KR20080015792A - 미소체 트리글리세리드 전달 단백질 및 ａｐｏ－ｂ 분비의저해 - Google Patents

미소체 트리글리세리드 전달 단백질 및 ａｐｏ－ｂ 분비의저해 Download PDF

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알레산드라 바르톨로지
에이. 캠벨
홉 포우도울라키스
에녹 김
폴 수윗남
윙페이 양
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Abstract

본 발명은 미소체 트리글리세리드 전달 단백질 및/또는 아포리포단백질 B(apolipoprotein B; Apo B) 분비의 저해제인 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 다양한 질병, 특히 아테롬성 동맥 경화증 및 그의 임상적 후유증 및 관련된 병의 예방 및 치료, 혈청 지질을 낮추는 데에 유용할 수 있다. 본 발명은 나아가 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이며 질병, 이를 테면, 고트리글리세리드혈증, 과유미지립혈증, 아테롬성 동맥 경화증, 비만 및 화합물을 이용하는 관련된 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 아포리포단백질 B(apo B)를 감소시키는 방법이 제공된다.

Description

미소체 트리글리세리드 전달 단백질 및 ＡＰＯ－Ｂ 분비의 저해{INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND APO-B SECRETION}
관련된 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2005년 4월 19일자로 출원된 미국 가특허 출원 번호 제 60/672,778호 및 2005년 12월 30일자로 출원된 제 60/755,390호의 잇점을 청구한다. 이들 출원의 각각의 내용은 그들의 전체가 참조로서 본원에 포함된다.
본 발명은 미소체 트리글리세리드 전달 단백질 및/또는 아포리포단백질 B(apolipoprotein B; Apo B) 분비의 저해제인 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 다양한 질병, 특히 아테롬성 동맥 경화증 및 그의 임상적 후유증 및 관련된 병의 예방 및 치료, 혈청 지질을 낮추는 데에 유용할 수 있다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 질병, 이를 테면, 고트리글리세리드혈증, 과유미지립혈증, 아테롬성 동맥 경화증, 비만 및 화합물을 이용하는 관련된 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 아포리포단백질 B(apo B)를 감소시키는 방법이 제공된다.
미소체 트리글리세리드 전달 단백질(microsomal triglyceride transfer protein; MTP)은 트리글리세리드, 콜레스테릴 에스테르 및 인지질의 전달을 촉매한다. MTP는 Apo B-함유 리포단배질의 어셈블리와 관련 있을 수 있는 시약 및 죽상 동맥 경화성 병소의 형성에 기여하는 생분자로서 확인되었다. MTP 및/또는 Apo B 분비를 저해할 수 있는 화합물은 아테롬성 동맥 경화증 및 관련된 질병을 치료하는데 유용할 수 있다(예를 들어, 참조로서 본원에 통합되는 미국 특허 번호 제 5,919,795호 참조). 이들 화합물은 또한 MTP 및/또는 Apo B 분비를 저해함으로써 혈청 코레스테롤 및 트리글리세리드 수준을 감소시켜 질병 또는 증상을 치료하는데 유용하다. 이들 질병 또는 증상의 예는 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 췌장염 및 비만; 및 췌장염, 비만 및 당뇨병과 관련된 과유미지립혈증 및 고지혈증을 포함한다.
그러므로, 질병 또는 증상, 이를 테면 아테롬성 동맥 경화증 및 관련된 질병을 치료하는 데 유효한 MTP를 저해 및/또는 포유류 또는 인간에서 혈청 apo B의 효과적인 감소를 제공할 수 있는 화합물이 요망된다.
발명의 요약
일 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 수화물을 제공한다:
Figure 112007081886091-PCT00001
상기 식에서,
R1은 알킬(예를 들어, 한 개 내지 세 개의 치환체, 예를 들어, 할로겐, 아미노 또는 알콕시 그룹으로 임의로 치환됨), R4R5NC(O)CH2, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이고;
X1은 직접결합, O, S, -N(R6)-, C(O)NR6 또는 N(R6)C(O)이고;
X2는 O, -N(R6)- 또는 S이고;
X3는 직접결합, O, -N(R6)-, -CH2-, 아릴렌 또는 S이고;
R3는 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 아르알킬, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아릴카보닐, 아릴옥시카보닐, -OH, 알콕시, 아릴옥시, -SH, 티오알킬, 티오아릴 또는 NR4R5이고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로, H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 아르알킬, 아미노카보닐, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아릴카보닐 또는 아릴옥시카보닐이고;
R6는 서로 독립적으로, H 또는 알킬이고;
m은 O 또는 1이고; n은 O 내지 3의 정수이나;
단, m이 O일 경우, X3는 직접결합 또는 CH2이다.
임의의 바람직한 구체예에서, X1은 O이다. 임의의 바람직한 구체예에서, R1은 알킬이고, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다. 임의의 바람직한 구체예에서, R1 및 X1은 함께 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 부분을 형성하며:
Figure 112007081886091-PCT00002
가장 바람직하게, R1 및 X1은 함께 CH3-O-를 형성한다.
임의의 바람직한 구체예에서, m은 1이다. 임의의 바람직한 구체예에서, m이 1일 경우, X3는 O 또는 NH이다. 임의의 바람직한 구체예에서, n은 0, 1 또는 2이다. 임의의 바람직한 구체예에서, R3는 아릴이며, 더욱 바람직하게는 치환되지 않거나 치환된 페닐이다. 다른 바람직한 구체예에서, R3는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 알콕시이다. 임의의 바람직한 구체예에서, 하기 식으로 나타내어지는 부분은:
Figure 112007081886091-PCT00003
하기 그룹의 하나로 나타내어진다:
Figure 112007081886091-PCT00004
다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 II로 나타내어지는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성체 또는 용매화물을 제공한다:
Figure 112007081886091-PCT00005
상기 식에서, R11은 하기로부터 선택되고:
Figure 112007081886091-PCT00006
R12는 하기로부터 선택된다:
Figure 112007081886091-PCT00007
임의의 바람직한 구체예에서, R11은 OCH3이다. 임의의 바람직한 구체예에서, R11은 H가 아니다.
