CN102438975A - 取代的芳香化合物及其药物用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的取代的芳族化合物以及它们的医药用途。该发明的特定方面涉及这些化合物在预防和/或治疗受试者中的多种疾病和病症中的用途，包括预防或治疗(i)血液疾患，(ii)肾脏疾患、肾病、或肾脏疾患并发症；(iii)炎症相关疾病；和/或(iv)氧化应激相关疾患。

Description

取代的芳香化合物及其药物用途
技术领域
本发明涉及化合物及其药物用途。更具体地说，本发明涉及取代的芳香化合物、其制备方法、包含其的组合物，以及其在预防或治疗受试者的多种疾病和病症中的用途。
背景技术
血液疾患
血细胞生成(hema＝血液)指所有类型的血细胞形成、发育和分化的过程。所有的细胞血液组分源自造血干细胞，包括白细胞和红细胞。白细胞或白细胞(WBC)是保护身体抵抗传染病和异物两者的免疫系统细胞。红细胞是含有血红蛋白的无核双凹形的碟样细胞，并且这些细胞是氧气运输必不可少的。白细胞数量的减少被称为包细胞减少症，而贫血指血液中红细胞的数目、血红蛋白的量或红细胞的压积减少到低于正常时出现的病症。血液的疾患和几种白细胞减少症和贫血可由多种根本病因产生，所述病因包括化学治疗(例如化学治疗诱导的贫血)和癌症(例如癌症相关的贫血)。因此，对促进血细胞生成并致力于由化学治疗和放射治疗诱导的骨髓抑制的不良副作用的新型组合物和方法的需要是存在的。
肾脏疾病
肾脏是已进化成进行许多重要功能的结构复杂的器官，所述功能为：代谢废物的排泄、体内水和盐的调节、合适的酸平衡的维持以及多种激素和内分泌物的分泌。肾的疾病与其结构一样复杂，但通过按照它们对四个基本形态学组成部分：肾小球、小管、间质和血管的作用将它们划分，进而促进了对它们的研究。不幸的是，一些疾患影响多种结构，并且肾中的结构解剖学相互依赖性意味着，对一种结构的损伤几乎总是进而影响其它结构。因此，无论起因在何处，所有形成的肾脏病有最终破坏肾的所有四个组成部分，最终成为慢性肾衰竭的倾向。例如，在诸如糖尿病的自身免疫病中，肾是遭受组织破坏或损伤的第一目标。肾切除术或肾切除是有时对肾癌(例如肾细胞癌)患者进行的处置方式，其可能对剩余的肾的肾功能产生不利影响。化学治疗和免疫抑制治疗也是对肾有有害作用的来源。因此，对可施用于肾脏疾病患者的具有良好安全特征的药物的需要是存在的。对可延长肾健康或保护肾免于恶化到肾不能够起作用的程度的药物化合物的需要是也是存在的。
炎症
免疫介导的炎性疾病(IMID)指缺少明确的病因学但由产生炎症的常见炎性途径表征的，并可由正常免疫反应的失调产生或触发的一组病症或疾病中的任一种。自身免疫疾病指其中组织损伤与体液和/或细胞介导的对身体组成部分的免疫反应或更广泛地说对自身的免疫反应相关的一组疾病或疾患中的任一种。目前对自身免疫疾病的治疗可广泛地分为两组：抑制或阻抑对自身的免疫反应的药物，和致力于解决由慢性炎症引起的症状的药物。更加详细地说，对自身免疫疾病(例如主要是关节炎)的常规治疗是(1)非甾体抗炎类药(NSAID)，诸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和酮洛芬；(2)皮质甾类，例如强的松和地塞米松；(3)改变病情的抗风湿药(DMARD)，诸如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰铵、环孢素A、SandimmuneTM、NeoralTM和FK506(他克莫司)；(4)生物制品，诸如重组蛋白质RemicadeTM，EnbrelTM和Humira。尽管许多治疗是可现场的，但常规治疗却通常无效。更大的问题是经常阻止慢性疾病所需的长期使用的伴随毒性。因此，对可用于治疗炎性相关疾病，包括慢性和非慢性自身免疫疾病的化合物的需要是存在的。
氧化应激
氧化性应激是由活性氧自由基的产生和生物系统容易解除反应性中间体的毒性或容易修复产生的损伤的能力之间的不平衡引起的。尽管由于活性氧自由基被用于细胞信号传导，并被免疫系统使用，因此它们可以是有益的，但是它们也参与许多疾病。因此，仍然存在对一种化合物的需要，该化合物可辅助维持活性氧自由基水准的适当平衡从而防止可由这种活性物质的毒性效应引起的对细胞或其组分的破坏。
本发明满足了对新的治疗方法、化合物和药物组合物的需要。
事实上，在本发明之前，使用本文定义的取代的芳香化合物可以作为治疗有效药剂来预防和/或治疗(i)血液疾病；(ii)肾疾患、肾病和/或肾脏疾患并发症；(iii)炎性相关疾病；和/或(iv)氧化性应激相关疾患。
按照本发明公开内容的综述、以下本发明的附图和描述，本发明的其他特征也是显而易见的。
发明概述
本发明涉及预防和/或治疗受试者的多种疾病和病症的化合物、组合物和治疗方案。
本发明的相关方面涉及由本文定义的式I、式II、式IIA、式IIB、式III、式IV、式IVA、式IVB、式V、式VA所表示的任一化合物，及其药学上可接受的盐。此盐可以选自：钠、钾、钙和镁。优选地，该化合物是化合物I的钠盐或化合物XI的钠盐。根据本发明，所述化合物的具体例子有表2表示。
本发明的一个相关方面涉及由本文定义的任何一个分子式表示的化合物在预防和/或治疗(i)血液疾患(例如，贫血症、嗜中性白血球减少症)(ii)肾脏疾患和/或肾脏疾患并发症；(iii)炎症相关疾病(例如自身免疫疾病)；和(iv)氧化应激上的用途。
本发明的另一个相关方面涉及由本文定义的任何一个分子式表示的化合物在生产药物和药物组合物上的用途。相关的例子是，一种肾脏保护性组合物包含由本文定义的任何一个分子式表示的化合物，和其药学上可接受的载体。
本发明也涉及由本文定义的式I、式II、式IIA、式IIB、式III、式IV、式IVA、式IVB、式V、式VA所表示的任一化合物，及其药学上可接受的盐，在预防和/或治疗(i)血液疾患(ii)肾脏疾患和/或肾脏疾患并发症；(iii)炎症相关疾病；和/或(iv)氧化应激中的用途。
本发明还涉及预防和/或治疗多种疾病和疾患的方法，所述疾病和疾患包括但不限于：(i)血液疾病(例如贫血、嗜中性白血球减少症)；(ii)肾疾患及肾疾患并发症；(iii)炎性相关疾病(例如自身免疫疾病)；和/或(iv)氧化性应激。该方法包括向需要的人类患者施用药理学上有效量的本文定义的任何一个分子式表示的化合物。
本发明也涉及由本文定义的式I、式II、式IIA、式IIB、式III、式IV、式IVA、式IVB、式V、式VA所表示的任一化合物，及其药学上可接受的盐，所述化合物及其盐可作为针对各种受试者的疾病和病症的预防有效的和/或治疗有效的药剂。
由以下描述，以及权利要求和其中的归纳，本发明的进一步方面对本领域技术人员是显而易见的。
附图说明
为了更好地理解本发明，通过附图实例的方式，阐述本发明的实施方案。
图1显示对照小鼠和环磷酰胺处理的小鼠中化合物I对总骨髓细胞数的影响的点状图。
图2显示对照小鼠和免疫抑制小鼠中化合物I对总骨髓细胞数的影响的点状图。
图3显示在大鼠中化合物I对LPS-诱导炎症中PGE2的产生的影响的点状图。
图4显示在受LPS-干扰素刺激的RAW264.7细胞中，化合物I、V和XIII对NO产生的影响的柱状图。
图5显示在肾脏切除5/6的大鼠中化合物I对GFR(肌酸清除率)影响的柱状图。
图6显示在经过190天治疗期的肾脏切除5/6的大鼠中，化合物I对GFR百分率改善的影响的线图。
图7显示在NX大鼠中，化合物I对血压的心脏保护性作用的线图。
图8显示在小鼠中化合物I对阿霉素诱导的血清蛋白浓度降低的肾保护性作用的线图。
图9显示在小鼠中，化合物I对阿霉素诱导的血清肌酸酐浓度升高的肾保护性作用的线图。
图10显示在小鼠中化合物I对阿霉素诱导的组织学肾(小管)损伤的肾保护性作用的柱状图。
图11显示在阿霉素诱导的肾毒性模型中对照小鼠和化合物I处理的小鼠组织学显微照片(40×)的图片。
图12显示化合物I对阿霉素处理的小鼠中肾中CTGF mRNA表达的影响的放射自显影图的图片。
图13显示化合物I对阿霉素处理的小鼠的肾中TGF-βmRNA表达的影响的放射自显影图的图片。
发明详述
A)发明综述
本发明人已经发现所述化合物具有有益的药物性质，并且这些化合物可有效地用于血细胞的发育、肾保护、炎性疾病、高血压相关疾病和抗氧化性应激相关病症。
B)本发明的化合物
本发明的化合物由式I或其药学上可接受的盐表示：
其中Cy、Q和n是由上下文定义。
下列内容是由下文描述的式I化合物的实施方案、基团和取代基。
在一个式I化合物的子集中，n是1。
在另一个式I化合物的子集中，n是0。
在式I化合物的一个子集中，Cy是一个由上下文定义的被R1、R2、R3和R4取代的芳基。
在式I化合物的另一个子集中，Cy是一个由上下文定义的被R1、R2、R3、R4和R5取代的杂芳基。
在一个实例中，Cy是
Figure BPA00001469541700061
其中
当R2是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd时，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-；或当R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-时，R1是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd；
R3是氢、卤基、卤代烷基、C1-C4烷基、ORb、SRb或NRcRd；
R4是氢，卤基、卤代烷基、C1-C4烷基、ORb、SRb或NRcRd；且
R5是H或ORb。
Rb、Rc和Rd是由上下文定义。
在另一个实例中，Cy是
Figure BPA00001469541700062
其中
当R2是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd时，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-；或当R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-时，R1是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd；
R3是氢、卤基、卤代烷基、C1-C4烷基、ORb、SRb或NRcRd。
在另一个可替换的实例中，Cy是
Figure BPA00001469541700071
其中
当R2是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd时，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-；或当R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-时，R1是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd；
R3是氢、卤基、卤代烷基、C1-C4烷基、ORb、SRb或NRc；且
R4是氢。
在另一个可替换的实例中，Cy是
Figure BPA00001469541700072
其中
当R2是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd时，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-；或当R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-时，R1是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd；
R3是氢、卤基、卤代烷基、C1-C4烷基、ORb、SRb或NRc；且
R4是氢。
在另一个可替换的实例中，Cy是
Figure BPA00001469541700073
其中
当R2是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd时，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-；或当R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-时，R1是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd；和
R3是氢、卤基、卤代烷基、C1-C4烷基、ORb、SRb或NRc。
这些式I化合物包含式II、III、IV和V的化合物：
Figure BPA00001469541700081
其中Q、n、R1、R2、R3、R4和R5是由上下文定义。
因此，当n是1，式I化合物的一个子集包含式IIA、IVA和VA的化合物：
Figure BPA00001469541700082
其中Q、R1、R2、R3、R4和R5是由上下文定义。
因此，当n是0，式I化合物的一个可供选择的子集包含式IIB、III、IV和VB的化合物：
Figure BPA00001469541700092
其中R1、R2、R3、R4和R5是由上下文定义。
因此，本发明的化合物包含式II的化合物：
或其药学上可接受的盐；
n是0或1的整数；
Q是任选地被Ra取代基取代的C1-C4烷基；
当R2是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd时，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-；或当R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-时，R1是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd；
R3是氢、卤基、卤代烷基、C1-C4烷基、ORb、SRb或NRcRd；
R4是氢、卤基、卤代烷基、C1-C4烷基、ORb、SRb或NRcRd；
R5是H或ORb；
Y是氧、硫或NRcRd；
Ra是ORb、SRb或NRcRd；
Rb是氢或C1-C4烷基；和
Rc和Rd独立地取自：氢或C1-C4烷基。
在一个实例中，n是0或1的整数。
在一个实例中，当n是1，
Q是任选地被Ra取代基取代的C1-C4烷基；
当R2是氢或卤基时R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C1-C6烷基-Y-；或当
R2是C1-C6烷基时R1是氢；
R3是氢、ORb、SRb或NRcRd；
R4是氢、ORb、SRb或NRcRd；
R5是氢或ORb；
Y是氧、硫或NRcRd；Ra是ORb、SRb或NRcRd；
Rb是氢或C1-C4烷基；和
Rc和Rd独立选自：氢或C1-C4烷基。
因此，本发明的化合物包含式III化合物：
Figure BPA00001469541700101
III
或其药学上可接受的盐，
其中
当R2是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd时，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-；或当R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-时，R1是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd；
