PT2427416E - Compostos aromáticos substituídos e seus usos farmacêuticos - Google Patents

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PT2427416E
PT2427416E PT107719338T PT10771933T PT2427416E PT 2427416 E PT2427416 E PT 2427416E PT 107719338 T PT107719338 T PT 107719338T PT 10771933 T PT10771933 T PT 10771933T PT 2427416 E PT2427416 E PT 2427416E
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renal
nephropathy
compounds
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Penney Christopher
Zacharie Boulos
Grouix Brigitte
Gagnon Lyne
Bienvenu Jean-François
Perron Valérie
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Prometic Pharma Smt Ltd
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Description

DESCRIÇÃO COMPOSTOS AROMÁTICOS SUBSTITUÍDOS E SEUS USOS FARMACÊUTICOSÂmbito da invenção A presente invenção refere-se a compostos e aos seus usosfarmacêuticos. Mais particularmente, a invenção refere-se acompostos aromáticos substituídos, a processos para a suapreparação, a composições que os compreendem e ao seu usona prevenção ou tratamento de diversas doenças e patologiasem indivíduos.
Antecedentes da invenção
Distúrbios sanguíneos A hematopoiese (hema = sangue) refere-se ao processo deformação, desenvolvimento e diferenciação de todo o tipo decélulas sanguíneas. Todos os glóbulos sanguíneos derivam decélulas estaminais hematopoiéticas, incluindo leucócitos eeritrócitos. Os leucócitos ou glóbulos brancos (WBC) são ascélulas do sistema imunitário que defendem o corpo tantocontra doenças infeciosas como contra matérias estranhas.Os eritrócitos são células tipo disco, bicôncavas, nãonucleadas, que contêm hemoglobulina e são célulasessenciais para o transporte de oxigénio. A redução nonúmero de glóbulos brancos é chamada leucopenia, enquantoanemia se refere à patologia existente quando há umaredução abaixo do normal no número de eritrócitos, naquantidade de hemoglobulina ou no volume de glóbulosvermelhos concentrados no sangue. Os distúrbios sanguíneose os diversos tipos de leucopenia e anemia podem serproduzidos por uma variedade de causas subjacentes,incluindo quimioterapia (e.g., anemia induzida porquimioterapia) e cancros (e.g., anemia associada ao cancro). Existe, portanto, uma necessidade de novascomposições e métodos para estimular hematopoiese ecombater os efeitos secundários indesejáveis demielodepressão induzida por quimioterapia e radioterapia.
Doenças renais 0 rim é um órgão estruturalmente complexo que evoluiu paradesempenhar várias funções importantes: excreção dosresíduos do metabolismo, regulação do sal e água corporais,manutenção do equilíbrio ácido apropriado e secreção de umavariedade de hormonas e autacoides. As doenças do rim sãotão complexas quanto a sua estrutura, mas o seu estudo éfacilitado ao dividi-las pelos seus efeitos em quatrocomponentes morfológicos básicos: glomérulos, túbulos,interstício e vasos sanguíneos. Infelizmente, algunsdistúrbios afetam mais do que uma estrutura e ainterdependência anatómica de estruturas no rim implica quea lesão de uma afete quase sempre, de forma secundária, asoutras. Portanto, seja qual for a origem, há uma tendênciapara todas as formas de doença renal acabarem por destruirtodos os quatro componentes do rim, culminando em falênciarenal crónica. Por exemplo, em doenças autoimunes, como adiabetes mellitus, os rins são os alvos principais a sofrerdano ou lesões no tecido. A nefrectomia ou remoção de rim,um procedimento que é realizado por vezes em pacientes comcancro renal (e.g., carcinoma das células renais), pode terum impacto negativo na função renal no outro rim. Aquimioterapia e a terapia imunodepressora são também umafonte de efeitos prejudiciais para os rins. Portanto,existe uma necessidade de fármacos com um bom perfil desegurança que possam ser administrados a pacientes comdoença renal. Existe igualmente uma necessidade decomposições farmacêuticas que possam prolongar ou proteger a saúde dos rins da deterioração até ao ponto em que o rimdeixe de funcionar.
Inflamação
Uma Doença Inflamatória Imunomediada (IMID) refere-se aqualquer uma entre um grupo de doenças ou patologias quenão têm uma etiologia definitiva, mas que são caracterizadas por vias inflamatórias comuns que conduzem ainflamação e que podem resultar ou ser despoletadas por umadesregulação da resposta imunitária normal. As doençasautoimunes referem-se a qualquer uma entre um grupo dedistúrbios ou doenças nas quais a lesão de tecido estáassociada a uma resposta imunitária, humoral e/ou mediadapor células, a constituintes corporais ou, em sentido maislato, a uma resposta autoimunitária. Os tratamentosatualmente disponíveis para a doença autoimune podem sergenericamente classificados em dois grupos: os fármacos quereduzem ou suprimem a resposta autoimunitária e os fármacosque combatem os sintomas com origem em inflamação crónica.Em maior detalhe, os tratamentos convencionais para doençasautoimunes (e.g., principalmente, artrite) são (1) FármacosAnti-inflamatórios Não Esteroides (ΑΙΝΕ), tais comoaspirina, ibuprofeno, naxopreno, etodolac e cetoprofeno; (2) Corticosteroides, tais como prednisona e dexametasona; (3) Fármacos Antirreumáticos Modificadores da Doença (DMARD), tais como metotrexato, azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina A, Sandimmume™, Neoral™ eFK506 (tacrolimus); (4) Biológicos, tais como as proteínasrecombinantes Remicade™, Enbrel™ e Humira. Embora estejamdisponíveis diversas terapias, os tratamentos convencionaisnão são sistematicamente eficazes. Mais problemática é atoxicidade associada que muitas vezes proíbe o uso a longoprazo, necessário numa doença crónica. Por conseguinte, existe uma necessidade de compostos que sejam úteis para otratamento de doenças de tipo inflamatório, incluindodoença autoimune crónica ou não crónica.
Stress oxidativo 0 stress oxidativo é provocado por um desequilíbrio entre aprodução de espécies reativas de oxigénio e a capacidade deum sistema biológico desintoxicar rapidamente osintermediários reativos ou reparar facilmente os danosresultantes. Apesar das espécies reativas de oxigéniopoderem ser benéficas, ao serem usadas em sinalizaçãocelular e pelo sistema imunitário, também estão envolvidasem muitas doenças. Portanto, continua a existir umanecessidade de compostos que possam ajudar a manter oequilíbrio adequado em níveis de espécies reativas deoxigénio para prevenir dano na célula ou seus componentesque pode ser provocado por efeitos tóxicos dessas espéciesreativas. A presente invenção responde à necessidade de novos métodosde tratamento, compostos e composições farmacêuticas.
De facto, antes da presente invenção, desconhecia-se quecompostos aromáticos substituídos, tal como aqui definidos,pudessem ser agentes terapeuticamente eficazes na prevençãoe/ou tratamento de (i) distúrbios sanguíneos, (ii)distúrbios renais, nefropatia e/ou complicações dedistúrbios renais; (iii) doença de tipo inflamatório e/ou(iv) distúrbio associado a stress oxidativo. A patente dos EUA 5.605.930 descreve o uso de ácidofenilacético e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis,considerados úteis no tratamento de anemia, cancro, SIDA ouhemoglobinopatias de cadeia B. Neish, W. J. P.,
Experimentia, vol. 27, páginas 860-861 (1971), descreve οuso de ácido fenilacético para o tratamento de cancro. Apatente dos EUA 5.366.996 descreve o uso de várioscompostos, incluindo ácido 3,4-di-hidroxifenilacético eácido 3,4,5-tri-hidroxifenilacético, para tratar anemia.Moriconi, A., et al., J. Med. Chem., vol. 50, páginas 3984-4002 (2007), descreve o uso de derivados de ácido alfa-metilfenilacético como agentes anticancerigenos.
Outros aspetos da invenção tornar-se-ão evidentes daanálise da divulgação, figuras e descrição da invenção, embaixo.
Breve sumário da invenção A presente invenção refere-se a compostos de acordo com areivindicação 1 e a compostos a usar em terapia de acordocom a reivindicação 2.
Aspetos particulares da invenção referem-se aos compostosde acordo com a reivindicação 1 e aos seus sais de sódiofarmaceuticamente aceitáveis. Os exemplos específicos decompostos de acordo com a invenção são apresentados naTabela 2.
Também é aqui revelado o uso de um composto, representadopor qualquer uma das fórmulas da reivindicação 1, para ofabrico de medicamentos e composições farmacêuticas. Umexemplo particular de uma composição nefroprotetoracompreende um composto, representado por qualquer dasfórmulas aqui definidas, e um transportadorfarmaceuticamente aceitável.
Breve descrição das figuras
Para que a invenção possa ser facilmente compreendida, asformas de realização da invenção são ilustradas por meio deexemplos nos desenhos apensos. A Figura 1 é um gráfico de pontos que mostra o efeito doComposto I na contagem total de células de medula óssea emratos controlo e tratados com ciclofosfamida. A Figura 2 é um gráfico de pontos que mostra o efeito doComposto I na contagem total de células de medula óssea emratos controlo e imunodeprimidos. A Figura 3 é um gráfico de pontos que mostra o efeito doComposto I na produção de PGE2 em inflamação induzida porLPS em ratos. A Figura 4 é um gráfico de barras que mostra o efeito dosCompostos I, V e XIII na produção de NO em células RAW264.7estimuladas por LPS-interferão. A Figura 5 é um gráfico de barras que mostra o efeito doComposto I na TFG (depuração de creatina) em ratos 5/6nefrectomizados. A Figura 6 é um gráfico de linhas que mostra o efeito doComposto I na percentagem de melhoramento da TFG em ratos5/6 nefrectomizados ao longo de um período de tratamento de190 dias. A Figura 7 é um gráfico de linhas que mostra o efeitocardioprotetor do Composto I na tensão arterial em ratosNX. A Figura 8 é um gráfico de linhas que mostra o efeitonefroprotetor do Composto I na concentração reduzida dealbumina sérica induzida por doxorrubicina em ratos. A Figura 9 é um gráfico de linhas que mostra o efeitonefroprotetor do Composto I na concentração aumentada decreatinina sérica induzida por doxorrubicina em ratos. A Figura 10 é um gráfico de barras que mostra o efeitonefroprotetor do Composto I sobre lesões (tubulares)histológicas renais induzidas por doxorrubicina em ratos. A Figura 11 representa imagens que mostram micrografiashistológicas (40X) de ratos controlo e tratados com oComposto I, num modelo de nefretoxicidade induzida pordoxorrubicina. A Figura 12 é uma imagem de uma autorradiografia que mostrao efeito do Composto I sobre a expressão de ARNm do CTGF emrins de ratos tratados com doxorrubicina. A Figura 13 é uma imagem de uma autorradiografia que mostrao efeito do Composto I sobre a expressão de ARNm do TGF-βem rins de ratos tratados com doxorrubicina.
Descrição detalhada da invenção A) Perspetiva geral da invenção
Os presentes inventores descobriram compostos que têmpropriedades farmacológicas benéficas e que esses compostospodem ser eficazes a usar no desenvolvimento de célulassanguíneas, em proteção renal, em doenças inflamatórias, emdoenças associadas a tensão arterial elevada e contradistúrbios associados a stress oxidativo.
Os compostos da presente invenção ou os seus saisfarmaceuticamente aceitáveis podem conter um ou maiscentros assimétricos, eixos quirais ou planos quirais e darassim origem a enantiómeros, diasteriómeros e outras formasestereoisoméricas e podem ser definidos em termos deestereoquímica absoluta, tal como (R)- ou (S)- ou como (D)-ou (L) para aminoácidos. A presente invenção visa incluirtodos esses possíveis isómeros, bem como as suas formasracémicas e oticamente puras. Os isómeros oticamente ativos( + ) e (-) , (R) - e (S)- ou (D)- e (L) podem ser preparadosusando sythons quirais ou reagentes quirais ou resolvidosusando técnicas convencionais, tais como CLAR de fasereversa. As misturas racémicas podem ser preparadas edepois separadas em isómeros óticos individuais ou podempreparar-se esses isómeros óticos por sínteses quirais. Osenantiómeros podem ser resolvidos por métodos conhecidosdos peritos na técnica, por exemplo por formação de saisdiastereoisoméricos, que podem depois ser separados porcristalização, cromatografia líquida ou gás-líquido, reaçãoseletiva de um enantiómero com um reagente específico parao enantiómero. 0 perito na técnica reconhecerá ainda que,onde o enantiómero desejado for convertido numa outraentidade química por uma técnica de separação, seránecessária uma etapa adicional para criar a formaenantiomérica desejada. Em alternativa, podem sintetizar-seenantiómeros específicos por síntese assimétrica usandoreagentes, substratos, catalisadores ou solventesoticamente ativos ou por conversão de um enantiómero numoutro por transformação assimétrica.
Certos compostos da presente invenção podem existir naforma zwiteriónica e a presente invenção inclui as formaszwiteriónicas desses compostos e suas misturas.
Sais
Podem sintetizar-se sais farmaceuticamente aceitáveis apartir do agente de origem que contém uma porção acidicapor métodos químicos convencionais. Geralmente, esses saissão preparados por reação das formas ácidas livres dessesagentes com uma quantidade estequiométrica da baseapropriada, em água ou num solvente orgânico ou numamistura dos dois. Os sais podem ser preparados in situ,durante a purificação ou o isolamento final do agente oufazendo reagir, separadamente, um composto purificado dainvenção na sua forma ácida livre com a base correspondentedesejada e isolando o sal assim formado.
Todos os ácidos, sais ou outras formas iónicas e nãoiónicas dos compostos descritos estão incluídos comocompostos da invenção. Por exemplo, se um composto é aquiapresentado como um ácido, as formas de sal do compostotambém estão incluídas. Do mesmo modo, se um composto éaqui apresentado como um sal, as formas de ácido docomposto também estão incluídas. C) Métodos de Preparação
Em geral, todos os compostos da presente invenção podem serpreparados por quaisquer métodos convencionais, usandomateriais de partida e reagentes facilmente disponíveis ouque se podem preparar de forma convencional e procedimentosde síntese convencionais. De interesse particular é otrabalho de Hundertmark, T.; Littke, A. F.; Buchwald, S.L.; Fu, G. C. Org. Lett. 2000, 12, pp. 1729-1731.
Os inventores descobriram que se pode usar um acoplamentode Sonogashira modificado para sintetizar compostos dapresente invenção. Em termos gerais, as reações de acoplamento de Sonogashira podem ser representadas como sesegue:
Tipicamente, são necessários dois catalisadores para estareação: um complexo de paládio de valência zero e um salhalogeneto de cobre(I). 0 complexo de paládio ativa oshalogenetos orgânicos e os halogenetos de cobre(I) reagemcom o terminal alcino e produzem acetileto de cobre(I), queatua como uma espécie ativada para as reações deacoplamento. 0 meio reacional tem de ser básico paraneutralizar o halogeneto de hidrogénio produzido comosubproduto desta reação de acoplamento, portanto usam-sepor vezes como solventes compostos alquilamina, comotrietilamina e dietilamina, mas podem também usar-se DMF ouéter como solvente.