본 발명의 화학식 I 및/또는 II의 더욱 바람직한 화합물 중에 하기 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성체 및 수화물이 있다:
Figure 112007081886091-PCT00008
한 구체예에서, 본 발명은 화학식 I 또는 II의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 기재한다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물은 제한하는 것은 아니지만, 고트리글리세리드혈증, 아테롬성 동맥 경화증, 췌장염, 비만, 고콜레스테롤혈증, 과유미지립혈증, 고지혈증 및 당뇨병을 포함하는 다양한 질병 또는 증상을 치료하는데 유용하게 이용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따라서, 대상에서(예: 인간을 포함하는 포유류) 질병 또는 증상, 이를 테면 아테롬성 동맥 경화증 및 관련된 증상을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 화학식 I 또는 II의 화합물의 유효량을 이러한 치료가 필요한 대상(예: 인간을 포함하는 포유류)에 투여하여 질병 또는 증상이 치료 또는 예방되는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 대상(예: 포유류 또는 인간)에 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을, 대상에서 apo-B의 분비 양의 수준을 감소시키는데 충분한 양으로 투여하는 것을 포함하여, 상기 대상에서 apo-B 분비를 감소시키는 방법을 제공한다.
도 1은 본 발명의 MTP 저해제(화합물 6)의 양성자 NMR을 설명한 것이다.
도 2는 본 발명의 MTP 저해제(화합물 6)의 질량 스펙트럼을 설명한 것이다.
도 3은 본 발명의 MTP 저해제(화합물 15)의 양성자 NMR을 설명한 것이다.
도 4는 본 발명의 MTP 저해제(화합물 15)의 13탄소-NMR을 설명한 것이다.
도 5는 본 발명의 MTP 저해제(화합물 15)의 질량 스펙트럼을 설명한 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 I 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 수화물로 나타내어진다:
Figure 112007081886091-PCT00009
상기 식에서,
R1은 알킬(예를 들어, 한 개 내지 세 개의 치환체, 예를 들어, 할로겐, 아미노 또는 알콕시 그룹으로 임의로 치환됨), R4R5NC(O)CH2, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이고;
X1은 직접결합, O, S, -N(R6)-, C(O)NR6 또는 N(R6)C(O)이고;
X2는 O, -N(R6)- 또는 S이고;
X3는 직접결합, O, -N(R6)-, -CH2-, 아릴렌 또는 S이고;
R3는 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 아르알킬, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아릴카보닐, 아릴옥시카보닐, -OH, 알콕시, 아릴옥시, -SH, 티오알킬, 티오아릴 또는 NR4R5이고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로, H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 아르알킬, 아미노카보닐, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아릴카보닐 또는 아릴옥시카보닐이고;
R6는 서로 독립적으로, H 또는 알킬이고;
m은 O 또는 1이고; n은 O 내지 3의 정수이나;
단, m이 O일 경우, X3는 직접결합 또는 CH2이다.
임의의 바람직한 구체예에서, X1은 O이다. 임의의 바람직한 구체예에서, R1은 알킬이고, 더욱 바람직하게는 메틸이다. 임의의 바람직한 구체예에서, R1 및 X1은 함께 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 부분을 형성하며:
Figure 112007081886091-PCT00010
가장 바람직하게, R1 및 X1은 함께 CH3-O-를 형성한다.
임의의 바람직한 구체예에서, m은 1이다. 임의의 바람직한 구체예에서, m이 1일 경우, X3는 O 또는 NH이다. 임의의 바람직한 구체예에서, n은 0, 1 또는 2이다. 임의의 바람직한 구체예에서, R3는 아릴이며, 더욱 바람직하게는 치환되지 않거나 치환된 페닐이다. 다른 바람직한 구체예에서, R3는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 알콕시이다. 임의의 바람직한 구체예에서, 하기로 나타내어지는 부분은:
Figure 112007081886091-PCT00011
하기 그룹의 하나로 나타내어지고:
Figure 112007081886091-PCT00012
상기 식에서,
Ar은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
Cy는 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이며;
Alk는 임의로 치환된 알킬이며;
n은 0-3이고; p는 1-3이다. 임의의 바람직한 구체예에서, n은 0 또는 1이다. 임의의 바람직한 구체예에서, Ar은 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 푸란-2-일이며;
Cy는 임의로 치환된 사이클로프로필 또는 테트라하이드로푸란-2-일이며;
Alk는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다.
더욱 바람직한 구체예에서, 하기로 나타내어지는 부분은:
Figure 112007081886091-PCT00013
하기의 그룹의 하나로 나타내어진다:
Figure 112007081886091-PCT00014
다른 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 II 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성체 또는 수화물로 나타내어지며:
Figure 112007081886091-PCT00015
상기 식에서, R11은 하기로부터 선택되고:
Figure 112007081886091-PCT00016
R12는 하기로부터 선택된다:
Figure 112007081886091-PCT00017
.
임의의 바람직한 구체예에서, R11은 OCH3이다. 임의의 바람직한 구체예에서, R11은 H가 아니다.
본 발명의 화학식 I 및/또는 II의 더욱 바람직한 화합물 중에 하기 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성체 및 수화물이 있다:
Figure 112007081886091-PCT00018
본원에서, "알킬"은 전형적으로 1 내지 10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화된 직쇄 또는 분지형 비-환식의 탄화수소를 의미한다. 대표적인 직쇄 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실을 포함하며; 분지형 알킬은 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸, t-부틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2 2-디메틸헥실, 3,3-디메틸펜틸, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, 2-메틸-4-에틸펜틸, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2-메틸-4-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 3,3-디에틸헥실 등을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함되는 알킬 그룹은 하나 이상의 치환체(바람직하게는 한 개 내지 세 개의 치환체), 이를 테면, 아미노(NH2), C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 헤테로사이클릴아미노, (C1-C6 알킬)카보닐아미노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 옥소, =S, 할로(F, Cl, Br 및 I 포함), 니트로, 하이드록실, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 카보사이클릴, 카보사이클릴옥시, 카보사이클릴티오, 카보사이클릴아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시, 헤테로사이클릴티오 등으로 임의로 치환될 수 있다. 본 발명의 화합물에 대하여 전형적으로 바람직한 것은 저급 알킬(알킬 쇄에서 1 내지 6개의 탄소 원자를 가짐)이다.
