UA77946C2 - Polyarylcarboxamides useful as lipid lowering agents - Google Patents

Polyarylcarboxamides useful as lipid lowering agents Download PDF

Info

Publication number
UA77946C2
UA77946C2 UA2003042978A UA2003042978A UA77946C2 UA 77946 C2 UA77946 C2 UA 77946C2 UA 2003042978 A UA2003042978 A UA 2003042978A UA 2003042978 A UA2003042978 A UA 2003042978A UA 77946 C2 UA77946 C2 UA 77946C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
mixture
alkyl
dcm
mol
group
Prior art date
Application number
UA2003042978A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of UA77946C2 publication Critical patent/UA77946C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

алкіл)амінокарбонілу, арил-Сі-в-алкіл, гетероарил- рилкарбоновою кислотою чи галоїдангідридом
Сі-ло-алкіл, Сз-о-циклоалкіл, полігалоїд-Сі-в-алкіл, формули (ІІ),
Сз-в-алкеніл, Сз-є-алкініл, МЕєВ»7 чи ОКз, - Вв та К7 кожен незалежно позначають гідроген, діг. (Вр
Сі-ло-алкіл, арил чи гетероарил, кожен з яких є т необов'язково заміщеним групою, обраною з гало- Ів) Х, їду, ціаногрупи, Сі-4--алкілоксигрупи, аміногрупи, Ї
Сі-ло-алкіламіногрупи, ді-(Сі-зо-алкіл)аміногрупи, р
Сі-іо-ацилу, Сі-о-алкілтіогрупи, Сіло- оку алкіламінокарбонілу та ді-(Сі-о- алкіл)амінокарбонілу, арил-Сі-іо-алкіл, гетероарил- (Аз) (п)
Сі-ло-алкіл, Сз-о-циклоалкіл, С7-о-поліциклоалкіл, у якій Хі, Аг, Аг, р", р, Вз та Ба мають значення, полігалоїд-Сі-є-алкіл, Сз-в-алкеніл, Сз.в-алкініл, визначені у формулі (І), а Хі обирають з гідроксилу конденсований бензо-Св-в-циклоалкіл, причому Ев та галоїду, у щонайменше одному інертному щодо та К7 разом з атомом нітрогену, до якого вони реакції розчиннику та, необов'язково, у присутності приєднані, можуть утворювати насичений Са8- придатної основи, причому вказаний спосіб далі гетероциклічний радикал, необов'язково включає перетворення сполуки фо- - Вв позначає Сі-1іо-алкіл, арил чи гетероарил, ко- рмули (І) на її адитивну сіль, та/або одержання її жен з яких є необов'язково заміщеним групою, стереохімічно ізомерної форми. обраною з галоїду, ціаногрупи, нітрогрупи, Сі-4- 9. Спосіб одержання поліарилкарбоксамідної спо- алкілоксигрупи, аміногрупи, Сі-1о-алкіламіногрупи, луки за будь-яким з пп. 1-4, де Хз позначає нітро- ді-(Сіло-алкіл)аміногрупи, Сіло-ацилу, // Сіло- ген, у якому проміжну сполуку формули (ІМ) алкілтіогрупи, Сі-іо-алкіламінокарбонілу та ді-(Сі- 1о-алкілламінокарбонілу, арил-Сі-іо-алкіл, гетероа- (А вою рил-Сі-іо-алкіл, Сз-ло-циклоалкіл, Стло- ; (Во) ож поліциклоалкіл, полігалоїд-Сі-вс-алкіл, Сз-в-алкеніл, ; у
Сз-в-алкініл чи конденсований // бензо-Св-в- шо шк Аг циклоалкіл. б Я В! (вз)ри (М) 2. Поліарилкарбоксамідна сполука за п. 1, у якій ? 7,2, хе та Ха разом утворюють нестичлунний де 21, 22, Хі, Х», р", ру, р", АГ, Аг, Ву, Н», Аз та Не гетероцикл. мають значення, визначені у формулі (І), а Хз поз- 3. Поліарилкарбоксамідна сполука за п. 1 чи п.2, у начає нітроген, вводять у реакцію з реагентом фо- якій 21, 2», Х2 та Хз разом утворюють піперидинову РМ (М чи піперазинову групу, а Хі позначає простий зв'язок. Ї 4. Поліарилкарбоксамідна сполука за будь-яким з В АНТ? пп. 1-3, у якій р' та р3 дорівнюють кожен 0,1, а БА (М позначає гідроген, трифторметил, хлор чи трет- де А та В мають значення, визначені у формулі (1), бутил. а Хг2 обирають з галоїду, тозилоксигрупи, мезилок- 5. Поліарилкарбоксамідна сполука за будь-яким з сигрупи, нафтилсульфонілоксигрупи, або -А-Х2 пп. 1-4, призначена для використання як лікарсь- позначає К5СОН», де Е5 та К5 мають такі значен- кий засіб. ня, що радикал КЕЗСНЕ;» підпадає під визначення А 6. Поліарилкарбоксамідна сполука за п. 5, призна- у формулі (І), у щонайменше одному інертному чена для використання у лікуванні гіперліпідемії, щодо реакції розчиннику та, необов'язково, у при- ожиріння, діабету типу ІІ, атеросклерозу, ішмічної сутності щонайменше одного придатного актива- хвороби серця, захворювань периферичних судин, тора нуклеофільного заміщення та/або придатної захворювань судин мозку, гіперхолестеринемії, основи, причому вказаний спосіб далі не- гіпертригліцеридемії, панкреатиту чи захворювань обов'язково включає перетворення сполуки фор- коронарної артерії. мули (І) на її адитивну сіль, та/або одержання її 7. Сполука за п. 1, у якій сполука є (т)-феніл-(4-(4- стереохімічно ізомерних форм. (4 -трифторметил-біфеніл-2-карбоніл|-аміно1- 10. Спосіб одержання поліарилкарбоксамідної феніл)-піпередин-1-іл)- оцтова кислота метилового сполуки за будь-яким з пп. 1-4, у якому проміжну ефіру, або фармацевтично прийнятні кислотно сполуку, що має формулу адитивні солі з них. о 2 . . . - ід) - (Вр 8. Спосіб одержання поліарилкарбоксамідної спо- вия В .- ; луки за будь-яким з пп. 1-4, у якому проміжний Й Я С. т г феніленамін формули (1Ї) м А
Ї й у м) в А юю (Нодь де 71, 72, Хі, Хо, Хз, р", ре, рі, А", Аг, Ві, В», Вз, Ва ; о та А мають значення, визначені у формулі (І), а Хз обирають з галоїду та гідроксилу, вводять у реак-
Не (З цію з реагентом формули ВН, у якій В позначає де 71, 72, Хо, Хз, р, Ві, В», А та В мають значення, МАвєйА»? чи ОКе, і Кв, АВ7 та Кв мають значення, ви- визначені у формулі (І), вводять у реакцію з поліа- значені у формулі (І), у щонайменше одному інер- тному щодо реакції розчиннику та, необов'язково,
771946 6 у присутності щонайменше одного придатного одиного придатного ліганду, причому вказаний сполучального реагенту та/або придатної основи, спосіб далі необов'язково включає перетворення причому вказаний спосіб далі необов'язково вклю- сполуки формули (І) на її адитивну сіль, та/або чає перетворення сполуки формули (І) на її адити- одержання її стереохімічно ізомерних форм. вну сіль, та/або одержання її стереохімічно ізоме- 13. Спосіб одержання поліарилкарбоксамідної рних форм. сполуки за будь-яким з пп. 1-4, у якому проміжну 11. Спосіб одержання поліарилкарбоксамідної сполуку формули (Х) сполуки за будь-яким з пп. 1-4, де Хз позначає ніт- роген, і у якому А позначає групу, придатну для у (Водр" Ай вою проведення реакції приєднання Міхаєля, у якому в х- проміжну сполуку формули о. Ї | !
Асі (вд р ; (Вдв' в (й ї ШО 2 1 2 н-х ще м сю) в (В) 0) (ви де р", р", ру, Аг, Аг, Хі, Ві, В», Аз та Ба мають ' що що «(М значення, визначені у формулі (І), вводять у реак- де 21, 72, Хі, Хо, Аг, Аг, Ві, Во, Вз та Бл. мають цію з реагентом формули (ХІ) значення, визначені у формулі (І), а Хз позначає в) 2, нітроген, вводять у реакцію з реагентом формули Ї х (МО о ВА с-х, й сх) ри -Ччу де 21, 2», Хз, А та В мають значення, визначені у в А і й формулі (І), один з Хв та У7 обирають з брому, йо-
Ї ду та трифторметилсульфонату, а другий з Мв та соми У7 обирають з три(С:і-«-алкіл)уолова, В(ОН)», алкіл- 7. МІ) боронатів та їхніх циклічних аналогів, у щонайме- у якій В має значення, визначені у формулі (І), а Ха нше одному інертному щодо реакції розчиннику та, та Ха мають такі значення, що радикал необов'язково, у присутності щонайменше одного - 6 сн сполучального реагенту на основі перехідного металу та/"або щонайменше одного придатного
У, У, | | ліганду, причому вказаний спосіб далі не- підпадає під визначення А у обов'язково включає перетворення сполуки фор- формулі (І), У щонайменше одному розчиннику, мули (Ї) на її адитивну сіль, та/або одержання її інертному щодо реакції, причому вказаний спосіб стереохімічно ізомерних форм. далі необов'язково включає перетворення сполуки 14. Спосіб одержання поліарилкарбоксамідної формули (І) на її адитивну сіль, та/або одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-4, у якому проміжну її стереохімічно ізомерних форм. сполуку формули (ХІЇ) 12. Спосіб одержання поліарилкарбоксамідної (в) 2 сполуки за будь-яким з пп. 1-4, у якому проміжну р ре х (ву! сполуку формули (МІ) ви Й "9. Її |;
М (Во); Ін во ! ку "9 ох й те, (ХІ)
ЩА де 71, 7», Хо, Хв, р", ре, Аг", Ві, В», Аз, А та В мають
М ШО значення, визначені у формулі (І), а Хв обирають з (ве брому, йоду та трифторметилсульфонату, вводять й Й (МІ) у реакцію з арилборною кислотою формули (ХПа) де Хі, р", р", ру, Аг, Аг, Ві, В», Вз та Ва мають значення, визначені у формулі (І), а У5 обирають з ді? (Вдрз галоїду, В(ОН)», алкілборонатів та їхніх циклічних НО. т аналогів, вводять у реакцію з реагентом формули в (0 о у он ;(Хша)
Ї х де ру, А? та Ва мають значення, визначені у фор-
ВА що й (І), або з реагентом арилолова формули (ХП! ' з (хХ) де 21, 2», Хз, А та В мають значення, визначені у Ай (вор формулі (І), у щонайменше одному інертному що- й0- до реакції розчиннику та, необов'язково, у присут- В3зп (ХІТ) наоні врехдноо моталу бо ШЮніймояш ОА» Не Де та р? мають значення, визначені у формулі (І), у щонайменше одному інертному що-
7 7717946 8 до реакції розчиннику та, необов'язково, у присут- - В позначає гідроген, Сі-іо-алкіл, арил чи гетероа- ності щонайменше одного сполучального реагенту рил, кожен з яких є необов'язково заміщеним гру- на основі перехідного металу талабо щонайменше пою, обраною з галоїду, ціаногрупи, нітрогрупи, Сч1- одного придатного ліганду, причому вказаний спо- 4-алкілоксигрупи, аміногрупи, Сі-ло- сіб далі необов'язково включає перетворення спо- алкіламіногрупи, ді-(С1-о-алкіл)ламіногрупи, Сі-10- луки формули (І) на її адитивну сіль та/або одер- ацилу, Сі-іо-алкілтіогрупи, Сі-іо-алюоксикарбонілу, жання її стереохімічно ізомерних форм. Сі-о-алкіламінокарбонілу та ді-(С1-1о- 15. Спосіб одержання поліарилкарбоксамідних алкіл)амінокарбонілу, арил-Сі-1о-алкіл, гетероарил- сполук за будь-яким з пп. 1-4, у якому В позначає Сі-ло-алкіл, Сз-ло-циклоалкіл, полігалоїд-Сі-в-алкіл,
МАВ», з поліарилкарбоксамідної сполуки за п. 1, у Сз-в-алкеніл, Сз-є-алкініл, МЕєА»? чи ОКз, якій В позначає ОК5, що включає на першій тадії - Вв та К7 кожен незалежно позначають гідроген, гідроліз останньої сполуки, і на другій стадії - про- С1-10-алкіл, арил чи гетероарил, кожен з яких є ведення реакції одержаної відповідної карбонової необов'язково заміщеним групою, обраною з гало- кислоти з аміном формули НМКеВ7 у щонайменше їду, ціаногрупи, Сі-4-алкілоксигрупи, аміногрупи, одному інертному щодо реакції розчиннику та далі, Сі-о-алкіламіногрупи, ді-(Сі-іо-алкіл)аміногрупи, необов'язково, включає перетворення одержаної Сі-о-ацилу, Сіло-алкілтіогрупи, Сі-1о- сполуки формули (І), у якій В позначає МЕР», на її алкіламінокарбонілу та ді-(С1-1о- адитивну сіль та/або одержання її стереохімічно алкіл)амінокарбонілу, арил-Сі-1о-алкіл, гетероарил- ізомерних форм. Сі-о-алкіл, Сз-о-циклоалкіл, С7-1о-поліциклоалкіл, 16. Сполуки формули: полігалоїд-С1і-6--алкіл, Сз-в-алкеніл, Сз-в-алкініл, о 2. конденсований бензо-Сз---ациклоалкіл, причому Кв та Ву разом з атомом нітрогену, до якого вони х х (Вод о вони прави а приєднані, можуть утворювати насичений Са в й о гетероциклічний радикал, - Вв позначає Сі-іо-алкіл, арил чи гетероарил, ко- не ; (І) жен з яких є необов'язково заміщеним групою, у якій: обраною з галоїду, ціаногрупи, нітрогрупи, Ст1-4- - йї обирають з (СНо), де п дорівнює 1-3, алкілоксигрупи, аміногрупи, Сі-іо-алкіламіногрупи,
СсНсНгО та ОСНеСН», ді-(С1-1о-алкіл)аміногрупи, Сіло-ацилу, Сі-о- - 72 позначає (СН?г)т, де т дорівнює 1 чи 2, алкілтіогрупи, Сі-о-алкіламінокарбонілу та ді-(Сі- - Хі позначає О, СН», СО, МН, СНО, ОСН», СНегВ5, 1о-алкіллуамінокарбонілу, арил-Сі-іо-алкіл, гетероа-
ЗСНе» чи простий зв'язок, рил-Сі-іо-алкіл, Сз-ло-циклоалкіл, С7-10- - Хо та Хз кожен незалежно обирають з СН, М та поліциклоалкіл, полігалоїд-Сі-в-алкіл, Сз-в- вр2-атома карбону, алкенілу, Сз-в-алкінілу чи конденсований бензо-Св-в - Ві позначає гідроген чи Сі-4-алкіл, -циклоалкіл, - Ап позначає ароматичне кільце, обране з фені- - якщо Хз позначає СН, А може також позначати лу, нафталенілу, піридинілу, піразинілу, піримі- атом нітрогену, заміщений гідрогеном, Сі-о- динілу, піридазинілу, триазинілу, триазолілу, іміда- алкілом, арилом, гетероарилом, арил-Сі1-10- золілу, піразолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, алкілом, гетероарил-Стіло-алкілом чи /Сзло- оксазолілу, піролілу, фуранілу та тієнілу, не- циклоалкілом, обов'язково заміщених одним чи двома замісни- - М та Уз кожен незалежно обирають з гідроксилу ками Кз, та гало!їду, - Аі? позначає ароматичне кільце, обране з фені- - Хв обирають з галоїду, В(ОН)»г, алкілборонатів та лу, нафталенілу, піридинілу, піразинілу, піримі- їхніх циклічних аналогів, і динілу, піридазинілу, триазинілу, триазолілу, іміда- - Ме та Хв кожен незалежно обирають з брому, йо- золілу, піразолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, ду та трифторметилсульфонату, оксазолілу, піролілу, фуранілу та тієнілу, не- придатні для використання як проміжні сполуки обов'язково заміщених одним, двома чи трьома для одержання поліарилкарбоксамідних сполук за замісниками Ва, будь-яким з пп. 1-4. - кожен з Бо та РВз незалежно обирають з Сі-4- 17. Сполука формули: алкілу, С1і---алкілоксигрупи, галоїду та трифторме- (хво тилу, (я ож - кожен з К4« незалежно обирають з Сі-4--алкілу, Сі1- 2 4-алкілоксигрупи, галоїду, гідроксигрупи, меркапто- божу А ву групи, ціаногрупи, нітрогрупи, Сі-4--алкілтіогрупи чи | (в)? полігалоїд-Сі-в-алкілу, аміногрупи, Ста- | й Щ « (М) алкіламіногрупи та ді-(Сі-«-алкіліаміногрупи, у якій: - р' та р? кожен дорівнює 0-2, - й1 обирають з (СНг), де п дорівнює 1-3, - р3 дорівнює 0-3, СН.СНгО та ОСНоСН;», - Хі та Ва разом з ароматичними кільцями Аг! та - Х2 позначає (СН?г)т, де т дорівнює 1 чи 2,
Аг, до яких вони приєднані, можуть утворювати - Хі позначає О, СНе, СО, МН, СНО, ОСН», СНе5, флуорен-1-ільну чи флуорен-4-ільну групу, ЗСН» чи простий зв'язок, - А позначає Сі-в-алкандіїл, необов'язково заміще- - Х2 та Хз кожен незалежно обирають з СН, М та ний однією чи двома групами, обраними з арилу, зр2-атома карбону, гетероарилу та Сз-о-циклоалкілу, оксиген чи прос- - Ні позначає гідроген чи Сі-«-алкіл, тий зв'язок,
- Ап позначає ароматичне кільце, обране з фені- - якщо Хз позначає СН, А може також позначати лу, нафталенілу, піридинілу, піразинілу, піримі- атом нітрогену, заміщений гідрогеном, Сі1-10- динілу, піридазинілу, триазинілу, триазолілу, іміда- алкілом, арилом, гетероарилом, арил-Сі-10- золілу, піразолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, алкілом, гетероарил-Сі-о-алкілом чи /Сз-о- оксазолілу, піролілу, фуранілу та тієнілу, не- циклоалкілом, обов'язково заміщених одним чи двома замісни- - Мі та Мз кожен незалежно обирають з гідроксилу ками ВЗ, та галоїду, - А? позначає ароматичне кільце, обране з фені- - М5 обирають з галоїду, В(ОН)», алкілборонатів та лу, нафталенілу, піридинілу, піразинілу, піримі- їхніх циклічних аналогів, і динілу, піридазинілу, триазинілу, триазолілу, іміда- - Ме та Мв кожен незалежно обирають з брому, йо- золілу, піразолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, ду та трифторметилсульфонату, оксазолілу, піролілу, фуранілу та тієнілу, не- придатні для використання як проміжні сполуки обов'язково заміщених одним, двома чи трьома для одержання поліарилкарбоксамідних сполук за замісниками Ка, будь-яким з пп. 1-4. - кожен з Но та Кз незалежно обирають з Сі-4- 18. Сполука формули: алкілу, С1і---алкілоксигрупи, галоїду та трифторме- о 72 тилу, ша т. Ше . у. Яке ох - кожен з Ка незалежно обирають з Сі-4-алкілу, С1-4 Й Я С. г -алкілоксигрупи, галоїду, гідроксигрупи, меркапто- кі групи, ціаногрупи, нітрогрупи, Сі-4--алкілтіогрупи чи Г (ву полігалоїд-Сі-в-алкілу, аміногрупи, Сіа- й й (М) алкіламіногрупи та ді-(С1-4-алкіл)аміногрупи, У яки: - р! та р? кожен дорівнює 0-2, - йї обирають з (СНг), де п дорівнює 1-3, - р3 дорівнює 0-3, СН.СНгО та ОСНоСН;», - Хі та Ва разом з ароматичними кільцями Аг' та - 72 позначає (СНг)т, де т дорівнює 1 чи 2,
АІ?, до яких вони приєднані, можуть утворювати - Хі позначає 0, СНнг, СО, МН, СНгО, ОСнН», СНегв5, флуорен-1-ільну чи флуорен-4-ільну групу, ЗСН» чи простий зв'язок, - А позначає Сі-в-алкандіїл, необов'язково заміще- - Х2 та Хз кожен незалежно обирають з СН, М та ний однією чи двома групами, обраними з арилу, зрг-атома карбону, гетероарилу та Сз-о-циклоалкілу, оксиген чи прос- - Ві позначає гідроген чи Сі-«-алкіл, тий зв'язок, - Ап! позначає ароматичне кільце, обране з фені- - В позначає гідроген, Сі-іо-алкіл, арил чи гетероа- лу, нафталенілу, піридинілу, піразинілу, піримі- рил, кожен з яких є необов'язково заміщеним гру- динілу, піридазинілу, триазинілу, триазолілу, іміда- пою, обраною КІ галоїду, ціаногрупи, нітрогрупи, Сі. золілу, піразолілу, тіазолілу, ІзОТІіІазолілу, «-алкілоксигрупи, аміногрупи, Сіло- оксазолілу, піролілу, фуранілу та тієнілу, не- алкіламіногрупи, ді-(Сі-о-алкіл)яаміногрупи, Сі-10- обов'язково заміщених одним чи двома замісни- ацилу, Сі-іо-алкілтіогрупи, Сі-1іо-алкоксикарбонілу, ками Кз,
Сі-ло-алкіламінокарбонілу та ді-(Сі-1о- - Аг" позначає ароматичне кільце, обране з фені- алкіл)амінокарбонілу, арил-Сі-іо-алкіл, гетероарил- лу, нафталенілу, піридинілу, піразинілу, піримі-
Сі-іо-алкіл, Сз-о-циклоалкіл, полігалоїд-Сі-в-алкіл, динілу, піридазинілу, триазинілу, триазолілу, Іміда-
Сз-в-алкеніл, Сзв-алкініл, МеВ» чи ОВз, золілу, піразолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, - Нє та В7 кожен незалежно позначають гідроген, оксазолілу, піролілу, фуранілу та тієнілу, не-
С1-10-алкіл, арил чи гетероарил, кожен з яких є обов'язково заміщених одним, двома чи трьома необов'язково заміщеним групою, обраною з гало- замісниками Ка, їду, ціаногрупи, Сі-«-алкілоксигрупи, аміногрупи, - кожен з К2 та Кз незалежно обирають з Сті4-
Сі-ло-алкіламіногрупи, /- ді-(Сі-о-алкіл)аміногрупи, алкілу, Сі.«-алкілоксигрупи, галоїду та трифторме-
Сі-о-ацилу, Сі-ло-алкілтіогрупи, Сіло- тилу, , алкіламінокарбонілу та ді-(Сі-о- - кожен з Ка незалежно обирають з Сіа-алкілу, С1-4 алкіл)амінокарбонілу, арил-Сі-іо-алкіл, гетероарил- -алкілоксигрупи, галоїду, гідроксигрупи, меркапто-
Сі-іо-алкіл, Сз-о-циклоалкіл, С7-о-поліциклоалкіл, групи, ціаногрупи, нітрогрупи, Сі-а-алкілтіогрупи чи полігалоїд-Сі-в-алкіл, Сзв-алкеніл, Сзв-алкініл, полігалоїд-Сі-в-алкілу, аміногрупи, Сія- конденсований бензо-Сз-в-ациклоалкіл, причому Ке алкіламіногрупи та ді-(С1-4--алкіл)аміногрупи, та Бу разом з атомом нітрогену, до якого вони -р' та р" кожен дорівнює 0-2, приєднані, можуть утворювати насичений Сазв- - р" дорівнює 0-3, , гетероциклічний радикал, - Хі та Ка разом з ароматичними кільцями Аг та - Вв позначає Сі-іо-алкіл, арил чи гетероарил, ко- Аг", до яких вони приєднані, можуть утворювати жен з яких є необов'язково заміщеним групою, флуорен-1-ільну чи флуорен-4-ільну групу, обраною з галоїду, ціаногрупи, нітрогрупи, С1-4- - А позначає Сі-в-алкандіїл, необов'язково заміще- алкілоксигрупи, аміногрупи, Счі-1іо-алкіламіногрупи, ний однією чи двома групами, обраними з арилу, ді-(Сі-о-алкіл)аміногрупи, Сі-ло-ацилу, Сі-10- гетероарилу та Сз-іо-циклоалкілу, оксиген чи прос- алкілтіогрупи, Сі-іо-алкіламінокарбонілу та ді-(Сі-10 тий зв'язок, -алкіляамінокарбонілу, арил-Сі-іо-алкіл, гетероа- - В позначає гідроген, Сі-іо-алкіл, арил чи гетероа- рил-Сі-о-алкіл, Сзло-циклоалкіл, Стло- рил, кожен з яких є необов'язково заміщеним гру- поліциклоалкіл, полігалоїд-Сі в-алкіл, Сз-в- пою, обраною з галоіїду, ціаногрупи, нітрогрупи, С. алкенілу, Сз--алкінілу чи конденсований бензо-Св-в «-алкілоксигрупи, аміногрупи, Сіло- -циклоалкіл, алкіламіногрупи, ді-(Сі-о-алкіл)луаміногрупи, Сі1-10-
11 7717946 12 ацилу, Сі-1іо-алкілтіогрупи, Сі-іо-алкоксикарбонілу, обов'язково заміщених одним чи двома замісни-
Сі-ло-алкіламінокарбонілу та ді-(С1-10- ками Ез, алкіл)амінокарбонілу, арил-Сі-іо-алкіл, гетероарил- - Аі? позначає ароматичне кільце, обране з фені-
Сі-іо-алкіл, Сз-лло-циклоалкіл, полігалоїд-Сі-в-алкіл, лу, нафталенілу, піридинілу, піразинілу, піримі-
Сз-в-алкеніл, Сз-є-алкініл, МЕєВ»7 чи ОКз, динілу, піридазинілу, триазинілу, триазолілу, іміда- - Вв та К7 кожен незалежно позначають гідроген, золілу, піразолілу, тіазолілу, ізотіазолілу,
С1-10-алкіл, арил чи гетероарил, кожен з яких є оксазолілу, піролілу, фуранілу та тієнілу, не- необов'язково заміщеним групою, обраною з гало- обов'язково заміщених одним, двома чи трьома їду, ціаногрупи, Сі-4--алкілоксигрупи, аміногрупи, замісниками Ка,
Сі-ло-алкіламіногрупи, ді-(Сі-зо-алкіл)аміногрупи, - кожен з Ко та Кз незалежно обирають з Сі-4-
Сі-ло-ацилу, Сі-о-алкілтіогрупи, Сі-ло- алкілу, Сі-4-алкілоксигрупи, галоїду та трифторме- алкіламінокарбонілу та ді-(Сі-о- тилу, алкіл)амінокарбонілу, арил-Сі-1іо-алкіл, гетероарил- - кожен з Ка незалежно обирають з Сі-«-алкілу, Сі1-4
Сі-ло-алкіл, Сз-о-циклоалкіл, Ст7-іо-поліциклоалкіл, -алкілоксигрупи, галоїду, гідроксигрупи, меркапто- полігалоїд-С1---алкіл, Сз-в-алкеніл, Сз-в-алкініл, групи, ціаногрупи, нітрогрупи, Сі-4-алкілтіогрупи чи конденсований бензо-Св-в-ациклоалкіл, причому Ке полігалоїд-Сі-в-алкілу, аміногрупи, Сі-4- та К; разом з атомом нітрогену, до якого вони алкіламіногрупи та ді-(Сі-4-алкіл)аміногрупи, приєднані, можуть утворювати насичений Са-в8- - р' та р? кожен дорівнює 0-2, гетероциклічний радикал, - рі дорівнює 0-3, - Вв позначає Сі-іо-алкіл, арил чи гетероарил, ко- - Хі та Ва разом з ароматичними кільцями Аг' та жен з яких є необов'язково заміщеним групою, АІ?, до яких вони приєднані, можуть утворювати обраною з галоїду, ціаногрупи, нітрогрупи, Сі1-4- флуорен-1-ільну чи флуорен-4-ільну групу, алкілоксигрупи, аміногрупи, Сі-1о-алкіламіногрупи, - А позначає Сі-в-алкандіїл, необов'язково заміще- ді-(Сі-о-алкіл)аміногрупи, Сі-ло-ацилу, Сі-1о- ний однією чи двома групами, обраними з арилу, алкілтіогрупи, Сі-іо-алкіламінокарбонілу та ді-(С1-10 гетероарилу та Сз-іо-циклоалкілу, оксиген чи прос- -алкіляамінокарбонілу, арил-Сі-іо-алкіл, гетероа- тий зв'язок, рил-Сі-іо-алкіл, Сз-о-циклоалкіл, Ст-1о- - В позначає гідроген, Сі-1іо-алкіл, арил чи гетероа- поліциклоалкіл, полігалоїд-Сті-в-алкіл, Сз-в- рил, кожен з яких є необов'язково заміщеним гру- алкенілу, Сз-в--алкінілу чи конденсований бензо-Св-в пою, обраною з галоїду, ціаногрупи, нітрогрупи, Сч1- -циклоалкіл, 4-алкілоксигрупи, аміногрупи, Сі-ло- - якщо Хз позначає СН, А може також позначати алкіламіногрупи, ді-(С1-о-алкіллуаміногрупи, Сі-10- атом нітрогену, заміщений гідрогеном, Сі-10- ацилу, Сі-іо-алкілтіогрупи, Сі-іо-алюоксикарбонілу, алкілом, арилом, гетероарилом, арил-Сі-10- Сі-ло-алкіламінокарбонілу та ді-(С1-1о- алкілом, гетероарил-Сі-о-алкілом чи /Сз-10- алкіл)амінокарбонілу, арил-Сі-1о-алкіл, гетероарил- циклоалкілом, Сі-ло-алкіл, Сз-ло-циклоалкіл, полігалоїд-Сі-в-алкіл, - Мі та Уз кожен незалежно обирають з гідроксилу Сз-в-алкеніл, Сз-є-алкініл, МЕєА»? чи ОКз, та галоїду, - Вв та К7 кожен незалежно позначають гідроген, - Мв обирають з галоїду, В(ОН)», алкілборонатів та С1-10-алкіл, арил чи гетероарил, кожен з яких є їхніх циклічних аналогів, і необов'язково заміщеним групою, обраною з гало- - Мв та Хв кожен незалежно обирають з брому, йо- їду, ціаногрупи, Сі-4-алкілоксигрупи, аміногрупи, ду та трифторметилсульфонату, Сі-о-алкіламіногрупи, ді-(Сі-іо-алкіл)аміногрупи, придатні для використання як проміжні сполуки Сі-о-ацилу, Сіло-алкілтіогрупи, Сі-1о- для одержання поліарилкарбоксамідних сполук за алкіламінокарбонілу та ді-(С1-1о- будь-яким з пп. 1-4. алкіл)амінокарбонілу, арил-Сі-1о-алкіл, гетероарил- 19. Сполука формули: Сі-о-алкіл, Сз-о-циклоалкіл, С7-1о-поліциклоалкіл, (в) 2 полігалоїд-Сі-6-алкіл, Сз-в-алкеніл, Сз-в-алкініл,
І ро х (вд) конденсований бензо-Св-в--ациклоалкіл, причому Ке
ВА й ох та Бу разом з атомом нітрогену, до якого вони ' А приєднані, можуть утворювати насичений Са-в8-
М Аг гетероциклічний радикал, в (Нв) (ХІ) - Вв позначає Сі-о-алкіл, арил чи гетероарил, ко- у якій: " жен з яких є необов'язково заміщеним групою, - йї обирають з (СНо), де п дорівнює 1-3, обраною з галоїду, ціаногрупи, нітрогрупи, Сіяа- алкілоксигрупи, аміногрупи, Сі-іо-алкіламіногрупи,
СнесНнгоО та ОСНСНЬ, І-(Сі-ло-алкіл)уаміногрупи Сіло-ацил Сіло- - 7» позначає (СНг)т, де т дорівнює 1 чи 2, діпеотло с рупи, зоб дилу, с - Хі позначає О, СНе, СО, МН, СНО, ОСН», СНев, алкілтіогрупи, Ст-1о-алкіламінокарбонілу та ді-(С1-10 я, -алкіл)яамінокарбонілу, арил-Сі-1іо-алкіл, гетероа-
ЗСН» чи простий зв'язок, й й рил-Сі-іо-алкіл, Сз-о-циклоалкіл, С7-10- - Хо та Хз кожен незалежно обирають з СН, М та й й й . й вро-атома карбону, поліциклоалкіль полігалоїд-Ст-в-алкіл, Сз-в- й . алкенілу, Сз-в-алкінілу чи конденсований бензо-Св-в - Ві позначає гідроген чи Сі-4-алкіл, . - Ап позначає ароматичне кільце, обране з фені- "циклоалкіл, лу, нафталенілу, піридинілу, піразинілу, піримі- - якщо Хз позначає СН, А може також позначати динілу, піридазинілу, триазинілу, триазолілу, іміда- атом нітрогену, заміщений "сгідрогеном, Сі-о- . : й й і поли : алкілом, арилом, гетероарилом, арил-Сі-10- золілу, піразолілу, пазолілу, ізотіазолілу, алкілом гетероарил-Сі-о-алкілом чи /Сз-о- оксазолілу, піролілу, фуранілу та тієнілу, не- ще циклоалкілом,
- Мі та Уз кожен незалежно обирають з гідроксилу 21. Фармацевтична композиція за п.20, яка додат- та галоїду, ково включає щонайменше один додатковий ліпід- - М5 обирають з галоїду, В(ОН)», алкілборонатів та знижувальний агент. їхніх циклічних аналогів, і 22. Спосіб лікування стану, обраного з гіперліпіде- - Ме та Мв кожен незалежно обирають з брому, йо- мії, ожиріння, діабету типу ІІ, атеросклерозу, іше- ду та трифторметилсульфонату, мічної хвороби серця, захворювань периферичних придатні для використання як проміжні сполуки судин, захворювань судин мозку, гіперхолестери- для одержання поліарилкарбоксамідних сполук за немії, гіпертригліцеридемії, панкреатиту чи захво- будь-яким з пп. 1-4. рювань коронарної артерії, який включає введення 20. Фармацевтична композиція, що включає що- ссавцю, що потребує такого лікування, поліарил- найменше один фармацевтично прийнятний носій карбоксамідної сполуки за будь-яким з пп.1-4 у та терапевтично ефективну кількість сполуки за кількості, достатній для зниження секреції аполі- будь-яким з пп. 1-4. попротеїну В.
