركب‎ ٠
A(X) ‏عملية بها مركب وسطي له الصيغة‎
Ye (Ra)? Jagr?
QJ
OR
Rr (Ra)p? (X) ‏بتفاعل مع مادة متفاعلة‎ "١" ‏,د8,ي5,م تم تعريفهم في الصيغة‎ XA ACL PLP! ‏بما أن‎ (XI) ‏لها الصيغة‎ 0 ‏ض‎ J x No, 8- TA ~~, xn vo ¢ bromo ‏»أو ” اختيرت من‎ "١" ‏تعريفهم في الصيغة‎ a SBA, 77 alkylboronates, ‏والأفرى 6 زر اختيرت من‎ iodo ‏و‎ 111010 methyl sulfonate ‏مذيب‎ - a aly ‏والحلقيات المشابهة منه . في على الأقل تفاعل‎ B(OH), tri(Cyalkyl)tin ‏خامل واختيارياً في وجود على الأقل عامل ربط معدن انتقالي مع/أو على‎ ٠59 ْ
Yo ‏مشترك‎ palladium ‏مثل البلاديوم‎ suitable ligand ‏الأقل مخلب سالب مناسب‎
Load ‏وما شابه العملية المذكورة تحتوي‎ triphenyl larsine « triphenylarsine phosphine ‏إلى ملح مضاف منه مع/أو تحضير المركبات‎ "١" ‏على تحويل مركب من الصيغة‎
Lelia ‏هذا النوع من التفاعل يعرف‎ . stereochemically ‏الكيميائية المتماكبة‎ ‏منسوباً إلى عامل الربط‎ stille reaction ‏أى تفاعل‎ suzuki reaction ‏بتفاعل سوزكي‎ © ‏يمكن أن‎ suitable ligand ‏المعدني الانتقالي المستعمل مع/أو (مخلب سالب مناسب)‎ ‏وفي‎ chem.rev.(1999)99(6) 1549-1581 ‏في‎ syn.letters(1998) 6,671-5 ‏توجبد في‎ ٍْ
Still reaction(Jogn wiley & Sons. Inc) ISBNO-471-31273-8 ‏العملية السابعة منسوبة لهذا الاختراع هي العملية التي فيها مركب وسطي له الصيغة‎ (XI) 0٠ ‏ا‎ 1 IN ‏أوزمة)‎ ‎TOL ‎Iw ‎(Rg)p? ‎(Xi) ‏و ولا‎ "١" ‏تعريفهم في الصيغة‎ a SBARRLRLALLPE ‏تراط‎ X07), 2: ‏الذي فيه‎ ‏يحمل‎ aryl-boric acid ‏يتفاعل مع الحمض‎ trifluoro methyl ‏و‎ 1000, bromo ‏اختيرت من‎ ‏الصيغة (و1011):‎
HO. Jagr
B ‏ض‎ ‎OH ‎(Xlli-a) vo
La U4 laryl-tri reactant fea "١٠" ‏تعريفهم في الصيغة‎ SRA, PP ‏الذي فيه‎ (XIIIb)
قال ‎RsSn‏ ‎(XIll-b)‏ ‏الذي فيه ‎PPAF RGR;‏ تعريفهم في الصيغة ‎"١"‏ في على الأقل تفاعل واحد - مذيب خامل واختيارياً في وجود على الأقل عامل ربط معدن انتقالي وعلى الأقل ليجاند واحد مناسب (مخالب سالبة ‎suitable ligand (Abie‏ . العملية المذكورة أيضاً © تحتوي على تحويل مركب الصيغة ‎"٠"‏ إلى ملح مضاف مع / أو تحضير المركبات الكيميائية المتماكبة ‎stereochemically‏ منه . هذا النوع من التقفاعل يعرف ‎Lelia‏ ‏بتفاعل استيل ‎stille reaction‏ أو تفاعل سوزوكي ‎suzuki reaction‏ منسوباً إلى عوامل ربط معادن انتقالية مع / أو (مخالب سالبة مناسبة) ‎suitable ligand‏ المستخدم يمكن أن يوجد في المنشورات المذكورة أعلاه . عوامل ربط لهذه الععلية مثل ‎Bd diacetyl palladium bis(triphenylphosphine)dichloro palladium | ٠‏ 4 تفاعل - مذيب خامل لهذا التفاعل في ‎1,4-dioxane, dimethylethyl, dimethyl fluor amide, toluene,‏ ‎tetrahydrofuran,‏ وما شابه.
إضافة هناك عملية لتحضير مركب ‎polyarylcarboxamide‏ من الصيغة ‎"١"‏ الذي فيه ‎B‏ ‏هي ‎NReR7‏ من ‎polyaryl carboxamide‏ من الصيغة ‎"٠١"‏ الذي فيه 3 هي ‎ORs‏ . هذه ‎٠‏ العملية تحتوي في الخطوة الأولى على ‎hydrolyzing ism‏ الأخير وفي الخطوة الثانية تفاعل نظير كاربوكسيلك الحمضي ‎carboxylic acid‏ مع أمين ‎amine‏ له صيغة ‎HNRGR;‏ في على الأقل تفاعل واحد - مذيب خامل ؛ ثم اختيارياً يحتوي على تحويل المركب الناتج من الصيغة ‎"٠"‏ الذي فيه ‎B‏ هي ‎NRGRy‏ إلى ملح مضاف فيه مع / أو تحفيز المركبات المتماكبة منه . خطوة التحليل المائي الأولي من الأفضل أن تنفذ في ‎Ye‏ وسط حمضي ‎Jia‏ حمض الهايدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ القوي التركيز واختيارياً في
وجود مذيب عضوي مقثل ‎.diaoxane‏
ل المركبات من الصيغة ‎"٠١"‏ يمكن أيضاً أن تحضر باستخدام تكنولوجيا ‎techniques‏ تركيب الطور الصلب . عموماً تركيب الطور الصلب يضم تفاعل مركب وسط في عملية تركيب حامل بوليمر ‎polymer‏ . هذا المركب الوسطي المحمول بالبوليمر ‎polymer‏ يمكن أن ينفذ في عدة خطوات تركيبية . في كل خطوة تزال الشوائب بترشيح الراتنج ‎resin‏ ‏© وغسله عدة مرات بمذيبات متنوعة . في خطوة ينقسم الراتنج ‎resin‏ ليتفاعسل مع المركبات الوسيطة المتنوعة في الخطوة الثانية مؤدياً لتركيب عدد كبير من المركبات . بعد الخطوة الأخيرة في هذه الطريقة يعالج الراتنج 0 بمفاعل أو عملية لتخليصه من العينة . بالإضافة إلى شرح مفصل للتكتولوجيا ‎techniques‏ ‏المستخدمة في كيمياء الطور الصلب مذكورة في مثارال ‎B.Bunin, academic press(the‏ ‎combinatorial index) | ٠‏ و ‎novabiochems 1999 catalogue & peptide synthesis handbook)‏ متحدة معاً المصدر ‎(novabiochems AG, switzerland)‏ إضافة إلى أن هذا الاختراع يوفر عدد من المركبات في أي من صيغ ‎(iE) 5G)‏ 5 سر ‎(xi) 5 (x) 3 (viii) 5 (vi)‏ فيما يلي: ] ‏حي‎ ‏ا‎ Rao
Zi
NH, 01 ١٠١
توزية) ور ض ال ‎i ) (Ra)ps‏ 0 ‎Xi‏ ‎(Ra)pi 0 ks‏ ‎GD‏ ‏2 الا ‎IA‏ ‎w‏ و ال ‎Rs %‏ > > _ 0 ‎Ar : 4‏ ‎(Vb‏ ya ‏وزيم يما‎
A (Rep J ©
A
‏ض‎ ‎! (Rs)p? (vil)
AD ~(Ry)p? ‏لا‎ (Rap! ‏زر‎ ‎01 ‏اله‎ ‎By (Ra)p? {X) 0 ‏م‎ ‎Sox or
B” A “OL © Ye to A
N
! ! (R3)p?
XH
: ‏الذي فيه‎
OCH,CH, « CH,CH,0 ٠» Y ‏إلى‎ In 6 (CHy)n ‏اختيرت من‎ : 71
Y ‏أو‎ 6 (CHyym :7Z, © ‏أو رابطة مباشرة‎ 011:5 « OCH, « CH;O «NH «CO «CH; 0 « Ji : X, .carbon atom ‏ذرة كربون‎ sp’ ‏و‎ 011 ¢N ‏اختيرت مستقلة عن الأخرى من‎ 1X; ‏و‎ : Xo ‏أو مر ألكايل.‎ hydrogen ‏هايدروجين‎ :(
Ye ‏نفثالينئيسل‎ ¢ phenyl ‏من الفينايل‎ & 5a) aromatic ring ‏حلقة عطرية‎ Ar! « triazinyl « pyrimidinyl ¢« pyridazinyl J— 3 ju ¢ pyridinyl ‏ء بيريدئيل‎ naphthalenyl ¢ thienyl ‏امسق‎ « pyrrolyl « oxazoly « isothiazolyl « thiazoly « pyrazolyl » imidazolyl
Ry ‏استبدلت اختيارياً بواحد أو اثنين من بدائل‎ « naphthalenyl J— dls » phenyl ‏حلقة عطرية اختيمرت من الفينايل‎ AP © « triazinyl « pyridazinyl « pyrimidinyl « pyrazinyl J——u )} su » pyridinyl ‏بيريدنيل‎ ‎« pyrrolyl « oxazoly « isothiazolyl « thiazolyl « pyrazolyl « imidazolyl « thiazoly
Ry ‏استبدلت بواحد أو اثنين من بدائل‎ ¢ thienyl « furanyl ¢ Craalkyloxy ‏اختيرت مستقلة عن الأخرى من بن أأكايل ¢ لاقي‎ : Ry ‏د و‎ trifluoro methyl ‏هالوجين م181 وثلاثي ميثايل الفلور‎ ٠ ¢ nitro « hydroxyl mercapto « halo نيقللوتا‎ loxy ¢ Ciqalkyl ‏اختيرت مستقلة من‎ (Ry .di(C;4alkyl) amino « Cj.4alkyl amino « amino « poly halo Cjealkyl ‏و‎ C;4alkylthio ١ ‏ا و 7 : كل من صفر إلى‎ © ‏من صفر إلى‎ _ : 3“ ‏مع الحلقيات العطرية المرتبطتين بهما لتكوين مجموعة‎ bea ‏أخذا‎ i Ry ‏62و‎ ٠ fluoren-4-yl ‏أو‎ fluoren 1 -yl
Caryl ‏استبدلت اختبارياً بمجموعة أو مجموعتين مختارتين من‎ Cp qalkanediyl ‏تمثل‎ iA ‏أو رابطة مباشرة.‎ oxygen « Ci.jocycloalky heteroaryl ‏؛ أرايل أو هتروارايل كل منهم استبدل اختيارياً‎ Cri ‏تمثل هايدروجين ؛ ألكايل‎ iB
Ci-0alkyl « amino « Cjqalkyloxy ‏ألرعق ير‎ ¢ nitro « cyano « halo ‏بمجموعة اختيرت من‎ Yo « arylCi.joalkyl » Cj joalkoxy carbonyl « Cy_jealkylthio « di(C;.jpalkyl)amino « amino
Rg ‏أو‎ NR¢R7 « Csalkenyl « polyhaloCi.ealkyl « Cs.jocycoalkyl ¢ hetroaylCi.jpalkyl ¢ Crioalkyl « halogen ‏كل واحدة مستقلة عن الأخرى تمثل هايدروجين‎ : Ry; ‏م5 و‎ ‏مد‎ « halo ‏كل منهم استبدلت اختيارياً بمجموعة اختيرت من‎ hetroaryl ‏أو‎ aryl ¢ Cy.joalkylaminocarbonyl ‏منطتاوللقوير0»‎ «Cj4alkyloxy «Cj jpacyl ¢« amino« ‏««مالطلقير‎ Yo
‎arylC,.jealkyl‏ « الإصهطتمهممنصو( للق 0 )لك « اتوللم 0 امعط « ‎Cs.jecycloalky‏ ء ‎polyhaloCi.¢alkyl « Cs jgpolycycloalkyl‏ ء ‎Cs-Jusedbenzo- « Cs.galkenyl « Cs galkenyl‏ ‎scycloalkyl‏ الذي فيه م8 و 87 ‎Lal‏ مع ذرة النايتروجين ‎nitrogen atom‏ التي ارتبطا بها لتكوين شق ‎Cup‏ حلقيات غير متجانسة. ‎¢ cyanohalo ‏كل استبدل اختيارياً بمجموعة من ء‎ hetroaryl aryl يقالوأ‎ Ji: ‏يع‎ © ¢ ‏اترعق » ممنصد لق ر0)ن‎ « Cyi.jpalkylamino « amino « Cjg4alkoxy » nitro « di(C).jpalkyl)amino carbonyl « cj-1palkylaminocarbonyl ¢ arylCj.jpalkyl « Cj jpalkylthio ‏أو‎ Cagalknyl « C;galkenyl « Cy gpolycycloalkyl « Cs jocycloalkyl « hetroaryl — Cj.joalkyl
Jused benzo — Cs_gcycloalkyl ‎cla nitrogen atom ‏يمكن أن تمثل ذرة نايتروجين‎ A « CH ‏عندما تكون‎ : X3 ٠ ‏أو‎ hetro arylCj.jpalkyl « aryl Cj.jpalkyl « hertoaryl « aryl ‏بهايدروجين الاير‎ .Cs.10cycloa alkyl ‏والهالوجين‎ hydroxy ‏اختيرت كل منهما مستقلة عن الأخرى من الهايدروكسي‎ ty ‏«وو‎ ‎-halo ‎tys Vo‏ اختيرت من ‎alkyl bronates « B(OH); « halo‏ الحلقيات المشابهة منه. ‎ys sys‏ : اختيرت ‎JS‏ منهما مستقلة عن الأخرى من ‎trifluoro « iodo « bromo‏ ¢ ‎methyl sulfonate‏ . وهي مفيدة كمركبات وسطي لتحضير مركبات ‎polyaryl sulfonate‏ في الاختراع الحالي . من ناحية أخرى يوفر هذا الاختراع طرق لتحضير العائلات المذكورة من المركبات الوسيطة كما وضح من الأمثلة السابقة. ‎٠٠‏ مركبات ‎polyaryl carbonyl amide‏ من الصيغة ‎"٠١"‏ وصيغ ‎N-oxide‏ ؛ الأملاح المقبولة صيدلانياً ‎٠‏ وصيغ المركبات المتماكبة منه ¢ يحتل ‎su of‏ بروتين ‎Apolipoprotein‏ ‏الملاثم لمنع النتشاط الملازم لتقليل نشاط الدهون. إذن المركبات الحالية مفيدة جداً كأدوية بالأخص كطريقة معالجة للمرضى الذي ض يعانون من ارتفاع الدهون ؛ السمنة سكري البالغين وتصلب الشرايين . على سبيل ‎Yo‏ الدقة المركبات الحالية يمكن أن تستخدم في إنتاج الأدوية المختصة بمعالجة الاضطرابات الناتجة من زيادة الدهون ذات الكثافة المخفضة والمنخفضة جداً
YY
‏وبالأخص‎ . low density (LDL) lipoprotein ‏و‎ very low density lipoprotein (VLDL) (VLDL) ‏أو‎ (LDL) ‏المرتبط ب‎ cholesterol ‏الاضطرابات الناتجة من الكولسترول‎ ‏في الدم وبالذات المرتبطة بارتفاع‎ cholesterol ‏علاقة السببية بين زيادة الكلسترول‎ lipoprotein ‏ودهن البروتيسن‎ (LDL) ‏المنخفض الكثافة‎ protein ‏تركيز دهن البروتين‎ . ‏في البلازما وأمراض القلب المزمنة علاقة شديدة الرسوخ‎ (VLDL) ‏المنخفض الكثافة جداً‎ ٠
B apolipoproteins ‏يفرز عن طريق الكبد ويحتوي على أبوليبتو بروتين‎ (VLDL) ‏ينقل 710-70 من مصسل‎ GIDL ‏هذه الجزيئيات تتحول عند تدويرها إلى‎ (Abo.B) ‏الرئيسي ل‎ protein ‏هو عنصر البروتين‎ (Apo.B) . ‏الكلي‎ cholesterol ‏الكوليسترول‎ ‏كولسترول في المصل نتيجة إلى زيادة التصنيع أو قلة الامتصاص‎ (LDL) ‏ارتفاع‎ . (LDL) ‏عاللي‎ protein ‏يتعلق بتسبيب تصلب الشرايين قبل الناضج . الجلطة في المقابل بروتين‎ Ve ‏بخطر التعرض‎ Lule ‏له تأثير دفاعي يرتبط‎ (Apo.B) ‏الذي يحتوي‎ (LDL) ‏الكثافة‎ ‏تعتبر طريقة ملائمة لتقدير أو تخمين احتمال‎ HDL/LDL ‏لأمراض القلب المزمنة . نسبة‎
La ‏لشخص‎ plasma ligid ‏تصلب الشرايين الوراثي لقطاع جانبي لدهن البلازما‎ ‏تحوي منع شاط‎ "١" ‏الآلية الرئيسية في عمل المركبات في الصيغة‎ ‏في الحويصلات الكبدية ؛ الأمعاء ؛‎ (Microsomial Triglyceride Transfer Protein) & MTP | ٠ ‏وهذا مدخل مبتكر‎ ٠ la Chylomicron ‏وإنتاج كيلوميكون‎ VLDL ‏مما ينتج عنه تقليل‎ ‏وإنتاج الأمعاء‎ VLDL (addi ‏وجديد في زيادة دهون الدم ومن المتوقفقع أن‎ ‏والمكتسبة يمكن أن تسبب في زيادة‎ Adel ‏عدد كبير من الأمراض‎ . Chylomicrons ‏ارتفاع الدهون في الدم . يمكن تقسيم هذه الأمراض إلى:‎ ‏حالة ارتفاع دهون أولية ؛ وحالة ارتفاع دهون ثانوية . من أكثر الأسباب شيوعاً لارتفاع‎ Y ‏وبعض الأدوية ؛‎ alcohol ‏الدهون الثانوية أمراض السكر للناصحين ؛ تعاطي الكحول‎ ‏نقص افراز الغدة الدرقية ؛ الفشل الكلوي المزمن وانسداد الحويصلة الصفراوية.‎ ‏في الدم ؛ زيادة الدهون في الدم‎ cholesterol ‏ارتفاع الدهون الأولى : زيادة الكوليسترول‎ Alla ‏في‎ Amiel) ‏في الدم الوراثي ؛ زيادة الدهون‎ cholesterol ‏الوراثية ؛ زيادة الكوليسترول‎ ‏الدم ؛ مرض زيادة السايليكرون في الدم ؛ وكذلك الدهون الثلاثية في الدم.‎ Yo yy ‏المركبات الحالية يمكن أن تستعمل للوقاية أو العلاج للمرضى الذين يعانون من‎ ‏أو تصلب الشريان التاجي وعموماً الأضطرابات المتعلقة بتصلب‎ obesity ‏السمنة‎ ‏الشرايين مثل أمراض الجهاز الدوري ؛ قصور الدورة الدموية والشعيرات وأمراض‎ ‏الجهاز الدوري والأوردة والشرايين بالاطراف.‎
‎٠‏ المركبات الحالية يمكن أن تسبب تراجع في تصلب الشرايين وتمنع التأثيرات السريرية المصاحبة لها مثل نسبة انتشار المرض ومعدل الوفيات وبالنظر إلى اسخدامات المركبات في الصيغة ‎)١(‏ الاختراع الحالي يوفر طرق لمعالجة الحيوانات ذوات الدم ‎lal‏ ومن ضمنها الإنسان (يعرف هنا بالمريض) الذي يعاني من الاضطرابات الناتجة عن زيادة ‎(VL DL)‏ و ‎(LDL)‏ وبالأخص الاضطرابات الناتجة من الكولسترول
‎٠‏ المرتبط ب ‎(VL DL)‏ و ‎Wills (LDL)‏ جهزت طريقة علاج لاسعاف المرضى الذين يعانون من حالات مثل السمنة ‎obesity‏ ؛ ارتفاع دهون الدم ؛ تصلب الشرايين. النوع الثاني من مرض السكر ‎Apo-B-4B‏ يصسنع بواسطة الامعاء ضروري لتركيبة ‎Chylo micron‏ وبناءً على ذلك له دور إجباري في امتصاص دهون الغذاء . الاختراع الحالي وفر مركبات عديدة الكربوكس ‎poly aryl carboxamid‏ التي تعمل كمثبطات
‎Vo‏ منتقاه ل ‎AMTP‏ مستوى جدران الامعاء. بالإضافة إلى أن الاختراع الحالي يوفر تركيبات صيدلانية ‎pharmaceutical‏ تحتوي على الأقل على حامل صيدلاني مقبول وفعال علاجياً من عدد من مركبات عديدة الكربوكس أميدات ‎polyarylcarboxamides‏ من الصيغة ‎.)١(‏ ‏حتى يتم تحضير هذه التركيبات الصيدلانية لهذا الاختراع يجب تحضير كمية ذات تأثير
‎Ye‏ من المركب المعني في الحالة القلوية أو الملح المضاف تعمل كعنصر فعال . تتحد
‏في خليط مع حامل صيدلاني ‎pharmaceutically‏ مقبول (على الأقل واحد) . هذا الحامل
‏له أشكال عديدة تعتمد على شكل التحضير المعد للتعاطي . هذه التركيبات الصيدلانية
‏مطلوبة في شكل الجرعة المناسبة . تفضيلاً الجرعة الفموية ؛ اللبوس ؛ الجرعات الجلدية ؛ الحقن.
‏ا
Ye
مثلاً عند تحضير التركيبات في الجرعات الفموية ؛ يمكن توظيف أي من الحوامل الصيدلانية السائلة لهذا الغرض . من هذه الحوامل الماء ؛ جيليكول ‎«glycols‏ الزيسوت ولذه ‏ الكحول ‎alcohol‏ وما شابه . في حالة تحضير السوائل الفموية مثل المعلقات ؛ الشراب ؛ الروح ‎٠‏ المحاليل . أو الحوامل الصيدلانية ‎pharmaceutical‏ الصلبة ‎Lal Jie‏ ‎Sw WW » starch ©‏ ؛ كوالين ‎(Kaolin)‏ المشحمات ؛ الروابط ‎(Binder)‏ » المحلات ‎(Disintegraters)‏ وما شابه . وفي ‎Ala‏ البودرة ‎powders‏ ؛ حبوب ‎pills‏ ؛ كبسولات ‎٠ 465‏ أقراص ‎tablets‏ وذلك لسهولة التعاطي ¢ الأقراص 201:58 والكبسولات تعتبر من أميز أشكال التعاطي الفموي الذي توظف فيه الحوامل الصيدلانية
الصلبة.
‎٠‏ في تركيبات الحقن الإمعائي الحامل الصيدلاني الرئيسي يحتوي على الماء المعقم بالرغم من احتواه على مكونات أخرى تساعد في تذويب العنصر الفعال . محاليل الحقن يمكن أن تحضر باستعمال حوامل صيدلانية تحتوي على محاليل ملحية ؛ محلول جلكوز ‎glucose‏ أو خليط منهما معاً . معلقات الحقن يمكن أن تحضر عن طريق استعمال حامل سائل مناسب ؛ وعامل تعليق ؛ وما شابه . في التركيبات المناسبة للحقن الا امعائي ؛
‎vo‏ الحامل ‎(Waal‏ يجب أن يحتوي اختيارياً على عامل يساعد في الاختراق مع / أو عامل ترطيب مناسب ؛ يتحد اختيارياً مع نسب ضعيفة من مضاف مناسب ليس له تأثيبر ضار على الجلد . المضافات المذكورة يمكن أن تختار لكي تسهل تعاطي العخنصر الفعال في الجلد مع / تسهيل تحضير المركب المطلوب . هذه التركيبات الموضعية ‎(Say‏ أن تتعاطى بعدة طرق : كرقعة تحت البشرة ن مراهم موضيية .
‎Y‏ الأملاح المضافة من المركبات في الصيغة ‎)١(‏ نتيجة لزيادة ذوبائها في الماء أكثر من الشكل القلوي المناظطر له واضح أنهم الأنسب لتحضير التركيبات المائية ولها فائدة خصوصاً في صياغة أو إعداد معادلات التركيبات الصيدلانية للاختراع في شكل وحدة جرعة ‎gud‏ إعطاء الدواء وتجانس الجرعة (شكل وحدة الجرعة) نستعمل هنا بالرجوع فيزيائياً ‎physical‏ إلى وحدات منفصلة مناسبة كجرعات وحدية . كل وحدة
‏ا vo ‏تحتوي على كمية مقدرة سلفاً من العنصر محسوباً لينتج التأثير العلاجي بالائتلاف مع‎ ‏المطلوب . مثال لأشكال وحدة الجرعة هي الأقراص‎ pharmaceutical ‏الصيدلاني‎ Jalal . powder packets ‏(تضم الأقراص المغطاة أو المحززة) ؛ الكبسولات ؛ الحبوب ؛ حزم البودرة‎ teaspoonfuls ‏؛ ملء ملعقة شاي‎ suspensions ‏؛ محاليل أو معلقات الحقن‎ wafers ‏الرقائق‎ ‏أو ملء ملعقة أكل أو ما شابه ؛ والمضاعفات المعزولة منه.‎ ©
في التعاطي عن طرق الفم ؛ التركيبات الصيدلانية ‎pharmaceutical‏ للاختراع الحالي تأخذ شكل الجرعات الصلبة مثلاً ؛ الأقراص (المبلوعة والممضوغة) الكبسولات ‎tablets capsules‏ ؛ الكبسولات الجيلاتينية ‎geleaps‏ ؛ تحضر بوسائل ملائمة مع إضافات صيدلانية مقبولة وغير فعالة وحوامل مثل حوامل الربط ‎(binding agents)‏ مثفل ‎La)‏ الذرة ‎Ve‏ المجلتن) ‎polyvinyl pyrrodine hydroxyl propyl cellulose‏ وما شابه . ومواد ‎Ma dil‏ (لاكتوز) ‎microcrystalline cellulose‏ » فوسفات الكالسيوم ‎calcium phosphate‏ وما شابه ؛ المزلقات ‎Mie (Lubricants)‏ (استيرات الماغتسيوم ‎magnesium stearate‏ « تلك ‎talc‏ ؛ سليكا ‎silica‏ وما شابه) ‎Jal go‏ مفككة ‎(Disintegrating agents)‏ مثل ‎La)‏ البطاطس ‎potato‏ ‎Lz » starch‏ الصوديوم ‎Lad ¢ sodium starch‏ الحيواني ‎glycollate‏ ؛ وما شابه) ¢ عوامل ‎٠٠‏ مرطبة ‎(sodium lauryluslpate) J—w (Wetting agents)‏ وما شابه ‎Jie‏ هذه الأقراص يمكن أن تغلف أو تغطى بطبقة بالطرق المعروفة صناعياً . المحضرات السائلة للتعاطي أو التناول الفموي تأخذ شكل المحاليل ؛ الشراب ؛ أو المعلقة . أو يمكن تحضيرها
كناتج جاف يتم خلطه مع أو أي حامل سائل مناسب استخدم من قبل. طرق تحضيرات الوسائل هذه يمكن أن تحضر بوسائل ملائمة ؛ اختيارياً مع الإضافات ‎٠‏ الصيدلانية المناسبة ‎Jia‏ العوامل المعلقة ‎Jia (suspension gel)‏ (شراب السوربيتول ‎sorbitol syrup‏ ؛ ميثيل السليلوز ‎methylcellulose‏ ؛ هيدروكسيل بروبايل مايل ‎jw » hydroxypropylmethylcellulose‏ (الدمون المهدرجة الصالحة للأكل ‎(hydrogenated edible fats‏ عوامل مستحلبة ‎Jie (emulsifying agents)‏ (ليثين أو الصمغ العربي ‎(lecithin or acacia‏ حوامل غير مائية مثل (زيت اللوز ‎almond oil‏ ¢ الاسترات
الزيتية ‎oily esters‏ « الكحول الإيثيلي ‎(ethyl alcohol‏ . محليات ؛ نكيات ‎(mashcing agents)‏ ومواد حافظة مثل (حامض السورميك) ‎(methyl or proyl-p-hydroxy benzoates)‏ . المحليات المقبولة صيدلانياً ومقيدة في التركيبات الصيدلانية لهذا الاخخراع من الأفضل أن ‎dads‏ على واحد على الأقل محلي قوي أو شديد القوة مثل ‎sodium ayclamates acesulfame potassium, aspartame, monellin, adihydrochalcone ©‏ ‎sweetener, alitame, stevioside sucralose (4,1,6-trichloro-4,1,6-trideoxy salactose sucrose‏ . أو من الأفضل سكارين ‎saccharin‏ ¢ صوديوم ‎sodium‏ أو بوتاسيوم سكارين ‎calcium saccharin‏ ¢ واختيارياً على الأقل واحد محلي ضخم مثل سورتيول ‎sorbitol‏ ؛ ماميتول ‎mannitol‏ « فركتوز ‎fructose‏ ¢ سسكروز ‎sucrose‏ ¢ مالتوز ‎maltose‏ ¢ جلكوز ‎٠ glucose‏ أيسومالت ‎isomalt ٠‏ ¢ شراب الجلكوز ‎glucose‏ ¢ المهدرج ‎xylito « hydrogenated glucose syrup‏ « كارميل ‎caramel‏ أو عسل ‎honey‏ المحليات بالغة القوة من الملاثم استعمالها بتركيسزات قليلة مثال في ‎Alls‏ سكارين الصوديوم ‎sodium saccharin‏ التركيز المذكور يتراوح ما بين 701 إلى 0.05 (وزن / حجم) من التركيبة أو الصيغة النهائية المحليات ضخمة الحجم ‎(bulk sweetener)‏ يمكن أن تستعمل بفعالية بتركيزات كبيرة تتراوح مابين ‎Ye‏ -
‎٠‏ ©2130 من الأفضل ‎7٠١‏ = 219 (وزن / حجم). المنكهات المقبولة صيدلانياً ‎charmaceutically‏ والتي من الممكن أن تخفي الطعم اللاذع للمكونات في الصيغ قليلة الجرعات . من أفضلها نكهات الفاكهة مثل الفراولة ؛ التوت ؛ الزبيب الأسود ء الكرز) مزيج من نكهتين يمكن أن يعطي نتائج جيدة . في الصيغ عالية الجرعات المنكهات القوية المقبولة صيدلانياً هي المطلوبة مثل الكارميل الشكولاته ‎fantasy, mint cool Caramel Chocolate ٠‏ وما شابه . كل نكهة يمكن أن توجد في ‎Spall‏ ‏بتركيز يتراوح ما بين 70,9 إلى ‎7١‏ (وزن / حجم) . مزيج من المنكهات القوية المذكورة يمكن أن يستخدم ؛ من الأفضل أن لا تقوم النكهة بتغير أو فقد للون مع / أو الطعم في ‎Jb‏
‏المعادلات الموضوعة.
