JP2022510436A - アルストレーム症候群の治療における２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムの使用 - Google Patents
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Abstract
２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与することを含む、アルストレーム症候群に罹患している患者における、肝臓組織、心臓組織、腎臓組織、脂肪組織、及び代謝パラメータのうちの少なくとも１つを改善するための方法、製剤／組成物及び使用を記載する。治療は、好ましくは４８週間超の期間にわたって行い、１５日以上中断しない。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１２月５日に出願された米国仮出願第６２／７７５，８４９号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に援用される。
本出願は、２０１８年１２月５日に出願された米国仮出願第６２／７７５，８４９号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に援用される。
本開示は、一般的に、アルストレーム症候群（ＡＬＭＳ）の病理学的特性の管理に関する。
ＡＬＭＳは、希少性常染色体劣性遺伝性疾患であり、推定有病率は１００万人に１人未満である。この疾患は、錐体桿体ジストロフィー、難聴、小児体幹肥満、インスリン抵抗性及び高インスリン血症、２型糖尿病、高トリグリセリド血症、成人期低身長、心筋症、ならびに進行性の肺、肝臓、及び腎機能障害を特徴とする。症状は乳児期に最初に現れ、多臓器病変の進行性の発達は平均余命の低下をもたらす。発症年齢及び臨床症状の重症度が家族内であってもばらつくのは、それが遺伝的バックグラウンドに起因している可能性が高い。重度の疾患は、多くの場合、臓器不全をもたらし、平均余命を縮め、５０年を超えることはめったにない。複数の内分泌障害、感音難聴、心臓、腎臓、及び肝臓の異常が複合するために、個体の臨床ケアは複雑である。特定の治療法はなく、個々の症状に基づいて個体を治療し、モニタリングする。
したがって、ＡＬＭＳの管理のための新規治療アプローチが必要である。
本明細書は、いくつかの文献に言及しており、その内容は、その全体が参照により本明細書に援用される。
本開示は、ＡＬＭＳの病理学的特性の管理に関する。
より具体的には、本開示の態様及び実施形態に従って、以下の項目を提供する。
１．ＡＬＭＳに罹患している患者における肝臓組織、心臓組織、腎臓組織、脂肪組織及び血糖コントロールのうちの少なくとも１つの改善方法であって、前記方法が、前記患者に２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬経口製剤を投与することを含み、前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、４８週超の治療期間にわたって、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与し、その場合、前記治療期間中に投与を１５日以上中断しない、前記改善方法。
２．前記治療期間が、５４週間超である、項目１に記載の方法。
３．前記治療期間が、６０週間超である、項目１に記載の方法。
４．前記投与を３０日以上中断しない、項目１～３のいずれか一項に記載の方法。
５．前記方法が、少なくとも肝臓組織の改善を目的とする、項目１～４のいずれか一項に記載の方法。
６．肝臓組織の改善が、肝硬度を低下させることを含む、項目５に記載の方法。
７．前記肝硬度を、トランジェントエラストグラフィによる測定で、前記投与前に比べて少なくとも２ｋＰａ低下させる、項目６に記載の方法。
８．前記肝硬度を、トランジェントエラストグラフィによる測定で、前記投与前に比べて少なくとも２．２５ｋＰａ低下させる、項目７に記載の方法。
９．肝臓組織の改善が、Ｍｅｔａｖｉｒスコアを少なくとも１グレードまたは１ステージ低下させることを含む、項目５～８のいずれか一項に記載の方法。
１０．前記方法が、少なくとも心臓組織の改善を目的とする、項目１～９のいずれか一項に記載の方法。
１１．心臓組織の改善が、左心室機能（ＬＶＦ）の向上を含む、項目１～１０のいずれか一項に記載の方法。
１２．前記ＬＶＦが、左心室拡張末期容積（ＬＶＥＤＶ）及び／または左心室収縮末期容積（ＬＶＥＳＶ）を含む、項目１１に記載の方法。
１３．前記ＬＶＦが、ＬＶＥＤＶを含む、項目１１に記載の方法。
１４．前記方法が、心臓磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）による測定で、前記投与前に比べて、ＬＶＥＤＶを少なくとも６ｍｌ増加させることを目的とする、項目１２または１３に記載の方法。
１５．心臓組織の改善が、短軸（平面）縦緩和時間（ＳＡＸ Ｔ１）を短縮することを含む、項目１０～１４のいずれか一項に記載の方法。
１６．前記ＳＡＸ Ｔ１が、Ｂａｓａｌ ＳＡＸ Ｔ１及び／またはＭｉｄ ＳＡＸ Ｔ１である、項目１５に記載の方法。
１７．前記方法が、心臓ＭＲＩによる測定で、前記投与前に比べて、Ｂａｓａｌ ＳＡＸ Ｔ１を少なくとも４０ｍｓ短縮することを目的とする、項目１６に記載の方法。
１８．前記方法が、心臓ＭＲＩによる測定で、前記投与前に比べて、Ｍｉｄ ＳＡＸ Ｔ１を少なくとも２５ｍｓ短縮することを目的とする、項目１６または１７に記載の方法。
１９．前記方法が、少なくとも腎臓組織の改善を目的とする、項目１～１８のいずれか一項に記載の方法。
２０．腎臓組織の改善が、腎臓障害または腎臓損傷を制限することを含む、項目１～１９のいずれか一項に記載の方法。
２１．腎臓組織の改善が、前記投与前に比べて、腎臓損傷の１つ以上のバイオマーカーのレベルを低下させることを含む、項目１９または２０の方法。
２２．前記腎臓損傷の１つ以上のバイオマーカーが、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ－１）、腎臓損傷分子－１（ＫＩＭ－１）、クラステリン、シスタチンＣ、及びオステオポンチンである、項目２１に記載の方法。
２３．前記方法が、前記１つ以上のバイオマーカーのレベルを少なくとも１０％低下させることを目的とする、項目２２に記載の方法。
２４．前記方法が、少なくとも脂肪組織の改善を目的とする、項目１～２３のいずれか一項に記載の方法。
２５．脂肪組織の改善が、平均脂肪細胞面積を減少させることを含む、項目２４に記載の方法。
２６．前記方法が、平均脂肪細胞面積を少なくとも１０％減少させることを目的とする、項目２５に記載の方法。
２７．前記方法が、少なくとも血糖コントロールを改善することを目的とする、項目１～２６のいずれか一項に記載の方法。
２８．血糖コントロールの改善が、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）を減少させることを含む、項目１～２７のいずれか一項に記載の方法。
２９．前記対象が、投与前に９％超のＨｂＡ１ｃを有する、項目２８に記載の方法。
３０．前記方法が、ＨｂＡ１ｃを少なくとも１％（絶対）減少させることを目的とする、項目２８または２９に記載の方法。
３１．血糖コントロールの改善が、Ｃ－ペプチド及び空腹時血漿グルコースに基づく定常状態β細胞機能の恒常性モデル評価（ＨＯＭＡ－Ｂ［Ｃ－ペプチド／ＦＰＧ］）を増加させることを含む、項目１～３０のいずれか一項に記載の方法。
３２．前記方法が、ＨＯＭＡ－Ｂ［Ｃ－ペプチド／ＦＰＧ］を少なくとも２０増加させる、項目３１に記載の方法。
３３．糖尿病を有するＡＬＭＳ患者における血糖コントロールの改善方法であって、前記方法が、前記患者に、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬経口製剤を投与することを含み、前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与する、前記改善方法。
３４．前記患者が、２型糖尿病を患っている、項目３３に記載の方法。
３５．肝疾患を有するＡＬＭＳ患者の肝機能の改善方法であって、前記方法が、前記患者に、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬経口製剤を投与することを含み、前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与する、前記改善方法。
３６．前記肝疾患が、肝線維症を含む、項目３５に記載の方法。
３７．前記患者が、Ｍｅｔａｖｉｒスコアリングシステムによる線維症ステージＦ２、Ｆ３、またはＦ４を有する、項目３６に記載の方法。
３８．ＡＬＭＳ患者の心機能の改善方法であって、前記方法が、前記対象に、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬経口製剤を投与することを含み、前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与する、前記改善方法。
３９．前記心機能が、左心室機能（ＬＶＦ）及び／または短軸（平面）縦緩和時間（ＳＡＸ Ｔ１）である、項目３８に記載の方法。
４０．前記ＬＶＦが、左心室拡張末期容積（ＬＶＥＤＶ）及び／または左心室収縮末期容積（ＬＶＥＳＶ）を含む、請求項３９に記載の方法。
４１．前記患者が、正常よりも低いＬＶＦを有する、項目３９または４０に記載の方法。
４２．（ｉ）前記患者が男性であり、１０６ｍＬ未満のＬＶＥＤＶ及び／または２６ｍＬ未満のＬＶＥＳＶを有するか、または（ｉｉ）前記患者が女性であり、８６ｍＬ未満のＬＶＥＤＶ及び／または２２ｍＬ未満のＬＶＥＳＶを有する、請求項４１に記載の方法。
４３．腎臓障害または腎臓損傷に罹患しているＡＬＭＳ患者の腎機能の改善方法であって、前記方法が、前記対象に、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬経口製剤を投与することを含み、前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与する、前記改善方法。
４４．前記患者が、腎臓毒性の１つ以上のバイオマーカーを正常よりも高いレベルで有する、項目４３に記載の方法。
４５．前記腎臓損傷の１つ以上のバイオマーカーが、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ－１）、腎臓損傷分子－１（ＫＩＭ－１）、クラステリン、シスタチンＣ、及びオステオポンチンである、項目４４に記載の方法。
４６．ＡＬＭＳ患者における脂肪組織機能の改善方法であって、前記方法が、前記対象に、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬経口製剤を投与することを含み、前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与する、前記改善方法。
４７．前記脂肪組織機能が、血管周囲脂肪組織機能である、項目４６に記載の方法。
４８．前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、少なくとも２４週間の治療期間にわたって投与する、項目３３～４７のいずれか一項に記載の方法。
４９．前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、少なくとも４８週間の治療期間にわたって投与する、項目４８に記載の方法。
５０．前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、少なくとも６０週間の治療期間にわたって投与する、項目４８に記載の方法。
５１．前記日用量が、約７００ｍｇ～約９００ｍｇである、項目１～５０のいずれか一項に記載の方法。
５２．前記日用量が約８００ｍｇである、項目５１に記載の方法。
５３．前記日用量が、約１１００ｍｇ～約１３００ｍｇである、項目１～５０のいずれか一項に記載の方法。
５４．前記日用量が約１２００ｍｇである、項目５３に記載の方法。
５５．前記医薬経口製剤が、２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムを含む、項目１～５４のいずれか一項に記載の方法。
５６．前記医薬経口製剤が、カプセルまたは錠剤である、項目１～５５のいずれか一項に記載の方法。
５７．前記対象が、２５．０ｋｇ／ｍ２以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する、項目１～５６のいずれか一項に記載の方法。
５８．前記対象が男性であり、腰囲が９４ｃｍ以上であるか、または前記対象が女性であり、腰囲が８０ｃｍ以上である、項目１～５７のいずれか一項に記載の方法。
５９．ＡＬＭＳに罹患している患者における肝臓組織、心臓組織、腎臓組織、脂肪組織及び血糖コントロールの少なくとも１つの改善に使用するための医薬経口製剤であって、前記医薬経口製剤が、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含み、前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩が、４８週間超の治療期間にわたって、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与することを目的とし、前記治療期間中に前記投与を１５日以上中断しない、前記医薬経口製剤。
６０．前記治療期間が、５４週間超である、項目５９に記載の使用のための製剤。
６１．前記治療期間が、６０週間超である、項目５９に記載の使用のための製剤。
６２．前記投与を、３０日以上中断しない、項目５９～６１のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
６３．前記方法が、少なくとも肝臓組織の改善を目的とする、項目５９～６２のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
６４．肝臓組織の改善が、肝硬度を低下させることを含む、項目６３に記載の使用のための製剤。
６５．前記肝硬度を、トランジェントエラストグラフィによる測定で、前記投与前に比べて少なくとも２ｋＰａ低下させる、項目６４に記載の使用のための製剤。
６６．前記肝硬度を、トランジェントエラストグラフィによる測定で、前記投与前に比べて少なくとも２．２５ｋＰａ低下させる、項目６５に記載の使用のための製剤。
６７．肝臓組織の改善が、Ｍｅｔａｖｉｒスコアを少なくとも１グレードまたは１ステージ低下させることを含む、項目６３～６８のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
６８．前記方法が、少なくとも心臓組織の改善を目的とする、項目５９～６７のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
６９．心臓組織の改善が、左心室機能（ＬＶＦ）の向上を含む、項目５９～７０のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
７０．前記ＬＶＦが、左心室拡張末期容積（ＬＶＥＤＶ）及び／または左心室収縮末期容積（ＬＶＥＳＶ）を含む、項目６９に記載の使用のための製剤。
７１．前記ＬＶＦが、ＬＶＥＤＶを含む、項目７０に記載の使用のための製剤。
７２．前記方法が、心臓磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）による測定で、前記投与前に比べてＬＶＥＤＶを少なくとも６ｍｌ増加させることを目的とする、項目７０または７１に記載の使用のための製剤。
７３．心臓組織の改善が、短軸（平面）縦緩和時間（ＳＡＸ Ｔ１）を短縮することを含む、項目６８～７１のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
７４．前記ＳＡＸ Ｔ１が、Ｂａｓａｌ ＳＡＸ Ｔ１及び／またはＭｉｄ ＳＡＸ Ｔ１である、項目７３に記載の使用のための製剤。
７５．前記方法が、心臓ＭＲＩによる測定で、前記投与前に比べてＢａｓａｌ ＳＡＸ Ｔ１を少なくとも４０ｍｓ短縮することを目的とする、項目７４に記載の使用のための製剤。
７６．前記方法が、心臓ＭＲＩによる測定で、前記投与前に比べてＭｉｄ ＳＡＸ Ｔ１を少なくとも２５ｍｓ短縮することを目的とする、項目７４または７５に記載の使用のための製剤。
７７．前記方法が、少なくとも腎臓組織を改善することを目的とする、項目５９～７６のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
７８．腎臓組織の改善が、腎臓障害または腎臓損傷を制限することを含む、項目５９～７７のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
７９．腎臓組織の改善が、前記投与前に比べて、腎臓損傷の１つ以上のバイオマーカーのレベルを低下させることを含む、項目７７または７８に記載の使用のための製剤。
８０．前記腎臓障害の１つ以上のバイオマーカーが、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ－１）、腎臓損傷分子－１（ＫＩＭ－１）、クラステリン、シスタチンＣ、及びオステオポンチンである、項目７９に記載の使用のための製剤。
８１．前記方法が、前記１つ以上のバイオマーカーのレベルを少なくとも１０％低下させることを目的とする、項目８０に記載の使用のための製剤。
８２．前記方法が、少なくとも脂肪組織を改善することを目的とする、項目５９～８１のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
８３．脂肪組織の改善が、平均脂肪細胞面積を減少させることを含む、項目８２に記載の使用のための製剤。
８４．前記方法が、平均脂肪細胞面積を少なくとも１０％減少させることを目的とする、項目８３に記載の使用のための製剤。
８５．前記方法が、少なくとも血糖コントロールの改善を目的とする、項目５９～８４のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
８６．血糖コントロールの改善が、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）の減少を含む、項目１～８５のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
８７．前記対象が、投与前に９％超のＨｂＡ１ｃを有する、項目８６に記載の使用のための製剤。
８８．前記方法が、ＨｂＡ１ｃを少なくとも１％（絶対）減少させることを目的とする、項目８６または８７に記載の使用のための製剤。
８９．血糖コントロールの改善が、Ｃ－ペプチド及び空腹時血漿グルコースに基づく定常状態β細胞機能の恒常性モデル評価（ＨＯＭＡ－Ｂ［Ｃ－ペプチド／ＦＰＧ］）の増加を含む、項目５９～８８のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