Даний винахід стосується нових поліарилкар- лику частоту випадків тяжких побічних ефектів, боксамідів, які виявляють інгібуючу активність що- зв'язаних з властивою цьому засобу вазодилата- до аполіпопротеїну В та супутну ліпідознижуваль- торною дією, таких як головний біль, еритема, се- ну активність. Винахід також стосується способів рцебиття, тахікардія та періодичні непритомність, одержання таких сполук, фармацевтичних компо- а також інші побічні ефекти, такі як шлунково- зицій, що містять зазначені сполуки, а також вико- кишковий дискомфорт, гіперурикемія та порушен- ристання зазначених сполук як лікарського засобу ня толерантності до глюкози. З сімейства інгібіто- для лікування гіперліпідемії, ожирінні та діабету рів ферменту 3-гідрокси-3-метилглутарилу - кофе- типу ЇЇ. рменту А редуктази, ловастатин та симвастатин є
Ожиріння є причиною численних серйозних обидва неактивними проліками, що містять лакто- медичних проблем, таких як розвиток діабету та нове кільце, яке гідролізується у печінці з утворен- серцевих захворювань у дорослих. Крім того, ски- ням відповідного активного похідного оксикислоти. дання ваги стає нав'язливою ідеєю серед дедалі Індукуючі зниження холестерину ЛНГ на 35-4595, більшої частини населення. вони звичайно добре переносяться і мають низьку
Причинний зв'язок між гіперхолестеринемією, частоту випадків незначних побічних ефектів. Од- особливо, асоційованою з підвищеною концентра- нак, залишається потреба у нових ліпідознижува- цією у плазмі ліпопротеїдів низької густини (ГО) льних агентах з поліпшеною ефективністю та/або (тут та надалі - ЛНГ) і ліпопротеїдів дуже низької таких, що діють за іншими механізмами, відмінни- густини (МО) (тут та надлі - ЛДНГ), та передчас- ми від тих, що описані для вищезгаданих лікарсь- ним атеросклерозом та/або серцево-судинними ких засобів. захворюваннями є зараз загальновизнаним. Од- Ліпопротеїни плазми є водорозчинними висо- нак, зараз існує обмежена кількість лікарських за- комолекулярними комплексами, утвореними з лі- собів для лікування гіперліпідемії. Лікарські засо- підів (холестерин, тригліцерид, фосфоліпіди) та би, що переважно застосовуються для лікування аполіпопротеїнів. П'ять основних класів ліпопроте- гіперліпідемії включають смоли, що утворюють їдів, що відрізняються часткою ліпідів та типом комплекси з жовчною кислотою, такі як холести- аполіпопротеїну, які усі утворюються у печінці рамін та колестипол, похідні фібринової кислоти, та/"або кишечнику, були визначені відповідно до такі як безафібрат, клофібрат, фенофібрат, цип- їхньої густини (виміряної ультрацентрифугуван- рофібрат та гемфіброзил, інгібітори синтезу ніко- ням). Вони включають ЛНГ, ЛДНГ, ліпопротеїди тинової кислоти та холестерину, такі як інгібітори проміжної густини (тут та надалі ЛПГ), ліпопротеї- ферменту 3З-гідрокси-3-метилглутарилу - кофер- ди високої густини (тут та надалі ЛВГ) та хіломік- менту А (НМО-СоА) редуктази. Незручность вве- рони. Було ідентифіковано десять основних типів дення (гранульована форма, яка має бути диспер- аполіпопротеїнів плазми людини. ЛДНГ, що секре- гована у воді чи апельсиновому соку) та сильні туються печінкою та містять аполіпопротеїн В (тут побічні ефекти (шлунково-кишковий дискомфорт та надалі Аро-В), зазнає деградації до ЛНГ, які та запор) смол, що зв'язують жовчну кислоту, є транспортують від 60 до 7095 загального холесте- великими недоліками. Похідні фібринової кислоти рину сироватки. Аро-В є також головним протеїно- індукують помірне зниження (на 5-2595) холесте- вим компонентом ЛНГ. Підвищений /- ЛНГ- рину ЛНГ (за винятком гіпертригліцеридемічних холестерин у сироватці, спричинений надлишко- пацієнтів, у яких початково низькі рівні мають тен- вим синтезом чи зниженим метаболізмом, є при- денцію до зростання) і, хоч звичайно добре пере- чинно зв'язаним із атеросклерозом. На відміну від носяться, мають небажані побічні ефекти, вклю- них, ліпопротеїди високої густини (тут та надалі чаючи потенціювання варфарину, прурит, відчуття ЛВГ), які містять аполіпопротеїн А!ї, виявляють втоми, головний біль, безсоння, болючу реверсив- захисний ефект і мають зворотну кореляцію з ри- ну міопатію та заклякання великих груп м'язів, ім- зиком ішемічної хвороби серця. Таким чином, спів- потенцію та порушення ниркової функції. Нікоти- відношення ЛВГ/ЛНГ є зручним методом оцінки нова кислота є потужним ліпідознижувальним атерогенного потенціалу ліпідного профілю плаз- агентом, який приводить до зниження холестерину ми пацієнта.
ЛНГ на 15-4095 (і навіть 45-6095 у комбінації зі Дві ізоформи аполіпопротеїну (аро) В - аро В- смолою, що зв'язує жовчну кислоту), але має ве- 48 та аро В-100 - є важливими протеїнами у мета-
болізмі ліпопротеїдів людини. Аро В-48, названий композиції, що містять такі сполуки. Крім того, ви- так тому, що він дає розмір плями близько 4895 від нахід пропонує певну кількість нових сполук, що є аро В-100 на поліакриламіднах гелях з домішкою придатними як проміжні речовини для одержання додецилсульфату натрію, синтезується у кишеч- терапевтично активних поліарилкарбоксамідних нику людини. Аро В-48 є необхідним компонентом сполук, а також способи одержання таких проміж- для складання хіломікронів і тому відіграє обов'яз- них речовин. Зрештою, винахід пропонує спосіб кову роль у кишковому всмоктуванні харчових жи- лікування стану, обраного з атеросклерозу, пан- рів. Аро В-100, який продукується печінкою люди- креатиту, ожиріння, гіперхолестеринемії, гіпертри- ни, потрібен для синтезу та секреції ЛДНГ. ЛНГ, гліцеридемії, гіперліпідемії, діабету та діабету типу що містять приблизно 2/3 холестерину у плазмі І, який включає введення ссавцю терапевтично людини, є продуктами метаболізму ЛДНГ. Аро В- активної поліарилкарбоксамідної сполуки. 100 є практично єдиним протеїновим компонентом Даний винахід стосується сімейства нових по-
ЛНГ. Підвищені концентрації аро В-100 та холес- ліарилкарбоксамідних сполук формули (І) терину ЛНГ у плазмі є визнаними факторами ризи- ку для розвитку атеросклеротичної ішемічної хво- роби серця. я о Д-т
Велика кількість генетичних та набутих хвороб 9 на с можуть призвести до гіперліпідемії. Вони можуть в Чу. Ар ( бути класифіковані на первинні та вторинні гіпер- КУ з Ге " ліпідемічні стани. Найпоширенішими причинами (Ввіре вторинних гіперліпідемій є цукровий діабет, злов- живання алкоголем, наркотиками, гіпотиреоз, хро- їхніх М-оксидів, фармацевтично прийнятних нічна ниркова недостатність, нефротичний синд- адитивних солей та стереохімічно ізомерних ром, холестаз та булімія. Первинні гіперліпідемії форм, у якій також були класифіковані на звичайну гіперхолес- - й обирають з (СНг),, де п дорівнює 1-3, теринемію, сімейну комбіновану гіперліпідемію, СнН:НнгО та ОСНоСН;»;, сімейну гіперхолестеринемію, залишкову гіперліпі- - 72 позначає (СНг)т, де т дорівнює 1 чи 2, демію, хіломікронемічний синдром та сімейну гіпе- - Хі позначає О, СНго, СО, МН, СНгО, ОСН», ртригліцеридемію. СнНев5, СН» чи простий зв'язок,
Відомо, що мікросомальний протеїн перене- - Х2 та Хз кожен незалежно обирають з СН, М сення тригліцеридів (тут та надалі МПТ) каталізує та 5р-атОМа карбону, транспорт тригліцериду та складного холестери- - Ві позначає гідроген чи Сі-4-алкіл, лового ефіру переважно до фосфоліпідів, таких як - Ап позначає ароматичне кільце, обране з фосфатидилхолін. У роботі (О.ЗПагр еї аї., Маїиге фенілу, нафталенілу, піридинілу, піразинілу, піри- (1993) 365:65| було продемонстровано, що де- мідинілу, піридазинілу, триазинілу, триазолілу, фект, який спричинює абеталіпопротеїнемію, зна- імідазолілу, піразолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, ок- ходиться у гені МПТ. Це вказує на те, що МПТ по- сазолілу, піролілу, фуранілу та тієнілу, необов'яз- трібен для синтезу Аро В-вмісних ліпопротеїдів, ково заміщеними одним чи двома замісниками Кз, таких як ЛДНГ, що є прекурсором ЛНГ. Звідси ви- - А? позначає ароматичне кільце, обране з пливає, що інгібітор МПТ повинен інгібувати син- фенілу, нафталенілу, піридинілу, піразинілу, піри- тез ЛДНГ те ЛНГ, тим самим знижуючи рівні ЛДНГ, мідинілу, піридазинілу, триазинілу, триазолілу,
ЛНГ, холестерину та тригліцеридів у людини. Інгі- імідазолілу, піразолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, ок- бітори МПТ були описані у Канадській патентній сазолілу, піролілу, фуранілу та тієнілу, необов'яз- заявці Мо2091102 та у УМО 96/26205. Інгібітори ково заміщеними одним, двома чи трьома замісни-
МПТ, що належать до класу поліарилкарбоксамі- ками Ка, дів, були також описані у патенті США Мо5760246, - кожен з Кг та Кз незалежно обирають з Сі1-4- а також у УУО-96/40640 та УУО-98/27979. алкілу, Сі---алкілоксигруги, галоїду, трифторме-
Однією з цілей даного винаходу є створення тилу, удосконаленого способу лікування пацієнтів, що - кожен з Ка незалежно обирають з Сі-4-алкілу, страждають від ожиріння чи атеросклерозу особ- Сі-а-алкілоксигрупи, галоїду, гідроксилу, меркапто- ливо коронарного атеросклерозу, і загалом від групи, ціаногрупи, нітрогрупи, Сі-4-алкілтіогрупи чи розладів, зв'язаних з атеросклерозом, таких як полігалоїд-Сі-в-алкілу, аміногрупи, Сі-4- ішемічна хвороба серця, захворювання перифери- алкіламіногрупи та ді-(Сі1-4-алкіл)аміногрупи, чних судин та захворювання мозкових судин. Ін- - кожен з р! та р" дорівнює 0-2, шою метою даного винаходу є викликання регресії - рі дорівнює 0-3, атеросклерозу та інгібування його клінічних нас- - Хі та Ка разом з ароматичними кільцями Аг! лідків, особливо захворюваності та смертності. та Аг?, до яких вони приєднані, можуть утворювати
Даний винахід оснований на несподіваному флуорен-1-ільну чи флуорен-4-ільну групу, відкритті, що клас нових поліарилкарбоксамідних - А позначає Сі-в-алкандіїл, заміщений однією сполук діє як селективні інгібітори МПТ, тобто, во- чи двома групами, обраними з арилу, гетероарилу ни є здатними селективно блокувати МПТ на рівні та Сз-ло-циклоалкілу; або якщо Хз позначає СН, А стінок кишечнику у ссавців, і тому є перспективни- може також позначати атом нітрогену, заміщений ми кандидатами на лікарський засіб, зокрема, для гідрогеном, Сі-1іо-алкіл, арил, гетероарил, арил-Сі- лікування гіперліпідемії. Даний винахід додатково 1о-алкіл, гетероарил-Сі-іо-алкіл чи Сз-о-циклоалкіл, пропонує кілька методів одержання таких поліари- - В позначає гідроген; Сі-іо-алкіл; арил чи ге- лкарбоксамідних сполук, а також фармацевтичні тероарил, кожен з яких є необов'язково заміщеним групою, обраною з галоїду, ціаногрупи, нітрогрупи, алкілу, аміногрупи, моно- чи ді-(С1-6-
Сі-4-алкілоксигрупи, аміногрупи, Сі-1о- алкіл)аміногрупи; алкіламіногрупи, ді-(С1-о-алкіл)луаміногрупи, Сі1-10- - гетероарил визначається як моно- та поліге- ацилу, Сі-1іо-алкілтіогрупи, Сі-іо-алкоксикарбонілу, тероароматичні групи, такі як ті, що включають
Сі-ло-алкіламінокарбонілу та ді-(Сі-10- один чи більше гетероатомів, обраних з нітрогену, алкіл)амінокарбонілу; арил-Сі-іо-алкіл; гетероарил- оксигену, сульфуру та фосфору, зокрема, піриди-
Сі-1о-алкіл; Сз-ло-циклоалкіл; полігалоїд-Сі-в-алкіл; ніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, триазиніл,
Сз-в-алкеніл; Сз-є-алкініл; МЕКейВ»7; чи ОК; триазоліл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, ізотіазо- - Вв та К7 кожен незалежно позначають гідро- ліл, оксазоліл, піроліл, фураніл, тієніл і т.п., вклю- ген, Сі-1о-алкіл, арил чи гетероарил, кожен з яких є чаючи усі можливі їхні ізомерні форми, необов'язково заміщеним групою, обраною з гало- - Сз-є-алкеніл позначає вуглеводневі радикали їду, ціаногрупи, Сі-4--алкілоксигрупи, аміногрупи, з лінійним та розгалуженим ланцюгом, які мають
Сі-іо-алкіламіно, ді-(Сі-о-алкіллуаміногрупи, Сі1-10- один подвійний зв'язок та містять від З до 6 атомів ацилу, Сі-о-алкілтіогрупи, Сі-1о- карбону, такі як, наприклад, 2-пропеніл, 3-бутеніл, алкіламінокарбонілу та ді-«Сі-10о- 2-бутеніл, 2-пентеніл, З-пгнтеніл, З-метил-2- алкіл)амінокарбонілу; арил-Сі-іо-алкіл, гетероарил- бутеніл, 3-гексеніл, 2-гексеніл і т.п.,
Сі-то-алкіл, Сз-о-циклоалкіл, Ст7-іо-поліциклоалкіл, - Сз-є-алкініл позначає вуглеводневі радикали полігалоїд-Сі-є-алкіл, Сз--алкеніл, Сз-в-алкініл, з лінійним та розгалуженим ланцюгом, які мають конденсований бензо-Св-в-циклоалкіл, причому Ке один потрійний зв'язок і містять від З до 6 атомів та К7 разом з атомом нітрогену, до якого вони карбону, такі як, наприклад, 2-пропініл, З-бутиніл, приєднані, можуть утворювати Са-в-насичений ге- 2-бутиніл, 2-пентиніл, З-пентиніл, З-метил-2- тероциклічний радикал; і бутиніл, З-гексиніл, 2-гексиніл і т.п., - Вв позначає Сі-1о-алкіл, арил чи гетероарил, - Сі в-циклоалкеніл позначає циклічні вуглево- кожен з яких є необов'язково заміщеним групою, дневі радикали, які мають один подвійний зв'язок обраною з галоїду, ціаногрупи, нітрогрупи, Сі1-4- та містять від 4 до 8 атомів карбону, такі як, напри- алкілоксигрупи, аміногрупи, Сі-1о-алкіламіногрупи, клад, циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, ді-(Сі-о-алкіл)аміногрупи, Сі-ло-ацилу, Сі-1о- циклогептеніл, циклооктеніл і т.п., алкілтіогрупи, Сі-іо-алкіламінокарбонілу та ді-(С1-10 - конденсований бензо-Св-в-циклоалкіл позна- -алкіляамінокарбонілу; арил-Сі-іо-алкіл; гетероа- чає радикали, такі як, наприклад, інданіл, 1,2,3,4- рил-Сі-іо-алкіл; Сз-о-циклоалкіл; С7-о- тетрагідронафталеніл, флуореніл і т.п., поліциклоалкіл; полігалоїд-Сі-вє-алкіл; Сз---алкеніл; - С7-о-поліциклоалкіл позначає радикали, які
Сз-в-алкніл; чи конденсований бензо-Св-в- містять від 7 до 10 атомів карбону, такі як, напри- циклоалкіл. клад, норборніл,
Якщо не визначено інакше, у наведених вище - Сі-в-алкіламіногрупа позначає радикали пер- визначеннях та далі: винної аміногрупи, які містять від 1 до 6 атомів - галоїд є родовою назвою для фтору, хлору, карбону, такі як, наприклад, метиламіногрупа, ети- брому та йоду; ламіногрупа, пропіламіногрупа, ізопропіламіногру- - Сі-алкіл позначає насичені вуглеводневі па, бутиламіногрупа, ізобутиламіногрупа і т.п., радикали з лінійним та розгалуженим ланцюгом, - ді-(Сі--алкіл)яуаміногрупа позначає радикали які мають від 1 до 4 атомів карбону, такі як, напри- вторинної аміногрупи, що містять від 1 до 6 атомів клад, метил, етил, пропіл, н-бутил, 1-метилетил, 2- карбону, такі як, наприклад, диметиламіногрупа, метилпропіл, 1,1-диметилетил і т.п.; діетиламіногрупа, дипропіламіногрупа, діїзопропі- - Сі-вє-алкіл має включати Сі-4-алкіл (який був ламіногрупа, н-метил-М'-етиламіногрупа, н-етил- визначений вище) та його вищі гомологи, що ма- М'-пропіламіногрупа і т.п., ють 5 чи 6 атомів карбону, такі як, наприклад, 2- - Сі-в-алкілтіогрпа позначає Сі-в-алкільну гру- метллбутил, н-пентил, диметилпропіл, н-гексил, 2- пу, приєднану до атома сульфуру, таку як метилті- метилпентил, З-метилпентил і т.п.; огрупу, етилтіогрупу, пропілтіогрупу, ізопропілтіог- - Сі-о-алкіл має включати Сі-в-алкіл (який був рупу, бутилтіогрупу і т.п., визначений вище) та його вищі гомологи, що ма- - Сі-в-ацил позначає Сі-в-алкільну групу, приє- ють від 7 до 10 атомів карбону, такі як, наприклад, днану до карбонільної групи, таку як, наприклад, гептил, етилгексил, октил, ноніл, децил |і т.п.; ацетил, пропіоніл, бутирил, ізобутирил і т.п. - Сзло-циклоалкіл є родовою назвою циклоп- Передбачається, що фармацевтично прийнят- ропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, ні адитивні солі, які було згадано вище, включають циклогептилу, циклооктилу, циклононілу та цикло- терапевтично активні нетоксичні форми кислотно- децилу; адитивних солей, які здатні утворювати сполуки - полігалоїд-Сі-в-алкіл визначається як поліга- формули (І) і які можуть бути зручно одержані лоїдзаміщений Сі-в-алкіл, зокрема, Сі-в-алкіл (який шляхом обробки основної форми таких сполук був визначений вище), заміщений 2-13 атомами відповідною кислотою. Приклади таких придатних галогену; такий як дифторметил, трифторметил, кислот включають, наприклад, неорганічні кисло- трифторетил, октафторпентил і т.п.; ти, такі як галоїдводневі кислоти, наприклад, хло- - арил визначається як моно- та поліаромати- ристоводнева чи бромистоводнева кислота, сірча- чні групи, такі як феніл чи нафталеніл, необов'яз- на кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і ково заміщені одним-трьома замісниками, кожен з т.п., або органічні кислоти, такі як, наприклад, оц- яких є незалежно обраним з нітрогрупи, азидогру- това, пропанова, оксі оцтова, 2-оксипропанова, 2- пи, ціаногрупи, галоїду, гідроксилу, Сі-в-алкілу, Сз-7 оксопропанова, молочна, піровиноградна, щавле- -циклоалкілу, Сі-4-алкілоксигрупи, полігалоїд-С1-6- ва (тобто, етандіова), малонова, бурштинова (тоб-
то, бутандіова кислота), малеїнова, фумарова, надлишок щонайменше 8095 (тобто, принаймні яблучна, винна, лимонна, метансульфонова, 9095 одного ізомера та не більш ніж 1095 іншого етансульфонова, бензолсульфонова, п- можливого ізомер а), краще, щонайменше 9095, толуолсульфонова, циклогексансульфамінова, ще краще, щонайменше 9495, і найкраще, щонай- саліцилова (тобто, 2-гідроксибензойна), п- менше 9795. Терміни "енантіомерно чистий" та аміносаліцилова, памоєва і т.п. Навпаки, сольова "діастереомерно чистий" слід розуміти аналогічно, форма може бути перетворена шляхом обробки по відношенню до енантіомерного надлишку, чи відповідним лугом на основну форму. відповідно, діастереомерноно надлишку, суміші,
Термін фармацевтично прийнятні адитивні со- що розглядається. лі, у тому значенні, що використовується вище, Отже, якщо суміш енантіомерів одержують включає також сольвати, які здатні утворювати будь-яким з таких способів одержання, вона может сполуки формули (І), а також їхні солі, такі як на- бути розділена методом рідинної хроматографії з приклад, гідрати, алкоголяти і т.п, використанням придатної хіральної стаціонарної
Передбачається, що М-оксидні форми сполук фази. Придатними хіральними стаціонарними фа- формули (І), включають такі сполуки, у яких один зами є, наприклад, полісахариди, зокрема, похідні чи більше атомів нітрогену є окисленим з викорис- целюлози чи амілози. Комерційно доступними хі- танням методів перетворення тривалентного ніт- ральними стаціонарними фазами на основі полі- рогену на його М-оксидну форму, добре відомих сахаридів є Спігаїсем СА, ОА, ОВ, ОС, ОО, ОЕ, фахівцям. Вказана реакція М-оксидації може зви- ОБ, 0) та ОК, і Спігаїракти АД, АБ, ОР(ю) та ОТ(ю). чайно бути проведена шляхом проведення реакції Відповідні елюенти чи рухомі фази, призначені для сполуки формули () З З-феніл-2- використання із зазначеними полісахаридними (фенілсульфоніл)оксазиридином чи з відповідним хіральними стаціонарними фазами включають органічним чи неорганічним пероксидом у щонай- гексан і т.п., і є модифікованими спиртом, таким як менше одному придатному розчиннику. Придатні етанол, ізопропанол і т.п. неорганічні пероксиди включають, наприклад, пе- Терміни цис та транс використовуються тут рекис водню та пероксиди лужного металу чи луж- згідно з номенклатурою Спетіса! Арзігасів і позна- ноземельного металу, наприклад, пероксиди на- чають положення замісників на кільцевому фраг- трію чи калію. Придатні органічні пероксиди менті. можуть включати пероксикислоти, такі як, напри- Абсолютна стереохімічна конфігурація поліа- клад, бензолкарбопероксокислота чи галоїдзамі- рилкарбоксамідних сполук формули (І) та проміж- щена бензолкарбопероксокислота (наприклад, 3- них сполук, що використовуються для їхнього оде- хпорбензолкарбопероксокислота), пероксоалкано- ржання, може бути легко визначена фахівцями в ві кислоти (наприклад, пероксооцтова кислота) та цій області з використанням добре відомих мето- алкілгідропероксиди (наприклад, трет- дів, таких як, наприклад, рентгенівська дифракція. бутилгідропероксид). Придатні розчинники для цієї Крім того, деякі поліарилкарбоксамідні сполуки реакції включають, наприклад, воду, нижчі спирти формули (І) та деякі з проміжних сполук, що вико- (наприклад, етанол і т.п.), вуглеводні (наприклад, ристовуються для їхнього одержання, можуть ви- толуол), кетони (наприклад, 2-бутанон), галогено- являти поліморфізм. Передбачається, що даний вані вуглеводні (наприклад, дихлорметан) та су- винахід охоплює будь-які поліморфні форми, які міші таких розчинників. мають властивості, придатні для лікування згада-
Поліарилкарбоксамідні сполуки формули (1) них вище станів. можуть мати щонайменше один хіральний центр у Група цікавих сполук складається з таких спо- групі А та/або групі В та/або циклічній групі, вклю- лук формули (І), для яких застосовні одно чи біль- чаючи Хе та Хз. ше з таких обмежень:
Термін "стереохімічно ізомерні форми", у тому а) В" є гідрогеном; значенні, що використовувалось вище, визначає Б) В? є гідрогеном чи Сі-«-алкілом; усі можливі ізомерні форми, які можуть маги спо- с) ВЗ є гідрогеном чи Сі-4-алкілом; луки формули (І). Якщо не вказано інше, хімічні а) Ве є гідрогеном, Сі-«-алкілом чи трифторме- назви сполук позначають суміш усіх можливих тилом; стереохімічно ізомерних форм, причому вказані е) р' дорівнює 1; суміші містять усі діастереомери та енантіомери У ре дорівнює 1; основної молекулярної структури. Зокрема, стере- 9) р" дорівнює 1; огенні центри можуть знаходитись у К- чи 5- п) двовалентний радикал А є Сі-в-алкандіїлом, конфігурації; замісники на двовалентних циклічних заміщеним однією арильною групою, зокрема, А є насичених радикалах можуть мати цис- чи транс- метиленовою групою, заміщеною фенілом; конфігурацію. Таке саме визначення є застосов- ) В Є Сі--алкілоксигрупою чи /Сі-іо- ним до усіх нових проміжних сполук, що описані алкіламіногрупою. тут, які використовуються для одержання поліари- Цікавими сполуками є такі сполуки формули лкарбоксамідних сполук формули (1). (), у яких 71, 2», Х2 та Хз разом утворюють шести-
Чисті стереоіїзомерні форми зазначених спо- членний гетероцикл. лук та проміжних сполук визначаються як ізомери, Особливими сполуками є такі сполуки форму- що по суті не містять інших енантіомерних чи діас- ли (І), у яких радикал В є метилоксигрупою чи ети- тереомерних форм однієї базової молекулярної локсигрупою. структури. Зокрема, термін "стереоізомерно чис- Іншими особливими сполуками є такі сполуки тий" чи "хірально чистий" стосується сполук чи формули (І), у яких Е2 та/або Ез є Сі-4-алкілом. проміжних сполук, що мають стереоізомерний Ще іншими особливими сполуками є такі спо-
21 7717946 22 луки формули (І), у яких Ки є Сі-4-алкілом чи три- «їх фторметоксигрупою. Й й. | ; КЗ
Ще кращими сполуками є такі конкретні сполу- С і ки формули (І), у яких 21, 22, Хг та Хз разом утво- ДУ рюють піперидинову чи піперазинову групу, і Хі ; Ї , позначає простий зв'язок.
Ще кращими сполуками формули (І) є такі й ях ! ї : сполуки, у яких Ко» та Кз є кожен гідрогеном і Ка є Ї і гідрогеном, трифторметилом, хлором чи трет- Св, бутилом. Р
Найкращими сполуками формули (І) є:
Ух й с ім о се щк су Яооу боон 6 б" , а, і ЩО у і : з 4 | со ' ! ян ! с у ; ме І 7 чр
І ко й Сай ост о ге
І; - чо Сг оо ду я; І " Ех у
Е
ДУ й с шо щк Од
Х І
Е х - о, суч та їхні стереоіїзомерні форми, фармацевтично
С мк яв С прийнятні кислотно-адитивні солі чи М-оксиди. і й б" - Однією перевагою даного винаходу є просто- й та, з якою сполуки формули (І) можуть бути виго- товлені великою кількістю різних способів. Деякі з ; ї таких способів будуть зараз описані детально, без й! ДК претензії на надання вичерпного переліку способів
З АС і одержання вказаних сполук.
