SA98190482B1 - مشتقات n- ألكانويل فينيل ألانين - Google Patents

مشتقات n- ألكانويل فينيل ألانين Download PDF

Info

Publication number
SA98190482B1
SA98190482B1 SA98190482A SA98190482A SA98190482B1 SA 98190482 B1 SA98190482 B1 SA 98190482B1 SA 98190482 A SA98190482 A SA 98190482A SA 98190482 A SA98190482 A SA 98190482A SA 98190482 B1 SA98190482 B1 SA 98190482B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
alkyl
carbonyl
amino
phenylalanine
chloro
Prior art date
Application number
SA98190482A
Other languages
English (en)
Inventor
روبرت ويليام جوثري
اشيتاراو سيدوري
تاي نانج هوانج
لي شين
جيفرسون رايت تيلي
كينيث جي هول
Original Assignee
اف.هوفمان-لا روش ايه جى
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by اف.هوفمان-لا روش ايه جى filed Critical اف.هوفمان-لا روش ايه جى
Publication of SA98190482B1 publication Critical patent/SA98190482B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/64—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/82—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/41—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups, other than cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/18—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/58—Y being a hetero atom
    • C07C275/60—Y being an oxygen atom, e.g. allophanic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/06—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C335/08—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

I الملخص: يتعلق الاختراع بمركبات جديدة لها الصيغة:وأملاحها وأستراتها المقبولة صيدليا pharmaceutically acceptable حيث X' ،X، Z و Y تكون كما يعرف فيما بعد والتي تقوم بتثبيط ارتباط 1-VCAM مع 4-VLA، طرق لتحضير تلك المركبات، الأدوية، طريقة لإنتاج تلك الأدوية والاستخدام للمركبات الجديدة في علاج الأمراض، وبالأخص أمراض الالتهاب التي فيها يؤدي هذا الاتحاد إلى إحداث المرض.

Description

ا مشتقات ‎—n‏ ألكانويل فينيل ألانين ‎n-alkanoylphenylalanine derivatives‏ الوصف الكامل
خلفية الاختراع:- تجدرة الإشارة إلى أن جزئ الالتصاق على سطح خلية الأوعية الدموية ‎(VCAM-1) Y=‏ والذي يمثل فرد من عائلة الأجسام المضادة أميونو جلوبيولين ‎immunoglobulin‏ (ع1)؛ يتم ظهوره على سطح النسيج المبطن ‎endothelium‏ النشط» وليس الساكن. ونجد أن الانتيجرين ‎integrin‏ ‎(aby) ©‏ 4-ل71ا؛ والذي يتم ظهوره على سطح العديد من الخلايا شاملة خلايا الليمفوسيت ‎lymphocytes‏ الأيوزينوفيل ‎ceosinophils‏ الباسوفيل ‎basophils‏ والمونوسيت ‎monocytes‏ وليس النيوتروفيل ‎neutrophils‏ هو مستقبل أساسي لجزرئ 70814-1. كما يكون للأجسام المضادة ‎ts ad‏ ‎VCAM-1‏ أو 7014-4 القدرة على منع إلتصاق كرات الدم البيضاء هذه وحيدة الأنوية بالإضافة إلى خلايا الميلانوما على سطح النسيج المبطن ‎endothelium‏ المنشط مخبريا. وقد تم التأثير ‎٠‏ بالأجسام المضادة لأي من البروتينات في تثبيط انتشار خلايا كرات الدم البيضاء ومنع تلف الأنسجة في العديد من نماذج الالتهاب الحيوانية. وقد أظهر أن الأجسام المضادة وحيدة الأنوية المضادة للانتيجرين ‎VLA-4 integrin‏ تعيق تحرك ‎WIA‏ (1) تي في التهاب المفاصل المحدث بواسطة عامل مساعد؛ يمنع تراكم ‎LA‏ الأيوزينوفيل ‎eosinophils‏ وضيق الشعب الهوائية في نماذج الربو الشعبي الهوائية؛ بالإضافة إلى تقليل إلى الشلل وتثبيط انتشار خلايا المونوسيت ‎monocytes‏ والليمفوسيت ‎lymphocytes ٠‏ في التهاب المخ المناعي الذاتي التجريبي (051. وقد أظهر أن الأجسام المضادة وحيدة الأنوية المضادة ل ‎VEAM-1‏ تطيل من العمر الزمني للقلوب المزروعة. وقد أظهرت الدراسات الحديثة أن الأجسام المضادة لمضاد 71.8-4 يمكن أن تمنع التهاب الخلايا التي تفرز الإنسولين وتمنع البول السكري في ‎LI‏ المصابين بمرض البول السكري وذوي أجسام ليست مصابة بالسمنة؛ وتقلل بدرجة ملحوظة من الالتهاب في نموذج التهاب القولون ‎Cotton top‏ tamarin ٠ ‏ا‎
دسم ومن ثم فإن المركبات التي تثبط من التفاعل بين إنتيجرينات ‎integrins‏ محتوية على مه ‎VCAM-1‏ سوف تكون مفيدة كعوامل علاجية لعلاج أمراض الالتهاب المزمن مثل الروماتوريد المفصلي ‎(RA)‏ التصلب المضاعف ‎(MS)‏ التهاب الرئة (مثل الربو الشعبي) ‎asthma‏ ومرض التهاب الأمعاء ‎.(IBD)‏ ‏© الوصف العام للاختراع:- بناء على ذلك يتعلق الاختراع بمركبات جديدة لها الصيغة: * ‎ER‏ ‎Ao‏ ‏وأملاحها وأستراتها المقبولة صيدلياً حيث ‎Z XX‏ و ‎Y‏ تكون كما يعرف فيما بعد والتي تقوم بتثبيط ارتباط ‎VCAM-1‏ مع ‎(VLA-4‏ طرق لتحضير تلك المركبات؛ الأدوية؛ طريقة لإنتاج ‎٠‏ تك الأدوية والاستخدام للمركبات الجديدة في علاج الأمراض؛ وبالأخص أمراض الالتهاب التي ‎led‏ ‏يؤدي هذا الاتحاد إلى إحداث المرض. الوصف التفصيلي:- ‎LS‏ هو مستعمل هنا في هذا الوصف» فإن مصطلح ‎Crop alkyl "Crp SSI"‏ بمفرده أو في مجموعة متحدة؛ يعني مجموعة ألكيل مستقيمة السلسلة ‎straight-chain‏ أو متفرعة السلسلة ‎branched chain alkyl ٠‏ تحتوي على عدد من ذرات الكربون مقدارها من ذرة واحدة إلى ‎١‏ ذرات كربون ‎Jia‏ مثيل 60:91 إثيل ‎ethyl‏ بروبيل عادي ‎a-propyl‏ أيزوبروبيل ‎dsopropyl‏ بيوتيل ‎a-butyl gale‏ بيوتيل ثانوي ‎sec. butyl‏ أيزوبيوتيل 18001 بيوتيل ‎dert-butyl SM‏ بنتيل ‎n-pentyl sole‏ هكسيل ‎n-hexyl gale‏ وما إلى ذلك. وقد تكون مجموعات الألكيل ‎Crp‏ غير مستبدلة أو مستبدلة بواحدة أو أكثر من المجموعات ‎Yo‏ المختارة كل على حدة من ألكيل ‎«cycloalkyl ls‏ نيترو ‎nitro‏ أريلوكسي ‎aryl Jul caryloxy‏ ‎yyy‏
ا هيدروكسي ‎hydroxy‏ هالوجين ‎chalogen‏ سيانو ‎«cyano‏ ألكوكسي ‎«Cy alkoxy Ci.‏ ألكيل كربونيل ‎«Cy alkylcarbonyl Cig‏ الكيل شيو م ‎«Cy alkylthio‏ ألكيل سلفينيل ‎Cis Cre‏ ‎calkyl sulfinyl‏ ألكيل سلفونيل م ‎«Cig alkyl sulfonyl‏ وأمينو مستبدل ‎.substituted amino‏ ومن أمثلة بمجموعات الألكيل ‎Cp‏ المستبدلة نجد ‎—Y‏ هيدروكسي إثيل ‎Q2-hydroxylethyl‏ ؟- © أوكسو بيوتيل ‎3-oxobutyl‏ سيانو مثيل ‎«cyanomethyl‏ و ”- نيترو بروبيل ‎-2-nitropropyl‏ ‏ومصطلح "ألكيل ‎cycloalkyl "ils‏ يعني حلقة كربو حلقية ‎carbacyclic ring‏ مستبدلة أو غير مستبدلة بها من ‎V =F‏ أضلاع. والبدائل المفيدة طبقا للاختراع تتمثل في هيدروكسي ‎hydroxy‏ ‏هالوجين ‎halogen‏ سيانو ‎cyano‏ الكوكسي ‎«Ci alkoxy Cpe‏ ألكانويل ‎Ci-6 Cis‏ ‎JI «alkylcarbonyl‏ مر ‎caroyl Jus) «Cig alkyl‏ ألكيل فير مر ‎«Cy-¢ alkylthio‏ ألكيل ‎٠‏ بملفينيل م0 ‎«Cj alkyl sulfinyl‏ ألكيل سلفونيل م ‎«Cig alkyl sulfonyl‏ أريل ‎caryl‏ أريل مخلط ‎heteroaryl‏ وأمينو مستبدل ‎.substituted amino‏ مصطلح "ألكوكسي م" ‎alkoxy‏ © يعني مجموعة ألكوكسي مستقيمة السلسلة أو متفرعة السلسلة تحتوي على حد أقصى من ذرات الكربون يبلغ 7 ذرات؛ مثل ميثوكسي ‎«methoxy‏ ‏إيثوكسي ‎cethoxy‏ بروبوكسي ‎n-Propoxy (sole‏ أيزوبروبوكسي («8007000؛ بيوتوكسي عادي ««متن-0؛ بيوتوكسي ثلاثي ‎tert-butoxy‏ وما إلى ذلك. مصطلح "الكيل ثيرو مر" ‎Ci alkylthio‏ يعني مجموعة ألكيل ‎Crp‏ مترابطة من خلال ذرة كبريت ‎sulfur atom‏ ثائية ‎ill)‏ على سبيل ‎de gana JU‏ مثيل ميركابتو ‎methyl‏ ‎mercapto‏ أو مجموعة أيزوبروبيل ميركابتو ‎.isopropyl mercapto‏ مصطلح "أريل" ‎aryl‏ يعني مجموعة عطرية أحادية أو ثنائية الحلقات ‎mono- or bicylic‏ ‎Jie caromatic ٠‏ فنيل ‎phenyl‏ أو نافثيل ‎naphthyl‏ غير مستبدلة أو مستبدلة بواسطة مجموعات بديلة مناسبة. والبدائل المفضلة تمثل في ألكيل ‎Crp‏ الكوكسي ‎«Cg‏ هيدروكسي ألكيل ‎Cre‏ هيدروكسي؛ هيدروكسي ‎IPP‏ هالوجين؛ ‎JST‏ ثيو ‎Cr‏ الكيل سلفينيل ‎Cg‏ ألكيل سلفونيل ‎«Cre‏ سيانو؛ نيتروء فوق فلورو الكيل؛ ألكيل كربونيل» أرويل» أريل ألكاينيل؛ ألكانيل وألكيل كربونيل أمينو ‎Crs‏ ‎yyy‏
سا وأمثلة مجموعات الأريل التي يمكن أن تستعمل ‎lids‏ لهذا الاختراع نجد فنيل؛ بارا- توليل» بارا- ميثوكسي فينيل؛ بارا- كلورو فنيل؛ ميتا- هيدروكسي ‎ehh‏ ميتا مثيل ثيو فنيلء "- مثيل-*- نيترو فنيلء 7 ‎BT‏ كلورو فينيلء ‎-١‏ نافثيل وما إلى ذلك. ومصطلح ‎Jf‏ ألكيل" ‎arylalkyl‏ يعني مجموعة ألكيل ‎Crg‏ كما عرف فيما سبق وفيها © تستبدل واحدة أو أكثر من ذرات الهيدروجين بواسطة مجموعة أريل أو أريل مخلط كما عرف هنا. ويمكن أن تستعمل أي مجموعة أريل ألكيل مناسبة طبقا لهذا الاختراع» مثل بنزيل؛ وما إلى ذلك. ومصطلح " أريل مخلط" ‎heteroaryl‏ يعني حلقة مخلط عطرية غير مستبدلة أو مستبدلة بها ‎-٠‏ أو 1 أضلاع أو حلقة عطرية مخلطة ثنائي الحلقات بها 4 أو ‎٠١‏ أضلاع تحتوي على ‎١‏ ؛ ؟ أو ؛ ذرات مخلطة والتي تمثل كل على حدة نيتروجين؛ كبريت أو أكسجين. ومن أمثلة حلقات ‎Ve‏ الأريل المخلط نجد ‎pyridine (pum‏ بنزيميدازول ‎benzimidazole‏ إندول 00016 ايميدازول ‎imidazole‏ ثيوفين عصعط|منط» أيزوكينولين ‎«isoquinoline‏ كينوزولين ‎«quinzoline‏ وما إلى ذلك. والبدائل كما عرف سابقاً لمجموعة "أريل" متضمنة في تعريف الأريل المخلط. ومصطلح "ألكوكسي كربونيل :©" ‎Cog alkoxycarbonyl‏ يعني مجموعة ألكوكسي ‎Crs‏ ‏مترابطة عن طريق مجموعة كربونيل 0:00«71. ومن أمثلة مجموعات ألكوكسي كربونيل نجد ‎VO‏ يثوكسي كربونيل وما شابه ذلك. مصطلح ‎JE‏ كربونيلوكسي مت" ‎Cr alkylcarbonyloxy‏ يعني مجموعات ألكيل كربونيلوكسي ‎alkylcarbonyloxy Cig‏ »© مترابطة عن طريق ذرة أكسجين مثل مجموعة أسيتوكسي ‎-acetoxy‏ ‏مصطلح "ألكانويل .©" ‎Cio alkylcarbonyl‏ يعني مجموعات ألكيل منخفض مترابطة عن ‎Yo‏ طريق مجموعة كربونيل ومتضمنة في داخل مجموعات التعريف السابقة ‎Jie‏ الاسيتيل ‎cacetyl‏ ‏بروبيونيل 010010071 وما إلى ذلك. مصطلح "الكيل كربونيل أمينو ‎"Cr‏ يعني مجموعات ألكيل كربونيل ‎Crp‏ المترابطة عن طريق ذرة النيتروجين مثل أسيتيل أمينو ‎.acetylamino‏ ‎yyy‏ ne ‏يعني مجموعة أريل أو أريل مخلط أحادية أو ثنائية الحلقات‎ aroyl ‏ومصطلح "أرويل"‎ -* 580201 ‏مترابطة عن طريق مجموعة كربونيل. ومن أمثلة مجموعات الأرويل نجد بنزويل‎ ‏وما إلى ذلك.‎ 2-naphthyl ‏نافثيل‎ -7 3-cyanobenzoyl ‏سيانو بنزويل‎ ‏وفي المظهر الأول؛ يتعلق الاختراع بمركب له الصيغة:‎ ° 1 ‏حيث:‎ ‏ون‎ alkyl ‏أر الكيل م‎ chalogen ‏هالوجين‎ chydrogen ‏تمثل هيدروجين‎ X's X ‏واحدة من‎ ‏والمجموعات الأخرى لها الصيغة:‎
Rss 81 (J N—(CHg) 18 0 X-6 ‏حيث:‎ Yo «Cy-¢ alkyl ‏أر‎ hydrogen ‏عبارة عن هيدروجين‎ Ry
Cis Cis ‏ألكيل سلفونيل‎ cnitro ‏نيترو‎ halogen ‏هالوجين‎ hydrogen ‏5و عبارة عن هيدروجين‎ © Cig ‏الكوكسي‎ «OH ‏,-رن؛‎ alkyl ‏سيان مصدمن» الكيل مر‎ calkyl sulfonyl ‏أمينو‎ Cre ‏.6-.0)؛ كربوكسي بإ«دطاته؛ الكيل‎ alkoxycarbonyl Ci ‏ألكوكسي كربونيل‎ alkoxy
Cis ‏ثيو‎ JU eperfluoro ‏ور‎ alkyl Cg ‏بيرفلورى الكيل‎ «C6 alkyl aminosulfonyl ‏سلفونيل‎ ٠ alkoxy Ci-¢ ‏الكوكسي‎ Crs ‏الكيل‎ hydroxy Cig alkyl ‏هيدروكسي‎ Cig ‏وصرج؛ الكيل‎ alkylthio
Cis ‏الكيل‎ calkylthio Ci-6 alkyl off ‏الكيل‎ Cig ‏الكيل‎ chalo ‏وحر©‎ alkyl Cis ‏هالو الكيل‎ calkyl «alkylsufonyl ‏وحن‎ alkyl ‏الكيل مر ألكيل ستفوئيل‎ calkylsulfinyl Cj-¢ alkyl ‏الكيل ستفينيل‎ caroyl ‏وح أرويل‎ alkylcarbonyl Ci. ‏كرت الكيل كربونيل‎ alkylsulfinyl ‏الكيل ستفينيل ىر‎ (R17-C=C- ‏أو مجموعة لها الصيغة‎ aryloxy ‏أريلوكسي‎ caryl ‏أريل‎ ٠ yyy
ل ‎Rig‏ عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎chalogen‏ نيترو 0100 سيانو مصدرع؛ الكيل ‎Cis‏ ‎alkyl‏ بت ‎«OH‏ بيرفلورى الكيل ى:0 ‎alkyl‏ و-رن ‎«perfluoro‏ أريلوكسي ‎aryloxy‏ الكيل ثيو من ‎alkylthio‏ و-رناء بآ عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ أريل ‎caryl‏ أريل مخلط ‎cheteroaryl‏ أو الكيل ‎Ci-s Cig‏ ‎alkyl ©‏ حيث الكيل .0 تكون مستبدلة أو غير مستبدلة بواسطة 011؛ أريل ‎caryl‏ أو أريل مخلط ‎heteroaryl‏ و 8 تمثل صفر أو ١؛‏ أو واحد من ‎X‏ أو 16 عبارة عن مجموعة لها الصيغة: ‎Ry‏ 81 ‎Re Ra ١ X-7‏ ‎Ye‏ حيث ‎Het‏ عبارة عن حلقة أروماتية مخلطة ‎Lg! heteroaromatic ring‏ © أو ‎١‏ أضلاع تحتوي على ١ء‏ ؟ أو ؟ ذرات مخلطة مختارة من ‎N‏ 0 و 5؛ ‎ca‏ بكاء وب و ‎AR‏ كما سبق؛ و وي عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو الكيل ‎«Cr-g alkyl Cig‏ أو غير موجودة؛ أو واحد 36 و 16 عبارة عن مجموعة لها الصيغة ‎H‏ ‎on A “Ci —‏ ‎gon Ne) vo‏ أله ‎X10 0 nm‏ أو ‎oS hu‏ ور ‎ke‏ 5 عن الكيل ‎«Cy alkyl Cig‏ أريل ‎caryl‏ أريل مخلط ‎cheteroaryl‏ الكيل مر أريل ‎aryl‏ ‎«Cy alkyl‏ الكيل مر ‎J Jf‏ مخلط ‎cheteroaryl Cj-g alkyl‏ ‎yyy‏
CA
‏التي فيها تكون غير مستبدلة أو مستبدلة بواسطة واحد أو‎ (Cp alkyl Cig ‏عبارة عن الكيل‎ Ryo caryl ‏من أريل‎ alkoxy Ci ‏الكوكسي‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ chalogen ‏أكثر من الهالوجين‎ ‏و‎ cheteroaryl ‏أو أريل مخلط‎ aryl ‏ألكيل ثيو؛ أو و1 عبارة عن أريل‎ <heteroaryl ‏أريل مخلط‎ ‏أو‎ «Cy alkylcarbonyl ©: ‏و© الكيل كربونيل‎ alkyl Cg ‏وج عبارة ألكيل‎ stetramethylene ‏رابع مثيلين‎ Dad ‏يؤخذا معاً‎ Ryo ‏و‎ Ryo ° ‏و‎ ‎: ‏تمثل مجموعة لها الصيغة‎ 7 0 ‏ا ا‎ ٍ ‏حيث‎ ‎Cis ‏و-؛ الكوكسي‎ alkyl Crs ‏الكيل‎ chydrogen ‏دي و ويك كل على حدة عبارة عن هيدروجين‎ ٠ 0 Crs ‏الكيل أمينو‎ «Cy alkoxylalkyl Cy ‏و-ر©؛ الكيل ألكوكسي‎ alkoxy ‏الكيل‎ «cyano ‏سيانو‎ «nitro ‏نيترو‎ «aryl ‏و-ر©‎ alkyl ‏الكيل مر أريل‎ caryl ‏أريل‎ calkylamino
Crs ‏الكيل سلفونيل‎ «Cy-¢ alkylsulfinyl Cie ‏ستفينيل‎ J SW ‏و-ر©؛»‎ alkylthio Cg ‏تيو‎ ‏أو بيرفلورو‎ chalogen ‏هالوجين‎ «Chg alkylcarbonyl ‏و-ر؛ الكيل كربونيل مر‎ alkyl sulfonyl ‏وواحد على الأقل من ديعا أو وي تمثل قيمة أخرى غير الهيدروجين‎ eperfluoroalkyl ‏ألكيل‎ Vo shydrogen ‏الكوكسي‎ (Cig alkyl Crs ‏الكيل‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ chydrogen ‏عبارة عن هيدروجين‎ Rog
Cig ‏الكيل سلفونيل‎ cyano ‏سيانو‎ «nitro ‏نيترو‎ caryl ‏أريل‎ camino ‏أمينو‎ «Cj alkoxy ‏مين‎ ‏أو مجموعة تكون لها الصيغة:‎ chalogen ‏هالوجين‎ «Cg alkyl sulfonyl
ZN
0 —N ‏حرق ما ا‎ 6 , 0 Fs ‏أو‎ Rag Ye. yyy
—q—
Crs ‏أريل» الكيل‎ «Cig alkyl Cig ‏الكيل‎ chydrogen ‏عن هيدروجين‎ 5 le Ros ‏حيث‎ ‏عبارة عن هيدروجين‎ Ry ‏و‎ alkoxy ‏و-ر©‎ alkyl ‏الكوكسي‎ Cy ‏الكيل‎ aryl ‏و-ر©‎ alkyl ‏أريل‎ ‎benzene ring ‏و يد يؤخذا معاً ليمثلا حلقة بنزين‎ Ray ‏أو‎ «Cp alkyl Crp ‏أو الكيل‎ hydrogen ‏ثنائية؛‎ ‏تمثل مجموعة 7-2 حيث تكون مجموعة أروماتية مخلطة أحادية الحلقة‎ 7 © ‏؟ أو ؟ ذرات مخلطة مختارة‎ ١ ‏أضلاع تحتوي على‎ ١ ‏لها © أو‎ monocyclic heteroaromatic ٠١ ‏لها 4 أو‎ bicyclic heteroaromatic ‏و 5؛ أو مجموعة أروماتية مخلطة ثنائية الحلقة‎ O N ‏من‎ ‏أو ؛ ذرات مخلطة مختارة من ©0؛ 8 و 0 وفيها يتم ربط مجموعة‎ 7 YO) ‏أضلاع تحتوي على‎ amide au ‏المذكورة عن طريق ذرة كربون بكربونيل‎ heteroaromatic ‏الأروماتية المخلطة‎ heteroaromatic ‏وذرة أو ذرتين من الكربون من المجموعة الأروماتية المخلطة‎ carbonyl ٠ ‏بيروفلورو ألكيل‎ cyano ‏سيانو‎ chalogen ‏هالوجين‎ «Crs ‏المذكورة يتم استبدالها بواسطة ألكيل‎ ‏من ذرات الكربون المستبدلة مجاورة لذرة كربون‎ JY) ‏أريل وواحد على‎ perfluoroalkyl samide carbonyl ‏ومرتبطة بكربونيل أميد‎ ‏منها‎ pharmaceutically acceptable salts ‏مقبولة صيدلياً‎ esters ‏وأملاح واسترات‎ ‏ب حيث‎ mono- or bicylic aromatic ‏مجموعة أروماتية أحادية أو ثتائية‎ aryl ‏يشير الأريل‎ «C16 alkoxy ‏مب الكركسي مب‎ alkyl Cp ‏حيث تكون غير مستبدلة أو مستبدلة بواسطة ألكيل‎ ‏هيدروكسي ألكوكسي‎ hydroxy ‏هيدروكسي‎ chydroxy Ci-6 alkyl ‏هيدروكسي‎ Crs ‏ألكيل‎ ‎Cis Cie ‏ألكيل سلفينيل‎ «Cp alkylthio ‏ألكيل شيو م‎ <halogen ‏هالوجين‎ <hydroxy alkoxy ‏بيرفلورو‎ enitro ‏نيترو‎ «cyano ‏سيانو‎ «Ci alkylsulfonyl Cg ‏ألكيل سلفونيل‎ calkylsulfingl | ٠ ‏أريل‎ dandy ‏كما تم تعريفها‎ aroyl ‏أرويل‎ calkylcarbonyl ‏ألكيل كربونيل‎ «perfluoroalkyl ‏الكيل‎ ‎Cis Cis ‏و ألكيل كربونيل أمينو‎ ddower alkynyl (miss a ‏الكينيل‎ cary] alkynyl Jas) talkylcarbonylamino yyy
-١.- monocyclic ‏إلى حلقة أروماتية مخلطة أحادية الحلقة‎ heteroaryl ‏يشير الأريل المخلط‎ ‏أضلاع أو حلقة أروماتية مخلطة‎ N= ‏غير مستبدلة أو مستبدلة لها 8- أو‎ hetereoaromatic ring
EY 7 ٠ ‏أضلاع تحتوي على‎ ٠١ ‏لها 4- إلى‎ bicyclic hetereoaromatic ring ‏ثنائية الحلقة‎ ‏أو 0 والبدائل هي كما تم تعريفها سابقا ل "أريل"؛‎ 8 ON ‏ذرات مخلطة حيث كل على حدة‎ 0 يشير الأرويل ‎aroyl‏ إلى أريل أحادي 0 ثنائي الحلقة ‎mono- or bicyclic aryl‏ كما تم تعريفها سابقاً أو يتم ربط أريل مخلط ‎heteroaryl‏ بمجموعة كربونيل ‎carbonyl‏ كما تم تعريفها سابقاً؛ و يشير الأريلوكسي ‎aryloxy‏ إلى مجموعة أريل؛ كما تم تعريفها ‎(lis‏ حيث يتم ربطها بذرة أوكسجين ‎.0xXygen‏ ‎Ye‏ وقد تتواجد مركبات الاختراع في صورة أيزوميرات فراغية ودياستيريوميرات؛ تتواجد جميعها ضمن مدى الاختراع الحالي. وفي مركب الصيغة ‎١‏ يفضل أن ”6 تمثل هيدروجين والذي يعني أن ‎X‏ تمثل مجموعة ‎X-‏ ‎X-7 <6‏ أو ‎X-10‏ ‏وعند 7 تمثل ألكيل ‎Crp‏ فإنه يفضل المثيل. 7 يفضل أن تمثل هيدروجين. ‎yo‏ في مركب له الصيغة ‎١١‏ حيث أن المجموعة 7-1؛ والتي تفضل أن تكون فوق 77-2 ‎Rap‏ ‏و وي يفضل أن تمثل كل على حدة دو و ‎Rp‏ كل على حدة عبارة عن هيدروجين ‎<hydrogen‏ ‏الكيل ىر ‎nitro 5s «Cj alkyl‏ ألكيل فيو مر ‎alkylthio‏ من الكوكسي ‎Cis Cig‏ ‎calkoxy‏ ألكيل أمينو ‎«Cy alkylamino Cre‏ ألكيل ستفينيل ‎Ci-6 Cis‏ ‎J <I calkylsulfinyl‏ ستفونيل ‎«C1 alkyl sulfonyl Cg‏ أأكيل كربرنيل ‎Cis Crs‏ ‎calkylcarbonyl | ٠٠١‏ هالوجين ‎halogen‏ أو بيرفلوروألكيل ‎perfluoroalkyl‏ حيث أن واحدة على الأقل من ‎Rap‏ و ‎Roz‏ ‎yyy‏
-١١-
Cis ‏الكوكسي‎ «Cy alkyl ‏الكيل مر‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ hydrogen ‏تمثل هيدروجين‎ Rog ie sane ‏أو‎ «nitro ‏نيترو‎ camino ‏6-©؛ أمينو‎ alkyl sulfonyl ‏و-ر0» ألكيل سلفونيل م‎ alkoxy ‏لها الصيغة:‎
ZN
AL a Le ANG
Re , 6 " ‏أو‎ Res ‏عبارة عن هيدروجين‎ Rog aryl Civ alkyl ‏أريل‎ Cris ‏عبارة عن ألكيل‎ Ros ‏حيث‎ ° ‏يؤخذا معا ليكونوا حلقة بنزين‎ Ros ‏و‎ Ryn ‏أو‎ «Cig alkyl Cpe ‏أو ألكيل‎ hydrogen ‏مدمجة.‎ benzene ring ‏(حيث وي عبارة عن مجموعة أخرى من‎ hydrogen ‏تمثل هيدروجين‎ Ry ‏ويفضل أن‎ -halogen ‏أو هالوجين‎ Cp alkyl ‏ألكيل مر‎ «(hydrogen ‏غير الهيدروجين‎
Cre ‏سلفونيل‎ JI camino ‏أمينو‎ hydroxy ‏هيدروكسي‎ hydrogen ‏,يب عبارة عن هيدروجين‎ ٠
Cis Cis ‏أو ألكوكسي‎ nitro ‏نيتقرو‎ <halogen ‏ألكيل مرثء هالوجين‎ «Cig alkylsulfonyl
AS ‏أو مجموعة لها الصيغة:‎ calkoxy 4 8 8 Ras
TT Te, ‏عبارة عن هيدروجين‎ Rog ‏مستبدل؛ و‎ Cr ‏حيث وي تكون غير مستبدلة أو هيدروكسي- ألكيل‎ ‏مدمجة.‎ phenyl ring Ju ‏يؤخذا معا ليكونوا حلقة‎ Rog ‏أو دي ا و‎ chydrogen | ٠ ‏مثيل‎ camino sue chydroxy ‏هيدروكسي‎ hydrogen ‏عن هيدروجين‎ 3 Le Rog ‏والأكثر تفضيلاً‎
H ‏عبارة عن‎ Rpg ‏و‎ SO,CH; «-OCH3 «nitro jis <bromo ‏برومو‎ «chloro ‏كلورو‎ «methyl ‏عبارة عن مجموعة أخرى من‎ Ry ‏(حيث‎ hydrogen ‏يفضل أن تمثل هيدروجين‎ Ry ‏هي‎ Ras ‏و‎ ‎0-6 ‏أمينو م‎ JS «C= alkyl Cp ‏ألكيل‎ «(hydrogen ‏غير الهيدروجين‎ «perfluoro ‏ون‎ alkyl ‏بيرفتورى ألكيل مر‎ cnitro ‏نيتقرو‎ <halogen ‏هالوجين‎ calkylamino | ٠ ©- Cie ‏من ألكيل يو‎ alkylcarbonyl Cp ‏و-ر©؛ ألكيل كربونيل‎ alkoxy Cig ‏ألكوكسي‎ ‎yyy
. Ci-s alkyl sulfonyl C 1-6 ‏أو ألكيل سلفونيل‎ Ci-s alkylsulfinyl ‏ألكيل 1-6 0 سلفينيل‎ calkylthio ctertbutyl J— sn ‏ثلاثي‎ ciso-propyl ‏أيزوبروبيل‎ cethyl ‏إثيل‎ cmethyl Jie ‏عبارة عن‎ Ros «nitro ‏نيترو‎ «fluoro ‏فلورو‎ bromo ‏برومو‎ «chloro ‏كلورو‎ ctrifluormethyl Jie ‏ثلاثي فلورو‎ ‏أر بو00..‎ -NHCHj3 «-SO,CH; ¢-SCHj -COCH; ‏والأكثر تفضيلاً 37-1 مختارة من المجموعة المتكونة من:‎ ©
H Hy Hg i Chhy
Hot 8 Ho cHy ‏إن‎ CHT THs
CHy 5 » 5 5 ْ oC
Hs ¥ : 3 ¥ ’ CHa 7
CH
; 3 hod ¢ 5 207 ‏ب‎ 5 Br” C &
CHg , > 1 , 1 - Jr oo a a 58
RSE ay ‏اا‎ 9
CXC ] . + 5. ‏بن‎ ‎CHy F,
Cl, Cr XC CL
NOz | NOz $CHy | 504 0 3 ‏ل‎ CC y ١١ ‏و5614‎ CHa, wo ©9005 : oT
فى مركب له الصيغة ‎١‏ حيث 7-1 عبارة عن مجموعة أروماتية مخلطة ثنائية الحلقة ‎bicyclic heteroaromatic‏ لها 4 أو ‎٠١‏ أضلاع؛ وهذه المجموعة الحلقية المخلطة يفضل أن تختار من المجموعة المكونة من > ب ‎gay‏ ا لا ‎OO.‏ ‏. و ‎١ N=N | ١ N"‏ 0 والأكثر تفضيلا مجموعات 7-2 التي يكون لها الصيغة: ‎ol Fa‏ و ‎Hy‏ ‎ey”‏ ~ ا اي ‎XL,‏ 8 ‎i, NCH 0 Hy | JH Hs‏ ‎Ha ’‏ ‎F3 = Ha‏ 8 ‎N=‏ ‏7 7 0 ‎or .‏ 1 في مركب له الصيغة ‎١‏ حيث ‎X‏ تمثل ‎X-6‏ والمجموعات 18,5 و ‎Rig‏ يفضل أن تمثل كل على حدة هيدروجين أتكيل من ‎alkyl‏ كن ‎<hydrogen‏ نيترو ‎nitro‏ هالوجين ‎«halogen‏
بيرفلورى ألكيل مر ‎perfluoro Cig alkyl‏ سيانو ‎«cyano‏ أو أريلوكسي ‎.aryloxy‏ والأكثر تفضيلا 18.5 أو ‎Rig‏ عبارة عن مثيل ‎«methyl‏ نيترو ‎«nitro‏ كلورو ‎«chloro‏ فلورو ‎cfluoro‏ ثلاثتي فلورو مثيل ‎ctrifluormethyl‏ سيانو ‎cyano‏ أو فينوكسي ‎-phenoxy‏ ‏والأكثر تفضيلاً المجموعة 72-6 تمثل الصيغة ‎Ha 0 N‏ : | ~ ا 1 1 يج" إن ‎wo‏ ‎NG, y : * F, a,‏ ‎Ha F‏ ‎H H‏ ~ ‎N‏ ‏د > ‎J‏ بثو بالل ل ‎FO Lor ' °‏ . 0 في مركب له الصيغة ‎١‏ حيث ‎X‏ تمثل ‎Het X-7‏ تمثل حلقة أروماتية مخلطة أحادية التحلق ‎monocyclic heteroaromatic ring‏ لها © أو + أضلاع تحتوي ‎le‏ ؟ أو ؟ نيتروجينات ‎nitrogens‏ أو نيتروجين ‎nitrogen‏ و كبريت ‎sulfur‏ أوكسجين ‎oxygen‏ والأكثر تفضيلاً الحلقة الأروماتية المخلطة ‎heteroaromatic ring‏ عبارة عن : ‎NT =‏ ‎A > of CY‏ 1 هأ »م أ ني ‎QO.‏ ‏في مركب له الصيغة ‎١‏ حيث ‎X‏ تمثل 35-7 ‎Het‏ تمثل حلقة أرومائية مخلطة ثائية التحلق ‎bicyclic‏ ‎heteroaromatic ring‏ تحتوي على ‎١‏ إلى ¥ نيتروجينات 01008608 كذرات مخلطة. والأكثر ‎Sluis‏ الحلقة الأروماتية المخلطة ثنائية الحلقة ‎bicyclic heteroaromatic ring‏ عبارة عن 4- كينولينيل ‎-١ «4-quinolinyl‏ أيزوكينولينيل ‎1-isoquinoliny]‏ أو ‎Cy‏ ‏سب ‎Zo‏ ‎N‏ ‎Yo‏ ‎yyy‏
وبالنسبة إلى البدائل المتواجدة في الحلقات المخلطة ‎X-7‏ فإن ‎Rys‏ يفضل أن تمثل هيدروجين ‎chydrogen‏ نيترى ونص؛ ألكيل سفونيل م ‎alkyl sulfonyl‏ مر سيائر ‎«cyano‏ ‎BES‏ مر ‎alkyl‏ و-رناء ألكوكسي ‎alkoxy Cig‏ و-0؛ بيرفلورو ألكيل كن و-رن ‎perfluoro‏ ‎«alkyl‏ ألكيل يو ‎alkylthio Cig‏ »-رج؛ ألكيل كربونيل ‎-6.alkylcarbonyl Cy.‏ 1 أو أريل ‎aryl‏ ‏© ويفضل ‎Ris of‏ تمثل أيزوبروبيل ‎isopropyl‏ مثيل ‎methyl‏ أو فنيل ‎Rig -phenyl‏ المتواجد في الحلقات المخلطة ‎X-7‏ التي تفضل أن تمثل هيدروجين 1170:0860 هالوجين ‎<halogen‏ نيترو ‎<nitro‏ سيانو ‎«cyano‏ ألكيل ‎Cre‏ أو بيرفلورو ألكيل ‎alkyl C4‏ و-رن ‎.perfluoro‏ والأكثر تفضيلاً أن 8:6 تمثل ‎methyl Jie‏ أو ثلاثي فلورو مثيل ‎Ryo triflouromethyl‏ المتواجدة في ‎X-7‏ التي
تفضل أن تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ألكيل :© ‎«Cj alkyl‏ وخاصة مثيل ‎.methyl‏
‎٠‏ ويفضل أن تمثل 72-7 مجموعات لها الصيغة: ‎N— 3 Hy‏ 0 ب ‎N—‏ > حل ب 8 ‎Hy © Fk; .‏ , , ‎Hy‏ ‎N— ١‏ : م ‎١‏ ‎Ra *N H ~N —‏ > الوم ‎Gr ONE‏ 3 ¥ 3 ¥ ¥ ‎Hy‏ ‎HN Fs‏ — = 1 و4 ‎Ha and .‏ ‎yyy‏
. . ‎-١١-‏ ‏وفي تجسيم مفضل تكون كل من 76-6 أو 16-7 عبارة عن هيدروجين. وفي ‎AY)‏ 8 تساوي صفر. وفي مركب له الصيغة ‎١‏ حيث ‎X‏ عبارة عن 16-10 ‎Rig‏ يفضل أن تمثل ألكيل ‎Cis Cro‏ ‎alkyl ©‏ أو فنيل ‎Cua phenyl‏ حلقة ‎phenyl ring Jud)‏ تكون غير مستبدلة أو مستبدلة بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو تكون فنيل ألكيل ‎alkyl Cig‏ و-ر ‎phenyl‏ والأكثر تفضيلاً ور تمثل ثالث بيوتيل ‎tertbutyl‏ فنيل ‎phenyl‏ هيدروكسي فنيل ‎<hydroxyphenyl‏ كلوروفئيل 1ز0عطم010:0»» أو فنيل إثيل ‎.phenylethyl‏ ويفضل أن تكون ‎Rig‏ عبارة عن ألكيل ‎Cig alkyl Cris‏ حيث تكون غير مستبدلة أو مستبدلة بواسطة بيريديل ‎pyridyl‏ أو ‎Cua henyl Jus‏ حلقة اليل ‎phenyl ring‏ ‎٠‏ تكون غير مستبدلة أو مستبدلة بواسطة ألكوكسي ‎Cig alkoxy Cl‏ أو هالوجين ‎halogen‏ والأكثر تفضيلا ‎Rig‏ تكون عبارة عن مثيل ‎methyl‏ أيزوبيوتيل 9001 بنزيل ‎benzyl‏ 4؛- كلورو بنزيل ‎4-chlorobenzyl‏ 4- ميثوكسي بنزيل ‎4-methoxybenzyl‏ أو ‎-١‏ ‏بيريديل مثيل ‎.2-pyridyl methyl‏ عندما تكون ‎Rpg‏ المتواجد في ‎X-10‏ والتي تمثل ألكيل كربونيل :© 071ه:ه211-71-»م-,© وخاصة ‎٠‏ أستيل ‎acetyl‏ ‏والأكثر تفضيلاً مجموعات ‎X-10‏ لها الصيغة: ‎"NS‏ َس ‎cB‏ م ‎Q oy‏ 7 جا 76 ‎ope‏ ‏0 =“ ‎“A‏ 2 2ب 2ب ‎on a HCN‏ ب ‎TE Th Yh To‏ ‎Hg “3 “Ch aad‏ م ايم 3“ 2 , ٍ: رك ‎yyy ,‏ و
وتتضمن مركبات الاختراع على أملاحها وأستراتها المقبولة صيدلياً. وتكون الاسترات المحددة المفضلة للاختراع للاختراع مفيدة في تحسين إتاحة الاستخدام الحيوي لمركبات هذا الاختراع. ويكون لتلك الإسترات المفضلة الصيغة: 2 81 2 0 حيث 1 ‎XX‏ 7 و 7 كما وصفت من قبل» و ريع عبارة عن ألكيل ‎alkyl Cris‏ -©؛ أو ‎Ray‏ عبارة عن : مجموعة لها الصيغة ‎P-1‏ ‎Raz‏ ‎JB P-1‏ اح مسا روب6)- حيث ‎٠‏ ديع عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أر ألكيل م6 ‎«Cy-¢ alkyl‏ وو عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ألكيل ‎C16 alkyl Crs‏ أو أريل ‎aryl‏ ‎Rag‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أر ألكيل مر ‎«Cis alkyl‏ ‎h‏ تساوي من صفر إلى 0 ‎yyy‏
ع تساوي من صفر إلى ؟. ‎shied‏ ع تكون من ‎١‏ إلى “؛ أو ‎Ry‏ عبارة عن مجموعة لها الصيغة 7-2: 8 ‎P-2‏ ا ‎~{CHl =~ (CHI T‏ 8 حيث ‎sh Ry‏ ع هما كما تم تعريفهم سابقاً. ‎T‏ عبارة عن ©0» 8؛ ‎-(CHp)-‏ رابطة (عندما ‎=j‏ صفر) أو مجموعة لها الصيغة وي-27 5م عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ألكيل م.:©؛ ألكيل كربيوتيل ‎«Ci-¢ alkylcarbonyl C15‏ ألكوكسي كربونيل ‎alkoxycarbonyl Cig‏ و-ر0؛ و ‎٠‏ زتساوي صفر أو 7. وتتمثل مجموعات إستر ألكيل إستر ‎ester ©-6 alkyl Cig‏ الخاصة بالمثيلء ‎٠ Jd‏ بيونيل»ء ‎-١‏ مثيل ‎—Y Jd)‏ مثيل بروبيل؛ ‎=Y‏ ميثوكسي إثيل و = هيدروكسي إثيل. وتتمثل مجموعات ‎Pl‏ ‏و 72 في ‎GY‏ إثيل أمينو إثيل. وتتمثل مجموعات 02 في 7-(؛- مورفولينيل)- ‎edi‏ ١-مثيل‏ "-(؛- مورفولينيل) ‎-١ od‏ مثيل -؛- ببريدينيل» *- ‎-١(‏ ببرازينيل) إثيل و = )= مثيل - ‎-١ |‏ ببرازينيل) إثيل. ويفضل أن تكون ,يع عبارة عن ‎Jie‏ إثيل أو 7-(؛- مورفولينيل) إثيل. ويفضل المركبات التي لها الصيغة ‎١‏ و ؟ أن تكون مختارة من المجموعة: 1 1 ‎oN x‏ 23 ‎N‏ ‎N H‏ ‎HN” ~COH HY CoH‏ : : 6 ‎OCHa‏ َ و5611 , ‎NO2‏ ‎yyy‏
Keo, Feo, 0 © © 6
H COH Hi COH H 0 0 6
NHCHgy , 05 ٍ ‏ل‎ SO:CHy
I
H
Ta, ‏ميشه‎ Fp : a 0
H Ha “ C es 0 © ‏لا‎ “COM 6 —CHy 0 rT , Co
Sa Lol EA ١ ‏ب‎ | 2 9
H Hi ‏ببي0‎ ‏جع الخ لحن‎
Hg , 3 Hg ,
H
Ls TO. 6 a co
How Hy HN” “COM 0 r H OH ox CC : ? Hs ? Hs 3 i a co LI
HH” “COM HH ١ He” CoH 0 0 0 ‏و01‎ > CHy ’ ‏م‎ ,
C [ ye H 53 re os
H OH HaC” ody” 0 0 4 ’ H ,
H ory LAL ‏لاقب مدي‎ HNO
CHy ody CH, Zl dy ol c
H , OH yy
H 0 ‏ب‎ ‎pas 0 ‏يه‎ as
© = ho. 2 0 ‏ات‎ 3 rr Boz ‏كد‎ ‎ey 7
الإ ‎١‏ ‎Gi.‏ ‎Jer os 6 -‏ دا ات ‎HaC‏ ‎I HN” “COM‏ 5 ‎H3 Hg | hy‏ ‎“YS 0:‏ : 4 برها 0 ‎YX = X‏ الاين ‎NX N 0021 o © 7 7 "‏ ‎ot , & oo oO i‏ ‎Hy 2 F3 Fa H‏ ا 1 > العف ب ل ‎HN | HN” “COM‏ ‎ou Se‏ ‎ce‏ ‎N N‏ ‎woop 7 J‏ ‎He HN” “COH ١ HN” ~CO.H‏ 0 : 0 ‎CHa ® CHa‏
سكل ‎Ha H‏ اناق ‎roy‏ ‎OH ١ HN‏ يا ‎١‏ ى3 تن بن ‎Ha Ha‏ وو ‎Hs‏ .6 ‎N N‏ ‎١ 2 0 2 2 ho‏ ‎H OH Hi OoH HN" “COH‏ ‎Br ١ 2 , ’ cre ,‏ 0 اله ‎SOX‏ م 00 ‎Ha‏ 0 02 0 ‎Br 8 Br , HC ,‏ ‎Ox 0 | oN‏ ادق 0 ‎Mo,‏ ‎H OH H N HN‏ دوعا ‎or or‏ ‎yay‏
—Yo-—
Lo HQ 1 26 H N fa
NO; F 2
FE HN COM F HN""COH ‏بوم فنا جح‎ 2 eC ce , F * F ’ ‏ل‎ ‎ْ H or 12:8 9 0 oD HN" ‏بيو‎ ‎N H OH Hi OH 0 0 0 CHa , ) ‏ض‎ ْ ‏مجه‎ Ho FF a 0 he GON a!
HN"“COH H OH 2H 0 N 0 ‏لوي‎ , JO 8 ١
Bo, 4x
ET aa eg | && oH ‏ض‎ ‏كلوق جا‎ 227 ‏ا‎
{ : 5 I H 9 ١ wo ‏الى اك‎ 0 0 . N=N 9 0 Hs , Ha , J , ‏ض‎ ‎A A ‏ب‎ 0 6 Hy H Hs 43
Hy XS 0 a 3 0 17 ‏لع‎ ‎9 © C co 8 3 ‏و(‎ H Y Hs 4 ‏يله‎ ‏.ع‎ 0 Ch ‏مج‎ ‎ّ ١ , 9, 1 I H ‏ا‎
N . .
Cl | 0
H O._~.-CHa ‏يد‎ O "0H { ( ° 0 » 0 9
Wo, H ct O
H OL ‏وال‎ H Ow ~N"cH,
Ho 0.0 Ho 00 Neh ’ 0 , 'n
QC QC
O 0
HN N H NY g 6 0 © ‏ا م‎ , ‏ل‎ , 1 8 I :
H H
8 I N ct 0 ١ 0 0 H ON
H
Hs 6 Che 0 Neon, } 3 3
H a oO
HyG, H & ١ 0 0 yyy
و وتقوم مركبات الاختراع بتثبط اتحاد 1084-1 وفيبرونكتين مع ‎VLA-4‏ فوق خلايا الليمفوسيت في الدورة الدموية؛ خلايا الأيوزينوفيل؛ خلايا البازوفيل وخلايا المونوسيت (خلايا لنسخ ‎.(VLA-4‏ ونجد أن اتحاد ‎VCAM-1‏ والفيبرونكتين مع ‎VLA-4‏ فوق هذه الخلايا يعرف بتواجده في حالات مرضية معينة مثل الروماتويد المفصلي؛ التصلب المضاعف؛ مرض التهاب الأمعاء © وبصفة خاصة في اتحاد خلايا الأيوزينوفيل مع النسيج المبطن الرئوي المسبب لالتهاب الممرات الهوائية الذي يحدث في الربو الشعبي كذلك فإن مركبات الاختراع سوف تكون مفيدة في علاج الربو الشعبي.
وفي مظهر آخرء وعلى أساس قدرتها على تثبيط اتحاد ‎VCAM-1‏ والفيبرونكتين مع ‎VLA4‏ على خلايا الليمفوسيت؛ خلايا الأيوزينوفيل؛ خلايا البازوفيل وخلايا المونوسيت في الدورة ‎٠‏ الدموية؛ فإن مركبات الاختراع يمكن أن تستعمل كأدوية لعلاج الاضطرابات المرضية المعروفة ‎Lal‏ متعلقة بهذا الاتحاد. ومن أمثلة هذه الاضطرابات نجد الروماتويد المفصلي؛ التصلب المضاعف؛ الربو الشعبي؛ ومرض التهاب الأمعاء. ويفضل إستخدام مركبات الاختراع في علاج الأمراض المتضمنة على إلتهاب الممرات الهوائية مثل الربو الشعبي. ويرجع التهاب الممرات الهوائية الذي يحدث في الربو الشعبي إلى الغزو بخلايا الأيوزينوفيل في الرئتين حيث تقوم خلايا
‎VO‏ اليوزينوفيل بالإرتباط مع النسيج المبطن الذي نشط بعامل أو مادة معينة تحث الربو الشعبي. وبالإضافة إلى ذلك؛ تقوم مركبات الاختراع أيضاً بتثبيط إتحاد ‎VCAM-1‏ و ‎MadCAM‏ ‏مع المستقبل الخلوي ألفا ؛- بيتا 7 والمعروفة أيضاً ‎PAM‏ والتي تظهر على خلايا الليمفوسيت؛ خلايا الأيزوينوفيل وخلايا- تي. بينما نجد أن الدور الأساسي لتفاعل ‎WH‏ ؛- بيتا ‎١‏ مع ليجائدات متنوعة في حالات الالتهاب مثل الأزما (الربو الشعبي) لا تدرك بالكامل» وتكون مركبات الاختراع ‎Ye‏ والتي تقوم بتثبيط كلا من اتحاد مستقل ألفا - بيتا ‎١‏ وألفا ؛- بيتا 7 فعالة على نحو خاص في نماذج الأزما التي تصيب الحيوان. علاوة على ذلك؛ العمل مع الأجسام المضادة الأحادية على ألفا ؛- بيتا ‎١‏ تبين أن المركبات والتي تقوم بتثبيط اتحاد ألفا 4 ‎١ Uy‏ مع ‎Mad CAM‏ أر ‎VCAM‏
‏ا
سلس سوف تكون مفيدة في علاج أمراض الالتهاب المعدي. وسوف تكون أيضاً مفيدة في علاج أمراض أخرى متضمنة مثل هذا الاتحاد كسبب للإتلاف أو الأعراض التي تنتج عن المرض. ويمكن أن تعطي مركبات الاختراع ‎cdl‏ عن طريق الشرج أو بالحقن؛ مثلا في الوريد؛ في العضل؛ تحت الجلد؛ داخل النخاع الشوكي أو في الجلد؛ أو تحث اللسان أو في صورة مستحضرات © للعين أو في صورة أيروسول لعلاج التهاب الممرات الهوائية. والكبسولات؛ الأقراص» المعلقات أو محاليل الإعطاء بالفم؛ اللبوسات؛ محاليل الحقن؛ نقط العين أو محاليل الاستنشاق هي أمثلة لصور الإعطاء. والإعطاء في الوريد؛ في العضل؛ بالفم أو بالاستنشاق هو الصورة المفضلة للإعطاء. وتعتمد الجرعة التي تعطي بها مركبات الاختراع بكميات مؤثرة على طبيعة المكون الفعال الخاص؛ ‎Ye‏ السن واحتياجات المريض وطريقة الإعطاء. ويمكن تحديد الجرعات بوسائل تقليدية؛ على سبيل المثال بمحاولات أكلينيكية تحد من الجرعة. كذلك يتضمن الاختراع إضافياً على الاستخدام للمركبات الحالية لتصنيع هواء يستخدم لعلاج عائل يعاني من مرض يكون فيه اتحاد ‎VCAM-1‏ أو فيبرونكتين مع خلايا نسخ 171.8-4 هو العامل المسبب لأعراض المرض أو التدمير. وبصفة عامة؛ يفضل جرعات من حوالي ‎٠٠١ -١,١‏ مجم / كجم من وزن الجسم في اليوم وجرعات من ‎Yoo)‏ ‎VO‏ _مجم/ كجم / اليوم مفضلة غالباً وجرعات من ‎٠١-١‏ مجم / كجم من وزن الجسم / اليوم هي المفضلة بصفة خاصة. يتعلق الاختراع إضافياً بتركيبات صيدلية أو أدوية تحتوي على كمية فعالة صيدلياً من مركب الاختراع وحامل مقبول صيدلياً وعلاجياً. ويمكن صياغة هذه التركيبات بأي وسيلة معروفة عن طريق إضفاء مركب ‎Gy‏ للاختراع الحالي في صورة إعطاء للدواء من أصل نباتي سوياً مع ‎Yo‏ -مادة حاملة خاملة علاجياً. وعند الرغبة؛ يمكن إضافة واحدة أو أكثر من المواد الإضافية النشطة ويمكن أن تحتوي الأقراص أو الحبيبات على سلسلة من عوامل ‎dat)‏ مواد الحشو؛ حواشي؛ مواد حاملة أو مخففات. ويمكن أن تكون التركيبات السائلة على سبيل المثال في صورة ا
‎٠ .‏ ‎yy‏ ‏سائل معقم قابل للامتزاج بالماء. ويمكن أن تحتوي الكبسولات على مادة حشو أو مادة مغلظة بالإضافة إلى عنصر نشط. علاوة على ذلك؛ يمكن ‎Lad‏ أن تتواجد إضافات محسنة للرائحة بالإضافة إلى مواد مستعملة ‎Le‏ كعوامل حافظة؛ مثبتة؛ حافظة للرطوبة ومستحلبة بالإضافة إلى أملاح لتغيير الضغط ‎os) gan)‏ مواد منظمة وإضافات أخرى.