yy مركبات ‎polyaryl carboxamide‏ في هذا الاختراع يمكن أن تصاغ التعاطي بالحقن غير المعوي ؛ من الملائم بالوريد ؛ في العضل ؛ تحت الجلد ؛ مثلاً الحقن بحبات كبيرة أو بالسكب الوريدي المستمر ؛ الصيغ أو التركيبات المعدة للحقن يمكن أن تقدم في شكل وحدة الجرعة مثال أمبولات أو حاويات عديدة ‎cle jal‏ تحتوي على مواد ‎A bila‏ ‎٠‏ إضافية . يمكن أن تأخذ في شكل المعلقات ؛ المحاليل أو المستحلبات في الزيت أو بواسطة نقل مائية . ويمكن أن تحتوي مواد للتشكيل ‎isotonizing Jie‏ ؛ معلقات ؛ مثبتات مع / أو عامل تثبيت بالتتاوب مع العنصر الفعال يمكن أن يوجد في شكل بودرة للخلط مع واسطة نقل مناسب ‎die‏ بيروجون ‎pyrogen‏ معقم خالي من الماء ‎sterile pyrogen free water‏ قبل الاستعمال مركبات ‎polyaryl carboxamide‏ يمكن أن تشكل ‎٠‏ في تركيبات تستعمل بالمستقيم مثل اللبوس ؛ حقنة شرجية ؛ مستخدماً مواد تلبس مناسبة .glycerides ‏أو الجلسرايد‎ cocoa butter ‏زبدة الكاكاو‎ Jia ‏للاختراع الحالي يمكن أن تستعمل مقترنة أو متحدة‎ polyaryl carboxamide ‏مركبات‎ ‏الأخرى ؛ على الأقل المركبات الصيدلانية في‎ pharmaceutical ‏مع العوامل الصيدلانية‎ ‏على الأقل على عامل إضافي لتخفيض الدهون‎ Lad ‏الاختراع الحالي يمكن ان تحتوي‎ ‏مما يؤدي إلى الخليط والمطلق عليه تخفيض الدهون العلاجي . العامل الإضافي‎ Ne ‏لتخفيض الدهون المذكور يمكن أن يكون دواء معروف وملائم للاستعمال لتحكم في ارتفاع‎ ‏المنحي لأيونات الحمض الصفراوي ؛ مشتقات‎ resin ‏دهون الدم مثال لذلك الراتنج‎ ‏كما سبق أن ذكر في خلفية‎ nicotinic acid ‏أو حمض النيكوتينك‎ fibric acid ‏الحمض الليفي‎ ‏هذا الاختراع . هناك عوامل إضافية مناسبة لتخفيض الدهون تضم - مائعات‎ ‏المخلقة بيولوجياً ؛ ومانعات امتصاص الكولسترول‎ cholesterol biosynthesis ‏الكولسترول‎ ٠ « HMG-COA ‏مائعات أنزيم اختزال‎ HMG-COA ‏بالأخص مانعات تخليف‎ cholesterol
ACAT ‏؛ مائعات‎ CETP ‏مانعات‎ ¢ HMG-COA ‏مثبطات عصرجين أنزيم الاختزال‎
HMG-COA ‏لأنزيم اختزال‎ hia ‏وما شابه أي مانع أو‎ (squalene synthetase inhibitors) ‏يمكن أن يستعمل كمركب ثاني في الخلطات العلاجية من جهة هذا الاختراع ؛ المصطلح‎ ‏ا‎
YA
‏كما استعمل هنا ؛ إذا لم يذكر شضئ آخر ينسب إلى‎ HMG-COA ‏أنزيم اختزال‎ ‏إلى حمض‎ hydroxy methylglutarylcoenzyme ‏المركب الذي يثبط التحول البيولوجي‎ ‏هذا التثبيط يمكن‎ HMG-COA ‏وذلك بتثبيطه بأنزيم اختزال‎ (movalonic acid) ‏الميفالونيك‎ ‏أن يحدد حالاً عن طريق ماهر صناعياً متفقاً مع طرق المعايرة القياسية أي طرق‎ ‏أمظة لمركبات تم وضعها مثال في‎ enzymology (1981) 71:455-509 ‏الأنزيمولوجي‎ © ‏براءة‎ (4.231.938 including lovation)4.231.938) ‏الولايات المتحدة براءة اختراع رقم‎ ‏براءة اختراع الولايات‎ (including simvastation)d.444.784 ‏اختراع الولايات المتحدة رقم‎ (cncluding paravastat:on) 4.346.227 P-A-491.229 (including ‏المتعدة رقم‎ 4.647.576 ‏براءة اختراع الولايات المتحدة رقم‎ fluvastationd.739037) ‏يمكن أن يستعمل كمركب ثاني‎ HMG-COA ‏لتخليق‎ ba fia ‏أي‎ (including atorvastation) ٠
LS HMG-COA ‏في هذا الخليط العلاجي من وجهة هذا الاختراع — المصطلح تخليق‎ ‏يقصد به المركب الذي يبط البيوسنشيس‎ al ‏شىء‎ Sh ‏استعمل هنا إذا لم‎ acetoacetyl coenzyme A, ‏من‎ hydroxmethyl glutary — coenzyme A ‏لمركب‎ 5
Ya ‏المخلق . هذا التبيط يمكن أن يحدد‎ HMG-COA ‏منشط بإنزيم‎ acetylcoenz Me ‏القياسي . مثلاً طرق‎ a ail ‏.عن طريق المهارة الصناعية متفقاً مع طرق‎ ٠ ‏مثال لمركبات موصوفة مئلاً‎ (Y4A0) ٠١-١ -736 [Enzymology ‏الإنزويمولوجي‎ ‏براءة‎ beta-lactam ‏تتعلق بمشتقات‎ 5,17٠0779 ‏براءة الاختراع (الولايات المتحدة) رقم‎ relatins to spiro-lactone derivatives ‏اختراع الولايات المتحدة رقم 8,614,885 تتعلق‎ ‏تتعلق بمركبات أوكستان‎ 4,847,77١ ‏براءة اختراع الولايات المتحدة رقم‎ ‏يمكن أن يستعمل‎ HMG-COA ‏أي مشبط لجين عصر إنزيم اختزال‎ oxetane compound ٠ ‏كمركب ثاني في الخليط العلاجي من وجهة الاختزال هذه العوامل يمكن أن تكون مثبط‎ ‏أو مبغطات الترجمة‎ DNA ‏الذي يغلسق نسخ‎ HMG-COA ‏أتزيم اختزال‎ ‏إلى‎ HMG-COA ‏لإنزيم اختزال‎ MRNA ‏التي تمنع ترجمة كود‎ translation inhibitors ‏هذه المثبطات يمكن أن تؤثر على النسخ أو الترجمة مباشرة أو‎ Jie ‏؛‎ protein ‏بروتين‎
Ya يمكن أن تتحول بيولوجياً إلى مركبات لها الخاصية المذكورة سلفاً عن طريق واحد أو اثنين من الإنزيمات 5 في سلسلة التخليق البيولوجي للكسترول ‎cholesterol biosynthetic cascade‏ « أو يمكن أن يقود إلى تراكم نواتج التفاعل الحيوي الذي له الأنشطة المذكورة سلفاً . هذه الأنظمة أو الصيغ القانونية يجب أن تحدد حالاً عن ‎٠‏ طريق إحدى المهرة صناعياً تبعاً المعايير القياسية ؛ مثلاً طرق الإنزيمولوجي ‎VY +=4-14 Enzymology‏ (مخ١)‏ مثال لهذا المركبات تم وضعها في الولايات المتسهعدة براءة اختراع رقم ‎E7Y‏ ,£1 ,50 13 لامر ‎(VAAT)‏ ‎. E.1.Mercer,Pros.lip.Res ‏أي مثبط ل ‎CETP‏ يمكن أن يستعمل كمركب ثاني في المزيج العلاجي من وجهة نظر هذا ‎¢ ‏يقصد به كما استعمل هنا ء إذا لم يذكر شئ آخر‎ CETP ‏الاختراع . المصلطح مثبطات‎ ٠ ‏والتقل‎ . cholesteryl ester ‏الانتقالي للكسترول إستر‎ protein ‏المركب الذي يثبط البروتين‎
VLDLLDL ‏الوسيط لأنواع مختلفة من إسترات الكولسترول وثلاثي الجلسيريدات من‎ ‏إلى ‎HDL‏ « مثال لهذه المركبات وصفت في الولايات المتحدة براءة اختراع رقم ,1د في )1441( ‎$Bloors-J.A Antibiot Med-Chem- £3 (A) A,0=AVY‏ ‎Lett (1996)6:1951-1954 ٠‏ أي مثبط ل ‎ACATS‏ يمكن أن يستعمل كمركب ثاني في المزيج العلاجي من وجهة نظر الاختراع ؛ المصسطلح مثبط ‎(ACAT inhibitor) ACAT‏ كما استعمل هنا وبدون أن يذكر شئ آخر يرجع إلى المركب الذي يثبط الأسترة ببن الخلايا لكوليسترول الطعام بواسطة إنزيم ‎Acy-COA Cholestrol acyl transferase‏ هذا التبيط تم تحديده حالياً بواسطة إحدى المهرة صنعياً تبعاً للمعابير القياسية مثل ‎the mellod of heider etal, journal of lipid research (1993)24:1127 | ٠‏ مثال لهذه المركبات وصف في الولايات المتحدة براءة اختراع رقم ‎«,YVA‏ 0,61 في ‎Wo096/10559, Wo96/2648‏ ‏أي ‎squalene synthetase inhibitor‏ يمكن أن يستعمل كمركب ثاني في المزريج العلاجي من وجهة نظر الاختراع . المصطلح ‎squalene synthatase inhibitor‏ كما استعمل هنا وإذا لم يذكر شئ آخر يرجع إلى المركب الذي يبط تكثيف لجزئيمن من حا
‎farnesylpy rophosphare‏ كيلون ‎squalene‏ منشط بإنزيم ‎squalene synthetase‏ هذا التبشيط
‎(Sa‏ تحديده بواسطة إحدى المهرة الصناعيين بالرجوع إلى المعايير القياسية ‏ مثل
‏طرق الإنزيمولوجي 773»-84»: ‎)١85( ٠١١‏ بعض هذه المركبات وصفت في ‎.E-P-A-567.026-E-P-A-645.377‏
‏0 هؤلاء المهرة في علاج ارتفاع دهون الدم من السهولة يمكن تحديد الكمية ذات التأثير
‏العلاجي لمركبات ‎polyaryl carboxamide‏ من نتائشج الاختبارات التابعة لهذا الاختراع ؛
‏هذه النتائج موضحة فيما يلي ¢ عموماً فكروا من الجرعة العلاجية المؤثرة تكون ما
‏بين © ملجرام إلى ‎Ly jis‏ 00 ملجرام ‎mg/kg to about 5 mg/kg‏ 0.001 ؛ من وزن الجسم ؛
‏ومن الأفضل أن تتراوح الجرعة من ‎١500‏ ملجرام إلى ‎Lyi‏ 8,6 ملجبرام
‎mg/kg to about 0.5 mg/kg ٠‏ 0.01 من وزن جسم المريض المطلوب علاجه ؛ من المناسب أن تجزء الجرعة العلاجية المؤثرة إلى جرعتين من الجرعة الأساسية توخذ على فترات مناسبة خلال اليوم ؛ الجرعة الجزيئية ‎subdose‏ المذكورة يمكن أن تصاغ في شكل وحدة جرعة مثلاً كل جرعة تحتوي على ‎350m-0.1mg‏ خصوصاً من ‎200mg-1mg‏ من العنصر الفعال لكل وحدة جرعة.
‎٠‏ الجرعة المحددة وتكرر تناولها يعتمصد على المركب الخصوصي من ‎polyarylcarboxamide‏ في الصيغة ‎)١(‏ المستخدم ؛ في الحالة المعنية ‎da ala)‏ للعلاج ؛ خطورة الحالة ؛ العمر ؛ الوزن والحالة الفيزيائية ‎physical‏ العامة للمريض ‎٠‏ بالإضافة إلى الأدوية الأخرى . (تضم عامل تخفيض الدهون الإضافي المذكور) يجب أن يؤخذ المريض إلى المختصين . علاوة على ذلك الجرعة المؤثرة يومياً يمكن أن تزاد أو تتقص
‎٠‏ معتمدة على تجاوب المريض الذي يخضع للعلاج مع / أو تعتمد على تقييم الطبيب الذي وصف مركبات ‎polyarylcarboxamide‏ من الاختراع الحالي مدى الجرعة المؤثشرة يومياً المنكورة آنفا دلائل فقط. في الطرق الموصوفة التالية استخدمت الاختصارات الآتية:
‎.acetone nitrile ‏استخدم للدلالة على أسيتون نايترايل‎ CAN ٠
ف 7 استخدم للدلالة على الهايدروفيوران الرباعي ‎tetrahydrofuran‏ ‏4 استخدم للدلالة على ثنائي الكلور الميثيني ‎.dichloromethare‏ ‏18 استخدم للدلالة على ثنائي الأيسوبروبايل الإيثزي ‎.diicsopropyl ether‏ ‎DMF‏ تعني ن-ن ثنائي الميثايل - الفورمامايهد ‎.N,N-dimethyl-formamide‏ ‏© 11/0 تعني ن- ميثايل-7- بايروليدون ايودون ‎N-methyl-2-pyrrolidone‏ ‎TFA‏ تعني ثلاثي الفلور الاسيتيك الحمضي ‎trifluoroacetic‏ ‏5 تعني ثلاثي الأيسوبروبايل سايلان ‎trisio propyl silane‏ ‎DIPA‏ تعني ثتنائي الأيسوبروبايل الإيثايل الأميني ‎.diisopropylethyl amine‏ 17 تعني ثلاثي الميثايل سايلايل ثلاثي الفليت ‎MIK trimethyl silyl triflat‏ تعني ميثايل methyl isobutyl ketone ‏ايسوبيوتايل الكيتون‎ ٠ ‏ألمانيا وهو عمود قصير يشتمل‎ - Darmstadt-Merck Kgat ‏وهو منتج من‎ extrelut™ .diatomaceous earth ‏على تراب دياتومي‎
* تحضير المركبات الوسيطة:- مثال رقم (أ) ‎"٠١‏
‎١‏ أضيف المركب ‎Lal‏ برومورميثايل ايستر بنزين استيك الحمضي )1017+ مول) ‎a-bromo-methyl ester benzene acetic acid‏ في شكل نقط لخليط من ‎A)‏ 10+ مول) من ١-؛-‏ نايتروميثايل باييرازين ‎1-(4-nitrophenyl)piperazine‏ و ‎YE‏ 0,0 مول من كربونات الصوديوم و118:00 المذاب في ‎١590‏ مل من ‎DMF‏ مع التحريك البطئ تم تحريك ‎bh lal‏ ببطء في درجة حرارة الغرفة لمدة 77 ساعة ء صب الخليط في 500 مل من الماء
‎YS‏ المثلج .. ويستمر في التحريك البطئ لمدة نصف ساعة . أزيح الراسب عن طريق الترشيح .. وتمت إذابته في ‎DCM‏ . هذا المركب العضوي تم تجفيفه من الماء ؛ ورشح ؛ وبخر منه المذيب . هذا الجزء تمت تنقيته خلال السليكا جل 11:8-861:: في مرشضح زجاجي ‎(eluent: CH;CL/CH;0H 99/1)‏ . تم جمع الأجزاء النقية وبخر منها المذيب . جزء بسيط من هذا الجزء حرك ببطء في الإيثانول ‎ethanol‏ ؛ وحصل على الراسب بالترشيح ؛ وجفف من الماء
‎Yo‏ معطياً ‎٠,٠4‏ جرام من ‎(£)-methyl-4-(4-nitrophenyl)- « -phenyl-1-piperzine acetate‏ وهو يعتبر المركب الوسيط رقم ‎١‏ ذو درجة انصهار = 7 م.
زه
مثال رقم (أ) "؟" حرك ‎+e YT‏ مول من المركب الوسيط ‎)١(‏ مع ‎VF‏ مول من هايدروكسيد البوتاسيوم ‎KOH (0.13 mole) potassium hydroxide‏ المذاب في ‎Yor‏ مل من الإيثانول ‎ethanol‏ تحريكاً بطيئاً في درجة حرارة الغرفة ولمدة ‎VA‏ ساعة ؛ سخن الخليط في © درجة حرارة ‎YO‏ لمدة ساعتين ونصف وبرد لدرجة حرارة الغرفة . تم الحصول على الراسب بالترشيح وحرك ببطء في 7-بروبانول ‎2-propanol‏ ؛ وتم ترشيحه وغسله ثلاث مرات أثناء الترشيح مستخدمين 7-بروبانول ‎2-propanol‏ وجفف من الماء . هذا الجزء حرك وأعيد استخلاصه عن طريق التكثيف بواسطة 7١-بروبانول ‎2-propanol‏ ‏أضيف خليط من حامض الهايدروكلوريك ‎HCI‏ والبروبانتول ‎١,54( (6N), propanol‏ ‎Ye‏ مل) . أعيد استخلاص الخليط بالبخار بعد تحريكه ؛ وتم ترشيحه وتسخينه وتحريكه ببطء في ‎YOu‏ مل من الماء . تم الحصول على الراسب بالترشيح وجفف من الماء معطياً 8 جرام من ‎()-4-(4-nitrophenyl)- « -phenyl-1-piperzine acetate acid monohydrate‏
وهذا هو المركب الوسيط ‎Xfi‏
مثال رقم (أ) ‎rr‏ ‏0 حرك خليط من ‎WT‏ مول من المركب الوسيط رقم (١)و ‎ds oY‏ من ‎-١‏ (©-ثنائي الإيثايل الأمينو بروبايل) -- الإيثايل الكاربو ثناتي الأباميد ‎1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide‏ في ‎١١#‏ مل من ‎DCM‏ تحريكاً ‎Luka,‏ ‏لمدة ساعتين معطياً الخليط رقم ‎)١(‏ . تم تحريك خليط من 5014© مول من ‎“YOY‏ ‏ثلاثي الفلور الإيثايل أميني ‎2,2,2-trifluoroethylamine‏ في ‎Yo‏ مل من ‎DCM‏ تحريكاً ‎Y.‏ بطيئاً ‎٠‏ وأضيف ‎٠‏ جرام من ثلاثي الإيثايل الأميني ‎triethylamine‏ وحرك الخليط ببطء لمدة خمس دقائق معطياً الخليط رقم ‎(Y)‏ . تم جمع خليط ‎(V)‏ والخليبط رقم ‎(Y)‏ ‏وحرك الخليط تحريكا بطيئاً على مدى ليلة كاملة ؛ وتم الغسل بالماء . فصلت الطبقة العضوية من الخليط ؛ جففت من الماء ؛ ورشحت وبخر منها المذيب . من ناتج التبخير والترشيح تمت تنقيته مستخدمين العمود ‎flag SI‏ غرافي ‎chromatography‏ فوق
ال السليكا جل ‎silica gel‏ . الفارز ‎eluent‏ المستخدم (01189/2 ‎(CH, CHy/CH;‏ . تم تجميع الأجزاء النقية وبخر منها المذيب ؛ وتمت تنقيتها بواسطة العمود الكروماتوغرافي ‎chromatography‏ فوق السيليكا جل ‎silica gel‏ . الفارز ‎eluent‏ المستخدم ‎{(DCM/hexane/ethyl acitate 50/20/30}‏ جمعت الأجزاء النقية وبخر المذيب معطياً ‎YF 0‏ جرام من + ؛ (؛-نايتروميثايل)-ألفا- ميثايل ‎mom‏ (707؛"؛ ثلاثي الفلور الإيثيلي) ‎٠‏ ‎-١‏ بايبرازابين أستيت أمايد ؛ وهذا هو المركب الوسيط رقم . ‎(%)-4-(4-nitrophenyl)- a -phenyl-N-(2.2.2-trifluoroethyl)-1-piperazineacetamide‏ مثال رقم )1( "8" تمت هدرجة ‎hydrogenated‏ خليط من وسيط ‎(VY)‏ )0008+ مول) في ‎de ٠١٠١‏ من ‎٠‏ الميثانول ‎methanol‏ مع (البلاديوم على الفم ‎(PA/C‏ ذو التركيز ‎١( 7٠١‏ جرام) المستخدم كمحفز ‎catalyst‏ في وجود ‎١‏ مل من محلول ثايوبيوفين ‎thiophene‏ ذو تركيز ؛ 7 بعد أخذ الهايدروجين ‎hydrogen‏ تم استبعاد المحفز عن طريق الترشيح تم تبخير ناتج الترشيح . وسخن الناتج في ‎DIPE‏ . أخذ الراسب بالترشيح وجفف من الماء معطياً ‎Veo‏ جرام من + -؛- (؛- أمينوفينيل) -ألفا- فينيل -ن (70707- ثلاثي الفلور الإثيلي)- ‎-١ ١‏ بايبرازاين أسيتامايد. ‎(£)-4-(4-aminophenyl)- « -phenyl-N-(2.2.2-trifluoroethyl)-1-piperzine acetate amide‏ المركب الوسيط رقم (؛) ذو درجة الانصهار ‎١776‏ م. مثال رقم (أ) !0‘ في حمام ثلجي تم تحريك خليط من 4- (ثلاثي الفلور الميثيلي)-[ ١١١-الباي‏ فينيل] = ‎٠‏ كاربونايل كلورايد) ‎4'-(trifluoromethyl)-[1,1"-biphenyl]-carbonyl chloride‏ (5 فل مل) الموجود في © مل من 13014 وثلاثشي الإيثايل الأميني ‎Oo ) triethylamine‏ مل) تحريكاً بطيئاً لمدة خمس دقائق . أضيفت ‎١,7١7‏ مول من: 4-[؛- (ميثايل ميثايل)-١-بايبرازيتايل]-‏ البنزين الأميني ‎4-[4-(Phenylmethyl)-1-‏ ‎piperazinyl]-benzenamine‏ المذاب في ‎٠٠‏ مل من ‎ADCM‏ وسط نقط.
حرك الخليط ببطء لمدة ثلاث ساعات ؛ تم فصل الطبقة العضوية ؛ جفف العضوية بالماء ‎٠‏ غسلت الطبقة العضوية بالماء ؛ جففت ؛ ورشضحت ؛ وتم تبخير المذيب ؛ المتبقي من الترشيح سخن في 1101 ؛ استبعد الراسب من هذا السائل عن طريق الترشيح ؛ ‎caida‏ ‏معطياً 99,4 جرام من ن-[؛-4-(ميثايل الميثايل)-١-‏ بايبرازايتايل] -؛- (ثلاثي الفلور ‎٠‏ الميثيلي) [١-١-بايتتيايل] ‎Y=‏ = كاربوكس أمايد ‎N-[4-[4-(phenylmethyl)-1-‏ ‎.piperazinyl]phenyl]-4'-(trifluoro-methyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carboxamide‏ ‏وهو المركب الوسيط رقم "70 ينصهر في درجة حرارة ‎p VA‏ مثال رقم (أ) 1" تمت هدرجة ‎hydrogenated‏ 19 مول من المركب الوسيط رقم "0" المذاب في ‎Teo‏ ‎٠‏ مل من الميثانول ‎methanol‏ و ‎0١‏ مل من ‎THF‏ مستخدمين ¥ جرامات من البلاديوم على الفحم ‎Pd/C‏ ذو التركيز ‎7٠١‏ كمحفز ‎catalyst‏ . بعد أخذ الهايدروجين ‎hydrogen‏ ‏(مكافئ 1( استبعد المحفز عن طريق الترشيح وبخر المذيب من المرشح . المتبقي من الترشيح سخن في ‎DIPE‏ . جفف الراسب وذوب في الماء . تم تحويل وسط الخليط إلى وسط قلوي بواسطة كربونات الصوديوم 148000 وبعد ذلك أخضع ‎la Jal‏ لعملية ‎١‏ استخلاص مع ‎DCM‏ . فصل من هذا الخليط الطبقة العضوية ؛ وجففت ¢ وبخر منها المذيب ؛ المتبقي سخن في ‎DIPE‏ . وأخذ الراسب بالترشيح وجفف معطياً £0 جرام من ن-[؛-(١-بايبرازايتايل)-ميثيايل]-ميثيايل]-؛-‏ (ثلاثي الفلور الميثيلي)-[أو ‎-١‏ بايفيتايل] - "- كاربوكس أميد. ‎N-{4-(1-piperazinyl) phenyl}-4'-(trifluoro methyl)-{1-1'-biphenyl}-2-carboxamide‏ وهو ‎Ye‏ المركب الوسيط رقم "+" مال رقم () "ل" تم تحريك خليط من )1+( مول من ‎4'-(trifluoromethyl)-{1-1-biphenyl}-2-carboxylic acid‏ الموجود في 50860 مل من 15014و © مل من ‎DMF‏ . تمت إضافة 59,84 مسول من: ‎Ethanedioyl dichloride‏ على شكل نقط . حرك الخليط لمدة ساعة تحريكاً بطيئاً لتعطمي ‎Ye‏ الخليط رقم ‎)١(‏ . على حمام تلجي تم تحريك خليط من 4-[١-(الفينايل‏ الميثيلي)-؛ - ‎Vasey‏
$0 (بابيريدا ينايل) البنزين الأميني — ‎4-{1-(phenyl methyl)-4-piperidinyl}-benzene amine‏ ‎٠50 £7)‏ مول) الموجود في ‎5٠١0‏ مل من 5034 وثلاثي الإيثايل الأميني ‎٠١ triethylamine‏ مل تحريكاً بطيئاً ؛ تمت إضافة الخليط رقم ‎"٠"‏ على شكل نقط حرك الخليط وتم استقطاره بالتكثيف لمدة ‎Ald‏ كاملة ؛ وبعد ذلك برد وغسل بالماء . فصلت الطبقة 0 العضوية ؛ جففت ؛ رشحت وتم تبخير المذيب ؛ المتبقي من هذه العملية تمت تنقيته عن طريق العمود الك روماتو غرافي ‎chromatography‏ في السيليكا جل ‎(eluent: . gel silica‏ (98/2 11:017/011:011© جمعت الأجزاء النقية وبخر منها المذيب ؛ المتبقي سخن في 8م الحصول على الراسب عن طريق الترشيح معطياً 0,7 جرام من ن-[-؛- (الفينايل الميثيلي)-؛ - بايبرازاينايل] -؟- (ثلاثي الفلور الميثيلي) -[ أو ‎١‏ ١بايفنيايل]‏ ‎٠‏ ؟-كلوركس أميد ‎N-{4-{1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl }-4'-(trifluoromethyl){1,1'-biphenyl}-2-‏ ‎carboxamide‏ . وهذا هو المركب الوسيط رقم "7" ذو درجة انصهار ‎١74‏ م. مثال رقم (أ) ‎"A‏ ‏تمت هدرجة ‎hydrogenated‏ خليط من 8076© مول من المركب الوسيط رقم "7" ‎Ve‏ المذاب في 7860 مل من الميثانول ‎methanol‏ في درجة حرارة ‎aoe‏ لمدة ليلة كاملة مع ؟ جرام من البلادميوم على الفحم 20/06 ذو التركيز ‎7٠‏ والمستخدم كمحفز. بعد أخذ الهايدروجين ‎hydrogen‏ (المكافئ ‎)"٠"‏ استبعد المحفز ‎catalyst‏ بالتبخير سخنت في 8 . ورشح المحلول . أخذ الراسب وجفف . أخذت ‎١,7‏ جرام من هذا الجزء وتمت تتقيتها بواسطة الكروماتوغراف السائل ‎liquid chromatography‏ ذو الكفاءة العالية في ‎RP-18 ٠٠‏ (الطور المتحرك - الفارز) 011/00 ‎NH4OAC 0.5%/CH;CN 90/10)/CH;‏ ‎and 75/25/0. Column hyper-Prep.
RP 100 A8 M).‏ 0/0/100 ,.0/50/50 ,75/52/0 تم تجميع الأجزاء النقية وبخر منها المذيب معطياً 0,114 جرام من ن-[7-(:- بايبريدايتايل) فيتايل [-؟- ثلاثي الفلور الميثيلي] -[ ١-١-باي‏ فينايل]-7 كاربوكس أميد (سيلتير ( ‎N-{4-(4-piperidinyl)phenyl)-4'-(trifluoromethyl)-{ 1-1'-biphenyl ( -2-carboxamide‏ ‎acetate.
