SK287852B6 - Polyarylcarboxamides useful as lipid lowering agents - Google Patents

Polyarylcarboxamides useful as lipid lowering agents Download PDF

Info

Publication number
SK287852B6
SK287852B6 SK395-2003A SK3952003A SK287852B6 SK 287852 B6 SK287852 B6 SK 287852B6 SK 3952003 A SK3952003 A SK 3952003A SK 287852 B6 SK287852 B6 SK 287852B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
formula
alkyl
zlúč
mol
Prior art date
Application number
SK395-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK3952003A3 (en
Inventor
Lieven Meerpoel
Peter Walter Maria Roevens
Leo Jacobus Jozef Backx
Der Veken Louis Jozef Elisabeth Van
Marcel Viellevoye
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of SK3952003A3 publication Critical patent/SK3952003A3/sk
Publication of SK287852B6 publication Critical patent/SK287852B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Polyarylcarboxamide compounds of formula (I) wherein used symbols have a meaning listed in the patent claims, its N-oxid, the pharmaceutical acceptable addition salts with acid and the stereochemically isomeric forms thereof, the process for preparing thereof and use and a pharmaceutical composition with their content. Said compounds are useful as lipid lowering agents.

Description

Doterajší stav techniky
Obezita je príčinou veľkého množstva vážnych zdravotných problémov, akými je napríklad rozvoj diabetes a srdečných ochorení v dospelosti. Navyše neustále narastá počet ľudí posadnutých znižovaním telesnej hmotnosti.
V súčasnej dobe je dobre známy kauzálny vzťah medzi hypercholesterolémiou, najmä hypercholesterolémiou spojenou so zvýšenou koncentráciou lipoproteínov s nízkou hustotou v plazme (ďalej LDL) a lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (ďalej VLDL), a predčasnou aterosklerózou a/alebo kardiovaskulárnym ochorením. Na trhu je ale v súčasnosti k dispozícii len obmedzený počet liečiv určených na liečenie hyperlipidémie. Liečivá určené primáme na liečenie hyperlipidémie zahŕňajú živicové sekvestranty žlčových kyselín, napríklad cholestyramín a colestipol, deriváty fibrických kyselín, napríklad bezafibrát, klofibrát, fenofibrát, ciprofibrát a gemfibrozil, inhibítory syntézy kyseliny nikotínovej a cholesterolu, napríklad inhibítory HMG koenzým-A reduktázy. Nevýhodou niektorých prípravkov je najmä nevyhovujúci spôsob podávania (granuly rozpustné vo vode alebo ovocnej šťave) a závažné vedľajšie účinky (gastrointestinálne poruchy a zápcha) pri podávaní živicových sekvestrantov žlčových kyselín. Deriváty fibrických kyselín vyvolávajú mierny pokles (o 5 až 25 %) hladiny lipoproteínov s nízkou hustotou (s výnimkou hypertriglyceridemických pacientov, u ktorých sa počiatočné nízke hladiny zvyšujú) a aj keď sú obvykle pacientmi dobre znášané, má ich užívanie vedľajšie účinky, medzi ktoré patrí potenciácia warfarínu, svrbenie, únava, bolesti hlavy, nespavosť, bolestivá reverzibilná myopatia a stuhlosť veľkých svalových skupín, impotencia a zhoršená činnosť obličiek. Účinným prostriedkom na znižovanie hladiny lipidov je kyselina nikotínová, ktorej užívanie vedie k 15 až 40 % poklesu hladiny lipoproteínov s nízkou hustotou (a dokonca 45 až 60 % poklesu pri kombinácii s živicovými sekvestrantmi žlčových kyselín). Na druhej strane dochádza pri jej užívaní na vysoký výskyt nepriaznivých účinkov, súvisiacich najmä s jej vazodilatačným účinkom, prejavujúcim sa napríklad bolesťou hlavy, návalmi tepla, bitím srdca, tachykardiou a príležitostnými stratami vedomia, rovnako tak ako ďalšími vedľajšími účinkami, medzi ktoré patria gastrointestinálne problémy, hyperémia a zhoršenie glukózovej tolerancie. Lovastatín a simvastatín, neúčinné prekurzory zo skupiny inhibítorov HMG koenzým A reduktázy, obsahujú laktónový kruh, ktorý sa hydrolyzuje v pečeni za vzniku príslušného účinného derivátu hydroxykyseliny. Pri znižovaní hladiny lipoproteínov s nízkou hustotou o 35 až 45 % sú všeobecne dobre znášané a výskyt menej závažných vedľajších účinkov je relatívne nízky. Potreba nových činidiel na znižovanie hladiny lipidov je ale ďalej aktuálna. Také činidlá by mali mať vyššiu účinnosť a/alebo by mali pôsobiť na základe iných mechanizmov ako skôr uvedené liečivá.
Plazmové lipoproteíny sú vo vode rozpustné komplexné zlúčeniny s vysokou molekulovou hmotnosťou, ktoré sú tvorené lipidmi (cholesterolom, triglyceridmi, fosfolipidmi) a apolipoproteínmi. Na základe ich hustoty (meranej ultracentrifugáciou) rozdeľujeme päť hlavných skupín lipoproteínov, ktoré sa líšia podielom lipidov a typom apolipoproteínu. Všetky sa tvoria v pečeni a/alebo v bunkách črevnej mukózy. Prvou skupinou sú lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL), druhou lipoproteíny s veľmi nízkou hustotou (VLDL), tretie lipoproteíny so strednou hustotou (1DL), štvrtou lipoproteíny s vysokou hustotou (HDL) a konečne piatou skupinou chylomikróny. Bolo opísaných desať hlavných ľudských plazmových apolipoproteínov. VLDL, ktoré sa tvoria v pečeni a obsahujú apolipoproteín B (ďalej Apo-B), sú odbúravané na LDL, ktoré prenášajú 60 až 70 % z celkového množstva cholesterolu krvného séra. Apo-B je tiež hlavnou bielkovinovou zložkou LDL. Zvýšená hladina LDL-cholesterolu v sére následkom jeho nadmernej syntézy alebo zníženého metabolizmu zapríčiňuje aterosklerózu. Lipoproteíny s vysokou hustotou (HDL), ktoré obsahujú apolipoproteín Al, majú na druhú stranu anti sklerotický účinok a teda nepriamo súvisia s rizikom koronárneho ochorenia srdca. Pomer HDL/LDL, zistený z profilu plazmových lipidov, je tak výhodnou metódou pri posudzovaní aterogenetického potenciálu konkrétneho pacienta.
Dve izomérne formy apolipoproteínu (apo) B, apo B-48 a apo B-100, sú dôležitými proteínmi v metabolizme ľudských lipoproteínov. Apo B-48, ktorého názov je odvodený zo skutočnosti, že predstavuje zhruba 48 % veľkosti apo B-100 na sodiumdodecylsulfátpolyakrylamidových géloch, je ľuďmi produkovaný v čreve. Apo B-48 je potrebný na zhromažďovanie chylomikrónov a hrá teda nezastúpiteľnú úlohu pri intestinálnej absorpcii potravinových tukov. Apo B-100, ktorý je produkovaný v ľudskej pečeni, je potrebný na syntézu a sekréciu VLDL. LDL, ktoré obsahujú asi 2/3 cholesterolu v ľudskej plazme, sú metabolickými produktmi VLDL. Apo B-100 je v skutočnosti jedinou bielkovinovou zložkou LDL. Zvýšené koncentrácie apo B-100 a LDL v plazme sú významnými rizikovými faktormi pri rozvoji aterosklerotického ochorenia vencových tepien.
Príčinou hyperlipidémie môže byť rad genetických a získaných ochorení. Tieto ochorenia môžu byť rozdelené na primáme a sekundárne hyperlipidemické stavy. Najbežnejšími príčinami sekundárnej hyperlipidémie sú diabetes mellitus, alkoholizmus, drogová závislosť, hypotyreóza, chronické zlyhanie obličiek, nefrotický syndróm, cholestáza a bulímia. Primáme hyperlipidémie boli rozdelené na bežnú hypercholesterolémiu, familiálnu kombinovanú hyperlipidémiu, familiálnu hypercholesterolémiu, zvyškovú hyperlipidémiu, chylomikronemický syndróm a familiálnu hypertriglyceridémiu.
Mikrozomálny transportný protein triglyceridov (ďalej MTP) katalyzuje transport triglyceridu a cholesterylestera, a to vďaka prednostnému viazaniu na fosfolipidy, napríklad fosfatidylcholín. D.Sharp a kol., Náture (1993), 365: str. 65, poukázal na skutočnosť, že defekt spôsobujúci betalipoproteinómiu je prítomný v MTP géne. Táto skutočnosť znamená, že MTP je potrebný na syntézu lipoproteínov obsahujúcich apo B, napríklad VLDL, prekurzorov LDL. Z toho teda vyplýva, že inhibítor MTP inhibuje syntézu VLDL a LDL, a teda znižuje hladiny VLDL, LDL, cholesterolu a triglyceridov v ľudskom organizme. Inhibítory MTP boli opísané v kanadskej patentovej prihláške č. 2 091 102 a v medzinárodnej patentovej prihláške 96/26205. Inhibítory MTP, patriace do skupiny polyarylkarboxamidov, boli tiež opísané v patente US 5 760 246 a v medzinárodných patentových prihláškach WO 96/40640 a WO 98/27979.
Jedným z cieľov vynálezu je zaistiť skvalitnenie liečby pacientov trpiacich obezitou alebo aterosklerózou, najmä koronárnou aterosklerózou, a všeobecnejšie ochoreniami, ktoré sú s aterosklerózou spojené, napríklad ischemickou chorobou srdca, periferálnym vaskulámym ochorením a cerebrálnym vaskulámym ochorením. Ďalším cieľom vynálezu je regresia aterosklerózy a inhibícia jej klinických následkov, najmä úmrtnosti a chorobnosti.
Podstata vynálezu
Vynález sa opiera o nečakané zistenie, že skupina nových polyarylkarboxamidových zlúčenín hrá úlohu selektívnych MTP inhibítorov, je schopná v črevnej stene cicavcov selektívne blokovať MTP, a môže sa preto uplatniť ako liečivo, najmä na liečenie hyperlipidémie. Vynález tiež zahŕňa niekoľko spôsobov prípravy takých polyarylkarboxamidových zlúčenín, ako aj farmaceutických kompozícií, ktoré uvedené zlúčeniny obsahujú. Tiež sú opísané niektoré nové zlúčeniny, ktoré sú užitočnými medziproduktmi na prípravu terapeuticky účinných polyarylkarboxamidových zlúčenín, ako aj spôsoby na prípravu takých medziproduktov. Vynález okrem toho zahŕňa aj použitie týchto polyarylkarboxamidových zlúčenín na liečenie chorobných stavov, zvolených z množiny obsahujúcej aterosklerózu, pankreatitidu, obezitu, hypercholesterolémiu, hypertriglyceridémiu, hyperlipidémiu, diabetes a diabetes typu II. Liečenie spočíva v podávaní terapeuticky účinnej polyarylkarboxamidovej zlúčeniny cicavcom.
Vynález sa týka skupiny nových polyarylkarboxamidových zlúčenín všeobecného vzorca (I)
ich N-oxidov, farmaceutický prijateľných adičných solí kyselín a stereochemicky izomémych foriem, pričom
- Zi je zvolený z množiny obsahujúcej skupinu (CH2)„, kde n je 1-3, skupinu CH2CH2O a skupinu OCH2CH2;
- Z2 je skupina (CH2)m, kde m je 1 alebo 2;
- Xi predstavuje atóm kyslíka, skupinu CH2, CO, NH, CH2O, OCH2, CH2S, SCH2 alebo priamou väzbu;
- X2 a X3 sú každý nezávisle zvolené z množiny obsahujúcej skupinu CH, atóm dusíka a atóm uhlíka v konfigurácii sp2;
- Ri je atóm vodíka alebo Ci.4alkylová skupina;
- Ar1 je aromatický kruh zvolený z množiny obsahujúcej fenylovú, naftalenylovú, pyridinylovú, pyrazinylovú, pyrimidinylovú, pyridazinylovú, triazinylovú, triazolylovú, imidazolylovú, pyrazolylovú, tiazolylovú, izotiazolylovú, oxazolylovú, pyrrolylovú, furanylovú a tienylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi R3;
- Ar2 je aromatický kruh zvolený z množiny obsahujúcej fenylovú, naftalenylovú, pyridinylovú, pyrazinylovú, pyrimidinylovú, pyridazinylovú, triazinylovú, triazolylovú, imidazolylovú, pyrazolylovú, tiazolylovú, izotiazolylovú, oxazolylovú, pyrrolylovú, furanylovú a tienylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi R,;
-R2 a R3 sú každý nezávisle zvolený z množiny obsahujúcej CM alkylovú skupinu, Ci.4alkyloxyskupinu, atóm halogénu a trifluórmetylovú skupinu;
- každý 1¾ je nezávisle zvolený z množiny obsahujúcej C^alkylovú skupinu, Ci_4alkyloxyskupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, C[.4alkyltio skupinu alebo polyhalogén- C ^alkylovú skupinu, aminoskupinu, C|.4alkylamino skupinu a di(C,_4alkyl) aminoskupinu;
- p1 a p2 sú každý 0 až 2;
- p3 je 0 až 3;
- X[ a R, môžu spoločne s aromatickými kruhmi Ar1 a Ar2, ku ktorým sú pripojené, tvoriť fluóren-l-ylovú alebo fluóren-4-ylovú skupinu;
- A predstavuje Ci.6alkandiylovú skupinu substituovanú jednou alebo dvoma skupinami zvolenými z množiny obsahujúcej arylovú, heteroarylovú a C3.10cykloalkylovú skupinu; alebo keď X3 je CH, môže A tiež predstavovať atóm dusíka substituovaný atómom vodíka, Ci_i0alkylovou, arylovou, heteroarylovou, arylC|_ .loalkylovou, heteroarylCi-ioalkylovou alebo C3.iocykloalkylovou skupinou;
- B predstavuje atóm vodíka; Ci.10alkylovú skupinu; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, každú prípadne substituovanú skupinou zvolenou z množiny obsahujúcej atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, Ci_4alkyloxyskupinu, aminoskupinu, Cmoalkylaminoskupinu, di(C|.iOalkyl) aminoskupinu, C|_i0acylovú skupinu, Ci.|0alkyltioskupinu, Ci.ioalkoxykarbonylovú skupinu, C|. i0alkylamínokarbonylovú a di(Ci_iOalkyl) aminokarbonylovú skupinu; arylCi_i0alkylovú skupinu; heteroarylCi.10alkylovú skupinu; C3.i0cykloalkylovú skupinu; polyhalogénCi.6alkylovú skupinu; C3.6alkenylovú skupinu; C3.6alkinylovú skupinu; skupinu NR^R-y; alebo skupinu OR8;
- R<, a R7 každý nezávisle predstavuje atóm vodíka, C|.10alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, každú prípadne substituovanú skupinou zvolenou z množiny obsahujúcej atóm halogénu, kyanoskupinu, Ci.4alkyloxyskupinu, aminoskupinu, Ci_i0alkylaminoskupinu, di(C).ioalkyl) aminoskupinu, Cuoacylovú skupinu, Ci.ioalkyltioskupinu, Ci.|0alkylamínokarbonylovú a di(Ci_toalkyl) aminokarbonylovú skupinu; arylC|.i0alkylovú skupinu; heteroarylCi.i0alkylovú skupinu; C3.i0cykloalkylovú skupinu; C7.10 polycykloalkylovú skupinu, polyhalogénC1.6alkylovú skupinu; C3.8alkenylovú skupinu; C3.8alkinylovú skupinu; kondenzovanú benzo-C5.8cykloalkylovú skupinu, pričom R6a R- môžu spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoriť nasýtený heterocyklický radikál obsahujúci 4 až 8 uhlíkových atómov; a
- R8 predstavuje Ci.|0alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, každú prípadne substituovanú skupinou zvolenou z množiny obsahujúcej atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, Ci_4alkyloxyskupinu, aminoskupinu, Ci.i0alkylaminoskupinu, di(Ci_iOalkyI) aminoskupinu, Cuoacylovú skupinu, C|.i0alkyltioskupinu, Cmoalkylaminokarbonylovú a di(C]_ i0 alkyl) aminokarbonylovú skupinu; arylC|.10alkylovú skupinu; heceroarylCi.|0alkylovú skupinu; C3.,0 cykloalkylovú skupinu; C7.iopolycykloalkylovú skupinu; polyhalogénC|.6alkylovú skupinu; C3.8alkenylovú skupinu; C3.8alkinylovú skupinu; alebo kondenzovanú benzo-C5.8cykloalkylskupinu;
pričom keď Ar1 a Ar2 je fenyl, X2 a X3 je N, Z, je (CH2)„, kde n je 2 a Z2 je (CH2)m, kde m je 2, X[ je priama väzba, R, je vodík, p, a p2 je každý 0, Rt je trifluórmetyl a A je C[_6alkándiyl substituovaný fenylom, potom B nepredstavuje metyl, fenyl, NR<R7, kde Rň a R7 je nezávisle každý vodík, trifluóretyl alebo 2-metylpyridín, alebo OR8, kde R8 je metyl.
Pokiaľ nie je uvedené inak, v nasledujúcich definíciách: atóm halogénu je atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu; C|.4alkylová skupina predstavuje nasýtený uhľovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúci od jedného do štyroch atómov uhlíka, ako je napríklad skupina metylová, etylová, propylová, n-butylová, 1-metyletylová, 2-metylpropylová, 1,1-dimetyletylová a podobne;
C|.Ďalkylová skupina zahŕňa definovanú C,.4alkylovú skupinu a jej vyššie homológy obsahujúce 5 alebo 6 atómov uhlíka, napríklad 2-metylbutylovú, n-pentylovú, dimetylpropylovú, n-hexylovú, 2-metyl-pentylovú, -3-metylpentylovú skupinu a podobne;
Ci_i0alkylová skupina zahŕňa definovanú Ci.6alkylovú skupinu a jej vyššie homológy obsahujúce 7 až 10 atómov uhlíka, napríklad heptylovú, etylhexylovú, oktylovú, nonylovú, decylovú skupinu a podobne; C3_iocykloalkylovou skupinou je cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, cyklooktylová, cyklononylová alebo cyklodecylová skupina;
polyhalogén-C|.()lkylová skupina je definovaná ako polyhalogén substituovaná Ci_6alkylová skupina, najmä definovaná C,-6alkylová skupina substituovaná 2 až 13 atómami halogénu napríklad skupina difluórmetylová, trifluórmetylová, trifluóretylová, oktafluórpentylová a podobne;
- arylová skupina je definovaná ako mono- a polyaromatická skupina, napríklad fenylová alebo naftalenylová skupina prípadne substituovaná jedným až tromi substituentmi, z ktorých každý je nezávisle zvolený z množiny obsahujúcej nitroskupinu, azidovú skupinu, kyanovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu, Ci.6alkylovú skupinu, C3.7cykloalkylovú skupinu, Cj^alkyloxyskupinu, polyhalogénCi_6alkylovú skupinu, aminoskupinu, mono- alebo di(C|.6alkyl)aminoskupinu;
- heteroarylová skupina je definovaná ako mono- alebo polyheteroaromatická skupina obsahujúca jeden alebo viacej heteroatómov, zvolených z množiny obsahujúcej atóm dusíka, kyslíka, síry a fosforu, najmä skupina pyridinylová, pyrazinylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, triazinylová, triazolylová, imidazolylová, pyrazolylová, tiazolylová, izotiazolylová, oxazolylová, pyrrolylová, furanylová, tienylová a podobne, vrátane všetkých ich možných izomémych foriem;
- C3_6alkenylová skupina je definovaná ako priamy alebo rozvetvený uhľovodíkový radikál, obsahujúci jednu dvojnú väzbu a 3 až 6 uhlíkových atómov, napríklad 2-propenylová skupina, 3-butenylová skupina, 2-butenylová skupina, 2-pentenylová skupina, 3-pentenylová skupina, 3-metyl-2-butenylová skupina, 3-hexenylová skupina, 2-hexenylová skupina a podobne;
- C3.6alkinylová skupina je definovaná ako priamy a rozvetvený uhľovodíkový radikál obsahujúci jednu trojnú väzbu a 3 až 6 uhlíkových atómov, napríklad 2-propinylová skupina, 3-butinylová skupina, 2-butinylová skupina, 2-pentinylová skupina, 3-pentinylová skupina, 3-metyl-2-butinylová skupina, 3-hexinylová skupina, 2-hexinylová skupina a podobne;
- C4.8cykloalkenylová skupina je definovaná ako cyklický uhľovodíkový radikál obsahujúci jednu dvojnú väzbu a 4 až 8 uhlíkových atómov, napríklad cyklobutenylová skupina, cyklopentenylová skupina, cyklohexenylová skupina, cykloheptenylová skupina, cyklooktenylová skupina a podobne;
- kondenzovaná benzo-C5_8cykloalkylová skupina je definovaná ako radikál, napríklad indanylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydro naftalenylová skupina, fluórenylová skupina a podobne;
- C7.iopolycykloalkylová skupina je definovaná ako radikál obsahujúci 7 až 10 uhlíkových atómov, napríklad norbomylová skupina;
- Ci.6alkylamínoskupina je definovaná ako primárny aminový radikál obsahujúci 1 až 6 uhlíkových atómov, napríklad metylamínoskupina, etylaminoskupina, propylamínoskupina, izopropylaminoskupina, butylaminoskupina, izobutylamínoskupina a podobne; di(Ci.6alkyl)amínoskupina je definovaná ako sekundárny amínový radikál obsahujúci 1 až 6 uhlíkových atómov, napríklad dimetylamínoskupina, dietylaminoskupina, dipropylamínoskupina, di-izopropylaminoskupina, N-metyl-N'-etylaminoskupina, N-etyl-N'-propylaminoskupina, a podobne;
- Ci_6alkyltioskupina je definovaná ako Ci_6alkylová skupina viazaná na atóm síry, napríklad metyltioskupina, etyltioskupina, propyltioskupina, izopropyltioskupina, butyltioskupina a podobne;
- Ci.6acylová skupina je definovaná ako Ci_6alkylová skupina viazaná na karbonylovú skupinu, napríklad acetylová skupina, propionylová skupina, butyrylová skupina, izobutyrylová skupina a podobne;
Uvedené farmaceutický prijateľné adičné soli kyselín zahŕňajú terapeuticky účinné netoxické adičné soli kyselín, ktoré sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) schopné tvoriť a ktoré môžu byť jednoducho získané reakciou zásaditej formy týchto zlúčenín s príslušnou kyselinou. Príklady takých kyselín zahŕňajú napríklad anorganické kyseliny, ako halogénvodíkové kyseliny, napríklad kyselinu chlorovodíkovú alebo brómovodíkovú, kyselinu sírovou, kyselinu dusičnú, kyselinu fosforečnú a podobne; alebo organické kyseliny, ako napríklad kyselinu octovú, propanovú, hydroxyoctová, 2-hydroxypropanovú, 2-oxopropanovú, mliečnu, pyrohroznovú, šťaveľovú (etandiovú), malónovú, jantárovú (butandiovú), maleínovú, fumarovú, jablčnú, vínnu, citrónovú, metansulfónovú, etansulfónovú, benzénsulfónovú, p-toluénsulfónovú, cyklohexansulfámovú, salicylová (2-hydroxybenzoovú), p-aminosalicylovú, pamoovú a podobne; soľ môže byť naopak jednoducho prevedená na voľnú bázu reakciou s príslušnou zásadou.
Výraz farmaceutický prijateľné adičné soli kyselín tiež zahŕňa solváty, ktoré sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) aj ich soli schopné tvoriť, to je napríklad hydráty, alkoholáty a podobne.
N-oxidové formy zlúčenín všeobecného vzorca (I) zahŕňajú takéto zlúčeniny, v ktorých je jeden alebo viacej atómov dusíka oxidované použitím bežne známych postupov premeny trojväzbového dusíka na jeho N-oxidovú formu. Uvedená N-oxidačná reakcia môže byť uskutočňovaná reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oxaziridínom alebo s vhodným organickým alebo anorganickým peroxidom za prítomnosti najmenej jedného vhodného rozpúšťadla. Vhodné anorganické peroxidy zahŕňajú napríklad peroxid vodíka a peroxidy alkalických kovov alebo peroxidy kovov alkalických zemín, napríklad peroxid sodný alebo draselný. Vhodné organické peroxidy môžu obsahovať peroxykyseliny, napríklad kyselinu benzénkarboperoxovú alebo halogénom substituovanú kyselinu benzénkarboperoxovú (napríklad kyselinu 3-chlórbenzénkyrboperoxovú), peroxoalkánové kyseliny, (napríklad kyselinu peroxooctovú) a alkylhydroperoxidy (terc.butylhydroperoxid). Vhodné rozpúšťadlá pre túto reakciu zahŕňajú napríklad vodu, nižšie alkoholy (napríklad etanol a podobne), uhľovodíky (napríklad toluén), ketóny (napríklad 2-butanón), halogénované uhľovodíky (dichlórmetán) a zmesi týchto rozpúšťadiel.
Polyarylkarboamidové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu obsahovať najmenej jedno chirálne centrum v skupine A a/alebo v skupine B, a/alebo cyklickej skupine vrátane X2 a X3.
Výraz „stereochemicky izoméme formy“ zahŕňa všetky možné izoméme formy, ktoré môže zlúčenina všeobecného vzorca (I) tvoriť. Pokiaľ nie je uvedené inak, chemický názov zlúčeniny označuje zmes všetkých možných stereochemicky izomémych foriem, pričom táto zmes obsahuje všetky diastereoméry a enantioméry odvodené od základnej molekulovej štruktúry. Stereogenické centrá môžu mať R- alebo S-konfiguráciu; substituenty alebo dvojväzbové cyklické nasýtené radikály môžu mať buď cis- alebo trans-konfiguráciu. Podobná definícia platí aj na rôzne nové medziprodukty, ktoré sa použijú na prípravu polyarylkarboxamidových zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Čisté stereoizoméme formy uvedených zlúčenín a medziproduktov sú definované ako izoméry, ktoré v podstate neobsahujú iné enantioméme alebo diastereoméme formy zhodnej základnej molekulárnej štruktúry. Výraz „stereoizomericky čisté“ alebo „chirálne čisté“ sa vzťahuje na zlúčeniny alebo medziprodukty vykazujúce prebytok stereoizoméru najmenej 80 % (to je najmenej 90 % jedného izoméru a najviac 10 % ostatných možných izomérov), výhodne najmenej 90 %, výhodnejšie 94 % a najvýhodnejšie najmenej 97 %. Podobným spôsobom sú chápané aj výrazy „enantioméme čisté“ a „diastereoméme čisté“, a to s ohľadom na nadbytok enantioméru, resp. diastereoméru, v danej zmesi.
Keď je v priebehu ktoréhokoľvek z nasledujúcich spôsobov prípravy získaná zmes enantiomérov, môžu byť tieto enantioméry oddelené kvapalinovou chromatografiou s použitím vhodnej chirálnej zakotvenej fázy. Vhodnými chirálnymi zakotvenými fázami sú napríklad polysacharidy, najmä celulóza alebo deriváty amylózy. Komerčne dostupnými chirálnymi zakotvenými fázami na báze polysacharidov sú ChiralCel™ CA, OA, OB, OC, OD, OF, OG, OJ a OK a Chiralpak™ AD, AS, OP(+) a OT(+). Vhodnými elučnými činidlami alebo mobilnými fázami na použitie v kombinácii s uvedenými polysacharidovými chirálnymi zakotvenými fázami sú hexán a podobné zlúčeniny, modifikované alkoholom, napríklad etanolom, izopropanolom a podobne.
Výrazy „cis“ a „trans“ sú tu používané v súlade s názvoslovím Chemical Abstracts a vzťahujú sa na polohu substituentov na kruhovom zvyšku.