‏° ويمكن أن تتضمن المواد الحاملة والمخففات السابقة الذكر على أي مواد عضوية أو غير عضوية تقليدية مقبولة صيدلياً مثل ‎(ln cele‏ لاكتوزء نشاء استيارات ماغنسيوم؛ تلك صمغ عربي؛ جليكولات بولي ألكيلين وما إلى ذلك.
‏وصور وحدة الجرعة الفمية؛ ‎Jie‏ الأقراص والكبسولات؛ يفضل أن تحتوي من ‎YO‏ مجم إلى ‎٠٠٠١‏ مجم من مركب الاختراع. ‎Ve‏ ويمكن أن تحضر مركبات الاختراع بأي من الوسائل التقليدية. في مخطط التفاعل ١؛‏ يعالج مركب الصيغة ‎١‏ الذي فيه 1 تمثل هيدروجين أو ألكيل ‎«Crp‏ والذي يمثل مركب معروف أو يمكن أن يحضر بطريقة نموذجية؛ ذلك بواسطة عامل مختزل له القدرة على اختزال مجموعة نيترو انثقائياً في وجود كحول بنزيلي. ومن المميز أن تجري هذه الطريقة في وجود عامل اشتقاق له الصيغة ‎Rp-‏ ‎X Cus OCOX‏ تمثل مجموعة تاركة و ‎Rp‏ تمثل الكيل ثلاثي؛ بنزيل أو ما إلى ذلك لتكوين ‎VO‏ مجموعة حامية سهلة الانشطارء وبذلك تؤدي مباشرة إلى مركب الصيغة ؟. وعلى سبيل ‎(Jul‏ ‏يمكن أن تجري هذه الطريقة بصورة مناسبة عن طريق الهدرجة التحفيزية للمركب ‎١‏ فوق باليديوم ‎PA®‏ في أسيتات اثيل في وجود ثاني كربونات ثنائي وثلاثي بيوتيل ليعطي مشتق من 7 والذي فيه تمثل بيوتيل ثلاثي. ويمكن أن يجري التحول إلى الدهيد الصيغة © باستعمال أي واحد من العوامل المؤكسدة ‎Ye‏ والتي لها القدرة على أكسدة كحول بنزيلي إلى الالدهيد المقابل» على سبيل المثال ثاني أكسيد المنجنيز المنشط في مذيب مناسب؛ مثل ثاني كلورو ميثان. ويمكن أن يتم ‎Jeli‏ 3 ليعطي حمض ثاني هيدرو أمينو منزوع الهيدروجين له الصيغة © بالمعالجة بواسطة كاشف ‎Wittig‏ له الصيغة ؛
ال والذي فيه ‎Ry‏ تمثل الكيل منخفض ‎Ry‏ يمثل مجموعة الكوكسي؛ مثل بنزيلوكسي أو بيوتوكسي ثلاثي أو يمثل جزء لواحد من مجموعات الأسيل لمركبات الاختراع؛ ‎Jie‏ أريل .© المستبدلة. ‎Je‏ سبيل ‎JE‏ تؤدي معالجة 7 بواسطة () ‎N-‏ (بنزيلوكسي كربونيل)- ألفا- فوسفونوجليسين ثالث مثيل استر في وجود قاعدة مناسبة على سبيل المثال رابع مثيل جوانيدين © مباشرة إلى حمض ثاني هيدرو أمينو له الصيغة ©؛ ‎Ry‏ تمثل مثيل» ‎Ry‏ تمثل بنزيلوكسي. ويمكن أن يتم اختزال اينانشيوميري اختياري لمركب © إلى ‎mL‏ حمض أميني ‎١‏ باستعمال عدد من العوامل المختزلة المناسبة لهذا ‎«im yal)‏ مثل كاشف اثيل ‎DUPHOS‏ روديوم الموصوف حديثاً ‎J.
Am.
Chem.
Soc.
Burk, M.
J., Feaster, j. e.
Nugent, W.A., Harlow, R.
L)‏ كحك ‎(YoY YO NYO‏ باستعمال طريقة المقالة بالضرورة. ‎>٠٠‏ مخطط التفاعل ‎١‏ ‏ميم سيط ‎on 1 1‏ ‎SY‏ سيت لي لوست لي ‎OH OH o‏ 3 2 1 ‎LY or‏ ‎HN COzR3 H “\‏ ‎Ry‏ قبع 4 "ّم 2 6 8 5 0 0 يتم توضيح عملية واحدة تستخدم في تحويل مركبات التركيب + إلى مركبات الاختراع ‎VO‏ وذلك في مخطط التفاعل 7. وتجدر الإشارة إلى أنه يمكن إنتزاع المجموعة الحامية المتضمنة م18 تحث ظروف معتمدة على اختيار خاص للشق ‎Ry‏ بالإضافة إلى ‎Ry‏ و ‎Ry‏ واختيار هذه المجموعات سوف يكون معتمد على المركب المعني استخدامه. ويتم وصف نوعية من المجموعات الحامية
الا _
الشائعة كذلك استعمالها وذلك في ".7.6.14 ‎Wats 1. W.
Green and‏ المجموعات الحامية في التخليق العضوي؛ الطبعة الثانية؛ ‎Intersciences‏ «ع711؛_نيويورك؛ ‎"٠595١‏ على سبيل المثال عندما ‎Bi Rp‏ مجموعة بيوتيل ثلاثي ‎Rag‏ تمثل الكيل ‎Cris‏ وبع إما تمثل ‎de sane‏ بنزيلوكسي أو تمثل جزء لواحد من مجموعات أسيل في مركبات الاختراع؛ مثل أريل مستبدل بأورثوء وتؤدي © المعالجة بواسطة حمض ثالث فلورو أسيتيك خالص أو في محلول ثاني كلوروميثان في وجود مواد كسح مناسبة؛ مثل ثالث اثيل سيلان أو انيزول إلى مركب له الصبغة 7. ويمكن اندماج هذا المركب مع حمض كربوكسيليك له الصيغة ‎A‏ باستعمال ظروف اندماج ببتيد نموذجية ‎HBTU ie‏ في وجود ‎DIPEA‏ في مذيب عياري قطبي ‎Jie‏ ثاني ‎die‏ فورماميد ‎DMF‏ عند درجة حرارة بين صفر"م ودرجة حرارة الغرفة ليعطي مركب الصيغة 9. وفي حمض كربوكسيليك له الصيغة ‎A‏ فإن ‎Rs‏ ‎Ve‏ يمكن أن تمثل مجموعة الكيل مستبدل؛ حلقة عطرية مستبدلة أو حلقة عطرية مخلطة مستبدلة. ‎Rs‏ ‏يمكن أيضاً أن تتضمن على وظائف مناسبة متفاعلة محمية تسمح بالتحول النهائي إلى مركبات
الاختراع. واختيار واستعمال مثل هذه المجموعات سوف يكون واضح لهؤلاء المهرة في المجال. واعتماداً على اختيار ‎Ry‏ واعتماداً على ما إذ كان الاستر أو الحمض هو الهدف النهائي في التخليق؛ فإن مركب 4 يمكن أن يكون مركب الاختراع أو في حالة ‎Ry‏ تمثل مجموعة حامية؛ ‎(Jie‏ ‎٠‏ مجموعة بنزيلوكسي؛ فإنه يمكن أن تنتزع تحت ظروف مناسبة؛ ‎Mie‏ عن طريق الهدرجة التحفيزية فوق باليديوم ‎PAO‏ في مذيب مناسب ‎Jie‏ كحول منخفض ليعطي مركب له الصيغة ‎.٠١‏ ويمكن إندماج هذا الوسيط مع حمض كربوكسيليك له الصيغة ‎١١‏ باستعمال ظروف اندماج ببتيد نموذجية ‎HBTU Jie‏ في وجود ‎DIPEA‏ في مذيب عياري قطبي ‎DMF die‏ عند درجة حرارة بين صفرءام ودرجة حرارة الغرفة ليعطي مركب له الصيغة ‎NY‏ وفي حمض كربوكسيليك له الصيغة ‎.١١‏ فإن ‎Rg ٠‏ يمكن أن تمثل جزء من مركب الاختراع؛ مثل أريل مستبدل بأورثو أو أريل مخلط. وتكون هذه المركبات مركبات معروفة أو يمكن أن تحضر بطرق معروفة. ‎Rg‏ يمكن أن تشمل أيضاً وظائف متفاعلة مناسبة محمية تسمح بالتحول النهائي إلى مركبات الاختراع. ونجد أن اختيار واستعمال مثل هذه المجموعات سوف يكون واضح لهؤلاء المهرة في المجال. وحالة أن يكون الحمض ‎١9‏ متمثل
في المركب المعني؛ فإن تحول مركب الصيغة ‎١١‏ يمكن أن يتم باستخدام ظروف تحلل قياسية مناسبة للاختيار الخاص الأمثل للشق ‎Ry‏ وأي مجموعات وظيفية موجودة كجزء من ‎Res Rs‏ وفي الحالة التي يكون ‎Ry led‏ تمثل الكيل ‎(Crs‏ فإن المعالجة بواسطة هيدروكسيد فلز قلوي؛ مثل هيدروكسيد الليثيوم في ‎THF‏ مائي تكون مؤثرة بصفة عامة. لا
م ‎vv‏ _ مخطط التفاعل ‎١‏ ‎Rz~0. 0 oY‏ ‎١ he Lon‏ ‎i Rg‏ ‎Rr - 8‏ 9 ! ‎H Ofy "oo‏ ¢ ‎ne :‏ ‎rel rely‏ ‎=i R‏ ‎A on‏ 1 0-8 وسيسسسيس ست - مسد ‎H ORs Hy‏ ‎RN ©‏ 0 9 ‎el rel‏ ‎Ry Ry—g‏ ‎OH‏ ا يق ‎H H‏ © وسيم © ‎Ryo‏ ‏13 12 وفي مخطط التفاعل © فإن مركب الصيغة ‎١4‏ والذي فيه ‎Jd Ry‏ مجموعة ألكيل والتي © يمكن أن تستخدم كمجموعة حامية أو مجموعة مناسبة للاستعمال في مادة تكوين الدواء ‎(Jia Jie‏ ‎Jd‏ بيوتيل ثلاثي أو ما إلى ذلك أو تمثل اتصال مع راتنج ذي طور صلب؛ مثل رائنج وانج ‎(Wang‏ يمكن إدماجه مع حمض كربوكسيليك الصيغة ‎١١‏ باستخدام ظروف اندماج ببتيد ‎Jie Auld‏ ‎HBTU‏ في وجود ‎DIPEA‏ في مذيب عياري قطبي مثل ‎DMF‏ عند درجة حرارة بين ‎Hua‏ تم ودرجة حرارة الغرفة ليعطي مركب الصيغة ‎VO‏ ويمكن أن يتم اختزال مجموعة النيترو لمركب ‎١١# ٠‏ عن طريق هدرجة تحفيزية على سبيل المثال باستخدام باليديوم ‎PAO‏ كمحفز أو بالمعالجة ‎yyy‏
+ بواسطة عامل مختزل نموذجي ‎SNC Jie‏ والمركب المتكون ذي التركيب ‎١١6‏ يكون مفيد كمركب وسطي أساسي لسلاسل عديدة من المركبات. وفي الحالة المبينة في مخطط التفاعل ¥ يمكن إندماجه مع حمض له الصيغة ‎A‏ باستخدام ظروف اندماج ببتيد نموذجية ‎HBTU Jie‏ في وجود ‎DIPEA‏ في مذيب عياري قطبي مثل ‎DMF‏ عند درجة حرارة بين صفر”م ودرجة حرارة الغرفة ليعطي مركب © الصيغة ‎.١7‏ والمركب ‎VY‏ يمكن أن يكون مركب الاختراع حسب طبيعة ‎Ry‏ أو يمكن أن يحول إلى مركب الاختراع بطريقة تحلل مناسبة على سبيل المثال في حالة عندما يكون 87 تمثل ألكيل ‎Crs‏ ‏عن طريق التحلل بالمعالجة بواسطة مزيد من هيدروكسيد فلز قلوي مثل هيدروكسيد الليثيوم في كحول مائي. عندما ‎Ry‏ يمثل راتنج مناسب للتخليق ذي ‎shall‏ الصلب؛ فإن ظروف التحلل المناسبة سوف تعتمد على اختيار الراتنج. وفي ‎Ala‏ راتنج وانج؛ فإن المعالجة بواسطة حمض ثالث فلورو ‎٠‏ أسيتيك في وجود عوامل كسح مناسبة سوف تؤدي إلى حمض له الصيغة ‎NA‏
مخطط التفاعل ‎٠“‏ ‎A Ot‏ اوه . ‎OM‏ ‏11 ‏ونبسسسه | اس ولإنسيسيس سسسسيسس حت يح ‎He‏ ٍ 0-8 , 0 ) 2 ‎Q Rg *0‏ 15 14 ‎Ha > H‏ ‎A‏ 5 ‎Hon‏ ‎eerie‏ 8 ‎Ry =r‏ - زيار ‎R © 6 0‏ 17 16 201
: أ ب ب ‎reo ©‏ 18 في طريقة مناسبة بصفة خاصة للتخليق ذي الطور صلبء؛ فإنه يمكن إندماج مشتق فينيل ألانين محمي بواسطة "17- أللوك- أمينو -"11- 70000 له الصيغة ‎١9‏ إلى راتنج مناسب للتخليق © ذي الطور الصلب» مثلء راتنج وانج باستعمال طرق إندماج قياسية؛ على سبيل ‎JE‏ عن طريق تكوين انهيدريد مخلط مع 7 +- ثاني كلورو بنزويل كلوريد وإجراء تفاعل إندماج في مذيب عياري قطبي متل 17- مثيل- بيروليدينون ليعطي مركب له التركيب ‎٠١‏ الذي فيه ‎Ry‏ يمثل الراتنج. ويمكن إزالة مجموعة ‎Alloc‏ بطرق نموذجية؛ على سبيل ‎(Jd‏ بالمعالجة بواسطة عامل مختزل ‎die‏ ‏37 في وجود محفز والذي يمثل مصدر للباليديوم ‎Jie Pd”‏ وا20)01:0(:0 ‎had‏ مشتق ‎٠‏ أمين له التركيب ‎YY‏ يمكن إندماج هذا المركب مع حمض كربوكسيليك له الصيغة ‎A‏ باستخدام
ل ظروف اندماج ببتيد نموذجية؛ مثل ‎HBTU‏ في وجود ‎DIPEA‏ في مذيب عياري قطبي مثقل ثاني ‎Jie‏ فورماميد ‎DMF‏ عند درجة حرارة بين صفر*م ودرجة حرارة الغرفة ليعطي مركب الصيغة ‎YY‏ يمكن إزالة المجموعة الحامية ‎Fmoc‏ من ‎YY‏ باستخدام معالجة قاعدة نموذجية معروفة لممارسين كيمياء ‎catia‏ على سبيل المثال بواسطة بيبريدين في ‎(DMF‏ ليعطي أمين له الصيغة ‎YY‏ ‏© ويمكن إندماج المركب المتكون ‎VT‏ مع حمض كربوكسيليك له الصيغة ‎١١‏ باستخدام ظروف إندماج ببتيد نموذجية؛ ‎HBTU Jie‏ في وجود ‎DIPEA‏ في مذيب عياري قطبي مثل ثاني مثيبل فورماميد ‎DMF‏ عند درجة حرارة بين صفر*م ودرجة حرارة الغرفة ليعطي مركب له الصيغة ‎YE‏ في النهاية يمكن انشقاق مركب التركيب ‎YE‏ من الراتنج تحت الظروف المعتمدة على الاختيار الخاص للراتنج. على سبيل المثال في ‎Alla‏ راتنج وانج ‎Wang‏ سوف تعطي معالجة الحمض بواسطة حمض
AA ‏ثالث فلورو أسيتيك في ثاني كلوروميثان في وجود عوامل كاسحة إذا لزم مركب له الصيغة‎ ٠ ‏واعتماداً على الهدف التخليقي الخاص» فإنه يمكن تبديل ترتيب الإزالة للمجموعات الحامية‎ ‏الناتجة من 18 بحيث تزال أولاً مجموعة ©700؛ ويجري اندماج الأمين المتكون مع حمض له‎ ‏والإنشطار من‎ A ‏يليه انتزاع مجموعة اللوك وإندماج الناتج مع حمض له الصيغة‎ ١١ ‏الصيغة‎ ‎Ry ‏الراتنج. وأيضاً يمكن تعديل اختيار المجموعات الحامية لتعكس تفاعليات الراتنج أو اختيار‎
Rg ‏و‎ Rs ‏وطبيعة أي مجموعات وظيفية مندمجة في‎ VO
مخطط التفاعل ¢ ‎Jw‏ ‏2 ل 7( ب 1 أب » ‎Emoc 7‏ برس ‎Foc‏ ‏0 ‏20 0 19 ‎Hp H‏ ب 5 ‎Poon‏ ا سس 2 8 موتح ‎Fyre‏ = ‎Fmog] £‏ ‎moc‏ ال 22 21 ‎H KX oe H > H‏ > > 58 5 +0 + 5 إ 11 ‎WP‏ ‎H 9-5 HN NOH‏ مم ‎Hp‏ ‎reo © reo‏ 9 18 24 23 تجدر الإشارة إلى أنه يمكن أن تحضير المركبات المشتقة من مشتقات “- أو 4- (ألكيل أمينو)- فينيل ألانين كما هو مبين في مخطط التفاعل ©. كما يمكن أن يعالج مركب الصيغة ‎١١‏ أو * بواسطة ثاني أزوميثان في مذيب مناسب. ‎cio‏ إثيل إثير ليعطي نواتج لها الصيغة 78و ‎YU‏ ‏على التوالي التي فيها ‎Rg‏ يمثل مثيل. وعلى نحو ‎diy‏ يمكن أن يعالج مركب التركيب ‎١١‏ أو ‎١7‏ ‏بواسطة ألدهيد ألكيل منخفض أو كيتون» ‎Jie‏ الأسيتون ¢ ليعطي قاعدة ‎Schiffs‏ الوسيطة التي تعرض بالتالي إلى هدرجة تحفيزية أو اختزال بواسطة سيانو بوروهيدريد في وجود حمض عضوي؛ مثلء حمض ‎lid‏ ليعطي مركب الصيغة ‎Yo‏ أو ‎YT‏ والذي فيه ‎Rg‏ تمثل ألكيل ‎Cp‏ خلاف مثيل.
—« £ — ويمكن أن يجري تحول مركب ‎Yo‏ أو 776 إلى استرات مادة تكوين الدواء 7؟ أو 8؟ أو إلى الأحماض المناظرة 79 أو ‎Fo‏ على التوالي كما وصف سابقاً في مخططات التفاعل ؟ و 3. مخطط التفاعل ه ‎Hz pS‏ ‎Rr,‏ بي 2 ‎H O~fy‏ 0 ‎Re 0 0 Rg 0‏ 7 16 ‎Fla‏ و8 ‎MH‏ 4 ‎Lz RTC‏ ‎O~fy OR‏ ‎HN H‏ ‎ao‏ © وحضيم 26 25 ‎fy |‏ © اسن 2% ‎oy 2‏ 0 0-5 ‎HN‏ ‏رحن ‏ولي ‎A‏ ‏28 0 0 ‎x7‏ ‎Ha‏ ‎Si Ap |‏ الس ‎Bt‏ ‎OH 1 0-H‏ 8 0 ولي 0 ولي 3 29 ‎YY‏ gy
ولتحضير مشتقات 7 أو 4؛- سلفونيل أمينو فنيل ألانين» يمكن ‎Jolin‏ مركبات الصيغة 7 ‎YO ٠‏ أو 77 مع سلفونيل كلوريد له الصيغة ‎١‏ والذي فيه ‎Ro‏ تمثل أريل مستبدل أو في شق ‎yf‏ مخلط في مذيب ‎Jie dels‏ ثاني كلوروميثان وفي وجود قاعدة غير نيوكليوفيلية (غير محبة للنواة) مثل ثالث اثيل أمين أو بيريدين عند حوالي صفرتم إلى درجة حرارة الغرفة ليعطي مركبات © .لها التركيب ‎YY YY‏ على التوالي كما هو موضح في مخطط التفاعل ‎١‏ للمركبات 7 و 76. وهذه يمكن إضافياً أن تحول إلى مركبات لها الصيغ ‎VE‏ و ‎YO‏ إذا لزم باستخدام الطرق العامة الموصوفة
.3 ‏في مخخطات التفاعل ؟ و‎ lil ‏ولتحضير المركبات المشتقة من *- أو ؛- أمينو مثيل فينيل ألانين يمكن استخدام الطريقة‎ ‏والذي فيه‎ TU ‏أو ؛- هيدروكسي مثيل بنزوات له الصيغة‎ oF ‏المبينة في مخطط التفاعل 7. يعالج‎ ‏والتي تمثل مركبات معروفة أو يمكن أن تحضر بطرق معروفة بواسطة‎ «Cre ‏تمثل الكيل‎ 16:8 ٠ ‏أو فنيل مثل بيوتيل ثلاثي ثاني مثيل‎ Crip ‏عبارة عن ألكيل‎ Ris - 18:1 ‏عامل تحول سيليلي فيه‎ ‏ثاني مثيل سيليل فورماميد في وجود إميدازول عند حوالي‎ Jie cals ‏سيليل كلوريد في مذيب‎ 3١7 ‏محمي بواسطة سيليل. ويمكن أن يجري اختزال المركب‎ VV ‏صفرءم ليعطي مركب له الصيغة‎ ‏باستخدام ظروف اختزال مناسبة مثل هيدريد الليثيوم والألمونيوم في مذيب خامل مثل إثير أو رابع‎ ‏هيدروفيوران عند درجة حرارة مقدارها حوالي صفرتم يليه تفاعل مائي ليعطي كحول وسيط يمكن‎ 10 ‏أن يؤكسد بأي من العوامل المؤكسدة العديدة المناسبة لأكسدة كحولات البنزيل إلى ألدهيدات مقابلة‎ ‏بديلاً عن ذلك فإن ديولات محمية‎ LFA ‏ثاني أكسيد منجنيز منشط ليعطي الدهيد له الصيغة‎ Jie ‏بنزيل عن طريق تحول‎ die ‏أو ؛- هيدروكسي‎ =F ‏بواسطة مونوسيليل يكون متوفر من كحولات‎ ‏مباشرة إلى‎ FV ‏سيليلي أحادي وفصل النواتج الجانبية. بديلاً عن ذلك؛ يمكن اختزال استر له الصيغة‎ ‏ألدهيد الصيغة 98 باستخدام ثاني هيدريد أيزوبيوتيل الألومينيوم عند درجة حرارة منخفضة؛ على‎ ٠
سبيل المثال -8/اكم. ويمكن أن يتم تفاعل ‎YA‏ ليعطي حمض ديهيدرو أمينو له الصيغة 9 بالمعالجة بواسطة عامل ‎Wittig‏ له الصيغة 4 والذي فيه ‎Ry‏ يمثل الكيل ‎Ry 5 Crp‏ تمثل مجموعة الكوكسي؛ مثل
ال بنزيلوكسي أو بيوتوكسي ثلاثي أو يمثل جزء لواحد من مجموعات الأسيل من مركبات الاختراع؛ مثل أريل مستبدل بأورثو أو أريل مخلط. وعلى سبيل المثال تعطي معالجة ‎PA‏ بواسطة )1( -18 (بنزيلوكسي كربونيل) - ألفا فوسفونوجليسين ثالث مثيل إستر في وجود قاعدة مناسبة مثل رابع مثيل جوانيدين مباشرة حمض ديهيدرو أمينو له الصيغة 39؛ ‎Jie = Ry‏ و ‎Ry‏ = بنزيلوكسي. ويمكن © إجراء اختزال إينانتيوميري اختياري لمركب 4 إلى ‎L‏ - حمض أميني ‎5٠‏ باستخدام واحد من عدد من ‎Jal pall‏ المختزلة المناسبة للغرض؛ ‎edie‏ كاشف إثيل 2071105 روديوم الموصوف حييثاً. وسوف يكون واضحاً بسهولة لهؤلاء المهرة في المجال أن الجزء الأمثل للتحويل الإضافي لمركب ‎٠‏ إلى مركبات الاختراع سوف يعتمد على اختيارات في ‎Ry‏ و ‎Ry‏ وفي الحالة التي يكون فيها ‎Rs‏ ‏تمثل ألكيل ‎Crp‏ و ‎Ry‏ يمثل بنزيلوكسي؛ يمكن أن يتم بصورة مناسبة تحول أمين الصيغة ١؛‏ عن ‎٠‏ طريق هدرجة النقل التحفيزي لمركب ‎4٠‏ فوق باليديوم ‎PAO‏ في مذيب مناسب؛ ‎Jie‏ الميثانول في وجود فورمات أمونيوم كعامل مختزل. يمكن أن تجري أسيلة ‎4١‏ بواسطة حمض كربوكسيليك له الصيغة ‎١١‏ كما وصف سابقاً في مخطط التفاعل ¥ ليعطي مركب الصيغة ‎EY‏ وسوف تعتمد ظروف إزالة مجموعة سيليل الحامية على الاختيار الخاص للشق ‎Ry Ry‏ وفي حالة ,18 و دبع < مثيل و ‎Ri‏ = بيوتيل ثلاثي؛ يمكن بسهولة إزالة هذه المجموعة بالمعالجة بواسطة حمض قوي مثل حمض هيدروكلوريك في مذيب مناسب لاختيار ‎Ry‏ على سبيل المثال عندما ‎Ry‏ تمثل ‎ie‏ ميثانول.
ومن الجدير بالذكر أنه يمكن تحويل الكحول البنزيلي المتكون والذي له الصيغة ‎EY‏ إلى أمين له الصيغة £0 باستخدام طرق مستحدثة لتحولات مماثلة. فعلى سبيل المثال يمكن أن يحول كحول الصيغة ؟؛ إلى مجموعة تاركة مثل ميسيلات بالمعالجة بواسطة ميثان سلفونيل كلوريد في ‎Yo‏ وجود مستقبل بروتون» ‎Jie‏ بيريدين يليه؛ الاستبدال بواسطة أزيد فلز قلوي؛ على سبيل المثال؛ أزيد الصوديوم في مذيب عياري قطبي مثل ثاني مثيل فورماميد. بديلاً عن ذلك؛ يمكن أن يجري تحول
من ‎EY‏ إلى أزيد له الصيغة ؛؛ مباشرة بمعالجة بواسطة فوسفورازيدات ثاني فنيل كما وصف في yyy
اسع ‎Thompson, A.
S., Humphrey, G.
R., De Marco, A.M., Mathre, D.
J., Grabowski, E.
J.‏ ‎J.
J.
Org.
Chem. 1993, 58, 5886-5888.‏ ويمكن أن يجري اختزال الأزيد £6 إلى أمين له الصيغة £0 عن طريق عدد من الوسائل المناسبة لتحول أزيدات إلى أمينات؛ على سبيل المثال؛ بالمعالجة بواسطة فوسفين؛ على سبيل المثال © ثالث فنيل فوسفين في مذيب خامل ‎Jie‏ ثاني كلورو ميثان أو ‎THF‏ يليه معالجة مائية أو بواسطة هدرجة تحفيزية فوق محفز مناسب؛ ‎Jie‏ باليديوم ‎PAO‏ في مذيب مناسب لعمليات الهدرجة التحفيزية ‎Jie‏ ألكانول منخفض أو رابع هيدروفيوران. ويمكن أن يحول الأمين المتكون الذي له الصيغة £0 إلى المركبات المناظرة موضوع الاختراع وذلك باستخدام طرق يمكن تطبيقها على الأمينات الحرة الموصوفة في مخططا التفاعل الأخرى. على سبيل المثال يؤدي؛ اندماج £0 مع حمض كربوكسيليك ‎٠‏ له الصيغة ‎A‏ تحت الظروف الموصوفة في مخطط التفاعل ‎١‏ إلى أميد له الصيغة £7 والذي يمكن أن يحول إضافياً إلى حمض الصيغة ‎EY‏ إذا لزم عن طريق تحلل محفز بقاعدة مثل الذي وصف في مخطط التفاعل ؟.
:١ ‏مخطط التفاعل‎
Ra 2 4 1١ no
RC Re ‏ب‎ ‎0-4 0-4
H HN
‏ملسم وحلسم‎ 0 7 26
Rg—802C1
Y 31
Hy Po Fa 0 ‏بير لمج‎ Ea 0 ‏كحم - ب‎
Rg Re _.
HN O=FRa H O-Ry
Ao Reo © 32 33
Ny | Ny 0” 0" 0 A
Rey 2 ‏ند‎ ١
H ‏و0-8‎ HN 0-8 ‏مم‎ reo © 34 35
م 3 ب_ مخطط التفاعل ‎١‏ ‎Ria‏ وب ‎Rig‏ احرج 7 ‎Riz Riz‏ - + 3 > ‎Fro Ro =‏ 8 © 37 © % ‎Bia fa‏ 18 ا اند تقس © ‎Bir‏ ‎Fez Rip 81‏ هب ‎ee‏ ‎a‏ ‎HNT COA 40 HN TCORg Hy oF‏ 39 ولي ملي ‎fis‏ ‎Air Ne‏ ‎Po 8‏ ‎H‏ ‏11 ‎ris > >‏ و8 ‎Hi‏ ‎a2 ١" 3 44 * 23 uy‏ ‎reo Ra 9‏ ملي ‎NH Ko Rg” NH‏ ‎af‏ ‎ry" >‏ 47 8 م 46 وقين بم 45 ‎reo‏ ملي ‎yyay‏
Sp
ولتخليق مشتقات يورياء يمكن أن يعالج مركب الصيغة 776 بواسطة ايزوسيانات لها الصيغة 4 حيث 8.4 يمثل أريل ‎cation‏ أريل مخلط مستبدل أو الكيل ‎Cr‏ مستبدل بواسطة بدائل متفاعلة فرضياً محمية بطريقة مناسبة باستخدام استراتيجيات المجموعة الحامية المعروفة؛ في مذيب خامل مناسب؛ ‎Jie‏ ثاني كلورو ميثان ليعطي يوريا لها الصيغة ‎.5٠‏ وبصفة عامة ‎iS‏ يمكن أن يعالج © مركب الصيغة ‎YY‏ بواسطة مكافئ فوسجين؛ مثل؛ ثالث فوسجين في مذيب خامل ‎Jie‏ ثاني كلورو ميثان في وجود مستقبل بروتون غير نيوكليوفيلي (غير محب للنواة) مثل ثاني ايزو بروبيل اثيل ‎coud‏ ليعطي وسيط له الصيغة ‎£A‏ وتؤدي المعالجة التالية لمركب الصيغة 48 بواسطة أمين له الصيغة )0 التي فيها 18.5 و ‎Ris‏ تمثل كل على حدة يمثل هيدروجين؛ الكيل ‎Crp‏ مستبدل؛ أريل مستبدل؛ أريل مخلط مستبدل أو يؤخذا معاً يكون حلقة مستبدلة بها ‎To‏ أو ‎١‏ أضلاع يؤدي إلى ‎Ne‏ مركب الصيغة ‎OF‏ ويمكن أن يجري تحول إضافيء إذا لزم؛ لمركب ‎5٠‏ أو ‎©١‏ إلى مركبات
الاختراع ‎LS‏ وصف في مخطط التفاعل ©
مخطط التفاعل ‎A‏ ‎As 0 Rg‏ ال 4 8 > ‎pr 1 T ~‏ 1 8 0 ‎RO no 0‏ 48 26 ‎Ry‏ ‎iH‏ ‎Ry4—N=C=0 on‏
49 51 ‎Fis © Fa‏ ‎qr‏ ‎Cy‏ م 18 . جم ليا 5 ‎~Ry H O-Fa‏ 0 جلي ‎H‏ ‏0 ‏' 6 52 50 ولتخليق ‎(lapel‏ مشتق أمينو فينيل ألانين لها التركيب ‎OF‏ والذي فيه ‎Ry‏ تمثل هيدروجين أو الكيل ‎Rg «Crp‏ يمثل كما عرف سابقاً و ‎Ry‏ تمثل هيدروجين أو مجموعة قابلة للانشطار بسهولة © مثل بنزيل مستبدل.؛ بيوتيل 200 ألليل أو ما إلى ذلك؛ أو في حالة ما إذا كان الإستر المكون للدواء يكون مطلوب كناتج نهائيء في هذه الحالة يستخدم ‎de sama‏ الاستر مثل الاثيل. كما يمكن بسهولة الحصول على مركبات الصيغة ‎OF‏ من الوسيطات الموصوفة سابقاً في مخطط التفاعل 7. ويؤدي تفاعل مركب الصيغة ‎OF‏ مع انهيدريد حلقي له الصيغة 0 في مذيب خامل؛ ‎Jie‏ ثاني كلورو ميثان إلى وسيط مفتوح الحلقة له الصيغة 00 ويشمل التركيب المتواجد في ؛؟5© جزيئات ثنائية الحلقات ‎V0‏ يمكن أن تتضمن حلقات عطرية أو مخلط عطري وبدلاً من 4© فإنه من الممكن استعمال أحماض
CfA ‏كربوكسيلية ثنائية لها القدرة على تكوين اميدات حلقية. وفي الحالة الأخيرة؛ يلزم استخدام عامل‎ ‏تكثيف في الخطوة الأولى مثل كربونيل ثاني اميدازول. وتعطي معالجة مركب الصيغة 00 بواسطة‎ ‏كربونيل اميدازول له القدرة على اتمام انتزاع حلقي للماء إلى اميد له الصيغة 0% ويمكن‎ Jie ‏عامل‎ ‎Ry ‏أن تجري تحركات إضافية للمجموعات الوظيفية الموجودة على أنهيدريد الصيغة 0% وتعديل‎ ‏فوق مركب ١ب إذا لزم للحصول على قرائن إضافية باستخدام الكيمياء النموذجية المتفقة مع وجود‎ ‏وظيفية أميد.‎ ‏تمثل هالوجين» يفضل كلورو؛ يمكن إدخال ذرة‎ Ry ‏ولتخليق مركبات الاختراع التي فيها‎ ‏الهالوجين المناسبة عند مواضع مختلفة على مسار التخليق حسب طبيعة الوظيفة الإضافية في‎ ‏تمثل هيدروجين‎ Ry ‏فيها‎ ally ١ ‏الجزئ. وعلى سبيل المثال؛ يمكن أن يعالج مركب الصيغة‎ ‏أسيتات‎ Jie ‏كلورو سكسينيميد في وجود مستقبل بروتون؛‎ N-die ‏بواسطة عامل إضافة كلور‎ - ‏تمثل كلورو. وفي الحالة التي‎ Ry Led ‏الصوديوم ليعطي المركب المقابل والذي له الصيغة 1 والتي‎ ‏ينشأ خليط من ريجيو أيزوميرات‎ col ‏يشتق المركب 6 من *- أمينو-1آ- فينيل‎ ١ ‏يكون فيها‎ ‏والذي يمكن فصله عند موضع مناسب في التخليق الكلي. وهناك مركبات وسيطة أخرى موصوفة‎ ‏في المخططات السابقة يمكن أن تكون مواد أولية مناسبة أكثر للهلجنة بغرض الحصول على جزئ‎ ‏لهؤلاء المهرة في‎ Ada ‏معني خاص. والمميزات الخاصة للمواد الأولية الفردية المختارة سوف تكون‎ VO ‏هذا المجال.‎
مخطط التفاعل 4 ما ميم ‎He H‏ ل 9 ‎“hs‏ ‎Fi 2 Re.‏ 54 ‎H OR"‏ مس “”س "سا ببض“١7د#9#1#71“‏ ذم ‎oy‏ ‎reo Ro‏ 53 ‎-Ry"‏ ‎H‏ ‎ao 0‏ 56 لتخليق ثيوزوليدينونات الصيغة ‎TY‏ الموصوفة في مخطط التفاعل ‎Ve‏ يمكن أن يستخدم مشتق أمينو فينيل ألانين له التركيب 01 والذي فيه م18 و ‎By‏ هما كما عرفا سابقاً. ويعطي تفاعل ‎١١ 0‏ مع الفا ميركابتو حمض كربوكسيليك له الصيغة 08 والتي فيها 1820 يمكن أن يكون هيدروجين؛ الكيل ‎Crp‏ أو أريل؛ مثل الفا ميركابتو حمض أسيتيك » والدهيد له الصيغة ‎٠١‏ والتي فيها ‎Rap‏ يمكن أن تكون ‎(JH‏ هيدروكسي الكيل أو مجموعة أريل مستبدل؛ مثل بنزالدهيد؛ في مذيب مناسب مثل البنزين» ‎THF‏ أو كحول منخفض؛ مثل الميثانول؛ في وجود عامل كاسح للماء ‎Jie‏ مناخل جزيئية ؛ أنجستروم عند ‎PAT‏ مركب له الصيغة ‎NY‏ مركب ‎١١‏ يمكن أن يكون مركب الاختراع حسب ‎٠‏ طبيعة ‎Ry‏ أو يمكن أن يحول إلى مركب الاختراع بطريقة تحلل مناسبة؛ على سبيل المثال في الحالة التي فيها ‎Ry‏ يمثل الكيل ‎«Crp‏ بالمعالجة بواسطة مزيد من هيدروكسيد فلز قلوي؛ مثل هيدروكسيد صوديوم في كحول مائي. وعندما ‎Ry‏ يمثل راتنج مناسب لتخليق الطبقة الصلبة؛ فإن ظروف التحلل المناسبة سوف تعتمد على اختيار الراتنج. وفي ‎Ala‏ راتنج وانج ‎(Wang‏ سوف تؤدي المعالجة بواسطة حمض ثالث فلورو أسيتيك في وجود مواد مناسبة كاسحة إلى حمض له الصيغة ‎TY‏ ويمكن
له أن يبدا التوالي بالانيلينات المتعلقة مثل مركب الصيغة 7 التي ‎Ry led‏ تمثل الكيل منخفض أو هالوجين ليعطي ثيازوليدينونات المقابلة. مخطط التفاعل ‎٠١‏ ‎Hy 8 SH 7 21 ye Fy‏ ‎LK‏ ‏5 << ريسن 5 يبك ‎S‏ ‎ao 0 Oy Reo 6 0‏ ‎wo 61 62‏ 1 ‎o‏ لتخليق اميدازوليدينونات الصيغة ‎TY‏ المبينة في مخطط التفاعل )1 يمكن أن يستخدم مشتق أمينو فينيل ألانين له التركيب ‎١١‏ والذي فيه ‎Rg‏ و ‎Ry‏ هي كما عرفا سابقاً. ويمكن بسهولة الحصول على مركب ‎١١‏ من خلال التخليق الموصوف سابقاً في مخطط التفاعل “. كما يمكن اندماج هذا المركب مع ألفا أمينو الصيغة ‎TF‏ المحمي عند الموضع ‎NN‏ الذي فيه ‎Rap‏ يمكن أن يكون الكيل ‎Cre‏ ‏أو مجموعة ‎«Jif‏ ديع يمكن أن تكون سلسلة جانبية لحمض أميني 0- أو ‎WL‏ طبيعية أو غير ‎٠‏ طبيعية أو دوعا و ديعا معاً يمكن أن يكونان حلقة مثل برولين أو حلقة حمض بيبيكولينيك ‎Ros‏ يمكن أن يكون مجموعة نموذجية حامية للامين مناسبة للاختيار الخاص للشق ‎Roy Ry Rg‏ و وي مثل ثلاثي بيوتوكسي كربونيل. ويمكن أن يتم تفاعل الاندماج باستخدام ظروف اندماج ببتيد نموذجية؛ ‎HBTU Jie‏ في وجود ‎DIPEA‏ وفي وجود مذيب عياري قطبي ‎DMF Jie‏ عند درجة حرارة ما بين الصفركم ودرجة حرارة الغرفة ليعطي مركب الصيغة 74. وحسب طبيعة المجموعة الحامية ‎VO‏ ,يبظ تستخدم طريقة مناسبة لإزالة الحماية لتعطي مركب له الصيغة 15. وفي الحالة التي تكون فيها المجموعة الحامية ‎Ry‏ تمثل مجموعة ‎BOC‏ يمكن أن يجري إزالة الحماية عن طريق تفاعل ‎Te‏ ‏مع حمض هيدروكلوريك في ديوكسان عند درجة حرارة الغرفة. ويعطي تفاعل مركب 10 مع الدهيد الصيغة ‎Te‏ والتي فيها ,ية1 هو كما عرف؛ في وجود مادة لكسح الماء ‎Jie‏ غرابيل جزيئية ‎4A°‏ عند ١٠80م‏ في مذيب مناسب ‎THF Jie‏ مركب الصيغة 717. ومركب 17 يمكن أن يكون
‎١ _‏ م مركب الاختراع وذلك حسب طبيعة ‎Ry‏ أو يمكن أن يحول إلى مركب الاختراع بطريقة تحلل مناسبة على سبيل المثال في الحالة التي يكون فيها ‎Ry‏ تمثل الكيل منخفض؛ بالتحلل بالمعالجة بواسطة هيدروكسيد فلز قلوي مثل هيدروكسيد صوديوم في كحول مائي ليعطي حمض كربوكسيليك الصيغة ‎AY‏ ‏© مخطط التفاعل ‎١١‏ ‏مل 4 ‎Ny A ron A H‏ أ 2 ‎N‏ 8 ‎a Ref’ Pos‏ ‎Pe‏ ست مهاو ‎X‏ 0 0 0 ‎A‏ ‏5 4 16 ‎O-Per of‏ 0 8 ‎H i‏ اسيم © ‎P|‏ ‎Hi 0-5 Par 0 0-85‏ 0 0 66 0 0 8 65 ‎Rot >‏ «لإمسسب.مسسسسسست ‎H‏ 0 بو ‎cy 0‏ 67 ولتخليق اميدازوليدينونات الصيغة ‎TA‏ الموصوفة في مخطط التفاعل ‎VY‏ يستعمل مشتق أمينو فينيل ألانين له التركيب ‎١١‏ والذي فيه ‎Rg‏ و ‎Ry‏ هما كما عرفا سابقاً ويمكن وبسهولة الحصول على مركب ‎١١‏ من خلال التخليق الموصوف في مخطط التفاعل ؟ في حالة أن ‎Ry‏ تمثل الكيل ‎Ci.‏ ‎٠١‏ 6. وكما يمكن اندماج هذا المركب مع حمض أميني الفا محمي عند الموضع ‎N‏ والذي له الصيغة 19 والتي فيها ‎Ros‏ يمكن أن تكون سلسلة جانبية لحمض أميني ‎DW‏ أو .1 طبيعية أو غير طبيعية ‎Rags‏ ‎Jud‏ مجموعة حامية للنيتروجين من النوع المستخدم على نحو معروف في كيمياء الببتيدء مثل ‎yyy‏
الاج
مجموعة ‎Fmoc‏ باستخدام ظروف نموذجية لاندماج الببتيد ‎HBTU Jie‏ في وجود ‎DIPEA‏ في مذيب عياري قطبي ‎DMF Jie‏ عند درجة حرارة تتراوح بين صفر"م ودرجة حرارة الغرفة ليعطي مركب له الصيغة ‎Ve‏ وحسب طبيعة المجموعة الحامية م182 تستخدم طريقة مناسبة لانتزاع الحماية لتعطي مركب له الصيغة ‎VY)‏ وفي حالة المجموعة الحامية ‎Rpg‏ تمثل مجموعة ‎Fmoc‏ يمكن أن © تنتزع من ‎Ve‏ باستخدام معالجة نموذجية بقاعدة معروفة جيداً لهؤلاء الذين يمارسون كيمياء الببتيد؛ على سبيل المثال بواسطة بيبريدين في ‎DMF‏ ليعطي أمين له الصيغة ‎VY‏ بعد ذلك يمكن أن يتفاعل مركب ‎VY‏ مع الدهيد 0 والذي فيه ,ب تمثل كما عرف سابقاً في وجود مادة كاسحة للماء مثل غرابيل جزيئية ‎4A°‏ في مذيب مناسب؛ مثل ثاني كلورو ميثان أو ‎THF‏ عند ‎=Y0‏ © ليعطي إيمين له الصيغة ‎VY‏ بعد ذلك يمكن أن يعالج الأيمين بواسطة عامل أسيلة ‎Jie‏ كلوريد أسيل له ‎٠‏ الصيغة ‎VE‏ والتي فيها ‎Roy‏ تمكن أن تكون مجموعة الكيل أو أريل في وجود قاعدة مثل ‎DIPEA‏ أو ‎DBU‏ في مذيب مناسب ‎Jie‏ ثاني كلورو ميثان أو ‎THF‏ عند 10-7”5"م ليعطي اميدازوليدينون الأسيل له الصيغة ‎VT‏ وعلى نحو بديل؛ ويمكن أن يكون مركب ‎VT‏ مركب الاختراع أو حسب طبيعة ‎Ry‏ يمكن أن يحول إلى مركب الاختراع بطريقة تحلل مناسبة؛ على سبيل المثال في ‎Ala‏ أن تكون ‎«Crs ليكلا Ry‏ بالتحلل بالمعالجة بواسطة هيدروكسيد فلز قلوي؛ ‎Jie‏ هيدروكسيد الصوديوم ‎NO‏ في كحول مائي لبعطي بعد التحميض»؛ حمض كربوكسيليك له الصيغة ‎TA‏ ويمكن بدء التتابع بعد ذلك بالانيلينات المتعلقة ‎Jie‏ مركب الصيغة 7 الذي فيه ‎Ry‏ تمثل الكيل ‎Cre‏ أو هالوجين ليعطي —
أسيل اميدازوليدينونات المقابلة.
بج هم مخطط التفاعل ‎١١‏ ‏ملب ‎He ron Lon‏ ‎i Fog NH‏ ! ‎Rad‏ 69 سول ‎ows AAMAS‏ ‎NOR‏ بير ‎٠‏ ادس ا ‎on‏ ‏0 ‏0 8 0 70 16 2 ‎al TH wy Ry;COC‏ لمم 74 ٍ لض ‎Ny‏ | ماله ميس 1 60 جا نحي ‎DR 821 1 OR,‏ 5 © ملي 72 يلسم 7 7 7 ‎Rey wn 2 8‏ ‎i‏ 1 ب ‎Fo ER‏ ' ‎Haz‏ .0 بيط ‎Bi Ry H‏ ‎RN 68 Ao 0‏ 7 ويمكن تحضير مشتقات حمض بنزويك المستبدلة باورثو والتي لا تكون متاحة تجارياً بواسطة طرق مناسبة. على سبيل المثال يودات أو ثلاثي فلات الأريل المستبدلة بأورثو يمكن © معالجتها بكربونيل في وجود أول أكسيد الكربون وحفاز مناسب من البالاديوم. ويكون تحضير تلك المركبات الوسطية من اليود أو ثلاثي فلات معتمد على شكل الإستبدال الخاص المفضل كما يمكن الحصول عليها بتفاعل مباشر لإستخدام اليود أو ثاني أزو لانيلين متبوعاً بالمعالجة بمصدر لليود على سبيل المثال + يوديد البوتاسيوم . ويمكن إشتقاق ثلاثي فلات من الفينو لات المناظرة وذلك بوسيلة معروفة مثل المعالجة بواسطة ثلاثي فلورو ميثان إنهيدريد سلفونيك في وجود قاعدة ‎Jie‏ ثلاثي إثيل ‎٠‏ أمين أو ثاني أيزوبروبيل إثيل أمين في مذيب خامل. وهناك طرق أخرى للحصول على أحماض البنزويك المستبدلة بأورثو منها معالجة مشتق 7- ميثوكسي فنيل أوكسازولين ‎VO Jia‏ مع ‎CBS‏ ‎yyy‏
وم الكيل جريجنارد متبوعاً بالتحلل المائي بحلقة أوكسازولين متبوعاً بالطريقة العامة الموصوفة من قبل ‎<Meyers, A. 1., Gabel.
R., Mihelick, E.D,J.Org.Chem. 19978, 43, 1372-1379‏ للحصول على حمض له الصيغة 76 كما أن بنزونيتريلات المستبدلة ثنائياً عند الموضع ؟ أو 0 6 تعمل كمركبات أولية مناسبة لأحماض البنزويك المناظرة. وفي حالة النيتريلات المعاقة بدرجة ‎le‏ على © سبيل المثال ‎YX‏ كلورو = مثيل بنزونيتريلء يكون التحلل المائي المناسب تحت ظروف حامضية أو قاعدية صعب ويتم الحصول على نتائج أفضل عن طريق إختزال ‎DIBAL‏ إلى البنزالدهيد المناظر متبوعاً بالأكسدة بإستخدام كاشف مؤكسد الكروميوم. صورة عامة: أخذت درجة الانصهار فوق جهاز +:1100188-110076. ويتم تحديد مدارات ضوئية بواسطة ‎Polarimeter‏ 241. سجلت أطياف ‎NMR‏ للهيدروجين١‏ بواسطة مقياس طيف ‎Varian XL-200 and Unityplus 400 MHz ٠‏ باستخدام تترامثيل سيلان ‎(TMS)‏ كنموذج قياسي داخلي. وتم أخذ أطياف الكتلة للدمج الإلكتروني ‎(EL 70ev)‏ والتصادم الذري السريع ‎(FAB)‏ فوق مقياس طيفا 708-117 ‎Autospec or VG‏ 76. _وكان_ نوع _السيليكا الجيل المستخدمة لكروماتوجرافي العمود ‎Mallinkrodt slicar 230-400 mesh silica gel. sa‏ لكروماتوجرافية ‎capes‏ ويتم تشغيل الأعمدة تحت غطاء من النيتروجين بضغط من صفر-* ‎psi‏ وذلك لضمان ‎VO‏ _السريان. تم إجراء كروماتوجرافيات الطبقة الرقيقة فوق شرائح من الزجاج. وعين الدوران الضوئي بواسطة لوحات طبقية من نموذج ‎Perkin-Elmer‏ مغلفة بالسيليكا جيل كما هو مزود من قبل ‎E.‏ ‎Merck (E.