YO‏ (1:©) وهذا هو المركب الوسيط رقم /
مثال رقم ‎a (i)‏ تم تحريك خليط من 17 مول من 4-(©-(فينايل ميثايل (-١-بايبرازينال)‏ -البنزين الأميني ‎4-[4-(phenylmethyl)-1-piperazinyl]-benzenamine‏ الموجود في ‎٠‏ مل من ‎THF‏ مع +0 مل من ثلاثي الإيثايل الأميني ‎triethylamine‏ تحريكاً بطيئاً ؛ أضيفت ‎$Y‏ ‏© مول من ‎٠,١[‏ بايفينايل] -7- كاربونايل كلورايد] ‎[1,1-Biphenyl]-2-carboryl chloriode‏ للخليط في شكل نقط ؛ ثم حرك الخليط ببطء ليلة كاملة ؛ بعد ذلك تم تجهيز المذيب المتبقي بعد التبخير ذوب في ‎DCM‏ وبعد ذلك تم فصل الطبقة العضوية من هذا السائل ؛ غسلت بالماء ؛ جففت ورشحت وبخر منها المذيب ؛ بعد ذلك تم تسخينها في / بروبانول ‎2-propanol‏ . تم أخذ الراسب وجفف ‎١ ١‏ جرام من هذا الجبزء ‎٠‏ ثمث تنقيته بواسطة العمود الكروماتوغرافي ‎chromatography‏ في السيليكا جل ‎silica gel‏ ‎(eluent: CH,CL/CH;OH 99/1)‏ . تم تجميع الأجزاء النقية وبخر منها المذيب ؛ المتبقي سخن في ‎DIPE‏ وأخذ الراسب ؛ جفف - معطياً 44 جرام من ‎N-{4-4(phenyl methyl)-1-piperazinyl}phenyl}-{1-1'-biphenyl] -2-carboxamide‏ وهذا هو المركب الوسيط رقم -4- ذو درجة الانصهار 37١٠م‏ ‎١٠‏ مثال رقم (أ) ‎"٠٠‏ ‎Cua‏ هدرجة ‎hydrogenated‏ خليط من ‎١01‏ مول من الوسيط رقم "4" الموجود في ‎Our‏ ‏مل ميثانول ‎methanol‏ لمدة ساعتين مع البلادميوم ‎palladium‏ على الفحم . (ذو تركيز ‎)7٠١‏ ‎٠١(‏ جرام) المستخدم كمحفز ‎catalyst‏ بعد أخذ الهايدروجين (المكافئ ‎(Y=‏ ؛ تم استبعاد المحفز ‎catalyst‏ بالترشيح وبخر الراشح . المتبقي من تبخير الراشضح سخن في ‎TY‏ ‎٠‏ بروبانول ‎2-propanol‏ » أخذَ الراسب وجفف معطياً ‎Y4‏ جرام من: ن-[؛ - (بايبرازايتايل) فينايل][١,٠‏ بالفينايل] ‎Y=‏ كاربوكس أميد. ‎N-{4-(1-piperazinyl)phenyl}-{1,1'-biphenyl}-2-carboxamid‏ ‏المركب الوسيط رقم ‎٠‏ له درجة انصهار ‎١76‏ م. مثال رقم () ‎"VY‏ ‏حا ty -١-)ليانيفورب‎ -4(-4 ‏مول) من‎ YT) ‏ساعة تم تحريك خليط من‎ ١١ ‏أ) على مدى‎ ‏و‎ 4-(4-bromophenyl)-1-(phenylmethyl)-4-piperidinol ‏(فينايل ميثايل) أ بابيرايدانول)‎ « aqueous ammonia ‏مل من الأمونيا السائلة‎ ٠ ‏"جرام من وين (أكسيد النحاس) في‎ ‏تحريكاً بطيئاً في درجة حرارة ١88٠م . برد الخليط ؛ وعرض لعملية استقطار مع‎ ‏بالماء أخذت الطبقة العضوية من هذا الخليط وجففت ورشحت وبخرت‎ Jue 5 DCM © ‏(فينايل مثايل) -؛-‎ -١٠- ‏تيترا هايدرو‎ SNR O] -4 ‏جرام من‎ Te ‏معطية‎ ‏بابريداينال) البنزين الأميني.‎ 4-{1,2,3 6-tetrahydro-1-(phenyl methyl)-4-pyridinyl} benzen amine {1,1'-Biphenyl]- 2-carbonyl ‏باي فينايل] -7- كاربونايل الكلوريد‎ - VV] ‏ب 8 مول من‎ ‏تمت إضافته في شكل نقط للخليط (تحت التحريك البطيء) من )£0 10+ مول)‎ chloride} ٠ ‏-؛- [بابريدينايل]‎ (tind) ‏الفينايل‎ -١٠- ‏من 4- (6:70701 ن-ثلاثي الهايدروجين‎
THF ‏مل من‎ ٠١ ‏الموجود في‎ 4-{1,2,3,6-tetrahydro-1-(phenyl methyl)-4-pyridiny] ‏حرك هذا الخليط ببطء ليلة كاملة ؛‎ (Ja YO) triethylamine ‏وثلاثي الإيثايل الأميني‎ ‏وبخر المذيب أخذ المتبقي وذوب في 0014 فصلت الطبقة العضوية غسلت ؛ وجففت ؛‎ ‏وجفف‎ uly) ‏أخذ‎ . DIPE ‏ورشحت وبخر منها المذيب . أخذ المتبقي وسخن في‎ Ne ‏جرام من‎ YA ‏معطياً‎ ‎N-{4-(1,2,3,6-tetrahydro-1-(phenyl = methyl)-4-pyridinyl] phenyl}-{1,1-biphenyl}-2- . ‏م‎ VEY ‏ذو درجة انصهار‎ ١١ ‏المركب الوسيط رقم‎ carboxamide
AY" )( ‏مثال رقم‎ ‏حرك خليطاً في (00, مول) من ألفا-فينايل-؛-بايبرايدين أسيتون نايترايل‎ YS -١ ‏مول من‎ ١,١76 ‏و‎ a -phenyl-4-piperidine actonitrile hydrochloride ‏هايدروكلوريدات.‎ ‏فلور-؛ -نايترو بنزين ع«1-10:0:0-4-01000©026 و 0159© مول كربونات البوتاسيوم‎ ‏م لمدة أربع‎ ٠0 ‏درجة حرارة‎ delay DMF ‏مل من‎ ٠٠١ potassium carbonate
DIPE ‏وبرد الخليط أخذ الراسب بالترشيح غسل بالماء و‎ DIPE ‏ساعات . أضيف ماء و‎ ‏ا‎
(#)-1- (4-nitrophenyl)- « -phenyl-4-piperidine acetonitrile ‏من‎ al ja ١٠5 ‏وخفف معطياً‎
وهذا هو المركب الوسيط رقم ‎VY‏ درجة انصهارها = ‎1١8‏ م.
مثال رقم (أ) ‎)٠١(‏
خليط من 50776 مول من المركب الوسيط رقم ‎)١١(‏ في ‎٠٠٠١‏ مل من المحلول مائي © لبروميد الهايدروجين ‎hydrogen bromide‏ ذو التركيز 748 حرك وأعيد استرجاعه
بالتكثيف مدة ثلاثة ساعات برد وصب في ماء واستخلص مرتين مع ‎DCM‏
فصلت الطبقة العضوية من الخليط ؛ وغسلت بالماء وجففت وتم ترشيحها وبخر منها
المذيب المتبقي من هذه العملية وسحن مع 7- بروبانول ‎2-propanol‏ . أخذ الراسب عن
طريق الترشيح وجفف معطياً 4,0 جرام من ‎(4-nitrophenyl)- «a -phenyl-4-‏ -1-() ‎piperidine acetic acid ٠‏ وهذا هو ‎aS yall‏ الوسيط رقم ‎VY‏ الذي ينصهر في درجة حرارة
‎7٠١ =‏ م.
‏مثال رقم )1( (؛١)‏
‏أضيف 001 مول من ‎thionyl chloride‏ لخليط من المركب الوسيط رقم ‎٠١ 74( )١١(‏
‏مول) الموجود في ‎٠‏ مل من ‎DOM‏ حرك الخليط لمدة دقيقة وترك ثابتاً ليلة كاملة بخر المذيب . وسحن المتبقي في ‎٠١‏ مل من ‎DEM‏ . أضيف ‎٠١‏ مل من الميثانول
‎NaHCO; ‏وبعد ذلك صب في‎ . USL ‏وترك الخليط لمدة أربعة ساعات‎ methanol
‏واستخلص مع ‎DOM‏ . ثم فصلت الطبقة العضوية ؛ جففت ؛ ورشضحت وبخر منها
‏المذيب . وسحن المتبقي في ‎hexane/DIPE‏ . رشح الراسب وجفف معطياً )09+ جرام
‏من ()- ميثايل ‎-١-‏ (؟- نايتروميثايل)-ألفا - ميثايل -؛- بايبراواين أستد . ‎(£)-methyl-1- (4-nitrophenyl)- « -phenyl-4-piperidine-acetate ٠٠‏ وهو المركب الوسيط رقم
‏4 + ذو درجة انصهار ‎١١4‏ م.
‏مثال رقم ‎(i)‏ )10(
خليط من الوسيط رقم )£( ‎vy 0 YY)‏ مول) في ‎٠٠١‏ مل ميثانول ‎methanol‏ تمت هدرجتها في درجة ‎٠١‏ م . مع ‎١‏ جرام من البلادميوم على الفحم ذو التركيز ‎7٠١‏ : والمستخدم كمحفز ‎catalyst‏ في وجود ‎5,١‏ مل من محلول الثايوفيمن ‎thiophene‏ . ذو التركيز 74 . بعد أخذ الهايدروجين ‎hydrogen‏ (مكافئ ¥( تتم إزاحة المحفز ‎catalyst‏ ‎٠‏ عن طريق الترشيح ويؤخذ المرشح ويعرض لعملية تبخير ناتج التبخير يسخن في الهيكسين ‎hexane‏ . يؤخذ الراسب ويجفف معطياً 7 جرام من وهو المركب الوسيط رقم ‎١9‏ ؛ ذو درجة انصهار ‎phenyl)- « -phenyl-4- . a ١١١‏ مصتنصة-4)-1-البطاعمس-م) ‎piperidine-acetate (intermediate 15, melting point 125°C).‏ الأمثلة من )1( ‎VA-YY‏ ‎٠‏ حتى نوفر ‎ped‏ الأمثلة من ‎YAY‏ أهدي المخطط التالي لتحضير الراتتجات ‎resins‏ ‏الوسيطة . مخطط رقم ‎"٠"‏ مبتدئين بالراتنج التجاري المتوفر. ‎OCH; OCH;‏ ‎RNH, ' TOP),‏ تت - ‎id 0 CHO errr 9 CH, —N—H‏ ‎NaB(OCOCH,)sH, CH,Cl, R?‏ ‎OCH, RT OCH,‏ ‎resin (I-a,b, c,d, ©‏ ‎NOVABIOCHEM‏ ‎resin 8‏ 01-64-0261 ‎a : ethyl‏ . ‎HOOC—CH ( ) ( ) NO, b : n-propyl‏ ‎١ ©: 150-010‏ ‎phenyl‏ :0 ‎phenyimethyl‏ : © ‎OCH;‏ : 1 : ‎resin (ll-a, b, ¢, d, 8)‏ دقلا ميت 5 «* ‎Rr?‏ ‎OCH,‏
Oa
OCH; OCH, ‏م‎ RNH, |, Ti(OIPr),
C3 Q CH) ‏لسسسسسللسسلسوس‎ =: * & ) CH;—N—H
NaB(OCOCH;);H, CH,Cl, fa
OCH; AT OCH, resin (la, b,c, d, ©
NOVABIOCHEM
01-64-0261 resin ‏8م‎ ‎. a: ethyl
HOOC— = ‏ار + ل‎ 0 b : n-propyl ©: iso-propyl d : phenyl e : phenyimethyl : OCH, ‏بلي + )8 مجم‎ resin (ll-a, b, c, d, e) 8
Sle reduction
OCH, ‏ا اناعد لا‎ resin (lila, b, ¢, d, ‏(ه‎ ‎rR? ‎OCH; 2 acylation
OCH; 0 ِ ; | Po i CHy—N—C= : ‏مرص-1‎ resin (V-a,b, c,d, ©
Rr
OCH, : ٠١ (1) ‏مثال رقم‎ ‏وإذن‎ THF ‏في‎ oY ‏مل من المحلول‎ Y, A) ethyl amine ‏مول من الإيثايل الأميني‎ 7 . ‏التجاري‎ resin ‏جرام " من الراتنج‎ ١ ' ‏أضيفت إلى‎ ٠ )١" ‏(مفاحه) في المخطط‎ © ‏مل من 0004 . أضيفت 1,15 مل من‎ ١9 ‏الموجود في‎ Nova biochem 01-64-0261 ‏الخليط لمدة ساعة في‎ titanium )4( isopropoxide ‏تايتانيوم (4) ايسوبروبوكسايد‎ ‏درجة حرارة الغرفة . رشح الخليط وأخذ المتبقي من الترشيح وغسل ثلاثة مرات مع‎ ٠:١ ‏بنسبة‎ methanol ‏والميثانول‎ DCM ‏وثلاثة مرات أخرى باستخدام خليط من‎ 41
وثلاشة مرات مستخدمين ميثانول ‎methanol‏ ثم ثلاثة مرات أخرى باستخدام ‎DCM‏ .
ومرة واحدة باستخدام خليط من ‎٠١‏ مل 0014 و 7 مل ‎DIPEA‏ ؛ وثلاثة مرات مع ‎DCM‏ ؛
وثلاثة مرات أخرى مع ميثانول وبعد ذلك يجفف المتبقي معطياً كمية من الراتتج
‎resin‏ الإيثايل الأميني ‎ethyl amino‏ المعرف ب 1-8 في المخطط ( ‎)١‏ والذي يستخدم في © خطوة التفاعل القادمة من غير تنقية متقدمة.
‏مثال رقم (أ) ‎"١١‏
‏7 »» مول من الوسيط رقم ‎(VF)‏ أضيفت إلى الراتتج ‎resin‏ المستخدم في )1( ‎١١‏ "
‎vy 0 0 VYY)‏ مول) . أضيفت ‎0١9‏ جرام من المحلول المركب.
‎(T-4)-hexafluorophosphate )( (1-hydroxy-1-H-benzotriazolato-O) tri-1-pyrrolidinyl- phosphorus ) 7 Ve
‏(سوف نشير إليه منذ الآن ب " ‎PyBop‏ ") والموجود في ‎V0‏ مل من 17014و © مل من
‎DMF‏ . أضيف للخليط 0.0117 مول من ثلاثي الإيثايل الأميني ‎triethylamino‏ ورج
‏الخليط المتفاعل لمدة ‎YE‏ ساعة في درجة حرارة الغرفة ‏ ورشح الخليط وأخذ
‏المتبقي وغسل ب ‎(Je ٠١ X 0) DMF‏ (أي خمس مرات ب ‎٠١‏ مل من ‎DMF‏ ؛ وخمسة ‎No‏ مرات أخرى بخليط من ‎DCM‏ والميثانول ‎methanol‏ بنسبة ‎(de Yo) 1:١‏ ؛ وخمس مرات
‏أخرى بخليط من ‎DCM‏ و ‎aceticacid‏ بنسبة 58 : © ‎(da ٠١(‏ . وخمس مرات مع ‎٠١‏
‏مل من ‎DMF‏ وثلاثة مرات مع ‎٠١‏ مل من ‎NMP‏ معطياً كمية من الرائنج ‎resin‏ النهائي
‎.)١( ‏في المخطط‎ ١١-4 ‏المعرف ب‎ nitro
‏مثال رقم (أ) ‎(VA)‏
‎٠‏ خليط من الراتتج ‎resin‏ للمثال (أ) ‎VY)‏ 0200117 مول) و ‎CLy2H0‏ (0774, مول) في ‎٠‏ مل من ©1010 رج لمدة ستة أيام في درجة حرارة 2700 تم تبريد الخليط ورشح وأخذ المتبقي من الترشيح وغسل (ثلاثة مرات) مع ‎DMP‏ ؛ ثم مع خليط من ‎٠١‏ مل 0 وثانياً مع الميثانول ‎methanol‏ ؛ بعد ذلك جفف المتبقي معطياً مقداراً من الراتتج ‎resin‏ النهائي ‎(amino)‏ المعرف في المخطط رقم ‎)١(‏ بأ-ا١ا.‏
‏© مثال رقم (أ) 14 :
‎vagy oY )( ‏المثال رقم‎ resin ‏أضيفت إلى راتتج‎ triisoprepyl amino ‏مول) من‎ .,01١( ‏مل 004 . أضيفت (50007, مول) من‎ ٠١ ‏مول) في‎ +, VY) NA ‏وأيضاً أضيفت‎ . DCM ‏الموجود في ؟ مل من‎ N,N-dimethyl-4-pyridinamine ‏ورج‎ . DCM ‏المذاب في © مل‎ 0100065802071 chloride ‏,مول من المحلسول‎ + 7 ‏الخليط المتفاعل على مدار ليلة كاملة في درجة حرارة الغرفة . رشح الخليط ؛ أخذ‎ oo ‏مل 0102 وثلاثة مرات مع‎ ١ ‏مل 07014 و‎ ٠١ ‏المتبّي وغسل ثلاثة مرات مع خليط من‎ ‏وبعد ذلك جفف . وأخذ المتبقي‎ . methanol ‏وثلاثة مرات أخرى مع الميثانول‎ 4 ‏ساعة في‎ ٠0 ‏ورج الخليط لمدة‎ DCM ‏مل‎ ٠١ ‏المذاب في‎ benzyl amine ‏ووضع مع أمل‎ ‏ومرة واحدة مع‎ DCM ‏درجة حرارة الغرفة . رشح الخليط وغسل ثلاثة مرات مع‎ ‏وثلاثة مرات أخرى مع‎ DCM ‏وثلاثة مرات مع‎ methanol ‏مل‎ 8٠ ‏و‎ DCM ‏مل‎ 8+٠ ‏الموصوف في‎ resin ‏الميثانول جفف المتبقي معطياً 005 جرام من (746) الراتتج‎ .)١7-4( ‏ب‎ )١( ‏المخطط‎ ‎: ٠١ ‏مثال رقم (أ)‎ n-propyl amine ‏ب‎ ethylamine ‏باستبدال الإيثايل الأميني‎ ( 7١ ) (0 ‏تعاد الطريقة للمثال‎ )١( ‏الموصوف في المخطط‎ n-propylamino ‏النهائي‎ resin ‏وبالتالي ينتج مقدار من الراتنج‎ Ve .1-5 ‏ب‎ ‎(YY) (1) ‏مثال رقم‎ ‏للمثال‎ resin ‏مع استبدال الراتنج‎ (VV) ‏تعاد الخطوة العملية الأولى في المثال رقم (أ)‎ resin gl ‏ء وبالتالي ينتج مقدار من‎ Ye ‏للمثال (أ)‎ resin ‏بالراتتج‎ (V1) ‏رقم (أ)‎ .)١( ‏المخطط رقم‎ IIb ‏الموصوف ب‎ ٠ (YY) ‏مثال رقم (أ)‎ ١١ ‏المستخدم في (أ)‎ resin ‏مع استبدال الراتتج‎ VA )١( ‏الطريقة التي اتبعت في المثال‎ ala ‏الموصوف ب 111-05 في‎ resin ‏وبالتالي ينتج مقدار الراتنج‎ Yo ‏بالراتنج المستخدم في المثال (أ)‎ ‏المخطط.‎ ‏مثال رقم (أ) (؟)‎ Yo oy (1) ‏المستخدم في‎ resin ‏مع استبدال الراتنج‎ ١9 )١( ‏تعاد الطريقة المتبعة في المثال رقم‎ ‏والمعروف‎ resin ‏وبالتالي ينتج الراتتج‎ (YY) ‏المستخدم في المثال (أ)‎ resin ‏بالراتنج‎ YA
IV-b ‏في المخطط‎ (Y£) ‏مثال رقم‎ ‏ب‎ ethylamine ‏مع استبدال_الإيثايل الأميني‎ ٠١ ‏تعاد الطريقة المتبعة في المثال (أ)‎ © ‏النهائي‎ resin ‏وبالتالي ينتج مقدار من الرانتج‎ isopropyl amine ‏(ايسوبروبايل الأميني)‎ .-1- ‏الموصوف ب 1-6 في المخطط رقم‎ isopropyl amino
Yo (I) ‏مثال رقم‎ ‏مع استبدال الراتتج المستخدم في‎ ١7 ‏تعاد الخطوة المعلمية الأولى في المثال رقم (أ)‎ .1]-6 ‏ب‎ )١( ‏الموصوف في المخطط‎ resin ‏وبالتالي ينتج مقدار من الراتنج‎ YE 0 ‏المثال‎ ye ٠١ )( ‏مثال رقم‎ ‏المستخدم (راتتج‎ resin ‏مع استبدال الراتتج‎ VA ‏تعاد الطريقة المستخدمة في المثال (أ)‎ ‏وبالتالي ينتج مقدار من الراتتج‎ Yo () ‏رقم‎ Jud ‏بالراتتج في‎ (VY ‏المثال رقم (أ)‎ .)١( ‏المخطط رقم‎ ATC ‏الموصوف ب‎
YY ‏مثال رقم (أ)‎ ٠
VA ‏للمثال (أ)‎ resin ‏مع استبدال الراتتج‎ ١9 ‏تعاد الطريقة المستخدمة في المثال (أ)‎ ‏ب‎ ١ ‏بالراتنسج للمثال 0( 7 وبالتالي وينتج الراتتج الموصسوف في المخطط رقم‎ 117 -
YA ‏مثال رقم (أ)‎ ethyl amine ‏مع استبدال الإيثايل الأميني‎ ١١ ‏تعاد الطريقة المستخدمة في المثال رقم (أ)‎ Ye ‏النهائي من فينايل‎ resin ‏وبالتالي ينتج مقدار الراتنج‎ ¢ phenyl amine ‏بالفينايل الأمينو‎
Jd ‏ب‎ ١ ‏رقم‎ hh ad ‏الموصسوف في‎ phenyl amino ‏أمينو‎ ‎٠١ ‏مثال رقم (أ)‎ ot ‏بالراتتج للمثال‎ ١١ ‏للمثال (أ)‎ resin ‏مع استبدال الراتنج‎ ١١7 ‏تعاد الخطوة الأولى في المثال (أ)‎ .)١( ‏الموصسوف ب 11-4 في المخطط رقم‎ resin ‏وبالتالي ينتج مقدار من الراتتج‎ YA ‏(أ)‎ ‎Yo ‏مثال رقم (أ)‎ ‏المستخدم في‎ resin ‏مع استبدال الراتنج‎ VA ‏تعاد الطريقة المستخدمة في المثال رقم (أ)‎ resin ‏بالراتتج في المثال (أ) 79 وبالتالي ينتج مقدار من الراتنج‎ ١7 ‏المثال (أ)‎ ٠ .111]-4 ‏ب‎ )١( ‏الموصوف في المخطط‎
YA ‏مثال رقم (أ)‎ aL ١8 ‏للمثال (أ)‎ resin ‏مع استبدال الراتتج‎ ٠9 ‏رقم (أ)‎ Jia ‏تعاد الخطوات في‎ .١ ‏وبالتالي ينتج مقدار من الراتنج المعروف ب 17-1 في المخطط‎ "٠ ‏للمثال (أ)‎ vy ‏مثال رقم (أ)‎ ٠ ethylamine ‏مع استبدال إيثيل أمين‎ ١١ ‏تعاد الطريقة المستخدمة في المثال رقم (أ)‎ benzylamino ‏النهائني‎ ml ll ‏وبالتالي ينتج مقدار من‎ benzylamine ‏بالبينزايل أمين‎
Je ‏ب‎ )١( ‏المعروف في المخطط‎
YY ‏مثال رقم (أ)‎ ‏المستخدم في المثال‎ resin ‏مع استبدال الراتتج‎ VY ‏تعاد الخطوة الأولى من المثال رقم (أ)‎ ٠ resin ‏في المثال (أ) © وبالتالي ينتج مقدار_من الراتنج‎ resin ‏بالراتتج‎ ٠١ ‏(أ)‎ ‎.)١( ‏الموصوف ب »-11 في المخطط رقم‎ ve ‏مثال رقم (أ)‎ ‏مع استبدال الراتتج المستخدم في المثال‎ VA ‏الطريقة المستخدمة في المثال رقم (أ)‎ ala ‏الموصوف في‎ resin ‏وبالتالي ينتج مقدار من الراتنج‎ YY ‏بالراتتج في المثال (أ)‎ ١7 )( ٠٠ ‏ب ع-111.‎ )١( hha
Yo (i) ‏مثال رقم‎
مهت تعاد الطريقة المستخدمة في المثال رقم (أ) ‎١9‏ مع استبدال الراتتج ‎resin‏ في المثال (أ) ‎VA‏ بالراتتج ‎resin‏ للمثال (أ) ‎Ve‏ وبالتالي تنتج كمية من الراتنج 17-8 في المخطط ‎.)١(‏ ‏الأمثلة من )1( ‎YA (1) =v‏ ‎on ©‏ نسهل فهم الأمثلة من )1( ¥ - )1( ‎YA‏ أهدي المخطط التالي (مخطط ‎(Y)‏ ‏بتحضصير الراتنجات ‎resins‏ الوسيطة مبتدئثين من ‎resin mul‏ التجباري المتوفر. مخطط ‎)١(‏ ‎Rp" Rap’‏ حلي 3 ‎TiOIPr),‏ , ك- ‎cHo mn‏ .© ‎H‏ > 0 يي ‎CHCl,‏ ,الوزيا1.8:0000ا ص 2 ‎room temperature‏ ‎NOVABIOCHEM .‏ ‎resin (V)‏ 0 01 ‎b‏ ’ ‎b‏ ‎(Ro)p' ©‏ 0 ان 0 ‎(J‏ ‏ل ‎cl ~N, OW‏ 2 تب ‎resin (V)‏ ‎DIPEA, DMAP, CH,Cl, _‏ ‎room temperature * 0 resin (vi)‏ ‎resin (VI-a) : R® = H; Rp =H‏ 5 : ‎Rp = H‏ و0 = ‎١ = hydrogen or CF resin (Vib) : R®‏ ‎other resins of formula (VI) are possible‏ .\ و65 ‎wherein py = 1 and R = CHg, F, CI, OCHg,‏ مثال رقم )1( ‎٠١‏
05 خليط من الراتتج ‎resin‏ التجاري 01-64-0267 ‎YA) Novabiochem‏ +,+ مول ¢ ‎75,١‏ ‏جرام) و ؛- برومواناين ‎YE) 4-bromoaniline‏ جرام ؛ ‎E+‏ + مول) والتاتانيم -؛- ايسوبروكسايد ‎titanium (IV) isopropoxide‏ (١؛‏ مل + ‎14١‏ مول) ‎SDCM Ee titanium (IV) isoproxide‏ تحريكه بهدوء لمدة ساعة واحدة في درجة © حرارة الغرفة : أضيفت للخليط ‎¥o)‏ جرام ¢ 1460 مول) ‎sodium triacetoxyborohydride‏ وحرك الخليط المتقاعل على مدار ليلة كاملة في درجة حرارة الغرفة . أضيفت ‎(Je ©)‏ من الميثانول ‎methanol‏ وحرك الخليط لمدة ساعة ؛ وبعد ذلك رشح وغسل مع ‎DCM‏ ؛ ومرة مع الميثانول ؛ ثم ¥ مرات مع ‎Yoo‏ مل من ‎٠١ + DCM‏ مل من ‎DIPEA‏ « ثم ¥ مرات مع ‎DCM‏ تتبعها غسلة أخرى مع الميثانول ثم يجفف ؛ معطيا ‎٠‏ 79,78 جرام من الراتتج المعرف ب ‎V‏ في المخطط ‎(Y)‏ الذي يستعمل في خطوة التفاعل القادم من غير تنقية أخرى. مثال رقم (أ) ا أذيبت ‎AY)‏ جرام ¢ 6,047 مول) من ‎2-phenyl benzoic acid‏ في ‎٠٠١‏ مل ‎DCM‏ . ‎١‏ أضيفت ‎٠١(‏ جرام) ‎Af‏ 10+ مول) من ‎٠١ » thionyl chloride‏ نقاط من ‎Lind DMF‏ تمت ‎١‏ إضافتها . وحرك الخليط ببطء واسترجع بواسطة التجارة لمدة ساعة . تم تبخير المذيسب . وأضيفت ‎DOM‏ )010 مل ثلاثة مرات) تم تبخير المنذيب . أذيب المتبقي في ‎٠‏ مل ‎DCM‏ . هذا المحلول أضيفت لخليط من الراتتج المستخدم في ‎Jad‏ رقم (أ) 7 (14,14 جرام = 0177 مول) ¢ ‎YE) DIPE‏ مل + ‎VE‏ + مول)و ‎4-dimethyl amino pyridine‏ (سنشير إليه منذ الآن ب ‎١,5 (DMAR‏ جرام في ‎٠5١0‏ مل ‎Ye‏ من ‎DCM‏ . تم تحريك الخليط بقوة على مدار ليلة كاملة في درجة حرارة الغرفة ؛ ورشح وأخذ المتبقي مع الترشيح وغسل مع ‎٠٠١‏ مل من ‎٠١ + DMF‏ مل ‎DIPE‏ ؛ تم مع الميثانول ‎methanol‏ ؛ والماء ‎DCM‏ ؛ ميثانول ؛ ‎DCM‏ وميثانول وبعد ذلك جفف منتجاً ‎١٠,7‏ جرام من الراتنج ‎resin‏ المعرف ب 718 في المخطط رقم ‎.)١(‏ ‏مثال رقم ‎(FA)‏ ض ov 4-(trifluro methyl)-2-biphenyl carboxylic acid ‏أذيب ( 54 جرام « 047 مول) من‎ .,+ At) thionyl chloride ‏جرام من‎ ٠١ ‏.و‎ DMF ‏مل من‎ ١ ‏أضيف‎ . DCM ‏مل‎ ٠٠١ ‏في‎ ‏مول) وحرك الخليط واسترجع بالبخار لمدة ساعة واحدة . تم تبخير المذيب وأضيف‎ ‏هذا السائل أضيف لخليط من الراتتج المستخدم في المثال (أ) 37 (14,14 جرام ؛‎ . DCM ‏جرام) مذابة في‎ 0) DMAP ‏مول) و‎ +) E+ ‏مل‎ Y£) DIPEA 5 (ds— NYY © ‏حرك الخليط المتفاعل لمدة ساعة واحدة في درجة حرارة‎ . DCM ‏مل‎ 5 . ‏مل م01‎ ٠١ + DMF ‏مل‎ ٠٠١ ‏الغرفة ورشح وأخذ ناتج الترشيح وغسل مع‎ ‏وثلاثة مرات أخرى مع ميشانول وفي النهاية‎ DCM ‏وبعد ذلك غسل ثلاثة مرات مع‎ ‏جفف . ناتج هذا التفاعل تفاعل مرة أخرى مع نصف الكمية الأولى‎ - ‏كلورايد‎ J gly )4( (trifluro metnyl)-2-biphenyl carboxylic acid ‏من‎ ٠ ‏المتقاعل على مدار ليلة كاملة في درجة‎ Lill ‏؛ رج‎ DIPEA, thionyl chloride ٠. + DMF ‏حرارة الغرفة ¢ ورشح ؛ وأخذ المتبقي من الترشيح وحرك شدة مع‎ ‏؛ ثم الميثانول ؛ و‎ DCM ‏؛ ثم الماء الميثانول ؛‎ methanol ‏؛ تم الميثانول‎ DIPEA ‏مل‎ ‎ai) ‏ثم جفف معطياً 54 من‎ methanol ‏وميثانول‎ DCM ¢ ‏ميثانول‎ . DCM .7 ‏الموصوف ب 71-5 في المخطط رقم‎ Ve va ‏مثال رقم (أ)‎ ‏_مول) في‎ ٠ 1) 4'(trifluoromethyl)-(1,1'-biphenyl)-2-carboxylic acid ‏خليط من‎ { ‏مول) من‎ +109) ٠ ‏حرك تحريكاً خفيفاً‎ DMF ‏من‎ Je © ‏وا‎ DCM ds © ‏في شكل نقط . حرك الخليط ببطء لمدة ساعة لتعطي الخليط‎ ethanedioyl chloride 4-(1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-benzenamine hydrochloride salt ‏خليبط‎ ٠. (0 ) ‏رقم‎ Yo ‏حرك ببطء في‎ triethyl amine ‏مل من‎ Ye DCM ‏مول) في 9660 مل‎ 17 (١:1 ) ‏عن طريق النقط في شكل نقط . حرك الخليبط وأعيد‎ )١( ‏وأضيف الخليط‎ ab ‏حمام‎ ‏وبرد الخليط ؛ وغسل بالماء . فصلت‎ ALS Al ‏استرجاعه بالتكثيف على مدار‎ ‏الطبقة العضوية ؛ جففت ورشحت وبخر منها المذيب . أخذ المتبقي من الترشيح وتمت تنقيته‎ oA silica gel ‏خلال السيليكا جل‎ chromatography ‏عن طريق العمود الكروماتوغرافي‎ ‏بنسبة 98/1) تم تجميع الأجزاء النقية‎ CHCL/CH;OH : eluent ‏(الفارز المستعمل‎ 0,1 ‏أخذ الراسب بالترشيح وجفف معطياً‎ . DIPE ‏وبخر منها المذيب . سحن المتبقي في‎ ‏جرام من‎
N-(4-(1-(phenylmethyl)-4-piperidintljphenyl}-4'-(trifluoromethyl)-(1,1 '-biphenyl}-2- 8 carboxamide. ‏م.‎ ٠١74 : ‏المنصهر في درجة حرارة‎ V1 ‏وهو الوسيط رقم‎ ‏مل ميثانول تمت هدرجته‎ YOu ‏مول) في‎ +, YO) (V1) ‏ب) خليط من الوسيط رقم‎ ‏جرام)‎ 7( 7٠0 ‏ذو التركيز‎ pd/C ‏في درجة حرارة ١٠م باستخدام البلادميوم في الفحم‎ ‏تم استبعاد‎ )١ ‏(الكافئ‎ hydrogen ‏بعد أخذ الهايدروجين‎ . catalyst ‏المستخدم كمحفز‎ ٠ ‏عن طريق الترشيح . والراشح عرض لعملية تبخير . المتبقي من‎ catalyst ‏المحفز‎ ‏أخذ الراسب عن طريق الترشيح ؛ جفف معطياً 7 جرام من‎ DIPE ‏التبخير سحن في‎
N-(4-(4-(piperidinyl) phenyl)-4'-(trifluoromethyl)-(1,1 '-biphenyl)-2-carboxamide.