R3是氢、卤基、卤代烷基、C1-C4烷基、ORb、SRb或NRcRd；
R4是氢、卤基、卤代烷基、C1-C4烷基、ORb、SRb或NRcRd；
Y是氧、硫或NRcRd；
Ra是ORb、SRb或NRcRd；
Rb是氢或C1-C4烷基；和
Rc和Rd独立选自：氢或C1-C4烷基。
在一个实例中，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C1-C6烷基-Y-，当
R2是氢；或R1是氢，当R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C1-C6烷基-Y-；
R3是氢；
Y是氧、硫或NRcRd；和
Rc和Rd独立选自：氢或C1-C6烷基。
因此，本发明的化合物包含式IV化合物：
Figure BPA00001469541700111
或其药学上可接受的盐，
n是0或1的整数；
Q是任选地被Ra取代基取代的C1-C4烷基；
当R2是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd时，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-；或当R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-时，R1是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd；
R3是氢、卤基、卤代烷基、C1-C4烷基、ORb、SRb或NRcRd；
R4是氢、卤基、卤代烷基、C1-C4烷基、ORb、SRb或NRcRd；
Y是氧、硫或NRcRd；
Ra是ORb、SRb或NRcRd；
Rb是氢或C1-C4烷基；和
Rc和Rd独立选自：氢或C1-C4烷基。
在一个实例中，当n是1，Q是C1-C4烷基；
当R2是氢时R1是C1-C6烷基-；或当R2是C1-C6烷基时R1是氢；
R3是氢；和
R4是氢
因此，本发明的化合物包含式V化合物：
或其药学上可接受的盐，
n是0或1的整数；
Q是任选地被Ra取代基取代的C1-C4烷基；
当R2是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd时，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-；或当R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-时，R1是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd；
R4是氢；
Y是氧、硫或NRcRd；
Ra是ORb、SRb或NRcRd；
Rb是氢或C1-C4烷基；和
Rc和Rd独立选自：氢或C1-C4烷基。
在一个实例中当n是1，Q是C1-C4烷基；
当R2是氢时R1是C1-C6烷基；或当R2是C1-C6烷基时R1是氢；和
R4是氢。
在一些实施例中，根据式I所述化合物不包括某些化合物，其中：
当n是0，Cy是且R1、R3、R4和R5都是氢时，那么R2不能是乙基、丙基、n-丁基或n-戊基；
当n是0，Cy是
Figure BPA00001469541700132
且R2、R3、R4和R5都是氢时，那么R1不能是乙基、丙基或n-丁基；
当n是0，Cy是
Figure BPA00001469541700133
R1是n-丁基，且R2、R4和R5都是H时，那么R3不能是Cl、Br或I；和/或
当n是1，Q是CH2，Cy是
Figure BPA00001469541700134
R1是n-丁基和R2、R4和R5都是H时，那么R3不能是Cl、Br或I。
在某些实施方案中，根据式I所述化合物只能是药学上可接受的盐且该化合物的酸形式被排除在本发明的范围之外。
在某些实施方案中，表2的化合物限于药学上可接受的盐，且该化合物的酸形式被排除在本发明的范围之外。
如本文所用，当箭号和Cy一起使用时，其意在说明当n是1时Cy和Q共价结合或当n是0时Cy和C(O)OH共价结合。
如本文所用，术语″烷基″是意在包括含有特定碳原子数的支链和直链的饱和脂肪族烃基团，例如在C1-C6烷基中的C1-C6被定义为含有1、2、3、4、5或6个呈直线或枝状排列的碳原子或例如在C1-C4烷基中的C1-C4被定义为含有1、2、3或4个呈直线或枝状排列的碳原子。上文定义的烷基例子包括但不限于甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、t-丁基和i-丁基。
如本文所用，术语“烯基”意在指包本文中含有特定碳原子数的支链和直链的不饱和芳香烃基团，且其中至少两个碳原子以双键结合，且含有E或Z化学选择性和其结合体。例如C2-C6烯基中的C2-C6被定义为含有2、3、4、5或6个呈直线或枝状排列的碳原子，其中至少两个碳原子以双键结合。烯基的例子包括乙烯基(乙烯)、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基等和II和XI所示的烯基。
如本文所用，术语“炔基”意在指包本文中含有特定碳原子数的直链的不饱和烃基团，且其中至少两个碳原子以三键结合。例如，C2-C6炔基中的C2-C6被定义为含有2、3、4、5或6个链状碳原子，其中至少两个碳原子以三键结合。这样的炔基例子包括丁烯基、1-丙炔基、2-丙炔基等。
如本文所用，术语″卤基″或″卤素″意在指氟、氯、溴和碘。
如本文所用，术语″卤代烷基″意在指一种如上文定义的烷基，其中每个氢原子陆续地被卤基取代。卤代烷基的例子包括但不限于CH2F、CHF2和CF3。
如本文所用，术语“芳基”，单独或联合其他基团，意味一个6碳芳香单环其可能进一步稠合到和第二个5碳或6碳的碳环，该碳环可能是饱和或不饱和的芳香化合物。芳基包括但不限于苯基和茚满基。
如本文所用，术语“杂环基”意在指一个多达6个原子的芳香单环系统，且其包含1到4个选自由氧、氮和硫组成的组的原子。杂环基包括但不仅限于吡啶基、嘧啶基和吡咯基，
如本文所用，术语“任选地被一个取代基取代”意在指随后描述的该情况的事件可能或可能不发生，且此描述包含该情况的事件可能发生的例子和包含该事件不发生的例子。该定义意在指0到1个取代基。
如果取代基本身与本发明的合成方法不相容，则该取代基可用在这些方法中使用的反应条件下稳定的合适的保护基保护。该保护基可在该方法的反应顺序中的合适时间点处除去以提供所需的中间体或目标化合物。合适的保护基和使用这种合适的保护基保护和脱保护不同的取代基的方法是本领域技术人员公知的；该保护基和方法的实例可参见T.Greene和P.Wuts，Protecting Groupsin Chemical Synthesis(第3版)，John Wiley&Sons，NY(1999)，其通过引用整体并入本文。在一些实例中，可特别挑选在本发明的方法中使用的反应条件下反应性的取代基。在这些情况下，反应条件将所选的取代基转化成另一取代基，该另一取代基是在本发明的方法中的中间体化合物中有用的或是目标化合物中所需的取代基。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐，可能含有能引起对映异构体、非对映异构体和其他纯立体化学术语，例如氨基酸的(R)--或(S)--、(D)-或(L)-，可能定义的立体异构形式的一个或多个非对称中心、手性轴和手性平面。本发明意在包含所有这些可能的异构体，以及其外消旋和光学纯形式。光学活性(+)和(-)、(R)--和(S)--或(D)-和(L)-异构体可以用手性结构单元或手性试剂来制备，也可以由传统技术，如反相HPLC来消除。外消旋混合物可以被制备并随后将其分离为单独的光学异构体，这些光学异构体也可以用手性合成来制备。该领域的技术人员知道一些方法可以消除相关对映异构体，例如形成由结晶法分离得到的非光学异构的盐、气-液或液相色谱、用一种特定的旋光异构试剂来选择性反应生成一种对映异构体。该领域的技术人员也将意识到的是，如果用分离技术将所需的对映异构体转化成另外一种化学实体，那么就需要另外步骤去形成旋光异构形式。另外，特定的对映异构体可以用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂，以非对称合成法合成。也可以用非对称转化法将一种对映异构体转化为另一种。
本发明的某些化合物可能存在两性离子形式且本发明包含这些化合物的两性离子形式及其混合物。
盐
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”意在指碱式加成盐。
如本文所用，术语“药学上可接受的碱加成盐”意在指保留游离酸的生物有效性和性质，且非生物学不期望的或其它方面不期望的那些盐。通过将无机碱或有机碱与游离酸加成而制备这些盐。源自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、镁盐、铝盐等等。源自有机碱的盐包括但不限于以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺，包括天然存在的取代胺的取代铵，环胺和酸性离子交换树脂，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、呱嗪、呱啶、N-乙基呱啶、聚胺树脂等等。
例如Berge等人描述过药学上可接受的盐的实例，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.66，1-19(1977)。
药学上可接受的盐可由含有酸性部分的母体药剂通过常规化学方法合成。一般说来，这种盐通过将这些药剂的游离酸形式与化学计算量的合适的碱在水或在有机溶剂或在两者的混合物中反应来制备。可在药剂的最后分离或纯化期间或通过使纯化的游离酸形式的本发明化合物与所需的相应碱单独反应，并分离由此形成的盐，而原位制备盐。
本发明的化合物包含其所有酸、盐和其他离子和非离子的形式。例如，如果一种化物和以酸的形式出现在本文，那么该化合物的盐的形式也包含在内。同理，如果一种化合物以盐的形式出现，那么该化合物的酸形式也包含在内。
前药
在某些实施方案中，本发明的化合物由归纳的式I表示，其中所述化合物表示成游离的羧酸形式，也可能包括所有药学上可接受的盐、等比容等价物如四唑及其药物前体形式。后者的例子包括药学上可接受的酯或者由乙醇或包含氨基酸的胺类与由式I定义的游离酸反应而得到的酰胺。
水合物
此外，本发明的化合物还可以水合形式和无水形式存在。本发明的化合物可作为单水合物或以多水合物的形式存在，包含本文描述的任何化学式的水合物。
C)制备方法
一般地说，所有本发明的化合物都可以用可制备的启动材料、试剂和常规合成程序由任何常规方法来制备。值得特别关注的是Hundertmark的成果T.；Littke，A.F.；Buchwald，S.L.；Fu，G.C.Org.Lett.2000，12，pp.1729-1731。
本发明人已经发现，改良的Sonogashira偶联反应可用于合成在合成本发明的化合物。一般来说，Sonogashira偶联反应可由以下表示：
通常，这一反应需要两种催化剂：钯络合物和铜(I)的卤盐。钯络合物活化有机卤化物，且铜(I)卤化物与末端炔反应，并产生铜(I)乙炔化物，其用作偶联反应的活化物质。反应介质必须是碱性的，以其中和作为这一偶联反应的副产物产生的卤化氢，因此诸如三乙胺和二乙胺等烷基胺化合物通常被用作溶剂，尽管还可使用DMF或乙醚作为溶剂。
在这一改良的程式中，发明人使用Pd(II)并取消使用第二催化剂(铜(I)卤化物)和烷基胺(三乙胺)。这种方法提供下列益处：使用简便的处理来大规模化这些化合物的实际路径。
如本文所用，术语″药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂″意在指，不加限制的任何辅料、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、加味剂、表面活性剂、湿润剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、乳化剂或包胶剂，例如可以用于受试者尤其是人类的脂质体，环糊精，封装聚合物递送系统或聚乙二醇基质。
D)医药用途
如本文之前所示和之后所示例，本发明的化合物具有有益的药物性质，且这些化合物可具有预防和/或治疗受试者的多种疾病和病症的药物应用。发明人涵盖包括但不限于致力于血液疾患、肾衰竭、炎性相关疾病和与活性氧自由基相关的疾患的医学应用和药物应用。
术语“受试者”包括其中可发生血液疾患、肾衰竭、炎性相关疾病和/或氧化性应激相关疾患或易感这种病症的活生物体。术捂“受试者”包括动物，诸如哺乳动物或鸟类。优选地，该受试者是哺乳动物。更优选地，该受试者是人类。更加优选地，该受试者是需要治疗的人类患者。
如本文使用的，“预防(preventing)”或“预防(prevention)”意在指至少降低获得疾病或疾患(或对疾病或疾患易感性)的风险的可能性(即，使得疾病的临床症状中的至少一种不在患者中发展，该患者可能暴露于或易感该疾病，但还没有经历或表现出疾病的症状)。本文了提供了鉴别这种患者的生物和生理参数，且还为医生所熟知。
术语受试者的“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”包括为了延迟、稳定、治愈、愈合、减轻、缓解、改变、补救、延缓恶化、改善、提高或影响疾病或病症、疾病或病症的症状或疾病或病症的风险(或易感性)的目的，向受试者应用或施用本发明的化合物(或向来自受试者的细胞或组织应用或施用本发明的化合物)。术话“治疗”指损伤、病理或病症的治疗或缓解成功的任何迹象，包括任何客观或主观参数，诸如消除；减轻；降低恶化速率；降低疾病的严重性；症状的稳定、减少或使得损伤、病理或病症更能被受试者忍受；延缓恶化或衰退的速率；使得恶化的终点的虚弱减轻；或改善受试者的身体健康或精神健康。在一些实施方案中，术语“治疗”可包括增加受试者的预期寿命和/或在需要额外的治疗(例如透析或肾移植)之前拖延。
血液疾患和血细胞生成
致力于血液疾患属于本发明涵盖的医学应用和药物应用。术话“血液疾患”指红细胞、白细胞和/或血小板的正常生理学、形成、增殖和/或功能的任何改变。因此，在其方面之一中，本发明涉及刺激需要的受试者，优选人类患者的血细胞生成的方法、化合物和组合物。
因此，本发明的一个方面涉及本文描述的化合物用于刺激受试者的白细胞产生的用途和/或用于抑制受试者的白细胞的减少(即白细胞减少症或白血球减少)的用途。相关方面包括使用这些化合物用于刺激受试者的免疫系统，并减少受试者感染的风险。在一些实施例中，白细胞是嗜中性粒细胞，且该疾患是中性白细胞减少。如所知，低白细胞数通常与化学治疗、放射治疗、白血病、骨髓纤维化和再生障凝性贫血相关。此外，许多常见药物可引起白细胞减少症(例如米诺环素(minocyclen)，一种常见的处方抗生素)。因此，本发明遗涉及本文描述的化合物用于预防和/或治疗那些特定疾病和病症的用途。
为了评估、评价和/或确认本发明的方法、化合物和/或组合物的效力，可确定连续测量。血细胞数、血细胞生成和红细胞生成的定量评价在本领域中是公知的。