Merk # 1.05719)‏ وتم رؤيتها بالنظر تحت طول أشعة فوق بنفسجية 4 75 نانومتر في صندوق عرض بالتعرض لبخار من اليودء أو بالرش إما بواسطة حمض فوسفوموليبديك ‎(PMA)‏ ‏في إيثانول مائي؛ أو بعد التعرض للكلور بواسطة كاشف ‎UE of‏ رابع مثيل ثاني أمينو ثاني فنيل ‎Yo‏ ميثان والمحضر طبقاً ل ‎LE.
Von Arx, M.
Faupel and M.
Brugger,‏ جريدة الكروماتوجرافي؛ 7 صفحات ‎7-١775 AVY‏ أجري التحليل الكروماتوجرافي ذي الطبقة العكسية السائلة عالية الضغط ‎(RP-HPLC)‏ ‏باستخدام إما 4000 ‎«Waters Delta Prep‏ أو باستخدام عمود ‎Waters Delta pak 151 M C-18‏
وم مقاس ‎Te XT‏ سم بمعدل سريان ‎[de 5٠‏ دقيقة باستخدام تركيز متدرج من أسيتو نيتريل : ماء (كل يحتوي على 7.6.78 ‎diay (TFA‏ نموذجية من © ‎tp‏ 55 06100107167 على مدى ‎£-Y0‏ دقيقة أو كروماتوجرافي الطبقة السائلة عالية الضغط ‎Rainin HPLC‏ باستخدام عمود ‎8uM , Dynomax‏ 8 بمعدل سريان £9 ‎[de‏ دقيقة وتركيز متدرج من أسيتو نيتريل : ماء كما هو ملاحظ سابقاً. © وتمثل كل من ثاني كلورو ميثان ‎«(CHCL)‏ ؟- بروبانول» ‎(THF (DMF‏ طولوين؛ هكسان. اثيرء ميثانول في نوع فيشر ولقد تم استخدامها بدون أي عمليات تنقية إضافية ‎Lad‏ عدا ما ذكرء ولقد كان مركب أسيتو نيتريل من نوع فيشر ويخص ‎hple‏ ولقد استعمل كما هو. تعريفات : ‎THF‏ : رابع هيدروفيوران ‎DMF | ٠‏ : 1107 ثاني مثيل فورماميد ‎-١ : 1‏ هيدروكسي بنزوتريازول. ‎Jie : BOP‏ [(بنزوتريازول-١-‏ يل) اوكسي] ترايس-(ثاني مثيل أمينو) فوسفونيوم هكسا ‎sol‏ ‏فوسفات؛ ‏نه: يمثل ©- (7- أزا بنزو ثالث أزول ‎-١-‏ يل) = ‎=F‏ رابع مثيل يورونيوم سادس 6 “فلورو فوسفات؛ 157 : يمثل 0- بنزوتريازول-]2؛ ‎NY, N= oN‏ تترامثيل يورونيوم هكسا فلورو فوسفات. ‎DIPEA‏ : يمثل ثاني أيزوبروبيل اثيل أمين. ‎DMAP‏ : يمثل 4-(11:20 ثاني ‎(sud Jie‏ بيريدين ‎DPPA‏ : يمثل ثاني ‎Jud‏ فوسفوريل أزيد ‎٠‏ 0 038117 : يمثل ١ء‏ 8- ثاني أزا ثاني حلقي ‎Lo]‏ ؛. صفر]- انديك-7- اين. 1 : يمثل صوديوم هيدريد ‎brine‏ : يمثل محلول كلوريد صوديوم مائي مشبع. ‎TLC‏ : كروماتوجرافي الطبقة الرقيقة. 71,717
-1ع- الأمثلة مثال ‎:١‏ التخليق الصناعي لمركب إستر مثيل ؛ - [[(؛ ‎-١‏ ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو -1-[(1؛ ‎-١‏ ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل] -.1- فنيل ألانين ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[(1, 1-dimethylethoxy)carbonyl]-‏ ‎L-phenylalanine methyl ester. 5‏ إلى محلول من إستر مثيل ؛- أمينو ‎-١ O)] N=‏ ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل] ‎Le‏ ‏فنيل ألانين ‎AT pha YT)‏ مللي مول) في ثاني كلورو ميثان ‎Yo)‏ مللي لتر) تم إضافة ثاني أيزوبروبيل إثيل أمين ‎YY)‏ مللي لترء ‎١“‏ مللي مول) متبوعاً بواسطة كلوريد ‎SY‏ ‏كلورو بنزويل )1,89 جرام؛ 4,0 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة. وقلب الخليط لمدة ‎Vo‏ ‏ساعة وعند هذا الوقت تكون راسب أبيض. خفف الخليط بواسطة ‎٠0‏ مللي لتر ثاني كلورو ميثان و ‎٠٠‏ مللي لتر ماء. فصلت الطبقات وإستخلصت الطبقة المائية بواسطة ثاني كلورو ميثان ‎Jo x Y)‏ لتر) غسلت المستخلصات المتجمعة بمحلول ملح وجففت فوق كبريتات ماغنسيوم لا مائية. وبالترشيح والتركيز للمذيب تم الحصول على £07 جرام (كمي) من 4- ‎“TN‏ ‏ثاني كلورو فنيل) كربويل] أمينو ‎-١ O)) No‏ ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل] -1- فنيل ألانين ‎VO‏ إستر مثيل في صورة مادة صلبة بيضاء: بدرجة إنصهار مقدارها 48 ‎-١‏ 251 أم. مثال ؟: التخليق الصناعي لمركب إستر مثيل ملح هيدروكلوريد ؛- ‎YN]‏ = ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو -1- فنيل ألانين ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-L-phenylalanine methyl ester‏ ‎hydrochloride salt‏ 1 تمت معالجة إستر مثيل ؛- ‎OY]‏ +- ثاني كلورو فنيل) كربويل] أمينو ‎-١ ON] N=‏ ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل] -1- فنيل ألانين ‎VAT)‏ جرام؛ ؛ مللي مول) بواسطة ‎٠١‏ مللي لتر من ؛ عياري حمض هيدروكلوريك في ثاني أوكسان عند درجة حرارة الغرفة. وبعد © دقائق؛ دخل الصلب في المحلول وقلب الخليط لمدة ساعة وأضيف ‎YO‏ مللي لتر من إثير الإثيل لترسيب الناتج. تم تجميع المواد الصلبة بالترشيح وغسلت بالهكسان. وتم إذابة المواد الصلبة ‎Yo‏ الناتجة المسترطبة الصمغية في ‎٠٠‏ مللي لتر ميثانول وركزت. وبعد التجفيف تحت تفريغ عالي؛ ‎yyy‏
—oy— ‏تم الحصول على ؛- [[(؛ +>- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو -1- فنيل ألانين إستر مثيل‎
VY -1١6568 ‏في صورة مادة صلبة خفيفة الإصفرار؛ بدرجة إنصهار‎ (%AY ala ,14(
CO -4- ‏كلورو == مثيل بنزويل)‎ =) N ‏مثال *: التخليق الصناعي لمركب إستر مثيل‎ ‏ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] -1- فنيل ألانين‎ ->
N-(2-chloro-6-methylbenzoyl)-4-[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-L- 2 phenylalanine methyl ester. 0 02 ‏بل‎ ‎0 © © © = \ or HBTU, DIPEA je
HEL COM 0 DMF, r.t, 21h 0
Cl ‏قلب محلول من إستر مثيل ؟- [[(؛ = ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو -1- فنيل‎ ‏مللي مول)؛ حمض -؟- كلورو == مثيل بنزويك (50, جرام؛‎ 2,05 pla ‏آلانين(77,‎ ‏مللي لتر ,لا‎ V,¥¥) DIPEA ‏مللي مول) و‎ 7,٠5 cal pa ١ 1) HBTU (ds ‏مللي‎ 7,7 ٠ ‏ساعة في درجة حرارة الغرفة. خفف الخليط‎ ١١ sad ‏مللي لتر)‎ VY) DMF ‏مللي مول) في‎
A ‏مللي‎ 80 X Y) HCL ‏عياري‎ ١.5 ‏مللي لتر) وغسل بواسطة‎ You) ‏بواسطة أسيتات الإثيل‎ ‏مللي لتر) وجفف فوق‎ Av XY) ‏لتر) ومحلول ملح‎ Av XY) ‏بيكربونات صوديوم مشبعة‎ ‏ورشح المحلول وركز حتى الحصول على صمغ أصفر والذي بلور من أسيتات‎ .01250( ‏كلورو‎ STV) ‏إثيل - هكسان للحصول على 17- (7- كلورو -+>- مثيل بنزويل) -؛-‎ Vo ‏جرام)؛ والمناسب للإستخدام في‎ ٠.75( ‏فنيل) كربونيل] أمينو] -1- فنيل ألانين إستر مثيل‎ ‏الخطوة التالية. وتم تركيز السوائل الأم وبقيت بكروماتوجرافيا السيليكاجيل مع الشطف بواسطة‎ ‏جرام.‎ ١,170 ‏أسيتات إثيل: هكسان للحصول على زيادة مقدارها‎ ١١ ‏فيما يلي يوضح تحضير المركبات من إستر مثيل هيدروكلوريد ؛-‎ .١١ ‏الأمثلة من ؛ إلى‎ ‏ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو -1- فنيل ألانين ومشتقات حمض البنزويك‎ <> GY) Ye .“ ‏المناسبة؛ ذلك وفقاً للطريقة الموصوفة في مثال‎ ‏ل‎ ‎cl © [SN
HN" ~CO.CH3 ١١7 ‏وام‎
—0 A — ‏محسوبة كتلة ملحوظة‎ AX z ‏المثال الإنتا‎
HRMS HRMS
41 1 ¢ ooY, ‏م‎ ooVY, lov 6
CF3
CHz0” C 0 ١
Ci
‎q—‏ م ‎q ٠ AO‏ 0 زد ‎oYo,.04¢‏ ‎At 1‏ مركا | 494 ‎or4,.‏ ‏لا ‎AT‏ ‏1,77 014,.1¢0 ‎A‏ كم 57,1071 14م ‎AY 4‏ 777 219,145 ‎aA ٠٠١‏ ١ل ‎«AQ ova,‏ ماه ‎a4 ١١‏ 7ه ‎oVY,.Yoo‏ ‎Ae VY‏ ‎ove, VV EE Ove, VV EE‏ مثال ‎vy‏ التخليق الصناعي ‎NS pal‏ ) "- كلورو -+- مثيل بنزويل) -ّ- 1) ‎=X‏ ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] ‎QL‏ ألانين ‎N-(2-chloro-6-methylbenzoyl)-4-[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl] amino] -L-‏ ‎phenylalanine‏ ‏8 قلب محلول من إستر مثيل ‎—Y) IN‏ كلورو ->- مثيل بنزويل) -4- )= ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] -1- فنيل ألانين ‎VT)‏ جراء 7,1 مللي مول) في ‎Jl A‏ )£0 مللي لتر) و ‎١‏ عياري هيدروكسيد الصوديوم )£0 مللي لترء 45 مللي مول) طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة للحصول على محلول نقي 6 وتم معادلة الخليط بواسطة ‎١‏ عياري حمض هيدروكلوريك لترسيب ‎٠,78‏ جرام من ‎sale‏ صلبة بيضاء. وتم إستخلاص السائل الأم بأسيتات
= — الإثيل ‎5٠ x Y)‏ مللي لتر) وغسلت المستخلصات المتجمعة بواسطة محلول ملح مشبع؛ وجففت فوق ‎(N2;SO4)‏ وبخرت للحصول على 97 جرام. وإعادة البلورة للناتج الأول من أسيتات الإثيل أعطت 77 (7- كلورو -6- مثيل بنزويل) -؛- ‎eM)‏ +- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] ‎Le‏ فنيل ألانين ‎YY)‏ + جرام). وإعادة البلورة للناتج الثاني من أسيتات الإثيل أعطت © زيادة مقدارها ‎«Yr‏ جرام ‎FAB HRMS‏ كتلة 487 05,0 كتلة محسوبة ‎EAN‏ 556,6 ‎.(M+H)‏ ‏مثال ‎:٠6‏ التخليق الصناعي للمركب ملح صوديوم 17- ‎—Y)‏ كلورو -1— مثيل بنزويل) ‎f=‏ — ])¥( +- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] -.1- فنيل ألانين ‎N-(2-chloro-6-methylbenzoyl)-4-[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-L-‏ ‎phenylalanine sodium salt ٠١‏ تم إستخدام محلول من 7< (*- كلورو = مثيل بنزويل) = ‎ASN)‏ ‏كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] -1-فنيل ألانين )10+ جرام) في ‎١‏ عياري ‎NaOH‏ )¥,+ مللي لتر) بعمود مفتوح قياسه ‎Yo XY‏ سم من سلليكاجيل ذي طور مسترجع ‎Y,0‏ (40- 17 ميكرومولارء ‎RP‏ سيليكاجيل ‎Te‏ كما هو مزود من أجهزة الفصل ‎)٠١٠١7 Cat EM‏ ‎Vo‏ والشطف بالماء؛ ثم بواسطة 0 ؛-+ 969 ميثانول في الماء للحصول على 17- (7- كلورو == مثيل بنزويل) -4- [(؛ +- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] -1- فنيل ألانين ‎lle VEY)‏ جرام) كمادة صلبة بيضاء غير بللورية وذلك بعد عملية التجفيد. ‎١١ Jha‏ إلى ‎We‏ ‎Led‏ يلي توضح المركبات المحضرة من إسترات المثيل المناظرة وذلك بإستخدام ‎Ye‏ الطريقة الموصوفة في مثال ‎AY‏ ‎x‏ ‎H COM‏ وحم ‎ts | pets | on | Reine | ma‏ ‎yyy‏
اسمس اا ‎1١١ Yo‏ ا ‎oY, AYA oY, ATA‏ ‎TA 1 1 5‏ ‎x‏ )8 87801 0 ‎‘va CC yy 3%‏ ‎CH,‏ 11764 01717 ‎HC CH‏ ‎'A HC CHa 110 VA‏ ‎of) 1110 CH,‏ )041,111 و01 ‎YAR 4‏ 4 1 ف ‎CH30 cl‏ ‎Y.‏ 1 4 ‎X‏ 1 87114 787 0 ‎Cl‏ ‎rw Loan | ow Te |v‏ 0 و0 ‎١١ LX‏ ‎B Cl‏ oA A AR 0.0, SAA 040,10 AT q ٠ ١ ٠ Y ¢ oYo,« {VA 10. 4 'q 1 1 ‏لالتلا‎ LAY, «ATS 1 ١
OvA AVY 541 ¢ "44 7 YA ovo, £4Y ofo, £4Y .4 ‏ولإنتاجية تكون لمرحلتين يتبعان الطريقة الموصوفة في الأمثلة ؟ و‎ -١
Ne ‏ملح الصوديوم كما وصف في مثال‎ Jia ‏معزولة‎ -١ ‏ثاني كلورو فنيل) كربونيل]‎ -١ VI] ‏مثال 74: التخليق الصناعي للمركب إستر مثيل ؛-‎ ‏(مثيل ثيو) فنيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين‎ — YI] —N- ‏أمينو]‎ ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[2-methylthio)phenyl]carbonyl]- 6
L-phenylalanine methyl ester -7([ N- ‏قلب محلول من إستر مثيل ؛- [(7؛ = ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]‎
VEY) ‏مللي مول) وأوكسون‎ ١,48 ‏جرام؛‎ +, YO) ‏(مثيل ثيو) فنيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين‎ ‏والماء )1 مللي لتر) عند درجة‎ (A ‏مللي‎ VY) ‏مللي مول) في أسيتات إثيل‎ + YE ‏جرام؛‎ J ‏مللي جرام» 0,74 مللي‎ VEY) ‏ساعتين وأضيف جزء ثاني من الأوكسون‎ sad ‏حرارة الغرفة‎ ٠ ‏ثاني كلورو ميثان: ميثانول) إقترحث‎ ١ :٠١( TLC ‏مول) . قلب الخليط طوال وعند هذا التوقيت‎
اا وجود ‎ele‏ البدء والسلفون بالإضافة إلى السلفوكسيدين. وتم فصل الطبقات؛ إستخلصت الطبقة المائية بأسيتات الإثيل وغسلت المستخلصات المصاحبة بمحلول ملحي مشبع وجففت فوق (ه08:50. وتمت معالجة المتبقي بعد التركيز بالكروماتوجرافية على السيليكاجيل مع الشطف بواسطة ‎١ :٠١‏ ثاني كلورو ميثان: ميثانول للحصول على إستر مثيل ؛- ‎NI]‏ = ثاني كلورو ‎(J ©‏ كربونيل] أمينو] ‎N=‏ [[7- (مثيل ثيو) فنيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين (7.4 ‎lle‏ جرام) في صورة خليط من الدياستيروميرات. مثال ‎:»٠‏ التخليق الصناعي للمركب ؛- ‎o¥)]]‏ +- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] -18- [[؟- (مثيل سلفينيل) فنيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl}amino |-N-[[2-(methylsulfinyl)phenyl]‏ ‎carbonyl]-L-phenylalanine ٠١‏ تم إجراء التحلل المائي كما وصف في مثال ‎NF‏ بدءاً بواسطة إستر مثيل 4- ‎NI‏ ‏= ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] ‎N=‏ [[7- (مثيل ثيو) فنيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين ‎Ja YY )‏ جرام؛ ‎١,4١‏ مللي مول) والعزل للناتج بواسطة ‎(RP HPLC‏ والشطف بواسطة أسيتو نيتريل: الماء متبوعاً بالتجفيد أعطى الدياستيريومير الأكثر قطبية 4- [[(؛ 7- ثاني ‎Vo‏ كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] ‎VI] N=‏ (مثيل سلفينيل) فنيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين (17,7 مللي جرام) كمادة صلبة غير بللورية؛ ‎MS‏ 1118: بكتلة ملحوظة قيمتها 41,0351 5. وبكتلة محسوبة 41,0718 © ‎(MHNa)‏ متبوعاً بالدياستيرومير الأقل قطبية ‎VE,Y)‏ مللي جرام)ء ‎HR‏ ‏5: كتلة ملحوظة قيمتها ‎41,070١‏ ©. وبقيمة محسوبة 41,0774 ‎«(M+Na)‏ ‏مثال ‎:»١‏ التخليق الصناعي للمركب +- ‎YI]‏ +- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] ‎N=‏ ‎٠‏ [[(؟- فنيل مثيل) فنيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[(2-phenylmethyl) phenyl]‏ ‎carbonyl]-L- phenylalanine‏ أ- قلب محلول من إستر مثيل ؟- [[("- بروبينيوكسي) كربونيل] أمينو] -1- فنيل ألانين )470 مللي جرام؛ 7,08 مللي مول)؛ ‎TeA) HOAT‏ مللي جرام» ‎5,7١‏ مللي ‎(ds‏ ‎Yo‏ ؟- بنزيل حمض بنزويك ‎,١3(‏ جرام؛ ‎5,١‏ مللي مول) و ‎٠١ 4( DCC‏ جرام؛ ‎8,7١‏ مللي ‎yyy‏
ل (مى حو .و لطر ‎(ob oT‏ صر 1-0“ ‎THE]‏ زم ‎=P v0)‏ د)]] ‎oh‏ ‎wD) STREP] pe] -N-‏ “كو ضو د ند)] 3 مج كم م ماه ضوت ‎Ty my ide ٠‏ وها )1° ضر ‎(ob‏ تر مجع حر ‎STEED]‏ زم (0 متج ي)]] حل ‎STREP] pe]‏ (مج ‎SECC‏ تو د ند)]] 3 مج عم ته ماح بحو كو ‎[FD‏ جو ‎Srey ye‏ جو دو 7< ضر أ ليصا او ‎CIS‏ ‏و ‎(FOSTRN)‏ ذاجحم ‎pry‏ جو اليد عر مركي عو وا ‎ED)‏ ترد ) ال دي ‎ee ae SEC‏ صو ‎Cry‏ وار يا جه جهه ا ‎pre‏ عو “اكد وام ذه 6 خض )#0 ضر كرب ‎(ve SOE‏ عضر مج ذه (طك ره ‎AL‏ اك نه ‎AEE (4‏ كو ‎no SEE‏ بي ‎HO pote oT HP)‏ ات ار ) ‎FRED‏ ‏-و- ‎SCRE]‏ زج ‎oF)‏ مج ر)]] ‎N=‏ كر و ‎oD‏ ا ‎oq ST‏ ‎Cp):‏ ضيه 3140( مر 1-0“ ‎STH]‏ زمج ‎=F)‏ مج د)]] يه ‎pf -N-‏ و ست عم تج ماهم كم الو كو م ضع ل 2 أو ‎Hers‏ يذرح وح ‎v0‏ ار كالم ‎Clim (KFC ips‏ دك ‎SEC‏ 0 م ضرم حم ‎FSC‏ 00530 وا ص ‎FoF oT‏ بطب ‎Ty FOOHEN‏ # وا )[ ‎T°‏ ‎(vo‏ عو ‎Cee so IS Ie SEE‏ ارك ‎Cty‏ جه ‎my free‏ عن ‎TH)‏ ‎(oy FOS 44)‏ خوك ‎wii ne‏ حجر ‎oe‏ صصح ‎vig pre‏ االو ضو ته ل مم فر 03 ‎TD)‏ اضر ‎Ew) AEE (Lor WP tot‏ نج ‎(ce‏ صني اذ (مك ‎aus oD‏ رك ‎(La‏ 110 ضع حل ‎SCRE]‏ رمج ‎oF)‏ مج ر)]] حلا رك ‎ws) CRED)‏ ك)]] و ص كيس ذا ‎SD ED‏ طعي ارم © هذ بيغم و اجر © لاح موص ‎(Lay S01 3a%)‏ يي مع حر ‎STEEP]‏ زوج ‎FD)‏ مج د)]] له ركم ‎(FF wT) SCR]‏ : عه م ‎ree‏ مكبو او ابو ‎v0 qr?‏ و اوه ‎si‏ كم ضيه م جو ا ضرا ‎FC fom {Co‏ وح 5 ‎(FOSTNY‏ ‎SS PITS [PTS As SoD ope Sm v0‏ عن حوصن حو ‎Ape‏ جرم ‎ey Se‏ وار با ‎ow‏ طم مك )1 4°17( ‎ANA‏ #08 ‎Cs‏
ىن وهيدروكسيد ليثيوم )0,¥¥ مللي جرام» ‎١,4‏ مللي مول) في 1117: ميثانول: ‎ela‏ )1 مللي لترء ‎)١ :١ oy‏ طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة وركز. وتمت معايرة الراسب بواسطة ‎١‏ عياري ‎HCI‏ مائي لمدة ‎٠١‏ دقائق وجمعت ‎of gall‏ الصلبة بالطرد المركزي؛ وغسلت بالماء والإثير للحصول على ؛- ‎TY]‏ +- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] ‎N=‏ [[("- فنيل مثيل) فنيل] ‎[Jims ©‏ -1- فنيل ألانين )170 مللي جرام) في صورة مسحوق أبيض والذي كان بنقاوة مقدارها 964 عن طريق تحليل ‎(M+Na) FAB MS .hple‏ )1 كلور) 0497 ‎١( (MAH)‏ كلور). مثال '©: التخليق الصناعي لمركب ؛- [[( ‎=F‏ ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] ‎“N=‏ ‏[[(؟- كلورو -؛ - ‎PIII‏ - هيدروكسي فنيل) مثيل] أمينو] كربونيل] -1- فنيل ألانين ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl] amino |-N-[[2-ch 10 ro-4-[[[ (3- Vo‏ ‎hydroxyphenyl) methyl] amino |carbonyl]phenyl]carbonyl]-L -phenylalanine‏ أ- في جو خامل؛ قلب محلول من ‎-٠“‏ كلورو -؛- ميثوكسي كربونيل حمض بنزويك ‎VAT)‏ ‎cal a‏ 7ه مللي ‎(Use‏ 7- هيدروكسي - بنزيل أمين هيدروكلوريد ‎Ae)‏ جرام؛ ‎OT‏ ‏مللي مول) و ‎٠ A) HBTU‏ جرام؛ 0,840 مللي مول) في ثاني مثيل فورماميد )10 مللي ‎Vo‏ لتر) بينما أضيف ‎DIPEA‏ )£ 5 مللي لتر؛ 77,77 مللي مول). قلب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم أزيلت المواد المتطايرة في الفراغ. وتم تجزأة الراسب الزيتي الكهرماني بين أسيتات الإثيل )04 مللي لتر) و ‎٠,2‏ عياري ‎HCL‏ )0 مللي لتر) وغسل المستخلص العضوي بدوره في محلول ملح ‎©١(‏ مللي لتر)؛ وشبع بمحلول ‎NaHCO;‏ )+7 مللي لتر) ومحلول ملح ‎©١(‏ مللي لتر). وأعيد غسل الطبقات المائية بدورها بواسطة أسيتات الإثيل ‎lle © ( ٠‏ لتر). وتبخير الطبقات العضوية المتجمعة؛ والمجففة فوق (,04850 أعطى ‎٠١‏ ‏جرام من الناتج الخام. وتمت المعالجة الكروماتوجرافية للمادة (سيليكاجيل؟ ‎٠‏ جرام) وشطفت بأسيتات الإثيل- الهكسان (7: “) للحصول على الأميد في صورة زيت عديم اللون ‎DT)‏ ‏جرام). والبلورة من الإثير والهكسان أعطت ‎VY‏ جرام من إستر مثيل 7- كلورو -4- [[(- هيدروكسي فنيل) أمينو] كربونيل] حمض بنزويك في صورة مادة صلبة عديمة اللون. ‎FAB‏ ‎yy‏
ٍ 1
‎(CoH 4CINO,) HRMS‏ بكتلة ملحوظة مقدارها 370,0141؛ وبكتلة محسوبة قيمتها
‎(M+H) 4
‏ب- قلب خليط من إستر مثيل 7- كلورو -؛- [[(3- هيدروكسي فنيل) أمينو] كربونيل] حمض
‏بنزويك (00 مللي جرام؛ 7,87 مللي مول) في 0+ عياري من محلول هيدروكسيد صوديوم © مائي ‎7١(‏ مللي لتر) عند درجة حرارة الغرفة تحت الأرجون وبعد ساعتين؛ حمض المحلول
‏بواسطة ‎١‏ عياري ‎VY) HCL‏ مللي ‎(A‏ ورشحت المادة الصلبة الناتجة عديمة ‎opt‏ وغسلت
‎oll‏ وجففت في الفراغ للحصول على 80 مللي جرام من ‎=F‏ كلورو -؛- ‎“VN‏ هيدروكسي
‏فنيل) أمينو] كربونيل] حمض بنزويك ‎(C15H12CINO,) :FAB HRMS‏ بكتلة ملحوظة قيمتها
‏4 وبكتلة محسوبة قيمتها ‎(MAH) ٠056.067‏
‎٠‏ جدفي جو من الأرجونء إلى محلول من 7- كلورو -؛- [[(7- هيدروكسي فنيل) أمينو] كربونيل] حمض بنزويك )£0 مللي جرام؛ ‎١٠4977‏ مللي مول)؛ إستر مثيل 4 - ‎TTY)‏ ثاني كلورو بنزويل أمينو) -1- فنيل ألانين )10 مللي جرام؛ 51488 مللي مول) و ‎HBTU‏ )4 مللي جرام؛ ‎٠,16‏ مللي مول) في ثاني مثيل فورماميد (© مللي لثر) أضيف ‎DIPEA‏ )£217 مللي لتر؛ ‎Ale ١,885‏ مول). قلب خليط التفاعل ‎VY sad‏ ساعة عند درجة حرارة ‎edd all‏ ثم
‎Vo‏ ركز للتجفيف في الفراغ وجزاً الراسب بين ثاني كلورو ميثان ‎Yo)‏ مللي لتر) و ‎١5#‏ عياري ‎٠١11©‏ مللي لثر). وغسلت الطبقة العضوية بالماء وغسلت الطبقات المائية على التتابع بثاني كلورو ميثان. وجففت مستخلصات ثاني كلورو ‎line‏ المتجمعة فوق ‎(NaSOy)‏ وبخرت للحصول على ‎Av‏ مللي جرام من المادة الخام والتي بلورت من الميثانول- أسيتات الإثيل للحصول على ‎YA‏ مللي جرام من إستر مثيل 17- [[7- كلورو -؛- ‎=F)‏ هيدروكسي فنيل)
‎Yo‏ أمينو] كربونيل] فنيل] كربونيل == [[(7؛ ‎=F‏ ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] -1- فنيل ألانين» بدرجة إنصهار مقدارها ‎-77١‏ 1777م ‎(C32Ho6CLN3Og) FAB HRMS‏ بكتلة ملحوظة مقدارها ‎154,٠084257‏ وبقيمة محسوبة مقدارها 4766 .,.4 8 ‎A(M+H)‏ ‏د- تمت معالجة محلول من إستر مثيل ‎N‏ [[7- كلورو -؛- [[("- هيدروكسي فنيل) أمينو] كربونيل] فنيل] كربونيل -4- ‎mT NT‏ ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] -1- فنيل ألانين ‎Ye) Yo‏ مللي جرام؛ 0.057 مللي مول) في الميثانول (75, مللي لتر) ورباعي هيدروفيوران ‎yyy‏
ا ‎ve)‏ + مللي ‎(A‏ بمحلول مائي مقداره ‎١‏ عياري من هيدروكسيد الليثيوم )17+ مللي لتر) وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة تحت الأرجون لمدة 90 دقيقة. ركز المحلول تحت ضغط منخفض؛ ثم خفف بالماء )© مللي لتر) وإستخلص بإثير ثاني إثيل (7 * © مللي لتر). جمعت الطبقة المائية المفضلة بواسطة ‎١‏ عياري ‎HCI‏ (18,؛ مللي لتر) ورشحت المادة الصلبة الناتجة © عديمة ‎oll‏ وغسلت ‎coldly‏ وجففت للحصول على 79 مللي جرام من ‎VIN‏ كلورو ‎TE‏ ‏[[”- هيدروكسي فنيل) أمينو] كربونيل] فنيل] كربونيل == [[(7» +>- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] -1- فنيل ألانين. ‎HauC13N306) (FAB HRMS‏ :و0) بكتلة ملحوظة قيمتها 10,0171 وبكتلة محسوبة قيمتها 14020804 ‎(MAH)‏ ‏مثال ‎YY‏ التخليق الصناعي لمركب ؛- [[(1؛ +- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] ‎~N-‏ ‎٠‏ 1[؟- كلورو -؛- 1[*- [[(- هيدروكسي فنيل) مثيل] أمينو] -117- تيترازول ‎[d= -١-‏ فنيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl}ami no ]-N -] [2-chloro-4-[5-[[ (3-hydroxyp‏ ‎henyl) methyl]amino [-1 H-tetrazol-1-yl]phenyl]carbonyl]-L -phenylalanine‏ أ- تم معالجة معلق مقلب من *- هيدروكسي فنيل حمض أسيتيك ‎VY)‏ جرام؛ ‎TY‏ مللي مول) ‎Vo‏ في إنهيدريد أسيتيك ‎٠٠١(‏ ملي لتر؛ ‎٠.07‏ مول) تحت ظروف لا مائية بواسطة البيريدين )10+ مللي لتر). وخلال التفاعل الطارد للحرارة على نحو طفيف؛ تذاب المواد الصلبة خلال دقائق عديدة وتم إبقاء الخليط عند ٠؟"م‏ لمدة خمس ساعات. وركز التفاعل في الفراغ إلى حوالي نصف ‎canal‏ ثم أضيف الماء ‎Tr)‏ جرام) في صورة شرائح ثلجية عند معدل حيث ظلت درجة الحرارة أقل من 45 "م . وعند ترسيب المادة الحرارية؛ أضيف جزء ثاني من الماء ‎You)‏ مللي ‎٠٠١‏ التر) ببطء وقلب الخليط لمدة ‎٠‏ دقيقة أخرى ورشحت المادة الصلبة المترسبة؛ وغسلت بالماء وجففت حتى وزن ثابت في الفراغ فوق 17705 للحصول على ‎=F‏ أسيتوكسي فنيل حمض أسيتيك ( جرام) والذي إستخدم تنقية إضافية. وخلال جو خامل؛ تم تقليب محلول من ؟- أسيتوكسي فنيل حمض أسيتيك السابق (1,547 جرام؛ ‎٠١‏ مللي مول)؛ ثاني فنيل فوسفو أريل أزيد ‎YA)‏ جرام؛ ‎Ge ٠١١٠١١7‏ مول) و ‎ile V,4Y) DIPEA Yo‏ جرام؛ ‎١١‏ مللي مول) في بنزين ‎Yo)‏ مللي لتر) عند درجة حرارة ‎yyy‏
— A=
الغرفة ‎sad‏ ساعة؛ ثم رفعت درجة حرارة ‎Je lial‏ ببطء إلى ‎Tay Ve‏ تبخير الغاز ليكون دليل على وصول درجة حرارة التفاعل إلى حوالي *©*"م وأصبح بأكثر شدة حيث إقتربت درجة حرارة التفاعل إلى ‎Ve‏ وخلال ‎Ye‏ دقيقة عند هذه الدرجة أوقف تبخير الغاز وبرد محلول التفاعل المتضمن على 7- أسيتوكسي بنزيل أيزوسيانات المتكون حتى 0٠؟"م.‏ وأضيف جزء من 5م0108 (3,84 مللي ‎YY i‏ مللي مول)؛ متبوعاً بملح هيدروكلوريد إستر مثيل ؟- أمينو - "- كلورو حمض بنزويك (7,45 جرام؛ ‎١,7‏ مللي مول). قلب المحلول ذي اللون الأرجواني ‎Jill‏ للبنية وسخن عند الإرتجاع تحت الأرجون طوال الليل. برد خليط التفاعل؛ وخفف بالبنزين )04 مللي لتر) وغسل على التتابع بواسطة ‎١‏ عياري ‎Jl 040) HCI‏ 0( ومحلول ملح مخفف. وأعيد إستخلاص الطبقات المائية بالبنزين» ثم بخرت المستخلصات العضوية ‎٠‏ المتجمعة والمجففة فوق ‎(MgSOy)‏ ونقي الراسب الخام بواسطة ‎HPLC‏ (سيليكاجيل؛ أسيتات إثيل: هكسان؛ 7: ‎(YF‏ وتبخير الجزيئات المترسبة أعطت 4 7, جرام من اليوريا الصلبة والتي بلورت من ثاني كلورو ميثان: أسيتات إثيل للحصول على إستر مثيل ؛- ‎=F]‏ )¥= أسيتوكسي
بنزيل) يوريدو] -؟- كلورو حمض بنزويك ‎4-[3-(3-ac- etoxybenzyl)ureido]-2-chlorobenzoic acid methyl ester‏ ‎Y,VY) ٠‏ جرام) في صورة مادة صلبة عديمة اللون؛ بدرجة إنصهار قيمتها 0-113 ‎FAB 2" VE‏ ‎:HRMS‏ (و11],70171:0:,©) بكتلة ملحوظة قيمتها 17/1,0844؛ وبقيمة محسوبة قيمتها
4.0 لا ‎(M+H)‏ ‏ب- وخلال جو من الأرجون الجاف؛ يتم معالجة محلول من ثلاثي فنيل فوسفين ‎VAS)‏ جرام؛ ‎(Use lle 7‏ أزو ثاني كربوكسيلات ثاني إثيل ‎VY)‏ جرام؛ ‎LEY‏ مللي مول) و إستر ‎Jie Yo‏ ؛- [©- (©- أسيتوكسي بنزيل) يوريدو] -7- كلورو حمض بنزويك ‎1,7١(‏ جرام؛ ‎YY‏ ,¥ مللي ‎(Use‏ في ‎THE‏ جاف ‎Yo)‏ مللي لتر) بواسطة أزيد ثلاثي مثيل سيليل ‎AT)‏ + مللي لتر؛ 1,58 مللي مول) وقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة. والفحص لخليط التفاعل بواسطة ‎TLC‏ إقترحت وجود مادة بدء كبيرة الحجم؛ وبذلك تم إضافة زيادة كمية من ثلاثي فنيل فوسفين ‎AE)‏ جرام؛ ‎3,7١‏ مللي مول)؛ أزو ثاني كربوكسيلات ثاني إثيل )2,070 جرام؛ ‎©7١٠١ YO‏ مللي مول) وأزيد ثلاثي مثيل سيليل )67+ مللي لتر؛ ‎2,7١‏ مللي مول)» قلب التفاعل
و١‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة + £ ساعة إضافية. وبعد إزالة المذيبات تحت ضغط منخفض؛ أخذ الراسب ووضع في ثاني كلورو ميثان ( ‎٠‏ مللي لتر) وغسل بالماء ‎٠٠0 XY)‏ مللي لتر). وأعيد غسل المستخلصات المائية على التتابع بواسطة ثاني كلورو ميثان ‎ov)‏ مللي لتر) وبخرت المستخلصات المتجمعة والجافة (0/4850 في الفراغ. ومن تجربة سابقة وضع في الإعتبار أن © التفاعل أنتج مركبء يصعب فصله؛ خليط من نواتج متعددة؛ بعضها تمت معالجته بإزالة الأستيل و/ أو بإزالة الإستر. وفقاً لذلكء وفي هذه التجربة؛ أذيب الراسب في خليط من الميثائول )7 مللي لتر) و ‎١‏ عياري هيدروكسيد ليثيوم ‎TO)‏ مللي لتر) وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين لاكمال التحلل المائي لكل من مجموعات الإستر وأسيتات الفينوليك. وتم إزالة غالبية المواد المتطايرة تحت ضغط منخفض ثم خفف المحلول القاعدي بالماء ‎Yo)‏ مللي لتر) ‎٠‏ وغسل بثاني كلورو ميثان ‎Ye XY)‏ مللي لتر). ثم جمعت الطبقة المائية بواسطة ‎١‏ عياري ‎HCI‏ )11 مللي لتر) وإستخلصت بأسيتات الإثيل ‎lle ٠٠ XY)‏ لتر). وبخرت مستخلصات أسيتات الإثيل التي خففت فوق ‎(MgSOy)‏ والمادة الصلبة المترسبة ‎Av)‏ مللي جرام)؛ حوالي ‎٠6‏ خليط من الأمينو رباعي زول المرغوب وأيزوميرة الموضعيء بلورت من الإثير لإنتاج ‎٠‏ مللي جرام 7- كلورو -؛- [*- [(3- هيدروكسي فنيل) أمينو] تترازول ‎-٠١-‏ حمض بنزويك في صورة مادة صلبة عديمة اللون: ‎«(CisH1pCINSO3) :FAB HRMS‏ بكتلة ملحوظة مقدارها 5,0174؟2. وبكتلة محسوبة قيمتها 45,0574 7 ‎(M+H)‏ ‏ج- وخلال جو من الأرجون؛ أضيف ‎Y) DIPEA‏ 0 )+ مللي لتر؛ 0,888 مللي لثتر) إلى محلول مقلب من إستر مثيل *- كلورو -؛- [*- [[(”- هيدروكسي فنيل) مثيل] أمينو] ‎“TH‏ ‏تترازول ‎-١-‏ يل] حمض بنزويك ‎©١(‏ مللي جرام؛ 0,16 مللي مول)ء 4- ‎VN‏ ثاني ‎Yo‏ كلورو فنيل] كربونيل] أمينو] -1- فنيل ألانين ‎Te)‏ مللي جرام؛ 016 مللي مول) و ‎HBTU‏ ‏)04 مللي جرام؛ ‎١٠555‏ مللي مول) في ثاني مثيل فورماميد )7 مللي لتر). قلب خليط التفاعل لمدة ‎١١‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم ركز تحت ضغط منخفض. وأخذ الزيت المتبقي ووضع في ثاني كلورو ميثان ‎Yo)‏ مللي لتر) وغسل غلى التتابع بواسطة ‎١,5‏ عياري 1101 ‎٠١(‏ مللي لتر) والماء ‎٠١(‏ مللي لتر). غسلت الطبقات المائية رجعياً على التتابع بواسطة ثاني ‎Yo‏ كلورو ميثان. وجففت الطبقات العضوية المتجمعة فوق (,118:50) وبخرت للحصول على 45 ‎yyy‏
سول مللي جرام من الناتج الخام. وبلورت هذه المادة من ثاني كلورو ميثان - إثير ثاني إثيل لإنتاج ‎VA‏ مللي جرام من إستر مثيل ؛- [[(7؛ +- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] ‎=I -N- [taal‏ كلورو -؛- ]0— [[("- هيدروكسي فنيل) مثيل] أمينو ‎-TH-‏ تترازول ‎-١-‏ يل] فنيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين في صورة مادة صلبة عديمة اللون؛ بدرجة إنصهار مقدارها ‎168-١٠٠‏ م. ٠ه ‎:FAB HRMS‏ (وهبلايك,ي11:) بكتلة ملحوظة مقدارها 94,1184 وبكتلة محسوبة مقدارها 44,1174 ‎(MH)‏ ‏د- أضيف محلول مائي من ‎١‏ عياري هيدروكسيد ليثيوم )77+ مللي لتر) إلى محلول من إستر مثيل ؛- ‎VY]‏ +- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] ‎N=‏ [[7- كلورو == ‎PN] =e]‏ هيدروكسي فنيل) مثيل] أمينو ‎-1H-‏ تترازول ‎-١-‏ يل] فنيل] كربونيل] -1آ- فنيل ألانين ‎Ve)‏ ‎٠‏ مالي جرام؛ ‎oA‏ )+ مللي مول) في ميثائول )0+ ‎lle‏ لتر) و ‎lle +1) THF‏ لتر) وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 90 دقيقة. وبعد إستخلاص المذيبات تحت ضغط منخفض؛ أذيب الراسب في الماء ‎Ye)‏ ملي لتر) وإستخلص بإثير ثاني إثيل (© * * مللي لتر). ورشحت الطبقة المائية خلال السيليت؛ ثم حمضت بواسطة ‎١‏ عياري ‎HCL‏ )70+ مللي لتر). ورشضحت المادة الصلبة الناتجة عديمة اللون» وغسلت بالماء؛ وجففت في الفراغ للحصول على ‎OV‏ مللي ‎Vo‏ جرام من ؛- ‎XY)‏ +- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] ‎N=‏ [[7- كلورو -4 - ‎“YM mel‏ هيدروكسي فنيل) مثيل] أمينو] -111- تيترازول ‎-١-‏ يل] فنيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين. ‎(C3; HpC13N705) :FAB HRMS‏ بكتلة محسوبة قيمتها ‎TAL, + AMY‏ وبكتلة محسوبة قيمتها ‎(M+H) TA+, AAT‏ مثال ‎sv‏ التخليق الصناعي لمركب ؛- [[(3؛ = ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] ‎N=‏ ‎٠‏ ]]¥— كلورو -؛- [[[(- هيدروكسي فنيل) مثيل] أمينو] سلفونيل] فنيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino ]-N-[[2-ch1oro-4-[[[ (3-‏ ‎hydroxyphenyl) methyl] amino}sulfonyl] phenyl]carbonyl]-L -phenylalanine‏ أ- عند درجة حرارة الغرفة؛ تم معالجة محلول من هيدروكلوريد إستر مثيل ؛- أمينو -؟- ‎Yo‏ كلورو حمض بنزويك )1,01 ‎cal ja‏ © مللي مول) متواجد في ‎HCL‏ مركز ‎٠١(‏ مللي ‎(A‏ وذلك ‎yyy‏