９０．前記方法が、ＨＯＭＡ－Ｂ［Ｃ－ペプチド／ＦＰＧ］を少なくとも２０増加させることを目的とする、項目８９に記載の使用のための製剤。
９１．糖尿病を有するＡＬＭＳ患者の血糖コントロールの改善に使用するための医薬経口製剤であって、前記医薬経口製剤が、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含み、前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与する、前記医薬経口製剤。
９２．前記患者が、２型糖尿病を患っている、項目９１に記載の使用のための製剤。
９３．肝疾患を有するＡＬＭＳ患者の肝機能の改善に使用するための医薬経口製剤であって、前記医薬経口製剤が、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含み、前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与する、前記医薬経口製剤。
９４．前記肝疾患が、肝線維症を含む、項目９３に記載の使用のための製剤。
９５．前記患者が、Ｍｅｔａｖｉｒスコアリングシステムによる線維症ステージＦ２、Ｆ３またはＦ４を有する、項目９４に記載の使用のための製剤。
９６．ＡＬＭＳ患者における心機能の改善に使用するための医薬経口製剤であって、前記医薬経口製剤が、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含み、前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与する、前記医薬経口製剤。
９７．前記心機能が、左心室機能（ＬＶＦ）及び／または短軸（平面）縦緩和時間（ＳＡＸ Ｔ１）である、項目９６に記載の使用のための製剤。
９８．前記ＬＶＦが、左心室拡張末期容積（ＬＶＥＤＶ）及び／または左心室収縮末期容積（ＬＶＥＳＶ）を含む、項目９７に記載の使用のための製剤。
９９．前記患者が、正常よりも低いＬＶＦを有する、項目９７または９８に記載の使用のための製剤。
１００．（ｉ）前記患者が男性であり、１０６ｍＬ未満のＬＶＥＤＶ及び／または２６ｍＬ未満のＬＶＥＳＶを有するか、または（ｉｉ）前記患者が女性であり、８６ｍＬ未満のＬＶＥＤＶ及び／または２２ｍＬ未満のＬＶＥＳＶを有する、項目９９に記載の使用のための製剤。
１０１．腎臓障害または腎臓損傷に罹患しているＡＬＭＳ患者における腎機能の改善に使用するための医薬経口製剤であって、前記方法が、前記対象に、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬経口製剤を投与することを含み、前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与する、前記医薬経口製剤。
１０２．前記患者が、腎臓毒性の１つ以上のバイオマーカーを正常よりも高いレベルで有する、項目１０１に記載の使用のための製剤。
１０３．前記腎臓損傷の１つ以上のバイオマーカーが、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ－１）、腎臓損傷分子－１（ＫＩＭ－１）、クラステリン、シスタチンＣ、及びオステオポンチンである、項目１０２に記載の使用のための製剤。
１０４．ＡＬＭＳ患者における脂肪組織機能の改善に使用するための医薬経口製剤であって、前記方法が、前記対象に２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬経口製剤を投与することを含み、前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与する、前記医薬経口製剤。
１０５．前記脂肪組織機能が血管周囲脂肪組織機能である、項目１０４に記載の使用のための製剤。
１０６．前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、少なくとも２４週間の治療期間にわたって投与する、項目９１～１０５のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
１０７．前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、少なくとも４８週間の治療期間にわたって投与する、項目１０６に記載の使用のための製剤。
１０８．前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、少なくとも６０週間の治療期間にわたって投与する、項目１０６に記載の使用のための製剤。
１０９．前記日用量が約７００ｍｇ～約９００ｍｇである、項目５９～１０８のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
１１０．前記日用量が約８００ｍｇである、項目１０９に記載の使用のための製剤。
１１１．前記日用量が約１１００ｍｇ～約１３００ｍｇである、項目５９～１０８のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
１１２．前記日用量が約１２００ｍｇである、項目１１１に記載の使用のための製剤。
１１３．前記医薬経口製剤が、２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムを含む、項目５９～１１２のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
１１４．前記医薬経口製剤が、カプセルまたは錠剤である、項目５９～１１３のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
１１５．前記対象が、２５．０ｋｇ／ｍ２以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する、項目５９～１１４のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
１１６．前記対象が男性であり、胴囲が９４ｃｍ以上であるか、または前記対象が女性であり、胴囲が８０ｃｍ以上である、項目５９～１１５のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
本開示の他の目的、利点及び特徴は、添付の図面を参照して単に例としてのみ与えられる、その特定の実施形態の以下の非限定的な説明を読むことにより、より明らかになるであろう。
添付の図面は以下のとおりである。
本明細書に開示する様々な態様及び実施形態の記載に関して（特に以下の特許請求の範囲に関して）、用語「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」及び同様の指示対象の使用は、本明細書に別段の記載がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数形及び複数形の両方を対象とすると解釈されるべきである。
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、及び「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語は、特に明記しない限り、非制限用語（すなわち、「含むが、これらに限定されない」を意味する）として解釈されるべきである。
本明細書の値の範囲の列挙は、本明細書に別段の記載がない限り、範囲内にある各個別の値を個別に参照する簡略化された方法として機能することを単に意図するものであり、各個別の値は、あたかもそれぞれが本明細書に個別に記載されているかのように本明細書に援用される。範囲内の値のすべてのサブセットもまた、あたかもそれらが本明細書に個別に記載されているかのように本明細書に援用される。
本明細書に開示する実施形態及び特性のありとあらゆる組み合わせ及び部分組み合わせは、本開示に包含される。
本明細書に記載のすべての方法は、本明細書に別段の記載がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実行することができる。
本明細書において提供するありとあらゆる実施例、または例示の言語（例えば、「など」）の使用は、単に開示をよりよく説明することを意図しており、別段の請求がない限り、開示の範囲を制限するものではない。
本明細書のいかなる文言も、本明細書に開示する様々な態様及び実施形態の実施に不可欠であるとして請求されていない要素を示すと解釈されるべきではない。
本明細書において、「約」という用語は、その通常の意味を有する。「約」という用語は、値が、値を決定するために使用する装置または方法に固有の誤差の変動を含むこと、または記載の値に近い値、例えば、記載の値（または値の範囲）の１０％以内を包含することを示すために使用される。
本明細書に記載の試験では、８００ｍｇの２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムの持続投与は、ＡＬＭＳに罹患している対象におけるいくつかの臓器／組織の病理学的特徴、及び特定の代謝パラメータを改善し、治療期間内での治療の大幅な中断は、症状の悪化をもたらし得る。
したがって、第１の態様では、本開示は、ＡＬＭＳに罹患している対象における、肝臓組織、心臓組織、腎臓組織、脂肪細胞組織、及び代謝パラメータ（例えば、血糖コントロール）のうちの少なくとも１つの改善方法を提供し、前記方法は、前記対象に、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬経口製剤を投与することを含み、前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、４８週間超の治療期間にわたって約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与し、その場合、前記治療期間中に投与を１５日以上中断しない。
本開示はまた、ＡＬＭＳに罹患している対象における肝臓組織、心臓組織、腎臓組織、脂肪細胞組織及び代謝パラメータ（例えば、血糖コントロール）の少なくとも１つを改善するための、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬経口製剤の使用を提供し、前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で、４８週間超の治療期間にわたって投与し、その場合、前記治療期間中に治療を１５日以上中断しない。
本開示はまた、ＡＬＭＳに罹患している対象における肝臓組織、心臓組織、腎臓組織、脂肪細胞組織及び代謝パラメータ（例えば、血糖コントロール）のうちの少なくとも１つを改善するための薬剤を製造するための、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬経口製剤の使用を提供し、前記薬剤は、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を４８週間超の治療期間にわたる約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量での投与に適しており、その場合、治療期間中に治療を１５日以上中断しない。
本開示はまた、ＡＬＭＳに罹患している対象における肝臓組織、心臓組織、腎臓組織、脂肪細胞組織及び代謝パラメータ（例えば、血糖コントロール）のうちの少なくとも１つの改善に使用するための、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩、及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬経口製剤を提供し、前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、４８週間超の治療期間にわたって約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与し、その場合、治療期間中に治療を１５日以上中断しない。
本開示はまた、糖尿病を有するＡＬＭＳ患者における血糖コントロールの改善方法を提供し、前記方法は、前記対象に、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬経口製剤を投与することを含み、前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与する。
本開示はまた、糖尿病を有するＡＬＭＳ患者における血糖コントロールを改善するための、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬経口製剤の使用を提供し、前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩は、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与するためのものである。
本開示はまた、糖尿病を有するＡＬＭＳ患者における血糖コントロールを改善するための薬剤の製造のための、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬経口製剤の使用を提供し、前記薬剤は、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を投与するためのものである。
本開示はまた、糖尿病を有するＡＬＭＳ患者における血糖コントロールの改善に使用するための２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬経口製剤を提供し、前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩は、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与するためのものである。
本開示はまた、肝疾患を有するＡＬＭＳ患者における肝機能の改善方法を提供し、前記方法は、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬経口製剤を前記対象に投与することを含み、前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与する。
本開示はまた、肝線維症を有する（例えば、ＭｅｔａｖｉｒスコアリングシステムによるステージＦ２、Ｆ３またはＦ４線維症を有する）ＡＬＭＳ患者における肝機能を改善するための、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬経口製剤の使用を提供し、前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩は、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与するためのものである。
本開示はまた、肝線維症を有する（例えば、ＭｅｔａｖｉｒスコアリングシステムによるステージＦ２、Ｆ３またはＦ４線維症を有する）ＡＬＭＳ患者における肝機能を改善するための薬剤の製造のための、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬経口製剤の使用を提供し、前記薬剤は、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を投与するためのものである。
本開示はまた、肝線維症を有する（例えば、ＭｅｔａｖｉｒスコアリングシステムによるステージＦ２、Ｆ３またはＦ４線維症を有する）ＡＬＭＳ患者における肝機能の改善に使用するための２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬経口製剤を提供し、前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩は、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与するためのものである。
一実施形態では、肝疾患は、肝線維症、例えば、ＭｅｔａｖｉｒスコアリングシステムによるステージＦ２、Ｆ３またはＦ４線維症を含む。
本開示はまた、ＡＬＭＳ患者における左心室機能の改善方法を提供し、前記方法は、前記対象に、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬経口製剤を投与することを含み、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与する。
本開示はまた、ＡＬＭＳ患者における左心室機能を改善するための、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬経口製剤の使用を提供し、前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩は、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与するためのものである。
本開示はまた、ＡＬＭＳ患者における左心室機能を改善するための薬剤の製造のための、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬経口製剤の使用を提供し、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩は、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与するためのものである。
本開示はまた、ＡＬＭＳ患者における左心室機能の改善に使用するための、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬経口製剤を提供し、前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテート、またはその薬学的塩は、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与するためのものである。
一実施形態では、ＬＶＦは、左心室拡張末期容積（ＬＶＥＤＶ）及び／または左心室収縮末期容積（ＬＶＥＳＶ）を含む。一実施形態では、ＡＬＭＳ患者は、正常範囲よりも低い左心室機能を有する。正常なＬＶＥＤＶの範囲は、男性で１０６～２１４ｍＬ、女性で８６～１７８ｍＬであり、正常なＬＶＥＳＶの範囲は、男性で２６～８２ｍＬ、女性で２２～６６ｍＬである。一実施形態では、患者は男性であり、１０６ｍＬ未満のＬＶＥＤＶ及び／または２６ｍＬ未満のＬＶＥＳＶを有する。別の実施形態では、患者は女性であり、８６ｍＬ未満のＬＶＥＤＶ及び／または２２ｍＬ未満のＬＶＥＳＶを有する。
本開示はまた、ＡＬＭＳ患者における短軸（平面）縦緩和時間（ＳＡＸ Ｔ１）の改善方法を提供し、前記方法は、前記対象に、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたは薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬経口製剤を投与することを含み、前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与する。