본원에서 "사이클로알킬"은 환에 3 내지 10개, 더욱 바람직하게는 환에서 3-6개의 탄소 원자를 갖는 환식 알킬 그룹을 의미한다. 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다. 사이클로알킬은 알킬 그룹에 대하여 상술한 바와 같이 하나 이상의 치환체(예: 한 개 내지 세 개의 치환체)로 치환될 수 있다.
본원에서, "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 포화된 환 또는 불포화된 비-방향족 환인 모노사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환(전형적으로 3- 또는 14-맴버를 가짐)을 의미한다. 3-맴버의 헤테로사이클은 3개 이하의 헤테로원자를 포함할 수 있으며, 4-내지 14-맴버의 헤테로사이클은 1 내지 약 8개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 각각의 헤테로원자는 질소; 산소; 및 설폭사이드 및 술폰을 포함하는 황으로부터 독립적으로 선택되고, 4급화 될 수 있다. 헤테로사이클은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통하여 부착될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클은 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 히단토이닐, 발레오락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 등을 포함한다. 헤테로원자는 예를 들어, 질소에서 수소가 t-부톡시카보닐 그룹으로 치환될 수 있듯이, 당업자들에게 공지된 보호 그룹으로 치환될 수 있다. 또한, 헤테로사이클은 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 한 개 내지 세 개의 치환체(할로겐 원자, 알킬 라디칼 또는 아릴 라디칼을 제한 없이 포함)로 임의로 치환될 수 있다. 이러한 치환된 헤테로사이클릭 그룹의 유일하게 안정한 이성체가 이 정의에 고려된다. 헤테로사이클릴 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에서 "방향족 환" 또는 "아릴"은 탄소 및 수소 원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭-방향족 환 또는 환 라디칼을 의미한다. 적절한 아릴 그룹의 예는, 한정하는 것은 아니지만, 5,6,7,8-테트라하이드로나프틸과 같은 벤조-융합 카보사이클릭 부분뿐만 아니라, 페닐, 톨릴, 안타세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐 및 나프틸을 포함한다. 아릴 그룹은 치환되지 않거나 임의로 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 한 개 내지 세 개의 치환체[알킬(바람직하게는 저급 알킬 또는 하나 이상의 할로로 치환된 알킬), 하이드록시, 알콕시(바람직하게는 저급 알콕시), 알킬티오, 시아노, 할로, 아미노 및 니트로를 제한하지 않고 포함]로 치환될 수 있다. 임의의 구체예에서, 아릴 그룹은 6개의 탄소 원자를 포함하는 모노사이클릭 환이다.
본원에서, "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴"은 탄소 원자 환 맴버 및 하나 이상의 헤테로원자 환 맴버(이를 테면, 예를 들어, 산소, 황 또는 질소)를 포함하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로방향족 환(또는 그의 라디칼)을 의미한다. 전형적으로, 헤테로방향족 환은 적어도 하나의 환 맴버가 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 헤테로원자인 5 내지 약 14개의 환 맴버를 갖는다. 다른 구제예에서, 헤테로방향족 환은 5- 또는 6-맴버 환이며 1 내지 약 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 다른 구제예에서, 헤테로방향족 환 계는 7 내지 14개의 환 맴버를 가지며 1 내지 약 7개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 대표적인 헤테로아릴은 피리딜, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 인돌리지닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티라지닐, 트리아졸릴, 피리디닐, 티아디아졸릴, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 인돌리지닐, 이미다조프리디닐, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤족사디아졸릴, 인돌릴, 테트라하이드로인돌릴, 아자인돌릴, 이미다조피리딜, 퀴니자올리닐, 푸리닐, 피롤로[2,3]피리미딜, 피라졸로[3,4]피리미딜 또는 벤조(b)티에닐 등을 포함한다. 이들 헤테로아릴 그룹은 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 아릴 그룹을 위하여 기재한 바와 같은 한 개 내지 세 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 이용된 "할로겐" 또는 "할로"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다.
본원에서 이용된 "알킬렌"은 두 개의 부분에 부착할 수 있는 두 결합 지점(예를 들어, {-CH2-}, -{CH2CH2-},
Figure 112007081886091-PCT00019
등이며, 여기에서 괄호는 결합 지점을 가르킨다)를 갖는 알킬 그룹을 언급한다. 알킬렌 그룹은 비치환되거나 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 알킬 그룹을 위하여 기재한 바와 같은 1-3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 알킬렌 그룹의 예는 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌을 포함한다.
본원에서 이용된 "알릴렌"은 두 개의 부분에 부착할 수 있는 두 결합 지점을 갖는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 언급한다. 알릴렌 그룹은 비치환되거나 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 알킬 그룹을 위하여 기재한 바와 같은 1-3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 알릴렌 그룹의 예는 페닐-1,2-디일, 페닐-l,3-디일 및 페닐-1,4-디일-; 티아졸-2,4-디일 등을 포함한다.