通常人类的正常总白细胞数的范围是4300至10000/mm3(或mL)，且平均值被认为是7000/mm3。人类血液的正常中性白细胞数的范围是1800至7200/mm3。因此，白细胞减少症指其中血白细胞或白细胞数减少至5000/mm3或更少的病症。在一些实施例中，受试者是具有低于约8000/mm3或低于约5000/mm3或低于约4000/mm3或低于3000/mm3的总白细胞数的人类患者。在一些实施方案中，受试者是具有低于约5000/mm3或低于约4000/mm3或低于3000/mm3或低于2000/mm3或低于1000/mm3的嗜中性粒细胞数的人类患者。在一些实施方案中，本发明的方法、化合物或组合物将患者的总白细胞数(和/或嗜中性粒细胞数)有效地增加了至少500/mm3，至少1000/mm3，至少2000mm3或更多。
本发明的另一方面涉及本文描述的化合物用于刺激受试者的红细胞产生(即红细胞生成)的用途和/或用于抑制受试者的红细胞的减少(即贫血)的用途。相关方面包括使用这些化合物用于补偿过度的失血(例如出血或慢性通过低容量损失)、过度的血细胞破坏(例如溶血)或缺陷性红细胞产生(例如无效的血细胞生成)。相关方面包括使用这些化合物用于血细胞分化，包括刺激由红系祖细胞产生红细胞。
发明人特别关注的是致力于解决与在癌症治疗中化学治疗或放射治疗的使用相关的贫血。遗特别关注的是与末期肾脏病相关的贫血，如需要规律的透析或肾移植而生存的患者的病例。因此，本发明的一些方面涉及用于刺激人类的这血系统，例如用于治疗化学治疗和/或放射治疗的骨髓抑制作用和其中刺激造血系统可具有治疗价值的任何其他情况，诸如但不限于贫血的方法、化合物和组合物。本发明的其它方面涉及有效增加人类患者的化学治疗和/或放射治疗的效力的方法。根据本发明的方法、化合物和组合物还可有用地用于增加实现更好的治疗益处所需的化疗组合物的剂量，同时避免增加的副作用。其它方面涉及用于减少或消除人类的化学治疗诱导的贫血的根据本发明的方法、化合物和组合物。
通常在正常成年人中，女性和男性的红细胞数(百万个/mm3)、血红蛋白(g/100mL)和血细胞比容或红细胞压积(mL/100mL)的平均值(海平面处)分别是4.8+/-0.6和5.4+/-0.9、14.0+/-2.0和16.0+/-2.0以及52.0+/-5.0和47.0+/-5.0。贫血指当血液中红细胞的数目、血红蛋白的量或红细胞压积减少到低于正常时出现的病症，其通过确定血细胞比容来表征。在一些实施例中，受试者是具有40和30之间的或低于约40的血细胞比容的人类患者。在一些实施例中，本发明的方法、化合物或组合物有效地延缓患者的总红细胞数和/或血细胞比容的减少或有效地维持患者的总红细胞数和/或血细胞比容。在一些实施例中，本发明的方法、化合物或组合物有效地稳定患者的血细胞比容，和/或有效地将血细胞比容增加了多达约5或约10或实现正常值所需的任何值。在一些实施例中，本发明的方法、化合物或组合物有效地减少了输血的需要。
肾脏保护
在一些方面，本发明涉及预防和/或治疗需要的受试者的肾疾患的方法、化合物和组合物。术捂“肾疾患(renal disorder)”、“肾脏病(renaldisease)”或“肾脏疾病(kidney disease)”指肾的正常生理学和功能的任何改变。这可能是因为宽范围的急性和慢性病症和事件，包括物理、化学或生物学损伤、剑伤、外伤或疾病，诸如例如肾切除术、化学治疗、高血压、糖尿病、充血性心力衰竭、狼疮、镰状细胞贫血，以及多种炎性疾病、传染病和自身免疫疾病、HIV相关肾病等。这一术捂包括但不限于诸如以下的疾病和病症，诸如肾移植、肾病；慢性肾脏疾病(CKD)；肾小球性肾炎；遗传疾病，诸如多囊性肾脏疾病；肾肥大(一个或两个肾极度肥大)；肾病综合症：肾终末期疾病(ESRD)；急性和慢性肾衰竭；间质病；肾炎；硬化症，由包括例如源自疾病或损伤的炎症的病因引起的组织和/或血管的硬结或硬化；肾纤维化和瘢痕形成；肾相关的增生疾患：以及其它原发性或继发性病理病症。也包括肾衰竭和导管置入后与透析相关的纤维化，例如腹膜和血管通路纤维化。在一些实施例中，本发明更特别地涉及用于肾保护的方法、化合物和组合物。如本文所用，“肾保护”指延迟或停止肾的疾病这展的速率，并因此随之保护肾的过程。在优选的实施方案(例如药物诱导的肾毒性)中，式I的化合物在施用细胞毒性剂或抗炎药或免疫抑制药之前、期间或之后施用。“细胞毒性剂”指杀死高度增生的细胞的药剂，所述细胞例如肿瘤细胞、病毒感染细胞或造血细胞。细胞毒性剂的实例包括但不限于环磷临胺、阿霉素、柔红霉素、长春碱、长春新碱、博来霉素、依托泊苷、托泊替康、伊立替康、泰索帝、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、吉西他滨、顺铂、卡铂或苯丁酸氮芥，以及以上化合物的任何一个的激动剂。细胞毒性剂还可以是抗病毒剂：例如AZT(即3’-叠氮-3’-脱氧胸苷)或3TC/拉米夫定(即3-硫胞苷)。这种药物可诱导哺乳动物，包括人类患者的贫血。在一些实施例中，肾保护指向哺乳动物提供针对由用化疗剂治疗哺乳动物引起的毒性效应的保护。例如，式I的化合物可用于保护乳动物或促进其从用化疗剂治疗引起的毒性效应恢复。
在一些实施例中，肾疾患或肾脏疾病一般可定义为一种或多种“肾病”。术捂一种或多种“肾病”包括肾的所有临床病理学改变，其可导致肾纤维化和/或肾小球疾病(例如肾小球硬化症、肾小球肾炎)和/或慢性肾功能不全，并可引起肾终末期疾病和/或肾衰竭。本发明的一些方面涉及预防和/或治疗高血压性肾病、糖尿病性肾病和其它类型的肾病，诸如镇痛剂肾病、免疫介导的肾小球病(例如IgA肾病或Berger病、狼疮性肾炎)、缺血性肾病、HIV相关肾病、膜性肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化症、放射这影剂诱导的肾病、中毒性肾病、止痛剂诱导的肾毒性、顺铂肾病、移植肾病和其它形式的肾小球异常或损伤；肾小球毛细血管损伤(小管纤维化)的组合物及其用途。在一些实施方案中，术语一种或多种“肾病”特别指其中在受试者的尿中存在蛋白质(即蛋白尿)和/或存在肾功能不全的疾患或疾病。
本发明还涉及预防和/或治疗肾疾患并发症的方法、化合物和组合物。术语“肾疾患并发症”指与肾疾患、肾疾患过程中发生的健康状况、意外情况或负反应相关的继发性疾患，其最重性可能变得更坏。“肾疾患并发症”通常与受困于症状或病理学变化的受试者的渐增的肾脏病最重性相关，所述症状或病理学变化可遍及全身或影响其它器官系统。如本文所用，术话“肾疾患并发症”包括但不限于血管疾病(例如大血管并发症、微血管并发症等)、心血管疾病(例如动脉硬化、动脉粥样硬化、冠心病、充血性心力衰竭、中风、心绞痛、缺血性心脏病、心肌梗塞等)、糖尿病性血脂障碍、高脂血症(例如高胆固醇血症、高甘油三酸酯血症、高脂蛋白血症)、代谢综合症、肥胖、贫血、水膻、胰腺炎、骨质脆弱、营样不良和神经损害。
根据一些实施例，本发明涉及预防或治疗肾病的特征方面或迹象的方法、化合物和组合物，所述肾病的特征方面或迹象包括肾小球硬化症、肾血管结构的变形和小管间质性疾病。预防肾细胞凋亡、纤维化、硬化症和/或小管区蛋白质的积累属于本发明涵盖的肾病的特征方面。因此本发明的某些方面涉及细胞凋亡、纤维化、硬化症和/或小管区蛋白质的积累的预防方法。相关方面涉及本文定义的化合物和药物组合物用于减少肾细胞中CTGF mRNA表达和/或TGF-βmRNA表达的用途。
在一些实施例中，受试者可能患有诸如例如糖尿病、末期进行性肾脏病和纤维化肾脏病的疾患，和/或本文描述的肾脏病、肾疾患或肾疾患并发症中的任何一种。在一些实施方案中，受试者是具有或倾向于具有肾小球滤过问题和/或肾衰竭的人类患者。在一些实施方案中，受试者是在进行或已经接受化学治疗或放射治疗的治疗的人类患者。因此，相关方面涉及使用本文定义的化合物或药物组合物用于保护肾免受化疗剂的影响，所述化疗剂包括但不限于阿霉素、柔红霉素、长春碱、长春新碱、博来霉素、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、吉西他滨、顺铂、卡铂和苯丁酸氮芥。本发明的方法可包括向需要的受试者，例如人类患者施用预防或治疗有效量的本文定义的化合物或药物组合物。
为了评估、评价和/或确认本发明的方法、化合物和/或组合物的效力，可确定连续测量。肾功能的定量评价和肾功能不全的参数在本领域中是公知的，并可参见例如Levey(AmJ Kidney Dis.1993，22(1)：207-214)。确定肾功能/功能不全的测定的实例是：血清肌酸酐水平；肌酸酐清除率；抑半胱氨酸蛋白酶蛋白C清除率；24小时尿肌酸酐清除率；24小时尿蛋白分泌∶肾小球滤过速率(GFR)∶尿白蛋白肌酸酐比(ACR)；白蛋白排泄率(AER)：和肾活组织检查。因此，在某些方面，本发明涉及提高肌酸酐清除的方法、提高胰岛素分泌和/或提高胰岛素敏感度的方法、降低向其受试者施用的式I化合物对胰岛素的抑制的方法。
在一些实施例中，受试者处于肾病的风险或已经被诊断为肾病。通常，人类的正常肾小球滤过速率(GFR)是从约100至约140ml/min。在一些实施方案中，受试者是具有末期肾病的人类患者(即低于75ml/min的GFR)。在一些实施例中，受试者是具有ESRD的人类患者(即低于10ml/min的GFR)。在一些实施例中，本发明的方法、化合物或组合物有效地将患者的GFR值增加了至少1、5、10、15、20或25ml/min或更多。
在一些实施方案中，受试者处于肾病的风险或已经被诊断为肾病。在不同的实施方案中，受试者是具有或正发展为I期肾脏疾病、II期肾脏疾病、III期肾脏疾病、IV期肾脏疾病或V期肾脏疾病的人类患者。在一些实施例中，本发明的方法、化合物或组合物有效地稳定或改善患者的肾脏疾病(例如从V期至IV期或从IV期至III期或从III期至II期或从II期至I期)。
肾病的首要临床指症之一是存在白蛋白尿或蛋白尿。其指当尿中白蛋白的量低于或等于＜300mg/天时的微白蛋白尿和当尿中的蛋白质绝量大于1g/天时的蛋白尿。根据某些方面，本发明涉及一种方法，其通过向其需要的受试者施用式I化合物，可以预防或降低蛋白尿。在一些实施例中，受试者处于蛋白尿的风险或已经被诊断为蛋白尿。在一些实施例中，受试者是在其尿中产生小于约300mg/天的蛋白质的人类患者。在一些实施方案中，受试者是在其尿中产生大于约1g/天的蛋白质的人类患者。在一些实施例中，受试者是具有微白蛋白尿的人类患者。在一些实施方案中，受冶疗者是尿中白蛋白量超过200μg/min的人类患者。在一些实施方案中，本发明的方法、化合物或组合物有效地将患者的白蛋白尿降低了至少10、25、50、75、100、150、200μg/min或更多。
本发明的方法、化合物和组合物的效力可通过不良症状的减少来评价。例如通过与治疗前功能相比的肾功能的改善可确定这种减少。这种治疗可明显地延缓肾衰竭(包括透析或移植)的发作或明显地降低肾功能的衰退速率，其如例如通过蛋白尿增加速率的降低或血清肌酸酐升高速率的降低或通过肌酸酐清除率或GFR的参数的回落或住院率或死亡率的降低所确定。在优选的实施方案中，所述化合物是化合物I或化合物XI，或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，本发明的化合物与目前被用于或开发用于预防或治疗诸如肾病的肾疾患或相关疾患或并发症的至少一种其它已知化合物组合使用。这种已知化合物的实例包括但不限于：ACE抑制剂药物(例如卡托普利(Capoten)、依那普利(lnnovace
Figure BPA00001469541700242
)、福辛普利(Staril
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)、赖诺普利(Zestril
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)、培哚普利(Coversyl)、喹那普利(Accupro
Figure BPA00001469541700246
)、群多普利(trandanalopriI)(Gopten)、洛汀新、莫昔普利、雷米普利)；RAS阻断剂：血管紧张素受体阻断剂(ARB)(例如奥美沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、替米沙坦等等)；蛋白激酶C(PKC)抑制剂(例如鲁伯斯塔(ruboxistaurin))；AGE依赖性途径抑制剂(例如氨基胍、ALT-946、吡多胺(pyrodoxamine)(pyrododorin)、OPB-9295、alagebrium)；抗炎剂(例如环氧合酶(cyclooxigenase)-2抑制剂、微酚酸酯(mycophenolatemophetil)、咪唑立宾、己酮可可碱)、GAG(例如舒洛地希(美国专利第5,496,807号))；吡多胺(美国专利第7,030,146号)；内皮缩血管肽拮抗剂(例如SPP301)、COX-2抑制剂、如氨磷汀的PPAR-γ拮抗剂和其它化合物(用于顺铂肾病)、卡托普利(用于糖尿病性肾病)、环磷酸胺(用于特发性膜性肾病)、硫代硫酸钠(用于顺铂肾病)、曲尼司特等。
炎症
本发明的另一方面涉及本发明的化合物用于预防和/或治疗炎性相关疾病的用途。术语“炎性相关疾病”指与炎症相关的任何的和所有的异常，包括慢性和急性炎性疾病，包括但不限于免疫介导的炎性疾病(IMID)和自身免疫疾病、关节炎、ITP、肾小球性肾炎、血管炎、银屑病关节炎、全身性红斑狼疮(SLE)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、银屑病、克罗恩病、炎性肠病、强直性脊柱炎、舍葛兰氏综合症、斯提耳氏病(巨噬细胞活化综合症)、葡萄膜炎、硬皮病、肌炎、赖特尔综合症和韦格纳氏综合症。一般来说，预防和治疗用途包括向需要的受试者，优选人类患者施用本文描述的化合物。本发明的化合物可与任何常规治疗一起施用，所述常规治疗更加具体地包括本文前述背景部分中定义的当前治疗。为了评估、评价和/或确认本发明的方法、化合物和/或组合物的效力，可确定连续测量。评价炎症的定量方法和技术在本领域中是公知的，且包括，例如与实施例中提供的方法类似的方法。
此外或可选地，本发明的化合物可抑制包括但不限于PGE2的前到腺素类的产生，并因此可用于减少发烧、疼痛、僵硬和肿胀。
氧化应激
本发明的另一方面涉及用于预防和/或治疗氧化性应激相关疾患的方法、化合物和组合物。术语“氧化性应激相关疾患”指其中具有活性氧的产生和生物系统容易地解除反应性中间体的毒性或容易地修复产生的损伤的能力之间的不平衡的任何疾病。这种疾病的实例包括但不限于心血管疾病、癌症、糖尿病、关节炎、动脉粥样硬化、帕金森病、心力衰竭、心肌梗塞、阿耳茨海默病、慢性疲劳综合症和自身免疫疾病。
一般来说，预防和治疗用途包括向需要的受试者，优选人类患者施用本文描述的化合物。在一些实施例中，受试者处于本文此前定义的氧化性应激相关疾患的风险或已被诊断为患有本文此前定义的氧化性应激相关疾患。
本发明的相关方面涉及用于维持活性氧，且更加具体地为氧化氮(NO)，的水平的适当平衡，从而防止对细胞或其组分的破坏的方法、化合物和组合物。其它相关方面涉及用于防止可由反应性物质，且更加具体地由NO引起的对细胞或其组分(包括但不限于蛋白质、脂质和DNA)的破坏的方法、化合物和组合物。另外，本发明的进一步方面涉及根据本发明的方法、化合物和组合物用于抑制NO产生和/或用于抑制酶氧化氮合酶的用途。这些方法包括使细胞、组分或酶与本文定义的化合物和/或组合物接触。用于评价活性氧水平的体外和体内定量方法和技术在本领域中是公知的