本開示はまた、ＡＬＭＳ患者における短軸（平面）縦緩和時間（ＳＡＸ Ｔ１）を改善するための、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬経口製剤の使用を提供し、前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩は、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与するためのものである。
本開示はまた、ＡＬＭＳ患者における短軸（平面）縦緩和時間（ＳＡＸ Ｔ１）を改善するための薬剤を製造するための、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬経口製剤の使用を提供し、前記薬剤は、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を投与するためのものである。
本開示はまた、ＡＬＭＳ患者における短軸（平面）縦緩和時間（ＳＡＸ Ｔ１）の改善に使用するための、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬経口製剤を提供し、前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩は、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与するためのものである。
本開示はまた、腎臓障害または腎臓損傷に罹患しているＡＬＭＳ患者における腎機能の改善方法を提供し、前記方法は、前記対象に、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容可能な添加剤を含む医薬経口製剤を投与することを含み、前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与する。
本開示はまた、腎臓障害または腎臓損傷に罹患しているＡＬＭＳ患者における腎機能を改善するための、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬経口製剤の使用を提供し、前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩は、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与するためのものである。
本開示はまた、腎臓障害または腎臓損傷に罹患しているＡＬＭＳ患者における腎機能を改善するための薬剤の製造のための、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬経口製剤の使用を提供し、前記薬剤は、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を投与するためのものである。
本開示はまた、腎臓障害または腎臓損傷に罹患しているＡＬＭＳ患者における腎機能の改善に使用するための、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬経口製剤を提供し、前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩は、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与するためのものである。
本開示はまた、ＡＬＭＳ患者における脂肪組織機能（例えば、血管周囲脂肪組織機能）の改善方法を提供し、前記方法は、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬経口製剤を前記対象に投与することを含み、前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与する。
本開示はまた、ＡＬＭＳ患者における脂肪組織機能（例えば、血管周囲脂肪組織機能）を改善するための、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬経口製剤の使用を提供し、前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩は、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与するためのものである。
本開示はまた、ＡＬＭＳ患者における脂肪組織機能（例えば、血管周囲脂肪組織機能）を改善するための薬剤の製造のための、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬経口製剤の使用を提供し、前記薬剤は、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を投与するためのものである。
本開示はまた、ＡＬＭＳ患者における脂肪組織機能（例えば、血管周囲脂肪組織機能）の改善に使用するための、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬経口製剤を提供し、前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩は、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与するためのものである。
２－（３－ペンチルフェニル）アセテートは、以下の構造：
を有する（対応する酸として示す）。
２－（３－ペンチルフェニル）アセテートの塩は、薬学的に許容される塩である。「薬学的に許容される塩」という用語は、薬理学的に許容され、それらを投与する対象に対して実質的に無毒である２－（３－ペンチルフェニル）アセテートの塩を指す。より具体的には、これらの塩は、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートの生物学的有効性及び特性を保持し、適切な非毒性の有機または無機の酸または塩基から形成される。
一実施形態では、塩は、無機または有機塩基で形成される塩基塩である。そのような塩として、ナトリウム、リチウム、及びカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩などの金属塩；トリメチルアンモニウム塩などの、アンモニウム塩または置換アンモニウム塩などの無機アミン塩；ならびに有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、例えば、クロロプロカイン塩、ジベンジルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ジエタノールアミン塩、エチルアミン塩（ジエチルアミン塩及びトリエチルアミン塩を含む）、エチレンジアミン塩、グルコサミン塩、グアニジン塩、メチルアミン塩（ジメチルアミン塩及びトリメチルアミン塩を含む）、モルホリン塩、モルホリン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ－ベンジル－フェネチルアミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、ピペラジン塩、ピペリジン塩、プロカイン塩、ｔ－ブチルアミン塩、テトラメチルアンモニウム塩、ｔ－オクチルアミン塩、トリス－（２－ヒドロキシエチル）アミン塩、及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩が挙げられる。一実施形態では、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートの薬学的に許容される塩基塩は、金属塩、好ましくはナトリウム塩である。したがって、一実施形態では、医薬経口製剤は、以下の構造：
を有する、３－ペンチルベンゼン酢酸ナトリウム塩とも呼ばれる２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムを含む。
一実施形態では、方法、製剤または使用は、少なくとも肝臓組織を改善するためのものである。一実施形態では、方法、製剤または使用は、少なくとも心臓組織を改善するためのものである。一実施形態では、方法、製剤または使用は、少なくとも腎臓組織を改善するためのものである。一実施形態では、方法、製剤または使用は、少なくとも脂肪組織を改善するためのものである。一実施形態では、方法、製剤または使用は、少なくとも代謝パラメータ（例えば、血糖コントロール）を改善するためのものである。一実施形態では、方法、製剤または使用は、肝臓組織、心臓組織、腎臓組織、脂肪組織（例えば、血管周囲脂肪組織）及び代謝パラメータ（例えば、血糖コントロール）のうちの少なくとも２つの特性を改善するためのものである。一実施形態では、方法、製剤または使用は、肝臓組織、心臓組織、腎臓組織、脂肪組織、及び代謝パラメータ（例えば、血糖コントロール）のうちの少なくとも３つの特性を改善するためのものである。一実施形態では、方法、製剤または使用は、肝臓組織、心臓組織、腎臓組織、脂肪組織、及び代謝パラメータ（例えば、血糖コントロール）のうちの少なくとも４つの特性を改善するためのものである。一実施形態では、方法、製剤または使用は、肝臓組織、心臓組織、腎臓組織、脂肪組織、及び代謝パラメーター（例えば、血糖コントロール）を改善するためのものである。
本明細書中で使用する「肝臓組織の改善」、「心臓組織の改善」、「腎臓組織の改善」、及び「脂肪組織の改善」という用語は、方法、製剤または使用が、治療前に患者由来の列挙された臓器または組織に存在していたＡＬＭＳに関連する１つ以上の病理学的特徴を是正またはそれらの進行を遅延させることを意味する。改善は、適切な試験またはアッセイを使用して、治療期間の前後の１つ以上の病理学的特徴の程度または重症度を比較することによって判定し得る。改善はまた、１つ以上の組織病理学的特徴の程度または重症度が、未治療の患者と比較して、治療期間後に悪化していない（すなわち、安定している）か、または治療期間後により遅いペースで悪化した（すなわち、治療によって病理学的特徴が遅延する）ことを意味し得る。
ＡＬＭＳに関連する病理学的特徴には、一般的に正常な臓器または組織の機能を妨げる、臓器または組織の正常な構造またはアーキテクチャの変化、例えば、臓器または組織に障害または損傷が存在すること、瘢痕組織が存在すること、及び／または臓器または組織に異常な細胞が存在することが含まれる。
肝臓におけるＡＬＭＳに関連する病理学的特徴の１つは、肝硬度の増加である。したがって、実施形態では、肝臓組織の改善には、肝硬度を低下させること、または肝硬度の進行を遅延させることが含まれる。肝硬度は、トランジェントエラストグラフィ（例えば、ＦｉｂｒｏＳｃａｎ（登録商標）を使用）を含む周知の方法及びアッセイを使用して測定し得る。一実施形態では、肝硬度が、トランジェントエラストグラフィによる測定で、投与前に比べて少なくとも２ｋＰａ低下する。別の実施形態では、肝硬度が、トランジェントエラストグラフィによる測定で、投与前に比べて、少なくとも２．１、２．２、２．２５、２．３、２．３５、２．４、２．４５または２．５ｋＰａ低下する。肝硬度の程度または重症度は、Ｍｅｔａｖｉｒスコアリングシステムなどの適切なスコアリングシステムを使用して評価し得る。ＭＥＴＡＶＩＲスコアリングシステムは、患者の肝生検における組織病理学的評価によって炎症と線維症の程度を評価するために使用され、以下のグレードとステージを含む：
活性グレード：Ａ０＝活性なし、Ａ１＝軽度の活性、Ａ２：中等度の活性、Ａ３：重度の活性
線維症のステージ：Ｆ０＝線維症なし、Ｆ１＝中隔のない門脈線維症、Ｆ２＝中隔がほとんどない門脈線維症、Ｆ３＝肝硬変のない多数の中隔、Ｆ４＝肝硬変。
活性グレード：Ａ０＝活性なし、Ａ１＝軽度の活性、Ａ２：中等度の活性、Ａ３：重度の活性
線維症のステージ：Ｆ０＝線維症なし、Ｆ１＝中隔のない門脈線維症、Ｆ２＝中隔がほとんどない門脈線維症、Ｆ３＝肝硬変のない多数の中隔、Ｆ４＝肝硬変。
一実施形態では、肝臓組織の改善は、Ｍｅｔａｖｉｒスコアを少なくとも１グレードまたは１ステージ低下させること、例えば、肝線維症を少なくとも１グレード低下させることを含む。別の実施形態では、肝臓組織の改善は、Ｍｅｔａｖｉｒスコアを少なくとも２グレードまたは２ステージ低下させること、例えば、肝線維症を少なくとも２グレード低下させることを含む。別の実施形態では、肝臓組織の改善は、Ｍｅｔａｖｉｒスコアを３グレードまたは３ステージ低下させること、例えば、肝線維症を３グレード低下させることを含む。
心臓におけるＡＬＭＳに関連する組織病理学的特徴の１つは、左心室機能（ＬＶＦ）の低下である。したがって、実施形態では、心臓組織の改善には、左心室機能（ＬＶＦ）を向上させること、またはＬＶＦの低下の進行を遅延させることが含まれる。ＬＶＦは、心臓磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を含む周知の方法及びアッセイを使用して測定し得る。一実施形態では、ＬＶＦの向上は、左心室拡張末期容積（ＬＶＥＤＶ）及び／または左心室収縮末期容積（ＬＶＥＳＶ）を増加させることを含む。一実施形態では、ＬＶＦの向上は、左心室拡張末期容積（ＬＶＥＤＶ）を増加させることを含む。一実施形態では、方法、製剤、または使用は、心臓ＭＲＩによる測定で、投与前に比べて、ＬＶＥＤＶを少なくとも６ｍｌ増加させる。別の実施形態では、方法、製剤または使用は、心臓ＭＲＩによる測定で、投与前に比べて、ＬＶＥＤＶを少なくとも６．５、７、７．５または８ｍｌ増加させる。
心臓におけるＡＬＭＳに関連する別の組織病理学的特徴は、短軸（平面）縦緩和時間（ＳＡＸ Ｔ１）である。したがって、一実施形態では、心臓組織の改善は、Ｂａｓａｌ ＳＡＸ Ｔ１及び／またはＭｉｄ ＳＡＸ Ｔ１などのＳＡＸ Ｔ１を短縮することを含む。ＳＡＸ Ｔ１は、心臓ＭＲＩを含む周知の方法及びアッセイを使用して測定し得る。一実施形態では、方法、製剤、または使用は、心臓ＭＲＩによる測定で、投与前に比べて、Ｂａｓａｌ ＳＡＸ Ｔ１を少なくとも４０ｍｓ短縮するためのものである。別の実施形態では、方法、製剤または使用は、心臓ＭＲＩによる測定で、投与前に比べて、Ｂａｓａｌ ＳＡＸ Ｔ１を少なくとも４５、５０、５５または６０ｍｓ短縮するためのものである。一実施形態では、方法、製剤、または使用は、心臓ＭＲＩによる測定で、投与前に比べて、Ｍｉｄ ＳＡＸ Ｔ１を少なくとも２５ｍｓ短縮するためのものである。別の実施形態では、方法、製剤または使用は、心臓ＭＲＩによる測定で、投与前に比べて、Ｍｉｄ ＳＡＸ Ｔ１を少なくとも３０、３５、４０または４５ｍｓ短縮するためのものである。
腎臓におけるＡＬＭＳに関連する組織病理学的特徴の１つは、腎臓障害または腎臓損傷の存在である。したがって、一実施形態では、腎臓組織の改善には、腎臓障害または腎臓損傷の進行を阻害または遅延させることが含まれる。腎臓障害または腎臓損傷は、周知の方法及びアッセイを使用して、例えば、アルブミン対クレアチニン比（ＡＣＲ）または単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ－１）、腎臓損傷分子－１（ＫＩＭ－１）、クラステリン、シスタチンＣ及びオステオポンチンを測定することによって判定し得る。一実施形態では、方法、製剤または使用は、対象におけるＡＣＲの増加を阻害または遅延させるためのものである。別の実施形態では、方法、製剤または使用は、対象におけるＡＣＲの増加を阻害または遅延させるためのものである。別の実施形態では、方法、製剤または使用は、腎臓損傷の１つ以上のバイオマーカーのレベルを低下させるためのものである。一実施形態では、ＭＣＰ－１、ＫＩＭ－１、クラステリン、シスタチンＣ及びオステオポンチンのうちの１つ以上のレベルが低下する。さらなる実施形態では、ＭＣＰ－１、ＫＩＭ－１、クラステリン、シスタチンＣ及びオステオポンチンのレベルが低下する。一実施形態では、１つ以上のバイオマーカーのレベルが、治療前に比べて少なくとも１０％低下する。別の実施形態では、１つ以上のバイオマーカーのレベルが、治療前に比べて、少なくとも１５％、２０％、２５％、または３０％低下する。
脂肪組織におけるＡＬＭＳに関連する組織病理学的特徴の１つは、巨大な小胞空胞化／脂肪症を形成する、脂肪細胞の肥大及び合体である。したがって、一実施形態では、脂肪組織の改善は、平均脂肪細胞面積を減少させることを含む。一実施形態では、方法、製剤または使用は、投与前に比べて平均脂肪細胞面積を少なくとも１０％減少させるためのものである。別の実施形態では、方法、製剤または使用は、投与前に比べて、平均脂肪細胞面積を少なくとも１５％または２０％減少させるためのものである。
ＡＬＭＳ患者における脂肪組織動脈（血管周囲脂肪組織）は、ジストロフィーの徴候、平滑筋細胞の均質化されたぼやけた細胞質、及び不規則な形状の核を特徴とする。したがって、一実施形態では、脂肪組織の改善は、正常な脂肪組織動脈を回復させることを含む。
ＡＬＭＳは、いくつかの代謝異常にも関連している。インスリン抵抗性、高インスリン血症、及び耐糖能障害は、幼児期に多く認められる。２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）は、小児期、青年期、または成人期に発症し、平均発症年齢は１６歳である。ＡＬＭＳの子供はまた、幼少期に高い脂質レベルを有することが多い。したがって、一実施形態では、代謝パラメータの改善は、血糖コントロールを改善することを含む。血糖コントロールは、周知の方法及びアッセイを使用して評価し得る。さらなる実施形態では、血糖コントロールの改善は、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）を減少させることを含む。一実施形態では、方法、製剤または使用は、ＨｂＡ１ｃを少なくとも０．５％または１％（絶対）減少させるためのものである。
別の実施形態では、血糖コントロールの改善は、Ｃペプチド及び空腹時血漿グルコースに基づく定常状態β細胞機能の恒常性モデル評価（ＨＯＭＡ－Ｂ［Ｃ－ペプチド／ＦＰＧ］）を増加させることを含む。一実施形態では、方法、製剤または使用は、投与前と比較して、ＨＯＭＡ－Ｂ［Ｃ－ペプチド／ＦＰＧ］を少なくとも２０増加させるためのものである。別の実施形態では、方法、製剤または使用は、投与前と比較して、ＨＯＭＡ－Ｂ［Ｃ－ペプチド／ＦＰＧ］を少なくとも２５、３０、または３５増加させるためのものである。
一実施形態では、ＡＬＭＳ患者は過体重であり、すなわち、肥満度指数（ＢＭＩ）が２５．０ｋｇ／ｍ２以上である。別の実施形態では、ＡＬＭＳ患者は肥満であり、すなわち、ＢＭＩが３０．０ｋｇ／ｍ２以上である。
一実施形態では、ＡＬＭＳ患者は男性であり、腰囲が９４ｃｍ以上である。別の実施形態では、ＡＬＭＳ患者は女性であり、腰囲が８０ｃｍ以上である。
一実施形態では、ＡＬＭＳ患者は糖尿病に罹患している。さらなる実施形態では、ＡＬＭＳ患者は、１型糖尿病に罹患している。別の実施形態では、ＡＬＭＳ患者は２型糖尿病に罹患している。
