CN108997202A - 一种（5-三氟甲基-吡啶-2-基）-乙酸盐的制备方法 - Google Patents

一种（5-三氟甲基-吡啶-2-基）-乙酸盐的制备方法 Download PDF

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    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters

Abstract

本发明涉及一种(5‑三氟甲基‑吡啶‑2‑基)‑乙酸盐的制备方法。所述方法包括以下步骤：1)将2‑溴‑5‑三氟甲基吡啶、丙二酸二乙酯、催化剂A和催化剂B溶于第一有机溶剂，加入碱反应得到2‑(5‑三氟甲基‑吡啶‑2‑基)丙二酸二乙酯；2)将碱溶于第二溶剂，加入2‑(5‑三氟甲基‑吡啶‑2‑基)丙二酸二乙酯，反应得到(5‑三氟甲基‑吡啶‑2‑基)‑乙酸；3)将碱溶于第二溶剂，加入(5‑三氟甲基‑吡啶‑2‑基)‑乙酸，反应得到终产物，产品分离提纯简单，产品价值高，稳定性强，反应可控性强。

Description

一种(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酸盐的制备方法
发明人:陈闽
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酸钠及其制备方法。
背景技术
(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酸，是一个可以进行酯化、脱羧、取代等多种反应的，具有多个化学反应活性中心的，尤其是其酯化类衍生物，被广泛用于日用化学品、抗癌抗过敏等多种药物及药物中间体中的合成。
目前主要合成方法是2-溴-5-三氟甲基吡啶在碱的作用下和丙二酸二乙酯发生取代反应，再通过水解脱去一个羧基而得到目标产物，但因其稳定性差，羧基及其容易脱落而失去其高价值，且纯度下降后难以纯化。
本发明涉及的一种(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酸盐，将(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酸做成盐的形式，大大提高了其稳定性和可保存性。将(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酸盐进行水解，可得到高纯度的(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酸。
发明内容
本发明提供了一种(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酸盐的制备方法，该(5-三氟甲基-吡啶 -2-基)-乙酸盐，其结构通式式为其中R＝Na，K。
一种(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酸盐的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：1) 将2-溴-5-三氟甲基吡啶、丙二酸二乙酯、催化剂A和催化剂B溶于第一有机溶剂，加入第一无机碱反应得到2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)丙二酸二乙酯；2)将第二无机碱溶于第二溶剂，加入2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)丙二酸二乙酯，反应得到(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酸；3) 将第二无机碱溶于第二溶剂，加入(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酸，反应得到终产物，其中 2-溴-5-三氟甲基吡啶的分子式为
所述的第一有机溶剂为DMF。
所述的催化剂A为2-吡啶甲酸。
所述的催化剂B为碘化亚铜、碘化钠。
所述的第一无机碱为碳酸铯、碳酸钾。
所述的第二无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。
所述步骤1)中的2-溴-5-三氟甲基吡啶、丙二酸二乙酯、催化剂A和催化剂B、无机碱的摩尔比为1:3:0.2:0.1:5.0，反应温度为110℃～120℃，反应时间为2h～4h。
所述的第二溶剂为水。
所述步骤2)中的2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)丙二酸二乙酯与氢氧化钠的摩尔比为1:3，反应温度为55℃～60℃，反应时间为1～5h。
所述步骤3)中的(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酸与氢氧化钠的摩尔比为1:1，反应温度为25℃～40℃，反应时间为0.5h～1h。
(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酸盐的制备流程如图1所示：
本发明具有以下有益效果：
1.本发明涉及的一种(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酸盐，其水解产物(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酸具有很高的价值，但稳定性太差而无法长时间保存，成盐的形式大大增加了其物理化学稳定性，制备方法可控性高。
附图说明
图1是5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酸盐的制备流程图。
具体实施方式
实施案例1)：
(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酸钠
(1)向1L三口反应瓶中加入2-溴-5三氟甲基吡啶44.7g(0.2mol,1.0eq)，丙二酸二乙酯95.8g(0.6mol，3.0eq)，2-吡啶甲酸4.5g(0.04mol，0.2eq)，CuI3.87g (0.02mol，0.1eq)和DMF 450ml，开启搅拌。向反应液中加入碳酸铯324.36g(1mol， 5.0eq)，缓慢升温至回流反应2h。取样TLC检测，原料停止反应或出现新杂质后停止加热自然降温，用水淬灭反应，加水至固体基本溶清，体系分上层为墨绿色，下层为深蓝色，PE萃取水相两次至水相中无产物，水相变为深绿色。有机相合并用饱和NaCl溶液洗一遍，干燥浓缩得产品2粗品。减压蒸馏除去过量的丙二酸二乙酯，得到粗品63g。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3):1.25～1.37(t，6H),4.2～4.39 (f，4H)，5.05(s，1H)，7.66～7.75(m，1H)，7.96～8.05(m，1H)，8.87(s，1H)。
(2)向1L三口瓶中加入21.6氢氧化钠(0.54mol，1.3eq)，630ml水(10v/w)，开启搅拌。固体溶清后将至室温，向反应体系中加入63g产品2粗品，升温至55℃反应，每1h取样TLC检测，原料反应完后，停止反应降至室温。过滤除去不溶红棕色固体，冰水浴下用浓盐酸调节PH＝2左右，析出大量淡黄色固体，搅拌半小时抽滤，滤饼用冰水洗两至三遍，抽干得湿品。HNMR/HPLC检测有杂质。固体溶于1.1eqNaOH 水溶液，过滤除去固体不溶物，水相用DCM萃取一遍，过滤得到澄清红棕色液体，用稀盐酸调节PH＝3左右，析出大量淡黄色固体，抽滤，于通风橱中晾干，得产品 23g。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，DMSO):3.92(s，2H)，7.60～7.69(m，1H)， 8.17～8.24(m，1H)，8.92(s，1H)，12.65(s，1H)。
(3)向250ml单口瓶中加入氢氧化钠3.5g(0.094mol，1.0eq)，水18ml(1v/w)，搅拌溶清。向体系中加入化合物785762-99-418g(0.094mol，1.0eq)，搅拌溶清。 25℃搅拌0.5h后，浓缩反应液。得淡黄色固体粉末，收率90.7％。核磁数据如下： 1HNMR(400MHz，DMSO):3.55(s，1H)，7.54～7.56(m，1H)，8.01～8.03(m，1H)， 8.76(s，1H)。
实施案例2)：
(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酸钾
(4)向1L三口反应瓶中加入2-溴-5三氟甲基吡啶134.1g(0.6mol,1.0eq)，丙二酸二乙酯287.4g(1.8mol，3.0eq)，2-吡啶甲酸13.5g(0.12mol，0.2eq)，NaI9g (0.06mol，0.1eq)和DMF 1.3Lml，开启搅拌。向反应液中加入碳酸铯414g(3mol， 5.0eq)，缓慢升温至回流反应4h。取样TLC检测，原料停止反应或出现新杂质后停止加热自然降温，用水淬灭反应，加水至固体基本溶清，体系分上层为墨绿色，下层为深蓝色，PE萃取水相两次至水相中无产物，水相变为深绿色。有机相合并用饱和NaCl溶液洗一遍，干燥浓缩得产品2粗品。减压蒸馏除去过量的丙二酸二乙酯，得到粗品183g。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3):1.21～1.35(t， 6H),4.17～4.41(f，4H)，5.05(s，1H)，7.66～7.75(m，1H)，7.96～8.05(m，1H)，8.87(s，1H)。
(5)向1L三口瓶中加入60.6氢氧化钾(1.08mol，1.3eq)，1.2Lml水(10v/w)，开启搅拌。固体溶清后将至室温，向反应体系中加入126g产品2粗品，升温至60℃反应，每1h取样TLC检测，原料反应完后，停止反应降至室温。过滤除去不溶红棕色固体，冰水浴下用浓盐酸调节PH＝2左右，析出大量淡黄色固体，搅拌半小时抽滤，滤饼用冰水洗两至三遍，抽干得湿品。HNMR/HPLC检测有杂质。固体溶于1.1eqNaOH 水溶液，过滤除去固体不溶物，水相用DCM萃取一遍，过滤得到澄清红棕色液体，用稀盐酸调节PH＝3左右，析出大量淡黄色固体，抽滤，于通风橱中晾干，得产品 45g。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，DMSO):3.9(s，2H)，7.58～7.70(m，1H)， 8.13～8.20(m，1H)，8.9(s，1H)，12.6(s，1H)。
(6)向250ml单口瓶中加入氢氧化钾15.8g(0.282mol，1.0eq)，水54ml(1v/w)，搅拌溶清。向体系中加入化合物785762-99-454g(0.282mol，1.0eq)，搅拌溶清。 40℃搅拌1h后，浓缩反应液。得淡黄色固体粉末61g，收率89％。核磁数据如下： 1HNMR(400MHz，DMSO):3.59(s，1H)，7.50～7.53(m，1H)，7.88～7.95(m，1H)， 8.6(s，1H)。