본원에서 이용된 "아르알킬"은 알킬렌 링커를 통하여 다른 부분에 부착되는 아릴 그룹을 언급한다. 아르알킬 그룹은 비치환되거나 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 알킬 그룹을 위하여 기재한 바와 같은 1-3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 이용된 "헤테로사이클릴알킬"은 알킬렌 링커를 통하여 다른 부분에 부착되는 헤테로사이클릴 그룹을 언급한다. 헤테로사이클릴알킬 그룹은 비치환되거나 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 알킬 그룹을 위하여 기재한 바와 같은 1-3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 이용된 "알킬카보닐"은 그룹 -C(O)-알킬을 언급한다. 알킬카보닐 부분의 알킬 일부는 비치환되거나 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 알킬 그룹을 위하여 상기 기재한 바와 같은 1-3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 이용된 "알콕시카보닐"은 그룹 -C(O)-O-알킬을 언급한다. 알콕시카보닐 부분의 알킬 일부는 비치환되거나 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 알킬 그룹을 위하여 상기 기재한 바와 같은 1-3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 이용된 "아릴카보닐"은 그룹 -C(O)-아릴 또는 -C(O)-헤테로아릴을 언급한다. 아릴카보닐 부분의 아릴 또는 헤테로아릴 일부는 비치환되거나 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 알킬 그룹을 위하여 상기 기재한 바와 같은 1-3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 이용된 "아릴옥시카보닐"은 그룹 -C(O)-O-아릴 또는 -C(O)-O-헤테로아릴을 언급한다. 아릴옥시카보닐 부분의 아릴 또는 헤테로아릴 일부는 비치환되거나 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 알킬 그룹을 위하여 상기 기재한 바와 같은 1-3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 이용된 "아미노카보닐"은 그룹 -C(O)-NRaRb을 언급하며, 여기에서, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이다. 아미노카보닐 부분의 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 일부는 비치환되거나 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 알킬 그룹을 위하여 상기 기재한 바와 같은 1-3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 이용된 "알콕시"는 그룹 -O-알킬을 언급한다. 알콕시 부분의 알킬 일부는 비치환되거나 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 알킬 그룹을 위하여 상기 기재한 바와 같은 1-3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 이용된 "아릴옥시"는 그룹 -O-아릴 또는 -O-헤테로아릴을 언급한다. 아릴옥시 부분의 아릴 또는 헤테로아릴 일부는 비치환되거나 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 알킬 그룹을 위하여 상기 기재한 바와 같은 1-3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 이용된 "티오알콕시"는 그룹 -S-알킬을 언급한다. 티오알콕시 부분의 알킬 일부는 비치환되거나 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 알킬 그룹을 위하여 상기 기재한 바와 같은 1-3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 이용된 "티오아릴옥시"는 그룹 -S-아릴 또는 -S-헤테로아릴을 언급한다. 티오아릴옥시 부분의 아릴 또는 헤테로아릴 일부는 비치환되거나 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 알킬 그룹을 위하여 상기 기재한 바와 같은 1-3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I 또는 II의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
화학식 I 또는 II의 화합물 또는 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물은 제한하는 것은 아니지만, 아테롬성 동맥 경화증, 췌장염, 비만, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 고지혈증 및 당뇨병을 포함하는 다양한 질병 또는 증상을 치료하는데 유용하게 이용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따라서, 포유류 또는 인간에서, 이러한 질병 또는 증상, 이를 테면 아테롬성 동맥 경화증 및 관련된 증상을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 화학식 I 또는 II의 화합물의 유효량, 또는 화학식 I 또는 II의 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 이러한 치료가 필요한 대상(예: 인간을 포함하는 포유류)에 투여하여 질병 또는 증상이 치료되는 것을 포함한다. 임의의 구체예에서, 화합물은 apo-B의 분비 양의 수준을 감소시키는데 충분한 양으로 투여된다.
본 발명은 또한 대상에서 apo-B의 분비 양의 수준을 감소시키는데 충분한 양으로, 포유류 또는 인간에게 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 포유류 또는 인간에서 apo-B 분비를 감소시키는 방법을 제공한다.
더 나아가 본 발명은 상기에서 정의한 화학식 I 또는 II의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하며, 고트리글리세리드혈증, 아테롬성 동맥 경화증, 췌장염, 비만, 고콜레스테롤혈증, 과유미지립혈증, 고지혈증 및 당뇨병을 포함하는 증상을 치료하는데 적절한 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 다른 기작과 관련 있을 수 있지만, MTP의 저해와 같은 것에 의해 apo B의 분비를 저해 또는 감소시킨다. 화합물은 apo B, 혈청 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 수준이 증가하는 임의의 질병 또는 증상에 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 아포리포단백질 B의 분비를 감소시키는데 충분한 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 이러한 치료 양을 필요로 하는 포유류, 특히 인간에게 투여하는 것을 포함하여, 고트리글리세리드혈증, 아테롬성 동맥 경화증, 췌장염, 비만, 고콜레스테롤혈증, 과유미지립혈증, 고지혈증 및 당뇨병으로부터 선택된 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에서 이용된 "치료"는 예방뿐만 아니라 질병의 경감(remitative) 치료를 포함한다.
본 발명은 나아가 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물의 apo B-(분비)를 감소시키는 양을 포유류, 특히 인간에 투여하는 것을 포함하여, 상기 포유류에서 apo-B 분비를 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 apo B, 혈청 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 수준이 증가하는 질병 또는 증상의 치료 또는 예방용 키트를 제공한다. 따라서 본 발명은 고트리글리세리드혈증, 아테롬성 동맥 경화증, 췌장염, 비만, 고콜레스테롤혈증, 과유미지립혈증, 고지혈증 및 당뇨병으로부터 선택된 증상의 치료 또는 예방용 키트를 제공한다. 한 구체예에서, 키트는 단위 제형으로 본 발명의 화합물(예: 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물)의 유효량을 포함하고, apo B, 혈청 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 수준이 증가하는 질병 또는 증상(고트리글리세리드혈증, 아테롬성 동맥 경화증, 췌장염, 비만, 고콜레스테롤혈증, 과유미지립혈증, 고지혈증 및 당뇨병을 제한 없이 포함)으로부터 고통받거나 여지가 있는 대상에 화합물을 투여하는 지시사항을 가지며, 여기에서 화합물의 유효량은 바람직하게 1000 mg(더욱 바람직하게는 500 mg 이하) 이하의 화합물이다.
바람직한 구체예에서, 키트는 화합물을 포함하는 멸균 컨테이너를 포함한다: 이러한 컨테이너는 박스, 앰플, 병, 바이얼, 튜브, 가방, 파우치, 블리스터-팩 또는 당업계에 공지된 다른 적절한 컨테이너일 수 있다. 이러한 컨테이너는 플라스틱, 유리, 접합가공지, 금속 포일 또는 의약을 담기에 적절한 다른 물질로 제조될 수 있다.