一般来说，预防和治疗用途包括向需要的受试者，优选人类患者施用本文描述的化合物。本发明的化合物可与多种抗氧化剂一起施用，所述抗氧化剂包括但不限于金属螯合剂/清除剂(例如去铁草酰胺[Desferal
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]，一种能够清除Fe3+和其它金属离子的低分子量物质)：·O2 -(超氧化物)、·OH(氢氧基)或NO(氧化氮)自由基的小分子量清除剂(例如乙酰水杨酸，·O2 -的清除剂；甘露醇或卡托普利，·OH的清除剂；精氨酸衍生物，产生NO的氧化氮合酶的抑制剂)；和可有助于抵抗活性氧的保护性作用的蛋白质或其片段(例如破坏·O2 -的超氧化物歧化酶：捕获NO的血红蛋白、可消除过氧化氢的过氧化氢酶或谷胱甘肽过氧化物酶)。
E)药物组合物及制剂
本发明的相关方面涉及包含本文描述的本发明的一种或多种化合物的药物组合物。如本文此前所述，本发明的化合物可用于：(i)预防和/或治疗血液疾患(例如通过刺激血细胞生成)；预防和/或治疗肾疾患、肾病和/或肾疾患并发症；(iii)预防和/或治疗炎性相关疾病(例如自身免疫疾病)：和/或(iv)预防和/或治疗氧化性应激相关疾患。
如本文所用，术语“治疗有效量”指当施用于受试者用于治疗或预防特定疾患、疾病或病症时，足以实现该疾患、疾病或病症的这种治疗或预防的化合物的量。例如，剂量和治疗有效量可依据多种因素变化，所述因素包括所用的具体药剂的活性，受试者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食，施用时间、施用途径、排泄率和任何药物组合，适当时，医生期望该化合物对受试者的影响和化合物的性质(例如生物利用度、稳定性、效力、毒性等)，以及受试者患有的具体疾患。此外，治疗有效量可依赖于受试者的血液参数(例如血脂特征、胰岛素水率、血糖)、疾病状态的严重性、器官功能或潜在疾病或并发症。可使用任何可用的测定，包括本文描述的测定确定该合适的剂量。当本发明的一种或多种化合物将被施用于人类时，医生可例如首先开出相对低剂量的处方，随后增加剂量，直到获得合适的反应。
如本文所用，术语“药物组合物”指存在至少一种药学上可接受的媒介物和至少一种的本发明的化合物，该化合物的化学式符合有本文定义的式I、式II、式IIA、式IIB、式III、式IV、式IVA、式IVB、式V、式VA中的任何一个。本发明的化合物的代表实例包括表2上的化合物及其药学上可接受的盐。
“药学上可接受的媒介物”指与化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。术语“药学上可接受的”指适合于与人类和低等动物的组织接触使用，且没有不适当的毒性、不兼容性、不稳定性、刺激、变态反应等等，相应具有合理的效益/风险比的药物、药品、惰性成分等。其优选地指美国联邦政府或州政府的管理机构批准的或能批准的或美国药典或其它普遍认可的药典中所列的，在动物且特别在人类中使用的化合物或组合物。药学上可接受的媒介物可以是溶剂或分散介质，含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、其合适的混合物和植物油。药学上可接受的媒介物的其它实例包括但不限于：USP注射用水；水媒介物，诸如但不限于氯化钠注射液、格林注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸化的格林注射液；水可混溶的媒介物，诸如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水媒介物，诸如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、十四烷酸异丙酯和苯甲酸苄酯。微生物作用的预防可通过加入抗菌剂和抗真菌剂来实现，所述抗菌剂和抗真菌剂例如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等等。在许多情况下，组合物包含等渗剂，例如糖、氯化钠或多元醇，诸如甘露醇和山梨醇。通过在注射组合物中包含延迟吸收的剂，例如单硬脂酸铝或明胶，可使得组合物的吸收延长。
在某些实施方案中，本发明的组合物包括一种有效量的式I化合物，和更加优选地前文定义的式II化合物。特别优选的是式I、II、IV、VII、X、XI和XIII化合物。更加优选地是3-戊基苯乙酸、3-羟基-5-戊基苯乙酸和3-己基苯甲酸的钠盐。
在某些实施方案中，本发明涉及的药物组合物可以用来预防和/或治疗血液疾患，该化合物包含一种或多种有本文定义的式I、式II、式IIA、式IIB、式III、式IV、式IVA、式IVB、式V、式VA的化合物。
在某些实施方案中，本发明涉及的药物组合物可以用来预防和/或治疗肾脏疾患、肾病和/或肾脏疾患并发症，该化合物包含一种或多种有本文定义的式I、式II、式IIA、式IIB、式III、式IV、式IVA、式IVB、式V、式VA的化合物
在某些实施方案中，本发明涉及的药物组合物可以用来预防和/或治疗炎症相关疾病，该化合物包含一种或多种有本文定义的式I、式II、式IIA、式IIB、式III、式IV、式IVA、式IVB、式V、式VA的化合物
在某些实施方案中，本发明涉及的药物组合物可以用来预防和/或治疗氧化应激相关疾患，该化合物包含一种或多种有本文定义的式I、式II、式IIA、式IIB、式III、式IV、式IVA、式IVB、式V、式VA的化合物
施用前，使用可用的技术和程序，可将本发明的化合物配制成药物组合物。例如，药物组合物可被配制成某种程度上合适的口服、肠胃外、静脉内(IV)、肌肉(IM)、IM注射、皮下(SC)和皮下注射(depoSC))、舌下、鼻内(吸入)、鞘内、局部或直肠途径。
优选地，本发明的化合物可以被口服施用。制剂可以单位剂量形式方便地提供，且可通过药剂学领域中已知的任何方法制备。制备这些制剂或组合物的方法包括使本发明的化合物与药学上可接受的媒介物(例如惰性稀释剂或可同化的可食载体)和任选地一种或多种配合剂结合的步骤。一般来说，通过使本发明的化合物与液体载体或精细分开的固体载体或两者均匀地和紧密地结合，然后必要时使该产品成形，来制备制剂。这种治疗上有用的组合物中治疗剂的量是获得合适的剂量的量。
适合于口服施用的本发明的制剂可以是以下形式：胶囊(例如硬壳或软壳明胶胶囊)、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂、粉剂、粒剂、小丸、糖锭，例如为包衣(例如肠溶衣的)或未包衣的或为在水性液体或非水液体中的溶液或悬浮液或为水包油或油包水液体乳剂或药酊剂或糖聚剂或为软锭剂或为漱口水等等，其各自含有预定量的作为活性成分的本发明的化合物。本发明的化合物还可作为大丸剂、药糖剂或糊剂施用或直接掺入受试者的饮食。此外，在某些实施方案中，可配制这些小丸以(a)提供暂能或快速的药物释放(即在其上无包衣)：(b)被包衣，例如以提供经一定时间的持续药物释放；(c)为了更好的胃肠耐受性而用肠溶衣包衣。包衣可通通常规方法，通常用pH或时间依赖性包衣完成，以致本发明的化合物在期望的位置附近或不同的时间释放以扩大期望的作用。这种剂型通常包括但不限于醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、蜡和虫胶中的一种或多种。
在用于口服施用的固体剂型中，本发明的化合物可与一种或多种学上可接受的载体(诸如柠檬酸钠或磷酸二钙)或与以下的任何物质混合：填充剂或增稠剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或硅酸：粘合剂，诸如例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖或阿拉伯胶；湿润剂，诸如甘油；崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；溶液阻滞剂，诸如石蜡：吸收促进剂，诸如季铵化合物；润湿剂，诸如例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；吸收剂，诸如高岭土和膨润土黏土：润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；和着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的实例中，药物组合物还可包含缓冲剂。相似类型的固体组合物也可用作软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂，使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇等等的赋形剂。
口服组合物通常包括液态溶液、乳剂、悬浮液等等。适合于这种组合物的制备的药学上可接受的媒介物在本领域中是公知的。糖浆剂、酊剂、乳剂和悬浮液的载体的典型组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液态蔗糖、山梨醇和水。对于悬浮液，典型的悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、黄明胶和海藻酸钠：典型的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；且典型的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。口服液态组合物还可含有一种或多种组分，诸如以上公开的增甜剂、调味剂和着色剂。
适合于注射使用的药物组合物可包括无菌水溶液(如果是水溶的)或分散体，和临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有的情况下，组合物必须是无菌的，且必须是以存在容易的可注射性的程度流动。其在制备和储存条件下必须是稳定的，且必须免受诸如细菌和真菌等微生物的污染作用的影响。可通过将所需量的治疗剂与以上列举的成分之一或组合一起掺入合适的溶剂，必要时接着过滤灭菌来制备无菌注射溶液。一般来说，通过将治疗剂掺入含有基础分散介质和来自以上所列的那些的所需其它成分的无菌媒介物来制备分散体。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情形中，制备方法是真空干燥和冷冻干燥，这产生活性成分(即治疗剂)的粉末加来自其先前无菌过滤溶液的任何其它所需成分。
还提供了适合作为气溶胶通过吸入施用的药物制剂。这些制剂包括所要的本文任一化学式的化合物的溶液或悬浮液或这种化合物的许多固体颗粒。例如，本发明化合物的金属盐可能有的生理化学性质易于制备用于吸入剂施用的有活性药物成分(API)微粒，但这些化合物没有游离酸形式。可将所需的制剂置于小室中，并雾化。可通过压缩空气或通过超声以形成包含药剂或盐的许多液滴或固体颗粒来实现雾化。液滴或固体颗粒应具有约0.5微米至约5微米的粒径范围。通过以本领域已知的任何合适方式，诸如通过微粉化处理本文描述的任何形式的固体药剂或其盐，可获得固体颗粒。固体颗粒或液滴的大小将是，例如1微米至约2微米。在这方面，商业雾化器可用于实现这一目的。适合于作为气溶胶施用的药物制剂可以是液体形式，该制剂将包含在包括水的载体中的本文描述的任一化学式的水溶试剂或其盐。可降低制剂表面张力的表面活性剂的存在，足以导致当进行雾化时，在所需大小范围内形成液滴。
本发明的组合物还可(例如)通过将组合物直接敷于或铺展到受试者的表皮组织或上皮组织或经“贴片”透皮地局部施用于受试者。这种组合物包括，例如洗液、乳膏、溶液、凝胶和固体。这些局部组合物可包含有效量的，通常是至少约0.1％的或甚至是约1％至约5％的本发明的化合物。用于局部施用的合适载体通常在皮肤上就地作为连续薄膜保留，且直至通过流汗或在水中浸泡而除去。一般来说，载体的性质是有机的，且载体能够在其中分散或溶解治疗剂。载体可包括药学上可接受的润肤剂、乳化剂、增稠剂、溶剂等等。
用于实现所述药剂的全身递送的其它组合物包括舌下剂型、类面剂型和鼻剂型。这种组合物通常包含以下的一种或多种：可溶填充剂物质，诸如蔗糖、山梨醇和甘露醇；和黏合剂，诸如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。还可包含本文公开的助流剂、润滑剂、增甜剂、着色剂、抗氧化剂和调味剂。
还可肠胃外、腹膜内、脊椎内或大脑内施用本发明的化合物。对于这种组合物，可在甘油、液态聚乙二醇及其混合物和在油中配制本发明的化合物。在储存和使用的普通条件下，这些制剂可含有防腐剂以防止微生物的生长。
本发明的治疗方法还用包括本发明的至少一种化合物或其药学上可接受的盐与用于预防和/或治疗(i)血液疾患：(ii)肾疾患、肾病和/或肾疾患并发症；(iii)炎性相关疾病：和/或(iv)氧化性应激相关疾患的另一治疗有效药剂共同施用。因此，本发明的其它方面涉及对受试者的同时治疗性治疗的方法，所述方法包括向需要的受试者施用有效量的第一药剂和第二药剂，其中所述第一药剂由式I定义，且第二药剂用于预防或治疗本文上述的(i)至(V)的疾患或疾病中的任何一种。如本文所用，如在短语“同时的治疗性治疗”或“与…同时地”中的术话“同时的”或“同时地”包括在第二药剂存在下施用第一药剂。同时治疗性治疗方法包括其中共同施用第一药剂、第二药剂、第三药剂或其它药剂的方法。同时治疗性治疗方法还包括其中在第二药剂或其它药剂存在下施用第一药剂或其它药剂的方法，其中所述第二药剂或其它药剂例如，可先前已经被施用。同时治疗性治疗方法可由不同的执行者逐步执行。例如，一个执行者可向受试者施用第一药剂，且第二轨行者可向受试者施用第二药剂，且施用步骤可同时或接近同时或在不同时间执行，只要第一药剂(和/或其它药剂)在第二药剂(和/或其它蔡剂)存在时施用。执行者和受试者可以是相同的实体(例如人类)。
因此，本发明遗涉及用于预防、减少或消除上述疾病或病症中的任何一种的症状或并发症。该方法包括向需要的受试者施用包含本发明的至少一种化合物的第一药物组合物和包含一种或多种其它活性成分的第二药物组合物，其中所有活性成分以足以抑制、减少或消除所治疗的疾病或病症的一种或多种症状或并发症的量施用。在一个方面中，以至少约2分钟的时间间隔施用第一和第二药物组合物。优选地，所述第一试剂是一种由本文定义的式I、式II、式IIA、式IIB、式III、式IV、式IVA、式IVB、式V、式VA的化合物或其药学上可接受的盐，如钠盐。第二药剂可选自本文以上给出的化合物的列表。
F)试剂盒
本发明的化合物可包装为试剂盒的一部分，该试剂盒任选地包含容器(例如包装袋、盒子、小瓶等)。试剂盒可根据本文描述的方法在商业上使用，并且可包含在本发明的方法中使用的说明书。其他的试剂盒成分可能包括酸、碱、缓冲剂、无机盐、溶剂、抗氧化剂、防腐剂或金属螯合剂。其他的试剂盒成分是纯组合物或者加入到一个或多个试剂盒成分中的水或有机溶液。任何或所有的试剂盒组成任选地这一步包含缓冲剂。
本发明的化合物可以或不可以同时或通过相同的施用途径施用于患者。因此，本发明的方法包括当被从业医生使用时，可简化向患者施用合适量的两种或更多种活性成分的试剂盒。
本发明的典型试剂盒包含单位剂量形式的至少一种由本文定义的式I、式II、式IIA、式IIB、式III、式IV、式IVA、式IVB、式V、式VA的化合物或其药学上可接受的盐，和单位剂量形式的至少一种其它活性成分。可与根据本发明的化合物联合使用的其它活性成分的实例包括但不限于可与本文以上所示的本发明的化合物组合使用的化合物中的任何一种。