Neste procedimento modificado, os inventores usaram Pd(II)e eliminaram o uso do segundo catalisador (halogenetos decobre(I)) e alquilamina (trietilamina). Este procedimentooferece a vantagem de uma via prática para aumentar aescala de produção destes compostos usando um processamentosimples.
Como aqui usados, os termos "transportador, diluente ouexcipiente farmaceuticamente aceitável" pretendemsignificar, sem limitação, qualquer adjuvante,transportador, excipiente, lubrificante, agente adoçante,conservante, pigmento/corante, intensificador de sabor,surfactante, agente humidificante, agente dispersante,agente de suspensão, estabilizante, agente isotónico,solvente, emulsionante ou agente encapsulante, tal como um lipossoma, ciclodextrinas, sistema de libertação poliméricode encapsulamento ou matriz de polietilenoglicol, que sejamaceitáveis para uso no indivíduo, preferivelmente humanos. D) Aplicações farmacêuticas
Como indicado anteriormente e explicado a seguir, oscompostos da invenção têm propriedades farmacêuticasbenéficas e estes compostos podem ter aplicaçõesfarmacêuticas úteis na prevenção e/ou no tratamento devárias doenças e patologias num indivíduo. As aplicaçõesmédicas e farmacêuticas contempladas pelos inventoresincluem as que combatem distúrbios sanguíneos, falênciarenal, doenças de tipo inflamatório e distúrbios associadosa espécies oxigénio reativas. 0 termo "indivíduo" inclui organismos vivos nos quais podemocorrer distúrbios sanguíneos, falência renal, doenças detipo inflamatório e/ou distúrbios associados a stressoxidativo ou que são suscetíveis a essas patologias. 0termo "indivíduo" inclui animais como mamíferos oupássaros. Preferivelmente, o indivíduo é um mamífero. Maispreferivelmente, o indivíduo é um humano. Ainda maispreferivelmente, o indivíduo é um paciente humano aprecisar de tratamento.
Como aqui usado, "prevenir" ou "prevenção" pretendereferir-se pelo menos à redução da probabilidade do risco(ou suscetibilidade) de contrair uma doença ou distúrbio(i.e., fazendo com que pelo menos um dos sintomas clínicosda doença não se desenvolva num paciente que possa estarexposto ou predisposto para a doença, mas que ainda nãoexibe ou apresenta sintomas da doença). Os parâmetrosbiológicos e fisiológicos para identificar esses pacientes são fornecidos aqui e também são bem conhecidos dosmédicos.
Os termos "tratamento" ou "tratar" um indivíduo incluem aaplicação ou a administração de um composto da invenção aum indivíduo (ou aplicação ou a administração de umcomposto da invenção a uma célula ou tecido de umindivíduo) com o objetivo de retardar, estabilizar, curar,sarar, aliviar, atenuar, alterar, remediar, desagravar,superar, melhorar ou afetar a doença ou patologia, osintoma da doença ou patologia ou o risco (ou suscetibilidade) à doença ou patologia. 0 termo "tratar"refere-se a qualquer indicação de sucesso no tratamento oumelhoria de uma lesão, patologia ou doença, incluindoqualquer parâmetro objetivo ou subjetivo, tal como redução,remissão, diminuição da taxa de agravamento, diminuição dagravidade da doença, estabilização, diminuição dos sintomasou tornar a lesão, patologia ou doença mais tolerável parao indivíduo, redução da taxa de degeneração ou declínio,tornar o momento final da degeneração menos debilitante oumelhorar o bem-estar mental ou físico do indivíduo.Nalgumas formas de realização, o termo "tratar" incluiaumentar a esperança de vida do indivíduo e/ou retardar anecessidade de mais tratamentos (e.g., diálise ou transplante renal).
Distúrbios sanguíneos e Hematopoiese
Combater os distúrbios sanguíneos está incluído entre asaplicações médicas e farmacêuticas contempladas pelapresente invenção. 0 termo "distúrbio sanguíneo" refere-sea qualquer alteração na fisiologia, formação, proliferaçãoe/ou função normal de eritrócitos, leucócitos e/ ouplaquetas. Por conseguinte, num dos seus aspetos, apresente invenção refere-se a métodos, compostos e composições para estimular a hematopoiese num indivíduo,preferivelmente num paciente humano com necessidade dela.
Assim, um aspeto da invenção refere-se ao uso dos compostosaqui descritos para estimular a produção de leucócitos numsujeito e/ou para inibir a redução de leucócitos (i.e.,leucopenia ou leucocitopenia) num indivíduo. Aspetosrelacionados incluem o uso destes compostos para estimularo sistema imunitário de um indivíduo e reduzirem o risco deinfeção para um indivíduo. Numa forma de realização, osleucócitos são granulócitos neutrófilos e o distúrbio aneutropenia. Como se sabe, contagens baixas de glóbulosbrancos estão muitas vezes associadas a quimioterapia,radioterapia, leucemia, mielofibrose e anemia aplástica.Além disso, muita da medicação comum pode provocarleucopenia (e.g., minociclina, um antibiótico prescritonormalmente). Assim, a invenção refere-se também ao uso doscompostos aqui descritos para a prevenção e/ou tratamentodessas doenças e patologias particulares.
Para avaliar, aferir e/ou confirmar a eficácia do método,dos compostos e/ou das composições da invenção,estabelecem-se medições em série. A avaliação quantitativade contagem de células sanguíneas, hematopoiese eeritropoiese é igualmente conhecida na técnica.
Tipicamente, uma contagem total de glóbulos brancos normalem humanos está na gama de 43 00 a 10000 por mm3 (ou mL) ,com um valor médio correspondente a 7000 por mm3. Umacontagem normal de neutrófilos em sangue humano está nagama de 1800 a 7200 por mm3. Portanto, leucopenia refere-seà patologia em que a contagem de glóbulos brancos ouleucócitos está reduzida para 5000 por mm3 ou menos. Emcertas formas de realização, o indivíduo é um pacientehumano tendo uma contagem total de glóbulos brancos inferior a cerca de 8000 por mm3 ou inferior a cerca de5000 por mm3 ou inferior a cerca de 4000 por mm3 ou inferior a 3000 por mm3. Em certas formas de realização, oindivíduo é um paciente humano tendo uma contagem total degranulócitos neutrófilos inferior a cerca de 5000 por mm3ou inferior a cerca de 4000 por mm3 ou inferior a cerca de3000 por mm3 ou inferior a cerca de 2000 por mm3 ou inferior a cerca de 1000 por mm3. Em certas formas de realização, os métodos, compostos ou composições dainvenção são eficazes a aumentar a contagem total deglóbulos brancos de pacientes (e/ou a contagem degranulócitos neutrófilos) em pelo menos 500 por mm3, empelo menos 1000 por mm3 ou em pelo menos 2000 por mm3 oumais.
Um outro aspeto da invenção refere-se ao uso dos compostosaqui descritos para estimular a produção de eritrócitos(i.e., eritropoiese) num indivíduo e/ou inibir a diminuiçãode eritrócitos (i.e., anemia) num indivíduo. Aspetosrelacionados incluem usar estes compostos para compensarperda de sangue excessiva (e.g., hemorragia ou perdacrónica de baixo volume), destruição excessiva de célulassanguíneas (e.g., hemólise) ou produção deficiente deglóbulos vermelhos (e.g., hematopoiese ineficaz). Aspetosrelacionados incluem usar estes compostos paradiferenciação de células sanguíneas, incluindo aestimulação da produção de eritrócitos a partir de célulasprogenitoras eritroides.
Os inventores estão particularmente interessados emcombater a anemia associada ao uso de quimioterapia ouradioterapia no tratamento do cancro. Também de particularinteresse é a anemia associada a insuficiência renalterminal, como é o caso de pacientes que precisam de diálise regular ou transplante de rim para sobreviver.Portanto, alguns aspetos da invenção referem-se a métodos,compostos e composições para estimular o sistemahematopoiético em humanos, por exemplo para tratar osefeitos mielodepressivos da quimioterapia e/ou radioterapiae qualquer outra situação na qual a estimulação do sistemahematopoiético possa ser de valor terapêutico, tal como,mas sem a ela se limitar, anemia. Outros aspetos dainvenção referem-se a um método eficaz para aumentar aeficácia da quimioterapia e/ou radioterapia em pacienteshumanos. Os métodos, compostos e composições de acordo coma invenção podem também ser úteis a usar no aumento da dosede composições quimioterapêuticos necessário para conseguirum melhor efeito terapêutico, evitando no entanto umaumento de efeitos secundários. Outros aspetos referem-se amétodos, compostos e composições de acordo com a invençãopara reduzir ou eliminar a anemia induzida porquimioterapia em humanos.
Tipicamente, em adultos normais, valores médios paracontagem de glóbulos vermelhos (milhões/mm3) , hemoglobulina(g/100 mL) e hematócrito ou volume de glóbulos vermelhos(mL/100 mL), para mulheres e homens (ao nivel do mar),são4,8 +/- 0,6 e 5,4 + /- 0,9, 14,0 +/- 2,0 e 16,0 +/- 2,0 e 52,0 +/- 5,0 e 47,0 +/- 5,0, respetivamente. Anemia refere-se à patologia que existe quando há uma redução abaixo donormal no número de eritrócitos, na quantidade dehemoglobulina ou no volume de glóbulos vermelhos no sangue,como caracterizada pela determinação do hematócrito. Emcertas formas de realização, o indivíduo é um pacientehumano tendo um hematócrito entre 40 e 30 ou abaixo decerca de 40. Em certas formas de realização, os métodos,compostos e composições da invenção são eficazes a abrandaruma diminuição ou a manter a contagem total de glóbulos vermelhos e/ou hematócrito. Em certas formas de realização,os métodos, compostos e composições da invenção sãoeficazes a estabilizar o hematócrito de pacientes e/ou aaumentar o hematócrito em até cerca de 5 ou cerca de 10 ouo que for necessário para atingir o valor normal. Em certasformas de realização, os métodos, compostos e composiçõesda invenção são eficazes a reduzir a necessidade de uma oumais transfusões sanguíneas.
Proteção renal
A presente invenção refere-se a compostos para prevenire/ou tratar um distúrbio renal num indivíduo necessitado.Os termos "distúrbio renal", “doença renal" ou “doença dorim" significam qualquer alteração na fisiologia e funçãonormal dos rins. Isto pode resultar de uma grande variedadede situações e patologias agudas e crónicas, incluindolesão física, química ou biológica, agressão, trauma oudoença, tal como por exemplo nefrectomia, quimioterapia,hipertensão, diabetes, falência cardíaca congestiva, lúpus,anemia falciforme e várias doenças inflamatórias,infeciosas e autoimunes, nefropatias associadas ao VIH,etc. Estes termos incluem, mas não se limitam a doenças epatologias tais como transplante de rim, nefropatia, doençarenal crónica (DRC); glomerulonefrite; doenças congénitas,tal como doença renal poliquística; nefromegalia(hipertrofia extrema de um ou de ambos os rins); síndromanefrótico; insuficiência renal terminal (IRT); falênciarenal aguda e crónica; doença intersticial; nefrite,esclerose, um enrijecimento ou endurecimento de tecidose/ou vasos resultante de causas que incluem, por exemplo,inflamação devida a doença ou lesão; cicatriz e fibroserenal; distúrbios proliferativos associados aos rins eoutras condições patológicas primárias ou secundárias. A fibrose associada à diálise subsequente a falência renal ecolocação de cateter, e.g., fibrose do acesso peritoneal evascular, também está incluída. Em certas formas derealização, a presente invenção refere-se maisparticularmente a métodos, compostos e composições paranefroproteção. Como aqui usado, "nefroproteção" refere-se aum processo pelo qual a taxa de progressão da doença nosrins é retardada ou parada e, assim, os rins ficamsubsequentemente protegidos. Em formas de realizaçãopreferidas (e.g., nefrotoxicidade induzida por fármacos),os compostos de Fórmulas I destinam-se a ser administradosantes, durante ou depois da administração de um agentecitotóxico ou fármaco anti-inflamatório ou imunodepressor."Agente citotóxico" refere-se a um agente que mata célulasaltamente proliferativas: e.g., células tumorais, célulasinfetadas com vírus ou células hematopoiéticas. Exemplos deum agente citotóxico incluem, mas sem a eles se limitarem,ciclofosfamida, doxorrubicina, daunorubicina, vinblastina,vincristina, bleomicina, etoposido, topotecano,irinotecano, taxotere, taxol, 5-fluorouracilo, metotrexato,gencitabina, cisplatina, carboplatina ou clorambucilo e umagonista de qualquer dos compostos acima. Um agentecitotóxico também pode ser um agente antiviral: e.g., AZT(i.e., 3'-azido-3'-desoxitimidina) ou 3TC/lamivudina (i.e., 3-tiacitidina). Estes fármacos podem induzir anemia nummamífero, incluindo num paciente humano. Em certas formasde realização, nefroproteção refere-se à proteção fornecidaa um mamífero em relação aos efeitos tóxicos que surgem notratamento do mamífero com um agente quimioterapêutico. Porexemplo, os compostos de Fórmulas I podem ser usados paraproteger o mamífero dos efeitos tóxicos resultantes dotratamento com um agente quimioterapêutico ou facilitar asua recuperação.
Em certas formas de realização, o distúrbio renal ou doençados rins pode ser definido como uma "nefropatia" ou"nefropatias". Os termos "nefropatia" ou "nefropatias"englobam todas as alterações clínico-patológicas nos rinsque podem resultar em fibrose renal e/ou doençasglomerulares (e.g., glomerulosclerose, glomerulonefrite)e/ou insuficiência renal crónica e podem provocar umainsuficiência renal terminal e/ou falência renal. Algunsaspetos da presente invenção referem-se a composições e aoseu uso na prevenção e/ou no tratamento de nefropatiahipertensiva, nefropatia diabética e outros tipos denefropatia, tais como nefropatia analgésica,glomerulopatias imunomediadas (e.g., nefropatia por IgA oudoença de Berger, nefrite lúpica), nefropatia isquémica,nefropatia associada ao VIH, nefropatia membranosa,glomerulonefrite, glomerulosclerose, nefropatia induzidapor radiocontraste, nefropatia tóxica, nefrotoxicidadeinduzida por analgésicos, nefropatia de cisplatina,nefropatia de transplante e outras formas de lesão ouanomalia glomerular; lesão capilar glomerular (fibrosetubular). Em certas formas de realização, os termos"nefropatia" ou "nefropatias" referem-se especificamente aum distúrbio ou doença onde há a presença de proteínas(i.e., proteinúria) na urina de um indivíduo e/ou apresença de insuficiência renal. A presente invenção refere-se ainda a compostos paraprevenir e/ou tratar uma complicação de distúrbio renal. 0termo "complicação de distúrbio renal" refere-se a umapatologia secundária correlacionada com um distúrbio renal,um estado de saúde, um acidente ou um reação negativa quesurja durante o decorrer de um distúrbio renal que se possaagravar. Uma "complicação de distúrbio renal" estánormalmente associada a crescente gravidade da doença renal nos indivíduos que sofrem de sintomas ou alteraçõespatológicas, que se podem espalhar pelo corpo ou afetaroutros sistemas de órgãos. Como aqui usado, o termo"complicação de distúrbio renal" engloba, mas não se limitaa doenças vasculares (e.g., complicações macrovasculares,complicações microvasculares, etc.), doençascardiovasculares, arteriosclerose, aterosclerose, doença daartéria coronária, falência cardíaca congestiva, AVC,angina de peito, doença cardíaca isquémica, enfarte domiocárdio, etc.), dislipidemia diabética, hiperlipidemia(e.g. hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia,hiperlipoproteinemia) , síndroma metabólico, obesidade,anemia, edema, pancreatite, ossos fracos, saúde nutricionalfraca e lesão do nervo.