지시사항은 일반적으로 apo B, 혈청 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 수준이 증가하는 질병 또는 증상(고트리글리세리드혈증, 아테롬성 동맥 경화증, 췌장염, 비만, 고콜레스테롤혈증, 과유미지립혈증, 고지혈증 및 당뇨병을 제한 없이 포함)의 치료 또는 예방용 화합물의 용도에 대한 정보를 포함할 수 있다; 바람직한 구체예에서, 지시사항은 하기의 적어도 하나를 포함한다: 화합물의 설명; apo B, 혈청 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 수준이 증가하는 질병 또는 증상을 치료하기 위한 복용 스케줄 및 투여; 주의; 경고; 징후; 반대-징후; 과복용 정보; 유해 작용; 동물 약리학; 임상 연구; 및/또는 참조. 지시사항은 컨테이너(존재하는 경우)에 직접 인쇄되거나 컨테이너에 적용되는 라벨로서, 분리 용지로서, 팜플렛, 카드 또는 컨테이너와 함께 또는 내부에 적용된 폴더일 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 MTP 저해제 화합물을 합성하는데 유용한 중간체 화합물을 제공한다. 이러한 중간체 화합물의 예는 구조 20의 화합물을 포함하며, 여기에서, R1 및 X1은 화학식 I 또는 II와 관련되어 기재된 의미를 가지며, R7은 OH, O-Cat[Cat은 양이온이다(예를 들어, 양성자, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 암모늄 등과 같은 금속 양이온)], C1-C6 알콕시 그룹, 이탈 그룹(클로라이드 또는 브로마이드와 같은 할로겐, 토실레이트 또는 메실레이트, 펜타플루오로페놀 등)으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
Figure 112007081886091-PCT00020
구조 20의 화합물의 바람직한 구체예에서, R1은 X1과 함께 CH3O 그룹을 형성하고, R7=OH이다.
본 발명은 또한 화학식 I 또는 II의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체를 제공한다. 본 발명의 바람직한 중간체 화합물은 하기 구조 2에서 개시된다.
Figure 112007081886091-PCT00021
화학식 I 또는 II의 임의의 화합물이 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 포함할 수 있으며, 따라서 광학적으로-활성체 및 라세미 형태로 존재하고 분리될 수 있음은 당업자들이 알 수 있을 것이다. 어떤 화합물은 다형체로 존재할 것이다. 본 발명이 임의의 라세미, 광학적-활성체, 다형체 또는 광학이성체 형태 또는 그의 혼합물을 포함하는 것은 이해될 것이며, 여기에서 형태는 아테롬성 동맥 경화증, 비만, 및 본원에 기재한 다른 증상을 치료하는데 유용한 성질을 가지며, 광학적-활성체 형태를 제조하는 방법(예를 들어, 재결정화 기술에 의한 라세미의 레졸루션 및 광학적-활성체 출발 물질로부터 합성으로, 키랄 합성으로, 또는 키랄 정지 상을 이용한 크로마토그래피의 분리로) 및 후술되는 표준 테스트에 의해 본원에 기재된 증상의 치료에 대한 유효성을 결정하는 방법은 당업계에 공지되어 있다.
당업자는 본 발명에 리스트된 치환체 또는 부분의 임의의 조합은 생리 조건(예를 들어, 이는 아미날 또는 아세탈 결합을 포함함) 하에 덜 안정적인 화합물을 한정한다는 것을 인지할 것이다. 따라서, 이러한 화합물은 덜 바람직하다.
본 발명은 나아가 합성 절차에 의해 본 발명의 화학식 I 또는 II의 화합물을 형성하는 방법을 제공한다. 화학식 I 또는 II의 화합물은 또한 유사 화합물의 생산을 위하여 당업계에 공지된 절차를 포함하는 절차에 의해 제조될 수 있다. 상기에 정의한 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물의 제작을 위한 이러한 절차는 본 발명의 다른 주안점으로서 제공되며, 하기 논의될 절차에 의해 설명된다.
당업자들에게 공지된 통상의 방법 및/또는 정제 및 분리의 기술이 본 발명의 화합물을 분리하는데 이용될 수 있다. 이러한 기술은 크로마토그래피의 모든 형태(HPLC, 실리카 겔과 같은 통상의 흡착제를 이용하는 컬럼 크로마토그래피 및 박막 크로마토그래피), 재결정화 및 다른 추출 기술(예: 액체-액체)을 포함한다.
본원에서 화합물은 산 부가 염과 같은 양이온 염을 형성하고 "약제학적으로-허용되는 염"은 한정하는 것은 아니지만, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 하이드로겐 설페이트, 포스페이트, 하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 락테이트, 파모에이트, 타르트레이트, 메탄에술폰에이트(메실레이트) 및 p-톨루엔에술포네이트(토실레이트) 염과 같은 염을 정의하고자 한다. 많은 화합물에 대하여 중부가 염이 가능하다.
본 발명의 화합물의 산 부가 염은 염기 형태를 적절한 산과 반응시킴으로써 쉽게 제조된다. 염이 일염기 산(예: 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, p-톨루엔에술포네이트, 아세테이트), 이염기 산(예: 하이드로겐 설페이트, 숙시네이트)의 하이드로겐 형태 또는 삼염기 산(예: 디하이드로겐 포스페이트, 시트레이트)의 디하이드로겐 형태라면, 적어도 1 몰 당량 및 1 몰 초과된 산이 이용된다. 그러나, 설페이트, 헤미숙시네이트, 하이드로겐 포스페이트 또는 포스페이트와 같은 염을 원할 경우, 통상적으로 산의 적절하고 정확한 화학적 당량이 이용될 것이다. 유리 염기 및 산은 일반적으로 원하는 염 침전으로부터 공-용매 형태에서 결합되거나, 농축 및/또는 비-용매의 첨가에 의해 분리될 수 있다.
임의의 구체예에서, 본원에서 이용된 "약제학적으로 허용되는 염"은 산 작용 그룹, 이를 테면 카복실 산 작용 그룹, 및 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기를 갖는 화학식 I 또는 II의 화합물로부터 제조된 염을 언급할 수 있다. 적절한 염기는 한정하는 것은 아니지만, 나트륨, 칼륨 및 리튬과 같은 알칼리 금속의 하이드록사이드; 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리성 토금속의 하이드록사이드; 다른 금속, 이를 테면, 알루미늄 및 아연의 하이드록사이드; 암모니아 및 유기 아민, 이를 테면, 치환되지 않거나 하이드록시-치환 모노-, 디- 또는 트리알킬아민; 디사이클로헥실아민; 트리부틸 아민; 피리딘; N-메틸, N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스- 또는 트리스-(2-하이드록시-저급 알킬 아민), 이를 테면, 모노-, 비스- 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)-아민, 2-하이드록시-t-부틸아민 또는 트리스-(하이드록시메틸)메틸아민, N,N,-디-저급 알킬-N-(하이드록시 저급 알킬)-아민, 이를 테면, N,N-디메틸-N-(2-하이드록시에틸)-아민 또는 트리-(2-하이드록시에틸)아민; N-메틸-D-글루카민; 및 알기닌, 라이신 등과 같은 아미노산을 포함한다.