إلا كجزء واحد بواسطة ‎١.47( NaNO,‏ جرام؛ 1,08 مللي مول) في الماء (؟ مللي لتر). وبعد ‎Vo‏ دقيقة؛ أضيف المعلق الناتج على مدى دقيقتين إلى محلول مشبع ومقلب بسرعة من ‎S802‏ ‏متواجد في حمض أسيتيك ‎Vo)‏ مللي لتر) محتوي على 60012 )010+ جرام) في الماء ‎١(‏ ملي لتر ‎٠.‏ وكان هناك تقييم وقت ‎als‏ للغاز الذي هبط بعد ‎٠١‏ دقائق؛ حيث خفف خليط التفاعل بماء ‎Yor) alia ©‏ مللي لتر) . ورشحت المادة الصلبة الناتجة الأرجوانية؛ وغسلت بالماء؛ ثم أذيبت في ثاني كلورو ميثان. وبخر المحلول المجفف فوق ‎(N2pSOy)‏ في الفراغ وتمت المعالجة الكروماتوجرافية للمادة المترسبة وذلك فوق السيليكاجيل )00 جرام). وركزت الجزيئات المناسبة؛ التي شطفت بواسطة 30- 9640 إثير ثاني إثيل؛ حتى الجفاف وذلك تحت ضغط منخفض لإنتاج ‎١,١‏ جرام من كلوريد *- كلورو -؛- ميثوكسي كربونيل بنزين سلفونيل في ‎Ve‏ صورة مادة صلبة عديمة اللون. أضيف كلوريد *- كلورو -؛- ميثوكسي كربونيل بنزين سلفونيل ‎١٠4(‏ جرام؛ ‎٠87‏ ‏مللي مول) في ثاني كلورو ميثان ‎١,5(‏ مللي لتر) كجزء واحد إلى محلول مقلب من هيدروكلوريد *- أسيتوكسي بنزيل أمين (* ‎٠‏ جرام؛ ‎١.87‏ مللي مول) وثلاثي إثيل أمين ‎Y)‏ مللي لتر؛ ‎٠,47‏ مللي مول) في ثاني كلورو ميثان )7+ ‎lle‏ لتر). وسمح للتفاعل أن ‎VO‏ يستمر لمدة 0 دقيقة عند درجة الحرارة المحيطة؛ ثم خفف بثاني كلورو ميثان ‎Yo)‏ مللي لتر) وغسل على نحو متتالي بواسطة 0,+ عياري 1101 ‎٠١(‏ مللي لتر)؛ محلول ملح ‎٠١(‏ مللي لتر)؛ ومحلول مشبع من ‎lle ٠١( NaHCO;‏ لتر) ومحلول ملح ‎٠١(‏ مللي لتر). وعكست الطبقات ‎AL]‏ مرة أخرى على التتابع بواسطة ثاني كلورو ميثان ‎٠١(‏ مللي لتر) وركزت الطبقات العضوية المتجمعة والمجففة فوق ‎(N2;SO4)‏ للحصول على ‎١.7‏ جرام من الزيت والذي تمت ‎Yo‏ معالجته كروماتوجرافياً (سيليكاجيل؛ ‎١١‏ جرام). وشطف الناتج من العمود بواسطة إثير ثاني إثيل- هكسان (؛: ‎)١‏ وإثير ثاني إثيل للحصول؛ بعد تبخير الجزيئات المترسبة؛ على 110 مللي جرام من إستر مثيل 4- [(*- أسيتوكسي بنزيل أمينو) سلفونيل] -7- كلورو حمض بنزويك في صورة مادة صلبة عديمة اللون. ‎:FAB HRMS‏ (قو11:,6:0-111:0 ‎(Cy‏ بكتلة محسوبة ‎FAA, 4‏ وبكتلة محسوبة قيمتها £10 798,0 (01711. ‎yyy‏
اللا ب- تم معالجة محلول ‎lie‏ من إستر مثيل ‎=f‏ [(3©- أسيتوكسي بنزيل أمينو) سلفونيل] -؟- كلورو حمض بنزويك ‎VAY)‏ مللي جرام؛ ‎١54١‏ مللي مول) في ميثانول (؟ ملي لتر) ورباعي هيدروفيوران (* مللي لتر) عند درجة حرارة الغرفة بواسطة ‎١‏ عياري محلول مائي من هيدروكسيد ليثيوم )1,710 مللي لتر). وبعد ساعتين أزيلت المواد المتطايرة تحت ضغط منخفض © وأذيبت المادة المترسبة في ماء )10 مللي لتر) ورشح المحلول خلال السيليت. وحمض الرشيح بواسطة ‎١‏ عياري ‎Je Y) HCL‏ لتر) وإستخلص بأسيتات الإثيل (3 ‎le ٠١ x‏ لتر). وبعد غسل المستخلصات مرة أخرى على التتابع بمحلول ملح؛ تم تجميعها وتجفيفها فوق (,01880) وبخرت في الفراغ لإنتاج ‎٠66‏ مللي جرام من 7- كلورو -؛- ‎=F)‏ هيدروكسي بنزيل أمينو) سلفونيل] حمض بنزويك. وتم بلورة عينة صغيرة من الناتج من أسيتات الإثيل - الهيكسان ‎٠‏ للحصول على مادة صلبة عديمة اللون؛ بدرجة إنصهار مقدارها اأتاححتاثم. ‎FAB‏ ‎HipCINsS) :HRMS‏ ©) بكتلة ملحوظة ‎FEY‏ وبكتلة محسوبة 47 ‎(MAH)‏ ‏ج- قلب محلول من = كلورو -؛- [(- هيدروكسي بنزيل أمينو) سلفونيل] حمض بنزويك ‎©١(‏ مللي جرام؛ ‎ET‏ )+ مللي مول)؛ إستر مثيل ؟- [[(؛ = ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] -1آ- فنيل ألانين ‎Tv)‏ مللي جرام؛ ‎VEAT‏ ملي مول)» ‎HBTU‏ )0 مللي جرام؛ 10 ‎Gla VO‏ مول) و ‎Je «10 Y) DIPEA‏ لتر؛ ‎Ma ١,988‏ مول) في ثاني مثيل فورماميد (7 مللي لتر) ‎VY add‏ ساعة تحت الأرجون عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم ركز حتى التجفيف تحت ضغط منخفض وجزء الراسب بين ثاني كلورو ميثان ‎YO)‏ ملي لتر) و 0,+ عياري ‎YO) HCI‏ ملي لتر). وأعيد إستخلاص ‎shall‏ المائي المنفصل بثاني كلورو ميثان ‎٠١(‏ مللي لتر)؛ ثم غسلت المستخلصات العضوية على التتابع بالماء ‎Yo XY)‏ مللي لتر). جففت طبقات ثاني كلورو ميثان ‎Yo‏ المتجمعة وذلك فوق (,290ة7) وبخرت للحصول على 90 مللي جرام من الناتج الخام في صورة زيت أسود. والكروماتوجرافيا للزيت فوق السيليكاجيل )4 جرام؛ ؛: ‎١‏ أسيتات إثيل - هكسان) أعطت ‎٠٠‏ مللي جرام من إستر مثيل ؛- ‎VI]‏ +- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] ‎—Y]] -N-‏ كلورو -؛- )= هيدروكسي فنيل) مثيل] أمينو] سلفونيل] فنيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين؛ في صورة مادة صلبة عديمة اللون. ‎C3 HpeC13N3058 (FAB HRMS‏ بكتلة ‎YO‏ ملحوظة قيمتها 140,05749؛ وبكتلة محسوبة قيمتها 8 630.057 ‎(MAH)‏
ا د- أضيف محلول مائي من ‎١‏ عياري هيدروكسيد ليثيوم (75. مللي لتر) إلى محلول من إستر مثيل 4- ‎YI]‏ 7- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] ‎N=‏ [[7- كلورو -4- ‎“ND‏ ‏هيدروكسي فنيل) مثيل] أمينو] سلفونيل] فنيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين )0 مللي ‎to a‏ 074 مللي مول) في ميثانول ‎+i)‏ مللي لتر) ورباعي هيدروفيوران ‎v0)‏ مللي لتر). © وبعد تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 0 ‎Aida‏ أزيلت المذيبات تحت ضغط منخفض ثم إستخدم بعد ذلك الناتج الخام المتواجد في كمية قليلة من ‎Jol fdlh‏ بعمود من السيليكاجيل )© جرام) وعولج في خليط من كلوروفورم؛ ميثانول». حمض أسيتيك وماء )17110 ‎١‏ 0,7( وشطف العمود بنفس خليط المذيب وجمعت الجزيئات الخاصة وبخرت. وتم تجفيد الراسب من ماء ثنائي القطبية للحصول على ‎YU‏ مللي جرام من 4- [[(؛ = ثاني كلورو ‎٠‏ فنيل) كربونيل] أمينو] ‎YI -N-‏ كلورو -؛- ‎=I]‏ هيدروكسي فنيل) مثيل] ‎[sil‏ سلفونيل] فنيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين في صورة مادة صلبة مائلة للإصفرار. ‎:FAB HRMS‏ ‎(CyoHa4C13N3058)‏ بكتلة ملحوظة قيمتها ‎TV, 0 EAY‏ وبكتلة محسوبة قيمتها ‎EV‏ 171,0 ‎.(M+H)‏
مثال 5»: مركب من ‎~N‏ [[(-914- فلورين -4- يل ميثوكسي) كربونيل] -4- [[("-
‎VO‏ بروبينيلوكسي) كربونيل] أمينو] -1- فنيل ألانين ‎N-[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-4-[[(2-propenyloxy)carbonyl]amino]-‏ ‎L-phenylalanine‏
‏المح 3 ‎PN‏ ‏0 0 ‎Co‏ هب ‎Howl)‏ ب ‎Ao © Ap ©‏ ‎BTN‏ ‏تم شحن وعاء زجاجي إسطواني سعة 700 مللي لتر مزود بمزيج تزجيج خشن وذلك ‎Yo‏ بواسطة ‎٠١‏ جرام من راتنج ‎Wang‏ (عامل تحميل: ‎١,١6‏ مللي مول/ جرام؛ ‎٠١0‏ مش). غسل الراتنج بثاني كلورو ميثان ‎٠٠١ XY)‏ مللي لتر)؛ ميثانول ‎٠٠١ XY)‏ مللي لتر) وثاني ‎yyy‏
غلا
مثيل فورماميد ‎.)٠٠١ XY)‏ وإلى الراتنج المنخفض أضيف ‎-N‏ [(-911- فلورين -4- يل ميثوكسي) كربونيل] -؛- [[(7- بروبينيلوكسي) كربونيل] أمينو] -1- فنيل ألانين ‎١١,7(‏ جرام؛ ‎YY‏ مللي مول) وكلوريد ؛ = ثاني كلورو بنزويل (8,05 مللي ‎ovo cal‏ مللي مول) متواجد في 17- مثيل بروليدون ‎Ve)‏ مللي لتر) وقلب الخليط لمدة ‎LY‏ أضيف البيريدين )1,80 © مللي ‎Arye il‏ مللي مول) وقلب الخليط الناتج لمدة ‎dels YE‏ ووجد الإحلال عند ‎٠,75‏ مللي مول من ‎~N‏ [(-9]1- فلورين -4- يل ميثوكسي) كربونيل] -4 - )= بروبينيلوكسي) كربونيل] أمينو] -1- فنيل ألانين لكل جرام من الراتنج بقياس ‎UV‏ الكمي الخاص ب ‎Fmoc‏
المتواجد على الراتنج. مثال 6©»: التخليق الصناعي لمركب ؛ - أمينو -1<- [(911- يل ميثوكسي) كربونيل] -1- فنيل
‎٠‏ ألانين ‎4-amino-N-[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-L-phenylalanine‏ ‏تم شحن وعاء زجاجي إسطواني سعة ‎5٠٠0‏ مللي لتر مزود بمزيج تزجيج خشن بواسطة ‎٠١‏ جرام من راتنج ‎Wang‏ المستبدل بمركب 17- [[(-911- فلورين -4- يل ميثوكسي) كربونيل] -؛- [[(7- بروبينيلوكسي) كربونيل] ‎[sisal‏ -1- فنيل ألانين ‎٠١(‏ جرام) والذي تم ‎NO‏ الحصول عليه من مثال 35 ومحلول محضر من ‎PAPhsP)Cly‏ )1,1 جرام؛ 7,7 مللي ‎(Use‏ ‏وحمض أسيتيك )© مللي ‎AY ci‏ مللي مول) في ثاني كلورو ميثان ‎Vor)‏ مللي لتر). ‎lig‏ ‏الخليط الناتج لمدة 7+0 دقيقة متبوعاً بإضافة هيدريد قصدير ثلاثي - بيوتيل عادي ‎Yo)‏ مللي لترء ‎VET‏ مللي مول). وقلب الخليط الناتج لمدة ساعة. وإلى الخليط أضيف هيدريد قصدير ثلاثي- بيوتيل عادي ‎٠١(‏ مللي لترء ‎TV‏ مللي مول). وتواصل التقليب لمدة ‎١‏ ساعة ورشح ‎٠‏ الخليط. وإلى الراتنج الناتج أضيف محلول محضر من 7000:0(2012 (1,1 جرام» ,7 مللي مول) وحمض خليك )0 مللي ‎AY i‏ مللي مول) في ثاني كلورو ميثان جاف ‎vou)‏ مللي لتر). وقلب الخليط ‎sad‏ ساعة. وإلى الخليط أضيف زيادة من هيدريد قصدير ثلاثي - بيوتيل عادي ‎٠١(‏ مللي لترء 37:15 مللي مول). وتواصل التقليب لمدة ساعة. وبعد الدورة الثانية من إزالة ‎de gana‏ الحماية؛ غسل الخليط بناتج كلورو ميثان ‎Ale ٠٠١ XV)‏ لتر)؛ ميثائول ‎XV)‏ ‎Ve YO‏ مللي لتر) وثاني مثيل فورماميد ‎٠٠١ XY)‏ مللي لتر) للحصول على ؛- أمينو 18
ج7١‏ ‎~OH)]‏ يل ميثوكسي) كربونيل] -1- فنيل ألانين على راتنج ‎Wang‏ ملام للإستخدام في الخطوات اللاحقة. مثال ‎:١‏ التخليق الصناعي لمركب 4 - [[(4 - كوينولينيل) كربونيل] أمينو] -1- فنيل ألانين ‎4-[[(4-quinolinyl)carbonyl]amino]-L-phenylalanine‏ ‏° تم شحن وعاء زجاجي إسطواني سعة ‎YOu‏ مللي لتر مزود بمزيج تزجيج خشن بواسطة ؛- أمينو ‎-N-‏ [(911- يل ميثوكسي) كربونيل] -1آ- فنيل ألانين على راتنج ‎Wang‏ ‎٠١(‏ جرام) والذي تم الحصول عليه في مثال ‎YT‏ ومحلول محضر من كوينولين -؛ - حمض كربوكسيليك )0,7 جرام؛ ‎Vo‏ مللي مول)؛ ‎١7,75( BOP‏ جرام؛ ‎Vo‏ مول) وثاني أيزوبروبيل إثيل أمين ‎LA)‏ مللي لتر) في ‎7١‏ مللي لتر من ‎NMP‏ وتم تحريك العجينة لمدة ؛ ساعات. ‎٠‏ ورشح الخليط وغسل بثاني كلورو ميثان ‎٠٠١ XY)‏ ملي لتر)؛ ميثانول ‎٠٠١ XY)‏ مللي لتر) وثاني مثيل فورماميد ‎٠٠١ XY)‏ مللي لتر). وإلى الراتنج الذي تم غسله أضيف محلول من بيريدين في ‎NMP‏ (80 ملي لتر)ء؛ وحرك الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ‏دقيقة. وأعيدت المعالجة ورشحت العجينة الناتجة وغسلت بثاني كلورو ميثان ‎٠٠١ XY)‏ مللي لتر)؛ ميثانول ‎٠٠١ XY)‏ مللي لتر) وثاني مثيل فورماميد ‎٠٠١ XY)‏ مللي لتر) وأعطى ‎mad ll Vo‏ 4- [[(©- كوينولينيل) كربونيل] أمينو] -1- فنيل ألانين على راتنج ‎Wang‏ ملام للإستخدام في الخطوة التالية. مثال 8*: التخليق الصناعي لمركب ‎-N‏ [(3؛ +- ثاني مثيل فنيل) كربونيل] -4- [1( - كوينولينيل] أمينو] -.1- فنيل ألانين ‎N-[(2,6-dimethylphenyl)carbonyl]-4-[[(4-quinolinyl)carbonyl] amino] -L-‏ ‎phenylalanine ١‏ ‎Jet‏ 4- [[(؟- كوينولينيل) كربونيل] أمينو] -1- فنيل ألانين متواجد على راتنج ‎Yo) Wang‏ مللي جرام؛ ‎Te‏ ,+ مللي مول) بثاني كلورو ميثان ‎٠١ XY)‏ مللي لتر)؛ ميثانول ‎٠١ x Y)‏ مللي لتر) وثاني مثيل فورماميد ‎٠١ xX)‏ مللي لتر). وإلى الراتنج أضيف محلول محضر من 9 +- ثاني مثيل حمض بنزويك ‎١5١(‏ مللي ‎١ cal a‏ مللي مول؛ ‎BOP‏ )£04 ‎Sle Yo‏ جرام؛ ‎٠١7‏ مللي مول) وثاني أيزوبروبيل إثيل أمين ‎YY)‏ مللي لتر) في ؛ مللي لتر -
١1 ‏ساعتين. ثم رشح خليط‎ sad ‏مثيل بيروليدون عند درجة حرارة الغرفة. وقلب خليط التفاعل‎ N ‏مللي لتر) وثاني‎ ٠١ XY) ‏مللي لتر)؛ ميثانول‎ ٠١ XY) ‏التفاعل وغسل بثاني كلورو ميثان‎ 9640 ‏مللي لتر). وتم التأثير بالإنقسام عن طريق المعالجة بواسطة‎ ٠١ XY) ‏كلورو ميثان‎ ‏في ثاني كلورو ميثان لمدة © دقائق ورشح الخليط وأزريل‎ (TFA) ‏حمض ثلاثي فلورو أسيتيك‎ ‏ثاني‎ =U) N ‏مللي لتر) أدى إلى ترسيب‎ Yo) ‏تحت التفريغ العالي. ولإضافة الإثير‎ TFA © ‏مثيل فنيل) كربونيل] -؛- [[(؛- كوينولينيل] أمينو] -1- فنيل ألانين )01+ جرام).‎ ‏تم تحضير المركبات‎ FA ‏الأمثلة من 9 إلى 4؛: بإستخدام الطريقة الموصوفة في مثال‎ ‏الموضحة فيما يلي بدءاً من 4- [[(؟- كوينولينيل) كربونيل] أمينو] -1- فنيل ألانين ومشتقات‎ ‏حمض البنزويك الملاثمة.‎ 1 3%,
N H 2H ws ww Rea - ‏الم | لم‎ |" ‏“يأ‎ NO, 0 ١١ 9 ‏مهم‎
اللا ا سس ا اس ا ”د ‎oT‏ ‎eT‏ ‎HE‏ ‎Ce‏ ‎HE‏ ‎I I‏ ‎I‏ ‎Lr‏ ‏الأمثلة من 0 إلى ‎:1١‏ بإستخدام الطريقة الموصوفة في الأمثلة من ‎3١7‏ إلى ‎FA‏ تم تحضير المركبات التالية من 4- أمينو ‎-N-‏ [(911- يل ميثوكسي) كربونيل] -1- فنيل ألانين على راتنج ‎Wang‏ والأحماض الكربوكسيلية الملائمة: 9 م ا
الي ا او ١ه ‎oO Gi‏ ا ‎C‏ ‎A od 7‏ ‎H £ Br‏ 7 7 ] 1 > 02 ‎of‏ , 2 اي | ‎Yeo,‏ ‎H‏ 0 ‎Hy‏ للا & ص > . ‎H‏ ‎Hs‏ 0 ‎Ha Hg .‏ ‎Y‏ ~ ‎GS &‏ ‎NO» Hs‏ ب ) 1 ~~ حم ® ~ ‎Ae‏ ‎F3‏ ‎١١ ~ F‏ ‎x‏ 0 ‎F‏ ‎F‏
-١74-
I
I
I
IE
4 ‏كربونيل] -4 - [[(؛‎ (Jud ‏ثاني مثيل‎ -+ YJ] -N ‏التخليق الصناعي لمركب‎ ny Jha ‏ثالث فنيل مثيل) سلفونيل] أمينو]] -1- فنيل ألانين‎ =
N-[(2,6-dimethylphenyl)carbonyl]-4-[[(2,4,6-trimethylphenyl) sulfonyl] amino]]-L-phenylalanine ‏فلورين -4- يل ميثوكسي)‎ -911([ -N- ‏محمل بواسطة £— أمينو‎ Wang ‏برد راتنج‎ o ‏كربونيل] -1- فنيل ألانين )7 جرام؛ 7,78 مللي مول) في بيريدين )10 مللي لتر) حتى صفرّم‎ ‏مللي مول) وقلب الخليط طوال‎ ١١,6 ‏بنزين كلوريد سلفونيل (7,59 جرام؛‎ = ef oY ‏وأضيف‎ ‏الليل عند درجة حرارة الغرفة. ورشح الخليط وغسل الراتنج بالميثانول وثاني كلورو ميثان.‎ ‏وأعيدت طريقة الإزدواج. وإلى الراتنج الذي تم غسله أضيف محلول من 9675 بيبريدين متواجد‎ ‏دقيقة‎ 7٠١ ‏مللي لتر)؛ وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠١( ‏في 27 مثيل بيروليدون‎ ٠ ‏مللي‎ ٠١ XY) ‏ورشح. أعيدت المعالجة ورشحت العجينة الناتج وغسلت بثاني كلورو ميثان‎ ‏مللي لتر). والترشيح أعطى‎ ٠١ XY) ‏مللي لتر) وثاني مثيل فورماميد‎ ٠١ XY) ‏لتر)؛ ميثانول‎ ‏؛- 11( ؛- ثلاثي مثيل فنيل) سلفونيل) أمينو] -1- فنيل ألانين متواجد على الراتنج والملائم‎ ‏للإستخدام في الخطوة التالية.‎ - ‏مللي مول) وذلك في‎ YA ‏جرام؛‎ ١7( ‏تم عمل معلق من عجينة من الراتنج السابق‎ yo ‏مللي‎ YY) ‏ثاني مثيل حمض بنزويك‎ =F ‏مثيل بيروليدون )¥ مللي لتر) وعولج بواسطة‎ N ‏مللي لتر‎ +,Y1) DIPEA ‏مللي مول) و‎ ١,٠4 pla +,00) BOP ‏مللي مول)؛‎ ١,١4 col a yy
“Am ‏مللي مول). قلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ¥ ساعات؛ ورشح؛ وغسل بثاني‎ 4 ٠١ XV) ‏مللي لتر) وثاني كلورو ميثان‎ ٠١ XY) ‏مللي لتر)؛ ميثانول‎ ٠١ XY) ‏كلورو ميثان‎ ‏في ثاني‎ (TFA) ‏مللي لتر). وتم التأثير بإنقسام بواسطة + % حمض ثلاثي كلورو أسيتيك‎
Yo) ‏تحت التفريغ العالي. وإضافة إثير‎ TFA ‏كلورو ميثان لمدة © دقائق. ورشح الخليط وأزيل‎ ‏ثالث‎ = et I] -4- ‏ثاني مثيل فنيل) كربونيل]‎ -7 TIN ‏لتر) أعطى ترسيب من‎ Le © ‏فنيل مثيل) سلفونيل] أمينو]] -1- فنيل ألانين.‎ ‏برومو بنزويل) -؛- [[(7؛ = ثالث مثيل فنيل) سلفونيل]‎ —Y) -17 ‏مثال 67: تم تحضير‎ ‏أمينو] -.1- فنيل ألانين‎
N-(2-Bromobenzoyl)-4-[[(2,4,6-trimethylphenyl)sulfonyl]amino ]-L - phenylalanine Vo ‏ثلاثي مثيل فنيل) سلفونيل] أمينو] -1- فنيل ألانين متواجد على راتنج‎ -+ cf ‏من ؛- [[(؛‎
AY ‏و *- برومو حمض بنزويك بإستخدام الطريقة الموصوفة في مثال‎ 8 ‏بيبريدينيل) كربونيل]‎ -١- ‏مثال 4 1: التخليق الصناعي لمركب 4 - [[(4 - سيانو -؛- فنيل‎ ‏ثاني مثيل فنيل) كربونيل] -1- فنيل ألانين‎ = oY) N= ‏أمينو]‎ ‎4-[[(4-cyano-4-phenyl-1-piperidinyl)carbonyl]amino]-N-(2,6- \o dimethylphenyl)carbonyl]-L -phenylalanine. ‏فلورين -4- يل ميثوكسي) كربونيل] -1- فنيل ألانين‎ -911([ -N- ‏تم وضع ؛- أمينو‎ ‏مللي مول) في الماء مثبت بمزيج تزجيج وتم عمل‎ 7,٠4 cal a ¥) Wang ‏متواجد على راتنج‎ ‏مللي لترء 5,7 مللي مول).‎ .,54( DIPEA ‏معلق منه في ثاني كلورو ميثان )04 مللي لتر) و‎ ‏ورج الخليط لمدة 10 دقيقة وأضيف ثلاثي فوسجين )1,0 جرام؛ 3,7 مللي مول) كجزء واحد.‎ Yo lize ‏كلورو‎ (Fh ‏وحرك الخليط لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. ثم رشح الخليط وغسل‎ ‏مللي لتر) و‎ on) ‏كلورو ميثان‎ JB ‏مللي لتر). وتم عمل معلق من الراتنج في‎ YO XT) ‏مللي لترء 0,7 مللي مول) وأضيف 4- سيانو -؛- فنيل بيبريدين هيدروكلوريد‎ ١( DIPEA ‏مول). وحرك الخليط الناتج لمدة ؛ ساعات. ثم رشح خليط التفاعل‎ Je ١,7 ‏جرام؛‎ 7,77( ‏مللي لتر)؛ ثاني مثيل‎ 5٠ XY) ‏مللي لتر)؛ ميثانول‎ ٠ XY) ‏وغسل بثاني كلورو ميثان‎ YO yyy
—AY— ‏مللي لتر). وتم التأثير بالإنقسام لمجموعة‎ ٠١ XY) ‏مللي لتر) وميثانول‎ 00 XY) ‏فورماميد‎ ‎Vo XY) ‏مثيل بيروليدينون‎ N ‏عن طريق المعالجة لمستخدم ©9672 بيبريدين في‎ 6 ‏دقيقة).‎ ‏مول)؛ ؛ >- ثاني مثيل‎ Ala ١7١0 ‏جرام؛‎ ١7( ‏وتم عمل معلق من الراتنج السابق‎ ‏بيروليدينون )¥ مللي لتر) وعولج‎ - die N ‏مللي مول)؛ في‎ ١ ‏حمض بنزويك )0,00 جرام؛‎ © ‏مللي مول).‎ ٠,3 ‏مللي لترء‎ YY) DIPEA ‏مللي مول) و‎ ١ ‏جرام؛‎ +,¥1) BOP-Cl ‏بواسطة‎ ‏قلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات؛ ورشح. ثم رشح خليط التفاعل وغسل‎
XY) ‏مللي لتر) وثاني كلورو ميثان‎ ٠١ x ‏مللي لتر)؛ ميثانول (؟‎ ٠١ XY) ‏بثاني كلورو ميثان‎ ‏في ثاني‎ (TFA) ‏مللي لتر). وتم التأثير بالإنقسام بواسطة 96460 حمض ثلاثي كلورو أسيتيك‎ ٠ ‏تحت التفريغ العالي. وإضافة الإثير‎ TFA ‏كلورو ميثان لمدة 7 دقائق. ورشح الخليط وأزيل‎ ٠ ‏بيبريدينيل) كربونيل]‎ -١- ‏مللي لتر) قد أعطى ترسيب من 4- ]])€— سيانو -4؛- فنيل‎ Yo) ‏أمينو] -17- (7؛ +- ثاني مثيل فنيل) كربونيل] -1- فنيل ألانين.‎ ‏ثم تحضير المركبات التالية:‎ TE ‏بإستخدام الطريقة الموصوفة في مثال‎ IT ‏الأمثلة 75 و‎ 2 X
A, COH ‏ا‎
- 8 0 CX >“
CN
0 5 1
N's 2
H H F
0 0" CH, ‎:١7 Jl‏ التخليق الصناعي لمركب إستر مثيل ‎—Y) IN‏ كلورو -؟- مثيل بنزويل) -؛- نيترو -1- فنيل ألانين ‎N-(2-chloro-6-methylbenzoyl)-4-nitro-L-phenylalanine methyl ester‏ ‎or‏ ‎HN._O‏ ...0 0 1 6 : م ‏إلى محلول من هيدروكلوريد إستر مثيل ؛- نيترو -1- فنيل ألانين (1,9717 جرام؛ 8,1 مللي مول)؛ ‎-١‏ كلورو -- مثيل - حمض بنزويك ) ‎١‏ جرام؛ ,© مللي مول) و ‎JL ¥,Y) DIPEA‏ لترء 7,7 جرام؛ ‎VA‏ مللي ‎(Use‏ في ‎٠١( DMF‏ مللي لتر) أضيف ‎HBTU‏ ‎(al a 7,77(‏ 0,87 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة. وبعد أربع ساعات عند درجة حرارة ‎٠‏ الغرفة؛ء خفف خليط التفاعل بأسيتات الإثيل (700 مللي لتر) وغسلت الطبقة العضوية بالماء ‎Yo)‏ ‏مللي ‎١ of A‏ عياري ‎NaHCO; «HCl‏ ومحلول ملح ) ‎Ye XY‏ مللي لتر لكل مذيب على حدة) وجففت فوق ب118:50. وبعد إزالة المذيب» نقي الراسب ‎Ud ja gles SIL‏ على السيليكاجيل والشطف بواسطة أسيتات الإثيل: الهكسان ‎:١(‏ 7)؛ للحصول على إستر إثيل 17- (7- كلورو - - مثيل بنزويل) -؛- بنزو -1آ- فنيل ألانين (1,71 ‎le £,00 cal a‏ مولء 9677,6). ‎Yo‏ بدرجة إنصهار قيمتها ‎٠2-١١‏ م . والتحليل (و01:0) لطن 0 أعطى حسابياء بقيمة ‎NYY ‏بقيمة‎ N o£,0A H Lee ‏بقيمة 7,47 أعطى‎ N ¢£,00 ‏بقيمة‎ H OV, FA
—AY— ‏كلورو —%— مثيل فنيل)‎ —¥)] -N- ‏مثال 18: التخليق الصناعي لمركب إستر مثيل 4 - أمينو‎ ‏كربونيل] -.1- فنيل ألانين‎ 4-amino-N-[(2-chloro-6-methylphenyl)carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester ‏كلورو == مثيل فنيل) كربونيل] -؛- نيترو‎ —Y)] -N ‏تم عمل معلق من إستر مثيل‎ ° ‏مللي مول) في‎ ٠١ ‏جرام؛‎ £,0) SNICLH0 ‏جرام؛ ؛ مللي مول) و‎ V,00) ‏-آ- فنيل ألانين‎ ‏مللي لتر من الإيثانول. قلب المعلق عند درجة حرارة مقدارها 19م لمدة ساعة. بعدها تم‎ ٠ ‏مللي لتر ماء. ثم عولج‎ ١5 ‏التبريد لدرجة حرارة الغرفة؛ بخر المذيب وأذيب الراسب في‎
Vo ‏من‎ oS ‏مقدارها‎ PH ‏المحلول المائي بالألكالين عن طريق إضافة و12:00 صلب حتى‎ ‏مللي لتر). وجففت المستخلصات فوق و1700 وركزت‎ ٠٠١ x 3©( ‏وإستخلص بأسيتات الإثيل‎ ٠ ‏كلورو -+- مثيل فنيل) كربوتيل] -1- فنيل‎ -7([ N= ‏أمينو‎ -4 Jie ‏للحصول على إستر‎ ‏جرام).‎ VY) ‏ألانين في صورة رغوة خفيفة الإصفرار‎ - ‏كلورو == مثيل بنزويل)‎ -7( -8- (S) ‏مثال 14 التخليق الصناعي لمركب إستر مثيل‎ ‏بيبريدينيل] كربونيل] أمينو -1- فنيل‎ — Y= ‏ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل]‎ -١ oY) -١[[[ ‏؛-‎ ‏ألانين‎ ١ (S)-N-(2-chloro-6-methylbenzoyl)-4-[[[[1-(1, 1-dimethylethoxy)carbonyl]-2- piperidi- nyljcarbonyl]amino]-L-phenylalanine methyl ester -4- ‏كلورو -+- مثيل فنيل) كربونيل]‎ -"([ -N ‏تم معالجة محلول من إستر مثيل‎
NV) -١ ‏مع‎ (A ‏مللي‎ Y) DMF ‏مللي مول) في‎ ١ ‏نيترو -1- فنيل ألانين (97؛ مللي جرام؛‎ ‏مللي‎ YE) ‏حمض ثاني كربوكسيليك‎ —Y = ‏بيبريدين‎ (S) ‏ثاني مثيل) إستر الإثيل‎ -١ Ys ‏مللي لترء‎ .,54( DIPEA ‏مللي مول) و‎ ١ ‏مللي جرام؛‎ YA) HBTU ‏مللي مول)؛‎ ١ cpl a ‏؟ مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة لمدة > ساعات. خفف خليط التفاعل حتى > مللي لتر‎ ‏مللي لتر). وبعد التجفيف تحت‎ ¥ XY) ‏بالماء وجمع الراسب الأبيض بالترشيح وغسل بالماء‎ ‏التفريغ؛ أعيدت بلورة البودرة خفيفة الإصفرار من أسيتات إثيل - وهكسان للحصول على إستر‎ ‏ثاني مثيل إيثوكسي)‎ -١ 0) DIT -4- ‏_مثيل (8) »1 (7- كلورو -6- مثيل بنزويل)‎ Yo
- كربونيل] -7- بيبريدينيل] كربونيل] أمينو -1- فنيل ألانين ‎V)‏ 00 مللي جرام؛ ‎A‏ مللي مولء ‎(%AY‏ في صورة مادة صلبة بيضاء؛ بدرجة إنصهار 47- 41ثم. ‎HRMS‏ حسابياً بقيمة ١/07,771©؛‏ بقيمة ملحوظة 88.7759 (1111. مثال ‎ve‏ التخليق الصناعي لمركب إستر مثيل هيدروكلوريد ‎—Y) -17- (S)‏ كلورو -7- مثيل © بنزويل) -؛- ‎YI]‏ بيبريدينيل) كربونيل] أمينو ‎Lm‏ فنيل ألانين ‎(S)-N-(2-chloro-6-methylbenzoyl)-4-[[(2-piperidinyl)carbonyljamino]-L-‏ ‎phenylalanine methyl ester hydrochloride‏ تمت معالجة محلول من إستر مثيل (8) ‎N=‏ (7- كلورو -1- مثيل بنزويل) -؛- ‎-١ 00) -١[[[‏ ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل] -7- بيبريدينيل] كربونيل] أمينو -1- فنيل ألانين ‎£Ve) ٠‏ مللي جرام؛ 0,85 مللي مول) في ؟ مللي لتر ثاني كلورو ميثان بواسطة ؛ عياري ‎HCI‏ ‏في ثاني أوكسان ‎Y)‏ مللي لتر) قلب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات ثم أزيل المذيب تحت التفريغ. ثم تم معالجة الراسب بواسطة ‎٠٠‏ مللي لتر من الإثير وجمع الراسب خفيف الإصفرار وجفف تحث التفريغ للحصول على إستر مثيل هيدروكلوريد (5) ‎N=‏ (7- كلورو == مثيل بنزويل) -؛- [[7- بيبريدينيل) كربونيل] أمينو -1- فنيل ألانين )£60 مللي ‎VO‏ جرامء ‎AR‏ مللي مول؛ أكبر من ‎)96٠00‏ في صورة مسحوق خفيف الإصفرار. ‎:ES MS‏ مد )+ + \%( ‎(M+H)‏ ‎ppm): 10.26 (s, 1 H), 9.30 (bd, 1 H), 9.00 (d, 1 H, J =9 Hz),‏ مل ‎NMR (DMSO-ds,‏ ‎(bt, 1 H), 7.65 ( d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.24 (m, 5H), 4.70 (m, 1 H), 3.90 (m, 1‏ 8.80 ‎H), 3.67 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.25 (m, 1 H), 2.05 (s, 3H), 1.70 (m,‏ ‎5H). Y.‏ مثال ‎:١‏ التخليق الصناعي لمركب إستر مثيل هيدروكلوريد ‎-N‏ [(؟- كلورو ‎T=‏ = مثيل فنيل) كربونيل] -؛ - ‎(8aS)]‏ - هيكسا هيدرو -*- (؛- هيدروكسي فنيل) ‎-١-‏ أوكسو إيميدازول ‎[a -* OV]‏ بيريدين ‎Y=‏ = يل] -1- فنيل ألانين ‎N-[(2-chloro-6-methylphenyl)carbonyl]-4-[(8aS)-hexahydro-3-(4-‏ ‎hydroxyphenyl)- 1-oxoimidazo[1,5-a]pyridin-2-yl]-L-phenylalanine Yo‏ ‎yyy‏
-و- أضيف إستر مثيل هيدروكلوريد )8( ‎N=‏ (7- كلورو == مثيل بنزويل) -4- ‎=I‏ ‏بيبريدينيل) كربونيل] أمينو -1- فنيل ألانين ‎٠٠١(‏ مللي جرام؛ 8,7 مللي مول) ‎DIPEA‏ ‎١.٠١(‏ مللي لترء ‎١,94‏ مللي مول) و ؛- هيدرو بنزالدهيد ‎Yo)‏ مللي جرام؛ ‎١75‏ مللي مول) إلى معلق من مناخل جزيئية نشطة قدرها ‎V‏ إنجستروم ‎lle ٠٠١(‏ جرام) في ‎THF‏ )1,0 مللي © لتر). قلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل وعند ١٠"م‏ لمدة ؟ ساعات. بعدها برد حتى درجة حرارة الغرفة؛ نقل الخليط على عمود سيليكاجيل وشطف بأسيتات إثيل- هكسان ‎)١ :7(‏ للحصول على إستر مثيل هيدروكلوريد 17- [(7- كلورو == مثيل فنيل) كربونيل] = ؛- ‎(8aS)]‏ - هيكسا هيدرو -7- (؛- هيدروكسي فنيل) ‎-١-‏ أوكسو إيميدازول ‎[a =o OV]‏ بيريدين -7- يل] -1- فنيل ألانين ‎١7,5(‏ مللي جرام؛ ‎lle ١07١‏ مول) في صورة رغوة. ‎٠‏ وتمت المعالجة المائية لإستر المثيل ‎1V,0)‏ مللي جرام؛ ‎١,071‏ مللي مول) بواسطة ‎١‏ عياري ‎,١( 1‏ مللي لترء ‎٠‏ مللي مول) في ‎v0‏ مللي لتر من الإيثانول عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7 ساعات. وحمض خليط التفاعل حتى ‎pH‏ قيمتها أقل من ¥ مع ‎TFA‏ ونقي على ‎RP-HPLC‏ للحصول على ‎Jie ful‏ هيدروكلوريد 17- [(7- كلورو -+7- ‎Jie‏ فنئيل) كربونيل] -؛- ‎(8aS)]‏ - هيكسا هيدرو ‎=F‏ (؟- هيدروكسي فنيل) ‎-١-‏ أوكسو إيميدازول ‎OV] Ve‏ *- م] بيريدين -7- يل] -آ- فنيل ألانين ‎AY)‏ مللي جرام؛ ‎١.016‏ مللي مول). بإنتاجية قيمتها 9697,5. ‎HRMS‏ بقيمة محسوبة 58,1987 ©؛ بقيمة ملحوظة ‎AM+H) £A, VATA‏ الأمثلة من ‎١‏ إلى ‎VE‏ ‏بإستخدام الطريقة الموصوفة في مثال ‎١‏ تم تحضير المركبات المبينة فيما يلي: ‎a‏ ‎oe‏ 8 ‎١‏ ‏| م اا ‎(M+H)‏ ‏2 ‏8 .
ار م
مثال ‎ive‏ التخليق الصناعي لمركب إستر مثيل 17- ‎—Y)‏ كلورو == مثيل بنزويل) -4 - [[
‎gia ~Y-(2R)‏ -؛ - مثيل ‎-١-‏ أوكسو بنتيل] أمينو] -1- فنيل ألانين
‎N-(2-chloro-6-methylbenzoyl)-4-[[(2R)-2-amino-4-methyl-1- ‎oxopentyl]amino}-L-phenylalanine methyl ester
‏0 تم معالجة محلول من إستر مثيل ؛- أمينو ‎N‏ [(7- كلورو -6- مثيل فنيل) كربونيل] -1آ- فنيل ألانين )01 مللي جرام؛ ‎٠,1١‏ مللي مول)؛ والمحضر بإستخدام الطريقة الموصوفة
‏في مثال ‎TA‏ في ‎DMF‏ )1,0 مللي لتر) بواسطة ‎Boe -N‏ -1- ليوسين (917,7؟ مللي جرام؛
‎١١‏ مللي مول)؛ ‎HBTU‏ (144,7 مللي جرام؛ ‎١,7‏ مللي مول) و ‎DIPEA‏ (17؛ ‎JA‏ لترء
‏فآ مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7 ساعات. خفف خليط التفاعل حتى ‎Ye‏ مللي
‎Ye‏ لتر بالماء وجمع الراسب الأبيض بالترشيح وغسل بواسطة الماء ) ‎١» ١‏ مللي لتر) ‎٠.‏ وبعد التجفيف تحث التفريغ؛ أعيد بلورة المسحوق خفيف الإصفرار من أسيتات الإثيل - الهيكسان للحصول على إستر مثيل 17 (7- كلور == مثيل بنزويل) -4- ‎SEO) -7- QR‏
‏مثيل إيثوكسي) كربونيل] أمينو -؛- مثيل ‎-١-‏ أوكسو بنتيل] أمينو] -1- فنيل ألانين ‎AY)‏
‏مللي جرام) كمادة صلبة بيضاء. ‎(MHL Cl) 07+ MS‏ وأذيبت المادة الصلبة في ؛ عياري
‎Vo‏ ]1160 في ثاني أوكسان (© مللي لتر). وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وبعد التخفيف بالإثيرء سمح للمعلق الأبيض أن يبقى عند -0”م لمدة ساعة. جمعت المادة الصلبة
—AY— ‏مللي لتر‎ ٠١ ‏بالترشيح وجففت تحت التفريغ لمدة © ساعات. ثم أذيبت المادة الصلبة السابقة في‎ ‏قيمتها أكبر‎ PH ‏من الماء وعولج المحلول ببيكربونات الصوديوم متبوعاً بواسطة ,16:00 حتى‎ ‏مللي لتر) وجفف فوق كبريتات‎ YO XY) ‏من 4. ثم إستخلص الخليط بثاني كلورو ميثان‎ ‏*"م طوال الليل‎ ٠0 ‏صوديوم. وبعد إزالة المذيب؛ جفف الراسب بعد ذلك تحت التفريغ عند‎ ‏ملي مول) في 9670 إجمالي الناتج.‎ ١,١ alsa ‏مللي‎ ©7٠( ‏للحصول على مادة صلبة بيضاء‎ © (MAH) 560.700 ‏ملحوظة 10/1997؟5؛ بقيمة محسوبة‎ da HRMS
VY ‏و‎ VY ‏مثال‎ ‎- ‏أسيتيل -؟- فنيل -؛- )¥— مثيل بروبيل) -*- أوكسو‎ -*- (4R 28)] ‏؛-‎ ‏مثيل بنزويل) -1- فنيل ألانين‎ N= ‏كلورو‎ -١( -17- ‏يل]‎ -١- ‏إيميدازوليدين‎ ‎4-[(2S,4R)-3-acetyl-2-phenyl-4-(2-methylpropyl)-5-oxo-imidazolidin-1-yl]-N- ٠١ (2-chloro6-methylbenzoyl)-L -phenylalanine 3 - ‏أسيتيل -؟- فنيل -؛- )¥— مثيل بروبيل) -*- أوكسو‎ -¥- (4R 2R)] ‏؛-‎ ‏كلورو == مثيل بنزويل) -1- فنيل ألانين‎ =) N= ‏يل]‎ -١- ‏إيميدازوليدين‎ ‎4-[(2R,4R)-3-acetyl-2-phenyl-4-(2-methylpropyl)-5-oxo-imidazolidin-1-yl] -N- © (2-ch loro-6-methylbenzoyl)-L —phenylalanine. ‏-؟- أمينو -؛-‎ QR)I ‏كلورو -+- مثيل بنزويل) -4؛-‎ -7( -N ‏أذيب إستر مثيل‎ ‏مللي مول) في خليط‎ ١7 ‏مللي جرام؛‎ ٠٠١( ‏أوكسو بنتيل] أمينو] -1- فنيل ألانين‎ -١- ‏مثيل‎ ‏مللي لتر). وإلى المحلول أضيف بعد ذلك البنزالدهيد (17؟‎ ١ ١١ /١( HTF/CH(OMe); ‏من‎ ‏ساعة؛ سخن‎ YE ‏مللي مول) وقلب المحلول عند درجة حرارة الغرفة. وبعد‎ ١,7 ‏مللي جرام؛‎ Ye ‏مللي مول) عن طريق‎ ١ Al ‏مللي‎ ١1( ‏خليط التفاعل حتى 46"م؛ وتم تقديم إنهيدريد الخليط‎ ‏محقنة وقلب المحلول عند ١١٠٠م لمدة “ ساعات. وبعد تبخير المذيب؛ خفف الراسب بأسيتات‎ ‏الإثيل وغسل مرتين بمحلول بيكربونات صوديوم مشبعة. وبعد إزالة المذيب؛ أذيب الراسب في‎ ‏عياري‎ ١ ‏وعولج بواسطة‎ (V/Y/Y -11:0 ‏إيثانول/‎ [THF) ‏مللي لتر من المذيب المخلط‎ ¥ ‏مللي مول). وبعد ؛ ساعات عند درجة حرارة‎ ١7 ‏مللي لترء‎ ١.7( ‏هيدروكسيد صوديوم‎ YO
- ‎(dail‏ كبث التفاعل بواسطة ‎١,5‏ مللي لتر حمض خليك ونقي الناتج الخام على ‎RP-HPLC‏ ‎(Y) €-T0 —q0-0 (VAY)‏ للحصول على ترانس ‎pes‏ ؟- ])28 ‎Y= (4R‏ أسيتيل -؟١-‏ فنيل -؛- (7- مثيل بروبيل) ‎=o‏ أوكسو - إيميدازوليدين ‎-١-‏ يل] ‎N=‏ (7- كلورو ‎“T=‏ ‏مثيل بنزويل) -1- فنيل ألانين ‎YV)‏ مللي ‎pl pa‏ £7 ميكرومول)؛ ‎HRMS‏ (0/711: بقيمة © ملحوظة ‎OVT,YYO)‏ بقيمة محسوبة 2971,7776. وسيس - أيزومير ‎QR) -4 BL ill‏ ‎(4R‏ -»- أسيتيل -7- فنيل -؛- (7- مثيل بروبيل) ‎=o‏ أوكسو - إيميدازوليدين ‎-١-‏ يل] ‎-N-‏ (7- كلورو =1— مثيل بنزويل) -1- فنيل ألانين )000 مللي جرام؛ ‎AT‏ ميكرومول) ‎HRMS‏ (1/1111): بقيمة محسوبة 2771,7775؛ بقيمة ملحوظة ‎٠0‏ 81/16,7759.