С й І ; Першим способом одержання поліарилкарбо- ксамідної сполуки за даним винаходом є спосіб, у якому проміжний феніленамін формули
ЖК дз а ниву то «о жуде й т ща Ки "ОО
МН хи Фея (б) теку се те і і: у якій 21, 22, Хо, Хзб р", Ві, В», А та В мають й м че й значення, визначені у формулі (І), вводять у реак- цію з поліаарилкарбоновою кислотою чи галоїдангі- дридом формули (ЇЇ),
Лрв-тов А-б2 позначає К5СОН5, де К5 та К5 мають такі значення, щоб радикал Е5СНР» підпадав під ви- о хх значення А у формулі (І), у щонайменше одному
А інертному щодо реакції розчиннику і, необов'язко- хі с во, у присутності щонайменше одного придатного (Вз)ре активатора нуклеофільного заміщення та/або при- датної основи, причому вказаний спосіб далі не- (НІ) обов'язково включає перетворення сполуки фор- у якій Хі, Аг, Агг, ре, р3, Вз та К4« мають зна- мули (ї) на її адитивну сіль та/або одержання її чення, визначені у формулі (І), а Мі: обирають з стереохімічно ізомерних форм. Якщо У2 позначає гідроксилу та галоїду, у щонайменше одному інер- галоїд, то процедура алкілувального сполучення тному щодо реакції розчиннику і, необов'язково, у може бути, наприклад, здійснена у присутності присутності придатної основи, причому вказаний карбонату натрію чи калію або третинного аміну, метод далі необов'язково включає перетворення такого як триетиламін чи діїзопропілетиламін, у сполуки формули (І) на її адитивну сіль та/або розчиннику, такому як диметилформамід чи мети- одержання її стереохімічно ізомерних форм. У лізопропілкетон і, необов'язково, у присутності тому випадку, коли Мі є гідроксилом, може бути каталітичної кількості йодиду калію для сприяння зручним проведення активації біфенілкарбонової нуклеофільному заміщенню. Проміжні сполуки кислоти формули (ІІ) шляхом додання ефективної формули (ІМ), у якій Хз позначає нітроген, можуть кількості промотора реакції. Необмежуючі прикла- бути також піддані відновному М-алкілуванню за ди таких промоторів реакції включають карбоніл допомогою альдегіду чи кетону формули (М), у якій діїмідазол, діїміди, такі як М,М'- -А-Х2 позначає Е5СОН», з утворенням у такий спо- дициклогексилкарбодіїмід чи 1-(3- сіб сполук формули (І). Вказане відновне М- диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїмід, та їхні алкілування може бути проведене у інертному функціональні похідні. Для цього типу процедури щодо реакції розчиннику, такому як, наприклад, ацилювання краще використовується полярний толуол, метанол, тетрагідрофуран чи їхні суміші, і апротонний розчинник, такий як, наприклад, мети- у присутності відновлювального агента. Необме- ленхлорид. Придатні основи для здійснення цього жуючі приклади таких відновлювальних агентів першого методу включають третинні аміни, такі як включають гідроген та боргідриди, наприклад, бор- триетиламін, триізопропіламін і т.п. Придатні тем- гідрид натрію, боргідрид цинку, боргідрид літію, ператури для проведення першого способу за ви- ціаноборгідрид натрію, триацетоксиборгідрид і т.п. находом типово знаходяться в інтервалі від близь- Якщо боргідрид використовується як відновлюва- ко 20"С до близько 140"С, у залежності від льний агент, то може бути зручним здійснювати М- конкретного розчинника, що використовується, і алкілування у додатковій присутності каталізатора. найчастіше будуть температурою кипіння вказано- Необмежуючі приклади таких каталізаторів вклю- го розчинника. чають алкоксиди перехідних металів, наприклад,
Другий спосіб одержання поліарилкарбоксамі- титан(М)ізопропоксид, титан(ІМ)-н-бутоксид і т.п., дних сполук за даним винаходом, у яких Хз позна- як описано у |У. Огд. Спет., (1990), 55:2552-4). чає нітроген, є способом, у якому проміж: ту спо- Якщо гідроген використовується як відновлюваль- луку формули ний агент, то може бути зручним здійснювати М- алкілування у додатковій присутності каталізатора.
Необмежуючі приклади каталізаторів, придатних (Воде! А о -ве для цієї мети, включають благородні метали, на- ра т несені на носії, такі як, наприклад, паладій на ву- ос 2 с (Ар) гіллі чи платина на вугіллі. Утворенню основи Ши- д7 -- ок фа на першій стадії вказаної реакції (Ва)р2 відновлювального М-алкілування може додатково пи сприяти додаткова присутність придатного реаген- ту, такого як тербутоксид алюмінію, оксид кальцію, у якій 271, 72, Хі, Х2, р, р", ру, Аг, Аг, Ві, В», Вз гідрид кальцію і т.п. Відповідна каталітична отрута, та Ва мають значення, визначені у формулі (1), і Хз наприклад, тіофен, бутантіол, хінолін, сірка і т.п. позначає нітроген, вводять в реакцію з реагентом може також бути додана до реакційної суміші з формули (М) метою запобігання небажаному гідруванню певних функціональних груп реагентів та/або продукту о реакції. Перемішування та, необов'язково, підви-
Ж те щена температура та/або тиск можуть додатково
В'А збільшувати швидкість такої реакції. (м ! !
Третім способом одержання поліарилкарбок- у якій А та В мають значення, визначені у фо- самідної сполуки за винаходом є спосіб, у якому рмулі (І), і М» обирають з галоїду, тозилоксигрупи, проміжну сполуку формули мезилоксигрупи, нафтилсульфонілоксигрупи, або -
ї я Лв (у на її адитивну сіль, та/або одержання її стерео- «х пе хімічно ізомерних форм. Інертним щодо реакції м тк ЛО Х розчинником може бути, наприклад, диметилфор-
М мамід чи метанол, а температурою реакції може «а бути точка кипіння вказаного розчинника. На відмі-
В (Аз)ре ну від більшості альтернативних способів одер- жання поліарилкарбоксамідних сполук за даним
Ім винаходом, цей четвертий спосіб не потребує при- що сутності каталізатора чи іншого сполучального у якій 21, 22, Хі, Ха, Ха, р", р", р", Аг, Аг, Ві, В», реагенту для досягнення кількісного вихода цільо-
Аз, Ве та А мають значення, визначені у формулі вої сполуки. До реакційної суміші може бути не- (І), ії Уз обирають з галоїду та гідроксилу, вводять в обов'язково додана основа, така як: карбонат на- реакцію з реагентом формули ВН, де В позначає трію, карбонат калію, карбонат цезію і т.п. Як
МАеН? чи ОК, і Ке, Н? та Кв мають значення, ви- визнано у відомому рівні техніки, А краще є о.,Д- значені у формулі (0), у щонайменше одному інер- ненасиченою карбонільною сполукою, такою як тному щодо реакції розчиннику та необов'язково у - Я : М кетон чи складний ефір, Д-атом карбону якого є присутності щонайменше одного придатного спо- - й лучального реагенту та/або придатної основи, сприйнятливим до нуклеофільної атаки. Необме- причому вказаний спосіб далі необов'язково вклю- жуючі приклади групи А, придатні для такої реакці! чає перетворення сполуки формули (І) на її адити- приєднання Міхаєля включають, наприклад: вну сіль, та/або одержання її стереохімічно ізоме- Е о рних форм. У тому випадку, коли Уз є гідроксилом, ' З | : може бути зручним активувати карбонову кислоту ' "хз формули (МІ) шляхом додання ефективної кількос- (ОА. соссь ті промотора реакції. Необмежуючі приклади таких промоторів реакції включають карбонілдіїмідазол, | й діїміди, такі як М,М'-дициклогексилкарбодіїмід чи 1- П'ятим способом одержання поліарилкарбок- (З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмід, та їхні самідної сполуки за даним винаходом є спосіб, у функціональні похідні У випадку використання якому проміжну сполуку формули (МІП!) хірально чистого реагенту формули (М), швидка реакція проміжної сполуки формули (МІ) із вказа- 4 Д-т ним реагентом без енантіомеризації продукта мо- М (пор же бути проведена у додатковій присутності ефек- 7" р фі тивної кількості сполуки, такої як М с) гідроксибензотриазол, бензотриазолілоксит- й іно)- ій ' (Нд)? рис(ідиметиламіно)-фосфонійгексафторфосфат, гексафторфосфат тетрапіролідинофосфонію, гек- СУМІ) сафторфосфат бромтрипіролідинофосфонію чи їхнього функціонального похідного, так як описано де Хі, р", ре, р3, Аг, Аг, Ві, В», Вз та Би мають (О.Нназоп, У. Ого. Спет., (1988), 53617). У тому значення, визначені у формулі (І), а У5 обирають з випадку, коли Уз є гідроксилом, а В позначає ОК, галоїду, В(ОН)», алкілборонатів та їхніх циклічних реакція етерифікації може бути зручно проведена аналогів, вводять у реакцію з реагентом формули у присутності ефективної кількості кислоти, такої (хх) як сірчана кислота і т.п.
Четвертим способом одержання поліарилкар- о 2» боксамідної сполуки за даним винаходом, у якій Хз АХ чаш є нітрогеном, і у якій А є групою, придатною для ВТТАТ фан проведення реакції приєднання Міхаеля, є спосіб, А у якому проміжну сполуку, що має формулу (ІМ), У (9 якій Хз є нітрогеном, вводять в реакцію з реаген- том формули (МІ) де 716 2», Хз, А та В мають значення, визначе- ні у формулі (І), у щонайменше одному інертному щодо реакції розчиннику і необов'язково у присут-
В Ма ності щонайменше одного сполучального реагенту на основі перехідного металу та/або щонайменше
Я одного придатного ліганду, причому вказаний спо- сіб далі необов'язково включає перетворення спо- (МІ) луки формули (І) на її адитивну сіль, та/або одер- жання її стереохімічно ізомерних форм. Цей тип де В має значення, визначені у формулі (І), а реакції відомий як реакція Бухвальта (Виспулазаю,
Ма та Ж мають такі значення, щоб радикал а посилання на застосовні металеві сполучальні пед реагенти та/або придатні ліганди, наприклад, спо- - ЧУ. підпадав під визначення А у формулі (1), луки паладію, такі як паладійтет- у щонайменше одному інертному щодо реакції ра(трифенілфосфін), розчиннику, причому вказаний спосіб далі необо- трис(ідибензиліденацетон)дипаладій, 22- в'язково включає перетворення сполуки формули бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил і т.п., можна
27 7717946 28 знайти, наприклад, у (Техрапеадгоп Генегв5, (1996), мають значення, визначені у формулі (І), а Мв оби- 37(40), 7181-7184 та У. Ат. Спет. 5ос, (1996), рають з брому, йоду та трифторметилсульфонату, 118:7216). Якщо У5 позначає В(ОН)», алкілборонат вводять у реакцію з арилборною кислотою форму- чи їхній циклічний аналог, то як сполучальний реа- ли (ХШа) гент, у відповідности до (|Терапейгоп ІГейцегв, (1998), 39:2933-6)|, має використовуватися ацетат Дк--яов мідії). Ки
Шостим способом одержання поліарилкарбок- ін самідної сполуки за даним винаходом є спосіб, у якому проміжну сполуку формули (Х) (Ха)
Ло де ру, АІ? та Бл мають значення, визначені у ч (Вар формулі (І), або з оловоарильним реагентом фор- йо мули (ХВ) в, і-й Мт со Нав (ХІН-о) де р, ре, р3, Аг, Аг?, Хі, Ві, В2, Вз та Ва мають значення, визначені у формулі (І), вводять у реак- де Ез, Ва, Аг? та р мають значення, визначені цію з реагентом формули (ХІ) у формулі (І), у щонайменше одному інертному щодо реакції розчиннику і, необов'язково, у прису-
Хо тності щонайменше одного сполучального реаген- ї кт ео-т, ту на основі перехідного металу та/або щонайме-
ВАТ ай нше одного придатного ліганду, причому вказаний що спосіб далі необов'язково включає перетворення їх) сполуки формули (І) на її адитивну сіль та/або одержання її стереохімічно ізомерних форм. Цей де 21, 2», Хз, А та В мають значення, визначені тип реакції відомий фахівцям як реакція Штіпле чи у формулі (І), один з Хв та У; обирають з брому, реакція Сузукі, а посилання на придатні сполуча- йоду та трифторметилсульфонату, а інший з Ув та льні реагенті і на основі перехідних металів та/або
У7 обирають з три-(С1-4--алкіл)уолова, В(ОН)», алкіл- придатні ліганди можна знайти, наприклад, у вка- боронатів та їхніх циклічних аналогів, у щонайме- заній вище літературі. Типовими сполучальними нше одному інертному щодо реакції розчиннику та реагентами для . цього методу Є, наприклад, необов'язково у присутності щонайменше одного біс(трифенілфосфін)дихлорпаладій та діацетил- сполучального реагенту на основі перехідного паладій. Прикладами інертних щодо реакції роз- металу та/або щонайменше одного придатного чинників для цієї реакції! є 1,4-діоксан, толуол, ди: ліганду, такого як паладій, асоційований з трифе- метилформамід, тетрагідрофуран, диметиловий нілфосфіном, трифеніларсином і т.п., причому ефірі тп. й вказаний спосіб далі необов'язково включає пере- й Далі, методом одержання поліарилкарбокса- творення сполуки формули (1) на її адитивну сіль, мідної сполуки формули (0, у яки В позначає та/"або одержання її стереохімічно ізомерних Мен, з поліарилкарбоксамідної сполуки формули форм. Цей тип реакції відомий фахівцям як реак- (), У яки В позначає ОН», є метод, що включає на ція Штілле (ЗЩіе) чи реакція Сузукі (5ий2икКі), а по- першни стаді! гідроліз останньої спопуки, ї на друпи силання на придатні сполучальні реагенти на ос- стадії - проведення реакції одержано! відповідної нові перехідних металів та/або придатні ліганди карбонової кислоти з аміном формули НІМЕеН» у можна знайти, наприклад, у (Зуп. Гейцег5, (1998) щонайменше одному інертному щодо реакції роз- 6,671-5, у Спет. Реу., (1999) 99(6), 1549-1581 та у чиннику, і далі необов'язково включає перетво- книзі Тпе 5йіе Кеасіїоп (допп УмМіеу 8. бопв, Іпс) рення одержаної сполуки формули (), у якій В
І5ВМ 0-471-31273-8). позначає МЕКеВ?, на її адитивну сіль, та/або одер-
Сьомим способом одержання поліарилкарбок- жання її стереохімічно ізомерних форм. Перша самідної сполуки за даним винаходом є спосіб, у стадія гідролізу краще здійснюється у киспотному якому проміжну сполуку формули (ХІЇ) середовищі, такому як висококонцентрована хло- ристоводнева кислота і, необов'язково, у присут- 2; ності органічного розчинника, такого як діоксан.
Її ра (Вр Сполука формули (І) може бути також зручно в А ОЇ. в одержана з використанням методу твердофазово-
А ЖІ го синтезу. Загалом, твердофазовий синтез вклю- т чає проведення реакції проміжної сполуки, що ви-
Я (Ва)ре користовується у синтезі, з полімерним носієм. Ця проміжна сполука на полімерному носії може бути (ХІ) потім проведена через ряд стадій синтезу. Після кожної стадії домішки видаляють шляхом фільтру- де 21, 72, Х2, Хз, р, р", Аг, Ві, В», Вз, А та В вання смоли та багаторазового промивання її різ-
ними розчинниками. На кожній стадії смола може - Ап позначає ароматичне кільце, обране з бути відщеплена для проведення реакції з різними фенілу, нафталенілу, придинілу, піразинілу, піри- проміжними сполуками на наступній стадії, що мідинілу, піридазинілу, триазинілу, триазолілу, дозволяє проводити синтез великої кількості спо- імідазолілу, піразолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, ок- лук. Після останньої стадії методу смолу оброб- сазолілу, піролілу, фуранілу та тієнілу, необов'яз- ляють реагентом чи певним методом відщеплю- ково заміщених одним чи двома замісниками Кз, ють смолу від зразка сполуки. Більш детальне - А? позначає ароматичне кільце, обране з пояснення методик, що використовуються у твер- фенілу, нафталенілу, піридинілу, піразинілу, піри- дофазовій хімії наведене, наприклад, у (Пе мідинілу, піридазинілу, триазинілу, триазолілу,
Сотрвіпайогіа! Іпаех" (В.Випіп, Асадетіс Ргез5) та імідазолілу, піразолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, ок-
Момаріоснет'в 1999 Саїаіоднє 5 Реріїде Зупіпевів сазолілу, піролілу, фуранілу та тієнілу, необов'яз-
Напароок (Момарісспет АС, Зм/йгепапа), які обид- ково заміщених одним, двома чи трьома замісни- ві включені сюди за посиланнямі. ками Ка,
Крім того, винахід пропонує сполуки будь-якої - кожен з Кг та Кз незалежно обирають з Сі1-4- з наведених далі формул (Ії), (ІІ), (ІМ), (МІ), (МІП), алкілу, Сі-4-алкілоксигрупи, галоїду та трифторме- (Х) та (ХІІ): тилу, - кожен з Ка незалежно обирають з Сі-4-алкілу, ї у ' Сі -а-апкілоксигрупа, галоїду, гідроксилу, меркапто- в А р. (Нор групи, ціаногрупи, нітрогрупи, Сі-«-алкілтіогрупи чи ий «(І полігалоїд-Сі-в-алкілу, аміногрупи, Сіа-
Мн, алкіламіногрупи та ді-(Сі1-4-алкіл)аміногрупи, - кожен з р! та р" дорівнює 0-2, то» - р3 дорівнює 0-3, хі - Хі та Ва разом з ароматичними кільцями, до
ХХ (ві) яких вони приєднані, можуть утворювати флуорен- її а 1-їільну чи флуорен-4-ільну групу, (Ввіре - А позначає Сі-в-алкандіїл, необов'язково за- міщений однією чи двома групами, обраними з (вдо «В-во арилу, гетероарилу та Сз-ло-циклоалкілу, оксиген ра -| шк; ' чи простий зв'язок, м кА схо (М - В позначає гідроген; Сі-1іо-алкіл; арил чи ге- 7 в! тероарил, кожен з яких є необов'язково заміщеним " (Ар групою, обраною з галоїду, ціаногрупи, нітрогрупи, ї - В кава Сі-а-алкілоксигрупи, аміногрупи, Сі-о- а а я хі ! алкіламіногрупи, ді-(Сі-о-алкіл)ламіногрупи, Счі-10- я ХК у ацилу, Сі-іо-алкілтіогрупи, Сі-іо-алкоксикарбонілу, з то ! Сі-ло-алкіламінокарбонілу та ді-(С1-10-
Ві (Нор? алкіл)амінокарбонілу; арил-Сі-1о-алкіл; гетероарил-
І кавою Сі-іо-алкіл; Сз-іо-циклоалкіл; полігалоїд-Сі-в-алкіл;
У (Вр! и Сз-в-алкеніл; Сз-в-алкініл; МКеВ7; чи ОКа; "б ХХ І) - Вє та К7 кожен незалежно позначають гідро-
М ; мн) ген, Сі-іо-алкіл, арил чи гетероарил, кожен з яких є
В с необов'язково заміщеним групою, обраною з гало- ! (Вуд їду, ціаногрупи, Сі-«-алкілоксигрупи, аміногрупи,
Їде Сіло-алкіламіногрупи, ді-(Сі.ю-алкіл)аміногрупи, че (бор! Р Сі ю-ацилу, Сі.ю-алкілтіогрупи, Сі.ю- "б ХХ 00 алкіламінокарбонілу та ді-(Сі-1о-
М с алкіл)амінокарбонілу; арил-Сі-1о-алкіл, гетероарил-
Її, ЩО Сі-іо-алкіл, Сз-іо-циклоалкіл, Сі-1о-поліциклоалкіл, ' (аз)ре полігалоїд-Сі-є-алкіл, Сз-є-алкеніл, Сз-в-алкініл, ї нн, (порі конденсований бензо-Св-в--циклоалкіл, причому Ке в А о «а та К7 разом з атомом нітрогену, до якого вони геї С Х хі приєднані, можуть утворювати С«в-насичений ге- г о тероциклічний радикал;
Я (вар - Вв позначає Сі-іо-алкіл, арил чи гетероарил, кожен з яких є необов'язково заміщеним групою, у яких обраною Кі галоїду, Чаногрупи; нітрогрупи, Сіяа-
Й . алкілоксигрупи, аміногрупи, Сі-іо-алкіламіногрупи, сно ее, (СНг), де п дорівнює 1-3, ді-(Сіло-алкіл)амінсирупи, Сіло-ацилу, //Сіло- 7 т» позначає (СН) де т дорівнює 1 чи 2 алкілтіогрупи, Сіло-алкіламінокарбонілу та ді-(С1-
Я і іосалкіл)амінокарбонілу; арил-Сі-1о-алкіл; гетероа- - Хі позначає О, СН, СО, МН, СНгО, ОСН», «Сіло-алкіл: Сзло- с, Стло-
СНегВ5, СН» чи простий зв'язок, рилетло-алкілу у бало-циклоалкіл, 707 поліциклоалкіл; полігалоїд-Сі-в-алкіл; Сз-в-алкеніл; - Х2 та Хз кожен незалежно обирають з СН, М їв! п, - з---алкініл; чи конденсований // бензо-Св-в- та зр2-агоМма карбону, . . . циклоалкіл, - Ві позначає гідроген чи Сті-калкіл, - якщо Хз позначає СН, то А може також поз-
начати атом нітрогену, заміщений гідрогеном, Сі- ліпідемічні стани. Найпоширенішими причинами 1їо-алкілом, арилом, гетероарилом, арил-Сі-10- вторинних гіперліпідемій є цукровий діабет, злов- алкілом, гетероарил-Сі-о-алкілом чи 0/0 Сз-о- живання алкоголем, наркотиками, гіпотиреоз, хро- циклоалкілом, нічна ниркова недостатність, нефротичний синд- - Мі та Мз кожен незалежно обирають з гідрок- ром, холестаз "та булімія. Первинними силу та галоїду, гіперліпідеміями є звичайна гіперхолестеринемія, - М5 обирають з галоїду, В(ОН)», алкілборона- сімейна комбінована гіперліпідемія, сімейна гіпер- тів та їхніх циклічних аналогів, і холестеринемія, залишкова гіперліпідемія, хіломі- - Ме та Хв кожен незалежно обирають з брому, кронемічний синдром, сімейна гіпертригліцериди- йоду та трифторметилсульфонату, що є придат- мія. Сполуки за даним винаходом можуть бути ними як проміжні сполуки для одержання поліари- також використані для профілактики чи лікування лкарбоксамідих сполук за даним винаходом. У пацієнтів, що страждають від ожиріння чи атеро- свою чергу, даний винахід пропонує способи оде- склерозу, особливо, коронарного атеросклерозу ржання вищезгаданих сімейств проміжних сполук, та, більш узагальнено, розладів, зв'язаних з ате- такі як розкриті у прикладах. росклерозом, таких як ішемічна хвороба серця,
Поліарилкарбоксамідні сполуки формули (1), захворювання периферичних судин, захворювання їхні М-оксидні форми, фармацевтично прийнятні судин мозку. Сполуки за даним винаходом можуть солі та стереоїзомерні форми виявляють корисну спричинити регресію атеросклерозу та інгібувати активність з інгібування аполіпопротеїну В та супу- клінічні наслідки атеросклерозу, особливо захво- тню ліпідознижувальну активність. Тому сполуки рюваність та смертність. за даним винаходом є придатними для застосу- Враховуючи корисність сполук формули (1), вання як лікарський засіб, особливо у способі ліку- слід вважати, що даний винахід також пропонує вання пацієнтів, що страждають від гіперліпідемії, спосіб лікування теплокровних тварин, включаючи ожиріння, атеросклерозу чи діабету типу ІІ. Зокре- людей (які тут загалом називаються пацієнтами), ма, сполуки за даним винаходом можуть бути ви- що страждають від розладів, спричинених над- користані для виробництва лікарського засобу для лишком ліпопротеїдів дуже низької густини (ЛДНГ) лікування розладів, спричинених надлишком ліпо- чи ліпопротеїдів низької густини (ЛНГ), і особливо протеїдів дуже низької густини (ЛДНГ) чи ліпопро- розладів, спричинених холестерином, асоційова- теїдів низької густини (ЛНГ), і особливо розладів, ним з вказаними ЛДНГ та ЛНГ. Отже, пропонуєть- спричинених холестерином, асоційованим з вказа- ся спосіб лікування для полегшення стану пацієн- ними ЛДНГ та ЛНГ. тів, що страждають від хвороб, таких як,
Причинний зв'язок між гіперхолестеринемією - наприклад, гіперліпідемія, ожиріння, атеросклероз особливо асоційованою з підвищеними концент- чи діабет типу ІІ. раціями у плазмі ліпопротеїдів низької густини Аро В-48, що синтезується кишечником, є пот- (ЛНГ) та ліпопротеїдів дуже низької густини (ЛДНГ) рібним для складання хіломікронів і тому відіграє - та передчасним атеросклерозом і серцево- обов'язкову роль у кишковому всмоктуванні харчо- судинними захворюваннями є напевне встановле- вих жирів. Даний винахід пропонує поліарилкарбо- ним. ЛДНГ секретується печінкою і містить аполі- ксамідні сполуки, що діють як селективні інгібітори попротеїн В (аро-В); ці частинки зазнають дегра- МПТ на рівні стінки кишечнику. дації у кровотоці до ЛНГ, які транспортують Додатково даний винахід пропонує фармацев- близько 60-7095 загального холестерину сироват- тичні композиції, які включають щонайменше один ки. Аро-В є також основним протеїновим компоне- фармацевтично прийнятний носій та терапевтично нтом ЛНГ. Підвищення ЛНГ-холестерину у сирова- ефективну кількість поліарилкарбоксамідної спо- тці внаслідок надлишкового синтезу чи зниження луки формули (1). метаболізму, є причинно зв'язаним з атеросклеро- Для виготовлення фармацевтичної композиції зом. На відміну від нього, ліпопротеїди високої за даним винаходом, ефективну кількість конкрет- густини (ЛВГ), що містять аполіпопротеїн АТ, ви- ної сполуки, у формі основи чи адитивної солі, що являють захисну дію і мають зворотну кореляцію з використовується як активний інгредієнт, ретельно ризиком ішемічної хвороби серця. Таким чином, змішують з щонайменше одним фармацевтично співвідношення ЛВГ/ЛНГ є зручним способом оцін- прийнятним носієм, який може мати різноманітні ки атерогенного потенціалу ліпідного профілю форми в залежності від форми препарату, потріб- плазми пацієнта. ної для введення. Ці фармацевтичні композиції
Основний механізм дії сполук формули (І), по- бажано є дозованими лікарськими формами, при- видимому, включає інгібування активності МПТ датними, краще, для орального введення, ректа- (мікросомальний протеїн перенесення триїліцери- льного введення, черезшкірного введення чи па- дів) у гепатоцитах та епітеліальних клітинах кише- рентерального введення. чнику, що приводить до зниження ЛДНГ та проду- Наприклад, для виготовлення композиції у ви- кування хіломікронів, відповідно. Це новий та гляді дозованої форми для орального введення, перспективний підхід до гіперліпідемії, що, як очі- може бути використаний будь-який звичайний рід- кується, знижатиме рівні холестерину ЛНГ та три- кий фармацевтичний носій, такий як, наприклад, гліцеридів за рахунок зниження продукування вода, гліколі, масла, спирти і т.п у випадку рідких
ЛДНГ у печінці та кишкового продукування хіломі- оральних препаратів, таких як суспензії, сиропи, кронів. еліксири та розчини; чи тверді фармацевтичні но-
Велика кількість генетичних та набутих хвороб сії, такі як крохмалі, цукри, каолін, змащувальні може спричинювати гіперліпідемію. Вони можуть речовини, зв'язуючі, розпушувальні агенти і т.п. у бути класифіковані на первинні та вторинні гіпер- випадку порошків, пілюль, капсул та таблеток.