一実施形態では、ＡＬＭＳ患者は、Ｆ２以上のＭｅｔａｖｉｒスコア（肝臓のＦｉｂｒｏＳｃａｎ結果に基づいて決定）を有する。一実施形態では、ＡＬＭＳ患者は、Ｆ３以上のＭｅｔａｖｉｒスコア（肝臓のＦｉｂｒｏＳｃａｎ結果に基づく）を有する。一実施形態では、ＡＬＭＳ患者は、Ｆ４のＭｅｔａｖｉｒスコア（肝臓のＦｉｂｒｏＳｃａｎ結果に基づく）を有する。
一実施形態では、ＡＬＭＳ患者は小児患者（１７歳以下）である。別の実施形態では、ＡＬＭＳ患者は成人患者である。別の実施形態では、ＡＬＭＳ患者は、１８～５２歳、例えば、２０～３５歳である。
一実施形態では、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１４００ｍｇ、約７００ｍｇ～約１３００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７００ｍｇ～約９００ｍｇ、約７５０ｍｇ～約８５０ｍｇ、約７７５ｍｇ～約８２５ｍｇ、約９００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１４００ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１３００ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１２５０ｍｇ、または約１１７５０ｍｇ～約１２２５ｍｇの日用量で投与するか、または投与することを目的とする。さらなる実施形態では、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、または約１２００ｍｇの日用量で投与するか、または投与することを目的とする。日用量は、単一の剤形を使用して、または複数の剤形（例えば、錠剤、カプセル）を使用して投与してもよい。複数の剤形（例えば、２つ、３つまたは４つの剤形）を使用して日用量を投与する場合、複数の剤形を同時に、または日中の異なる時間に服用させてもよい。一実施形態では、複数の剤形を同時に服用させる。
一実施形態では、前記治療期間中に２０日（例えば、連続日）以上治療中断しない。一実施形態では、前記治療期間中に２５日（例えば、連続日）以上治療中断しない。一実施形態では、前記治療期間中に３０日（例えば、連続日）以上治療中断しない。本明細書で使用する用語「治療中断」とは、治療期間中の指定された日数の間、上記の日用量の２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を服用しない対象を意味する。
一実施形態では、治療期間は少なくとも５４週間である。別の実施形態では、治療期間は少なくとも６０週間である。
医薬経口製剤は、所望の純度を有する２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を１つ以上の薬学的に許容される添加剤と混合することにより、当技術分野で公知の標準的な方法を使用することによって調製し得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，ｂｙ Ｌｏｙｄ Ｖ Ａｌｌｅｎ，Ｊｒ．，２０１２，２２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，ｂｙ Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，２０１２，７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓを参照されたい）。
本明細書中で使用する「薬学的に許容される添加剤」は、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩の生物学的活性の有効性を妨害せず、対象に対して毒性がない、すなわち、添加剤の一種であり、及び／または毒性がない量で使用するための任意の添加剤を指す。添加剤は当技術分野で周知であり、本発明の経口製剤はこれらの点で限定されない。ある特定の実施形態では、医薬経口製剤は、例えば、限定されないが、１つ以上の結合剤、増粘剤、界面活性剤、希釈剤、放出遅延剤、着色剤、香味剤、賦形剤、崩壊剤／溶解促進剤、滑沢剤、可塑剤、シリカ潤沢剤、流動促進剤、固結防止剤、粘着防止剤、安定剤、帯電防止剤、膨潤剤及びそれらの任意の組み合わせを含む添加剤を含む。当業者であれば認識するであろうが、単一の添加剤は、一度に２つ以上の機能を果たすことができ、例えば、結合剤及び増粘剤の両方として作用し得る。当業者であればこれもまた認識するであろうが、これらの用語は必ずしも相互に排他的である必要はない。
有用な希釈剤、例えば、賦形剤として、例えば、限定されないが、リン酸二カルシウム、二リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、塩化ナトリウム、デンプン、粉末糖、コロイド状二酸化ケイ素、酸化チタン、アルミナ、タルク、コロイド状シリカ、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース及びそれらの組み合わせが挙げられる。適切なサイズと重量の錠剤を製造するために最小限の薬剤用量で錠剤に嵩を加えることができる賦形剤として、クロスカルメロースナトリウムＮＦ／ＥＰ（例えば、Ａｃ－Ｄｉ－ＳｏＩ）、無水ラクトースＮＦ／ＥＰ（例えば、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（商標）ＤＣＬ２１）、及び／またはポビドンＵＳＰ／ＥＰが挙げられる。
結合剤材料として、例えば、限定されないが、デンプン（コーンスターチ及びアルファ化デンプンを含む）、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロース及びラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、ポビドン、ワックス、ならびに天然ゴム及び合成ゴム、例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素ＮＦ／ＥＰ（例えば、Ｃａｂ－Ｏ－Ｓｉｌ（商標）Ｍ５Ｐ）、ケイ化微結晶セルロース（ＳＭＣＣ）、例えば、ケイ化微結晶性セルロースＮＦ／ＥＰ（例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（商標）ＳＭＣＣ９０）、及び二酸化ケイ素、それらの混合物など）、ビーガム、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
有用な滑沢剤として、例えば、カノーラ油、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化植物油（Ｉ型）、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸フマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク及び、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウム、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム／酢酸ナトリウム（組み合わせ）、ＤＬ－ロイシン、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、それらの混合物などが挙げられる。
増量剤として、例として、微結晶性セルロース、例えば、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．）またはＥＭＣＯＣＥＬ（登録商標）（Ｍｅｎｄｅｌｌ Ｉｎｃ．）（結合剤特性も有する）；リン酸二カルシウム、例えば、ＥＭＣＯＭＰＲＥＳＳ（登録商標）（Ｍｅｎｄｅｌｌ Ｉｎｃ．）；硫酸カルシウム、例えば、ＣＯＭＰＡＣＴＲＯＬ（登録商標）（Ｍｅｎｄｅｌｌ Ｉｎｃ．）；及びデンプン、例えば、Ｓｔａｒｃｈ１５００；ならびにポリエチレングリコール（ＣＡＲＢＯＷＡＸ（登録商標））が挙げられる。
崩壊剤または溶解促進剤として、デンプン、粘土、セルロース、アルギン酸塩、ゴム、架橋ポリマー、コロイド状二酸化ケイ素、浸透圧剤、それらの混合物など、例えば、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＡＣ－ＤＩ－ＳＯＬ（登録商標））、ナトリウムクロスカルメロース、デンプングリコレートナトリウム（ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標）、ＰＲＩＭＯ ＪＥＬ（登録商標））架橋ポリビニルポリピロリドン（ＰＬＡＳＯＮＥ－ＸＬ（登録商標））、塩化ナトリウム、スクロース、ラクトース及びマンニトールが挙げられる。
固体経口剤形のコア及び／またはコーティングに使用可能な付着防止剤及び流動促進剤として、とりわけ、タルク、デンプン（例えば、コーンスターチ）、セルロース、二酸化ケイ素、ラウリル硫酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸金属が挙げられ得る。
シリカ潤沢剤の例として、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、グアーガムが挙げられる。
適切な界面活性剤には、薬学的に許容される非イオン性、イオン性及び陰イオン性界面活性剤が含まれる。界面活性剤の一例はラウリル硫酸ナトリウムである。所望により、投与する医薬組成物にはまた、少量の非毒性補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤など、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、酢酸トリエタノールアミン、オレイン酸トリエタノールアミンなどを含有させてもよい。所望により、香味剤、着色剤、及び／または甘味剤もまた、加えてよい。
安定剤の例として、アカシア、アルブミン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、ベントナイト、リン酸二カルシウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、シクロデキストリン、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、三ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、プロピレングリコール、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、カルナウバロウ、キサンタンガム、デンプン、ステアリン酸塩（複数可）、ステアリン酸、ステアリン酸モノグリセリド及びステアリルアルコールが挙げられる。
増粘剤の例として、タルクＵＳＰ／ＥＰ、グアーガムもしくはアラビアゴムなどの天然ゴム、または微結晶性セルロースＮＦ／ＥＰ（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ１０２）、メチルセルロース、エチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース誘導体が挙げられる。有用な増粘剤は、様々な粘度グレードで入手可能なアジュバントであるヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
可塑剤の例として、アセチル化モノグリセリド（これらは食品添加物として使用することができる）、クエン酸アルキル（食品包装、医療製品、化粧品及び子供のおもちゃに使用される）、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、クエン酸アセチルトリエチル（ＡＴＥＣ）（ＴＥＣよりも沸点が高く、揮発性が低い）、クエン酸トリブチル（ＴＢＣ）、クエン酸トリブチルアセチル（ＡＴＢＣ）（ＰＶＣ及び塩化ビニルコポリマーと適合する）、クエン酸トリオクチル（ＴＯＣ）（ゴム及び徐放性医薬品にも使用される）、クエン酸アセチルトリオクチル（ＡＴＯＣ）（印刷インクにも使用される）、クエン酸トリヘキシル（ＴＨＣ）（ＰＶＣと適合し、徐放性医薬品にも使用される）、アセチルクエン酸トリヘキシル（ＡＴＨＣ）（ＰＶＣに適合する）、クエン酸ブチリルトリヘキシル（ＢＴＨＣ、クエン酸トリヘキシルｏ－ブチリル）（ＰＶＣと適合する）、クエン酸トリメチル（ＴＭＣ）（ＰＶＣと適合する）、アルキルスルホン酸フェニルエステル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。場合により、可塑剤はクエン酸トリエチルＮＦ／ＥＰを含み得る。
浸透促進剤の例として、スルホキシド（ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯなど）、アゾン（例えば、ラウロカプラム）、ピロリドン（例えば、２－ピロリドン、２Ｐ）、アルコール及びアルカノール（エタノール、またはデカノール）、グリコール（例えば、プロピレングリコール及びポリエチレングリコール）、界面活性剤ならびにテルペンが挙げられる。
経口投与に適した製剤として、カプセル、サシェまたは錠剤が挙げられ、それぞれが、液体、固体、顆粒またはゼラチンとして、所定量の有効成分を含む。錠剤形態は、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、コーンスターチ、ポテトスターチ、微結晶性セルロース、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及び他の添加剤、着色剤、賦形剤、結合剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤、香味剤、染料、崩壊剤、及び薬学的に適合性のある担体を含み得る。トローチ形態は、スクロースなどの香味剤中の有効成分、ならびに有効成分、当技術分野で公知の担体に加えて、ゼラチン及びグリセリンまたはスクロース及びアカシア乳濁液、ゲルなどを含む不活性塩基中に有効成分を含むトローチを含み得る。
一実施形態では、医薬経口製剤は、カプセルまたは錠剤である。一実施形態では、医薬経口製剤はカプセルである。別の実施形態では、医薬経口製剤は錠剤である。
本開示を、以下の非限定的な実施例によってさらに詳細に示す。
実施例１：臨床試験の詳細
方法
この試験は、２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムの第２相、単一施設、単一群、非盲検試験であり、ＡＬＭＳを有する対象において、合計経口日用量８００ｍｇで最大７２週間の投与に着手した。試験の最初の期間は２４週間であり、対象は３６週間または４８週間の延長相に登録するように勧められた。参加者の登録、介入、及び評価のための試験手順のスケジュールの概要を、図１に示す。
方法
この試験は、２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムの第２相、単一施設、単一群、非盲検試験であり、ＡＬＭＳを有する対象において、合計経口日用量８００ｍｇで最大７２週間の投与に着手した。試験の最初の期間は２４週間であり、対象は３６週間または４８週間の延長相に登録するように勧められた。参加者の登録、介入、及び評価のための試験手順のスケジュールの概要を、図１に示す。
２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムを、カプセルあたり２００ｍｇの２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウム（アモルファス粉末）、ポリエチレングリコール４００、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＮＦ）、塩酸（ｐＨ調整用）、及び水を含有するソフトゼラチンカプセルに製剤化した。
試験集団及び適格基準
合計１５人の被験者が試験に参加した。３人の被験者は適格基準を満たしていなかったため、試験に登録されなかった（すなわち、スクリーニング不合格）。１２人の被験者が適格基準を満たし、８００ｍｇの２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムを少なくとも１回投与され、１２人の被験者全員が計画通りに最初の２４週間の治療期間を完了した。３６週間の延長相を試験プロトコールに追加した（表１）。最初の２４週間の治験薬治療期間を完了した１２人の被験者のうち１０（１０）人は延長相で継続し、そのうち６人の被験者は、延長相において、修正が実行されるまで治療を中断した後に治療を継続し、４人の被験者は、延長相において、治療を中断することなく継続した。２人の被験者（８２６－００１－００２及び８２６－００１－０１４）は、最初の２４週間の試験薬治療期間の後に試験を完了した。
ＩＤ＝識別番号、ＮＡ＝該当なし。
合計１５人の被験者が試験に参加した。３人の被験者は適格基準を満たしていなかったため、試験に登録されなかった（すなわち、スクリーニング不合格）。１２人の被験者が適格基準を満たし、８００ｍｇの２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムを少なくとも１回投与され、１２人の被験者全員が計画通りに最初の２４週間の治療期間を完了した。３６週間の延長相を試験プロトコールに追加した（表１）。最初の２４週間の治験薬治療期間を完了した１２人の被験者のうち１０（１０）人は延長相で継続し、そのうち６人の被験者は、延長相において、修正が実行されるまで治療を中断した後に治療を継続し、４人の被験者は、延長相において、治療を中断することなく継続した。２人の被験者（８２６－００１－００２及び８２６－００１－０１４）は、最初の２４週間の試験薬治療期間の後に試験を完了した。
延長相で試験薬治療を継続していた１０人の被験者のうち、１人を除くすべての被験者が計画通りに試験を完了した。
被験者集団の平均年齢（範囲）は２６．１歳（１７～５２歳）であり、ほとんどの被験者は男性及び白人（６６．７％）であり、ヒスパニックまたはラテン系の被験者はいなかった（表２）。被験者の半数は肥満であり（肥満指数［ＢＭＩ］≧３０．０ｋｇ／ｍ２）、１人を除くすべての被験者は少なくとも肥満であった（ＢＭＩ≧２５．０ｋｇ／ｍ２）。さらに、ほとんどの被験者は、健康上の問題のリスクが高い腰囲を有していた（男性≧９４ｃｍ及び女性≧８０ｃｍ）。
ＢＭＩ＝肥満指数、ＩＤ＝識別番号、ＮＨＬ＝ヒスパニック系／ラテン系ではない
ＡＬＭＳの持続期間の中央値（範囲）は１３．２年（３～２２年）であり、ほとんどの被験者は２型糖尿病（Ｔ２Ｄ；８３．３％）、著しい肝線維症（Ｍｅｔａｖｉｒスコア≧２、７２．７％）、及び腎臓病（７５．０％、表３）を有していた。注目すべきことに、被験者８２６－００１－００３は１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）とＴ２Ｄの両方を有していた。被験者８２６００１－００７及び８２６００１－０１５は肝硬変の可能性があり（ＦｉｂｒｏＳｃａｎ（登録商標）の結果に基づく）、被験者８２６－００１－０１２は心不全の可能性を有していた。