Absolútna stereochemická konfigurácia polyarylkarboxamidových zlúčenín všeobecného vzorca (I) a medziproduktov na ich prípravu môže byť jednoducho určená použitím v odbore bežne známych postupov, napríklad rôntgenovou difrakciou.
Navyše môžu niektoré polyarylkarboxamidové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a niektoré medziprodukty na ich prípravu vykazovať polymorfizmus. Je samozrejmé, že vynález zahŕňa všetky polymorfrié formy majúce vlastnosti vhodné na liečenie uvedených chorobných stavov.
Výhodná skupina zlúčenín zahŕňa takéto zlúčeniny všeobecného vzorca (I), pri ktorých je uplatnené jedno alebo viacej nasledujúcich obmedzení:
a) R1 je atóm vodíka;
b) R je atóm vodíka alebo Ci_4alkylová skupina;
c) R3 je atóm vodíka alebo Cb4alkylová skupina;
d) R4 je atóm vodíka, Cb4alkylová skupina alebo trifluórmetylová skupina,
e) P1je 1;
f) P2jel;
g) P3je i;
h) dvojväzbový radikál A je C,.6alkandiylová skupina substituovaná jednou arylovou skupinou, najmä A je metylénová skupina substituovaná fenylovou skupinou;
i) B je C b4 alkyloxyskupina alebo Cbloalkylaminoskupina.
Výhodné zlúčeniny sú takéto zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých Zb Z2, X2 a X3 spolu tvoria šesťčlenný heterocyklus.
Najmä výhodné sú takéto zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých radikál B predstavuje metyloxyskupinu alebo etyloxyskupinu.
Ďalšie najmä výhodné zlúčeniny sú takéto zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R2 a/alebo R3 sú/je Ci.4alkylová skupina.
Ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín sú takéto zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R4 je Cb4alkylová skupina alebo trifluórmetoxyskupina.
Ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín sú takéto zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých Zb Z2, X2 a X3 spolu tvoria piperidinovú alebo piperazínovú skupinu a X! je priama väzba.
Ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca (1) sú takéto zlúčeniny, v ktorých R2 a R3 sú každý nezávisle atóm vodíka a R4 je atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm chlóru alebo terc.butylová skupina.
Najvýhodnejšími zlúčeninami všeobecného vzorca (I) sú
a ich s tereoizoméme formy, farmaceutický prijateľné adičné soli kyselín a N-oxidy.
Jednou z predností tohto vynálezu je jednoduchý spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), a to radom rôznych postupov. Niektoré z týchto postupov budú teraz podrobnejšie opísané.
Prvý postup prípravy polyarylkarboxamidovej zlúčeniny podľa vynálezu je spôsob, pri ktorom fenylenamín ako medziprodukt všeobecného vzorca (II) θ
AaK, L\
(Rz)p1
NHg (II), v ktorom Zb Z2, X2, X3, p', Rb R2, A a B majú význam uvedený vo všeobecnom vzorci (I), reaguje s polyarylkarboxylovou kyselinou alebo halogenidom všeobecného vzorca (III)
(III), v ktorom Xt, Ar', Ar2, p2, p3, R3 a R4 majú význam uvedený vo všeobecnom vzorci (I) a Y) je zvolený z množiny obsahujúcej hydroxyskupinu a atóm halogénu, pričom reakcia prebieha v najmenej jednom inertnom rozpúšťadle a prípadne za prítomnosti vhodnej bázy a pričom uvedený postup navyše prípadne zahŕňa prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (1) na jej adičnú soľ a/alebo prípravu jej stereochemicky izomérnych foriem. V prípade, že Y, je hydroxyskupina, je výhodné aktivovať bifenylkarboxylovú kyselinu všeobecného vzorca (III) pridaním účinného množstva reakčného promótora. Príklady takých reakčných promótorov zahŕňajú karbonyldiimidazol, diimidy, napríklad N,N'-dicyklohexylkarbodiimid alebo l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkaroodiimid, a ich funkčné deriváty. Na tento typ acylácie je výhodné použitie polárneho aprotického rozpúšťadla, napríklad metylénchloridu. Výhodnými bázami pre prvú časť tohto postupu sú terciáme amíny, napríklad trietylamín, triizopropylamín a podobne. Vhodné teploty na uskutočňovanie prvého spôsobu podľa vynálezu sa obvykle pohybujú v rozmedzí od asi 20 °C do asi 140 °C, a to v závislosti od použitého rozpúšťadla, pričom najčastejšie zodpovedá teplote varu uvedného rozpúšťadla.
Druhý spôsob prípravy polyarylkarboxamidovej zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorej X3 je atóm dusíka, je spôsob, pri ktorom medziprodukt všeobecného vzorca (IV)
(IV), v ktorom Zb Z2, Xb X2, p', p2, p3, Ar1, Ar2, Rt, R2, R3 a Rtmajú význam uvedený vo všeobecnom vzorci (I) a X3 je atóm dusíka, reaguje s reaktantom všeobecného vzorca (V)
(V), v ktorom A a B majú význam uvedený vo všeobecnom vzorci (I) a Y2 je zvolený z množiny obsahujúcej atóm halogénu, tosyloxyskupinu, mesyloxyskupinu, naftylsulfonylskupinu alebo -A-Y2 je skupina R'5COR5, pričom R5 a R'5 sú zvolené tak, že radikál R'5CHR5 spadá do rozsahu definície A vo všeobecnom vzorci (I), pričom reakcia prebieha v najmenej jednom inertnom rozpúšťadle a prípadne za prítomností najmenej jedného vhodného aktivátora nukleofilnej substitúcie a/alebo vhodnej bázy, pričom tento spôsob ďalej prípadne zahŕňa prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na jej adičnú soľ a/alebo prípravu jej stereochemicky izomérnych foriem. Keď je Y2 atóm halogénu, alkylácia môže napríklad prebiehať za prítomnosti uhličitanu sodného alebo draselného, alebo terciámeho amínu napríklad trietylaminu alebo diizopropyletylaminu, v rozpúšťadle, napríklad dimetylformamide alebo metylizopropylketóne a prípadne za prítomnosti katalytického množstva jodidu draselného, ktorý podporuje nukleofilnú substitúciu. Medziprodukty všeobecného vzorca (IV), v ktorých X3 je atóm dusíka, môžu byť tiež reduktívne N-alkylované s použitím aldehydu alebo ketónu všeobecného vzorca (V), v ktorom -A-Y2 je skupina R'5COR5, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Uvedená reduktívna N-alkylácia môže byť uskutočňovaná v inertnom rozpúšťadle, napríklad toluéne, metanole, tetrahydrofuráne alebo ich zmesi a za prítomnosti redukčného činidla. Príklady takých redukčných činidiel zahŕňajú vodík a bórhydridy, napríklad bórhydrid sodný, bórhydrid zinočnatý,' bórhydrid litný, kyanbórhydrid sodný, triacetoxybórhydrid a podobne. Pokiaľ sa ako redukčné činidlo použije bórhydrid, je výhodné uskutočňovať N-alkyláciu za prítomnosti katalyzátora. Príklady takých katalyzátorov zahŕňajú alkoxidy kovov, napríklad izopropoxid titaničitý, n-butoxid titaničitý a podobne, ako je opísané v J.Org.Chem. (1990), 55: str. 2552-4. Pokiaľ sa ako redukčné činidlo použije vodík, je vhodné uskutočňovať N-alkyláciu za prítomnosti katalyzátora. Príklady takých katalyzátorov zahŕňajú ušľachtilé kovy na vhodnom nosiči, napríklad palládium na uhlí alebo platinu na uhlí. Vznik Shiffovej bázy v prvom stupni uvedenej redukčnej N-alkylácie môže byť ďalej podporený prítomnosťou vhodného činidia, napríklad alluminiumtercbutoxidu, oxidu vápenatého, hydridu vápenatého a podobne. Do reakčnej zmesi môžu byť na účely prevencie nežiaducej hydrogenácie niektorých funkčných skupín v reaktantoch a/alebo reakčných produktoch pridané vhodné katalyzátorové jedy, napríklad tiofén, butantiol, chinolinsulfur a podobne. Rýchlosť tejto reakcie môže byť ďalej zvýšená miešaním a prípadným zvýšením teploty a/alebo tlaku.
Tretí spôsob prípravy polyarylkarboxamidovej zlúčeniny podľa vynálezu je spôsob, pri ktorom medziprodukt všeobecného vzorca (VI)
(W (VI), v ktorom Z|, Z2, X2, X3, p1, p2, p3, Ar1, Ar2, R1; R2, R3, R4a A majú význam uvedený vo všeobecnom vzorci (I) a Y3 je zvolený z množiny obsahujúcej atóm halogénu a hydroxyskupinu, reaguje s reaktantom všeobecného vzorca BH, v ktorom B je skupina NR^Rj alebo OR8 a Rf„ R7 a R8 majú význam uvedený vo všeobecnom vzorci (I), pričom reakcia prebieha v najmenej jednom inertnom rozpúšťadle a prípadne za prítomnosti najmenej jedného vhodného kopulačného činidla a/alebo vhodnej bázy, pričom uvedený postup ďalej prípadne zahŕňa prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na jej adičnú soť a/alebo prípravu jej stereochemicky izomémych foriem. Pokiaľ je Y3 hydroxyskupina, môže byť vhodné aktivovať karboxylovú kyselinu všeobecného vzorca (VI) pridaním účinného množstva reakčného promótora. Príklady takých reakčných promótorov zahŕňajú karbonyldiimidazol, diimidy, napríklad Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid alebo l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid a ich funkčné deriváty. Pokiaľ sa použije chirálne čistý reaktant všeobecného vzorca (V), môže byť uskutočňovaná rýchla reakcia medziproduktu všeobecného vzorca (VI) s daným reaktantom, a to bez vzniku enantiomérov; táto reakcia prebieha za prítomnosti účinného množstva hydroxybenzotriazolu, benzotriazolyloxytris(dimetylamino) fosfónium hexafluórfosfátu alebo ich funkčných derivátov, ako je opísané D. Hudsonom v J. Org. Chem. (1988), 53: sír. 617. Pokiaľ je Y3 hydroxyskupina a B je skupina OR8, môže byť výhodne uskuločňovaná esíerifikačná reakcia za prítomností účinného množslva kyseliny, napríklad kyseliny sírovej, a podobne.
Štvrtý spôsob prípravy polyarylkarboxamidovej zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorej X3 je atóm dusíka a A je skupina vhodná pre Michaelovu adičnú reakciu, je spôsob, pri ktorom medziprodukt všeobecného vzorca (IV), kde X3 je atóm dusíka, reaguje s reaktantom všeobecného vzorca (VII)
O (VII), v ktorom B má význam uvedený vo všeobecnom vzorci (I) a Y4 a Y'4 sú zvolené tak, že radikál
spadá do definície A vo všeobecnom vzorci (I), v najmenej jednom inertnom rozpúšťadle, pričom tento spôsob ďalej prípadne zahŕňa prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na jej adičnú soľ a/alebo prípravu stereochemicky izomémych foriem. Inertným rozpúšťadlom môže byť napríklad dimetylformamid alebo metanol a reakčná teplota môže byť nastavená na teplotu varu uvedeného rozpúšťadla. Na rozdiel od väčšiny alternatívnych spôsobov prípravy polyarylkarboxamidových zlúčenín podľa vynálezu nevyžaduje tento štvrtý spôsob prítomnosť katalyzátora alebo kopulačného činidla na účely kvantitatívneho zvýšenia výťažku požadovanej zlúčeniny. Do reakčnej zmesi môže byť prípadne pridaná báza, napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan cesný a podobne. Ako je opísané v literatúre, A je výhodne α,β nenasýtená karbonylová zlúčenina, napríklad ketón alebo ester, pričom β-uhlíkový atóm môže byť jednoducho napadnutý nukleofilným činidlom. Príklady skupín A vhodných pre Michaelovu adičnú reakciu zahŕňajú napríklad
Piatym spôsobom prípravy polyarylkarboxamidovej zlúčeniny podľa vynálezu je spôsob, pri ktorom medziprodukt všeobecného vzorca (VIII)
v ktorom X(, p1, p2, p3, Ar1, Ar2, Rb R2, R3a R4 majú význam uvedený vo všeobecnom vzorci (I) a Y5 je zvolený z množiny obsahujúcej atóm halogénu, skupinu B(OH)2, alkylboronáty a ich cyklické analógy, reaguje s reaktantom všeobecného vzorca (IX)
v ktorom Zb Z2, X3, A a B majú význam uvedený vo všeobecnom vzorci (I), v najmenej jednom inertnom rozpúšťadle a prípadne za prítomnosti najmenej jedného prechodného kovu ako kopulačného činidla a/alebo najmenej jedného vhodného ligandu, pričom tento spôsob ďalej prípadne zahŕňa prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na jej adičnú soľ a/alebo prípravu jej stereochemicky izomémych foriem. Tento typ reakcie je v odbore známy ako Buchwaldtova reakcia, pričom odkazy na vhodné prechodné kovy ako kopulačné činidlá a/alebo vhodné Ugandy, napríklad zlúčeniny palládia, napríklad palládiumtetra(trifenylfosfín), tris(dibenzylidenacetón)dipalládium, 2,2'-bis(difenylfosfin)- 1,1 '-binaftyl a podobne, sa môžu nájsť napríklad v Tetrahedrn Letters (1996), 37(40): str. 7181-7184 a J. Am. Chem. Soc. (1996), 118: str. 7216. Pokiaľ je Y5 skupina B(0H)2, alkylboronát alebo jeho cyklický analóg, použije sa ako kopulačné činidlo octan meďnatý, ako je uvedené v Tetrahedron Letters (1998), 39: str. 2933-6.
Šiestym spôsobom prípravy polyarylkarboxamidovej zlúčeniny podľa vynálezu je spôsob, pri ktorom medziprodukt všeobecného vzorca (X)
(W (X), v ktorom p1, p2, p3, Ar1, Ar2, Xb Rb R2, R 3 a R4 majú význam uvedený vo všeobecnom vzorci (I), reaguje s reaktantom všeobecného vzorca (XI)
(XD, v ktorom Zb Z2, X3, A a B majú význam uvedený vo všeobecnom vzorci (I), jeden z Y() a Y7 je zvolený z množiny obsahujúcej atóm brómu, atóm jódu a trifluórmetylsulfonát a druhý z Y6 a Y7 je zvolený z množiny obsahujúcej tri (Cb4alkyl)cín, B(OH)2, alkylboronáty a ich cyklické analógy, pričom reakcia prebieha v najmenej jednom inertnom rozpúšťadle a prípadne za prítomnosti najmenej jedného prechodného kovu ako kopulačného činidla a/alebo najmenej jedného vhodného ligandu, napríklad palládia viazaného na trifenylfosfin, trifenylarsín a podobne, pričom tento spôsob ďalej prípadne zahŕňa prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (1) na jej adičnú soľ a/alebo prípravu jej stereochemicky izomémych foriem. Tento typ reakcie je v odbore známy ako Stillova reakcia alebo Suzukiho reakcia, pričom odkazy na vhodné prechodné kovy ako kopulačné činidlá a/alebo vhodné ligandy sú uvedené napríklad v Syn. Letters (1998), 6: str. 671-5, v Chem. Rev. (1999), 99(6): str. 1549- 1581 a v The Stille Reaction (John Wiley & sons, Inc.) ISBN 0-471-31273-8.
Siedmym spôsobom prípravy polyarylkarboxamidovej zlúčeniny podľa vynálezu je spôsob, pri ktorom medziprodukt všeobecného vzorca (XII)
v ktorom Zb Z2, X2, Xj, p1, p2, Ar1, Rb R2, R3, A a B majú význam uvedený vo všeobecnom vzorci (I) a Y8 je zvolený z množiny obsahujúcej atóm brómu, atóm jódu a trifluórmetylsulfonát, reaguje buď s kyselinou arylboritou všeobecného vzorca (XIII a) Hn Jlí>- (W
I
OH v ktorom p3, Ar2 a R4 majú význam uvedený vo všeobecnom vzorci (I), alebo s arylcinatou zlúčeninou všeobecného vzorca (XlIIb)
(XlII-b), v ktorom R3, R4, Ar2 a p3 majú význam uvedený vo všeobecnom vzorci (I), pričom reakcia prebieha v najmenej jednom inertnom rozpúštadle a prípadne za prítomnosti najmenej jedného prechodného kovu ako kopulačného činidia a/alebo najmenej jedného vhodného ligandu, pričom tento spôsob ďalej prípadne zahŕňa prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na jej adičnú soľ a/alebo prípravu jej stereochemicky izomémych foriem. Tento typ reakcie je v odbore známy ako Stillova reakcia alebo Suzukiho reakcia, pričom odkazy na vhodné prechodné kovy ako kopulačné činidlá a/alebo vhodné ligandy sú uvedené v citovanej literatúre. Príkladom kopulačných činidiel na tento spôsob je napríklad bis(trifenylfosfín)dichlórpalládium a diacetylpalládium. Príkladom inertného rozpúšťadla pre túto reakciu je 1,4-dioxán, toluén, dimetylformaid, tetrahydrofurán, dimetyléter a podobne.
Ďalším postupom prípravy polyarylkarboxamidovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom B je skupina NR6R7, z polyarylkarboxamidovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom B je OR5, je taký postup, pri ktorom v prvom stupni dochádza k hydrolýze OR5, a v druhom stupni reaguje vzniknutá zodpo10 vedajúca karboxylová kyselina s amínom všeobecného vzorca HNFb,R7 v najmenej jednom inertnom rozpúšťadle. Taký postup prípadne zahŕňa prevedenie výslednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorej B je NR6R7 na jej adičnú soľ, a/alebo prípravu jej stereochemicky izomémych foriem. Hydrolýza v prvom stupni výhodne prebieha v kyslom prostredí, napríklad v silne koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej, a prípadne za prítomnosti organického rozpúšťadla, napríklad dioxánu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť ďalej jednoducho pripravené metódou syntézy v pevnej fáze.
Všeobecne syntéza v pevnej fáze zahŕňa reakciu medziproduktu syntézy s polymémym základom. Takto vzniknutý medziprodukt s polymémym základom môže nasledovne vstupovať do radu nasledujúcich stupňov syntézy. Po každom stupni sa nečistoty odstránia filtráciou živice a niekoľkým premytím rôznymi typmi rozpúšťadiel. V každom stupni môže byť živica rozdelená tak, aby mohla reagovať s rôznymi medziproduktmi v stupni nasledujúcom, čím môže počas jednej syntézy vzniknúť veľké množstvo zlúčenín. Po poslednom stupni reaguje živica s takým činidlom, ktoré je schopné odštiepiť živicu od vzorky. Podrobnejšie vysvetlenie metód používaných pri chemických syntézach v pevnej fáze je podané napríklad v The Combinatorial Index (B. Bunin, Academic Press) a Novabiochem's 1999 Catalogue and Peptide Synthesis Handbook (Novabiochem AG, Švýcarsko).
Vynález ďalej zahŕňa zlúčeniny ktoréhokoľvek z uvedených všeobecných vzorcov (II), (III), (IV), (VI), (VIII), (X) a (XII)
v ktorých
- Zj je zvolený z množiny obsahujúcej skupinu (CH2)n, kde n je 1 - 3, skupinu CH2CH2O a skupinu
OCH2CH2;
- Z2 je (CH2)m, kde m je 1 alebo 2;
- Xi predstavuje atóm kyslíka, skupinu CH2, CO, NH, CH2O, OCH2, CH2S, SCH2 alebo priamu väzbu;
- X2 a X3 sú každý nezávisle zvolené z množiny obsahujúcej skupinu CH, atóm dusíka a atóm uhlíka v konfigurácii sp2;
- R| je atóm vodíka alebo C|.4alkylová skupina;
- Ar1 je aromatický kruh zvolený z množiny obsahujúcej fenylovú, naftalenylovú, pyridinylovú, pyrazinylovú, pyrimidinylovú, pyridazinylovú, triazinylovú, triazolylovú, imidazolylovú, pyrazolylovú, tiazolylovú, izotiazolylovú, oxazolylovú, pyrrolylovú, fúranylovú a tienylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi R3;
- Ar2 je aromatický kruh zvolený z množiny obsahujúcej fenylovú, naftalenylovú, pyridinylovú, pyrazinylovú, pyrimidinylovú, pyridazinylovú, triazinylovú, triazolylovú, imidazolylovú, pyrazolylovú, tiazolylovú, izotiazolylovú, oxazolylovú, pyrrolylovú, fúranylovú a tienylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi Rt;
- R? a Ri sú každý nezávisle zvolené z množiny obsahujúcej C|.4alkylovú skupinu, C|.4alkyloxyskupinu, atóm halogénu a trifluórmetylovú skupinu;
- každý Rt je nezávisle zvolený z množiny obsahujúcej C]_4alkylovú skupinu, Ci.4alkyloxyskupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, Ci_4alkyltioskupinu alebo polyhalogén-C|_6alkylovú skupinu, aminoskupinu, C[.4alkylamino skupinu a di(Ci.4alkyl)aminoskupinu;
- p1 a p2 sú každý 0 až 2;
- p3 je 0 až 3;
- Xi a R môžu spoločne s aromatickými kruhmi, ku ktorým sú pripojené, tvoriť fluóren-l-ylovú alebo fluóren-4-ylovú skupinu;
- A predstavuje C[.6alkandiylovú skupinu substituovanú jednou alebo dvoma skupinami zvolenými z množiny obsahujúcej arylovú, heteroarylovú a C3.,ocykloalkylovú skupinu; alebo keď X3 je CH, môže A tiež predstavovať atóm dusíka substituovaný atómom vodíka, CM0alkylovou, arylovou, heteroarylovou, arylCi.iOalkylovou, heteroarylCi.ioalkylovou alebo C3.i0cykloalkylovou skupinou;
- B predstavuje atóm vodíka; Ci.i0alkylovú skupinu; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, každú prípadne substituovanú skupinou zvolenou z množiny obsahujúcej atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, Ci_4alkyl oxyskupinu, aminoskupinu, Ci.ioalkylaminoskupinu, di (Cv_iOalkyl) aminoskupinu, Cvmacylovú skupinu, Ci_i0alkyltioskupinu, Ci.ioalkoxykarbonylovú skupinu, Ci_i0alkylamínokarbonylovú a di(Ci_iOalkyI) aminokarbonylovú skupinu; arylC|.i0alkylovú skupinu; heteroarylCi.i0alkylovú skupinu; C3_iocykloalkylovú skupinu; polyhalogénCi_6alkylovú skupinu; C3.6alkenylovú skupinu; C3.6alkinylovú skupinu; NRR7 alebo OR8;
- R a R7 každý nezávisle predstavuje atóm vodíka, Ci.i0alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, každú prípadne substituovanú skupinou zvolenou z množiny obsahujúcej atóm halogénu, kyanoskupinu, C].4alkyloxyskupinu, aminoskupinu, Ci.|0alkylaminoskupinu, di(Ci_iOalkyl) aminoskupinu, Ci.ioacylovú skupinu, Ci.ioalkyltioskupinu, Cmo alkylaminokarbonylovú a di(Ci_|Oalkyl) aminokarbonylovú skupinu; arylCi.,0alkylovú skupinu; heteroarylCi_i0alkylovú skupinu; C3.i0cykloalkylovú skupinu; C7. lopolycykloalkylovú skupinu, polyhalogénCi_6alkylovú skupinu; C3.8alkenylovú skupinu; C3.8alkinylovú skupinu; kondenzovanú benzo-C5.8cykloalkylovú skupinu, pričom R a R7 môžu spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoriť nasýtený heterocyklický radikál obsahujúci 4 až 8 uhlíkových atómov; a
- R8 predstavuje Cj.ioalkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, každú prípadne substituovanú skupinou zvolenou z množiny obsahujúcej atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, C|.4alkyloxyskupinu, aminoskupinu, Ci.i0alkylaminoskupinu, di(Ci_iOalkyl) aminoskupinu, Ci_10acylovú skupinu, Ci_i0alkyltioskupinu, C|.10alkylaminokarbonylovú a di(Ci_i0 alkyl) aminokarbonylovú skupinu; arylCi.iOalkylovú skupinu; heteroarylCi.,0alkylovú skupinu; C3.|ocykloalkylovú skupinu; C7. lopolycykloalkylovú skupinu; polyhalogénCi.6alkylovú skupinu; C3.8alkenylovú skupinu; C3.8alkinylovú skupinu; alebo kondenzovanú benzo-C5.8cykloalkylovú skupinu;
- pokiaľ X3 je CH, A môže tiež predstavovať atóm dusíka substituovaný atómom vodíka, C[.ioalkylovou skupinou, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, arylCi_i0alkylovou skupinou, heteroarylCi.ioalkylovou skupinou alebo C3.i0cykloalkylovou skupinou;
- Yi a Y3 sú každý nezávisle zvolené z množiny obsahujúcej hydroxyskupinu a atóm halogénu;
- Y5 je zvolený z množiny obsahujúcej atóm halogénu, skupinu B(OH)2, alkylboronáty a ich cyklické analógy; a
- Y6 a Y8 sú každý nezávisle zvolené z množiny obsahujúcej atóm brómu, atóm jódu a trifluórmetylsulfonát, ktoré sú vhodnými medziproduktmi na prípravu polyarylkarboxamidových zlúčenín podľa vynálezu. Vynález na druhú stranu zahŕňa aj spôsoby prípravy uvedených skupín medziproduktov, ako bude ďalej uvedené v príkladoch uskutočnenia vynálezu.
Polyarylkarboxamidové zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ich N-oxidové formy, farmaceutický prijateľné soli a stereoizoméme formy vykazujú výhodný inhibičný účinok na apolipoproteín Bas tým súvisiaci účinok na znižovanie hladiny lipidov. Zlúčeniny podľa vynálezu sú tak účinnými liečivami najmä na liečenie pacientov trpiacich hyperlipidémiou, obezitou, aterosklerózou alebo diabetes typu II. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť najmä použité na výrobu liečiva určeného na liečbu ochorení, spôsobených nadbytkom lípoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL) alebo lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) a najmä ochorení spôsobených cholesterolom viazaným na uvedené VLDL a LDL.
V súčasnej dobe je dobre známy kauzálny vzťah medzi hypercholesterolémiou, najmä hypercholesterolémiou spojenou so zvýšenou koncentráciou lipoproteínov s nízkou hustotou v plazme (LDL) a lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL), a predčasnou aterosklerózou a kardiovaskulárnym ochorením. VLDL sú produkované v pečeni a obsahujú apolipoproteín B (apo- B); tieto apo-B sú počas cyklu odbúravané na LDL, ktoré prenášajú asi 60 až 70 % z celkového množstva cholesterolu v krvnom sére. Apo-B je tiež základnou bielkovinovou zložkou LDL. Hladina LDL-cholesterolu v sére, zvýšená v dôsledku nadmernej syntézy alebo zníženého metabolizmu, zapríčiňuje aterosklerózu. Oproti tomu, lipoproteíny s vysokou hustotou (HDL), ktoré obsahujú apolipoproteín Al, majú ochranný účinok a teda nepriamo súvisia s rizikom koronárnych srdcových ochorení. Pomer HDL/LDL, zistený z profilu plazmových lipidov, je tak výhodnou metódou pri posudzovaní aterogenetického potenciálu konkrétneho pacienta.
Zdá sa, že základný mechanizmus účinku zlúčenín všeobecného vzorca (1) spočíva v inhibícii účinku MTP (mikrozomálnych transportných proteínov triglyceridov) v hepatocytoch a v bunkách črevného epitelu, čím sa zníži hladina VLDL, resp. produkcia chylomikrónov. Toto je celkom nový prístup na liečenie hyperlipidémie, pričom sa očakáva, že hladina LDL-cholesterolu a triglyceridov klesne vďaka zníženej produkcii VLDL v pečeni a chylomikrónov v čreve.