Таблетки та капсули, завдяки простоті їхнього відомими фахівцям. введення, є найкращими дозованими лікарськими Рідкі препарати для орального введення мо- формами для орального введення, для яких, оче- жуть мати форму, наприклад, розчинів, сиропів чи видно, використовуються тверді фармацевтичні суспензій, або вони можуть бути виготовлені у носії. У випадку композицій для парентеральних вигляді сухого продукту для змішування з водою ін'єкцій, фармацевтичний носій буде переважно та/або іншим придатним рідким носієм перед за- включати стерильну воду, хоч інші інгредієнти мо- стосуванням. Такі рідкі препарати можуть бути жуть бути включені для поліпшення розчинності виготовлені звичайними способами, необов'язково активного інгредієнта. Розчини для ін'єкцій можуть з іншими фармацевтично прийнятними домішками, бути виготовлені, наприклад, шляхом використан- такими як суспендувальні агенти (наприклад, сор- ня фармацевтичного носія, який включає сольовий бітовий сироп, метилцелюлоза, гідроксипропілме- розчин, розчин глюкози чи їхню суміш. Можуть тилцелюлоза чи гідрогеновані їстивні жири), ему- бути також виготовлені суспензії для ін'єкцій шля- льгувальні агенти (наприклад, лецитин чи хом використання відповідних рідких носіїв, су- гуміарабік), неводні носії (наприклад, мигдалева спендувальних агентів і т.п. В композиціях, прида- олія, складні ефіри жирних кислот чи етиловий тних для черезшкірного введення, спирт), підсолоджувачі, смакові речовини, агенти фармацевтичний носій може необов'язково вклю- для маскування неприємного смаку та консерван- чати агент посилення проникності та/або придати ти (наприклад, метил- чи пропіл-п- змочувальний агент, необов'язково у комбінації з гідроксибензоатів чи сорбінова кислота). невеликою кількістю придатних домішок, які не Фармацевтично прийнятні підсолоджувачі, за- виявляють значної шкідливої дії на шкіру. Вказані стосовні у фармацевтичних композиціях за вина- домішки можуть бути обрані для сприяння проник- ходом, включають, краще, щонайменше один си- ненню активного інгредієнта до шкіри та/або для льний підсолоджувач, такий як аспартам, допомоги при виготовленні бажаних композицій. Ці ацесульфам-калій, цикламат натрію, алітат, дигід- композиції для місцевого застосування можуть рохальконовий підсолоджувач, монелін, стевіозид вводитись різними шляхами, наприклад, у вигляді сукралоза (4,1,6'-трихлор-4,1',6'- трансдермального пластиру, місцевого пластиру тридезоксигалактосахароза) чи, краще, сахарин, чи мазі. Адитивні солі сполук формули (І), завдяки натрієва чи кальцієва сіль сахарину, і необов'язко- їхній підвищеній водорозчинності порівняно з від- во, щонайменше один фоновий підсолоджувач, повідною основною формою, є очевидно більш такий як сорбіт, маніт, фруктоза, сахароза, маль- придатними для виготовлення водних композицій. тоза, ізомальт, глюкоза, гідрогенований глюкозний
Особливо зручно виготовляти фармацевтичні сироп, ксиліт, карамель чи мід. Сильні підсоло- композиції за винаходом у дозованих лікарських джувачі зручно використовуються у низьких кон- формах для простоти введення та постійності доз. центраціях. Наприклад, у випадку наїрієвої солі "Дозована лікарська форма" у тому значенні, що сахарину, вказана концентрація може знаходитись використовується тут, стосується фізично дискре- у межах від близько 0,0495 до 0,195 (мас/об.) від тних одиниць, придатних для використання як ра- готовой композиції. фоновий підсолоджувач і ложе зові дози, причому кожна одиниця містить попере- бути ефективно використаний у більших концент- дньо визначену кількість активного інгредієнта, раціях, що знаходяться у межах від близько 10905 розраховану на те, щоб викликати бажаний тера- до близько 3595, краще, від близько 1095 до 15905 певтичний ефект, у поєднанні з потрібним фарма- (мас/об.). цевтичн носієм. Прикладами таких дозованих лі- Фармацевтично прийнятними смаковими ре- карських форм є таблетки (включаючи таблетки з човинами, які можуть маскувати інгредієнти з гір- надрізом чи таблетки з покриттям), капели, пілюлі, ким смаком у композиціях з низькими дозами є, порошки у пакетиках, облатки, розчини чи суспен- краще, фруктові смакові речовини, такі як вишне- зії для ін'єкція, суспензії для орального введення, ва, малинова, чорносмородинова чи полунична дозовані по бБмл (еазроопіш5) чи 15мл смакова речовина. Дуже добрі результати може
Чаріезроопго!5) і т.п., та упаковки з кратними доза- дати комбінація двох смакових речовин. У компо-
Ми. зиціях з високими дозами можуть знадобитися
Для орального введення фармацевтичні ком- сильніші фармацевтично прийнятні смакові речо- позиції за даним винаходом можуть мати форму вини, такі як Сагате! Спосоїаїе, Міпі Соої, Рапіазу і твердих дозованих форм, наприклад, таблеток (як т.п. Кожна смакова речовина може входити до для ковтання, так і для жування), капсули чи жела- кінцевої композиції у концентрації в інтервалі від тинові капсули, виготовлені звичайними засобами близько 0,0595 до 195 (мас/об.). Краще використо- з фармацевтично прийнятними ексципієнтами та вуються комбінації вказаних сильних смакових носіями, такими як зв'язуючі агенти (наприклад, речовин. Краще використовується смакова речо- прежелатинований кукурудзяний крохмаль, поліві- вина, яка не зазнає ніяких змін чи втрати смаку нілпіролідон, гідроксипропілметилцелюлоза і т.п.), та/або кольору в умовах виготовлення композиції. наповнювачами (наприклад, лактоза, мікрокриста- Поліарилкарбоксамідні сполуки за даним ви- лічна целюлоза, фосфат кальцію і т.п.), змащува- находом можуть бути виготовлені у формі компо- льні речовини (наприклад, стеарат магнію, тальк, зицій для парентерального введення шляхом ін'є- оксид силіцію і т.п.), розпушувальні агенти (напри- кції, зручно, внутрішньовенної, внутрішньом'язової клад, картопляний крохмаль, натрієва сіль крох- чи підшкірної ін'єкції, наприклад, шляхом болюсної мальгліколяту і т.п.), змочувальні агенти (напри- ін'єкції чи безперервної внутрішньовенної інфузії. клад, лаурилсульфат натрію) і т.п. На такі Композиції для ін'єкції можуть бути представлені у таблетки може бути нанесене покриття методами, дозованій лікарській формі, наприклад, в ампулах
771946 36 чи багатодозових ємностях, включаючи доданий тилглутарил-коферменту А з ацетил-коферменту консервант. Вони можуть мати форму суспензій, А та ацетоацетил-коферменту А, що каналізується розчинів чи емульсій у водних чи масляних носіях, ферментом НМО-СоА-синтазою. Таке інгібування і можуть містити агенти для утворення композиції, може бути легко визначене фахівцем в цій області такі як агенти регулювання осмотичного тиску, за допомогою стандартних методів аналізу, тобті, суспендувальні агенти, стабілізатори та/або дис- ІМештоай5 ої Епгутоіоду (1985) 110:19-26). Типові пергатори. За іншим варіантом, активний інгреді- сполуки описані, наприклад, у патенті США єнт може знаходитись у формі порошку, призначе- Ме5120729, який стосується похідних бета- ного для змішування з придатним носієм, лактаму, патенті США Ме5064856, що стосується наприклад, стерильною апірогенною водою, перед похідних спіролактону, та патенті США Ме4847271, застосуванням. що стосується оксетанових сполук.
Поліарилкарбоксамідні сполуки за даним ви- Будь-який інгібітор експресії гена НМОо-СоА- находом можуть бути також введені у ректальні редуктази може бути використаний як друга сполу- композиції, такі як супозиторії чи затримуючі кліз- ка у варіанті комбінованої терапії за даним вина- ми, наприклад, такі, що містять звичайні супозито- ходом. Ці агенти можуть бути інгібіторами транск- рні основи, такі як какаова олія та/або інші гліце- рипції НМО-СоА-редуктази, що блокують риди. транскрипцію ОМА, чи інгібіторами трансляції, що
Поліарилкарбоксамідні сполуки за даним ви- перешкоджають трансляції мРНК, яка кодує НМО- находом моя суть бути використані у сполученні з СоА-редуктазу, у протеїн. Такі інгібітори можуть іншими фармацевтичними агентами зокрема, фа- впливати на транскрипцію чи трансляцію безпосе- рмацевтичні композиції за даним винаходом мо- редньо чи можуть зазнавати біотрансформації у жуть додатково включати щонайменше один до- сполуки, що мають вищезгадані властивості, за датковий ліпідознижувальний агент, забезпечуючи допомогою одного чи кількох ферментів у шляху таким чином так звану комбіновану ліпідознижува- біосинтезу холестерину, чи можуть приводити до льну терапію. Вказаний додатковий ліпідознижу- накопичення метаболіту, що виявляє вищезгадану вальний агент може бути, наприклад, відомим лі- активність. Таке регулювання може бути легко карським засобом, що звичайно використовується визначене фахівцем в цій області з використанням для лікування гіперліпідемії, таким як, наприклад, стандартних методів аналізу, тобто, |Меїпой5 ої смола-комплексоутворювач для зв'язування жовч- Епгутоїіоду (1985) 110:9-19|. Типові сполуки опи- ної кислоти, похідне фібринової кислоти чи нікоти- сані, наприклад, у патенті США Ме5041432 та у нова кислота, як було описано вище у відомому ІЕ.І.Мегсег, Ргод. Пір. Нез., (1993) 32:357-416). рівні техніки за винаходом. Придатні додаткові Будь-який інгібітор СЕТР може бути викорис- ліпідознижувальні агенти також включають інші таний як друга сполука у варіанті комбінованої інгібітори біосинтезу холестерину та інгібітори терапії за даним винаходом. Термін "інгібітор всмоктування холестерину, особливо інгібітори 3- СЕТР" у тому значенні, що використовується тут, гідрокси-3-метилглутарилу - коферменту А (НМО- якщо не вказано інше, стосується сполуки, яка
СоА) редуктази та інгібітори НМО-СоА-синтази, інгібує транспорт різних холестерилових складних інгібітори експресії гена НМО-СоА-редуктази, інгі- ефірів та тригліцеридів, що медіюється протеїном бітори СЕТР, інгібітори ацетил-Сод- перенесення холестерилових складних ефірів ацилтрансфераз и (АСАТ), інгібітори скваленсин- (СЕТР), від ЛВГ до ЛНГ та ЛДНГ. Типові сполуки тетази і т.п. описані, наприклад, у патент: США Ме5512548, у |У.
Будь-який інгібітор НМО-СоА-редуктази може Апіїріої., (1996) 49(8):815-816 та Віоогд. Меа. бути використаний як друга сполука у варіанті Спет. Г ейї., (1996) 6:1951-1954). комбінованої терапії за даним винаходом. Термін Будь-який інгібітор АСАТ може бути викорис- "Інгібітор НМО-СоА-редуктази" у тому значенні, що таний як друга сполука у варіанті комбінованої використовується тут, якщо не вказано інше, сто- терапії за даним винаходом. Термін "інгібітор сується сполуки, яка інгібує біотрансформацію АСАТ" у тому значенні, що використовується тут, гідроксиметилглутарил-коферменту А на мевало- якщо не вказано інше, стосується сполуки, яка нову кислоту, що каталізується ферментом НМО- інгібує внутрішньоклітинну етерифікацію харчового
СоА-редуктазою. Таке інгібування може бути легко холестерину ферментом ацил-СоА'холестерин- визначене фахівцем в цій області за допомогою ацилтрансферазою. Таке інгібування може бути стандартних методів аналізу, тобто, |Меїпой5 ої легко визначене фахівцем в цій області з викорис-
Епгуторау (1981) 71:455-509|. Приклади сполук танням стандартних методів аналізу, тобто, мето- описані, наприклад, у патенті США Ме4231938 (що ду ІНеїдег еї аї!., удошгпа! ої Гірії Кезеагсп, (1983) включає ловастатин), патенті США Ме4444784 (що 24:1127|. Типові сполуки описані, наприклад, у включає симвастатин), патенті США Ме4739073 патенті США Мое5510379, у УМО 96/26948 та УМО (що включає флувастатин), патенті США 96/10559.
Ме4346227 (що включає правастатин), ЕР-А- Будь-який інгібітор скваленсинтетази може бу- 491226 (що включає ривастатин) та патенті США ти використаний як друга сполука у варіанті комбі- мМе4647576 (що включає аторвастатин). нованої терапії за даним винаходом. Термін "інгібі-
Будь-який інгібітор НМО-СоА-синтази може тор скваленсинтетази" у тому значенні, що бути використаний як друга сполука у варіанті використовується тут, якщо не вказане інше, сто- комбінованої терапії за даним винаходом. Термін сується сполуки, яка інгібує конденсацію двох мо- "Інгібітор НМО-СоА-синтази" у тому значенні, що лекул фарнезилпірофосфату з утворенням сква- використовується тут, якщо не вказано інше, сто- лену, що каталізується ферментом сується сполуки, яка інгібує біосинтез гідроксиме- скваленсинтетазою. Такий |інігібітор може бути
37 771946 38 легко визначений фахівцем в цій області з викори- Осад відокремлюють на фільтрі та висушують, станням стандартних методів аналізу, тобто, одержуючи 0,04г (ж)-метил-4-(4-нітрофеніл)-о-
ІМештодв ої Епгутоіоду (1985) 110:359-373|. Типові феніл-1-піперазинацетату (проміжна сполука 1, сполуки описані, наприклад, у ЕР-А-567026, у ЕР- точка плавлення 92"С).
А-645378 та у ЕР-А-645377. Приклад А.2
Фахівці з лікування гіперліпідемії легко визна- Суміш проміжної сполуки (1) (0,026бмоль) та чать терапевтично ефективну кількість поліарил- КОН (0,1З3моль) у етанолі (150мл) перемішують карбоксамідної сполуки за даним винаходом за при кімнатній температурі протягом 18 годин, на- результатами тестів, описаних далі. Загалом вва- грівають при 50"С протягом 2,5 годин і охолоджу- жається, що терапевтично ефективна доза скла- ють до кімнатної температури. Осад відокремлю- датиме від близько 0,001мг/кг до близько 5мг/кг ють на фільтрі, розмішують у 2-пропанолі, ваги тіла, краще, від близько 0,01мг/кг до близько відокремлюють на фільтрі, промивають три рази
О,5мг/кг ваги тіла пацієнта, що отримуватиме курс 2-пропанолом і висушують. Цю фракцію перемі- лікування. Може виявитися зручним введення те- шують та кип'ятять зі зворотним холодильником у рапевтично ефективної дози у формі двох чи бі- 2-пропанолу. Додають НСІіІ/2-пропанол. /-бНн льше субдоз з відповідними інтервалами часу про- (19,94мл). Суміш перемішують та кип'ятять зі зво- тягом дня. Вказані субдози можуть бути ротним холодильником, фільтрують у теплому виготовлені як дозовані лікарські форми, кожна з стані і розмішують у воді (350мл). Осад відокрем- яких містить, наприклад, від близько 0,1мг до бли- люють на фільтрі і висушують, одержуючи 5,94г зько 350мг, краще, від близько 1 до близько 200мг, моногідрату (3)-4-(4-нітрофеніл)-о-феніл-1- активного інгредієнта на дозовану лікарську фо- піперазиноцтової кислоти (проміжна сполука 2). рму. Приклад А.З
Точне дозування та частота введення зале- Суміш проміжної сполуки (1) (0,0136моль) та жить від виду поліарилкарбоксамідної сполуки 1-(3-диметиламінішропіл)-3-етилкарбодіїміду формули (І), що використовується, конкретного (0,02моль) у ДХМ (125мл) перемішують протягом стану, що лікується, тяжкості стану, що лікується, двох годин, одержуючи суміш (1). Суміш 2,2,2- віку, ваги та загального фізичного стану певного трифторетиламіну (0,014моль) у ДХМ (25мл) пе- пацієнта, а також інших лікарських засобів (вклю- ремішують. Додають триєтиламін (1,5г) і суміш чаючи вищезгадані додаткові ліпідознижувальні перемішують протягом 5 хвилин, одержуючи суміш агенти), які може приймати пацієнт, як добре відо- (2). Суміші (1) та (2) об'єднують. Одержану суміш мо фахівцям в цій області. Крім того, вказана ефе- перемішують протягом ночі і промивають водою. ктивна добова доза може бути знижена чи збіль- Органічний шар відокремлюють, осушають, фільт- шена у залежності від реакції пацієнта, лікування рують і розчинник упарюють. Залишок очищають якого проводиться, та/або у залежності від оцінки хроматографією на колонці із силікагелем (елю- лікаря, що призначив поліарилкарбоксамідну спо- ент: СНеСІг/СНЗОН 98/2). Чисті фракції збирають і луку за даним винаходом. Таким чином, вказані розчинник упарюють. Цю фракцію очищають хро- вище межі величини ефективної добової кількості матографією на солонці із силікагелем (елюент: є лише орієнтовними. ДхХМ/гексан/етилацетат 50/20/30). Чисті фракції
В описаних далі методиках використовувалися збирають і розчинник упарюють, одержуючи 2,3г такі скороченія: "АЦН" позначає ацетонітрил; (2)-4-(4-нітрофеніл)-о-феніл-М-(2,2,2- "ТГФ" позначає тетрагідрофуран; "ДХМ" позначає трифторетил)-1-піперазинацетаміду (проміжна дихлорметан; "ДІПЕ" позначає діїзопропіловий сполука 3). ефір; "ДМФ" позначає М,М-диметилформамід; Приклад А.4 "ММР" позначає М-метил-2-піролідон; "ТПФОК" поз- Суміш проміжної сполуки (3) (0,0054моль) у начає трифтороцтову кислоту; "ТІС" позначає триї!- метанолі (150мл) гідрують з використанням Ра/с зопропілсилан; "ДІПЕА" позначає діїзопропілети- 1095 (1г) як каталізатора у присутності 495 розчину ламін; "ТМ5ОТ? позначає триметилсилілтрифлат, тіофену (мл). Після поглинання водню (2 еквіва- і "МІК" позначає метилізобутилкетон. ЕхігеІцітм є ленти), каталізатор відокремлюють на фільтрі і продуктом виробництва фірми Мегок КдаА (Дар- фільтрат упарюють. Залишок тритурують у ДІПЕ. мшитадт, Германія), і є короткою колонкою, що міс- Осад відокремлюють на фільтрі і висушують, оде- тить діатомову землю. ржуючи 1,5г (5)-4-(4-амінофеніл)-с-феніл-М-(2,2,2-
А. Одержання проміжних сполук трифторетил)-1-піперазинацетаміду (проміжна
Приклад А.1 сполука 4, точка плавлення 1362С). о-Бромметиловий складний ефір бензолоцто- Приклад А.5 вої кислоти (0,02бмоль) додають по краплях до Суміш 4-(трифторметил)-(1,1'-біфеніл|-2- суміші 1-(4-нітрофеніл)піперазину (0,028моль) та карбонілхлориду (0,185моль) у ДХМ (1500мл) та
МагСОз (0,024моль) у ДМФ (150мл) при перемішу- триетиламіні (ХОмл) перемішують на льодовій бані ванні. Суміш перемішують при кімнатній темпера- протягом 5 хвилин. Додають по краплях 4-|4- турі протягом 66 годин, виливають у льодяну воду (фенілметил)-1-піперазиніл|-бензоламін (500мл) і перемішують протягом 30 хвилин. Осад (0,37моль) у ДХМ (500мл). Суміш перемішують відокремлюють на фільтрі і розчиняють у ДХМ. протягом З годин. Органічний шар відокремлюють,
Органічний розчин осушають, фільтрують і роз- промивають водою, осушають, фільтрують і роз- чинник упарюють. Цю фракцію очищають на силі- чинник упарюють. Залишок тритурують у ДІПЕ. кагелі на скляному фільтрі (елюент: СН»СІг/СНнзЗОонН Осад відокремлюють на фільтрі та висушують, 99/1). Чисті фракції збирають і розчинник упарю- одержуючи 99,8г М-І4-(4-(фенілметил)-1- ють. Частину цієї фракції розмішують в етанолі. піперазиніл|феніл|-2-(трифторметил)-(|1,1"-
біфеніл|-карбоксаміду (проміжна сполука 5, точка і висушують. Частину (1г) цієї фракції очищають плавлення 18075). хроматографією на колонці із силікагелем (елю-
Приклад А.6 ент: СН»СІг/СНЗОН 99/1). Чисті фракції збирають і
Суміш проміжної сполуки (5) (0,19моль) у ме- розчинник упарюють. Залишок тритурують у ДІПЕ. танолі (бООмл) та ТГФ (б0Омл) гідрують протягом Осад відокремлюють на фільтрі і висушують, оде- ночі з Ра/С 1095 (Зг) як каталізатором. Після пог- ржуючи 0,84г М-І4-(І4-(фенілметил)-1-піперазиніл линання водню (1 еквівалент), каталізатор відо- фенілі-(1,1"-біфеніл|-2-карбоксаміду (проміжна кремлюють на фільтрі і фільтрат упарюють. Зали- сполука 9, точка плавлення 16250). шок тритурують у ДІПЕ. Осад відокремлюють на Приклад А.10 фільтрі, висушують та розчиняють у воді. Суміш Суміш проміжної сполуки (9) (0,1моль) у мета- підлуговують Ма»СбОз, а потім екстрагують ДХМ. нолі (500мл) гідрують протягом двох годин з пала-
Органічний шар відокремлюють, осушають, фільт- дієм-на-вугіллі (1090) (10г) як каталізатором. Після рують і розчинник упарюють. Залишок тритурують поглинання водню (1 еквівалент), каталізатор ві- у ДІПЕ. Осад відокремлюють на фільтрі і висушу- докремлюють на фільтрі і фільтрат упарюють. За- ють, одержуючи 40г М-І4-(1-піперазиніл)феніл|-2- лишок тритурують у 2-пропанолі. Осад відокрем- (трифторметил)-І(1,1-Оіфеніл|-2-карбоксамід (про- люють на фільтрі і висушують, одержуючи 29г М- міжна сполука 6). І4-(1-піперазиніл)фенілі-(1,1 -біфеніл|-2-
Приклад А.7 карбоксаміду (проміжна сполука 10, точка плав-
Суміш 4(трифторметил)-(1,17 -біфеніл|-2- лення 17675). карбонової кислоти (0,09моль) у ДХМ (500мл) та Приклад А.11
ДМФ (5мл) перемішують. Додають по краплях ета- а) Суміш 4-(4-бромфеніл)-1-(фенілметил)-4- ндіоїлдихлорид (0,09моль). Суміш перемішують піперидинолу (0,2З3моль) та СигО (2г) у водному протягом 1 години, одержуючи суміш (1). Суміш 4- розчину аміаку (500мл) перемішують при 1807С
П1-(фенілметил)-4-піперидиніл|-бензолаюну протягом дванадцяти годин. Суміш охолоджують, (0,046бмоль) у ДХМ (500мл) та триетиламіні (20мл) екстрагують ДХМ і промивають водою. Органічний перемішують на льодяній бані. Додають по крап- шар осушають, відокремлюють на фільтрі та упа- лях суміш (1). Суміш перемішують та кип'ятять зі рюють, одержуючи бог о 4-0П,2,3,6-тетрагідро-1- зворотним холодильником протягом ночі, потім (фенілметил)-4-піридиніл|бензоламіну. охолоджують і промивають водою. Органічний Б) П1,1-Біфеніл|-2-карбонілхлорид (0,05моль) шар відокремлюють, осушають, фільтрують і роз- додають по краплях при перемішуванні до суміші чинник упарюють. Залишок очищають хроматог- 4-11,2,3,6-тетрагідро-1-(фенілметил)-4- рафією на колонці із силікагелем (елюент: піридиніл|!бсензоламіну (0,045моль) у ТГФ (З00мл)
СНоСІг/СНзОН 98/2). Чисті фракції збирають і роз- та триетиламіні (25мл). Суміш перемішують протя- чинник упарюють. Залишок тритурують у ДІПЕ. гом ночі. Розчинник упарюють. Залишок розчиня-
Осад відокремлюють на фільтрі і висушують, оде- ють у ДХМ. Органічний шар відокремлюють, про- ржуючи 5,6г М-(4-/1-(фенілметил)-4- мивають, осушають, фільтрують і розчинник піперидинілІ|феніл|-4-трифторметил)-|1,1"- упарюють. Залишок тритурують у ДІПЕ. Осад відо- біфеніл|-2-карбоксаміду (проміжна сполука 7, точ- кремлюють на фільтрі і висушують, одержуючи ка плавлення 134"). 18,5г М-(4-(1,2,3,6-тетрагідро-1-(фенілметил)-4-
Приклад А.8 піридиніл|фенілі-(1,1-біфеніл|-2-карбоксаміду
Суміш проміжної сполуки (7) (0,025моль) у ме- (проміжна сполука 11, точка плавлення 14270). танолі (250мл) гідрують при 50"С протягом ночі з Приклад А.12
Ра/С 1095 (2г) як каталізатором. Після поглинання Суміш о-феніл-4-піперидинацетонітрилу гідро- водню (1 еквівалент), каталізатор відокремлюють хлориду (0,О05молі), 1-фтор-4-нітробензолу на фільтрі і фільтрат упарюють. Залишок тритуру- (0,0бмоль) та карбонату калію (0,15моль) у ДМФ ють у ДІПЕ. Осад відокремлюють на фільтрі і ви- (200мл) перемішують при 507С протягом чотирьох сушують. Частину (0,2г) цієї фракції очищають годин. Додають воду та ДІПЕ. Суміш охолоджують. високоефективною рідинною хроматографією на Осад відокремлюють на фільтрі, промивають во-
АР-18 (елюент: (МНаОАс 0, Боб/СНзСМ дою та ДІПЕ і висушують, одержуючи 11,6г (5)-1- 90/10)/СНзОнН/СНЗУСМ 75/25/0, 0/50/50, 0/0/100 і (4-нітрофеніл)-о-феніл-4-піперидинацетонітрилу 75/25/0; колонка: Нурегргер ЕР 100А 8мкм). Чисті (проміжна сполука 12, точка плавлення 1182С). фракції збирають і розчинник упарюють, одержую- Приклад А.13 чи 0,1т9г М-(4-(4-піперидиніл)феніл|-4"- Суміш проміжної сполуки (12) (0,036бмоль) у (трифторметил)-(1,1-біфеніл|-2- 4895 водному розчині бромистого водню (100мл) карбоксамідацетату (1:2) (проміжна сполука 8, перемішують та кип'ятять зі зворотним холодиль- точка плавлення 150"7С). ником протягом трьох годин, охолоджують, вили-
Приклад А.9 вають у воду і екстрагують двічі ДХМ. Органічний
Перемішують суміш //4-4-(фенілметил)-1- шар відокремлюють, промивають водою, осуша- піперазиніл|-бензоламіну (0,12моль) у ТГФ (З00мл) ють, фільтрують і розчинник упарюють. Залишок та триетиламіні (5О0мл). Додають по краплях (1,1 - тритурують з 2-пропанолом. Осад відокремлюють біфеніл|-2-карбонілхлорид (0,12моль). Суміш пе- на фільтрі і висушують, одержуючи 9,5г (хж)-1-(4- ремішують протягом ночі. Розчинник упарюють. нітрофеніл)-а-феніл-4-піперидиноцтової кислоти
Залишок розчиняють у ДХМ. Органічний шар відо- (проміжна сполука 13, точка плавлення 2162С). кремлюють, промивають, осушають, фільтрують і Приклад А.14 розчинник упарюють. Залишок тритурують у суміші Тіонілхлорид (0,0їмоль) додають до суміші
ДІПЕ/2-пропанол. Осад відокремлюють на фільтрі проміжної сполуки (13) (0,0029моль) у ДХМ (10мл).
41 7717946 42
Суміш перемішують протягом однієї хвилини, а суміш струшують протягом однієї години при кім- потім залишають на ніч. Розчинник упарюють. За- натній температурі. Додають триацетоксиборгід- лишок розчиняють у ДХМ (1Омл). Додають мета- рид (1,187г) і реакційну суміш струшують протягом нол (10мл). Суміш залишають постояти на чотири 48 годин при кімнатній температурі. Суміш фільт- години, потім виливають до розчину Мансоз і екс- рують, і залишок на фільтрі промивають три рази трагують ДХМ. Органічний шар відокремлюють, ДХМ, три рази (1:11) сумішшю ДХМ та метанолу, осушають, фільтрують і розчинник упарюють. За- тричі спочатку метанолом, а потім ДХМ, раз сумі- лишок тритурують у гексан/ДІПЕ. Осад відокрем- шшю 17О0мл ДХМ та 2мл ДІПЕА, тричі спочатку люють на фільтрі і висушують, одержуючи 0,9г (5)- ДХМ, а потім метанолом, і потім висушують, одер- метил-1-(4-нітрофеніл)-с-феніл-4- жуючи кількісно смолу з термінальними етиламіно- піперидинацетату (проміжна сполука 14, точка групами, позначену як 1-а на схемі 1, яку викорис- плавлення 124275). товують на наступній стадії реакції без додаткової
Приклад А.15 очистки.
Суміш проміжної сполуки (14) (0,0022моль) у Приклад А.17 метанолі (100мл) гідрують при 507С з паладієм-на- Проміжну сполуку (13) (0,005бмоль) додають вугіллі (10905) (0,1г) як каталізатором у присутності до смоли за Прикладом А.16 (0,00112моль). До- 495 розчину тіофену (0,їмл). Після поглинання дають розчин комплексу (Т-4)-гексафторфосфат("- водню (3 еквіваленти), каталізатор відокремлюють ) (1-гідрокси-1Н-бензотриазолато-О)три-1- на фільтрі та фільтрат упарюють. Залишок триту- піролідиніл-фосфору(!"") (тут та надалі "РУВОР") рують у гексані. Осад відокремлюють на фільтрі і (297) у ДХМ (15мл) та ДМФ (5мл). Додають висушують, одержуючи 0,7г (ж)-метил-1-(4- триетиламін (0,0112моль) і реакційну суміш стру- амінофеніл)-о-феніл-4-піперидинацетату (проміж- шують протягом 24 годин при кімнатній темпера- на сполука 15, точка плавлення 1252С). турі, фільтрують та залишок на фільтрі промива-
Приклади А.16-А.18 ють ДМФ (5х20мл), потім п'ять разів (1:1) сумішшю
Для полегшення розуміння цих прикладів, далі ДХМ та метанолу (20мл), п'ять разів (95:5) суміш- наведена схема (схема 1) одержання проміжних шю ДХМ з оцтовою кислотою (20мл), п'ять разів смол, починаючи з комерційно доступної смоли: ДМФ (20мл) і тричі ММР (20мл), одержуючи кількі-
Схема 1: сно смолу з термінальними нітрогрупами, позна- чену ІІ-а на схемі 1. с ЩО з й Приклад А.18
Фе» п Оу есе я. Суміш смоли за Прикладом А. 17 осн, авососновн, Сн ост, ія (0,00112моль) та ЗпСіІ»:2Н2О (0,0224моль) у ММР смова (фа, 6,00; 8) (20мл) струшують протягом шести днів при 557С,
МОУАВЮЮНЕМ : потім охолоджують, фільтрують та залишок на смоладі1-63-0281 : . . . . : фільтрі промивають ДМФ (тричі), сумішшю 10мл нан ДМФ та 2мл ДІПЕА, після цього тричі спочатку , аг ет | ДХМ, а потім метанолом, і висушують, одержуючи т Се біоло ! кількісно смолу з термінальними аміногрупами, вгйен тт. позначену як ПІ-а на схемі 1. і ! Приклад А.19
З о Триізопропіламін (0,011моль) додають смоли ах -о- и склав вену за Прикладом А.18 (0,00112моль) у ДХМ (10мл). рен, в є ! Додають М,М-диметил-4-піридинамін (0,000Змол) у ! ДХМ (Змл). Додають розчин о-йодбензоїлхлориду (0,0033бмоль) у ДХМ (5мл), і реакційну суміш відновлення , струшують протягом ночі при кімнатній температу- я | рі. Суміш фільтрують, залишок промивають три
З ? г. | ! рази ДХМ, один раз сумішшю ДХМ (1Омл) та ДІ- рес се й М -ть смолафйна, в.о.) | ПЕА (2мл), тричі ДХМ, а потім метанолом, і вису- осн, гу | шують. Одержаний продукт обробляють бензила- : міном (Імл) у ДХМ (1Омл) та струшують протягом 60 годин при кімнатній температурі. Суміш фільт- аципюванкя рують, промивають три рази ДХМ, один раз сумі- : шшю ДХМ/метанол 50/50, тричі ДХМ, а потім ме-
Й си о ! танолом, і висушують, одержуючи 0,00515г (4695) зсекоюь смола: (Мч В, с, б смоли, позначеної як ІМ-а на схемі 1. осв, й | Приклад А.20 ! Повторюють процедуру за Прикладом А.16,
Й І І замінняючи етиламін на н-пропіламін, одержуючи
А? позначає орто-йодфеніл, а 22 позначає гід- при цьому кількісно смолу з термінальними н- роксил чи хлор. пропіламіногрупами, позначену як І-о на схемі 1.