－－－＝利用可能なデータなし、ＡＣＲ＝アルブミン／クレアチニン比、ＡＬＭＳ＝アルストレーム症候群、ＩＣＦ＝同意説明文書、ＩＤ＝識別番号、ＮＴ－ｐｒｏ－ＢＮＰ＝脳性ナトリウム利尿ペプチド前駆体Ｎ末端フラグメント。
ａＡＬＭＳ持続期間は、診断日からＩＣＦ日まで測定した。
ｂＭｅｔａｖｉｒスコアリングシステムは、トランジェントエラストグラフィ（ＦｉｂｒｏＳｃａｎ（登録商標））を使用して肝線維症の重症度を評価するために使用されるツールである。ＭｅｔａｖｉｒスコアＦ０～Ｆ１：線維症なしまたは軽度の線維症（ＦｉｂｒｏＳｃａｎ（登録商標）で２．５～７．０ｋＰａ）、ＭｅｔａｖｉｒスコアＦ２：著しい線維症（ＦｉｂｒｏＳｃａｎで７．１ｋＰａ以上～９．５ｋＰａ未満）、ＭｅｔａｖｉｒスコアＦ３：重度の線維症（ＦｉｂｒｏＳｃａｎ（登録商標）で９．５以上～＜１２．５ｋＰａ未満、及びＭｅｔａｖｉｒスコアＦ４：肝硬変（ＦｉｂｒｏＳｃａｎ（登録商標）で１２．５ｋＰａ以上）。
ｃ正常範囲：０～７４歳の被験者で１２５ｎｇ／Ｌ未満。
ｄＡＣＲ＜３．３９ｍｇ／ｍｍｏｌ＝正常、ＡＣＲ ３．３９～３３．９ｍｇ／ｍｍｏｌ＝初期腎疾患（微量アルブミン尿症）、及びＡＣＲ＞３３．９ｍｇ／ｍｍｏｌ＝より進行した腎疾患（マクロアルブミン尿症）。
ａＡＬＭＳ持続期間は、診断日からＩＣＦ日まで測定した。
ｂＭｅｔａｖｉｒスコアリングシステムは、トランジェントエラストグラフィ（ＦｉｂｒｏＳｃａｎ（登録商標））を使用して肝線維症の重症度を評価するために使用されるツールである。ＭｅｔａｖｉｒスコアＦ０～Ｆ１：線維症なしまたは軽度の線維症（ＦｉｂｒｏＳｃａｎ（登録商標）で２．５～７．０ｋＰａ）、ＭｅｔａｖｉｒスコアＦ２：著しい線維症（ＦｉｂｒｏＳｃａｎで７．１ｋＰａ以上～９．５ｋＰａ未満）、ＭｅｔａｖｉｒスコアＦ３：重度の線維症（ＦｉｂｒｏＳｃａｎ（登録商標）で９．５以上～＜１２．５ｋＰａ未満、及びＭｅｔａｖｉｒスコアＦ４：肝硬変（ＦｉｂｒｏＳｃａｎ（登録商標）で１２．５ｋＰａ以上）。
ｃ正常範囲：０～７４歳の被験者で１２５ｎｇ／Ｌ未満。
ｄＡＣＲ＜３．３９ｍｇ／ｍｍｏｌ＝正常、ＡＣＲ ３．３９～３３．９ｍｇ／ｍｍｏｌ＝初期腎疾患（微量アルブミン尿症）、及びＡＣＲ＞３３．９ｍｇ／ｍｍｏｌ＝より進行した腎疾患（マクロアルブミン尿症）。
実施例２：肝臓に対する８００ｍｇの２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムの効果
アルストレーム症候群ではゆっくりと進行する肝機能障害には表現型の変化があり、これは臨床的にサイレントなトランスアミナーゼの上昇と脂肪症から始まる。初期症状は通常、脂肪症と肝脾腫であり、その後、門脈及び実質領域にリンパ球浸潤を伴う線維性及び炎症性のプロセスが続く。肝疾患の最終過程では、著しい線維症、肝硬変、及び門脈圧亢進症がある（Ｍａｒｓｈａｌｌ ｅｔ ａｌ．，ＣｕｒｒＧｅｎｏｍｉｃｓ．２０１１ Ｍａｙ；１２（３）：２２５－２３５）。
アルストレーム症候群ではゆっくりと進行する肝機能障害には表現型の変化があり、これは臨床的にサイレントなトランスアミナーゼの上昇と脂肪症から始まる。初期症状は通常、脂肪症と肝脾腫であり、その後、門脈及び実質領域にリンパ球浸潤を伴う線維性及び炎症性のプロセスが続く。肝疾患の最終過程では、著しい線維症、肝硬変、及び門脈圧亢進症がある（Ｍａｒｓｈａｌｌ ｅｔ ａｌ．，ＣｕｒｒＧｅｎｏｍｉｃｓ．２０１１ Ｍａｙ；１２（３）：２２５－２３５）。
Ａ）肝硬度
ＡＬＭＳ患者における肝臓組織に対する２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムの効果を、肝硬度を測定することによって最初に評価した。肝硬度は、肝臓の健康状態を反映する物理的パラメータであり、一般的に肝疾患の診断に使用される。肝硬度の増加は、肝機能障害に関連している場合がある。
ＡＬＭＳ患者における肝臓組織に対する２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムの効果を、肝硬度を測定することによって最初に評価した。肝硬度は、肝臓の健康状態を反映する物理的パラメータであり、一般的に肝疾患の診断に使用される。肝硬度の増加は、肝機能障害に関連している場合がある。
ＦｉｂｒｏＳｃａｎ（登録商標）を介したトランジェントエラストグラフィで測定した、ベースラインからの肝硬度の統計的に有意な減少が、２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウム（２．５９ｋＰａ、ｐ＝０．０２０７、表４）による６０週間の治療後に認められた。
ＣＩ＝信頼区間、ＥＰ＝延長期間、ＰＴ＝対応ｔ検定、ＳＤ＝標準偏差、ＳＷ＝シャピロ－ウィルク検定、ＷＳ＝ウィルコクソン符号順位検定。
肝硬度はベースラインにおいて５．１～２１．１ｋＰａの範囲で様々に異なっており（表５）、肝疾患の病歴のない非糖尿病患者（８２６－００１－００５）において最も低いベースライン肝硬度を生じ、異常な肝機能の進行中の病歴を有するＴ２Ｄ被験者（８２６－００１－００７）において最も高いベースライン肝硬度を生じた。肝硬度は、８００ｍｇの２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムによる試験薬治療後、大多数の被験者（８／１１、７２．３％）においてベースラインから低下した。ベースラインからの肝硬度の低下は、０．６～８．０ｋＰａの範囲であった。注目すべきことに、合計４人の被験者（８２６－００１－００１、８２６－００１－００４、８２６－００１－０１２、及び８２６－００１－０１５）は、試験薬物治療後のＭｅｔａｖｉｒスコアリングシステムによる評価で、肝線維症が少なくとも１ステージ低下していた。これには、ＭｅｔａｖｉｒスコアがＦ４（ベースライン）からＦ０／１（６０週目）に低下した１人の被験者（８２６－００１－０１５）が含まれていた。ベースラインからの肝硬度の最大の増加は、２４週目からＥＰの開始までの間に試験薬治療において３０日間の中断をとった被験者８２６－００１－０１３（１．８ｋＰａ）で生じていた。
－－－＝利用可能なデータなし、ＥＰ＝延長期間、ＩＤ＝識別番号。
ａＭｅｔａｖｉｒスコアリングシステムは、トランジェントエラストグラフィ（ＦｉｂｒｏＳｃａｎ）を使用して肝線維症の重症度を評価するために使用されるツールである。ＭｅｔａｖｉｒスコアＦ０～Ｆ１：線維症なしまたは軽度の線維症（ＦｉｂｒｏＳｃａｎ（登録商標）で２．５～７．０ｋＰａ）；ＭｅｔａｖｉｒスコアＦ２：著しい線維症（ＦｉｂｒｏＳｃａｎ（登録商標）で７．１以上～９．５ｋＰａ未満）、ＭｅｔａｖｉｒスコアＦ３：重度の線維症（ＦｉｂｒｏＳｃａｎ（登録商標）で９．５以上～１２．５ｋＰａ未満、及びＭｅｔａｖｉｒスコアＦ４：肝硬変（ＦｉｂｒｏＳｃａｎ（登録商標）で１２．５ｋＰａ以上）。
ｂ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における２０４日間の中断。
ｃ被験者は、肝障害（例えば、脂肪肝、肝障害、及び／または肝機能異常）の進行中の病歴を有していた。
ｄ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３２日間の中断。
ｅインスリン依存性Ｔ２Ｄ被験者。
ｆ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ治験薬治療の初日）の試験薬治療における３０日間の中断。
ｇ非糖尿病。
ｈ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ治験薬治療の初日）の試験薬治療における３９日間の中断。
ａＭｅｔａｖｉｒスコアリングシステムは、トランジェントエラストグラフィ（ＦｉｂｒｏＳｃａｎ）を使用して肝線維症の重症度を評価するために使用されるツールである。ＭｅｔａｖｉｒスコアＦ０～Ｆ１：線維症なしまたは軽度の線維症（ＦｉｂｒｏＳｃａｎ（登録商標）で２．５～７．０ｋＰａ）；ＭｅｔａｖｉｒスコアＦ２：著しい線維症（ＦｉｂｒｏＳｃａｎ（登録商標）で７．１以上～９．５ｋＰａ未満）、ＭｅｔａｖｉｒスコアＦ３：重度の線維症（ＦｉｂｒｏＳｃａｎ（登録商標）で９．５以上～１２．５ｋＰａ未満、及びＭｅｔａｖｉｒスコアＦ４：肝硬変（ＦｉｂｒｏＳｃａｎ（登録商標）で１２．５ｋＰａ以上）。
ｂ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における２０４日間の中断。
ｃ被験者は、肝障害（例えば、脂肪肝、肝障害、及び／または肝機能異常）の進行中の病歴を有していた。
ｄ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３２日間の中断。
ｅインスリン依存性Ｔ２Ｄ被験者。
ｆ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ治験薬治療の初日）の試験薬治療における３０日間の中断。
ｇ非糖尿病。
ｈ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ治験薬治療の初日）の試験薬治療における３９日間の中断。
これらの結果は、２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムによる４８週間以上、好ましくは少なくとも６０週間の治療が、ＡＬＭＳ患者における肝臓組織の大幅な改善をもたらし、治療の中断が肝臓組織の悪化をもたらし得るというエビデンスを提供する。
Ｂ）ＮＡＦＬＤ線維症スコア
ＡＬＭＳ患者における肝臓組織に対する２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムの効果を、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）線維症スコアを測定することによっても評価した。ＮＡＦＬＤ線維症スコアの増加は、肝機能障害に関連している場合がある。
ＡＬＭＳ患者における肝臓組織に対する２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムの効果を、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）線維症スコアを測定することによっても評価した。ＮＡＦＬＤ線維症スコアの増加は、肝機能障害に関連している場合がある。
結果を表６に示す。
ＣＩ＝信頼区間、ＥＰ＝延長期間、ＦＰＧ＝空腹時血糖値、ＮＡＦＬＤ＝非アルコール性脂肪性肝疾患、ＮＡＳＨ＝非アルコール性脂肪性肝炎、ＰＴ＝対応ｔ検定、ＳＤ＝標準偏差、ＳＷ＝シャピローウィルク検定、ＷＳ＝ウィルコクソン符号順位検定。
ａＮＡＦＬＤ線維症スコア：－１．４５５未満（ＮＡＳＨの可能性が低い）、－１．４５５～０．６７６（ＮＡＳＨの不確定な可能性）、０．６７６超（ＮＡＳＨの可能性が高い）。
ａＮＡＦＬＤ線維症スコア：－１．４５５未満（ＮＡＳＨの可能性が低い）、－１．４５５～０．６７６（ＮＡＳＨの不確定な可能性）、０．６７６超（ＮＡＳＨの可能性が高い）。
ベースラインＮＡＦＬＤ線維症スコアは、ベースラインＦＰＧが５．６ｍｍｏｌ／Ｌ超または６．０ｍｍｏｌ／Ｌ超の被験者において－４．６～０．９の範囲であり（表７）、ほとんどの被験者（６６．７％）が、低い非アルコール性脂肪性肝炎の可能性と相関するＮＡＦＬＤ線維症スコアを有していた。ＮＡＦＬＤ線維症スコアは、８００ｍｇの２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムによる試験薬治療後、大多数の被験者（７／１２、５８．３％）においてベースラインから低下するか、または変化していなかった。注目すべきことに、ベースラインからのＮＡＦＬＤ線維症スコアの増加が、２４週目～ＥＰ開始の間に試験薬治療において２０４日間の中断をとった被験者８２６－００１－００１（０．７）で生じていた。
－－－＝利用可能なデータなし、ＥＰ＝延長期間、ＦＰＧ＝空腹時血糖値、ＩＤ＝識別番号、ＮＡＦＬＤ＝非アルコール性脂肪性肝疾患、ＮＡＳＨ＝非アルコール性脂肪性肝炎。
ａＮＡＦＬＤ線維症スコア：－１．４５５未満（ＮＡＳＨの可能性が低い）、－１．４５５～０．６７６（ＮＡＳＨの不確定な可能性）、０．６７６超（ＮＡＳＨの可能性が高い）。
ｂ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における２０４日間の中断。
ｃ被験者は、肝障害（例えば、脂肪肝、肝障害、及び／または肝機能異常）の進行中の病歴を有していた。
ｄ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３２日間の中断。
ｅインスリン依存性Ｔ２Ｄ被験者。
ｆ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３０日間の中断。
ｇ非糖尿病。
ｈ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３９日間の中断。
ａＮＡＦＬＤ線維症スコア：－１．４５５未満（ＮＡＳＨの可能性が低い）、－１．４５５～０．６７６（ＮＡＳＨの不確定な可能性）、０．６７６超（ＮＡＳＨの可能性が高い）。
ｂ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における２０４日間の中断。
ｃ被験者は、肝障害（例えば、脂肪肝、肝障害、及び／または肝機能異常）の進行中の病歴を有していた。
ｄ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３２日間の中断。
ｅインスリン依存性Ｔ２Ｄ被験者。
ｆ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３０日間の中断。
ｇ非糖尿病。
ｈ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３９日間の中断。
Ｃ）強化肝線維症試験
ＡＬＭＳ患者における肝臓組織に対する２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムの効果はまた、強化肝線維症（ＥＬＦ（商標））血液試験を使用して評価した。ＥＬＦ（商標）血液試験は、３つの血清バイオマーカー（ヒアルロン酸（ＨＡ）、プロコラーゲンＩＩＩアミノ末端ペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）、及び組織メタロプロテイナーゼ阻害因子１（ＴＩＭＰ－１））を組み合わせて、これらが相関する場合、肝線維症の定量化可能なレベルを同定することができる。
ＡＬＭＳ患者における肝臓組織に対する２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムの効果はまた、強化肝線維症（ＥＬＦ（商標））血液試験を使用して評価した。ＥＬＦ（商標）血液試験は、３つの血清バイオマーカー（ヒアルロン酸（ＨＡ）、プロコラーゲンＩＩＩアミノ末端ペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）、及び組織メタロプロテイナーゼ阻害因子１（ＴＩＭＰ－１））を組み合わせて、これらが相関する場合、肝線維症の定量化可能なレベルを同定することができる。
結果（ベースラインからの変化）を表８に示す。
ＣＩ＝信頼区間、ＥＬＦ＝強化肝線維症、ＥＰ＝延長期間、ＰＴ＝対応ｔ検定、ＳＤ＝標準偏差、ＳＷ＝シャピローウィルク検定、ＷＳ＝ウィルコクソン符号順位検定。
ベースラインＥＬＦ試験スコアは７．１１～１１．６５の範囲で、ほとんどの被験者（６６．７％）が中等度の線維症を患っていた（表９）。ＥＬＦ試験スコアは、試験薬治療後の被験者の半数（６／１２、５０．０％）においてベースラインから低下していた。ベースラインからのＥＬＦ試験スコアの低下は０．１～１．７５の範囲であった。注目すべきことに、ベースラインからのＥＬＦ試験スコアの最大の増加は、２４週目～ＥＰ開始の間に試験薬治療を中断した被験者８２６－００１－００１（１．３６）及び８２６－００１－００４（１．１７）（被験者８２６－００１－００１及び８２６－００１－００４について、それぞれ２０４日及び３０日）で生じていた。
－－－＝利用可能なデータなし、ＥＬＦ＝強化肝線維症、ＥＰ＝延長期間、ＩＤ＝識別番号、ＮＡ＝該当なし。
ａＥＬＦ試験スコア：なし～軽度の線維症＜７．７、中等度の線維症≧７．７～＜９．８；及び重度の線維症≧９．８。
ｂ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における２０４日間の中断。
ｃ被験者は、肝障害（例えば、脂肪肝、肝障害、及び／または肝機能異常）の進行中の病歴を有していた。
ｄ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３２日間の中断。
ｅインスリン依存性Ｔ２Ｄ被験者。
ｆ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３０日間の中断。
ｇ非糖尿病。
ｈ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３９日間の中断。
ａＥＬＦ試験スコア：なし～軽度の線維症＜７．７、中等度の線維症≧７．７～＜９．８；及び重度の線維症≧９．８。
ｂ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における２０４日間の中断。
ｃ被験者は、肝障害（例えば、脂肪肝、肝障害、及び／または肝機能異常）の進行中の病歴を有していた。
ｄ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３２日間の中断。
ｅインスリン依存性Ｔ２Ｄ被験者。
ｆ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３０日間の中断。
ｇ非糖尿病。
ｈ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３９日間の中断。
ＥＬＦ試験に基づく肝線維症の重症度は、治療後の大多数の被験者（１０／１２、８３．３％）において安定しているか、ベースラインから改善していた（表１０）。中等度から重度への肝線維症の増加が、試験薬治療において２０４日間の中断をとった被験者８２６－００１－００１で検出された。
－－－＝利用可能なデータなし、ＥＬＦ＝強化肝線維症、ＥＰ＝延長期間、ＩＤ＝識別番号、ＮＴＭ＝正常～軽度；Ｍｏｄ＝中等度、Ｓｅｖ＝重度。
ａＥＬＦ試験スコア：なし～軽度の線維症＜７．７、中等度の線維症≧７．７～＜９．８、及び重度の線維症≧９．８。
ｂ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における２０４日間の中断。
ｃ被験者は、肝障害（例えば、脂肪肝、肝障害、及び／または肝機能異常）の進行中の病歴を有していた。
ｄ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３２日間の中断。
ｅインスリン依存性Ｔ２Ｄ被験者。
ｆ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３０日間の中断。
ｇ非糖尿病。
ｈ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３９日間の中断。
ａＥＬＦ試験スコア：なし～軽度の線維症＜７．７、中等度の線維症≧７．７～＜９．８、及び重度の線維症≧９．８。