Príčinou hyperlipidémie môže byť rad genetických a získaných ochorení. Tieto ochorenia môžu byť rozdelené na primáme a sekundárne hyperlipidemické stavy. Najbežnejšími príčinami sekundárnej hyperlipidémie sú diabetes mellitus, alkoholizmus, drogová závislosť, hypothyreóza, chronické zlyhanie obličiek, nefrotický syndróm, cholestáza a bulímia. Primáme hyperlipidémie boli rozdelené na bežnú hypercholesterolémiu, familiálnu kombinovanú hyperlipidémiu, familiálnu hypercholesterolémiu, zvyškovú hyperlipidémiu, chylomikronemický syndróm a familiálnu hypertriglyceridémiu. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež výhodne použité na prevenciu alebo liečbu pacientov trpiacich obezitou alebo aterosklerózou, najmä koronárnou aterosklerózou, a všeobecnejšie poruchami súvisiacimi s aterosklerózou, napríklad ischemickou chorobou srdcovou, periferálnym vaskulámym ochorením alebo cerebrálnym vaskulámym ochorením.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu spôsobiť regresiu aterosklerózy a inhibovať jej klinické následky, najmä chorobnosť a úmrtnosť.
S ohľadom na použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) je zrejmé, že vynález tiež zahŕňa spôsob liečenia teplokrvných živočíchov, vrátane ľudí (ďalej pacientov), trpiacich poruchami spôsobenými nadbytkom VLDL alebo LDL a najmä poruchami spôsobenými cholesterolom viazaným na uvedené lipoproteíny. Tento spôsob liečenia tak nasledovne vedie na zmiernenie prejavov chorôb, akými sú napríklad hyperlipidémia, obezita, ateroskleróza alebo diabetes typu II.
Apo-B-48, produkovaný v čreve, je potrebný na tvorbu chylomikrónov a hrá tak nezastupiteľnú úlohu pri intestinálnej absorpcii potravinových tukov. Vynález zahŕňa polyarylkarboxamidové zlúčeniny, ktoré sú selektívnymi MTP inhibítormi na úrovni črevnej steny.
Vynález ďalej zahŕňa farmaceutické kompozície obsahujúce najmenej jeden farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo polyarylkarboxamidovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Pri príprave farmaceutických kompozícií podľa vynálezu je účinné množstvo konkrétnej zlúčeniny, v jej základnej forme alebo vo forme jej adičnej soli ako účinnej zložky, zlúčené v dobre premiešanej zmesi s najmenej jedným farmaceutický prijateľným nosičom, pričom tento nosič môže mať jednu z foriem, a to v závislosti od typu prípravku určeného na podávanie ako liečivo. Tieto farmaceutické kompozície sú výhodne v jednotkovej dávkovej forme vhodné najmä na perorálne, rektálne alebo perkutánne podanie, alebo na parenterálne injekcie.
Pri príprave kompozícií v perorálnej dávkovej forme môže byť v prípade perorálnych kvapalných prípravkov, napríklad suspenzií, sirupov, liečebných nápojov a roztokov, použitý ktorýkoľvek z bežných kvapalných farmaceutických nosičov, napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobne; alebo v prípade práškov, piluliek, kapsúl a tabliet môžu byť použité pevné farmaceutické nosiče, napríklad škroby, cukry, kaolín, zvhlhčovadlá, spojivá a dezintegračné činidlá. Vďaka svojmu jednoduchému podaniu predstavujú tablety a kapsuly najvýhodnejšiu perorálnu jednotkovú dávkovú formu, pričom sú samozrejme použité pevné farmaceutické nosiče. V prípade parenterálnych injekčných prípravkov farmaceutický nosič zahŕňa najmä sterilnú vodu, aj keď môžu byť na účely zlepšenia rozpustnosti účinnej zložky použité ďalšie látky. Roztoky pre injekcie môžu byť pripravené napríklad použitím farmaceutického nosiča obsahujúceho fyziologický roztok, roztok glukózy alebo ich zmes. Injekčné suspenzie môžu byť pripravené použitím vhodných kvapalných nosičov, suspendačných činidiel a podobne. V kompozíciách vhodných na perkutánne podanie môže farmaceutický nosič prípadne obsahovať činidlo zjednodušujúce penetráciu a/alebo vhodné zvhlčovacie činidlo, prípadne v kombinácii s minimálnym množstvom vhodných aditív, ktoré nemajú výraznejší nežiaduci vplyv na pokožku. Uvedené aditíva sú zvolené tak, aby bolo zjednodušené vstrebávanie účinnej zložky pokožkou a/alebo zjednodušená príprava požadovaných kompozícií. Tieto topické kompozície môžu byť podávané niekoľkými spôsobmi, napríklad vo forme transdermálnych náplastí, spot-on alebo mastí. Na prípravu vodných kompozícií sú oproti zodpovedajúcim bázickým formám prirodzene oveľa vhodnejšie adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I), a to vďaka svojej vyššej rozpustnosti vo vode.
Na zjednodušenie podávania a jednotnosť dávkovania je najmä výhodné pripravovať farmaceutické kompozície podľa vynálezu v jednotkovej dávkovej forme. Výraz Jednotková dávková forma“ sa vzťahuje k fyzikálne oddeleným jednotkám vhodným ako jednotkové dávky, pričom každá jednotka obsahuje napred určené množstvo účinnej zložky, ktoré je vypočítané tak, aby bolo v spojení s vhodným farmaceutickým nosičom dosiahnutý požadovaný terapeutický účinok. Príklady takých jednotkových dávkových foriem zahŕňajú tablety (vrátane tabliet s deliacou ryhou alebo poťahovaných tabliet), kapsuly, pilulky, vrecká s práškom, ob16 látky, injekčné roztoky alebo suspenzie, obsah čajovej lyžičky alebo polievkovej lyžice a podobne, a ich násobky.
Na perorálne podanie môžu mať ťarmaceutické kompozície podľa vynálezu pevnú dávkovú formu, napríklad tablety (tak žuvacie, ako tablety určené na priame prehltnutie), kapsuly alebo gélové kapsuly, pripravené bežnými postupmi s farmaceutický prijateľnými vehikulmi a nosičmi, napríklad spojivami (napríklad želatínovaný kukuričný škrob, polyvinylpyrrolidón, hydroxypropylmetylcelulóza a podobne), plnidlá (napríklad laktóza, mikrokryštalická celulóza, fosforečnan vápenatý a podobne), mazadlá (napríklad stearát horečnatý, mastenec, oxid krečimitý a podobne), činidlá dezintegrujúce tabletu (zemiakový škrob, škrobový glykolát sodný a podobne), zvhlčujúce činidlá (napríklad laurylsulfát sodný) a podobne. Takéto tablety môžu byť tiež bežnými postupmi poťahované.
Kvapalné prípravky na perorálne podanie môžu byť vo forme napríklad roztokov, sirupov alebo suspenzií, alebo môžu byť pripravené ako suché produkty určené pred použitím na zmiešanie s vodou a/alebo iným vhodným kvapalným nosičom. Takéto kvapalné prípravky sa pripravia bežnými postupmi, prípadne s ďalšími farmaceutický prijateľnými aditívami, napríklad suspendačnými činidlami (napríklad sorbitol sirup, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza alebo hydrogenované jedlé tuky), emulzifikačnými činidlami (lecitín alebo akáciová živica), bezvodými nosičmi (napríklad mandlový olej, olejové estery alebo etylalkohol), sladidlami, ochucovadlami, maskovacími činidlami a konzervačnými činidlami (napríklad metylalebo propyl-p-hydroxybenzoáty, alebo kyselina sorbová).
Farmaceutický prijateľné sladidlá na prípravu farmaceutických kompozícií podľa vynálezu obsahujú výhodne najmenej jedno intenzívne sladidlo, napríklad aspartam, acesulfam draselný, N-cyklohexylsulfamát sodný, alitam, dihydrochalkón, monellín, steviosidsukralózu (4,ľ,6'-trichlór-4,ľ,6'-trideoxygalaktózacharóza) alebo výhodne sacharín, sacharín sodný alebo vápenatý a prípadne najmenej ďalšie sladidlo, napríklad sorbitol, mannitol, fruktóza, sacharóza, maltóza, izomaltóza, glukóza, hydrogenovaný glukózový sirup, xylitol, karamel alebo med. Intenzívne sladidlá sú bežne používané v malých koncentráciách. Napríklad v prípade sacharínu sodného sa uvedená koncentrácia pohybuje v rozmedzí od asi 0,04 % do 0,1 % (hmotn./obj.) konečného prípravku. Ostatné sladidlá môžu byť účinne použité vo väčších koncentráciách, a to v rozmedzí asi od 10 % do asi 35 %, výhodne od asi 10 % čo 15 % (hmotn./obj.).
Farmaceutický prijateľné ochucovadlá, ktoré potlačujú horkú chuť zložiek v prípravkoch s nízkou dávkou lieku, sú výhodne ovocné príchute, napríklad príchuť čerešňová, malinová, jahodová alebo prichuť čierneho rýbezlia. Veľmi výhodná je kombinácia dvoch ochucovadiel. V prípade prípravkov s vysokou dávkou lieku sú nutné silnejšie farmaceutický prijateľné ochucovadlá, napríklad Caramel Chocolate, Mint Cool, Fantasy a podobne. Každé ochucovadlo je prítomné v konečnej kompozícii v koncentrácii od asi 0,05 % do 1 % (hmotn./obj.). Výhodne sú využívané kombinácie uvedených silných ochucovadiel. Výhodne sa použije takéto ochucovadlo, ktoré počas výroby prípravku nepodlieha žiadnej zmene alebo strate chuti a/alebo farby.
Polyarylkarboxamidové zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť vyrobené na parenterálne injekčné podanie, výhodne intravenózne, intramuskuláme alebo subkutánne, napríklad formou bolus injekcie alebo intravenóznej infúzie. Prípravky pre injekcie sú výhodne v jednotkovej dávkovej forme, napríklad v ampulkách alebo v obaloch na viacej dávok, vrátane konzervačných činidiel. Môžu byť vo forme suspenzií, roztokov alebo emulzií v olejovom alebo vodnom vehikule a môžu obsahovať ďalšie činidlá, napríklad izotonizačné, suspendačné, stabilizačné a/alebo disperzné činidlá. Účinná zložka môže byť prípadne prítomná v práškovej forme určenej pred použitím na zmiešanie s vhodným vehikulom, napríklad sterilnou vodou bez obsahu pyrogénu.
Polyarylkarboxamidové zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť ďalej vyrobené vo forme rektálnych liečebných prípravkov, napríklad čapíkov alebo retenčných črevných nálevov, napríklad obsahujúcich výhodné základné látky na výrobu čapíkov, napríklad kakaové maslo a/alebo iné glyceridy.
Polyarylkarboxamidové zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť použité spoločne s ďalšími farmaceutickými činidlami, farmaceutické kompozície podľa vynálezu môžu najmä ďalej obsahovať najmenej jedno ďalšie činidlo znižujúce hladinu lipidov, čím dochádza na takzvanú kombinovanú terapiu znižovanie hladiny lipidov. Uvedené ďalšie činidlo znižujúce hladinu lipidov môže byť napríklad známe liečivo bežne používané na liečbu hyperlipidémie, napríklad živicové sekvestranty žlčových kyselín, deriváty fibrických kyselín alebo kyselina nikotínová, ako bolo uvedené v časti „Doterajší stav techniky“. Ďalšie vhodné činidlá znižujúce hladinu lipidov tiež zahŕňajú inhibítory biosyntézy cholesterolu a inhibítory absorpcie cholesterolu, zvlášť inhibítory HMG-CoA reduktázy a inhibítory HMG-CoA syntázy, inhibítory HMG-CoA reduktázy expresie génu, CETP inhibítory, ACAT inhibítory, inhibítory syntetázy skvalénu a podobne.
Pri kombinovanej terapii podľa vynálezu môže byť ako druhá zlúčenina použitý ktorýkoľvek inhibítor HMG-CoA reduktázy. Výraz „inhibítor HMG-CoA reduktáza“ sa vzťahuje, pokiaľ nie je uvedené inak, na zlúčeninu, ktorá inhibuje biotransformáciu hydroxymetylglutarylkoenzýmu A na kyselinu mevalónovú, pričom táto reakcia je katalyzovaná enzýmom HMG- CoA reduktázou. Uvedená inhibícia môže byť jednoducho determinovaná pomocou štandardných testov, to je Metods of Enzymology (1981), 71: str. 455-509. Príklady zlúčenín sú uvedené napríklad v amerických patentoch U.S. 4,231,938 (vrátane lovastatínu), U.S. 4,444,784 (vrátane simvastatínu), U.S. 4,739,073 (vrátane fluvastatínu), U.S. 4,346,227 (vrátane pravastatínu), v európskej prihláške EP-A-491,226 (vrátane rivastatínu) a v patente U.S. 4,647,576 (vrátane atorvastatínu).
Pri kombinovanej terapii podľa vynálezu môže byť ako druhá zlúčenina použitý ktorýkoľvek inhibítor HMG-CoA syntázy. Výraz „inhibítor HMG-CoA syntáza“ sa vzťahuje, pokiaľ nie je uvedené inak, na zlúčeninu, ktorá inhibuje biosyntézu hydroxymetylglutarylkoenzýmu A z acetylkoenzýmu A, pričom táto reakcia je katalyzovaná enzýmom HMG-CoA syntézou. Uvedená inhibícia môže byť jednoducho determinovaná pomocou štandardných testov, to je Metods of Enzymology (1985), 110:str. 19-26. Príklady zlúčenín sú uvedené napríklad v amerických patentoch U.S. 5,120,729 (vzťahujúci sa na deriváty betalaktámu), U.S. 5,064,856 (vzťahujúci sa na deriváty spirolaktónu) a U.S. 4,847,271 (vzťahujúci sa na oxetanové zlúčeniny).
Ako druhá zlúčenina môže byť pri kombinovanej terapii podľa vynálezu použitý ktorýkoľvek inhibítor HMG-CoA reduktázy expresie génu. Tieto činidlá môžu byť inhibítormi transkripcie HMG-Co-Α reduktázy, ktoré blokujú transkripciu DNA alebo inhibítormi translácie, ktoré zabraňujú translácii mRNA pre HMG-Co-A reduktázu pri vzniku bielkoviny. Tieto inhibítory môžu ovplyvňovať transkripciu a/alebo transláciu buď priamo, alebo môžu byť biotransformované na zlúčeniny, ktoré majú uvedené vlastnosti, a to jedným alebo viacerými enzýmami zapojenými do biosyntézy cholesterolu. Ďalej môžu tieto inhibítory viesť na hromadenie metabolitu, ktorý má uvedenú aktivitu. Táto regulácia môže byť jednoducho determinovaná pomocou štandardných testov, to je Metods of Enzymology (1985) 110:str. 9-19. Príklady takých zlúčenín sú opísané napríklad v patente U.S. 5,041,432 a v E.I. Mercer, Prog. Líp. Res. (1993), 32: str. 357-416.
Ako druhá zlúčenina môže byť pri kombinovanej terapii podľa vynálezu použitý ktorýkoľvek inhibítor CETP. Výraz „inhibítor CETP“ sa, pokiaľ nie je uvedené inak, vzťahuje na zlúčeninu, ktorá inhibuje transport rôznych cholesterylestérov a triglyceridov z HDL na LDL a VLDL, mediovaný cholesterylester transportným proteínom (CETP). Príklady zlúčenín sú opísané napríklad v patente U.S. 5,512,548, v J.Antibiot. (1996), 49(8): str. 815-16 a v Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6: str. 1951-1954.
Ako druhá zlúčenina môže byť pri kombinovanej terapii podľa vynálezu použitý ktorýkoľvek inhibítor ACAT. Výraz „inhibítor ACAT“ sa, pokiaľ nie je uvedené inak, vzťahuje na zlúčeninu, ktorá inhibuje intracelulámu esterifíkáciu potravinového cholesterolu enzýmom acylCo-A: cholesterolacyltransferázou. Táto inhibícia môže byť jednoducho determinovaná pomocou štandardných testov, to je postupom opísaným v Heider a kol., Journal of Lipid Research (1983), 24: str. 1127. Príklady zlúčenín sú opísané napríklad v patente U.S. 5,510,379, v medzinárodnej patentovej prihláške 96/26948 a medzinárodnej patentovej prihláške 96/10559.
Pri kombinovanej terapii podľa vynálezu môže byť ako druhá zlúčenina použitý ktorýkoľvek inhibítor skvalensyntetázy. Výraz „inhibítor skvalensyntetázy“ sa, pokiaľ nie je uvedené inak, vzťahuje na zlúčeninu, ktorá inhibuje kondenzáciu dvoch molekúl famesylpyrofosfátu za vzniku skvalénu katalyzovanej enzýmom skvalensyntetázou. Táto inhibícia môže byť jednoducho determinovaná pomocou štandardných postupov, to je Metods of Enzymology (1985), 110: str. 359-373. Príklady zlúčenín sú opísané napríklad v európskej patentovej prihláške EP-A-567,026, v európskej patentovej prihláške EP-A- 645,378 a v európskej patentovej prihláške EP-A-645,377.
Odborník špecializivaný na liečenie hyperlipidémie jednoducho určí terapeuticky účinné množstvo polyarylkarboxamidovéj zlúčeniny podľa vynálezu z výsledkov uvedených testov. Všeobecne sa terapeuticky účinná dávka pohybuje v rozmedzí od asi 0,001 mg/kg do asi 5 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodnejšie od asi 0,01 mg/kg do asi 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti liečeného pacienta. Môže byť výhodné podávať terapeuticky účinnú dávku vo forme dvoch alebo viacej čiastkových dávok, a to vo vhodných intervaloch v priebehu dňa. Uvedené čiastkové dávky môžu byť vyrobené ako jednotkové dávkové formy, pričom napríklad každá obsahuje od asi 0,1 mg do asi 350 mg, výhodnejšie od asi 1 mg do asi 200 mg účinnej zložky na jednotkovú dávkovú formu.
Odborník jednoducho určí presné dávkovanie a frekvenciu podávania v závislosti od konkrétnej použitej polyarylkarboxamidovéj zlúčeniny všeobecného vzorca (I), od konkrétneho chorobného stavu, na závažnosti ochorenia, veku, telesnej hmotnosti a fyzickej kondície daného pacienta a s ohľadom na ďalšie pacientom užívané lieky (vrátane uvedených doplnkových činidiel na znižovanie hladiny lipidov). Uvedená účinná denná dávka môže byť ďalej znížená alebo zvýšená podľa reakcie pacienta na danú liečbu a/alebo podľa uváženia lekára predpisujúceho polyarylkarboxamidové zlúčeniny podľa vynálezu. Uvedené účinné denné dávky sú teda len orientačné.
V nasledujúcej časti bude vynález opísaný pomocou príkladov jeho uskutočnenia, ktoré majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V uvedených príkladoch sú používané nasledujúce skratky: „ACN“ pre acetonitril, „THF“ pre tetrahydrofurán, „DCM“ pre dichlórmetán, „DIPE“ pre diizopropyléter, „DMF“ pre N,A-dimetylformamid, „NMP“ pre N-metyl-2-pyrrolidón, „TFA“ pre kyselinu trifluóroctovú, „TIS“ pre triizopropylsilán, „DIPEA“ pre diizopropyletylamín, „TMSOTf“ pre trimetylsilyltriflát a „MIK“ pre metylizobutylketón. Extrelut™ je výrobkom spoločnosti Merck KgaA, Darmstadt, SRN, a ide o krátku kolónu obsahujúcu kremelinu.
A. Príprava medziproduktov
Príklad A.1 α-Brómmetylester kyseliny benzénoctovej (0,026 mol) sa za stáleho miešania po kvapkách pridáva do zmesi l-(4-nitrofenyl)piperazínu (0,028 mol) a uhličitanu sodného (0,024 mol) v DMF (150 ml). Zmes sa pri teplote okolia mieša počas 66 hodín, prevedie sa do ľadovej vody (500 ml) a mieša počas 30 minút. Zrazenina sa odfiltruje a rozpustí v DCM. Organický roztok sa vysuší, prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Táto frakcia sa prečistí nad silikagélom na sklenenom filtri (elučná sústava CHjCli/CHjOH 99/1). Čisté frakcie sa zachytávajú a rozpúšťadlo sa odparí. Časť tejto frakcie sa mieša v etanole. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší za vzniku 0,04 g (+)-metyl-4-(4-nitrofenyl)-a-fenyl-l-piperazínacetátu (medziprodukt 1, teplota tavenia 92 °C).
Príklad A.2
Zmes medziproduktu (1) (0,02 6 mol) a hydroxidu draselného (0,13 mol) v etanole (150 ml) sa pri teplote okolia mieša počas 18 hodín, hneď potom sa zahrieva na 50 °C počas 2,5-hodiny a nasledovne sa ochladí na teplotu okolia. Zrazenina sa odfiltruje, mieša v 2-propanole, odfiltruje, trikrát premyje 2-propanolom a vysuší. Táto frakcia sa mieša a zahrieva v 2-propanole na teplotu varu pod spätným chladičom. Pridá sa zmes kyseliny chlorovodíkovej a 6N 2-propanolu (19,94 ml). Zmes sa mieša a zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, za tepla filtruje a mieša vo vode (350 ml). Zrazenina sa odfiltruje a vysuší za vzniku 5,94 g monohydrátu kyseliny (±)-4-(4-nitrofenyl)-a-fenyl-l-piperazínoctovej (medziproduktu 2).
Príklad A.3
Zmes medziproduktu (1) (0,0136 mol) a l-(3-dimetylamínopropyl)-3-etylkarbodiimidu (0,02 mol) v DCM (125 ml) sa počas 2 hodín mieša za vzniku zmesi (1). Mieša sa zmes 2,2,2-trifluóretylamínu (0,014 mol) v DCM (25 ml). Pridá sa trietylamín (1,5 g) a zmes sa 5 minút mieša za vzniku zmesi (2). Zmesi (1) a (2) sa zlúčia. Vzniknutá zmes sa cez noc mieša a premyje vodou. Organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Pevný podiel sa prečistí stĺpcovou chromatografiou nad silikagélom (elučná sústava CH2CI2/CH3OH 98/2). Čisté frakcie sa zachytávajú a rozpúšťadlo sa odparí. Táto frakcia sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučná sústava DCM/hexán/etylacetát 50/20/30). Čisté frakcie sa zachytávajú a rozpúšťadlo odparí za vzniku 2,3 g (±)-4-(4-nitrofenyl)-a-fenyl-N-(2,2,2-trifluóretyl)-l-piperazínacetamidu (medziproduktu 3).
Príklad A.4
Zmes medziproduktu (3) (0,0054 mol) v metanole (150 ml) sa hydrogenuje s použitím 10 % palládia na uhlí (1 g) ako katalyzátora za prítomnosti 4 % roztoku tiofénu (1 ml). Po absorpcii vodíka (2 ekv.) sa katalyzátor odfiltruje a filtrát odparí. Pevný podiel sa rozotrie v DIPE. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší za vzniku 1,5 g (±)-4-(4-aminofenyl)-čerený 1 -N-(2,2,2-trifluóretyl)-l-piperazínacetamidu (medziproduktu 4, teplota tavenia 136 °C).
Príklad A. 5
Zmes 4'-(trifluórmetyl)-[l,l'-bifenyl]-2-karbonylchloridu (0,185 mol) v DCM (1500 ml) a trietylamínu (50 ml) sa počas 5 minút mieša v ľadovom kúpeli. Po kvapkách sa pridáva 4-[4-(fenylmetyl)-l-piperazinyl]benzénamín (0,37 mol) v DCM (500 ml). Zmes sa mieša počas 3 hodín. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou, vysuší, prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Pevný podiel sa rozotrie v DIPE. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší za vzniku 99,8 g N-[4-[4-(fenylmetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-4'-(trifluórmetyl)-[l,ľ-bifenyl]-2-karboxamidu (medziproduktu 5, teplota tavenia 180 °C).
Príklad A.6
Zmes medziproduktu (5) (0,19 mol) v metanole (600 ml) a THF (600 ml) sa cez noc hydrogenuje s použitím 10 % palládia na uhlí (3 g) ako katalyzátora. Po absorpcii vodíka (1 ekv.) sa katalyzátor odfiltruje a filtrát odparí. Pevný podiel sa rozotrie v DIPE. Zrazenina sa odfiltruje, vysuší a rozpustí vo vode. Zmes sa alkalyzuje s uhličitanom sodným a potom extrahuje DCM. Organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefiltruje a rozpúš19 ťadlo sa odparí. Pevný podiel sa rozotrie v DIPE. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší za vzniku 40 g N-[4-(l-piperazinyl)fenyl]-4'-(trifluórmetyl)-[l,l '-bifenyl]-2- karboxamidu (medziproduktu 6).
Príklad A.7
Mieša sa zmes kyseliny 4'-(trifluórmetyl)-[l,ľbifenyl]-2-karboxylovej (0,09 mol) v DCM (500 ml) a DMF (5 ml). Po kvapkách sa pridá etandioyldichlorid (0,09 mol). Zmes sa počas 1 hodiny mieša za vzniku zmesi (1). Zmes 4-[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-benzénamínu (0,046 mol) v DCM (500 ml) a trietylamínu (20 ml) sa mieša v ľadovom kúpeli. Po kvapkách sa pridá zmes (1). Zmes sa mieša a cez noc zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, hneď potom sa prefiltruje a rozpúšťadlo odparí. Pevný podiel sa prečistí stĺpcovou chromatografiou nad silikagélom (elučná sústava CH2CI2/CH3OH 93/2). Čisté frakcie sa zachytávajú a rozpúšťadlo sa odparí. Pevný podiel sa rozotrie v DIPE. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší za vzniku 5,6 g N-[4-[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]fenyl]-4'-(trifluórmetyl)-[l,l'-bifenyl]-2-karboxamidu (medziproduktu 7, teplota tavenia 134 °C).
Príklad A. 8
Zmes medziproduktu (7) (0,025 mol) v metanole (250 ml) sa cez noc hydrogenuje pri teplote 50 °C s použitím 10 % palládia na uhlí (2g) ako katalyzátora. Po absorpcii vodíka (1 ekv.) sa katalyzátor odfiltruje a filtrát odparí. Pevný podiel sa rozotrie v DIPE. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Časť (0,2 g) tejto frakcie sa prečistí vysokorýchlostnou kvapalinovou chromatografiou nad RP-18 (elučná sústava: (NH4OAc 0,5 %/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN 75/25/0, 0/50/50, 0/0/100 a 75/25/0; kolóna: Hyperprep RP 100 Ä 8 pm). Čisté frakcie sa zachytávajú a rozpúšťadlo odparí za vzniku 0,119 g N-[4-(4-piperidinyl) fenyl]-4'-(trifluórmetyl)-[l,l 'bifenyl]-2-karboxamidacetátu (1/2) (medziproduktu 8, teplota tavenia 150 °C).
Príklad A. 9
Mieša sa zmes 4-[4-(fenylmetyl)-l-piperazinyl]-benzénamínu (0,12 mol) v THF (300 ml) a trietylamínu (50 ml). Po kvapkách sa pridá [l,ľ-bifenyl]-2-karbonylchlorid (0,12 mol). Zmes sa cez noc mieša. Rozpúšťadlo sa odparí. Pevný podiel sa rozpustí v DCM. Organická vrstva sa oddelí, premyje, vysuší, prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Pevný podiel sa rozotrie v DIPE/2-propanolu. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Časť (1 g) tejto frakce sa prečistí stĺpcovou chromatografiou nad silikagélom (elučná sústava: CH2Č12/CH3OH 99/1). Čisté frakcie sa zachytávajú a rozpúšťadlo sa odparí. Pevný podiel sa rozotrie v DIPE. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší za vzniku 0,84 g N-[4-[4-(fenylmetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-[l,ľ-bifenyl]-2-karboxamidu (medziproduktu 9, teplota tavenia 162 °C).