Приклад А.16 Приклад А.21
Етиламін (0,0056бмоль; 2,9мл 2М розчину у Повторюють першу експериментальну проце-
ТГФ, тобто Ке-а на схемі 1) додають до комерцій- дуру за Прикладом А.17, заміняючи смолу за При- ної смоли Момаріоспет 01-64-0261 ІВ) у дхХмМ кладом А. 16 на смолу за Прикладом А.20, одер- (15мл). Додають ізопропоксид титану(ІМ) (1,65мл) і жуючи при цьому кількісно смолу, позначену як 1І-р аз 7717946 44 на схемі 1. заміняючи смолу за Прикладом А.17 на смолу за
Приклад А.22 Прикладом А.33, одержуючи при цьому кількісно
Повторюють процедуру за Прикладом А.18, смолу, позначену як ІІ-е на схемі 1. заміняючи смолу за Прикладом А.17 на смолу за Приклад А.35
Прикладом А.21, одержуючи при цьому кількісно Повторюють процедуру за Прикладом А.19, смолу, позначену як ІІ-5 на схемі 1. заміняючи смолу за Прикладом А.18 на смолу за
Приклад А.23 Прикладом А.34, одержуючи при цьому смолу,
Повторюють процедуру за Прикладом А.19, позначену як ІМ-е на схемі 1. заміняючи смолу за Прикладом А. 18 на смолу за Приклади А.36-А.38
Прикладом А.22, одержуючи при цьому смолу, Для того, щоб полегшити розуміння цих прик- позначену як ІМ-р на схемі 1. ладів, далі наведена інша схема (схема 2) одер-
Приклад А.24 жання проміжних смол, починаючи з комерційно
Повторюють процедуру за Прикладом А.16, доступної смоли: заміняючи етиламін на ізопропіламін, одержуючи Схема 2: при цьому кількісно смолу з термінальними ізоп- ропіламіногрупами, позначену як 1-е на схемі 1. о ж о
Приклад А.25 ро Ку со км "ЩОБ :
Повторюють першу експериментальну проце- пивна ї ! дуру за Прикладом А.17, заміняючи смолу за При- о МавососннисНьсь ду то ! кладом А. 16 на смолу за Прикладом А.24, і одер- Кімнатна температура жуючи при цьому кількісно смолу, позначену як ІІ-е момгвюсНЕМ смала М на схемі 1. !
Приклад А.26 5
Повторюють процедуру за Прикладом А.18, е Й : заміняючи смолу за Прикладом А.17 на смолу за В з ;
Прикладом А.25, і одержуючи при цьому кількісно ї "ХХ Ї : смолу, позначену як ІІІ-с на схемі 1. с й ї
Приклад А.27 ЕМО ЙМУ нене Ще
Повторюють процедуру за Прикладом А.19, ОСІРЕХ, ОМАР, СНеСіЬ ! заміняючи смолу за Прикладом А.18 на смолу за пато теме 9 сжола му
Прикладом А.26, одержуючи при цьому смолу, ВВ гідроген як СЕУ смола (ла): Ве» Ве Н ; смопафуьву: Ме Ока; Ваг Н : позначену як ЇМ-с на схемі 1. можливі інші смоли формули М; :
Приклад А.28 уяік рія ВхОНа, БОЇ СНУ СЕ
Повторюють процедуру за Прикладом А. 16, заміняючи етиламін на феніламін, одержуючи при Приклад А.36 цьому кількісно смолу з термінальними феніламі- Суміш комерційної смоли Момаріоспет 01-64- ногрупами, позначену як 1-а на схемі 1. 0261 (25,1г, 0,028моль), «4-броманіліну (24г,
Приклад А.29 0,14О0моль) та ізопропоксиду титану(ІМ) (41мл,
Повторюють першу експериментальну проце- 0,140моль) у ДХМ (400мл) обережно перемішують дуру за Прикладом А.17, заміняючи смолу за При- протягом однієї години при кімнатній температурі. кладом А. 16 на смолу за Прикладом А.28, і одер- Додають триацетоксиборгідрид натрію /(ЗОг, жуючи при цьому кількісно смолу, позначену як 1І-а 0,140моль) і реакційну суміш перемішують протя- на схемі 1. гом ночі при кімнатній температурі. Додають мета-
Приклад А.30 нол (5Омл) і суміш перемішують протягом однієї
Повторюють процедуру за Прикладом А.18, години, потім фільтрують, промивають один раз заміняючи смолу за Прикладом А.17 на смолу за ДХМ, один раз метанолом, потім один раз ДХМ
Прикладом А.29, одержуючи при цьому кількісно (200мл) ж ДІПЕА (20мл), промивають тричі спочат- смолу, позначену як ІІ-й на схемі 1. КУ ДХМ, а потім метанолом, і висушують, одержу-
Приклад А.31 ючи 29,28г смоли, позначеної як М на схемі 2, яку
Повторюють процедуру за Прикладом А.19, використовують на наступній стадії реакції без заміняючи смолу за Прикладом А.18 на смолу за додаткової очистки.
Прикладом А.30, одержуючи при цьому смолу, Приклад А.37 позначену як їМ-а на схемі 1. 4-Фенілбензойну кислоту (8,3г, 0,042моль) ро-
Приклад А.32 зчиняють у ДХМ (100мл).
Повторюють процедуру за Прикладом А.16, Додають тіонілхлорид (10г, 0,084моль). Дода- заміняючи етиламін на бензиламін, одержуючи ють ДМФ (10 крапель) і суміш перемішують та ки- при цьому кількісно смолу з термінальними бензи- п'ятять зі зворотним холодильником протягом од- ламіногрупами, позначену як 1-е на схемі 1. нієї години. Розчинник упарюють. Додають ДХМ
Приклад А.33 (тричі по 5бмл). Розчинник упарюють. Залишок
Повторюють першу експериментальну проце- розчиняють у ДХМ (50Омл). Цей розчин додають до дуру за Прикладом А.17, заміняючи смолу за При- суміші смоли за Прикладом А.36 (14,64г, кладом А.16 на смолу за Прикладом А.32, одер- 0,013Змоль), ДІПЕА (24мл, 0,140моль) та 4- жуючи при цьому кількісно смолу, позначену як ІІ-е диметиламінопіридину (тут та надалі ОМАР) (0,5г) на схемі 1. у ДХМ (150мл). Реакційну суміш струшують протя-
Приклад А.34 гом ночі при кімнатній температурі, а потім фільт-
Повторюють процедуру за Прикладом А.18, рують і залишок на фільтрі промивають 100мл
ДМФ я- 20мл ДІПЕА, потім метанолом, водою, зворотним холодильником протягом 1 години у
ДХМ, метанолом, ДХМ та метанолом, і висушують, потоці азоту. Розчинник упарюють. Додають двічі одержуючи 15,73г смоли, позначеної як Мі-а на ДХМ (500мл). Розчинник двічі упарюють. Залишок схемі 2. розчиняють у ДХМ (200мл), а потім додають по
Приклад А.38 краплях при 0"С до суміші 4-(П1-(фенілметил)-4- 4-(Трифторметил)-2-біфенілкарбонову кисло- піперидиніл|Ібензоламіну (0,25моль) та /М-(1- ту (14,64г, 0,042моль) розчиняють у ДХМ (100мл). метилетил)-2-пропанаміну (0,/75моль) у ДдХМ
Додають ДМФ (мл). Додають тіонілхлорид (10г, (800мл). Суміш доводять до кімнатної температу-
О,084моль) і суміш перемішують та кип'ятять зі ри, а потім перемішують при кімнатній температурі зворотним холодильником протягом однієї години. протягом ночі у потоці азоту. Суміш промивають
Розчинник упарюють. Додають ДХМ (двічі по три рази водою (800мл). Органічний шар відокре- 5Омл), а потім розчинник упарюють. Залишок роз- млюють, осушають, фільтрують і розчинник упа- чиняють у ДХМ (5Омл). Цей розчин додають до рюють, одержуючи 125г М-І4-П1-(фенілметил)-4- суміші смоли за Прикладом А.36б (14,64г, піперидиніл|феніл|-|1,1-біфеніл|-2-карбоксаміду 0,013Змоль), ДІПЕА (24мл, 0,140моль) та ОМАР (проміжна сполука 18). (0,5г) у ДХМ (150мл). Реакційну суміш струшують р) Суміш проміжної сполуки (18) (0,145моль) у протягом чотирьох годин при кімнатній температу- метанолі (500мл) гідрують при 50"С протягом 48 рі, а потім фільтрують і залишок на фільтрі проми- годин з Ра/С (1095, Зг) як каталізатором. Після пог- вають ї00мл ДМФ «т 20мл ДІПЕА, потім промива- линання водню (1 еквівалент), каталізатор відо- ють тричі спочатку ДХМ, а потім метанолом, і кремлюють на фільтрі та фільтрат упарюють. За- зрештою висушують. Цей продукт реакції ще раз лишок тритурують у ДІПЕ. Осад відокремлюють на вводять у реакцію з половиною вихідної кількості фільтрі і висушують, одержуючи 49г М-(4-(4- 4-(трифторметил)-2-біфенілкарбонової кислоти, піперидиніл)феніл|-(1,1-біфеніл|-2-карбоксаміду тіонілхлориду, ДІПЕА та ОМАР. Реакційну суміш (проміжна сполука 19). струшують протягом ночі при кімнатній температу- Приклад А.41 рі, потім фільтрують, і осад на фільтрі струшують з а) 4-(Трифторметил)-(1,1-біфеніл|-2-карбоніл
ДМФ «з 20мл ДІПЕА, потім метанолом, водою, ме- хлорид (0,12моль) додають по краплях при пере- танолом, ДХМ, метанолом, ДХМ та метанолом, і мішуванні до суміші /4-П,2,3,6-тетрагідро-1- потім висушують, одержуючи 17,48г смоли, позна- (фенілметил)-4-піридиніл|Ібензоламіну (0,095моль) ченої як МІ-5 на схемі 2. у ДХМ (З300мл) та триетиламіні (5Омл). Суміш пе-
Приклад А.39 ремішують протягом ночі, виливають у воду і потім а) Суміш 4 -(трифторметил)-І(1,1-біфеніл|-2- перемішують протягом 30 хвилин. Органічний шар карбонової кислоти (0,09моль) у ДХМ (500мл) та відокремлюють, промивають, осушають, фільтру-
ДМФ (5мл) перемішують. Додають по краплях ета- ють і розчинник упарюють. Залишок тритурують у ндіоїлдихлорид (0,09моль). Суміш перемішують ДІПЕ. Осад відокремлюють на фільтрі і висушу- протягом 1 години, одержуючи суміш (1). Суміш 4- ють, одержуючи 43г М-14-П,2,3,6-тетрагідро-1-
П1-(фенілметил)-4-піперидиніл|бензоламіну гідро- (фенілметил)-4-тридиніл|феніл|/|-4"- хлориду (1:1) (0,04бмоль) у ДХМ (500мл) та (трифторметил)-/И1,1'-біфеніл|-2-карбоксаміду триетиламіні (20мл) перемішують на льодяній ба- (проміжна сполука 20). ні. Додають по краплях суміш (1). Суміш перемі- БЮ) 1-Хлоретилхлорформіат (0,078моль) дода- шують та кип'ятять зі зворотним холодильником ють по краплях при перемішуванні до суміші про- протягом ночі, потім охолоджують і промивають міжної сполуки (20) (0,039моль) у 1,2-дихлоретані водою. Органічний шар відокремлюють, осушають, (500мл). Суміш перемішують протягом 30 хвилин, фільтрують і розчинник упарюють. Залишок очи- а потім перемішують та кип'ятять зі зворотним щають хроматографією на колонці із силікагелем холодильником протягом ночі. Розчинник упарю- (елюент: СНеоСіІг/СНзОНн 98/2). Чисті фракції зби- ють. Додають метанол (500мл). Суміш перемішу- рають і розчинник упарюють. Залишок тритурують ють та кип'ятять зі зворотним холодильником про- у ДІПЕ. Осад відокремлюють на фільтрі і висушу- тягом ночі. Розчинник упарюють. Залишок ють, одержуючи 5,6бг /М-І4-/1-(фенілметил)-4- тритурують у ДІПЕ. Осад відокремлюють на філь- піперидинілІ|феніл|-4-(трифторметил)-І|1,1- трі і висушують, одержуючи 20,8г М-(4-(1,2,3,6- біфеніл|-2-карбоксаміду (проміжна сполука 16, тетрагідро-4-піридинілуфеніл|-4-(трифторметил)- т.пл. 1347С). М,1-біфеніл|-2-карбоксаміду (проміжна сполука
БЮ) Суміш проміжної сполуки (16) (0,025моль) у 21). метанолі (250мл) гідрують при 50"С протягом ночі Приклад А.42 з РО/С 1095 (2г) як каталізатором. Після поглинан- Суміш проміжної сполуки (11) (0,04моль) у 1,2- ня водню (1 еквівалент), каталізатор відокремлю- дихлоретані (200мл) перемішують на льодяній ють на фільтрі та фільтрат упарюють. Залишок бані. 1-Хлоретилхлорформіат (15мл) додають по тритурують у ДІПЕ. Осад відокремлюють на філь- краплях при температурі нижче 5"С. Суміш пере- трі і висушують, одержуючи (7,7г /М-І(4-(4- мішують протягом 1 години, а потім перемішують піперидиніл)феніл|-4-(трифторметил)-І|1,1- та кип'ятять зі зворотним холодильником протягом біфеніл|-2-карбоксаміду (проміжна сполука 17). ночі. Розчинник упарюють. Додають метанол
Приклад А.40 (200мл). Суміш перемішують та кип'ятять зі зворо- а) М,1-Біфеніл|-2-карбонову кислоту тним холодильником протягом 2 годин. Розчинник (0,25моль) розчиняють у ДХМ (500мл) та ДМФ упарюють. Залишок тритурують у ДІПЕ. Осад відо- (О,5мл). Додають по краплях тіонілхлорид кремлюють на фільтрі і висушують, одерясуючи (0,5моль). Суміш перемішують та кип'ятять зі 16,7г. М-(1,2,3,6-тетрагідро-4-піридиніл)феніл|-(1,1-
47 7717946 48 біфеніл|-2-карбоксаміду (проміжна сполука 22). он
Приклад А.43 но-В а) Суміш проміжної сполуки (6) (0,0047моль) ох т Я швв Те» та ди-трет-бутилдикарбонату (0,0052моль) у ДХМ че й питні нні (5Омл) перемішують при кімнатній температурі о- нях Расі(РЕнун: КОН, діоксая протягом 2 годин. Додають ДМФ (5мл). Суміш пе- ве дей ремішують при кімнатній температурі протягом З смола СИ годин. Розчинник упарюють. Залишок перемішу- де ють у ДІПЕ. Осад відокремлюють на фільтрі і ви- видалення захисної трупи РО 2-у шк сушують під вакуумом при 54"С, одержуючи 2,47г : 1,1-диметилетилового складного ефіру 4-І4-(Щ4- - (трифторметил) 1,1 -біфеніл|-2- ще С х , ілікарбоніл|Іаміно|феніл|-1-піперазинкарбонової й ба кислоти (проміжна сполука 23, т.пл. 204275). скола. (К) р) Ман 6095 у мінеральному маслі (0,0056моль) обробляють гексаном; перемішують а) Суміш комерційної смоли Момаріоспет 01- у потоці азоту та декантують. До залишку додають 64-0261 (0,180г, 0,002моль), 4-(1-трет- сухий ДМФ (25мл). Суспензію перемішують при бутоксикарбонілпіперазин-4-іл)аніліну кімнатній температурі у потоці азоту. Додають по (0,001моль), розчинений у ДХМ (2мл)) та ізопро- краплях розчин проміжної сполуки (23) поксиду титану(ІМ) (0,001моль) у ДХМ (Змл) стру- (0,00375моль) у сухому ДМФ (25мл). Суміш пере- шують протягом 2 годин при кімнатній температу- мішують при кімнатній температурі у потоці азоту рі. Додають порціями триацетоксиборгідрид натрію протягом 2,5 годин. Додають по краплях розчин (0,001моль) і реакційну суміш струшують протягом метилметансульфонату (0,0045моль) у сухому 20 годин при кімнатній температурі. Суміш фільт-
ДМФ (50мл). Суміш перемішують при кімнатній рують та залишок на фільтрі промивають тричі температурі протягом 18 годин. Додають воду ДХМ (3 рази), метанолом (З рази), а потім тричі (150мл). Суміш екстрагують двічі ДХМ. Органічний ДХМ, і потім висушують, одержуючи смолу (МІ-а). шар відокремлюють, осушають, фільтрують і роз- чинник упарюють. Залишок перемішують у бОмл суміші гексан/ДІПЕ (3:1). Суміш перемішують та /тк 7 кип'ятять зі зворотним холодильником до утво- сви 0 б-о-оєснх рення прозорого розчину, а потім доводять до кім- н натної температури. Осад відокремлюють на філь- 0- трі ії висушують, одержуючи 16г 1,1- смола «У Па) диметилетилового складного ефіру 4-І4-Іметил|((4- о (трифторметил)|1,1"-біфенілі|-2- р) 2-Бром-4-метилбензойну о кислоту іл|карбоніл|аміно|феніл|-1-піперазинкарбонової (0,001моль) у ДХМ (5мл) З тпонілхлоридом кислоти (проміжна сполука 24). (0,01Змоль) перемішують та кип'ятять зі зворотним с) Розчин трифторацетату (20мл) та ДХМ холодильником протягом однієї години. Суміш (200мл) додають до проміжної сполуки (24) випаровують до сухого залишку у потоці азоту. (0,0024моль) і перемішують протягом 1 години 30 Знов додають ДХМ (5мл) з тіонілхлоридом хвилин при кімнатній температурі. Розчинник упа- (0,01Змоль). Реакційну суміш перемішують та ки- рюють. Додають ДХМ і розчинник знов упарюють, п'ятять зі зворотним холодильником протягом од- одержуючи п М-метил-М-(4-(1- нієї години. Суміш випаровують до сухого залишку піперазиніл)феніл|-4-(трифторметил)-(1,1-- у потоці азоту і тричі додають ДХМ (Змл), а потім біфеніл|-2-карбоксаміду (проміжна сполука 25). знов упарюють. Залишок розчиняють у ДХМ (Змл),
Приклад А.44 цей розчин додають до розчину смоли (МіІ-а)
Проміжні смоли, у яких Х2 та Хз позначають М, (0,0002моль) у ДХМ (мл) Додають ОМАР а 71 та 7» позначають -СНоСН»-, можуть бути оде- (0,0002моль) у ДХМ (мл). Додають ДІПЕА ржані, як зображено на схемі 3, починаючи з коме- (0,002моль) і реакційну суміш струшують протягом рційно доступної смоли: 20 годин при кімнатній температурі. Реакційну су-
Схема 3: міш фільтрують і залишок на фільтрі промивають ме три рази ДХМ (3 рази), метанолом (3 рази) і потім сю С гл МаОСОСНОН, ТОР тричі ДХМ, а потім висушують, одержуючи смолу бо й ши «іїмнатва температура, сте (Мі-а).
ОРМдием щи "нг о-о-ссвх в ін в-- «ня ее ве тк е-СуаНоХ то РМАР,ТМІРВА, щ- св. стола СУ смопаєУду с) Розчин 4-(трифторметил)бензолборонової
49 771946 50 кислоти (0,001бмоль) у діоксані (Змл) додають до порціями трет-бутоксинатрій (0,190г). Суміш стру- смоли (МІ-а) (0,0002 моль), яку попередньо про- шують протягом 1 години під азотом. Додають мивають діоксаном (5мл). Потім додають КОН Рагз(ара)з (0,020г) у ММР (мл) і реакційну суміш (0,0032моль у вигляді 2М розчину) і реакційну су- струшують протягом 18 годин при 1057С, потім міш струшують протягом 30 хвилин при кімнатній охолоджують, фільтрують та залишок на фільтрі температурі під атмосферою азоту. Додають промивають тричі (ДМФ, а потім водою), потім
РасСіІг(РРПз)2г6 (0,00004моль) у ММР (0,5мл) і реак- тричі метанолом, а потім ДХМ, одержуючи смолу ційну суміш струшують протягом 2 годин при 9070. (Хі).
Знов додають Расіз(РРНз)2г (0,00004моль) у ММР (О0,5мл) і реакційну суміш струшують протягом 2 що годин при 90"С. Суміш охолоджують, фільтрують У та залишок на фільтрі промивають ДМФ (3 рази), Й, водою (3 рази), ДМФ (З рази), метанолом (З рази),
ДХМ (3 рази), метанолом (З рази) та ДХМ (3 рази), ГУ і (7 «о а потім висушують, одержуючи залишок. Вказаний й У залишок перемішують у розчині ТМ5ТІ (1М) та 2,6- Гн. лутидину (1,5М) у ДХМ (4мл) протягом 2 годин при Ся сля а кімнатній температурі, фільтрують та промивають Фо
ДХМ (3 рази) і метанолом (3 рази), та висушують, : смола (0) одержуючи смолу (ІХ-а). »
Е
Приклад А.45
Смолу (ХІ) (0,0002моль) промивають ДХМ о (дмл), потім відокремлюють на фільтрі, а потім сн ик розчиняють у ДХМ (5мл). Додають трихлорметил- з ун хлорформіат (0,001моль) і реакційну суміш стру-
І 2 | шують протягом 4 годин при кімнатній температу- рі. Суміш фільтрують, промивають три рази ДХМ, а потім висушують, одержуючи смолу (ХІ!Ї). смола (ІХ-а)
Приклад А.45 с а) Суспензію 4-(трет- 7 цей бутоксикарбоніламіно)піперидину (15 еквівалентів) відд, у ММР (2мл) додають до смоли (МІ-б) у ММР (мл). н
Додають порціями 1,1-бінафталін(|-2,2"- | 1 діїлбісдифеніл-фосфін (ВІМАР) (0,00011 моль).