Claims (6)

1.一种(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酸盐的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
(1)将2-溴-5-三氟甲基吡啶、丙二酸二乙酯、催化剂A和催化剂B溶于第一有机溶剂，加入第一无机碱反应得到2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)丙二酸二乙酯；
(2)将第二无机碱溶于第二溶剂，加入2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)丙二酸二乙酯，反应得到(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酸；
(3)将第二无机碱溶于第二溶剂，加入(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酸，反应得到终产物，其中2-溴-5-三氟甲基吡啶的分子式为其中R＝Na，K。
2.根据权利要求1所述的一种(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酸钠的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为DMF，第二溶剂为水，第一无机碱为碳酸铯，第二无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。
3.根据权利要求1或2所述的一种(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酸钠的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的催化剂A为2-吡啶甲酸，其分子式为所述的催化剂B为CuI、NaI中的一种，所述的无机碱为碳酸铯、碳酸钾中的一种。
4.根据权利要求3所述的一种(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酸钠的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的2-溴-5-三氟甲基吡啶、丙二酸二乙酯、催化剂A和催化剂B、无机碱的摩尔比为1:3:0.2:0.1:5.0，反应温度为110℃～120℃，反应时间为2h-4h。
5.根据权利要求4所述的一种(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)丙二酸二乙酯与氢氧化钠的摩尔比为1:3，反应温度为55℃～60℃，反应时间为1-5h。
6.根据权利要求5所述的一种(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酸钠的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酸与氢氧化钠的摩尔比为1:1，反应温度为室温25℃～40℃，反应时间为0.5h-1h。
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