مثال ‎VA‏ التخليق الصناعي لمركب ‎-N‏ ])¥— كلورو == مثيل فنيل) كربونيل) -4- ‎(S)]‏ -
‎٠‏ هيكساهيدرو ‎١١‏ “- ثاني أوكسو إيميدازو ‎[a -* OO]‏ بيريدين ‎Y=‏ = يل)] -1- فنيل ألانين ‎N-[(2-chloro-6-methylphenyl)carbonyl)-4-[(S)-hexahydro-1 ,3-‏ ‎dioxoimidazo[1 ,5-a] pyridin-2-yl) |-L -phenylalanine.‏ إلى محلول من هيدروكلوريد إستر مثيل 17- (7- كلورو ‎=U‏ مثيل بنزويل) -؛- [[(9)- (7- بيبريدينيل) كربونيل] أمينو] -1- فنيل ألانين )00 مللي جرام؛ )+ مللي مول) و ‎YL) DIPEA ١5‏ ,+ مللي لترء؛ ‎١٠‏ مللي مول) في 7 مللي لتر من ثاني كلورو ميثان أضيف كربونيل ثاني إيميدازول ‎VY)‏ مللي جرام؛ ‎١01‏ مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة. ثم قكلب المحلول عند هذه الدرجة ‎Toad‏ ساعات. وخفف خليط التفاعل بواسطة أسيتات إثيل حتى 0 مللي لتر وغسلت الطبقة العضوية بواسطة ‎١‏ عياري ‎NaHCO; HCI‏ مشبع ومحلول ملح ‎Y)‏ ‎١ x‏ مللي لتر لكل مذيب على حدة) وجفف فوق ب21880. ثم أزيل المذيب تحت التفريغ ‎Ys‏ للحصول على مادة صلبة خفيفة الإصفرار (7,4© مللي جرام؛ ‎0.1١‏ ملي مول). ثم أذيبت المادة الصلبة السابقة في الإيثانول ‎١(‏ مللي لتر) وقلبت بواسطة ‎١‏ عياري ‎a +,1) NaOH‏ لترء ‎١‏ مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7 ساعات. وحمّض خليط التفاعل حتى ‎pH‏ أقل من ؟ مع ‎THA‏ ونقي على ‎RP-HPLC‏ للحصول على ‎-N‏ [(7- كلورو -+- مثيل فنيل) كربونيل) -؛- [(8) - هيكساهيدرو ‎BSF ٠١‏ أوكسو إيميدازو [٠؛‏ ©- ‎fa‏ بيريدين ‎“Y=‏
‎Yay
‎—A q —_‏ يل)] -1- فنيل ‎ALYY) oul‏ جرام؛ 0.057 مللي مول) في 96507 بإنتاجية إجمالية. ‎day :HR.MS‏ ملحوظة £710 570,1؛ وبقيمة محسوبة ‎(MAH) £Y 4) EAT‏ الأمثلة ‎AE -١745‏ بإستخدام الطرق الموصوفة في الأمثلة 74 70 و ‎VA‏ تم تحضير المركبات التالية من إستر مثيل ؛- أمينو ‎N=‏ [(7- كلورو == مثيل فنيل) كربونيل] -1- فنيل ألانين © ومشتقات حمض الأمينو المناظرة. ‎H‏ ‎HN. 0‏ ‎R‏ ‏مب ‏ا
‎q «—‏ _— المثال 150 ‎HRMS HRMS‏ ‎(M+H) (H+H) nM‏ ‎T va‏ لبن | ‎oF‏ ا ‎17٠‏ ‎ons‏ ‎Hg Ae‏ 6 74 97,116 ‎H‏ ‎ihe‏ ‏الات ‎A‏ اس 4" 774 ا ‎EVY,‏ ‏اله ‎Hy‏ ‏الات ‎AY‏ > َأ" دحلاارت؟ االخغارئة اه بر 0 ‎EAY Vy ~ 8 AY‏ اغا 0164 ‎ev,‏ ‏ب ‏0 ‎At‏ ال 4 94 ‎H‏ ‎N J‏ ‎CH3 5‏ مثال 85: التخليق الصناعي لمركب إستر مثيل 4 - نيترو ‎N=‏ ])¥( = ثاني مثيل فنيل) كربونيل] -1- فنيل ألانين ‎4-nitro-N-[(2,6-dimethylphenyl)carbonyl]-L-phenylalanine methyl este‏ 0 تم معالجة محلول من إستر مثيل 4- نيترو فنيل ألانين )0,10 جرام؛ ‎Yo‏ مللي مول) في ‎9.١‏ مللي لتر ثاني كلورو ميثان و ‎Ye ) DIPEA‏ مللي لتر) بواسطة ‎«Y‏ 1 ثاني مثيل كلوريد بنزويل. وبعد ؛ ساعات؛ ركز الخليط؛ وأخذ الراسب ووضع في أسيتات إثيل ‎Yoo)‏ ‏مللي لتر) وغسل بواسطة ‎١‏ عياري ‎HCI‏ )+0 مللي ‎NaHCO; of Al‏ مشبع )© مللي لتر) ‎yyy |‏
—qy— ‏جرام‎ A ‏والترشيح والتركيز أعطى‎ (MSOs) ‏مللي لتر)؛ وجففت فوق‎ ١( ‏ومحلول ملح مشبع‎ ‏خرطوشين من السيليكاجيل؛‎ ov ‏(إعداد بالماء‎ HPLC ‏من مادة صلبة والتي نقيت بواسطة‎ ‏[(7؛ 7- ثاني مثيل‎ -N- ‏؛- نيترو‎ Jie ‏أسيتات إثيل - هكسان) للحصول على إستر‎ ٠١ .)9674 ‏فنيل) كربونيل] -1- فنيل ألانين )0,71 جرام؛‎ ‏[(؛ = ثاني مثيل فنيل) كربونيل] -1- فنيل ألانين‎ N= ‏إستر مثيل ؛- أمينو‎ tA ‏مثال‎ © 4-Amino-N-[(2,6-dimethylphenyl)carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester ‏من إستر مثيل 4 - نيترو‎ TA ‏والذي تم تحضيره بإستخدام الطريقة الموصوفة في مثال‎ ‏ملي مول) تم‎ VET clon 0,7) ‏ثاني مثيل فنيل) كربونيل] -1- فنيل ألانين‎ -> »([ N- ‏ثاني مثيل فنيل) كربونيل] -1- فنيل ألانين‎ -+ CY] N= ‏الحصول على إستر مثيل ؛- أمينو‎ ‏كمادة زجاجية خفيفة الإصفرار.‎ L(%AY ‏(2,؛ جرامء‎ ٠ - ‏مثال 87: التخليق الصناعي لمركب ؛ - [[(؛ - كربوكسيل -”- بيريدينيل) كربونيل] أمينو]‎ -4- ‏ثاني مثيل فنيل) كربونيل] -1- فنيل ألانين و 4 - [[("- كربوكسي‎ -١ (11 ‏[(؛ = ثاني مثيل فنيل) كربونيل] -1- فنيل ألانين‎ -N- ‏بيريدينيل) كربونيل] أمينو]‎ 4-[[(4-carboxy-3-pyridinyl)carbonyl]amino ]-N-[(2,6-dimethylphenyl) carbonyl]-L- phenylalanine and 4-[[ (3-carboxy-4-pyridinyl)carbonyl] Yo amino]-N-[(2,6-dimethylphenyl)carbonyl]-L -phenylalanine “Ln ‏ثاني مثيل فنيل) كربونيل]‎ =T ‏[(7؛‎ -N- ‏سمح لمحلول من إستر مثيل ؛- أمينو‎ ‏بيريدين حمض ثاني كربوكسيليك‎ =f » ‏مللي مول) و‎ ٠,167 ‏فنيل ألانين )01 مللي جرام؛‎ ‏مللي لتر) بالتقليب طوال الليل وجمع الراسب.‎ Yr) ‏لا مائي متواجد في ثاني كلورو ميثان‎ ‏جرام‎ ١,١ ‏مللي لتر)؛ ورشحت وركزت للحصول على‎ ٠٠١( THF ‏وأذيبت المواد الصلبة في‎ ٠ ‏من خليط من أحماض كربوكسيلية أيزوميرية وأذيبت هذه المادة في الإيثانول )© مللي لتر)‎ ‏مللي مول) وقلبت لمدة ساعتين‎ Vo ‏لترء‎ Vo) NaOH ‏عياري‎ ١ ‏وعولجت بواسطة‎
Rainin RP-HPLC ‏ونصف. حمّض الخليط بزيادة من حمض الأسيتيك ونقي في ؟ أجزاء على‎ ‏جرام من مادة صلبة بيضاء كخليط من الأحماض الكربوكسيلية‎ ١.70 ‏للحصول على‎ ‏الأيزوميرية.‎ Yo
—qy— -117- ‏مثال 88: التخليق الصناعي لمركب ؛- (؛ *- ثاني هيدرو = “*- ثاني أوكسو‎ ‏ثاني مثيل بنزويل) -1- فنيل ألانين‎ -١ ‏بيريدين == يل) -- (؛‎ fe - 4 oF] ‏بيررولو‎ ‎4-(2,3-dihydro-1 ,3-dioxo-1 H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)-N-(2,6- dimethylbenzoyl) —L-phenylalanine ‏مللي جرام؛‎ YYY) AY ‏تم معالجة محلول من خليط من الأحماض الناتجة من مثال‎ 8 ‏مللي لتر) بواسطة ثاني إيميدازول كربونيل )10 مللي‎ ٠١( DMF ‏مللي مول) في‎ 4 ‏جرام؛» 7,4 مللي مول) وسمح له بالتقليب طوال الليل. ورشح الخليط ونقي مباشرة بواسطة‎
SEY ‏للحصول؛ بعد التجفيد للجزء الناتج» على 4- (7؛‎ Rainin ‏على جهاز القياس‎ HPLC ‏ثاني‎ TTY) N= ‏يل)‎ mY ‏ع] بيريدين‎ -4 FT ‏ثاني أوكسو -111- بيررولو‎ SF = ‏هيدرو‎ ‏ملحوظة‎ dof :FAB HRMS »)9641 ‏مللي جرام»‎ Vo A) ‏مثيل بنزويل) -1- فنيل ألانين‎ Ve .11711( 559,959 ‏بقيمة محسوبة‎ 445,15 - )8 R)] - 4 - ‏مثيل فنيل) كربونيل]‎ (AL = ¥)] -N ‏مثال 84: التخليق الصناعي لمركب‎ fe -4 oF] ‏هبيررولو‎ -١- ‏ثاني أوكسو‎ -*“ N= ‏7أ- هيكسا هيدرو‎ (VT 8 © ١ ‏يل] فنيل ألانين‎ = Y= ‏بيريدين‎ ‎N-[(2,6-dimethylphenyl)carbonyl}-4-[(R,S)-2,3,5,6,7,7a-hexahydro-1 ,3-dioxo- ٠5 1H-pyrrolo[3,4-c |pyridin-2-yl]-L -phenylalanine ‏ثاني أوكسو -111- بيررولو‎ =F = ‏ثاني هيدرو‎ FY) ‏تم هدرجة محلول من ؛-‎ ‏مللي‎ VA) ‏يل) -1- (؛ = ثاني مثيل بنزويل) -1- فنيل ألانين‎ Y= ‏؟- ع] بيريدين‎ »[ ‏مللي‎ ٠١( 00 96٠١ ‏فوق‎ )١ :١ Al ‏مللي‎ Yo) THF ‏مللي مول) في إيثانول:‎ ١,74 al a ‏وتم‎ -Rainin HPLC ‏على‎ RP-HPLC ‏جرام) لمدة ؛ ساعات. نقي الخليط» وركز بواسطة‎ Yo ‏تجفيد الناتج الأول للمادة المشطوفة للحصول على 187- [(7؛ 7- ثاني مثيل فنيل) كربونيل] -4؛-‎ -4 OF] ‏هبيررولو‎ -١- ‏أوكسو‎ SET ؛١- ‏هيكسا هيدرو‎ TV ov Ue oF (Y= (S (R))] ‏بقيمة ملحوظة‎ :FAB HRMS (% )9677 ‏مللي جرام»‎ Y4) ‏بيريدين -7- يل] فنيل ألانين‎ [o ‏وتم تجفيد الناتج الثاني للمادة المشطوفة‎ (MAH) 55/1797 ‏بقيمة محسوبة‎ 77 .)9647 ‏مللي جرام»‎ § v) ‏للحصول على مادة البدء المستخلصة‎ Yo
_ ل ‎q‏ _ ‎AE)‏ من ‎٠0‏ إلى 456: تم تحضير المركبات الموضحة بإستخدام الطرق الموصوفة في مثال ‎VY‏ بواسطة التحلل المائي لمشتقات إستر مثيل ؛- [[(؛ = ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] ‎N-‏ أرويل -آ- فنيل ألانين. 8 ٍ :2 0 © ‎~COzH‏ ايز ‎Ao‏ ‎pala | ga‏ ىد | 150 نانو ‎41S | Ramos‏ محسوبة | كتلة ملحوظة مول | نانو مول ‎Bes)‏ ا اس الس اسع ‎CH;‏ ‏17 ‎١١ x‏ ‎CHy‏
6 كنا ا قن ا ل لس هن ف ا نا »ا اه ل 7 ال 00 اع ‎eel‏ ‏الها 0 لهذا ال ا مثال 14% إستر مثيل ‎-N‏ ("- كلورو -+- مثيل بنزويل) [(8) -؛ *- ثاني أوكسو —¥— مثيل -؛- ‎-١(‏ مثيل إثيل) ‎-١-‏ إيميدازولينيل] -1- فنيل ألانين ‎N-(2-Chloro-6-methylbenzoyl)-[(R)-2,5-dioxo-3-methyl-4-(1-methylethyl)-1-‏ ‎imidazolininyl]-L-phenylalanine methyl ester‏ ° والذي تم تحضيره من إستر مثيل ؛- أمينو -18- ‎—Y)‏ كلورو == مثيل بنزويل) -1- فنيل ألانين و ‎O)] IN‏ 7- ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل] ‎N=‏ مثيل -1- فالين بإستخدام الطريقة الموصوفة في الأمثلة 54 ‎١‏ و ‎YA‏
_ q o—
الأمثلة من 7 إلى ‎PY‏
بإستخدام الطرق الموصوفة في الأمثلة ‎VR VO‏ و ‎VY‏ تم تحضير المركبات التالية من إستر مثيل ؛- أمينو ‎N=‏ (7- كلورو -+- مثيل بنزويل) -1- فنيل ألانين وأحماض الأمينو المحمية بواسطة ‎.Boc‏
م ‎HN. _O‏ ‎yay‏
150 HRMS HRMS ‏المثال‎ ‏نانو مول‎ (M+H) (H+H) ‏قيمة محسوبة .| قيمة ملحوظة‎ it ‏لله‎ | odY,YYV pH av
HaCy N 0
H
Y,ro 4777٠ 4764 ‏ا‎ AA
HIN] 0 ‏ل‎ ERATE ‏ال 7 لاه‎ aq wo J " 0
Yo, evi, YYoY 57/776 ‏ال‎ You d ‏لاخو‎ 8 6 6 168 ‏الا د‎ H 88 ٠١١
Hg ‏سر‎ ‎6 ‎١ ‏7ه‎ oo YovA ٠١ ‏ني‎ ‎HC Nd ‏نو‎ Ura
—qy— ‏تحضير ؟"- برومو == مثيل حمض بنزويك‎ :٠١“ ‏مثال‎ ‎2-bromo-6-methylbenzoic acid oe 1) CuBOL5H,0, NaBr, Cu, HBr or
NH, 2) NaNO, HBr, HO Br
Mol J 16 16 Mor She 2Ta0d ‏عن طريق تسخين محلول بنفسجي‎ Cuprous bromide ‏تم تحضير بروميد النحاسوز‎ ‏جرام) في‎ Ve «Je ‏مل‎ 11) NaBry ‏جرام)‎ AYO ‏مول»‎ YY) CuS04.5H0 ‏داكن من‎ ‏جرام) في أجزاء حتى‎ £Y ‏مل مولء‎ 11) Cu ‏وإضافة مسحوق‎ (%£A ‏مل لترء‎ YY) HBr ‏يصبح المحلول البنفسجي محلول عديم اللون. ثم أضيف هذا المحلول في أجزاء لمحلول ساخن‎ 11:0 ‏مل مولء © جرام) في‎ FT) ‏(حوالي 090( من ؟- أمينو -7- ميث- حمض يل بنزويك‎ ‏مل مول؛‎ 19) NaNO; ‏مل لتر). واتبع هذا بإضافة محلول من‎ ١١ ©) HBr ‏مل مول) و‎ ٠ ) ‏مل لتر) لهذا المحلول المسخن المقلب في خلال مدة‎ Yo) 11:0 ‏جرام) قطرة بقطرة في‎ 5 ‏ساعة ثم سخن إرجاع لمدة‎ ١ ‏من £0 دقيقة. وسخن الخليط البني الداكن عند حوالي 240 لمدة‎ ‏دقيقة أخرى قبل تبريده إلى درجة حرارة الغرفة وقلب لمدة ساعتين. ثم صب الخليط على‎ ©
VE ‏حتى تم بلوغ أس هيدروجيني من‎ 965 NaOH ‏جرام)؛ وأضيف محلول‎ 5٠6٠0 -( ‏تلج‎ ‎HCI ‏وحمض الراشح الأصفر باستخدام‎ Celite ‏ورشح المعلق الداكن الناتج من خلال سيليت‎ ‏مل لتر)‎ You XT (Et,0) ‏وأنتج الاستخلاص بالإثارة‎ .١ ‏هيدروجيني من‎ of ‏مركز حتى‎ ‏وسخن المحلول الناتج عند‎ pad ‏مل لتر)؛ وأضيف‎ ٠٠١ ( EO ‏راسب داكن الذي أذيب في‎ ٠٠١( ‏إيثربترول في هكسان‎ EGO ‏أعيد بلورتها من‎ sale ‏إرجاع. وأعطى الترشيح والتركيز‎ ‏الكتلة الملاحظة؛‎ : HR MS 9644 «ala ¥,0) ‏مثيل بنزويك‎ -7- gag = ‏مل لتر) لإنتاج‎ ‏كمادة صلبة بللورية وردية فاتحة؛ درجة‎ (MF 71,5779 cy gual) ‏الكتلة‎ .713,4177
OVATE ‏الانصهار‎ ‎yyy
م ؟- مثال ‎٠١4‏ ‏تحضير ؟- إثيل == حمض مثيل بنزويك ‎2-ethyl-6-methylbenzoic acid‏ ‎oC PAA), dopp, CO oC‏ ‎CHaCN, Hao O, NEL; 83°C. 15h‏ ‎Mol ws ore 08 Why. co‏ تم شحن زجاجة ضغط سعة ‎You‏ ملل ‎pa‏ ؟- إثيل -1- مثيليدون بنزين ‎٠.١/( 2-ethyl-6-methyliodobenzene‏ مللي مول» ‎Vit‏ جرام)»؛ ‎Pd(OAC);‏ (17, مل مولء ‎YTE‏ مل جرام) و ‎V, £7) dppp‏ مل مولء ‎+7١‏ مل جرام). وأغلقت القارورة بفاصسل وفرغت ثلاثة مرات باستخدام الأرجون. ثم؛ أضيف أسيتونيتريل (976 مل مول)؛ ثالث إثيل أمين ‎1A)‏ مل مول؛ ‎١5‏ جرام؛ 77,75 مل لتر) وماء )14,0 مل لتر) بالتتابع بمساعدة محقن. ثم؛ استبدل الفاصل المطاطي بغطاء مبطن بالتفلون موصل بمصدر لأول أكسيد الكربون. وتم ضغط القارورة الآن بأول أكسيد الكربون )£0 رطل لكل بوصة) وتم تحرير الضغط الزائد. وأعيدت هذه العملية ثلاث مرات وفي النهاية قلب الخليط لمدة © دقائق تحت ضغط من ٠؛‏ رطل لكل بوصة مربعة لأول أكسيد الكربون. ثم فصلت القارورة من اسطوانة أول أكسيد الكربون. وغمست في حمام زيت مسخن مسبقاً ‎(PAO=AT)‏ وتحول خليط التفاعل إلى اللون الأسود في ‎١‏ ‏ساعة وقلب لمدة ‎VE‏ ساعة أخرى عند درجة الحرارة هذه. ثم برد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتم تحرير الضغط. وخفض خليط التفاعل بإثير ‎Yoo)‏ مل لتر) و ‎١ NaOH‏ عياري ‎Yo)‏ مل لتر) وتم استخلاص الحمض المتكون في ماء ‎٠٠١ XT)‏ مل لتر). وتم معادلة المواد المستخلصة بالماء المخففة باستخدام ‎١ HCL‏ عياري واستخلص الحمض في ثاني كلورو ميثان ‎٠٠١ XT)‏ مل لتر). وتم غسل المواد المستخلصة المجمعة من ثاني كلوروميثان بمحلول ملحي وجففت على كبريتات الماغنسيوم. وأنتج ترشيح العامل المجفف وإزالة المادة المذيبة تحت : فراغ 2,54 جرام (9677,5) من زيت بني لزج الذي تصلب ببطء طوال الليل. (ME) VTE CAYY ‏الكتلة المحسوبة؛‎ CYTE, CATT ‏الكتلة الملاحظة؛‎ : HR MS
Veo ‏مثال‎ ‏كلورو-7- حمض أستيل بنزويك‎ -١ ‏تحضير‎
‎2-Chloro-6-acetylbenzoic acid‏ أ) تحضير ‎-١‏ استيل ‎Y= 8 =F‏ ~ [[[ثالث فلورو مثيل) سلفونيل] أوكسي] بنزين. ‎1-acetyl-3-chloro-2-[[(trifluoromethyl)sulfonyljoxy| benzene‏ أضيف لمحلول من ‎-١‏ أستيل -7- كلوروفينول ‎Je Y,4) 1-acetyl-6-chlorophenol‏ ‎(da +,0 Je‏ في ثاني كلوروميثان ‎N,N) - 4 (Ad Je YY) dichloromethane‏ ثاني مثيل أمينو) بيريدين ‎4-(N,Ndimethylamino)pyridine‏ )1,08 مل مولء ‎١,8‏ جرام) عند - ٠٠ام‏ وأتبع بأنهيدريد تريفليك ‎triflic anhydride‏ (4,77 مل ‎٠,7١ (se‏ جرام؛ !ا مل لتر) عند -١7"م.‏ وبعد الإضافة؛ تم تقليب المعلق لمدة ‎Fo‏ دقيقة عند درجة الحرارة هذه ثم دف إلى درجة حرارة الغرفة وقلب لمدة ¥ ساعات ‎os al‏ وعند ذلك الوقت أشار ©1106 لخليط التفاعل لغياب مادة البدء. وخفف الخليط باستخدام 11:0 )00 مل لتر) وتم فصل حلقتان. وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ثاني كلوروميثان )00 مل لتر). وتم ‎Jue‏ المواد المستخلصة المجمعة من ثاني كلوروميثان بمحلول ملحي وجففت على كبريتات الماغنسيوم. وأنتجت عملية ترشيح العامل المجفف وإزالة المذيب تحت فراغ زيت أصفر الذي نقي على عمود من السيليكاجل بالفصل الكروماتوجرافي للحصول على ‎VT‏ + جرام ‎(BAT)‏ من زيت عديم اللون. ‎HR MS‏ : الكتلة الملاحظة 201,57117. الكتلة المحسوبة ‎(M+) ٠٠,4577‏ ب) تحضير ‎-١‏ أستيل — حمض كلوروبنزويك. ‎1-acetyl-3-chlorobenzoic acid‏ تم شحن زجاجة ضغط سعة ‎٠٠١‏ مل لترء ب ‎-١‏ أستيل-*- كلورو-؟- [[(ثالث 5,58 مثيبسل) مس ‎[dol‏ أوكسي] بنزين ‎l-acetyl-3-chloro-2-‏ ‎[[(trifluoromethyl)sulfonylJoxy]benzene‏ (1,1 مل مولء ‎١,٠‏ جرام) ‎Pd(OAc)‏ ‎٠ ,(‏ مل مولء 7؛ مل جرام) و ‎١7( dppp‏ مل مولء ‎AY‏ مل جرام). ثم؛ غلقت القارورة بفاصل وفرغت ثلاث مرات بالأرجون. ثم أضيف أسيتون نيتريل )47 مل لتر)ء ثالث إثيل أمين ‎YAAY)‏ مل مول» ‎١5‏ جرام؛ 7,75 مل لتر) وماء )90 مل لتر) بالتتابع بواسطة استخدام محقن. ثم؛ استبدل الفاصل المطاطي بغطاء مبطن بالتفلون
س١‏ موصل بمصدر لأول أكسيد الكربون. وتم ضغط القارورة الآن بأول أكسيد الكربون (٠؛‏ رطل لكل بوصة) وتم تحرير الضغط الزائد. وأعيدت هذه العملية ثلاث مرات وفي النهاية قلب الخليط لمدة © دقائق تحت ضغط من 560 رطل لكل بوصة مربعة لأول أكسيد الكربون. ثم فصلت القارورة من اسطوانة أول أكسيد الكربون. وغمست في حمام زيت مسخن مسبقاً ‎(PASAT)‏ ‏وقلب لمدة ؟ ساعات ثم بُرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتم تحرير الضغط. وخفض ‎dada‏ التفاعل بإثير ‎Yoo)‏ مل لتر) و ‎١ NaOH‏ عياري ‎Yo)‏ مل لتر) وتم استخلاص الحمض المتكون في ماء ‎٠٠١ XY)‏ مل لتر). وتم معادلة المواد المستخلصة بالماء المخففة باستخدام ‎١ HCI‏ عياري واستخلص الحمض في ثاني كلورو ميثان ‎٠٠١ XY)‏ مل لتر). وتم غسل المواد المستخلصة المجمعة من ثاني كلوروميثان بمحلول ملحي وجففت على كبربتات الماغنسيوم. ‎gad‏ ترشيح العامل المجفف وإزالة المادة المذيبة تحت فراغ راسب خام الذي أعيد بلورته من ثاني كلوروميثان (- ‎٠١‏ مل لتر) وهكسان ((- ‎٠١‏ مل ‎(Use‏ وخزن في ثلاجة طوال الليل. وجمعت المادة الصلبة المترسب بواسطة الترشيح وجففت تحت فراغ ‎le‏ لإنتاج ‎le TY‏ جرام )%719( من مادة صلبة عديمة اللون: درجة الغلبان 174-1748م. ‎HRMS‏ : الكتلة الملاحظة؛ 0960 ‎YA,‏ الكتلة المحسوبة 184,504 ‎(MH)‏ ‏مثال ‎٠١١‏ ‏تحضير ؟- أيزو- بروبيل-7- حمض مثيل بنزويك ‎2-iso-propyl-6-methylbenzoic acid‏ أ) تحضير ‎-١( —Y‏ مثيل إثيل) == مثيليدون بنزين ‎a) 2-(1-methylethyl)-6-methyliodobenzene‏ أضيف لمعلق من ‎-١(-7‏ مثيل إثيل)-7- مثيل أنيلين )10,0 مل مول؛ ‎١5,1‏ ‏جرام). في ‎HCL‏ مركز )04 مل لتر) و١‏ جرام من الثلج؛ محلول من ‎١١١( NaNO;‏ مل مول؛ ‎A‏ جرام)؛ قطر بقطرة في 11:0 ‎Yo)‏ مل لتر) عند -#تم إلى #تم لمدة ‎Vo‏ دقيقة وبعد الإضافة؛ قلب المحلول أحمر اللون لمدة ‎Yo‏ دقيقة أخرى. ثم؛ أضيف محلول من ‎Yoo) KI‏ مللي مول 37,7 جرام) في 11:0 )24 مل لتر) قطر بقطرة ‎Yo (DA‏ دقيقة عند صفرام. وبعد الإضافة؛ ترك الخليط ليبرد عند درجة حرارة الغرفة وأثناء ذلك ‎ccd ll‏ حدث تفاعل طارد ‎yay‏
-١ y= ‏ساعة. ثم؛ استخلص‎ VA ‏للحرارة مع تصاعد للغاز. وقلب المحلول الناتج أحمر اللون لمدة‎ ‏مل لتر) وغسلت المواد المجمعة بمحلول ثيوسلفات الصوديوم‎ ٠٠١ XY) ‏الخليط بأسيتات الإثيل‎ ‏ملل لتر) ومحلول ملحي وجففت على كبريتات الماغنسيوم. وأنتج الترشيح للعامل المجفف‎ Yo) ‏وتركيز المذيب في فراغ مركب ملون الذي نقي بالفصل الكروماتوجرافي على عمود سيليكاجل‎ ‏مثيل إثيل) == مثيليدون بنزين (17,8 جرام؛ 9678) كزيت أصسفر.‎ -١( -7 ‏للحصول على‎
AMT) 7760500057 ‏الكتلة الملاحظة. 260.,0067. الكتلة المحسوبة؛‎ : HR MS ‏مثيل إثيل) -7- حمض مثيل بنزويك.‎ -١(-"١ ‏ب) تحضير‎ 2-(1-methylethyl)-6-methylbenzoic acid تم شحن ‎dala)‏ ضغط سعة ‎You‏ ملل لتر ب ؟- ‎-١(‏ مثيل إثيل)-- ‎die‏ ‏أيودوبنزين ‎Y0,¥)‏ مللي مول 1,00 جرام)؛ ‎١7( PAOAC)‏ مل مولء 780 مل جرام) و ‎١7( dppp‏ مل مول؛ ‎0Y‏ مل جرام). وأغلقت القارورة بفاصل وفرغت ثلاثة مرات باستخدام الأرجون. ثم؛ أضيف أسيتونيتريل )97 مل مول)؛ ثالث إثيل أمين ‎YAAY)‏ مل مول؛ ‎١9‏ جرام؛ مل لتر) وماء )19,0 مل لتر) بالتتابع بمساعدة محقن. ثم؛ استبدل الفاصل المطاطي بغطاء مبطن بالتفلون موصل بمصدر لأول أكسيد الكربون. وتم ضغط القارورة الآن بأول أكسيد الكربون )£4 رطل لكل بوصة) وتم تحرير الضغط الزائد. وأعيدت هذه العملية ثلاث مرات وفي النهاية قلب الخليط لمدة © دقائق تحت ضغط من £0 رطل لكل بوصة مربعة لأول أكسيد الكربون. ثم فصلت القارورة من اسطوانة أول أكسيد الكربون. وغمست في حمام زيت مسخن مسبقاً (85-47"م) وتحول خليط التفاعل إلى اللون الأسود في ‎١‏ ساعة وقلب لمدة ؛ ساعات أخرى عند درجة الحرارة هذه. ثم برد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتم تحرير الضغط. وخفض خليط التفاعل بإثير ‎Yoo)‏ مل لتر) و ‎١ NaOH‏ عياري ‎٠١(‏ مل لتر) وتم استخلاص الحمض المتكون في ماء ‎٠٠١ XY)‏ مل لتر). وتم معادلة المواد المستخلصة بالماء المخففة باستخدام ‎١ HCI‏ عياري واستخلص الحمض في أسيتات الإثيل ‎٠٠١ x Y)‏ مل لتر). وتم غسل المواد المستخلصة المجمعة من ثاني كلوروميثان بمحلول ملحي وجففت على كبريتات الماغنسيوم. وأنتج ترشيح العامل المجفف وإزالة المادة المذيبة تحت فراغ 7,8 جرام ‎(BY)‏ ‏من زيت أصفر.
ل ‎-١‏ ‎HR MS‏ : الكتلة الملاحظة» 447+ ‎LYVA,‏ الكتلة ‎(MH) 178.644 4 dy puna)‏ مثال ‎٠١١‏ ‎-N‏ (7- كلورو-7- مثيل بنزويل)-؛- [(؛ ؛- ثاني مثيل -7- بيريدنيل) كربونيل] أمينو] ‎I‏ فنيل الآنين. ‎N-(2-chloro-6-methylbenzoyl)-4-[(2,4-dimethyl-3-pyridinyl)carbonyl]amino]-‏ ‎L-‏ ‎phenylalanine.‏ ‏أ) تحضير [[(؛ 4 — ثاني مثيل == بيريديل) كربونيل] أمينو] -.1- فنيل ألانين هيدروكلوريد إستر المثيل. ‎[[(2,4-dimethyl-3-pyridyl)carbonyl]amino]-L-phenylalanine methyl ester‏ ‎hydrochloride‏ ‏أضيف لمحلول من ؛- أمينو ‎-١ VN‏ ثاني مثيلوكسي) كربونيل] -1- فنيل ألانين إستر المثيل (؛,١‏ جرام؛ 8,؛ مل مول) في ‎VY) DMF‏ مل لتر) - ثاني مثبل-”- هيدروكلوريد حمض بيريدين كربوكسيليك (91,5 مل جرام» 5.9 مل مول) ‎HBTU‏ )+144 مل جرام؛ © مل مول) وثاني أيزوبروبيل إثيل أمين (9,7 لترء ‎V0‏ مل مول) عند درجة حرارة الغرفة. وقلب الخليط لمدة ‎١١‏ ساعة وخفف باستخدام ‎٠١‏ مل لتر من اسيتات الإثيل و١٠‏ مل لتر من الماء. وفصلت الطبقات واستخلصت الطبقة المائية بأسيتات الإثيل ‎٠١ x Y)‏ مل لتر). وغسلت المواد المستخلصة العضوية المجمعة بمحلول ملحي وجففت بكبريتات ماغنسيوم لا مائية. وأنتج ترشيح وتركيز المذيب ناتج خام الذي نقي بالشطف على السيليكاجل باستخدام أسيتات إثيل: هكسان ‎١ : Y)‏ إلى ؛ : ‎)١‏ لإنتاج ‎Vg‏ ؛- ثاني مثيل -”- بيريديل) كربونيل] أمينو]- 17- [(1؛ ‎-١‏ ثاني مثيل إيثوكسي] كربونيل] -1- فنيل ألانين إستر المثيل (777 مل جرام) . وتمت معالجة هذا المركب ‎YY)‏ مل جرام) باستخدام > مل لتر من حمض هيدروكلوريد ؛ عياري في ثاني أوكسان عند درجة حرارة الغرفة. وبعد © دقائق؛ تحولت المادة الصلبة لمحلول وقلب الخليط لمدة ‎VA‏ ساعة وركز لإعطاء مادة صلبة بيضاء ‎VV)‏ مللي جرام) . واستخدمت هذه المادة الوسطية في خطوة التخليق التالية بدون تنقية أخرى.
اس ‎١‏ ‏ب- تحضير )1 — كلورو-+- مثيل- بنزويل)-؛-[(؛ ؛- ثاني مثيل-”- بيريديل) كربونيل] أمينو] -1- فنيل ألانين ‎N-(2-chloro-6-methylbenzoyl)-4-[(2,4-dimethyl-3-pyridyl)carbonyl]amino]-L‏ ‎—phenylalanine‏ ‏تم تقليب محلول من 1-4[(؛ ؛- ثاني مثيل -”- بيريديل) كربونيل] أمينو] -1- فنيل ألانين هيدروكلوريد إستر المثيل ‎4-[[(2,4-dimethyl-3-pyridyl)carbonylJamino]-L-phenylalanine methyl ester‏ ‎hydrochloride‏ ‎5١(‏ مل حرام؛ ‎١.178‏ مل مول)؛ ‎=F‏ كلورو-7- حمض ‎Jie‏ بنزويك ‎YE)‏ مل جرام؛ ‎SY‏ ‏مل مول)؛ ‎V1) HBTU‏ جرام» 7 مل مول) و ‎١.0971( DIPEA‏ مل لترء ‎١.4‏ مل مول) في ‎DMF‏ )0,+ مل لتر) لمدة ‎١١‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وخفف الخليط بأسيتات الإثيل ‎٠١(‏ مل لتر) وغسل باستخدام ‎١,5 HCL‏ عياري ‎A XY)‏ مل لتر)؛ ثاني كربونات الصوديوم المشبعة ‎A XY)‏ مل لتر) ومحلول ملحي ‎A XY)‏ مل لتر) و جفف (كبريتات الصوديوم). ورشح المحلول وركز إلى مادة صمغية صفراء التي تحللت مائياً بالمعالجة باستخدام هيدروكسيد الصوديوم ‎١‏ عياري ‎١.5(‏ مل لتر) في ‎MeOH‏ )¥ مل لتر) وعند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. ثم حمض خليط التفاعل بحمض أسيتيك ونقي بواسطة ‎HPLC‏ باستخدام الظروف كما وصف بالمثال = ‎VY‏ لإنتاج مادة صلبة بيضاء (7,7 مل جرام). ‎(M+H) MS‏ 1717 1) ‎Cl‏ ‎yay‏
١, ٠١8 Jia ‏برومو —0— ميثوكسي بنزويل) -؛- [(؛ ؛- ثاني مثيل-*- بيريدنيل) كربونيل]‎ —Y)-N ‏أمينو] -.1- فنيل ألانين‎
N-(2-Bromo-5-methoxybenzoyl)-4-[(2 ,4-dimethyl-3-pyridinyl) carbonyl] amino]-L -phenylalanine ‏فنيل‎ ~L ‏تم تحضيره من 7([1-4؛ ؛- ثاني مثيل -؟- بيريديل) كربونيل] أمينو]‎ ‏ألانين هيدروكلوريد إستر المثيل‎ 4-[[(2,4-dimethyl-3-pyridyl)carbonyl]Jamino]-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride .٠١١7 ‏و7- برومو -5- حمض ميثوكسي بنزويك باستخدام الطريقة العامة الموصوفة في المثال‎ .(Br 1) eY1 (M+H) MS ٠١9 ‏مثال‎ ‏تحضير 4 -[[(؟-كلورو —0— سيانو فنيل) كربونيل] أمينو] -,1- فنيل ألانين إستر المثيل‎ 4-[[(2-chloro-5-cyanophenyl)carbonyl]amino]-L-phenylalanine methyl ester ‏ثاني مثيل‎ -١ V)]-N= ‏أ) تحضير ؛- ])¥— كلورو-ه- برومو فنيل كربونيل) أمينو]‎ ‏إيثتوكسي) كربونيل] -1- فنيل ألانين إستر المثيل.‎ ‏ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل] -1- فنيل‎ -١ ‏[(؛‎ N= ‏أضيف لخليط من ؛- أمينو‎
YY) ‏كلورو-*- حمض برومو بنزويك‎ —Y ‏جرام)‎ 0,880 (ga ‏مل‎ Yo) ‏ألانين إستر المثيل‎ ‏ثاني‎ (A ‏مل‎ Ve) DMF ‏جرام) في‎ AYE ‏مل مولء‎ YY) HBTU ‏مل مولء 5,8 جرام) و‎ ‏مل لتر) عند درجة حرارة الغرفة. وقلب المعلق لمدة‎ AY edge ‏أيزوبروبيل إثيل أمين )00 مل‎ ‏مادة البدء. وخفف الخليط بالماء‎ liad ‏للخليط‎ TLC ‏ساعة وعند ذلك الوقت أشار تحليل‎ 8 ‏مل لتر). وبعد التجفيف‎ Vor) ‏الصلبة بالترشيح وغسلت بالماء‎ of gall ‏وجمعت‎ (LA ‏مل‎ ٠٠١( ٠.١7 ‏بالهواء؛ نقي الناتج الخام بالفصل الكروماتوجرافي على عمود السيليكاجل للحصول على‎ ‏الكتلة‎ :11 MS 221) —V0A ‏من مادة صلبة بيبضاء: درجة الإنصهار‎ )96٠0( ‏جرام‎ ‎(M+Na) e¥¥,« £00 ‏الكتلة المحسوبة؛‎ OFF, 447 ‏الملاحظة؛ء‎ ‏ا‎
ع١‏ ب) تحضير ؛- [[(؟- كلورو- سيانو فنيل) كربونيل] أمينو] -37-[(1؛ ‎-١‏ ثاني مثيل إيثوكسي] -.1- فنيل ألانين إستر المثيل. ‎4-[(2-chloro-5-bromophenylcarbonyl)amino]-N-[(1,1-dimethylethoxy)‏ ‎carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester.‏ أضيف لخليط من ؛- [(7- كلورو-*- برومو فنيل كربونيل) أمينو] ‎-١ O)N=‏ ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل] -1- فنيل ألانين إستر المثيل ‎Y)‏ ملل مولء؛ ‎٠١7‏ جرام)؛ سيانيد الزنك ‎dal TY‏ مول؛ ‎١57‏ مل ‎elon‏ و ‎+,Y) PA(PPhy)s‏ مل ‎«Js‏ ١؟7‏ مل ‎DMF «(alsa‏ مقطر ومنزوع الاكسجين ‎A)‏ مل لتر) عند درجة حرارة الغرفة. وسخن الخليط إلى ‎PAA‏ ‏وقلب لمدة ‎Vo‏ ساعة وعند ذلك الوقت أشار تحليل ‎TLC‏ للخليط لغياب ‎sale‏ البدء. وبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وخفف بأسيتات الإثيل ‎Ve)‏ مل لتر) وغسل بهيدروكسيد أمونيوم مائي 9670 )04 مل لتر)؛ ومحلول ملحي )04 مللي لتر) وجفف على كبريتات ماغنسيوم لا مائية وأنتج الترشيح لعامل التجفيف وتركيز المذيب ناتج خام الذي نقي بالفصل الكروماتوجرافي على سيليكاجل للحصول على 000 مل جرام (1671) من مادة صلبة بيضاء اللون: درجة الغليان 187-185تم. ‎HR MS‏ : الكتلة الملاحظة؛ ‎LEAT)‏ الكتلة المحسوبة. ‎AIFF‏ (ه01+11. ج) تحضير 4-[(7-كلورو -*- سيانو فنيل كربونيل) أمينو] -1- فنيل ألانين إستر المثيل لملح ‎TFA‏ ‎4-[[(2-chloro-5-cyanophenyl)carbonyl]amino]-L-phenylalanine methyl ester‏ ‎TFA salt‏ أضيف لمحلول من 4-[(7-كلورو -*- سيانو فنيل كربونيل) أمينو] ‎-١ N=‏ ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل] -1- فنيل ألانين إستر المثيل ‎٠7(‏ مل مول؛ 00+ جرام) في ثاني كلورو ميثان ‎VY)‏ مل لتر)؛ حمض ثالث فلورو أسيتيك (© مل لتر) عند درجة حرارة الغرفة. وقلب خليط التفاعل لمدة ‎Vo‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة والتي أشار عندها تحليل ‎TLC‏ للخليط لغياب مادة البدء. وأزيل المذيب تحت فراغ وقطر الراسب بالطولوين ‎٠١ XY)‏ ‎yyy‏
-١1- ‏جرام (96100) من مادة صلبة صفراء اللون.‎ EY ‏لإنتاج‎ le ‏مل لتر) وجفف تحت فراغ‎ .001111( 782094599 ‏الكتلة الملاحظة؛ 0957 .278؟. الكتلة المحسوبقن‎ : HR MS ٠١١ ‏مثال‎ ‏كلورو-7- مثيل‎ -7(-١[ -1- ‏تحضير 4-[[(7- كلورو-ه- سيانو فنيل) كربونيل) أمينو]‎ ‏فنيل) كربونيل] -.1- فنيل ألانين.‎ 4-[[(2-chloro-5-cyanophenyl)carbonyljamino]-N-[1-(2-chloro-6- methylphenyl) carbonyl]-L -phenylalanine ‏كلورو-7- مثيل‎ -؟(-١[‎ —N- ‏أ) تحضير ¢=])¥— كلورو-ه- سيانو فنيل) كربونيل) أمينو]‎ ‏فنيل) كربونيل] -.1- فنيل ألانين إستر المثيل.‎ 4-[(2-chloro-5-cyanophenylcarbonyl)amino]-N-[1-(2-chloro-6-ethylphenyl) carbonyl] -L -phenylalanine methyl ester ‏سيانو فنيل)‎ —0= 5 IS -7([-4 ‏تم تحضير‎ oF ‏باستخدام الطريقة الموصوفة في المثال‎ ‏كلورو-7- مثيل فنيل) كربونيل] -1- فنيل ألانين إستر المثيل.‎ -7(-١[ -18- ‏كربونيل) أمينو]‎ 4-[(2-chloro-5-cyanophenylcarbonyl)amino]-N-[ 1-(2-chloro-6- ethylphenyl)carbonyl] -L -phenylalanine methyl ester ‏الملاحظة؛‎ A BSH: HR MS ‏بإنتاجية إجمالية من 9671 كمادة صلبة بيضاء.‎ (MH) 1٠4748 ‏الكتلة المحسوبةء‎ oY 0 ٠١" ‏كلورو-؟"-‎ -1(-١[ N= ‏ب) تحضير 4 -[[(- كلورو-ه- سيانو فنيل) كربونيل) أمينو]‎ ‏مثيل فنيل) كربونيل] -.1- فنيل ألانين.‎ 4-[[(2-chloro-5-cyanophenyl)carbonyl]amino]-N-[1-(2-chloro-6- methylphenyl) carbonyl]-L -phenylalanine -7(-١[ Ne [oid ‏أضيف لخليط من 4-[(7- كلورو-*- سيانو فنيل) كربونيل)‎ ‏كلورو-7- مثيل فنيل) كربونيل] -1- فنيل ألانين إستر المثيل.‎ yyy
سل ‎١‏ ‎4-[(2-chloro-5-cyanophenylcarbonyl)amino]-N-[ 1-(2-chloro-6-‏ ‎ethylphenyl)carbonyl] -L -phenylalanine methyl ester‏ )1 4 مل مول؛ ‎VO‏ مل جرام) وأيوديد الليثيوم )0,) مل مول؛ ‎٠٠١‏ مل جرام)؛ بيريدين )¥ مل لتر) عند درجة حرارة الغرفة. وأرجع المحلول لمدة 10 ساعة وعند ذلك الوقت أشار تحليل ‎TLC‏ للخليط لغياب مادة البدء. ثم؛ برد إلى درجة حرارة الغرفة وخفف بالماء ‎Vo)‏ مل لتر). وأزيل البيريدين تحت ضغط منخفض على جهاز تبخير دوار واستخلص الراسب بإثير ‎XY)‏ ‎٠‏ مل لتر) لإزالة أي شوائب متعادلة. وحمضت الطبقة المائية باستخدام 1161 ‎١‏ عياري وجمعت المادة الصلبة البيضاء المترسبة بالترشيح وغسلت ب ‎Yo‏ مل لتر من الماء؛ و١٠‏ مل لتر من الهكسان. وبعد التجفيف بالهواء؛ أذيبت المادة الصلبة البيضاء في أسيتات إثيل- هكسان وخزنت في ثلاجة طوال الليل. وتم تكون مواد صلبة ضئيلة فقط وتحلل المذيب وأزيل تحت
فراغ لإنتاج 00 مل جرام (7677) كمادة صلبة بيضاء. ‎HR MS‏ : الكتلة الملاحظة؛ ‎Ao‏ ,£47 الكتلة المحسوبةء ‎(MAH) £37, AY)‏ مثال ‎١١١‏ ‏تحضير ؛- ])¥— كلورو-7- مثيل فنيل كربونيل) أمينو] ‎N=‏ [(1؛ ‎-١‏ ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل]-1- فنيل ألانين إستر المثيل. ‎4-[(2-chloro-6-methylphenylcarbonyl)amino]-N-[(1 ,1-dimethylethoxy)‏ ‎carbonyl] -L-phenylalanine methyl ester |‏ يل سس ليل بض ب ‎n°‏ انه ب ‎ws Sey‏ امب ‎Me MVR: 448 52‏ باستخدام الطريقة الموصوفة في المثال ‎١‏ تم تحضير ؛- )= كلورو-+- مثيل فنيل كربونيل) أمينو] ‎N=‏ [(1؛ ‎-١‏ ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل]-1- فنيل ألانين إستر المثيل ‎4-[(2-chloro-6-methylphenylcarbonyl)amino]-N-[(1 ,1-dimethylethoxy)carbonyl]‏ ‎-L-phenylalanine methyl ester‏ من 4- أمينو- 17- ]) ‎-١ OO‏ ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل]-1- فنيل ألانين إستر المثيل ‎yyy‏
م١ ‎-١‏ ‎4-amino -N-[(1 ,1-dimethylethoxy)carbonyl] -L-phenylalanine methyl ester‏ و7- كلورو->- كلوريد مثيل بنزويل بإنتاجية كلية من 1687 كمادة صلبة بيضاء؛ درجة الانصهار: 87-164١ثم. ‎(HR MS‏ الكتلة الملاحظة؛ £19,100 ‎LC‏ المحسوبة؛ 0ر513 ‎.(M+Na)‏ ‏مثال ‎١١١‏ ‏تحضير ¢— ‎—Y)]‏ كلورو == مثيل فنيل كربونيل) أمينو] -.1- فنيل ألانين إستر المثيل ملح هيدروكلوريد. ‎4-[(2-chloro-6-methylphenylcarbonyl)amino]-L-phenylalanine methyl ester‏ ‎hydrochloride salt‏ باستخدام الطريقة الموصوفة في المثال 5 تحضير ؛- [(7- كلورو ‎N=‏ مثيل فنيل كربونيل) أمينو] -1- فنيل ألانين إستر المثيل ملح هيدروكلوريد. ‎4-[(2-chloro-6-methylphenylcarbonyl)amino]-L-phenylalanine methyl ester‏ ‎hydrochloride salt‏ بإنتاجية إجمالية من 90449 من ناتج المثال ‎١١١‏ كمادة صلبة بيضاء اللون. ‎MS‏ 11: الكتلة الملاحظة؛ 97,1175 ‎LY‏ الكتلة المحسوبة 47,1157 ‎(M+H)‏ ‏مثال ‎١١١‏ ‏؛- [(7- كلورو == مثيل فنيل كربونيل) أمينو] ‎~L‏ فنيل ألانين إستر المثيل ‎4-[(2-chloro-6-methylphenylcarbonyl)amino]-L-phenylalanine methyl ester‏ تم تحضيره باستخدام الطريقة الموصوفة في المثال © لإعطاء إنتاجية إجمالية من 76760 كمادة صلبة بيضاء. ‎:HR MS‏ الكتلة الملاحظة؛ 815,164960. الكتلة المحسوبة 65 515,171 ‎-(M+H)‏ ‏ب ينيل ‎ay‏ ‎H HETU, DIPEA a‏ 0 ‎h She‏ 24 م ‎HOLH bo DMF,‏ ‎ox‏ ‏مثال 4 ‎١١‏ ‎yyy‏
-١.- ‏ثاني فلورو فنيل) كربونيل]‎ -١ ‏كلورو-- مثيل فنيل) كربونيل]-؛ -[1؛‎ —¥)-V]-N ‏فنيل ألانين‎ - L— ‏أمينو]‎ ‏كلورو-7- مثيل فنيل) كربونيل] -1- فنيل‎ =Y) VN ‏أمينو‎ =f ‏تم تحضيره من‎
Ved ‏فلورو حمض بنزويك باستخدام الطريقة الموصوفة في الأمثلة‎ BST 7 ‏إستر المثيل و‎
AY ‏و‎ ‎.)11+11( 4977:٠179 ‏الكتلة المحسوبة‎ .573,٠ 46 ‏الكتلة الملاحظة؛ء‎ :]1 MS ١١١ ‏مثال‎ ‏خامس فلورو فنيل)‎ = co ct of ‏كلورو-+- مثيل فنيل) كربونيل]-7([[4؛‎ —¥)=\]-N ‏كربونيل] أمينو] -1- فنيل ألانين.‎
N-[1-(2-Chloro-6-methylphenyl)carbonyl]-4-[[(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) carbonyl]amino]-L- phenylalanine ‏فنيل‎ —L ‏مثيل فنيل) كربونيل]-‎ —1= 58 -7([ N= ‏تم تحضيره من ؛- أمينو‎
Ved ‏ألانين إستر المثيل وحمض خامس فلورو بنزويك باستخدام الطريقة الموصوفة في الأمثلة‎
AY
A(M+H) oYV,+ VAY ‏الكتلة المحسوبة‎ L0VY, 0 VAA ‏الكتلة الملاحظة.‎ HR MS ١١١ ‏مثال‎ ‎-١- ‏ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل أمينو]-3*- مثيل فنيل]‎ -١ ‏تحضير (2)-*- [1(11-4؛‎ ‏[[(فنيل - ميثوكسي) كربونيل] أمينو] -7- حمض بروبيونيك استر المثيل.‎ (Z)-3-[4-[[(1, 1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-3-methylphenyl]-2- [[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]-2-propenoic acid methyl ester ‏ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل أمينو]-7- كحول مثيل بنزيل‎ -١ ‏أ) تحضير 1(11-4؛‎ 4-[[(1, 1-Dimethylethoxy)carbonylJamino]-3-methylbenzyl alcohol ‏جرام؛ 7؛ مل مول) في‎ V) ‏تم هدرجة محلول من 7- مثيل-؛؟- كحول نيتروبنزيل‎ ‏بالاديوم‎ 96٠١0 ‏جرام؛ 4,7؛ مل مول) على‎ 9,1( Boe ‏مل لتر) وأنهيدريد‎ ١7©5( ‏أسيتات إثيل‎ ‏ساعة. ورشح خليط التفاعل وركز الراشح. وأعيد بلورة‎ ١ ‏جرام) لمدة‎ +, TY) ‏على كربون‎ yyy
-١١ ‏درجة‎ (BTA ‏جرام؛‎ TY) ‏الراسب من إثير- هكسان لإعطاء مادة صلبة بيضاء بللورية‎
AY ‏77-؛لاتم. التحليل (:و310و,11:,©): الكربون؛ 18,8؛ هيدروجين؛‎ len YI
OA NVA (Ho, ‏الكربون‎ Fd 46,90 ‏النيتروجين:‎ ‏ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل أمينو]-7- كحول مثيل بنزالدهيد‎ -١ ‏ب) تحضير [1([1-4؛‎ 4-[[(1, 1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-3-methylbenzaldehyde ‏ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل أمينو]-*- كحول‎ -١ OIE ‏تم معالجة محلول من‎ ‏مثيل بنزيل‎ 4-[[(1, 1-Dimethylethoxy)carbonylJamino]-3-methylbenzyl alcohol ‏جرام؛ 054" مل مول) في ثاني كلوروميثان )10 مل لتر) باستخدام ثاني أكسيد المنجنيز‎ VY)
YA ‏جرام) عند فترثين فاصلتين من ساعتين وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ x ‏(؛‎ ‏ساعة. ورشح الخليط من خلال وسادة من سيليت والغسل بثاني كلوروميثان وركز الراشح.‎ ‏درجة‎ (AY ‏جرام؛‎ YF) ‏وأعيد بلورة الراسب من إثير- هكسان لإنتاج مادة صلبة بللورية‎ ‏1تم.‎ 11-٠١4 ‏الانصهار‎ ‎2,80 ‏التحليل (و11,200:,©): المحسوبة؛ الكربون: 15,37؛ الهيدروجين: 7,78؛ النيتروجين:‎ .8,85 ‏عملياً الكربون: 17,15؛ الهيدروجين: 4 ٠,7؛ النيتروجين:‎ - ‏ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل أمينو]-*- مثيل فنيل]‎ -١ ‏ج) تحضير (2)-*- [1([1-4؛‎ ‏[[(فئيل -ميثوكسي) كربونيل] أمينو] -7- حمض بروبيونيك استر المثيل.‎ -" (2)-3-[4-[[(1, 1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-3-methylphenyl]-2- [[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]-2-propenoic acid methyl ester ‏تم معالجة محلول من 7- [[(فنيل ميثوكسي) كربونيل]-7- فوسفونوجليسين إستر ثالث‎ ‏في ثاني كلوروميثان )10 مل لتر) باستخدام رابع مثيل‎ (Use ‏مل‎ TT clon 11,9) ‏مثيل‎ ‎- ‏جوانيدين )0,£ مل لترء + مل مول) وبعد ساعة؛ برد الخليط إلى درجة حرارة داخلية من‎ ‏ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل أمينو]-3- مثيل بنزالدهيد‎ -١ ؛١([[-؟نم ‏ثم وعولج بمحلول‎ ‏جرام؛ 19,4 مل مول) في ثاني كلوروميثان )0 " مل لتر) وعند هذا المعدل لم يوجد‎ ,١7( ‏دقيقة وترك ليدفاً إلى درجة‎ Ye ‏لمدة‎ oF — ‏ارتفاع في درجة الحرارة. وقلب خليط التفاعل عند‎ yyy
-١1١1-
HCI ‏حرارة الغرفة طوال الليل. وخفف الخليط بالإثير )100 مل لتر) وغسل بالتتابع باستخدام‎ ‏مللي لتر) وجفف على كبريتات‎ ©٠ x ١( ‏مشبعة‎ NaHCO; ‏مل لتر) و‎ + X 1) ‏عياري‎ ٠
Biotage Kilo Prep ‏الماغنسيوم . وركز المحلول ونقي الراسب بالفصل الكروماتوجرافي على‎ .)١ : ‏باستخدام خرطوشة السيليكاجل والشطف باستخدام أسيتات إثيل: هكسان (؛‎ HPLC ‏وجمعت الأجزاء المحتوية على الأيزومر -7 وركزت؛ وفي النهاية أعطت في فراغ مادة‎ ‏المحسوب الكربون؛‎ (CoaHpsN2Og) ‏التحليل‎ .)9687 cal a ١١,48( ‏زجاجية عديمة اللون‎
ELEY ‏154,87؛ الهيدروجين:‎ Fd ‏الهيدروجين: ١1,4؛ النيتروجين 1,77؛‎ 4 .)11+11( 540014 497 ‏الكتلة الملاحظة؛ 6,1977؛4. الكتلة المحسوبة‎ (HR MS ١١١ ‏مثال‎ ‏ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل] أمينو] -*- مثيل- 1-37[(فنيل‎ -١ ‏تحضير 1([1-4؛‎ ‏ميثوكسي) كربونيل] -.1-فنيل ألانين مثيل إستر.‎ 4-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-3-methyl-N-[[(phenylmethoxy) carbonyl] -L-phenylalanine methyl ester
Y= ‏ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل] أمينو]‎ -١ 1-4] -*-)2( ‏تم وضع محلول من‎ ‏مثيل فنيل] -7- [[(فنيل ميثوكسي) كربونيل) أمينو]-7- حمض بروبيونيك مثيل إستر‎ )2(- 3-[4-[[(1, 1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-3-methylphenyl]-2- [[(phenylmethoxy)carbonyl) amino]-2- propenoic acid methyl ester ‏مل لتر)‎ ٠١( THF ‏في ميثانول )+0 مل لتر) و‎ ١١7 ‏جرامء 77,7 مل مول) من المثال‎ ٠١( ‏بيس (52؛‎ =Y ‏خلال الخليط طوال الليل. وأضيف (+)-1؛‎ Ar ‏في زجاجة ضغط ومرر تيار من‎ ‏5)-1؛ 0— ثاني مثيل- فوسفولانو) بنزين (أوكتادين حلقي) روديوم سلفونات ثالث فلورو‎ ١# ala ‏مل‎ ٠٠١( )0(-1,2-315))25,55(-2,5-01710 ‏ميثان عدعدت دا( مصة1مدام م6171‎ ‏رطل لكل بوصة مربعة باستخدام الهيدروجين ؟ مرات‎ 5٠ ‏مل مول) وضغطت الزجاجة إلى‎ ‏رطل لكل بوصة مربعة من‎ 5٠ ‏وقلب الخليط طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة تحت ضغط‎ ‏الهيدروجين. وحرر الضغط وركز المحلول. وعولج الراسب بفحم محفز وأعيد بلورته من‎
-١١7- - [also م١17١‎ -١7١ ‏جرام (9677) درجة الانصهار‎ TLYY ‏أسيتات الإثيل هكسان لإنتاج‎ ‏(ن - 961 ميثانول).‎ 4 47,7٠١ 4 ‏الكتلة الملاحظة؛ ١١7,71؟؛ الكتلة المحسوبة‎ : (C24H30N206) HR MS (M+) ١١8 ‏مثال‎ ‎- ‏ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل] أمينو]-*- مثيل- 17-[[("- كلورو‎ -١ ‏تحضير 1(11-4؛‎ ‏فنيل) كربونيل]-1- فنيل ألانين مثيل إستر.‎ ليثم-١‎ 4-[[(1, 1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-3-methyl-N-|[(2-chloro-6- methyl phenyl)carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester
N ‏ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل] أمينو] -؟- مثيل-‎ -١ OYE ‏أ) تم معالجة محلول من‎ ‏[[(فنيل ميثوكسي) كربونيل] -1-فنيل ألانين مثيل إستر‎ 4-[[(1, 1-dimethylethoxy)carbonylJamino]-3-methyl-N- [[(phenylmethoxy) carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester ‏مل‎ ١40 ‏وهكسان حلقي )16 مل لتر؛‎ (Use ‏مللي مول) في إيثانول )£4 مل‎ TA a ©( ٠١ ‏بالاديوم على كربون )1,0 جرام) وسخن الخليط حتى الإرجاع لمدة‎ 96٠ ‏مول) باستخدام‎ ‏دقيقة وترك ليبرد. ورشح الخليط من خلال وسادة من سيليت وغسل بالإيثانول وركز الراشح‎ ‏ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل] أمينو]-*- مثيل-؛- فنيل ألانين إستر‎ -١ O)]] ‏لإعطاء ؛-‎ ‏جرام) كزيت أصفر فاتح.‎ Y,) £) Jad)
Fea, YA Ye ‏الكتلة المحسوبة‎ "٠4,1814 ‏الكتلة الملاحظة.‎ :(C16H24N204) :HR MS (M+) ‏ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل] أمينو]-7- مثيل-؛-‎ -١ ١1([[ ‏ب) تم معالجة محلول من ؛-‎ ‏و7- كلورو->- مثيل حمض بنزويك‎ (se ‏جرام؛ 3.74 مل‎ ١( ‏فنيل ألانين إستر المثيل‎ 57 ‏جرام؛‎ 1,77( HBTU ‏مل لتر) باستخدام‎ A) DMF ‏مل مول) في‎ TAT col ja ‏(17؛‎ ‏مل مول) وقلب الخليط طوال الليل. وركز المحلول.‎ VY ‏مل لترء‎ ©( DIPEA ‏مل مول) و‎ ‏مل لتر)‎ ٠١( ‏مشبعة‎ NaHCO; ‏مل لتر) وغسل باستخدام‎ Yo) ‏وأذيب الراسب في أسيتات الإثيل‎ yyy
-١1- ‏مل لتر) وجفف على كبريتات‎ ١( ‏مل لتر)؛ ومحلول ملحي‎ ٠١( ‏عياري‎ ١١ HCI ‏و‎ ‏الماغنسيوم. وتم الحصول على راسب بعد الترشيح والتبخير ونقي بالفصل الكروماتوجرافي‎ 1 : ١ ‏جرام من سيليكاجل؛ مع الشطف بأسيتات الإثيل: ثاني كلورو ميثان‎ ١١ ‏بسيليكاجل على‎ ‏من الصمع.‎ (BVA) ‏جرام‎ ١,١١6 ‏لإعطاء‎ ‎5211,14446 ‏([©:0:ل2ور11ب): الكتلة الملاحظة؛ 41,1888 الكتلة المحسوبة‎ :HR MS -(M+H) 114 ‏مثال‎ ‏فنيل) كربونيل]-1- فنيل ألانين مثيل‎ dia — 9518 —¥)]]-N=gia ‏تحضير ؛ -أمينو-*-‎ ‏إستر ملح الهيدروكلوريد.‎ 4-amino-3-methyl-N-[ [(2-chloro-6-methylphenyl)carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride salt. “YIN ‏ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل] أمينو]-؟- مثيل-‎ -١ O)]]-£ ‏تم معالجة‎ ‏كلورو-7-مثيل فنيل) كربونيل]-1- فنيل ألانين مثيل إستر.‎ 4-[[( 1 , 1-Dimethylethoxy)carbonyl]Jamino]-3-methyl-N -[[ (2-chloro-6- methylphenyl)carbonyl]-L - phenylalanine methyl ester
Yo) ‏باستخدام 1101 ؛ عياري في ثاني أوكسان‎ ١١8 ‏مل مول) من المثال‎ 7,١١7 cla 1,0) ٠,8 ‏مل لتر) لمدة ؛ ساعات وركز حتى التجفيف. وطحن الراسب مع الإثير ورشح لإعطاء‎ ‏جرام؛ 96957 كمادة صلبة بيضاء.‎ 1١,١١4٠ ‏الكتلة المحسوبة‎ 1,١١4 ‏الملاحظة»ء‎ any :(C19H22N,03Cly) :HR MS -(M+H) ١١١ ‏مثال‎ ‏هيدروكسي فنيل))-‎ =F) -*[[ - ‏كلورو-+- مثيل فنيل) كربونيل]-؛‎ -1(-١[-18 ‏تحضير‎ ‏أوكسو بروبيل] أمينو] -7- مثيل-.1- فنيل ألانين.‎ -١
N-[1-(2-chloro-6-methylphenyl)carbonyl]-4-| [3-(3-hydroxyphenyl))-1- oxopropyl]amino ]-3-methyl-L —phenylalanine yyy
-؟1١1-‏ أ) تم تبريد محلول من ‎Td‏ مثيل-37-[[("- كلورو-7-مثيل فنيل) كربونيل]-1- فنيل آلانين مثيل إستر ملح الهيدروكلوريد. ‎4-amino-3-methyl-N-[ [(2-chloro-6-methylphenyl)carbonyl]-L-phenylalanine‏ ‎methyl ester hydrochloride salt.‏ ‎va ©)‏ ملي جرام؛ ‎0٠١0‏ مل مول) من المثقال ‎=F) ١4‏ هيدروكسي فنيل) حمض بروبيونيك (77,7 مل جرام؛ ‎١.7١‏ مل مول) و ‎ily a 1Y 4) DIPEA‏ 0.14 مل مول) في ثاني كلوروميثان (© مل لتر) وبرد إلى ١٠”م‏ وعولج باستخدام ‎5١( BOP-Cl‏ مل جرام؛ ‎٠٠‏ مل لتر) وغسل بأجزاء من © مل لتر من 11800 ‎١,9 HCl «glue ١,5‏ عياري ومحلول ملحي غير مشبع وجفف (كبريتات الماغنسيوم). ونقي الراسب الناتج بعد الترشيح والتركيز بالفصل الكروماتوجرافي على ‎Yo‏ جرام من سيليكاجل؛ الشطف بأسيتات الإثيل: هكسان 7 : ¥ لإعطاء 7؛ مللي جرام من مادة زجاجية عديمة اللون. ‎MS‏ 118: الملاحظة؛ 48 الكتلة المحسوبة 4 4,184 ‎(M+H) © ٠‏ ب) تم معالجة محلول من 11-3-(*- كلورو-+- مثيل فنيل) كربونيل]-؟- ‎FI‏ (3- هيدروكسي فنيل))- ‎-١‏ أوكسو بروبيل] أمينو] == مثيل-1- فنيل ألانين مثيل إستر ‎N-[1-(2-chloro-6-methylphenyl)carbonyl]-4-[[3-(3 -hydroxyphenyl))-1-‏ ‎oxopropyl]amino ]-3-methyl-L —phenylalanine methyl! ester.‏ )£0 مللي جرام؛ ‎١.084‏ مللي مول) في ‎Yo) THF‏ مل لتر) باستخدام محلول من ‎LiOH.H20‏ ‎7١‏ مل ‎EY cla‏ مل مول) في ماء ‎١(‏ مل لتر) وأضيف ميثانول ‎١,5(‏ مللي لتر) ‎SA‏ ‏وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YA‏ ساعة. وحمض الخليط باستخدام 0,8 مل لقر من حمض الأسيتيك ونقي مباشرة بواسطة ‎(ZY )١٠ 4 ~Yo—q0-0) RP-HPLC‏ بعد التجفيد ل 4,9 مل جرام من المسحوق الأبيض. ‎(Cp7H27N205C1) 118 MS‏ الكتلة الملاحظة : ‎.58,115١‏ الكتلة المحسوبة ‎£90,YTAY‏ (011717). مثال ‎١١١‏ ‏تحضير 11-7-(؟- كلورو-7- مثيل فنيل) كربونيل]-؛ - [[*- (*- هيدروكسي فنيل))- ‎-١‏ أوكسو إثيل] أمينو] -*- مثيل-1- فنيل ألانين. ‎ay‏
ع ‎-١١‏ ‎N-[1-(2-Chloro-6-methylphenyl)carbonyl]-4-[[2-(3-hydroxyphenyl))-1-‏ ‎oxoethylJamino]-3-methyl-L-phenylalanine‏ ‏تم تحضيره باستخدام الطريقة العامة الموصوفة في المثال ‎١١7١‏ من 4- ‎=F sud‏ مثيل 7([176- كلورو-6- مثيل فنيل) كربونيل] -1- فنيل ألانين إستر المثيل )3,0 مل جرام) و "- (7- هيدروكسي فنيل) حمض أسيتيك ‎Tr)‏ مل جرام؛ ‎١7‏ مل مول) لإعطاء 77 مل جرام
من مادة زجاجية عديمة اللون. ‎(CpeHasN205Cl) HR MS‏ الكتلة الملاحظة : 481,577 الكتلة المحسوبة 60 581,197 ‎(M+H)‏ ‏مثال ‎١١١‏ ‏تحضير 1[1-77-(1- كلورو-+- مثيل فنيل) كربونيل]-؛- ‎=I]‏ (©- نيتروفنيل))-١-‏ أوكسو إثيل] أمينو] -7- مثيل-.1- فنيل ألانين. ‎N-[1-(2-Chloro-6-methylphenyi)carbonyl]-4-[[2-(3-nitrophenyl) )-1-‏ ‎oxoethyl]lamino ]-3-methyl-L- phenylalanine‏ تم تحضيره من ؛- أمينو-؟- مثيل ‎—Y)IIN-‏ ,5 = مثيل فنيل) كربونيل] ‎“Lm‏ ‏فنيل ألانين إستر المثيل ‎OF)‏ مل جرام) و *- نيترو حمض بنزويك ‎TY)‏ مل جرام؛ 14 مل ‎(Use‏ باستخدام الطريقة الموصوفة في المثال ‎١7١‏ لإنتاج ‎١١‏ مل جرام من مسحوق أبيض. ‎(CpsHpN306Cl) HR MS‏ الكتلة الملاحظة : ‎YAA‏ ),£9% الكتلة المحسوبة ‎EAT, YAA‏ ‎.(M+H)‏ ‏مثال ‎١١7‏ ‏<-[١-؟-‏ كلورو-+- مثيل فنيل) كربونيل]-؛ - ‎YI]‏ = ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] -“- مثيل-.1- فنيل ألانين. ‎N-[1-(2-chloro-6-methylphenyl)carbonyl]-4-[[2,6- dichlorophenyl) carbonyl]‏ ‎amino] -3-methyl-L-phenylalanine‏ تم تحضيره من - أمينو-7- مثيل -1-78[(*- كلورو-+- مثيل فنيل) كربونيل] ‎“Lo‏ ‏فنيل ألانين إستر المثيل ‎AVL)‏ مل جرام» ‎YY‏ مل مول) و ‎١7‏ +- كلوريد ثاني كلورو ‎yyy‏
-١١- ‏مل جرام من مسحوق‎ OT ‏لإنتاج‎ ١٠١ ‏و‎ ١ ‏بنزويك باستخدام الطريقة الموصوفة في الأمثلة‎ ‏أبيض‎ ‎514,656 45 ‏المحسوبة‎ ABC 019, 0009 : ‏الكتلة الملاحظة‎ (C25H21N204Cl3) HR MS .(M+H) ١١ 4 ‏مثال‎ ‏أمينو-1 -كلوروفنيل) كربونيل]-؛- [[(؛ = ثاني كلورو فنيل) كربونيل]‎ —€)]-N ‏تحضير‎ ‏أمينو]-.1- فنيل ألانين.‎
N-[(4-amino-2-chlorophenyl)carbonyl]-4-| [(2,6-dichlorophenyl)carbonyl] amino] —L-phenylalanine ‏أ) تم معالجة محلول من ؛- أمينو -7- حمض كلوروبنزويك )£7 مل جرام؛ 078 مل مول)‎ ‏و ؛-[(”؛ - ثاني كلوروفنيل) كربونيل] أمينو- .آ- فنيل ألانين هيدروكلوريد إستر المثيل‎ ( DMF ‏ملي مول) في‎ ١.7١7 ‏ملي جرام؛‎ ٠٠١( HBTU ‏ملي مول) و‎ ١1١ ‏ملي جرام؛‎ ٠٠١( ‏و قلب الخليط لمدة ساعتين عند درجة الغرفة.‎ (A ‏مل‎ ٠ ) DIPEA ‏؟ مل لتر)؛ باستخدام‎
NaHCO; ‏وخفف الخليط بالماء واستخلص بأسيتات الإثيل. وغسلت الطبقة العضوية باستخدام‎ ‏مشبع وجفف فوق (كبريتات الماغنسيوم). وفصل الراسب بعد الترشيح والتركيز كروماتوجرافيا‎ ‏أمينو-‎ “EN ‏لإنتاج‎ ١ : ‏(على 11 جرام من السيليكاجل والشطف بأسيتات الإثيل: هكسان ؛‎ ‏ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]-1- فنيل ألانين‎ = oI] ‏"-كلوروفنيل) كربونيل]-؟-‎ ‏إستر المثيل‎
N-[(4-amino-2-chlorophenyl)carbonyl]-4-[ [(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino] —L-phenylalanine methyl ester. ‏مل جرام؛ )%0( من رغوة بيضاء.‎ 1)
OY «, + 08V ‏المحسوبة‎ 4 BCH 50,0584 : ‏الكتلة الملاحظة‎ (C24H20C13N3504) HR 5 (M+H) ‏ثاني كلورو‎ -١ I] ‏ب) تم معالجة محلول من 77-[(؟- أمينو-7-كلوروفنيل) كربونيل]-؟-‎ ‏فنيل) كربونيل] أمينو]-1- فنيل ألانين إستر المثيل.‎ yyy
-١١-
N-[(4-amino-2-chlorophenyl)carbonyl]-4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]Jamino] —L-phenylalanine methyl ester. )11 مل جرام؛ ‎١.477‏ مل مول) في ‎THF‏ )¥ مل لتر) باستخدام محلول من ‎Y+) LIOH.H20‏ مل جرام؛ ‎١.48‏ مل مول) في ماء ‎١,5(‏ مل لتر) وقلب الخليط طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. وأضيف حمض الأسيتيك )0,+ مل لتر) ونقي الخليط مباشرة بواسطة ‎RP-HPLC‏ )0= ‎(YY E-Yo-4d0‏ لإنتاج 40 مل جرام من مادة صلبة بيضاء. ‎HR MS‏ (04ولايل:,11وي) الكتلة الملاحظة : 90.0451 الكتلة المحسوبة )£8 505,0 ‎.(M+H)‏ ‏مثال ‎١١١‏ ‏تحضير 4- (4؛- ‎FV = gil‏ ثاني أوكسو-217- أيزوإندول -؟- يل)--[١-(1؟-‏ كلورو-7- مثيل فنيل) كربونيل] -1- فنيل ألانين ‎4-(4-cyano-1 ,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-N-[1-(2-chloro-6-methylphenyl)‏ ‎Carbonyl] -L-phenylalanine‏ ( تحضير 4- (؛- سيانو-١؛‏ “- ثاني أوكسو ‎—2H-‏ أيزوإندول == يل)-3<-[١-(1؟-‏ ‎sls‏ —1— مثيل فنيل) كربونيل] -.1- فنيل ألانين إستر المثيل ‎4-(4-cyano-1 ,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-N-[1-(2-chloro-6-methylphenyl)‏ ‎Carbonyl] -L-phenylalanine methyl ester‏ ‎Ho, + A= HBTU, DIPEA‏ ‎H Me DMF, rt, 24 h OMe‏ 00 . 0 باستخدام الطريقة الموصوفة في المثال ‎oF‏ تم تحضير ؛- (؛- سيانو-اء *- ثاني أوكسو-211- أيزوإندول -7- يل)-17-[١-(7- ‎51S‏ 5 == مثيل فنيل) كربونيل] -1- فنيل ألانين إستر المثيل ‎4-(4-cyano-1 ,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-N-[ 1-(2-chloro-6-methylphenyl)‏
حم ‎-١ ١‏ ‎carbonyl] -L-phenylalanine methyl ester‏ بإنتاجية إجمالية من 96717 كمادة صلبة بيضاء: درجة الإنصهار ‎VY Yee‏ ‎HR MS‏ الكتلة الملاحظة : ‎٠7,1١77‏ الكتلة المحسوبة ‎٠7,1114‏ 8 (001711. ب) تحضير 4 - ( ؛- سيانو-٠؛‏ “*- ثاني أوكسو-211- أيزوإندول -7- ‎VN (d=‏ )= كلورو-7- مثيل فنيل) كربونيل] -.1- فنيل ألانين ‎4-(4-cyano-1 »3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-N-[1-(2-chloro-6-methylphenyl)‏ ‎carbonyl] -L-phenylalanine‏ باستخدام الطريقة الموصوفة في المثال ‎SOV‏ تحضير 4 - ) — سيانو-١ء ‎JY‏ أوكسو- ‎—2H‏ أيزوإندول -7- يل)-18-[١-(7-‏ كلورو->- مثيل فنيل) كربونيل] -1- فنيل ألانين ‎4-(4-cyano-1 ,3 -dioxo0-2H-isoindol-2-y1)-N-[1 ~(2-chloro-6-methylphenyl)‏ ‎carbonyl] -L-phenylalanine‏ بإنتاجية إجمالية من 9677 كمادة صلبة بيضاء: درجة الإنصهار ‎22YVO SAV‏ ‎HR MS‏ الكتلة الملاحظة : 88,00 الكتلة المحسوبة ‎(M+H) 5/7.٠7‏ ‎١١١ Ja‏ تخليق 17- ‎-١(‏ كلورو-+- مثيل بنزويل) -؛- ])¥( +- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] ‎-L-‏ فنيل ألانين إستر الإثيل ‎N-(2-chloro-6-methylbenzoyl)-4- [(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-L-‏ ‎phenylalanine ethyl ester‏ أضيف لمحلول من ملح الصوديوم ل ‎=N‏ )= كلورو->- مثيل بنزويل) -4- ‎ON‏ ‏1 ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] -1- فنيل ألانين ‎N-(2-chloro-6-methylbenzoyl)-4-[(2 ,6-dichlorophenyl)carbonylJamino]-L-‏ ‎phenylalanine‏ ‎١ ,007(‏ جرام؛ ‏ مل مول) في ‎VO) DMF‏ مل لتر) كمية زائدة من أيود وإيثان (77, جرام؛ ‎7١‏ مل مول) عند درجة حرارة الغرفة. وقلب المحلول الناتج لمدة ‎YE‏ ساعة. وأشار تحليل ‎TLC‏ للخليط لغياب مادة البدء وتم إزالة أيود وإيثان الزائد بعض ‎DMF‏ على مبخر دوار تحت ‎yyy‏
-١١-
XY) ‏مل لتر من أسيتات الإثيل وغسل بالتتابع بالماء‎ ٠ ‏فراغ. وخفف الراسب باستخدام‎ ‏مل لتر) وجفف على كبريتات الماغنسيوم. وأنتج ترشيح‎ ٠٠١( ‏مل لتر)؛ محلول ملحي‎ ٠ ‏عامل التجفيف وإزالة المذيب مادة صلبة بيضاء التي نقيت بالفصل الكروماتوجرافي على عمود‎ ‏من‎ (BAY) ‏جرام‎ ١,4 ‏للحصول على‎ )١ : ١( ‏السيليكاجل والشطف بأسيتات الإثيل : هكسان‎ : ‏الكتلة الملاحظة‎ HR MS ‏إستر الإثيل كمادة صلبة بيضاء»؛ درجة الغليان 6 77- 775"م.‎
J(M+H) oYY, + Av) ‏الكتلة المحسوبة‎ 077. AVY ١١١ ‏مثال‎ ‏كلورو->- مثيل بنزويل) -؛- [(؛ +- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]‎ - Y) -1<7 ‏تخليق‎ ‏فنيل ألانين إستر الإثيل‎ -1-
N-(2-chloro-6-methylbenzoyl)-4- [(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-L- phenylalanine ethyl ester ‏أضيف لمعلق من 77- (7- كلورو-”- مثيل بنزويل) -؛- )= ثاني كلورو‎ ‏فنيل) كربونيل] أمينو] -1- فنيل ألانين‎
N-(2-chloro-6-methylbenzoyl)-4-[(2 ,6-dichlorophenyl)carbonyljamino]-L- phenylalanine ‏مل مول) في‎ V cal ja ©,AA) ‏مل مول) وبيكربونات صوديوم مسحوقة‎ AE ‏جرام؛‎ ١( ‏مل مول) عند درجة‎ Ve ‏جرام؛‎ ٠,51( ‏مل لتر) كمية زائدة من أيود وإيثان‎ ٠٠١( DMF ‏ساعة وعند ذلك الوقت إشار تحليل 11.0 للخليط‎ Yo ‏حرارة الغرفة. وقلب المعلق الناتج لمدة‎ ‏بمبخر دوار في فراغ. وخفف الراسب‎ DMF ‏وأزيل أيودو إيثان الزائد وبعض‎ ead ‏لغياب مادة‎ ‏مل لتر)؛‎ ٠٠١ XY) ‏مللي لتر من أسيتات الإثيل وغسل بالتتابع بالماء‎ ١5٠١ ‏الباقي باستخدام‎ ‏مل لتر) وجفف على كبريتات الماغنسيوم. وأنتج ترشيح عامل التجفيف‎ ٠٠١( ‏محلول ملحي‎ ‏وإزالة المذيب مادة صلبة بيضاء والتي بلورت من أسيتونيتريل. وجمعت المادة الصلبة المتبلورة‎
Tas ET) IN ‏من‎ (BY) ‏الناتجة بالترشيح وجففت في فراغ على الإنتاج 5,58 جرام‎ ‏مثيل بنزويل) -؛- [(»؛ = ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] -1- فنيل ألانين إستر الإثيل‎ yyy
—yY.—
N-(2-chloro-6-methylbenzoyl)-4- [(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-L- phenylalanine ethyl ester
OYTO -77١ ‏كمادة صلبة بيضاء؛ درجة الانصهار‎ ١١8 ‏مثال‎ ‏تخليق 7- )¥— كلورو-7- مثيل بنزويل) -؛- [(1؛ +- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]‎ ‏مورفولينو إثيل إستر‎ -١ ‏فنيل ألانين‎ -1-
N-(2-chloro-6-methylbenzoyl)-4- [(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-L- phenylalanine 2-morpholincethyl ester (d= ‏مثيل بنزويل) -؛- [(7؛ 7- ثاني كلورو‎ —1— 4,5 =Y) -17 ‏أضيف لمحلول من‎ ‏كربونيل] أمينو] -1آ- فنيل ألانين‎
N-(2-chloro-6-methylbenzoyl)-4-[(2 ,0-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-L- phenylalanine ‏جرام؛ ¥ مل مول) في‎ YY) ‏مل مول) و 7- (؟- مورفولينو) إيثانول‎ ١ ‏جرام؛‎ + 000)
TE ‏مل لتر)؛ ثاني هكسيل حلقي كربو ثاني إيميد )79 جرام» 1,5 مل مول) و‎ VY) THF ‏مل مول) عند درجة حرارة الغرفة. وقلب محلول‎ ١5 ‏مل جرام؛‎ TY) ‏ثاني مثيل أمينو بيريدين‎ ‏لخليط التفاعل إلى‎ TLC ‏التفاعل الناتج المعكر لمدة ؛ ساعات وعند ذلك الوقت أشار تحليل‎ ‏غياب الحمض. ثم؛ خفف الخليط بالماء )00 مل لتر) واستخلص بأسيتات الإثيل )7 507 مل‎ ‏مل‎ ٠٠١( ‏مل لتر) ومحلول ملحي‎ ٠٠١ XY) ‏وغسلت المواد المستخلصة المجمعة بالماء‎ (A ‏لتر) وجففت على كبريتات الماغنسيوم. وأنتج ترشيح عامل التجفيف وإزالة المذيب مادة صلبة‎ ‏بيضاء التي نقيت بالفصل الكروماتوجرافيا على عمود السيليكاجل باستخدام ثاني كلوروميثان:‎ ‏كلورو-1-‎ mY) ON ‏كشاطف للحصول على 0,478 جرام )%19( من‎ )١ : Ve) ‏ميثانول‎ ‎-54( = ‏بنزويل) -؛- [(7» +- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] -1- فنيل ألانين‎ Jie ‏مورفولينو) إثيل إستر‎
N-(2-chloro-6-methylbenzoyl)-4-[(2, 6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-L- phenylalanine 2-(4-morpholino)ethyl ester yyy
-١71- 114171١ : ‏الكتلة الملاحظة‎ HR MS .م"٠118‎ -٠١4 ‏كمادة صلبة بيضاء؛ درجة الانصهار‎ .)1+11( TYAN YY ‏الكتلة المحسوبة‎ ١١١ ‏مثال‎ ‏كلورو-+- مثيل بنزويل) -؛- [(؛ = ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]‎ - Y) -<7 ‏تخليق‎ ‏فنيل ألانين *- (4 -مورفولينو) إثيل إستر‎ -1 ٠
N-(2-chloro-6-methylbenzoyl)-4- [(2,6-dichlorophenyl)carbonyl] amino]-L- phenylalanine 2-(4-morpholino)ethyl ester ‏بل لل‎
I © HO ~~, ct © © ’ QO ‏ل‎ Jie
Cro item, > ‏ا ا‎ ‏أضيف لمحلول من 17- (7- كلورو-ة- مثيل بنزويل) -4- )= ثاني كلورو‎ ‏فنيل) كربونيل] أمينو] -1- فنيل ألانين‎
N-(2-chloro-6-methylbenzoyl)-4-[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-L- ٠١ phenylalanine ‏مل مول) في‎ ١ ‏جرام؛‎ ITY) ‏مورفولينو) إيثانول‎ TEV ‏مل مول) و‎ 0,5 pla 4, YoY) ‏مل لتر)؛ ثاني- أيزوبروبيل كربو ثاني إيميد (44,7 مل جرام» 64 مل مول) و‎ ©) THE ‏؛- ثاني مثيل‎ ‏ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة. وقلب‎ ١,75 ‏أسيتوبيريدين )© © ملي جرام؛‎ Yo ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة والتي أشار عندها تحليل 11,0 لخليط‎ ١١ ‏الخليط الناتج لمدة‎ ‏في الفراغ وإستخلص‎ THF ‏ملي لتر) وأزيل‎ ٠ ( ‏التفاعل إلى غياب الحمض. ثم خفف بالماء‎
XY) ‏ملي لتر). وتم غسل المواد المجمعة المستخلصة بالماء‎ YO XY) ‏الراسب بثاني كلوروميثان‎ ‏وجففت على 148504 وقد أنتج ترشيح عامل‎ (A ‏ملي لتر)؛ محلول محلي )04 ملي‎ ٠ yyy
-١١7- ‏التخفيف والتركيز للمذيب مادة صلبة بيضاء التي نقيت بالفصل الكروماتوجرافي على عمود‎ ‏وأسيتات الإثيل‎ )١ :١ ‏إلى‎ ١ :# ‏سيليكاجيل بإستخدام ثاني كلوروميثان وأسيتات الإثيل (من‎ -١.8 ‏كمادة صلبة بيضاء ‘ درجة الإنصهار‎ (% lo ) ‏جرام‎ ٠, ‏التنقية كشاطف للحصول على‎ ‏ثم‎ ‏بإستخدام الطريقة الموصوفة في المثال 179؛ تم تحضير مشتقات الإستر‎ NYY VY ‏مثال‎ © ‏التالية‎ ‏المثال التركيب الإنتاجية % الإنتاجية الملاحظة‎
HRMS ‏المحسوبة‎ ‎0£4, YYA | ©o£4,.V0) Te XC: YY. ao ~~ on oo 0 17, 7 ‏,7ه‎ 4 ١ ١١ ‏رق‎ ‎4 7 oY 00 YYY ao
H A
JC
0 ‏كلورو- = مثيل بنزويل)- 4- [(؛ = ثاني‎ -١( -17 ‏إستر إثيل‎ GAS YY ‏مثال‎ ‏موروفولينو‎ —Y ‏مثيل-‎ -١ ‏كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]- ,1- فنيل الانين‎
-١177-
N-(2-chloro-6-methylbenzoyl)-4-[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-L- phenylalanine-1-methyl-2-morpholinoethyl ester m/z HRMS .)Y4 ‏ثم تحضيره بإنتاجية من 9677 وفقاً للطريقة الموصوفة في المثال‎ المحسوبة: ‎AVY, EAE‏ الملاحظة: ‎-(M+H) TY) EAT‏ ‎-N 1A FE Jha ©‏ )¥— كلورو- = مثيل بنزويل)- ؛ - [(7؛ = ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]- ‎~L‏ فنيل الانين ‎-١‏ مثيل إستر إثيل ‎N-(2-Chloro-6-methylbenzoyl)-4-[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino}-L-‏ ‎phenylalanine 1-methylethyl ester‏ تم تحضيره بإنتاجية من 96680 وفقاً للطريقة الموصوفة في المثال ‎HRMS YY‏ ‎٠‏ المحسوبة: ‎oT WY‏ الملاحظة: 814,974 ‎(M+Na)‏ ‏مثال ‎—N 1 Ye‏ )¥— كلورو- = مثيل بنزويل)- ؛ - [(7؛ = ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]- ,1- فنيل الانين ‎Y=‏ = مثيل بروبيل إستر ‎N-(2-Chloro-6-methylbenzoyl)-4-[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-L-‏ ‎phenylalanine 2-methylpropyl ester‏ ‎Yo‏ تم تحضيره بواسطة الطريقة الموصوفة في المثقال ‎m/z HRMS YY‏ المحسوبة: ¢ 01,011 الملاحظة: 171,176 ‎(M+H)‏ ‏مثال 197: ‎=N‏ )¥— كلورو- ‎=F‏ مثيل بنزويل)- ؛- ])¥( = ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]- ,1- فنيل الانين ‎-١-‏ مثيل- 4 - بيبريدينيل إستر ‎N-(2-Chloro-6-methylbenzoyl)-4-[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-L-‏ ‎phenylalanine 1-methyl-4-piperidinyl ester Ye‏ تم تحضيره بإنتاجية من 90765 بواسطة الطريقة الموصوفة في المثال ‎HRMS NYA‏ (ب0يلايت:يلاه:): الملاحظةء 607,1785- المحسوبة: ‎AMHH) TY AFA‏ مثال ‎:13١7‏ 17- (؟- كلورو- = مثيل بنزويل)- ؛ - [(7؛ = ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]- ,1- فنيل الانين بيوتيل إستر ا
-١72-
N-(2-Chloro-6-methylbenzoyl)-4-[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-L- phenylalanine butyl ester
HRMS NYY ‏تم تحضيره بإنتاجية من 9678 بواسطة الطريقة الموصوفة في المثال‎ (20:112701:7170): الملاحظة؛ 0 011,111 المحسوبة: 861,115 ‎(MAH)‏ ‏© مثال ‎-N IPA‏ (»- كلورو- = مثيل بنزويل)- 4- [(؛ = ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]- ,1- فنيل الانين ‎-١‏ [4؛- [(1؛ ‎-١‏ ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل]- ‎-١‏ بيبرازينيل]- إثير إستر ‎N-(2-Chloro-6-methylbenzoyl)-4-[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-L—‏ ‎phenylalanine 2-[4-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-1-piperazinyl]ethyl ester‏ ‎١‏ تم تحضيره بإنتاجية من 9674 27- (7- كلورو- +- مثيل بنزويل)- ‎UN]‏ ‏ثاني كلورو ‎(ud‏ كربونيل] أمينو]- .آ- فنيل الانين و 7- 41 ‎-١ OV)‏ ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل]- ‎-١‏ بيبرازينيل] إيثانول بإستخدام الطريقة الموصوفة ‏ في المثال ‎HRMS VY‏ الكتلة الملاحظة؛ 1440 ‎LVYY,‏ الكتلة المحسوبة ‎AMA) 717,٠0٠‏ مثال ‎١96‏ 177- )= كلورو- = مثيل بنزويل)- ؛- [(7؛ = ثاني كلورو فنيل) كربونيل] ‎١‏ أمينو]- .1- فنيل الانين "- ‎-١(‏ بيبرازينيل) إستر إثيل ‎N-(2-Chloro-6-methylbenzoyl)-4-[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-L-‏ ‎phenylalanine2-(1-piperazinyl)ethyl ester‏ أضيف لمحلول من 17- (؟- كلورو- = مثيل بنزويل)- ؛- [(؛ +- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]- .1- فنيل الانين 7- [4- ‎-١ O)]‏ ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل]- ‎-١‏ ‎Ye‏ بيبرازينيل]- إثير إستر ‎١(‏ ملي ‎٠,77 dso‏ جرام) في ثاني أوكسان (؛ ملي لتر)؛ محلول من ‎HCI‏ في ثاني أوكسان (؟ ملي مولء ‎١75‏ ملي لترء ؛ عياري) عند درجة حرارة التفاعل. وقلب المحلول الناتج لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة وعند ذلك الوقت أشار تحليل ‎TLC‏ ‏لخليط التفاعل إلى غياب ‎sale‏ البدء. ثم أزيل ثاني أوكسان في الفراغ وطحنت المادة الصلبة مع الإثير ‎Vo)‏ ملي لتر). وتم صب الإثير وجففت المادة الصلبة في فراغ عالي للحصول على ‎yyy‏
“Yoo ‏الكتلة الملاحظة؛‎ :. (C30H31CN4Os) HR MS ‏كمادة صلبة بيضاء.‎ )9640( ٠ر4‎ (MAH) YY, YEAS ‏الكتلة المحسوبة»‎ .1 7,154 ‏مثيل بنزويل)- ؛- [(3؛ +- ثاني كلورو فنيل)‎ =F ‏تحضير 87- )¥— كلورو-‎ :٠50 ‏مثال‎ ‏بيبرازينيل) إثير الإستر‎ -١ ‏مثيل-‎ - 4( - ١ ‏كربونيل] أمينو]- .,1- فنيل الانين‎
N-(2-chloro-6-methylbenzoyl)-4-[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-L- ° phenylalanine 2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethyl ester ‏ثاني كلورو‎ -7١ ‏كلورو- +>- مثيل بنزويل)- ؛- [(7؛‎ -7( ON ‏أضيف لمعلق من‎ ١( ‏بيبرازينيل) إستر إثيل ثاني هيدروكلوريد‎ -١( -7 ‏فنيل الانين‎ —L ‏فنيل) كربونيل] أمينو]-‎
NMP ‏جرام) في‎ 1١١ «se ‏ملي‎ A) 1.500 ‏و‎ ١9 ‏جرام) من المثال‎ ١.117 ‏ملي مول؛‎ ‏جرام) عند درجة حرارة الغرفة. وقلب الخليط‎ EY ‏ملي لتر)؛ أيوديد مثيل )7 ملي مولء؛‎ ٠١١ ٠ ‏لخليط التفاعل‎ TLC ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة وعند ذلك الوقت أشار تحليل‎ £A ‏الناتج لمدة‎ ‏ملي لتر) وجمعت المادة الصلبة المترسبة‎ ٠٠١( ‏إلى غياب مادة البدء. ثم؛ خفف الخليط بالماء‎
HPLC ‏بالترشيح وجففت في فراغ عالي. ونقيت هذه المادة الصلبة بواسطة الطور العكسي ل‎ (C31H33CN4O4) HR MS ‏جرام )%00( من مادة صلبة بيضاء.‎ Yo ‏للحصول على‎ (MAH) FY, ‏الكتلة المحسوبة؛‎ TF, 4Y 0A ‏الكتلة الملاحظة؛‎ Yo ‏مثيل فنيل) كربونيل]- ؛-‎ =F ‏كلورو-‎ -١( -١[ -N ‏مثيل-‎ —N ‏مثال )114 تحضير‎ ‏نيترو- ,1- فنيل الانين إستر مثيل‎
N-methyl-N-[1-(2-chloro-6-methylphenyl)carbonyl]-4-nitro-L-phenylalanine methyl ester = ‏كلورو- +- مثيل فنيل) كربونيل]-‎ -7( -١[ 77 ‏مثيل-‎ Ne ‏أضيف لمعلق‎ 9 1,0) ‏ملي جرام) وأكسيد الفضة‎ VEY ‏نيترو- .1- فنيل الانين إستر مثيل (775©؛ ملي مول‎ ‏ملي‎ 1١75 ‏ملي مول‎ YA) ‏ملي لتر)؛ أيوديد مثيل‎ Y) DMF ‏ملي مولء 3560 ملي جرام) في‎ ‏وعند ذلك‎ dd pall ‏عند درجة حرارة الغرفة. وقلب المعلق لمدة يومان عند درجة حرارة‎ (A ‏للخليط إلى غياب مادة البدء ورشحث المادة الصلبة. وركز المحلول‎ TLC ‏الوقت أشار تحليل‎ ‏ملي لتر) وجفف على كبريتات‎ Yo) ‏ملي لتر) وغسل بالماء‎ Yo) ‏وخفف بأسيتات الإثيل‎ Yo
-١١7- ‏من‎ (TY) ‏ماغنسيوم لا مائية. وأنتج الترشيح لعامل التجفيف وإزالة المذيب 99 ملي جرام‎ (M+H) 1٠١ : (C19H;9CIN,Os) LR MS ‏زيت بني فاتح.‎ (did ‏كلورو- = مثيل‎ —¥) -١[ -N ‏مثال 7؛1: تحضير ؛- أمينو- 77- مثيل-‎ ‏كربونيل]- 4 - نيترو- ,1- فنيل الانين إستر مثيل‎ 4-amino-N-methyl-N-[1-(2-chloro-6-methylphenyl)carbonyl]-L-phenyl 5 alanine methyl ester. ‏كلورو- = مثيل فنيل) كربونيل]- ؛-‎ -7( -١[ -N ‏أضيف خليط من 17- مثيل-‎ ‏غبار‎ OEY ‏ملي جرام) من المثال‎ VAY ‏نيترو- .1- فنيل الانين إستر مثيل )0,0 ملي مولء‎ ‏مكافئ) وكلوريد الأمونيوم (7.5 ملي مول؛‎ ٠١ ‏جرام؛‎ ١,77 ‏ملي مول؛‎ © (ia YY) ‏الزنك‎ ‏ملي لتر) عند درجة حرارة الغرفة. وبعد‎ XY) ‏وماء‎ (LE ‏مكافئ)؛ ميثانول (؛ ملي‎ Vo ‏؛ جرام؛‎ Ve ‏إضافة الماء؛ أصبح التفاعل طارد للحرارة. وقلب المعلق لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة؛‎ ‏للخليط إلى غياب مادة البدء؛ ورشح خليط التفاعل من خلال‎ TLC ‏وعند ذلك الوقت أشار تحليل‎ ‏ملي لتر). وركز الراشفح‎ Yo) ‏ملي لتر) وماء‎ Fo) ‏سيليت. وغسلت كعكة المرشح بميثانول‎ ‏ملي لتر). وتم غسل المواد‎ Yo XP) ‏لإزالة الميثانول وإستخلص الراسب بأسيتات إثيل‎ ‏ملي لتر) وجففت على كبريتات ماغنسيوم لا مائية. وقد‎ Fe) ‏المستخلصة المجمعة بمحلول ملحي‎ ١ 118 145 ‏ملي جرام (9687) من زيت أصفر‎ V EA ‏أنتج ترشيح عامل التجفيف وتركيز المذيب‎ (M+H) 7١١ ‏متتون):‎ CIN;O3) -١[ -17 ‏كلورو فنيل كربونيل) أمينو]- 17- مثيل-‎ AG -١ (¥)] ‏تحضير 4؛-‎ :1١67 Jl ‏كلورو- مثيل فنيل) كربونيل]- ,1- فنيل الأنين إستر المثيل‎ -7( 4-[(2,0-dichlorophenylcarbonyl)amino]-N-methyl-N-[1-(2-chloro-6- Ye methylphenyl)carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester 1
H; 1 |ّ ‏ا‎ ‎Me, ome ‏0ف ف الا ملي‎ Me, OMe 0 0 ry, 15h o - 2 yyy
-١77- ‏كلورو‎ GBT) ‏بإستخدام الطريقة الموصوفة في المثال ١؛ تم تحضير مثيل ؛-‎ ‏كلورو- مثيل فنيل) كربونيل]- .1- فنيل الأنين إستر المثيل‎ -7( -١[ -17 ‏فنيل كربونيل]-‎ ov ‏ماين ريللي): ؛‎ LR MS ‏لا بلورية‎ Ad a ‏بإنتاجية إجمالية من 9018 كمادة‎ -(M+H) -١[ -N ‏ثاني كلورو فنيل كربونيل) أمينو]- 17- مثيل-‎ -١ ‏تحضير ؛- [(؛‎ :١44 Jha © ‏كلورو- مثيل فنيل) كربونيل]- .,1- فنيل الأنين‎ ~¥) 4-[(2,6-dichlorophenylcarbonyl)amino]-N-methyl-N-[1-(2-chloro-6- methylphenyl) carbo nyl]-L -phenylalanine 1 ‏كلورو-‎ -7( -١[ AN ‏تحضير‎ SOF JU ‏بإستخدام الطريقة الموصوفة في‎ ‏ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]-.1- فنيل‎ -+ eV) ‏فنيل) كربونيل]- 17- مثيل- ؛-‎ die)»
HR MS ‏بإنتاجية إجمالية من 90099 كمادة صلبة بيضاء.‎ ١ ‏الانين من الناتج من المثال‎ (MH) ©١9,05 48 dy sand) ‏الكتلة‎ 2014, TF) ‏الكتلة الملاحظة؛‎ ‏تحضير ؟- كلورو- 7- حمض مثيل بنزويك‎ ١45 ‏مثال‎ ‎2-chloro-6-methylbenzoic acid ‏مثيل بنزالدهيد‎ -١ ‏أ- تحضير ؟- كلورو-‎ Vo 2-chloro-6-methylbenzaldehyde ‏ملي لترء بها ثلاثة أعناق ومستديرة القاع ومزودة‎ ٠0٠0 ‏ثم شحن قارورة ذات سعة‎ ‏بمقلب مغناطيسي؛ ترمومتر؛ قمع إضافي؛ ومدخل أرجون ب 7# جرام (94؛ ملي مول) من‎ ‏ملي لتر من الطولوين (المخزن في مناخل جزيئية من‎ fe ‏كلورو- +- مثيل بنزونيتريل و‎ -" ©4Y) DIBAL-H ‏؟؛ أنجستروم). وبرد الخليط إلى -7”م (ثلج+ أسيتون) وأضيف محلول من‎ ٠
Vo ‏عياري) في مركبات هكسان قطرة بقطرة في خلال فترة من‎ ١ ‏ملي مول 047 ملي لترء‎ ‏ساعة عند‎ ١ ‏دقيقة مع إبقاء درجة الحرارة أسفل صفرتم. وبعد الإضافة. قلب خليط التفاعل لمدة‎ ‏صفرءم ثم ترك ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة. وبعد ساعتين عند درجة حرارة الغرفة؛ أشار‎ ‏هكسان: إثيرء رش حمض فوسفوموليبديل؛ حيث كان‎ ١ ‏إلى غياب مادة البدء (؟:‎ TLC ‏تحليل‎ ‏جرام) وحمض كبريتيك‎ Yoo) ‏مضللاً. وصب خليط التفاعل على ثلج‎ UV ‏التحليل بإشعاع‎ Yo
حم ‎-١7‏ ‏مركز ‎*١(‏ ملي ‎(A‏ وقلب طوال الليل. وجمعت المواد الصلبة المتجمعة بواسطة الترشيح وأستخلصت بالإثير ‎٠٠١ XY)‏ ملي لتر). وغسلت المواد المستخلصة المجمعة بمحلول ملحي وجففت على ‎MgSO‏ وأنتج الترشيح لعامل التجفيف وتركيز محلول الألدهيد الخام الذي جمع مع المادة الصلبة السابقة لإنتاج ‎(%AT) 72,0١ 5‏ من ‎sale‏ صلبة صفراء فاتحة مناسبة للإستخدام في الخطوة التالية. ب- تحضير ‎-١‏ كلورو- 7- حمض مثيل بنزويك ‎2-chloro-6-methylbenzoic acid‏ تم شحن قارورة ذات سعة ‎©٠0٠0‏ ملي لترء بها ثلاثة أعناق ومستديرة ومزودة بمقلب مغناطيسي؛ ترمومتر؛ قمع إضافي؛ ومدخل أرجون ب ‎VAY‏ (61؛ ملي مولء الخام الناتج ‎ge‏ التجربة السابقة) من 7- كلورو- 7- مثيل بنزالدهيد و ‎Vou‏ ملي لتر من أسيتونيتريل. وأضيف لهذا المحلول؛ محلول من فوسفات الصوديوم أحادية القاعدية )110 ملي مول؛ ‎١5,4‏ ‏جرام؛ ‎YO‏ + مكافئ) في ماء ‎TE)‏ ملي لتر) متبوعاً بفوق أكسيد الهيدروجين ‎5٠(‏ ملي لترء ‎))6©٠‏ عند درجة حرارة الغرفة. ثم؛ أضيف محلول كلوريت الصوديوم (7,5 جرام؛ ‎AVY‏ ‏ملي مول ‎١,77‏ مكافئ) في ماء ‎Ver)‏ ملي لتر) قطرة بقطرة عند صفرام مع إبقاء درجة ‎١‏ _ الحرارة أسفل ‎OF‏ وبعد الإضافة؛ قلب المعلق الأصفر لمدة ‎Vo‏ ساعة عند صفرءم إلى درجة حرارة الغرفة والتي أشار عندها تحليل ‎TLC‏ للخليط إلى غياب الالدهيد. ثم؛ أضيف محلول من ثاني كبريتيد الصوديوم ‎VY)‏ جرام؛ ‎70٠‏ ملي مول ‎٠,597‏ مكافئ) في ماء ‎Yo)‏ ملي لتر) قطرة بقطرة عند صفر"م حتى إختفي اللون الأصفر (موجب ورق دوار الشمس). ويكون التبريد ضرورياً للتحكم بالتفاعل الطارد للحرارة. وأزيل المذيب في الفراغ لإنتاج مادة صلبة بيضاء. ‎Yo‏ وجمعت هذه المادة الصلبة بالترشيح وإستخلص الراشح بالإثير ‎Yoo)‏ ملي لتر). وأذيبت المادة الصلبة السابقة أيضاً في محلول الإثير هذا وغسلت بمحلول ‎٠٠١ XY) 96٠0 NaOH‏ ملي لتر). ‎Jase‏ المحلول المائي القاعدة بإستخدام 1101 ‎96٠0‏ إلى أس هيدروجيني من ‎١‏ تقريباً. وجمعت المادة الصلبة المترسبة البيضاء بالترشيح وجففت بالهواء لإنتاج 88,؛ © جرام )%10 إجمالي الخطوتين) من 7- كلورو- 7- حمض مثيل بنزويك. كمادة صلبة بيضاء.
-١"9- ‏ثاني كلوروفنيل) كربونيل] أمينو]- ,1- فنيل ألانين إستر‎ -١ ‏مثال 147: تحضير 4 - [(؛‎ ‏المثيل‎ ‎4-[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-L-phenylalanine methyl ester ‏ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل]- ,1- فنيل الانين إستر‎ -١ ‏[(؛‎ -N ‏أ- تحضير 4- نيترو-‎ ‏المثيل‎ © 4-nitro-N-[(1, 1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester ‏ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل]- ,آ- فنيل‎ -١ ‏أضيف لمعلق من ؟- نيترو- 7<- [(؛‎ ‏مول؛‎ VY) ‏الانين إستر المثيل (777,7 ملي مولء 70:7 جرام) وكربونات الصوديوم‎ ‏ملي لتر) عند درجة‎ Vet ‏ملي مول؛‎ VF) ‏ملي لتر)؛ أيوديد مثيل‎ 000) DMF ‏جرام) في‎ ‏حرارة الغرفة.‎ Ye ‏عند هذا‎ TLC ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة وأشار تحليل‎ V0 ‏وقلب المعلق لمدة‎ cay. le ‏الوقت إلى غياب حمض البدء وأزيل أيوديد المثيل الزائد وبعض 0141 في فراغ‎ ‏وقلب عند درجة حرارة الغرفة كراسب متكون ببطء خلال نهاية‎ (AY) ‏الخليط في ماء‎ ‏لتر) وبعد التجفيف‎ Y) ‏الإسبوع. وجمعت المواد الصلبة المترسبة بالترشيح وغسلت بالماء‎ ‏ثاني مثيل‎ -١ OO) -<7 ‏من = نيترو-‎ (%AA) ‏جرام‎ VY ‏بالهواء وفي الفراغ؛ تم فصل‎ ١ ‏إيثوكسي) كربونيل]- .1- فنيل الانين إستر المثيل كمادة صلبة صفراء فاتحة؛ درجة الإنصهار‎ 2°41 - 8 ‏ترا‎ NMR, DMSO-d¢ (400 MHz) ‏ة‎ 8.16 (d, 2H, J = 20 Hz), 7.53 (d, 2H, J =20 Hz), 7.39 (d, 1 H, J = 22 Hz), 4.26-4.28 (m, 1 H), 3.6 (s, 3H), 2.96-3.19 (m, 2H), 1.25 (s, 9H). °C NMR, CDCI; (100 Mhz) d 172.04, 155.29, 146.27, 145.96, 130.48, ٠١ 123.18, 78.36, 54.44, 51.9, 36.1, 27.99. HR MS: Obs. mass, 325.1404. Calcd. mass, 325.1400 (M+H). ‏ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل]- .1- فنيل الانين إستر‎ -١ ‏ب- تحضير ؛- أمينو- 17- [(1؛‎ 4-amino-N-[(1, 1-dimethylethoxy)carbonyl}-L-phenylalanine methyl ester yyy yp ‏فنيل‎ —L ‏ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل]-‎ -١ OV) N= gis ‏أضيف لخليط من ؛-‎ (Joma YY ‏مش‎ YO ‏جرام)؛ غبار زنك (تقريباً‎ VY ‏ملي مول؛‎ YYY) ‏الانين إستر المثيل‎ ‏مكافئ)؛ ميثانول‎ ١١ ‏جرام؛‎ ١78,١ (Usa VF) ‏مكافئ) وكلوريد أمونيوم‎ ٠١ ‏جرام؛‎ ١7 ‏لتر) وماء )004 ملي لتر) عند درجة حرارة الغرفة. وبعد إضافة الماء؛ أصبح خليط التفاعل‎ ١ ‏ساعة عند‎ ١ ‏طارد للحرارة وإرتفعت درجة الحرارة إلى ©؛ وإلى 000 وقلب المعلق لمدة‎ © ‏للخليط إلى غياب مادة البدء ورشح‎ TLC ‏درجة حرارة الغرفة وعند ذلك الوقت أشار تحليل‎ ‏لتر) وماء )+0 ملي لتر)‎ ١( ‏خليط التفاعل من خلال سيليت؛ وغسلت كعكة الراشح بالميثائول‎ ‏وأنتج التركيز لإزالة الميثانول وبعض الماء الناتج في الصيغة مادة صلبة بيضاء التي جمعت‎ ‏من مادة‎ (eS) ‏بالترشيح وغسلت بالماء. وبعد التجفيف بالهواء؛ تم الحصول على 15,5 جرام‎
PA SAT ‏صلبة بيضاء؛ درجة الإنصهار‎ Ve ' H NMR, ‏و01450-4‎ (400 MHz) ‏ة‎ 6.9 (d, 2H, J =20 Hz), 6.62 (d, 2H, J =20 Hz), 7.39 (d, 1 H, J =22 Hz), 4.26-4.28 (m, 1 H), 3.68 (s, 3H), 2.96-3.19 (m, 2H), 1.25 (s, 9H). HR MS: Obs. mass, 284.1614. Calcd. mass, 294.1621). ‏ثاني مثيل‎ -١ ‏[(1؛‎ -N ‏ج- تحضير ؛- ]¥ +- ثاني كلورو فنيل كربونيل) أمينو]-‎ ‏إيثوكسي) كربونيل]- .,1- فنيل الانين إستر المثيل‎ VO 4-[(2,6-dichlorophenylcarbonyl)amino]-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L- phenylalanine methyl ester ‏فنيل‎ —L ‏ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل]-‎ -١ OV )] -17 ‏أضيف لمحلول من 4- أمينو-‎
VET) ‏كلوريد ثاني كلورو بنزويل‎ ST ‏جرام) و ؛‎ 7,507 ese ‏ملي‎ ١797,6( ‏الانين إستر‎ ‏ملي لتر)؛ ثاني أيزوبروبيل إثيل أمين‎ You) ‏ملي مول؛ 19,46 جرام) في ثاني كلورو ميثان‎ ٠١ ‏ملي لتر) عند درجة حرارة الغرفة. وقلب المحلول البني لمدة 10 ساعة‎ TYE ‏ملي مولء‎ VAY) ‏للخليط إلى‎ TLC ‏عند درجة حرارة الغرفة لإنتاج معلق أبيض. وفي هذا الوقت؛ أشار تحليل‎ ‏ملي لتر)‎ Vor) ‏غياب مادة البدء. وجمعت المواد الصلبة بالترشيح وغسلت بثاني كلوروميثان‎ -١ 148 ‏وجففت بالهواء لإنتاج 07,75 جرام (96878,4) من مادة صلبة بيضاء؛ درجة الإنصهار‎ ‏م.‎ ١ Yo
١١- ١ H NMR, ‏و01180-4‎ (400 MHz) 510.68 (s, 1 H), 7.47-7.6 (m, 5H), 7.2-7.29 (m, 3H), 4.12-4.17 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.79-2.99 (m, 2H), 1.33 (s, 9H). 13C NMR,
CDCI; (100 Mhz) ‏.ل‎ 172.49,161.82,155.37,136.99,136 36,131.28,131.16, 129.48, 128.19, 119.31,78.27,55.3,51.76,35.9,27.77. HR MS:
Obs. mass, 466.1069. Calcd. mass, 466.1062 (M+H). 2 ‏ثاني كلورو فنيل كربونيل) أمينو]- .1- فنيل الانين ملح‎ TY] ‏د- تحضير ؛-‎ ‏الهيدروكلوريد لإستر المثيل‎ 4-[(2,6-dichlorophenylcarbonyl)amino]-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L- phenylalanine methyl ester ‏ثاني مثيل‎ -١ ON] AN ‏ثاني كلورو فنيل كربونيل) أمينو]-‎ —T ‏تم معالجة ؛- [7؛‎ Ve ‏فنيل الانين إستر المثيل (97,997 ملي مولء £780 جرام) في ثاني‎ ~L ‏إينوكسي) كربونيل]-‎ ‏ملي لتر من حمض هيدروكلوريك ؛ عياري في ثاني‎ ١67 ‏أوكسان (0 ملي لتر) بإستخدام‎ ‏أوكسان عند درجة حرارة الغرفة. وبعد © دقائق؛ أذيبت المواد الصلبة في المحلول وقلب الخليط‎ ‏ملي لتر من‎ You ‏لمدة ساعتين. وأزيل بعض من ثاني أوكسان في الفراغ لإنتاج شراب أصفر و‎ ٠٠١( ‏ملي لتر) وميشائول‎ ٠٠١( THF ‏إستر الإثيل تم إضافتها. وتكون صمغ الذي أذيب في‎ ١ ‏من ملح الهيدروكلوريد كمادة‎ )96٠00( ‏جرام‎ EVV ‏ملي لتر). وأزيل المذيب في الفراغ لإنتاج‎ ‏صلبة بيضاء.‎ ١ H NMR, DMSO-d (400 MHz) ‏ة‎ 10.81 (s, 1 H), 7.76 (d, 2H, J = 22 Hz), 7.58 (d, 2H, J =18 Hz), 7.51 (t, 1 H, J = 15 Hz), 7.24 (d, 2H, J = 22 Hz),4.23-4.26 (m, 1 H), 3.56 (s, 3H), 3.14-3.17 (m, 2H). 13C NMR, CDCI; (100 Mhz) d 169.03, 161.72, ٠ 137.56, 136.11, 131.19, 130.95, 129.93, 129.79, 128.06, 119.46, 53.17, 52.6, 35.13 (M+) 17,6617 ‏محسوبة‎ AIK .717,111 ‏كتلة ملحوظة.‎ : HR MS ‏ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]- 17- [(1- كلورو-‎ -١ ‏تحضير 4- [[(؛‎ iV 7 ‏مثال‎ ‏مثيل فنيل) كربونيل]- ,1- فنيل الانين إستر المثيل‎ -١ 5 yay
-7؟١-‏ ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino}-N-[(2-chloro-6-methylbphenyl)‏ ‎carbonyl]-L -phenyl alan ine methyl ester.‏ أضيف لمحلول من ؛- ]¥ ‎-١‏ ثاني كلورو فنيل كربونيل) أمينو]- .1- فنيل الانين ملح الهيدروكلوريد لإستر المثيل (777,5 ملي ‎٠١١ eda‏ جرام) من المثال 76١و‏ ؟- © كلورو- 7- حمض مثيل بنزويك ‎YY)‏ ملي مول؛ 7,15؟ جرام) في ‎Te) DMF‏ ملي ‎(A‏ ‎771١( 77‏ ملي ‎٠١١ Je‏ جرام) وثاني أيزوبروبيل إثيل أمين ‎١١9 (Jee), YE)‏ ملي لتر) عند درجة حرارة الغرفة. وقلب المحلول الرائق لمدة ‎£A‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة وعند ذلك الوقت أشار تحليل ‎TLC‏ لخليط التفاعل إلى غياب مادة البدء. وصب خليط التفاعل ببطء في © لتر من الماء المحتوي على بعض الثلج لحفض درجة الحرارة. وتركت المادة ‎٠‏ الصلبة البيضاء المترسبة لتستقر وجمعت المادة الصلبة بالترشيح. وغسلت الكعكة الصلبة بالماء ‎١‏ لتر) وهكسان ‎١(‏ لتر) وجففت بالهواء للحصول على ‎١5١‏ جرام من الناتج الخام. وأذيب هذا الناتج الصلب في أسيتونيتريل ساخن ‎١(‏ لتر) وبرد في الثلاجة وجمعت المادة الصلبة بالترشيح وغسلت بهكسان )000 ملي لتر) وجففت بالهواء للحصول على ‎٠١٠١١‏ جرام؛ وركز المحلول الأساسي ونقي الراسب بالفصل الكروماتوجرافي على ‎dala was we‏ والشطف بثاني ‎Vo‏ كلوروميثان وأسيتات الإثيل ‎)١ sve)‏ للحصول على ‎١7.07‏ جرام أخرى (الإجمالي =
OY 46 -7 44 ‏درجة الإنصهار‎ (BAY (ola ١١ ‏أ‎ H NMR, DMSO-d; (400 MHz) ‏ة‎ 10.66 (s, 1 H), 8.83 (d, 1 H, J =19 Hz), 7.47- 7.6 (m 5H), 7.15-7.29 (m, 5H), 4.58-4.68 (m, 1 H), 3.65 (s, 3H), 3.12 (dd, 111, 1 = 17, 13 Hz), 2.87 (dd, 1 H, J =17, 11 Hz), 2.09 (s, 3H).
