JP2010511721A

JP2010511721A - インダゾール化合物

Info

Publication number: JP2010511721A
Application number: JP2009540401A
Authority: JP
Inventors: スン，チュン−ミン; クォ，ミン−リャン
Original assignee: ナショナルチャオトンユニバーシティ; ナショナルタイワンユニバーシティ
Priority date: 2006-12-05
Filing date: 2007-12-03
Publication date: 2010-04-15
Also published as: TW200836720A; US20080132501A1; EP2091329A4; CN101616587A; CA2671543A1; TWI433672B; AU2007329480A1; KR20090127867A; US7825261B2; WO2008070599A1; EP2091329A1

Abstract

本発明は、以下に示される式（Ｉ）または（ＩＩ）のインダゾール化合物に関する。式（Ｉ）または（ＩＩ）中の各変数は、明細書に規定される。これらの化合物は、癌の治療に使用できる。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２００６年１２月５日出願の、米国仮特許出願第６０／８７３，０４１の優先権を主張しており、当該出願の内容は、参考で本明細書中に引用される。

背景
リンパ系を介した転移を促進する際のリンパ管形成の役割は、広く研究の対象であった。血管内皮細胞増殖因子レセプター−３（ＶＥＧＦＲ−３）は、リンパ管形成の主要なメディエーターである。ＶＥＧＦ−Ｃ及びＶＥＧＦ−Ｄは、ＶＥＧＦＲ−３に対する２つのリガンドである。双方とも、形質転換マウスのリンパ管形成を刺激することが示された。特に、ＶＥＧＦ−ＣまたはＶＥＧＦ−Ｄをトランスフェクトした３種の癌細胞系は、腫瘍のリンパ管形成を促進し、リンパ行性転移を受けることが近年報告された。また、臨床研究により、ＶＥＧＦ−Ｃの発現の増加は、様々なヒトの癌においてリンパ節転移と関連があることが明らかになった。ゆえに、癌を治療するのに使用されるＶＥＧＦＲ−３活性を阻害する新規な薬剤を開発することが望ましい。

要約
本発明は、特定のインダゾール化合物がＶＥＧＦＲ−３活性を阻害することにより転移を抑制し、癌を治療するのに有効であるという知見に基づくものである。

一態様では、本発明は、式（Ｉ）のインダゾール化合物を特徴とする。

この式中、−−−−は、それぞれ独立して、二重結合または単結合であり；Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、この際、Ｘ_１、Ｘ_２、及びＸ_３の少なくとも２つはＮであり；ならびに、Ｘ_１がＮである場合には、Ｒ_１は存在せず、Ｘ_３がＮである場合には、Ｒ_３は存在せず、Ｘ_４がＮである場合には、Ｒ_４は存在せず、Ｘ_５がＮである場合には、Ｒ_５は存在せず、Ｘ_６がＮである場合には、Ｒ_６は存在せず、およびＸ_７がＮである場合には、Ｒ_７は存在せず；Ｘ_８及びＸ_９は、それぞれ独立して、ＣまたはＮ^＋であり；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、及びＲ_７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルケニル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン(halo)、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_ａ、ＣＯＯＲ_ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａ）Ｎ（Ｒ_ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、ＮＲ_ａＲ_ｂ、Ｎ（Ｒ_ｃ）ＳＯ_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、ＳＯ_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、またはＳＲ_ａであり、この際、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、及びＲ_ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲ_ａ及びＲ_ｂは結合している窒素原子と一緒にＣ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールを形成する。

式（Ｉ）について、上記インダゾール化合物のサブセットとしては、Ｘ_１、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７、Ｘ_８、およびＸ_９は、それぞれ独立して、Ｃであり、ならびにＸ_２およびＸ_３は、それぞれ独立して、Ｎである、化合物がある。これらの化合物において、Ｒ_１は、ＨまたはＯＲ_ａであってもよく；Ｒ_２は、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、必要であればアリールもしくはＣ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキルで置換されてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルキル、または必要であればＣ_１−Ｃ_１０アルキルで置換されてもよいアリールであってもよく；ならびにＲ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、およびＲ_７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、ＮＲ_ａＲ_ｂ、ＣＯＯＲ_ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａ）Ｎ（Ｒ_ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、またはヘテロアリールであってもよい。

他の態様では、本発明は、式（ＩＩ）のインダゾール化合物を特徴とする。

この式中、Ｘ_１、Ｘ_２、およびＸ_３は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、この際、Ｘ_１、Ｘ_２、およびＸ_３の少なくとも２つはＮであり；ならびに、Ｘ_１がＮである場合には、Ｒ_１は存在せず、Ｘ_２がＮである場合には、Ｒ_２は存在せず；ならびにＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、及びＲ_７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルケニル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_ａ、ＣＯＯＲ_ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａ）Ｎ（Ｒ_ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、ＮＲ_ａＲ_ｂ、Ｎ（Ｒ_ｃ）ＳＯ_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、ＳＯ_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、またはＳＲ_ａであり、この際、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、及びＲ_ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲ_ａ及びＲ_ｂは結合している窒素原子と一緒にＣ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールを形成する。

式（ＩＩ）について、上記インダゾール化合物のサブセットとしては、Ｘ_１は、Ｃであり、Ｘ_２およびＸ_３は、それぞれ独立して、Ｎであり、ならびにＲ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、及びＲ_７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、ＮＲ_ａＲ_ｂ、ＣＯＯＲ_ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａ）Ｎ（Ｒ_ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、またはヘテロアリールである。