본 발명의 화학식 I 또는 II의 MTP 저해제 조성물에 대한 대표적인 통상의 합성 경로는 화합물 6의 합성을 보여주는 도식 1에 예시된다. 합성 절차에 관련된 개개의 반응 단계는 하기에 더욱 상세하게 기재된다(실시예 1-7 참조).
Figure 112007081886091-PCT00022
도식 1
단계 1: 알코올로부터 트리플레이트로
Figure 112007081886091-PCT00023
단계 2: 방향족 커플링(스즈키 커플링)
Figure 112007081886091-PCT00024
단계 3: 에스테르의 탈보호
Figure 112007081886091-PCT00025
단계 4: 아실 클로라이드의 형성
Figure 112007081886091-PCT00026
단계 5: N- Boc 테트라하이드로이소퀴놀린과 커플링
Figure 112007081886091-PCT00027
단계 6: Boc 보호 그룹의 제거
Figure 112007081886091-PCT00028
단계 7: 티오우레아의 형성
Figure 112007081886091-PCT00029
상기 단계 1의 도식에서 "rt"는 상온을 의미하며, 각 단계의 도식에서 "Mol. Wt."은 분자량을 의미한다.
본 발명의 화합물은 경구적으로 투여가능하며 따라서 약제학적으로 허용되는 담체 또는 경구 제형에 적절한 희석제와 조합하여 이용된다. 약제학적으로-허용되는 적절한 담체는 비활성 고체 충전제 또는 희석제 및 멸균 수용액 또는 유기 용액을 포함한다. 활성 화합물은 이러한 약제학적 조성물에서 하기 기재된 범위에서 원하는 용량을 제공하기에 충분한 양으로 존재할 것이다. 그러므로, 경구 투여를 위한 화합물은 캡슐, 정제, 산제, 시럽, 용액, 현택액 등을 형성하기 위하여 적절한 고체 또는 액체 담체 또는 희석제와 결합될 수 있다. 약제학적 조성물은 필요하다면, 향료, 감미료, 첨가제 등과 같은 추가의 성분을 포함할 수 있다.
정제, 환, 캡슐 등은 또한 트래거캔스 고무, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트와 같은 첨가제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 및 수크로오스, 락토오스 또는 사카린과 같은 감미제를 포함할 수 있다. 단위 제형이 캡슐인 경우, 이는 상기 타입의 물질에 추가로 지방유와 같은 액체 담체를 포함할 수 있다.
다양한 다른 물질이 코팅제로서 또는 복용 유닛의 물리적 형태를 변형하기 위하여 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제는 셸락, 설탕 또는 둘 모두로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 성분에 추가적으로, 감미제로서 수크로오스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 체리 또는 오렌지 향과 같은 향료를 포함할 수 있다.
이들 활성 화합물은 또한 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위하여 화합물은 주사 용액 또는 현탁액을 형성하기 위하여 멸균 수용액 또는 유기 매질과 결합될 수 있다. 이들 활성 성분의 용액 또는 현탁액은 수중에서 하이드록시프로필셀룰로오스와 같은 계면활성제와 적절하게 혼합되어 제조될 수 있다. 분산제는 또한 참기름 또는 땅콩 기름, 에탄올, 물, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 그의 적절한 혼합물, 야채 기름, N-메틸 글루카민, 폴리비닐피롤리돈 및 화합물의 약제학적으로 허용되는 수용성 염의 수용액뿐만 아니라 기름 중의 그의 혼합물에서 제조될 수 있다. 저장 및 이용의 정상적인 조건 하에, 이들 제형은 미생물의 성장을 막기 위하여 보존제를 포함한다. 이러한 방식으로 주사용 용액이 제조된 다음, 정맥내, 복막내, 피하 또는 근육내에 투여될 수 있다.
주사용으로 적절한 약제학적 제형은 멸균 주사 용액 또는 분산제의 즉석 제조를 위하여 멸균 수용액 또는 분산제 및 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우, 제형은 멸균되어야 하며 쉽게 존재하는 범위에 유동성이 있어야 한다. 이는 제작 및 저장의 조건 하에 안정적이어야 하며 박테리아 및 균류와 같은 미생물의 오염 작용에 대하여 보존되어야 한다.
투여되는 화학식 I 또는 II의 화합물의 용량은 일반적으로 치료되는 증상의 심각성 및 투여 경로를 고려하는 당업계에 공지된 원리에 따라 다양해질 것이다. 통상, 화학식 I 또는 II의 화합물은 온혈동물(이를 테면, 인간)에게 유효한 용량으로, 보통 유닛 또는 나누어진 부분으로 매일 투여될 것이며, 예를 들어, 용량은 1 kg 체중 당 약 0.1 내지 약 15 mg의 범위, 바람직하게는 1 kg 체중 당 약 1 내지 약 5 mg의 범위이다. 투여되는 총 1일 용량은 통상 1 내지 1200 mg, 바람직하게는 5 내지 800 mg일 것이다. 임의의 바람직한 구체예에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 식사와 함께 나누어진 용량으로, 예를 들어, 1일 3회 투여될 수 있으며, 이 경우 각각의 용량은 5 내지 500 mg일 수 있다.
본 발명의 화합물은 다른 지질 저급 시약을 포함하는 다른 약제학적 시약과 결합되어 이용될 수 있다. 이러한 시약은 콜레스테롤 생합성 저해제, 특히 HMG CoA 환원효소 저해제[예: 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 로수바스타틴 및 피티바스타틴(이타바스타틴/리시바스타틴)]; 스쿠알렌 합성 저해제; 콜레스티라민과 같은 담즙산 결합수지; 피브레이트(베자피브레이트, 클로피브레이트, 페노피브레이트); 에제티마이브 및 파마큐에사이드와 같은 콜레스테롤 흡수 저해제; 및 니아신을 포함한다.