ｂ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における２０４日間の中断。
ｃ被験者は、肝障害（例えば、脂肪肝、肝障害、及び／または肝機能異常）の進行中の病歴を有していた。
ｄ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３２日間の中断。
ｅインスリン依存性Ｔ２Ｄ被験者。
ｆ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３０日間の中断。
ｇ非糖尿病。
ｈ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３９日間の中断。
これらの結果は、２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムによる４８週間を超える、好ましくは少なくとも６０週間の治療が、ＡＬＭＳ患者における肝臓組織（より具体的には肝硬度）の著しい改善をもたらし、その治療の中断が、様々なパラメータを使用して評価されるように、肝臓組織の悪化と相関するというエビデンスを提供する。
実施例３：心臓組織に対する８００ｍｇの２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムの効果
心筋症は、ＡＬＭＳを有する乳児ならびに年長の子供や大人においてよく認められる特徴である。組織病理学及び心臓磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）分析により、ＡＬＭＳ患者の心筋に影響を与える間質性線維症が明らかになった（Ｂｒｏｆｆｅｒｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ Ｍｅｔａｂ．２０１７ Ａｕｇ；１２１（４）：３３６－３４３）。
心筋症は、ＡＬＭＳを有する乳児ならびに年長の子供や大人においてよく認められる特徴である。組織病理学及び心臓磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）分析により、ＡＬＭＳ患者の心筋に影響を与える間質性線維症が明らかになった（Ｂｒｏｆｆｅｒｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ Ｍｅｔａｂ．２０１７ Ａｕｇ；１２１（４）：３３６－３４３）。
Ａ）左心室機能の心臓磁気共鳴画像
ＡＬＭＳ患者における心臓組織に対する２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムの効果を、左心室機能（ＬＶＦ）を測定することによって評価した。ＬＶＦ測定は、左心室が心拍ごとに体を通して血液をどれだけうまく送り出すことができるかを定量化できるようにし、これはまた、急性心筋梗塞の予後因子でもある。
ＡＬＭＳ患者における心臓組織に対する２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムの効果を、左心室機能（ＬＶＦ）を測定することによって評価した。ＬＶＦ測定は、左心室が心拍ごとに体を通して血液をどれだけうまく送り出すことができるかを定量化できるようにし、これはまた、急性心筋梗塞の予後因子でもある。
表１１Ａに示す結果は、左心室拡張末期容積（ＬＶＥＤＶ）における統計的に有意な平均増加７．７５ｍＬ（ｐ＝０．０２９４）と、左心室収縮末期容積（ＬＶＥＳＶ）における６０週間の治療後のベースラインから増加へと向かう強い傾向を示している。
ＣＩ＝信頼区間、ＬＶＥＤＶ＝左心室拡張末期容積、ＬＶＥＳＶ＝左心室の１回拍出量；ＰＴ＝対応ｔ検定、ＳＤ＝標準偏差、ＳＷ＝シャピローウィルク検定、ＷＳ＝ウィルコクソン符号順位検定。
左心室機能の心臓ＭＲＩは、ベースラインにおいて様々に異なっていた（表１１Ｂ）。ＬＶＥＤＶは、治療後に大多数の被験者（１０／１２、８３．３％）においてベースラインから増加し、２～４２ｍＬの範囲で増加していた。ＬＶＥＳＶは、治療後、大多数の被験者（９／１２、７５．０％）においてベースラインから増加していたか、または変化せず、増加は１～１５ｍＬの範囲であった。興味深いことに、被験者８２６－００１－００２及び８２６－００１－００４は、ベースラインではＬＶＥＤＶ及びＬＶＥＳＶが正常値を下回っていたが、治療期間後は正常範囲内であった。治療後のＬＶＥＳＶの正常化は、被験者８２６－００１－０１５でも生じており、これは、２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムが、左心室機能（例えば、ＬＶＥＤＶ及び／またはＬＶＥＳＶ）に障害のある（つまり正常よりも低い）ＡＬＭＳ患者の左心室機能を正常化するのに有用であり得ることを示唆している。
Ｂ）心筋線維症の心臓磁気共鳴画像
ＡＬＭＳ患者における心臓組織に対する２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムの効果を、短軸（平面）縦緩和時間（ＳＡＸ Ｔ１）を測定することによっても評価した。緩和時間の短縮は、心筋線維症の減少などの心臓組織の改善を反映しており、心不全のリスクを低減する。
ＡＬＭＳ患者における心臓組織に対する２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムの効果を、短軸（平面）縦緩和時間（ＳＡＸ Ｔ１）を測定することによっても評価した。緩和時間の短縮は、心筋線維症の減少などの心臓組織の改善を反映しており、心不全のリスクを低減する。
表１２に示す結果は、２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムによる６０週間の治療後、Ｂａｓａｌ ＳＡＸ Ｔ１（８４．７５ｍｓ；ｐ＝０．０２７４）及びＭｉｄ ＳＡＸ Ｔ１（５４．６３ｍｓ；ｐ＝０．０３４９）におけるベースラインからの統計的に有意な平均減少を示している。
実施例４：腎臓組織に対する８００ｍｇの２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムの効果
腎疾患はＡＬＭＳの特徴であり、早期に始まり、年齢とともに進行し、ＡＬＭＳ患者において、高い有病率で若年での進行性慢性腎臓病（ＣＫＤ）をもたらす（Ｂａｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１８ Ｏｃｔ １０．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｎｄｔ／ｇｆｙ２９３。［Ｅｐｕｂ出版前］）。
腎疾患はＡＬＭＳの特徴であり、早期に始まり、年齢とともに進行し、ＡＬＭＳ患者において、高い有病率で若年での進行性慢性腎臓病（ＣＫＤ）をもたらす（Ｂａｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１８ Ｏｃｔ １０．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｎｄｔ／ｇｆｙ２９３。［Ｅｐｕｂ出版前］）。
Ａ）アルブミン対クレアチニンの比率（ＡＣＲ）
尿中アルブミンの排泄の増加であるアルブミン尿は、腎臓障害のマーカーであり、ＡＣＲを測定することによって評価される。ＡＬＭＳ患者の腎臓組織／障害に対する２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムの効果を、ＡＣＲを測定することによって評価した。結果を表１３に報告する。
ＡＣＲ＝アルブミン／クレアチニン比、ＣＩ＝信頼区間、ＥＰ＝延長期間、ＰＴ＝対応ｔ検定、ＳＤ＝標準偏差；ＳＷ＝シャピローウィルク検定、ＷＳ＝ウィルコクソン符号順位検定。
尿中アルブミンの排泄の増加であるアルブミン尿は、腎臓障害のマーカーであり、ＡＣＲを測定することによって評価される。ＡＬＭＳ患者の腎臓組織／障害に対する２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムの効果を、ＡＣＲを測定することによって評価した。結果を表１３に報告する。
ＡＣＲはベースラインにおいて様々に異なっており、０．７～４４．５ｎｇ／Ｌの範囲であり（表１４）、２人の被験者（被験者８２６－００１－００７及び８２６－００１－０１３）が、より進行した疾患（３３．９ｍｇ／ｍｍｏｌ超）を有していた。注目すべきことに、被験者８２６－００１－００７は微量アルブミン尿症の病歴を有し、被験者８２６００１－０１３は高血圧の病歴を有していた。注目すべきことに、ＡＣＲのベースラインからの最大の増加は、被験者８２６－００１－００３（１３．８ｍｇ／ｍｍｏｌ）、８２６－００１－００７（１３３．８ｍｇ／ｍｍｏｌ）、及び８２６－００１－０１３（４３．９ｍｇ／ｍｍｏｌ）で生じており、各被験者は、２４週目～ＥＰ開始の間に、試験薬治療を中断していた（それぞれ３２日、３２日、及び３０日）。これは、２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムによる継続的な治療が、被験者の腎臓障害／腎臓損傷の進行を制限する可能性があることを示唆している。
－－－＝利用可能なデータなし、ＡＣＲ＝アルブミン／クレアチニン比、ＥＰ＝延長期間、ＩＤ＝識別番号。
ａＡＣＲ＜３．３９ｍｇ／ｍｍｏｌ＝正常、ＡＣＲ ３．３９～３３．９ｍｇ／ｍｍｏｌ＝初期腎疾患（微量アルブミン尿症）、及びＡＣＲ＞３３．９ｍｇ／ｍｍｏｌ＝より進行した腎疾患（マクロアルブミン尿症）。
ｂ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における２０４日間の中断。
ｃ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３２日間の中断。
ｄインスリン依存性Ｔ２Ｄ被験者。
ｅ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３０日間の中断。
ｆ非糖尿病。
ｇ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３９日間の中断。
ｈ被験者は進行中の慢性腎臓病の病歴を有していた。
ａＡＣＲ＜３．３９ｍｇ／ｍｍｏｌ＝正常、ＡＣＲ ３．３９～３３．９ｍｇ／ｍｍｏｌ＝初期腎疾患（微量アルブミン尿症）、及びＡＣＲ＞３３．９ｍｇ／ｍｍｏｌ＝より進行した腎疾患（マクロアルブミン尿症）。
ｂ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における２０４日間の中断。
ｃ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３２日間の中断。
ｄインスリン依存性Ｔ２Ｄ被験者。
ｅ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３０日間の中断。
ｆ非糖尿病。
ｇ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３９日間の中断。
ｈ被験者は進行中の慢性腎臓病の病歴を有していた。
Ｂ）腎臓損傷のバイオマーカー
単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ－１）、腎臓損傷分子－１（ＫＩＭ－１）、クラステリン、シスタチンＣ、オステオポンチンなどの尿タンパク質は、腎臓損傷の指標であることが示されている。これらのマーカーのレベルを、ＡＬＭＳ患者におけるベースライン時及び２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムによる治療の２４週間後に評価し、結果を表１５に報告する。
ＫＩＭ－１＝腎臓損傷マーカー－１、ＭＣＰ－１＝単球走化性タンパク質－１、ＳＤ＝標準偏差。
ａ腎臓毒性パネルは、尿試料中のバイオマーカーのレベルを試験した、被験者の結果は、所与の分析物／クレアチニンレベル（ｎｇ／ｎｍｏｌ）の比率として生成した。
単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ－１）、腎臓損傷分子－１（ＫＩＭ－１）、クラステリン、シスタチンＣ、オステオポンチンなどの尿タンパク質は、腎臓損傷の指標であることが示されている。これらのマーカーのレベルを、ＡＬＭＳ患者におけるベースライン時及び２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムによる治療の２４週間後に評価し、結果を表１５に報告する。
ａ腎臓毒性パネルは、尿試料中のバイオマーカーのレベルを試験した、被験者の結果は、所与の分析物／クレアチニンレベル（ｎｇ／ｎｍｏｌ）の比率として生成した。
実施例５：代謝パラメータに対する８００ｍｇの２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムの効果
ＡＬＭＳはいくつかの代謝異常に関連している。重度のインスリン抵抗性、高インスリン血症、及び耐糖能障害は、幼児期に多く認められ、黒色表皮腫を伴うことがよくある。Ｔ２ＤＭは、小児期、青年期、または成人期に発症し、平均発症年齢は１６歳である。ＡＬＭＳを有する子供はまた、幼少期に高い脂質レベルを有することがよくある。
ＡＬＭＳはいくつかの代謝異常に関連している。重度のインスリン抵抗性、高インスリン血症、及び耐糖能障害は、幼児期に多く認められ、黒色表皮腫を伴うことがよくある。Ｔ２ＤＭは、小児期、青年期、または成人期に発症し、平均発症年齢は１６歳である。ＡＬＭＳを有する子供はまた、幼少期に高い脂質レベルを有することがよくある。
Ａ）糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）
糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）は、主に３か月平均血糖値を測定するために測定され、糖尿病の診断試験及び糖尿病患者の血糖コントロールの評価試験として使用される。２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムで治療したＡＬＭＳ患者において、ＨｂＡ１ｃを評価した。１２週間の治療後、ＨｂＡ１ｃにおいてベースラインから統計的に有意な平均減少０．５３％（ｐ＝０．０１４４）があった（表１６）。
ＣＩ＝信頼区間、ＨｂＡ１ｃ＝糖化ヘモグロビン、ＥＰ＝延長期間、ＰＴ＝対応ｔ検定、ＳＤ＝標準偏差、ＳＷ＝シャピローウィルク検定、ＷＳ＝ウィルコクソン符号順位検定。
糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）は、主に３か月平均血糖値を測定するために測定され、糖尿病の診断試験及び糖尿病患者の血糖コントロールの評価試験として使用される。２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムで治療したＡＬＭＳ患者において、ＨｂＡ１ｃを評価した。１２週間の治療後、ＨｂＡ１ｃにおいてベースラインから統計的に有意な平均減少０．５３％（ｐ＝０．０１４４）があった（表１６）。
ＨｂＡ１ｃはベースラインにおいて様々に異なっており、４．８％～１１．９％の範囲であった（表１７）。最も低いベースラインＨｂＡ１ｃは、Ｔ２Ｄを有していない被験者８２６－００１－００５で生じ、最も高いベースラインＨｂＡ１ｃは、インスリン依存性Ｔ２Ｄを有する被験者８２６－００１－００３及び８２６－００１－０１４で生じていた。ＨｂＡ１ｃは、治療後、大多数の被験者（８／１２、６６．７％）においてベースラインから減少したか、または変化していなかった。注目すべきことに、被験者８２６－００１－００７、８２６－００１－００９、及び８２６－００１－０１４は、試験薬治療後にＨｂＡ１ｃがベースラインより１％以上減少しており、これらの被験者のうちの２人（８２６－００１－００７及び８２６－００１－０１４）では、ベースラインＨｂＡ１ｃは９％超であった。対照的に、２４週目～ＥＰ開始の間に試験薬治療において２０４日間の中断をとった被験者８２６－００１－００１は、前回の試験来診でのベースラインよりもＨｂＡ１ｃが１％以上増加していた。
－－－＝利用可能なデータなし、ＥＰ＝延長期間、ＨｂＡ１ｃ＝糖化ヘモグロビン、ＩＤ＝識別番号、Ｔ１Ｄ＝１型糖尿病、Ｔ２Ｄ＝２型糖尿病。
ａ糖尿病を有さない正常≦５．６％、糖尿病を有する正常＜６．５％。
ｂ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における２０４日間の中断。
ｃ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３２日間の中断。
ｄインスリン依存性Ｔ２Ｄ被験者。
ｅＴ１Ｄも併発。
ｆ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３０日間の中断。
ｇ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３９日間の中断。
ｈ非糖尿病。
ａ糖尿病を有さない正常≦５．６％、糖尿病を有する正常＜６．５％。
ｂ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における２０４日間の中断。
ｃ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３２日間の中断。
ｄインスリン依存性Ｔ２Ｄ被験者。
ｅＴ１Ｄも併発。
ｆ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３０日間の中断。
ｇ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３９日間の中断。
ｈ非糖尿病。
Ｂ）空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）
ＦＰＧレベルに対する２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムの効果を評価し、結果を表１８に示す。
ＣＩ＝信頼区間、ＥＰ＝延長期間、ＦＰＧ＝空腹時血糖値、ＰＴ＝対応ｔ検定、ＳＤ＝標準偏差、ＳＷ＝シャピローウィルク検定、ＷＳ＝ウィルコクソン符号順位検定。
ＦＰＧレベルに対する２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムの効果を評価し、結果を表１８に示す。
ＦＰＧはベースラインにおいて様々に異なっており、４．７～２０．０ｍｍｏｌ／Ｌの範囲であった（表１９）。最も低いベースラインＦＰＧは、Ｔ２Ｄを有さない被験者８２６－００１－００５で生じ、最も高いベースラインＦＰＧは、インスリン依存性Ｔ２Ｄを有する被験者８２６－００１－００３及び８２６－００１－０１４で生じていた。注目すべきことに、ベースラインからのＦＰＧにおける最大の増加は、被験者８２６－００１－００１（７．４ｍｍｏｌ／Ｌ）及び８２６－００１－００７（７．９ｍｍｏｌ／Ｌ）で生じており、各被験者は、２４週目～ＥＰ開始の試験薬治療において中断を有していた（それぞれ２０４日及び３２日）。
－－－＝利用可能なデータなし、ＥＰ＝延長期間、ＦＰＧ＝空腹時血糖値、ＩＤ＝識別番号、Ｔ１Ｄ＝１型糖尿病、Ｔ２Ｄ＝２型糖尿病。
ａ正常ＦＰＧ＜５．５ｍｍｏｌ／Ｌ。