AY ‏(الوسيط رقم)‎ gf ‏مثال رقم‎ ١ ‏تمت إذابته في 50580 مل من 0034 و‎ [1,1'-Biphenyl]-2-carbocylic acid ‏مول من‎ (0 ‏في شكل نقط . حرك‎ (thionyl chloride) ‏أضيف كلوريد السايونايل‎ . DMF ‏من‎ ٠,٠8 . ‏السائل‎ nitrogen ‏الخليط ببطء وأعيد استرجاعه بالكشف لمدة ساعة تحت النايتروجين‎ . ‏على دفعتين . وبُخر المذيب على دفعثين‎ DOM ‏مل من‎ 80٠0 ‏بُخر المذيب . تمت إضافة‎ م٠١ ‏وأضيف في شكل نقط في درجة حرارة‎ DCM ‏مل‎ Yoo ‏وذوب في‎ aad ‏أخذ‎ ٠٠ +,Yo 4-{1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-benzenamine ‏لخليط من 6,76 مول من‎ ‏ترك‎ DCM ‏مل من‎ Av - ‏المذاب في‎ N-(1-methylethyl)-2-propanamine ‏مول من‎
Lap ‏الخليط حتى تصل درجة حرارته درجة حرارة الغرفة وحُّرك ليلة كاملة في‎ 800 ‏المتدفق . غسل الخليط ثلاثة مرات مع‎ nitrogen ‏حرارة الغرفة تحت النيتروجين‎ oq ‏ورشحت وبخر منها المذيب‎ oo ‏مل من الماء- وفصلت الطبقة العضوية جففت‎ ‏جرام من‎ ١7# ‏معطية‎ ‎N-{4-{1 -(phenylmethyl)-4-piperidinyl} phenyl}-{1,1'-biphenyl} -2-carboxamide. (VA) ‏وهذا هو الوسيط رقم‎ ‏والمذاب في 500 مل ميثانول تمت‎ VAT ‏(ب) خليط من 145 مول من الوسيط‎ 0 ‏جرام من البلاديوم على الفحم‎ ١ ‏ساعة مع‎ EA ‏م خلال‎ ٠٠ ‏هدرجته في درجة حرارة‎ ‏استبعد‎ )١ ‏(مكافئ‎ hydrogen ‏بعد أخذ الهيدروجيتن‎ . catalyst ‏كمحفز‎ 7٠١ ‏تركيز‎ 0 ‏أخذ المتبقي من التبخير وسحن‎ (dal) ‏بالترشيح وبخر ناتج الترشيح‎ catalyst ‏المحفز‎ ‎| ‏؛ أخذ الراسب بالترشيح وجفف معطياً £9 جرام من‎ DIPE ‏في‎ ‎N-{4-(4-piperidinyl) phenyl}-{1,1 biphenyl] 2-carboxamide.
Ve (V4) ‏وهذا هو الوسيط رقم‎ "61" ‏مثال رقم (أ)‎ 4'-{trifluormethyl)-{1,1"-biphenyl}-2-carbonyl chloride ‏مول من‎ +, VY (1) ‏أضيفت في شسكل نقط للخليط المتحرك ببطء من 130+ مول من‎ 4-{1,2,3,6-tetrahydro-1 -(phenylmethyl)-4-pyridinyl} benzenamine. \o . triethylamine ‏مل من (ثلاثي الإيثايل الأميني)‎ Or ‏و‎ . DEM ‏مل من‎ Yeo ‏المذاب في‎ ‏دقيقة . فمسلت‎ Pe ‏وصب في الماء وحرك لمدة‎ ٠ ‏حرك الخليط ببطء ليلة كاملة‎ ‏الطبقة من الخليط ؛ وغسلت ؛ وجففت ونجر منها المذيب وأخذ المتبقي من المذيب وسحن‎ ‏وأخذ الراسب بالترشيح وجفف معطياً: £7 جرام من‎ DIPE ‏في‎ ‎N-{4-[1,2,3,6- tetrahydro-1 ~(phenylmethyl)-4-pyridinyl} phenyl} -4'-(trifluvoromethyl)- ٠ {1,1'-biphenyl}-2-carboxamide. (T+) ‏وهذا هو المركب الوسيط رقم‎ ‏للخليط‎ Li ‏أضيف في شكل‎ 1-Chloroethyl choroformate ‏مول) من‎ +10 YA) ‏(ب) من‎ ‏مل من ثنائي الكلور‎ ove ‏والمذاب في‎ )...791 ٠" ‏المتحرك ببطء من الوسيط رقم‎ ‏دقيقة وبعد ذلك حرك واسترجع‎ Ye sad ‏حرك الخليط‎ . 1,2-dichloro-ethane ‏الأثيني‎ Yo ‏مل من الميثانول . حُّرك‎ 5٠00 ‏بخر المذيب وأضيف‎ ALS ‏بالبخار على مدى ليلة‎
الخليط وأعيد استرجاعه على مدار ليلة كاملة . بُخر المذيب وأخذ المتبقي من التبخير وسحن في ‎DIPE‏ . أخذ الراسب الترشيح وجفف معطياً ‎Yo A‏ جرام من: ‎N-{4-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)phenyl} -4'-(trifluoro-methyl)- {1,1'-biphenyl]-2-‏ ‎carboxamide‏ ‏0 الوسيط رقم ‎(YY)‏ ‏مثال رقم 1 )£7( خليط من الوسيط ‎"١١"‏ )08+ مول) المذاب في 700 مل من ‎7-١‏ ثنائي الكلور الأثيني — ‎1,2-dichloro-ethane‏ خرك ببط على حمام تلجي ‎٠‏ أضيف للخليط ‎V0‏ مل من -1 ‎Chloroethyl chloroformat‏ في شكل نقط في درجة حرارة تحت 0 م . حرك الخليط ‎٠‏ ا لمدة ساعة وبعد ذلك حرك واسترجع ليلة كاملة ؛ وبخر المذيب . وأضيف إليه ‎٠٠0‏ ‏مل من الميثانول ‎methanol‏ . حُّرك الخليط واسترجع بالتكثيف لمدة ساعتين . وبُخر المذيب . أخذ المتبقي من التبخير وسخن في 0101 أخذ الراسب بالترشيح وجفف معطياً ‎VY‏ جرام من: ً ‎N-{4-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)phenyl}-{1,1"-biphenyl)-2-carboxamide‏ ‎٠‏ مشال رقم (أ)' 3؟؛': أ) خلبط من 0,004 مول من الوسيط رقم "1" و 087.,. مول من ‎ditert-butyl dicarbonate‏ المذاب في ‎9٠‏ مل ‎DCM‏ حرك لمدة ساعتين في درجة حرارة الغرفة . أضيف © مل من ‎DMF‏ حُّرك الخليط لمدة ؟ ساعات في درجة حرارة الغرفة . بُخر المذيب وأخذ الباقي من الترسيب ‎Ay‏ في ‎DIPF‏ وأخذ الراسب ‎٠‏ بالترشيح وجفف في درجة حرارة 2706 معطياً ‎(a pl ya VEY‏ الوسيط رقم ‎YY‏ ‏المنصهر في درجة حرارة ‎٠‏ م وهو: ‎1,1-dimethylethyl ester 4-[4-[[[4'~(trifluoromethy!)[1,1'-biphenyl]-2-‏ ‎yl]carbonyljamino]phenyl}-1-piperazinecarboxylic acid‏ إ:ّ ‎٠‏
ER hexane ‏الموجود في زيت معدني عولج بالهكسين‎ " 60 "NaH ‏(ب) ) 17 مول) من‎ ‏السائل وحُول الخلبط من إناء إلى آخر‎ nitrogen ‏تحت النيتروجين‎ cay ‏ورك‎ ‏حّرك المزيج‎ . Glad DMF ‏مل من‎ Yo ‏لتصفيته .. المتبقي من التصفية أضيف إليه‎ ‏السائل أضيف سائل من‎ nitrogen ‏في درجة حرارة الغرفة تحت النيتروجين‎ Glad ‏الجاف . حرك‎ DMF ‏مل من‎ Yo ‏_مول) الموجود في‎ vote ‏(فلا‎ "YY " ‏الوسيط‎ © nitrogen ‏الخليبط في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ونصف تحت النيتروجين‎ ‏مل‎ 5٠ ‏الموجود في‎ methyl methane sulfate ‏السائل . أضيف 8.0048 مول من السائل‎ ‏ساعة في درجة حرارة الغرفة‎ )A sad ‏الجاف في شكل نقط . حُّرك الخليط‎ DMF ‏فصلت الطبقة‎ . DCM ‏مل من الماء . استرجع الخليط مرتين مع‎ 15١ ‏أضيفت‎ ٠ ‏وحّْرك في خليط من‎ ial ‏وبخر منها المذيب . أخذ‎ cm iy ‏العضوية ؛ جففت ؛‎ ٠ ‏حُرك الخليط واسترجع حتى تم الحصول على‎ " ١ : © " ‏بنسبة‎ DIPE ‏هكسين و‎ ‏سائل نقي . وبعد ذلك ترك الخليط حتى يصل لدرجة حرارة الغرفة . ثم أخذ الراسب‎ ‏بالترشيح وجفف معطياً 1,7 جرام من‎ 1,1-dimethyl ethyl ester 4-{4-[methyl-[[4-trifluoromethyl){1,1 '-biphenyl]-2- yl}carbonyl} amino} phenyl)-1 -piperazinecarboxylic acid Vo (YE) ‏وهو الوسيط رقم‎ by wd ‏أضيفت إلى‎ DCM ‏مل من‎ ٠٠١ trifluoroacetate ‏مل من‎ Yo ‏(ج) محلول من‎ ‏ساعة ونصف في درجة حرارة‎ sad ‏مول) وخرك الخليط‎ 84 ) "VE ‏رقم‎ ‏المذيب معطياً 1,7 جرام من‎ 5835 DOM ‏الغرفة . بخر المذيب . أضيفت‎
N-methyl-N-{4-(1-piperazinyl)phenyl} -4'(trifluoromethyl)-(1,1'-biphenyl}-2- Y. carboxamide.
Yo ‏وهذا هو الوسبط رقم‎ ‏مثال رقم (أ) "؛ ؛'‎ - ‏يتن‎ sCH, ‏تفل‎ 7: 7, sN ‏ير تمثل‎ 5X3 Ls ‏الوسيطة التي‎ resins ‏الراتتجات‎ ‏التجاري‎ resin ‏تحضبرها كما وصف في الشكل رقم ©" بادثين من الراتتج‎ (Sa YO ‏المتوفر.‎
1y 3
CHO $) 7 11 ‏متترنو000)‎ Ti(OiPr)y - sa) NPC eo (> ‏با‎ room temperature, CHCl (3 0
NOVABIOCHEM
01-84-0261
Br a’ 2 ‏م ا بن‎
GC ‏توي‎ N ‏ور‎ ——— —/ DMAP, DIPEA ‏بن‎ ‎resin (VII) OH ‏محر وير‎ ‏بست‎ Sd ‏مرب‎ I ‏م بنك‎ ‏ذا ا‎ PACl,(PPhy),; KOH, dioxane
Br X . ‏توي‎ ‎resin ‏بتري‎ ‏سن‎ ‎removal of protecting group PG 0-0 4 ) / ‏ويسلا‎ ‎o— 9 71 >
KI | oS 26 ‏ليق صلب‎ resin (IX) 4-(1-tert-butoxycarbonyl piperazin-4-yl) aniline ‏المتوفر‎ (5 lal ‏خليط من الراتتج‎ { ‏الموجود في ¥ مل‎ isopropoxide titanium (iv) ‏مول) من‎ s+ +V) ‏و‎ DCM ‏ذوب في ¥ مل من‎ ‏مول من‎ ven ‏بقوة في درجة حرارة الغرفة ولمدة ساعتين‎ Lal ‏حرك‎ . DCM 8 ‏الخليط بشدة في درجة حرارة‎ dag ‏أضيفت على أجزاء‎ sodium triacetoxyborohydride
DCM ‏ساعة . ورشح الخلبط وأخذ الراشح المتبقي غسل ثلاثة مرات مع‎ Ye ‏الغرفة لمدة‎ ‏مرات حجم الراشح)‎ 9 methanol ‏مرات حجم 30( ‘ ثم بالميثانول‎ Y ‏(ما يعادله‎ .VLL-a resin ‏ثم جفف معطيا الراتتج‎ DCM ‏ثم ثلاثة مرات مع‎ iy 0 frm 0 * 2 CH. — N—C—O—C(CHy) id 2) N NCO 333
H
Oo resin (VH-3} ‏ب) خليط من )) 000+ مول) من:‎ ‏مع 6,017 مول من‎ DCM ‏الموجودة في © مل من‎ 2-Bromo-4-methyl benzoic acid ‏ساعة نفخ الخليط تحت طبقة من‎ sad ‏ببطء واسترجع بالتكثيف‎ & ya . thionyl chloride ‏و 0,017 مول من‎ DCM ‏أضيف للمرة الثانية © مل من‎ . nitrogen ‏النيتروجين‎ © ‏حرك الخليط المتفاعل واسترجع بالتكثيف لمدة ساعة كاملة . نفخ‎ thionyl chloride ‏وبُخر المذيب . أخذ‎ DCM ‏أضيف ¥ مل من‎ . nitrogen ‏الخليط الجاف تحت النيتروجين‎ resin ‏وبخر المذيب . أخذ هذا المحلول وأضيف للراتتج‎ DOM ‏المتبقي وذوب في مل‎ van Y ‏أضيف‎ . (DCM ‏كح مول في \ مل‎ Y ) (VII-a) n i 0 ‏(المحلول) النتاج في‎ ‏أضيفت أيضاً . رج‎ DIPEA ‏مول من‎ ١.007 . 0034 ١ ‏المذابة في‎ DMAP ‏.مول من‎ ٠ ad) ‏ساعة في درجة حرارة الغرفة . رشح الخليط المتفاعل وأخذ‎ ٠١ ‏الخليط لمدة‎ methanol ‏الميثانول‎ ¢ (lsd ‏(ثلاثة مرات حجم‎ « DCM ‏المتبقي وغسل ثلاثة مرات مع‎ ‏وجفف معطياً الراتتج.‎ « DCM ‏مرات) وثلاثة مرات مع‎ ¥) (yr - ~~ 3 ‏ووه ل الريك‎
Oe ‏سن‎ ‎0 ‎CH, resin (VIII-a} ‏المذاب‎ 4-(trifluoromethyl) benzene boronic acid ‏مول) من محلول‎ +, + V1) ‏ج) أضيفت‎ ٠ ‏الذي غسل من قبل‎ (VID) ‏مول)‎ +400 Y) resin ‏إلى الراتتج‎ dioxane ‏في ؟ مل من‎ ‏بعد ذلك أضيفت 7 مول من محلول هايدروكسيد‎ ٠. ‏مل)‎ 5( (dioxane) ‏بالدايوكسيد‎ ‏ساعة في‎ Cha ‏ورج الخليط المتفاعل لمدة‎ 2 M potassium hydroxide ‏البوتاسيوم‎
6+ درجة حرارة الغرفة تحت جو من النيتروجين ‎nitrogen‏ . أضيفت ,م مول من ‎CL; (ppha)‏ المذاب في درجة حرارة 40م أضيف للمرة الثانية (0.0004 مول من) ‎(ppha)‏ مآ المذاب في © مل من ‎NMP‏ رج الخليط ؛ ورشح وأخذ المتبقي من الترشيح وغسل مع ‎DMF‏ )¥ مرات حجمه) ؛ ‎Cling‏ معطياً بقايا البقايا . المذكورة حركت ببطء © في محلول من (134) 134511 و ‎(1.5M)‏ من 3-7 ‎Tutidine‏ - المذاب في ؛ مل ‎DCM‏ لمدة ساعتين في درجة حرارة الغرفة رشح الخليط وغسل المتبقي مع ‎DOM‏ )¥ مرات حجم المتبقي) بالميثانول ‎methanol‏ (© مرات حجمه) وجفف معطياً الراتتج ‎(IX-a)‏ . ‎CF;‏ ‏0 ‎OO‏ 0 يت © 0 0 ‎J resin (IX-2)‏ 3( مثال رقم ‎٠ 50٠١‏ ‎٠١‏ { المعلق ‎4-(tert-butoxy carbonylamino) piperidine‏ (المكافئ ‎(Yo‏ المذاب في ¥ مل أضيف ‎gill‏ (1-6) الموجود في ‎١‏ مل من ‎NMP‏ أضيفت ‎var VY)‏ مول) من : ‎{1-1'-Binaphthalene}-2,2'- diylbis {diphenyl-phosphine )51‏ على دفعات للمعلق . أيضاً تمت إضافة ‎tert-Butoxysodium‏ (المكافئات ‎(Yo‏ أيضاً على دفعات ورج الخليط المتفاعل لمدة ساعة تحت النيتروجين ‎nitrogen‏ السائل . ( 77 ., مول) من ‎(dba); ٠‏ 02م . الموجود في ‎١‏ مل من ‎NMP‏ أضيف ورج الخليط المتفاعل لمدة ‎VA‏ ‏ساعة في درجة حرارة ١٠م‏ . برد الخليط ؛ ورشح وأخذ باقي الرشيح وغسل ثلاثة مرات مع ‎DMF‏ تتبعها غسله أخرى (ثلاثة مرات) مع الماء . ثم ثلاثة مرات بالميثانول ثم ‎DCM‏ معطياً الراتتج ‎resin‏ 00.
م“ ‎F,‏ : ممو بل ‎CH, |‏ ‎g 0‏ 0 ‎resin (X)‏ 2( 2( رج الترائج 0 ‎(dsm re VY)‏ الموجود ‎Yd‏ مل ‎NMP‏ . أضيف ‎Bromobenzene‏ )© 1»؛ مول) المذاب في ‎١‏ مل ‎NMP‏ . وأضيفت 4 جرام من ‎BINAP‏ على دفعات . أيضاً تمت إضافة 14+ جرام من ‎tert-butoxy sodium‏ على دفعات . رج الخليط المدة ساعة تحت النيتروجين ‎nitrogen‏ . تمت إضافة ‎vo Ye‏ جرام من ‎pdy (dba),‏ . المذاب في 3 مل من ‎NMP‏ ورج الخليط المتفاعل لمدة ‎YA‏ ‏ساعة في درجة حرارة ١٠م‏ ؛» بعد ذلك تم تبريد الخلبط ورشح وأخذ الراشح المتبقي وغسل مع ‎DMF‏ (حجمه ¥ مرات مثل حجم الراشح) وتبعه غسيل مع الماء بعد ذلك ثلاثة مرات مع الميثانول ‎methanol‏ وبعد نلك ‎DCM‏ معطياً الراتتج ‎.(XI) resin‏ ‎CF,‏ ‏8 1 0 لا 0 0 ل ‎resin (XI)‏ ‎٠١‏ ‏مثسال رقم ‎00٠١‏ ‎Yaey‏
‎Y)‏ 0000+ مول) من الراتتج ‎XI resin‏ غسلت مع ؛ مل من ‎DCM‏ ؛ وبعد ذلك تم ترشيح السائل أعلاه وأخذ المرشسح وذوب في © مل ‎DCM‏ . وبعد ذلك جفف وغسل ثلاثة مرات مع ‎DCM‏ وبعد ذلك جفف معطياً الراتنج ‎2.560٠ XII‏ مول من ‎trichloroformat‏ ‏أضيفت ورج الخليط المتفاعل لمدة أربعة ساعات في درجة حرارة الغرفة + ورشح © الخليط وغسل ثلاثة مرات مع ‎DOM‏ وبعد ذلك جفف معطياً ‎XII resin gil‏ ‎Fs‏ ‎(J‏ ‎N°‏ 0 ‎OOOO‏ ‎H |‏ : 0 0 0 ‎resin (XID)‏ مثال رقم ")600 ‎jr‏ "1% +,+ مول من: ‎1-ethyl-3-(3'-dimethyaminopropyl)carbodiimide hydrochloride‏ ‎(EDC)‏ ‎٠‏ أضيفت في درجة حرارة الغرفة لخليط من ‎(010A)‏ مول من: ‎4-(4-aminophenyl)-1 -piperazine carboxcylic acid ethyl ester‏ و 41 +,+ مول من ‎benzoic asid‏ 2-1000 و 0945 مول من ‎1-hydroxybezotriazole (HOBT)‏ المذاب في ‎٠0٠0‏ ‏مل من ‎DCM‏ . حرك الخليط ببطء في درجة حرارة الغرفة على مدى ليلة كاملة . أضيف ماء واستخلص الخليط مع ‎DCM‏ . فصلت طبقة العضوية ؛ جففت ‎Cia bys‏ وبخر منها المذيب . أخذ المتبقي ذوب في ‎DIPE‏ تم الحصول على الراسب عن طريق الترشيح وجفف الراسب معطياً 9© جرام من: ‎4-{4-{(2-iodobenzoyl)-amino] phenyl}-1-piperazine carboxylic acid, ethyl ester‏ وهذا هو الوسيط رقم 7١؟‏ .