De acordo com certas formas de realização, a presenteinvenção refere-se a compostos para prevenir e/ou tratarelementos ou aspetos característicos de nefropatia,incluindo glomerulosclerose, modificação da estruturavascular dos rins e doença túbulo-intersticial. Entre osaspetos característicos de nefropatia contemplados pelainvenção encontra-se a prevenção de apoptose de célulasrenais, fibrose, esclerose e/ou acumulação de proteínas nasregiões tubulares. Por conseguinte, em certos aspetos, ainvenção refere-se a um método para prevenir apoptose decélulas renais, fibrose, esclerose e/ou acumulação deproteínas nas regiões tubulares. Aspetos relacionadosrespeitam ao uso dos compostos e composições farmacêuticas,como aqui definidos, para reduzir a expressão ARNm de CTGFe/ou a expressão ARNm de TGF-β em células renais.
Em certas formas de realização, o indivíduo pode sofrer deum distúrbio como, por exemplo, diabetes, doença renalprogressiva avançada e doença renal fibrótica e/ou qualquer uma das doenças renais, distúrbios renais ou complicaçõesde distúrbios renais aqui descritas. Em certas formas derealização, o indivíduo é um paciente humano tendoproblemas de filtração glomerular, ou suscetível de os ter,e/ou uma falência renal. Em certas formas de realização, oindivíduo é um paciente humano que está a seguir, ourecebeu, tratamentos de quimioterapia ou radioterapia.Assim, um aspeto relacionado respeita ao uso do composto oucomposição farmacêutica, como aqui definidos, para protegeros rins contra agentes quimioterapêuticos, incluindo, sem aeles se limitar, doxorrubicina, daunorubicina, vinblastina,vincristina, bleomicina, taxol, 5-fluorouracilo,metotrexato, gencitabina, cisplatina, carboplatina eclorambucilo. Os métodos da presente invenção podemcompreender a administração a um indivíduo, e.g., umpaciente humano que dela necessite, de uma quantidadepreventiva ou terapeuticamente eficaz de um composto oucomposição farmacêutica, como aqui definidos.
Para avaliar, aferir e/ou confirmar a eficácia do método,dos compostos e/ou das composições da invenção,estabelecem-se medições em série. A avaliação quantitativada função renal e dos parâmetros de disfunção renal é bemconhecida na técnica e pode ser encontrada em, por exemplo,Levey (Am J Kidney Dis. 1993, 22(1):207-214). Exemplos deensaios para determinar função/disfunção renal são: nívelde creatinina no soro; taxa de depuração de creatinina;taxa de depuração de cistatina C, depuração de creatininaurinária em 24 h, secreção de proteína urinária em 24 h;Taxa de Filtração Glomerular (TGF); razão albumina-creatinina urinária (RAC); taxa de excreção de albumina(TEA) e biópsia renal. Assim, em certos aspetos, a invençãorefere-se a um método para aumentar a depuração decreatinina, a um método para aumentar a secreção de insulina e/ou aumentar a sensibilidade à insulina, a ummétodo para reduzir a resistência à insulina poradministração a um indivíduo que dele necessite de umcomposto de Fórmulas I.
Em certas formas de realização, o indivíduo está em riscode contrair ou foi diagnosticado com nefropatia.Tipicamente, uma Taxa de Filtração Glomerular (TGF) normalem humanos é de cerca de 100 a cerca de 140 mL/min. Emcertas formas de realização, o indivíduo é um pacientehumano tendo nefropatia avançada (i.e., TFG de menos de 75mL/min). Em certas formas de realização, o indivíduo é umpaciente humano tendo IRT (i.e., TFG de menos de 10mL/min). Em certas formas de realização, os métodos,compostos ou composições da invenção são eficazes aaumentar o valor da TFG de pacientes em pelo menos 1, 5,10, 15, 20 ou 25 mL/min ou mais.
Em certas formas de realização, o indivíduo está em riscode contrair ou foi diagnosticado com doença renal. Emcertas formas de realização, o indivíduo é um pacientehumano tendo, ou progredindo para, doença renal de fase I,doença renal de fase II, doença renal de fase III, doençarenal de fase IV ou doença renal de fase V. Em certasformas de realização, os métodos, compostos ou composiçõesda invenção são eficazes a estabilizar ou melhorar a doençarenal do paciente (e.g., da fase V para a fase IV ou dafase IV para a fase III ou da fase III para a fase II ou dafase II para a fase I).
Uma das primeiras indicações clínicas de nefropatia é apresença de albuminúria ou proteinúria. Referimo-nos amicroalbuminúria quando a quantidade de albumina na urina éinferior ou igual a < 300 mg/dia e a proteinúria quando aquantidade total de proteína na urina é superior a 1 g/dia.
De acordo com certos aspetos, a invenção refere-se a ummétodo de prevenir ou reduzir proteinúria por administraçãoa um indivíduo que dele necessite de um composto deFórmulas I. Em certas formas de realização, o indivíduoestá em risco de contrair ou foi diagnosticado comproteinúria. Em certas formas de realização, o indivíduo éum paciente humano que produz menos de cerca de 300 mg/diade proteína na sua urina. Em certas formas de realização, oindivíduo é um paciente humano que produz mais de cerca de1 g/dia de proteína na sua urina. Em certas formas derealização, o indivíduo é um paciente humano tendomicroalbuminúria. Em certas formas de realização, oindivíduo é um paciente humano com uma quantidade dealbumina na urina que ultrapassa os 200 μρ/ιηίη. Em certasformas de realização, os métodos, compostos ou composiçõesda invenção são eficazes a reduzira albuminúria do pacienteem pelo menos 10, 25, 50, 75, 100, 150, 200 μρ/ιηίη ou mais. A eficácia dos compostos da invenção pode ser avaliada pelaredução nos sintomas indesejados. Essa redução pode serdeterminada, por exemplo, pela melhoria na função renalcomparada com a função antes do tratamento. Estarecuperação pode ser evidente por um retardamento do inícioda falência renal (incluindo diálise ou transplante) ounuma diminuição na taxa de deterioração da função renal,como determinada por exemplo pelo abrandamento da taxa deaumento de proteinúria ou o abrandamento da taxa de subidade creatinina no soro ou pelo decréscimo no parâmetro dedepuração de creatinina ou TFG ou pelo decréscimo da taxade hospitalização ou de mortalidade. Em formas derealização preferidas, o composto é o Composto I ou oComposto XI ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Pode usar-se um composto da invenção em combinação com pelomenos outro composto conhecido, que tem sido normalmenteusado ou está em desenvolvimento, para prevenir ou tratardistúrbio renal, tal como nefropatia, ou um distúrbio oucomplicação associada. Exemplos destes compostos conhecidosincluem, sem a eles se limitarem: fármacos inibidores daECA (e.g., captopril (Capoten®), enalapril (Innovace®),fosinopril (Staril®), lisinopril (Zestril®), perindopril(Coversyl®), quinapril (Accupro®), trandanalopril(Gopten®), lotensin, moexipril, ramipril); bloqueadores doSRA; bloqueadores do recetor da angiotensina (BRA) (e.g.Olmesartan, Irbesartan, Losartan, Valsartan, candesartan,eprosartan, telmisartan, etc.); inibidores de proteínaquinase C (PKC) (e.g. ruboxistaurina); inibidores de viasdependentes de AGE (e.g. aminoguanidina, ALT-946,pirodoxamina (pirododorina), OPB-9295, alagebrium); agentesanti-inflamatórios (e.g. inibidores da cliclo-oxigenase-2,micofenolato de mofetil, mizoribina, pentoxifilina), GAG(e.g. sulodexida (EUA 5.496.807)); piridoxamina (EUA7.030.146); antagonistas da endotelina (e.g. SPP 301),inibidores da COX-2, antagonistas do PPAR-γ e outroscompostos de tipo amifostina (usados para nefropatia decisplatina), captopril (usado para nefropatia diabética) ,ciclofosfamida (usada para nefropatia membranosaidiopática), tiossulfato de sódio (usado para nefropatia decisplatina), tranilast, etc.
Inflamação
Um outro aspeto da invenção refere-se ao uso dos compostosda invenção para prevenir e/ou tratar doenças de tipoinflamatório. O termo "doença de tipo inflamatório" refere-se a toda e qualquer anomalia associada a inflamação,incluindo doenças inflamatórias agudas e crónicas, incluindo, mas sem a elas se limitarem, doençasinflamatórias imunomediadas (IMID) e doenças autoimunes,artrite, ITP, glomerulonefrite, vasculite, artritepsoriática, lúpus eritematoso sistémico (LES), púrpuratrombocitopénica idiopática (RTI), psoriase, doença deCrohn, doença inflamatória intestinal, espondiliteanquilosante, síndroma de Sjõgren, doença de Still(síndroma de ativação de macrófagos), uveíte, escleroderma,miosite, síndroma de Reiter e síndroma de Wegener. Emgeral, os usos profiláticos e terapêuticos compreendem aadministração de um composto, como aqui descrito, a umindivíduo, preferivelmente um paciente humano, que delenecessite. Os compostos da invenção podem ser administradoscom quaisquer tratamentos convencionais, incluindo maisparticularmente os tratamentos atuais definidos aqui nasecção Antecedentes. Para avaliar, aferir e/ou confirmar aeficácia do método, dos compostos e/ou das composições dainvenção, estabelecem-se medições em série. As técnicas eos métodos quantitativos para a avaliação de inflamação sãobem conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, métodossemelhantes aos fornecidos na secção de exemplificação.
Em adição ou em alternativa, os compostos da presenteinvenção podem inibir a produção de prostaglandinas,incluindo PGE2, mas sem a ela se limitar, e serem assimúteis para reduzir a febre, a dor, a rigidez e o inchaço.
Stress Oxidativo
Um outro aspeto da invenção refere-se aos compostos dainvenção para prevenir e/ou tratar um distúrbio associado astress oxidativo. 0 termo "distúrbio associado a stressoxidativo" refere-se a qualquer doença em que existe umdesequilíbrio entre a produção de espécies de oxigénioreativas e uma capacidade do sistema biológico para desintoxicar rapidamente os intermediários reativos ourecuperar facilmente o dano resultante. Exemplos destasdoenças incluem, mas sem a elas se limitarem, doençascardiovasculares, cancro, diabetes, artrite, aterosclerose,doença de Parkinson, falência cardíaca, enfarte domiocárdio, doença de Alzheimer, síndroma de fadiga crónicae doenças autoimunes.
Em geral, os usos profiláticos e terapêuticos compreendem aadministração de um composto, como aqui descrito, a umindivíduo, preferivelmente um paciente humano, que delenecessite. Em certas formas de realização, o indivíduo estáem risco de contrair ou foi diagnosticado com um distúrbioassociado a stress oxidativo, como definido acima.
Um aspeto da invenção relacionado refere-se a compostospara manter um equilíbrio adequado nos níveis de espéciesde oxigénio reativas e, mais particularmente, óxido nítrico(NO), para prevenir dano na célula ou seus componentes. Umoutro aspeto relacionado refere-se a métodos, compostos ecomposições para prevenir dano de uma célula ou seuscomponentes (incluindo, mas sem a eles se limitar,proteínas, lípidos e ADN) que pode ser provocado porespécies reativas e, mais particularmente, NO. Ainda umoutro aspeto da invenção refere-se ao uso de métodos,compostos e composições de acordo com a invenção parainibir a produção de NO e/ou para inibir a enzima sintetasede óxido nítrico. Estes métodos compreendem fazer a célula,componente ou enzima contactar com um composto e/ou umacomposição como aqui definidos. Os métodos e técnicasquantitativas para avaliar níveis de espécies de oxigénioreativas in vitro e in vivo são bem conhecidos na técnica.
Em geral, os usos profiláticos e terapêuticos compreendem aadministração de um composto, como aqui descrito, a um indivíduo, preferivelmente um paciente humano, que delenecessite. Os compostos da invenção podem ser administradoscom vários ant ioxidantes, incluindo, mas sem a eles selimitarem, quelantes/sequestrantes de metal (e.g.desferroxamina [Desferal®] , uma substância de massamolecular baixa capaz de sequestrar Fe3+e outros iões demetal); sequestrantes pequenos de radicais Ό2'(superóxido), ΌΗ (hidroxilo) ou NO (óxido nítrico) (e.g.ácido acetilsalicílico, sequestrante de '02~; manitol oucaptopril, sequestrante de ΌΗ; derivados de arginina,inibidores da sintetase de óxido nítrico que produz NO) eproteínas e seus fragmentos que podem ajudar a açãoprotetora contra espécies reativas de oxigénio(e.g.superóxido dismutase que quebra '02~; hemoglobulina quearmadilha NO, catalase ou glutationa peroxidase que podeeliminar peróxido de oxigénio). E) Formulações e composições farmacêuticas
Também são aqui descritas composições farmacêuticascompreendendo um ou mais dos compostos da invenção. Comoindicado anteriormente, os compostos da invenção podem serusados na: (i) prevenção e/ou tratamento de distúrbiossanguíneos (e.g., por estimulação de hematopoiese); (ii)prevenção e/ou tratamento de um distúrbio renal, umanefropatia e/ou uma complicação de distúrbio renal; (iii)prevenção e/ou tratamento de doença de tipo inflamatório(e.g., doença autoimune) e/ou (iv) prevenção e/outratamento de um distúrbio associado a stress oxidativo.
Como aqui usado, o termo "quantidade terapeuticamenteeficaz" significa a quantidade de composto que, quandoadministrada a um indivíduo para prevenir ou tratar umdistúrbio, doença ou patologia particular, é suficientepara efetuar esse tratamento ou prevenção desse distúrbio, doença ou patologia. As dosagens e quantidadesterapeuticamente eficazes podem variar, por exemplo,dependendo de uma variedade de fatores incluindo aatividade do agente especifico utilizado, a idade, massacorporal, saúde geral, género e dieta do indivíduo, omomento de administração, a via de administração, a taxa deexcreção e qualquer combinação com fármacos, se aplicável,o efeito que o médico pretende que o composto tenha noindivíduo e as propriedades dos compostos (e.g.,biodisponibilidade, estabilidade, potência, toxicidade,etc.) e o distúrbio ou distúrbios particulares de que oindivíduo sofre. Além disso, a quantidade terapeuticamenteeficaz pode depender dos parâmetros sanguíneos do indivíduo(e.g., perfil lipídico, níveis de insulina, glicemia), dagravidade do estado da doença, da função do órgão ou dedoenças ou complicações subjacentes. Essas dosesapropriadas podem ser determinadas usando ensaiosdisponíveis, incluindo os ensaios aqui descritos. Quando umou mais dos compostos da invenção se destinam a seradministrados a humanos, um médico pode, por exemplo,começar por prescrever uma dose relativamente baixa e, aseguir, ir aumentando a dose até obter uma respostaadequada.