本发明的试剂盒还可包含用于施用活性成分的装置。这种装置的实施例包括但不限于注射器、滴注包、贴片、吸入器、灌肠器和用于施用栓剂制剂的分配器。
本发明的试剂盒还可包含可用于施用一种或多种活性成分的药学上可接受的媒介物。例如，如果提供必须重新构建用于肠胃外施用的固体形式的活性成分，则该试剂盒可包含其中可溶解活性成分以形成通合于肠胃外施用的无颗粒无菌溶液的合适媒介物的密封容器。上文中提供了药学上可接受的媒介物的实例。
本文包括标题用于参照，并辅助定位某些章节。这些标题不意为限制本文描述的概念的范围，并且这些概念可适用于整个说明书的其它章节。因此，本发明不意为被限定于本文所示的实施方案，而是与符合本文公开的原理和新颖特征的最宽泛的范围一致。
除非上下文清楚地另外说明，单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包括对应的复数涵义。
除非另有说明，否则说明书和权利要求书中使用的表示成分的量、反应条件、浓度，性能等的所有数值在所有情况下均被理解为由术语“约”修饰。最少，每个数值参数应该至少依照记录的有效数字的数值并通过应用四舍五入技术来解释。因此，除非相反地指出，否则本说明书和所附权利要求书中所列的数值参数是可依据试图获得的性质而变化的近似值。尽管列举实施方案的较宽范围的数字范围和参数是近似值，但在具体实施例中列举的数值尽可能精确地记录。然而，任何数值固有地含有由实验、试验测量、统计分析等等的变化引起的某些误差。
应理解本文描述的实施例和实施方案仅为示意性目的，且依据其的多种改变或变化将为本领域技术人员所建议，并且包括在本发明和所附的权利要求书的范围内。
实施例
本文阐述的实施例为由通式I表示的某些代表性化合物的制备提供了示范性的方法。某些实施例提供了本文的某些代表性化合物的用途。本文也提供了本发明的化合物在体内和体外效力的检测方法。
实施例1：3-戊基苯乙酸钠盐制备的具体实验方法(下文式I)
仪器使用：
所有HPLC色谱图和质谱在使用分析C18柱((250x4.6mm，5微米)的HP 1100 LC-MS Agilent仪器上记录，以含0.01％TFA的15-99％CH3CN-H2O作为洗脱液、梯度洗脱5分钟，流速2mL/min。
化合物I：用改进的Sonogashira方法合成：
Figure BPA00001469541700351
步骤1：
室温下，将浓硫酸(1mL)加入到3-溴苯基乙酸(5.02g，23.33mmol)在乙醇(100mL)的溶液/悬浮液中。然后，在80℃下将无色固体搅拌过夜。将溶液减压浓缩。残余物由乙酸乙酯(25mL)、水(25mL)稀释，并将两层分离。水溶层用2x乙酸乙酯(25mL)和盐水(20mL)萃取。合并有机层用2xNaHCO3饱和溶液(25mL)、盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥。过滤后，将溶液蒸发至干。得淡黄色油状物(5.4g，95％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.26(t，J＝4.7Hz，3H)，3.57(s，2H)，4.15(Q，J＝7.0和14.3Hz，2H)，7.17-7.26(m，2H)，7.38-7.44(m，IH)，7.44(d，J＝1.56Hz，1H).
步骤2：
在密封管中，用PdCl2(PPh3)2(26mg，0.037mmol；3mole％)和1-戌炔(367μL，3.72mmol)处理(3-溴苯基)乙酸乙酯(0.3g，1.24mmol)和四丁基氟化铵水合物(0.97g，3.72mmol)的混合物。将该管在80℃下加热2H。混合物用水处理，并用乙醚萃取。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发以获得粗产物。在BiotageTM 25M柱(硅胶)上纯化，用乙酸乙酯/己烷0∶1至2∶98洗涤，获得淡黄色油状(3-(戌炔-1-基)苯基)乙酸乙酯(0.23g，79％)。
步骤3：
在氮气保护下，将在乙醇(5mL)中钯碳(10％，25mg，10％W/W)加入到[3-[戌炔-1-基]苯基]-乙酸乙酯(0.23g，0.98mmol)中。室温下，将混合物在氢气保护下剧烈搅拌过夜。将溶液过滤，并用乙醇(20mL)洗涤钯/碳。滤液用硅胶浓缩。粗产物通过快速色谱使用10％己烷/乙酸乙酯混合物纯化。获得澄清油状物(0.21g，90％)。
步骤4：
0℃下，将氢氧化锂(0.09g，3.6mmol)加入到酯(0.2g，0.9mmol)在四氢呋喃(5mL)、甲醇(1.5mL)和水(1.5mL)的溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤不溶物质，并减压浓缩滤液。然后，用2M HCl处理残余物，并用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，并减压蒸发。粗物质在40L Biotage柱(硅胶)上，使用乙酸乙酯/己烷(0∶10至4∶6)作为洗脱液纯化。获得白色黏性固体的纯的(3-戌基苯基)乙酸(0.19g，99％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.90(t，J＝7.0Hz，3H)，1.28-1.38(m，4H)，1.61(qt，J＝7.6Hz，15.0Hz，2H)，2.58(t，J＝7.6Hz，2H)，3.56(s，2H)，7.07(m，3H)，7.20(m，1H)；LRMS(ESI)：m/z207(MH+)；HPLC：4.3min。
步骤5：
将碳酸氢钠(0.07g，0.82mmol)加入到酸(0.19g，0.82mmol)在乙醇(4mL)和水(1mL)的被搅拌的溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发，将白色黏性固体溶解于水中，并将溶液冻干。获得白色固体的纯的(3-戌基苯基)乙酸的钠盐(0.17g，92％)。mp 110-112℃；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.89(t，J＝6.8Hz，3H)，1.28-1.37(m，4H)，1.60(qt，J＝7.4Hz，15.0Hz，2H)，2.56(t，J＝7.6Hz，2H)，3.43(s，2H)，6.96(m，IH)，7.12(m，3H)；LRMS(ESI)：m/z 207(MH+)；HPLC：4.3min.
化合物II，E-(3-戊-1-烯基-苯基)乙酸钠盐
针对化合物I以E-(3-戊-1-烯基-苯基)乙酸甲酯为起始物来制备上面的化合物。将3-溴苯基乙酸甲酯与反式-1-戊烯基硼酸频哪醇脂在铃木条件下反应制备得到后者。白色固体；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.32(s，1H)，7.11-7.18(m，3H)，6.35(d，J＝15.7Hz，1H)，6.20-6.27(m，1H)，3.44(s，2H)，2.19(m，2H)，1.45-1.54(m，2H)，0.96(t，J＝7.4，3H)；13C NMR(101MHz，CD3OD)：δ＝179.26，138.25，137.92，130.32，130.04，128.06，127.59，126.60，123.52，45.21，35.06，22.52，12.89；LRMS(ESI)：m/z  205(MH+)；HPLC：4.1min.
化合物III，(2-羟基-5-戊基苯基)乙酸钠盐
针对化合物I以5-溴-2-甲基氧苯基乙酸甲酯为起始物来制备上面的化合物。用三溴化硼溶液(1M/CH2Cl2)来进行甲氧基团的脱甲基，-78℃1小时，然后0℃20分钟。白色固体；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝6.88(m，2H)，6.71(d，J＝8.6Hz，1H)，3.50(s，2H)，2.49(t，J＝7.6Hz，2H)，1.54-1.62(m，2H)，1.29-1.38(m，4H)，0.91(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CD3OD)：δ＝180.08，154.04，134.03，130.26，127.36，124.15，116.57，42.48，34.91，31.60，31.42，22.45，13.24；LRMS(ESI)：m/z  177(MH+-CO-NaOH)；HPLC：3.7min.
化合物IV，3-(4-氟-3-戊基苯基)丙酸钠盐
针对化合物I以E-甲基3-(3-溴-4-氟苯)丙烯酸酯为起始物来制备上面的化合物。在室温中，将3-溴-4-氟苯甲醛和乙氧基羰基亚甲基三苯基膦溶解于无水二氯甲烷以制备后者。白色固体；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝6.67-6.74(m，2H)，6.58(m，1H)，2.49(t，J＝7.6Hz，2H)，2.23(t，J＝7.4Hz，2H)，2.15(m，2H)，1.25(m，2H)，0.99-1.06(m，4H)，0.61(t，J＝6.7Hz，3H)；13C NMR(101MHz，D2O)：δ＝182.38，160.69，158.28，137.37，130.34，129.58，126.84，114.99，39.68，31.51，29.92，28.90，22.31，16.66；LRMS(ESI)：m/z 221(MH+-H2O)；HPLC：4.5min.
化合物V，3-(3-戊基苯基)丙酸钠盐
针对化合物I以3-氧-3-溴苯基丙酸乙酯为起始物来制备上面的化合物。在氢气压力下，使用乙醇中的钯/碳同时减少酮基和双键。白色固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.14-7.10(m，1H)，7.04-7.00(m，2H)，6.95-6.93(m，1H)，2.88-2.84(m，2H)，2.55(t，J＝7.4Hz，2H)，2.44-2.40(m，2H)，1.63-1.55(m，2H)，1.35-1.28(m，4H)，0.90(m，3H)；13C NMR(101MHz，CD3OD)：δ179.3，141.2，140.8，126.7，126.4，124.0，123.8，38.6，34.2，31.2，29.9，29.8，20.9，11.7；LRMS(ESI)：m/z 203(MH+-CO-NaOH)；HPLC：4.5min.
化合物VI，2-甲基-2-(3-戊基苯基)丙酸钠盐
Figure BPA00001469541700381
步骤1：
将氢化钠(60％w/w在矿油中；0.5g，13.6mmol)的无水THF(8mL)悬浮液冷却至0℃，并用[3-戊基苯基]乙酸甲酯(1.0g，4.5mmol)的无水THF(4mL)溶液处理。该反应物在0℃搅拌60分钟，然后用碘甲烷(0.7mL，11.3mmol)处理。将该反应物缓慢加热至室温，并在该温度下搅拌过夜。加入饱和水溶性氯化铵(10mL)后该反应终止，并用乙醚萃取该混合物(3x20mL).联合的萃取物用硫酸镁干燥并蒸发至干。在硅胶盘上纯化，先用1∶99然后再用2∶98的乙酸乙酯/己烷稀释，得到呈无色油状的2-甲基-2-(3-戊基苯基)丙酸甲酯(0.68g，60％).1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.18-7.22(m，1H)，7.08-7.13(m，2H)，7.02-7.05(m，1H)，3.62(s，3H)，2.58(t，J＝7.6Hz，2H)，1.55-1.62(m，2H)，1.53(s，6H)，1.28-1.36(m，4H)，0.90(t，J＝7.1Hz，3H)；HPLC：5.5min.
步骤2：
用氢氧化锂(0.2g，8.2mmol)处理脂在THF(8mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)中的溶液，并将该反应物在室温搅拌过夜，然后于50℃搅拌2天并于室温搅拌10天。将反应物过滤并用甲醇(2x20mL)洗涤漏斗。用2M HCl(7mL)处理合并的滤出液和洗涤液，并用乙酸乙酯(3x40mL)萃取混合物。用水(2x30mL)洗涤合并的萃取物，用硫酸钠干燥，在真空中过滤和蒸发，得到成淡黄色粘稠液体(0.64g，99％)的2-甲基-2-(3-戊基苯基)丙酸，该物质无需进一步纯化就可使用。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.19-7.27(m，3H)，7.07-7.10(m，1H)，2.60(t，J＝7.8Hz，2H)，1.60(s，6H)，1.58-1.63(m，2H)，1.30-1.37(m，4H)，0.89(t，J＝7.0Hz，3H)；LRMS(ESI)：m/z 257(MNa+)；HPLC：4.7min。
步骤3：
用水(4mL)和碳酸氢钠(0.2g，2.7mmol)处理酸的乙醇溶液(16mL)，并将反应物在室温中搅拌三天。试剂在真空中蒸发，并将残余物溶解于水，过滤并冻干得到呈白色固体的2-甲基-2-[3-戊基苯基]丙酸钠(0.7g，96％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.19-7.23(m，2H)，7.13(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，6.91-6.95(m，1H)，2.56(t，J＝7.7Hz，2H)，1.56-1.63(m，2H)，1.46(s，6H)，1.28-1.39(m，4H)，0.90(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CD3OD)：δ184.35，148.62，142.13，127.51，126.14，125.32，123.16，36.01，31.57，31.40，27.45，22.44，13.22；LRMS(ESI)：m/z 235；(M-Na++2H+)；HPLC：4.6min.
化合物VII，3-羟基-2-(3-戊基-苯基)丙酸钠盐
除了氢化钠被二异丙胺/n-丁基锂代替，以及碘甲烷被羟胺-1H-苯并三氮唑代替，针对混合物VI制备上面的混合物。白色固体；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.19-7.14(m，3H)，7.01-6.98(m，1H)，4.01-3.96(m，1H)，3.72-3.57(m，1H)，3.31-3.30(m，1H)，2.58-2.55(m，2H)，1.64-1.56(m，2H)，1.37-1.29(m，4H)，0.90(t，3H，J＝7.0Hz)；13CNMR(101MHz，CD3OD)：δ179.7，142.7，139.8，128.4，127.9，126.3，125.6，65.2，57.5，35.8，31.5，31.3，22.4，13.2；LRMS(ESI)：m/z 473(2M-2Na++3H+)；HPLC：3.5min.