ｂ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における２０４日間の中断。
ｃ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３２日間の中断。
ｄインスリン依存性Ｔ２Ｄ被験者。
ｅＴ１Ｄも併発。
ｆ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３０日間の中断。
ｇ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３９日間の中断。
ｈ非糖尿病。
ａ正常ＦＰＧ＜５．５ｍｍｏｌ／Ｌ。
ｂ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における２０４日間の中断。
ｃ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３２日間の中断。
ｄインスリン依存性Ｔ２Ｄ被験者。
ｅＴ１Ｄも併発。
ｆ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３０日間の中断。
ｇ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３９日間の中断。
ｈ非糖尿病。
Ｃ）空腹時インスリン
空腹時インスリンレベルに対する２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムの効果を評価し、結果を表２０に示す。
ＣＩ＝信頼区間、ＥＰ＝延長期間、ＰＴ＝対応ｔ検定、ＳＤ＝標準偏差、ＳＷ＝シャピローウィルク検定、ＷＳ＝ウィルコクソン符号順位検定。
空腹時インスリンレベルに対する２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムの効果を評価し、結果を表２０に示す。
空腹時インスリンはベースラインにおいて様々に異なっており、１１０～１２，７５０ｐｍｏｌ／Ｌの範囲であった（表２１）。１人の非糖尿病被験者（８２５－００１－００５）を除くすべての被験者は、インスリン抵抗性を示す空腹時インスリンレベルを示し、最大のベースラインレベルは、Ｔ１Ｄ／Ｔ２Ｄの両方を有するインスリン依存性被験者（８２６－００１－００３）で生じていた。注目すべきことに、被験者８２６－００１－００３は、１２，７５０ｐｍｏｌ／Ｌのベースライン空腹時インスリンを有し、試験薬治療の２４週間後にはほぼ３０％減少し、７２週間後には９６％超減少しており、この被験者はインスリン依存性Ｔ２Ｄを有していた。ベースラインからの空腹時インスリンの最大の増加は、被験者８２６－００１－００１（４２０ｐｍｏｌ／Ｌ）、８２６－００１－００４（２９８ｐｍｏｌ／Ｌ）、８２６－００１－００７（１，９７０ｐｍｏｌ／Ｌ）、及び８２６－００１－０１３（１，１６０ｐｍｏｌ／Ｌ）で生じており、各被験者は、２４週目～ＥＰ開始の間に治療を中断していた（それぞれ、２０４、３０、３２、及び３０日）。
－－－＝利用可能なデータなし、ＥＰ＝延長期間、ＩＤ＝識別番号、Ｔ１Ｄ＝１型糖尿病、Ｔ２Ｄ＝２型糖尿病。
ａ空腹時インスリンレベル＞１７４ｐｍｏｌ／Ｌは、インスリン抵抗性とみなされる。
ｂ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における２０４日間の中断。
ｃ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３２日間の中断。
ｄインスリン依存性Ｔ２Ｄ被験者。
ｅＴ１Ｄも併発。
ｆ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３０日間の中断。
ｇ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３９日間の中断。
ｈ非糖尿病。
ａ空腹時インスリンレベル＞１７４ｐｍｏｌ／Ｌは、インスリン抵抗性とみなされる。
ｂ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における２０４日間の中断。
ｃ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３２日間の中断。
ｄインスリン依存性Ｔ２Ｄ被験者。
ｅＴ１Ｄも併発。
ｆ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３０日間の中断。
ｇ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３９日間の中断。
ｈ非糖尿病。
Ｄ）Ｃ－ペプチド
Ｃ－ペプチドレベルに対する２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムの効果を評価し、結果を表２２に示す。
ＣＩ＝信頼区間、ＥＰ＝延長期間、ＰＴ＝対応ｔ検定、ＳＤ＝標準偏差、ＳＷ＝シャピローウィルク検定、ＷＳ＝ウィルコクソン符号順位検定。
Ｃ－ペプチドレベルに対する２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムの効果を評価し、結果を表２２に示す。
Ｃ－ペプチドはベースラインにおいて様々に異なっており、９４～３，８９５ｐｍｏｌ／Ｌの範囲であった（表２３）。ほとんどの被験者は、正常範囲外のベースラインＣ－ペプチドレベルを有していた。最も低いベースラインＣ－ペプチドは、Ｔ１Ｄを有する１人の被験者（８２６－００１－００３）を含む２人のインスリン依存性Ｔ２Ｄ被験者（８２６－００１－００３及び８２６－００１－０１４）で生じていた。注目すべきことに、低Ｃペプチドレベルは、Ｔ１Ｄのリスクを有する被験者を特徴付けるためのバイオマーカーであると報告された。Ｃ－ペプチドのベースラインからの減少は、６４～１，７１３ｐｍｏｌ／Ｌの範囲であった。注目すべきことに、Ｃ－ペプチドのベースラインからの最大の増加は、被験者８２６－００１－００１（８１７ｐｍｏｌ／Ｌ）、８２６－００１－００４（１．７５７ｐｍｏｌ／Ｌ）、８２６－００１－００５（７３７ｐｍｏｌ／Ｌ）、及び８２６－００１－００７（３，５７８ｐｍｏｌ／Ｌ）で生じており、各被験者は、２４週目～ＥＰ開始の間に試験薬治療を中断していた（それぞれ２０４、３０、３９、及び３２日）。
－－－＝利用可能なデータなし、ＥＰ＝延長期間、ＩＤ＝識別番号、Ｔ１Ｄ＝１型糖尿病、Ｔ２Ｄ＝２型糖尿病。
ａＣ－ペプチドの正常範囲：３６４．１～１４５６．４ｐｍｏｌ／Ｌ。
ｂ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における２０４日間の中断。
ｃ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３２日間の中断。
ｄインスリン依存性Ｔ２Ｄ被験者。
ｅＴ１Ｄも併発。
ｆ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３０日間の中断。
ｇ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３９日間の中断。
ｈ非糖尿病。
ａＣ－ペプチドの正常範囲：３６４．１～１４５６．４ｐｍｏｌ／Ｌ。
ｂ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における２０４日間の中断。
ｃ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３２日間の中断。
ｄインスリン依存性Ｔ２Ｄ被験者。
ｅＴ１Ｄも併発。
ｆ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３０日間の中断。
ｇ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３９日間の中断。
ｈ非糖尿病。
Ｅ）Ｃ－ペプチド及び空腹時血漿グルコースに基づく定常状態β細胞機能の恒常性モデル評価（ＨＯＭＡ－Ｂ［Ｃ－ペプチド／ＦＰＧ］）
ＨＯＭＡ－Ｂ（Ｃペプチド／ＦＰＧ）に対する２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムの効果を評価し、結果を表２４に示す。
ＣＩ＝信頼区間、ＥＰ＝延長期間、ＦＰＧ＝空腹時血糖値、ＨＯＭＡ－Ｂ＝定常状態β細胞機能の恒常性モデル評価、ＰＴ＝対応ｔ検定、ＳＤ＝標準偏差、ＳＷ＝シャピローウィルク検定、ＷＳ＝ウィルコクソン符号順位検定。
ＨＯＭＡ－Ｂ（Ｃペプチド／ＦＰＧ）に対する２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムの効果を評価し、結果を表２４に示す。
ＨＯＭＡ－Ｂ（Ｃ－ペプチド／ＦＰＧ）はベースラインにおいて様々に異なっており、２．４～３０６．４の範囲であり（表２５）、最も低いベースラインＨＯＭＡ－Ｂ（Ｃ－ペプチド／ＦＰＧ）は、２人のインスリン依存性Ｔ２Ｄ被験者（８２６－００１－００３及び８２６－００１－０１４）で生じていた。治療後、ほとんどの被験者（９／１２、７５．０％）においてＨＯＭＡ－Ｂ（Ｃ－ペプチド／ＦＰＧ）はベースラインから増加していた。注目すべきことに、ＨＯＭＡ－Ｂ（Ｃペプチド／ＦＰＧ）の最大の減少は、被験者８２６－００１－００１（６２．４）、８２６－００１－００７（３３．４）、及び８２６－００１－０１３（９６．７）で生じており、各被験者は、２４週目～ＥＰ開始の間に、試験薬治療を中断していた（それぞれ、２０４日、３２日、及び３０日）。
－－－＝利用可能なデータなし、ＥＰ＝延長期間、ＦＰＧ＝空腹時血糖値、ＨＯＭＡ－Ｂ＝定常状態β細胞機能の恒常性モデル評価、ＩＤ＝識別番号、Ｔ１Ｄ＝１型糖尿病、Ｔ２Ｄ＝２型糖尿病。
ａ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における２０４日間の中断。
ｂ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３２日間の中断。
ｃインスリン依存性Ｔ２Ｄ被験者。
ｄＴ１Ｄも併発。
ｅ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３０日間の中断。
ｆ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３９日間の中断。
ｇ非糖尿病。
ａ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における２０４日間の中断。
ｂ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３２日間の中断。
ｃインスリン依存性Ｔ２Ｄ被験者。
ｄＴ１Ｄも併発。
ｅ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３０日間の中断。
ｆ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３９日間の中断。
ｇ非糖尿病。
実施例６：脂肪組織に対する８００ｍｇの２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムの効果
ＡＬＭＳ被験者（試験薬治療前）における脂肪細胞組織の組織学的検査は、脂肪細胞の肥大及び合体を特徴とし、巨大な小胞空胞化／脂肪症を形成した（図２Ａ）。８００ｍｇの２－（３－ペンチルフェニル）アセテートで２４週間治療した後、サイズが小さく、合体が観察されない、より明確な脂肪細胞が認められた（図２Ｂ）。
ＡＬＭＳ被験者（試験薬治療前）における脂肪細胞組織の組織学的検査は、脂肪細胞の肥大及び合体を特徴とし、巨大な小胞空胞化／脂肪症を形成した（図２Ａ）。８００ｍｇの２－（３－ペンチルフェニル）アセテートで２４週間治療した後、サイズが小さく、合体が観察されない、より明確な脂肪細胞が認められた（図２Ｂ）。
平均脂肪細胞面積は、２４週間の治療後に大多数の被験者（６／９、６６．７％）においてベースラインから減少していた（表２６）。平均脂肪細胞面積のベースラインからの減少は、１１％～２６％の範囲であった。注目すべきことに、平均脂肪細胞面積のベースラインからの最大の増加は、甲状腺機能低下症、心筋虚血、Ｔ２Ｄ、慢性腎臓病、及び脂質異常症の進行中の病歴を有していた被験者８２６－００１－０１２（２５％）で生じていた。この被験者はまた、３８．１３ｋｇ／ｍ２のベースラインＢＭＩを有する肥満を特徴としていた。
－－－＝利用可能なデータなし、ＩＤ＝識別番号、ＮＳ＝サンプルなし、Ｔ２Ｄ＝２型糖尿病。
ａ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における２０４日間の中断。
ｂ被験者は進行中のＴ２Ｄ及び／または他の代謝障害を有していた。
ｃ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３２日間の中断。
ｄインスリン依存性Ｔ２Ｄ被験者。
ｅ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３０日間の中断。
ｆ非糖尿病。
ｇ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３９日間の中断。
ａ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における２０４日間の中断。
ｂ被験者は進行中のＴ２Ｄ及び／または他の代謝障害を有していた。
ｃ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３２日間の中断。
ｄインスリン依存性Ｔ２Ｄ被験者。
ｅ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３０日間の中断。
ｆ非糖尿病。
ｇ２４週目～ＥＰ０日目（ＥＰ試験薬治療の初日）の試験薬治療における３９日間の中断。
ＡＬＭＳ被験者における脂肪細胞組織動脈（血管周囲脂肪組織）のベースライン組織学的検査は、ジストロフィーの徴候、平滑筋細胞における均質化されたぼやけた細胞質、及び不規則な形状の核によって特徴決定した（図３Ａ）。８００ｍｇの２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムによる２４週間の試験薬治療後、脂肪細胞組織動脈は、より正常に見えた（図３Ｂ）。
特許請求の範囲は、実施例に記載した実施形態によって限定されるべきではなく、全体としての説明と一致する最も広い解釈を与えられるべきである。
Claims (116)
- ＡＬＭＳに罹患している患者における肝臓組織、心臓組織、腎臓組織、脂肪組織及び血糖コントロールのうちの少なくとも１つの改善方法であって、前記方法が、前記患者に２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬経口製剤を投与することを含み、前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、４８週超の治療期間にわたって、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与し、その場合、前記治療期間中に前記投与を１５日以上中断しない、前記改善方法。
- 前記治療期間が、５４週間超である、請求項１に記載の方法。
- 前記治療期間が、６０週間超である、請求項１に記載の方法。
- 前記投与を３０日以上中断しない、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、少なくとも肝臓組織の改善を目的とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
- 肝臓組織の改善が、肝硬度を低下させることを含む、請求項５に記載の方法。
- 前記肝硬度が、トランジェントエラストグラフィによる測定で、前記投与前に比べて少なくとも２ｋＰａ低下する、請求項６に記載の方法。
- 前記肝硬度が、トランジェントエラストグラフィによる測定で、前記投与前に比べて少なくとも２．２５ｋＰａ低下する、請求項７に記載の方法。
- 肝臓組織の改善が、Ｍｅｔａｖｉｒスコアを少なくとも１グレードまたは１ステージ低下させることを含む、請求項５～８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、少なくとも心臓組織の改善を目的とする、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
- 心臓組織の改善が、左心室機能（ＬＶＦ）の向上を含む、項目１～１０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＬＶＦが、左心室拡張末期容積（ＬＶＥＤＶ）及び／または左心室収縮末期容積（ＬＶＥＳＶ）を含む、請求項１１に記載の方法。
- 前記ＬＶＦが、ＬＶＥＤＶを含む、請求項１１に記載の方法。
- 前記方法が、心臓磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）による測定で、前記投与前に比べて、ＬＶＥＤＶを少なくとも６ｍｌ増加させることを目的とする、請求項１２または１３に記載の方法。
- 心臓組織の改善が、短軸（平面）縦緩和時間（ＳＡＸ Ｔ１）を短縮することを含む、請求項１０～１４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＳＡＸ Ｔ１が、Ｂａｓａｌ ＳＡＸ Ｔ１及び／またはＭｉｄ ＳＡＸ Ｔ１である、請求項１５に記載の方法。
- 前記方法が、心臓ＭＲＩによる測定で、前記投与前に比べて、Ｂａｓａｌ ＳＡＸ Ｔ１を少なくとも４０ｍｓ短縮することを目的とする、請求項１６に記載の方法。
- 前記方法が、心臓ＭＲＩによる測定で、前記投与前に比べて、Ｍｉｄ ＳＡＸ Ｔ１を少なくとも２５ｍｓ短縮することを目的とする、請求項１６または１７に記載の方法。
- 前記方法が、少なくとも腎臓組織の改善を目的とする、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
- 腎臓組織の改善が、腎臓障害または腎臓損傷を制限することを含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
- 腎臓組織の改善が、前記投与前に比べて、腎臓損傷の１つ以上のバイオマーカーのレベルを低下させることを含む、請求項１９または２０の方法。
- 前記腎臓損傷の１つ以上のバイオマーカーが、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ－１）、腎臓損傷分子－１（ＫＩＭ－１）、クラステリン、シスタチンＣ、及びオステオポンチンである、請求項２１に記載の方法。
- 前記方法が、前記１つ以上のバイオマーカーのレベルを少なくとも１０％低下させることを目的とする、請求項２２に記載の方法。
- 前記方法が、少なくとも脂肪組織の改善を目的とする、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
- 脂肪組織の改善が、平均脂肪細胞面積を減少させることを含む、請求項２４に記載の方法。
- 前記方法が、平均脂肪細胞面積を少なくとも１０％減少させることを目的とする、請求項２５に記載の方法。