Príklad A. 10
Zmes medziproduktu (9) (0,1 mol) v metanole (500 ml) sa dve hodiny hydrogenuje s použitím 10 % palládia na uhlí (10 g) ako katalyzátora. Po absorpcii vodíka (1 ekv.) sa katalyzátor odfiltruje a filtrát odparí. Pevný podiel sa rozotrie v 2-propanole. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší za vzniku 29 g N-[4-(l-piperazinyl)fenyl]-[l,l '-bifenyl]-2-karboxamidu (medziproduktu 10, teplota tavenia 176 °C).
Príklad A.ll
a) Počas 12 hodín sa mieša zmes 4-(4-brómfenyl)-l- (fenylmetyl)-4-piperidinolu (0,23 mol) a oxidu meďného (2 g) v kvapalnom čpavku (500 ml) pri teplote 180 °C. Zmes sa ochladí, extrahuje s DCM a premyje vodou. Organická vrstva sa vysuší, odfiltruje a odparí za vzniku 6 0 g 4-[l,2,3,6-tetrahydro-l-(fenylmetyl)-4-piridinyl]benzénamínu.
b) Do miešanej zmesi 4-[l,2,3,6-tetrahydro-l-(fenylmetyl)-4-piridinyl] benzénamínu (0,045 mol) v THP (300 ml) a trietylamínu (25 ml) sa po kvapkách pridá [1,1'bifenyl]- 2-karbonylchlorid (0,05 mol). Zmes sa cez noc mieša. Rozpúšťadlo sa odparí. Pevný podiel sa rozpustí v DCM. Organická vrstva sa oddelí, premyje, vysuší, prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Pevný podiel sa rozotrie v DIPE. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší za vzniku 18,5 g N-[4-[l,2,3, 6-tetrahydro-l-(fenylmetyl)-4-piridinyl]fenyl]-[l,ľ-bifenyl]-2-karboxamidu (medziproduktu 11, teplota tavenia 142 °C).
Príklad A. 12
Zmes a-fenyl-4-piperidinacetonitrilhydrochloridu (0,05 mol), l-fluór-4-nitrobenzénu (0,06 mol) a uhličitanu draselného (0,15 mol) v DMF (200 ml) sa počas 4 hodín mieša pri teplote 50 °C. Do zmesi sa pridá voda a DIPE, hneď potom sa zmes ochladí. Zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a DIPE a vysuší za vzniku 11,6 g (±)-l-(4-nitrofenyl)-a-fenyl-4- piperidinacetonitrilu (medziproduktu 12, teplota tavenia 118 °C).
Príklad A. 13
Zmes medziproduktu (12) (0,036 mol) v 48 % vodnom roztoku brómovodíka (100 ml) sa mieša a počas 3 hodín zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Zmes sa ochladí, prevedie do vody a dvakrát extrahuje DCM. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou, vysuší, prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Pevný podiel sa rozotrie s 2-propanolom. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší za vzniku 9,5 g kyseliny (±)-l-(4-nitrofenyl) -a-fenyl-4-piperidínoctovej (medziproduktu 13, teplota tavenia 216 °C).
Príklad A. 14
Do zmesi medziproduktu (13) (0,0029 mol) v DCM (10 ml) sa pridá tionylchlorid (0,01 mol). Zmes sa 10 počas 1 minúty mieša a potom cez noc odstaví. Rozpúšťadlo sa odparí, pevný podiel sa rozpustí v DCM (10 ml) a pridá sa metanol (10 ml) . Zmes sa na 4 hodiny odstaví, potom prevedie do roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje DCM. Organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Pevný podiel sa rozotrie v zmesi hexán/DIPE. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší za vzniku 0,9 g (±)-metyl-l-(4-nitrofenyl)-a-fenyl-4- piperidínacetátu (medziproduktu 14, teplota tavenia 124 °C).
Príklad A. 15
Zmes medziproduktu (14) (0,0022 mol) v metanole (100 ml) sa za prítomnosti 4 % roztoku tiofénu (0,1 ml) hydrogenuje pri teplote 50 °C s použitím 10 % palládia na uhlí (0,1 g) ako katalyzátora. Po absorpcii vodíka (3 ekv.) sa katalyzátor odfiltruje a filtrát odparí. Pevný podiel sa rozotrie v hexáne. Zrazenina sa odfil20 truje a vysuší za vzniku 0,7 g (±)-etyl-l(4-aminofenyl)-a-fenyl-4-piperidínacetátu (medziproduktu 15, teplota tavenia 125 °C).
Príklady A. 16 až A. 18
Pre lepšie pochopenie týchto príkladov znázorňuje reakčná schéma 1 prípravu živíc ako medziproduktov 25 z komerčne dostupných živíc:
NOVABIOCHEM 01-64-0261 živica
CHi-—ljJ-H OCH3 živica 0‘a» b, c, d, e)
RaNHÄ , Ti(OiPr)4 NaB(OCOCH3)3H, CH2CI2
Teplota okolia
Ra = skupina a: etylová b: n-propylová c: izopropylová d: fenylová e: fenylmetylová živica (Π-a, b, c, d,
e)
živica (ΗΙ-a, b, c, d, e) živica (IV-a, b, c, d, e) pričom Rc je orto-jódfenylová skupina a Za hydroxyskupina alebo atóm chlóru.
Príklad A. 16
Do živice Novabiochem 01-64-0261 (1 g) v DCM (15 ml) sa pridá etylamín (0,0056 mol; 2,8ml 2M-roztoku v THF, teda Ra=a v reakčnej schéme 1). Pridá sa izopropoxid titaničitý (1,65 ml) a zmes sa počas jednej hodiny pri teplote okolia pretrepáva. Pridá sa triacetoxybórhydrid (1,187 g) a reakčná zmes sa počas 48 hodín pri teplote okolia pretrepáva. Zmes sa prefiltruje a pevný podiel trikrát premyje DCM, trikrát zmesou DCM a metanolu (1 : 1), trikrát najprv metanolom, potom DCM, raz zmesou (10 ml) DCM a (2 ml) DIPEA, trikrát najprv DCM a potom metanolom. Pevný podiel sa vysuší za vzniku živice s reťazcom zakončeným etylamínovou skupinou (I-a v reakčnej schéme 1), ktorá je v nasledujúcom reakčnom stupni použitá bez ďalšieho prečistenia.
Príklad A. 17
Medziprodukt (13) (0,0056 mol) sa pridá do živice z príkladu A.16 (0,00112 mol). Pridá sa roztok komplexu (T-4)- hexafluórfosfát (*') (l-hydroxy-lH-benzotriazolát-O)tri-l-pyrrolidinylfosfor (l+) (ďalej „PyBOP“) (2,9 g) v DCM (15 ml) a DMF (5 ml). Pridá sa trietylamín (0,0112 mol) a reakčná zmes sa počas 24 hodín pri teplote okolia pretrepáva, prefiltruje a pevný podiel premyje DMF (5 x 20 ml), potom päťkrát zmesou DCM a metanolu (1:1) (20 ml), päťkrát zmesou DCM s kyselinou octovou (95 : 5) (20 ml), päťkrát DMF (20 ml) a trikrát NMP (20 ml) za vzniku živice s reťazcom zakončeným nitroskupinou (11-a v reakčnej schéme 1).
Príklad A. 18
Zmes živice z príkladu A. 17 (0,00112 mol) a SnCl2.2H2O (0,0224 mol) v NMP (20 ml) sa počas 6 dní pretrepáva pri teplote 55 ° C, potom sa ochladí, prefiltruje a pevný podiel premyje trikrát DMF, zmesou 10 ml DMF a 2 ml DIPEA, a potom trikrát najprv DCM a potom metanolom, hneď potom sa vysuší za vzniku živice s reťazcom zakončeným aminoskupinou (Ill-a v reakčnej schéme 1).
Príklad A. 19
Do živice z príkladu A. 18 (0,00112 mol) v DCM (10 ml) sa pridá triizopropylamín (0,011 mol), N,N-dimetyl-4-pyridínamín (0,0003 mol) v DCM (3 ml) a roztok o-jodbenzoylchloridu (0,00336 mol) v DCM (5 ml), hneď potom sa reakčná zmes pri teplote okolia cez noc pretrepáva. Zmes sa prefiltruje, pevný podiel sa premyje trikrát DCM, raz zmesou DCM (10 ml) a DIPEA (2 ml), trikrát DCM a potom metanolom, hneď potom sa vysuší. Vzniknutý produkt reaguje s benzylamínom (1 ml) v DCM (10 ml) a pri teplote okolia sa počas 60 hodín pretrepáva. Zmes sa prefiltruje, premyje trikrát DCM, raz zmesou DCM a metanolu (50 : 50), trikrát DCM a potom metanolom, hneď potom sa vysuší za vzniku 0,00515 g (46 %) živice označenej v reakčnej schéme 1 ako IV-a.
Príklad A.20
Opakuje sa postup z príkladu A. 16, etylamín je ale nahradený n-propylamínom. Vzniká tak živica s reťazcom zakončeným n-propylaminoskupinou (1-b v reakčnej schéme 1).
Príklad A.21
Opakuje sa prvý postup z príkladu A. 17, živica z príkladu A. 16 je ale nahradená živicou z príkladu A.20. Vzniká tak živica označená v reakčnej schéme 1 ako II-b.
Príklad A.2 2
Opakuje sa postup z príkladu A. 18, živica z príkladu A. 17 je ale nahradená živicou z príkladu A.21. Vzniká tak živica označená v reakčnej schéme 1 ako IH-b.
Príklad A.23
Opakuje sa postup z príkladu A. 19, živica z príkladu A. 18 je ale nahradená živicou z príkladu A.22. Vzniká tak živica označená v reakčnej schéme 1 ako IV-b.
Príklad A.24
Opakuje sa postup z príkladu A. 16, etylamín je ale nahradený izopropylamínom. Vzniká tak živica s reťazcom zakončeným izopropylaminoskupinou (I-c v reakčnej schéme 1).
Príklad A.25
Opakuje sa prvý postup z príkladu A. 17, živica z príkladu A. 16 je ale nahradená živicou z príkladu A.24. Vzniká tak živica označená v reakčnej schéme 1 ako II-c.
Príklad A,26
Opakuje sa postup z príkladu A.18, živica z príkladu A. 17 je ale nahradená živicou z príkladu A.25. Vzniká tak živica označená v reakčnej schéme 1 ako Ill-c.
Príklad A.27
Opakuje sa postup z príkladu A. 19, živica z príkladu A. 18 je ale nahradená živicou z príkladu A.26. Vzniká tak živica označená v reakčnej schéme 1 ako IV-c.
Príklad A.28
Opakuje sa postup z príkladu A. 16, etylamín je ale nahradený fenylamínom. Vzniká tak živica s reťazcom zakončeným fenylaminoskupinou (I-d v reakčnej schéme 1).
Príklad A.29
Opakuje sa prvý postup z príkladu A. 17, živica z príkladu A. 16 je ale nahradená živicou z príkladu A.28. Vzniká tak živica označená v reakčnej schéme 1 ako Il-d.
Príklad A.30
Opakuje sa postup z príkladu A.18, živica z príkladu A. 17 je ale nahradená živicou z príkladu A.29. Vzniká tak živica označená v reakčnej schéme 1 ako IH-d.
Príklad A.31
Opakuje sa postup z príkladu A. 19, živica z príkladu A. 18 je ale nahradená živicou z príkladu A.30. Vzniká tak živica označená v reakčnej schéme 1 ako IV-d.
Príklad A.32
Opakuje sa postup z príkladu A.16, etylamín je ale nahradený benzylamínom. Vzniká tak živica s reťazcom zakončeným benzylaminoskupinou (I-e v reakčnej schéme 1).
Príklad A.33
Opakuje sa prvý postup z príkladu A. 17, živica z príkladu A. 16 je ale nahradená živicou z príkladu A.32. Vzniká tak živica označená v reakčnej schéme 1 ako Il-e.
Príklad A.34
Opakuje sa postup z príkladu A.18, živica z príkladu A. 17 je ale nahradená živicou z príkladu A.33. Vzniká tak živica označená v reakčnej schéme 1 ako Ill-e.
Príklad A.3 5
Opakuje sa postup z príkladu A.l, živica z príkladu A.18 je ale nahradená živicou z príkladu A.34. Vzniká tak živica označená v reakčnej schéme 1 ako IV-e.
Príklady A.3 6 až A.3 8
Pre lepšie pochopenie týchto príkladov je v reakčnej schéme 2 znázornená príprava živíc ako medziproduktov podľa vynálezu, a to z komerčne dostupnej živice:
Reakčná schéma 2 (R;
Br ,Tl(0IPf)4
CHO
NaB{OCOCHa)3H. CHZCI2 teplota okolia
NOVABIOCHEM
01-64-0261
DIPEA, DMAP, CH2Cl2 teplota okolia
Rb = atóm vodíka alebo skupina CFj živica (VI-a): Rb=H; R2=H živica (VI-b): Rb = CF;; R2 — H je možné použiť aj ďalšie živice všeobecného vzorca (VI), v ktorých pi = 1 a R = CH;, F, Cl, OCH;, CF;
Príklad A.36
Zmeň komerčne dostupnej živice Novabiochem 01-64-0261 (25,1 g, 0,028 mol), 4-brómanilínu (24 g, 0,140 mol) a izopropoxidu titaničitého (41 ml, 0,140 mol) v DCM (400 ml) sa pri teplote okolia počas 1 hodiny jemne premiešava. Pridá sa triacetoxybórhydrid sodný (30 g, 0,140 mol) a reakčná zmes sa pri teplote okolia cez noc mieša. Pridá sa metanol (50 ml) a zmes sa 1 hodinu mieša, potom prefiltruje, premyje raz DCM, raz metanolom, potom raz DCM (200 ml) a DIPEA (20 ml), trikrát najprv DCM a potom metanolom, hneď potom sa vysuší za vzniku 29,28 g živice označenej v reakčnej schéme 2 ako živica (V), ktorá je v nasledujúcom reakčnom stupni použitá bez ďalšieho prečistenia.
Príklad A.37
V DCM (100 ml) sa rozpustí kyselina 4-fenylbenzoová (8,3 g, 0,042 mol). Pridá sa tionylchlorid (10 g, 0,084 mol), 10 kvapiek DMF a zmes sa počas 1 hodiny mieša a zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odparí. Pridá sa trikrát 50 ml DCM. Rozpúšťadlo sa odparí. Pevný podiel sa rozpustí v DCM (50 ml). Tento roztok sa pridá do zmesi živice z príkladu A.36 (14,64 g, 0,0133 mol), DIPEA (24 ml, 0,14 0 mol) a 4-dimetylaminopyridínu (ďalej „DNAP“) (0,5 g) v DCM (150 ml). Reakčná zmes sa cez noc pri teplote okolia pretrepáva, potom prefiltruje a pevný podiel premyje 100 ml DMF a 20 ml DIPEA, potom metanolom, vodou, DCM, metanolom, DCM a metanolom, hneď potom sa vysuší za vzniku 15,73 g živice označenej v reakčnej schéme 2 ako živica (Vl-a).
Príklad A.38
V DCM (100 ml) sa rozpustí kyselina 4'-(trifluórmetyl)-2-bifenylkarboxylová (14,64 g, 0,042 mol). Pridá sa DMF (1 ml). Pridá sa tionylchlorid (10 g, 0,084 mol) a zmes sa počas 1 hodiny mieša a zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Rozpúšťadla sa odparí. Pridá sa 2 x 50 ml DCM. Tento roztok sa pridá do zmesi živice z príkladu A.36 (14,64 g, 0,0133 mol), DIPEA (24 ml, 0,140 mol) a DMAP (0,5 g) v DCM (150 ml). Reakčná zmes sa pri teplote okolia počas 4 hodín pretrepáva, potom sa prefiltruje a pevný podiel premyje 100 ml DMF a 20 ml DIPEA, potom trikrát najprv DCM a potom metanolom, a nakoniec sa vysuší. Tento reakčný produkt sa nechá znovu reagovať s polovicou pôvodných množstiev kyseliny 4'-(trifluórmetyl)-2-bifenylkarboxylovej, tionylchloridu, DIPEA a DMAP. Reakčná zmes sa pri teplote okolia cez noc pretrepáva, potom prefiltruje a pevný podiel sa premyje DMF a 20 ml DIPEA, potom metanolom, vodou, metanolom, DCM, metanolom, DCM a metanolom, hneď potom sa vysuší za vzniku 17,48 g živice označenej v reakčnej schéme 2 ako živica (VI-b).
Príklad A.39
a) Mieša sa zmes kyseliny 4(trifluórmetyl)-[l,l '-bifenyl]-2-karboxylovej (0,09 mol) v DCM (500 ml) a DMF (5 ml). Po kvapkách sa pridáva etandioyldichlorid (0,09 mol). Zmes sa počas 1 hodiny mieša za vzniku zmesi 1. V ľadovom kúpeli sa mieša zmes 4-[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-benzénamínu a hydrochloridovej soli (1 : 1) (0,04 6 mol) v DCM (500 ml) a trietylamíne (20 ml). Po kvapkách sa pridá zmes 1. Zmes sa cez noc mieša a zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, hneď potom sa ochladí a premyje vodou. Organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Pevný podiel sa prečistí stĺpcovou chromatografiou nad silikagélom (elučná sústava: CH2C12/CH3OH 98 : 2). Čisté frakcie sa zachytávajú a rozpúšťadlo sa odparí. Pevný podiel sa rozotrie v DIPE. Zrazenina sa odfiltuje a vysuší za vzniku 5,6 g N-[4-[l-(fenylmetyl)-4-piperídinyl]fenyl]-4'-(trifluórmety)-[l,ľ-bifenyl]-2-karboxamidu (medziproduktu 16, teplota tavenia 134 °C).
b) Zmes medziproduktu (16) (0,025 mol) v metanole (250 ml) sa pri teplote 50 °C cez noc hydrogenuje s použitím 10 % palládia na uhlí (2 g) ako katalyzátora. Po absorpcii vodíka (1 ekv.) sa katalyzátor odfiltruje a filtrát odparí. Pevný podiel sa rozotrie v DIPE. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší za vzniku 7,7 g N-[4-(4-piperidinyl)fenyl]-4(trifluórmetyl)-[l,l 'bifenyl]-2-karboxamidu (medziproduktu 17).
Príklad A.40
a) V DCM (500 ml) a DMF (0,5 mol) sa rozpustí kyselina [l,ľ-bifenyl]-2-karboxylová (0,25 mol). Po kvapkách sa pridá tionylchlorid (0,51 mol). Zmes sa počas 1 hodiny pod prúdom dusíka mieša a zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odparí. Pridá sa 2x500 ml DCM. Rozpúšťadlo sa 2x odparí. Pevný podiel sa rozpustí v DCM (200 ml) a potom pri teplote 0 °C po kvapkách pridá do zmesi 4-[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-benzénamínu (0,25 mol) a N-(l-metyletyl)-2-propanamínu (0,75 mol) v DCM (800 ml). Zmes sa zahreje na teplotu okolia a potom pri tejto teplote pod prúdom dusíka cez noc mieša. Zmes sa premyje 3x vodou (800 ml). Organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí za vzniku 125 g N-[4-[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]fenyl]-[l,l '-bifenyl]-2-karboxamidu (medziproduktu 18).
b) Zmes medziproduktu (18) (0,145 mol) v metanole (500 ml) sa pri teplote 50 °C počas 48 hodín hydrogenuje s použitím 10 % palládia na uhlí (3 g) ako katalyzátora. Po absorpcii vodíka (1 ekv.) sa katalyzátor odfiltruje a filtrát odparí.
Pevný podiel sa rozotrie v DIPE. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší za vzniku 43 g N-[4-(4-piperidinyl)fenyl]-[l,ľ-bifenyl]-2-karboxamidu (medziproduktu 19).
Príklad A.41
a) Do miešanej zmesi 4-[l,2,3,6-tetrahydro-l-(fenylmetyl)-4-pyridinyl]benzénamínu (0,095 mol) v DCM (300 ml) a trietylamíne (50 ml) sa po kvapkách pridá 4'-(trifluórmetyl)-[l,l'-bifenyl]-2-karbonylchlorid (0,12 mol). Zmes sa cez noc mieša a potom prevedie do vody a mieša počas 30 minút. Organická vrstva sa oddelí, premyje, vysuší, prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Pevný podiel sa rozotrie v DIPE. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší za vzniku 43 g N-[4-[l,2,3,6-tetrahydro-l-(fenylmetyl)-4-pyridinyl]fenyl]-4'-trifluórmetyl)-[l,1 '-bifenyl]-2-karboxamidu (medziproduktu 20).
b) Do miešanej zmesi medziproduktu (20) (0,039 mol) v 1,2-dichlóretáne (500 ml) sa po kvapkách pridá 1-chlóretylchlórformát (0,078 mol). Zmes sa počas 30 minút mieša a potom mieša cez noc a zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odparí. Pridá sa 500 ml metanolu. Zmes sa cez noc mieša a zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odparí. Pevný podiel sa rozotrie v DIPE. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší za vzniku 20,8 g N-[4-(l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)fenyl]-4'-(trifluórmetyl)-[l ,1 '-bifenyl]-2-karboxamidu (medziproduktu 21).
Príklad A.42
V Sadovom kúpeli sa mieša zmes medziproduktu (11) (0,04 mol)v 1,2-dichlóretáne (200 ml). Pri teplote nižšej ako 5 °C sa po kvapkách pridá 1-chlóretylchlórformát (15 ml). Zmes sa počas 1 hodiny mieša a potom mieša cez ne a zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odparí. Pridá sa 200 ml metanolu. Zmes sa počas 2 hodín mieša a zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odparí. Pevný podiel sa rozotrie v DIPE. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší za vzniku 16,7 g N-[4-(l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)fenyl]-[l,l '-bifenyl]-2-karboxamidu (medziproduktu 22).
Príklad A.43
a) Počas 2 hodín sa pri teplote okolia mieša zmes medziproduktu (6) (0, 0047 mol) a di-terc.butyldikarbonátu (0,0052 mol) v DCM (50 ml). Pridá sa 5 ml DMF. Zmes sa počas 3 hodín mieša pri teplote okolia. Rozpúšťadlo sa odparí. Pevný podiel sa mieša v DIPE. Zrazenina sa odfiltruje a pri teplote 54 °C vákuovo vysuší za vzniku 2,47 g 1,1-dimetyletylesteru kyseliny 4-[4-[[[4'-(trifluórmetyl) [1,1 '-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-l-piperazínkarboxylovej (medziproduktu 23, teplota tavenia 204 °C).
b) 60 % hydrid sodný v minerálnom oleji (0,0056 mol) sa nechá reagovať s hexánom, zmes sa pod prúdom dusíka mieša a dekantuje. Do pevného podielu sa pridá suchý DMF (25 ml). Suspenzia sa pri teplote okolia pod prúdom dusíka mieša. Po kvapkách sa pridá roztok medziproduktu (23) (0,00375 mol) v suchom DMF (25 ml). Zmes sa počas 2,5-hodiny pri teplote okolia mieša pod prúdom dusíka. Po kvapkách sa pridáva roztok metylmetansulfonátu (0,0045 mol) v suchom DMF (50 ml). Zmes sa počas 18 hodín mieša pri teplote okolia. Pridá sa 150 ml vody a zmes sa 2x extrahuje s DCM. Organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefiitruje a rozpúšťadlo sa odparí. Pevný podiel sa mieša v 60 ml zmesi hexán/DIPE (3 : 1). Zmes sa mieša a zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, dokiaľ sa nezíska číry roztok, ktorý sa nasledovne ochladí na teplotu okolia. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší za vzniku 1,6 g 1,1-dimetylesteru kyseliny 4-[4-[metyl[[4'(trifluórmetyl) [1,1 '-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-l-piperazínkarboxylovej (medziproduktu 24).
c) Do medziproduktu (24) (0,0024mol) sa pridá roztok trifluóracetátu (20 ml) a DCM (200 ml). Zmes sa počas 1,5-hodiny pri teplote okolia mieša. Rozpúšťadlo sa odparí. Pridá sa DCM a rozpúšťadlo sa opäť odparí za vzniku 1,7 g N-metyl- N-[4-(l-piperazinyl)fenyl]-4'-(trifluórmetyl)-[l,ľ-bifenyl]-2-karboxamidu (medziproduktu 25).
Príklad A.44
Živice ako medziprodukty podľa vynálezu, v ktorých X2 a Xj predstavujú atóm dusíka a Z, a Z2 predstavujú skupinu -CH2CH2-, môžu byť pripravené postupom, ktorý je znázornený v reakčnej schéme 3, a to z komerčne dostupnej živice:
Reakčná schéma 3
NOVABtOCHEM
01-64-0261
živica (VII)
odstránenie ochrannej skupiny PG _
NaB(OCOCH3)3H, Ti(OiPr)4 teplota okolia, CH2CI2
živica (IX)
a) Zmes komerčne dostupnej živice Novabiochem 01-64-0261 (0,180 g, 0,002 mol), 4-(l-terc.butoxykarbonyltiterazin-4-yl) anilínu ((0,001 mol) rozpusteného v DCM (2 ml)) a izopropoxidu titaničitého (0,001 mol) v DCM (3 ml) sa počas 2 hodín pretrepáva pri teplote okolia. Pridá sa triacetoxybórhydrid sodný (0,001 mol) a reakčná zmes sa počas 20 hodín pretrepáva pri teplote okolia. Zmes sa prefiitruje a pevný podiel pre5 myje 3x v DCM, 3x metanolom a 3x v DCM, hneď potom sa vysuší za vzniku živice (VlI-a).
živica (VlI-a)
b) Kyselina 2-bróm-4-metylbenzoová (0,001 mol) v DCM (5 ml) s tionylchloridom (0,013 mol) sa počas 1 10 hodiny mieša a zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Zmes sa pod dusíkom vysuší. Opäť sa pridá ml DCM s tionylchloridom (0,013 mol). Reakčná zmes sa počas 1 hodiny mieša a zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Zmes sa vysuší pod dusíkom a pridá sa 3x DCM (3 ml), hneď potom sa opäť odparí. Pevný podiel sa rozpustí v DCM (3 ml). Tento roztok sa pridá do roztoku živice (VlI-a) (0,002 mol) v DCM (1 ml). Pridá sa DMAP (0,002 mol) v DCM (1 ml). Pridá sa DIPEA (0,002 mol) a reakčná zmes sa pri teplote okolia pretrepáva počas 20 hodín. Reakčná zmes sa prefiitruje a pevný podiel premyje 3x DCM, metanolom (3x) a potom 3x DCM, hneď potom sa vysuší za vzniku živice (Vlll-a).
CH3 živica (VlII-a)
c) Roztok kyseliny 4-(trifluórmetyl)benzénborónovej (0,0016 mol) v dioxáne (3 ml) sa pridá do živice (VIII-a) (0,0002 mol), ktorá bola predtým premytá 5 ml dioxánu. Potom sa pridá hydroxid draselný (0,0032 mol 2M roztoku) a reakčná zmes sa počas 30 minút pretrepáva pri teplote okolia pod atmosférou dusíka. Pridá sa PdCl2(PPh3)2 (0,00004 mol) v NMP (0,5 ml) a reakčná zmes sa počas 2 hodín pretrepáva pri teplote 90 °C. Opäť sa pridá PdCl2(PPh3)2 (0,00004 mol) v NMP (0,5 ml) a reakčná zmes sa počas 2 hodín pretrepá25 va pri teplote 90 °C. Zmes sa ochladí, prefiitruje a pevný podiel premyje s DMF (3x) vodou (3x) DMF (3x) metanolom (3x) DCM (3x) metanolom (3x) a DCM (3x), hneď potom sa vysuší za vzniku pevného podielu. Tento pevný podiel sa počas 2 hodín pri teplote okolia mieša v roztoku TMSTf (IM) a 2,6-lutidinu (1,5 M) v DCM (4 ml), hneď potom sa prefiitruje a premyje DCM (3x) a metanolom (3x) a vysuší za vzniku živice (IX-a).