化合物VIII，2-(3-戊基苯基)丙酸钠盐
针对化合物I以2-甲基-2-(3-戊基苯基)丙二酸二乙基脂为起始物来制备上面的化合物。后者的制备方法如下：将2-(3-溴苯)丙二酸二乙酯和碘甲烷反应而，接着用反式-1-戊烯基-1-硼酸频哪醇酯进行Suzuki偶联反应，然后以氢化作用来减少双键。白色固体；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.19-6.95(m，4H)，3.54(q，J＝7.0Hz，1H)，2,56(t，J＝7.6Hz，2H)，1.64-1.56(m，2H)，1.38(d，J＝7.2Hz，3H)，1.37-1.20(m，4H)，0.90(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(CD3OD)：δ182.2，144.4，142.5，127.8，127.6，125.8，124.7，49.2，35.9，31.5，31.3，22.4，19.0，13.2；LRMS(ESI)：m/z 221(M-Na++2H+)；HPLC：4.5min.
化合物IX，3-(3-丁基苯基)丙酸钠盐
针对化合物IV以E-甲基3-(3-丁-1-烯苯基)丙烯酸酯为起始物来制备上面的化合物。后者的制备方法如下：将间苯二甲醛与甲酯亚甲基三苯基膦反应，接着用n-丁基三苯基溴化磷进行Wittig反应。白色固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.10(t，1H，J＝7.5Hz)，7.01(s，1H)，6.94(d，2H，J＝7.0Hz)，2.68(t，2H，J＝7.9Hz)，2.43(t，2H，J＝7.7Hz)，2.29(t，2H，J＝7.9Hz)，1.40(m，2H，J＝7.4Hz)，1.14(m，2H，J＝7.4Hz)，0.72(t，3H，J＝7.4Hz)；13C NMR(101MHz，CD3OD)：δ142.7；142.4；128.2；128.0；125.6；125.4；125.3；40.1；35.5；33.9；32.7；22.2；13.1；LRMS(ESI)：m/z 209(MH+)；HPLC：4.1min.
化合物X，E/Z-(3-戊-3-烯苯基)乙酸钠盐
Figure BPA00001469541700411
步骤1：
向(3-溴苯)乙酸(12.2g，56.8mmol)的甲醇(150mL)溶液加入p-甲苯磺酸(5.4g，28.4mmol)。将反应混合物在回流状态下搅拌3小时。使溶剂蒸发并将残余物溶解于乙酸乙酯/水(3∶2)的混合物中。用硫酸钠干燥有基层并浓缩。使用硅胶板并以己烷/乙酸乙酯(9∶1)的混合物洗脱纯化残余物。得到成无色油状的(3-溴苯)乙酸甲酯(11.7g，90％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.46(m，1H)，7.41(m，1H)，7.22(m，2H)，3.68(s，3H)，3.65(s，2H)；LRMS(ESI)：m/z＝229(MH+)；HPLC：3.8min.
步骤2：
在氮气气氛条件下，将碘化钠(7.8g，52.4mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(0.3mL，2.6mmol)和碘化铜(0.3g，1.3mmol)加入酯(6.0g，26.2mmol)的叔丁醇溶液中。用微波设备将反应混合物在145℃加热一小时。加入水(100mL)并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取产物。用硫酸钠干燥有基层并浓缩。将残余物通过快速色谱法在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(8∶2)混合物纯化。由此得到成呈无色油状的3-碘苯基乙酸甲酯(6.6g，86％).1H NMR(400MHz，CDCl3)：d＝7.63(m，1H)，7.58-7.61(m，1H)，7.23-7.26(m，1H)，7.05(dd，J＝7.8Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.56(s，2H)；LRMS(ESI)：m/z＝277(MH+)。
步骤3：
在氮气气氛下，将碘代酯(6.2g，22.5mmol)与氯化钯(0.16g，0.22mmol)、三苯基膦(59.0mg，0.22mmol)和二乙胺(60mL)混合。将碘化铜(I)(43mg，0.22mmol)和丙炔醇(1.57g，28.1mmol)加入该混合物，并将反应混合物于45℃搅拌过夜。在减压下并加入100mL水，以去除二乙胺。然后用乙酸乙酯(3x30mL)萃取该混合物，并通过快速色谱法用乙酸乙酯/己烷(30％)混合物来纯化粗产物。由此得到呈褐色油状的纯[3-(3-羟基丙-1-炔)苯基]乙酸甲酯(3.8g，84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.33-7.37(m，2H)，7.23-7.30(m，2H)，4.49(d，J＝6.1Hz，2H)，3.69(s，3H)，3.60(s，2H)，1.68(t，J＝6.3Hz，1H)；LRMS(ESI)：m/z＝227(MNa+)；HPLC：2.7min。
步骤4：
在氮气气氛下，将10％钯/碳(0.30g)加入甲酯(3.8g，18.7mmol)的乙醇(70mL)溶液。将氮气气氛改为氢气气氛，混合物在室温下强烈搅拌过夜。将溶液过滤并用乙醇(50mL)洗涤钯/碳。将滤出液浓缩，并通过快速色谱法，用己烷/乙酸乙酯(3∶2)混合物将粗产物纯化。由此得到呈无色油状的纯3-(3-羟基丙)苯基]乙酸甲酯(3.20g，82％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.21(t，J＝7.6Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.07(m，2H)，3.67(s，3H)，3.61(s，2H)，3.56(t，J＝7.6Hz，2H)，2.66(t，J＝7.6Hz，2H)，1.78-185(m，2H)；LRMS(ESI)：m/z＝209(MH+)；HPLC：2.6min.
步骤5：
在0℃和氮气气氛下，将氯铬酸吡啶盐(1.44g，6.70mmol)和分子筛加入甲酯(0.9g，4.4mmol)的干燥的二氯甲烷(20mL)溶液中。将反应混合物在0℃和室温下，分别搅拌20分钟和3小时。加入乙醚(20mL)并过滤沉淀物并用乙醚(40mL)洗涤。蒸发滤出液得到呈褐色油状的[3-(3-氧丙基)苯基]乙酸甲酯(0.9g，97％)。不需要进一步纯化下个步骤使用的乙炔。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝9.82(t，J＝1.4Hz，1H)，7.24-7.28(m，2H)，7.11(m，2H)，3.69(s，3H)，3.60(s，2H)，2.95(t，J＝7.6Hz，2H)，2.80(t，J＝7.0Hz，2H).
步骤6：
将乙炔(0.9g，4.3mmol)溶解于四氢呋喃(9mL)。在-10℃，将2.3M n-丁基锂(1.94mL，5.8mmol)溶液加入另外一个含有(乙基)三苯基溴化磷(2.1g，5.6mmol)的干燥的四氢呋喃(17mL)溶液的烧瓶。将该橙色溶液分别在-10℃和0℃搅拌20分钟和40分钟。向该溶液加入乙炔，并将该混合物在0℃搅拌1小时并在室温搅拌过夜。然后加入水(30mL)并用乙醚(3x30mL)萃取有基层。用盐水洗涤合并的乙醚层并干燥。将溶剂蒸发，并将石油醚/乙酸乙酯(95％)混合物作为洗脱液纯化剩余物。得到呈无色油状的纯E/Z-(3-戊-3-烯基-苯基)乙酸甲酯(0.25g，27％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：d＝7.13-7.18(m，1H)，7.06-7.08(m，3H)，5.31-5.44(m，2H)，3.62(s，3H)，3.52(d，J＝7.2Hz，2H)，2.57(t，J＝7.8Hz，2H)，2.25-2.31(m，2H)，1.57(dd，J＝3,3，1.4Hz，3H)。
步骤7：
在0℃下，将氢氧化锂(73mg，3.1mmol)加入到烯烃在(0.13g，0.60mmol)四氢呋喃(3mL)、甲醇(1.5mL)和水(1.5mL)的溶液中。将反应混合物于室温搅拌过夜。将溶剂浓缩，用2M HCl酸化，并用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。在高真空中干燥和蒸发有机相。粗产物在硅胶板上用乙酸乙酯/己烷(20％)纯化。这样得到成无色油状的纯E/Z-(3-戊-3-烯苯基)乙酸(0.12g，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝10.70-11.50(br s，1H)，7.26-7.30(m，1H)，7.13-7.20(m，3H)，5.44-5.53(m，2H)，3.65(s，2H)，2.67-2.71(m，2H)，2.33-2.42(m，2H)，1.58-1.68(m，3H)。
步骤8：
向搅拌过的酸(0.12g，0.6mmol)在乙醇(3mL)和水(2mL)的溶液中加入碳酸氢钠(50mg，0.6mmol)。反应混合物于室温搅拌过夜。将溶剂浓缩并将剩余物用水(70mL)稀释，并将溶液冻干。这样得到呈白色固体的纯E/Z-(3-戊-3-烯苯基)乙酸钠盐(0.14g，90％)。1HNMR(400MHz，D2O)：(主要，E-异构体)δ＝7.12(dd，J＝7.4Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.99(d，J＝7.4Hz，1H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)，5.27-5.38(m，2H)，3.33(s，2H)，2.53-2.48(m，2H)，2.13-2.24(m，2H)，1.35-1.44(m，3H).
化合物XI，[3-羟基-5-戊基苯基]乙酸钠盐
步骤1：
用碳酸钾(2.4g，17.4mmol)、碘化钾(0.38g，2.31mmol)和溴甲苯(1.5mL，12.7mmol)处理[3，5-二羟苯]乙酸甲酯(2.1g，11.5mmol)在丙酮(100mL)中的溶液，并将混合物物在室温中搅拌过夜。反应物用水稀释，并用二氯甲烷(x3)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并在真空中萃取。粗产物在BiotageTM40M柱(硅胶)上用40％乙酸乙酯/己烷洗脱提纯，得到[3-苄氧基-5-羟苯基]乙酸甲酯(1.0g，33％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.32-7.42(m，5H)，6.48(d，J＝1.4Hz，1H)，6.38-6.39(m，2H)，4.99(s，2H)，3.69(s，3H)，3.53(s，2H).
步骤2：
在0℃，用N-苯基-二(三氟磺酰)酰亚胺(1.40g，3.9mmol)处理二苄醚(1.04g，3.8mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液，然后缓慢加入三乙胺(0.6mL，4.1mmol)。将反应物在0℃搅拌一小时，然后于室温搅拌一小时。用水稀释反应混合物，然后用二乙醚(x2)萃取。用1M水溶性氢氧化钠、水(x2)和饱和水溶性氯化钠洗涤合并的有机萃取物，然后用硫酸钠干燥，过滤并在真空中干燥，得到粗产物。在BiotageTM40M柱(硅胶)上用0∶1到1∶4的乙酸乙酯/己烷洗脱提纯，得到[3-苄氧基-5-三氟甲烷磺酰氧基苯基]乙酸甲酯(1.2g，79％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36-7.46(m，5H)，6.98(s，1H)，6.97(s，1H)，6.84(s，1H)，5.06(s，2H)，3.72(s，3H)，3.63(s，2H)。
步骤3：
用三氟甲基磺酸盐(1.2g，3.0mmol)在二甲氧基乙烷(5mL)中的溶液处理E-1-五亚乙基六胺-1-基硼酸频哪醇酯(0.8g，3.9mmol)在二甲氧基乙烷(5mL)中的溶液。该溶液用零价钯(0.7g，0.6mmol)和2M水溶性碳酸钠(1.3mL，2.6mmol)处理。然后在90℃将混合物加热3天。于室温通过硅藻土过滤反应物。将滤出液在真空中蒸发。并在BiotageTM25M柱(硅胶)上用0∶1到5∶95的乙酸乙酯/己烷洗脱提纯粗产物，得到[3-苄氧基-5-[pent-1-烯基]苯基]乙酸甲酯(0.4g，40％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36-7.47(m，5H)，6.90-6.92(m，2H)，6.79(dd，J＝2.0，2.0Hz，1H)，6.35(d，J＝15.9Hz，1H)，6.24(dt，J＝15.9，6.8Hz，1H)，5.07(s，2H)，3.70(s，3H)，3.59(s，2H)，2.20(td，J＝7.4，6.8Hz，2H)，1.51(dt，J＝7.4Hz，2H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H)。
步骤4：
用1％碳钯(40mg)处理烯烃(0.4g，1.2mmol)在乙醇(13mL)中的溶液。在1atm.的氢气气氛下于室温将混合物搅拌过夜。过滤反应物，在真空中蒸发，并在BiotageTM25S柱(硅胶)上用0∶1到15∶85的乙酸乙酯/己烷洗脱提纯，得到[3-羟基-5-戊基苯基]乙酸甲酯(0.3g，93％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.64(s，1H)，6.58-6.60(m，2H)，3.70(s，3H)，3.55(s，2H)，2.51(t，J＝7.7Hz，2H)，1.55-1.59(m，2H)，1.28-1.34(m，4H)，0.88(t，J＝7.0Hz，3H)。
步骤5：
用水(3mL)和氢氧化锂(155mg，6.4mmol)处理酯(0.3g，1.3mmol)在乙醇(12mL)的溶液，并将混合物于室温剧烈搅拌过夜。用水(100mL)稀释反应混合物；用二氯甲烷洗涤；然后用1M水溶性HCl酸化到pH 1并用二氯甲烷(x3)萃取。用硫酸钠(0.3g，95％)干燥合并的有机萃取物。该物质不需要进一步纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.66(s，1H)，6.58-6.59(m，2H)，3.55(s，2H)，2.52(t，J＝7.7Hz，2H)，1.55-1.59(m，2H)。
步骤6：
用碳酸氢钠(0.1g，1.2mmol)处理酸(0.27g，1.23mmol)在乙醇(6mL)和水(6mL)中的溶液，并将混合物物与室温搅拌数小时。将溶液在真空中浓缩，并用水稀释溶液，过滤(0.2μm)，并冻干得到呈白色固体的[3-羟基-5-戊基苯基]乙酸钠(0.3g，95％)。mp 63-66℃；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ6.63(s，1H)，6.58(s，1H)，6.42(s，1H)，3.36(s，2H)，2.48(t，J＝7.6Hz，2H)，1.55-1.62(m，2H)，1.26-1.38(m，4H)，0.89(t，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CD3OD)：δ177.79，155.31，142.36，137.62，119.08，111.66，111.18，43.70，34.17，29.95，29.56，20.87，11.64；LRMS(ESI)：m/z 445.2(2M-2Na++3H+)，m/z 223(M-Na++2H+)；HPLC：3.5min.