لاي اب" خليط من الوسيط ‎(TY)‏ (041, مول) وهايدروكسيد البوتاسيوم ‎EY) potassium hydroxide‏ ,+ مول) المذاب في ‎٠٠١‏ مل ‎isopropanol‏ حرك ببطء واسترجع لمدة ثلاثة ساعات ونجر المذيب حتى يجف الخليط تماماً ‎٠.‏ أضيف ماء للخليط واستخلص الخليط مع ‎DOM‏ وبخر المذيب . معطياً الوسيط رقم ‎YA‏ وهو : ‎2-iodo-N- {4- (1-piperazinyl) phenyl} benzamide ©‏ . "= أضيفت ‎١"‏ مول من ‎Bromo-benzeneacetic acid methyl ester‏ في درجة حرارة الغرفة إلى خليط من الوسيط رقم ‎YA‏ 7 (017.؛ مول) حرك الخليط بطء في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين أضسيف ماء . وحرك الخليط ببطء في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ دقيقة . رشح الراسب ؛ غسل بواسطة ‎diethy ether‏ وجفف معطياً ‎A‏ 6 ‎0٠‏ جرام من : ‎phenyl-1-piperazine-acetic acid, methyl ester‏ حم- (انجمعطم ‎4-{4-{(2-iodobenzoyl) amino]‏ . وهذا هو الوسيط رقم ‎A‏ ‏ادا خلبط من الوسيط رقم "4" (030.. مول) و 14,. مول من ‎tributyl-2- furanyl-stannane‏ و 5509 مول من ‎pdCL(PPh3);‏ و 00115 مول من ‎Na2CO3 ٠‏ الموجود في ‎Yo‏ مل من ‎dioxane‏ ثم تحريكه ببطء واسترجع لمدة ساعة بالتكثيف أضسيف ماء . استخلص الخليط بواسطة ‎ethyl acetate‏ . فصلت الطبقة العضوية وجففت ورشحت وبخر منها المذيب تمت تنقية المتبقي بواسطة العمود الكروماتوغرافي ‎chromatography‏ خلال السيليكا جل ‎silica gel‏ (الفارز ‎eluent‏ - ‎(cydohexane/ethyl acetate‏ جمعت الأجزاء النقية ونجر منها المذيب معطياً . ‎4-{4-{(2-(2-furanyl) benzoyl}amino]-phenyl-a-phenyl-1-piperazine acetic acid, methyl | ٠‏ ‎ester‏ الوسيط رقم ‎"70١"‏ ذو درجة انصهار 0 م. 'ج خليط من الوسيط "©" << ‎a Soy Jame‏ البوتاسيوم ‎potassium hydroxide‏ 001 مول المذاب في © مل ‎isopropanol‏ حرك ببطء في درجة حرارة الغرفة ‎Je‏ مدى ‎AL‏ كاملة . بخر المذيب . وأخذ المتبقي وذوب في
1A ‏رشح الراسب وجفف‎ . hydrochloric acid ‏وحول إلى ملح‎ isopropanol / HCL (6N) ‏جرام من‎ 8,5١ ‏معطياً‎ ‎4-{4-{(2-(2-furanyl) benzoyl}amino] phenyl-a-phenyl-1-piperazine acetic acid, methyl "١" ‏وهذا هو الوسيط رقم‎ ester ‏اب" تحضير مركبات عديد الكربوكس أميدات للاختراع:‎ ٠ ')" ‏مثال "ب"‎ 4'-(trifluoromethyl)-{1,1'-biphenyl}-2-carboxylic acid : ‏مول) من‎ ٠,1 Y) ‏خليط من‎ ‏تم تحريكه ببطء . 017 مول من‎ DMF ‏نقاط من‎ A ‏و‎ DCM ‏مل‎ ٠٠١ ‏المذاب في‎ ‏تمت إضافته حرك الخليط لمدة ساعتين ببطء ليعطي الخليط‎ ethanedioyl dichloride "٠'مقر‎ ٠ ٠٠١ ‏مول) في‎ vier 0) "4" ‏للخليط الوسيط رقم‎ triethylamine ‏مل من‎ A ‏أضيفت‎ ‏حرك الخليط في حمام ثلجي ليعطي الخليط رقم "7" أضيف الخليط رقم‎ DCM ‏مل‎ ‏في شكل نقط للخليط رقم "7" وحرك الخليط الناتج واسترجع بالتكثيف على مدى‎ ٠ ‏فصلت الطبقة العضوية ؛‎ DOM ‏يومين كاملين . بخر المذيب . وأخذ المتبقي وذوب في‎ ‏غسلت . جففت ورشحت ؛ وبخر منها المذيب تمت تنقية المتبقي باستخدام العمود‎ ١ - eluent ‏الفارز‎ silica gel ‏السيليكا جل‎ JA chromatography ‏الكروماتغرافي‎ ‏وبخر منها المذيب وسحن المتبقي من‎ A ‏جمعت الأجزاء‎ . (DCM/CH;0H 99/1) : ‏أخذ الراسب بالترشيح وجفف معطياً 7,95 جرام من‎ DIPE ‏التبغير في‎
N-{4-{4-(2-ox0-1-phenyl-2-{(2,2,2-trifluoroethyl)amino] ethyl}-1-piperazinyl}-phenyl}- ‏أعتبر‎ - aX A = ‏درجة الانصهار‎ 4'(trifluoromethyl)-{1,1'-biphenyl}-2-carboxamide ٠ ‏في جدول 71 القادم.‎ "٠١" ‏هذا المركب - المركب رقم‎
Yr ‏مثال رقم‎ ‏مل من الخليط المتكون‎ ١ ‏المذاب في‎ fluoroene-4-carboxylic acid ‏مول من‎ oye 00 YY
DCM ‏مل‎ ١ ‏المذاب في‎ pybop ‏أضيف إلى 0005© مول من‎ ١/١ ‏بنسبة‎ DCM/NMP ‏من‎ ‏الناتج من المثال "أ :م"‎ resin ‏ترك الخليط لمدة نصف ساعة ؛ ثم أضيف إلى الراتنج‎ Ye
© مل من ‎DCM‏ أضيفت ثم ‎١500088‏ مول من ‎DIPEA‏ تمت إضافتها أيضاً حرك الخليبط بقوة لمدة ‎YE‏ ساعة في درجة حرارة الغرفة ثم رشح غسل ثلاثة مرات مع ‎DCM‏ . خليط من ‎TEA/DCH/Tis‏ بنسبة (0/97/7) )£ ‎(Je‏ أضيفت الخليط وحرك الخليط لمدة ساعة في درجة حرارة الغرفة . رشح الخليط ؛ غسل المتبقي من الترشيح بخليط من ‎TFADCMITis ©‏ بنسبة (0/47/7) )© مل) وغسل ‎Lind‏ مع ؟ مل من ‎DOM‏ . نفخ الرافح الجاف في درجة حرارة ‎Or‏ م تحت سيل معتدل من غاز النيتروجين ‎nitrogen gas‏ . وذوب في © مل من ‎(Ja 1) . DCM‏ و 01-64-0171 ‎Novabiochem‏ رانتج ‎resin‏ أضيف أثناء تحريك الخليط من درجة حرارة الغرفة . ثم بعد ساعة )008+ مول) من راتتج 77 (أضيف ‎٠‏ حرك الخليط لمدة ؛ ساعات في درجة حرارة الغرفة ؛ ‎٠‏ رشح ؛ ونفخ ناتج الترشيح ‎lls‏ في درجة حرارة ‎#١‏ أم تحت نتروجين . منتجاً ‎TVA‏ ‏من المركب معرف بالرقم ؟ في جدول ‎Fol‏ ‏المركبات المعرفة بالرقم ‎١١ dT‏ في الجدول 7-1 بالمثل يمكن تحضيرهم بطريقة التجربة ذاتها مستخدمين ‎fluorene-4-carboxylic acid‏ بحامض مفاعل مناسب. مثال ب "#9" 0 يضاف فلورين ؛ -حمض كاريوكسيلك ‎Fluorene-4-carboxylic acid‏ (مول ‎(vere YA‏ في ‎١‏ ‏مل من خليط 2014/0047 ‎)1/١(‏ . ثم أضيف إلى ‎YBOP‏ (0<074. مول) في ‎١ DCM‏ مل . هذا الخليط وقف ‎١‏ دقيقة ثم أضيف إلى راتتج ‎resin‏ في مثال "أ" ‎"YY"‏ © مل من ‎DCM‏ ‏أضيفت وانبعث بثلاثي إيثايل أمين ‎vee + OV) triethylamine‏ مول) . هذا خليط التفاعل لمدة ‎"١‏ ساعة في درجة حرارة الغرفة . رشح ثم غسل ©؟ مرات ب ‎DOM‏ ثانياً ‎Jet.‏ ‎٠‏ .من ‎TFA/DCH/TIS bla‏ (5/93/2) أضيفت إلى الخليط وهز لمدة ساعة في درجة حرارة الغرفة - ثم رشح الخليط راسب الترشيح غسل ب ؟ مل من خليط 585 (5/93/2) و ‎١‏ مل من ‎DCM‏ نفخ الرشيح ‎lla‏ في درجة حرارة 200 تحت تيار ‎BB)‏ من النيتروجين ‎nitrogen‏ . هذا الجزء تحث تقنية بالكروموغراف السائل ‎chromatography‏ 80 عالي الفعالية فوق الطبقة المتحركة ‎RP-C18 BDS‏ ‎g, 100 A, 8 ym; eluent: [(0.5% NH40Ac in H,0)/CH;CN 90/10)]/CH3/OH;CN (0 Yo‏ 100( ‎١ ١ of ٠ minutes)‏ جمع الجزء النقي وبخر المذيب . استخلص المركز الماني ب ‎DCM‏ ‎Ya¢y‏
6ل محلول بوتاسيوم كربون و1200 وبخر ثم فصل فوق ‎Extrelut™.‏ نفخ الطور العضوي ‎phase‏ متصقع:مجافاً تحت نيتروجين ‎nitrogen‏ في درجة حرارة ‎٠ a ov‏ راسب الترشيح جفف أيضاً في درجة حرارة ‎Te‏ تحت التفريغ . الناتج 0.0004 من المركب المعرف بالرقم ‎١١‏ في الجدول ‎Fol‏ ‎Sol ©‏ المعرفة بالرقم ‎70-١7‏ في الجدول 7-1 يتم تجهيزهم ‎ial‏ مستعملين طريقة التجربة ذاتها فقط يستبدل فلورين ؟- حمض كربوكسيلك ‎fluorene-4-carboxylic acid‏ بحمض مفاعل مناسب. مثال اب" ؛' يضاف (مول ‎١#‏ .....) من فلورين ٠؛‏ حمض كاربوكسيلك ‎fluorene-4-carboxylic acid‏ ‎٠‏ في ‎١‏ مل من خليط 00140000 ‎١/١‏ ثم أضيف إلى )10+ ‎(r++‏ من ‎pybop‏ في ‎١‏ مل ‎DCM‏ ‏. هذا الخليط وقف لمدة 0" دقيقة ثم أضيف إلى الراتنج ‎resin‏ في ‎Jia‏ 8.26 . © مل من ‎DCM‏ أضيفت وانبعث ب )0,000( من ‎DIPEA‏ . هز خليط التفاعل لمدة 4" ساعة في درجة حرارة الغرفة ؛ رشح ؛ غسل ¥ مرات ب ‎DCM‏ و ¥ مرات بالميثانول ال ا ثم اتبع ب ‎DCM‏ ثانياً ‎٠‏ أضيفت ؛ مل من خليط ‎TFA/DCM/TIS‏ ‎(ofATAY) Ne‏ ثم هز الخليط ‎sad‏ ساعة في درجة حرارة الغرفة . رشح الخليط . راسب الترشيح غسل ب ‎١‏ مل من خليط ‎TFADCM/TIS‏ . (4717/) و ‎١‏ مل من 004 . الرشيح نفخ جافاً في درجة حرارة ٠٠م‏ تحت تيار رقيق من النيتروجين ‎nitrogen‏ . نقى هذا الجبز ء بالكروموتوغرافي ‎liquid chromatography Jil‏ عالي الفعالية ‎Gs‏ ‎hyperoprep(18 BDS 100g,1004, 8 4m;‏ ‎ve‏ الفارز : ‎{(0.5%NH,OAc in H;0)/CH;CN 90/10) CH3/OH;CN 75/25/25/0 (10 minute)‏ ‎١ +)‏ دقائق) ‎١/50/50‏ و ‎١١(‏ دقيقة) ‎YO YOu (VAN: - ٠.0 0( ٠٠١‏ جمع الجزء ‎JA‏ وبخر المذيب العضوي ‎organic phase‏ . استخلص المركز المائي ب ‎DCM‏ / محلول كربونات البوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ المائية تم فصل فوق ‎extrelut™‏ نفخ الطور العضوي النايتروجين ‎lad nitrogen‏ في درجة حرارة ‎٠١‏ مم تحت التفريغ . ‎Ye‏ الناتج 5007© جرام من المركب المعرف بالرقم ‎١١‏ في جدول ‎Fel‏ المركبات المعرفة
١لا‏ بالرقم ‎YY‏ إلى الرقم ‎Se Jilly YA‏ تحضيرهم مستخدمين نفس التجربة واستبدال فلورين - ؛؟- حمض كاربوكسيلك ‎fluorene-4-carboxylic acid‏ بحامض مفاعل مناسب. مثال 'ب" ه فلورين -؛- حمض كاربوكسيلك ‎Y) fluorene-4-carboxylic acid‏ 7 مول) في ‎١‏ مل من © خليط ‎١/١ DCMANMP‏ أضيف إلى ‎١00047‏ مول 271307 في ‎١‏ مل ‎DCM‏ . هذا ‎La)‏ ‏ترك لمدة ‎Ye‏ دقيقة ثم أضيف الراتنج ‎resin‏ في ‎"Ye! Tol‏ . © مل من ‎DCM‏ أضسيف وانبعث ب 00078 مول من 01758 . خليط التفاعل هز لمدة ‎YE‏ ساعة في درجة حرارة الغرفة ؛ رشح ؛ غسل ¥ مرات ب ‎DCM‏ « ¥ مرات بالميثانول ‎Ymethanol‏ واتبع ب ‎Lt DOM‏ خليط من ‎(Use 4( 0.0004 TEAIDCM/TIS‏ ‎٠‏ (715/77/7) أضيف ثم هز ‎bal‏ لمدة ساعة في درجة حرارة الغرفة . رشح الخليط . راسب الترشيح . غسل ب ؟ مل من خليط ‎Y 5 Vo/Y¥/Y TFA/DCM/TIS‏ مل ‎DCM‏ . نفخ الرشيح جافاً في درجة حرارة ‎20h‏ تحت رقيق من النايتروجين ‎nitrogen‏ راسب الترشيح ذوب في © مل ‎DCM‏ نفخ جافاً مرة أخرى . هذا الجزء نقي بالكروموتوغراف السائل ‎liquid chromatography‏ عالي الفعالية فوق) ‎Hyperprep RP- 018 5 100g,100A, 8um; ٠‏ الفارز : ‎{(0.5%NH4OAc in‏ ‎H,0)/CH3CN90/10) CH3/OH/CH3CN 75/25/25/0 (10 minutes)‏ ‎٠١(‏ دقائق) ‎V1) ١0/50/50‏ دقيقة) ‎٠١ - VAY) ٠‏ دقيقة) ‎VofYo ls‏ الجزء النقي جمع وبخر المذيب العضوي ‎organic solvent‏ . المركز المائي استخلص ب ‎DCM‏ / محلول كربونات البوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ المائي ثم فصل فوق ‎TM‏ ناء»» . الطور ‎٠‏ العضوي ‎organic phase‏ نفخ جافاً في درجة حرارة 270 تحت النايتروجين ‎nitrogen‏ ‏راسب الترشيح جفف أيضاً في درجة ١<”م‏ تحت التفريغ ناتجاً ‎١0047‏ جرام من المركب المعرف بالرقم 4 في جدول 2-1 . المركبات المعرفة بالأرقام من ‎FIT‏ في جدول يحضروا المثل مستخدمين طريقة التجربة ذاتها ومستبدلين فلورين -؛- كاربوكسيلك ‎fluorene-4-carboxylic acid‏ بحامض مفاعل مناسب.
مثال ‎"mG‏ ‏خليط من ‎١‏ در - 14 - 711+ ‎resin il; Novabiochem‏ تجاري (011 0.00 مول)ء مركب وسطي ‎1Y) (Yo)‏ + 10+ مول) واسوبروبايل تيتاني ‎A) (isopropyl titanate)‏ ,+ مل) في 17014 © مل هذه الخليط لمدة ساعة في درجة حرارة الغرفة ‎٠‏ ثلاثي اسيتوكسي © بوروهايدريد ‎A) Triacetoxy borohydride‏ 7 جرام) أضيف وخليط التفاعل هذا لمدة ‎١‏ ساعة في درجة حرارة الغرفة ميثانول ‎١ methanol‏ مل أضيف والخليط هذا لمدة )0 دقائق) رشح ثم غسل ¥ مرات ب ‎DCM‏ ؛ ميثانول ‎methanol‏ وجفف تحت التفريغ منتجاً راسب الترشيح ‎.)١(‏ ‏ثيونايل كلورايد ‎Thionyl chloride‏ (7 + + ,+ مول) أضيف إلى: ‎4'-(trifluoromethyl)-{1,1'-biphenyl}-2-carboxylic acid Ve‏ )0 »+ مول) في ؟ مل ‎ball DCM‏ استرجع بالبخار لمدة ‎٠‏ دقيقة مع التحرك وأتبع ذلك بتبخير المذيب راسب الترشيح أذيب في © مل من 0014 ثم أضيف المحلول إلى راسب الترشيح ‎vr 011( ٠ )١(‏ مول) ‎DIPEA‏ أضيف وأتبع بإضافة ‎von vv +A)‏ مول) من ‎N,N-dimethyl-4-pyridinamine)‏ خليط التفاعل هز لمدة ‎7١‏ ساعة في درجة حرارة ‎٠‏ _الغرفة ثم رشح ؛ غسل ‎Yo‏ مرات ب 0014 ثم ¥ مرات أولاً ب 14 حمض الأستيك / خليط ‎DCM‏ « ثانياً ب ‎DCM‏ وأخيراً ¥ مرات ‎YJ‏ 4 ميثانول ‎methanol‏ ثم جفف . )£ مل) من خليط ‎(£9/£9/Y) TFA/DCM/TIS‏ أضيف ؛ هز الخليط لمدة ساعة رشح ؛ غسل ب )¥ مل) من خليط ‎TFA/DCM/TIS‏ (49/44/7) و )¥ ‎DCM (Ja‏ . الرشيح نفخ جافاً في درجة حرارة ‎Ov‏ م في نايتروجين ‎nitrogen‏ )© مل) 41 أضيفت ثم أزيلت ‎Yo‏ تحت تيار نيتروجين في درجة حرارة ٠م‏ ؛ ناتجاً (085. جرام) من: ‎Methyl—a-phenyl-1-(4-{{ {4-(trifluoromethyl)(1,1 '-biphenyl}-2-‏ ‎yl} carbonyl }amino} phenyl} -4-piperidineacetate trifluoroacetate (1:1)‏ معرف بالمرقم رقم ‎TY‏ في الجدول 1-1 ‎Pa VV C ie‏ ‎4'~(Trifluoromethyl)-{1,1'-biphenyl}-2-carboxylic acid Yo‏ حا vy ‏هذا الخليط‎ . DOM ‏أنيبا في © مل‎ PyBop ‏جرام) من‎ + YY) ‏مول) و‎ v2)
DIPE . ‏مول)‎ 2. V1) . (dome ‏د‎ AT) YY '" ‏مثال‎ resin ‏أضيف إلى الراتنج‎ ‏ساعة في درجة حرارة الغرفة رشح وراسب‎ EA ‏أضيف وخليط التفاعل هز لمدة‎ ‏جفف‎ + methanol ‏وميثانول‎ DCM ‏مرات ب 0141 ثم مرات ب‎ VJ ‏الترشيح‎ ‏دقيقة‎ Ye ‏؛ مل هزوا لمدة‎ )/47/7( TEMCDITIS ‏منتجاً راسب . الراسب المذكور و‎ © ‏مل) و‎ Y) )2/47/7( TEADCM/TIS ‏في درجة حرارة الغرفة ؛ رشح ¢ غسل بخليط من‎ ‏في درجة‎ nitrogen gas ‏ثم نفخت الرشيحات جافة مع نيتروجين غاز‎ (ds Y) 4 .,..©( ‏حرارة ١٠م ثم جفف أكثر تحت التفريغ في درجة حرارة 0٠م منتجة‎ ‏جرام) من:‎ {4-(4-{2-0x0-1-phenyl-2-(propylamino)ethyl}-1- piperidinyl} phenyl 4. Ye (tripluoromethyl)-{1,1'-biphenyl} -2-carboxamide trifluoro acetate (1:1)
F-1 ‏في الجدول‎ FA ‏معرف بالمركب رقم‎ ‏مثال + اب"‎ ‏أضيف إلى محلول من:‎ (Je .*( DCM 4'-(trifluoromethyl)-[1,1 "_biphenyl]-2-carboxylic acid ٠ (Js— +, YA) thionyl chloride ‏وثيونايل كلورايد‎ (Je ©+) DCM ‏مول) في‎ 4 ) ‏مل) أضيف‎ 04) DOM ‏ساعة . المذيب بخر ؛‎ sad ‏حرك الخليط واسترجع بالبخار‎ ‏هذا المحلول‎ (Je ٠١( DCM ‏مرتين والمذيب تم تبخيره . راسب الترشيح أذيب في‎ ‏مول) في‎ ++ YA) DIPEA ‏أضيف إلى خليط المركب الوسسطي )10( (014. مول) و‎
Jue ‏مل) . حرك الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ¥ ساعات ثم‎ 80( DCM XY: ‏من‎ crystallized slo ‏بماء . الطبقة العضوية جففت والمذيب تم تبخيره راسب الترشيح‎ ‏جرام) من:‎ LY) ‏الراسب رشح وجفف منتجاً‎ 2-propanol
Methyl a-phenyl-1-{4-{ {{4'-(trifluoromethyl) -{1,1'-biphenyl}-2-yl} carbonyl }amino]phenyl}-4-piperidineacetate
Fol ‏في الجدول‎ YY ‏درجة الانصهار )110( معرف بالمرقم رقم‎ Yo
7ص مثال 4 'ب" : خليط من المركب الوسطى (1) ‎YT)‏ 0+ مول) و :188:00 (077, مول) في خليط ‎(da ٠ ) DMF‏ حرك ‎YY)‏ ++ مول) ‎methyl-arbromo-a-phenyl acetate‏ أضيفت قطرة قطرة . الخليط حرك كل الليل . بخر المذيب . أذيب راسب الترشيح في ‎DCM‏ . الطبقة © العضوية فصسلت » غسلت ؛ جففت ؛ رشحت ثم بخر المذيب راسب الترشضيح سحق في ‎DIPE‏ . الراسب رشح ثم جفف . منتجأً (11,4 جرام) من ‎methyl-a-phenyl-‏ ‎phenyl}-1-piperapzine‏ [ممتنسسة[ اله 0 2-71(67- [الإسعطمنط- 1,1 ) ‎trifluoromethyl)‏ 4{ {{-4[-4 8 معرف بالمركب رقم ( ‎)٠‏ في الجدول ‎F-1‏ ‏مثال ‎٠١‏ اب" : ‎٠‏ خليط من المركب الوسطي ‎VA) (A)‏ 00+ مول) وكربونات الصوديوم ,148200 )+++ مول) في ‎(J—= ٠٠١( DMF‏ حرك و )¥0 + +,*( من : ‎Methyl-a-bromo-a-phenyl acetate‏ أضيف قطرة قطرة . خليط التفاعل حرك كل الليل . بخر المذيب . أذيب الراسب في 4 . فصلت الطبقة العضوية ؛ غسلت ؛ ‎Cada‏ رشحت وبخر المذيب راسسب الترشيح نقي بعمود كروماتوغرافي ‎chromatography‏ فوق سيليكا جل ‎silica gel‏ الطبققة ‎٠‏ المتحركة الفارز ‎(CHCL/CH;OH 99/1( eluent‏ . الأجزاء النقية جمبعت وبخر المذيب منتجاً (1,7 جرام) من : ‎Methylphenyl-4-{4-{ { {4"-(trifluoromethyl){1,1'-biphenyl}-2-‏ ‎yl}carbonyl]amino} phenyl} -1-piperidineacetate‏ درجة الانصهار ‎(a V WA)‏ معرف بالمركب رقم ١؛‏ في الجدول ‎Fol‏ ‎٠٠‏ مثال ‎a ١١‏ ).+ مول) ‎Methyl-a-bromo-a-phenylacetate‏ أضيف قطرة قطرة إلى خليط المركب الوسطي ‎)٠١(‏ (09؛ مول) وكربونات الصوديوم ,148000 ‎VF)‏ جرام) في ‎Yo) DMF‏ مل) واستمر التحريك أثناء الليل . بخر المذيب . راسب الترشيح تبلور ‎crystallized‏ من ميثانول ‎methanol‏ . الراسب رشح وجفف منتجاً ‎YOY)‏ جرام) من : يح
ول ‎Methyl 4-{4-{({1 ,1'-biphenyl}-2-ylcarbonyl)amino} phenyl}‏ ) درجة الانصهار ‎YYo‏ ¢( ‎-o-phenyl-1-piperazineacetate -‏ معرف بالمركب رقم ‎BOY‏ الجدول ‎F-1‏ ‎١١ lia‏ اب" : أ) خليط من مركب (40) )9 ‎١‏ مول) في حامض هايدروكلوريك ‎٠٠١( (477) HCL‏ ‎٠‏ مل) ‎da‏ واسترجع بالبخار لمدة 5 ساعات ثم حرك أثناء الليل في درجة حرارة الغرفة ‎٠‏ الراسب رشح وسحق تحت ‎2-propanol‏ ؛ رشح وجفف منتجاً )© جرام) من المركب الوسطى ‎o-phenyl-4-{-4-{{{4'- (trifluoromethyl)[ 1,1 "_biphenyl}-2-yl} carbonyl} amino } phenyl}‏ ‎.piperazineacetic acid monohydrochloride‏ ‎(Ve‏ خليط من المركب الوسطى المنتج في )( )0007+ ‎rye +2 YY) PyBop ¢ (Js—=‏ مول) وثلاثي إيثايل أمين ‎triethylamine‏ ).+ مول) في ‎DCM‏ )© مل) حرك ‎ball‏ لمدة 0" دقيقة . إيثيلاين أمين ‎propylamine‏ ( 4 مول) أضيفت ‎Loi‏ ‏التفاعل حرك ‎cdl‏ الليل في درجة حرارة 6 أم . برد خليط التفاعل . ‎Y)‏ مل) ماء أضيف ثم حرك الخليط لمدة ‎١١‏ دقيقة ثم رشحت خلال التبمام» . ‎١٠‏ المركب المطلوب عزل بواسطة الكرموتو غراف السائل ‎liquid chromatography‏ عالي الفعالية . منتجاً )£7 ‎+o‏ جرام) من : ‎N-{4-{2-(ethylamino)-2-oxo-1 -phenylethyl}-1-piperazinyl} phenyl}-4'-(trifluoromethyl)-‏ ‎,1'-biphenyl}-2-carboxamide‏ 1) درجة الانصهار ‎٠ SAY‏ معرف بالمركب رقم ‎OF‏ في الجدول ‎F-1‏ ‎Ye‏ المركبات المعرفة بالأرقام 8 إلى ‎١١‏ في جدول 2-1 بالمثل حضروا باستعمال طريقة التجربة ذاتها مستبدلين إيثلين أمين بأمين ‎ethylamine‏ مفاعل مناسب. مثال ‎Tay‏ ‎Lo‏ من :؛ ‎a-phenyl-4-{-4-{{ {4'-(trifluoromethyl){1 ,1'-biphenyl}-2-‏ ‎eV) yl} carbonyl }amino}-phenyl}-1-1-piperazineacetic acid monohydrochloride‏
مول في حمض الكبرتيك ‎(Jo ٠١( sulfuric acid‏ وبروبانول ‎(Je Vo) propanol‏ حرك واسترجع بالبخار أثناء ‎J‏ . بخر المذيب . ‎cud‏ راسب الترشيح في ‎«DCM‏ غسل بمحلول كربونات الصوديوم ‎NayCO;‏ . فصلت الطبقة العضوية ؛ غسلت ؛ جففت ؛ رشحت وبخر المذيب . ثم نقسى راسب الترشضيح بعمود كروماتوغرافي ‎chromatography ~~ ©‏ فوق سليكا جل ‎silica gel‏ . الفارز ‎CH,CL/CH3CN 6/8 : eluent‏ الجزء النقي جمع ثم بخر المذيب . راسب الترشيح سحق في 17171 . الراسب ؛ رشح ؛ جفف منتجاً (, جرام) من : ‎propyl-phenyl-4-{4-{{ {4'-trifluoromethyl){1,1'-biphenyl}-2-‏ a Voy ‏درجة الانصهار‎ yl}carbonyl}amino}phenyl}-1-piperazineacetate معرف بالمركب رقم ‎١7‏ في الجدول ‎F-1‏ a VE ‏مثال‎ Yo ‏مول)‎ ++ VV) ethyl-2-phenylacrylate ‏خليط من المركب الوسطى )1( )1+ مول)‎ 116:00: ‏مل) حرك لمدة يومين . أضيفت كربونات الصوديوم‎ V+ +) DMF ‏في‎ ‎. 00184 ‏جرام) الخليط حرك لفترة يومين . بخر المذيب . أذيب راسب الترشيح في‎ ١( ‏فصلت الطبقة العضوية ¢ غسلت ؛٠ جففت رشحت وبخر المذيب . راسب الترشيح‎ : ‏جرام) من‎ Yoo) ‏الراسب رشح وجفف منتجاً‎ DIPE ‏سحق في‎ VO ethylphenyl-4-{4-{{{4'-(trifluoromethyl) ~ {1,1-biphenyl}-2-yl} carbonyl) amino}-
AY ‏معرف بالمركب رقم‎ . 5 Yao ‏درجة الانصهار‎ phenyl}-1-piperazinepropanoate
F-1 ‏في الجدول‎ ‏'ب':‎ ١٠١ ‏مثال‎ hydrochloric ‏مول) في حمض الهايدروكلوريك‎ +» VY) AY ‏خليط من مركب رقم‎ 1 Y. ‏ساعات برد ورشح . راسب‎ A ‏حرك واسترجع بالبخار لمدة‎ (Je ٠٠١( )7277( acid ‏الراسب رشح وجفف . قسم (7. جرام) من هذا البزء‎ 2-propanol ‏الترشيح سحق في‎ ‏عالي الفعالية فوق‎ liquid chromatography ‏نقى باستعمال الكروماتوغراف السائل‎ teluent ‏الفارز‎ RP-18 vy ‏الأجزاء النقيسة جمعت‎ (NH4OAc 0.5%CH3;CN 90/10)/CH;0H/CH;CN 75/25/0 ‏وبخرت المذيب . الراسسب‎ ١/715/50 Voor fv ‏عمود‎ (8m HYERPREP) ‏وبخرت‎ ‎: ‏جرام) من المركب الوسطى‎ +0) Y) ‏الراسب رشح وجفف منتجاً‎ DIPE ‏سحق في‎ 2-phenyl-4-{4-{{ {4"-trifuloromethyl}(1, 1'-biphenyl}-2-yl} carbonyl} amino} phenyl}-1- . a ٠١١ ‏درجة انصهار‎ piperazine propanoic acid © ‏مول)‎ +e 11) (1) ‏ب) خليط من المركب الوسطى المتحصل عليه في الخطة‎ 6) DCM ‏مل) في‎ ١( triethylamine ‏مول) وثلاثي إيثايل أمين‎ 0.00 7( 7 ay ual ‏مول)‎ 8,000 £) propylamine ‏دقيقة . بروبايل أمين‎ Ye ‏مل) حرك لمدة‎ ‏الليل في درجة حرارة 660أم . خليط التفاعل برد ء؛‎ eld ‏وخليط التفاعل حرك‎ . ‏المذيب المستخلص بخر‎ extrelut™ ‏غسل بالماء ( ¥ مل) رشح من خلال‎ ٠ ‏المركب المطلوب عزل بواسطة كروتوغراف سائل عالي الفعالبة فوق:‎
Hyperprep RP-C18 BDS (100g, 100 A, ‏صرة‎ ‎eluent ‏الفارز‎ {0.5%NH,0Ac in H;0)/CH;CN 90/10)}
CH;OH/CH3CN(0 min) 75/25/0. (10 min) 0/50/50, (16 min) 0/0100 (18.1 0.20.00 min) ‏الأجزاء النقية جمعت وبخر المذيب منتجاً.‎ 752500 Ve
N-{4-{4-{3-0x0-2-phenyl-3-{propylamino)propyl}-1 -piperazinyl}phenyl}-4'- ‏معرف بالمركب رقم 7+ في جدول‎ (trifluoromethyl)-{1 ,1'-biphenyl}-2-carboxamide
F-1 ‏في جدول 17-1 يمكن تحضيرهم‎ 1١7 ‏المركبات المعرفة بالأرقام 4 إلى‎ ‏ل‎ clin ‏بأمين‎ propylamine ‏بالمثل بطريقة التجربة ذاتها مستبدلين بروبايل أمين‎ ٠ ‏"ب"‎ ١١ ‏مثال‎ ‎(/¥7) HCI ‏مول) في حمض هايدروكلوريك‎ +0 VY) 4١ ‏خليط من مركب رقم‎ { ‏حرك واسترجع بالبخار لفقرة > ساعات ثم حرك أثناء اللبل في درجة‎ (de ٠ )