Додають порціями трет-бутоксинатрій (15 еквіва- лентів). Реакційну суміш струшують протягом од- смола СКІІ) нієї години у потоці азоту. Додають Рагз(ава)з (0,000022моль) у ММР (мл) і реакційну суміш струшують протягом 18 годин при 10570. Суміш Приклад А.46 охолоджують, фільтрують і залишок на фільтрі а) 1-Етил-3-(3- промивають тричі (ДМФ, а потім водою), а потім диметиламінопропіл)карбодіїміду гідрохлорид тричі метанолом, і потім ДХМ, одержуючи смо- (ЕОСІ) (0,096моль) додають при кімнатній темпе- пу (Х). ратурі до суміші етилового складного ефіру 4-(4- амінофеніл)-1-піперазинкарбонової кислоти
З (0,0дмоль), 2-йодбензойної кислоти (0,096моль) та 1-гідроксибензотриазолу (НОВТ) (0,096бмоль) у
ДХМ (500мл). Суміш перемішують при кімнатній ? температурі протягом ночі. Додають воду. Суміш -- екстрагують ДХМ. Органічний шар відокремлюють,
МН, : осушають, фільтрують і розчинник упарюють. За-
І з | лишок розводять у ДІПЕ. Осад відокремлюють на в) фільтрі і висушують, одержуючи 39г етилового складного ефіру 4-І4-((2-йодбензоїл)аміно|феніл|- смола 00 дл езинкарсонової кислоти (проміжна сполука р) Суміш проміжної сполуки (27) (0,041моль) та гідроксиду калію (0,4ї1моль) в ізопропанолі
Б) Смолу (Х) (0,00011моль) струшують у ММР (200мл) перемішують та кип'ятять зі зворотним (2мл). Додають бромбензол (0,00165моль) у ММР холодильником протягом З годин і розчинник упа- (мл). Додають порціями ВІМАР (0,068г). Додають рюють до сухого залишку. Додають воду. Суміш екстрагують ДХМ і розчинник упарюють, одержую- Флуорен-4-карбонову кислоту (0,00032моль) у чи 2-йод-М-І4-(1-піперазиніл)феніл|бензамід (про- 1Тмл 1/1 суміші ДХМ/ММР додають до РУВОР міжна сполука 28). (0,0006б4моль) у ДХМ (мл). Цю суміш залишають с) Метиловий складний ефір Ф- стояти на 30 хвилин, а потім додають до смоли за бромбензолоцтової кислоти (0,0123моль) додають Прикладом А.34. Додають ДХМ (5мл), а потім ДІ- при кімнатній температурі до суміші проміжної ПЕА (0,00085моль). Реакційну суміш струшують сполуки (28) (0,0123моль) та МагСОз (0,0123моль) протягом 24 годин при кімнатній температурі, по- у ДМФ (50мл). Суміш перемішують при кімнатній тім фільтрують, промивають З рази ДХМ, З рази температурі протягом 2 годин. Додають воду. Су- метанолом, а потім ДХМ. Додають суміш міш перемішують при кімнатній температурі протя- ТФОК/ДХМ/ІС (5/93/2) (4мл) і суміш струшують гом 15 хвилин. Осад фільтрують, промивають діе- протягом однієї години при кімнатній температурі. тиловим ефіром і висушують, одержуючи 5,8г Суміш фільтрують, залишок на фільтрі промива- метилового складного ефіру 4-І4-(2- ють сумішшю ТФОК/ДХМЛТІС (5/93/2) (2мл) та ДХМ йодбензоїл)аміно|фенілі|-о-феніл-1- (2мл). Фільтрат випаровують до сухого залишку піперазиноцтової кислоти (проміжна сполука 29). при 507"С у слабкому потоці газоподібного азоту, а) Суміш проміжної сполуки (29) (0,0036бмоль), розчиняють у ДХМ (5мл) та ДМФ (1мл) та додають трибутил-2-фуранілстанану (0,029моль), смолу Момаріоспет 01-64-0171, перемішуючи су-
РаСІг(РРз)2 (0,0007моль) та МагСОз (0,0576моль) міш при кімнатній температурі. Згодом, за годину, у діоксані (ЗОмл) перемішують та кип'ятять зі зво- додають смолу Агдопаці Р/М 800277 (0,040г). Су- ротним холодильником протягом 1 години. Дода- міш перемішують протягом чотирьох годин при ють воду. Суміш екстрагують етилацетатом. Орга- кімнатній температурі, фільтрують і фільтрат ви- нічний шар відокремлюють, осушають, фільтрують паровують до сухого залишку при 5072 у потоці і розчинник упарюють. Залишок очищають хрома- азоту, одержуючи 0,027г сполуки, позначеної Ме2 у тографією на колонці з силікагелем (елюент: цик- Таблиці Р-1 нижче. логексан/етилацетат 80/20). Чисті фракції збира- Сполуки, позначені як Ме3-Ме11 у Таблиці Р-1 ють і розчинник упарюють, одержуючи метиловий нижче, були одержані аналогічно, з використанням складний ефір 4-І4-Це-(2- такої саме експериментальної методики при заміні фураніл)бензоїл|аміно|феніл|-о-феніл-1- флуорен-4-карбонової кислоти на відповідну реак- піперазиноцтової кислоти (проміжна сполука 30, ційноздатну кислоту. т.пл. 907С). Приклад В.3 е) Суміш проміжної сполуки (30) (0,0006бмоль) Флуорен-4-карбонову кислоту (0,00028моль) у та гідроксиду калію (0,006бмоль) н ізопропанолі Тмл 1/1 суміші ДХМ/ММР додають до РУВОР (мл) перемішують при кімнатній температурі про- (0,00028моль) у ДХМ (мл). Цю суміш залишають тягом ночі. Розчинник упарюють. Залишок розчи- постояти на 30 хвилин, а потім додають до смоли няють у ізопропанолі/НСІ 6Н та перетворюють на за Прикладом А.22. Додають ДХМ (5мл), а потім сіль хлористоводневої кислоти. Осад відокремлю- триетиламін (0,00057моль). Реакційну суміш стру- ють на фільтрі і висушують, одержуючи 0,31г 4-|4- шують протягом 20 годин при кімнатній темпера-
Це-(2-фураніл)бензотл|аміно|феніл|-о-феніл-1- турі, потім фільтрують, промивають три рази ДХМ, піперазиноцтової кислоти (проміжна сполука 31). і тричі спочатку метанолом, а потім ДХМ. Додають
В. Одержання поліарилкарбоксамідних сполук а4мл суміші ТФОК/ДХМ/ТІС (5/93/2) та суміш стру- за винаходом шують протягом однієї години при кімнатній тем-
Приклад В.1 пературі. Суміш фільтрують, залишок на фільтрі
Суміш 4 -(трифторметил)-/1,1"-біфеніл|-2- промивають сумішшю ТФОК/ДХМ/ТІС (2мл; 5/93/2) карбонової кислоти (0,012моль) у ДХМ (100мл) та та ДХМ (Імл). Фільтрат випаровують до сухого
ДМФ (8 крапель) перемішують. Додають етандіо- залишку при 50"С у слабкому потоці азоту. Цю тлдихлорид (0,012моль). Суміш перемішують про- фракцію очищають високоефективною рідинною тягом 2 годин, одержуючи суміш (І). Триетиламін хроматографією на Нурегргер КР-С18 ВОЗ (100Г, (вмл) додають до суміші проміжної сполуки (4) 100А, мкм; елюент: ГКО,596 МНАаОАс у нгОуУСНнІСМ (0,005моль) у ДХМ (100мл). Суміш перемішують З0/10)УСНзОН/СНІСМ - (0 хвилин) 75/25/0, (10 на бані з льодом та сіллю, одержуючи суміш (1). хвилин) 0/50/50, (16 хвилин) 0/0 00, (18.10-20.00
Суміш (І) додають по краплях до суміші (Ії) і одер- хвилин) 75/25/0). Чисті фракції збирають та органі- жану реакційну суміш перемішують та кип'ятять зі чний розчинник упарюють. Водний концентрат зворотним холодильником протягом двох днів. екстрагують сумішшю ДХМ/водний розчин КСО»,
Розчинник упарюють. Залишок розчиняють у ДХМ. а потім розділяють на ЕхігеішімМ. Органічну фазу
Органічний шар відокремлюють, промивають, випаровують до сухого залишку під азотом при осушають, фільтрують і розчинник упарюють. За- 50"С. Залишок далі висушують під вакуумом при лишок очищають хроматографією на колонці із 60"С, одержуючи 0,002г сполуки, позначеної Ме12 силікагелем (елюент: ДХМ/СНЗОН 99/1). Потрібні у Таблиці Р-1 нижче. фракції збирають і розчинник упарюють. Залишок Сполук, позначені як Ме13-Ме20 У Таблиці Р-1 тритурують у ДІПЕ. Осад відокремлюють на філь- нижче, були одержані аналогічно, з використанням трі і висушують, одержуючи 2,99г М-|4-|4-(2-оксо-1- такої саме експериментальної методики та яри феніл-2-((2,2,2-трифторетил)аміно|етилі-1- заміні флуорен-4-карбонової кислоти на відповідну піперазинілІфеніл|-4-трифторметил)-(1,1'-біфеніл|- реакціиноздатну кислоту. 2-карбоксаміду (точка плавлення 2082С), позначе- Приклад В.А ного як сполука Ме1 у Таблиці Е-1 нижче. Флуорен-4-карбонову кислоту (0,00015моль) у
Приклад В.2 1Тмл 1/1 суміші ДХМ/ММР додають до РУВОР
(0,0003моль) у ДХМ (мл). Цю суміш залишають ноздатну кислоту. постояти на 30 хвилин, а потім додають до смоли Приклад В.б за Прикладом А.26. Додають ДХМ (5мл), а потім Суміш комерційної смоли Момаріоспет 01-64-
ДІПЕА (0,00057моль). Реакційну суміш струшують 0261 (0,00011моль), проміжної сполуки (15) протягом 24 годин при кімнатній температурі, по- (0,00061моль) та ізопропілтитанату (0,1З3мл) у ДХМ тім фільтрують, промивають три рази ДХМ, тричі (мл) струшують протягом однієї години при кімна- спочатку метанолом, а потім ДХМ. Додають 4мл тній температурі. Додають триацетоксиборгідрид суміші ТФОК/ДХМ/ТІС. (5/93/2) і суміш струшують (0,128г) та реакційну суміш струшують протягом 16 протягом однієї години при кімнатній температурі. годин при кімнатній температурі. Додають метанол
Суміш фільтрують, залишок на фільтрі промива- (Імл) та суміш струшують протягом 5 хвилин, по- ють 2мл суміші ТФОК/ДХМ/ТІС (5/93/2) та ДХМ тім фільтрують, промивають три рази ДХМ, мета- (Імл). Фільтрат випаровують до сухого залишку нолом і висушують під вакуумом, одержуючи за- при 50"С у слабкому потоці азоту. Цю фракцію лишок (1). очищають високоефективною рідинною хроматог- Тіонілхлорид (0,0020моль) додають до 4- рафією на Нурегргер С18 ВО5 (100Гг, 100А, 8мкм; (трифторметил)-/И1,1'-біфеніл|-2-карбонової кисло- елюент: ГО,590 МНаАОАс у нгОуУСНнІСМ ти (0,00055моль) у ДХМ (2мл) і суміш кип'ятять зі 901 ФиУСНзЗОН/СНзіСМ (0 хвилин) 75/25/0, (10 хви- зворотним холодильником протягом 30 хвилин при лин) 0/50/50, (16 хвилин) 0/0/100, (18.10-20.00 хви- перемішуванні, а потім упарюють розчинник. За- лин) 75/25/0). Чисті фракції збирають та органіч- лишок розчиняють у ДХМ (5мл) і розчин додають ний розчинник упарюють. Водний концентрат до одержаного, як описано вище, залишку (1). До- екстрагують сумішшю ДХМ/водний розчин карбо- дають ДІПЕА (0,0011моль), а потім М,М-диметил-4- нату калію, а потім розділяють на ЕхігеІші"м, Орга- піридинамін (0,00008моль). Реакційну суміш стру- нічну фазу випаровують до сухого залишку під шують протягом 21 годин при кімнатній темпера- азотом при 50"С. Залишок висушують далі під ва- турі, потім фільтрують, промивають три рази ДХМ, куумом при 60"С, одержуючи 0,002г сполуки, поз- потім три рази спочатку сумішшю 495 оцтової кис- наченої Ме21 у Таблиці Е-1 нижче. Сполуки, позна- лоти/ДХМ, а потім ДХМ і зрештою тричі спочатку чені як Ме22-Мо28 у Таблиці Е-1 нижче, були ДХМ, а потім метанолом, потім висушують та до- одержані аналогічно з використанням такої саме дають 4мл суміші ТФОК/ДХМ/ТІС (49/49/2). Цю експериментальної методики та при заміні флу- суміш струшують протягом однієї години, фільт- орен-4-карбонової кислоти на відповідну реакцій- рують, промивають 2мл суміші ТФОК/ДХМ/ТІС ноздатну кислоту. (49/49/2) та ДХМ (2мл). Фільтрат випаровують до
Приклад В.5 сухого залишку азотом при 50"С. Додають ДХМ
Флуорен-4-карбонову кислоту (0,00023Змоль) у (5мл), потім видаляють його у потоці азоту при 1Тмл 1/1 суміші ДХМ/ММР додають до РУВОР 50"С, одержуючи 0,080г метил-ох-феніл-1-І4-ІЩДА- (0,00046моль) у ДХМ (Імл). Цю суміш залишають (трифторметил)-/И1,1'-біфеніл|-2- постояти на 30 хвилин, а потім додають до смоли іл|карбоніл|Іаміно|феніл|-4-піперидинацетату три- за Прикладом А.30. Додають ДХМ (5мл), а потім фторацетату (1:1), позначеного як сполука Ме37 у
ДІПЕА (0,00057моль). Реакційну суміш струшують Тиблиці Е-1 нижче. протягом 24 годин при кімнатній температурі, по- Приклад В.7 тім фільтрують, промивають три рази ДХМ, три 4-(Трифторметил)-І1,1"-біфеніл|-2-карбонову рази спочатку метанолом, а потім ДХМ. Додають кислоту (0,0003Змоль) та РУВОР (0,171г) розчиня- суміш ТФОК/ДХМЛІС (4мл; 75/23/2) і суміш стру- ють у ДХМ (5мл). Цю суміш додають до смоли за шують протягом однієї години при кімнатній тем- Прикладом А.22 (0,0006ббмоль). Додають ДІПЕА пературі. Суміш фільтрують, залишок на фільтрі (0,0006бмоль) та реакційну суміш струшують про- промивають 2мл суміші ТФОК/ДХМ/ТІС. (75/23/2) тягом 48 годин при кімнатній температурі, фільт- та ДХМ (2мл). Фільтрат випаровують до сухого рують і залишок промивають три рази ДМФ, потім залишку при 50"С у слабкому потоці азоту. Зали- тричі ДХМ та метанолом, і висушують, одержуючи шок розчиняють у ДХМ (5мл), а потім знов випаро- залишок. Вказаний залишок та суміш вують до сухого залишку. Цю фракцію очищають ТФОК/ДХМЛІС (5:93:2) (4мл) струшують протягом високоефективною рідинною хроматографією на 30 хвилин при кімнатній температурі, потім фільт-
Нурегргер ВР-С18 ВО5 (100Г, 100А, 8мкм; елюент: рують, промивають сумішшю ТФОК/ДХМ/ТІС
ІО,59о МНаОАс у нгОуУСНнІСМ (5/93/2) (2мл) та ДХМ (2мл), а потім фільтрати ви- 901 ФиУСНзЗОН/СНзіСМ (0 хвилин) 75/25/0, (10 хви- паровують до сухого залишку газоподібним азотом лин) 0/50/50, (16 хвилин) 0/0/100, (18.10-20.00 хви- при 50"С і потім далі висушують під вакуумом при лин) 75/25/0). Чисті фракції збирають та органіч- 60"С, одержуючи 0,030г М-І4-І(4(2-оксо-1-феніл-2- ний розчинник упарюють. Водний концентрат (пропіламіно)етил|-1-піперидиніл|феніл|-4- екстрагують сумішшю ДХМ/водний розчин карбо- (трифторметил)-/И1,1'-біфеніл|-2- нату калію, а потім розділяють на ЕхігеІші"м, Орга- карбоксамідутрифторацетату (1:11), позначеного як нічну фазу випаровують до сухого залишку під сполука Ме38 у Таблиці Е-1 нижче. азотом при 50"С. Залишок висушують далі під ва- Приклад В.8 куумом при 60"С, одержуючи 0,0046г сполуки, по- ДМФ (0,5мл) додають до розчину 4- значеної Мо29 у Таблиці Е-1 нижче. Сполуки, поз- (трифторметил)-/И1,1'-біфеніл|-2-карбонової кисло- начені як Ме30-Мо3б у Таблиці Е-1 нижче, були ти (0,014моль) у ДХМ (50мл) та тіонілхлориді одержані аналогічно з використанням такої саме (0,028моль). Суміш перемішують та кип'ятять зі експериментальної методики та при заміні флу- зворотним холодильником протягом однієї години. орен-4-карбонової кислоти на відповідну реакцій- Розчинник упарюють. Двічі додають ДХМ (50мл) і
771946 56 розчинник упарюють. Залишок розчиняють у ДХМ протягом 30 хвилин. Додають етиламін (20мл) і цей розчин додають до суміші проміжної (0,0005моль) і реакційну суміш перемішують про- сполуки (15) (0,014моль) та ДІПЕА (0,028моль) у тягом ночі при 40"С. Реакційну суміш охолоджу-
ДХМ (8Омл). Суміш перемішують при кімнатній ють. Додають воду (2мл) і суміш перемішують про- температурі протягом трьох годин і промивають тягом 15 хвилин, потім фільтрують крізь ЕхігеІцим водою. Органічний шар осушають і розчинник упа- га бажану сполуку виділяють високоефективною рюють. Залишок кристалізують з 2-пропанолу. рідинною хроматографією, одержуючи 0,046г М-|4-
Осад відокремлюють на фільтрі і висушують, оде- І4-(2-(етиламіно)-2-оксо-1-фенілетил|-1- ржуючи 6,2г метил-о-феніл-1-(4-ІЩД- піперазиніл|Іфеніл|-4-(трифторметил)-(1,1- (трифторметил)-(1,1-біфеніл|-2- біфеніл|-2-карбоксаміду (точка плавлення 1237), ілікарбоніл|Іаміно|феніл|-4-піперидинацетату (точ- позначеного як сполука Ме54 у Таблиці Е-1 нижче. ка плавлення 151"С), позначеного як сполука Ме39 Сполуки, позначені як Ме55-Ме61 у Таблиці Б-1 у Таблиці Е-1 нижче. нижче були одержані аналогічно з використанням
Приклад В.9 такої саме експериментальної методики та три
Суміш проміжної сполуки (6) (0,023моль) та заміні етиламіну на відповідний реакційноздатний
Маг2СО» (0,023моль) у ДМФ (150мл) перемішують. амін.
Додають по краплях метил-о-бром-х-фенілацетат Приклад В.13 (0,02З3моль). Суміш перемішують протягом ночі. Суміш моногідрохлориду о-феніл-4-І(4-|ЦА-
Розчинник упарюють. Залишок розчиняють у ДХМ. (трифторметил)-І(1,1-біфеніл|-2-
Органічний шар відокремлюють, промивають, іл|карбоніл|Іаміно|феніл|-1-піперазиноцтової кисло- осушають, фільтрують і розчинник упарюють. За- ти (0,011моль) у сірчаній кислоті (1Омл) та пропа- лишок тритурують у ДІПЕ. Осад відокремлюють на нолі (15Омл) перемішують та кип'ятять зі зворот- фільтрі і висушують, одержуючи 11,4г метил-о- ним холодильником протягом ночі. Розчинник феніл-4-І4-ІЦ4-(трифторметил)-(1,1-біфеніл|-2- упарюють. Залишок розчиняють у ДХМ та проми- ілікарбоніл|-аміно|феніл|-1-піперазинацетату, поз- вають розчином МагСОз. Органічний шар відокре- наченого як сполука Ме40 у Таблиці Е-1 нижче. млюють, промивають, осушають, фільтрують і
Приклад В.10 розчинник упарюють. Залишок очищають хромато-
Суміш проміжної сполуки (8) (0,018моль) та графією на колонці із силікагелем (елюент:
Мажо»з (0, 0З3моль) у ДМФ (100мл) перемішують. СНесСІг/СнНзіСМ 95/5). Чисті фракції збирають і роз-
Додають по краплях метил-с-бром-с-фенілацетат чинник упарюють. Залишок тритурують у ДІПЕ. (0,025моль). Суміш перемішують протягом ночі. Осад відокремлюють на фільтрі і висушують, оде-
Розчинник упарюють. Залишок розчиняють у ДХМ. ржуючи 2,бг пропіл-феніл-4-І4-|ЦА-
Органічний шар відокремлюють, промивають, (трифтормегил)-(1,1"-біфеніл/|-2-ілІкарбоніл|- осушають, фільтрують і розчинник упарюють. За- аміно|феніл|-1-піперазинацетату (точка плавлення лишок очищають хроматографією на колонці з 1517С), позначеного як сполука Меб2 у Таблиці Р-1 силікагелем (елюент: СНеСіг/СНзОН 99/1).. Чисті нижче. фракції збирають і розчинник упарюють, одержую- Приклад В.14 чи 7,2г метилфеніл-4-І4-((4-трифторметил)-(И1,1'- Суміш проміжної сполуки (6) (0,017моль) та біфеніл|-2-іл|ікарбоніл|аміно|-феніл|-1- етил 2-фенілакрилат (0,017моль) у ДМФ (100мл) піперидинацетату (точка плавлення 1382С), позна- перемішують протягом двох днів. Додають Ма:СОз ченого як сполука Ме41 у Таблиці Е-1 нижче. (17). Суміш перемішують протягом двох днів. Роз-
Приклад В.11 чинник упарюють. Залишок розчиняють у ДХМ.
Метил-о-бром-о-фенілацетат (0,1моль) дода- Органічний шар відокремлюють, промивають, ють по краплях при перемішуванні до суміші про- осушають, фільтрують і розчинник упарюють. За- міжної сполуки (10) (0,07моль) та МагсОз (13г) у лишок тритурують у ДІПЕ. Осад відокремлюють на
ДМФ (З00мл). Суміш перемішують протягом ночі. фільтрі ї висушують, одержуючи 10,6г етилфеніл-
Розчинник упарюють. Залишок кристалізують з 4-44 (трифторметил)-|1,1-біфеніл/-2- метанолу. Осад відокремлюють на фільтрі і вису- іл)ікарбоніл|аміно|феніл|)-1-піперазинпропаноату шують, одержуючи 30,2г метил-4-|4-((,1-біфеніл|- (точка плавлення 195"7С), позначеного як сполука 2-ілкарбоніл)аміно) фенілі|-о-феніл-1- Ме81 у Таблиці Р-1 нижче. піперазинацетату (точка плавлення 125"С), позна- Приклад В.15 ченого як сполука Мое52 у Таблиці Е-1 нижче. а) Суміш сполуки Ме81 (0,016моль) у НОСІ (3695)
Приклад В.12 (100О0мл) перемішують та кип'ятять зі зворотним а) Суміш сполуки (40) (0,19моль) у НСІ (36965) холодильником протягом восьми годин, потім охХо- (100мл) перемішують та кип'ятять зі зворотним лоджують та фільтрують. Залишок тритурують у 2- холодильником протягом п'яти годин, а потім пе- пропанолі. Осад відокремлюють на фільтрі і вису- ремішують протягом ночі при кімнатній температу- шують. Частину (0,2г) цієї фракції очищають висо- рі. Осад відокремлюють на фільтрі та тритурують з коефективною рідинною хроматографією на КР- 2-пропанолом, відокремлюють на фільтрі і вису- 18, елюент: (МНаОдс б, 59в/СНзСМ шують, одержуючи 5г проміжної сполуки моногід- 90 вбусСнзОон/СнзосМ 75/25/0, 0/50/50 та 15/2510; рохлориду о-феніл-4-І4-І(ЦА-(трифтормеєтил)-|1,1"- колонка: НУРЕКРЕЕР Змкм). Чисті фракції збира- біфенілі|-2- ють Ї розчинник упарюють. Залишок тритурують у ілікарбоніл|аміно|феніл|піперазиноцтової кислоти. ДІПЕ. Осад відокремлюють на фільтрі і висушу- р) Суміш проміжної сполуки, одержаної на ють, одержуючи 0,12г проміжної сполуки 2-феніл- стадії (а) (0,00016моль), РУВОР (0,00032моль) та 4144 (трифторметил)-, 1 -біфеніл|2- . триетиламіну (0,1мл) у ДХМ (5мл) перемішують іл|карбоніл|Іаміно|феніл|-1-піперазинпропанової
57 771946 58 кислоти (точка плавлення 20275). Расі(РРИз)2 і реакційну суміш нагрівають протя-
Б) Суміш проміжної сполуки, одержаної на гом 90 хвилин при 98"С. Суміш залишають охоло- стадії (а) (0,0001бмоль), РУВОР (0,00032моль) та нути до кімнатної температури, потім фільтрують і триетиламіну (О0,їмл) у ДХМ (5мл) перемішують залишок на фільтрі промивають три рази діокса- протягом 30 хвилин. Додають пропіламін ном, тричі водою та тричі метанолом, потім три (0,0004моль) та реакційну суміш перемішують рази ДХМ, а потім метанолом, і зрештою тричі протягом ночі при 40"С. Реакційну суміш охоло- ДХМ. Додають Е (4мл). Суміш струшують протягом джують, промивають водою (2мл), потім фільтру- 30 хвилин, фільтрують, промивають ють крізь Ехігеішцітїм і розчинник з екстрактів упа- ТФОК/ДХМЛІС (2мл, 5/93/2) та ДХМ (2мл) і фільт- рюють. Бажану сполуку виділяють рати випаровують до сухого залишку потоком азо- високоефективною рідинною хроматографією на ту. Залишок очищають високоефективною рідин-
Нурегргер ВР-С18 ВО (100Г, 100А, 8мкм; елюент: ною хроматографією на Ригозрпег 5іаг КР-18 (20г,
ІО,5о МНаОАс у нгОуСНнІСМ 5мкм; елюент: ((0,595 МНаАОАс у НгОусСНзЗСМ 90193УСНзЗОН/СНЗСМ (Охв.) 75/25/0, (10хв.) 90/10)/СНз3ОН/СНЗСМ (Охв.) 75/25/0, (10.00хв.) 0/50/50, (1бхв.) 0/0/100, (115.10-20.00хв.) 75/25/0). 0/50/50, (16.00хв.) 0/0/100, (18.10-20хв.). 75/25/0).
Чисті фракції збирають і розчинник упарюють, Потрібні фракції збирають та органічний розчинник одержуючи -І4-(4--(3-оксо-2-феніл-3- упарюють. Водний концентрат екстрагують розчи- (пропіламіно)пропіл|-1-піперазиніл|феніл/|-4- ном СНеоСіг/Ма2бОз. Екстракт очищають на (трифторметил)-(1,1-біфеніл|-2-карбоксамід, поз- Ехігеішим і органічну фазу випаровують до сухого начений як сполука Моб63 у Таблиці Е-1 нижче. залишку потоком азоту. Залишок висушують під
Сполуки, позначені Моб4-Моб7 у Таблиці Б-1 вакуумом при 60"С, одержуючи 0,008г 24- нижче, були одержані аналогічно з використанням дифтор-М-(4-І4-(2-оксо-1-феніл-2- такої саме експериментальної методики та при (пропіламіно)етил|-1-піперидиніл|феніл|-(1,1'- заміні пропіламіну на відповідний реакційноздат- біфеніл|-2-карбоксаміду, позначеного як сполука ний амін. Мо84 у Таблиці Е-1 нижче.
Приклад В. 6 Сполука, позначена Меб68 у Таблиці Е-1 нижче, а) Суміш сполуки Ме41 (0,012моль) у НОСІ (3695) була одержана аг алогічно з використанням такої (10О0мл) перемішують та кип'ятять зі зворотним саме експериментальної методики. холодильником протягом шести годин, а потім Приклад В.18 перемішують протягом ночі при кімнатній темпера- Смолу за Прикладом А.19 (0,0001моль) про- турі. Осад відокремлюють на фільтрі та тритуру- мивають три рази діоксаном. Додають 1,4-діоксан ють з 2-пропанолом. Осад відокремлюють на фі- (Змл). Додають 2-метилфенілборонову кислоту льтрі і висушують, одержуючи 6,2г проміжної (0,0008моль) у діоксані (Імл). Додають КОН (2М) сполуки моногідрохлориду о-феніл-4-(4-(ЦА- (О,8мл). Суміш струшують протягом 30 хвилин під (трифторметил)-|1,1"-біфеніл|-2- атмосферою аргону. Додають Расіз(РРз)» ілікарбоніл|аміно|феніл|-1-піперидиноцтової /- кис- (0,00002моль) у ММР (0,5мл). Суміш струшують лоти. протягом двох годин при 96"С. Знов додають
Б) Суміш проміжної сполуки, одержаної на РасіІх(РРПз)2 у О,5мл ММР і суміш нагрівають про- стадії (а) (0,00017моль), РУВОР (0,3г) та триети- тягом двох годин при 967С. Суміш залишають охо- ламіну (0,мл) у ДХМ (5мл) перемішують протягом лонути до кімнатної температури, потім фільтру- хвилин. Додають етиламін (0,00017моль). Реа- ють та залишок на фільтрі промивають три рази кційну суміш перемішують протягом ночі при 40"С, ДМФ, тричі Н2гО, тричі ДМФ, тричі метанолом, тричі а потім охолоджують та додають воду (2мл). Су- ДХМ, тричі метанолом та тричі метанолом. Дода- міш перемішують протягом однієї години, а потім ють суміш ТФОК/ДХМ/ТІС (4мл). Суміш струшують фільтрують крізь ЕхігеІцітм і фільтрат упарюють. протягом 60 хвилин при кімнатній температурі,
Залишок очищають хроматографією на колонці із фільтрують, промивають сумішшю ТФОК/ДХМЛТС силікагелем (елюент: СН2СіІг/СНзОН 90/10). Фрак- (2мл) та ДХМ (2мл), і фільтрати випаровують до ції продукту збирають і розчинник упарюють, оде- сухого залишку потоком азоту. Залишок очищають ржуючи 0,010г 0 М-І4-П1-(2-(етиламіно)-2-оксо-1- високоефективною рідинною хроматографією на фенілетил|-4-піперидиніл|феніл|-2- Ригозрпег біаг АР-18 (20г, 5мкм; елюент: ((0,595 (трифтормотил)-(1,1-біфеніл|-2-карбоксаміду, поз- МНаОАс у НеОУСНІСМ 90/10/СНЗОН/СНІСМ (Охв.) наченого як сполука Меб69 у Таблиці Е-1 нижче. 75/25/0, (10.00хв.) 0/50/50, (16.00хв.) 0/0/100,
Сполуки, позначені Ме70-Ме80 у Таблиці Б-1 (18.10-20хв.) 75/25/0), одержуючи 0,004г М-(4-14-(2- нижче, були одержані аналогічно з використанням (етиламіно)-2-оксо-1-фенілетил|)-1- такої саме експериментальної методики та при піперидиніл|феніл|-2'-метил-|1,1-біфеніл)|-2- заміні етиламіну на відповідний реакційноздатний карбоксаміду, позначеного як сполука Ме85 у Таб- амін. лиці Е-1 нижче.
Приклад В.17 Сполуки, позначені Мо86-Ме96 у Таблиці Б-1
Смолу за Прикладом А.23 (0,000045моль) нижче, були одержані аналогічно з використанням промивають двічі діоксаном. Додають 1,4-діоксан такої саме експериментальної методики. (мл). Додають 2,4-дифторфенілборонову кислоту Приклад В.19 (0,0004моль) у 1,4-діоксані (1мл). Додають КОН Газоподібний аргон барботують крізь суміш (2М) (0,25мл). Суміш струшують протягом 30 хви- смоли за Прикладом А.23 (0,0001моль) та 3,5- лин під атмосферою аргону. Додають Расіх(РРПз)2 дихлорбензолборонової кислоти (0,0008моль) у (0,00001моль) у ММР (0,250мл). Суміш перемішу- КабОз (2М У НгО) (0,0008моль) та 1,4-діоксані ють протягом 90 хвилин при 982С. Знов додають (5мл) протягом п'яти хвилин. Додають ацетат па-
ладіюці!) (0,00001 моль) у діоксані (0,5мл) і реакцій- рат обробляють водним розчином карбонату на- ну суміш мжа5 нагрівають та струшують потягом трію а потім екстрагують ДХМ. Екстракт розділя- шістнадцяти годин при 97"С, потім охолоджують, ють на Ехігеішітм та фільтрати випаровують до фільтрують, промивають ДМФ (тричі), водою (три- сухого залишку під азотом при 50"С, одержуючи чі), ДМФ (тричі), а потім три рази спочатку метано- 0,021г сполуки, позначеної як сполука 119 у Таб- лом і потім ДХМ. Додають суміш ТФОК/ДХМ/ІС лиці Е-1 нижче. (Амл, 5/93/2) і суміш струшують протягом однієї Сполуки, позначені Ме120-М9128 у Таблиці Е-1 години, а потім фільтрують. Додають суміш нижче, були одержані аналогічно, з використанням
ТФОК/ДХМ/ТІС (2мл, 5/93/2). Суміш струшують такої саме експериментальної методики. протягом 10 хвилин, потім фільтрують, промива- Приклад 8.21 ють ДХМ (Змл) та фільтрат випаровують до сухого Суміш проміжної сполуки (17) (0,019моль) та залишку під азотом при 50"С. Залишок очищають МагСОз (0,019моль) у ДМФ (125мл) перемішують методом ВЕРХ на Ригозрпег 5іаг ЕР-18-е (20Гг, при кімнатній температурі. Додають по краплях б5мкм; елюент: ((0,595 МНаОАс у НгОуУСНЗСМ метил-с-бром-о-фенілацетат (0,01907моль). Су- 90/10/СНзОнН/СНЗІСМ (Охв.) 75/25/0, (10.00хв.) міш перемішують протягом З годин. Розчинник 0/50/50, (16.0Охв.) 0/0/100, (18.10-20хв.). 75/25/0) упарюють. Залишок розводять у воді та ДХМ. Ві-
Потрібні фракції збирають і органічний розчинник докремлений органічний шар висушують, фільт- упарюють. Водний концентрат екстрагують суміш- рують і розчинник упарюють. Залишок очищають шю СНеСіг/водний розчин К»СОз. Екстракт очи- хроматографією на колонці із силікагелем (елю- щають на Ехігеїц м і органічну фазу випаровують ент: СН2СіІг/СНзОН 100/0; 99.5/0,5). Чисті фракції до сухого залишку потоком азоту. Залишок вису- збирають і розчинник упарюють, одержуючи зали- шують під вакуумом при 60"С, одержуючи 0,008г шок, який розділяють на його енантіомери мето- 35'-дихлор-М-І4-І4-(2-оксо-1-феніл-2- дом високоефективної рідинної хроматографії на (пропіламіно)етил/|-1-піперидиніл| фенілі-1,1- Спігаірак АО (елюент: гексан/етанол 70/30). Потрі- біфеніл|-2-карбоксаміду, позначеного як сполука бні фракції збирають і розчинник упарюють, одер-
Ме97 у Таблиці Е-1 нижче. жуючи, після чвист ЗВ з зу дропанолу, сполуку
Сполуки, позначені МоМо 42-51, 53, 82, 83, та о» | - 2886 98-118 у Таблиці Е-1 нижче, були одержані анало- (229), тпл. 158С, 0 (ст24,95мМГг/5Мл гічно з використанням такої саме експерименталь- БІИзОН); і сполуку (230), т.пл. 1602С, ної методики. Її) р -27,692
Приклад В 20 (с-24,95мг/5мл у СНЗОН). а) Суспензію 2,2-біс(дифенілфосфіно)-1,1- Приклад В 22 бінафтилу (0,086г, 0,00014моль) у ММР (мл) до- Метил-о-бром-о-фенілацетат (0,0010моль) у дають до смоли за Прикладом А.38 (0,2г, ММР (мл) додають до смоли (ІХ-а) (0,0002моль) у 0,00014мМоль) та тербутоксиду натрію (0,242г, ММР (Змл). Додають М,М-діїзопропілетиламін 0,00252мМоль). Додають гомопіперазин (0,126г, (0,002Змоль) 5 реакційну суміш струшують протя- 0,0021моль) у ММР (2мл) і суміш перемішують під гом 48 годин при кімнатній температурі, потім фі- аргоном. Додають льтрують та залишок на фільтрі промивають ДМФ трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0,026г, (З рази), водою (З рази), ДМФ (З рази), метанолом 0,000028моль) у ММР (мл) і реакційну суміш (З рази), ДХМ (З рази), метанолом (З рази) та ДХМ струшують протягом 19 годин при 105702. Суміш (З рази). Додають суміш ТФОК/ТІС/СН»СІ» (49/2/49) охолоджують, фільтрують і залишок на фільтрі (4мл), реакційну суміш струшують протягом 2 го- промивають ДМФ, водою, ДМФ (тричі), НгО (тричі), дин при кімнатній температурі, потім фільтрують і
ДМФ (тричі), СНІОН (тричі), СНеСі» (тричі), СІЗОН знов додають суміш ТФОК/ТІС/СНЬСІ» (49/2/49) (тричі) і ММР (два рази). Додають ММР (Змл). (мл). Реакційну суміш струшують протягом ще 15
Б) Метилбромфенілацетат (0,16г, 0,0007моль) хвилин, потім фільтрують та фільтрати випарову-
У ММР (мл) додають до продукту, одержаного на ють до сухого залишку під азотом. Залишок очи- стадії (а). Додають ДІПЕА (0,Змл) і суміш струшу- щають високоефективною рідинною хроматогра- ють протягом 18 годин при кімнатній температурі. фією на Ригозрпег біаг ВР-18 (20г, 5мкм; елюент:
Суміш фільтрують, промивають ДМФ та водою, а ((0,5925 МНаОдс у нгоуснзєм потім ДМФ (тричі), водою (тричі), ДМФ (тричі), ме- 90/10/СНзСМ/СНЗОН (Охв.) 75/25/0, (10.00хв.) танолом (тричі), ДХМ (тричі), метанолом (тричі), 0/50/50, (16.00хв.) 0/0/100, (18.10-20хв.) 75/25/0).