Como aqui usado, o termo "composição farmacêutica" refere-se à presença de pelo menos um composto da invenção, comodefinido na reivindicação 2, e pelo menos um veículofarmaceuticamente aceitável. Os compostos da invenção estãona Tabela 2 e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. "Veículo farmaceuticamente aceitável" refere-se umdiluente, adjuvante, excipiente ou transportador com o qualum composto é administrado. 0 termo “farmaceuticamenteaceitável" refere-se a fármacos, medicamentes, ingredientes inertes, etc. que são adequados a usar em contactos com ostecidos de humanos e animais inferiores sem indevidatoxicidade, incompatibilidade, instabilidade, irritação,resposta alérgica e semelhantes, compatíveis com uma razãobenefício/risco razoável. Preferivelmente, refere-se a umcomposto ou composição aprovada ou passível de aprovaçãopor uma agência reguladora do governo estadual ou federalou que consta na lista da Farmacopeia dos EUA, ou outrafarmacopeia geralmente reconhecida, a usar em animais e,mais particularmente, em humanos. 0 veículofarmaceuticamente aceitável pode ser um solvente ou meio dedispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (porexemplo, glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicollíquido), suas misturas adequadas e óleos vegetais. Outrosexemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem,sem a eles se limitarem: Água para Injeção USP; veículosaquosos tais como, sem a eles se limitarem, Injeção deCloreto de Sódio, Injeção de Ringer, Injeção de Dextrose,Injeção de Dextrose e Cloreto de Sódio e Injeção de Ringer-Lactato; veículos miscíveis com água tais como, mas sem aeles se limitarem, álcool etílico, polietilenoglicol epolipropilenoglicol, e veículos não aquosos tais como, massem a eles se limitarem, óleo de milho, óleo de semente dealgodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, oleato de etilo,miristato de isopropilo e benzoato de benzilo. A prevençãoda ação de microrganismos pode conseguir-se por adição deagentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo,parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosale semelhantes. Em muitos casos, estão incluídos nacomposição agentes isotónicos, por exemplo, açúcares,cloreto de sódio ou poliálcoois tais como, por exemplo,manitol e sorbitol. A absorção prolongada de composiçõesinjetáveis pode conseguir-se ao incluir nas composições um agente que retarde a absorção, por exemplo, monoestearatode alumínio ou gelatina.
Também se revelam aqui composições farmacêuticas paraprevenir e/ou tratar distúrbios sanguíneos que incluem umou mais compostos da reivindicação 2.
Também se revelam aqui composições farmacêuticas paraprevenir e/ou tratar um distúrbio renal, uma nefropatiae/ou uma complicação de distúrbio renal, em que acomposição compreende um ou mais compostos da reivindicação2 .
Também se revelam aqui composições farmacêuticas paraprevenir e/ou tratar uma doença de tipo inflamatório, emque a composição compreende um ou mais compostos dareivindicação 2 .
Também se revelam aqui composições farmacêuticas paraprevenir, retardar e/ou tratar um distúrbio associado astress oxidativo, em que a composição compreende um ou maiscompostos da reivindicação 2.
Os compostos da invenção podem ser formulados antes daadministração em composições farmacêuticas, usandoprocedimentos e técnicas disponíveis. Por exemplo, ascomposições farmacêuticas podem ser formuladas de um modoadequado para administrar por via oral, intravenosa (iv),intramuscular (IM), im-retard, subcutânea (sc), sc-retard,sublingual, intranasal, intratecal, tópica e retal.
Preferivelmente, o ou os compostos da invenção podem seradministrados oralmente. As formulações podem serapresentadas de modo conveniente em forma de dose unitáriae podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na técnica farmacêutica. Os métodos de preparação destasformulações ou composições incluem a etapa de associar umcomposto da presente invenção a um veiculofarmaceuticamente aceitável (e.g., um diluente inerte outransportador comestível assimilável) e, opcionalmente, aum ou mais ingredientes suplementares. Em geral, asformulações são preparadas associando uniforme einfimamente um composto da presente invenção atransportadores líquidos, ou transportadores sólidosfinamente divididos ou ambos, e depois, se necessário,moldagem do produto. A quantidade do agente terapêuticonessas composições terapeuticamente úteis é de modo aobter-se uma dosagem adequada.
As formulações da invenção adequadas para administraçãooral podem estar na forma de cápsulas (e.g., cápsula cominvólucro de gelatina dura ou mole), hóstias, pílulas,comprimidos, pastilhas, pós, grânulos, granulados,drageias, e.g., revestidos (e.g., com revestimentoentérico) ou não revestidos, ou na forma de uma solução oude uma suspensão num líquido aquoso ou não aquoso ou naforma de uma emulsão líquida óleo-em-água ou água-em-óleo,ou elixir ou xarope ou de pastilhas ou elixir bucal esemelhantes, contendo cada um, uma quantidadepredeterminada de um composto da presente invenção como umingrediente ativo. Um composto da presente invenção tambémpode ser administrado como um bólus, electuário ou pasta,ou incorporado diretamente na dieta do indivíduo. Alémdisso, em certas formas de realização, esses granuladospodem ser formulados para (a) proporcionar libertação defármaco instantânea ou rápida (i.e., não ter revestimento);(b) ter revestimento, e.g., para proporcionar libertação defármaco prolongada no tempo ou (c) ser revestidos com umrevestimento entérico para maior tolerância gastrointestinal. 0 revestimento pode ser conseguido pormétodos convencionais, tipicamente com revestimentosdependentes de pH ou do tempo, de modo a que o ou oscompostos da invenção sejam libertados na vizinhança dolocal pretendido ou em vários momentos para prolongar aação pretendida. Estas formas de dosagem incluemnormalmente, mas sem a eles se limitarem, acetato-ftalatode celulose, acetato-ftalato de polivinilo, ftalato dehidroxipropilmetilcelulose, etilcelulose, ceras e goma-laca.
Em formas de dosagem sólidas para administração oral, umcomposto da presente invenção pode ser misturado com um oumais transportadores farmaceuticamente aceitáveis, taiscomo citrato de sódio ou fosfato dicálcico, ou qualquer dosseguintes: cargas ou diluentes, tais como amidos, lactose,sucrose, glucose, manitol ou ácido silicico; ligantes, taiscomo, por exemplo carboximetilcelulose, alginatos,gelatina, polivinilpirrolidona, sucrose ou goma-arábica;humidificantes, tal como glicerol; agentes desintegrantes,tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batataou tapioca, ácido alginico, certos silicatos e carbonato desódio; agentes retardantes de solução, tal como parafina;aceleradores de absorção, tais como compostos de amónioquaternário; agentes molhantes, tais como, por exemplo,álcool cetilico e monoestearato de glicerol; absorventes,tais como caulino e argila bentonite; lubrificantes, taiscomo talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio,polietilenoglicóis sólidos, laurilsulfato de sódio e suasmisturas e agentes corantes. No caso de cápsulas,comprimidos e pílulas, as composições farmacêuticascompreendem também agentes tamponizantes. Podem tambémusar-se composições sólidas de um tipo similar como cargasem cápsulas de gelatina moles ou duras, usando excipientes como lactose ou açúcares de leite, bem comopolietilenoglicóis de elevada massa molecular esemelhantes.
Composições para administração perorai incluem normalmentesoluções, emulsões e suspensões liquidas e semelhantes. Osveiculos farmaceuticamente aceitáveis adequados para apreparação dessas composições são bem conhecidos natécnica. Componentes tipicos de transportadores paraxaropes, elixires, emulsões e suspensões incluem etanol,glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol, sucroseliquida, sorbitol e água. Para uma suspensão, agentes desuspensão tipicos incluem metilcelulose,carboximetilcelulose de sódio, tragacanto e alginato desódio; agentes molhantes tipicos incluem lecitina epolissorbato 80 e conservantes tipicos incluemmetilparabeno e benzoato de sódio. Composições liquidaspara administração perorai podem conter ainda um ou maiscomponentes, tais como adoçantes, agentes aromatizantes ecorantes divulgados acima.
Composições farmacêuticas adequadas para uso injetávelpodem incluir soluções aquosas estéreis (se forem solúveisem água) ou dispersões e pós estéreis para a preparaçãoextemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis.Em todos os casos, a composição tem de ser estéril e tem deser fluida para possibilitar a utilização da seringa. Temde ser estável em condições de produção e armazenagem e temde ser preservada contra a ação de microrganismos comobactérias e fungos. As soluções injetáveis podem serpreparadas por incorporação do agente terapêutico, naquantidade requerida, num solvente adequado, com um ou umacombinação de ingredientes enumerados acima, conformenecessário, seguida de esterilização por filtração.
Geralmente, as dispersões são preparadas por incorporaçãodo agente terapêutico num veiculo estéril que contém ummeio de dispersão básico e os outros ingredientesnecessários dos enumerados acima. No caso de pós estéreispara a preparação de soluções injetáveis estéreis, osmétodos de preparação são secagem a vácuo e liofilização,que produzem um pó do ingrediente ativo (i.e., do agenteterapêutico) mais qualquer outro ingrediente desejado apartir de uma solução previamente esterilizada porfiltração. São igualmente proporcionadas formulações farmacêuticasadequadas para administração, na forma de aerossol, porinalação. Estas formulações compreendem uma solução oususpensão do composto pretendido de quaisquer Fórmulas aquiincluídas ou de uma pluralidade de partículas sólidas desseou desses compostos. Por exemplo, espera-se que sais demetal dos compostos desta invenção tenham propriedadesfísico-químicas propícias à preparação de partículas finasde ingrediente farmacêutico ativo (API) para administraçãopor inalação, mas não o ácido livre destes compostos. Aformulação desejada pode ser colocada numa pequena câmara enebulizada. A nebulização pode ser conseguida com arcomprimido ou energia ultrassónica para formar umapluralidade de gotículas de líquido ou partículas de sólidocompreendendo os agentes ou sais. As gotículas de líquidoou partículas de sólido têm um tamanho de partícula na gamade cerca de 0,5 a cerca de 5 micra. Podem obter-se aspartículas de sólido por processamento do agente sólido dequaisquer Fórmulas aqui descritas, ou um seu sal, emqualquer dos modos apropriados conhecidos na técnica, talcomo por micronização. O tamanho das gotículas oupartículas de sólido será, por exemplo, de cerca de 1 acerca de 2 micra. Neste contexto, estão disponíveis nebulizadores comerciais para este fim. Uma formulaçãofarmacêutica adequada para administração como aerossol podeestar na forma de um liquido, a formulação vai compreenderum agente solúvel em água de quaisquer Fórmulas aquidescritas, ou um seu sal, num transportador que compreendeágua. Pode estar presente um surfactante que reduzsuficientemente a tensão superficial da formulação paraconduzir à formação de gotículas dentro da gama de tamanhodesejada quando sujeita a nebulização.
As composições desta invenção também podem seradministradas a um indivíduo na forma tópica, e.g., pelacolocação ou espalhamento da composição diretamente notecido epidérmico ou epitelial do indivíduo, ou de formatransdérmica via um "emplastro". Essas composições incluem,por exemplo, loções, cremes, soluções, géis e sólidos.Essas composições tópicas podem compreender uma quantidadeeficaz, normalmente pelo menos cerca de 0,1 %, ou mesmo decerca de 1% a cerca de 5%, de um composto da invenção.Transportadores adequados para administração tópica,permanecem normalmente sobre a pele como uma peliculacontínua e resistem à remoção pela transpiração e imersãoem água. Geralmente, o transportador é de natureza orgânicae capaz de ter o agente terapêutico nele disperso oudissolvido. O transportador pode incluir emolientes,emulsionantes, agentes espessantes, solventes esemelhantes.
Outras composições úteis para conseguir fornecer agentes,de forma sistémica, ao indivíduo incluem formas de dosagemsublingual, bucal e nasal. Essas composições compreendemnormalmente uma ou mais substâncias de carga solúveis, taiscomo sucrose, sorbitol e manitol; e ligantes como goma-arábica, celulose microcristalina, carboximetilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose. Podem também estar incluídosdeslizantes, lubrificantes, adoçantes, corantes,antioxidantes e agentes aromatizantes revelados acima. 0 ou os compostos da invenção podem igualmente seradministrados de forma parenteral, intraperitoneal,intraespinal ou intracerebral. Para essas composições,podem preparar-se o ou os compostos da invenção emglicerol, polietilenoglicóis líquidos e suas misturas e emóleos. Em condições normais de armazenagem e utilização,estas preparações podem conter um conservante para prevenira crescimento de microrganismos. 0 método de tratamento da presente invenção pode tambémincluir a coadministração de pelo menos um composto deacordo com a invenção, ou de um seu sal farmaceuticamenteaceitável, juntamente com a administração de um outroagente terapeuticamente eficaz para a prevenção e/outratamento de (i) distúrbios sanguíneos, (ii) distúrbiorenal, uma nefropatia e/ou complicações de distúrbio renal;(iii) uma doença de tipo inflamatório e/ou (iv) distúrbioassociado a stress oxidativo. Por conseguinte, são tambémaqui revelados métodos de tratamento terapêuticoconcomitante de um indivíduo compreendendo a administraçãoa um indivíduo, que deles necessite, de uma quantidadeeficaz de um primeiro agente e de um segundo agente, em queo primeiro agente é como definido na reivindicação 1 e osegundo agente se destina à prevenção ou tratamento dequalquer um dos distúrbios ou doenças de (i) a (v)anteriores. Como aqui usados, os termos "concomitante" e"concomitantemente", como nas frases "tratamentoterapêutico concomitante" ou "concomitantemente com",incluem a administração de um primeiro agente na presençade um segundo agente. Um método de tratamento terapêutico concomitante inclui métodos em que o primeiro, segundo,terceiro ou outros agentes são coadministrados. Um métodode tratamento terapêutico concomitante inclui tambémmétodos em que o primeiro ou outros agentes sãoadministrados na presença de um segundo ou outros agentes,em que o segundo ou outros agentes, por exemplo, podem tersido previamente administrados. Um método de tratamentoterapêutico concomitante pode ser executado por etapas pordiferentes atores. Por exemplo, um ator pode administrar aum indivíduo um primeiro agente e um segundo ator podeadministrar a um indivíduo um segundo agente e as etapas deadministração podem ser executadas ao mesmo tempo oupróximas no tempo ou distantes no tempo, desde que oprimeiro agente (e/ou outros agentes) fique, depois deadministrado, na presença do segundo agente (e/ou outrosagentes) . 0 ator e o indivíduo podem ser a mesma entidade(i.e., um humano) .