YA
حرارة الغرفة . الراسب ؛ رشح وسحق تحت ‎2-propanol‏ رشح الراسب وجفف منتجاً ‎١7 )‏ جرام) من المركب الوسطى. ‎o-phenyl-4-{4-{ {{4'-(trifluoromethyl) {1,1 "-biphenyl}-2- yl} carbonyl}amino}phenyl}-‏ ‎1-piperidineacetic acid monohydrochloride.‏ © ب) خليط من مركب الوسطى حصل عليه في الخطوة (أ) )1 + ‎ro‏ مول) ‎PyBop‏ ‏)7+ جرام) ثلاثي إيثايل أمين ‎(Jo +) triethylamine‏ في ‎DCM‏ )© مل) حركه لفترة ‎Yo‏ ‏دقيقة إيثايل أمين ‎VY) ethylamine‏ + + + ,+ مول) أضيف خليط التفاعل حرك أثناء ‎Jl‏ ‏في درجة حرارة ‎Y) mp Er‏ مل) ماء أضيفت إليه ‎sa dl, adh Jal.‏ ساعة ¢ رشح خلال ‎extrelut™‏ بخر الرشيح راسب الرشيح نقي عن طريق عمود ‎٠‏ كروماتوغرافي فوق سليكا جل ‎silica gel‏ (الفارز ‎(eluent‏ )90/10 0112012/011:011) النواتج الجزيئية جمعت وبخر المذيب منتجاً (01 جرام) من : ‎N-{4-{1-{2-(ethylamino)-2-oxo-1-phenylethyl} -4-piperidinyl} phenyl-4'- (trifluoromethyl)-{1,1'-biphenyl}-2-carboxyamide
F-1 ‏معرف بالمركب رقم 159 في الجدول‎ ‎١٠‏ المركبات المعرفة بالأرقام من ‎7٠0‏ إلى 86 في جدول 7-1 بالمثل يمكن تحضيرهم مستخدمين طريقة التجربة ذاتها ومستبدلين إيثايل أمين ‎ethylamine‏ بأمين مفاعل مناسب. مثال ‎١7‏ 'ب": الراتنسج ‎resin‏ في المثال "أ ‎NYY‏ )£0 00 مول) غسل مرتين بدايوكسين ؛ ‎(J— ١( 1,4-dioxane . dioxane‏ أخيف ‎2,-4-difluorophenyl boronic acid‏ . )£ + + »,+ ‎. ‏مول) أضيف‎ +,Y0) (2 M) KOH ‏مل) أضيفت بوتاسيوم هايدروكسايد‎ ١( ‏مول) في‎ "٠ ‏دقيقة تحت هواء أرجون 20012003 )1+ + + ,+ مل) في‎ “١ ‏هذا الخليط لفترة‎ . ‏مل) أضيف الخليط حرك لفترة 90 دقيقة في درجة حرارة حقام‎ +, YO) NMP . ‏مرة أخرى ترك الخليط ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة . رشح ؛ راسب الترشيح‎ ‏؟‎ methanol ‏مرات بالميثانول‎ . ‏مرات بماء‎ ¥ dioxane ‏غسل ؟ مراث بديوكسين‎ ‎TO‏ _مرات ب 2014 ثم ميثانول وأخيراً ¥ مرات ب ‎DCM‏ . أضيفت ؛ مل من الفلورين هز الخليط لمدة ‎V+‏ دقيقة رشح غسل — ‎Y) )0/17/1( . TFA/IDCM/TIS‏
مل) و )¥ ‎DOM (Ja‏ نتائج الترشيح نفخت جافة بتيار نيتروجين راسب التفاع ل نقي بكروماتوغراف سائل عالي الفعالية ‎٠‏ فوق ‎Purospher star RP-18 (20 g,5 ym)‏ الفارز ‎eluent‏ ‎in Ho0)CH;CN 90/10)CH;OH/CH;CN (0 min)75/25/0, (10.00 min).‏ موي11 0.5%(( ‎min) 0/0/100 (18.10-20 min)75/25/0 °‏ 16.00( ,0/50/50 الأجزاء المطلوبة جمعت وبخر المذيب المركز المائي استخلص ب ‎CHCl/NayCOy‏ ‏المستخلص نقي من خلال ‎extrelut™‏ الطور العضوي نفخ جافاً في تيار نيتروجين ‎organic phase‏ راسب الترشيح جفف في درجة حرارة ‎٠١‏ م تحت التفريغ ومنتجاً (<0.؛ جرام) من : ‎4'-difluoro-N-{4-{4-{2-oxo-1 -phenyl-2-(propylamino)ethyl}-1 -piperdinyl}phenyl}- Ye‏ '2 ‎{1,1'-biphenyl}-2-carboxamide‏ ‏معرف بالمركب رقم 44 في الجدول ‎Fol‏ المركب المعرف بالرقم 14 في الجدول 8-1 يحضر بالمثل مستعملاً طريقة التجربة ذاتها. مثال ‎VA‏ "ب" : ‎٠‏ الراتتج ‎resin‏ في مشثال ‎vr) NT‏ مول) غسل ؟ مرات بدايوكسين - ‎1,4-dioxane‏ )¥ مرات) أضيف ‎+A) 2-methylphenyl boronic acid‏ + + ,+ مول) في ‎١( 1,4-dioxane‏ مل) أضيف . بوتاسيوم هايدروكسيد ‎+,A) 2 M potassium hydroxide‏ مل) أضيف أيضاً . الخليط هذه لمدة ‎Vo‏ دقيقة تحت هواء أرجون . ‎PACL(PPhy)s‏ ‎«ieee )‏ مول) في ‎NMP‏ (5, مول) أضيف الخليط لمدة سساعتين في درجة ‎Ye‏ حرارة 17م ‎٠‏ الخليط ترك ليبرد في درجة حرارة الغرفة رشح راسب الترشيح ‎Vode‏ مرات ب ‎DMF‏ « ¥ مرات بالماء ¥ مرات ‎DMF‏ ¥ مرات بميثانول ‎methanol‏ + ¥ مرات ب ‎DCM‏ ¢ “ مرات بميثانول و © مرات بميثانول . خلبط من ‎(Je £) TFA/DCM/TIS‏ أضيف حرك الخليط لفقرة ‎٠١‏ دقيقة في درجة حرارة الغرفة . رشح ؛ غسل بخليط من ‎TEAIDCMITIS‏ )¥ مل) و ‎Y)‏ مل) 0014 نواتج الترشيح ‎Ye‏ نفخت جافة بتيار من النيتروجين ‎nitrogen‏ . راسب الترشيح نقي بكروماتوغراف سائل ‎liquid chromatography‏ عالي الفعالية فوق ‎Purospher Star RP-18 (20 g, 5 pm;‏ الفارز
As ((0.5%NH4Oac in HO/CH;CN 90//0/CH;OH/CH;CN (0 min) 75/25/0 (10.00 eluent : ‏جرام) من‎ ver) ‏منتجاً‎ min) 0/50/50, (16.00 min) 0/0/100, (18.10-20 min) 75/25/0
N-{4-{4-{2-(ethylamino)-2-oxo-1-phenylethyl]-1-piperidinyl]phenyl]-2'-methyl-[1,1'"- . 2-1 ‏في الجدول‎ Ao ‏منتجاً معرف بالمركب رقم‎ biphenyl]-2-carboxamide ‏إلى 47 في جدول 7-1 يحضروا بالمثل مستخدمين‎ AT ‏المركبات المعرفة بالأرقام‎ 0 ‏طريقة التجربة ذاتها.‎ ‏'ب':‎ VS { a
TYE ‏نفخ في شكل فقاعات في خليط الراتتج من مثال‎ argon gas ‏غاز الأرجون‎ ‏في بوتاسيوم‎ 3,5-dichlorobenzene boronic acid ‏مول)‎ yer tA) ‏مول)و‎ 8661 ) ‏مل) أضسيف‎ +,0) dioxane ‏مول) في‎ +5 + +A) ) 11:0 ‏كربونات و6000 ( 14 2و‎ ٠ ‏ساعة في درجة حرارة 47أم ثم برد ؛ رشح ء؛‎ ١١ ‏وخليط التفاعل سحن وهز لمدة‎ ‏؟ مرات أولاً‎ DMF ‏مرات ؛ بالماء ¥ مرات ؛ ¥ مرات ب‎ ¥ DMF ‏غسل ب‎
TFA/DCM/TIS ‏خليط من‎ . DCM ‏وثانياً ب‎ methanol ‏بالميثانول‎ ‎ati ‏دقائق‎ ٠١ ‏لمدة ساعة ورشح لمدة‎ Ja ‏أضيف والخليط‎ (J ‏(؛‎ )0/17/7( ‏في‎ nitrogen ‏تحت نتروجين‎ Lila ‏(؟ مل) والرشيح نفخ‎ DCM ‏رشح وغسل ب‎ © ‏راسب الترشيح نقي بواسطة : الفارز‎ ٠ a Ov ‏درجة حرارة‎
HPLC over Purospher Star RP-18-e (20 ‏بصم 5 ع‎ eluent: ((0.5% NH4Oac in
H20/CH3CN 90/10)/CH30H/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10.00 min) 0/50/50, (16.00 min) 0/0100, (18. 10-20 min) 75/25/0). ‏المركز المائي‎ . organic solvent ‏الجزيثات المطلوبة جمعت وبخر المذيب العضوي‎ ٠ ‏المستخلص نقي خلال "17داء»© والطور‎ . CHCL, / ‏استخلص ب محلول و6:00 مائي‎ ‏العضوي نفخ جافاً بتيار من النتروجين . راسب الترشيح خفف تحت التفريغ في درجة‎ : ‏جرام) من‎ ve oA) ‏منتجاً‎ Te ‏حرارة‎ ‎3',5'-dichloro-N-{4-{4-{2-0x0-1-phenyl-2-{propylamino)ethyl]-1-piperidinyl } phenyl } - {1,1'-biphernyl]-2-carboxamide Yo
AY
‏المركبات المعرفة بالأرقام‎ Fl ‏في جدول‎ AY ‏معرف بالمركب رقم‎ ‏في الجدول 7-1 بالمثل يمكن تحضيرهم بطريقة‎ ١١8 ‏إلى‎ AA ‏دمر نا ومن‎ [oF [AY[AY ‏التجربة ذاتها.‎ ‏اب"':‎ ٠١ ‏مثال‎ ‎١( 1247 ‏مول) في‎ wire +6 ‏المعلق ( 17 جرام‎ 2,2'-bis(diphenyl phosphino) { ° ‏مول)‎ even YE ‏جرام‎ OY ) Fra ‏في مثال‎ 20 i Jl ‏أضيف إلى‎ (Ja ‏مول)‎ +02 YOY ‏جرام ء‎ ٠ ,Y£Y) (sodium terbutoxide) ‏وصوديوم بتروتاكسيد‎ ‏مل) أضيف والخليط‎ Y) NMP ‏جرام + 0.0071 مول) في‎ vs \ 11) homopiperazine ‏جرامء‎ 1 ( Tris (dibenzylidene acetone) di-palladium ٠ ‏حرك تحت أرجون‎ ‏ساعة في‎ Va ‏أضيف وخليط التفاعل هز لمدة‎ (Ja V) NMP ‏مول) في‎ tse vet YA Ye ‏؛ ماء و‎ DMF ‏برد الخليط . رشح وراسب الترشيح غسل ب‎ ٠ م٠١ ‏درجة حرارة‎ ‏مرات ؛ مينانول ؛ ؟"مرات؛‎ ١ « DMF ‏مرات بالماء‎ © «DMF ‏؟ مرات ب‎ ‏أضيف‎ . (Ja T) NMP . ‏مرتين‎ NMP ‏مرات « ميثانول ؟ مرات و‎ ¥ CHCl
V) NMP ‏مول) في‎ 800 ٠ ‏جرام‎ +,11) methyl-bromophenylacetate ‏ب) أضيفت‎
Cay af ‏مل)‎ +7) DIPEA . ‏مل) أضيفت إلى الناتج المتحصل عليه وفي الخطوة (أ)‎ Vo ‏غسل ب‎ chy lal ‏ساعة في درجة حرارة الغرفة . رشح‎ ١8 ‏والخليط هز لمدة‎ ¥ Js lua cd a 10014 ¢ ‏مرات ؛ ماء ¥ مرات‎ 7 DMF ‏وماء ثم ب‎ DMF ‏مل) أضيف . هز‎ ٠,١( ‏مرات (44/1/49) و11780113/011:01‎ ¥ DCM ‏مرات ؛‎ ‏نواتج الترشيح نخفت جافة تحت‎ (Ja Y) DOM ‏دقيقة رشح غسل ب‎ Vo ‏الخليط لمدة‎
Purospher star RP-18 (20 g, 5 um; ‏قوق‎ HPLC ‏تتروجين . راسب الترشيح نقي ب‎ ٠ ((0.5% NH4OAc in H,O)/CH;CN eluent ‏الفارز‎ (BP- YA ¢ ‏جرام‎ ٠ ) eluent: 90/10)/(CH,CN/CH;0H (0 min) 75/25/0, (10.00 min) 0/50/50, (16.00 min) 0/0100, (18.10-20 min) 75/25/0)
Vay
AY
‏بخر . المركز المائي عولج‎ organic solvent (5 small ‏الأجزاء المطلوبة جمعت والمذيب‎ ‏المستخلص فصل خلال‎ DCM ‏بمحلول كربونات الصوديوم و118:00 المائي ثم استخلص ب‎
Laie 5 Ov ‏ونواتج الترشيح نفخت جافة تحت نتروجين في درجة حرارة‎ extract™ ١١8-170 ‏في المركبات المرقمة من‎ ١١9 ‏جرام من المركب المعرف بالرقم‎ 86071 ‏أضيف هز‎ (Jo £) . ‏بالمثل تحضيرها بطريقة التجربة ذاتها‎ Say. Fol ‏.في جدول‎ © ‏الخليط لفترة ساعة في درجة حرارة الغرفة . رشح الخليط.‎ ca YN Jia ‏؛»؛ مول) وكربونات اللصوديوم‎ 14 ( (VY) ‏خليط من المركب الوسطي‎ ‏حرك في درجبة حرارة الغرفة‎ (Ja VYO) DMF ‏(014,؛ مول) في‎ 118:00 ‏مول) أضيف قطرة قطرة . حرك‎ 014 +V) methyl abromo-a-phenyl acetate ٠ ‏الطبقة‎ . DCM ‏بخر المذيب راسب الترشيح أخذ في ماء و‎ clelu ¥ sad ‏الخليط‎ ‏راسب الترشضيح نقي بعمود‎ ٠ ‏العضوية فصلت ؛ جففت رشحت وبخر المذيب‎ . (CHCL/CH;OH 100/0:99.5,6.5 : eluent ‏كروماتوجراف فوق سيليكا جل (الفارز‎ ‏الجزيئات النقية جمعت وبخر منها المذيب منتجاً راسب ترشيح الذي فصل في‎
Js / hexane ‏هكسان‎ eluent ‏(الفارز‎ Chiralpak AD ‏فوق‎ HPLC ‏بلوراته بواسطة‎ Ne crystallized ‏الأجزاء المطلوبة جمعت وبخر المذيب منتجاً بعد التبتور‎ © [V+ ethanol . 5 ١٠98 ‏درجة الانصهار‎ YY4 ‏مركب رقم‎ 2-propanol ‏من‎ ‏حو2]‎ -28.86° (c = 24.95 mg/5 ml in CH;0H); and compound (230), mp. 160°C, ‏م7 و]‎ =+27.69° (c = 24.95 mg/5 ml in CH;0H). ‏'ب":‎ ١ ‏مثال‎ Xe ‏مول)‎ +,* +) +) methyl- a - bromo- « —phenylacetate ‏مثايل ألفا برومو ألفا فينايل أستيت‎
NMP ‏مول) في‎ +, ++ ¥) (XI=9) resin ‏مل) . وأضيف إلى الراتنج‎ ١( NMP ‏في‎ 4 ‏وخليط التفاعل هز لمدة 48؛ ساعة في درجة‎ NN-diisopropy! ethylamine (J—Y) ¥ ‏مرات ؛ ماء‎ ¥V DMF ‏حرارة الغرفة ثم رشحت وأضيف راسب الترشيح غسل ب‎
AY
Y ‏مرات ‘ ميثانول‎ ١ DMC « ‏مرات ‘ ميثانول 7 مرات‎ Y DMF ٠ ‏مرات‎ ‏أضيف‎ (Je £) TFA/TIS/CH,Cl (£9/Y/89) ‏؟ مرات . خليط من‎ DMC ‏مرات و‎ ‏ى أضيف‎ al ‏خليط التفاعل هز لمدة ساعتين في درجة حرارة الغرفة ثم رشح مرة‎ ‏هز خليط التفاعل لمدة 10 دقيقة ثم رشح‎ (TFA/TIS/CH.CL) ( £4/Y/£4) ‏خليط من‎ ‏فوق‎ HPLC ‏ونواتج الترشيح نفخت جافة تحت نتروجين . راسب الترشيح نقي بواسطة‎ ° teluent ‏الفارز‎ ‎Performance liquid chromatography over Purospher Star RP-18 (20 g, 5 um; ((0.5%
NH,OAc in H,0)/CH;CN 90/10)/CH3CN/CH30H (0 min) 75/25/0, (1 0.00 min) 0/50/0, (16.00 min) 0/0/100, (18-10-20 min) 75/25/0. ‏المركز المائي‎ . organic solvent ‏الأجزاء المطلوبة جمعت وبخر منها المذيب العضوي‎ ٠ ‏المستخلص‎ . DCM — ‏ثم استخلص‎ ial Na,CO3 ‏عولج بمحلول كربونات الصوديوم‎ ‏ونواتج الترشيح نفخت جافة في درجة حرارة ١م تحت‎ extrelut™ ‏فصل خلال‎
Fl ‏في جدول‎ (VA£) ‏نتروجين ناتجاً مركب‎
Da YY ‏مثال‎ ‏مول) أضيف إلى خليط من‎ +, + +) VY) Dimethylallyl alcohol ‏ثنائي ميثايل الكحول‎ ٠ a-phenyl-4-(4-[[[4'-(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl] -2-yl]carbonyl] amino]phenyl}-1- eee AR) (() ‏(كما حضر في مثال حب‎ piperidineacetic acid monohydrochloride. ‏مول) حرك تحت‎ +, 0 + V+) NoN-diisopropylethylamine ‏و‎ (Je £) DCM ‏مول) في‎ 1-[Bis- ‏دقيقة‎ ٠ ‏لمدة‎ Sy a ‏مم والخليمط‎ ١ ‏نترو جين في درجة حرارة‎ (dimethylamino)methylene]-tetrafluoroborate(1-)-1 H-benzotriazolium 3-oxide (TBTU) ٠ ‏دقيقة في درجة حرزرارة‎ Ye ‏لفقرة‎ Sa Je lanl) ‏مول) أضيف وخليط‎ LIL] ١ ¥) ‏أضيف . الخليط ترك ليبرد بالتدريج في درجة حرارة الغرفة ثم حرك خليط‎ a ١ ‏مل)‎ ١ ) ela ‏خليط التفاعل غسل‎ ٠. ‏ساعة في درجة حرارة الغرفة‎ Vo sad ‏التفاعل‎ ‏وراسب الترشيح شطف ؛ مرات ب ¥ مل من 0014 ناتج‎ extrelut™ ‏ثم رشح خلال‎
Xterra MS C18; eluent ‏(عمود مائي) بس‎ HPLC ‏الترشيح بخر والباقي نقي بواسطة‎ Ye : ‏المتحرك‎ J ‏الطو‎ ‎[(0.5% NH4Oac in ‏ليت /ر0يتا‎ 90/10))/CH;OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10 min) 0/50/50, (16 min) 0/0/100, (18.10-20.00 min) 75/25/0)
عم نواتج الجزيئية جمعت وبخر المذيب العضوي ‎organic solvent‏ . المركزات المائية قسمث بين ‎DCM‏ و محلول كربونات الصوديوم 11:00 المائي . الطبقات العضوية المتحدة فصلت ؛ جففت ؛ رشحت وناتج الترشيح نفخ جافاً في درجة حرارة ١م‏ تحت نتروجين ‎nitrogen‏ . راسب الترشيح جفف تحت التفريغ في درجة حرارة ١٠م‏ ‎٠‏ منتجأ مركب ‎AY‏ ‏مثال ؛؟ ا'ب': ‎٠ ) N.N-diisopropylethylamine‏ مول) أضيف إلى خليط من -4]]]-4]-1-4إمعاتء ‎(trifluoromethyl)[ 1,1'-biphenyl]-2-ylJcarbonylJamino]phenyl]-1 -piperidine-acetic acid‏ ‎LS} monohydrochloride.‏ حضر في المثشال 1« )({ ‎AE)‏ 2 10+ مول) في ‎DCM‏ )£ ‎٠‏ مل) . إيثانول ‎V)‏ )+ +++ مول) ري ‎1-[bis(dimethylamino)methylene]-tetrafluoroborate‏ ‎1-[-1H-benzotriazolium 3-oxide (TBTU)‏ أضيف ‎VY)‏ 000+ مول) حرك الخليط لفترة ‎٠‏ دقيقة ثم رشح خلال ‎Extrelut™‏ شطف ¥ مرات ب ‎(Je Y) DCM‏ كل مرة وبخر ناتج الترشيح . أذيب راسب الترشيح في ‎DOM‏ غسل ب ‎١ N‏ مل 1101؛ رشحت خلال ‎Extrelut™‏ ناتج الترشيح غسل بمحلول مركز من بيكربونات الصوديوم ‎NayCO;j‏ المائية ‎(Je ١( ٠‏ . هذا الخليط رشح خلال ‎Extrelut™‏ ¢ جمع ناتج الترشيح وراسب الترشسيح غسل ب (١*؛)‏ من ‎DCM‏ . الرشيح بخر ونقي براسب الترشيح ب ‎HPLC‏ (عمود مائي) ‎with Xterra MS C18‏ الطور الفارز ‎eluent‏ ‎NH, Oac in H,0) /CH;CN 90/10)}/CH;OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10 min)‏ 0.5%([ ‎min) 0/0/100, (18.10-20.00 min)75/25/0‏ 16( ,0/50/50 ‎Yo‏ المذيب العضوي 5017601 ‎organic‏ بخر . المركبات المائية قسمت بين ‎s DCM‏ ومحلول ‎Na,COs‏ نفخ ‎Lila‏ والنواتج الجزيئية جمعت في درجة حرارة ‎a #٠‏ تحت نتروجين ‎nitrogen‏ . راسب الترشيح جفف فراغياً في درجة حرارة ١٠م‏ منتجاً مركب ‎(TTY)‏ ‏مثال ‎Yo‏ 'ب"': أ) خليط من مركب (4©) )£ )0 ‎+r‏ مول) في ‎HCL‏ مركز ‎YO)‏ مل) ودايوكسين ‎Yo)‏ ‎(J— Ye‏ حرك واسترجع بالبخار لمدة ؛ ساعات ؛ برد وصب في الماء استخلص الخليط ب
م 4 . فصلت الطبقة العضوية ؛ جففت رشحت وبخر المذيب . راسب الترشيح سحق في 0101 . الراسب رشح وجفف منتجاً ‎A‏ + جرام من : ‎oa-phenyl-1-[4-[[ [4'-(trifluoromethyl)[1,1 '-bi-phenyl]-2-yl]carbonyl] amino]phenyl]-4-‏ ‎piperidine-acetic acid.‏ مركب وسطي ( 7؟) درجة الانصهار 147 ‎a‏ . ©( إيثايل برومايد ‎ethylbromide‏ (مكافئ ‎١7‏ 6 000 مول) أضيف إلى خليبط من المركب الوسطي ‎(Y1)‏ )£ 4 مول) في ‎(Je ©) DMF‏ و :08:00 ‎sort) A)‏ مول) وحرك خليط التفاعل لمدة * ساعات في درجة حرارة ١٠للأم‏ ؛ بخر المذيب راسب الترشيح قسم بين الماء و 0014 بخر مذيب الاستخلاص ‎٠‏ نقي راسب الترشيح بواسطة ‎HPLC‏ (عمود مائي) ب ‎Xterra MS CI8‏ والطور الفارز ‎NH4OAc in eluent‏ 0.5%[ ‎H,0) /CH3CN 90/10)}/CH3CN (0 min) 85/15, (10 min) 10/90, (16 min) 0/100, (18.10- ٠‏ ‎min) (85/15)‏ 20,00 أجزاء الناتج جمعت والمذيب العضوي ‎organic solvent‏ بغر . المركزرات المائية استخلصت ومذيب الاستخلاص بخر ناتجاً مركب ‎(YF)‏ ‏مثال ١؟‏ 'ب": ‎eee V) Acetyl chloride‏ مول) ‎Cay aa‏ إلى الراتتج ‎(XD) resin‏ ) ا مول) ‎٠‏ في ‎DCM‏ )£ مل) ‎y+ + +1) NN-dimethyl-4-pyridinamine‏ مول أضف) ‎N,N-diisopropyl ethyl amine‏ ( 6601 مول) أضيف وخليط التفاعل هز ‎cl‏ الليل في درجة حرارة الغرفة . رشح الخليط ‎٠‏ راسب الترشيح غسل ب ‎DCM‏ « ميثانفول ¢ ‎DCM‏ « ميثانول « 0111004 ميثانول ‎methanol‏ و ‎DCM‏ - (؛ ‎(J——=‏ من ‎TFA/TIS/CHCL ( a/v/£4)‏ أضيفت والخليط هز لمدة ساعتين في درجة حرارة ‎Ye‏ الغرفة . رشح الخليط ؛ مزيد من )4 ‎(Je Y) TFA/TIS/CH,CLy (£9/Y/¢‏ أضيف وهز الخليط لمدة ‎Vo‏ دقيقة . رشح . الترشيح غسل ب )¥ ‎DCM (Jo‏ ناتج ‎cei jl‏ نفخ جافاً تحت نتروجين ‎nitrogen‏ _راسب الترشيح نفي بواسطة 1101.0 فوق 0 ‎٠١(‏ ‏جرام) ‎Purospher Star RP-18‏ والطور الفارز ‎NH4OAc in H,0)/CH;CN eluent‏ 0.5%(( ‎90/10)/CH;OH/CH;CN (0 min)75/25/0), (10.00 min) 0/50/50, (16.00 min) 0/0/100,‏
تم ‎min) 75/25/0)‏ 18.10-20) . الأجزاء المطلوبة جمعت وبخر منها المذيب العضوي ‎organic solvent‏ . المركبات المائية استخلصت ؛ ومذيب الاستخلاص بخر منتجباً 681 جرام من مركبات ‎(YOY)‏ ‏مثال ‎YY‏ 'ب" :
‎٠‏ ميثانول ‎(Ja +,0) methanol‏ أضيف إلى الراتتج ‎(X11)‏ ( 7 مول) في ‎DCM‏ (؛ مل) ‎N.N-dimethyl-4-pyridinamine‏ )+ + 20 مول) أضيف . ‎Y) DIPEA‏ + ++ مول) أضيف وهز خليط التفاعل لمدة ‎١8‏ ساعة في درجة حرارة الغرفة. رشح الخليط وراسب الترشيح ‎Jute‏ ب ‎(X ¥) DCM‏ ميثانول )¥ ‎(X ¥) DCM (X‏ ¢ ميثانضول )¥ ‎(X‏ ؛ ‎(X ¥) DCM‏ ؛ ميثانول )¥ ‎(X‏ ؛ ‎(XY) DCM‏ . أضيف (؛ مل) من
‎(da Y) TRA/TISICHCL 45/1/49 ٠‏ أضيف وهز الخليط لمدة ‎١١‏ دقيقة ثم رشح وراسب الترشيح غسل ب ‎(Je Y) DCM‏ . نواتج الترشيح نفغت جافة تحت نتروجين ‎nitrogen‏ . راسب الترشيح نقي بواسطة ‎HPLC‏ فوق ‎Purospher Star (20g, 5 ym;‏ ‎RP-18‏ الطور الفارز ‎NH,OAc in H,0) /CH;CN 90/10/CH;OH/CH;CN eluent‏ 0.5%(( ‎min)75/25/0, (10.00 min) 0/50/50, (16.00 min) 0/0/100, (18.10-20 min) 75/25/0)‏ 0(
‎١‏ الأجزاء المطلوبة ‎Caran‏ ونجد منها المذيب العضوي ‎organic solvent‏ . المركزات المائية استخلصت وبخر منها مذيب الاستخلاص والناتج ‎١007‏ جرام ) من مركب ‎(YO)‏ ‏مثال ‎YA‏ 'ب": ‎ala‏ من المركب الوسطي ‎٠.23 + +1) (YY)‏ مول) ‎ethylamine hydrochloride‏ )410+ #50 مول) من ‎EDCI‏ (0009, مسول) من 11087 وثلاثي إيثايل أمين
‎triethylamine ٠‏ (0015,© مول) في 0014 ‎٠١(‏ مل) حرك في درجة حرارة الغرفة أثناء الليل . أضيف ماء . استخلص الخليط ب ‎DCM‏ الطبقة العضوية جففت - رشحت وبخر منها المذيب . راسب الترشيح نقي بواسطة عمود كروماتوغرافي فوق ‎kromasil‏ ‏(الطور المتحرك ‎(DCM‏ . الأجزاء النقية جمعت وبخر منها المذيب منتجاً ‎vy VE‏ جرام من مركب ‎(Y v1)‏
AY
‏'ب"':‎ YA ‏مثال‎ ‏مول) ؛ )0071+ مول) من ¥ ثينيل بورونيك‎ ve £0) ‏خليط من المركب الوسطي (5؟)‎ ‏مول)‎ +++ VY) ‏و‎ PACL(PPhy)y ‏مول) من‎ +02 + 4) « 3-thienyl boronic acid ‏الحمضي‎ ‏حركت واسترجعت بالبخار‎ Ja 04) dioxane ‏كربونات صوديوم 118200 في دايوكسين‎ ¢ ‏الطبقة العضوية فصلت‎ ethyl acetate ‏دقيقة . أضيفت ماء استخلص الخليط‎ Ye ‏المدة‎ © ‏جففت ؛ رشحت وبخر منها المذيب . راسب الترشضيح نقي بواسطة عمود‎ eluent ‏الطور الفارز‎ silica gel ‏فوق سليكا جل‎ chromatography ‏كروماتوغرافي‎ ‏مركب‎ Laie ‏الأجزاء النقية جمعت وبخر منها المذيب‎ (DCM/ethyl acetate 90/10) ‏م.‎ 19١0 ‏درجة الانصهار‎ (YY)
DY ‏مثال‎ ٠
PACl, (PPH3), ‏خليط من المركب الوسطي (79) (0075. مول) » (07, مول) من‎ ‏مول) و ( 4 مول) كربونات الصوديوم و00ية11‎ 8.00 ©) 3-pyridinyl boronic acid ‏حركت واسترجعت بالبخار لمدة ؟ ساعات . أضيف‎ (Ja 7١( dioxane ‏في دايوكسين‎ ‏الطبقة العضوية فصلت ؛ جففت ؛ رشحت وبخر‎ . ethyl acetate ‏استخلص الخليط ب‎ ela ‏فوق‎ chromatography ‏راسب الترشيح نقي بواسطة عمود كروماتوغرافي‎ ٠ ‏منها المذيب‎ VO ‏ناتجاً مركب‎ ) 20/04 97/3/0.1 eluent : ‏(الفارز‎ silica gel ‏سيليكا جل‎ ‏م.‎ ٠94 ‏درجة الانصهار‎ (YY?) ‏في الاختراع الحالي مع‎ polyarylcarboxamide ‏جدول 2-1 عبارة عن قائمة بمركبات‎ ‏تفاصيل معادلتهم أو التي حضرت منسجمة مع أحد الأمثلة أعلاه 13.11013.20. في هذا‎ ‏تعني‎ ".C3HgO" + triflugroacetate ‏الجدول الاختصار المصطلح 1102" يعني ملح‎ Ye ‏للمركب المذكور.‎ methanolate ‏تعني ملح‎ ".CH40" ‏و‎ 2-propanolate ‏ملح‎ ‏حا‎
AA
Table F-1 ‏ا زلة‎ 0 ‏للم‎ 0 0 J [ ‏رص ام‎
F 0 F F } F
Co. No. 1; Ex. 3.1: mp. 208°C "Co. No. 38; Ex. B.7; .C,HF;0, £ K
FP F
Y ‏ا يح‎ ‏اجيج محر‎ OO ‏للد‎ 0 0 / ‏لل«‎ ‎Co. No. 40: Ex. B.9: mp. 143°C | Co. No. 81; Ex. ‏مس4ادة‎ 950 ~~ ‏لد‎ 0 AT Q
AAT i i : . 8 - ‏فقي‎ - | .16548»812«« 123°C
Ho 1 ‏مير ال‎ ‏ل« 1 لل ريصح‎ : LF FE
Co. No. 55, Ex. B.12 Co. No. 56 ; Ex. B.12 8 4 ‏تل 0 ب 0 مح‎ 0
N N
& TY 7 | °F
Co.No.ST;Ex.Bi2 | Co.No.58;Ex.Bi2
Y4¢Y
Ad ١ ‏بشم‎ ‎oR 0 ‏ب 8 للد‎ 9 0 ‘5 Org” ¥ F ¥ ¥
TT CoNos9.ExBIZ | CoNe60:ExB.2 0 oY 0 7 . 0 ‏كلب كبا‎ 1 2 5
Co. No. 61: Ex. B12: mp. 14°C | _ Co.No. 62; Ex.B.13, mp. 1SI°C___
H
OT ‏"من‎ ‎orig oY re SRR
J d 0 A 4
LJ 1 ‏ل‎ ‏ا‎ 001064882 | Co No. S:Ex.B2 - fi ‏بل‎ ‏لد‎ STITT
TT Co.No.6:ExB2 | CoNoT.ExB2 - of OME ‏و‎ ‎N N C) oy og ‏ض‎ ‎CT ‏قياضي‎ - ١ 62 0 eA 8 ‏لع‎ ‎0 ‏لل‎ N 0 Oo
F 8 © Co.No.10:Ex.B2 "Co. No. 11: Ex. B.2; mp. 218°C . re i
H H
“Co.No. 13:Ex.B3 "Co. No. 12; Ex. B.3
OY 8 0 ‏مب‎ 1
CoNo EBs | CoNel3EuB3
YY AY
N © N
H
TT Co.No.16:ExB3 | Co.No.1T,Ex.B3 ie ‏ض‎ J
Ny i
H H
Co.No. 18; Ex.B3 No. 19: Ex. B3
H
07 OY “ig ٍ i ‏ل‎ ‎"Co. No. 20; Ex. B3 "Co. No. 22 : Ex. B4 }
Ya EY
; a Oy 0 0 N 0 hoi
A ‏ض‎ Ag?