ДХМ (тричі). | Потрібні фракції збирають та органічний розчинник
Додають ТФОК/ТІС/СНЬСІ» (49/2/49) (4мл) і су- упарюють. Водний концентрат обробляють водним міш струшують протягом однієї години при кімнат- розчином карбонату натрію, а потім екстрагують ній температурі. Суміш фільтрують та додають ще ДХМ. Екстракт розділяють на Ехігеіцетм і фільтрати
ТФОКЛІС/СНегСІ» (49/2/49) (1,5мл). Суміш струшу- випаровують до сухого залишку під азотом при ють протягом 15 хвилин, фільтрують, промивають 502, одержуючи сполуку (184) у Таблиці Б-1 ниж-
ДХМ (2мл), а потім фільтрати випаровують до су- че. хого залишку під азотом. Залишок очищають висо- Приклад В.23 ріефективною РТВ (20 км. елоент. (0 во Диметилаліловий спирт (0,00017моль) дода- гозрпег Заг - ! ; : (0,596 пі : - іл-4-ТА-ПТА"-
МНеОдс у НеОуснасм з010усНаСМ/СНнаоН (0хв) 00 (трифторметил)у і 1 біфенілоя фФеніл КТ т5/25/0, (10.00хв.) -0/50/50, (16.00хв.) 0/0Л00, іл|карбоніл|Іаміно|феніл|-1-піперидиноцтової /- кис- (18.10-20хв.) 75/25/0). Потрібні фракції збирають і лоти (одержаної згідно з Прикладом 8В.16.а) органічний розчинник упарюють. Водний концент- (0,000084моль) у ДХМ (ймл) та М,М-
діззопропілетиламіну (0,0001Омоль), яку перемі- піперидиноцтової кислоти (проміжна сполука 26) шують під азотом при -20"С, і суміш перемішують (т.пл. 196750). протягом 10 хвилин. Додають 1- р) Етилбромід (1,2 еквіваленти, 0,00010моль)
Ібісі(ідиметиламіно)метилені|-тетрафторборат(1-)- додають до суміші проміжної сполуки (26) 1Н-бензотриазолій-3-оксид (ТВТИ) (0,0001Змоль) і (0,000084моль) у ДМФ (5мл) та сС52СОз3 реакційну суміш перемішують протягом 30 хвилин (0,00018моль) і реакційну суміш перемішують про- при -20"С. Суміші дають поступово нагрітися до тягом З годин при 70"С. Розчинник упарюють. За- кімнатної температури і реакційну суміш перемі- лишок розділяють між водою та ДХМ. Розчинник з шують протягом 75 годин при кімнатній темпера- екстракту упарюють. Залишок очищають методом турі. Реакційну суміш промивають водою (1мл), ВЕРХ (колонка Умаїег5 з Хіегтта М5 С18; елюент: потім фільтрують крізь ЕхігеІшШім | залишок на фі- МКО,б9ю МНаОАс у НгОММСНІСМ 90/10ЦД/СНзСМ (Охв.) льтрі промивають тричі Змл ДХМ. Фільтрат упа- 85/15, (10хв.) 10/90, (1бхв.) 0/100, (18.10-20.00хв.) рюють та залишок очищають методом ВЕРХ (ко- 85/15). Фракції продукту збирають і органічний лонка УМаїег5 з Хіета М5 С18; елюент: (0,595 розчинник упарюють. Водні концентрати екстрагу-
МНаОАс у НгеОМСНІСТМ 90/10УС НзОН/СНзіСМ (Охв.) ють і розчинник екстракту упарюють, одержуючи 75/25/0, (10хв.) 0/50/50, (1бхв.) 0/0/100, (18.10- сполуку (243). 20.00хв.) 75/25/0). Фракції продукту збирають та Приклад 8.26 органічний розчинник упарюють. Водні концентра- Ацетилхлорид (0,0007моль) додають до смоли ти розділялють між ДХМ та водним розчином (ХІ) (0,00011моль) у ДХМ (4мл). Додають М,М-
Ма?СоОз. Об'єднані органічні шари відокремлюють, диметил-4-піридинамін (0,0001їмоль). Додають осушають, фільтрують і фільтрат випаровують до М,М-діізопропілетиламін (0,0011 моль) та реакційну сухого залишку під азотом при 507"С. Залишок ви- суміш струшують протягом ночі при кімнатній тем- сушують (вакуум, 60"С), одержуючи сполуку (220). пературі. Суміш фільтрують і залишок на фільтрі
Приклад В.24 промивають ДХМ, метанолом, ДХМ, метанолом,
М,М-діізопропілетиламін (0,0010моль) додають СНОСМ2СІ2, метанолом та ДХМ. Додають до суміші моногідрохлориду о -феніл-4-І4-ІЦА- ТФОКЛІС/СНеСЇІ» (49/2/49) (4мл) та суміш струшу- (трифторметил)-(1,1"-біфеніл|-2-ілі|- ють протягом 2 годин при кімнатній температурі. карбоніл|іаміно|феніл|-1-піперидиноцтової кислоти Суміш фільтрують, додають ще ТФОК/ТІС/СНесСі» (одержаного згідно з Прикладом В.16.а) (49/2/49) (2мл) і суміш струшують протягом 15 (0,000084моль) у ДХМ (4мл). Додають етанол хвилин, потім фільтрують та залишок на фільтрі (0,00017моль) та 1- промивають ДХМ (2мл). Фільтрати випаровують до (бісідиметиламіно)метилен|тетрафторборат|(1-)- сухого залишку під азотом. Залишок очищають 1Н-бензотриазолій-3-оксид (ТВТО) (0,0001Змоль). методом ВЕРХ на Ригозрпег зіаг КР-18 (20г, 5мкм;
Реакційну суміш перемішують протягом 75 годин елюент: (0,595 МНаОАс у нНгОуснзсмМ при кімнатній температурі. Додають воду (мл). ЗОЛОУСНзЗОН/СНІСМ (Охв.) 75/25/0, (10,00хв.)
Суміш перемішують протягом 30 хвилин, потім 0/50/50, (16.00хв.) 0/0/100, (18.10-20хв.) 75/25/0). фільтрують крізь Ехігеіціїм, промивають 3 рази Потрібні фракції збирають та органічний розчинник
ДХМ (кожного разу Змл) і фільтрат упарюють. За- упарюють. Водний концентрат екстрагують і роз- лишок розчиняють у ДХМ, промивають їмл 1Н чинник з екстракту упарюють, одержуючи 0,001г
НСІ, фільтрують крізь Ехігеїцітм | фільтрат проми- сполуки (253). вають насиченим водним розчином Мансоз (1мл). Приклад 8.27
Цю суміш фільтрують крізь Ехігеіцітм, фільтрат Метанол (0,5мл) додають до смоли (ХІ)) збирають і залишок на фільтрі промивають ДХМ (0,0002моль) у ДХМ (4мл). Додають М,М-діметил- (гхамл). Фільтрат упарюють. Кожен з залишків 4-піридинамін (0,0002моль). Додають ДІПЕА очищають методом ВЕРХ (Колонка Умаїегв з Хіета (0,002моль) та реакційну суміш струшують протя-
М5 С18; елюент: (0,596 МНаОАс у. НгОуУСНІСМ гом 18 годин при кімнатній температурі. Суміш 90/103УСНзОН/СНУСМ (Охв) 75/25/0, (10хв.) фільтрують та залишок на фільтрі промивають 0/50/50, (16хв.) 0/0100, (18.10-20.00хв.). 75/25/0). ДХМ (Зх), метанолом (3х), ДХМ (Зх), метанолом
Фракції продукту збирають та органічний розчин- (Зх), ДХМ (Зх), метанолом (Зх), ДХМ (Зх). Додають ник упарюють. Водні концентрати розділяють між ТФОК/ПС/СНЬ»СІ» (49/2/49) (а4мл) і суміш струшу- нічні шари відокремлюють, осушають, фільтрують Суміш фільтрують, додають ще ТФОК/ПС/СНе2Сі» і фільтрат випаровують до сухого залишку під азо- (49/2/49) (2мл) ії суміш струшують протягом 15 том при 502С. Залишок висушують (вакуум, 602С), хвилин, потім фільтрують та залишок на фільтрі одержуючи сполуку (222). промивають ДХМ (2мл). Фільтрати випаровують до
Приклад 8.25 сухого залишку під азотом. Залишок очищають а) Суміш сполуки (39) (0,0014моль) у концент- методом ВЕРХ на Ригозрпег 5іаг КР-18 (20г, 5мкм; рованій НСІ (25мл) та діоксану (20мл) перемішу- елюент: (0,595 МНаОАс у / НеОусніст ють та кип'ятять зі зворотним холодильником про- ЗОлОуУСНнзОнН/СНІСМ (Охв.) 75/2:5/0, (10,00хв.) тягом 4 годин, охолоджують та виливають у воду. 0/50/50, (16.00хв.) 0/0/100, (18.10-2Охв.) 75/251/0).
Суміш екстрагують ДХМ. Органічний шар відокре- Потрібні фракції збирають та органічний розчинник
Ммлюють, осушають, фільтрують і розчинник упа- упарюють. Водний концентрат екстрагують та роз- рюють. Залишок тритурують у ДІПЕ. Осад відо- чинник з екстракту упарюють, одержуючи 0,002г кремлюють на фільтрі і висушують, одержуючи сполуки (251).
О,48г о-феніл-1-І4-ІЦ4-(трифторметил)-(1,1-- Приклад 8.28... біфеніл/|-2-іл|карбоніл|аміно|фенілі|-4- Суміш проміжної сполуки (31) (0,000бмоль),
етиламіну гідрохлорид (0,0015моль), ЕОСІ нини (0,0007моль), НОВТ (0,0007моль) та триетиламін ние: вушна ВИН (0,0015моль) у ДХМ (10мл) перемішують при кім- | ЕД Ж : прим ве натній температурі протягом ночі. Додають воду. Е ще Й ! НОВ. пе і
Суміш екстрагують ДХМ. Органічний шар відокре- ек я хек З З ІНН млюють, осушають, фільтрують і розчинник упа- нини ох нн по НИ рюють. Залишок очищають хроматографією на | ск ос : си ! колонці з кромасилом (кготаві) (елюент: ДХМ). КАМ о поса :
Чисті фракції збирають і розчинник упарюють, ! г Ши : що! ща одержуючи 0,034г сполуки (276). в НН ее я кН
Суміш проміжної сполуки (29) (0,0045моль), 3- | А о т, : . УК, тієнілбороновсї кислоти (0,03бмоль), Расіг(РРАз)» ет д : му В : (0,0009моль) та МагСОз (0,072моль) у діоксані : ще щ : с щи : (5Омл) перемішують та кип'ятять зі зворотним хо- КЗ и УНН Уа ЕЕ В ЗМ лодильником протягом 30 хвилин. Додають воду. нина о нин в
Суміш екстрагують етилацетатом. Органічний шар : КАХ ! зи М відокремлюють, осушають, фільтрують і розчинник ! рик ши и упарюють. Залишок очищають хроматографією на Я ще : Ши 90/10). Чисті фракції збирають і розчинник упарю- нин во нн нн ее З ють, одержуючи сполуку (267) (т.пл. 15075). : ї ся 3 с» ! схо с б
Приклад 8.30 Оу От,
Суміш проміжної сполуки (29) (0,0025моль), 3- жи жна піридинілборонової кислоти (0,02моль), и НН НН
РаСІХ(РРз)2 (0,005моль) та МагжСОз (0,04моль) у ШЕ реа; | -й ЕФ діоксані (ЗОмл) перемішують та кип'ятять зі зворо- ! 4 ет щої : ох З Кк: тним холодильником протягом З годин. Додають б що Р; в НЕ і воду. Суміш екстрагують етилацетатом. Органіч- І діри ний шар відокремлюють, осушають, фільтрують, і КН дин КК дн розчинник упарюють. Залишок очищають хромато- ше су : сту графією на колонці з силікагелем (елюент: ДАЙ що ! ща М о
СНеСІг/СНЗОН/МНеОН 97/3/0,1), одержуючи сполу- ОХ, они ших ку (270) (т.пл. 1942С). па
Таблиця Р-1 перелічує поліарилкарбоксамідні Я сполуки за даним винаходом, разом з їхніми де- ! ЩО : ЕВ тальними формулами, які були одержані у відпо- ! оч Х нах : й с Я ; відності до одного з наведених вище прикладів : ваш етері що
В.1-8.20. В цій таблиці, скорочення "-СоНЕзО»" ! й ша о: я позначає трифторацетатну сіль, "СзНгО" позначає вив ву вве 2-пропанолят, і ""СНАО" позначає метанолят вка- пишна мн в заної сполуки. : й сиг : мевиоя
Е ще ж Би | нку Ж ПВ НН НН АН, : г м | і Рі на А : - СР й : кам прове дю зе ЯК В КС: : че ви : А й Н
Ж ! о ш їм ух : ки А ш са ши ач ромен я че а сви плюМеК МВ Во ких 37 ще МеВ Пе. Влястях ВС Ї Я їй М : г Ви : ! КЯ г : Х не Я шФДЮВЮНУ ТТ НЕ ВИЕ да ке і тп й ШЕ еру : пе шиш.
С | М п нн св нн нн ОВ шк ЖИ 70000 же жН віктжх С УШШИ : Й з - : 3 :
А сни п шин 65 рення ння Мед: у, а тя пнінннсткнтя 66 ! ; АЖ КА ! МЕ: Що ння ЕК Ин ИН
АК В А прут : - і пк нав про Я ! ; виб : пед я ер ген : пра но і си : пн | (З ! АЙ рей ен нин й ' | ї- 7 : те щ- ме ! в вро Н А З пт сив пе ин и ння нн і
Н : ї ро Ге : ее кої Н Я деттнжнктттннкнинн риття МЖК Й тт ! ре і Н ин г ТС Н ! 5 ТЕМИ НИ нт нн й В я : АЖ 5 : ! гу : сивини є о г бо ние оо С ту ше З | ше вч нини сан а ш
Моя. КАК Пр и я ! : : Го: : Є : і ! к зер мн : : НУ дО й ; ! кий ЕФ : зКдшттинннЯ ! Пров» па ЕК у і с : : ї еннжнттнннниннинннннннннняя ня. ЯЗ, Пр: ВІЗ пат квт ; ши Ї АК і Я. Ж й : нини пищинн 3.19 !
АД А Я АХ щ4У ; З ! | ву і ен нн, і в т Я ЕД - і ех Бах ! вий і
КК : : ї- : Пи ФІ | си нчевнт : о ! ! ЩЕ в: | шен :
А ЗЕся кт НН свя | ! (З й ! ме щ м ! і й родин і в ох л МММ «Бред !
Се і нн тн рення ння в Я де ! раки с : І т в | ' кр ерненння ннннннкчнннннн інн ення ! - г я . : й і дех І: і Я й С го Н з І нення
Н г Н ся С Н ! . кльош і савани Н
Й що ! ГА КО Аня пиши
ВЖИ ВАТ ПН ! | г5 2 і МЕ шк
МУ ення ЕКЗ дн пері : гЯ - і нн чини пива і хлю тав тв. екон ня м : і ел с, : ника ши Кент пас нин нин і не бо с ДИ ! ! ср ' пн нин ї й : А А Й Н сАЇ м: о і ду НЕ і
А їх ЗШ и. шину
Біне : її ех Н Н я Її Н сич Її НІ : пф ВОВНИ Ю в КВ й : І ій ! ЕФ сте і ! ддннннннінннннннниння і вв Як пев пенні р дені : Н ! шк і ння рення аю юИттятт «Кри і т ; я ї х і й З о: : нення ! Го Що : зи У А Її | : З т А ТА і груз і ша | ве и нн сн и кю сту : суч : м Миття сект ентерит «з ака а о й ша) Я Я о нини нин : : ! спи (фе : щі о жа у Я і гржх ! пен : мае : жк БУ : Н пк майя Н пе : : їз Е хї А ! сти : ОД : ше ! г : ! : К о ! АД ех ! еВ ВЕ венрКВЕВ : Я Я г : тю що : ше) г : що -Кл ТА су ! ши: ин : ХА ї оси крої ! пан : ей ! ! (в « : КТ те | ! ве о Ши ! зи ТИ
ШИЯ ; я є ї АКТ у поле ее ин 0 шо : ре нн шин : сер СА : ПИ сто КИ : : з шт я : ко ВІ : : х Ж : п ву ЩА ! ! шт др Не : і кода: : : : : і і і ге і Мана Ї і о ЕШДЛЮ ВНТ які ! Що: ! СИ що !
НИ еВ ие ни НН і нич і п 5 ! і ЕОНЕЕЯ в : - па і дуття :
Н к босий Ки : це зе ом Н Н ї : туту : : тк Я т : а Н і сей і ШЕ : «5 ви ща і р, й --т 1 ях і | ї -- У ок. : ро ща ! г. «Ех : ей К се зи і | сту и ЩО: Е у пт Та ! ще п ння кре і і г м ту Са ' ! Еш : х ут рент пк АУК Ве фуд : З був : кур зу Н Н з пи моно оиоииивинн : : т я : бр їД ; І сту | пенні : кре АК ! я й І: : : фол но й ча Я а що : ж яв | ! А у АК ши В ЕЕ пиши 5 Н Н ІЙ ! : ва а я : : ди ня Н ком в НЯ шенні ннеКинчици -й Н : вень в сь чи Н Крах Н ! о А. г пн мн : : сани са : Що А Бе ! і АД у : ро ! г , : ка Ве і А «З | ре я : ; 9 : ІЗ їй Я і ву овукя : із :
да ОНА КІЮ ТЕКИ НАЛЕ БО ЗШ я КОН : с с : м да : Ї ей, З : ни : : кр : тру : | СУТ Бон : : во А, ! і нал В: і : ор ІЗ : я ЕЕ ОК Н
Н ху у ! -ту у ве ! : СІ ке «р : я не вн : шию ВЛ ОО Е КЕНЕ НИК і В ЖЕ р. ВЛ длеменколЬ ВІ? : : : рев! : ха : : й ; - пе : си шо А 3 не ме бас : лем о: ! р В, З і : Ше чи ще : еутутья хо Н : кА Я ! шк уз | : а : З ! : га бе : Ці: м : їх : ки і !
Я пені тіннтннннннннннні аттде уав ютер руд
З ММ З КНУ : ОЗНА МН МНОМЕ БЖ ПИ КІВ : ! : п ен и в п
БО з з і кг і : ееукв ою : КВК : оно ува нин шалені НН ВИ
Е р ШИ с : хехту й Я : З КТ щи : - ее з ККУ :
Н дур у : хі щі : : : ше х : ше Ще Еш в. Б : о 0 ше
Я тугу і пу і Я АХ Я кан : инші ни НН з п оз о НН я по я : че: ке Б : Сг М и с Н : ІЗ у 2 Я с : : : Щи 7 кх ее : м їз хіх Н : го» : І : : в НИ І я НН НН : ха ! р: ! : ие : І НД Як і : Ек ак й : Є А і : я са я : ік зве :
Е ви А | сте щу ! : І ЧА а: Е Сак 3 : : ху ин ів; Я ше - і Я ОК Вч і ІН Ї : : проку Н Я Н Н : ХА ь Н їй : : "51 яв : я ве кЖу Н : зе : г : : їй Те : о: , Е Я ще : як | : а З У НИ пси Ме в вх : Н жах, Пр.х. їй дер кити нн а нина а : ау :
САТ п й ! : пу : ет : : я Ай : Ке Ж, м і Я аь й ж ру : г Н маса я :
Н Уа АХ Н З : вч 3 Су 4 Ї : «5 «А й : шк є х и М :
Н ух, ех ЩО чі Я І щої их, ще : Я гфУ Я з І :
Н ру зу : їх А Н : : дк - :
Н Іще Й : пк Ні ї Я ИПИИПИПИППИНМММИиМИиПИиПИипиниМмеути пн ! : Мой : М АЖ о аж НК пря | В : х гі : А АКЯ : і не ЛИ Ї ша: аа он :
Я ст Е па ШЕ | С НВ) : Не о і : КМ є Е клини ЗЕ : КК Ї : щН | ; : ГДК ша в ХА : їм Ши ще і : НД: : де: : і
Я ще і С : ЕЕ ЗАНЕЯНЯУ АВ КОВО ВВ : і
ЗИМ ВВЕ мл. Ме ВЦціїв ВІ : : : я г. : ная Вк че : : - и г Е Чи : : 15. шийний т» Ї 14, ту ий їх :
Е СІ 1 : ні ад Я : КК: що) і уч я і
Е рати ту : ПЕН: Я Я НЕ ШЙ : Су : п я -к в : ша ОКТК ТА ВЯГО СКУ НАЗК : і пня рр думки : К) ай : у Ще Я
ВК Зв З НН ЕЕ НУ Я Я "я се і : Де кож ! чи пет ктх хх вуртт : ЕФЕ м ники, т : І, гу І ! х НК : АК и : : Пк ЗУ лей : Я АК я : : ди от ї ЕЕ й Н : же дини : Ге Н У шо :
Ї пи в) но і ви Я Я І : ми : Я нев 1 щу Б семи кйва бю Ж дян ! Фо | ой ! нин о нн о : Й і : мЕтвИМИНИ ЮЧИ умер Н г «Тх ва Н (ї 5 Га Н Н
Мол а БИ тро Во пс. АВОДЕА БЕНООЇБІМ : : і і: ких, Н а, гу и їз і : К Н ож : : чи зе : ї НІ КЗ : : ж в ! ву : ШІ : - :
БАК їх | РН гро: КТ ВАВ БЕЖ ВЕ ВЕ ! : ши ев щі ОО Яжех МЕ шин М В ї "о і й ГЕ : : : Па р : їз и !
КЗ: ВИ я АБІШ ВОВ : Я Я ши че : уч о : ' ев. | -е ий : а нн НН і Кок х ї й ОАЯ 5 : : у сх М : й - Е : (НІ в й що : ет Е чл бе Н В (З ї Тв. й : г ї ух Е
Н - (З і ме г ни : : гі ДІ Ка : т ДЕ о : ї й | і : ! : пу : ОА 4 : кі и нини и ВИНИ ШЕ с. ся ай киш: че ода ас р ар Майн рю і : ван й роя - | І А М : тд їх : : Мк : не : ! А Я не :
Н І: ! 12 і Н ї 15 Н х КО : : су : стру ! о їй ! М : і
Н зви пу Я фе Е і КА км є і зхгрв ге :
Я ро; о : махи с : і КО. о : В! со: і г а ши ше ее омани : В : 12 | | | в ешш ЕЕ ;
Я суб : сті ; | тій г | С : : й ех Те Н 3 те ту 27 і Н кеш КІ Ж : ср т ! : клин ж : сти дети | ! С в) і Н и ве Ї : ЕМ : С: | і з : «і Н : нь : жк : : НВ: і Кк Е : АКТ : рови | ій | Се
Я Ай С Я еру СО і | у ко Де : су І а ше ши шщ пава
З | їх шк бо ОО : про : ит Е ШИН ВЖК КИ НЯ але Ж І : Ї. гами чі З чт Н о х Мате ий | Н Не ц З : Н но ни ол п о нн ка : ге Я - | ! с ! ї : : й : о ! | ще » : : їй Е
КЕ кхАЕн Я ЕОМ ЕЕ НЕ пу МИ ИН: | ТИХ Що Н у ги шо : К Н ся і; у Н ій З Н Н у І
Я ге с : о Кі Е : ЗВО А МММИ бажав 0000 : х ' о п и о шо '
Пе Інв и мон а Н ее 5-5 : ек :
ГОКБОЕТК п. АБУ Мр КО Ши моля Нв Влютих МНОЄ Я : | ні м 3 ав : іквж іБосЄ ! ' ! ше Я І; м; :
Е СТ : й Ма : УНК ЕН ЯН с : : сир виш ер ! я ! ще : ромб ! ве я в : туя : - ! : : я ! и ! о ев а
Кк вн ММ З Кен В ММ ! й с : и, Я : п: ! іх , : ! а : е се «іх | : | СА : ! і --ї ги і в: о Ко; : дон, в НЕ Нр. ВА в. Жак ЦК ВА : Н у КО : їй КЗ Ко : ни жниннишии ши шне вЕж НВ ву в КД НЕ : АК : пе дик ! ші В їсть Де од вид АЗС : : о КИ : я дек, : ни Го нн пи жна чинни Н й с : У Ех. Я : «у | о шшш 5 М о : ! р де : вич ій ; : Бей : й Е : ІН ї ій І: Іф : ши З : : : Й ПН 11202111. иц1111212211112211Ц2212111. їх ТІ ! 1 М р і ВК М Ом УК 7 ! ще ! Ко: | : Фі : їз їх ни нн п вн пе ин о ун : са на : ее її кра !
Ноя ле А р. БО ца я ТО поп. Про Зб чаию ПТК і : му а инь : Аж мини о і а | ще шк «У | м я тр г : мам Я З і і : я та АЖ : й шия 1 ї ! ек Інн З з а: фея тяж ик жи ко п Н я Н Кс їх : І ши жарку екс Ж Кн В і і ово Ко ОО як !
І су : (о : Е СА о Е Фе 5 Е і пор вом Я зерня хх : і шк : У Н
КК і, : СТ : Іду дня отут дня ! т : с Її і па. ді ВО пл. еР ря : ! с Е з Ів: | нд о п В а с НН ВЗ З НИЕ ! ном. 1 :
! Х : чи ; ' : ее У ШЕ ато : шк оон де о шов дом вин вна м і Ко ак Н ї ї ї Н : У убу : й В дит, ЕВ. і
Пежо : т | : ЕФ : КЕ ! они | | ї : Ма : овал Ноні іі ни пен о чих іо Я АК що жк БАК ду ' п Ей : пр ча : ши я в чи чи З а пи
Н зи з : Гуті ій Н : я ГЕ : - ьч НИК : ! КК. : ппооОо : і ря Я ее :
С: ! - ши : : и : ТО ; ня. ВІТ ВХ швом тт: Нр.Вло : фен і Го: се : їй Кік Н : я сту : Ух МАК ж і
Н Н : у г Н : я щей жор е КУ : Ба жи тих й Н
Е й а М г : ній МД г : : ій пря : 7 тих : ! шк КК т Я Я 3 шк ау ; Н СХ і дення : ! ЕН ! КА ! КБ К РУ МЕМ ШК КК :
ПОН Ніні нина НН У уся : ! К Н Й і : ТК дикі : де цим : це | м нн сни ние со ШИ : сл. є сере ! о : у :
Н о ко ї ! - ву І де ; : х : НН : Н : та ї шо Ї Мо ВЕ ТОК ши ЖУКИ ВО : : т : тру : АЮ ; еру і «тру г і їх ри НК | Н НН їх : с С ж: :
Е " Ма 3 ж Н Ки ІВ. Я Я : ї С ! : Шк о: ! тре ! НКИ НМ КК ВІВ ЕК о зм нин Й ду дна а пря : : пишна нн нн КТ ша ше 0 АК ня ни : - І іа і : у ви : я г :
Н Уж з Н ше 1 : г Я Х Н З ачйкун Хо ї
Е З во : с АКТ | і й ЛА ! Се, : : Н На : 3 Ж Н : зубейвм их і Кк в : : ух с ч-- Н КЗ Н : х Га : м" ї : : Й 3 : М і : " : ї : жимі Те яко ві ПВ Кано цю В ро ж не вх : пиппипниниинипинпопиВининифВиВини пит ни и и пн ничниннини нин : ме цях : ЯК он я : ! д о г : д ц 7 : : ї ди : бок в В : Е учи е : же :
Н з утетуть Н м чні т Н Н ія І вив, Н Н і; я - і : низ ни нн а не поч аа
Я Я КІ : і : і ву ! ую Я
С т | іо іх ' сюпрревм ни йя ж ВИТ Ана АННА ква н АКА : ау : вчи 4 Я і о ж і кох Я : ев : є я : і шо ! : ше а : ! г ве й : ниви : | ГО. ! ази : «аж о в а са» і ї : ух : і ї Ів; і 7 : па уча чн на у нн ДВ м : мапи Я рр : і бр т і ше НІ : : о о ! я о | Ше ва ни Шев : ее ! тя : : | ду" : ше г : : Щі : й : : і са : С : : г Н -е -- : Я ме : лавою : : ЛУ хи : ій ее : | В р : що чт : : шо» М.Й в : ше ди Н Н г шк В : А тк Н і с га : у їн Н Н цо г Я й Н це. пот ! : дя ! в | | | КАК | СК : : : З | ! | | Ср : сту ! і кажемо 00000 вемеНевя с АКОеЕНп кОм с кн як НН и : ЗК нуту ! ад ана нь і нн ИН и : НК : хви ! ' ц лу : на шо ! : зо : о М : | Її ФВ; : ооо. і мя » | ках : Я | ей ! вва: !
УНН Уч ціх Р ІВМ ОВ І Н их тод ЕЕ тд дет Мед титдутддцтттннннннннннн я педа нва жа сг Ме вена вв ВО? и: ВЕН В ! ! : в, Н кі : ПОПОВ низи о нших ' ще Бо -е що : рало ша ак в оє | чи | ше еле : 23 га росу в і ! (з пе : Го: С ! : й Шо : НУ | І УК ! ті : : ках : ту Н Н не ї ря : ртуть 1 : М : з Н Н т Я : м: і ж жвинЕВвя 00000000 Ми 11 ШЕЙК ВУ вимите ВО !