- 前記方法が、少なくとも血糖コントロールを改善することを目的とする、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
- 血糖コントロールの改善が、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）を減少させることを含む、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、投与前に９％超のＨｂＡ１ｃを有する、請求項２８に記載の方法。
- 前記方法が、ＨｂＡ１ｃを少なくとも１％（絶対）減少させることを目的とする、請求項２８または２９に記載の方法。
- 血糖コントロールの改善が、Ｃ－ペプチド及び空腹時血漿グルコースに基づく定常状態β細胞機能の恒常性モデル評価（ＨＯＭＡ－Ｂ［Ｃ－ペプチド／ＦＰＧ］）を増加させることを含む、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、ＨＯＭＡ－Ｂ［Ｃ－ペプチド／ＦＰＧ］を少なくとも２０増加させる、請求項３１に記載の方法。
- 糖尿病を有するＡＬＭＳ患者における血糖コントロールの改善方法であって、前記方法が、前記患者に、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬経口製剤を投与することを含み、前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与する、前記改善方法。
- 前記患者が、２型糖尿病を患っている、請求項３３に記載の方法。
- 肝疾患を有するＡＬＭＳ患者の肝機能の改善方法であって、前記方法が、前記患者に、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬経口製剤を投与することを含み、前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与する、前記改善方法。
- 前記肝疾患が、肝線維症を含む、請求項３５に記載の方法。
- 前記患者が、Ｍｅｔａｖｉｒスコアリングシステムによる線維症ステージＦ２、Ｆ３またはＦ４を有する、請求項３６に記載の方法。
- ＡＬＭＳ患者の心機能の改善方法であって、前記方法が、前記対象に、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬経口製剤を投与することを含み、前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与する、前記改善方法。
- 前記心機能が、左心室機能（ＬＶＦ）及び／または短軸（平面）縦緩和時間（ＳＡＸ Ｔ１）である、請求項３８に記載の方法。
- 前記ＬＶＦが、左心室拡張末期容積（ＬＶＥＤＶ）及び／または左心室収縮末期容積（ＬＶＥＳＶ）を含む、請求項３９に記載の方法。
- 前記患者が、正常よりも低いＬＶＦを有する、請求項３９または４０に記載の方法。
- （ｉ）前記患者が男性であり、１０６ｍＬ未満のＬＶＥＤＶ及び／または２６ｍＬ未満のＬＶＥＳＶを有するか、または（ｉｉ）前記患者が女性であり、８６ｍＬ未満のＬＶＥＤＶ及び／または２２ｍＬ未満のＬＶＥＳＶを有する、請求項４１に記載の方法。
- 腎臓障害または腎臓損傷に罹患しているＡＬＭＳ患者の腎機能の改善方法であって、前記方法が、前記対象に、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬経口製剤を投与することを含み、前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与する、前記改善方法。
- 前記患者が、腎臓毒性の１つ以上のバイオマーカーを正常よりも高いレベルで有する、請求項４３に記載の方法。
- 前記腎臓損傷の１つ以上のバイオマーカーが、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ－１）、腎臓損傷分子－１（ＫＩＭ－１）、クラステリン、シスタチンＣ、及びオステオポンチンである、請求項４４に記載の方法。
- ＡＬＭＳ患者における脂肪組織機能の改善方法であって、前記方法が、前記対象に、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬経口製剤を投与することを含み、前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与する、前記改善方法。
- 前記脂肪組織機能が、血管周囲脂肪組織機能である、請求項４６に記載の方法。
- 前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、少なくとも２４週間の治療期間にわたって投与する、請求項３３～４７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、少なくとも４８週間の治療期間にわたって投与する、請求項４８に記載の方法。
- 前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、少なくとも６０週間の治療期間にわたって投与する、請求項４８に記載の方法。
- 前記日用量が、約７００ｍｇ～約９００ｍｇである、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記日用量が約８００ｍｇである、請求項５１に記載の方法。
- 前記日用量が、約１１００ｍｇ～約１３００ｍｇである、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記日用量が約１２００ｍｇである、請求項５３に記載の方法。
- 前記医薬経口製剤が、２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムを含む、請求項１～５４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬経口製剤が、カプセルまたは錠剤である、請求項１～５５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、２５．０ｋｇ／ｍ２以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が男性であり、腰囲が９４ｃｍ以上であるか、または前記対象が女性であり、腰囲が８０ｃｍ以上である、請求項１～５７のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＬＭＳに罹患している患者における肝臓組織、心臓組織、腎臓組織、脂肪組織及び血糖コントロールの少なくとも１つの改善に使用するための医薬経口製剤であって、前記医薬経口製剤が、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含み、前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩が、４８週間超の治療期間にわたって、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与することを目的とし、前記治療期間中に前記投与を１５日以上中断しない、前記医薬経口製剤。
- 前記治療期間が、５４週間超である、請求項５９に記載の使用のための製剤。
- 前記治療期間が、６０週間超である、請求項５９に記載の使用のための製剤。
- 前記投与を、３０日以上中断しない、請求項５９～６１のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
- 前記方法が、少なくとも肝臓組織の改善を目的とする、請求項５９～６２のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
- 肝臓組織の改善が、肝硬度を低下させることを含む、請求項６３に記載の使用のための製剤。
- 前記肝硬度が、トランジェントエラストグラフィによる測定で、前記投与前に比べて少なくとも２ｋＰａ低下する、請求項６４に記載の使用のための製剤。
- 前記肝硬度が、トランジェントエラストグラフィによる測定で、前記投与前に比べて少なくとも２．２５ｋＰａ低下する、請求項６５に記載の使用のための製剤。
- 肝臓組織の改善が、Ｍｅｔａｖｉｒスコアを少なくとも１グレードまたは１ステージ低下させることを含む、請求項６３～６８のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
- 前記方法が、少なくとも心臓組織の改善を目的とする、請求項５９～６７のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
- 心臓組織の改善が、左心室機能（ＬＶＦ）の向上を含む、請求項５９～７０のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
- 前記ＬＶＦが、左心室拡張末期容積（ＬＶＥＤＶ）及び／または左心室収縮末期容積（ＬＶＥＳＶ）を含む、請求項６９に記載の使用のための製剤。
- 前記ＬＶＦが、ＬＶＥＤＶを含む、請求項７０に記載の使用のための製剤。
- 前記方法が、心臓磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）による測定で、前記投与前に比べてＬＶＥＤＶを少なくとも６ｍｌ増加させることを目的とする、請求項７０または７１に記載の使用のための製剤。
- 心臓組織の改善が、短軸（平面）縦緩和時間（ＳＡＸ Ｔ１）を短縮することを含む、請求項６８～７１のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
- 前記ＳＡＸ Ｔ１が、Ｂａｓａｌ ＳＡＸ Ｔ１及び／またはＭｉｄ ＳＡＸ Ｔ１である、請求項７３に記載の使用のための製剤。
- 前記方法が、心臓ＭＲＩによる測定で、前記投与前に比べてＢａｓａｌ ＳＡＸ Ｔ１を少なくとも４０ｍｓ短縮することを目的とする、請求項７４に記載の使用のための製剤。
- 前記方法が、心臓ＭＲＩによる測定で、前記投与前に比べてＭｉｄ ＳＡＸ Ｔ１を少なくとも２５ｍｓ短縮することを目的とする、請求項７４または７５に記載の使用のための製剤。
- 前記方法が、少なくとも腎臓組織を改善することを目的とする、請求項５９～７６のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
- 腎臓組織の改善が、腎臓障害または腎臓損傷を制限することを含む、請求項５９～７７のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
- 腎臓組織の改善が、前記投与前に比べて、腎臓損傷の１つ以上のバイオマーカーのレベルを低下させることを含む、請求項７７または７８に記載の使用のための製剤。
- 前記腎臓障害の１つ以上のバイオマーカーが、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ－１）、腎臓損傷分子－１（ＫＩＭ－１）、クラステリン、シスタチンＣ、及びオステオポンチンである、請求項７９に記載の使用のための製剤。
- 前記方法が、前記１つ以上のバイオマーカーのレベルを少なくとも１０％低下させることを目的とする、請求項８０に記載の使用のための製剤。
- 前記方法が、少なくとも脂肪組織を改善することを目的とする、請求項５９～８１のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
- 脂肪組織の改善が、平均脂肪細胞面積を減少させることを含む、請求項８２に記載の使用のための製剤。
- 前記方法が、平均脂肪細胞面積を少なくとも１０％減少させることを目的とする、請求項８３に記載の使用のための製剤。
- 前記方法が、少なくとも血糖コントロールの改善を目的とする、請求項５９～８４のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
- 血糖コントロールの改善が、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）の減少を含む、請求項１～８５のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
- 前記対象が、投与前に９％超のＨｂＡ１ｃを有する、請求項８６に記載の使用のための製剤。
- 前記方法が、ＨｂＡ１ｃを少なくとも１％（絶対）減少させることを目的とする、請求項８６または８７に記載の使用のための製剤。
- 血糖コントロールの改善が、Ｃ－ペプチド及び空腹時血漿グルコースに基づく定常状態β細胞機能の恒常性モデル評価（ＨＯＭＡ－Ｂ［Ｃ－ペプチド／ＦＰＧ］）の増加を含む、請求項５９～８８のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
- 前記方法が、ＨＯＭＡ－Ｂ［Ｃ－ペプチド／ＦＰＧ］を少なくとも２０増加させることを目的とする、請求項８９に記載の使用のための製剤。
- 糖尿病を有するＡＬＭＳ患者の血糖コントロールの改善に使用するための医薬経口製剤であって、前記医薬経口製剤が、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含み、前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与する、前記医薬経口製剤。
- 前記患者が、２型糖尿病を患っている、請求項９１に記載の使用のための製剤。
- 肝疾患を有するＡＬＭＳ患者の肝機能の改善に使用するための医薬経口製剤であって、前記医薬経口製剤が、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含み、前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与する、前記医薬経口製剤。
- 前記肝疾患が、肝線維症を含む、請求項９３に記載の使用のための製剤。
- 前記患者が、Ｍｅｔａｖｉｒスコアリングシステムによる線維症ステージＦ２、Ｆ３またはＦ４を有する、請求項９４に記載の使用のための製剤。
- ＡＬＭＳ患者における心機能の改善に使用するための医薬経口製剤であって、前記医薬経口製剤が、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含み、前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与する、前記医薬経口製剤。
- 前記心機能が、左心室機能（ＬＶＦ）及び／または短軸（平面）縦緩和時間（ＳＡＸ Ｔ１）である、請求項９６に記載の使用のための製剤。
- 前記ＬＶＦが、左心室拡張末期容積（ＬＶＥＤＶ）及び／または左心室収縮末期容積（ＬＶＥＳＶ）を含む、請求項９７に記載の使用のための製剤。
- 前記患者が、正常よりも低いＬＶＦを有する、請求項９７または９８に記載の使用のための製剤。
- （ｉ）前記患者が男性であり、１０６ｍＬ未満のＬＶＥＤＶ及び／または２６ｍＬ未満のＬＶＥＳＶを有するか、または（ｉｉ）前記患者が女性であり、８６ｍＬ未満のＬＶＥＤＶ及び／または２２ｍＬ未満のＬＶＥＳＶを有する、請求項９９に記載の使用のための製剤。
- 腎臓障害または腎臓損傷に罹患しているＡＬＭＳ患者における腎機能の改善に使用するための医薬経口製剤であって、前記方法が、前記対象に、２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬経口製剤を投与することを含み、前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与する、前記医薬経口製剤。
- 前記患者が、腎臓毒性の１つ以上のバイオマーカーを正常よりも高いレベルで有する、請求項１０１に記載の使用のための製剤。
- 前記腎臓損傷の１つ以上のバイオマーカーが、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ－１）、腎臓損傷分子－１（ＫＩＭ－１）、クラステリン、シスタチンＣ、及びオステオポンチンである、請求項１０２に記載の使用のための製剤。
- ＡＬＭＳ患者における脂肪組織機能の改善に使用するための医薬経口製剤であって、前記方法が、前記対象に２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬経口製剤を投与することを含み、前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの日用量で投与する、前記医薬経口製剤。
- 前記脂肪組織機能が血管周囲脂肪組織機能である、請求項１０４に記載の使用のための製剤。
- 前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、少なくとも２４週間の治療期間にわたって投与する、請求項９１～１０５のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
- 前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、少なくとも４８週間の治療期間にわたって投与する、請求項１０６に記載の使用のための製剤。
- 前記２－（３－ペンチルフェニル）アセテートまたはその薬学的塩を、少なくとも６０週間の治療期間にわたって投与する、請求項１０６に記載の使用のための製剤。
- 前記日用量が約７００ｍｇ～約９００ｍｇである、請求項５９～１０８のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
- 前記日用量が約８００ｍｇである、請求項１０９に記載の使用のための製剤。
- 前記日用量が約１１００ｍｇ～約１３００ｍｇである、請求項５９～１０８のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
- 前記日用量が約１２００ｍｇである、請求項１１１に記載の使用のための製剤。
- 前記医薬経口製剤が、２－（３－ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムを含む、請求項５９～１１２のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
- 前記医薬経口製剤が、カプセルまたは錠剤である、請求項５９～１１３のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
- 前記対象が、２５．０ｋｇ／ｍ２以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する、請求項５９～１１４のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
- 前記対象が男性であり、胴囲が９４ｃｍ以上であるか、または前記対象が女性であり、胴囲８０ｃｍ以上である、請求項５９～１１５のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
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