AM) OVA TE) ‏محسوبة؛‎ ATS 0A, NOY ‏كتلة ملحوظة.‎ : 1181015 | ٠ ‏ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]- 17- [(- كلورو-‎ -١ ‏مثال 8؛١: تحضير ؛- [[7(1؛‎ ‏مثيل فنيل) كربونيل]- .1- فنيل الانين‎ = 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[(2-chloro-6-methylphenyl) carbonyl] -L-phenylalanine -7([ ‏أضيف لمعلق من 4- [[(؛ = ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]- ل<-‎ Yo yyy
١0- ‏جرام)‎ ALY ‏ملي مولء‎ V17) ‏مثيل فنيل) كربونيل]- ,1- فنيل الانين إستر المثيل‎ -7١ ‏كلورو-‎ ‏ملي‎ You) ‏عياري‎ ١ ‏ملي لتر)؛ هيدروكسيد صوديوم مائي‎ You) ‏في إيثانول‎ VEY ‏من المثال‎ =F ‏وقلب المحلول الرائق الناتج لمدة‎ poe ‏لتر) عند درجة حرارة الغرفة. وسخن الخليط 46؛-‎ ‏؛ ساعات. ثم؛ برد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ثم أزيل الإيثانول على مبخر دوار. وخفقف‎ ٠٠١ XY) ‏ملي لتر من الماء. وإستخلصت الشوائب المتعادلة في إثير‎ ٠٠١ ‏الراسب بإستخدام‎ © ‏عياري. وجمعت المادة الصلبة‎ ١ HCL ‏ملي لتر) وعودلت الطبقة المائية القاعدية بإستخدام‎ ‏لتر) وجففت في الهواء في نهاية الإسبوع.‎ ١( ‏المترسبة بالترشيح وغسلت الكعكة الصلبة بالماء‎ ‏وخزن المحلول الناتج في ثلاجة لمدة‎ (UY) ‏الصلبة الخام في أسيتونيتريل ساخن‎ sald) ‏وأذيبت‎ ‎٠٠١( ‏ساعة. وجمعت المواد الصلبة البلورية البيضاء بالترشيح وغسلت بأسيتونيتريل بارد‎ Vo ‏ملي لتر). وبعد التجفيف بالهواء؛ 74,77 جرام )%90( من مادة صلبة بيضاء؛ درجة الإنصهار‎ ٠ ‏7؟- 5 تم.‎ "H NMR, DMSO-ds (400 MHz) 510.66 (s, 1 H), 8.85 (d, 1 H, J = 19 Hz), 7.47-7.6 (m, 5H), 7.15-7.29 (m, 5H), 4.58-4.68 (m, 1 H), 3.12 (dd, 1 H, J = 17, 13 Hz), 2.87 (dd, 1 H,J =17, 11 Hz), 2.09 (s, 3H). (Mt) 808,0 EAN ‏كتلة محسوبة‎ 0.0, AY ‏كتلة ملحوظة.‎ : HRMS YO ١449 ‏مثال‎ ‏بيريدين حمض كربوكسيليك‎ YF ‏تحضير ؛ +- ثاني مثيل- ؛ - ثالث فلورو مثيل-‎ 2,6-Dimethyl-4-trifluoromethyl-3-pyridinecarboxylic acid ‏مثيل- 4- ثالث فلورو مثيل- *- بيريدين حمض‎ (SBT 7 ‏تم تسخين محلول من‎ ‏ملي لتر من محلول هيدروكسيد‎ ٠١ ‏كربوكسيليك إستر الإثيل في £0 ملي لتر من 1117 و‎ ٠ ‏ميشانول ثاني‎ ١ iF) TLC ‏8؛ ساعة. وأشار إختبار‎ sad ‏عياري إلى الإرتجاع‎ ١ ‏الصوديوم‎ ‏البدء. وحمض الخليط بحمض الأسيتيك )© ملي لتر) وبخر‎ Bale ‏كلورو ميثان) إلى إستهلاك‎ ‏جرام من مادة تحتوي‎ ١,7 ‏وركز المحلول لإعطاء‎ THF ‏حتى التجفيف. وطحن الراسب مع‎ ‏وجمعت هذه المادة مع ناتج تجربة‎ NMR ‏وحمض أسيتيك كما بين بواسطة‎ THF ‏بعض‎ ‏ميثانول:‎ (VF) ‏مشابهة وفصل كروماتوجرافيا على 90 من السيليكاجيل» والشطف بإستخدام‎ 8
‎١ 6-‏ ثاني كلورو ميثان لإنتاج 8 جرام من مادة صلبة. وخففت هذه المادة بالطولوين )1 ملي ‎(A‏ ‏وبخرت عدة مرات لإزالة معظم حمض الأسيتيك لإنتاج ‎١4‏ جرام من رغوة بيضاء؛ بعد التجفيف في فراغ عالي. ‎.(M-H) ١٠ :(CoH¢F3NO) LR-ES- MS‏ مثال ‎iyo‏ تحضير 87- [(1- كلورو- ‎-١‏ مثيل فنيل) كربونيل]- ؛- [(7 ‎-١‏ ثاني مثيل- © +- ثالث فلورو مثيل- “- بيريدينيل) كربونيل] أمينو]- ,1- فنيل الانين ‎N-[(2-chloro-6-methylphenyl)carbonyl]-4-[(2,6-dimethyl-4-trifluoromethyl-3-‏ ‎pridinyl)carbonyl]amino|-L-phenyl alanine‏ أضيف لمحلول من ‎TY‏ ثاني مثيل- 4- ثالث فلورو مثيل- 7- بيريدين حمض كربوكسيليك ‎VY)‏ ملي جرام؛ ‎١.7‏ ملي مول) من المثال ‎١54‏ في ثاني كلوروميثان )¥ ملي ‎٠‏ لتر) قطرة من ‎DMF‏ وكلوريد أوكساليل ‎YA)‏ ,+ ملي مولء 14 ملي جرام) عند صفرتم (حمام ثلج). وأزيل المحلول والمذيب وكلوريد الأوكساليل الزائد في فراغ وجفف الراسب في فراغ عالي. وأضيف إلى هذا ؟- أمينو- 77- [(7- كلورو- مثيل فنيل) كربونيل]- ‎—L‏ فنيل الانين إستر المثيل )0,0 ملي مول ‎7١١‏ ملي جرام) وأذيب الخليط في ثاني كلورو ميثان )© ملي لتر) وأضيف إلى هذا المحلول الرائق ‎Y) DIPEA‏ ملي ‎(doa 7548 (Use‏ عند درجة حرارة ‎Vo‏ الغرفة. وقلب الخليط ‎١١ sad‏ ساعة وعند ذلك الوقت أشار تحليل ‎TLC‏ للخليط إلى غياب ‎sae‏ ‏البدء. وخففت الخليط بثاني كلوورميثان ‎Yo)‏ ملي لتر) وماء ‎٠٠١(‏ ملي لتر). وفصلت الطبقتان وغسلت الطبقة العضوية بمحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎٠١(‏ ملي لتر)؛ محلول ملحي )7 ملي لتر) وجففت على كبريتات ماغنسيوم لا مائية. وأنتج ترشيح عامل التجفيف وإزالة المذيب بناتج خام الذي إستخدم مباشرة في الخطوة التالية. ‎٠‏ الأمثلة ‎-١ ١١‏ 155: تم تحضير مشتقات 17- ‎-١([‏ كلورو- = مثيل فنيل) كربونيل]- ؛ - [(أريل مخلط) كربونيل] كربونيل] أمينو]- ,1- فنيل الانين ‎N-[(2-chloro-6-methylphenyl)carbonyl]-4-[(heteroaryl)carbonyljamino]-L-‏ ‎phenylalanine‏ ‏المدرجة فيما يلي عن طريق المعالجة لكميات متساوية مولارياً من ؛- أمينو- 7< [(7- ‎Yo‏ كلورو- ‎=F‏ مثيل فنيل) كربونيل]- .1- فنيل الانين إستر المثيل والأحماض العطرية المخلطة
—\Yo- ‏وطريقة تحلل الإستر مائياً‎ ٠١4 ‏المناسبة بإستخدام طريقة المزاوجة الموصوفة في المثال‎
AY ‏الموصوفة في المثال‎
H
~~ ] ‏رآ‎ ‎8 COH
LL,
Hy
LRMS ‘s 5 a x ‏بكتلة ملحوظة | نانومول‎ %
Ce So o.Y ls ve or ‏را"‎ 7 ‏ىل‎ 1 311221430501 4 ّ ٠٠
CHa
Ha
Ha or ‏تم تحضير مشتقات ؛- ]]¥ +- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]-‎ :٠١ -١ 07 ‏الأمثلة‎ ‎٠‏ <- [(أريل مخلط) كربونيل]- .1- فنيل الانين ‎4-[[(2,6-Dichlorophenyl)carbonyljamino}-N-[(heteroaryl)carbonyl]-L-‏ ‎phenylalanine‏ ‏المدرجة فيما يلي عن طريق مزاوجة ؛- [[7؛ = ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]- ,آ- فنيل الانين مثيل إستر والحمض الكربوكسيلي العطري المخلط المناسب بإستخدام الطريقة العامة ‎yy IY‏
-7؟١-‏ الموصوفة في المثال ‎oF‏ مبتوعة بالتحلل المائي للإستر بإستخدام الطريقة العامة الموصوفة في المثال ‎AY‏ ‎H‏ ‏8 ‎Oy‏ ! ض ! ‎HN oH‏ > ‎LRMS . w .‏ المثال الإنتاجية % الصيغة ‎IC50 (M+H)‏ كله | نانومول ‎١6 C25H20CI2F3N304 Ae & yo‏ لوث ‎HC‏ ‏أت" ا ‎C22H19C12N305 yo A YoA‏ 7 5 ‎CH,‏ ‎TAA C26H21C12N504 TY 1 3 ١4‏ ا 7 ‎C25H21C12N504 37 8 8‏ 7" مثال ‎:١١١‏ 4- [[؛ = ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]- 17- ‎-١([‏ نفثيل) كربونيل]- © 17- فنيل الانين مثيل إستر ‎4-[[(2,6-Dichlorophenyl)carbonyl}amino]-N-|[(1-naphthyl)carbonyl}-L-phenyl‏ ‎alan ine methyl ester‏ المحضر بإنتاجية من 9677 من 4- ‎YT]‏ 7- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]- ‎—L‏ فنيل الانين مثيل إستر و ‎-١‏ حمض نافثويك بإستخدام الطريقة العامة الموصوفة في مثال ¥. ‎HR‏ ‎٠‏ | 2058: الكتلة الملاحظة؛ 4 ‎.071,٠١7‏ الكتلة المحسوبةء ‎oY), «oF‏ (11713). ‎yyy‏
لا ‎١‏ ‏مثال ‎:١١7‏ 7<- ])¥— أسيتيل- = مثيل فنيل) كربونيل] -4- ‎-١ YI]‏ ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]- ,1- فنيل الانين ‎N-[(2-Acetyl-6-methylphenyl)carbonyl]-4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]‏ ‎amino|-L -phenylalanine‏ ‎o‏ والذي تم تحضيره بإنتاجية مقدارها 96734 من 4- ‎oY]‏ +- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]- ‎—L‏ فنيل الانين مثيل إستر ‎“V5‏ أسيتيل- 7- حمض مثيل بنزويك بإستخدام الطريقة العامة الموصوفة في المثال ‎MS WY‏ 118]: الكتلة الملاحظة؛ 247,.6059749. الكتلة المحسوبة؛ ‎.(M+Na) 1164‏ مثال ‎YI] -4 VF‏ >- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]- 17- [[(7- )1( ‎-١‏ ثاني مثيل ‎٠‏ إثيل) فنيل] كربونيل]- ,1- فنيل الانين مثيل إستر ‎4-|[(2,6-Dichlorophenyl)carbonyl]amino}-N-[[2-(1,1-dimethylethyl)phenyl]‏ ‎carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester‏ تم تحضيره من 4؛- [[(7؛ = ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]- .آ- فنيل الانين مثيل إستر و7- )1 ‎-١‏ ثاني مثيل إثيل) حمض بنزويك بإستخدام الطريقة العامة الموصوفة في ‎Yo‏ المثال ‎HR MS WY‏ الكتلة الملاحظة؛ء ‎LoYV, Vo YY‏ الكتلة المحسوبة؛ ‎(M+H)o 7١ OVY‏ ‎Xs‏ ‏ولو اود ‎Cog‏ ‏مثال 4 16: 7 >- بيقغ.4527لملولا ‎(ot‏ يويك ‎2,6-Bis-(1-methylethyl)benzoic acid‏ تم تحضيره في خطوتين من ‎١‏ +- بيس ‎-١(‏ مثيل إثيل) فينول بإستخدام الطريقة ‎Yo‏ العامة ذات الخطوتين الموصوفة في المثال ‎HRMS LY v0‏ الكتلة ‎A Lad)‏ درت ‎AES)‏ المسحوبة» ‎MH) ٠٠.0747‏ مثال ‎ste‏ ؛- [[(؛ ‎-١‏ ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]- 17- )= بيس- ‎-١(‏ ‏مثيل إثيل) فنيل] كربونيل]- .1- فنيل الانين مثيل إستر
حم ‎-١3‏ ‎4-[[(2,6-Dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[2,6-bis-(1-methylethyl)phenyl]‏ ‎carbonyl]-L -phenylalanine methyl ester‏ تم تحضيره من ؛- [[(7؛ +- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] ‎[gad‏ آ- فنيل الانين مثيل إستر و ‎oY‏ +- بيس ‎-١(‏ مثيل إثيل) حمض بنزويك بإستخدام الطريقة العامة الموصوفة
© في المثال ¥. ‎(M+) coo :LRMS‏ مثال ‎V1‏ ؛- [[(؛ ‎-١‏ ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]- 17- ])¥ = ميثوكسي فنيل) كربونيل]- ‎LL‏ فنيل الانين مثيل إستر ‎4-[[(2,6-Dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[(2-methoxyphenyl)carbonyl]-L-‏ ‎phenylalanine methyl ester‏ ‎Ve‏ تم تحضيره من ؛- [[(7؛ +- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] ‎Lael‏ فنيل الانين مثيل إستر و ؟- ميثوكسي- حمض بنزويك بإستخدام الطريقة العامة الموصوفة في ‎FJ‏ ‎HR MS‏ الكتلة الملاحظة؛ 854 ,)100 الكتلة المحسوبةء 0.0444 © ‎(M+H)‏ ‏مثال ‎:16١7‏ ؛- [[(؛ = ‎AG‏ كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]- 17- [(7- كلورو- ؛ - إثيل سلفونيل فنيل) كربونيل]- ,1- فنيل الانين مثيل إستر ‎4-[[(2,6-Dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[(2-chloro-4-ethylsulfonylphenyl) Yo‏ ‎carbonyl]-L —phenylalanine methyl ester‏ تم تحضيره بإنتاجية من 9677 من ؛- [[(7؛ >- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أميبنو]- 1- فنيل الانين مثيل إستر و ؟- كلورو- ‎=f‏ مثيل سلفونيل حمض بنزويك بإستخدام الطريقة العامة الموصوفة في المثال ‎MS LY‏ 118: الكتلة ‎Akal‏ 7717 283,0: الكتلة المحسوبة؛ ‎Y.‏ تلتتدامه ‎(M+H)‏ ‏مثال ‎-N VIA‏ [(7؛ 1- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] ؛ - [[(؟- كلورو - = مثيل فنيل) كربونيل] أمينو]- .,1- فنيل الانين إستر المثيل ‎N-[(2,6-Dichlorophenyl)carbonyl]-4-[[(2-chloro-6-methylphenyl)carbonyl]‏ ‎amino]-L -phenyla- lanine methyl ester‏ ‎yy‏
-١39- ‏تم تحضيره من 17- [(؛ >- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] 4- [[(7- كلورو- = مثيل‎ ‏حمض ثاني كلوروبنزويك بإستخدام الطريقة‎ -7 oY ‏فنيل) كربونيل] أمينو]- .آ- فنيل الانين و‎ .7 ‏العامة الموصوفة في المثال‎ ‏مثال 165: 17- [(7؛ +- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] ؛ - [[("- كلورو - = إثيل فنيل)‎ ‏كربونيل] أمينو]- .1- فنيل الانين‎ ©
N-[(2,6-Dichlorophenyl)carbonyl]-4-[[(2-chloro-6-ethylphenyl)carbonyl] amino|-L-phenyla-lanine ‏تم تحضيره بالتحلل المائي ل 17- [(؟؛ +>- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] 4- [[(؟7-‎ ‏بإستخدام‎ VIA ‏فنيل) كربونيل] أمينو]- .1- فنيل الانين إستر المثيل من المثال‎ Jie -7 ‏كلورو-‎ ‎AY ‏الطريقة العامة الموصوفة في المثال‎ ٠ -٠ ‏أسيتيل- ؟- فنيل- 4- (فنيل مثيل)-‎ —F —(4R ‏تحضير 4 - [(25؛‎ :١7١ ‏مثال‎ ‏إيميدازولينيل]- 1<7- ])¥— كلورو- +- مثيل فنيل) كربونيل]- .,1- فنيل الانين‎ -١ - ‏أوكسو‎ ‎4-[(2S,4R)-3-Acetyl-2-phenyl-4-(phenylmethyl)-5-oxo-1-imidazolinyl]-N-[(2- ‎chloro-6-methylphenyl)carbonyl]-L -phenylalan i ne ‏و‎ eo -١ ‏أسيتيل- ؟- فنيل- 4- (فنيل مثيل)- *- أوكسو-‎ -¥ —(4R 28) —¢ ‏فنيل الانين‎ —L ‏إيميدازولينيل]- 7<- ])¥ = كلورو- = مثيل فنيل) كربونيل]-‎ 4-[(2S,4R)-3-Acetyl-2-phenyl-4-(phenylmethyl)-5-oxo-1-imidazolinyl]-N-[(2- chloro-6-ethylphenyl)carbonyl]-L -phenylalanine : 9 HN
EI
-١ ‏أمينو-‎ -١ ~(2R)]]-¢ ‏ثاني مثيل إْ ي) كربونيل)-‎ -١ ‏أ- تخليق 17- [(1؛‎ ‏أوكسو- ¥— فنيل بروبيل] أمينو]- .,1- فنيل الانين إستر المثيل‎
N-[(1, 1-dimethylethoxy)carbonyl]-4-[[(2R)-2-amino-1-o0xo-3-phenylpropyl] yy
ع١‏ ‎amino]-L-phenylalanine methyl ester‏ أضيف لمحلول من ؛- أمينو- ‎-١ NIN‏ ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل)- ‎—L‏ فنيل الانين إستر المثيل )0,08 ‎VV cal a‏ ملي مول) في ‎DMF‏ )+1 ملي ‎((Jse‏ -1701000- فنيل الانين ‎AV)‏ جرام؛ 77,58 ملي مول)؛ ‎VY) DIPEA‏ ملي لترء 14 ملي مول)و ‎HBTU‏ ‏0 (8,50 جرام؛ ‎YY,0‏ ملي مول). وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. وخفف خليط التفاعل بالماء ‎YOu)‏ ملي ‎(LA‏ وجمعث المادة الصلبة الصفراء الفاتحة المترسبة بالترشيح. ثم أذيبت هذه المادة الصلبة في ‎Te‏ ملي لتر من أسيتون وعولج المحلول بماء ‎٠٠١‏ ملي لتر. وجمعت المادة الصلبة وغسلت بإستخدام ‎١ HCL‏ عياري»؛ 11:0. وبعد التجفيف عند ١٠”م‏ في فراغ طوال الليل؛ تم الحصول على مادة صلبة صفراء (1,7 جرام). ‎٠‏ وأذيب جزء من المادة الصلبة ‎Y,00)‏ جرام؛ 3,748 ملي مول) في ‎V0‏ ملي لتر من ‎DMF‏ ‏وأضيف للمحلول ‎٠,5‏ ملي لتر من بيبريدين. وقلب المحلول السابق عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5؛ دقيقة. وبعد إزالة المحلول؛ أعيد بلورة الراسب من أسيتات الإثيل- هكسان لإعطاء 17- [(؛ ‎-١‏ ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل)- [[(28)- ‎-١‏ أمينو- )= أوكسو- ‎=F‏ فنيل بروبيل] أمينو]- .1آ- فنيل الانين إستر المثيل )1,071 ‎cal a‏ ؟ ملي مول) إنتاجية من ‎LRMS .%AY,0‏ ‎(M+H) £¢Y Vo‏
ب- تخليق 4 - ‎did)‏ — ه- أوكسو- ¥— فنيل- ¢— فنيل مثيل- ‎-١‏ إيميدازولينيل)-
‎-١ ؛١([ -N‏ ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل]- ,1- فنيل الانين إستر المثيل ‎4-(3-acetyl-5-oxo-2-phenyl-4-phenylmethyl-1-imidazolidinyl)-N-[(1,1,-‏ ‎dimethylethoxy)carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester‏ ‎7٠‏ تم تقليب محلول من الأمين السابق ‎EA)‏ ,)0 7,76 ملي مول) وبنزالدهيد ‎TV)‏ ‏ميكرولتر؛ 3,7 ملي مول) في ثاني كلورو ميثان ‎٠١(‏ ملي لتر) وأورثوفورمات المثيل ‎Vo)‏ ملي لتر) عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7 أيام. وقلب الخليط الناتج عند ١١٠٠*م‏ لمدة ؛ ساعات. وبخر المذيب بعد ذلك وتم تنقية الناتج الخام بالفصل الكروماتوجرافي على سيليكاجيل (أسيتات إثيل: هكسان = ‎)١ :١‏ لإنتاج الأيزومر الثاني المجسم ‎١‏ من ؛- (7- أسيتيل- ©- أوكسو- ‎-١‏ ‏© _فنيل- 4- فنيل مثيل- ‎-١‏ إيميدازولينيل)- 7<- ‎-١ OO)‏ ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل]- 1-
‏ال
-1؟١-‏ فنيل الانين إستر المثيل ‎VY)‏ ملي جرام) والأيزومر الثنائي المجسم 7 ‎١,75(‏ جرام). وتكون هذه المركبات أيزومرات ثنائية فراغية عند الموضع ¥ لحلقة إيميدازوليدنيون. وأعطي كلاهما ‎:(C33H3;N306) LR MS‏ لاه ‎.(M+H)‏ ‏ج- تحضير ؛- )28 ‎—F —(4R‏ أسيتيل- ¥— فنيل- 4 - (فنيل مثيل)- 0— أوكسو- ‎-١‏ ‏© إيميدازولينيل]- ‎-N‏ [(- كلورو- +- مثيل فنيل) كربونيل]- ‎IL‏ فنيل الانين إستر المثيل ‎4-[(2S,4R)-3-Acetyl-2-phenyl-4-(phenylmethyl)-5-oxo-1-imidazolinyl]-N-[(2-‏ ‎chloro-6-methylphe- nyl)carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester‏ تم معالجة 4- ‎oF)‏ أسيتيل- *- أوكسو- 7- فنيل- 4؛- فئيل مثيل- ‎-١‏ ‏إيميدازولينيل)- 7<- [(؛ ‎-١‏ ثاني ‎die‏ إيثوكسي) كربونيل]- .آ- فنيل الانين إستر المثيل ‎٠‏ (الأيزومر الثنائي المجسم ‎)١‏ )£90 ملي جرام؛ ‎٠١57‏ ملي مول) بإستخدام ‎٠١‏ ملي لتر من ‎HCL‏ ‏؛ عياري في ثاني أوكسان عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وبعد إزالة المذيب؛ ‎Coda‏ ‏الراسب طوال الليل في الفراخ. وأذيب الراسب (١؛7‏ ملي جرام؛ 0.4971 ملي مول) في ‎DMF‏ ‏(؟ ملي لتر) ‎dasa‏ كلورو- 7- حمض مثيل بنزويك ‎Lave)‏ جرام؛ 0,117 ملي ‎HBTU «(Use‏ (4؛77 ملي جرامء ‎١717‏ ملي مول) و ‎ily Kae YEU) DIEA‏ 1,47 ملي ‎VO‏ مول) عند درجة الحرارة لمدة ؛ ساعات. وخفف خليط التفاعل بإستخدام ‎١‏ ملي لتر من أسيتات ‎JY)‏ وغسل الخليط بإستخدام ‎١ HCL‏ عياري؛ ماء ومحلول ملحي ‎A)‏ ملي لتر لكل منهما)؛ وبعد التجفيف على 04850 أزيل المذيب ورشح الراسب من خلال سلليكاجيل والشطف بأسيتات الإثيل: هكسان (؛: ‎)١‏ لإنتاج الأيزومر الثنائي المجسم ‎=F) -4 ١‏ أسيتيل- ‎-٠‏ أوكسو- ‎—Y‏ فنيل- 4- فنيل مثيل- ‎-١‏ إيميدازولينيل)-17 - [(7- كلورو- “- مثيل فنيل) ‎٠‏ | كربونيل]- ‎-L‏ فنيل الانين إستر المثيل د- تحضير ؛- ‎YF)‏ أسيتيل- ه- أوكسو- ؟- فنيل- ؛ - فنيل مثيل- ‎-١‏ إيميدازولينيل)- ‎—Y)] -N‏ كلورو- “- مثيل فنيل) كربونيل]- ,1- فنيل الانين الأيزومر الثنائي المجسم ‎١‏ €— (7- أسيتيل- 5- أوكسو- ؟- فنيل- 4؛- ‎Jd‏ مثيل- ‎-١‏ ‏إيميدازولينيل)-11 - [(7- كلورو- +- مثيل فنيل) كربونيل]- .آ- فنيل الانين إستر المثيل (10 ‎YO‏ ملي ‎١1748 ala‏ ملي مول) في ‎EtOH‏ )¥ ملي لتر) تمت معالجته بإستخدام ‎١( NaOH‏
ARAL
‏دقيقة. وحمض المحلول الناتج بقطرة‎ 9٠ ‏ملي لتر) عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ١,9 ‏عياري»؛‎ ‎96905 ‏(0-18؛ تدرج خطي من 969 أسيتونيتريل إلى‎ HPLC ‏واحدة من 110/6 ونقي بواسطة‎ 045,9 ‏في الماء أثناء 9+0 دقيقة) لإنتاج مادة صلبة بيضاء بعد التجفيد. 248: الكتلة الملاحظة؛‎ .(M+H) ‏أسيتيل- ؟- فنيل- ؛- )¥— بيريدينيل مثيل)- ه-‎ -* -)48 28) -4 IVY ‏مثال‎ © ‏إيميدازولينيل]- 1<7- ])¥— كلورو- +- مثيل فنيل) كربونيل]- .1- فنيل الانين‎ -١ ‏أوكسو-‎ ‎4-[(25,4R)-3-Acetyl-2-phenyl-4-(3-pyridinylmethyl)-5-Oxo-1-imidazolinyl]-N- ‎[(2-chloro-6-meth- ylphenyl)carbonyl}-L -phenylalanine -١ ‏أسيتيل- ؟- فنيل- 4- (©- بيريدينيل)- *- أوكسو-‎ -Y ~(4R 28) -4 ‏و‎ ‏إميدازولينيل]- 77 [(7- كلورو- = مثيل فنيل) كربونيل]- .1- فنيل الانين إستر المثيل تم‎ ٠ ‏تحضيره من ؛- أمينو- 17- [(7- كلورو- = مثيل فنيل) كربونيل]- .1- فنيل الانين إستر‎ .١7١ ‏بيربدينيل الانيني بإستخدام الطريقة العامة الموصوفة في المثال‎ =F —Fmoc-D ‏المثيل‎ ‏لحلقة إيميدازولين بسهولة بواسطة‎ ١ ‏ولا يتم فصل الأيزوميران الثنائيان المجسمان عند الموضع‎ ‏المحسوبة؛‎ .111,٠١١7 ‏الكتلة الملاحظة.‎ :118 MS ‏وتم إختبارها كخليط.‎ 0-18 RP-HPLC (MHH) ‏لتاددة‎ ve —t ‏كلورو-‎ —¥)] -N ‏[1(؛ +- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]-‎ —¢ AVY ‏مثال‎ ‏هيدروكسي فنيل) كربونيل]- .1- فنيل الانين إستر المثيل‎ 4-[[(2,6-Dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[(2-chloro-4-hydroxyphenyl) carbonyl]-L —phenyla- lanine methyl ester ‏ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]-‎ =F »([[ -4 ‏تم تحضيره بإنتاجية من 9678 من‎ 1 ‏فنيل الانين إستر المثيل و 7- كلورو- ؟- حمض هيدروكسي بنزويك بإستخدام الطريقة‎ -1 ‏الكتلة الملاحظة؛ 477 ..271؛ الكتلة المحسوبة؛‎ HR MS LY ‏العامة الموصوفة في المثال‎ (M+H) ٠. 7 ‏ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]- 7- [(1- مثيل سلفونيل فنيل‎ = VI] ‏مثال 177: ؛-‎ ‏فنيل الانين إستر المثيل‎ -L ‏كربونيل]-‎ (YO
١6 4-[((2,6-Dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[(2-methylsulfonylphenyl) carbonyl]-L —phenyla lanine methyl ester ‏ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]-‎ = YY] = ‏تم تحضيره بإنتاجية من 9644 من‎ ‏فنيل الانين إستر المثيل و 7- مثيل سلفونيل حمض بنزويك بإستخدام الطريقة العامة‎ -1 (M+) * 48 ‏الكتلة الملاحظة.‎ :118 MS ‏الموصوفة في المثال ؟.‎ © ‏مثيل)-‎ -١( =] -1<7 ‏؛- [[(؛ +- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]-‎ :1١76 ‏مثال‎ ‏مثيل فنيل ) كربونيل]- .1- فنيل الانين إستر المثيل‎ -١ ‏إثيل-‎ ‏جلا (1ب )6 1-1)-2)]-ل<- مستتسصة [ اماف (ا نجس 1ه 01لط2:,6-101)]]-4‎ 1-6- methylphenyl) carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester ‏تم تحضيره بإنتاجبة من 96785 من 4- [[(؛ = ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]-‎ Ve ‏مثيل) إثيل- 7- مثيل حمض بنزويك بإستخدام الطريقة‎ -١( ‏فنيل الانين إستر المثيل و ؟-‎ -1 ‏الكتلة الملاحظة؛ 77,1417؛ الكتلة المحسوبة؛‎ CHR MS WY ‏العامة الموصوفة في المثال‎ (M+) 7 ‏ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]- 17- [(7- برومو- 76- مثيل‎ -١ ‏؛- [[(؛‎ :١75 ‏مثال‎ Vo ‏فنيل الانين إستر المثيل‎ LL ‏فنيل) كربونيل]-‎ 4-[[{(2,6-Dichlorophenyl)carbonyljamino]-N-[(2-bromo-6-methylphenyl) carbonyl]-L -phenylalanine methyl ester ‏كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]-‎ (81 XI] -4 ‏تم تحضيره بإنتاجية من 9674 من‎ ‏برومو- = مثيل حمض بنزويك بإستخدام الطريقة العامة‎ -١ ‏.1آ- فنيل الانين إستر المثيل و‎ ٠ ‏الكتلة المحسوبة؛‎ OTF, VFA ‏الكتلة الملاحظة؛‎ :11 MS LY ‏الموصوفة في المثال‎ (M+H) 18 ‏مثيل‎ -١ ‏إثيل-‎ = Y)] -1<7 ‏ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]-‎ -١ ‏[[(7؛‎ - 4 :١77 ‏مثال‎ ‏فنيل) كربونيل]- ,1- فنيل الانين إستر المثيل‎ yyy
مم ‎-١‏ ‎4-[{(2,6-Dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[(2-ethyl-6-methylphenyl)‏ ‎carbonyl]-L —phenylalanine methyl ester‏ تم تحضيره بإنتاجية من 9647 من ؛- [[(7؛ = كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]- 1- فنيل الانين إستر المثيل و 7- إثيل- 7- مثيل حمض بنزويك بإستخدام الطريقة العامة © الموصوفة في المثال ؟. ‎MS‏ 11: الكتلة الملاحظة؛ 13,1754*؛ الكتلة المحسوبة؛ جاده ‎(M+H)‏ ‏مثال ‎CY) -<7 AVY‏ +- ثاني كلوروفئيل) كربونيل]- ؛- [(؛ ؛- ثاني مثيل- +- بيريدينيل) كربونيل] أمينو]- .1- فنيل الانين ‎N-[(2,6-Dichlorophenyl)carbonyl]-4-[(2,4-dimethyl-3-pyridinyl)carbonyl]‏ ‎amino ]-L -phenylalanine ٠٠١‏ تم تحضيره من 4- [(؛ = ثاني مثيل- = بيريديل) كربونيل] أمنيو]- = فنيل الانين هيدروكلوريد إستر المثيل و ‎TY‏ ثاني كلورو حمض بنزويك بإستخدام الطريقة العامة الموصوفة في المثال ‎(M+H) MS .٠١١‏ 5/87 (20). مثال ‎:١778‏ 4 - [[(؛ ‎-١‏ ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]- 17- ])¥— كلورو- %— مثيل ‎Vo‏ فنيل) كربونيل]- ,1- فنيل الانين لملح الصوديوم ‎4-[{(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[(2-chloro-6-methylphenyl)‏ ‎carbonyl] -L-phenylalanine sodium salt‏ تم طحن معلق من 4- [[(؛ 7- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]- ‎AN‏ [(7- كلورو- 1— مثيل فنيل) كربونيل]- آ- فنيل الانين ‎١"7,1(‏ ملي مولء ‎VEY‏ جرام) في ‎slo‏ ‎(A Jeon) Ye‏ مع هيدروكسيد صوديوم مائي ‎١‏ عياري ‎VY)‏ ملي لتر) عند درجة حرارة الغرفة حتى أصبح الأس الهيدروجيني للمحلول متعادلاً. ومن أجل إحداث تحلل ‎Jal‏ دفاً الخليط إلى ٠؛-‏ 280( أثناء عملية الطحن. وأزيل بعض الماء إلى حجم تقريبي من ‎50-7٠٠0‏ ملي لتر في الفراغ وجفد المحلول الرائق في فراغ ‎Je‏ لمدة يومبن للحصول على ‎)906٠00( WV‏ كمادة صلبة بيضاء لا بللورية. التحليل ‎(CogH3ClO3Na0,°0.70 Hy0)‏ : القيمة المحسوبة ©؛ ا
مع ‎-١‏ ‎0€,1Y‏ تل 86 ‎(NV,‏ نارف ‎(Cl‏ قالى كمال ار ‎Fd 7,77 (HO‏ الكوربون؛ ‎2,7١‏ ©؛ الهيدروجين» £9 ‎¢F,‏ النيتروجين 4ففف ‎Cl‏ نلن نماك ‎¢£,Y0‏ ميتل ‎Y,08‏ ‏مثال ‎:١١9‏ احتبار الحجب 7611-1 ‎VLA-4/‏ ‏تم تحديد مقدار النشاط المثبط ‎(VLA-4‏ والذي يعرف بالقدرة على المناقشة على الإرتباط ب ‎VCAM-1‏ _الثابت؛ باستخدام اختبار ‎ELISA‏ ذو الطور الصلب وثنائي الجسم المضاد. ويحدد ‎VLA-4‏ (أنتجرين (جليكوبروتين) 8401) المرتبط ب ‎VCAM-1‏ بواسطة معقد من الجسم المضاد لمضاد- إنتجرين 51: ‎IgG alias‏ للفأر المرتبط ب 118-7: المادة السفلية المولدة للون (ن6-31). وفي ‎Aad‏ تضمن هذه تغطية الأطباق ذات 916 عين ‎(Nunc‏ ‎Maxisorp)‏ _ب ‎VCAM-1‏ البشري المهجن )0,8 ميكرو جرام في ‎٠٠١‏ ميكرولتر ‎(PBS‏ ‎٠‏ وغلق كل طبق تم السماح للأطباق بالترتيب عند 26 لمدة ‎YA‏ ساعة. وسدت الأطباق المغطاة ب ‎VCAM‏ _بالتالي باستخدام ‎Yoo‏ ميكرولتر من ‎NaN; 960,07 [BSA 90١‏ لخفض الارتباط غير المحدد. وفي يوم ‎LEARY)‏ غسلت جميع الأطباق مرتين بالمحلول المنظم لاختبار ‎٠٠١( VCAM‏ ميكرولتر/ عين من +0 ميكرو مولار ‎٠٠١ (Tris-HCl‏ ميكرومولار ‎(NaCl‏ ‎١‏ ميكرومولار ‎(MnCly‏ 960.06 20 176©0؛ الأس الهيدروجين 7,4). وأذيبت المركبات في ‎90٠000 ١‏ 01/50 ثم خففت إلى ‎٠١ : ١‏ في المحلول المنظم لاختبار ‎VCAM‏ المزود ب ‎١‏ ملل جرام / مللي لتر ‎DMSO gl) BSA‏ النهائي = 965). وأجريت سلسلة من التخفيفات من ‎١‏ : ؛ لتحقيق نطاق تركيز من ‎١.005‏ نانومولار - 1,977 ميكرومولار لكل من مركبات الاختبار وأضيف ‎٠٠١‏ ميكرولتر لكل عين لكل تخفيف إلى الأطباق المغلفة ب 70814؛ وأتبعت ب ‎٠‏ ميكرولتر من ‎VLA-4‏ المشتق من خلية ‎Ramos‏ ‎٠‏ وخلطت هذه الأطباق بالتتابع على جهاز تحريك لمدة ‎١‏ دقيقة؛ وحضنت لمدة ساعتين عند ‎BOTY‏ غسلت أربع مرات باستخدام ‎٠٠١0‏ ميكرولتر/ عين من المحلول المنظم لاختبار 41 ©70. وأضيف ‎٠٠١‏ ميكرولتر من الجسم المضاد 51 أنتجرين للفأر المضاد للبشر لكل عين )0,0 ميكروجرام / مل لتر في المحلول المنظم لاختبار ‎١ +VCAM‏ مل ‎[da‏ مل لتر ‎(BSA‏ ‏وتركت للتحضين لمدة ‎١‏ ساعة عند ‎ie pL OT‏ نهاية التحضين هذه؛ غسلت جميع الأطباق ‎YO‏ أربع مرات بالمحلول المنظم لاختبار ‎Yoo) VCAM‏ ميكرولتر/ عين). ثم أضيف جسم مضاد
-١؟1-‎
ثاني مناظرء 150 من الماعز المضاد للفأآر والمرتبط ب ‎٠٠١( HRP‏ ميكرولتر لكل عين © تخفيف من ‎Ave :١‏ في المحلول المنظم لاختبار ‎VHVCAM‏ مل جرام/ مل لتر ‎(BSA‏ لكل عين؛ وأتبع بالتحضين لمدة ‎١‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة وختم بالغسل ثلاث مرات ‎Yor)‏ ‏ميكرولتر/ عين) باستخدام المحلول المنظم لاختبار ‎VCAM‏ ويبدأ تكون اللون بإضافة ‎٠٠١‏ ‏© ميكرولتر من 16-3106 لكل عين ‎V0)‏ دقيقة مدة التحضين؛ درجة حرارة الغرفة) وأنهى بإضافة ‎٠‏ ميكرولتر من المحلول المنظم الموقف الأحمر لكل عين. ثم تتم قراءة جميع الأطباق في مطياف ‎UV/Vis‏ عند ‎15٠‏ نانومتر. وتحسب النتائج للتثبيط 96 من الارتباط الكلي (أي؛ ‎VLA-‏ ‏4+ 7014-1 في غياب مركب الاختبار). وتوضح البيانات المنتقاة لمركبات هذا الاختراع في
الجدول التالي:
-١69-
مع ‎-١‏ ‏مثال ‎YA‏ ‏طريقة اختبار الحجب الذي أساسه ‎[(VLA-4)‏ 7014-1 لخلية ‎Ramos‏ ‏المواد: - تم تنقية 7014-1 البشري المهجن القابل للذوبان (خليط من الجزء الأساسي من 570 ‎(Ig -7 ©‏ من وسط زراعة الخلية ‎CHO‏ بواسطة الفصل الكروماتوجرافي بواسطة الجذب المناعي وأبقى في محلول يحتوي ‎١١‏ مولار من 1715- جليسرين (أس هيدروجيني ‎٠.١ (V0‏ مولار ‎NaCl‏ © مل مولار ‎١ (EDTA‏ مل مولار ‎NaN; 960.07 PMSF‏ و ‎٠١‏ ميكروجرام/ مل لتر من ليوبيبتين ‎leupeptin‏ وتم استيراد ‎Calcein-AM‏ من ‎.Molecular Probes Inc‏ الطرق: - ‎Ye‏ تم تحديد النشاط المثبط ل 1.8-4آ7 (إنتجرين 8401)؛ الذي يعرف على أنه القدرة على التنافس على سطح الخلية ‎VLA-4‏ للارتباط ب ‎VCAM-1‏ الثابت؛ باستخدام اختيار ‎Baal‏ ‏ب 7021-1 لخلية ‎.Ramos‏ وتم ترقيم سطح الخلية الذي يحمل ‎VLA-4‏ لخلايا ‎Ramos‏ بصبغة مضيئة ‎(Caleein-AM)‏ وترك للارتباط ب ‎VCAM-1‏ في وجود أو غياب مركبات الاختبار. ويعكس نقص شدة الإضاءة المرافق للخلايا الملتصقة (التثبيط 96) التثبيط التنافسي لالتصاق ‎VO‏ الخلايا الذي يتوسطه 4-/1؟ بواسطة مركب الاختبار. وفي البداية. تضمن هذه تغطية الأطباق ذات 4% عين ‎(Nunc Maxisorp)‏ — 7014-1 البشري المهجن ‎٠٠١(‏ نانوجرام في ‎٠٠١‏ ميكرولتر ‎(PBS‏ وغلق كل طبق تم السماح للأطباق بالترتيب عند 226 لمدة ‎VA‏ ساعة. وغسلت الأطباق المغطاة ب ‎VCAM‏ بعد ذلك مرتين — 960,06 ‎Tween-20‏ في ‎(PBS‏ ثم سدت لمدة ‎١‏ ساعة (درجة حرارة الغرفة) ‎٠١‏ باستخدام ‎٠0١0‏ ميكرولتر من المحلول المنظم لإنسداد (961 ‎BSA‏ / 960.7 ثيميروسال ‎(thimerosal‏ لتقليل الإرتباط غير المحدد. وبعد التحضين مع المحلول المنظم للانسدادء قلبت الأطباق» جففت وثم شفط المحلول المنظم المتبقي. ثم غسل كل طبق باستخدام 050 ميكرولتر ‎(PBS‏ قلبت وشطف ‎PBS‏ المتبقي.
-١عو-‎
‎call‏ مركبات الاختبار في ‎DMSO 96٠٠0‏ ثم خففت ‎Yo : ١‏ في المحلول المنظم لاختبار الالتصاق لخلية ‎VCAM‏ (؛ مل مولار ‎«CaCly‏ ؛ مل مولار 148012 في ‎5٠‏ مل
‏مولار ‎«TRIS-HCI‏ الأس الهيدروجيني ‎DMSO) (V,0‏ النهائية = 4 96). وتم إجراء سلسلة من ثمانية تخفيفات ‎١‏ : ء على كل مركب (مدى التركيز العام من ‎١‏ ‏© نانومولار - ‎١١50٠0‏ نانومولار). وأضيف ‎٠٠١‏ ميكرولتر / عين لكل تخفيف إلى الأطباق المغطاة ب ‎(VCAM‏ وأتبع ب ‎٠٠١‏ ميكرولتر من ‎٠٠٠٠٠١( Ramos WA‏ خلية/ عين في ‎BSA 96١‏ / 085). وتركت الأطباق التي تحتوي مركبات الاختبار وخلايا ‎Ramos‏ للتحضين لمدة £0 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة؛ وبعد ذلك أضيف 110 ميكرولتر/ عين من ‎PBS‏ ‏وقلبت الأطباق وأزيلت الخلايا غير الملتصقة؛ جففت وأضيف 00 ميكرولتر/ عين من ‎PBS‏ ‎٠‏ وقلبت الأطباق مدة ثانية؛ جففت وشفط المحلول المنظم الباقي برفق. وأضيف ‎٠٠١‏ ميكرولتر من المحلول المنظم المحلل (960,1 ‎٠٠ SDS‏ ملل مولار ‎(TRIS-HCI‏ الأس الهيدروجيني ‎(AO‏ لكل عين وحركت لمدة دقيقتين على منصة رج دوارة. ثم تمت قراءة الأطباق لشدة الإضاءة على 2300 ‎(Millipore) Cyto fluor‏ لنظام قياس الإضاءة (الإثارة = 54785 نانومترء
‏الإشعاع = ‎OF‏ نانومتر). وتوضح النتائج في الجدول التالي: ال
لا
-١1-
مثال ‎YAY‏ صيغة الجرعة بالفم ‎[ve | mney‏ .ا ا اما :0 سنج | ذه | عا ا ‎|e‏ سترتصاضيم | ‎١‏ | د ع اخ ان ل ان أن ا مهلي جرم | | هر | تم يتا طريقة التصنيع:-
‎-١‏ إمزج العناصر ١؛ ‎(AY oY‏ جهاز مزج مناسب لمدة 10 دقيقة.
‏"- حبب خليط المسحوق من الخطوة ‎١‏ باستخدام محلول ‎967١0 PVPK30‏
‏© +- جفف المادة المحببة في الخطوة ‎١‏ عند ‎p00‏
‏؛- مرر المادة المحببة من الخطوة ؟ خلال جهاز طحن مناسب.
‎-٠‏ أضف العنصر © إلى المادة المحببة المطحونة من الخطوة ؛ وأمزج لمدة “ دقائق.
‎-١‏ اضغط المادة المحببة من الخطوة © على مكبس مناسب.
‏مثال ‎VAY‏ صيغة الإعطاء بالرذاذ
‎٠‏ ' اعتمادا على نشاط المركب ‎pH‏ يمكن ضبطه بواسطة محلول هيدروكسيد الصوديوم ‎١(‏ عياري) أو محلول ‎HCI‏
‎96٠(‏ وزن / الحجم).
‏الطريقة:
‎yay
‎o 7 —‏ 3 —_— ‎-١‏ إذابة مادة الدواء في محلول منظم ‎-١‏ ترشيح المحلول خلال مرشح سعته ‎YY‏ ,. ميكرون . ويكون توزيع الحجم الجزئي بعد ترذيز المحلول (تحويله إلى رذاذ) السابق ‎LS)‏ قيس باستخدام ‎(Malvern Mastersizer X‏ في المدى من ‎١ :١‏ ميكرون.