테스트 화합물은 임의의 하기 스크린에서 활성이 있다면 활성이 있다고 고려된다. 본 발명에 따른 화합물의 활성은 HepG2 세포에서 apo B 분비의 저해를 측정함으로써 평가될 수 있다.
활성은 또한 테스트 화합물이 MTP 활성을 직접적으로 저해한다면 확인될 수 있다. 화합물에 의한 MTP 활성의 저해는 가용성 인간 MTP 존재 하에 제공자 비히클에서 수령자 비히클로 방사성 표지된 트리글리세리드의 이동의 저해를 관찰함으로써 정량할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 설명된다. 그러나 본 발명이 이들 실시예의 특정 설명으로 한정되는 것이 아니라는 것은 이해될 것이다.
실시예 1 : 알코올로부터 트리플레이트의 형성
Figure 112007081886091-PCT00030
무수물 피리인(1 M) 중의 페놀(1.82 g)과 트리플루오로메탄술포닐(1.05 eq) 안하이드라이드의 혼합물을 0℃에서 교반한 다음 하룻밤 동안 온도를 천천히 15℃까지 올렸다. 혼합물에 물을 첨가하고, 다음으로 Et2O로 3회 추출하였다. 유기 층을 브라인으로 세척하였고 Na2SO4를 통하여 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 실리카 겔의 플러그에 통과시켜 트리플레이트 3.07 g(98%)을 수득(98% 순도)하였다.
실시예 2 : 방향족 커플링(스즈키 커플링)
Figure 112007081886091-PCT00031
트리플레이트(1.3 g)를 DME(0.16 M) 25 mL에 용해시키고 보론산(0.64 g, O.8 eq), K2CO3(0.85 g, 1.49 mmol) 및 PdCl2dppf-DCM(0.02 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 아침에 모든 시약을 첨가하여 보론산 1.05 eq, K2CO3 2.0 eq 및 촉매 0.03 eq가 되게 하였다. 혼합물을 추가의 5 시간 동안 가열한 다음, 물(8.0 eq)을 첨가하였다. 18 시간 후에, 반응 혼합물을 Et2O로 희석하고, 실리카 겔 플러그 컬럼을 통하여 여과하고 Et2O로 추출하였다. 생성물로부터 불순물의 분리는 일어나지 않았다. 유기 상을 시트르산(10%) 용액, 2 × 브라인으로 세척하고 Na2SO4를 통하여 건조시켰다. 용매는 감압 하에 제거하였다. 잔여물은 MeOH에 용해하고, 물을 첨가하여 약간의 침전물을 형성시켰다. 고체를 회수하고, 헥산으로 세척하였으며, DCM에 용해하고 헥산으로 다시 결정화시켰다. 고체를 분리하였다(0.26 g, HPLC에 의한 97.5% 순도).
실시예 3 : 에스테르의 탈보호
Figure 112007081886091-PCT00032
화합물 1(0.26 g)을 THF(2.0 mL)에 용해시키고 1.0 mL 물 중에 LiOH· H2O(4.8 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 교반한 후에, MeOH를 첨가하여 균질한 용액이 되게 하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 50℃에서 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔여물을 DCM에 용해시켰으며 1 N HCl과 브라인으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4를 통하여 건조시키고 감압에 의한 용매의 제거로 화합물 2(98% 순도) 0.22 g(88%)을 수득하였다.
실시예 4 : 아실 클로라이드의 형성
Figure 112007081886091-PCT00033
화합물 2(0.21 g)를 DCM(3.0 mL)에 현탁시키고 용액을 0℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드(1.6 eq)를 한 방울씩 떨어뜨려 첨가한 다름 DMF의 촉매 양을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반한 다음, 1.5 시간 동안 상온에서 교반하였다. 용액은 선명해졌다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 크루드를 추가의 정제 없이 다음 반응에 이용하였다.
실시예 5 : N- Boc 테트라하이드로이소퀴놀린과 커플링
Figure 112007081886091-PCT00034
화합물 3을 THF(2.0 mL)에 용해시키고 2.0 mL THF 중의 N-Boc 테트라하이드로이소퀴놀린 용액을 한 방울씩 떨어뜨려 첨가(약간의 침전물 형성)한 다음 NEt3를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 크루드를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 0-30%)를 통하여 정제하였다. 생성물은 이 시점에서 깨끗하지 않았다. 생성물을 Et2O로 세척하여 화합물 4(99% 순도)를 수득(0.36 g)하였다.
실시예 6: Boc 보호 그룹의 제거
Figure 112007081886091-PCT00035
화합물 4(O.1 g)를 4 M HCl.디옥산(1.0 mL)에 용해시키고 용액을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔여물을 DCM에 용해하고 Et2O로 세척하였다. 형성된 약간의 침전물을 여과하고 Et2O로 세척하여 화합물 5(95% 순도) 60 mg을 수득(74%)하였다.
실시예 7: 티오우레아의 형성
Figure 112007081886091-PCT00036
화합물 5(0.05 g)를 DCM(1.5 mL)에 현탁시키고 NEt3 0.1 mL을 첨가하였다. 용액은 균질해졌다. 혼합물을 상온에서 12 시간 동안 교반하였고 약간의 침전물이 형성되었다. Et20를 첨가하여 추가의 침전물을 형성시켰다. 여과 후, 화합물 6 38 mg(57%)을 회수(99% 순도)하였다.
실시예 8: Apo -B/ ApoA1 분석을 위한 실험 프로토콜
하기 프로토콜은 HepG2 세포 타입을 위하여 작성된 것이지만, 같거나 유사한 프로토콜이 다른 세포 타입, 이를 테면 Caco-2 세포에 이용될 수 있다.
HepG2 세포를 배양기(5% CO2, 100% 상대습도, 37℃)에서 1% 페니실린/스트렙토마이신과 우혈청 알부민 10%를 함유한 MEM Eagle's 배지에서 배양하였다. 85% 컨플루언시에서 세포에 적절한 농도로 테스트 화합물(0.2% DMSO)을 3회 처리하였다. 테스트 화합물과 24 시간 배양 후에, 각각의 샘플로부터 성장 배지를 회수하였다. Apo-B/ApoA1에 대한 농도를 ELISA를 이용하여 측정하였다. 마우스 항-인간 Apo-B 및 ApoA1 항체 및 Alk-phos 접합 2차 항체(염소)를 ELISA에 이용하였다. 6 반-로그 농도의 3개 데이터를 각각의 화합물에 대한 IC50 값을 계산하기 위하여 이용하였다.