Assim, a invenção refere-se também a uma prevenção, reduçãoou eliminação de um sintoma ou complicação de qualquer umadas doenças ou patologias mencionadas acima. 0 métodocompreende a administração, a um indivíduo que delanecessite, de uma primeira composição farmacêuticacompreendendo pelo menos um composto da invenção e umasegunda composição farmacêutica compreendendo um ou maisingredientes ativos suplementares, em que todos osingredientes ativos são administrados numa quantidadesuficiente para inibir, reduzir ou eliminar um ou maissintomas ou complicações da doença ou patologia a tratar.Num aspeto, a administração da primeira e da segundacomposição farmacêutica são afastadas no tempo em pelomenos cerca de dois minutos. Preferivelmente, o primeiroagente é um composto da reivindicação 1. 0 segundo agentepode ser selecionado da lista de compostos fornecida antes. F) Kits 0 ou os compostos da invenção podem ser embalados comoparte de um kit, contendo opcionalmente um recipiente(e.g., embalagem, caixa, frasco, etc.)· 0 kit pode serusado comercialmente de acordo com os métodos descritosaqui e pode incluir instruções a usar num método dainvenção. Outros componentes do kit podem incluir ácidos,bases, agentes tamponizantes, sais inorgânicos, solventes,antioxidantes, conservantes ou quelantes de metal. Osoutros componentes do kit estão presentes enquantocomposições puras ou como soluções aquosas ou orgânicas queincorporam um ou mais dos outros componentes do kit.Qualquer um ou todos os componentes do kit compreendemainda, opcionalmente, tampões. 0 ou os compostos da invenção podem ou não seradministrados a um paciente ao mesmo tempo ou pela mesmavia de administração. Por conseguinte, os métodos dainvenção englobam kits que, quando usados pelo médicoassistente, podem simplificar a administração dequantidades apropriadas de dois ou mais ingredientes ativosa um paciente.
Um kit típico da invenção compreende uma forma de dosagemunitária de pelo menos um composto de acordo com a invençãoe uma forma de dosagem unitária de pelo menos umingrediente ativo suplementar. Exemplos de ingredientesativos suplementares que podem ser usados juntamente com oscompostos de acordo com a invenção incluem, sem a eles selimitarem, qualquer um dos compostos que podem ser usadosem combinação com o ou os compostos da invenção, comoindicado antes.
Os kits da invenção podem compreender ainda dispositivosque são usados para administrar os ingredientes ativos.Exemplos desses dispositivos incluem, sem a eles selimitarem, seringas, bolsas intravenosas, emplastros,inaladores, enemas e dispensadores para a administração deformulações em supositório.
Os kits da invenção podem compreender ainda veículosfarmaceuticamente aceitáveis que se podem usar paraadministrar um ou mais ingredientes ativos. Por exemplo, seum ingrediente ativo é fornecido numa forma sólida que temque ser reconstituída para administração parenteral, o kitpode compreender um recipiente selado com um veículoadequado no qual o ingrediente ativo pode ser dissolvidopara formar uma solução estéril sem partículas que sejaadequada para administração parenteral. Foram aquifornecidos antes exemplos de veículos farmaceuticamenteaceitáveis.
Incluem-se aqui cabeçalhos para referência e para ajudar alocalizar certas secções. Estes cabeçalhos não pretendemlimitar o âmbito dos conceitos descritos em cada secção eesses conceitos podem ser aplicados noutras secções aolongo de toda a descrição. Assim, a presente invenção nãopretende ser limitada pelas formas de realização aquiapresentadas, mas estar em consonância com o âmbito maislato, consistente com os princípios e novos aspetos aquirevelados.
As formas singulares "um", "uma", "o" e "a" incluem ascorrespondentes referências no plural, a menos que ocontexto dite claramente de outro modo. A menos que seja indicado de outro modo, todos os númerosque expressam quantidades de ingredientes, condições de reação, concentrações, propriedades e assim por diante,usados na descrição e reivindicações devem compreender-secomo tendo sido modificados em todos os casos pelo termo"cerca de". No mínimo, cada parâmetro numérico deve pelomenos ser construído à luz do número de dígitossignificativos registados e por aplicação de técnicas dearredondamento normais. Assim, a menos gue seja indicado deoutro modo, os parâmetros numéricos apresentados napresente descrição e reivindicações apensas sãoaproximações gue podem variar conforme as propriedades guese pretendam obter. Embora as gamas numéricas e parâmetrosgue determinaram o âmbito alargado das formas de realizaçãosejam aproximações, os valores numéricos apresentados nosexemplos específicos são referidos de forma tão precisaquanto possível. Qualquer valor numérico, contudo, contéminerentemente certos erros resultantes de variações emensaios, medições de testes, análises estatísticas equejandos.
Exemplos
Os Exemplos aqui apresentados abaixo fornecem métodosexemplificativos para a preparação de certos compostosrepresentativos englobados pela Fórmula geral I. AlgunsExemplos fornecem usos exemplificativos de certos compostosrepresentativos da invenção. São também fornecidos métodosexemplificativos para testar os compostos da invençãorelativamente à eficácia in vitro e in vivo.
Exemplo 1: Procedimentos experimentais detalhados para a preparação do sal de sódio de ácido 3-pentilfenilacético(doravante Composto I)
Instrumentação:
Registaram-se todos os cromatogramas de CLAR e espectro demassa num instrumento Agilent HP 1100 LC-MS, usando umacoluna analítica C18 (250 x 4, 6 mm, 5 micra) com umgradiente durante 5 minutos de CH3CN-H2O de 15-99% com TFAa 0,01% como eluente e um fluxo de 2 mL/min.
Composto I: Síntese usando o procedimento de Sonogashira modificado:
Etapa 1:
Adicionou-se ácido sulfúrico concentrado (1 mL) a umasolução/suspensão de ácido 3-bromofenilacético (5,02 g, 23,33 mmol) em etanol (100 mL), à temperatura ambiente.Agitou-se em seguida o sólido incolor durante a noite a80°C. Concentrou-se a solução sob pressão reduzida. Diluiu-se o resíduo com acetato de etilo (25 mL) , água (25 mL) esepararam-se as duas camadas. Extraiu-se a camada aquosacom 2 x acetato de etilo (25 mL) e solução salina (20 mL) .Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com 2 x soluçãosaturada de NaHC03 (25 mL), solução salina (25 ml) esecaram-se sobre sulfato de sódio. Após filtrar a solução,evaporou-se até à secura. Isto resultou num óleo amareloclaro (5,4 g, 95%). íH-RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 1,26 (t, J =4,7 Hz, 3H), 3,57 (s, 2H), 4,15 (Q, J= 7,0 e 14,3 Hz, 2H) , 7,17-7,26 (m, 2H), 7,38-7,44 (m, 1H), 7,44 (d, J= 1,56 Hz,1H) .
Etapa 2:
Tratou-se uma mistura de (3-bromofenil) acetato de etilo(0,3 g, 1,24 mmol) e fluoreto de tetra-butilamóniohidratado (0,97 g, 3,72 mmol) com PdCl2(PPh3)2 (26 mg, 0,037mmol; 3 % molar) e 1-pentino (367 μΡ, 3,72 mmol) num tuboselado. Aqueceu-se o tubo a 80°C durante 2 h. Tratou-se amistura com água e extraiu-se com éter dietilico. Secou-seo extrato orgânico sobre sulfato de sódio, filtrou-se eevaporou-se in vácuo para produzir o produto em bruto. Apurificação numa coluna Biotage™ 25M (silica), eluindo comacetato de etilo/hexano 0:1 a 2:98, produziu (3-(pentino-1-il)fenil)acetato de etilo como um óleo amarelo pálido (0,23g, 79%) .
Etapa 3:
Adicionou-se Pd sobre carbono (10%, 25 mg, 10% m/m) a (3- (pentino-l-il)fenil)-acetato de etilo (0,23 g, 0,98 mmol)em etanol (5 mL), sob atmosfera de azoto. Agitou-se amistura vigorosamente sob atmosfera de hidrogénio, à temperatura ambiente, durante a noite. Filtrou-se a soluçãoe lavou-se o paládio/carbono com etanol (20 mL).Concentrou-se o filtrado com sílica gel. Purificou-se oproduto em bruto por cromatografia flash, usando umamistura de hexanos/acetato de etilo a 10%. Obteve-se umóleo límpido (0,21 g, 90%).
Etapa 4:
Adicionou-se hidróxido de lítio (0,09 g, 3,6 mmol), a 0°C,a uma solução do éster (0,2 g, 0,9 mmol) em tetra- hidrofurano (5 mL) , metanol (1,5 mL) e água (1,5 mL) .Agitou-se a mistura reacional durante a noite, à temperatura ambiente. Filtraram-se os insolúveis econcentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Tratou-se emseguida o resíduo com HC1 2 M e extraiu-se com acetato deetilo. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio eevaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o materialem bruto numa coluna de Biotage de 40 L (sílica), usandoacetato de etilo/hexanos (0:10 a 4:6) como eluente. Istoproduziu ácido (3-pentilfenil)acético puro (0,19 g, 99%)como um sólido pegajoso branco. %) . 1H-RMN (400 MHz,CD3OD): δ 0,90 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 1,28-1,38 (m, 4H), 1,61 (qt, J = 7,6 Hz, 15,0 Hz, 2H) , 2,58 (t, J =7,6 Hz, 2H) , 3,56 (s, 2H) , 7,07 (m, 3H), 7,20 (m, 1H); LRMS (ESI): m/z 20 7 (MH+) ; CLAR: 4,3 min.
Etapa 5:
Adicionou-se bicarbonato de sódio (0,07 g, 0,82 mmol) a umasolução agitada do ácido (0,19 g, 0,82 mmol) em etanol (4mL) e água (1 mL). Agitou-se a mistura reacional àtemperatura ambiente durante a noite. Evaporou-se osolvente e dissolveu-se o sólido pegajoso branco em água eliofilizou-se a solução. Isto produziu sal de sódio puro deácido (3-pentilfenil)acético (0,17 g, 92%) como um sólidobranco. P.f. 110-112°C; 2Η RMN (400 MHz, CD3OD): δ 0,89 (t,J = 6,8 Hz, 3H), 1,28-1,37 (m, 4H) , 1,60 (qt, J = 7,4 Hz, 15,0 Hz, 2H), 2,56 (t, J= 7,6 Hz, 2H) , 3,43 (s, 2H) , 6,96(m, 1H), 7,12 (m, 3H); LRMS (ESI): m/z 207 (MH+) ; CLAR: 4,3min.
Composto II Sal de sódio de ácido E-(3-pent—1- enilfenil)acético
Preparou-se o composto acima tal como para o composto I,partindo éster metilico de ácido E-(3-pent—1-enilfenil)acético. Preparou-se este último por reação deéster metilico de ácido 3-bromofenil acético com éster depinacol de ácido trans-l-pentenilborónico sob condições deSuzuki. Sólido branco; 3H RMN (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,32 (s, 1 H), 7,11-7,18 (m, 3H), 6,35 (d, J=15, 7 Hz, 1H) , 6,20- 6,27 (m, 1H), 3,44 (s, 2H) , 2,19 (m, 2H) , 1,45-1,54 (m,2H) , 0,96 (t, J = 7,4, 3H) ; 13C RMN (101 MHz, CD3OD) : δ = 179,26, 138,25, 137,92, 130,32, 130,04, 128,06, 127,59, 126,60, 123,52, 45,21, 35,06, 22,52, 12,89; LRMS (ESI): m/z205 (MH+); CLAR: 4,1 min.
Composto III Sal de sódio de ácido (2-hidroxi-5- pentilfenil)acético
Preparou-se o composto acima tal como para o composto I,partindo de éster metilico de ácido 5-bromo-2- metoxifenilacético. Realizou-se a desmetilação do grupometoxilo usando uma solução de tribrometo de boro (1M/CH2CI2) a -78°C durante lhe, em seguida, a 0°C durante20 min. Sólido branco; XH RMN (400 MHz, CD3OD) : δ = 6,88 (m, 2H), 6,71 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,49 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 1,54-1,62 (m, 2H), 1,29-1,38 (m, 4H), 0,91(t, J = 7,0 Hz, 3H) ; 13C RMN (101 MHz, CD3OD) : δ = 180,08,154,04, 134,03, 130,26, 127,36, 124,15, 116,57, 42,48,34,91, 31,60, 31,42, 22,45, 13,24; LRMS (ESI): m/z 177(MH+-CO-NaOH); CLAR: 3,7 min.
Composto IV Sal de sódio de ácido 3-(4-fluoro-3-pentilfenil)propiónico
Preparou-se o composto acima tal como para o composto Ipartindo de E-3-(3-bromo-4-fluorofenil)acrilato de metilo.Preparou-se este último por mistura de uma solução de 3- bromo-4-fluorobenzaideídoe etoxicarbonilmetileno- trifenilfosforano em diclorometano seco, à temperaturaambiente. Sólido branco. 3Η RMN (400 MHz, CD30D):õ = 6,67- 6,74 (m, 2H), 6,58 (m, 1H) , 2,49 (t, J= 7,6 Hz, 2H) , 2,23 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 0,99-1,06(m, 4H) , 0,61 (t, J = 6,7 Hz, 3H) ; 13C RMN (101 MHz, D20):õ= 182,38, 160,69, 158,28, 137,37, 130,34, 129,58, 126,84,
114,99, 39,68, 31,51, 29,92, 28,90, 22,31, 16,66; LRMS (ESI): m/z 221 (MH+-H20) CLAR: 4,5 min.
Composto_V Sal de sódio de ácido 3-(3- pentilfenil)propiónico
Preparou-se o composto acima tal como para o composto I, partindo de éster etílico de ácido 3-oxo-3- bromofenilpropiónico. Reduziram-se simultaneamente o grupocetona e a ligação dupla usando paládio/carbono em etanolsob pressão de hidrogénio. Sólido branco; XH RMN (400 MHz,CDC13) : δ 7,14-7,10 (m, 1H) , 7, 04-7, 00 (m, 2H) , 6,95-6,93 (m, 1H), 2, 88-2, 84 (m, 2H), 2,55 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 2,44- 2,40 (m, 2H), 1,63-1,55 (m, 2H) , 1,35-1,28 (m, 4H) , 0,90(m, 3H) ; 13C RMN (101 MHz, CD3OD):õ 179,3, 141,2, 140, 8, 126, 7, 126,4, 124, 0, 123, 8, 38,6, 34, 2, 31,2, 29, 9, 29,8, 20,9, 11,7; LRMS (ESI): m/z 203 (MH+-CO-NaOH) ; CLAR: 4,5min.