化合物XII，4-戊基苯甲酸钠盐
针对化合物I以4-戊基苯甲酸为起始物制备上面的化合物。白色固体；1H NMR(400MHz，D2O)：δ7.61(d，J＝8.3Hz，2H)，7.12(d，J＝8.5Hz，2H)，2.46(t，J＝7.5Hz，2H)，1.38-1.45(m，2H)，1.04-1.15(m，4H)，0.65(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(101MHz，D2O)：δ175.79，147.29，133.55，129.15，128.47，35.07，30.81，30.45，22.00，13.42；LRMS(ESI)：m/z 193(M-Na++2H+)；HPLC：4.3min..
化合物XIII，3-己基苯甲酸钠盐
针对化合物IX以3-[己-1-烯基]本酸盐为起始物制备上面的化合物。将戊基三苯基溴化磷和甲基3-甲酰苯甲酸反应以制备后者。白色固体；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.74-7.79(m，2H)，7.20-7.36(m，2H)，2.63(t，J＝7.6Hz，2H)，1.61-1.65(m，2H)，1.28-1.36(m，6H)，0.89(t，J＝7.5Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CD3OD)：δ174.64，142.29，137.65，130.28，129.13，127.47，126.50，35.73，31.74，31.55，28.89，22.52，13.28；LRMS(ESI)：m/z 207(M-Na++2H+)；HPLC：3.0min.
化合物XIV，5-丁基茚-2-羧酸钠盐
步骤1：
在25℃，将浓H2SO4(9mL)加入到茚满-2-羧酸(2.50g)在乙醇(77mL)中的溶液。将该无色溶液在75℃搅拌48h。在减压下去除溶剂并用二氯甲烷(10mL)和水(10mL)稀释剩余物。使溶液的pH由1变化至14。溶液被分为两层并用乙酸乙酯(30mL)萃取水溶性相。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤并在高真空中浓缩。在BiotageTM 40M柱(硅胶，己烷/乙酸乙酯1∶0到97∶3)上纯化得到的固体，得到呈米白色油状的茚满-2-羧酸乙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.22-7.14(m，4H)，4.19(q，J＝7.04Hz，4H)，3.36-3.10(m，5H)，1.29(t，J＝7.04Hz，3H)；LRMS(ESI)：m/z 190(MH+)；HPLC：4.3min。
步骤2：
将丁酰氯(0.8mL，7.9mmol)加入到在二氯甲烷(20mL)中的乙酯和AlCl3(2.5g，18.5mmol)的混合物。于室温经过5h的搅拌后，将反应物倒入冰和1N HCl的混合物中。用二氯甲烷(30mL)萃取水溶相。用硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并在减压下蒸发。在BiotageTM40L柱(硅胶，己烷/乙酸乙酯1∶0到8∶2)上纯化粗剩余物，得到呈无色油状的5-丁酰茚满-2-羧酸乙酯(1.0g，50％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.80-7.77(m，2H)，7.27(d，J＝8.61Hz，1H)，4.18(q，J＝7.04Hz，4H)，3.36-3.10(m，5H)，2.91(t，J＝7.24Hz，2H)，1.78-1.65(m，2H)，1.28(t，J＝7.04Hz，3H)，0.99(t，J＝7.24Hz，3H)；LRMS(ESI)：m/z 261(MH+)；HPLC：4.5min。
步骤3：
在室温下，将碘化锌(1.04g，3.25mmol)和氰基硼氢化钠(1.0g，16.3mmol)加入到被搅拌的酮(0.56g，2.17mmol)在1，2-二氯乙烷(11mL)中的溶液。将反应混合物在25℃搅拌20h。通过硅藻土板过滤反应物并在减压下去除溶剂。粗剩余物在BiotageTM 25M柱(硅胶，己烷/乙酸乙酯1∶0到8∶2)上提纯，得到5-丁基茚-2-羧酸乙酯(0.4g，77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.11(d，J＝7.83Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.98(d，J＝7.63Hz，1H)，4.18(q，J＝7.24Hz，2H)，3.37-3.14(m，5H)，2.57(t，J＝7.63Hz，2H)，1.62-1.54(m，2H)，1.40-1.27(m，5H)，0.93(t，J＝7.24Hz，3H)；HPLC：5.5min。
步骤4：
将氢氧化锂(0.3g，10.7mmol)加入到酯(0.4g，1.65mmol)在混合物乙腈/甲醇/水(5mL，3∶1∶1)的溶液中。将反应物在25℃搅拌15h。溶剂蒸发后，用二氯甲烷(30mL)萃取剩余物。用1N HCl将水溶相酸化到pH＝4，然后用二氯甲烷(2x25mL)萃取。用硫酸镁干燥有机萃取物，过滤并在减压下蒸发。在BiotageTM 12M柱(硅胶，己烷/乙酸乙酯1∶0到7∶3)上纯化粗剩余物，得到5-丁基茚-2-羧酸(0.3g，90％).HPLC：4.3min。将重碳酸钠键入到酸(0.32g，1.49mmol)在混合物乙腈/水(5mL，2∶3)中的溶液。反应物于室温搅拌过夜。乙腈蒸发后，用水(4mL)稀释剩余物。通过0.45μM过滤器过滤溶液并冻干。这样得到纯钠5-丁基茚-2-羧酸钠盐。白色固体；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.02(d，J＝7.63Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.88(d，J＝7.63Hz，1H)，3.18-3.04(m，5H)，2.54(t，J＝7.63Hz，2H)，1.59-1.51(m，2H)，1.37-1.28(m，2H)，0.92(t，J＝7.24Hz，3H)；13C NMR(101MHz CD3OD)：δ183.2，143.1，140.7，140.2，126.2，123.9，123.6，37.2，36.9，35.4，34.1，22.1，13.1；LRMS(ESI)：m/z 201(MH+-NaOH)；HPLC：4.3min。
实施例2：化学保护研究
6至8周龄雌性C57BL/6小鼠通过在第0天静脉内施用200mg/kg环磷临胺处理，进行免疫抑制。为了检查化合物I的免疫保护效应，对小鼠在第-3、-2和-1天用化合物I口服进行预处理。小鼠在第+5天通过心脏穿刺和颈脱位法处死。然后，观察、记录股骨(作为骨髓细胞源)的总病理学。处死后，将组织在PBS缓冲液中粉碎，并且在血细胞计数器上对细胞进行计数。
在环磷酰胺处理的小鼠中观察到用化合物I口服预应理显著增加了总骨髓细胞数(图1)。此外在环磷酰胺免疫抑制的小鼠中观察到用化合物I口服预处理增加了骨髓白细胞数(图2)。
此外在环磷临胺免疫抑制的小鼠中观察到用化合物I口服预处理增加了骨髓红细胞数(表1)。此外，化合物I增加循环红细胞。
表1.化合物I对骨髓红细胞数和红细胞的影响
  骨髓红细胞数(106)   红细胞(109)
  对照   20.3   7.1
  环磷酰胺   8.1   5.7
  化合物I   11.5   7.0
还制备和化合物I相关的其他化合物并测试生物学活性。表2总结了其他这些化合物的活性。根据这些化合物相对化合物I对生血作用/红血球生成活性的程度，表中的结果表明的是：++++表明比化合物I的活性更强，+++表明化合物I的70到100％的活性、++表明化合物I的40-70％的活性、+表明化合物的5-40％的活性、和“n/a”显示没测试该化合物。
表2.所选化合物对于生血作用/红血球生成的效果
Figure BPA00001469541700521
Figure BPA00001469541700531
实施例3：化合物对炎症的气囊模型的影响
在大鼠气囊模型中，LPS诱导的炎症被认为模拟在诸如关节炎等关节疾病中出现的病理学过程。这是因为沿着气囊形成的结缔组织与慢性关节疾病中发现的那些相似。LPS诱导的炎症与慢性关节疾病共有其它特征，包括显著升高的PGE2、中性白细胞浸润、细胞因数形成和组织损伤。
在第-6天，通过将20ml无菌空气皮下注入雄性Lewis大鼠(175-200g)背部的肩胛内区域，而产生气腔。在第-3天，将另外的10ml空气注入腔内以保持空间张开。在第0天，静脉内施用化合物，监在1小时后将脂多糖(LPS：2.5ml，2μg/ml于PBS中)注入囊中以产生炎性反应。LPS处理后两小时，通过CO2窒息处死动物，并将5ml PBS/肝素(10U/ml)/吲哚美辛(36μg/ml)注入囊中。收集囊液，并通过ELISA确定囊渗出液中的PGE2。
如第3图所示，在施用LPS后两小时，口服施用化合物I诱导显著的PGE2的抑制。通过化合物I实现的抑制与从阳性对照吲哚美辛获得的抑制相似。
实施例4：化合物对RAW264.7细胞上氧化氮产生的影响
氧化性应激和炎症涉及几种慢性疾病，包括但不限于心血管基本、癌症、糖尿病、关节炎、阿尔茨海默氏疾病和自身免疫疾病。由氧化氮合酶产生的氧化氮(NO)被鉴别为涉及炎症和败血症的重要分子。可诱导的氧化氮合酶(iNOS)在正常条件下不表达。然而，在暴露于内源和外源刺激物后，其可在多种细胞(诸如巨噬细胞、平滑肌细胞和肝细胞)中被诱导以出发几种不利的细胞反应，诸如炎症。因此，iNOS的水平可反映炎症的程度，从而允许评价药物对炎性过程的作用。
在RAW264.7(巨噬细胞样)细胞中进行被选化合物对NO产生的影响。在化合物存在或不存在下，RAW264.7细胞用1μg/ml的LPS和0.5ng/ml干扰素在37℃下，在95％空气-5％二氧化碳的潮湿气氛中培养16小时。在室温下孵育30分钟后，使用Griess试剂测量培养基中的氧化氮测量结果。读取548nm的吸光度，并与NaNO2的标准溶液对比。加入50μL MTT评估细胞存活力。孵育4小时后，除去培养基，并将150μL DMSO加入以溶解晶体。读取570nm处每个样本相对由无细胞孔制备的空白的光密度。
图4显示了被选代表性化合物对NO的产生的影响。所有化合物都以剂量依赖性的方式，诱导对NO的产生的显著抑制。
实施例5：5/6肾切除大鼠模型中化合物I对肾的体内保护作用
使用以下方法，在5/6肾切除(Nx)大鼠模型中进行化合物I对肾组织的体内保护作用的验证。对雄性6周龄的Wistar大鼠进行5/6肾切除术或假手术。在氟烷麻醉下，通过除去左肾的2/3随后7天后右侧单侧肾切除术完成肾切除。对假手术大鼠进行肾的暴露并去肾周围脂肪。第一次手术后21天，在通过大鼠的指示肾功能不全的肌酸酐的肾小球滤过率(GFR)的减少的研究中使大鼠随机化。经受假手术的动物被给予媒介物(盐水)，并用作对照。Nx动物被划分到接受媒介物或化合物I的组中。通过胃管饲法每天一次提供盐水或化合物I，直到处死。每三周测量GFR，从而评估这一肾终末期疾病模型的严重性。大鼠在第190天被处死。
图5表示Nx和化合物I处理的Nx大鼠与假手术动物对比的GFR(肌酸酐清除率)。在第190天，化合物I将GFR提高了2倍。
图6代表与第21天的初始GFR(处理前)对比，Nx和化合物I处理的Nx大鼠中GFR随治疗时间的提高。与在Nx大鼠(对照)中50％GFR恶化对比，观察到在化合物I处理的Nx大鼠中50％GFR提高。
实施例6：在5/6肾切除大鼠中化合物I对心脏的体内保护作用
使用实施例1中描述的方法，在5/6肾切除(Nx)大鼠模型中进行化合物I对体内心脏保护作用的验证。简单地说，用RTBP 2000TM仪器(Kent Scientific)记录5/6肾切除大鼠的心脏压力以证实化合物I在严重受影响的5/6肾切除大鼠中对心脏施加保护作用。在化合物I处理的Nx大鼠中观察到血压的显著降低(图7)。
实施例7：阿霉素诱导的肾毒性模型中化合物I对肾的体内保护作用
使用以下方法，在阿霉素诱导的肾毒性模型中进行口服施用化合物I的体内保护作用的验证。在第-3天至第10天用化合物I预防性处理或在第1天至第10天用化合物I治疗性处理C57BI/6小鼠(6-10周龄)。在第0天，通过静脉内注射10mg/kg阿霉素来诱导肾毒性。在第4、7、9和11天监控血清白蛋白和肌酸酐。
用化合物I预防性处理抑制多柔此星诱导的血清白蛋白的降低。用化合物I治疗性处理对阿霉素诱导的血清白蛋白水平无影响。(图8)。
用化合物I预防性处理抑制阿霉素诱导的血清肌酸酐的升高。用化合物I治疗性处理也抑制阿霉素诱导的血清肌酸酐水率的升高。(图9)。
公知阿霉素诱导肾毒性和心脏毒性。图10表示按照在阿霉素诱导的肾毒性模型中的组织化学确定的组织学肾损伤分数。如图9所示，阿霉素在第7天和第11天诱导明显的肾损伤。用化合物I的预防性(阿霉素前)和治疗性(阿霉素后)处理减少阿霉素诱导的小管水平的肾损伤。
阿霉素主要在小管区域诱导早期损伤。毒性进一步延伸至肾小球(阿霉素后约第11天)。图11表示在对照和化合物I处理的(预防性处理)小鼠中阿霉素诱导的损伤的组织学显微照片。阿霉素诱导肾细胞凋亡、纤维化、硬化和蛋白质在受影响的小管区域的积累。用化合物I预防性或治疗性处理保护肾免受阿霉素毒性影响。
化合物I表现出针对阿霉素诱导的肾毒性的保护机制包括如在用化合物I处理的肾中由CTGF表达的显著抑制证实的纤维化抑制。图12阐述CTGF的mRNA表达。阿霉素将肾中CTGF的mRNA表达增加了24.1％。用化合物I预处理诱导了CTGF表达的显著降低，由此阐明了化合物I的抗纤维化活性。
CTGF还由TGF-β调节。图13阐述肾中TGF-β的mRNA表达。阿霉素将肾中TGF-β的mRNA表达增加了73％。用化合物I预处理诱导了TGF-β表达的26％的降低。
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Claims (34)

1.一种用于预防和/或治疗选自由下列疾病组成的组的疾病的由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐：(i)血液疾患(ii)肾脏疾患、肾病和/或肾脏疾患并发症；(iii)炎症相关疾病；和(iv)氧化应激相关疾病，
Figure FPA00001469541600011
其中：
n是0或1的整数；
Q是任取地被一个Ra取代基取代的C1-C4烷基；
Cy是
Figure FPA00001469541600012
其中当R2是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd时，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-；或当R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-时，R1是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd；
R3是氢、卤素、卤代烷基、C1-C4烷基、ORb、SRb或NRcRd；
R4是氢、卤素、卤代烷基、C1-C4烷基、ORb、SRb或NRcRd；
R5是氢或ORb；或
Cy是
Figure FPA00001469541600013
其中当R2是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd时，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-；或当R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-时，R1是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd；
R3是氢、卤素、卤代烷基、C1-C4烷基、ORb、SRb或NRc；
R4是氢；或
Cy是
Figure FPA00001469541600021
其中
R1是氢；
当R3是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd时，R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、或C1-C6烷基-Y-；或当R3是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-时，R2是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd；
Y是O、S或NRcRd；
Ra是ORb、SRb或NRcRd；
Rb是氢或C1-C4烷基；且
Rc和Rd独立地选自：氢或C1-C4烷基。
2.由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗选自由下列疾病组成的组的疾病的药物中的用途：(i)血液疾患(ii)肾脏疾患、肾病和/或肾脏疾患并发症；(iii)炎症相关疾病；和(iv)氧化应激相关疾病，
其中：
n是整数0或1；
Q是任选地被一个Ra取代基任取的C1-C4烷基；
Cy是
其中当R2是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd时，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-；或当R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-时，R1是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd；
R3是氢、卤素、卤代烷基、C1-C4烷基、ORb、SRb或NRcRd；
R4是氢、卤素、卤代烷基、C1-C4烷基、ORb、SRb或NRcRd；
R5是氢或ORb；或
Cy是
Figure FPA00001469541600032
其中当R2是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd时，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-；或当R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-时，R1是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd；