Claims (1)

  1. - ‏ارم‎ ‏عناصر_الحماية‎ ‎: ‏مركب له الصيغة‎ -١ ١ x Ze “COR Y Ao 1 us TF ‏م‎ Cre ‏أ الكيل‎ halogen (pa sla hydrogen ‏تمثل هيدروجين‎ X's X ‏؛ واحدة من‎ ‏والمجموعات الأخرى لها الصيغة:‎ alkyl © 815 0 (J ‏وم‎ ; 8 ‏ثم‎ X-6 ‏حيث:‎ ‏و-ر؛‎ alkyl ‏أى‎ hydrogen ‏عبارة عن هيدروجين‎ 8: A ‏ألكيل سلفونيل‎ nitro ‏نيترو‎ chalogen ‏هالوجين‎ hydrogen ‏عبارة عن هيدروجين‎ Ris 4 Cis ‏الكوكسي‎ «OH «Cy alkyl Crs ‏الكيل‎ cyano ‏م-نتء سيانو‎ alkyl sulfonyl ‏م‎ ٠ ‏الكيل‎ carboxy ‏كربوكسي‎ «Cp-6 alkoxycarbonyl Cig ‏لإم«وللة ك0 ألكوكسي كربونيل‎ ١١ perfluoro ‏الكيل من كن‎ 5,518 yu ¢Cy-6 alkyl aminosulfonyl Jui salu ‏أمينو‎ Cis VY <hydroxy ‏وحن‎ alkyl ‏هيدروكسي‎ Cg ‏الكيل‎ «Ci alkylthio ‏الكيل شيو م‎ alkyl ٠ Crs ‏الكيل‎ chalo ‏كت‎ alkyl C16 ‏هالو الكيل‎ alkoxy ‏ون‎ alkyl ‏الكيل مت الكركسي‎ ٠6 calkylsulfinyl ‏وحن‎ alkyl ‏الكيل .6 الكيل ستطفينيل‎ calkylthio Cy alkyl of ‏الكيل‎ ٠ ‏سلتينيل مه ومن‎ JU calkylsufonyl ‏وض‎ alkyl ‏الكيل ين أأكيل ستفونيل‎ 5 caryl ‏أريل‎ caroyl ‏أرويل‎ 0-١ alkylcarbonyl ‏مر©‎ Ji so 8 ‏الكيل‎ calkylsulfingl VY (R17-C=C- ‏مجموعة لها الصيغة‎ aryloxy ‏أريلوكسي‎ YA yyy
    ب_ م 3 — ‎V4‏ وي عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ هالوجين ‎chalogen‏ نيترى متاتص ‎«cyano slaw‏ ‎٠‏ الكيل مر ‎«OH «Cj alkyl‏ بيرفلورى الكيل م ‎alkyl‏ من ‎«perfluoro‏ أريلوكسي ‎aryloxy 7١‏ أو الكيل قير من ‎alkylthio‏ كر ‎Ry YY‏ عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ أريل ‎aryl‏ أريل مخلط ‎cheteroaryl‏ أو الكيل م ‎Ci-6 alkyl vy‏ حيث الكيل ‎Cis‏ تكون مستبدلة أو غير مستبدلة بواسطة ‎«OH‏ أريل ‎caryl‏ أو ‎Y¢‏ أريل مخلط ‎heteroaryl‏ و ‎Buia Yo‏ صفر أو ١؛‏ ¥1 أو واحد من أو © عبارة عن مجموعة لها الصيغة:
    ‎Ry‏ و8
    ‏ا
    ‏0 ‏لال ‎Rw Rao X.7‏ ‎Het Cun YA‏ عبارة عن حلقة أروماتية مخلطة ‎heteroaromatic ring‏ لها © أو > 4 أضلاع تحتوي على ‎JY)‏ * ذرات مخلطة مختارة من ‎(N‏ 0 و ‎(S‏ ‎Ry ca ve‏ وبكآ و »6ر16 هي كما سبق؛ و ‎Ry 71‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو الكيل ‎Cig alkyl Cig‏ أو غير ‎vy‏ موجودة؛ ‎YY‏ أو واحد زو 36 عبارة عن مجموعة لها الصيغة ‎“Ci‏ ‎on A —‏ ‎N ( ou Mt‏ ‎Rig 0 re‏ كه" ‎X10‏ أو ‎vo‏ حيث ‎Rig ©‏ عبارة عن الكيل ‎«Cos alkyl Crs‏ أريل ‎«aryl‏ أريل مخلط ‎cheteroaryl‏ الكيل ‎Crs‏ ‎١‏ أرزيل ‎alkyl‏ ور ‎aryl‏ الكيل م ‎(i J‏ مخلط ‎alkyl‏ من ‎cheteroaryl‏ ‎VA‏ وبق عبارة عن الكيل ‎«Cig alkyl Cig‏ التي فيها تكون غير مستبدلة أو مستبدلة بواسطة ‎vA‏ واحد أو أكشثر من الهالوجين ‎chalogen‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ الكوكسي م0 ‎yyy‏
    م١‏ - ‎Ji Jf «Ci alkoxy | 8‏ لوم ‎(J Jf‏ مخلط ‎<heteroaryl‏ ألكيل ثيوء أو ‎Rig‏ عبارة عن أريل ‎١‏ لوه أو أريل مخلط ‎cheteroaryl‏ و ‎١‏ ‎¢Y‏ وي عبارة ألكيل مر ‎Cy alkyl‏ الكيل كربونيل مر ‎«Cre alkylcarbonyl‏ ال ور و ‎Ry‏ يؤخذ | معاً ليمثلا رابع مثيلين ‎‘tetramethylene‏ ‏2 ‎to‏ 7 تمثل مجموعة لها الصيغة : ‎R22‏ ‎CX -‏ ‎EV‏ حيث ‎hs Raa Y-1‏ 4 ريط و دي كل على حدة عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ الكيل ‎«C-¢ alkyl Cis‏ £9 الكوكسي ‎alkoxy Cig‏ و-رن» الكيل ألكوكسي من ‎«Cig alkoxylalkyl‏ الكيل أمينو ‎Cre‏ ‎alkylamino ©»‏ مرت أريل ‎aryl‏ الكيل :© أريل ‎caryl Cj alkyl‏ نيترو 0100» سيانو ‎ccyano ١‏ الكيل ثيرو ‎«Cy-¢ alkylthio Cp‏ الكيل ستفينيل م ‎«C-6 alkylsulfinyl‏ الكيل ‎OY‏ ستفونيل من ‎«Cj alkyl sulfonyl‏ الكيل كربونيل ‎«Cy alkylcarbonyl Cp‏ هالوجين ‎chalogen oY‏ أو بيرفلورو ألكيل ‎cperfluoroalkyl‏ وواحد على الأقل من دي أو وو تمثل ‎of‏ قيمة أخرى غير الهيدروجين ‎chydrogen‏ و بيع عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ الكيل مر ‎«Ci-6 alkyl‏ 07 الكوكسي ‎alkoxy Cig‏ و>رت©ء أمينو ‎camino‏ أريل ‎aryl‏ نيترىو ‎«cyano sila ¢nitro‏ الكيل ‎OY‏ سلفونيل ىر ‎«Cig alkyl sulfonyl‏ هالوجين ‎chalogen‏ أو مجموعة تكون لها الصيغة: با \ ‎Ras 9 Ras‏ ل ‎—N / ru‏ ‎oA‏ م أو ‎Rzs , i Cs‏ 04 حيث ‎Ros‏ عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ الكيل ‎«Cig alkyl Crs‏ أريل؛ الكيل ‎Crs‏ ‎Ts‏ أريل ‎alkyl‏ و-ن ‎caryl‏ الكيل م ألكوكسي ‎alkoxy Ci-¢ alkyl‏ وي عبارة عن )1 هيدروجين ‎hydrogen‏ أو الكيل م ‎alkyl‏ وض أو ‎yyy‏
    -١7- ‏ثنائية؛‎ benzene ring ‏ديع و بم يؤخذا معاً ليمثلا حلقة بنزين‎ AY monocyclic ‏أروماتية مخلطة أحادية الحلقة‎ de sana ‏تمثل مجموعة 2 حيث تكون‎ 7 +" ‏ذرات مخلطة مختارة من‎ “ JY) ‏لها © أو 6 أضلاع تحتوي على‎ heteroaromatic 4 ‏لها 9 أو‎ bicyclic heteroaromatic ‏؛ أو مجموعة أروماتية مخلطة ثنائية الحلقة‎ sON 5 ‏يتم‎ leds (N ‏أو ؛ ذرات مخلطة مختارة من ©0؛ 8 و‎ © oY) ‏أضلاع تحتوي على‎ ٠١ 5 ‏المذكورة عن طريق ذرة كربون‎ heteroaromatic ‏ربط مجموعة الأروماتية المخلطة‎ TV ‏وذرة أو ذرتين من الكربون من المجموعة الأروماتية‎ amide carbonyl ‏_بكربونيل أميد‎ TA chalogen ‏هالوجين‎ «Cre ‏المذكورة يتم استبدالها بواسطة ألكيل‎ heteroaromatic ‏المخلطة‎ 4 ‏أريل وواحد على الأقل من ذرات‎ «perfluoroalkyl ‏بيروفلورو ألكيل‎ «cyano ‏سيانو‎ Vo tamide carbonyl ‏الكربون المستبدلة مجاورة لذرة كربون ومرتبطة بكربونيل أميد‎ VY Cris ‏عبارة عن هيدروجين أو ألكيل‎ Z ‏ل و‎ ‏منها‎ pharmaceutically acceptable salts ‏مقبولة صيدلياً‎ esters ‏إل وأملاح واسترات‎ ‏ل حيث‎ ‏بمفردها أو مرتبطة؛ يمكن أن تكون مجموعات غير‎ (Crp ‏العبارة " ألكيل‎ vo ‏مستبدلة أو مستبدلة بواسطة واحد أو أكثر مختارة كل على حدة من ألكيل حلقي‎ - chydroxy ‏هيدروكسي‎ aryl ‏أريل‎ caryloxy ‏أريلوكسي‎ «nitro ‏نيتقرو‎ «cycloalkyl YV Crs ‏ألكيل كربونيل‎ «Cy alkoxy Ci ‏ألكوكسي‎ «cyano ‏سيانو‎ halogen ‏هالوجين‎ VA Ci-¢ alkyl Cie ‏ودر ألكيل ستفينيل‎ alkylthio ‏ألكيل ير من‎ (Cpe alkylcarbonyl | V4 ¢substituted amino ‏وأمينو مستبدل‎ <Cy-6 alkyl sulfonyl Cpe ‏ألكيل سلفونيل‎ csulfingl ‏غير مستبدلة أو‎ carbacyclic ring ‏إلى حلقة كربوكسبليك‎ cycloalkyl ‏يشير الألكيل الحلقي‎ AY ‏أضلاع؛ حيث أن البدائل تكون مختارة من هيدروكسي‎ -١7 ‏مستبدلة لها *- إلى‎ AY ‏ألكيل كربونيل‎ «C6 alkoxy ‏ألكوكسي من‎ «cyano ‏سيانو‎ chalogen ‏هالوجين‎ chydroxy ‏“م‎ ‎Cre s—i ‏ان‎ caroyl ‏أرويل‎ «Cj alkyl ‏أأكيل م‎ «Cy alkylcarbonyl Cis Af ‏و‎ alkyl Cig ‏ألكيل سلفونيل‎ Cp alkyl sulfinyl ‏ب ألكيل سلفينيل ب‎ alkylthio ‏دم‎ ‎¢substituted amino ‏و أمينو مستبدل‎ heteroaryl ‏أريل مخلط‎ caryl ‏أريل‎ ٠ sulfonyl ‏تن‎
    - Yoy- mono- or bicylic aromatic ‏أروماتية أحادية أو ثنائية‎ de sana aryl ‏يشير الأريل‎ AY Cis ‏.-ن؛ ألكوكسي من‎ alkyl ‏حيث تكون غير مستبدلة أو مستبدلة بواسطة ألكيل من‎ AA ‏هيدروكسي‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ chydroxy ‏و-ر‎ alkyl ‏هيدروكسي‎ Cig ‏ألكيل‎ «alkoxy AQ ‏ألكيل‎ «C- alkylthio Crs ‏ألكيل تيو‎ chalogen ‏هالوجين‎ hydroxy alkoxy ‏ألكوكسي‎ q. «cyano si «Cy alkylsulfonyl ‏ألكيل سلفونيل م‎ «Cy alkylsulfinyl ‏سلفينيل مب‎ 1 ‏أرويل‎ calkylcarbonyl ‏ألكيل كربونيل‎ «perfluoroalkyl ‏بيرفلورو الكيل‎ enitro ‏نيترو‎ 4Y ‏الكينيل منخفض‎ cary] alkynyl ‏لرمتة كماتم تعريفها بأسفلء أريل ألكينيل‎ AY ‏من ؛‎ alkylcarbonylamino ©: ‏و ألكيل كربونيل أمينو‎ lower alkynyl 4 monocyclic ‏إلى حلقة أروماتية مخلطة أحادية الحلقة‎ heteroaryl ‏يشير الأريل المخلط‎ 40 ‏غير مستبدلة أو مستبدلة لها ه- أو -+ أضلاع أو حلقة أروماتية‎ hetereoaromatic ring 7 ‏أضلاع تحتوي على‎ ٠١ ‏لها 4- إلى‎ bicyclic hetereoaromatic ring ‏مخلطة ثنائية الحلقة‎ 7 ‏أو ؛ ذرات مخلطة حيث كل على حدة 7 8 أو ©؛ والبدائل هي كما تم‎ © Yo) 4 ‏تعريفها سابقا ل "أريل"؛‎ 4 mono- or bicyclic aryl ‏الحلقة‎ J ‏إلى أريل أحادي أو‎ aroyl ‏يشير الأرويل‎ ٠ carbonyl ‏بمجموعة كربوثيل‎ heteroaryl ‏كما تم تعريفها سابقاً أو يتم ربط أريل مخلط‎ ٠١١ ‏كما تم تعريفها سابقاً؛ و‎ ٠١" ‏حيث يتم‎ ils ‏إلى مجموعة أريل؛ كما تم تعريفها‎ aryloxy ‏ال يشير الأريلوكسي‎ oxygen ‏ربطها بذرة أوكسجين‎ 4 ‘hydrogen ‏تمثل هيدروجين‎ 7 Cua ¢) ‏؟- مركب طبقا لما ذكر في عنصر الحماية‎ ١ ‏أو ؛ حيث © تمثل هيدروجين‎ ١ ‏مركب طبقا لما ذكر في عنصر الحماية‎ -* ١ hydrogen ¥ ‏مركب طبقا لما ذكر في أي واحد من عناصر الحماية ١-؛ حيث‎ -+ ١
    م١‏ - " دم و ويج كل على حدة عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ الكيل ‎«Cg alkyl Cpe‏ نيترو ¥ دعنض ألكيل شيو من ‎«Cig alkylthio‏ الكوكسي ‎«Cy- alkoxy Cig‏ ألكيل أمينو © ؛ ‎«Cio alkylamino‏ ألكيل سلفينيل ‎«Cy-4 alkylsulfinyl Crs‏ ألكيل سلتفونيل ب ‎Ci-s‏ ‎calkyl sulfonyl ©‏ ألكيل كربوتيل مير ‎alkylcarbonyl‏ > هالوجين ‎halogen‏ أو بيرفلوروألكيل ‎perfluoroalkyl‏ حيث أن واحدة على الأقل من ديعا و ‎Ros‏ ‎١‏ بي تمثل هيدروجين ‎chydrogen‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ الكيل م ‎«Ci-¢ alkyl‏ ‎A‏ ألكوكسي من ‎JST «Cy alkoxy‏ ستفونيل م ‎«Cj alkyl sulfonyl‏ أمينو ‎camino‏ ‏4 نيترو ‎aitro‏ ‎Vo‏ أو مجموعة لها الصيغة: ا وو 9 ‎Rag‏ 1 م ‎AL‏ ‏وكا أ الل "0 ‎SR‏ ‏1 26 و 0 , 26 ‎VY‏ حيث ويج عبارة عن ألكيل ‎Cr‏ أريل ‎alkyl‏ م-ر© ‎aryl‏ وي عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen ٠١‏ أو ألكيل ‎«Cp alkyl Cp‏ أو دي و ‎Rog‏ يؤخذا معا ليكونوا حلقة بنزين ‎benzenering ٠‏ مدمجة. ‎١‏ 0— مركب طبقاً لعنصر الحماية 4؛ ‎Cus‏ يي عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ (حيث " بي عبارة عن مجموعة أخرى من غير الهيدروجين ‎(hydrogen‏ » ألكيل مب ‎alkyl‏ © ¥ أو هالوجين 18108©0. ‎١‏ +- مركب طبقاً لعنصر الحماية ؛ أو العنصر ©؛ حيث ‎Rag‏ عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen Y‏ هيدروكسي ‎camino sud chydroxy‏ أأكيل ‎Cre Juss ow‏ ‎alkylsulfonyl ٠‏ م ألكيل ‎«Cpe‏ هالوجين ‎halogen‏ نيتقرو ‎nitro‏ أو ألكوكسي ‎Cis‏ ‏؛ ‎«Cpgalkoxy‏ أو مجموعة لها الصيغة:
    — 59 م 3 — ‎ZN‏ ‎AZ Ros 1 Ras : 2 NC‏ ‎"ras , © es i Res‏ 0 و 1 حيث ‎Rys‏ تكون غير مستبدلة أو هيدروكسي- ألكيل ‎Cg‏ مستبدل؛ و ‎Rpg‏ عبارة عن ‎VY‏ هيدروجين ‎chydrogen‏ أو دمع[ و ‎Ros‏ يؤخذا معا ليكونوا حلقة فنيل ‎phenyl ring‏ مدمجة. ‎-١7 ١‏ مركب طبقاً لعنصر الحماية 7 حيث ‎Ryy‏ عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏"| هيدروكسي ‎chydroxy‏ أمينو ‎camino‏ مثيل ‎methyl‏ كلورو ‎«chloro‏ برومو ‎bromo‏ ‏¥ نيترو ‎nitro‏ و3ل00-» و50:©1 و ,وي عبارة عن 11 و ‎Ras‏ تمثل ‎١‏ +- مركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ؛7-4؛ حيث ‎Roy‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen 7‏ (حيث ‎Ry‏ عبارة عن مجموعة أخرى من غير الهيدروجين «070:086)؛ ألكيل من ‎alkyl‏ ور ألكيل أمينو بن ‎«Cj alkylamino‏ هالوجين ‎halogen‏ نيترو ‎nitro‏ ‏؛ بيرفلورو ألكيل م ‎alkyl‏ بن ‎«perfluoro‏ ألكوكسي من ‎alkoxy‏ >©؛ ألكيل كربونيل ‎«Ci-¢ alkylcarbonyl Cis °‏ ألكيل ‎alkylthio Cis oi‏ “خرن ألكيل ‎Cis‏ سلفينيل ‎Ci-¢ alkyl-‏ ‎sulfinyl 1‏ أو ألكيل ‎Jui sila‏ م ‎.Cy-6 alkyl sulfonyl‏ ‎١‏ 4- مركب طبقاً لعنصر الحماية ‎cA‏ حيث ريع عبارة عن مثيل ‎methyl‏ إقيل ‎ethyl‏ ‏" أيزوبروبيل ‎dso-propyl‏ ثلاثي بيوتيل ‎ctertbutyl‏ ثلاثي فلورو مثيل ‎strifluormethyl‏ ‏¥ كلورو مملتك»؛ ‎cbromo sg‏ فلررىو ‎«fluoro‏ نيترر ‎«-SCH3 «-COCHj «nitro‏
    ؛ ‎.—OCH; sf -NHCH; «-SO,CH;‏ ‎-٠١ ١‏ مركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية 9-4؛ حيث 7-1 مختارة من المجموعة المتكونة من:
    لاغ دع الكحغايةسة .5 ‎OX‏ م ‎GC "Cr GL‏ لل يف كف ب جم ‎ey‏ ‎og‏
    OG, CL, ‏م سك‎
    ض 5 كل ‎Cn‏ .©
    ض 2 ل 0 ولي أو ,
    ‎-١١ ١‏ مركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ‎Fo)‏ حيث فيه 7-2 عبارة عن ‎Y‏ مجموعات أروماتية مخلطة أحادية الحلقة ‎monocyclic heteroaromatic‏ تحتوي على © أو ‎١‏ أضلاع أو مجموعات أروماتية مخلطة ثثائية الحلقة ‎bicyclic heteroaromatic‏ ؛ تحتوي على 9 أو ‎٠١‏ أضلاع مختارة من المجموعة
    ‎NT Non
    ‎YO © ‏جه‎
    ‎7 ‏ليها ,ً ا , و‎ NZ ‏أو‎ CA ‏مركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ١-؛ حيث فيه 7-2 لها الصيغة‎ YY ١
    ‎Ha Ha pl Fa
    ‎- EN
    ‎CX 0 oO 3 ? 0 Ha ? , H ? Ha Fs <> NZ ond N ‏بجا‎ CH CH , ١ 0 ‏أو‎ ‏و‎ Ris X-6 ‏حيث فيه المجموعة‎ oF) ‏مركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية‎ -١“ ١ 01060 ‏نيترر‎ <hydrogen © alkyl ‏عبارة عن هيدروجين ألكيل م‎ saa ‏كل على‎ 8:6 7 ‏أو‎ cyano ‏سيانو‎ «perfluoro ‏من‎ alkyl ‏بيرفتورى ألكيل م‎ halogen ‏هالوجين‎ V .aryloxy ‏أريلوكسي‎ ¢ ‏نيترو‎ «methyl ‏عبارة عن مثيل‎ Ris ‏أو‎ Ry 5 Cus AY ‏مركب طبقاً لعنصر الحماية‎ —Y¢ ١ «cyano ‏سيانو‎ ctrifluormethyl ‏ثلاثي فلورو مثيل‎ fluoro ssl «chloro ‏صتض كلورو‎ " -phenoxy ‏أو فينوكسي‎ 1
    ARE ‏حيث فيها المجموعة 726 تمثل‎ VE ‏أو العنصر‎ VY ‏مركب طبقاً لعنصر الحماية‎ -١١ ١ ‏الصيغة‎ " 3 ~, 3 ~ N 02 , ’ F, 0 , y F ~ H , F 3 ‏أو‎ 0 ‏تمثل حلقة‎ Het X-7 ‏حيث فيه‎ oF) ‏مركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية‎ -١١ ١ ‏لها © أو 6 أضلاع‎ monocyclic heteroaromatic ring ‏أروماتية مخلطة أحادية التحلق‎ Y sulfur ‏كبريت‎ nitrogen ‏أو نيتروجين‎ nitrogens ‏أو ¥ نيتروجينات‎ 7 ١ ‏تحتوي على‎ Y oxygen ‏؛ 5 أوكسجين‎ heteroaromatic ‏الحلقة الأروماتية المخلطة‎ Cua NT ‏مركب طبقاً لعنصر الحماية‎ -١١7 ١ : ‏ع0 عبارة عن‎ Y > <> ‏إ‎ ‎OT © ‏م ا لها‎
    , . ‏تمثل حلقة‎ Het X-7 ‏مركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ١-7؛ حيث فيه‎ YA ١ ¥ ‏إلى‎ ١ ‏تحتوي على‎ bicyclic heteroaromatic ring ‏أرومائية مخلطة ثنائية التحلق‎ " ‏كذرات مخلطة.‎ nitrogens ‏نيتروجينات‎ ¥ ‏حيث أن الحلقة الأروماتية المخلطة ثنائية الحلقة‎ VA ‏مركب طبقاً لعنصر الحماية‎ -١١9 ١ ‏أيزوكينولينيل‎ -١ «4-quinolinyl ‏عبارة عن 4 - كينولينيل‎ bicyclic heteroaromatic ‏قصل[‎ Y ‏أو‎ 1 -isoquinolinyl ~~ ¥ of ZA N yyy
    RE
    ‎-Y. ١‏ مركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ‎A‏ حيث فيه ‎Ris X-7‏ تمثل ‎Y‏ هيدروجين ‎chydrogen‏ نيترو ‎nitro‏ ألكيل ستفونيل من ‎«Cy alkyl sulfonyl‏ سيانو ‎«cyano VY‏ ألكيل من ‎alkyl‏ -ر0؛ ألكوكسي من ‎«Cg alkoxy‏ بيرفلورو ألكيل ‎Cis‏ ‏؛ ‎alkyl‏ و:-ر ‎«perfluoro‏ ألكيل شيو م ‎«Ci-¢ alkylthio‏ ألكيل ‎Cl- Cig Jig S‏
    ‎6.alkylcarbonyl ©‏ أو أريل ‎aryl‏ ‎-7١ ١‏ مركب طبقاً لعنصر الحماية ١7؛‏ حيث ‎Ris of‏ تمثل أيزوبروبيل ‎cisopropyl‏ مثيل لو ‎methyl‏ أو ‎.phenyl Jui‏ ‎١‏ 77- مركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ١-7؛‏ حيث فيه 16-7 تمثل هيدروجين ‎hydrogen 7‏ هالوجين ‎chalogen‏ نيترى ‎cnitro‏ سيانو ‎«cyano‏ ألكيل © أو بيرفلورو ألكيل ¥ من ‎.perfluoro Cy-¢ alkyl‏ ‎YF ١‏ مركب طبقاً لعنصر الحماية 77؛ حيث أن ‎Rig‏ تمثل مثيل ‎methyl‏ أو ثلاثي فلورو 7 مثيل ‎triflouromethyl‏ ‎١‏ ؛7- مركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ١-7؛‏ حيث فيه 16-7 تمثل هيدروجين ‎hydrogen 7‏ ألكيل م ‎alkyl‏ -رن. ‎١‏ *7”- مركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ١-7؛‏ حيث فيه ‎X-7‏ لها الصيغة: ‎Hy‏ 9 | امم اب ‎fo NN _‏ = \ بضلا زا جنا 3 ‎CHs Fa ,‏ , 3 ’ , ‎Y‏ ‎yyy‏
    -١6- : ( 3 p Ha A 3 — \ BB ‏جخ صم‎ _ ٠ © 7 ٠ ‏نا‎ ee ّ 3 9 Ha ’ N ? Ha <> N— Fa ٍ or Ha ‏و‎ N : ‏عبارة‎ Ry X-7 ‏أو‎ X-6 ‏حيث فيه‎ P=) ‏مركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية‎ -7+ ١ ‘hydrogen ‏عن هيدروجين‎ " ‏أو 86-7 تساوي‎ X-6 ‏فيه‎ Cua FY ‏مركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية‎ -77 ١ ‏صفر.‎ " ‏عبارة عن‎ Rig X-10 ‏مركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ١-؛ حيث فيه‎ -78 ١ ‏تكون غير مستبدلة‎ phenyl ring ‏حيث حلقة الفنيل‎ phenyl ‏أو فنيل‎ Cig alkyl ‏ألكيل من‎ ¥ .phenyl C;-¢ alkyl Cp.¢ ‏أو تكون فنيل ألكيل‎ halogen ‏أو مستبدلة بواسطة هالوجين‎ ‏فنيل‎ tertbutyl ‏تمثل ثالث بيوتيل‎ Rig ‏حيث أن‎ YA ‏مركب طبقاً لعنصر الحماية‎ -”4 ١ ‏أو فتيل إثيل‎ «chlorophenyl ‏كلوروفئيل‎ <hydroxyphenyl ‏هيدروكسي فنيل‎ phenyl Y .phenylethyl ٠ ‏عبارة عن‎ Rig X-10 ‏مركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ١-7؛ حيث فيه‎ -*١ ١ ‏أو‎ pyridyl ‏حيث تكون غير مستبدلة أو مستبدلة بواسطة بيريديل‎ © alkyl Cr ‏ألكيل‎ " ‏تكون غير مسئيدلة أو مستبدلة بواسطة‎ phenyl ring ‏حيث حلقة الفنيل‎ phenyl Jud 3 halogen ‏و-رن أو هالوجين‎ alkoxy ‏ألكوكسي مر‎ ¢ yyy
    — Yle-—- ‏أيزوبيوتيل‎ amethyl ‏عبارة عن مثيل‎ Rig ‏حيث أن‎ Fs ‏مركب طبقاً لعنصر الحماية‎ -©١ ١ ‏ميثوكسي بنزيل‎ - 4 d-chlorobenzyl ‏؛- كلورو بنزيل‎ benzyl ‏بنزيل‎ cisobutyl Y .2-pyridyl methyl ‏بيريديل مثيل‎ —Y ‏أو‎ 4-methoxybenzyl ٠ ‏وين عبارة عن‎ X-10 ‏حيث فيه‎ oF) ‏لأي واحد من عناصر الحماية‎ lad ‏مركب‎ —YY ١
    ‏-ن.‎ -alkylcarbonyl ‏ألكيل كربونيل م‎ ¥ acetyl ‏عبارة عن أسيتيل‎ Rap ‏حيث أن‎ FY ‏مركب طبقاً لعنصر الحماية‎ FF ١ ‏لها الصيغة‎ X-10 ‏لأي واحد من عناصر الحماية ١-؛ حيث فيه‎ Bh ‏؛©“- مركب‎ ١ 9, wry ‏نع 2 نن‎ Hg » A ‏و وب‎ Hal , , Y 2 ‏و ؟ ؟‎ ‏ال _ ل — ل‎ — +
    HC. H N H o To, Th Th , , ;, ‏قت(‎ Ch. ‏ند‎ ‎H — H ‏الل‎ ro op 1 _ v3 x 0 7 ‏و‎ ‎9 ‎+ ~~ XK H
    - i= ‏مركب مختار من المجموعة:‎ —Yo ١ . ١ 1 oN 2 ١ cl H HN" CO HN" “COM cL : : NO2 , ‏و5011‎ , OCH, Y yyy
    - ١ x ‏الل‎ QL 0 ct © a oO H CoH H COzH Hi 0 0 6 NHCHg , CFs , ‏و5001‎ , ‏ا‎ I oy xX oe H N ‏ا‎ I ® a 0 ® H Ha H CO ‏لبه ل‎ ob 0 io ® 0 , HC THs 2 : A 5 ‏آ : ا‎ 6 ‏ل ب‎ Oy 2 H H ‏و0‎ ‎Ho ‏م ا ا‎ ‏مع خخ لع‎ Ha , Ha , He , y yyy
    - ١18 H ‏لب‎ ! (J 0 3 0 Cl Oo Ha Hs HI OH H Br HN” “COM 0 1 ‏من‎ (en (Xe CHa Ho ١ HsHN™ "00 Hy HN" ‏1و0‎ IH 0 0 0 Chg > CH , ‏م‎ 0 ٍِ
    :ٍ .: 7 0 H 0 8 J Hac ore i H OH HC” ody Je HO , H i H Jor os ‏لابه‎ HNO ‏اكب‎ ANp© cH Hy ‏بغ , ب‎ a ol H , OH 2
    يه د ب ميك ‎H hd | oH‏ ‎rds‏ جو ‎Ro HO‏ مال روامي6م! 1 5 ‎HE TH‏ ‎aC or Hote ]‏ ون ل مرا
    — ١ 7 «— ’ : RCH ‏م‎ H 0 HN ١ H COH ‏و‎ Hs | 0 CHy Hal CHa , Hs , N F LH 1 0 ‏برها‎ ‎ON cl 0 0 0 ‏م‎ 0 : & oc 0 » > 7 Ha » Ha ZF Fa Fs H XN H N ] CHg O. oy ‏جا‎ 2 H 2H I HN” ‏نيوو‎ ‎x ° Hg , CH3 , Ha Hy oP 1 [J ‏نو‎ ‎|ّ H OH I H OH 0 ٍ ; 0 ‏ل"‎ lee 00 07 yyy
    - ١١/١- Hs H H Ha a 676 ‏ابه‎ ‏»وين ا‎ 0 ‏ى3‎ ١ Hi OH ١ H A&C: oc: Ha , Hg i Hs ‏وو‎ ‎| NO, F oy H OH HN" COH HN" ~COH ° cre Br , CL, , ’ Br , 0 | 1 0 ‏عه ف‎ ‏كلم‎ HN" COM NH Co HNO 0 ‏وه‎ 0 Ha Br Br , Br , ‏0و‎ ‎a 1 ٍِ QL 0 ‏اله‎ ‎Ct © 7 7 HN" COM N HN" "COH ‏ند‎ F HN” “CoH ate or Br , ‏لأ‎ ‏ا‎
    - ‏لال‎ ‎0 HO FO, RS, UT ‏ع‎ HN" CO.H F HN" COH ‏بوم يريا اح‎ 0 ‏مشخ م‎ , F , F , 1 ‏ب ؤ‎ oR | Kf 9 0 © oy HN" "COM N° HN" CO HN" ‏بيو‎ 0 0 ً, 0 َ ‏وو‎ ٍ ٍ! 0 I C ‏يا‎ ‎: I) 7 © O he 0 © 2 ‏ييل‎ COH HN" COM JX 0 N 2 6 A CHg 0 , He | , yyy
    - ١77- ‏ض 9 ض ا‎ ‏ا 1 ض‎ 0 ‏ط‎ ] 0 ْ ١ ‏يالب‎ ‎19 ‏ات‎ ‏ص‎ H ١ H oH ‏طخ د‎ 0) A 1 ‏ا‎ To, F ١ H COoH N H FaH OH Rl LA ) , | , He Hy , q yyy
    - ١١762- ‏ل‎ ‎Ta ‏مجو‎ W ١ O ZZ © © HN" CoH ‏ب‎ HI HN" ~COoH N? 0 0 9 0 ‏م‎ ‎07 CH, , Ho , ‏مض مب‎ OG ‏ال ا سل‎ 0 Hy COzH Hy HN” ~COZCHZCHy ‏ل الي م‎ ° a CH; , ّ 0 , ° QC 1 1 H I N 9 co Hy OCH oJ HH ‏اليه بح‎ Ha 00 Ch 00 ’ 0 , 1 9, ‏ا‎ : 1 4 H 0 I O . HN OCH H OOH Hg Ha & 0 1 , 0 , ١ yyy
    — ١ Y ‏م‎ ‎C I H se N N ci H oO ~oCHs H Oa ~N" cH, . 00 00 ‏وروا‎ ‎, 0 9, ١ ‏اا‎ se OA 0 HN N H N g 5 Q 3 ‏لماي م‎ , | , - CL 1 1 H N ct © jl a 0 HNN © H On & Clos 0° SW ' , ١ ‏أو‎ ‎0 © CC ‏خاو‎ OH
    &
    0. 0 al ‏حيث‎ ١ ‏مركب طبقا لعنصر الحماية‎ —F1 ١ ‏كلوروفنيل)- كربونيل] أمينو]17-‎ (i= ‏7<-(7-كلورو-”- مثيل بنزويل)-؟- [((7؛‎ " ‏فنيل ألانين أو‎ ov yyy
    1ل - ‎N-(2-chloro-6-methylbenzoyl)-4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]Jamino]-L ¢‏ هه ‎-phenylalanine,‏ ‏3 7-("-كلورو-1- مثيل بنزويل)-؛- [((» >- ثاني كلوروفنيل)- كربونيل] أمينو]-1- ‎١‏ _فنيل ألانين ملح الصوديوم. ‎N-(2-chloro-6-methylbenzoyl)-4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl Jamino]-L A‏ ‎-phenylalanine, sodium salt q‏ ‎١‏ 7١؟-‏ مركب طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ ذات الصيغة: ‎x‏ ‎Y‏ ,2 0 ‎Cus ¥‏ ‎XX‏ 2و ‎WEY‏ عرفت في العنصر ١ء؛‏ © ,و8 عبارة عن ألكيل من ‎alkyl‏ من؛ أو
    1 .يط عبارة عن مجموعة لها الصيغة 5-1: ‎orden‏ ‏7 ‎A‏ حيث 4 دي عبارة عن هيدروجين ‎«Cy alkyl Ci. JI fl hydrogen‏ ‎Ry ٠‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ألكيل ‎alkyl Ci‏ ون أو أريل ‎caryl‏ ‎١١‏ بيع عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أر ألكيل من ‎alkyl‏ ون ‎١‏ < تساوي من صفر إلى ‎.١‏ ‎WY‏ ع تساوي من صفر إلى ‎.١‏ ‎shied Nf‏ ع تكون من ‎١‏ إلى ؟؛ أو ‎VO‏ ,يغ عبارة عن مجموعة لها الصيغة 7-2: ‎yy ay‏
    = YVYV- PE ‏)ووه‎ ‎11 ‏حيث‎ VV ‏ع هما كما تم تعريفهم سابقاً.‎ sh eR VA (N-Rjs ‏صفر) أو مجموعة لها الصيغة‎ =j ‏عبارة عن ©؛ 8؛ -(12©)-؛ رابطة (عندما‎ 7 ٠4 6-4 Crs ‏ألكيل ي©؛ ألكيل كربونيل‎ hydrogen ‏عبارة عن هيدروجين‎ Ry ٠ ‏و-ر؛ و‎ alkoxycarbonyl C6 ‏ألكوكسي كربونيل‎ «alkylcarbonyl 7١ .7 ‏زشساوي صفر أو‎ YY ‏و-0.‎ alkyl ‏حيث ريع عبارة عن ألكيل م‎ FV ‏8؟- مركب طبقا لعنصر الحماية‎ ١ ‏حيث فيها‎ FY ‏مركب طبقا لعنصر الحماية‎ -*4 ١ “LL sisal ‏<-(7-كلورو-ة- مثيل بنزويل)-؛- [((7؛ +- ثاني كلوروفنيل)- كربونيل]‎ " ‏ألانين مثيل إسترء أو‎ Jus ‏؟‎ ‎N-(2-chloro-6-methylbenzoyl)-4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino ]-L ¢ -phenylalanine methyl ester ° ‏در 5508 == مثيل بنزويل)-؟- [((7؛ = ثاني كلوروفنيل)- كربونيل] أمينو]-17-‎ ‏ألانين إثيل إسترء أو‎ dmv N-(2-chloro-6-methylbenzoyl)-4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino [-1 A -phenylalanine ethyl ester q “Ll sid ‏7<-(»-كلورو-- مثيل بنزويل)-؟- [((7؛ +- ثاني كلوروفنيل)- كربونيل]‎ ٠ ‏_فنيل ألانين بيوتيل إسترء أو‎ ١ N-(2-chloro-6-methylbenzoyl)-4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonylJamino ]-L ١ -phenylalanine butyl ester VY
    يا١‏ - ‎٠١‏ <-(7-كلورو-ة- مثيل بنزويل)-؛- ])) >- ثاني كلوروفنيل)- كربونيل] أمينو]-1- ‎dso‏ ألانين ‎-١‏ مثيل إثيل إسترء أو ‎N-(2-chloro-6-methylbenzoyl)-4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino ]-L 1‏ ‎-phenylalanine 1-methylethyl ester VY‏ ‎١‏ «-(»-كلورو-- مثيل بنزويل)-؛- ‎=F)‏ ثاني كلوروفنيل)- كربونيل] أمينو]-1-
    4 .فيل ألانين "- مثيل بروبيل إستر. ‎N-(2-chloro-6-methylbenzoyl)-4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino ]-L ١‏ ‎-phenylalanine 2-methylpropyl ester. 7‏ ‎١‏ 46- مركب طبقا لعنصر الحماية ‎١٠‏ حيث تكون " 7<-(”-كلورو->- مثيل بنزويل)- ؛- [((7؛ +- ثاني كلوروفنيل)- كربونيل] ‎“Ladd‏ ‎Js *‏ ألانين 7- ميثوكسي إثيل إسترء أو ¢ بل-ز ‎N-(2-chloro-6-methylbenzoyl)-4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonylJamino‏ ‎-phenylalanine 2-methoxyethyl ester °‏ ‎Y)-N >‏ 555 —1— مثيل بنزويل)-؛- [((7؛ = ثاني كلوروفنيل)- كربونيل] ‎“LL stad‏ _فنيل ألانين = هيدروكسي إثيل إستر. ‎N-(2-chloro-6-methylbenzoyl)-4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonylJamino J-L A‏ ‎-phenylalanine 2-hydroxyethyl ester‏ ‎١‏ )£— مركب طبقا لعنصر الحماية ‎«FY‏ حيث ‎Ry‏ عبارة عن ‎P2‏ ‎١‏ 7؛- مركب طبقا لعنصر الحماية ١4؛‏ حيث ‎Ry‏ عبارة عن 7-(؟- مورفولينيل) إثيل -2 ‎-١ «(d-morpholinyl)-ethyl Y‏ مثيل -7- (4- مورفولينيل) إثيل ‎1-methyl-2-(4-‏ ‎-١ «morpholinyl)ethyl ٠‏ مثيل-؛- ‎-١( =Y «1-methyl-4-piperidinyl Joa yu‏ ‎yyy‏
    — Yva- 2-(4- ‏(؛- مثيل-١- ببرازينيل) إشثيل‎ =Y ‏أو‎ 2-(1-piperazinylyethyl ‏إثيل‎ (Juss ¢ .methyl-1-piperazinyl)ethyl © ‏؛- مركب طبقا لعنصر الحماية 57؛ حيث تكون‎ ١ “LL sad ‏<-(7-كلورو-- مثيل بنزويل)-؟- [((7؛ = ثاني كلوروفنيل)- كربونيل]‎ ‏ألانين 7- مورفولينو إثيل إسترء أو‎ Js ‏؟‎ ‎N-(2-chloro-6-methylbenzoyl)-4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino [-1 ¢ -phenylalanine 2-morpholinoethyl ester ° ‏مثيل بنزويل)-؛ - [((؛ = ثاني كلوروفنيل)- كربونيل] أمينو]1-‎ —1 55 T)N 1 ‏مثيل- 7-مورفولينو إثيل إسترء و‎ -١ ‏_فنيل ألانين‎ N-(2-chloro-6-methylbenzoyl)-4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl amino ]-L A -phenylalanine 1-methyl-2-morpholinoethyl ester q “LL ‏<-(7-كلورو-ة- مثيل بنزويل)-؛- [((؛ >- ثاني كلوروفنيل)- كربونيل]‎ ٠ ‏ببريدينيل إسترء و‎ =f ‏مثيل-‎ -١ ‏فنيل ألانين‎ ١ N-(2-chloro-6-methylbenzoyl)-4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl amino [-1 VY -phenylalanine 1-methyl-4-piperidinyl ester VY “LL staal ‏مثيل بنزويل)-؛- [((7؛ = ثاني كلوروفنيل)- كربونيل]‎ == 5 5K-Y)-N 4 ‏ببرازينيل) إثيل إسترء أو‎ -١(-7 ‏ألانين‎ ds ٠ N-(2-chloro-6-methylbenzoyl)-4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl Jamino ]-L 1 -phenylalanine 2-) 1-piperazinyl)ethyl ester.
    VY ‏لد "-كلورو-+- مثيل بنزويل)-؛- [[((»؛ +- ثاني كلوروفنيل)- كربونيل] أمينو]17-‎ VA ‏ألانين *-(؛- مثيل-١- ببرازينيل) إثيل إسترء أو‎ ds 14 N-(2-chloro-6-methylbenzoyl)-4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl Jamino [-1 Ye -phenylalanine 2-( 4-methyl1-piperazinyl)ethyl ester. yyy
    — \ A .— P-1 ‏عبارة عن‎ Ry ‏حيث‎ FY ‏لعنصر الحماية‎ lida ‏؛؛- مركب‎ ١ ‏عبارة عن ثاني إثيل أمينو إثيل‎ Ry ‏*؛- مركب طبقا لعنصر الحماية 44 حيث‎ ١ .diethylaminoethyl ‏و‎ ‎١‏ +؛- مركب طبقا لعنصر الحماية £0 ذات الصيغة ‎ٍِ g N N cl © ON Hy H LC CHa 0 CHa ‎Cl Y ‎(J TN) Edy ‏تكون 17-(7-كلورو-+- مثيل‎ Cm
    ‏؛ . كربونيل] أمينو]-1- فنيل ألانين 7- ثاني إثيل أمينو إثيل إستر.‎ ‎N-(2-chloro-6-methylbenzoyl)-4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonylJamino ]-L ١ ‎-phenylalanine 2-diethylaminoethyl ester ‎-medicament ¢ 93S ‏لاستخدامها‎ 47-١ ‏لأي واحد من عناصر الحماية‎ Buda ‏7؛- مركب‎ ١ ‏دواء محتوي على مركب طبقاً لأي واحد من عناصر الحماية مسن )£1 ومادة‎ —¢A ١ ‏حاملة خاملة علاجياء‎ ‎١‏ 44- طريقة لإنتاج دواء؛ وبالأخص لعلاج التهاب المفاصل الروماتويد؛ التصلب " المضاعف؛ مرض الالتهاب المعوي أو الأزماء وتشتمل تلك الطريقة على إحضار مركب ‎Y‏ وفقا لأي واحد من العناصر من 71-1 في صورة إعطاء لدواء من أصل نباتي سويا مع ¢ مادة حاملة خاملة ‎Ladle‏ و إذا لزم واحدة أو أكثر من المواد الإضافية النشطة ‎Ladle‏ . ‎yyy
    - YAY- ‏في تحضير دواء لعلاج‎ 47-١ ‏استخدام مركب طبقا لأي واحد من العناصر‎ -2١0 ١ ‏التهاب المفاصل الروماتويد؛ التصلب المضاعف؛ مرض الالتهاب المعوي أو الأزما.‎ Y YY
SA98190482A 1997-08-22 1998-09-01 مشتقات n- ألكانويل فينيل ألانين SA98190482B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5692997P 1997-08-22 1997-08-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA98190482B1 true SA98190482B1 (ar) 2006-08-20

Family

ID=22007426

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA98190482A SA98190482B1 (ar) 1997-08-22 1998-09-01 مشتقات n- ألكانويل فينيل ألانين

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP1005446B1 (ar)
JP (1) JP3727536B2 (ar)
KR (1) KR100615760B1 (ar)
CN (1) CN1276785A (ar)
AR (1) AR015935A1 (ar)
AT (1) ATE260243T1 (ar)
AU (1) AU742928C (ar)
BR (1) BR9811988A (ar)
CA (1) CA2300121A1 (ar)
CO (1) CO4990936A1 (ar)
DE (1) DE69821950T2 (ar)
DK (1) DK1005446T3 (ar)
ES (1) ES2214728T3 (ar)
MA (1) MA26534A1 (ar)
MY (1) MY129295A (ar)
PT (1) PT1005446E (ar)
SA (1) SA98190482B1 (ar)
TR (1) TR200000481T2 (ar)
TW (1) TW515792B (ar)
UY (1) UY25150A1 (ar)
WO (1) WO1999010313A1 (ar)
ZA (1) ZA987602B (ar)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69820614T2 (de) * 1997-05-30 2004-09-30 Celltech Therapeutics Ltd., Slough Entzündungshemmende tyrosin-derivate
DE69818049T2 (de) 1997-06-23 2004-07-15 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Inhibitoren der alpha4-beta1 vermittelten zelladhäsion
US6939855B2 (en) 1997-07-31 2005-09-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Anti-inflammatory compositions and method
US7030114B1 (en) 1997-07-31 2006-04-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6583139B1 (en) 1997-07-31 2003-06-24 Eugene D. Thorsett Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6291453B1 (en) 1997-07-31 2001-09-18 Athena Neurosciences, Inc. 4-amino-phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6492421B1 (en) 1997-07-31 2002-12-10 Athena Neurosciences, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6489300B1 (en) 1997-07-31 2002-12-03 Eugene D. Thorsett Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6559127B1 (en) 1997-07-31 2003-05-06 Athena Neurosciences, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6362341B1 (en) 1997-07-31 2002-03-26 Athena Neurosciences, Inc. Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6423688B1 (en) 1997-07-31 2002-07-23 Athena Neurosciences, Inc. Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
MY153569A (en) 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
JP2002504534A (ja) 1998-02-26 2002-02-12 セルテック・セラピューティクス・リミテッド α４インテグリンの阻害剤としてのフェニルアラニン誘導体
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9811969D0 (en) 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6685617B1 (en) 1998-06-23 2004-02-03 Pharmacia & Upjohn Company Inhibitors of α4β1 mediated cell adhesion
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO2000043369A1 (en) * 1999-01-22 2000-07-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
US6465513B1 (en) 1999-01-22 2002-10-15 Elan Pharmaceuticals, Inc. Multicyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
EP1144388B1 (en) 1999-01-22 2010-01-13 Elan Pharmaceuticals, Inc. Acyl derivatives which treat vla-4 related disorders
WO2000043371A2 (en) 1999-01-22 2000-07-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
US6436904B1 (en) 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6407066B1 (en) 1999-01-26 2002-06-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
SI1154987T1 (en) 1999-02-18 2004-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenylalaninol derivatives
CA2362831C (en) * 1999-02-18 2008-10-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Thioamide derivatives
DE60009883T2 (de) 1999-03-01 2005-04-07 Elan Pharmaceuticals, Inc., San Francisco Alpha-aminoessigsäure derivate als alpha 4 beta 7- rezeptor antagonisten
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
GEP20053477B (en) * 1999-08-13 2005-03-25 Biogen Inc Cell Adhesion Inhibitors and Pharmaceutical Compositions Containing Them
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
EP1233013B1 (en) 1999-11-18 2007-02-28 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivatives
US6380387B1 (en) 1999-12-06 2002-04-30 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Pyrimidinyl-n-acyl-l phenylalanines
MXPA02005564A (es) * 1999-12-06 2002-09-02 Hoffmann La Roche 4-pirimidinil-n-acil-l.fenilalaninas.
US6388084B1 (en) 1999-12-06 2002-05-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4-pyridinyl-n-acyl-l-phenylalanines
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
AU2224901A (en) * 1999-12-28 2001-07-09 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivatives
BR0016818A (pt) 1999-12-28 2002-10-01 Pfizer Prod Inc Inibidores não-peptidila de adesão celular dependente de vla-4 úteis no tratamento de doenças inflamatórias, auto-imunes e respiratórias
EP1270547A4 (en) * 2000-03-23 2005-07-13 Ajinomoto Kk NEW PHENYL ALANIDE DERIVATIVES
ATE375330T1 (de) * 2000-04-17 2007-10-15 Ucb Pharma Sa Enamin-derivate als zell-adhäsionsmoleküle
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6960597B2 (en) 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
AU2001267753A1 (en) 2000-07-07 2002-01-21 Celltech R And D Limited Squaric acid derivatives containing a bicyclic heteroaromatic ring as integrin antagonists
WO2002010136A1 (en) 2000-08-02 2002-02-07 Celltech R & D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
IL154350A0 (en) 2000-08-18 2003-09-17 Ajinomoto Kk New phenylalanine derivatives
MY129000A (en) 2000-08-31 2007-03-30 Tanabe Seiyaku Co INHIBITORS OF a4 MEDIATED CELL ADHESION
AU2001290303A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-15 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivatives
JP4164871B2 (ja) * 2001-07-26 2008-10-15 味の素株式会社 新規フェニルプロピオン酸誘導体
JPWO2003024933A1 (ja) * 2001-09-12 2004-12-24 科研製薬株式会社 ２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩、それを用いた医薬
AU2002354224A1 (en) * 2001-12-13 2003-07-09 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivative
TW200307539A (en) * 2002-02-01 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
ATE464299T1 (de) 2002-02-20 2010-04-15 Ajinomoto Kk Neues phenylalaninderivat
WO2003091256A1 (fr) * 2002-04-23 2003-11-06 Shionogi & Co., Ltd. Derive de pyrazolo[1,5-a]pyrimidine et inhibiteur de la nad(p)h oxydase contenant ledit derive
TWI281470B (en) 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
TW200307671A (en) 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
DE10308356A1 (de) * 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DK1648878T3 (da) * 2003-07-24 2009-08-10 Euro Celtique Sa Piperidinforbindelser og farmaceutiske sammensætninger, som indeholder dem
EP2615087A3 (en) 2003-12-22 2013-08-07 Ajinomoto Co., Inc. Phenylalanine derivatives
EP2124996A4 (en) 2007-02-20 2010-03-24 Merrimack Pharmaceuticals Inc METHODS OF TREATING MULTIPLE SCLEROSIS BY ADMINISTERING ALPHA-FETOPROTEIN COMBINED WITH INTEGRIN ANTAGONIST
EP2288715B1 (en) 2008-04-11 2014-09-24 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Human serum albumin linkers and conjugates thereof
US8252826B2 (en) * 2010-03-24 2012-08-28 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclopentyl- and cycloheptylpyrazoles
RU2624731C2 (ru) * 2012-01-27 2017-07-06 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Конъюгаты антагонистов интегрина для нацеленной доставки к клеткам, экспрессирующим vla-4
US9447035B2 (en) * 2012-01-27 2016-09-20 Hoffmann-La Roche Inc. Integrin antagonist conjugates for targeted delivery to cells expressing VLA-4
MX370666B (es) * 2013-06-11 2019-12-19 Celgene Int Ii Sarl Novedosos moduladores del receptor de péptido tipo glucagón 1 (glp-1).
US11116760B2 (en) 2018-10-30 2021-09-14 Gilead Sciences, Inc. Quinoline derivatives
WO2020092383A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
EP3873900A1 (en) 2018-10-30 2021-09-08 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
US11179383B2 (en) 2018-10-30 2021-11-23 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of α4β7 integrin
AU2020329207B2 (en) 2019-08-14 2024-02-29 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63233963A (ja) * 1987-03-24 1988-09-29 Showa Denko Kk フエニルアラニン誘導体および蛋白分解酵素阻害剤
DE19548709A1 (de) * 1995-12-23 1997-07-03 Merck Patent Gmbh Tyrosinderivate
AU2337097A (en) * 1996-03-29 1997-10-22 G.D. Searle & Co. Meta-substituted phenylene derivatives and their use as alphavbeta3 integrin antagonists or inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ATE260243T1 (de) 2004-03-15
EP1005446B1 (en) 2004-02-25
JP3727536B2 (ja) 2005-12-14
BR9811988A (pt) 2000-09-05
PT1005446E (pt) 2004-06-30
AU742928B2 (en) 2002-01-17
WO1999010313A1 (en) 1999-03-04
AU9341998A (en) 1999-03-16
ES2214728T3 (es) 2004-09-16
TW515792B (en) 2003-01-01
DK1005446T3 (da) 2004-06-07
CN1276785A (zh) 2000-12-13
JP2001514163A (ja) 2001-09-11
EP1005446A1 (en) 2000-06-07
TR200000481T2 (tr) 2000-06-21
KR20010023126A (ko) 2001-03-26
UY25150A1 (es) 2001-01-31
DE69821950T2 (de) 2004-12-16
AR015935A1 (es) 2001-05-30
MY129295A (en) 2007-03-30
CA2300121A1 (en) 1999-03-04
ZA987602B (en) 1999-05-04
CO4990936A1 (es) 2000-12-26
AU742928C (en) 2003-02-20
MA26534A1 (fr) 2004-12-20
KR100615760B1 (ko) 2006-08-25
DE69821950D1 (en) 2004-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA98190482B1 (ar) مشتقات n- ألكانويل فينيل ألانين
US6630492B1 (en) Lymphocyte function antigen-1 antagonists
Thaisrivongs et al. Structure-based design of novel HIV protease inhibitors: carboxamide-containing 4-hydroxycoumarins and 4-hydroxy-2-pyrones as potent nonpeptidic inhibitors
SA98190557B1 (ar) مشتقات N- آرويل فنيل ألانينN-aroylphenylalanine derivatives
AU685465B2 (en) New peptides derivatives
EP2797892B1 (de) Pyridinonderivate als gewebetransglutaminaseinhibitoren
MXPA02005564A (es) 4-pirimidinil-n-acil-l.fenilalaninas.
BG64902B1 (bg) IIb/IIIa ИНХИБИТОРИ НА КЛЕТЪЧНА АДХЕЗИЯ, МЕТОД ЗАПОЛУЧАВАНЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕН СЪСТАВ И ИЗПОЛЗВАНЕ
JPH07179414A (ja) サイトカイン生成を誘発するウレタン類およびウレア類
JPH01125398A (ja) アミノ酸誘導体およびその製法
CN103140227A (zh) 制备微管蛋白细胞溶素的方法
BG65755B1 (bg) Инхибитори на клетъчна адхезия
WO2008075376A1 (en) Polymorphic forms of bortezomib and process for their preparation
JPS61189298A (ja) 新規オリゴペプチジルアルギニノール誘導体
CZ419797A3 (cs) Diglykosylované 1,2-dioly, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
CS621585A2 (en) Method of analynprolinone derivatives production
TW470744B (en) Novel dihydroxyhexanoic acid derivatives
EP0652863A1 (en) Non-peptidic surrogates of the ldv sequence and their use in the treatment of inflammation, autoimmune diseases and tumour progression
JPH06506699A (ja) 抗血栓性ペプチドおよび偽ペプチド
CZ20002342A3 (cs) Substituované ß-alaniny
CA1158236A (en) Process for the preparation of novel substituted phenylacetic acid amide compounds
CN114555607A (zh) 一类靶向蛋白质水解通路的功能分子及其制备和应用
CA1287358C (en) Carbonic acid esters
US4490386A (en) Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof
US20080132469A1 (en) Sh2 domain binding inhibitors