Composto VI Sal de sódio de ácido 2-metil-2-(3-pentilfenil)propiónico
Etapa 1:
Arrefeceu-se uma suspensão de hidreto de sódio (60% m/m emóleo mineral; 0,5 g, 13,6 mmol), em THF anidro (8 mL), para0°C e tratou-se com uma solução de (3-pentilfenil)acetatode metilo (1,0 g, 4,5 mmol) em THF anidro (4 mL). Agitou-sea mistura reacional a 0°C durante 60 minutos e, em seguida,tratou-se com iodeto de metilo (0,7 mL, 11,3 mmol). Deixou-se a mistura reacional aquecer lentamente à temperaturaambiente e, em seguida, agitou-se a esta temperaturadurante a noite. Terminou-se a reação por adição de cloretode amónia aquoso saturado (10 mL) e extraiu-se a misturacom éter (3 x 20 mL) . Secaram-se os extratos combinadossobre sulfato de magnésio e evaporou-se até à secura. Apurificação num tampão de silica, eluindo com acetato deetilo/hexano 1:99, depois 2:98, produziu 2-metil-2-(3-pentilfenil)propionato de metilo como um óleo incolor (0,68g, 60%). XH RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 7,18-7,22 (m, 1H) , 7,08-7,13 (m, 2H) , 7, 02-7, 05 (m, 1H) , 3,62 (s, 3H) , 2,58(t, J= 7,6 Hz, 2H), 1,55-1,62 (m, 2H), 1,53 (s, 6H), 1,28- 1,36 (m, 4H), 0,90 (t, J= 7,1 Hz, 3H); CLAR: 5,5 min.
Etapa 2:
Tratou-se uma solução de éster em THF (8 mL) , metanol (2mL) e água (2 mL) com hidróxido de lítio (0,2 g, 8,2 mmol)e agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante a noite e, em seguida, a 50°C durante 2 dias e àtemperatura ambiente durante 10 dias. Filtrou-se a misturareacional e lavou-se o funil com metanol (2 x 20 mL) .Trataram-se os filtrados e as lavagens do filtro combinadoscom HC1 2 M (7 mL) e extraiu-se a mistura com acetato deetilo (3 x 40 mL) . Lavaram-se os filtrados combinados comágua (2 x 30 mL) , secaram-se sobre sulfato de sódio,filtraram-se e evaporaram-se in vácuo para produzir ácido 2-metil-2-(3-pentilfenil)propiónico como um xarope amarelopálido (0,64 g, 99%). Usou-se este material sem maispurificação. 3Η RMN (400 MHz, CDC13):5 7, 19-7, 27 (m, 3H) , 7,07-7,10 (m, 1H), 2,60 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 1,60 (s, 6H) ,1,58-1,63 (m, 2H), 1,30-1,37 (m, 4H) , 0,89 (t, J = 7,0 Hz,3H); LRMS (ESI): m/z 257 (MNa+) ; CLAR: 4,7 min.
Etapa 3:
Tratou-se uma solução do ácido em etanol (16 mL) com água(4 mL) e bicarbonato de sódio (0,2 g, 2,7 mmol) e agitou-sea mistura reacional à temperatura ambiente durante 3 dias.Evaporou-se o solvente in vácuo e dissolveu-se o resíduo emágua, filtrou-se e liofilizou-se para produzir 2-metil-2-(3-pentilfenil)propionato de sódio como um sólido branco(0,7 g, 96%). 3Η RMN (400 MHz, CD30D) : δ 7,19-7,23 (m, 2H) , 7,13 (dd, J= 7,6, 7,6 Hz, 1H), 6,91-6,95 (m, 1H), 2,56 (t,J= 7,7 Hz, 2H), 1,56-1,63 (m, 2H), 1,46 (s, 6H) , 1,28-1,39(m, 4H) , 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ; 13C RMN (101 MHz, CD3OD) :δ 184,35, 148,62, 142,13, 127,51, 126,14, 125,32, 123,16, 36,01, 31,57, 31,40, 27, 45, 22, 44, 13,22; LRMS (ESI): m/z 235; (M-Na++ 2H+) ; CLAR: 4,6 min.
Composto VII Sal de sódio de ácido 3-hidroxi-2-(3-pentilfenil)propiónico
Preparou-se o composto acima como para o composto VI,exceto que se substituiu o hidreto de sódio por di-isopropilamina/n-butil-lítio e iodeto de metilo porhidroximetil-lH-benzotriazol. Sólido branco; 3H RMN (400MHz, CDCI3) : δ 7,19-7,14 (m, 3H) , 7,01-6,98 (m, 1H) , 4,01- 3,96 (m, 1H), 3,72-3,57 (m, 1H), 3,31-3,30 (m, 1H), 2,58- 2,55 (m, 2H), 1, 64-1,56 (m, 2H) , 1,37-1,29 (m, 4H) , 0,90 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 13C RMN (101 MHz, CD3OD) : δ 179,7, 142,7, 139,8, 128,4, 127,9, 126,3, 125,6, 65,2, 57,5, 35,8,31,5, 31,3, 22,4, 13,2; LRMS (ESI): m/z 473 (2M - 2Na+ + 3H+); CLAR: 3,5 min.
Composto VIII Sal de sódio de ácido 2-(3-pentilfenil)propiónico
Preparou-se o composto acima como para o composto Ipartindo de éster dietilico de ácido 2-metil-2-(3-pentilfenil)malónico. Preparou-se este último por reação deéster dietilico de ácido 2-(3-bromofenil)malónico comiodeto de metilo seguido de acoplamento de Suzuki, usandoéster de pinacol de ácido trans-l-pentenil-l-borónico edepois redução da ligação dupla por hidrogenação. Sólidobranco; 3Η RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,19-6,95 (m, 4H), 3,54 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 2,56 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,64-1,56 (m, 2H), 1,38 (d, J= 7,2 Hz, 3H), 1,37-1,20 (m, 4H) , 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ; 13C RMN (CD3OD) : δ 182,2, 144, 4, 142,5, 127, 8, 127,6, 125, 8, 124, 7, 49,2, 35, 9, 31,5, 31,3, 22,4, 19,0, 13,2; LRMS (ESI): m/z 221 (M - Na+ + 2H+) ; CLAR: 4,5 min.
Composto IX Sal de sódio de ácido 3-(3-butilfenil)propiónico
Preparou-se o composto acima como para o composto IVpartindo deE-3-(3-but-l-enilfenil)acrilato de metilo.
Preparou-se este último por reação de isoftaldeído com carbometoximetileno-trifenilfosforano seguido de uma reação de Wittig, usando brometo de n-butiltrifenilfosfonio.Sólido branco; 3Η RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 7,10 (t, 1H, J - 7,5 Hz), 7,01 (s, 1H), 6,94 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 2,68 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 2,43 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,29 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 1,40 (m, 2H, J = 7,4 Hz), 1,14 (m, 2H, J = 7,4Hz), 0,72 (t, 3H, J = 7,4 Hz); 13C RMN (101 MHz, CD3OD) : δ 142,7; 142,4; 128,2; 128,0; 125,6; 125,4; 125,3; 40,1; 35,5; 33,9; 32,7; 22,2; 13,1; LRMS (ESI): m/z 209 (MH+) ; CLAR: 4,1 min.
Composto X Sal de sódio de ácido E/Z-(3-pent-3-enilfenil)acético
Etapa 1
Adicionou-se ácido p-toluenossulfónico (5,4 g, 28,4 iranol) auma solução de ácido (3-bromofenil)acético (12,2 g, 56,8mmol) em metanol (150 mL). Agitou-se a mistura reacional aorefluxo durante 3 horas. Evaporou-se o solvente edissolveu-se o residuo numa mistura de acetato deetilo/água (3:2). Secou-se a camada orgânica sobre sulfatode sódio e concentrou-se. Purificou-se o residuo usando umtampão de silica, eluindo com uma mistura dehexanos/acetato de etilo (9:1). Isto produziu éstermetilico de ácido (3-bromofenil)acético como um óleoincolor (11,7 g, 90%). ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD):5 = 7,46 (m,1H), 7,41 (m, 1H), 7,22 (m, 2H) , 3,68 (s, 3H) , 3,65 (s,2H); LRMS (ESI): m/z = 229 (MH+) ; CLAR: 3,8 min.
Etapa 2:
Adicionou-se, sob atmosfera de azoto, iodeto de sódio (7,8g, 52,4 mmol), N,N'-dimetiletilenodiamina (0,3 mL, 2,6mmol) e iodeto de cobre (0,3 g, 1,3 mmol) a uma solução doéster (6,0 g, 26,2 mmol) em terc-butanol (24 mL). Aqueceu-se a mistura reacional num aparelho de micro-ondas a 145°Cdurante lh. Adicionou-se água (100 mL) e extraiu-se oproduto com acetato de etilo (3 x 50 mL). Secou-se a camadaorgânica sobre sulfato de sódio e concentrou-se. Purificou-se o residuo por cromatografia flash em silica gel com umamistura de hexanos/acetato de etilo (8:2). Isto produziuéster metilico de ácido 3-iodofenilacético como um óleoincolor (6,6 g, 86%). ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) : d = 7,63 (m,1H) , 7,58-7,61 (m, 1H) , 7,23-7,26 (m, 1H) , 7,05 (dd, J = 7,8 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,56 (s, 2H); LRMS (ESI): m/z = 277 (MH+) .
Etapa 3:
Misturou-se o iodo-éster (6,2 g, 22,5 mmol) com cloreto depaládio (0,16 g, 0,22 mmol), trifenilfosfina (59,0 mg, 0,22mmol) e dietilamina (60 mL), sob atmosfera de azoto.Adicionou-se iodeto de cobre (I) (43 mg, 0,22 mmol) e álcool propargilico (1,57 g, 28,1 mmol) a esta mistura e agitou-sea mistura reacional durante a noite a 45°C. Removeu-sedietilamina sob pressão reduzida e adicionou-se 100 mL deágua. Em seguida, extraiu-se a mistura com acetato de etilo(3 x 30 mL) e purificou-se o produto em bruto porcromatografia flash usando uma mistura de acetato deetilo/hexanos (30%). Isto produziu éster metilico de ácido[ 3-(3-hidroxiprop-l-inil)fenil]acético como um óleoacastanhado (3,8 g, 84%). ϊΗ RMN (400 MHz, CDC13):õ = 7,33- 7,37 (m, 2H), 7,23-7,30 (m, 2H), 4,49 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 3,69 (s, 3H) , 3,60 (s, 2H) , 1,68 (t, J= 6,3 Hz, 1H); LRMS(ESI): m/z = 227 (MNa+) ; CLAR: 2,7 min.
Etapa 4:
Adicionou-se paládio/carbono a 10% (0,30 g) ao éster metilico (3,8 g, 18,7 mmol em etanol (70 mL), sob atmosferade azoto. Alterou-se a atmosfera para hidrogénio. Agitou-sevigorosamente a mistura à temperatura ambiente durante anoite. Filtrou-se a solução e lavou-se o paládio/carbonocom etanol (50 mL). Concentrou-se o filtrado e purificou-seo produto em bruto por cromatografia flash, usando umamistura de hexanos/acetato de etilo (3:2). Isto produziuéster metilico de ácido [3-(3-hidroxipropil)fenil]acéticocomo um óleo incolor (3,20 g, 82%). 2Η RMN (400 MHz,CD3OD) : δ = 7,21 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,11 (s, 1H) , 7,07 (m, 2H), 3,67 (s, 3H) , 3,61 (s, 2H) , 3,56 (t, J = 7,6 Hz,
2H), 2,66 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 1, 78-1,85 (m, 2H) ; LRMS (ESI): m/z = 209 (MH+) ; CLAR: 2,6 min.
Etapa 5:
Adicionaram-se clorocromato de piridinio (1,44 g, 6,70mmol) e peneiras moleculares, a 0°C, sob atmosfera deazoto, a uma solução do éster metilico (0,9 g, 4,4 mmol) emdiclorometano seco (20 mL) . Agitou-se a mistura reacionaldurante 20 minutos a 0°C e 3 h à temperatura ambiente.Adicionou-se éter (20 mL) e filtrou-se o precipitado elavou-se com éter (40 mL) . Evaporou-se o filtrado paraproduzir éster metilico de ácido [3—(3— oxopropil)fenil]acético como um óleo acastanhado (0,9 g,97%). Usou-se o aldeido na etapa seguinte sem maispurificação. TH RMN (400 MHz, CDCl3):õ = 9,82 (t, J = 1,4
Hz, 1H), 7,24-7, 28 (m, 2H) , 7,11 (m, 2H) , 3,69 (s, 3H) , 3,60 (s, 2H), 2,95 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 7,0Hz, 2H).
Etapa 6:
Dissolveu-se o aldeido (0,9 g, 4,3 mmol) em tetra- hidrofurano (9 mL). Num frasco separado, contendo umasolução de brometo de (etil)trifenilfosfónio (2,1 g, 5,6mmol) em tetra-hidrofurano seco (17 mL) , a -10°C, adicionou-se uma solução de n-butil-litio 2,3 M (1,94 mL, 5,8 mmol). Agitou-se a solução cor de laranja a estatemperatura durante 20 minutos e a 0°C durante 40 min.Adicionou-se o aldeido a esta solução e agitou-se a misturadurante 1 h a 0°C e à temperatura ambiente durante a noite.Adicionou-se, em seguida, água (30 mL) e extraiu-se acamada orgânica com éter (3 x 30 mL). Lavaram-se as camadasde éter combinadas com solução salina e secaram-se.Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo usando umamistura de éter de petróleo/acetato de etilo (95%) comoeluente. Isto produziu éster metilico de ácido E/Z-(3-pent- 3-enilfenil)acético como um óleo incolor (0,25 g, 27%). XHRMN (400 MHz, CDC13) : d = 7,13-7,18 (m, 1H) , 7, 06-7, 08 (m, 3H), 5,31-5,44 (m, 2H) , 3,62 (s, 3H) , 3,52 (d, J = 7,2 Hz,2H), 2,57 (t, J= 7,8 Hz, 2H), 2,25-2,31 (m, 2H), 1,57 (dd,J = 3,3, 1,4 Hz, 3H) .
Etapa 7:
Adicionou-se hidróxido de litio (73 mg, 3,1 mmol), a 0°C, auma solução de olefina (0,13 g, 0,60 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) , metanol (1,5 mL) e água (1,5 mL) .Agitou-se a mistura reacional durante a noite à temperaturaambiente. Concentrou-se o solvente, acidificou-se com HCl 2M e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 15 mL). Secou-se afase orgânica e evaporou-se sob alto vácuo. Purificou-se oproduto em bruto num tampão de silica com acetato deetilo/hexanos (20%). Isto produziu ácido E/Z-(3-pent-3-enilfenil)acético puro (0,12 g, 100%) como um óleo incolor.!H RMN (400 MHz, CDC13):õ = 10, 70-11,50 (br s, 1H) , 7,26- 7,30 (m, 1H), 7,13-7,20 (m, 3H) , 5, 44-5,53 (m, 2H) , 3,65 (s, 2H), 2,67-2,71 (m, 2H) , 2,33-2, 42 (m, 2H) , 1,58-1,68 (m, 3H) .
Etapa 8:
Adicionou-se bicarbonato de sódio (50 mg, 0,6 mmol) a umasolução agitada do ácido (0,12, 0,6 mmol) em etanol (3 mL)e água (2 mL). Agitou-se a mistura reacional à temperaturaambiente durante a noite. Concentrou-se o solvente ediluiu-se o resíduo em água (70 mL) e liof ilizou-se asolução. Isto produziu sal de sódio de ácido E/Z-(3-pent-3-enilfenil)acético puro como um sólido branco (0,14 g, 90%).XH RMN (400 MHz, D2O): (principal, isómero E)õ = 7,12 (dd, J = 7,4 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H) , 6,99 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 6,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,27-5,38 (m, 2H), 3,33 (s, 2H), 2,53-2,48 (m, 2H), 2,13-2,24 (m, 2H), 1,35-1,44 (m, 3H).