TTT Co. No. 21, Ex. B4 Co. No. 23: Ex. B4 oY 3 oY : iN 5 A 0 ‏ليد‎ A x 2 ‏ص ا‎ 24; Ex. B.4 Co No. 25: Ex.B4 -- oy 1 A 1 LT
N B
TTT Co No 26. En BA | CoNe.2lEx BA 1 8 0
HC 5 10] Co Ne 8 EBA | Co.Ne.30;Ex.BS i WE } 0 0 oy 0 0 9 or 0 6 ‏ض‎ KOT
Co. No. 29; Ex. B.S TT Co.No.31,Ex. B.S or 8 ; 0 "0 0 0 a ie! ‏واكم‎ | aso
H H
TT Co.No.32.ExBS ‏ا‎ Co.No. 33 Ex.BS
Ya gy ay : o'r Ye
N TO CL 0 N
TT Co No.34 EX. BS ‏تاقاقط ا‎ 0 7 ‏له‎ 7 1 0
N N x © ‏فر‎ ‎a, ‏ل 0 ولص‎
EF
TT Co.No. 36: Ex.B5 | Co No 6%Ex.BIS oy i NN 7 : 1 JT
Fy I
Co. No. 64; Ex. B.15 Co. No. 65; Ex. B.15 1 i
BC ON
‏مب م‎
J) 8 0 ِ 8 ‏ب ع ل ا ها‎ ee ‏اما تم >2 كك كك ا ب أ م‎
Co. No. 66; Ex. B.15 Co. No.67 ; Ex. B.15 4 1 8 ١ ‏للم‎ ‏سي‎ C 1 g gf oo” F i F
Co. No. 37; Ex. B.6; .C,HF,0, Co. No. 41; Ex. B.10; mp. 138°C 8 1 ‏رياص‎ N ©. ¥ 8 ‏هد‎ 0 68
Co.No.84.Ex.B17 | Co.No.9%Ex.B.19
!للد 2 ‎١‏ لآل ,
Ny 0 ‏وري‎ 0
H H 4
TTT Co. No. 82, Ex. B19 TT Co No.8%Ex.B19 - y {
Lr 0 0 ‏لع‎ Oo
SNe ‏ا‎ J
H
- ‏قيضي‎ | CoNo4%ExB.I9 i i ‏م ا لل لك‎
Sy ~~ 9 - Co.No. 44 Ex.BA9 - Co.No.45:Ex.BA9 - or or
Sy ‏يك‎ ‎H 0
NN Co No. 46. Ex. B19 | Co.No.4T,Ex.B.I9 #H B jes jes
N
‏ها‎ F 2 c 1
B Co. No. 48: Ex. B.19 Co. No. 49: Ex.B.19 oy ‏لك‎ 0 N ©
Up 6 ‏ماص‎ ‎TT ‏لافسعس‎ [| CoNo8SExBIS
Vag
R i , J
G ie! 0 2 0
NN 0 ‏اله‎ ‎11 11 ‏تاق »»ة«ى‎ - 7 | CoNoSTELBIS ‏ا‎ ‎1 N
J JSR
Q i 0 ‏لي‎ HN
H 5 H
TT Co Ne Se Ex Bas | Co.No.89;Ex.B8 ‏نعل‎ 1 ‏يرخص يرخص‎
H i 1
Co No 90.FxB18 ‏ا ا‎ Co No.OLExB.I8 _ 1 H
N N
03 eh
EE R.A ‏ب‎ ‎Co. No. 92; Ex. B.18 Co. No. 93; Ex. B.18 or 0 9 (oN xX
YE Aa
H H
Co.No.9%ExBIS _ Co.No.95Ex.BIS 8 0 pel . ‏للم‎ 0
Ny Fa" AN
H 8
E F
Co No 96. Ex. BIS | CoNo.69,ExB.l6
ٍ x 8 ‏للم 0 للبم‎ 0
SN SSN
H H
¥ E 1
TTT Ce ‏ولت م‎ | Co.Ne7LExBl6 8 8 0 ‏للم 0 للم‎
A, 8. ANN
H 2
FE 3 - Co.No.72.Bx.BI6 | Co. No. 73; Ex. B.16 0 ‏.سس ل‎ ١ 0 _ 77 ‏اس اي للى‎ oo g
H H
I “Tor -- CoNe 7A Ex B16 | Co.No.75.E.B16 i ‏ام‎ ‏آ‎ ٍ ‏م‎ ٍ : N N AN 0 11
N ¥ ! F A F
TT Co. No. 76: Ex. B.16 0 Co No. 71: Ex. B16 1 o ‏لم ° | 0 للم‎ 0 ‏7م‎ BN ‏أ‎ ‎6 0 ‏ل | م‎ 1 626782816 Co.NoJ9:Ex.B.16
H ho! 0 ‏للم بل‎ 1 ‏وص‎ 0”
F ¥F F
F
CTT Co No. 80: Ex. B.16 - ‏أ‎ Co. No.39,Ex. B.S
Y4¢Y a1 ll Q . Lo” Q oh ct 1 Oe
H it
TT Co Nes0 En BAS - | - CoNoSLExB.IO
H 0 8" oy
N 0 0 N 0 on oi
TT Go No EBS | CoNo.98ExB19 1 8 9 8 0 ‏لع‎ ‎6 ‏لان‎ ‏-صض‎ Co ‏»م‎ 99: Ex B19 | - 610819 ‏نل ض ا‎
OY ISA
: : ~~ oi ‏ل"‎ 0 0 F
Co No W0LELB.19 | CoNol0%ExBI9 83 H jeg i 0 N ry. N or oi - CoNo 103 Ex. B19 | CoN 104 ExBI9 ----
Nes oy o
N ¢ QL 8
Cre F N a 0 ¥ "7 Co. No. 105; Ex. B.19 TT Co. No. 106;Ex. B19
يف ب 0 ‎J‏ 0 0 108 0 أ تبن ‎Rg i‏ ل 0 ب © ‎Ok‏ ‎i F 2 Cl‏ ‎Cl‏ ‎CoNo.UGECBI9 |‏ ا ‎Ee Ne IO ERB‏ > 0 ] 4 ] 4 ‎N 0 N‏ ‎pr ’ re‏ ‎RIL ER BD 1 CoNo l12.ExB19‏ ة - 1 8 ‎N N‏ ‎0p 040°‏ ‎Ct ¥‏ ‎TTC Ne BEB | 0114819‏ .© بلح ‎y‏ ‏0 )ل ‎N‏ 0 0 لل 0 ‎N N‏ ‎H H‏ / ‎J‏ ‎Co.
No. 115; Ex.
B.19 Co.
No. 116; Ex.. B.19‏ ب ‎oy‏ ‎x 0 i‏ 0 ‎E‏ . ‎N N‏ ‎H H‏ ‎Co.No.11T:Ex.BI9 - Co.
No. 118; Ex.
B.19 0‏ aA 3 , 2 - ‏سر‎ ‎OS oo
LJ i
Co. No. 119; Ex. B.20 Co. No. 120: Bx.B20 z 0 ~~ or FID
N i
Co. No. 121; Ex. B.20 Co.No. 122: Ex. B20
F / nS or 8 . H
Co. No. 123: Ex. B.20 Co.No 124; Ex.B20 i 50% os : ‏ال لد‎
Co. No. 125: Ex. B.20 Co.No. 126, Ex. B20
OE x ‏للم‎ ‎I : 1
Co. No. 127; Ex. B20 | Co.No. 128, Ex. B20 - a H
C1 J 0 lr LF 8 ‏رص‎ ‎Co. No. 129; Ex.B.3 Co. No. 130; Ex. B.19 i 8
SNH 8 0 7 ou NS
CR :
Co. No. 130: Ex. B.I7 | Co. No. 132; Ex. B.17
Y9¢Y
H 11 jeg years OTE ‏يبر‎ NH, Ny
HB H
Co.No 33 Ex. BAT | Co.No. 134, Ex. B18 8 8 ‏لل‎ 0 ‏هه‎ Cr
Co.No 135. Ex.B.18 - TTT Co No. 136: Bx. BAT
OMS ‏بو‎ ‎ ‏عبه به‎
TTT Co No IE ‏اا‎ Co.No. 138 Ex. 3127
TY H jos or
N © QL 0 N go < > ~
H H
Fi ¥
CHO (1:1); Co. No. 139; Ex. B.S; Co. No.140; Ex. B.9; mp. 231°C mp. 152°C a 0 ‏يخ و‎ N or © Cy
H
Co. No. 141; Ex. B.9 Co No. 142: Ex.BS -
FE F
~© N 7 ُ LA § 9 “K 11 11
TT 4143:2289 Co. No. 144; Ex. B.9; mp. 1387©
\ “ae 2 1 ae ‏ض‎ -
Cr 0 ‏رصا او‎ 0 1 i
Co. No. 145; Ex. 89: mp. 217°C__ “Co. No. 146. Ex. B.9: mp. 136°C nN N
Jey Cy i i
Co No. 147. Bx B.9 mp, 132°C | CiHsO (1:1); Co. No. 148; Ex. B 9
N
2 I 0 ! ey, 11 1
Co. No. 149; Ex. B.9; mp. 125°C HCI (1:2); Co. No. 150; Ex. B.S; mp. 151°C
Jr Yr
Ua Ue 0 ' 0 i i 0 CoNo 5LEXBY | - _ 9
H §
TT Co. No. 153; Ex. BS “Co.No. 154, Ex. BS
H
N.
N ’
Qf 9 ‏امآ‎ 0 0 ‏ل‎ FTE §
Co. No. 155; Bx. B9 Co.No.156,Ex.BS
٠١
F u ‏أ‎ ١ oO
N 9 N 0 I Sh
N
H
TT Co No. 157: Ex. B.8: mp. 174°C HCI (12) ‏ولا‎ (1:1); Co. No. 158; Ex. BY
N Noy
Ue ’ Sa
H
CoNol%ExB2 | CoNolSGExB2 . 1 ‏د‎ ‏ى‎ ' -
Co No. 161,Ex.BS 0 TCo.No.162.Ex.BS 0
A Q ssn BE
Co, No. 163; Ex. B.9 Co. No. 164; Ex. B.S wr ‏ث3‎ ‎) ‏رم‎ HN 0
Hy Nr _..CoNo.165;Ex. BO _Co.No.166,Ex. BS ‏ا‎
١١١ at 1 18 ‏لملا جوم‎ 0 A 0 i
TTT Co.No 167: Ex. BS TT Coo 168: Fx.BS -
F
R 1 ‏له ا‎ 9 3 :
H H
Co.No. 169,Ex. BY 0 TTT Co No. 170: Ex. BS -
K F
Nos RF 7 : ‏ص ارما‎ 9 ‏لح(‎ BS | CoNo.172Ex.Bl2 11 1
N
XN. ‏ل‎ 0 x
TT Co No l7%ExBl2 TT Co 017420812 -
F ad
H n
TTT Co Ne 5 EnB2 | 66 176ExBi2
Po, oa, i 1 47٠172قل2‎ | Co. No. 178; Ex. B.12
Ya ey
٠١ —
N. rol 8: 0
AL i “fo
TT Co.No. 179, Ex. B.I2 Co. No. 180; Ex. B.16, mp. 192°C___
H fe i N “ou, oN +2 ‏مد | .د‎ “Co No. 81 Ex. ‏سمه‎ 142°C__ | ‏للش نسي بلس ا‎ _ ‏ل‎ 0 0 ‏ك7‎ 8 ‏م‎ 8 O 0
Pent ‏ا‎ 7
THD. Co ‏م‎ 18% Ex.BY | Co.No.184ExB22 ry \ = 00% : 0-0 > 1
F F
Co.No.185.Ex.B22 ____|____ Co.No.186;Ex.B22
F
Sood 0-0
F 1 ‏ا ااا ااا‎
Co. No. 187; Ex. B.22 Co. No. 188; Ex. B.22 0 fi 3
F F oe Fe
Co. No. 189; Ex. B.22 Co. No. 190; Ex. B.22
Vo 8
Ci 4 - 0 1 { ١ ALN ‏سيل‎ {x \ ‏حر ل ل‎ 0 7 3 3 ‏ب‎ ‎©01.191:26322 - Co. No. 192; Ex. B.22 0 ‏بل 6 ب ا‎ He 0 0 ‏ألو‎ 8 IN .
N N- > N 1 Fs 0 05 ak ‏ب‎ i 7 ~F
Co. No. 193; Ex. B.22 Co No 194. Ex. B22
I ‏سس‎ ‏م‎ re CH H {) NH =
SY r ° ‏ترح‎ ‏ااه‎ NS Ce
Co.No.195Ex.B22 ‏د قاس فت ع‎ ‏مما‎ oF; Ho ‏زنج‎ 88 oh
TM SY
>» ‏لعزا‎ | 619832 7 \ 3 : cr, 4 OO cx 0 VERN fod en eS itp
Co. No. 199; Ex. B.22 Co. No. 200; Ex. B.22 77 4000 Toa ‏ل‎ OO ‏مم‎ ‎/ 0 5° yy ‏ض‎ ‎Co. No. 201; Ex. B.22 Co. No. 202; Ex. B.22 ١ gY
١١
N
‏م‎ Tay
N
N
31 . I H
HCI (1:1) .C3H0 (1:1); Co. Mo. 203; Co. No. 204: Ex. B.22
Ex.B.8 \ 3 0, ‏بحص‎ ‎N 0 : © Qu A Yo, ‏ب‎ Lo,
F
3 2 Oo
N 0 ‏ا ا ا‎ er
Co. No, 205; Ex, B.22 Co. No. 206; Ex. B.22
NE
IF
Cer Cex i 0
TT > Nooo EnB22 | Co.No.208;Ex.B22 ‏0س‎ F ; . Q OE Qe,
F
Co. No. 209; Ex. B.22 Co. No. 210; Ex. B.22 oo F
Calo, = Xi
N i
EL ‏ااا‎ ‎Co. No. 211; Bx. B.22 Co. No. 212; Ex. B.22 = 1 ‏مل‎ F i 8 7
N
LOO ‏ول‎ ‎N 7 ‏لل‎ ‎H H o
Co. No. 213; Ex. B.22 Co. No. 214; Ex. B.22
Yel
NN ‏رع‎ 1 ‏جح‎ ‏تلم‎ ~0 0 ‏ب ل‎ i i - CoNo.21SiFx.B22 Ce No. 216, Ex. B22
F 0 ‏ل‎ x No 0 0
N ١ N
J . ‏نم‎ ‎1 ‎1 ‏م‎ i
F
Co No. 21: Ex. B22 Co. No. 218; Ex, B.22
H " 0 1 ٍ 0 Coton EB | Co.No.220;Ex.B23 _
Ne X
LAF F .
NX
0 Ua. r Un i i
Co. No. 221; Ex. B23 Co. No. 222: Ex. B24 ¥ F
C0, OQ oO 0
N
H i
Co. No. 223: Ex. B24 Co. No. 224: Ex. B.24 ‏ص‎ 1
N N a ¥ 0
Co.No 225. Ex.B24 - | Co.No.226:Ex.B.24
Ya gy
YeV
F
1 F vi 0
N
11
TT Co. No. 227; Ex. B24 TT 220-824 0 1 0 ‏َم‎ F ¢ F F ‏م‎ F (-); Co. No. 229; Bx. B.21; mp. 158°C; | (+); Co. No. 230; Ex. B.21; mp. 160°C; [oh = -28.86° (c = 24.95 ‏كلوه‎ ml in [0] = +27.69° (c = 24.38 mg/5 ml in
CH;0H) ‏بمو‎ ‎0 ‏مم‎ Sig ‏ا‎ - Ce No. BLELBAT | Co.No.B%ExBIT + ‏امار‎ ‎Co. No. 233; Ex. B.17 Co. No. 234, Ex. B1T 8 “0-043 LOO
TT Co. No. 3S: Ex. BAT Co.No B36: Ex.BIT -
٠١
Soon ‏مما‎ - Co.No.23LEx.B.T ‏ااا‎ Co, No. 238; Bx. B.IT
F
1 1 oh LO (A); Co. No. 239; Ex. BY © (B),Co.No.240;Ex. BS i H 0 0 0 0. : 7 7 : 1 F F k F
A):CoNo MLEXBS | (B)Co No.242 Ex BS
F
RK
Yo, ay, 0 1 1
Co. No. 243; Ex, B25 "Co. No. 244, Ex. B.25
F
+
Pay i 0 y ١ 00 ‏ا‎ Co.No.246; Ex. B25 ١٠ 6
٠١ ‏مر م‎ eg
N. 0 N
H 83
TT Co. No. 247; Ex. B25 TT Co. No. 248; Ex. B25 .
F
K F B
1 i
Co. No. 249; Ex, B25 "Co. No. 250; Ex. B.25 4 ‏مين‎ ‎AO ‏بم‎ ٠) ‏)ل(‎ ‏مب‎ 0 ‏مول مول‎ ‏يي ا سس‎ | Co.No.2SLELB2T _ ‏م‎ : 0 1 ‏مل‎ OO J
CF i Ee
Co, No. 253; Ex. B.26 Co. No. 254: Ex, B.2
F
Oo 0
OOO HOO
LE ‏ال اس سس > ا ا سا‎
Co. No, 255, Ex. B.2 Co. No. 256, Ex. B.2 8 0 4 0 — 5 2 ©
H
00 6 '
Fo a
Co. No. 257; Ex. B.2 Co. No. 258; Ex. B.9
١ ١ ٠ 1 i
J ‏ل‎ ‎0 ‎N ‎5 Ps
C
EN ee
Co. No. 259; Ex. B.9 Co. No. 260; Ex. B.9 2 hs 2 A
Ps 7 (on © ’ ‏م قي‎ 0 ‏ل‎ NS
FEF FEF
A]
Co. No. 261; Ex. B.9 Co. No. 262; Ex. B.9 0 7 0
N 0 : ‏زم‎ 1 Q Un ‏ل ع‎ N
H
‏سسمنيييسسسس وبآ[ لس ا الا‎ (+); Co. No. 264; Ex. B.24; mp. 147°C;
Co. No. 263; Ex. B.9 . ‏حليزه]‎ -18.03° (c = 2551 ‏كليم‎ ml in
CH30H) . r Ja ao On 0 8 (+); Co. No. 265; Ex. B.24; mp. 142°C; [012 +15.76° (c = 25.70 mg/5 ml in Co. No. 266; Ex. B.24
CH30H)
F
1 ‏لح‎ i 0 ‏ل‎ ‎5 N
AK oe TR a A NE
Co. No. 267; Ex. B.29;mp. 130°C Co. No. 268; Ex. B.9; mp. 114°C
YY
2 ‏لل‎ ‎0 ‏مح‎ ‏ا‎ _ A ‏ا(‎ ‎Fr ‏ااا‎ 0
Co. No. 269; Ex. B.29; mp. 90°C Co. No. 270; Ex. B.30; mp. 194°C or
Ny ‏لك‎ © Ss (ON
NS ‏مب‎ MN 5 : ‏حل مض‎ ْ Co. No. 271; Ex. B.29; mp. 60°C Co. No. 272; Ex. B.28; mp. 114°C } 8 8 ‏للد | لك‎ 2
Sol = ‏حل ص‎
Co. No. 273; Ex. B.30 Co. No. 274; Ex. B.28 0 jog : (} ‏ص‎ ~ ١ ‏ل« 1 ل‎ — eS Tw
Co. No. 275; Ex. B.28 Co. No. 276; Ex. B.28
ApoB ‏حساب كميات إفراز‎ :)٠-ج(‎ ‏الأساسي‎ Rega3 ‏وعاء في وسط ريجا-؟‎ YE ‏في ألواح ذات‎ HepG2 ‏تم استنبات خلايا‎ ‏التركيبة‎ Rega-3 ‏من المصل البقري الجيني. ويكون لريجا-؟‎ 7٠0 ‏بالحد الأدنى يحتوي عل‎ ‏؛ و(١٠٠ ميكرو‎ KCI ‏و( £00 ميكرو جم/مل) من‎ ١ CaCly ‏التالية: ( 54 ميكرو جم/مل) من‎ ‏من‎ (Safer ‏ميكرو‎ +50١(و‎ + NaCl ‏ميكرو_جم/مل)_من‎ ٠ ‏جم/مل) من 71:0 و(‎ ‏ميكرو جم/مل) من‎ ٠ ‏و(‎ ¢ NaH,POsH,0 ‏ميكرو جم/مل) من‎ YOA) 5 « NaHCO; « phenol red ‏ميكرو جم/مل) من أحمر الفينول‎ ٠ ‏و(‎ ¢ D-glucose ‏(-جلوكوز‎ ‎oa JL ‏ميكرو جم/مل) من‎ VY) ‏و‎ « L-alanine ‏ميكرو جم/مل) ب .1-ألانين‎ A) ٠ ¢ L-asparagin.H,O 1120 ٠ ‏ميكرو جم/مل) من ,آ1-اسبراجين‎ ٠ )s « L-arginine 1101 HCI
١ ‏ميكرو جم/مل) من‎ YE ‏و(‎ « L-aspartic acid ‏ميكرو جم/مل) من حمض .1-أسبارتيك‎ YY) ‏؛‎ L-glutamic acid ‏ميكرو جم/مل) من حمض ]-جلوتاميك‎ VE V) 5 ¢ L-cystine ‏1-سيستين‎ ‏.1-هيستيدين‎ oe (Dafa وركيم‎ £1) «glycine ‏و(*,/_ميكرو جم/مل) من الجليسين‎ ¢ L-isoleucine ‏و(7© ميكرو جم/مل) من .1-أيزوليوسين‎ ¢ L-histidine.
HCLH,0 H,0.HCl. ‏ميكرو جم/مل) من .1- ليسين‎ VY,0) 5 ¢ Lelysine ‏ميكرو جم/مل) من .1-ليوسين‎ oY) © ‏و(77 ميكرو‎ ¢ L-methionine ‏مل) من .آ-ميثيونين‎ [p> ‏ميكرو‎ V0) 5 ¢ L-lysine.
HCI HCL. « L-proline ‏ميكرو/مل) من آ-برولين‎ ١١,8(و‎ « L-phenylalanine ‏جم/مل) من .1-فنيل ألانين‎ ‏ميكرو جم/مل) من .1-سيريونين‎ £A) ¢ Leserine ‏ميكرو جم/مل) من .آ- سيرين‎ ٠*(و‎ ‏ميكرو جم/مل)‎ ¥1) 5 ¢ Lotryptophan ‏ميكرو جم/مل) من .1-تريبتوفان‎ ٠١(و‎ ¢ Lothreonine ‏؛ و(١ ميكرو‎ L-valine ‏ميكرو جم/مل) من ,آ-فالين‎ £1) + Letyrosine ‏من .آ-تيروسين‎ Ye ‏ميكرو جم/مل) من كلوريد الكولين‎ ١(و‎ « D-Ca panthothenate ‏بانتوثيات‎ CaD ‏جم/مل) من‎ ‏ميكرو جم/مل)‎ Y ‏و(‎ «folic acid ‏ميكرو جم/مل) من حمض الفوليك‎ ١ ‏و(‎ « choline choride « nicothinamide ‏ميكرو جم/مل) من النيكوتيناميد‎ ١(و‎ ¢ l-enositol ‏إينوسيتول‎ -١ ‏من‎ ‏و(1_ميكرو جم/مل) من‎ + pyridoxal HCI HCL ‏ميكرو جم/مل) من بيريدوكسال‎ ١(و‎ thiamine HCl ‏؛ و(١ ميكرو جم/مل) من ثيامين‎ riboflavin ‏ريبوفلافين‎ Ye ‏؛ تم تغيير الوسط وتمت إضافة المركب أو الحامل الاختباري‎ Ive ‏في نسبة تلاقي‎ ‏ساعة من التفريع ؛‎ YE ‏تركز نهائي) وبعد‎ 70.4 « dimethylsulfoxide ‏(ثنائي مثيل سلفوكسيد‎ ‏تم نقل الوسيط إلى أنابيب 27 وتنقيتها بواسطة الفرز . وتمت إضافة جسم مضاد من‎ 74 ‏مئوية لمدة‎ OA ‏على المادة الطافية وتم حفظ الخليط في درجة‎ apoB ‏الماعز موجه ضد إما‎ ‏ساعة . وبعد ذلك ؛ تمت إضافة جسم مضاد أرنبي مضاد للماعز وتم ترك المركب المناعي‎ Ye ‏مئوية . وتم تحبيب المادة المترسبة المناعية بواسطة الطرد‎ OA ‏ساعة في درجة‎ YE Baal ‏ليترسب‎ ‏جم وغسلها مرتين بواسطة فاصل يحتوي على £0 ملي‎ ١77١ ‏دقيقة بمعدل‎ YO ‏المركزي لمدة‎ ¢ + 5 « 4-morpholinepropanesufonic acid ‏مولار من ؛؟- حمض مورفولين بروبان سلفونيك‎ ‏؛ و7١ ملي مولار من ثائي ثيو‎ NaF ‏ملي مولار من 011:00ل1 ؛ و١٠٠ ملي مولار من‎ ‏من حمض ليثيلين ثناثي أمين رباعي أسيتيك‎ Ye ‏ملي‎ © + dithiotheritol ‏ترييتول‎ Ye
ا ‎ethylenediamine tetraacetic acid‏ ؛ و© ملي مولار من إيثيلين ثنائيات (أوكسي إيثيلين نيتريلو) حمض رباعي أسيتيك ‎ethylenebis(oxtythylenenitrilo)tetraacetc acid‏ » و١‏ من تريثون- ‎Triton-X-100 V+ «=X‏ ¢ فق / من منزوع أوكسي كولات الصوديوم ‎sodium deoxycholate‏ « 801 من دوديسيل سولفات الصوديوم ‎١7 ¢ sodium dodecylsulphate‏ ميكرو مولار من © الليوبيبتين ‎s&s 7 «leupeptin‏ مولار ‎ Jfe dad‏ سلفونيل فلوريد ‎٠ phenylmethylsulphonylfluoride‏ وثم أخذ كميات النشاط الإشعاعي في الحبيبة. تم أخذ أرقام قيم ‎Iso‏ الناتجة في جدول ‎(1g)‏ لعدد من المركبات من رقم ‎)١(‏ إلى رقم ‎١" 3‏ (
١١٠ ١ ‏ج-‎ + 94a
TABLE C.1
Ce ————————————————————————— ‏الست و‎
CoN WC ‏طاااووو‎ ‎1 - 8103 2 6.974 3 7.591 4 5.523 6.802 6 . 6.967 7 6.583 8 7.221 9 6.655 6.618 11 8.335 12 6.636 13 7.523 14 5.523 6.688 16 7077 17 6.702 18 6.687 19 6.578 6.005 21 6.611 22 6.984 23 5.523 24 6.072 6.542 26 6.561 27 5.885 28 6.115 29 5.523 6,782 31 5.894 32 5.621 33 . 5.523 34 5.805 35 . 5.523 : a6 - 7.523 37 7.507 38 8.179 39 7.791 7.586 41 7.666 42 5.523 43 5.351 44 5.981 5.523 46 6.336 } . 47 6.702 48 6.198 49 6.627 0 50 7.028 51 7.163
ARE
١-ج ‏تابع جدول‎
TABLE C.l-continued ——————— wl A ———————— TINT WN SARIN
Co Nao ‏وام‎ ‎217 5,57 218 »7.5%3 219 7.108 220 ‏از ري‎ 221 »7.523 222 7.718 223 6.432 224 6.254 225 7.37 227 #77 229 7.409 230 2 3 2231 7.3 232 >7.523 233 »7.523 234 >7.523 235 >7.523 236 0 7.563 237 >7.523 238 7.824 239 7.855 240 TO8E 241 7.578 242 £133 243 >7.523 245 28 246 6.762 247 <5.523 248 7.164 249 =5.523 250 6.632 251 8.6 252 7.915 253 6.887 254 7.541 233 8.258 256 7.821 257 7.857 258 £.856 239 6.377 260 »7.523 261 £329 262 6.253 263 6.555 266 7.591 ee
MTP ‏(ج-؟): اختبار‎
JR. Wetrerau and D.B. ( ‏باستخدام اختبار مشابه للموضح بواسطة‎ MTP ‏تم قياس نشاط‎ ‏ومن أجل تحضير‎ . (Zilversmit in Chemistry and Physics of Lipids (1985) 38, 205-222 ©
Jala chloroform ‏تم وضع الدهون المناسبة في الكلورو فورم‎ ٠ ‏الحويصلات المائحة والمستقبلة‎ ‏وتمت إضافة فاصل يحتوي‎ . nitrogen ‏أنبوب اختبار زجاجي وتجفيفها تحت تيار من النيتروجين‎ ‏ملي مولار من‎ ١و‎ ١ )011 7.55 V,0 ‏ملي مولار من ثلاثيات -1101 (رقم هيدروجيني‎ V0 ‏على‎ ‏ملى مولار‎ 6 © ethylenediamine tetra-acetic acid ‏أسيتبك‎ ely ‏ثنائي أمين‎ Gli ‏حمض‎
6,5 من ‎NaCl‏ « و 70,07 من ‎NaN;‏ (فاصل اختباري) إلى الشحمين المجفف . وتم تطهير الخليط على نحو مختصر وتم بعد ذلك ترك الدهون حتى تتميه لمدة ‎٠‏ دقيقة على الثلج . وبعد ذلك ؛ تم تحضير الحويصلات بواسطة النقع الحمامي (باستخدام جهاز 2200 ‎(Branson‏ في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Vo‏ دقيقة كحد أقصى ‎٠‏ وتم إشمال هيدروكسي الطولوين ‎hydroxytoluene‏ ‎٠‏ المعالج بواسطة البيوتيل ‎Butylated‏ في كل المستحضرات الحويصيلية بتركيز 7001 . واحتوى الخليط الاختباري ‎Ji‏ للدهون حويصلات مائحة )£0 ‎sb‏ مول من فوسفاتيديل كولين ‎Ge Zdse V,05 ١ phosphatidylcholine‏ الكارديوليبين ‎cardiolipine‏ © و75,١_‏ مول من الجليسرول ثلاثي [0-1؟']-زينات ع1ه016-[01]1-14 ‎(glycerol‏ والحويصلات المستقبلة ‎YE)‏ ‏مول من الفوسفاتيديل كولين ‎(phosphatidylcholine‏ ¢ و©# ملجم من ألبومين ‎albumin‏ المصل ‎٠‏ البقري في حجم كلي 75+ ميكرو لتر في أنبوب 1,0 مل ذي مفرزة مجهرية . وثمت إضافة المركبات الاختبارية مذابة في ثنائي ‎Jia‏ سلفوكسيد ‎7+,\Y) dimethylsulfoxide‏ تركيز نهائي) ‎٠‏ وبعد © دقائق من السبق بالتفريخ في درجة ‎"١7‏ مئوية ؛ تم بدء التفاعل بواسطة إضافة ‎٠٠١ MTP‏ ميكرو لتر من أي فاصل ديلزة ‎dialysis buffer‏ . وتم إيقاف التفاعل بواسطة إضافة 4060 ميكرو لتر من ‎Ab‏ إيثيل أمينو ألكيل ‎oY . (DEAE) diethylaminoalkyl‏ ‎٠‏ سيليولوز ‎(Sephadex) cellulose‏ الذي سبق معايرته في 10 ملي مولار ثلاثيات-1101 ‎Tris-HCl‏ ‏(الرقم الهيدروجيني ‎(V0‏ ؛ و١‏ ملي مولار من إيثيلين ثنائي أمين رباعي-حمض أسيتيك ‎ethylenediamino tetra-acetic acid‏ و7١‏ / من ‎Vi) ( NaN;‏ حجم/حجم) . وتمت إثارة الخليط لمدة ء دقائق وطرده مركزياً لمدة ؟ دقائق في سرعة قصوى في مفرزة ‎Eppendrof‏ )© مئوية) لتجيب الحويصلات المائحة المترابطة بواسطة ‎DEAE-52-‏ . وتم عد جزء من المادة الطافية ‎٠‏ التي تحتوي على شحميدات المستقبل وتم استخدام أعداد ‎[MC]‏ لحساب نقل النسبة المئوية لثلاثي جليسريد ‎triglyceride‏ من المانح إلى حويصلات المستقبل. يتم أخذ أعداد قيم ‎ICsp‏ الناتجة في جدول (ج-7) لبعض المركبات المشار إليها سابقاً.