Ρ0-Ο-Η
živica (IX-a)
Príklad A.45
a) Suspenzia 4-(terc.butoxykarbonylamino)piperidínu (15 ekv.) v NM P (2 ml) sa pridá do živice (Vl-b) v NMP (1 ml). Pridá sa [1,1 '-binaftalen]-2,2'-diylbis[difenylfosfín (BINAP) (0,00011 mol). Pridá sa terc.butoxidsodium (15 ekv.). Reakčná zmes sa počas 1 hodiny pretrepáva pod prúdom dusíka. Pridá sa Pd2(dba)3 (0,000022 mol) v NM P (1 ml) a reakčná zmes sa počas 18 hodín pretrepáva pri teplote 105 °C. Zmes sa ochladí, prefiltruje a pevný podiel premyje 3x DMF, potom vodou, 3x metanolom a potom DCM za vzniku živice (X).
b) Živica (X) (0,00011 mol) sa pretrepe v NMP (2 ml). Pridá sa brómbenzén (0,00165 mol) v NMP (1 ml), 15 BINAP (0,068 g) a terc. butoxysodium (0,192 g). Zmes sa počas 1 hodiny pretrepáva pod atmosférou dusíka.
Pridá sa Pd2(dba)3 (0,020 g) v NMP (1 ml) a reakčná zmes sa počas 18 hodín pretrepáva pri teplote 105 °C. Zmes sa ochladí, prefiltruje a pevný podiel premyje 3x DMF, potom vodou, 3x metanolom a potom DCM za vzniku živice (XI).
Príklad A.45a
Živica (XI) (0,0002 mol) sa premyje DCM (4 ml), odfiltruje a potom rozpustí v DCM (5 ml). Pridá sa trichlórmetylchlórformát (0,001 mol) a reakčná zmes sa pri teplote okolia počas 4 hodín pretrepáva. Zmes sa prefiltruje, premyje 3x DCM, hneď potom sa vysuší za vzniku živice (XII).
živica (XII)
Príklad A.46
a) Do zmesi etylesteru kyseliny 4-(4-aminofenyl)-l-piperazínkarboxylovej (0,08 mol), kyseliny 2-jódbenzoovej (0,096 mol) a 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) (0,096 mol) v DCM (500 ml) sa pri teplote okolia pridá l-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydrochlorid (EDCI) (0,096 mol). Zmes sa pri teplote okolia cez noc mieša. Pridá sa voda a reakčná zmes sa extrahuje DCM. Organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Pevný podiel sa absorbuje v DIPE. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší za vzniku 39 g etylesteru kyseliny 4-[4-[(2-jodbenzoyl)amino]fenyl]-l-piperazínkarboxylovej (medziproduktu 27).
b) Zmes medziproduktu (27) (0,041 mol) a hydroxidu draselného (0,41 mol) v izopropanole (200 ml) sa počas 3 hodín mieša a zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom a rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Pridá sa voda, zmes sa extrahuje DCM a rozpúšťadlo sa odparí za vzniku 2-jod-N-[4-(l-piperazinyl)fenyljbenzamidu (medziproduktu 28).
c) Do zmesi medziproduktu (28) (0,0123 mol) a uhličitanu sodného (0,0123 mol) v DMF (50 ml) sa pri teplote okolia pridá metylester kyseliny a-brómbenzénoctovej (0,0123 mol). Zmes sa pri teplote okolia mieša počas 2 hodín. Pridá sa voda a reakčná zmes sa pri teplote okolia mieša počas 15 minút. Zrazenina sa prefíltruje, premyje dietyléterom a vysuší za vzniku 5,8 g metylesteru kyseliny 4-[4-[(2-jódbenzoyl)amino]fenyl]-a-fenyl-1-piperazínoctovej (medziproduktu 29).
d) Zmes medziproduktu (29) (0,0036 mol), tributyl-2-furanylstananu (0,029 mol), PdCl2(PPh3)2 (0,0007 mol) a uhličitanu sodného (0,0576 mol) v dioxáne (30 ml) sa počas 1 hodiny mieša a zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Pridá sa voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Pevný podiel sa prečistí stĺpcovou chromatografiou nad silikagélom (elučná sústava: cyklohexán/etylacetát 80 : 20). Čisté frakcie sa zachytávajú a rozpúšťadlo sa odparí za vzniku metylesteru kyseliny 4-[4-[[2-(2-furanyl)benzoyl]amino]fenyl]-a-fenyl-l-piperazínoctovej (medziproduktu 30, teplota tavenia 90 °C).
e) Zmes medziproduktu (30) (0,0006 mol) a hydroxidu draselného (0,006 mol) v izopropanole (5 ml) sa pri teplote okolia cez noc mieša. Rozpúšťadlo sa odparí. Pevný podiel sa rozpustí v zmesi izopropanol/HCl 6N a prevedie na soľ kyseliny chlorovodíkovej. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší za vzniku 0,31 g kyseliny 4-[4-[[2-(2-friranyl)benzoyl]amino]fenyl]-a-fenyl-l-piperazínoctovej vo forme hydrochloridovej soli (medziprodukt 31).
B. Príprava polyarylkarboxamidových zlúčenín podľa vynálezu
Príklad B. 1
Mieša sa zmes kyseliny 4(trifluórmetyl)-[l,ľ-bifenyl]- 2-karboxylovej (0,012 mol) v DCM (100 ml) a DMF (8 kvapiek). Pridá sa etandioyldichlorid (0,012 mol). Zmes sa počas 2 hodín mieša za vzniku zmesi (I). Do zmesi medziproduktu (4) (0,005 mol) v DCM (100 ml) sa pridá trietylamín (8 ml). Zmes sa mieša v ľadovom kúpeli za vzniku zmesi (II). Zmes (I) sa po kvapkách pridá do zmesi (II) a vzniknutá reakčná zmes sa počas 2 dní mieša a zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odparí a pevný podiel rozpustí v DCM. Organická vrstva sa oddelí, premyje, vysuší, prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Pevný podiel sa prečistí stĺpcovou chromatografiou nad silikagélom (elučná sústava : DCM/CH3OH 99/1). Požadované frakcie sa zachytávajú a rozpúšťadlo sa odparí. Pevný podiel sa rozotrie v DIPE. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší za vzniku 2,9 9 g N-[4-[4-[2-oxo-l-fenyl-2-[(2,2,2-trifluóretyl)amino]etyl-l-piperazinyl]fenyl]-4'-(trifluórmetyl)-[l,l'-bifenyl]-2-karboxamidu (teplota tavenia 208 °C), ktorý je v tabuľke F-l označený ako zlúčenina č. 1.
Príklad B.2
Kyselina fluóren-4-karboxylová (0,00032 mol) v 1 ml zmesi DCM/NNP (1 : 1) sa pridá k PyBOP (0,00064 mol) v DCM (1 ml). Táto zmes sa na dobu 30 minút odstaví a potom pridá do živice z príkladu A.34. Pridá sa DCM (5 ml) a potom DIPEA (0,00085 mol). Reakčná zmes sa počas 24 hodín pri teplote okolia pretrepáva, hneď potom sa prefiltruje, premyje 3x DCM, 3x metanolom a potom DCM. Pridá sa zmes TFA/DCM/TIS (5/93/2) (4 ml) a zmes sa pri teplote okolia počas 1 hodiny pretrepáva. Zmes sa prefiltruje a pevný podiel premyje zmesou TFA/DCM/TIS (5/93/2) (2 ml) a DCM (2 ml). Filtrát sa pri teplote 50 °C vysuší v jemnom prúde plynného dusíka, rozpustí sa v DCM (5 ml) a DMF (1 ml). Za stáleho miešania zmesi pri teplote okolia sa pridá živica Novabiochem 01-64-0171. Potom sa po 1 hodine pridá živica Argónaut P/N 800277 (0,040 g). Zmes sa počas 4 hodín pri teplote okolia mieša, hneď potom sa prefiltruje a filtrát vysuší pri teplote 50 °C pod prúdom dusíka za vzniku 0,027 g zlúčeniny označenej v tabuľke F-l ako zlúčenina č. 2.
Zlúčeniny označené v nasledujúcej tabuľke F-l ako zlúčeniny č. 3 až č. 11 sa pripravia podobným postupom, pričom kyselina fluóren-4-karboxylová je nahradená príslušnou reaktívnou kyselinou.
Príklad B.3
Kyselina fluóren-4-karboxylová (0,00028 mol) v 1 ml zmesi DCM/NNP (1 : 1) sa pridá k PyBOP (0,00028 mol) v DCM (1 ml). Táto zmes sa na dobu 30 minút odstaví a potom pridá do živice z príkladu A.22. Pridá sa DCM (5 ml) a trietylamín (0,00057 mol). Reakčná zmes sa počas 20 hodín pri teplote okolia pretrepáva, hneď potom sa prefiltruje, premyje 3x DCM, 3x metanolom a potom DCM. Pridá sa zmes TFA/DCM/TIS (5/93/2) (4 ml) a zmes sa pri teplote okolia počas 1 hodiny pretrepáva. Zmes sa prefiltruje a pevný podiel premyje zmesou TFA/DCM/TIS (5/93/2) (2 ml) a DCM (1 ml). Filtrát sa pri teplote 50 °C vysuší v jemnom prúde plynného dusíka. Táto frakcia sa prečistí vysokorýchlostnou kvapalinovou chromatografiou nad Hyperprep RP-C18 BDS (100 g, 100 Ä, 8 pm; elučná sústava: [(0,5 % NH4OAc v H2O)/CH3CN 90/10)]/CH3OH/CH3CN (0 minút) 75/25/0, (10 minút) 0/50/50, (16 minút) 0/0/100, (18,10 - 20,00 minút) 75/25/0). Čisté frakcie sa zachytávajú a organické rozpúšťadlo sa odparí. Vodný koncentrát sa extrahuje zmesou DCM/vodný roztok K2CO3, hneď potom sa oddelí cez Extrelut™. Organická fáza sa pri teplote 50 °C vysuší pod atmosférou dusíka. Pevný podiel sa ďalej vysuší vákuovo pri teplote 60 °C za vzniku 0,002 g zlúčeniny označenej v tabuľke F-l ako zlúčenina č. 12.
Zlúčeniny označené v nasledujúcej tabuľke F-l ako zlúčeniny č. 13 až č. 20 sa pripravia podobným postupom, pričom kyselina fluóren-4-karboxylová je nahradená príslušnou reaktívnou kyselinou.
Príklad B.4
Kyselina fluóren-4-karboxylová (0,00015 mol) v 1 ml zmesi DCM/NNP (1 : 1) sa pridá k PyBOP (0,0003 mol) v DCM (1 ml). Táto zmes sa na dobu 30 minút odstaví a potom pridá do živice z príkladu A.26. Pridá sa DCM (5 ml) a DIPEA (0,00057 mol). Reakčná zmes sa počas 24 hodín pri teplote okolia pretrepáva, hneď potom sa prefiltruje, premyje 3 x DCM, 3 x metanolom a potom DCM. Pridá sa zmes TFA/DCM/TIS (5/93/2) (4 ml) a zmes sa pri teplote okolia počas 1 hodiny pretrepáva. Zmes sa prefiltruje a pevný podiel premyje zmesou TFA/DCM/TIS (5/93/2) (2 ml) a DCM (1 ml). Filtrát sa pri teplote 50 °C vysuší v jemnom prúde plynného dusíka. Táto frakcia sa prečistí vysokorýchlostnou kvapalinovou chromatografiou nad Hyperprep RP-C18 BDS (100 g, 100Ä, 8 pm; elučná sústava: [(0,5 % NH4OAc v H2O)/CH3CN 90/10 )]/CH3OH/CH3CN (0 minút) 75/25/0, (10 minút) 0/50/50, (16 minút) 0/0/100, (18,10 - 20,00 minút) 75/25/0). Čisté frakcie sa zachytávajú a organické rozpúšťadlo sa odparí. Vodný koncentrát sa extrahuje zmesou DCM/vodný roztok K2CO3, hneď potom sa oddelí cez Extrelut™. Organická fáza sa pri teplote 50 °C vysuší pod atmosférou dusíka. Pevný podiel sa ďalej vysuší vákuovo pri teplote 60 °C za vzniku 0,002 g zlúčeniny označenej v tabuľke F-l ako zlúčenina č. 21.
Zlúčeniny označené v nasledujúcej tabuľke F-l ako zlúčeniny č. 22 až č. 28 sa pripravia podobným postupom, pričom kyselina fluóren-4-karboxylová je nahradená príslušnou reaktívnou kyselinou.
Príklad B.5
Kyselina fluóren-4-karboxylová (0,00023 mol) v 1 ml zmesi DCM/NNP (1 : 1) sa pridá k PyBOP (0,00046 mol) v DCM (1 ml). Táto zmes sa na dobu 30 minút odstaví a potom pridá do živice z príkladu A.30. Pridá sa DCM (5 ml) a DIPEA (0,00057 mol). Reakčná zmes sa počas 24 hodín pri teplote okolia pretrepáva, hneď potom sa prefiltruje, premyje 3x DCM, 3x metanolom a potom DCM. Pridá sa zmes
TFA/DCM/T1S (75/23/2) (4 ml) a zmes sa pri teplote okolia počas 1 hodiny pretrepáva. Zmes sa prefiltruje a pevný podiel premyje zmesou TFA/DCM/TIS (75/23/2) (2 ml) a DCM (2 ml). Filtrát sa pri teplote 50 °C vysuší v jemnom prúde plynného dusíka. Pevný podiel sa rozpustí v DCM (5 ml) a potom ešte raz vysuší. Táto frakcia sa prečistí vysokorýchlostnou kvapalinovou chromatografiou nad Hyperprep RP-C18 BDS (100 g, 100 Ä, 8 pm; elučná sústava: [(0,5 %NH4OAc v H2O)/CH3CN 90/10) ]/CH3OH/CH3CN (0 minút) 75/25/0, (10 minút) 0/50/50, (16 minút) 0/0/100, (18,10-20,00 minút) 75/25/0). Čisté frakcie sa zachytávajú a organické rozpúšťadlo sa odparí. Vodný koncentrát sa extrahuje zmesou DCM/vodný roztok K2CO3, hneď potom sa oddelí cez Extrelut™. Organická fáza sa pri teplote 50 °C vysuší pod atmosférou dusíka. Pevný podiel sa ďalej vysuší vákuovo pri teplote 60 °C za vzniku 0,0046 g zlúčeniny označenej v tabuľke F-l ako zlúčenina č. 29.
Zlúčeniny označené v nasledujúcej tabuľke F-3 ako zlúčeniny č. 30 až č. 36 sa pripravia podobným postupom, pričom kyselina fluóren-4-karboxylová je nahradená príslušnou reaktívnou kyselinou.
Príklad B.6
Zmes komerčne dostupnej živice Novabiochem 01-64-0261 (0,00011 mol), medziproduktu (15) a izopropyltitanátu (0,18 mol) v DCM (5 ml) sa 1 hodinu pretrepáva pri teplote okolia. Pridá sa triacetoxyborhydrát (0,128 g) a reakčná zmes sa potom 16 hodín pretrepáva pri teplote okolia. Pridá sa metanol (1 ml) a zmes sa pretrepáva počas 5 minút, potom sa prefdtruje a premyje 3x DCM, metanolom a potom sa vákuovo vysuší za vzniku pevného podielu (1).
Do kyseliny 4'-(trifluórmetyl)-[l,l'-bifenyl]-2 -karboxylovej (0,00055 mol) v DCM (2 ml) sa pridá tionylchlorid (0,0020 mol) a zmes sa počas 30 minút za stáleho miešania zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odparí, pevný podiel sa rozpustí v DCM (5 ml) a roztok sa pridá k pripravenému pevnému podielu (1). Pridá sa DIPEA (0,0011 mol) a N,N-dimetyl-4-pyridinamín (0,00008 mol). Reakčná zmes sa počas 21 hodín pretrepáva pri teplote okolia, hneď potom sa prefiltruje, premyje 3 x v DCM, 3x najprv zmesou 4 % kyseliny octovej/DCM a potom DCM a konečne 3x najprv DCM a potom metanolom. Zmes sa vysuší a pridajú sa 4 ml zmesi TFA/DCM/TIS (49/49/2). Táto zmes sa počas 1 hodiny pretrepáva, prefiltruje, premyje 2 ml zmesi TFA/DCM/TIS (49/49/2) a DCM (2 ml). Filtrát sa vysuší pri teplote 50 °C pod prúdom dusíka. Pridá sa DCM (5 ml), ktorý sa potom odstráni pri teplote 50 °C pod prúdom dusíka za vzniku 0,080 g zmesi metyl-a-feny]-l-[4-[[[4'-(trifluórmetyl)[l,l '-bifenyl]-2-yl]karbonyljamino]fenyl]-4-piperidinacetátu a trifluóracetátu (1 : 1), ktorá je v tabuľke F-l označená ako zlúčenina č. 37.
Príklad B.7
Kyselina 4'-(trifluórmetyl)-[l,ľ-bifenyl]-2-karboxylová (0,00033 mol) a PyBOP (0,171 g) sa rozpustí v DCM (5 ml). Táto zmes sa pridá do živice z príkladu A.22 (0,00066 mol). Pridá sa DIPEA (0,00066 mol) a reakčná zmes sa počas 48 hodín pri teplote okolia pretrepáva, hneď potom sa prefiltruje a pevný podiel premyje 3x DFM, potom 3x DCM a metanolom a vysuší za vzniku pevného podielu. Tento pevný podiel a TFA/DCM/TIS (5/93/2) (4 ml) sa pri teplote okolia počas 30 minút pretrepáva, hneď potom sa prefiltruje a premyje zmesou TFA/DCM/TS (5/93/2) (2 ml) a DCM (2 ml). Potom sa filtráty vysušia pri teplote 50 °C pod prúdom dusíka a nasledovne sa vysušia vákuovo pri teplote 60 °C za vzniku 0,030 g zmesi N-[4-[4-[2-oxo-l-fenyl-2-(propylamíno)etyl]-l-piperidinyl]fenyl-4'-(trufluórmetyl)-[l,l '-bifenyl]-2-karboxamidu a trifluóracetátu (1 : 1), ktorá je v tabuľke F-l označená ako zlúčenina č. 38.
Príklad B.8
Do roztoku kyseliny 4'-(trifluórmetyl)-[l,ľ-bifenyl]-2-karboxylovej (0,014 mol) v DCM (50 ml) a tionylchloride (0,028 mol) sa pridá DMF (0,5 ml). Zmes sa počas 1 hodiny mieša a zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odparí, 2x sa pridá DCM (50 ml) a rozpúšťadlo sa opäť odparí. Pevný podiel sa rozpustí v DCM (20 ml) a tento roztok sa pridá do zmesi medziproduktu (15) (0,014 mol) a DIPEA (0,028 mol) v DCM (80 ml). Zmes sa pri teplote okolia počas 3 hodín mieša, hneď potom sa premyje vodou, organická vrstva sa vysuší a rozpúšťadlo odparí. Pevný podiel kryštalizuje z 2-propanolu.
Zrazenina sa odfiltruje a vysuší za vzniku 6,2 g metyl-a-fenyl-l-[4-[[[4'-(trifluórmetyl)[l,l '-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-4-piperidínacetátu (teplota tavenia 151 °C), ktorá je v tabuľke F-l označená ako zlúčenina č. 39.
Príklad B.9
Mieša sa zmes medziproduktu (6) (0,023 mol) a uhličitanu sodného (0,023 mol) v DMF (150 ml). Po kvapkách sa pridáva metyl-a-bróm-a-fenylacetát (0,023 mol). Zmes sa cez noc mieša. Rozpúšťadlo sa odparí a pevný podiel rozpustí v DCM. Oganická vrstva sa oddelí, premyje, vysuší, prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Pevný podiel sa rozotrie v DIPE. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší za vzniku 11,4 g metyl-a-fenyl-4-4-[[[4'-(trifluórmetyl)[l,ľ-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-l-piperazínacetátu, ktorý je v tabuľke F-l označený ako zlúčenina č. 40.
Príklad B. 10
Mieša sa zmes medziproduktu (8) (0,018 mol) a uhličitanu sodného (0,03 mol) v DMF (100 ml). Po kvapkách sa pridáva metyl-a-bróm-a-fenylacetát (0,025 mol). Zmes sa cez noc mieša. Rozpúšťadlo sa odparí a pevný podiel rozpustí v DCM. Oganická vrstva sa oddelí, premyje, vysuší, prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Pevný podiel sa prečistí stĺpcovou chromatografiou nad silikagélom (elučná sústava: CH2CL2/CH3OH 99/1). Čisté frakcie sa zachytávajú a rozpúšťadlo sa odparí za vzniku 7,2 g metylfenyl-4-[4-[[[4'-(trifluórmetyl)-[l,l'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-l-piperidínacetátu (teplota tavenia 138 °C), ktorý je v tabuľke F-l označený ako zlúčenina č. 41.
Príklad B. 11
Do miešanej zmesi medziproduktu (10) (0,07 mol) a uhličitanu sodného (13 g) v DMF (300 ml) sa po kvapkách pridáva metyl-a-bróm-a-fenylacetát (0,1 mol). Zmes sa cez noc mieša. Rozpúšťadlo sa odparí a pevný podiel kryštalizuje z metanolu. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší za vzniku 30,2 g metyl-4-[4-[([l,l '-bifenyl]-2-ylkarbonyl)amino]fenyl]-a-fenyl-l-piperazínacetátu (teplota tavenia 125 °C), označeného v tabuľke F-l ako zlúčenina č. 52.
Príklad B.12
a) Zmes zlúčeniny (40) (0,19 mol) v HC1 (36 %) (100 ml) sa počas 5 hodín mieša a zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, hneď potom sa cez noc mieša pri teplote okolia. Zrazenina sa odfiltruje a rozotrie pod 2-propanolom, odfiltruje a vysuší za vzniku 5 g monohydrochloridu kyseliny a-fenyl-4-[4-[[[4'-(trifluórmetyl)-[l,l '-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]piperazínoctovej ako medziproduktu.
b) Zmes medziproduktu získaného v stupni (a) (0,00016 mol), PyBOP (0,00032 mol) a trietylaminu (0,1 ml) v DCM (5 ml) sa mieša počas 30 minút. Pridá sa etylamín (0,0005 mol) a reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote 40 °C. Reakčná zmes sa ochladí. Pridá sa voda (2 ml) a zmes sa počas 15 minút mieša, hneď potom sa prefiltruje cez Extrelut™. Požadovaná zlúčenina sa izoluje vysokorýchlostnou kvapalinovou chromatografiou za vzniku 0,046g N-[4-[4-[2-(etylamíno)-2-oxo-l-fenyletyl]-l-piperazinyl]fenyl]-4'-(trifluórmetyl)-[1,1 '-bifenyl]-2-karboxamidu (teplota tavenia 123 °C), ktorý je v tabuľke F-l označený ako zlúčenina č. 54.
Zlúčeniny označené v tabuľke F-l ako zlúčeniny č. 55 až č. 61 sa pripravia podobným postupom, pričom etylamín je nahradený príslušným reaktívnym amínom.
Príklad B. 13
Zmes monohydrochloridu kyseliny a-fenyl-4-[4-[[[4’-(trifluórmetyl)-[l,l '-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-l-piperazínoctovej (0,011 mol) v kyseline sírovej (10 ml) a propanole (150 ml) sa cez noc mieša a zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odparí a pevný podiel rozpustí v DCM a premyje sa roztokom uhličitanu sodného. Oganická vrstva sa oddelí, premyje, vysuší, prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Pevný podiel sa prečistí stĺpcovou chromatografiou nad silikagélom (elučná sústava: CH2CL2/CH3CN 95/5). Čisté frakcie sa zachytávajú a rozpúšťadlo sa odparí. Pevný podiel sa rozotrie v DIPE. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší za vzniku 2,6 g propylfenyl-4-[4-[[[4'-(trifluórmetyl)-[l,l '-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-l-piperazinacetátu (teplota tavenia 151 °C), ktorý je v tabuľke F-l označený ako zlúčenina č. 62.
Príklad B. 14
Zmes medziproduktu (6) (0,017 mol) a etyl-2-fenylakrylátu (0,017 mol) v DMF (100 ml) sa mieša počas 2 dní. Pridá sa 1 g uhličitanu sodného a zmes sa mieša počas 2 dní. Rozpúšťadlo sa odparí a pevný podiel rozpustí v DCM. Organická vrstva sa oddelí, premyje, vysuší, prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Pevný podiel sa rozotrie v DIPE. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší za vzniku 10,6 g etylfenyl-4-{4-[[[4'-(trifluórmetyl)[l,l’-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-l-piperazinpropanolátu (teplota tavenia 195 °C), označeného v tabuľke F-l ako zlúčenina č. 81.
Príklad B. 15
a) Zmes zlúčeniny č. 81 (0,016 mol) v HCl (36 %) (100 ml) sa počas 8 hodín mieša a zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, hneď potom sa ochladí a prefiltruje. Pevný podiel sa rozotrie v 2-propanole. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Časť (0,2 g) tejto frakcie sa prečistí vysokorýchlostnou kvapalinovou chromatografiou cez RP-18 (elučná sústava: NH4OAc 0,5%/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN 75/25/0, 0/50/50, 75/25/0; kolona: HYPERPREP 8 μτη). Čisté frakcie sa zachytávajú a rozpúšťadlo sa odparí. Pevný podiel sa rozotrie v DIPE. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší za vzniku 0,12 g kyseliny 2-fenyl-4-[4-[[[4'-(trifluórmetyl)[l,ľ-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-l-piperazinpropanovej (teplota tavenia 202 °C) ako medziproduktu.
b) Zmes medziproduktu získaného v reakčnom stupni a) (0,00016 mol), PyBOP (0,00032 mol) a trietylamínu (0,1 ml) v DCM (5 ml) sa mieša počas 30 minút. Pridá sa propylamín (0,0004 mol) a reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote 40 °C. Reakčná zmes sa ochladí, premyje vodou (2 ml), hneď potom sa prefiltruje cez EXTRELUT™ a rozpúšťadlo sa odparí. Požadovaná zlúčenina sa izoluje vysokorýchlostnou kvapalinovou chromatografiou cez Hyperprep RP-C18 BDS (100 g, 100 Ä, 8 pm; elučná sústava: [(0,5 % NH4OAc v H2O)/CH3CN 90/10)]/CH3OH/CH3CN (0 min.) 75/25/0, (10 min.) 0/50/50, (16 min.) 0/0/100, (18,10- 20,00 min.) 75/25/0). Čisté frakcie sa zachytávajú a rozpúšťadlo sa. odparí za vzniku A-[4-[4-[3-oxo-2-fenyl-3-(propylamino)propyl]-l-piperazinyl]fenyl]-4'-(trifluórmetyl)-[l,l'-bifenyl]-2-karboxamidu, označeného v tabuľke F-l ako zlúčenina č. 63.
Zlúčeniny označené v tabuľke F-l ako zlúčeniny č. 64 až č. 67 sa pripravia podobným postupom, pričom propylamínová skupina je nahradená príslušnou reaktívnou aminoskupinou.
Príklad B. 16
a) Zmes zlúčeniny č. 41 (0,012 mol) v HC1 (36 %) (100 ml) sa počas 6 hodín mieša a zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, hneď potom sa cez noc mieša pri teplote okolia. Zrazenina sa odfiltruje a rozotrie v 2-propanole. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší za vzniku 6,2 g monohydrochloridu kyseliny a-fenyl-4-[4-[[[4'-(trifluórmetyl)[l,1 '-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-l-piperidínoctovej ako medziproduktu.
b) Zmes medziproduktu získaného v reakčnom stupni a) (0,00017 mol), PyBOP (0,3 g) a trietylamínu (0,1 ml) v DCM (5 ml) sa mieša počas 30 minút. Pridá sa etylamín (0,00017 mol) a reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote 40 °C. Reakčná zmes sa ochladí, premyje vodou (2 ml). Reakčná zmes sa počas 1 hodiny mieša, hneď potom sa prefiltruje cez EXTRELUT™ a filtrát sa odparí. Pevný podiel sa prečistí stĺpcovou chromatografiou nad silikagélom (elučná sústava: CH2C12/CH3OH 90/10). Vzniknuté frakcie sa zachytávajú a rozpúšťadlo sa odparí za vzniku 0,010 g N-[4-[l-[2-(etylamíno)-2-oxo-l-fenyletyl]-4-piperidinyl]fenyl]-4'(tri-fluórmetyl)-[l,l '-bifenyl]-2-karboxamidu, označeného v tabuľke F-l ako zlúčenina č. 69.