Composto XI Sal de sódio de ácido (3-hidroxi-5-pentilfenil)acético
Etapa 1:
Tratou-se uma solução de (3,5-di-hidroxifenil)acetato demetilo (2,1 g, 11,5 mmol),em acetona (100 mL) , comcarbonato de potássio (2,4 g, 17,4 mmol), iodeto depotássio (0,38 g, 2,31 mmol) e brometo de benzilo (1,5 mL,12,7 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambientedurante a noite. Diluiu-se a mistura reacional com água eextraiu-se com diclorometano (x 3). Secaram-se os extratosorgânicos combinados sobre sulfato de sódio e evaporaram-sein vacuo. Purificou-se o material em bruto numa colunaBiotage™ 40M (silica), eluindo com acetato de etilo a40%/hexano, para produzir [3-benziloxi-5- hidroxifenil] acetato de metilo (1,0 g, 33%). RMN (400MHz, CDC13) : δ 7,32-7, 42 (m, 5H), 6,48 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 6,38-6,39 (m, 2H) , 4,99 (s, 2H) , 3,69 (s, 3H) , 3,53 (s, 2H) .
Etapa 2:
Tratou-se uma solução do éter benzílico (1,04 g, 3,8 mmol)em CH2CI2 (15 mL) , a 0°C, com iV-fenil-bis (tri-fluorossulfonil)imida (1,40 g, 3,9 mmol) e, em seguida,adicionou-se lentamente trietilamina (0,6 mL, 4,1 mmol).Agitou-se a mistura reacional, a 0°C, durante lhe, emseguida, à temperatura ambiente durante 1 h. Diluiu-se amistura reacional com água e, em seguida, extraiu-se cométer dietílico (x 2). Lavaram-se os extratos orgânicoscombinados com hidróxido de sódio aquoso 1 M, água (x 2) ecloreto de sódio aquoso saturado, depois secaram-se sobresulfato de sódio, filtraram-se e evaporaram-se in vacuopara produzir o produto em bruto. A purificação numa colunaBiotage™ 40M (sílica), eluindo com acetato de etilo/hexano0:1 a 1:4, produziu [3-benziloxi-5-tri- fluorometanossulfoniloxifenil]acetato de metilo (1,2 g,79%). !Η RMN (400 MHz, CDC13):5 7,36-7, 46 (m, 5H) , 6,98 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,84 (s, 1H) , 5,06 (s, 2H) , 3,72 (s, 3H), 3,63 (s, 2H).
Etapa 3:
Tratou-se uma solução de éster de pinacol de ácido E-1-penten-1-ilborónico (0,8 g, 3,9 mmol), em dimetoxietano (5mL), com uma solução de triflato (1,2 g, 3,0 mmol), emdimetoxietano (5 mL). Tratou-se a solução com paládio zero(0,7 g, 0,6 mmol) e carbonato de sódio aquoso 2 Μ (1,3 mL, 2,6 mmol). Aqueceu-se então a mistura a 90°C durante 3 dias. Arrefeceu-se a mistura reacional para a temperaturaambiente e filtrou-se através de celite. Evaporou-se ofiltrado in vacuo e purificou-se o material em bruto numacoluna Biotage™ 25M (silica), eluindo com acetato deetilo/hexano 0:1 a 5:95, para produzir [3-benziloxi-5-[pent-l-enil]fenil]acetato de metilo (0,4 g, 40%). XH RMN(400 MHz, CDC13) : δ 7,36-7, 47 (m, 5H) , 6, 90-6, 92 (m, 2H) , 6,79 (dd, J = 2,0, 2,0 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 6,24 (dt, J = 15,9, 6,8 Hz, 1H) , 5,07 (s, 2H) , 3,70 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 2,20 (td, J = 7,4, 6,8 Hz, 2H) , 1,51 (dt, J=7, 4 Hz, 2H), 0,9 8 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Etapa 4:
Tratou-se uma solução do alceno (0,4 g, 1,2 mmol), emetanol (13 mL) , com paládio sobre carbono a 1% (40 mg) .Agitou-se a mistura sob 1 atm de hidrogénio, à temperaturaambiente, durante a noite. Filtrou-se a mistura reacional,evaporou-se in vacuo e purificou-se numa coluna Biotage™25S (sílica), eluindo com acetato de etilo/hexano 0:1 a15:85, para produzir (3-hidroxi-5-pentilfenil)acetato demetilo (0,3 g, 93%). ΤΗ RMN (400 MHz, CDCl3):õ 6,64 (s,1H) , 6,58-6,60 (m, 2H) , 3,70 (s, 3H) , 3,55 (s, 2H) , 2,51 (t, J= 7,7 Hz, 2H), 1,55-1,59 (m, 2H), 1,28-1,34 (m, 4H),0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3H) .
Etapa 5:
Tratou-se uma solução do éster (0,3 g, 1,3 mmol), em etanol(12 mL), com água (3 mL) e hidróxido de litio (155 mg, 6,4mmol) e agitou-se a mistura vigorosamente à temperaturaambiente durante a noite. Diluiu-se a mistura reacional comágua (100 mL) ; lavou-se com diclorometano; em seguida,acidificou-se para pH 1 com HC1 aquoso 1 M e extraiu-se comdiclorometano (x 3). Secaram-se os extratos orgânicoscombinados sobre sulfato de sódio (0,3 g, 95%). Usou-seposteriormente este material sem mais purificação. 3H RMN(400 MHz, CDC13) : δ 6,66 (s, 1H) , 6,58-6,59 (m, 2H) , 3,55 (s, 2H), 2,52 (t, J= 7,7 Hz, 2H), 1,55-1,59 (m, 2H).
Etapa 6:
Tratou-se uma solução do ácido (0,27 g, 1,23 mmol), emetanol (6 mL) e água (6 mL) , com bicarbonato de sódio (0,1g, 1,2 mmol) e agitou-se a mistura reacional, à temperaturaambiente, durante algumas horas. Concentrou-se o solventein vacuo e diluiu-se a solução com água, filtrou-se (0,2μιη) e liof ilizou-se para produzir [3-hidroxi-5- pentilfenil]acetato de sódio como um sólido branco (0,3 g,95%). mp 63-66 °C 2H RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 6,63 (s, 1H) , 6,58 (s, 1H), 6,42 (s, 1H) , 3,36 (s, 2H) , 2,48 (t, J= 7,6Hz, 2H), 1,55-1, 62 (m, 2H), 1,26-1,38 (m, 4H) , 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ; 13C RMN (101 MHz, CD3OD) : δ 177, 79, 155,31, 142,36, 137,62, 119,08, 111,66, 111,18, 43,70, 34,17, 29,95, 29,56, 20,87, 11,64; LRMS (ESI): m/z 445, 2 (2M - 2Na+ + 3H+) , m/z 223 (M - Na+ + 2H+); CLAR: 3,5 min.
Composto de Referência XII Sal de sódio de ácido 4- pentilbenzóico
Preparou-se o composto acima como para o composto Ipartindo de ácido 4-pentilbenzóico. Sólido branco; 3H RMN(40 0 MHz, D20) : δ 7,61 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,5
Hz, 2H), 2,46 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,38-1,45 (m, 2H), 1,04- 1,15 (m, 4H) , 0,65 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ; 13C RMN (101 MHz, D20): δ 175,79, 147,29, 133,55, 129,15, 128,47, 35,07, 30,81, 30,45, 22,00, 13,42; LRMS (ESI): m/z 193 (M - Na+ + 2H+); CLAR: 4,3 min.
Composto de Referência XIII Sal de sódio de ácido 3- hexilbenzóico
Preparou-se o composto acima como para o composto IXpartindo de 3-[hex-l-enil]benzoato. Preparou-se este últimopor reação de brometo de pentiltrifenilfosfónio com 3-formilbenzoato de metilo. Sólido branco; 3H RMN (400 MHz,CD3OD) : δ 7, 74-7, 79 (m, 2H) , 7,20-7,36 (m, 2H) , 2,63 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,61-1,65 (m, 2H), 1,28-1,36 (m, 6H), 0,89 (t,J = 7,5 Hz, 3H) ; 13C RMN (101 MHz, CD3OD) : δ 174,64, 142,29,137,65, 130,28, 129,13, 127,47, 126,50, 35,73, 31,74, 31,55, 28,89, 22,52, 13,28; LRMS (ESI): m/z 207 (M - Na+ + 2H+); CLAR: 3,0 min.
Composto XIV Sal de sódio de ácido 5-butilindan-2-carboxílico
Etapa 1:
Adicionou-se H2SO4 concentrado (9 mL) a uma solução deácido indan-2-carboxílico (2,50 g) , em etanol (77 mL) , a25°C. Agitou-se a solução incolor a 75°C durante um períodode 48 h. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida ediluiu-se o resíduo com diclorometano (10 mL) e água (10mL). Alterou-se o pH da solução de 1 para 14. Separaram-seas duas camadas e extraiu-se a fase aquosa com acetato deetilo (30 mL). Combinaram-se as camadas orgânicas, secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se sob alto vácuo. Purificou-se o sólido obtido numa colunaBiotage™ 40M (sílica, hexanos/acetato de etilo 1:0 a 97:3)para produzir éster etílico de ácido indan-2-carboxílico. Sólido quase branco; 1H RMN (400 MHz, CDCl3):ó 7,22-7,14(m, 4H), 4,19 (q, J = 7,04 Hz, 4H) , 3,36-3,10 (m, 5H) , 1,29(t, J = 7,04 Hz, 3H); LRMS (ESI): m/z 190 (MH+) ; CLAR: 4,3min.
Etapa 2:
Adicionou-se cloreto de butirilo (0,8 mL, 7,9 mmol) a umamistura do éster etílico e AICI3 (2,5 q, 18,5 mmol) emdiclorometano (20 mL) . Após agitar à temperatura ambientedurante 5 h, verteu-se a mistura reacional para uma misturade gelo e HC1 1 N. Extraiu-se a fase aquosa comdiclorometano (30 mL) . Secaram-se os extratos orgânicoscombinados sobre sulfato de magnésio, filtraram-se eevaporaram-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduoem bruto numa coluna Biotage™ 40L (sílica, hexanos/acetatode etilo 1:0 a 8:2) para produzir éster etílico de ácido 5-butilindan-2-carboxílico como um óleo incolor (1,0 g, 50%);!H RMN (400 MHz, CDCl3):5 7, 80-7, 77 (m, 2H) , 7,27 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 4,18 (q, J = 7,04 Hz, 4H), 3,36-3,10 (m, 5H), 2,91 (t, J = 7,24 Hz, 2H), 1,78-1,65 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,04 Hz, 3H), 0,99 (t, J = 7,24 Hz, 3H); LRMS (ESI): m/z261 (MH+) ; CLAR: 4,5 min.
Etapa 3:
Adicionou-se iodeto de zinco (1,04 g, 3,25 mmol) ecianoboro-hidreto de sódio (1,0 g, 16,3 mmol) a uma soluçãoagitada da cetona (0,56 g, 2,17 mmol), em 1,2-dicloroetano(11 mL), à temperatura ambiente. Agitou-se a misturareacional, a 25°C, durante um período de 20 h. Filtrou-se amistura reacional através de um tampão de celite eevaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se oresíduo em bruto numa coluna Biotage™ 25M (sílica,hexanos/acetato de etilo 1:0 a 8:2) para produzir éster etílico de ácido 5-butilindan-2-carboxílico (0,4 g, 77%).!H RMN (400 MHz, CDC13):õ 7,11 (d, J = 7,83 Hz, 1H) , 7,04 (s, 1H), 6,98 (d, J = 7,63 Hz, 1H) , 4,18 (q, J = 7,24 Hz, 2H), 3,37-3,14 (m, 5H), 2,57 (t, J = 7,63 Hz, 2H), 1,62-1,54 (m, 2H), 1,40-1,27 (m, 5H), 0,93 (t, J= 7,24 Hz, 3H);CLAR: 5,5 min.
Etapa 4:
Adicionou-se hidróxido de lítio (0,3 g, 10,7 mmol) a umasolução do éster (0,4 g, 1,65 mmol), numa mistura deacetonitrilo/metanol/água (5 mL, 3:1:1). Agitou-se amistura reacional, a 25°C, durante 15 h. Após evaporação dosolvente, extraiu-se o resíduo com diclorometano (30 mL) .Acidificou-se a fase aquosa com HC1 1 N até pH = 4 eextraiu-se, em seguida, com diclorometano (2 x 25 mL) .Secaram-se os extratos orgânicos combinados sobre sulfatode magnésio, filtraram-se e evaporaram-se sob pressãoreduzida. Purificou-se o resíduo em bruto numa colunaBiotage™ 12M (sílica, hexanos/acetato de etilo 1:0 a 7:3)para produzir ácido 5-butilindan-2-carboxílico (0,3 g,90%). CLAR: 4,3 min. Adicionou-se bicarbonato de sódio auma solução do ácido (0,32 g, 1,49 mmol), numa mistura deacetonitrilo/água (5 mL, 2:3). Agitou-se a misturareacional durante a noite à temperatura ambiente. Apósevaporação do acetonitrilo, diluiu-se o resíduo com água (4mL) . Filtrou-se a solução através dum filtro de 0,45 μΜ eliofilizou-se. Isto produziu sal de sódio de ácido 5-butilindan-2-carboxílico puro. Sólido branco; ΤΗ RMN(400MHz, CD3OD) : δ 7,02 (d, J = 7,63 Hz, 1H) , 6,96 (s, 1H) ,6,88 (d, J= 7,63 Hz, 1H), 3,18-3,04 (m, 5H), 2,54 (t, J= 7,63 Hz, 2H), 1,59-1,51 (m, 2H) , 1,37-1,28 (m, 2H) , 0,92(t, J = 7,24 Hz, 3H) ; 13C RMN (101 MHz CD3OD) : δ 183,2,143, 1, 140, 7, 140,2, 126,2, 123,9, 123,6, 37, 2, 36, 9, 35, 4, 34, 1, 22, 1, 13, 1; LRMS (ESI): m/z 201 (MH+-NaOH); CLAR: 4,3min.
Exemplo 2: Estudos de quimioproteção
Ratos fêmeas C57BL/6, de 6 a 8 semanas de idade, foramimunodeprimidos por tratamento com 200 mg/kg deciclofosfamida, administrada intravenosamente no dia 0.Para examinar o efeito imunoprotetor do composto I, osratos foram pré-tratados oralmente no dia -3, -2 e-1 com ocomposto. Sacrificaram-se os ratos no dia +5 por punçãocardiaca e deslocação cervical. Em seguida, registou-se umaobservação patológica grave dos fémures (como fonte decélulas de medula óssea). Após o sacrificio, esmagaram-seos tecidos em tampão PBS e contaram-se as células numhemocitómetro.