خلا “يري ‎TABLE C2‏ ‎——————————————eh‏ اسه سهة+>كلتت > ببس برس ‎i‏
Co. Na, ple 1 7.804 3 7.735 6.703 7 6.44 «5.523% 11 8.13%
IT 5.682 3g 152 8.4 41 8.063 54 8.269 38 8.37 57 8153 53 7.79% &} 8.082 1 #2 2 788 75 8077 87 8.445 159 8.334 23 3.682 222 8.5 225 727 230 8 89 232 7.502 230 #03 941 7.985 252 7.94 284 7.497 265 8.25 ‎SUM doh ek AA ALA SA‏ ل لل

Claims (1)

  1. لا عناصر الحماية ‎-١ ١‏ مركبات متعدد أريل كربوكساميد ؛ ‎Polyarylcarboxamide‏ ذي الصيغة ‎(I)‏ ‏® : ‎[yo‏ ‏؟ ‎al)‏ ‏ري 8 ‎hn‏ ‏+ و ‎wls-N‏ اتها ‎N-oxides‏ وأملاح الإضافة منها المقبولة صيدلياً ‎Pharmaceutically‏ وأشكالها ؛ الأيزومرية ستريوكيميائياً ‎Stereochemically isomeric‏ التي فيها: ° 7 تمثل ‎(CH),‏ ؛ ‎Cus‏ « تساوي ؟؛ 1 و تمثل ‎(CH)‏ حيث ‎m‏ تساوي ؟؛ ‎v‏ بكر تمثل ‎CH, CO, NH, CH,0, OCH,, CH;S, SCH,‏ ,0 أو رابطة مباشرة؛ ‎Xp A‏ تمثل )35 كربون ‎X5 ssp” carbon atom‏ تمثل ‎¢N‏ ‎q‏ تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ § الكيل ‎¢Cra‏ ‏© > أت تمثل_فنيل ‎phenyl‏ مستبدل اختيارياً بواحد أو اثنين من بدائل ‎Ry‏ ‎١١‏ _تمثل حلقة أروماتية ‎aromatic ring‏ مختارة _ من فنيل ‎phenyl‏ + نفتالينيل ‎naphthalenyl yy‏ ¢ بيريدينيل ‎pyridinyl‏ « بيرازينيل ‎pyrazinyl‏ » بيريميدينيل ‎pyrimidinyl‏ ¢ ‎\Y‏ بيريدازينيل ‎pyridazinyl‏ « تريازينيل ‎١ triazinyl‏ تريازوليل ‎triazolyl‏ + ابميدازوليل ‎imidazolyl ١ ْ‏ « بيرازوليل ‎pyrazolyl‏ « ثيازوليل ‎thiazolyl‏ « أيزوتيازوليل ‎isothiazolyl‏ ¢ ‎yo‏ اكسازوليل ‎oxazolyl‏ ¢ بيروليل ‎pyrrolyl‏ ؛ فيورانيل ‎furanyl‏ « وثينيل ‎thienyl‏ مستبدل 4 اختيارياً بواحد أو اثنين أو ثلاثة من بدائل ‎(Ry‏ ‎Ry, Ry VY‏ كل منهما على حدة من ‎Ciaalkyl, Craalkyloxy‏ وهالو ‎«halo‏ وثلاثي فلورو ‎VA‏ ميثيل ‎trifluoromethyl‏ ¢ ‎Yaeyv‏
    ‎١‏ كل ‎Ry‏ مختارة على حدة من ز«هاولاقي0 , ‎Cpgalkyl‏ ؛ هالو ‎halo‏ + هيدروكسي ‎hydroxy Y.‏ ¢ ميركابتو ‎mercapto‏ » سيانو ‎cyano‏ ¢ نترو ‎nitro‏ ؛ الكيل فير ‎Cisalkylthio‏ ‎vy‏ أو بولي هالو الكيل ‎amino sid » polyhaloC ealkyl‏ ¢ الكيل أمينو ‎Ci4alkylamino‏ ¢ ‎YY‏ وثنائي أمينو ‎¢di(C.4alkyl)amino‏ ‏7" “,ام كل منهما تساوي صفر إلى ؟؛ ‎Ye‏ “م تساوي صفر إلى ؟؛ ‎Yo‏ ( و ‎Ry‏ مأخوذتين سوياً مع حلقات أروماتية ‎Ar! aromatic rings‏ و ‎Ar?‏ المرتبطتين ‎yy‏ > بها يمكنهما تكوين مجموعة فلورين ١-يل ‎fluoren-l-yl‏ أو فلورين -؛-يل ‎fluoren-4-yl group yy‏ ؛ ‎A YA‏ تمثل الكانيديل مستبدل ‎Cjealkanediyl substituted‏ بمجموعة واحدة إلى مجموعتين ‎ve‏ مختارتين من أريل ‎aryl‏ « هتيرو أريل ‎heteroaryl‏ « وسيكلى الكيل ‎Cs.jocycloalkyl‏ ¢
    ‎v.‏ 8 تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ ¢ الكيل ‎Cyjoalkyl‏ ؛ أريل ‎aryl‏ أو هتيو أريل ‎heteroaryl‏ ‎١‏ كل منهما مستبدل اختيارياً بمجموعة مختارة من هالو ‎halo‏ ¢ سيانو ‎cyano‏ ¢ و نترو ‎nitro‏ ؛ الكايلوكسي ‎Cjalkyloxy‏ » أمينى ‎Cioalkylamino ¢ amino‏ ¢ ‎vy‏ ممتصد(ا الم 0) ‎١‏ الرعقمم + ‎Ci.joalkoxycarbonyl + Ci jealkylthio‏ «
    ‎Ci.ipalkylaminocarbonyl Ye‏ و ‎heteroarylCi.jpalkyl « arylCj.ealkyl « di(C,.joalkyl)aminocarbonyl Yo‏ « 4 ,اتوكالقي 0 ملقطاياوم , ‎Cs.iocycloalkyl‏ ء ‎Csgalkenyl‏ « اليد وللقيينا « ‎NRgR7‏ : أو ‎tORg‏ ‎TY‏ م و ‎JSR;‏ منهما على ‎saa‏ تمثل هيدروجين ‎Cioalkyl « hydrogen‏ ء أريل ‎aryl‏ أو ل هتيرواريل ‎JS heteroaryl‏ منهما مستبدل على حدة مع مجموعة مختارة من هالو ‎halo‏ ¢ ‎vq‏ سيانو ‎cyano‏ ¢ إ«هاوالقير0 ء أمينو ‎amino‏ ء مصتصهانوالقىرر » ‎di(Cy.jpalkyl)amino‏
    ‎Ci.jpalkylaminocarbonyl «C,.jpalkylthio«Cy_jpacyl ¢ ٠‏ ى ‎di(Ci.1oalkyl)aminocarbonyl‏ ‎Csjocycloalkyl heteroarylCy.jpalkyl ¢ arylCi.jalkyl ¢ 1١‏ ¢ ابوالدمارهراومو) ¢ رذ انوالمي 0مالقطرامم ¢ ‎Csgalkynyl ¢ Csgalkenyl‏ أو ‎fused benzo-Cs.scycloalkyl‏
    ٠١ ‏المرتبطتين بها‎ nitrogen ‏مأخوذتين سويا مع ذرة النتروجين‎ Ry ‏و‎ Rg ‏مدمج وحيث‎ 1 ‏مخلط يى؛‎ Ala ‏يمكنهما تكوين شق مسبع‎ 1 ‏كل منهما مستبدل‎ heteroaryl ‏أو هتيرو أريل‎ aryl ‏أريل‎ Crealkyl ‏تمثل الكيل‎ Rg ‏هه‎ ‎¢ Craalkyloxy ‏معنم‎ gs ¢ cyano ‏سيانو‎ « halo lla ‏اختيارياً بمجموعة مختارة من‎ iq ¢ di(Cy.jpalkyl)amino ad ‏ء ثنائي‎ Ci.palkylamino ¢ amino ‏أمينو‎ ١7 ‏,منطاانوالقودر© ,الور و‎ C;.jpalkylaminocarbonyl ¢ Ci.jealkylthio ¢ ‏اعقو‎ $A heteroarylC;. ‏هتيرو أريل‎ + arylCyealkyl ‏أريل‎ «di(C.10alkyl)aminocarbonyl T ¢ Criopolycycloalkyl ‏بولي سيكلو الكيل‎ ¢ Caecycloalkyl ‏و سيكلو الكيل‎ joalkyl 8 ‏أو بنزو - سيكلو الكيل‎ ¢ Cygalkynyl ‏؛‎ Cjsalkenyl ¢ polyhaloCiealkyl sla ‏بولي‎ 5١ ‏مدمج.‎ fused benzo-Cs.g cycloalkyl oY ‏و ,36 تمثل‎ ١ ‏وفقاً للعنصر‎ polyarylcarboxamide ‏مركبات متعدد أريل كربوكساميد‎ =Y ١ ‏رابطة مباشرة.‎ ٠ ‏؛ حيث يث1و يع‎ ١ ‏للعنصر‎ ly polyarylcarboxamide ‏مركبات متعدد أريل كربوكساميد‎ -* ١ ‏ثلاثي فلورو ميثيل‎ «hydrogen ‏وبع تمثل هيدروجين‎ hydrogen ‏كل منهما تمثل هيدروجين‎ ٠ tert-butyl ‏أو بيوتيل - ثالثي‎ chloro ‏كلورو‎ » trifluoromethyl + ‏يتضمن مادة حاملة واحدة على الأقل مقبولة صيدلياً‎ pharmaceutical ‏صيدلي‎ QS HE .١ ‏ومقدار مؤثر علاجياً من مركب وفقاً للعنصر‎ pharmaceutically ‏وفقاً للعنصر 4 ؛ يتضمن أيضاً عامل إضافي واحد‎ pharmaceutical Jina ‏تركيب‎ -#© ١ Jipid-lowering ‏على الأقل مخفض للدهون‎ ٠
    ١7١ ‏ا‎ ‏المكونة من:‎ ic ‏مركب مختار من | لمجمو‎ -1 8 J ‏ب‎ Lo © oo 1 FB; R ve : ‏ض‎ ~~ J N F 8 1 ‏للبم‎ © Ne N H F x ¥,
    H . I N i ‏ف‎ 1 F Yaeyv
SA1220441A 2000-09-04 2001-10-10 المركبات عديدة الكربوكسي أميدات polyarylcarboxamides كعوامل خافضة للدهون lipid lowering agents SA01220441B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00203067 2000-09-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA01220441B1 true SA01220441B1 (ar) 2008-02-06

Family

ID=8171980

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA1220441A SA01220441B1 (ar) 2000-09-04 2001-10-10 المركبات عديدة الكربوكسي أميدات polyarylcarboxamides كعوامل خافضة للدهون lipid lowering agents

Country Status (37)

Country Link
US (6) US6878724B2 (ar)
EP (2) EP1317431B1 (ar)
JP (1) JP5033301B2 (ar)
KR (1) KR100812661B1 (ar)
CN (1) CN1307156C (ar)
AR (1) AR035056A1 (ar)
AT (1) ATE485272T1 (ar)
AU (2) AU1046802A (ar)
BG (1) BG66397B1 (ar)
BR (1) BR0114045A (ar)
CA (1) CA2421228C (ar)
CY (1) CY1111648T1 (ar)
CZ (1) CZ304016B6 (ar)
DE (1) DE60143301D1 (ar)
DK (1) DK1317431T3 (ar)
EA (1) EA005855B1 (ar)
EE (1) EE05383B1 (ar)
ES (1) ES2353843T3 (ar)
HK (1) HK1057895A1 (ar)
HR (1) HRP20030156B1 (ar)
HU (1) HUP0302230A3 (ar)
IL (2) IL154705A0 (ar)
IS (1) IS2810B (ar)
JO (1) JO2654B1 (ar)
MX (1) MXPA03001890A (ar)
MY (1) MY132129A (ar)
NO (1) NO324950B1 (ar)
NZ (1) NZ524525A (ar)
PA (1) PA8527001A1 (ar)
PL (1) PL200249B1 (ar)
PT (1) PT1317431E (ar)
SA (1) SA01220441B1 (ar)
SI (1) SI1317431T1 (ar)
SK (1) SK287852B6 (ar)
UA (1) UA77946C2 (ar)
WO (1) WO2002020501A2 (ar)
ZA (1) ZA200301755B (ar)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0013346D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
JO2654B1 (ar) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في متعددة اريل كاريوكسا امايدات مفيده كعوامل مخفضه للدهون
JO2409B1 (ar) * 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في ثاني فيينل كاربوكسا امايدات مفيده كعوامل مخفضه للدهون
JO2390B1 (ar) 2001-04-06 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في ثاني فنيل كاربوكساميدات تعمل كمخفضات للدهون
WO2002098839A1 (fr) * 2001-06-01 2002-12-12 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Biphenylcarboxamides et procede de preparation de ceux-ci
GB0129013D0 (en) * 2001-12-04 2002-01-23 Glaxo Group Ltd Compounds
KR100717098B1 (ko) 2002-02-28 2007-05-10 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 에스테르 화합물 및 그 의약 용도
UA79300C2 (en) * 2002-08-12 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b secretion
ES2338545T3 (es) 2002-12-20 2010-05-10 Pfizer Products Inc. Derivados de pirimidina para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
US7109337B2 (en) 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
DE10306250A1 (de) * 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7223788B2 (en) 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
EP1669345A4 (en) 2003-08-29 2008-02-20 Japan Tobacco Inc ESTER DERIVATIVE AND MEDICAL USE THEREOF
UA83510C2 (en) * 2003-12-09 2008-07-25 Янссен Фармацевтика Н.В. N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b
DE602005011127D1 (de) * 2004-03-10 2009-01-02 Janssen Pharmaceutica Nv Durch 5gliedrige heterocyclen substituierte mtp-inhibierende arylpiperidine oder -piperazine
EP1751131B1 (en) * 2004-03-10 2008-11-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Mtp inhibiting aryl piperidines or piperazines substituted with 5-membered heterocycles
WO2005111024A1 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
MXPA06013165A (es) 2004-05-14 2007-02-13 Pfizer Prod Inc Derivados de pirimidina para el tratamiento de crecimiento de celulas anormal.
WO2005111022A1 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidines derivatives for the treatment of abnormal cell growth
GB0421908D0 (en) * 2004-10-01 2004-11-03 Angeletti P Ist Richerche Bio New uses
US8101774B2 (en) 2004-10-18 2012-01-24 Japan Tobacco Inc. Ester derivatives and medicinal use thereof
AU2006236226B2 (en) 2005-04-19 2012-07-05 Surface Logix, Inc. Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and Apo-B secretion
US7750013B2 (en) * 2005-08-22 2010-07-06 Solvay Pharmaceuticals, B.V. N-oxides as prodrugs of piperazine and piperidine derivatives
US7419062B2 (en) * 2005-10-12 2008-09-02 New Dimensions Research Corporation Shelf unit
WO2007053436A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted piperazines and piperidines as modulators of the neuropeptide y2 receptor
US20070116836A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 The Coca-Cola Company High-Potency Sweetener Composition for Treatment and/or Prevention of Osteoporosis and Compositions Sweetened Therewith
JP2009517037A (ja) * 2005-11-23 2009-04-30 ザ・コカ−コーラ・カンパニー 改善された経時的プロファイル及び／又は香味プロファイルを有する合成甘味料組成物、その配合方法、および使用
US20070116831A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 The Coca-Cola Company Dental Composition with High-Potency Sweetener
US9101160B2 (en) 2005-11-23 2015-08-11 The Coca-Cola Company Condiments with high-potency sweetener
US20070116825A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 The Coca-Cola Company Confection with High-Potency Sweetener
US20070116822A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with saponin and compositions sweetened therewith
US7816535B2 (en) * 2006-01-25 2010-10-19 Synta Pharmaceuticals Corp. Vinyl-phenyl derivatives for inflammation and immune-related uses
US8017168B2 (en) 2006-11-02 2011-09-13 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with rubisco protein, rubiscolin, rubiscolin derivatives, ace inhibitory peptides, and combinations thereof, and compositions sweetened therewith
WO2008090198A1 (en) * 2007-01-25 2008-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Use of mtp inhibitors for increasing levels of satiety hormones
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
WO2008100423A1 (en) * 2007-02-09 2008-08-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Gut microsomal triglyceride transport protein inhibitors
PE20090236A1 (es) 2007-04-06 2009-03-13 Neurocrine Biosciences Inc Antagonistas de los receptores de la hormona liberadora de gonadotropina y procedimientos relacionados con ellos
JP5735799B2 (ja) 2007-04-06 2015-06-17 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド ゴナドトロピン放出ホルモン受容体拮抗薬およびそれに関連する方法
AU2008258549B2 (en) 2007-06-08 2013-11-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
JO2972B1 (ar) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في مشتقات بيبيريدين/ بيبيرازين
CA2687754C (en) 2007-06-08 2015-12-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine, piperazine derivatives for use as dgat inhibitors
WO2008148851A1 (en) 2007-06-08 2008-12-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
WO2009006185A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperazinyl derivatives useful as modulators of the neuropeptide y2 receptor
WO2009079597A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl derivatives useful as modulators of the neuropeptide y2 receptor
CA2710815A1 (en) * 2008-01-16 2009-07-23 Janssen Pharmaceutica Nv Combination of metformin and an mtp inhibitor
KR100989093B1 (ko) 2008-01-18 2010-10-25 한화제약주식회사 생강나무 가지의 추출물을 포함하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물
US7491319B1 (en) * 2008-03-17 2009-02-17 Te Hung En Enterprise Co., Ltd. Inspecting apparatus with eddy current inspection
WO2009147170A2 (en) 2008-06-05 2009-12-10 Janssen Pharmaceutica Nv Drug combinations comprising a dgat inhibitor and a ppar-agonist
SG172926A1 (en) * 2009-01-30 2011-08-29 Glaxosmithkline Llc Crystalline n-{(1-s)-2-amino-1-[(3-fluorophenyl)methyl]ethyl}-5-chloro-4-(4-chloro-1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-2-thiophenecarboxamide hydrochloride
AU2010251910B2 (en) * 2009-05-29 2014-07-10 Janssen Pharmaceutica Nv Resolution of (plus or minus)-methyl phenyl[4-[4-[[[4'-(trifluoromethyl)-2-biphenylyl] carbonyl]amino]phenyl]-1-piperidinyl]acetate
US9452980B2 (en) * 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
WO2013134562A1 (en) 2012-03-09 2013-09-12 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
WO2014099503A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
PE20160880A1 (es) 2013-09-06 2016-09-22 Inception 2 Inc Compuestos de triazolona y usos de los mismos
KR101646833B1 (ko) * 2014-07-15 2016-08-08 주식회사 큐리언트 염증성 질환 치료용 화합물
MY195528A (en) 2016-03-17 2023-01-30 Hoffmann La Roche 5-Ethyl-4-Methyl-Pyrazole-3-Carboxamide Derivative Having Activity as Agonist of Taar
CN107118106B (zh) * 2017-06-20 2019-06-21 陕西延长石油（集团）有限责任公司 一种低碳烷烃经溴化-氨解制备低级脂肪胺的方法
IL277071B1 (en) 2018-03-08 2024-03-01 Incyte Corp Aminopyrizine diol compounds as PI3K–y inhibitors
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4022900A (en) * 1970-09-09 1977-05-10 Marion Laboratories, Inc. Compositions containing 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines used as hypotensive agents
US3910930A (en) 1973-01-04 1975-10-07 Janssen Pharmaceutica Nv 1-{55 1-{8 2-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyethyl{9 -4-piperidyl{56 -2-benzimidazolinones
US3929801A (en) 1973-11-20 1975-12-30 Janssen Pharmaceutica Nv 2-Benzimidazolinones
US4329348A (en) 1979-02-26 1982-05-11 Ciba-Geigy Corporation N-Oxacyclic-alkylpiperidines as psychostimulants
US4231938A (en) * 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4444784A (en) * 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
MX7065E (es) * 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
DE3124366A1 (de) 1981-06-20 1982-12-30 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt N-oxacyclyl-alkylpiperidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische praeparate und deren verwendung
US4739073A (en) * 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4847271A (en) * 1986-01-27 1989-07-11 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic β-lactones
US5041432A (en) * 1987-01-30 1991-08-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Steroid derivatives useful as hypocholesterolemics
DE3901814A1 (de) 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
US5064856A (en) * 1989-07-31 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Novel hmg-coa synthase inhibitors
US5120729A (en) * 1990-06-20 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as antihypercholesterolemics
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
GB9119932D0 (en) 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE4140540A1 (de) 1991-12-09 1993-06-17 Bayer Ag Neue azaheterocyclylmethyl-chromane
WO1993011782A1 (en) * 1991-12-19 1993-06-24 Southwest Foundation For Biomedical Research Cetp inhibitor polypeptide, antibodies against the synthetic polypeptide and prophylactic and therapeutic anti-atherosclerosis treatments
SI9300097B (en) 1992-02-27 2001-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines
HU218419B (hu) 1992-03-06 2000-08-28 E.R. Squibb And Sons, Inc. Mikroszomális triglicerid transzfer protein (MTP) nagy molekulatömegű alegységének rekombináns úton történő előállítására és a protein és inhibitorainak kimutatására szolgáló eljárások
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
SG48855A1 (en) 1992-04-20 1998-05-18 Takeda Chemical Industries Ltd 4,1-benzoxazepin derivatives and their use
DE4319038A1 (de) 1993-06-08 1994-12-15 Bayer Ag Verwendung von teilweise bekannten substituierten Chromanen als Arzneimittel, neue Wirkstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
RU2129556C1 (ru) 1993-08-19 1999-04-27 Жансен Фармасетика Н.В. Производное дигидробензопирана, обладающее сосудосуживающим действием, промежуточные соединения, способы получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
AU678503B2 (en) 1993-09-24 1997-05-29 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds and their use as squalene synthetase inhibitors
IT1271462B (it) * 1993-12-03 1997-05-28 Menarini Farma Ind Antagonisti delle tachichinine,procedimento per la loro preparazione e loro impiego in formulazioni farmaceutiche.
WO1996010559A1 (en) 1994-10-04 1996-04-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
US5510379A (en) * 1994-12-19 1996-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonate ACAT inhibitors
GB9504066D0 (en) 1995-03-01 1995-04-19 Pharmacia Spa Phosphate derivatives of ureas and thioureas
US5541199A (en) 1995-06-02 1996-07-30 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
MX9709914A (es) 1995-06-07 1998-03-31 Pfizer Derivados de acido bifenil-2-carboxilico-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, su preparacion y el uso de los mismos.
WO1996040640A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
SK283408B6 (sk) * 1995-06-07 2003-07-01 Pfizer Inc. Amidy a farmaceutické prostriedky na ich báze
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
YU23499A (sh) 1996-11-27 2001-07-10 Pfizer Inc. Inhibitorski amidi apo-b-sekrecije/mtp-a
US5760246A (en) * 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
WO1998027979A1 (en) 1996-12-20 1998-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5968950A (en) 1997-06-23 1999-10-19 Pfizer Inc Apo B-secretion/MTP inhibitor hydrochloride salt
US6133277A (en) 1997-12-05 2000-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties
US6173351B1 (en) 1998-06-15 2001-01-09 Sun Microsystems, Inc. Multi-processor system bridge
SI20116A (sl) * 1998-12-02 2000-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Nov postopek za pripravo simvastatina in njegovih analogov
GB9826412D0 (en) * 1998-12-03 1999-01-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
IL146840A0 (en) 1999-06-02 2002-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv Aminoalkyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives
UA73123C2 (en) 1999-06-02 2005-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of benzodioxane, benzofuran or benzopyran substituted by pyrolidinyl, piperidinyl or homopiperidinyl
WO2001077077A1 (en) 2000-04-10 2001-10-18 Novartis Ag Substituted (hetero)aryl carboxamide derivatives as microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and apolipoprotein b (apo b) secretion
GB0013346D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
JO2352B1 (ar) 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في مركبات لمعالجة عدم التكيف لقاع الرحم
JO2654B1 (ar) * 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في متعددة اريل كاريوكسا امايدات مفيده كعوامل مخفضه للدهون
JO2409B1 (ar) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في ثاني فيينل كاربوكسا امايدات مفيده كعوامل مخفضه للدهون
JO2390B1 (ar) * 2001-04-06 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في ثاني فنيل كاربوكساميدات تعمل كمخفضات للدهون
US7023843B2 (en) * 2002-06-26 2006-04-04 Nokia Corporation Programmable scheduling for IP routers

Also Published As

Publication number Publication date
UA77946C2 (en) 2007-02-15
US6878724B2 (en) 2005-04-12
US8354402B2 (en) 2013-01-15
EP1317431A2 (en) 2003-06-11
AU2002210468C9 (en) 2008-01-24
CZ304016B6 (cs) 2013-08-21
US20110269747A1 (en) 2011-11-03
IL154705A0 (en) 2003-10-31
US20040014971A1 (en) 2004-01-22
JP5033301B2 (ja) 2012-09-26
BG66397B1 (bg) 2013-12-31
SK287852B6 (sk) 2012-01-04
BG107581A (bg) 2003-11-28
EE05383B1 (et) 2011-02-15
NZ524525A (en) 2004-03-26
US7169796B2 (en) 2007-01-30
KR20030041965A (ko) 2003-05-27
PL366085A1 (en) 2005-01-24
EP1806341A2 (en) 2007-07-11
NO324950B1 (no) 2008-01-14
NO20031001D0 (no) 2003-03-04
DE60143301D1 (de) 2010-12-02
BR0114045A (pt) 2003-07-01
PA8527001A1 (es) 2002-07-30
WO2002020501A2 (en) 2002-03-14
ZA200301755B (en) 2004-06-22
KR100812661B1 (ko) 2008-03-13
NO20031001L (no) 2003-03-04
AU2002210468B2 (en) 2006-04-27
CA2421228A1 (en) 2002-03-14
IS6682A (is) 2003-01-15
US7253157B2 (en) 2007-08-07
MXPA03001890A (es) 2003-06-24
CY1111648T1 (el) 2015-10-07
US20050159402A1 (en) 2005-07-21
SI1317431T1 (sl) 2011-02-28
PL200249B1 (pl) 2008-12-31
PT1317431E (pt) 2010-12-29
EA005855B1 (ru) 2005-06-30
SK3952003A3 (en) 2004-02-03
CZ2003892A3 (cs) 2004-02-18
HRP20030156B1 (en) 2011-12-31
AR035056A1 (es) 2004-04-14
EA200300337A1 (ru) 2003-08-28
EE200300080A (et) 2005-02-15
IL154705A (en) 2010-11-30
US20060241113A1 (en) 2006-10-26
AU2002210468C1 (en) 2006-12-07
HRP20030156A2 (en) 2003-04-30
HUP0302230A3 (en) 2007-09-28
DK1317431T3 (da) 2011-01-31
ATE485272T1 (de) 2010-11-15
WO2002020501A3 (en) 2002-06-27
JP2004508361A (ja) 2004-03-18
JO2654B1 (ar) 2012-06-17
AU1046802A (en) 2002-03-22
HK1057895A1 (en) 2004-04-23
US20080125412A1 (en) 2008-05-29
EP1806341A3 (en) 2007-07-18
CA2421228C (en) 2011-01-04
EP1317431B1 (en) 2010-10-20
US20070082888A1 (en) 2007-04-12
IS2810B (is) 2012-10-15
CN1449382A (zh) 2003-10-15
MY132129A (en) 2007-09-28
US7528154B2 (en) 2009-05-05
HUP0302230A2 (hu) 2003-10-28
ES2353843T3 (es) 2011-03-07
CN1307156C (zh) 2007-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA01220441B1 (ar) المركبات عديدة الكربوكسي أميدات polyarylcarboxamides كعوامل خافضة للدهون lipid lowering agents
TW309512B (ar)
AU2002210468A1 (en) Polyarylcarboxamides useful as lipid lowering agents
CN101405264A (zh) 用于治疗高血压、炎症和其他疾病的可溶性环氧化物水解酶的抑制剂哌啶基、吲哚基、吡啶基、吗啉基和苯并咪唑基脲衍生物
PT91165B (pt) Processo para preparacao de derivados de acidos 7-(1-pirrolidinil)-3-quinolono-e- naftiridonocarboxilicos e de agentes antibacterianos e aditivos alimentares que os contem
NZ246916A (en) Aryl benzylpiperazines (and -piperidines) and medicaments
CN101679273A (zh) 1位取代的四氢异喹啉化合物
CN101838271A (zh) 作为甘氨酸转运蛋白抑制剂的二环[3.1.0]衍生物
Petrera et al. Development of highly potent GAT1 inhibitors: synthesis of nipecotic acid derivatives by suzuki–miyaura cross‐coupling reactions
NZ537330A (en) Piperidine derivative, process for producing the same, and use
HUE032761T2 (en) Process for the preparation of piperazinyl and diazepanylbenzamide derivatives
CN104470893A (zh) 氟化2-氨基-4-(苄基氨基)苯基氨基甲酸酯衍生物
KR20030051718A (ko) 지질 저하제로서 유용한 비페닐카복사미드
SA04250310B1 (ar) مشتقات بنز إميدازول ، وتركيب تحتوي عليها وتحضيرها واستخداماتها
TW318179B (en) Nipecotic acid derivatives as antithrombotic compounds
US20100267766A1 (en) Derivatives of pyrrolizine, indolizine and quinolizine, preparation thereof and therapeutic use thereof
TWI249526B (en) Novel processes for the preparation of (R)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
TWI257389B (en) Pharmaceutical compound
HRP20020762A2 (en) N-(heterocyklyl)benzene or pyridine sulphonamides as antithrombotic agens and anticoagulants
TWI298326B (en) Polyarylcarboxamides useful as lipid lowering agents
WO2012030258A1 (ru) Гетероциклические низкомолекулярные sapp-миметики, фармацевтическая композиция, способы получения и применения
EP1455788A1 (en) 1-glycinyl-4-aminomethyl-piperidine derivatives as factor xa inhibitors
EP1202967A2 (en) Sulfuric acid mono-[3-((1-(2-(4-fluoro-phenyl)-ethyl]-piperidin-4-yl)-hydroxy-methyl)-2-methoxy-phenyl]ester