Zlúčeniny označené v tabuľke F-l ako zlúčeniny č. 70 až č. 80 sa pripravia podobným postupom, pričom etylamínová skupina je nahradená príslušnou reaktívnou aminoskupinou.
Príklad B. 17
Živica z príkladu A.23 (0,000045 mol) sa premyje 2x dioxánom, pridá sa 1,4-dioxán (1 ml), kyselina 2,4-difluórfenylborónová (0,0004 mol) v 1,4-dioxáne (1 ml) a KOH (2M) (0,25 ml). Zmes sa počas 30 minút pretrepáva pod atmosférou argónu. Pridá sa PdCl2(PPh3)2 (0,00001 mol) v NM P (0,250 ml). Zmes sa mieša počas 90 minút pri teplote 98 °C. Opäť sa pridá PdCl2(PPh3)2 a reakčná zmes sa počas 90 minút zahrieva na teplotu 98 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia, hneď potom sa prefiltruje a pevný podiel premyje 3x dioxánom, 3x vodou a 3x metanolom, potom 3x DCM a metanolom a konečne 3x DCM. Pridá sa F (4 ml). Reakčná zmes sa počas 30 minút pretrepáva, prefiltruje, premyje zmesou TFA/DCM/T1S (2 ml, 5/93/2) a DCM (2 ml) a filtráty sa vysušia prúdom dusíka. Pevný podiel sa prečistí vysokorýchlostnou kvapalinovou chromatografiou cez Purospher Star RP-18 (20 g, 5 pm; elučná sústava: ((0,5 % NH4OAc v H2O)/CH3CN 90/10) /CH3OH/CH3CN (0 min.) 75/25/0, (10 min.) 0/50/50, (16 min.) 0/0/100, (18,10-20,00 min.) 75/25/0). Požadované frakcie sa zachytávajú a rozpúšťadlo sa odparí. Vodný koncentrát sa extrahuje roztokom CH2Cl2/Na2CO3. Extrakt sa prečistí cez EXTRELUT™ a organická fáza sa vysuší prúdom dusíka. Pevný podiel sa vákuovo vysuší pri teplote 60 °C za vzniku 0,008 g 2',4'-difluór-N-[4-[4-[2-oxo-l-fenyl-2-(propylamino)etyl]-l-piperidinyl]fenyl]-[l,ľ-bifenyl]-2-karboxamidu, označeného v tabuľke F-l ako zlúčenina č. 84.
Zlúčenina označená v tabuľke F-l ako zlúčenina č. 68 sa pripraví podobným postupom.
Príklad B. 18
Živica z príkladu A. 19 (0,00001 mol) sa premyje 3x dioxánom, pridá sa 1,4-dioxán (3 ml), kyselina 2-metylfenylborónová (0,0008 mol) v dioxáne (1 ml) a KOH (2M) (0,8 ml). Zmes sa počas 30 minút pretrepáva pod atmosférou argónu. Pridá sa PdCl2(PPh3)2 (0,00002 mol) v NMP (0,5 ml). Zmes sa pretrepáva počas 2 hodín pri teplote 96 °C. Opäť sa pridá PdCl2(PPh3)2 v 0,5 ml NMP a zmes sa počas 2 hodín zahrieva na teplotu 96 °C. Zmes sa ochladí na teplotu okolia, hneď potom sa prefiltruje a pevný podiel premyje 3x DMF, 3x vodou a 3x DMF, 3x metanolom, 3x DCM a 3x metanolom. Pridá sa zmes TFA/DCM/TIS (4 ml). Zmes sa počas 60 minút pretrepáva pri teplote okolia, prefiltruje, premyje zmesou TFA/DCM/TIS (2 ml) a DCM (2 ml) a filtráty sa vysušia prúdom dusíka. Pevný podiel sa prečistí vysokorýchlostnou kvapalinovou chromatografiou cez Purospher Star RP-18 (20 g, 5 gm; elučná sústava: ((0,5 % NH40Ac v H2O)/CH3CN 90/10) /CH3OH/CH3CN (0 min.) 75/25/0, (10 min.) 0/50/50, (16 min.) 0/0/100, (18,10-20,00 min.) 75/25/0) za vzniku 0,004 g N-[4-[4-[2-(etylamino)-2-oxo-l-fenyletyl]-l-piperidinyl]fenyl]-2'-metyl-[l,l'-bifenyl]-2-karboxamidu, označeného v tabuľke F-l ako zlúčenina č. 85.
Zlúčeniny označené v tabuľke F-l ako zlúčeniny č. 86 až č. 96 sa pripravia podobným postupom.
Príklad B. 19
Počas 5 minút sa v zmesi živice z príkladu A.23 (0,0001 mol) a kyseliny 3,5-dichlórbenzénborónovej (0,0008 mol) v uhličitane draselnom (2M v H2O) (0,0008 mol) a 1,4-dioxáne (5 ml) prebubláva argón. Pridá sa octan paládnatý (0,00001 mol) v dioxáne (0,5 ml) a reakčná zmes sa zahreje a počas 16 hodín pretrepáva pri teplote 97 °C, hneď potom sa ochladí, prefiitruje, premyje DMF (3x), vodou (3x), DMF (3x), potom trikrát najprv metanolom a potom DCM. Pridá sa zmes TFA/DCM/T1S (4 ml, 5/93/2) a zmes sa počas 1 hodiny pretrepáva a potom prefiitruje. Pridá sa zmes TFA/DCM/TIS (2 ml, 5/93/2). Zmes sa počas 10 minút pretrepáva, potom prefiitruje, premyje DCM (3 ml) a filtrát sa vysuší pod prúdom dusíka pri teplote 50 °C. Pevný podiel sa prečistí vysokorýchlostnou kvapalinovou chromatografiou cez Purospher Star RP-18-e (20 g, 5 pm; elučná sústava: ((0,5 % NH4OAc v H2O)/CH3CN 90/10) /CH3OH/CH3CN (0 min.) 75/25/0, (10 min.) 0/50/50, (16 min.) 0/0/100, (18,10 - 20,00 min.) 75/25/0). Požadované frakcie sa zachytávajú a rozpúšťadlo sa odparí. Vodný koncentrát sa extrahuje roztokom CH2C12/K.2CO3. Extrakt sa prečistí cez EXTRELUT™ a organická fáza sa vysuší prúdom dusíka. Pevný podiel sa vákuovo vysuší pri teplote 60 °C za vzniku 0,008 g 3',5 '-dichlór-N-[4-[4-[2-oxo-1 -fenyl-2-(propylamino)etyl]-l-piperidinyl]fenyl]-[l,l '-bifenyl]2-karboxamidu, označeného v tabuľke F-l ako zlúčenina č. 97.
Zlúčeniny označené v tabuľke F-l ako zlúčeniny č. 42 až č. 51, 53, 82, 83 a 98 až 118 sa pripravia podobným postupom.
Príklad B.20
a) Do živice z príkladu A.38 (0,2 g, 0,00014 mol) a terbutoxidu sodného (0,242 g, 0,00252 mol) sa pridá suspenzia 2,2'-bis(difenylfosfin)-1,1'-binaftylu (0,086 g, 0,00014 mol) v NMP (1 ml). Pridá sa homopiperazín (0,126 g, 0,0021 mol) v NMP (2 ml) a zmes sa mieša pod atmosférou argónu. Pridá sa tris(dibenzylidenacetón)di-palládium (0,026 g, 0,000028 mol) v NMP (1 ml). Reakčná zmes sa počas 19 hodín pretrepáva pri teplote 105 °C. Zmes sa ochladí, prefiitruje a pevný podiel premyje DMF, vodou, DMF (3x), vodou (3x), DMF (3x), metanolom (3x), dichlórmetánom (3x), metanolom (3x) a NMP (2x), pridá sa NMP (3 ml).
b) Do produktu získaného v stupni a) sa pridá metylbrómfenylacetát (0,16 g, 0,0007 mol) v NMP (1 ml). Pridá sa DIPEA (0,3 ml) a zmes sa počas 18 hodín pretrepáva pri teplote okolia. Zmes sa prefiitruje, premyje DMF a vodou, potom DMF (3x), vodou (3x), DMF (3x), metanolom (3x), dichlórmetánom (3x), metanolom (3x) a DCM (3x).
Pridá sa TFA/TIS/CH2C12 (49/2/49) (4 ml) a zmes sa počas 1 hodiny pretrepáva pri teplote okolia, hneď potom sa prefiitruje a pridá sa TFA/TIS/CH2C12 (49/2/49) (1,5 ml). Zmes sa 15 minút pretrepáva, prefiitruje, premyje DCM (2 ml), hneď potom sa filtráty vysušia pod prúdom dusíka. Pevný podiel sa prečistí vysokorýchlostnou kvapalinovou chromatografiou cez Purospher Star RP-18 (20 g, 5 pm; elučná sústava: ((0,5% NH4OAc v H2O)/CH3CN 90/10) /CH3OH/CH3CN (0 min.) 75/25/0, (10 min.) 0/50/50, (16 min.) 0/0/100, (18,10-20,00 min.) 75/25/0). Požadované frakcie sa zachytávajú a organické rozpúšťadlo sa odparí. Vodný koncentrát reaguje s vodným roztokom uhličitanu sodného, hneď potom sa extrahuje s DCM. Extrakt sa oddelí cez EXTRELUT™ a filtráty sa vysušia pod prúdom dusíka pri teplote 50 °C za vzniku 0,021 g zlúčeniny označenej v tabuľke F-l ako zlúčenina č. 119.
Zlúčeniny označené v tabuľke F-l ako zlúčeniny č. 120 až č. 128 sa pripravia podobným experimentálnym postupom.
Príklad B.21
Zmes medziproduktu (17) (0,019 mol) a uhličitanu sodného (0,019 mol) v DMF (125 ml) sa mieša pri teplote okolia. Po kvapkách sa pridá metyl-a-bróm-a-fenylacetát (0,01907 mol).
Zmes sa počas 3 hodín mieša, rozpúšťadlo sa odparí a pevný podiel sa absorbuje vo vode a DCM. Oddelená organická vrstva sa vysuší, prefiitruje a rozpúšťadlo sa odparí. Pevný podiel sa prečistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (elučná sústava: CH2Č12/CH3OH 100/0; 99,5/0,5). Čisté frakcie sa zachytávajú a rozpúšťadlo odparí za vzniku pevného podielu, ktorý sa rozdelí na svoje enantioméry vysokorýchlostnou kvapalinovou chromatografiou cez Chiralpak AD (elučná sústava: hexán/etanol 70/30). Požadované frakcie sa oddelia, rozpúšťadlo odparí a po kryštalizácii z 2-propanolu vzniká zlúčenina č. 229, teplota tavenia 158°C, [a]D 20 = -28,86° (c = 24,95 mg/5ml v CH3OH); a zlúčenina č. 230, teplota tavenia 160°C, [a]D20 = + + 27,69° (c = 24,95 mg/ 5 ml v CH3OH) .
Príklad B.22
Metyl-a-bróm-a-fenylacetát (0,0010 mol) v NMP (1 ml) sa pridá do živice (IX-a) (0,0002 mol) v NMP (3 ml). Pridá sa N,N-diizopropyletylamín (0,0023 mol) a reakčná zmes sa počas 48 hodín pretrepáva pri tep34 lote okolia, hneď potom sa prefiltruje a pevný podiel premyje DMF (3x), vodou (3x), DMF (3x), metanolom (3x), DCM (3x), metanolom (3x) a DCM (3x). Pridá sa TFA/TIS/CH2C12 (49/2/49) (4 ml) a zmes sa počas 2 hodiny pretrepáva pri teplote okolia, hneď potom sa prefiltruje a pridá sa TFA/T1S/CH2C12 (49/2/49) (4 ml). Zmes sa 15 minút pretrepáva, prefiltruje, filtráty sa vysušia pod prúdom dusíka. Pevný podiel sa prečistí vysokorýchlostnou kvapalinovou chromatografiou cez Purospher Star RP-18 (20 g, 5 pm; elučná sústava: ((0,5 % NH4OAc v H2O)/CH3CN 90/10) /CK3OH/CH3CN (0 min.) 75/25/0, (10 min.) 0/50/50, (16 min.) 0/0/100, (18,10-20,00 min.) 75/25/0). Požadované frakcie sa zachytávajú a organické rozpúšťadlo sa odparí. Vodný koncentrát reaguje s vodným roztokom uhličitanu sodného, hneď potom sa extrahuje s DCM. Extrakt sa oddelí cez EXTRELUT™ a filtráty sa vysušia pod prúdom dusíka pri teplote 50 °C za vzniku zlúčeniny, ktorá je v tabuľke F-l ako zlúčenina č. 184.
Príklad B.23
Do zmesi monohydrochloridu kyseliny a-fenyl-4-[4-[[[4'-(trifluórmetyl) [l,ľ-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amíno]fenyl]-1-piperidinoctovej (pripraveného v pr. B.16a) (0,000084 mol) v DCM (4 ml) a Λζ/V-diizopropyletylamínu (0,00010 mol), miešanej pod atmosférou dusíka pri teplote -20 °C, sa pridá dimetylallylalkohol (0,00017 mol) a vzniknutá zmes sa mieša počas 10 minút. Pridá sa l-[bis(dimetylamino)metylén]- tetra-fluórborát(l-)-lŕ/-benztriazolium-3-oxid (TBTU) (0,00013 mol) a reakčná zmes sa počas 30 minút mieša pri teplote -20 °C. Zmes sa nechá postupne ohriať na teplotu okolia, pri ktorej sa počas 75 hodín nasledovne mieša. Reakčná zmes sa premyje vodou (1 ml), prefiltruje sa cez EXTRELUT™ a pevný podiel sa prepláchne trikrát 3ml DCM. Filtrát sa odparí a pevný podiel prečistí vysokorýchlostnou kvapalinovou chromatografiou s použitím Xterra MS C18 (elučná sústava: [(0,5 % NH4OAc vH2O)/CH3CN 90/10)]/CH3OH/CH3CN (0 min.) 75/25/0, (10 min.) 0/50/50, (16 min.) 0/0/100, (18,10-20,00 min.) 75/25/0). Požadované frakcie sa zachytávajú a organické rozpúšťadlo sa odparí. Vodné koncentráty sa rozdelia medzi DCM a vodný roztok Na2CO3. Zlúčené organické vrstvy sa oddelia, vysušia, prefiltrujú a filtrát sa vysuší pod prúdom dusíka pri teplote 50 °C. Pevný podiel sa vákuovo vysuší pri teplote 60 °C za vzniku zlúčeniny č. 220.
Príklad B.24
Do zmesi monohydrochloridu kyseliny a-fenyl-4-[4-[[[4'-(trifluórmetyl)[l,l'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]atnino]fenyl]-l- piperidínoctovej (pripraveného v pr. B.16a) (0,000084 mol) v DCM (4 ml) sa pridá N,/V-diizopropyletylamín (0,0010 mol). Pridá sa etanol (0,00017 mol) a l-[bis (dimetylamino) metyléďj-tetrafluórborát (l-)-l£/-benztriazolium-3-oxid (TBTU) (0,00013 mol). Reakčná zmes sa počas 75 hodín mieša pri teplote okolia. Pridá sa 1 ml vody a zmes sa mieša počas 30 minút, prefiltruje sa cez EXTRELUT™ a pevný podiel sa prepláchne trikrát 3ml DCM. Filtrát sa odparí a pevný podiel sa rozpustí v DCM, premyje sa 1 ml IN HCI, prefiltruje cez EXTRELUT™ a filtrát sa premyje nasýteným vodným roztokom NaHC03 (1 ml). Táto zmes sa prefiltruje cez EXTRELUT™. Filtrát sa zachytáva a pevný podiel premyje DCM (2x4 ml). Filtrát sa odparí. Obidva pevné podiely sa prečistia vysokorýchlostnou kvapalinovou chromatografiou s použitím Xterra MS Cl8 (elučná sústava: [(0,5 %NH4OAC v H2O)/CH3CN 90/10)] /CH3OH/CH3CN (0 min.) 75/25/0, (10 min.) 0/50/50, (16 min.) 0/0/100, (18,10-20,00 min.) 75/25/0). Požadované frakcie sa zachytávajú a organické rozpúšťadlo sa odparí. Vodné koncentráty sa rozdelia medzi DCM a vodný roztok Na2CO3. Zlúčené organické vrstvy sa oddelia, vysušia, prefiltrujú a filtrát sa vysuší pod prúdom dusíka pri teplote 50 °C. Pevný podiel sa vákuovo vysuší pri teplote 60 °C za vzniku zlúčeniny č. 222.
Príklad B.25
a) Zmes zlúčeniny (39) (0,0014 mol) v koncentrovanej HCI (25 ml) a dioxáne (20 ml) sa počas 4 hodín mieša a zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, hneď potom sa ochladí a prevedie do vody. Zmes sa extrahuje DCM. Organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Pevný podiel sa rozotrie v DIPE. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší za vzniku 0,48 g kyseliny a-fenyl-l-[4-[[[4'-(trifluórmetyl)[l,l '-bifenyI]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-4-piperidínoctovej (medziproduktu 26) (teplota tavenia 196 °C).
b) Do zmesi medziproduktu (26) (0,000084 mol) v DMF (5 ml) a Cs2CO3 (0,00018 mol) sa pridá etylbromid (1,2 ekv., 0,00010 mol) a reakčná zmes sa počas 3 hodín mieša pri teplote 70 °C. Rozpúšťadlo sa odparí. Pevný podiel sa rozdelí medzi vodu a DCM. Rozpúšťadlo sa odparí a prečistí vysokorýchlostnou kvapalinovou chromatografiou s použitím Xterra MS 08 (elučná sústava: [(0,5 % NH4OAc v H2O)/CH3CN 90/10)] /CH3CN (0 min.) 85/15, (10 min.) 10/90, (16 min.) 0/100, (18,10 - 20,00 min.) 85/15). Požadované frakcie sa zachytávajú a organická rozpúšťadlo sa odparí. Vodné koncentráty sa extrahujú a rozpúšťadlo sa odparí za vzniku zlúčeniny č. 243.
Príklad B.26
Do živice (XI) (0,00011 mol) v DCM (4 ml) sa pridá acetylchlorid (0,0007 mol), A/V-dimetyl-4-pyridinamín (0,00011 mol) a N, V-diizopropyletylamín (0,0011 mol). Reakčná zmes sa cez noc pretrepáva pri teplote okolia, hneď potom sa prefiltruje a pevný podiel premyje DCM, metanolom, DCM, metanolom, CHDDCM2C12, metanolom a DCM. Pridá sa TFA/TIS/CH2C12 (49/2/49) (4 ml) a zmes sa počas 2 hodín pretrepáva pri teplote okolia, hneď potom sa prefiltruje a pridá sa TFA/TIS/CH2C12 (49/2/49) (2 ml). Zmes sa 15 minút pretrepáva, prefiltruje a pevný podiel sa premyje DCM (2 ml). Filtráty sa vysušia pod prúdom dusíka. Pevný podiel sa prečistí vysokorýchlostnou kvapalinovou chromatografiou cez Purospher Star RP-18 (20 g, 5 pm; elučná sústava: [(0,5 % NH4OAc v H2O) /CH3CN 90/10)] /CH3OH/CH3CN (0 min.) 75/25/0, (10 min.) 0/50/50, (16 min.) 0/0/100, (18,10-20,00 min.) 75/25/0). Požadované frakcie sa zachytávajú a organické rozpúšťadlo sa odparí. Vodný koncentrát sa extrahuje a rozpúšťadlo odparí za vzniku 0,001 g zlúčeniny č. 253.
Príklad B.27
Do živice (XII) (0,0002 mol) v DCM (4 ml) sa pridá metanol (0,5 ml), A,A-dimetyl-4-pyridinamín (0,0002 mol) a DIPEA (0,002 mol). Reakčná zmes sa počas 18 hodín pretrepáva pri teplote okolia, hneď potom sa prefiltruje a pevný podiel premyje DCM (3x), metanolom (3x), DCM (3x), metanolom (3x), DCM (3x), metanolom (3x) a DCM (3x). Pridá sa TFA/TIS/CH2C12 (49/2/49) (4 ml) a zmes sa počas 2 hodín pretrepáva pri teplote okolia. Zmes sa prefiltruje a pridá sa TFA/TIS/CH2C12 (49/2/49) (2 ml). Zmes sa 15 minút pretrepáva, prefiltruje a pevný podiel sa premyje DCM (2 ml). Filtráty sa vysušia pod prúdom dusíka. Pevný podiel sa prečistí vysokorýchlostnou kvapalinovou chromatografiou cez Purospher Star RP-18 (20 g, 5 pm; elučná sústava: ((0,5 % NH4OAc v H2O)/CH3CN 90/10) /CH3OH/CH3CN (0 min.) 75/25/0, (10 min.) 0/50/50, (16 min.) 0/0/100, (18,10 - 20,00 min.) 75/25/0). Požadované frakcie sa zachytávajú a organické rozpúšťadlo sa odparí. Vodný koncentrát sa extrahuje a rozpúšťadlo odparí za vzniku 0,002 g zlúčeniny č. 251.
Príklad B.28
Zmes medziproduktu (31) (0,0006 mol), etylamínhydrochloridu (0,0015 mol), EDC1 (0,0007 mol) HOBT (0,0007 mol) a trietylamínu (0,0015 mol) v DCM (10 ml) sa mieša cez noc pri teplote okolia. Pridá sa voda a zmes sa extrahuje DCM. Organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Pevný podiel sa prečistí stĺpcovou chromatografiou cez kromasil (elučné činidlo: DCM). Čisté frakcie sa zachytávajú a rozpúšťadlo sa odparí za vzniku 0,034 g zlúčeniny č. 276,
Príklad B.29
Zmes medziproduktu (29) (0,0045 mol), kyseliny 3-tienylborónovej (0,036 mol), PdCl2(PPh3)2 (0,0009 mol) a Na2CO3 (0,072 mol) v dioxáne (50 ml) sa počas 30 minút mieša a zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Pridá sa voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Pevný podiel sa prečistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (elučná sústava: DCM/etylacetát 90/10). Čisté frakcie sa zachytávajú a rozpúšťadlo sa odparí za vzniku zlúčeniny č. 267 (teplota tavenia 150 °C).
Príklad B.30
Zmes medziproduktu (29) (0,0025 mol), kyseliny 3- pyridinylborónovej (0,02 mol), PdCl2(PPh3)2 (0,005 mol) a Na2CO3 (0,04 mol) v dioxáne (30 ml) sa počas 3 hodín mieša a zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Pridá sa voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Pevný podiel sa prečistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (elučná sústava: CH2C12/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1) za vzniku zlúčeniny č. 270 (teplota tavenia 194 °C).
V tabuľke F-l sú uvedené polyarylkarboxamidové zlúčeniny podľa vynálezu, rovnako tak ako ich presné chemické vzorce, ktoré boli pripravené podľa jedného z uvedených príkladov B.l až B.20. V tejto tabuľke znamená výraz ,,.C2HF3O2“ trifluóracetátovú soľ, výraz ,,.C3H8O“ 2-propanolátovú soľ a výraz ,,.CH4O“ metanolátovú soľ uvedenej zlúčeniny.
Xí X) O í U
Zlúč.č.1; pr. B.l; t.t. 208°C Zlúč.č.38; pr. B. 7; C2HF3O2
AT Y,
<X>y^ ZO^
zlúč.Č.40; pr. B.9; t.t. 143°C Zlúč.č.81; 195°C pr. B.14; t.t.
;X
Zlúč.č.68 ; pr. B.17 Zlúč.č.54; 123°C pr. B.12; t.t.
Zlúč.č.55; pr. B.12 Zlúč. č.56; pr. B.12
-V ó 0 s yV
Zlúč.č.57 ; pr. B.12 Zlúč.č.58; pr. B.12
θΊτ OH.
Zlúč.Č.59; pr. B.12 Zlúč.Č.60; pr. B.12
S
cnr ό y í
Zlúč.č.61; pr . B. 12; t. t. Zlúč.č.62; pr. B.13; t.t.
142°C 151°C
9
Onr uO Ó CrV 0
Zlúč. č.3; pr. B.2 Zlúč.č.2; pr. B.2
Zlúč.Č.4; pr. B.2 Zlúč.č.5; pr. B.2
Cr^ ό
Zlúč.č.6; pr. B.2 Zlúč.č.7; pr. B.2
αήΧΐ
Zlúč.č.8; pr. B.2 Zlúč.č.9; pr. B.2
cnV
Zlúč.č.10; pr. B.2 Zlúč.č.11; pr. B.2; t.t. 218°C
Zlúč.č.13; pr. B.3 Zlúč.č.12; pr. B.3
„.νσ°Ύ
w
Zlúč.č.14; pr. B.3 Zlúč.č.15; pr. B.3
.....Yľ
Zlúč.č.16; pr. B.3 Zlúč.č.17; pr. B.3
Zlúč.č.18; pr. B.3 Zlúč.č.19; pr. B.3
Zlúč.č.20; pr . B.3 Zlúč.č.22; pr. B.4
Zlúč.č.21; pr. B.4 Zlúč.č.23; pr. B.4
XX -fCj
Zlúč.č.24; pr. B,4 Zlúč.č.25; pr. B.4
Zlúč.č.26; pr. B.4 Zlúč.č.27; pr. B,4
Zlúč.Č.28; pr. B.4 Zlúč.č.30; pr. B.5
cmM
Zlúč.č.29; pr. B.5 Zlúč.č.31; pr. B.5
Zlúč.č.32; pr. B.5 Zlúč.č.33; pr. B.5
Zlúč.Č.34; pr. B.5 Zlúč.č.35; pr. B.5
cuxr ó Ó 'T'
Zlúč.č.36; pr. B.5 Zlúč.č.63; pr. B.15
Zlúč.č.64; pr. B.15 Zlúč.č.65; pr. B.15
QxT2, «γΤ’Τ O
Zlúč.č.66; pr. B.15 Zlúč.Č.67; pr. B.15
To. 0 T Ψ cj O*X< F'jT
Zlúč.č.37; pr. B.6; C2HF3O2 Zlúč.č.41; pr. B. 10; 1.1. 138°C
Zlúč.č.84; pr. B.17 Zlúč.Č.97; pr. B.19
Zlúč.č.82; pr. B.19 Zlúč.č.83; pr. B.19
Zlúč.č.42; pr. B.19 Zlúč.č.43; pr. B.19
Zlúč.č.44; pr. B.19 Zlúč.č.45; pr. B.19
w 9 -f? %
Zlúč.č.46; pr. B.19 Zlúč.č.47; pr. B.19
Zlúč.Č.48; pr. B.19 Zlúč.č.49; pr. B.19
0^0°^
Zlúč.č.52; pr. B,11 Zlúč.č.85; pr. B.18
>'1
Zlúč.č.86; pr. B.18 Zlúč.č.87; pr. B.18
Zlúč.č.88; pr. B.18 Zlúč.č.89; pr. B.18
7 φ
Zlúč.č.90; pr. B.18 Zlúč.č.91; pr. B.18
χΛ$.
77 Y 3ÁU Q
ô T T j
Zlúč.č.92; pr. B.18 Zlúč.č.93; pr. B.18
Zlúč.č.94; pr. B.18 Zlúč.č.95; pr. B.18
í, s.