Observou-se um aumento significativo na contagem total decélulas de medula óssea com o pré-tratamento oral com ocomposto I em ratos tratados com ciclofosfamida (Figura 1).Para além disso, observou-se um aumento na contagem deglóbulos brancos de medula óssea como pré-tratamento oralcom o composto I em ratos imunodeprimidos comciclofosfamida (Figura 2).
Também se observou um aumento na contagem de glóbulosvermelhos de medula óssea como pré-tratamento oral com ocomposto I em ratos imunodeprimidos com ciclofosfamida(Tabela 1) . Para além disso, o composto I aumenta osglóbulos vermelhos do sangue circulantes.
Tabela 1. Efeito do composto I na contagem de glóbulosvermelhos de medula óssea e nos glóbulos vermelhos dosangue
Prepararam-se também compostos suplementares relacionadoscom o composto I e testaram-se quanto à atividadebiológica. A Tabela 2 resume a atividade desses compostossuplementares. Os resultados nessa tabela estão expressosdependendo do seu grau de atividade emhematopoiese/eritropoiese comparado com o grau de atividadedo composto I, onde: ++++ designa maior atividade que o composto I, +++ designa 70 a 100% da atividade do compostoI, ++ designa 40-70% da atividade do composto I, + designa 5-40% da atividade do composto I e "n/a" indica que ocomposto não foi testado.
Tabela 2. Efeito dos compostos selecionados nahematopoiese/eritropoiese
Exemplo 3: Efeito de compostos no modelo de inflamação nabolsa de ar
Crê-se que inflamação induzida por LPS no modelo da bolsade ar de rato imita o processo patológico que ocorre emdoenças das articulações como artrite. Isto deve-se aofacto dos tecidos conjuntivos formados ao longo da bolsa dear serem semelhantes aos observados em doenças crónicas dasarticulações. A inflamação induzida por LPS e as doençascrónicas das articulações partilham outras caracteristicas,incluindo PGE2Consideravelmente elevado, infiltraçãoneutrofilica, formação de citoquina e dano de tecidos.
Produziu-se uma cavidade de ar, no dia -6, por injeçãosubcutânea de 20 ml de ar estéril na área intracapsular dascostas de ratos Lewis machos (175-200 g) . Injetaram-se mais10 mL de ar na cavidade no dia -3 para manter o espaçoaberto. No dia 0, administraram-se compostosintravenosamente e, uma hora depois, injetou-selipopolissacárido (LPS: 2,5 ml, 2 μρ/ιηΐ em PBS) na bolsapara produzir uma reação inflamatória. Duas horas após otratamento com LPS, submeteram-se os animais a eutanásiapor asfixia com CO2 e injetou-se 5 mL de PBS/heparina (10U/mL)/indometacina (36 μρ/ιτΛ) na bolsa. Recolheu-se o fluído da bolsa e determinou-se o PGE2 nos exsudados dabolsa por ELISA.
Como ilustrado na Figura 3, a administração oral doComposto I induz uma inibição significativa dePGE2 duashoras após administração de LPS. A inibição alcançada peloComposto I foi semelhante à obtida a partir do controlopositivo indometacina.
Exemplo 4: Efeito de compostos na produção de óxido nítricoem células RAW264.7 0 stress oxidativo e a inflamação estão relacionados comvárias doenças crónicas incluindo, mas não se limitando adoenças cardiovasculares, cancro, diabetes, artrite, doençade Alzheimer e doenças autoimunes. Identificou-se o óxidonítrico (NO), produzido por sintetase de óxido nítrico,como uma molécula importante envolvida na inflamação esépsis. A sintetase do óxido nítrico induzível (iNOS) não éexpressa em condições normais. Contudo, após exposição aestimulantes endógenos e exógenos, pode ser induzida emvárias células como macrófagos, células musculares lisas ehepatócitos, para despoletar várias respostas celularesdesvantajosas, como inflamação. Assim, o nível de iNOS poderefletir o grau de inflamação, permitindo assim umaavaliação dos efeitos de fármacos no processo inflamatório.
Verificou-se o efeito de compostos selecionados na produçãode NO em células RAW264.7 (tipo macrófago). Cultivaram-secélulas RAW264.7 com 1 μg/mL de LPS e 0,5 ng/mL deinterferão, na presença ou ausência de compostos, durante16 horas, numa atmosfera humidificada de 95% de ar-5% dedióxido de carbono, a 37°C. Realizaram-se medições de óxidonítrico no meio de cultura usando o reagente de Griess,após uma incubação de 30 minutos à temperatura ambiente.
Leu-se a absorvância a 548 nm e comparou-se com soluçõespadrão de NaNC>2. Avaliou-se a viabilidade celular com aadição de 50 μL de MTT. Após uma incubação de 4 horas,removeu-se o meio e adicionou-se 150 μL de DMSO paradissolver os cristais. Leu-se a densidade ótica de cadaamostra a 570 nm relativamente a um branco preparado apartir de cavidades sem células. A Figura 4 representa o efeito de compostos selecionadosrepresentativos na produção de NO. Todos os compostosinduzem uma inibição significativa de produção de NO de umaforma dependente da dose.
Exemplo 5: Efeito in vivo do Composto I na proteção dos rins num modelo de ratos 5/6 nefrectomizados
Realizou-se a demonstração do efeito de proteção in vivo doComposto I em tecido renal num modelo de ratos 5/6nefrectomizados (Nx) usando o procedimento seguinte.Sujeitaram-se ratos Wistar machos, com 6 semanas de idade,a operações de 5/6 de nefrectomia ou de simulação. Sobanestesia de fluotano, conseguiu-se ablação renal porremoção de dois terços do rim esquerdo, seguida de umanefrectomia unilateral direita 7 dias depois. Submeteram-seratos de simulação a exposição dos rins e remoção dagordura perirrenal. Vinte e um dias após a primeiraoperação, realizou-se o estudo aleatório nos ratos quanto àsua taxa de filtração glomerular (TFG) reduzida decreatinina, indicando uma disfunção do rim. Deu-se veiculo(solução salina) a animais que foram submetidos a operaçãode simulação e usaram-se como controlo. Dividiram-se osanimais Nx em grupos que receberam o veiculo ou o Composto I. Deu-se a solução salina ou o Composto I por sondanasogástrica uma vez por dia até ao sacrifício. Mediu-se a TFG de três em três semanas para avaliar a gravidade destemodelo de doença renal em fase final. Sacrificaram-se osratos ao dia 190. A Figura 5 representa a TFG (depuração da creatinina) emratos Nx e Nx tratados com Composto I, comparada comanimais de simulação. O Composto I aumenta a TFG em duasvezes ao dia 190. A Figura 6 representa o aumento da TFG em ratos Nx e Nxtratados com Composto I ao longo do periodo de tratamento,comparado com a TFG inicial (antes do tratamento) ao dia21. Observou-se um aumento de 50% de TFG nos ratos Nxtratados com Composto I, em comparação com uma deterioraçãode 50% de TFG em ratos Nx (controlo).
Exemplo 6: Efeito in vivo do Composto I na proteção do coração em ratos 5/6 nefrectomizados
Realizou-se a demonstração do efeito in vivo da proteção docoração do Composto I no modelo de ratos 5/6 nefrectomizados (Nx) usando o procedimento descrito noexemplo 1. Brevemente, registou-se a pressão cardíaca comum aparelho RTBP 2000™ (Kent Scientific) em ratos 5/6nefrectomizados para demonstrar que o Composto I exerce umefeito protetor no coração em ratos 5/6 nefrectomizadosgravemente afetados. Observou-se uma redução significativana tensão arterial em ratos Nx tratados com Composto I(Figura 7).
Exemplo 7: Efeito in vivo do Composto I na proteção renalnum modelo de nefrotoxicidade induzida por doxorrubicina
Realizou-se a demonstração do efeito de proteção in vivo daadministração oral do Composto I no modelo de nefrotoxicidade induzida por doxorrubicina usando οprocedimento seguinte. Trataram-se ratos C57BI/6 (6-10semanas de idade) com Composto I, profilaticamente desde odia -3 até ao dia 10 ou terapeuticamente desde o dia 1 aodia 10. Induziu-se a nefrotoxicidade por injeçãointravenosa de 10 mg/kg de doxorrubicina no dia 0.Monitorizou-se a albumina e a creatinina séricas nos dias4, 7, 9 e 11. O tratamento profilático com o Composto I inibe adiminuição de albumina sérica induzida por doxorrubicina. Otratamento terapêutico com o Composto I não tem efeito nonível de albumina sérica induzida por doxorrubicina (Figura8) . O tratamento profilático com o Composto I inibe o aumentode creatinina sérica induzida por doxorrubicina. Otratamento terapêutico com o Composto I também inibe oaumento do nível de creatinina sérica induzida pordoxorrubicina (Figura 9). A doxorrubicina é bem conhecida por induzir nefro- ecardiotoxicidade. A Figura 10 representa a classificação delesões renais histológicas, como determinada porhistoguímica no modelo de nefrotoxicidade induzida pordoxorrubicina. Como apresentado na Figura 9, adoxorrubicina induz lesões renais significativas no dia 7 e11. Tratamentos profiláticos (pré-doxorrubicina) eterapêuticos (pós-doxorrubicina) com o Composto I reduzemas lesões renais ao nível tubular induzidas peladoxorrubicina. A doxorrubicina induz lesões precoces principalmente naregião tubular. A toxicidade prolonga-se depois para osglomérulos (cerca do dia 11 pós-doxorrubicina). A Figura 11 representa micrografias histológicas de lesões induzidaspela doxorrubicina em ratos controlo e tratados com oComposto I (tratamento profilático). A doxorrubicina induzapoptose celular, fibrose, esclerose e acumulação deproteínas em regiões tubulares afetadas. Tratamentoprofilático e terapêutico com o Composto I protege os rinscontra a toxicidade da doxorrubicina. 0 mecanismo pelo qual o Composto I parece proteger contra anefrotoxicidade induzida por doxorrubicina envolve inibiçãode fibrose, como demonstrado pela inibição significativa daexpressão de CTGF em rins tratados com o Composto I. AFigura 12 ilustra a expressão de ARNm de CTGF. Adoxorrubicina aumenta em 24,1% a expressão de ARNm de CTGFnos rins. 0 pré-tratamento com o Composto I induz umadiminuição significativa da expressão de CTGF, ilustrandoassim a atividade antifibrótica do Composto I. CTGF é também regulado por TGF-β.Α Figura 13 ilustra aexpressão de ARNm de TGF-β em rins. A doxorrubicina aumentaem 73% a expressão de ARNm de TGF-β em rins. 0 pré-tratamento com o Composto I induz uma diminuição de 26% naexpressão de TGF-β.

Claims (13)

1. Composto selecionado do grupo que consiste em:
e a sua forma ácida e um seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. Composto selecionado do grupo que consiste em:
e a sua forma ácida e um seu sal farmaceuticamente aceitávela usar em terapia.
3. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 ou docomposto a usar de acordo com a reivindicação 2 em que oo salfarmaceuticamente aceitável ser um sal de adição de base, queé um contra-ião selecionado no grupo que consiste em sódio,magnésio, cálcio, potássio e litio, preferivelmente sódio.
4. Composto ou composto a usar, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que ose destinar à prevençãoe/ou tratamento de uma patologia selecionada no grupo queconsiste em (i) distúrbios sanguíneos, (ii) distúrbios renais, nefropatias e/ou complicações de distúrbios renais;(iii) doenças de tipo inflamatório e (iv) distúrbios associados a stress oxidativo.
5. Composto a usar, de acordo com a reivindicação 4, em queo distúrbio sanguíneo ser anemia ou neutropenia.
6. Composto a usar, de acordo com a reivindicação 4, em queo composto se destinar à estimulação de hematopoiese e/oueritropoiese num indivíduo.
7. Composto a usar, de acordo com a reivindicação 4, em queo composto se destinar a nefroproteção contra efeitos tóxicosque decorrem do tratamento com um agente quimioterapêutico.
8. Composto a usar, de acordo com a reivindicação 4, em quea doença de tipo inflamatório ser uma doença inflamatóriaimunomediada, doença autoimune, artrite, lúpus eritematososistémico (LES), púrpura trombocitopénica idiopática (RTI),psoriase, glomerulonefrite, vasculite, artrite psoriática,psoriase, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal,espondilite anquilosante, síndroma de Sjõgren, doença deStill, uveíte, escleroderma, miosite, síndroma de Reiter ousíndroma de Wegener.
9. Composto a usar, de acordo com a reivindicação 4, em queo distúrbio renal seja resultante de nefrectomia,quimioterapia, hipertensão, diabetes, falência cardíacacongestiva, lúpus, anemia falciforme, doenças inflamatórias einfeciosas, doenças autoimunes ou nefropatias associadas aoVIH; ou por o distúrbio renal ser transplante de rim, doença renalcrónica (DRC), glomerulonefrite, doença renal poliquística(DRP), nefromegalia, síndroma nefrótico, insuficiência renalterminal (IRT), falência renal aguda, falência renal crónica,doença intersticial, nefrite, esclerose, enrijecimento,endurecimento de tecidos ou vasos, fibrose renal, cicatriz,distúrbios proliferativos associados aos rins, nefropatia,fibrose renal, doenças glomerulares, insuficiência renalcrónica, nefropatia hipertensiva, nefropatia diabética,nefropatia analgésica, glomerulopatias imunomediadas,nefropatia por IgA, doença de Berger, nefrite lúpica,nefropatia isquémica, nefropatia associada ao VIH, nefropatiamembranosa, glomerulonefrite, glomerulosclerose, nefropatiainduzida por radiocontraste, nefropatia tóxica, nefrotoxicidade induzida por analgésicos, nefropatia decisplatina, nefropatia de transplante, anomalia glomerular,lesão glomerular, lesão capilar glomerular, fibrose tubular,apoptose de células renais, fibrose, esclerose ou acumulaçãode proteínas nas regiões tubulares; ou por a complicação de distúrbio renal ser doença vascular,complicações macrovasculares, complicações microvasculares,doenças cardiovasculares, arteriosclerose, aterosclerose,doença da artéria coronária, falência cardíaca congestiva,AVC, angina de peito, doença cardíaca isquémica, enfarte domiocárdio, dislipidemia diabética, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia), síndroma metabólico, obesidade, anemia,edema, pancreatite, ossos fracos, saúde nutricional fraca elesão do nervo.
10. Composto a usar, de acordo com a reivindicação 9, em queo distúrbio renal ser fibrose renal.
11. Composto a usar, de acordo com a reivindicação 4, em queo composto se destinar a melhorar a depuração de creatininae/ou a depuração de ácido úrico no indivíduo.
12. Composto a usar, de acordo com a reivindicação 4, em queo distúrbio associado a stress oxidativo ser selecionado nogrupo que consiste em doenças cardiovasculares, cancro,diabetes, artrite, aterosclerose, doença de Parkinson,falência cardíaca, enfarte do miocárdio, doença de Alzheimer,síndroma de fadiga crónica e doenças autoimunes.
13. Composição farmacêutica caracterizada por compreender umcomposto selecionado no grupo que consiste em:
e a sua forma ácida e um seu sal farmaceuticamente aceitável.
14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação13, caracterizada por compreender ainda um excipientefarmaceuticamente aceitável.
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