세포 활성
하기 표(표 1)는 본 발명에 따른 화학식 I 또는 II의 몇몇의 화합물의 활성을 설명한다. 투과성은 형광 발광 및 HPLC에 의한 분석으로 양방향 Caco-2 분석에서 측정하였다.
Figure 112007081886091-PCT00037
Figure 112007081886091-PCT00038
화합물 특성
화합물 15
HPLC는 C16 컬럼을 가지고 9.351분의 리텐션 시간 및 10분을 통한 5-95% 아세토니트릴 구배를 보여준다. 고해상도 질량분석은 분자량으로 (M+Na)+ 피크 일관성을 보인다. 1H 및 13C NMR 분광학은 화학적 구조와 일치한다.
화합물 6
HPLC는 C16 컬럼을 가지고 8.996분의 리텐션 시간 및 10분을 통한 5-95% 아세토니트릴 구배를 보여준다. 고해상도 질량분석은 분자량으로 (M+H)+ 피크 일관성을 보인다. 1H NMR 분광학은 화학적 구조와 일치한다.
다른 화합물을 1H NMR 및 13C NMR로 특정지었고, 질량 분석 및 HPLC는 분석 데이터와 일치하였다.
본 발명의 MTP 저해제는 소화관에 의해 분비되는 VLDL 리포단백질과 관련 있는 HepG2-ApoB1에 대해 선택적인 저해 활성을 나타내는 반면 HepG2-ApoA1에 대해서는 불활성이며, HDL(표 1)과 관련 있다. 화합물의 요망되는 하나의 특성은 Caco-2 투과성 분석에서 보여지는 투과성과 HepG2 및 Caco-2 ApoB 분석에서 보여지는 세포 활성의 조합이다. 이들 분석은 본 발명의 화합물이 선택적 투과성을 나타냄을 가르킨다. 이러한 선택적 투과성은 가로지르지는 못하지만 장 막을 투과하는 능력을 갖는 이들 화합물에 기인한 것이며, 이는 부작용을 최소화하리라 예상된다. 본 발명의 MTP 저해제는 경구 투여 시, 원하지 않는 전신 노출 없이 장에서 선택적 활성을 나타내리라 예상된다.
당업자는 본원에 제공된 전체 설명에도 불구하고, 본 발명은 조건, 제형 및 본 발명 또는 그의 임의의 구체예의 관점에 영향을 미치지 않는 다른 변수의 광범위하고 동등한 범위 이내에서 수행될 수 있음을 이해할 수 있다. 추가의 구체예는 첨부된 청구항의 관점 이내에 있다.
임의의 특허, 특허 등록, 또는 본 명세서에서 인용한 다른 참조의 내용은 그들의 전체가 참조로서 본원에 포함된다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 수화물:
    Figure 112007081886091-PCT00039
    상기 식에서,
    R1은 알킬, R4R5NC(O)CH2, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이고;
    X1은 직접결합, O, S, -N(R6)-, C(O)NR6 또는 N(R6)C(O)이고;
    X2는 O, -N(R6)- 또는 S이고;
    X3는 직접결합, O, -N(R6)-, -CH2-, 아릴렌 또는 S이고;
    R3는 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 아르알킬, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아릴카보닐, 아릴옥시카보닐, -OH, 알콕시, 아릴옥시, -SH, 티오알킬, 티오아릴 또는 NR4R5이고;
    R4 및 R5는 서로 독립적으로, H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아 릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 아르알킬, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아릴카보닐 또는 아릴옥시카보닐이고;
    R6는 서로 독립적으로, H 또는 알킬이고;
    m은 O 또는 1이고; n은 O 내지 3의 정수이나;
    단, m이 O일 경우, X3는 직접결합 또는 CH2이다.
  2. 제 1항에 있어서, X1이 O인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, R1이 알킬인 화합물.
  4. 제 3항에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, R1 및 X1이 함께 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 부분을 형성하는 화합물:
    Figure 112007081886091-PCT00040
  6. 제 1항에 있어서, R1 및 X1이 함께 CH3-O-를 형성하는 화합물.
  7. 제 11항에 있어서, R3가 치환되지 않거나 치환된 페닐인 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, 부분이:
    Figure 112007081886091-PCT00041
    하기 그룹의 하나로 나타내어지는 화합물:
    Figure 112007081886091-PCT00042
  9. 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성체 및 수화물:
    Figure 112007081886091-PCT00043
    상기 식에서 R11이 하기 그룹으로부터 선택되고:
    Figure 112007081886091-PCT00044
    R12가 하기 그룹으로부터 선택된다:
    Figure 112007081886091-PCT00045
    .
  10. 제 9항에 있어서, R11이 -OCH3인 화합물.
  11. 제 9항에 있어서, R11이 H가 아닌 화합물.
  12. 제 1항 내지 11항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 제 12항에 있어서, 추가의 지질-강하제를 추가로 포함하는 조성물.
  14. 제 1항 내지 11항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 치료가 필요한 대상에 투여하여 아테롬성 동맥 경화증, 췌장염, 비만, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 고지혈증 및 당뇨병으로 구성된 그룹으로부터 선택된 증상을 치료 또는 예방하는 것을 포함하여, 아테롬성 동맥 경화증, 췌장염, 비만, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 고지혈증 및 당뇨병으로 구성된 그룹으로부터 선택된 증상을 치료 또는 예방하는 방법.
  15. 제 14항에 있어서, 증상이 아테롬성 동맥 경화증, 췌장염, 비만 및 당뇨병으로부터 선택되는 방법.
  16. 제 14항에 있어서, 증상이 아테롬성 동맥 경화증인 방법.
  17. 제 1항 내지 11항 중 어느 한 항의 화합물의 apo-B 분비를 감소시키는 양을 대상에 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 apo-B 분비의 감소 방법.
  18. apo B, 혈청 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 수준이 증가하는 질병 또는 증상으로 고통받거나 여지가 있는 대상에 화합물을 투여하는 지시사항과 함께, 단위 제형으로 제 1항 내지 11항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 포함하는 키트.
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