Zlúč.č.96; pr. B.18 Zlúč.č.69; pr. B.16
X ?.
Zlúč.č.70; pr. B.16 Zlúč.č.71; pr. B.16
X'!
Zlúč.č.72; pr. B.16 Zlúč.Č.73; pr. B.16
Ó +'
Zlúč.č.74; pr. B.16 Zlúč.č.75; pr. B.16
(T^Crí| Y S
Zlúč.č.76; pr. B.16 Zlúč.č.77; pr. B.16
θοΥ 4,
Zlúč.č.78; pr. B.16 Zlúč.č.79; pr. B.16
O,VO'°Y Y 4- (5
Zlúč.č.80; pr. B.16 Zlúč.č.39; pr. B.8
Zlúč.č.50; pr. B.19 Zlúč.č.51; pr. B.19
X
Zlúč.č.53; pr. B.19 Zlúč.č.98; pr. B.19
Ο+Ύ
Zlúč.č.99; pr. B.19 Zlúč.č.100; pr. B.19
cr^
Zlúč.č.101; pr. B.19 Zlúč.č.102; pr. B.19
Zlúč.č.103; pr. B.19 Zlúč.č.104; pr. B.19
cr^ CW3 5X
Zlúč.č.105; pr. B.19 Zlúč.č.106; pr. B.19
;Ά'ι°
Zlúč.Č.107; pr. B.19 Zlúč,č.108; pr. B.19
O^XcSS
Zlúč.č.109; pr. B.19 Zlúč.č.110; pr. B.19
Zlúč.č.111; pr. B.19 Zlúč.č.112; pr. B.19
o,yA°Y|s <λ9 o., x/a^ φ
Zlúč.č.113; pr. B.19 Zlúč.č.114; pr. B.19
σ πα O ΟψυΟ O
Zlúč.č.115; pr. B.19 Zlúč.č.116; pr. B.19
οαγα0^ &λχΑΑ
Zlúč.č.117; pr. B.19 Zlúč.č.118; pr. B.19
j
^,.00¾
Zlúč.č.119; pr. B.20 Zlúč.č.120; pr. B.20
ί,Υ L J H z7 M „r □
Zlúč.č.121; pr. B.20 Zlúč.č.122; pr. B.20
X -n/ O μ-ΟΖ YK
Ď o
Zlúč.č.123; pr. B.20 Zlúč.č.124; pr. B.20
o v
0 3
Zlúč.č.125; pr. B.20 Zlúč.č.126; pr. B.20
μ-de % r-J
l'1 O “NH D
Zlúč.č.127; pr. B.20 Zlúč.č.128; pr. B.20
Zlúč.č.129; pr. B.3 Zlúč.č.130; pr. B.19
Zlúč.č.131; pr. B.17 Zlúč.č.132; pr. B.17
Zlúč.č.133; pr. B.17 Zlúč.č.134; pr. B.18
Zlúč.č.135; pr. B.18 Zlúč.č.136; pr. B.17
Zlúč.č.137; pr. B.17 Zlúč.č.138; pr. B.17
a,Al
,CH4O(1:1);Zl.č.l39; pr. B.9; t.t.l52°C Zlúč.č.140; pr. B.9; t.t. 231°C
rXr8T$
Zlúč.č.141; pr. B.9 Zlúč.č.142; pr. B.9
Cl Π S
Zlúč.č.143; pr. B.9 Zlúč.Č.144; pr. B.9; t.t. 138°C
Zlúč.č.145; pr. B.9; t.t. 217’C Zlúč.č.146; pr. B.9; t.t. 136°C
Zlúč.č.147; pr. B.9; t.t. 132°C •C3H8O (1:1);Z1.Č.148; pr. B.9
Zlúč.č.149; pr. B.9; t.t. 125°C .HCI (1:2);Zl.Č.150; pr. B.9; t.t.l51°C
Zlúč.č.151; pr. B.9 Zlúč.č.152; pr. B.9 _1
Zlúč.č.153; pr. B.9 Zlúč.č.154; pr. B.9
CuO0^ cXg·'·'» f4> Kg
Zlúč.č.155; pr. B.9 Zlúč.č.156; pr. B.9
oxď ‘
Zlúč.č.157; pr. B.8; t.t. 174°C .HCI(1:2) .H2O(1:1) ;Zl.č.158;pr .B.9
Zlúč.Č-159; pr. B.22 Zlúč.č.160; pr. B.22
y Q HK
Zlúč.č.161; pr. B.9 Zlúč.č.162; pr. B.9
Q
Zlúč.Č.163; pr. B.9 Zlúč.č.164; pr. B.9
s>
Zlúč.č.165; pr. B.9 Zlúč.č.166; pr. B.9
Zlúč.č.167; pr. B.9 Zlúč.č.168; pr. B.9
0 + °T,xg
Zlúč.č.169; pr. B.9 Zlúč.č.170; pr. B.9
T KL··
Zlúč.č.171; pr. B.9 Zlúč.č.172; pr. B.12
Zlúč.č.173; pr. B.12 Zlúč.č.174; pr. B.12
O Ψ
Zlúč.č.175; pr. B.12 Zlúč.č.176; pr. B.12
^4
Zlúč.č.177; pr. B.12 Zlúč.č.178; pr. B.12
o/X
Zlúč.č.179; pr. B.12 Zlúč.č.180; pr. B.16; 1.1. 192°C
í x
Zlúč.č.181; pr. B.16; 1.1. 142°C .HCI (1:1);Z1ÚČ.Č.182; pr. B.9
.HCI (1:1) ;Zlúč.Č.183; pr. B.9 Zlúč.č.184; pr. B.22
Q0OO0
Zlúč.č.185; pr. B.22 Zlúč.č.186; pr. B. 22
Zlúč.č.187; pr. B.22 Zlúč.č.188; pr. B.22
*7*
Zlúč.č.189; pr. B.22 Zlúč,č.190; pr. B. 22
yob OÚ
% O
Zlúč.č.191; pr. B.22 Zlúč.č.192; pr. B.22
x> δ X^X
Zlúč.č.193; pr. B.22 Zlúč.č.194; pr. B. 22
Zlúč.č.195; pr. B. 22 Zlúč.č.196; pr. B.22
Vnk
.H'· ' Y X
Zlúč.č.197; pr. B. 22 Zlúč.č.198; pr. B. 22
x ✓γ15'
ď >x X
Zlúč.č.199; pr. B. 22 Zlúč.č.200; pr. B. 22
T
Zlúč.č.201; pr. B.22 Zlúč.č.202; pr. B.22
yA
.KC1(1:1) .C3HbO(1:1) ;Zl.č. ;203 ;pr. B.8 Zlúč.Č.204; pr. B.22
V
Zlúč.č.205; pr. B.22 Zlúč.č.206; pr. B.22
x Yo ?
Zlúč.č.207; pr. B,22 Zlúč.č.208; pr. B.22
Zlúč.č.209; pr. B.22 Zlúč.č.210; pr. B.22
$
Zlúč.č.211; pr. B.22 Zlúč.Č.212; pr. B.22
p. o^JU/ S, Xi/X, ó νθ óW
Zlúč.č.213; pr. B.22 Zlúč.č.214; pr. B.22
ΐς-F oJU/ S S,_£TO čW
Zlúč.č.215; pr. B.22 Zlúč.č.215; pr. B.22
« J- Š cbo M H c? ó ^.CfO Jwa
Zlúč.č.217; pr. B.22 Zlúč.č.218; pr. B.22
= f c-A-/
Zlúč.č.219; pr. B.22 Zlúč.Č.220; pr. B.23
+M A1.4
Zlúč.č.221; pr. B. 23 Zlúč.č.222; pr. B.24
Zlúč.č.223; pr. B.24 Zlúč.č.224; pr. B.24
0 Ψ
Z1ÚČ.Č.225; pr. B.24 Zlúč.č.226; pr. B.24
Zlúč.Č.227; pr. B.24 Zlúč.č.228; pr. B.24
ícK/jJ
Zlúč.č.231; pr. B.17 Zlúč.č.232; pr. B.17
A/ rf-r
( - ) ; Zlúč.Č.229; pr. B.21; t.t. 2 0 158°C; [a]D = - 28,86° (c = 24,95 mg./5ml v CH3OH) (+);Zlúč.Č.230; pr. B.21; t.t. 160°C; [α]ο° = + 27,69° (c = 24,38 mg/5ml v CH-,ΟΗ)
^-^-O-O-b Äcao^
Zlúč.č.233; pr. B.17 Zlúč.č.234; pr. B.17
A Y-o-ob Ás-ob
Zlúč.č.235; pr. B.17 Zlúč.č.236; pr. B.17
<Xoob
Zlúč.č.237; pr. B.17 Zlúč.č.238; pr. B.17
T X
(A);Zlúč.č .239; pr. B.9 (B);Zlúč.č.240; pr. B.9
fS ?
?. Φ C\V 4- ¢5
(A);Zlúč.č.241; pr. B.8 (B)Zlúč.č.242; pr. B.8
Λ s 1 AA
Zlúč.č.243; pr. B.25 Zlúč.č.244; pr. B.25
„M
Zlúč.č.245; pr. B.25 Zlúč.č.246; pr. B.25
p ý
Zlúč.č.247; pr. B.25 Zlúč.č.248; pr. B.25
Zlúč.č.249; pr. B.25 Zlúč.č.250; pr. B.25
Χθ-CH ° ÔO-
Zlúč.č.251; pr. B.27 Zlúč.č.252; pr. B.27
P
Zlúč.č.253; pr. B.26 Zlúč.č.254; pr. B.2
ο4<χχ F
Zlúč.č.255; pr. B.2 Zlúč.č.256; pr. B.2
40“^ «-Α ϊφ>
Zlúč.č.257; pr. B.2 Zlúč.č.258; pr. B.9
)
s <A>
Zlúč.č.259; pr. B.9 Zlúč.č.260; pr. B.9
Zlúč.Č.261; pr. B.9 Zlúč.č.262; pr. B.9
Jj*) F F F O Ý
Zlúč.č.263; pr. B.9 Zlúč.č.266; pr. B.24
R J
(-) ; Zlúč.č.264; pr. B.24; (+);Zlúč.č.265; pr. B.24; t.t.
t.t. 147°C; [a]o° = - 18,03° (c 142°C; [α]ο° = + 15,76° (c =
= 25,51 mg/5ml v CH3OH) 25,70 mg/5ml v CH30H)
n oA**? ď’R'
Zlúč.Č.267; pr. B.29; t.t. Zlúč.č.268; pr. B.9; t.t.
150°C 114°C
CiíYŽ ¢^0°¾
Zlúč. 90°C č.269; pr. B . 2 9 ; t.t. Zlúč.č.270; pr. 194°C B.3 0; t.t.
-Ý?
0^0° Ή Ar-
Zlúč Č. 271; pr. B. 29; t.t. Zlúč.č.272; pr. B . 2 8 ; t.t.
60“C 114°C
Ar'
Zlúč č. 273; pr. B 30 Zlúč.č.274; pr. B 28
0 0/0° Ar X
Zlúč .č.275; pr. B 28 Zlúč.č.276; pr. B .28 ..
C. Farmakologické príklady
Príklad C. 1
Kvantitatívne vyjadrenie sekrécie ApoB
Bunky HepG2 sa kultivujú na platniach s 24 jamkami v prostredí Minimal Essential Médium Rega 3 obsahujúcom 10 % sérum telacieho plodu. Rega 3 má nasledujúce zloženie:
CaCl2 (264 pg/ml), KCI (400 pg/ml), MgSO4. 7H2O (200 pg/ml), NaCl (6800 pg/ml), NaHCO3 (850 pg/ml), NaH2PO4.H2O (158 pg/ml), D-glukóza (1000 pg/ml), fenolová červeň (10 pg/ml), L-alanín (8,9 pg/ml), L-arginín HCI (12 pg/ml), L-asparagín. H2O (15 pg/ml), kyselina L-aspartová (13,3 pg/ml), L-cystín (24 pg/ml), kyselina L-glutamová (14,7 pg/ml), glycín (7,5 pg/ml), L-histidín.HCI.H2O (42 pg/ml), L-izoleucín (52 pg/ml), L-leucín (52 pg/ml), L-lysín.HCl (72,5 pg/ml), L-metionín (15 pg/ml), L-fenylalanín (32 pg/ml),
L-prolín (11,5 pg/ml), L-serín (10,5 pg/ml), L-treonín (48 pg/ml), L-tryptofán (10 pg/ml), L-tyrosín (36 pg/ml), L-valín (46 pg/ml), D-Ca pantotenát (1 pg/ml), cholinchlorid (1 pg/ml), kyselina folová (1 pg/ml), 1-enositol (2 pg/ml), nikotínamid (1 pg/ml), pyridoxal HCI (1 pg/ml), riboflavín (0,1 pg/ml) a tiamín HCI (1 pg/ml).
Pri 70 % konfluencii sa médium vymení a pridá sa testovaná zlúčenina alebo nosič (dimetylsulfoxis, 0,4 % konečnej koncentrácie). Po 24 hodinách inkubácie sa médium prevedie do Eppendorfových trubíc a vyčistí odstredením. Do kvapaliny nad usadeninou sa pridá ovčia protilátka proti každému z apoB a teplota zmesi sa udržuje na 8 °C počas 24 hodín. Potom sa pridá králičia protilátka pôsobiaca proti uvedenej ovčej protilátke a tento imunitný komplex sa nechá počas 24 hodín vyzrážať pri teplote 8 °C. Zrazenina sa počas 25 minút peletizuje odstredením pri 1320 g a dvakrát premyje pufrom obsahujúcim 40mM kyselinu 4-morfolinpropansulfónovú, 40mM dihydrogénfosforečnan sodný, 100 mM fluorid sodný, 0,2 mM ditiotreitol, 5mM kyseliny etyléndiamintetraoctovej, 5mM kyseliny etylénbis(oxyetylénnitril)tetraoctovej, 1 % Triton-X- 100, 0,5 % deoxycholát sodný, 0,1% dodecylsulfát sodný, 0,2 pM leupeptín a 0,2 pM fenylmetylsulfonylfluorid. Rádioaktivita v pelete sa určí meraním pomocou kvapalného scintilátora. Výsledné hodnoty IC50 pre zlúčeniny č. 1 až č. 123 sú uvedené v tabuľke C.l.
Tabuľka C. 1
Zlúč.č. plCso
1 8 . 103
2 6,974
3 7,591
4 5,523
5 6,802
6 6,967
7 6,583
8 7,221
9 6,655
10 6,618
11 8,335
12 6,636
13 7,523
14 5,523
15 6,688
16 7,077
17 6,702
18 6,687
19 6,578
20 6,005
21 6,611
22 6,984
23 5,523
24 6,072
25 6,542
26 6,561
27 5,885
28 6,115
29 5,523
30 6,782
31 5,894
32 5,621
33 5,523
34 5,809
35 5,523
36 7,523
37 7,507
38 8,179
39 7,791
4 Ú 7,58 ú
4 1 7,666
4 2 5,523
4 3 5,751
44 5,981
Z lúč.č. 4 7.........' DlCíl0 6*7 702
48 6,198
49 6,627
50 7,028
51 7,163
52 6,531
53 8,736
54 8,103
55 7,523
56 7,523
57 8,121
58 7,523
59 7,523
60 7,523
61 8,414
62 7,19
63 6,912
64 6,799
65 6,62
66 7,099
67 6,608
68 7,523
69 8,051
70 7,523
71 7,987
72 7,523
73 8,216
74 7,523
75 7,543
76 7,286
77 7,523
78 7,488
79 7,301
80 6,448
81 6,749
82 7,011
83 7,364
84 7,1
85 6,888
86 7,075
87 8,688
8 8 7,523
39 6,44
90 7,851
/ .1. ú č , 7 . pčC5,
93 7,1241
94 7,356
95 7,523
96 7,493
97 6,63
98 7,237
99 7,523
100 7,935
101 6,684
102 7,732
103 7,113
104 8,1
105 7,043
106 6,6
107 6,535
108 6,725
109 5,833
110 6,8
111 6,655
112 6,363
113 6,938
114 6,078
115 5,766
116 6,414
117 6,9126
118 6,895
119 6,757
120 6,447
121 5,676
122 6,383
123 6,618
129 5,557
130 6,444
131 6,38
132 7,299
133 < 5,523
134 7,185
135 6,826
136 6,829
137 5,752
138 7,003
139 7,065
140 7,693
141 7,601
/ u 5,523
4 6 6,336
1 ,'i Z 6,6 b
1.4 5 6,732
146 6,467
147 6,542
148 7,219
149 7,38
150 6,761
151 6,213
152 7,025
153 5,809
154 5,634
156 6,915
157 6,97
158 7,671
159 6,973
ISO 7,489
1S1 7,162
152 7,015
163 6,602
154 7
155 7,482
156 7,444
157 > 7,523
158 6,881
174 7,035
175 > 7,523
176 6,873
177 6,583
178 7,465
179 6,395
180 6,945
181 8,48
182 8,118
183 7,666
184 8,505
185 7,312
186 6,698
187 7,386
188 8
1 5 9 6,979
190 8 , 193
191 8, 143
192 6,802
193 6,629
194 7,367
! _195 I_7,047 1 lTaa_____LLLLľJ
91 8,061
92 7 1 S 9
197 7,783
198 7,136
200 7,096
201 > 7,523
202 6,736
203 8,333
204 6,369
205 7,323
206 6,106
207 > 7,523
208 8,126
209 8,099
210 6,316
211 7,72
212 > 7,523
213 > 7,523
214 > 7,523
215 > 7,523
216 7,327
217 5,57
218 > 7,523
219 7,105
220 > 7,523
221 > 7,523
222 7,716
223 6,432
224 6,254
225 7,17
227 6,727
229 7,409
230 8,31
231 > 7,523
232 > 7,523
233 > 7,523
234 > 7,523
235 > 7,523
236 7,663
237 > 7,523
238 7,824
239 7,855
240 7,982
241 7,578
242 8,133
243 > 7,523
245 6,28
246 6,762
247 < 5 , · 2 3
14 2 6 , 944
143 6,631
248 7,164
249 < 5,523
250 6,632
251 8,016
252 7,915
253 6,887
254 7,541
255 8,298
256 7,821
257 7,857
258 6, 856
259 6,377
260 > 7,523
261 6,129
262 6,253
263 6,555
266 7,591
Príklad C.2. Test MTP
Aktivita MTP sa meria pomocou podobného testu, aký je opísaný v J.R.Wetterau a D.B.Zilversmit: Chemistry and Physics of Lipids (1985) 38, str. 205-222. Na prípravu donórových a akceptorových dutiniek sa príslušné lipidy v chloroforme prevedú do sklenenej testovacej trubice a vysušia pod prúdom dusíka. Do vysušeného lipidu sa pridá pufor obsahujúci 15 mM tris-HCl (pH 7,5), 1 mM kyseliny etyléndiamintetraoctovej, 40 mM NaCl, 0,02 % NaN3 (testovacieho pufra). Zmes sa krátko premieša vírivým pohybom a lipidy sa nasledovne nechajú počas 20 minút hydratovať na ľade. Dutinky sa potom tvoria ultrazvukovou vibráciou (s použitím prístroja Branson 2200) počas najviac 15 minút pri teplote okolia. Do všetkých dutiniek sa prevedie butylovaný hydroxytoluén s koncentráciou 0,1 %. Testovacia zmes pre transport lipidov obsahuje donórové dutinky (40 nmol fosfatidylcholínu, 7,5 mol % kardiolipínu a 0,25 mol % glyceroltri[l-l4C]oleátu), akcepto73 rové dutinky (240 nmol fosfatidylcholínu) a 5 mg albumínu hovädzieho séra pri celkovom objeme 675 v mikrocentrifugačnej trubičke s objemom 1,5 ml. Pridajú sa testované zlúčeniny rozpustené v dimetylsulfoxide (0,13 % konečnej koncentrácie). Reakcia začína po piatich minútach preinkubácie pri teplote 37 °C pridaním MTP v 100 nl dialyzačného pufra. Reakcia je skončená pridaním 400 μΐ dietylaminoalkyl (DEAE)-52 celulózy (Sephadex) v predradenej rovnováhe v 15 mM tris-HCl (pH 7,5), 1 mM kyseliny etyléndiamíntetraoctovej a 0,02 % NaN3 (1 : 1 obj./obj.). Zmes sa počas 4 minút pretrepáva a potom odstreďuje pri maximálnej rýchlosti počas 2 minút v Eppendorfovej odstredivke (4 °C), čím dochádza na peletizáciu donórových komôrok s DEAE- 52 väzbou. Odčítajú sa hodnoty podielu kvapaliny nad usadeninou obsahujúce akceptorové lipozómy a na výpočet percentuálneho množstva triglyceridu transportovaného z donórových do akceptorových dutiniek sa použijú hodnoty [14-C].
V tabuľke C. 2 sú uvedené hodnoty IC50 zistené pri niektorých z uvedených zlúčenín.
Tabuľka C.2
Zlúč.č. pICS0
1 7,864
3 7,735
6 6,703
7 6,44
10 < 5,523
11 8,136
16 6,682
39 7,922
40 8,344
41 8,063
Zlúč.Č. PlCso
54 8,269
55 8,37
57 8,163
58 7,799
60 8,082
61 8,32
62 r 7,98
75 8,077
87 8,495
199 8,334
Zlúč.č pIC50
203 8,682
222 8,075
229 7,279
230 8,439
232 7,602
239 8,703
241 7,985
242 7,94
264 7,497
265 8,25
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Polyarylkarboxamidová zlúčenina všeobecného vzorca (I) jej N-oxid, farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou a ich stereochemicky izoméme formy, pričom
    - Z, je zvolený z množiny obsahujúcej skupinu (CH2)„ , kde n je 1-3, skupinu CH2CH2O a skupinu OCH2CH2;
    - Z2 je skupina (CH2)m, kde m je 1 alebo 2;
    - X| predstavuje atóm kyslíka, skupinu CH2, CO, NH, CH2O, OCH2, CH2S, SCH2 alebo priamu väzbu;
    - X2 a X3 sú každý nezávisle zvolené z množiny obsahujúcej skupinu CH, atóm dusíka a atóm uhlíka v konfigurácii sp2;
    - R] je atóm vodíka alebo C|.+alkylová skupina;
    - Ar je aromatický kruh zvolený z množiny obsahujúcej fenylovú, naftylovú, pyridylovú, pyrazinylovú, pyrimidinylovú, pyridazinylovú, triazinylovú, triazolylovú, imidazolylovú, pyrazolylovú, tiazolylovú, izotiazolylovú, oxazolylovú, pyrolylovú, furylovú a tienylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi R3;
    - Ar2 je aromatický kruh zvolený z množiny obsahujúcej fenylovú, naftylovú, pyridylovú, pyrazinylovú, pyrimidinylovú, pyridazinylovú, triazinylovú, triazolylovú, imidazolylovú, pyrazolylovú, tiazolylovú, izotiazolylovú, oxazolylovú, pyrrolylovú, furanylovú a tienylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi
    - Ri a R3 sú každý nezávisle zvolený z množiny obsahujúcej C,_4 alkylovú skupinu, Ci.4alkyloxyskupinu, atóm halogénu a trifluórmetylovú skupinu;
    - každý R4 je nezávisle zvolený z množiny obsahujúcej Ci.4alkylovú skupinu, C,.4alkyloxyskupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, Ci_4alkyltio skupinu alebo polyhalogén- Cj.„alkylovú skupinu, aminoskupinu, C|.4alkylamino skupinu a di (Ci_4alkyl)aminoskupinu;
    - p1 a p2 sú každý 0 až 2;
    - p3 je 0 až 3;
    - X) a R, môžu spoločne s aromatickými kruhmi Ar1 a Ar2, ku ktorým sú pripojené, tvoriť fluóren-l-ylovú alebo fluóren-4-ylovú skupinu;
    - A predstavuje C|.6alkandiylovú skupinu substituovanú jednou alebo dvoma skupinami zvolenými z množiny obsahujúcej arylovú, heteroarylovú a C3_i0cykloalkylovú skupinu; alebo keď X3 je CH, môže A tiež predstavovať atóm dusíka substituovaný atómom vodíka, CMoalkylovou, arylovou, heteroarylovou, arylCi.|Oalkylovou, heteroarylCi.toalkylovou alebo C3_i0cykloalkylovou skupinou;
    - B predstavuje atóm vodíka; Q.^alkylovú skupinu; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, každú prípadne substituovanú skupinou zvolenou z množiny obsahujúcej atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, C|.4alkyloxyskupinu, aminoskupinu, Ci.i0alkylaminoskupinu, di(C(.10alkyl) aminoskupinu, Ci.i0acylovú skupinu, Ci_10alkyltioskupinu, Ci_10oalkoxykarbonylovú skupinu, C|.|(Jalkylaminokarbonylovú a di(Ci.|0alkyl)aminokarbonylovú skupinu; arylCi.ioalkylovú skupinu; heteroarylCi.i0alkylovú skupinu; C3_i0cykloalkylovú skupinu; polyhalogénCi.6alkylovú skupinu; C3.6alkenylovú skupinu; C3.6alkinylovú skupinu; skupinu NR6R7 alebo skupinu OR8;
    - Rí a R7 každý nezávisle predstavuje atóm vodíka, CM()alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, každú prípadne substituovanú skupinou zvolenou z množiny obsahujúcej atóm halogénu, kyanoskupinu, Ci.4alkyloxyskupinu, aminoskupinu, C|.i0alkylaminoskupinu, di(Ci_iOalkyl) aminoskupinu, C|_i0acylovú skupinu, Ci.i0alkyltioskupinu, Ci.i0alkylamínokarbonylovú a di(Ci_ioalkyl)amínokarbonylovú skupinu; arylC|.loalkylovú skupinu; heteroarylCi_i0alkylovú skupinu; C3.i0cykloalkyk>vú skupinu; C/.iopolycykloalkylovú skupinu, polyhalogénCi.6alkylovú skupinu; C3.8alkenylovú skupinu; C3.8alkinylovú skupinu; kondenzovanú benzo-C5.8cykloalkylovú skupinu, pričom R a R7 môžu spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoriť nasýtený heterocyklický radikál obsahujúci 4 až 8 uhlíkových atómov; a
    - R8 predstavuje Ci_10alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, každú prípadne substituovanú skupinou zvolenou z množiny obsahujúcej atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, C|.4alkyloxy skupinu, aminoskupinu, Ci.10alkylaminoskupinu, di (Ci.i0alkyl)aminoskupinu, Ci.i0acylovú skupinu, Ci_iOalkyltioskupinu, Ci.ioalkylamínokarbonylovú a di(Ci.i0alkyl)amínokarbonylovú skupinu; arylCi.ioalkylovú skupinu; heteroarylCi.|0alkylovú skupinu; C3.i0cykloalkylovú skupinu; C7.,opolycykloalkylovú skupinu; polyhalogénCj.oälkylovú skupinu; C3.8alkenylovú skupinu; C3.8 alkinylovú skupinu alebo kondenzovanú benzoC5.8cykloalkylovú skupinu;
    pričom keď Ar' a Ar2 je fenyl, X2 a X3 je N, Z3 je (CH2)n, kde n je 2 a Z2 je (CH2)m, kde m je 2, X[ je priama väzba, R, je vodík, pi a p2 je každý 0, R4 je trifluórmetyl a A je C,.6alkándiyl substituovaný fenylom, potom B nepredstavuje metyl, fenyl, NRR7, kde Rň a R7 je nezávisle každý vodík, trifluóretyl alebo 2-metylpyridín, alebo OR8, kde R8 je metyl.
  2. 2. Polyarylkarboxamidová zlúčenina podľa nároku 1, kde Zb Z2, X2 a X3 spoločne tvoria šesťčlenný heterocyklický kruh.
  3. 3. Polyarylkarboxamidová zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde Zb Z2, X2 a X3 spoločne tvoria piperidínovú alebo piperazínovú skupinu a X| je priama väzba.