73 771946 74 7 о ' ія шк ! ! вия ! Бер : ние опошни сли чн Ши роз кр ние жени ние овен : тех дуЖУ : С т ї Я ї в ! : І сх я і ї Я (з Я : ! Шк і Е чим | зи : ! й» ке Я (З «їх | баксів У 0000000 ВАВ ЖЕНЕ ТТ : КК (З : пу г | : По : гі :
Н ри м : бобер цу і Н а Н «Кт : нн ам ееани КАК | ХО, : ЕЙ: Ка Я 1 І Я ; де ! що ко іще Я
Ед ду ушу трете трутні Н й і УТ Я в кН о Я о п М | і о
Я го «і» : о «е І Арк св БА ут нин сиро ее сн ши ши а о ше : МА, : Ар Е Я пу ря : че і : ка Н їй ! Н ! ау ї чи Н 15 ко! ; і екю нн ех о: п ! ШЕ! Е Ні г Як Я що. міх ! бажав ай 000 явна рр. рост Май | С каш в ; ! ще ! бу ' 7 Е пе ї : жа КІ ОСЬ й : гваеечи нн щи; ЛІВ ВЛ НАМ ЕН ї Н г : Н; ї Ко: ! нини: : Еш | ши: ке і м ме т А : І Я | шин е А ше ох наш пен а КА ня КіВвІЯ МОЯ. ЖЕЛЕ ПЕОВОЯ : і і мк : Ки і в р че мк нн ВН МНН : п ОН : ши о ин Н Н Н х : Н нини шов: | | Є с що. не
Я яко «КМ : в «кі і ! не ан Го: са Яни МИ: г І же. Желе ПЕВ зна ІК ОЖЯек ст МеЗМК ПОВ; я. БЮ : | й шо Я Шк Ко і в: то «МВВ їх от ЛАД «З ми ее хх ЗДАТНЕ їх ох вала КОТАШ х ян нин в Як НН
Н Н : Н ' ши Н Мен : ох о нн но оса на якости : м КА : Кон | ша Жан ЛКК ' допитиулюиденнннтннннн нт пудри ння От сьч в
ВУХ ВВ Ві мл Ну. В? : : : о мя : 2 не ! ц а ше вка ооо ше Ом Ах ше | м
Е КК жи А : й недо ш : шо ІК в ОХ М: : ши НИ ВІ ЕН Я сей па : Е ГЯка і ма А і ЕКЖУує Щх. : пад нь : з і що : : я ваше ел Ж З ' с | га | : ' що | я ї с рн : о Ї; зі : дюн аи 7 тв НЕ : І ТАТУ Е мл Я повна и нн нн що ' о : бо. «ери нн : я зи І дя ВК і
Я ЕККК В. ВУ кою На ВО? : : Я яке су я г : ве у Н о | га! я - ШІ : ред : як з. Я ШОМОБЕЙрЕХ єв Ва т
Н чав У Й : в'я Ух Н : Мак : Й в ! і В Н М : : а : па Н
КОМ ВІ? БАБІ Й У і ! т З : е ца : і Й і «й п і вен оп Зх НН нини нин нн ШИ червоний (томкг/млі), |-аланін (вемкг/мл), 1- : Шк ди ї З : с ел г : аргінін-НСЇІ (12мкг/мл), --аспарагін- НгО (15мкг/мл), : С т Е в АХ ! І-аспарагінова кислота (13,Змкг/мл), 1 -цистин : ї : 2 : (24мкг/мл), І-глутамінова кислота (14,7мкг/мл), р В т зни ние НН С вин гліцин (7,5мкг/мл), І-тістидин- НСІ-НгО (42мкг/мл), нн в І-їзолейцин (52мкг/мл), Г-лейцин (52мкг/мл), І- : що гучти : що с ! лізин"НСІ (72,5мкг/мл), І-метіонін (15мкг/мл), 1- і ше м : пу Са це фенілаланін (З2мкг/мл), І-пролін (11,5мкг/мл), 1- ! г кт» : т ! серин (10,5мкг/мл), І-треонін (48мкг/мл), 1- ! Є Е Шо : триптофан (1Омкг/мл), Г-тирозин (Збмкг/мл), /-
КОЗУ НЕ кН ек В ИН валін (4бмкг/мл), О-Са пантотенат (1мкг/мл), холі-
Ноя вд кон зхді жа мя у нхлорид (мкг/мл), фолієва кислота (мкг/мл), 1- свв ! | інозит (2мкг/мл), нікотинамід (мкг/мл), піридок- нин нн о В В ОО ОО саль-НСІ (Імкг/мл), рибофлавін (0,1мкг/мл) та тіа- с ще ! Са ще мін-НСІ (1мкг/мл). шк - оте й Пе При показнику злиття клітин 7095 середовище в | мо заміняють і додають досліджувану сполуку чи но-
Ми ииннинчийиннннтиипии ие чичинчинийннннининйининиі сій (диметилсульфоксид, кінцева концентрація пк Ме ОЛБ5: Б БМ уд ВЗ пев жав ! 0,496). Після 24 годин інкубування середовище
ЕК ТОМ (вх ХК мих ма у | переносять до пробірок Епендорфа та очищають хо ' : центрифугуванням. До надосадної рідини додають нини: нишшш ши ошн антитіло вівці, спрямоване проти будь-якого аро В, раки ца ! и | і суміш тримають при 8"С протягом 24 годин. По- ! ши а | є шиї т ! тім додають анти-овече антитіло кроля і імунному є ! С | комплексу дають випасти до осаду протягом 24
НИ КАНАВИ годин при 8"С. Імунопреципітат збирають центри-
Син фугуванням протягом 25 хвилин при 1320х9 та си | пі : промивають двічі буфером, що містить 40мММ 4- ! сш ен Шо ван т : морфолінпропансульфонової кислоти, 40ММ збу ! ее : МанНегРО», 100мМ Макг, 0,2мММ дитіотреїту, 5мММ ск ванни і шини и р и етилендіамінтетраоцтової кислоти, ЗММ етилен- ни п біс(оксіетиленнітрило)тетраоцтової кислоти, 190 ' ний : І сек ! Тиюп-Х-100, 0,595 дезоксихолату натрію, 0,195 ! во : а і додецилсульфату натрію, 0,2МкМ лейпептину та ! вд ! сірих : 0,2мкМ фенілметилсульфонілфториду. Радіоакти- кв НН я я НЕ вність осаду вимірюють кількісно за допомогою нини ше пн но рідинного сцинтіляційного лічильника. Одержані
Й и ї НЙ ! ранимі го : для ряду сполук Ме1-Ме123 значення ІСзо приведе- : СО с : Али о і ні у Таблиці С.1. ! «ж ! вод ! в евйй 0000 ІН о НН і З НН ки жи ня ж шли ши ник ши жи
С1. Кількісне визначення секреції Аров СЕН СЯ СУ
Клітини Нерб2 культувують на 24-лункових Керн ефе Бр планшетах у мінімальному суттєвому середовищі Кер КЕ Ж ше
Кеда 3, що містить 1095 сироватки плоду корови. ПВ ПАСТ СТА
Веда 3 має такий склад: Сасі» (264мкг/мл), КСІ НАДАВ НИ НЕД зал, НИК ЗБ (40Омкг/мл), М49а5О47НгО (200мкг/мл), Масі (6800мкг/мл), МансСоз (850мкг/мл), МаН»РОнНгО (158мкг/мл), Ю-глюкоза (100Омкг/мл), феноловий истання з викор лани
Мт коні писано апа їй пог ШИ тівну -
І ї ; не мес Ід иготов- -5 ивністі анало! вті У оті! ї
Е: оду аналізу, В. імег 205-222). ул Р пробіжку нення ; й ; : Е; ЩО методу апа 1985) З них ве яну проб іду 77 ТЕ ї ще кова Умецегай є Оріав ( акцепторі ть у скл еного їй н її пс я я іс о та іщаю суш СІ (р ся Ко "7 шк пувіс них та г оміщ ви -Н - реф ЧТ М, ОВК Рпу норі мі п До Трис ММ
І ня В КЕ ши я до формі п зоту. М 40 ше ше -ї виш БЖ Не ленн оро іа 15м оти, . г «ве : же ШК 13 ни Ще , хл отоц істить ї кисл іш не
ОДЕСУ З ТЕ Ко 4 М СБ що З т : : вели нн НИЗ Кі НС ЕОМ іпід ють ий м ТОВО! Су іпіди : Еш тв Бен і МІЯ ВЕН п ух : т. її с у же я ЕК ! сн та ви буфер, я мінте я ана чем і а ше ЗЕ : інш я т . і ї ї п г ЕЕ ще ям ху Мам ов зом оо и шляхом п кн ян в» ее КМ. 4 7,5) с вихі| гом ш
В-ш жи пло
З Е щи НВ ОБУ , 029 ли вихр отя кули зоп
Ех вк яиш масі, перенішували ви пе тевикуи, пет и: 5 ня я довго и для г го готув огою при гом не ють тн ВЕН киш ж Я ше трос т тт п - ки я най м и й і | з : | - ян тн і льоді. вання бані препарати везикул вкл ст ка ж ніш ен шо воді тов - г. :
НИ ви м ух ія Ще ЖЕ Бонн л ван» Те ї - :
У ж и я 4 рівня с ше 2200) илин. ситолу сення илхол 1-
Коух ВЕК Н Вепцея пенні х ши: а при те З : : : по й ЩЕ Ми М ери ек 1 ГІД ; пер сфа ; иНт
НЕ Н ТЕ : трі БАЛИ : ЗУ) ЕТКИКТ 220 нт ! : : : : ї сю . ЗАСН крони Е илова аналі оль Фо гліц ль ф 5: ву "Еш" : : я бут для (40нм Мол. Онмо. го
М Н піт ї : БАНАНИ М ден з ФННТЖЕ 1 : ; З
Ей сша я РЕ «Кх : р-н пін бутик тя ве їй : : : | | ЕВ м годи фен ЗЕ НІЩО . Ку. иро бірці
Н ївУ ТТЛ ТРУ : шен Н : пІлОї я їш лі | -ї їх ї :
Беру Н- В: а. ишн наш су Ко в 7 :
НК он ХНН шк ше тур Фо Кк кцеп би і 675мМкК ки д не шо - ву ВДЕ. Н Ї веж ож ол. ) а ЗМ 'ємі 6 : полу . - ше ше ї Н лиш го вве М еату), та об'єм ідні с і (кінце
ЕЕ: с щи і МяІ Мт С ол ліну) ому ослід сиді ( -
ШЕ ре 4 рин Кеш г ня сг, З : : :
М Це і : ЧЕ НК ЕХ НК, | з ; і :
І: ІЕЕ льбуміну ифуги на 1 диметилсу зкцію починАюті г сш ЛИ 4 Бещиеь п: ше фе у; г Її - - : ї : І: я Я я м ікроцен еним 953. Пі акці іал . с і: щ ГК ше Н іКр ин 390). е я д -
М ту мен у Млл -ї Ку Н Пец Н АН Без В М т і: : і: дають іентрація я при 37 іх буфера дл Я попе. ше . ші Вод вн ж конц ванн 100мк м 4 х), п і: : ЕН мух ЕК -4 ва інкубу у ання падех), 1МмМ с: пт - ж ни ого ін Мт одав (зер 7,5), ний й ух ТНК ки ж ва о я с: т ; і о і: Реакцію , ОсАсу в целю ислоті та 0020 дж ши ЕЙ Е- -- ЖЕ на акцію ЕЕ ї у 15Мм ті М щу фі 4 ек ри НИК СНИ БЕ Ре ( Ї їй кисло тяго ак- і. І: Ех редньо сидерканої у Тем ішують тки лин на мах в М, ї МНН ВН аж я ; се ; ;
С одні НН ня КТ - 1 КО З іноз дес ; ї : :
Е в. ва ня : шо сей р Іїам іш тягом ре их
ЕЕ: її В з НЕ ем і иленд Сум ь про зі Ер "язан Я
Ех Як АБИ КЕ інн ї і ні пе ре тк те - ї
М.Л: Н Ти у Н М БАН й - | | : і ! шо ш КУБ шо : мен сти пе т : тт ння ЩЕ нини ден й З - : т ! ше Ен Н сн шк ; ї а : ;
Ні й сукні з і кзку : сего | ! ї : : :
Бер оз ї ! ХО облдтся ЗК : Е : :
Е що йо ен сим и о ють вимі ни, тову від ву «ПМ» Ї Цех синя п ї ї с: : (ЕЕ і Я . ї збира Здійс дної вико есен а- ї с | ЯК пня Е-52. доса тати ерен ні зн
Аня снаення гу --й5 й з. ї . : . хо езульї иду, ер. на а. НАД гій оту | го : : ї зння чаю игл галаних спо
СИ з. ТМ Я, о для г осо тр ор х і т ш а Сереи рні ліп частки акцепт гадани
МА оон : сних х хх з ї 5: п обчисл везику ких З В і. | пит орних ля дея вт глек КСО не тек дон ІСво д і с.2. Й ЕТ
Ї сн: не нг ун Щ чення Таблиц влицяєХ шу
Бін я кни ведені у шт нЕ їз: лес УК а ши и в і. . : | ве : Же п ши -ї і: і си шоллс ше Ей ки пор ше же я пе
Н дини вик. Н ? не ши в- Кох : Н Б и ! Е: :
НІ ин: щі З нев 4 р-н т су я шк и Е
ГЕ В х3 ше шт Н : І БМ й . о вів ї щи ! І. ШЕ ї шви в- Коня
САН пон НИ фени, | вет вед : Н Я ЕЕ о 3 ШИ ше вже я ОВЕ Я
ТЗ ТА І шення і нн Б р-ях | ак Н зна й. рення | : . і: й сяк я Не
У пут : 8
КЕ пиши їв лют ко ж кі ТОБ в ян; ЕК пий Е
Енн кв тя вн й я я
Комп'ютерна верстка 0. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим.
Міністерство освіти і науки України
Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна
ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UA2003042978A 2000-09-04 2001-08-27 Polyarylcarboxamides useful as lipid lowering agents UA77946C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00203067 2000-09-04
PCT/EP2001/009926 WO2002020501A2 (en) 2000-09-04 2001-08-27 Polyarylcarboxamides useful as lipid lowering agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA77946C2 true UA77946C2 (en) 2007-02-15

Family

ID=8171980

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003042978A UA77946C2 (en) 2000-09-04 2001-08-27 Polyarylcarboxamides useful as lipid lowering agents

Country Status (37)

Country Link
US (6) US6878724B2 (uk)
EP (2) EP1317431B1 (uk)
JP (1) JP5033301B2 (uk)
KR (1) KR100812661B1 (uk)
CN (1) CN1307156C (uk)
AR (1) AR035056A1 (uk)
AT (1) ATE485272T1 (uk)
AU (2) AU2002210468C9 (uk)
BG (1) BG66397B1 (uk)
BR (1) BR0114045A (uk)
CA (1) CA2421228C (uk)
CY (1) CY1111648T1 (uk)
CZ (1) CZ304016B6 (uk)
DE (1) DE60143301D1 (uk)
DK (1) DK1317431T3 (uk)
EA (1) EA005855B1 (uk)
EE (1) EE05383B1 (uk)
ES (1) ES2353843T3 (uk)
HK (1) HK1057895A1 (uk)
HR (1) HRP20030156B1 (uk)
HU (1) HUP0302230A3 (uk)
IL (2) IL154705A0 (uk)
IS (1) IS2810B (uk)
JO (1) JO2654B1 (uk)
MX (1) MXPA03001890A (uk)
MY (1) MY132129A (uk)
NO (1) NO324950B1 (uk)
NZ (1) NZ524525A (uk)
PA (1) PA8527001A1 (uk)
PL (1) PL200249B1 (uk)
PT (1) PT1317431E (uk)
SA (1) SA01220441B1 (uk)
SI (1) SI1317431T1 (uk)
SK (1) SK287852B6 (uk)
UA (1) UA77946C2 (uk)
WO (1) WO2002020501A2 (uk)
ZA (1) ZA200301755B (uk)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0013346D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
JO2390B1 (en) 2001-04-06 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Diphenylcarboxamides act as lipid-lowering agents
WO2002098839A1 (fr) * 2001-06-01 2002-12-12 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Biphenylcarboxamides et procede de preparation de ceux-ci
GB0129013D0 (en) * 2001-12-04 2002-01-23 Glaxo Group Ltd Compounds
SG165154A1 (en) 2002-02-28 2010-10-28 Japan Tobacco Inc Ester compound and medical use thereof
UA79300C2 (en) * 2002-08-12 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b secretion
WO2004056807A1 (en) 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7109337B2 (en) 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7223788B2 (en) 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
DE10306250A1 (de) * 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1669345A4 (en) 2003-08-29 2008-02-20 Japan Tobacco Inc ESTER DERIVATIVE AND MEDICAL USE THEREOF
UA83510C2 (en) * 2003-12-09 2008-07-25 Янссен Фармацевтика Н.В. N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b
SI1751131T1 (sl) * 2004-03-10 2009-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv MTP inhibirajoči aril piperidini ali piperazini substituirani s 5-členskimi heterocikli
DE602005011127D1 (de) * 2004-03-10 2009-01-02 Janssen Pharmaceutica Nv Durch 5gliedrige heterocyclen substituierte mtp-inhibierende arylpiperidine oder -piperazine
EP1751142A1 (en) 2004-05-14 2007-02-14 Pfizer Products Incorporated Pyrimidines derivatives for the treatment of abnormal cell growth
MXPA06013165A (es) 2004-05-14 2007-02-13 Pfizer Prod Inc Derivados de pirimidina para el tratamiento de crecimiento de celulas anormal.
JP2007537235A (ja) 2004-05-14 2007-12-20 ファイザー・プロダクツ・インク 異常細胞増殖の治療用ピリミジン誘導体
GB0421908D0 (en) * 2004-10-01 2004-11-03 Angeletti P Ist Richerche Bio New uses
US8101774B2 (en) 2004-10-18 2012-01-24 Japan Tobacco Inc. Ester derivatives and medicinal use thereof
BRPI0607555A2 (pt) 2005-04-19 2009-09-15 Surface Logix Inc inibidores da proteìna microssomal de transferência de triglicirideo e secreção de apo-b
US7750013B2 (en) * 2005-08-22 2010-07-06 Solvay Pharmaceuticals, B.V. N-oxides as prodrugs of piperazine and piperidine derivatives
US7419062B2 (en) * 2005-10-12 2008-09-02 New Dimensions Research Corporation Shelf unit
EP1948629A1 (en) 2005-10-31 2008-07-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted piperazines and piperidines as modulators of the neuropeptide y2 receptor
CA2629556A1 (en) * 2005-11-23 2007-07-19 The Coca Cola Company Synthetic sweetener compositions with improved temporal profile and/or flavor profile, methods for their formulation, and uses
US20070116825A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 The Coca-Cola Company Confection with High-Potency Sweetener
US20070116831A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 The Coca-Cola Company Dental Composition with High-Potency Sweetener
US9101160B2 (en) 2005-11-23 2015-08-11 The Coca-Cola Company Condiments with high-potency sweetener
US20070116836A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 The Coca-Cola Company High-Potency Sweetener Composition for Treatment and/or Prevention of Osteoporosis and Compositions Sweetened Therewith
US20070116822A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with saponin and compositions sweetened therewith
AU2007208151B2 (en) * 2006-01-25 2013-04-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Vinyl-phenyl derivatives for inflammation and immune-related uses
US8017168B2 (en) 2006-11-02 2011-09-13 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with rubisco protein, rubiscolin, rubiscolin derivatives, ace inhibitory peptides, and combinations thereof, and compositions sweetened therewith
WO2008090198A1 (en) * 2007-01-25 2008-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Use of mtp inhibitors for increasing levels of satiety hormones
UY30892A1 (es) * 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
WO2008100423A1 (en) * 2007-02-09 2008-08-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Gut microsomal triglyceride transport protein inhibitors
CL2008000986A1 (es) 2007-04-06 2008-10-17 Neurocrine Biosciences Inc COMPUESTO DERIVADO DE HETEROCICLOS DE NITROGENO, AGONISTAS DEL RECEPTOR GnRH; COMPOSICION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE A DICHO COMPUESTO; Y USO PARA TRATAR UNA AFECCION RELACIONADA CON LAS HORMONAS SEXUALES, ENDOMETRIOSIS, DISMENORREA, ENFERMEDAD DE OV
CN101678007B (zh) 2007-04-06 2013-07-03 纽罗克里生物科学有限公司 促性腺激素释放激素受体拮抗剂及其制药用途
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
AR066911A1 (es) 2007-06-08 2009-09-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de piperidina / piperazina
WO2008148851A1 (en) 2007-06-08 2008-12-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
JP5443342B2 (ja) 2007-06-08 2014-03-19 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピペリジン／ピペラジン誘導体
US8338426B2 (en) 2007-07-03 2012-12-25 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazinyl derivatives useful as modulators of the neuropeptide Y2 receptor
US20120129870A1 (en) * 2007-12-17 2012-05-24 Wenying Chai Piperazinyl derivatives useful as modulators of the neuropeptide y2 receptor
WO2009090210A2 (en) * 2008-01-16 2009-07-23 Janssen Pharmaceutica Nv Combination of metformin and an mtp inhibitor
KR100989093B1 (ko) 2008-01-18 2010-10-25 한화제약주식회사 생강나무 가지의 추출물을 포함하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물
US7491319B1 (en) * 2008-03-17 2009-02-17 Te Hung En Enterprise Co., Ltd. Inspecting apparatus with eddy current inspection
JP5579170B2 (ja) 2008-06-05 2014-08-27 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｄｇａｔ阻害剤とｐｐａｒ作動薬を含有する薬剤組み合わせ物
PE20120003A1 (es) * 2009-01-30 2012-02-12 Glaxosmithkline Llc Hidrocloruro de n-{(1s)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil)etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1h-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida cristalino
EP2435406B1 (en) * 2009-05-29 2013-03-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Resolution of (±)-methyl phenyl[4-[4-[[[4'-(trifluoromethyl)-2-biphenylyl]carbonyl]amino]phenyl]-1-piperidinyl]acetate
US9452980B2 (en) * 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
WO2013134562A1 (en) 2012-03-09 2013-09-12 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
EP2935228B9 (en) 2012-12-20 2017-12-06 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
CA2921420A1 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
KR101646833B1 (ko) * 2014-07-15 2016-08-08 주식회사 큐리언트 염증성 질환 치료용 화합물
KR102537050B1 (ko) 2016-03-17 2023-05-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 Taar의 작용제로서 활성을 갖는 5-에틸-4-메틸-피라졸-3-카복스아미드 유도체
CN107118106B (zh) * 2017-06-20 2019-06-21 陕西延长石油（集团）有限责任公司 一种低碳烷烃经溴化-氨解制备低级脂肪胺的方法
JP7268049B2 (ja) 2018-03-08 2023-05-02 インサイト・コーポレイション ＰＩ３Ｋ－γ阻害剤としてのアミノピラジンジオール化合物
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4022900A (en) 1970-09-09 1977-05-10 Marion Laboratories, Inc. Compositions containing 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines used as hypotensive agents
US3910930A (en) * 1973-01-04 1975-10-07 Janssen Pharmaceutica Nv 1-{55 1-{8 2-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyethyl{9 -4-piperidyl{56 -2-benzimidazolinones
US3929801A (en) * 1973-11-20 1975-12-30 Janssen Pharmaceutica Nv 2-Benzimidazolinones
US4329348A (en) * 1979-02-26 1982-05-11 Ciba-Geigy Corporation N-Oxacyclic-alkylpiperidines as psychostimulants
US4231938A (en) * 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4444784A (en) * 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
DK149080C (da) * 1980-06-06 1986-07-28 Sankyo Co Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre
DE3124366A1 (de) * 1981-06-20 1982-12-30 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt N-oxacyclyl-alkylpiperidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische praeparate und deren verwendung
US4739073A (en) * 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4847271A (en) * 1986-01-27 1989-07-11 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic β-lactones
US5041432A (en) * 1987-01-30 1991-08-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Steroid derivatives useful as hypocholesterolemics
DE3901814A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
US5064856A (en) * 1989-07-31 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Novel hmg-coa synthase inhibitors
US5120729A (en) * 1990-06-20 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as antihypercholesterolemics
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
GB9119932D0 (en) 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE4140540A1 (de) * 1991-12-09 1993-06-17 Bayer Ag Neue azaheterocyclylmethyl-chromane
EP0618803A4 (en) * 1991-12-19 1995-03-22 Southwest Found Biomed Res POLYPEPTIDE INHIBITING PROTEIN TRANSFER TO CHOLESTERYL ESTERS, ANTIBODIES AGAINST SYNTHETIC POLYPEPTIDE AND ANTI-ATHEROSCLEROSIS PROPHYLACTIC AND THERAPEUTIC TREATMENTS.
SI9300097B (en) 1992-02-27 2001-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines
HU218419B (hu) 1992-03-06 2000-08-28 E.R. Squibb And Sons, Inc. Mikroszomális triglicerid transzfer protein (MTP) nagy molekulatömegű alegységének rekombináns úton történő előállítására és a protein és inhibitorainak kimutatására szolgáló eljárások
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
EP0567026B1 (en) 1992-04-20 2003-03-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. 4,1-Benzoxazepin derivatives as squalene synthase inhibitors and their use in the treatment of hypercholesteremia and as fungicides
DE4319038A1 (de) * 1993-06-08 1994-12-15 Bayer Ag Verwendung von teilweise bekannten substituierten Chromanen als Arzneimittel, neue Wirkstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
SK282402B6 (sk) 1993-08-19 2002-01-07 Janssen Pharmaceutica N. V. Deriváty dihydrobenzopyránu, spôsob a medziprodukty na ich výrobu, ich použitie a farmaceutický prostriedok na ich báze
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
AU678503B2 (en) 1993-09-24 1997-05-29 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds and their use as squalene synthetase inhibitors
IT1271462B (it) * 1993-12-03 1997-05-28 Menarini Farma Ind Antagonisti delle tachichinine,procedimento per la loro preparazione e loro impiego in formulazioni farmaceutiche.
CA2200981A1 (en) 1994-10-04 1996-04-11 Hisashi Takasugi Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
US5510379A (en) * 1994-12-19 1996-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonate ACAT inhibitors
GB9504066D0 (en) 1995-03-01 1995-04-19 Pharmacia Spa Phosphate derivatives of ureas and thioureas
US5541199A (en) * 1995-06-02 1996-07-30 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
US5919795A (en) * 1995-06-07 1999-07-06 Pfizer Inc. Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquinolin-6-yl amide derivatives, their preparation and their use as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and/or apolipoprotein B (Apo B) secretion
SK283408B6 (sk) * 1995-06-07 2003-07-01 Pfizer Inc. Amidy a farmaceutické prostriedky na ich báze
WO1996040640A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
US5827875A (en) * 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
AU716151B2 (en) 1996-11-27 2000-02-17 Pfizer Inc. Apo B-secretion/MTP inhibitory amides
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
AU5513298A (en) * 1996-12-20 1998-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5968950A (en) * 1997-06-23 1999-10-19 Pfizer Inc Apo B-secretion/MTP inhibitor hydrochloride salt
US6133277A (en) * 1997-12-05 2000-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties
US6173351B1 (en) 1998-06-15 2001-01-09 Sun Microsystems, Inc. Multi-processor system bridge
SI20116A (sl) * 1998-12-02 2000-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Nov postopek za pripravo simvastatina in njegovih analogov
GB9826412D0 (en) * 1998-12-03 1999-01-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE60014896T2 (de) 1999-06-02 2006-02-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrrolidinyl, piperidinyl oder homopiperidinyl substituierte (benzodioxan, benzofuran oder benzopyran) derivate
HUP0201404A3 (en) 1999-06-02 2005-02-28 Janssen Pharmaceutica Nv Aminoalkyl substituted benzodioxan, benzofuran or benzopyran derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use and process for their preparations
WO2001077077A1 (en) 2000-04-10 2001-10-18 Novartis Ag Substituted (hetero)aryl carboxamide derivatives as microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and apolipoprotein b (apo b) secretion
GB0013346D0 (en) 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
JO2352B1 (en) 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Compounds for the treatment of non-adaptation of the bottom of the uterus
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
JO2390B1 (en) * 2001-04-06 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Diphenylcarboxamides act as lipid-lowering agents
US7023843B2 (en) * 2002-06-26 2006-04-04 Nokia Corporation Programmable scheduling for IP routers

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002210468B2 (en) 2006-04-27
JO2654B1 (en) 2012-06-17
BR0114045A (pt) 2003-07-01
AR035056A1 (es) 2004-04-14
BG66397B1 (bg) 2013-12-31
EP1317431B1 (en) 2010-10-20
HK1057895A1 (en) 2004-04-23
AU1046802A (en) 2002-03-22
KR20030041965A (ko) 2003-05-27
PL200249B1 (pl) 2008-12-31
EP1317431A2 (en) 2003-06-11
CZ2003892A3 (cs) 2004-02-18
IS6682A (is) 2003-01-15
DE60143301D1 (de) 2010-12-02
DK1317431T3 (da) 2011-01-31
SA01220441B1 (ar) 2008-02-06
PL366085A1 (en) 2005-01-24
CN1307156C (zh) 2007-03-28
MXPA03001890A (es) 2003-06-24
ES2353843T3 (es) 2011-03-07
WO2002020501A2 (en) 2002-03-14
EA005855B1 (ru) 2005-06-30
HUP0302230A3 (en) 2007-09-28
ZA200301755B (en) 2004-06-22
US7169796B2 (en) 2007-01-30
AU2002210468C1 (en) 2006-12-07
CA2421228C (en) 2011-01-04
KR100812661B1 (ko) 2008-03-13
NZ524525A (en) 2004-03-26
US20040014971A1 (en) 2004-01-22
EE200300080A (et) 2005-02-15
CY1111648T1 (el) 2015-10-07
SI1317431T1 (sl) 2011-02-28
IL154705A (en) 2010-11-30
US20060241113A1 (en) 2006-10-26
BG107581A (bg) 2003-11-28
PA8527001A1 (es) 2002-07-30
EE05383B1 (et) 2011-02-15
ATE485272T1 (de) 2010-11-15
IS2810B (is) 2012-10-15
HRP20030156A2 (en) 2003-04-30
EP1806341A3 (en) 2007-07-18
SK3952003A3 (en) 2004-02-03
HRP20030156B1 (en) 2011-12-31
IL154705A0 (en) 2003-10-31
CZ304016B6 (cs) 2013-08-21
JP2004508361A (ja) 2004-03-18
US7253157B2 (en) 2007-08-07
PT1317431E (pt) 2010-12-29
HUP0302230A2 (hu) 2003-10-28
EA200300337A1 (ru) 2003-08-28
CN1449382A (zh) 2003-10-15
AU2002210468C9 (en) 2008-01-24
US8354402B2 (en) 2013-01-15
NO20031001L (no) 2003-03-04
US6878724B2 (en) 2005-04-12
US20070082888A1 (en) 2007-04-12
WO2002020501A3 (en) 2002-06-27
US20050159402A1 (en) 2005-07-21
JP5033301B2 (ja) 2012-09-26
US7528154B2 (en) 2009-05-05
MY132129A (en) 2007-09-28
CA2421228A1 (en) 2002-03-14
SK287852B6 (sk) 2012-01-04
NO324950B1 (no) 2008-01-14
US20080125412A1 (en) 2008-05-29
EP1806341A2 (en) 2007-07-11
US20110269747A1 (en) 2011-11-03
NO20031001D0 (no) 2003-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA77946C2 (en) Polyarylcarboxamides useful as lipid lowering agents
CN105198804B (zh) 用作hiv整合酶抑制剂的化合物
KR101991327B1 (ko) 오피오이드 수용체 리간드와 그 용도 및 제조방법
WO2012162531A1 (en) Inhibitors of galectin-3 and methods of use thereof
ES2284138T3 (es) Inhibidores de la produccion de tnf-alfa para el tratamiento de enfermedades autoinmunes.
SA98190482B1 (ar) مشتقات n- ألكانويل فينيل ألانين
KR100878416B1 (ko) 피페라진 화합물
Ding Drug evaluation: VX-702, a MAP kinase inhibitor for rheumatoid arthritis and acute coronary syndrome
EP2797892B1 (de) Pyridinonderivate als gewebetransglutaminaseinhibitoren
EA004884B1 (ru) Соединения пиразинона, фармацевтическая композиция (варианты) и лекарственная форма, способ ингибирования сериновой протеазы, способ снижения тромбообразующей способности поверхности, способ лечения нарушенного протеолиза и тромбоза, связанного с различными заболеваниями, способ снижения свертывания крови у млекопитающего
EA020874B1 (ru) АНТАГОНИСТЫ C5aR
AU2014348967A1 (en) Substituted piperidyl-ethyl-pyrimidine as ghrelin O-acyl transferase inhibitor
CN102438975A (zh) 取代的芳香化合物及其药物用途
TW201040149A (en) Inhibitors of glucosylceramide synthase
EP2521557A1 (en) Anti-heparin compounds
EA006101B1 (ru) Бифенилкарбоксамиды, полезные в качестве снижающих содержание липидов агентов
UA79300C2 (en) N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b secretion
CN113490691A (zh) 环糊精二聚体、其组合物及其用途
UA76739C2 (uk) Ліпідзнижуючі біфенілкарбоксаміди, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція на їх основі та спосіб її одержання
JPH01197469A (ja) ピペリジニル化合物類
CN102316900A (zh) 具有抗rna病毒活性的苯胺衍生物
ES2372004T3 (es) Usos de derivados de metilfenidato.
CN108698991A (zh) 2-氧代吲哚化合物
TWI257389B (en) Pharmaceutical compound
TW407155B (en) Novel piperazine derivatives having GPIIb/IIIa antagonistic activity and pharmaceutical compositions containing them