R3是氢、卤素、卤代烷基、C1-C4烷基、ORb、SRb或NRc；
R4是氢；或
Cy是
Figure FPA00001469541600033
其中
R1是氢；
当R3是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd时，R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、或C1-C6烷基-Y-；或当R3是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-时，R2是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd；
Y是O、S或NRcRd；
Ra是ORb、SRb或NRcRd；
Rb氢或C1-C4烷基；且
Rc和Rd独立地选自：氢或C1-C4烷基。
3.权利要求1所述化合物和权利要求2所述的用途，其中所述盐是钠盐。
4.权利要求1所述化合物和权利要求2所述的用途，其中所述化合物选自由下列化合物组成的组：
5.一种药物组合物，包含由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的载体：
其中：
n是0或1的整数；
Q是任选地被一个Ra取代基任取的C1-C4烷基；
Cy是
Figure FPA00001469541600053
其中当R2是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd时，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-；或当R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-时，R1是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd；
R3是氢、卤素、卤代烷基、C1-C4烷基、ORb、SRb或NRcRd；
R4是氢、卤素、卤代烷基、C1-C4烷基、ORb、SRb或NRcRd；
R5是氢或ORb；或
Cy是
Figure FPA00001469541600061
其中当R2是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd时，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-；或当R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-时，R1是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd；
R3是氢、卤素、卤代烷基、C1-C4烷基、ORb、SRb或NRc；
R4是氢；或
Cy是
Figure FPA00001469541600062
其中
R1是氢；
当R3是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd时，R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、或C1-C6烷基-Y-；或当R3是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-时，R2是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd；
Y是O、S或NRcRd；
Ra是ORb、SRb或NRcRd；
Rb是氢或C1-C4烷基；且
Rc和Rd独立地选自：氢或C1-C4烷基，
其中所述药物组合物用于预防和/或治疗选自由下列疾病组成的组的疾病：(i)血液疾患(ii)肾脏疾患、肾病和/或肾脏疾患并发症；(iii)炎症相关疾病；和(iv)氧化应激相关疾病。
6.一种预防和/或治疗选自由下列疾病组成的组的疾病的方法：(i)血液疾患(ii)肾脏疾患、肾病和/或肾脏疾患并发症；(iii)炎症相关疾病；和(iv)氧化应激相关疾病，所述方法包括向需要其的人类患者施用药理学上有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FPA00001469541600071
其中：
n是0或1的整数；
Q是任取地被一个Ra取代基取代的C1-C4烷基；
Cy是
Figure FPA00001469541600072
其中当R2是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd时，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-；或当R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-时，R1是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd；
R3是氢、卤素、卤代烷基、C1-C4烷基、ORb、SRb或NRcRd；
R4是氢、卤素、卤代烷基、C1-C4烷基、ORb、SRb或NRcRd；
R5是氢或ORb；或
Cy是
Figure FPA00001469541600073
其中当R2是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd时，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-；或当R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-时，R1是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd；
R3是氢、卤素、卤代烷基、C1-C4烷基、ORb、SRb或NRc；
R4是氢；或
Cy是
Figure FPA00001469541600081
其中
R1是氢；
当R3是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd时，R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、或C1-C6烷基-Y-；或当R3是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-时，R2是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd；
Y是O、S或NRcRd；
Ra是ORb、SRb或NRcRd；
Rb是氢或C1-C4烷基；且
Rc和Rd独立地选自：氢或C1-C4烷基。
7.一种由式I表示的化合物：
Figure FPA00001469541600082
或其药学上可接受的盐，
其中：
n是0或1的整数；
Q是任取地被一个Ra取代基取代的C1-C4烷基；
Cy是
Figure FPA00001469541600091
其中当R2是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd时，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-；或当R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-时，R1是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd；
R3是氢、卤素、卤代烷基、C1-C4烷基、ORb、SRb或NRcRd；
R4是氢、卤素、卤代烷基、C1-C4烷基、ORb、SRb或NRcRd；
R5是氢或ORb；或
Cy是
其中当R2是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd时，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-；或当R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-时，R1是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd；
R3是氢、卤素、卤代烷基、C1-C4烷基、ORb、SRb或NRc；
R4是氢；或
Cy是
Figure FPA00001469541600093
其中
R1是氢；
当R3是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd时，R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、或C1-C6烷基-Y-；或当R3是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-时，R2是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd；
Y是O、S或NRcRd；
Ra是ORb、SRb或NRcRd；
Rb是氢或C1-C4烷基；且
Rc和Rd独立地选自：氢或C1-C4烷基，
条件是当n是0，Cy是
Figure FPA00001469541600101
且R1、R3、R4和R5都是氢时，那么R2不能是乙基、丙基、n-丁基或n-戊基；
条件是当n是0，Cy是
Figure FPA00001469541600102
且R2、R3、R4和R5都是氢时，那么R1不能是乙基、丙基或n-丁基；
条件是当n是0，Cy是
Figure FPA00001469541600103
R1是n-丁基，且R2、R4和R5都是氢时，那么R3不能是Cl、Br或I；
条件是当n是1，Q是CH2，Cy是
Figure FPA00001469541600104
R1是n-丁基，且R2、R4和R5都是氢时，那么R3不能是Cl、Br或I。
8.权利要求7所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐是碱式加成盐。
9.权利要求8所述的化合物，其中所述碱式加成盐是金属平衡离子，其选自：钠、镁、钙、钾和锂。
10.权利要求9所述的化合物，其中所述碱式加成盐是钠。
11.权利要求7所述的化合物，其中所述化合物由式II化合物或其药学上可接受的盐组成：
Figure FPA00001469541600111
其中：
n是0或1的整数；
Q是任取地被一个Ra取代基取代的C1-C4烷基；
其中当R2是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd时，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-；或当R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-时，R1是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd；
R3是氢、卤素、卤代烷基、C1-C4烷基、ORb、SRb或NRcRd；
R4是氢、卤素、卤代烷基、C1-C4烷基、ORb、SRb或NRcRd；
R5是氢或ORb；
Y是O、S或NRcRd；
Ra是ORb、SRb或NRcRd；
Rb是氢或C1-C4烷基；且
Rc和Rd独立地选自：氢或C1-C4烷基。
12.权利要求11所述的化合物，其中：
n是0或1的整数；
Q是任取地被一个Ra取代基取代的C1-C4烷基；
当R2是氢或卤素时R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C1-C6烷基-Y-；或当R2是C1-C6烷基时R1是氢；
R3是氢、ORb、SRb或NRcRd；
R4是氢、ORb、SRb或NRcRd；
R5是氢或ORb；
Y是O、S或NRcRd；
Ra是ORb、SRb或NRcRd；
Rb是氢或C1-C4烷基；且
Rc和Rd独立地选自：氢或C1-C4烷基。
13.权利要求7所述的化合物，其中所述化合物由式III化合物或其药学上可接受的盐组成：
Figure FPA00001469541600121
其中
其中当R2是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd时，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-；或当R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-时，R1是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd；
R3是氢、卤素、卤代烷基、C1-C4烷基、ORb、SRb或NRcRd；
R4是氢、卤素、卤代烷基、C1-C4烷基、ORb、SRb或NRcRd；
Y是氧、硫或NRcRd；
Ra是ORb、SRb或NRcRd；
Rb是氢或C1-C4烷基；且
Rc和Rd独立地选自：氢或C1-C4烷基。
14.权利要求13所述的化合物，其中：
当R2是氢时R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C1-C6烷基-Y-；或当R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C1-C6烷基-Y-时R1是氢；
R3是氢；
Y是氧、硫或NRcRd；且
Rc和Rd独立地选自：氢或C1-C4烷基。
15.权利要求7所述的化合物，其中所述化合物由式IV化合物或其药学上可接受的盐组成：
Figure FPA00001469541600131
其中：
n是0或1的整数；
Q是任选地被一个Ra取代基任取的C1-C4烷基；
当R2是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd时，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-；或当R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-时，R1是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd；
R3是氢、卤素、卤代烷基、C1-C4烷基、ORb、SRb或NRcRd；
R4是氢、卤素、卤代烷基、C1-C4烷基、ORb、SRb或NRcRd；
Y是氧、硫或NRcRd；
Ra是ORb、SRb或NRcRd；
Rb是氢或C1-C4烷基；且
Rc和Rd独立地选自：氢或C1-C4烷基。
16.权利要求15所述的化合物，其中：
n是1；
Q是C1-C4烷基；
当R2是氢时R1是C1-C6烷基；或当R2是C1-C6烷基时R1是氢；
R3是氢；且
R4是氢。
17.权利要求7所述的化合物，其中所述化合物由式V化合物或其药学上可接受的盐组成：
Figure FPA00001469541600141
其中：
n是0或1的整数；
Q是任取地被一个Ra取代基取代的C1-C4烷基；
当R2是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd时，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-；或当R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-Y-时，R1是氢、卤素、卤代烷基、ORb、SRb或NRcRd；
R4是氢；
Y是氧、硫或NRcRd；
Ra是ORb、SRb或NRcRd；
Rb是氢或C1-C4烷基；且
Rc和Rd独立地选自：氢或C1-C4烷基。
18.权利要求17所述的化合物，其中：
n是1；
Q是C1-C4烷基；
当R2是氢时R1是C1-C6烷基；或当R2是C1-C6烷基时R1是氢；且
R4是氢。
19.权利要求7所述的化合物，其中所述化合物由下列化合物组成：
Figure FPA00001469541600151
Figure FPA00001469541600161
20.一种用于预防和/或治疗需要其受试者中的血液疾患的方法，包括向所述受试者施用有效量的权利要求5所述的药物组合物。
21.权利要求20所述的方法，其中所述血液疾患是贫血症或嗜中性白血球减少症。
22.权利要求20或21所述的方法，其中所述化合物的施用在所述受试者中刺激生血作用和/或红血球生成。
23.一种用于预防和/或治疗需要其受试者中的肾脏疾患和/或肾脏疾患并发症的方法，包括向所述受试者施用有效量的权利要求5所述的药物组合物。
24.权利要求23所述的方法，其中所述肾脏疾患是肾病。
25.权利要求23所述的方法，其中施用所述药物组合物用于针对源自使用化疗剂治疗引起的毒性作用的肾脏保护。
26.权利要求23所述的方法，其中在所述施用后，在所述受试者中肌酸酐清除率和/或尿酸清除率得到改善。
27.一种在需要其的人受试者中改善肾功能的方法，包括向所述受试者施用有效量的权利要求5所述的药物组合物。
28.权利要求20至27至任一项所述的方法，其中所述化合物选自：
Figure FPA00001469541600162
Figure FPA00001469541600171
29.一种用于预防和/或治疗需要其受试者中的炎症相关疾病的方法，包括向所述受试者施用有效量的权利要求5所述的药物组合物。
30.权利要求29所述的方法，其中所述炎症相关疾病是免疫介导性炎症疾病或自身免疫疾病。
31.权利要求29所述的方法，其中所述炎症相关疾病选自：关节炎，系统性红斑狼疮(SLE)，ITP，血管球性肾炎，血管炎，牛皮癣关节炎，牛皮癣，克罗恩氏病，炎性肠道疾病，强直性脊柱炎，舍格伦氏综合征，斯蒂尔病，葡萄膜炎，硬皮病，肌炎，赖特综合征和韦格纳综合征。
32.一种在受试者中针对源自使用化疗剂治疗引起的毒性作用的肾脏保护的方法，包括在使用所述化疗剂治疗之前和/或之后，向所述受试者施用有效量的权利要求5所述的药物组合物。
33.一种用于预防和/或治疗需要其受试者中的氧化应激相关疾患的方法，包括向所述受试者施用有效量的权利要求5所述的药物组合物。
34.权利要求33所述的方法，其中所述氧化应激相关疾患选自：心血管疾病，癌症，糖尿病，关节炎，动脉硬化症，帕金森病，心力衰竭，心肌梗死，阿尔茨海默氏疾病，慢性疲劳综合征和自身免疫疾病。
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