  4. 4. Polyarylkarboxamidová zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde p1 a p2 je každý číslo 0, R je Ci.4alkyl alebo trifluórmetyl a p3 je 1.
  5. 5. Polyarylkarboxamidová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je metylester (+)fenyl-(4-{4-[(4'-trifluórmetyl-bifenyl-2-karbonyl)amino]fenyl}piperidin-l-yl)octovej kyseliny.
  6. 6. Spôsob prípravy polyarylkarboxamidovéj zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že sa fenylénamínový medziprodukt všeobecného vzorca (II)
    B' (II), v ktorom Z,, Z2, X2, X3, p1, R,, R2, A a B majú význam uvedený vo všeobecnom vzorci (I), nechá reagovať s polyarylkarboxylovou kyselinou alebo halogenidom všeobecného vzorca (III) (ΠΙ), v ktorom X|, Ar1, Ar2, p2, p3, R3 a R4 majú význam uvedený vo všeobecnom vzorci (I) a Yi je hydroxyskupina alebo atóm halogénu, v najmenej jednom inertnom rozpúšťadle a prípadne za prítomnosti vhodnej bázy,
    5 pričom uvedený postup môže ďalej prípadne zahŕňať prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na jej adičnú soľ a/alebo prípravu jej stereochemicky izomémych foriem.
  7. 7. Spôsob prípravy polyarylkarboxamidovej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z patentových nárokov 1 až 5,vyznačujúci sa tým, že X3 je atóm dusíka, pričom medziprodukt všeobecného vzorca (IV) (IV), v ktorom Zb Z2, Xb X2, Ar1, Ar2, Rb R2, R3, R4, p1, p2 a p3 sú definované vo všeobecnom vzorci (I) a X3 je atóm dusíka, reaguje s reaktantom všeobecného vzorca (V)
    O (V), v ktorom A a B sú definované vo všeobecnom vzorci (I) a Y2 je zvolený z množiny obsahujúcej atóm halogénu, tosyloxyskupinu, mesyloxyskupinu a naftylsulfonyloxyskupinu, alebo -A-Y2 je skupina R'5COR5, pričom R5 a R'5 sú zvolené tak, že radikál R'5CHR5 je obsiahnutý v definícii A vo všeobecnom vzorci (i), pri20 čom reakcia prebieha v najmenej jednom inertnom rozpúšťadle a prípadne za prítomnosti najmenej jedného vhodného aktivátora nukleofilnej substitúcie a/alebo vhodnej bázy, pričom tento postup prípadne zahŕňa prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na jej adičnú soľ a/alebo prípravu jej stereochemicky izomémych foriem.
  8. 8. Spôsob prípravy polyarylkarboxamidovej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z patentových nárokov 1 až
    25 5,vyznačujúci sa tým, že medziprodukt všeobecného vzorca (VI) (R4)P3 (VI), v ktorom Zb Z2, Xb X2, X3, p2, p3, Ar1, Ar2, Rb R2, R3, Rt a A sú definované vo všeobecnom vzorci (I) a Y3 30 je atóm halogénu alebo hydroxyskupina, reaguje s reaktantom všeobecného vzorca BH, v ktorom B je NRýR7 alebo ORg a R6, R7 a Rs sú definované vo všeobecnom vzorci (I), pričom: reakcia prebieha v najmenej jednom inertnom rozpúšťadle a prípadne za prítomnosti najmenej jedného vhodného kondenzačného činidla a/alebo vhodnej bázy, pričom tento postup prípadne zahŕňa prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na jej adičnú soľ a/alebo prípravu jej stereochemicky izomémych foriem.
  9. 9. Spôsob prípravy polyarylkarboxamidovej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z patentových nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že X3 je atóm dusíka a A je skupina vhodná pre Michaelovu adičnú reakciu, pričom medziprodukt všeobecného vzorca (IV) (R4)p3 (IV), v ktorom Z,, Z2, X,, X2, Arl, Ar2, Rb R2, R3, R4, p1, p2 a p3 majú význam uvedený vo všeobecnom vzorci (I) a X3 je atóm dusíka, reaguje s reaktantom všeobecného vzorca (VII)
    B
    Yt
    Yľ (VII), v ktorom B má význam uvedený vo všeobecnom vzorci (I) a Y4 a Y'4 sú zvolené tak, že radikál —~CH—CH~
    Y4 Y4 spadá do rozsahu definície A vo všeobecnom vzorci (I), pričom reakcia prebieha v najmenej jednom inertnom rozpúšťadle a pričom uvedený postup ďalej prípadne zahŕňa prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na jej adičnú soľ a/alebo prípravu jej stereochemicky izomémych foriem.
  10. 10. Spôsob prípravy polyarylkarboxamidovej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z patentových nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že medziprodukt všeobecného vzorca (VIII) v ktorom Xj, p1, p2, p3, Ar1, Ar2, Rb R2, R3a R4 majú význam uvedený vo všeobecnom vzorci (I) a Y5 je zvolený z množiny obsahujúcej atóm halogénu, skupinu B(OH)2, alkylboronáty a ich cyklické analógy, reaguje s reaktantom všeobecného vzorca (IX) (IX), v ktorom Z1, Z2, X3, A a B majú význam uvedený vo všeobecnom vzorci (I), pričom reakcia prebieha v najmenej jednom inertnom rozpúšťadle a prípadne za prítomnosti najmenej jedného kondenzačného činidla tvoreného prechodným kovom a/alebo najmenej jedného vhodného ligandu, pričom uvedený spôsob ďalej prípadne zahŕňa prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na jej adičnú soľ a/alebo prípravu jej stereochemicky izomémych foriem.
  11. 11. Spôsob prípravy polyarylkarboxamidovéj zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z patentových nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že medziprodukt všeobecného vzorca (X) (R4)p3 (X), v ktorom p1, p2, p3, Ar1, Ar2, Xt Rb R2, R3 a R4 majú význam uvedený vo všeobecnom vzorci (I), reaguje s reaktantom všeobecného vzorca (XI)
    O
    B (XI), v ktorom Z,, Z2, X3, A a B majú význam uvedený vo všeobecnom vzorci (I), jeden z Y6 a Y7 je zvolený z množiny obsahujúcej atóm brómu, atóm jódu a trifluórmetylsulfonát a druhý je zvolený z množiny obsahujúcej tri (Ci_4alkyl) cín, B(OH)2, alkylboronáty a ich cyklické analógy, pričom reakcia prebieha v najmenej jednom inertnom rozpúšťadle a prípadne za prítomnosti najmenej jedného kondenzačného činidla tvoreného prechodným kovom a/alebo najmenej jedného vhodného ligandu, pričom uvedený spôsob ďalej prípadne zahŕňa prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na jej adičnú soľ a/alebo prípravu jej stereochemicky izomémych foriem.
  12. 12. Spôsob prípravy polyarylkarboxamidovéj zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z patentových nárokov laž 5, vyznačujúci sa tým, že medziprodukt všeobecného vzorca (XII) v ktorom Zi, Z2, X2, X3, p1, p2, Ar1, Rb R2, R3, A a B majú význam uvedený vo všeobecnom vzorci (I) a Y8 je zvolený z množiny obsahujúcej atóm brómu, atóm jódu a trifluórmetylsulfonát, reaguje s kyselinou arylboritou všeobecného vzorca (XlII-a) (XlII-a), v ktorom p3, Ar2 a Rt majú význam uvedený vo všeobecnom vzorci (I), alebo s reaktantom obsahujúcim arylovú skupinu a cín všeobecného vzorca (XlII-b) (XlII-b), v ktorom R3, Rt, Ar2 a p3 majú význam uvedený vo všeobecnom vzorci (I), pričom reakcia prebieha v najmenej jednom inertnom rozpúšťadle a prípadne za prítomnosti najmenej jedného kondenzačného činidla tvoreného prechodným kovom a/alebo najmenej jedného vhodného ligandu, pričom uvedený spôsob ďalej prípadne zahŕňa prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na jej adičnú soľ a/alebo prípravu jej stereochemicky izomérnych foriem.
  13. 13. Spôsob prípravy polyarylkarboxamidovej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z patentových nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že B je skupina NR^, pričom tento spôsob zahŕňa v prvom stupni hydrolýzu polyarylkarboxamidovej zlúčeniny podľa patentového nároku 1, v ktorej B je skupina OR8, a v druhom stupni reakciu vzniknutej zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny s aminom všeobecného vzorca HNR^Rj v najmenej jednom inertnom rozpúšťadle, pričom tento spôsob ďalej prípadne zahŕňa prevedenie vzniknutej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom B je skupina NR6R7, na jej adičnú soľ a/alebo prípravu jej stereochemicky izomérnych foriem.
  14. 14. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a terapeutický účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5.
  15. 15. Polyarylkarboxamidová zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na použitie ako liečivo.
  16. 16. Polyarylkarboxamidová zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na použitie na liečenie hyperlipidémie, obezity, diabetes typu II, aterosklerózy, ischemickej choroby srdcovej, periférneho vaskulámeho ochorenia, cerebrálneho vaskulárneho ochorenia, hypercholesterolémie, hypertriglyceridémie, pankreatitídy alebo ochorenia vencových tepien.
  17. 17. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 14, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje najmenej jedno ďalšie činidlo znižujúce hladinu lipidov.
  18. 18. Použitie polyarylkarboxamidovej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na výrobu liečiva na liečenie hyperlipidémie, obezity, diabetes typu II, aterosklerózy, ischemickej choroby srdcovej, periférneho vaskulámeho ochorenia, cerebrálneho vaskulámeho ochorenia, hypercholesterolémie, hypertriglyceridémie, pankreatitídy alebo ochorenia vencových tepien.
    Koniec dokumentu
SK395-2003A 2000-09-04 2001-08-27 Polyarylcarboxamides useful as lipid lowering agents SK287852B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00203067 2000-09-04
PCT/EP2001/009926 WO2002020501A2 (en) 2000-09-04 2001-08-27 Polyarylcarboxamides useful as lipid lowering agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK3952003A3 SK3952003A3 (en) 2004-02-03
SK287852B6 true SK287852B6 (sk) 2012-01-04

Family

ID=8171980

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK395-2003A SK287852B6 (sk) 2000-09-04 2001-08-27 Polyarylcarboxamides useful as lipid lowering agents

Country Status (37)

Country Link
US (6) US6878724B2 (sk)
EP (2) EP1317431B1 (sk)
JP (1) JP5033301B2 (sk)
KR (1) KR100812661B1 (sk)
CN (1) CN1307156C (sk)
AR (1) AR035056A1 (sk)
AT (1) ATE485272T1 (sk)
AU (2) AU2002210468C9 (sk)
BG (1) BG66397B1 (sk)
BR (1) BR0114045A (sk)
CA (1) CA2421228C (sk)
CY (1) CY1111648T1 (sk)
CZ (1) CZ304016B6 (sk)
DE (1) DE60143301D1 (sk)
DK (1) DK1317431T3 (sk)
EA (1) EA005855B1 (sk)
EE (1) EE05383B1 (sk)
ES (1) ES2353843T3 (sk)
HK (1) HK1057895A1 (sk)
HR (1) HRP20030156B1 (sk)
HU (1) HUP0302230A3 (sk)
IL (2) IL154705A0 (sk)
IS (1) IS2810B (sk)
JO (1) JO2654B1 (sk)
MX (1) MXPA03001890A (sk)
MY (1) MY132129A (sk)
NO (1) NO324950B1 (sk)
NZ (1) NZ524525A (sk)
PA (1) PA8527001A1 (sk)
PL (1) PL200249B1 (sk)
PT (1) PT1317431E (sk)
SA (1) SA01220441B1 (sk)
SI (1) SI1317431T1 (sk)
SK (1) SK287852B6 (sk)
UA (1) UA77946C2 (sk)
WO (1) WO2002020501A2 (sk)
ZA (1) ZA200301755B (sk)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0013346D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
JO2390B1 (en) 2001-04-06 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Diphenylcarboxamides act as lipid-lowering agents
WO2002098839A1 (fr) * 2001-06-01 2002-12-12 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Biphenylcarboxamides et procede de preparation de ceux-ci
GB0129013D0 (en) * 2001-12-04 2002-01-23 Glaxo Group Ltd Compounds
SG165154A1 (en) 2002-02-28 2010-10-28 Japan Tobacco Inc Ester compound and medical use thereof
UA79300C2 (en) * 2002-08-12 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b secretion
WO2004056807A1 (en) 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7109337B2 (en) 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7223788B2 (en) 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
DE10306250A1 (de) * 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1669345A4 (en) 2003-08-29 2008-02-20 Japan Tobacco Inc ESTER DERIVATIVE AND MEDICAL USE THEREOF
UA83510C2 (en) * 2003-12-09 2008-07-25 Янссен Фармацевтика Н.В. N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b
SI1751131T1 (sl) * 2004-03-10 2009-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv MTP inhibirajoči aril piperidini ali piperazini substituirani s 5-členskimi heterocikli
DE602005011127D1 (de) * 2004-03-10 2009-01-02 Janssen Pharmaceutica Nv Durch 5gliedrige heterocyclen substituierte mtp-inhibierende arylpiperidine oder -piperazine
EP1751142A1 (en) 2004-05-14 2007-02-14 Pfizer Products Incorporated Pyrimidines derivatives for the treatment of abnormal cell growth
MXPA06013165A (es) 2004-05-14 2007-02-13 Pfizer Prod Inc Derivados de pirimidina para el tratamiento de crecimiento de celulas anormal.
JP2007537235A (ja) 2004-05-14 2007-12-20 ファイザー・プロダクツ・インク 異常細胞増殖の治療用ピリミジン誘導体
GB0421908D0 (en) * 2004-10-01 2004-11-03 Angeletti P Ist Richerche Bio New uses
US8101774B2 (en) 2004-10-18 2012-01-24 Japan Tobacco Inc. Ester derivatives and medicinal use thereof
BRPI0607555A2 (pt) 2005-04-19 2009-09-15 Surface Logix Inc inibidores da proteìna microssomal de transferência de triglicirideo e secreção de apo-b
US7750013B2 (en) * 2005-08-22 2010-07-06 Solvay Pharmaceuticals, B.V. N-oxides as prodrugs of piperazine and piperidine derivatives
US7419062B2 (en) * 2005-10-12 2008-09-02 New Dimensions Research Corporation Shelf unit
EP1948629A1 (en) 2005-10-31 2008-07-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted piperazines and piperidines as modulators of the neuropeptide y2 receptor
CA2629556A1 (en) * 2005-11-23 2007-07-19 The Coca Cola Company Synthetic sweetener compositions with improved temporal profile and/or flavor profile, methods for their formulation, and uses
US20070116825A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 The Coca-Cola Company Confection with High-Potency Sweetener
US20070116831A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 The Coca-Cola Company Dental Composition with High-Potency Sweetener
US9101160B2 (en) 2005-11-23 2015-08-11 The Coca-Cola Company Condiments with high-potency sweetener
US20070116836A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 The Coca-Cola Company High-Potency Sweetener Composition for Treatment and/or Prevention of Osteoporosis and Compositions Sweetened Therewith
US20070116822A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with saponin and compositions sweetened therewith
AU2007208151B2 (en) * 2006-01-25 2013-04-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Vinyl-phenyl derivatives for inflammation and immune-related uses
US8017168B2 (en) 2006-11-02 2011-09-13 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with rubisco protein, rubiscolin, rubiscolin derivatives, ace inhibitory peptides, and combinations thereof, and compositions sweetened therewith
WO2008090198A1 (en) * 2007-01-25 2008-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Use of mtp inhibitors for increasing levels of satiety hormones
UY30892A1 (es) * 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
WO2008100423A1 (en) * 2007-02-09 2008-08-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Gut microsomal triglyceride transport protein inhibitors
CL2008000986A1 (es) 2007-04-06 2008-10-17 Neurocrine Biosciences Inc COMPUESTO DERIVADO DE HETEROCICLOS DE NITROGENO, AGONISTAS DEL RECEPTOR GnRH; COMPOSICION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE A DICHO COMPUESTO; Y USO PARA TRATAR UNA AFECCION RELACIONADA CON LAS HORMONAS SEXUALES, ENDOMETRIOSIS, DISMENORREA, ENFERMEDAD DE OV
CN101678007B (zh) 2007-04-06 2013-07-03 纽罗克里生物科学有限公司 促性腺激素释放激素受体拮抗剂及其制药用途
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
AR066911A1 (es) 2007-06-08 2009-09-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de piperidina / piperazina
WO2008148851A1 (en) 2007-06-08 2008-12-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
JP5443342B2 (ja) 2007-06-08 2014-03-19 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピペリジン／ピペラジン誘導体
US8338426B2 (en) 2007-07-03 2012-12-25 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazinyl derivatives useful as modulators of the neuropeptide Y2 receptor
US20120129870A1 (en) * 2007-12-17 2012-05-24 Wenying Chai Piperazinyl derivatives useful as modulators of the neuropeptide y2 receptor
WO2009090210A2 (en) * 2008-01-16 2009-07-23 Janssen Pharmaceutica Nv Combination of metformin and an mtp inhibitor
KR100989093B1 (ko) 2008-01-18 2010-10-25 한화제약주식회사 생강나무 가지의 추출물을 포함하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물
US7491319B1 (en) * 2008-03-17 2009-02-17 Te Hung En Enterprise Co., Ltd. Inspecting apparatus with eddy current inspection
JP5579170B2 (ja) 2008-06-05 2014-08-27 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｄｇａｔ阻害剤とｐｐａｒ作動薬を含有する薬剤組み合わせ物
PE20120003A1 (es) * 2009-01-30 2012-02-12 Glaxosmithkline Llc Hidrocloruro de n-{(1s)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil)etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1h-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida cristalino
EP2435406B1 (en) * 2009-05-29 2013-03-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Resolution of (±)-methyl phenyl[4-[4-[[[4'-(trifluoromethyl)-2-biphenylyl]carbonyl]amino]phenyl]-1-piperidinyl]acetate
US9452980B2 (en) * 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
WO2013134562A1 (en) 2012-03-09 2013-09-12 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
EP2935228B9 (en) 2012-12-20 2017-12-06 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
CA2921420A1 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
KR101646833B1 (ko) * 2014-07-15 2016-08-08 주식회사 큐리언트 염증성 질환 치료용 화합물
KR102537050B1 (ko) 2016-03-17 2023-05-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 Taar의 작용제로서 활성을 갖는 5-에틸-4-메틸-피라졸-3-카복스아미드 유도체
CN107118106B (zh) * 2017-06-20 2019-06-21 陕西延长石油（集团）有限责任公司 一种低碳烷烃经溴化-氨解制备低级脂肪胺的方法
JP7268049B2 (ja) 2018-03-08 2023-05-02 インサイト・コーポレイション ＰＩ３Ｋ－γ阻害剤としてのアミノピラジンジオール化合物
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4022900A (en) 1970-09-09 1977-05-10 Marion Laboratories, Inc. Compositions containing 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines used as hypotensive agents
US3910930A (en) * 1973-01-04 1975-10-07 Janssen Pharmaceutica Nv 1-{55 1-{8 2-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyethyl{9 -4-piperidyl{56 -2-benzimidazolinones
US3929801A (en) * 1973-11-20 1975-12-30 Janssen Pharmaceutica Nv 2-Benzimidazolinones
US4329348A (en) * 1979-02-26 1982-05-11 Ciba-Geigy Corporation N-Oxacyclic-alkylpiperidines as psychostimulants
US4231938A (en) * 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4444784A (en) * 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
DK149080C (da) * 1980-06-06 1986-07-28 Sankyo Co Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre
DE3124366A1 (de) * 1981-06-20 1982-12-30 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt N-oxacyclyl-alkylpiperidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische praeparate und deren verwendung
US4739073A (en) * 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4847271A (en) * 1986-01-27 1989-07-11 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic β-lactones
US5041432A (en) * 1987-01-30 1991-08-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Steroid derivatives useful as hypocholesterolemics
DE3901814A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
US5064856A (en) * 1989-07-31 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Novel hmg-coa synthase inhibitors
US5120729A (en) * 1990-06-20 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as antihypercholesterolemics
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
GB9119932D0 (en) 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE4140540A1 (de) * 1991-12-09 1993-06-17 Bayer Ag Neue azaheterocyclylmethyl-chromane
EP0618803A4 (en) * 1991-12-19 1995-03-22 Southwest Found Biomed Res POLYPEPTIDE INHIBITING PROTEIN TRANSFER TO CHOLESTERYL ESTERS, ANTIBODIES AGAINST SYNTHETIC POLYPEPTIDE AND ANTI-ATHEROSCLEROSIS PROPHYLACTIC AND THERAPEUTIC TREATMENTS.
SI9300097B (en) 1992-02-27 2001-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines
HU218419B (hu) 1992-03-06 2000-08-28 E.R. Squibb And Sons, Inc. Mikroszomális triglicerid transzfer protein (MTP) nagy molekulatömegű alegységének rekombináns úton történő előállítására és a protein és inhibitorainak kimutatására szolgáló eljárások
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
EP0567026B1 (en) 1992-04-20 2003-03-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. 4,1-Benzoxazepin derivatives as squalene synthase inhibitors and their use in the treatment of hypercholesteremia and as fungicides
DE4319038A1 (de) * 1993-06-08 1994-12-15 Bayer Ag Verwendung von teilweise bekannten substituierten Chromanen als Arzneimittel, neue Wirkstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
SK282402B6 (sk) 1993-08-19 2002-01-07 Janssen Pharmaceutica N. V. Deriváty dihydrobenzopyránu, spôsob a medziprodukty na ich výrobu, ich použitie a farmaceutický prostriedok na ich báze
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
AU678503B2 (en) 1993-09-24 1997-05-29 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds and their use as squalene synthetase inhibitors
IT1271462B (it) * 1993-12-03 1997-05-28 Menarini Farma Ind Antagonisti delle tachichinine,procedimento per la loro preparazione e loro impiego in formulazioni farmaceutiche.
CA2200981A1 (en) 1994-10-04 1996-04-11 Hisashi Takasugi Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
US5510379A (en) * 1994-12-19 1996-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonate ACAT inhibitors
GB9504066D0 (en) 1995-03-01 1995-04-19 Pharmacia Spa Phosphate derivatives of ureas and thioureas
US5541199A (en) * 1995-06-02 1996-07-30 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
US5919795A (en) * 1995-06-07 1999-07-06 Pfizer Inc. Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquinolin-6-yl amide derivatives, their preparation and their use as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and/or apolipoprotein B (Apo B) secretion
SK283408B6 (sk) * 1995-06-07 2003-07-01 Pfizer Inc. Amidy a farmaceutické prostriedky na ich báze
WO1996040640A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
US5827875A (en) * 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
AU716151B2 (en) 1996-11-27 2000-02-17 Pfizer Inc. Apo B-secretion/MTP inhibitory amides
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
AU5513298A (en) * 1996-12-20 1998-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5968950A (en) * 1997-06-23 1999-10-19 Pfizer Inc Apo B-secretion/MTP inhibitor hydrochloride salt
US6133277A (en) * 1997-12-05 2000-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties
US6173351B1 (en) 1998-06-15 2001-01-09 Sun Microsystems, Inc. Multi-processor system bridge
SI20116A (sl) * 1998-12-02 2000-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Nov postopek za pripravo simvastatina in njegovih analogov
GB9826412D0 (en) * 1998-12-03 1999-01-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE60014896T2 (de) 1999-06-02 2006-02-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrrolidinyl, piperidinyl oder homopiperidinyl substituierte (benzodioxan, benzofuran oder benzopyran) derivate
HUP0201404A3 (en) 1999-06-02 2005-02-28 Janssen Pharmaceutica Nv Aminoalkyl substituted benzodioxan, benzofuran or benzopyran derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use and process for their preparations
WO2001077077A1 (en) 2000-04-10 2001-10-18 Novartis Ag Substituted (hetero)aryl carboxamide derivatives as microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and apolipoprotein b (apo b) secretion
GB0013346D0 (en) 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
JO2352B1 (en) 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Compounds for the treatment of non-adaptation of the bottom of the uterus
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
JO2390B1 (en) * 2001-04-06 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Diphenylcarboxamides act as lipid-lowering agents
US7023843B2 (en) * 2002-06-26 2006-04-04 Nokia Corporation Programmable scheduling for IP routers

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002210468B2 (en) 2006-04-27
JO2654B1 (en) 2012-06-17
BR0114045A (pt) 2003-07-01
AR035056A1 (es) 2004-04-14
BG66397B1 (bg) 2013-12-31
EP1317431B1 (en) 2010-10-20
HK1057895A1 (en) 2004-04-23
AU1046802A (en) 2002-03-22
KR20030041965A (ko) 2003-05-27
UA77946C2 (en) 2007-02-15
PL200249B1 (pl) 2008-12-31
EP1317431A2 (en) 2003-06-11
CZ2003892A3 (cs) 2004-02-18
IS6682A (is) 2003-01-15
DE60143301D1 (de) 2010-12-02
DK1317431T3 (da) 2011-01-31
SA01220441B1 (ar) 2008-02-06
PL366085A1 (en) 2005-01-24
CN1307156C (zh) 2007-03-28
MXPA03001890A (es) 2003-06-24
ES2353843T3 (es) 2011-03-07
WO2002020501A2 (en) 2002-03-14
EA005855B1 (ru) 2005-06-30
HUP0302230A3 (en) 2007-09-28
ZA200301755B (en) 2004-06-22
US7169796B2 (en) 2007-01-30
AU2002210468C1 (en) 2006-12-07
CA2421228C (en) 2011-01-04
KR100812661B1 (ko) 2008-03-13
NZ524525A (en) 2004-03-26
US20040014971A1 (en) 2004-01-22
EE200300080A (et) 2005-02-15
CY1111648T1 (el) 2015-10-07
SI1317431T1 (sl) 2011-02-28
IL154705A (en) 2010-11-30
US20060241113A1 (en) 2006-10-26
BG107581A (bg) 2003-11-28
PA8527001A1 (es) 2002-07-30
EE05383B1 (et) 2011-02-15
ATE485272T1 (de) 2010-11-15
IS2810B (is) 2012-10-15
HRP20030156A2 (en) 2003-04-30
EP1806341A3 (en) 2007-07-18
SK3952003A3 (en) 2004-02-03
HRP20030156B1 (en) 2011-12-31
IL154705A0 (en) 2003-10-31
CZ304016B6 (cs) 2013-08-21
JP2004508361A (ja) 2004-03-18
US7253157B2 (en) 2007-08-07
PT1317431E (pt) 2010-12-29
HUP0302230A2 (hu) 2003-10-28
EA200300337A1 (ru) 2003-08-28
CN1449382A (zh) 2003-10-15
AU2002210468C9 (en) 2008-01-24
US8354402B2 (en) 2013-01-15
NO20031001L (no) 2003-03-04
US6878724B2 (en) 2005-04-12
US20070082888A1 (en) 2007-04-12
WO2002020501A3 (en) 2002-06-27
US20050159402A1 (en) 2005-07-21
JP5033301B2 (ja) 2012-09-26
US7528154B2 (en) 2009-05-05
MY132129A (en) 2007-09-28
CA2421228A1 (en) 2002-03-14
NO324950B1 (no) 2008-01-14
US20080125412A1 (en) 2008-05-29
EP1806341A2 (en) 2007-07-11
US20110269747A1 (en) 2011-11-03
NO20031001D0 (no) 2003-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287852B6 (sk) Polyarylcarboxamides useful as lipid lowering agents
AU2002210468A1 (en) Polyarylcarboxamides useful as lipid lowering agents
US20060128972A1 (en) Biphenylcarboxamides useful as lipid lowering agents
KR101052204B1 (ko) 아포리포프로테인 ｂ 분비 저해제로서의 ｎ-아릴 피페리딘치환된 바이페닐카복스아미드
IL158252A (en) Pharmaceutical compounds for the preparation of biphenylcarboxamides for fat reduction
AU2002253171A1 (en) Lipid lowering biphenylcarboxamides

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20180827