本明細書中で使用される「化合物」ということばは、化合物およびイオン双方を包含する。例えば、Ｘ_８またはＸ_９がＮ^＋である際、式（Ｉ）の化合物は、カチオンである。「アルキル」ということばは、−ＣＨ_３または−ＣＨ（ＣＨ_３）_２等の、飽和の直鎖または分岐鎖の炭化水素部分を意味する。「アルケニル」ということばは、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_３等の、少なくとも１個の２重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素部分を意味する。「アルキニル」ということばは、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_３等の、少なくとも１個の３重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素部分を意味する。「シクロアルキル」ということばは、シクロヘキシル等の、飽和の環状の炭化水素部分を意味する。「シクロアルケニル」ということばは、シクロヘキセニル等の、少なくとも１個の２重結合を有する非芳香族の環状の炭化水素部分を意味する。「ヘテロシクロアルキル」ということばは、４−テトラヒドロピラニル等の、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）環を有する飽和の環状の部分を意味する。「ヘテロシクロアルケニル」ということばは、ピラニル等の、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）環及び少なくとも１個の環２重結合(ring double bond)を有する非芳香族の環状の部分を意味する。「アリール」ということばは、１以上の芳香環を有する炭化水素部分を意味する。アリール部分の例としては、フェニル（Ｐｈ）、フェニレン、ナフチル、ナフチレン、ピレニル、アントリル、及びフェナントリルがある。「ヘテロアリール」ということばは、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）を有する１以上の芳香環を有する部分を意味する。ヘテロアリール部分の例としては、フリル、フリレン、フルオレニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル及びインドリルがある。

本明細書におけるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、及びヘテロアリールは、特記しない限り、置換されたおよび非置換の部分双方を包含する。シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、及びヘテロアリールに存在する可能性のある置換基としては、以下に制限されないが、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルケニル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_２０ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルスルホンアミノ、アリールスルホンアミノ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルイミノ、アリールイミノ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルスルホンイミノ、アリールスルホンイミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、チオ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシルアミノ、アミノアシル、アミノチオアシル、アミジノ、グアニジン、ウレイド、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アシル、チオアシル、アシルオキシ、カルボキシル、及びカルボン酸エステルがある。他方、アルキル、アルケニル、またはアルキニルに存在する可能性のある置換基としては、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル以外のすべての上記置換基がある。また、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、及びヘテロアリールは、相互に融合していてもよい。

他の態様では、本発明は、癌を治療する方法を特徴とする。本方法は、上記式（Ｉ）または（ＩＩ）の一以上のインダゾール化合物を有効量、癌の治療が必要な患者に投与することを有する。本発明のインダゾール化合物によって治療できる癌の例としては、肺癌がある。「治療する」または「治療」ということばは、治療効果、例えば、上記病気、このような病気の症状、またはこのような病気の素因を治療する、緩和する、変化させる、作用する、改善する、または予防する目的で、１以上のインダゾール化合物を、上記病気、このような病気の症状、またはこのような病気の素因を有する患者に投与することを意味する。

加えて、本発明は、少なくとも一の上記インダゾール化合物および製薬上許容できる担体を含む薬剤組成物を包含する。

上記インダゾール化合物は、当該化合物自体、さらには、必要であれば、その塩、プロドラッグ、及び溶媒和物を含む。塩は、例えば、インダゾール化合物でアニオン及び正電荷を持つ基（たとえば、アミノ）間で形成されうる。適当なアニオンとしては、塩化物、臭化物、沃化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、トシル酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グルクロン酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、及びマレイン酸塩が挙げられる。同様にして、塩はまた、インダゾール化合物でカチオン及び負電荷を持つ基（たとえば、カツボキシレート）間で形成されてもよい。適当なカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、及びテトラメチルアンモニウムイオン等のアンモニウムカチオンが挙げられる。インダゾール化合物はまた、第４級窒素原子を含むこれらの塩をも包含する。プロドラッグの例としては、患者に投与されると、活性のあるインダゾール化合物を提供できる、エステル及び他の製薬上許容できる誘導体がある。溶媒和物とは、活性のあるインダゾール化合物と製薬上許容できる溶剤との間で形成される複合体を意味する。製薬上許容できる溶剤としては、水、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが挙げられる。

また、癌の治療に使用される上記一以上のインダゾール化合物を含む組成物、および上記治療のための薬剤の製造を目的とするこのような組成物の使用もまた、本発明の範囲に含まれる。

本発明の一以上の実施形態の詳細を、以下の詳細な説明に記載する。本発明の他の特徴、目的、および利点は、下記説明からおよび特許請求の範囲から明らかであろう。

詳細な説明
本発明の５５種の具体的な化合物を以下に示す。

上記したインダゾール化合物は、当該分野において既知の方法によって調製できる。下記実施例１〜５５では、化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ）１〜５５を実際に調製した方法について詳細に記載する。

以下に示されるスキームＩ（ＳｃｈｅｍｅＩ）では、特定の具体的なインダゾール化合物を合成する具体的な合成経路を詳細に説明する。このスキームにおけるＲ_２およびＲ_５は、上記要約に記載されるのと同様でありうる。

すなわち、上記スキームＩに示されるように、ニトロ基およびハロゲン基（halo group）を有する置換ベンゼンを、まず、第１級アミン化合物と反応させることにより、第２級アミン化合物を形成できる。次に、この化合物に対して、ニトロ基と第２級アミノ基との間で閉環反応を行なうことによって、本発明のインダゾール化合物を形成できる。

上記したようにして合成されたインダゾール化合物は、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、または再結晶化等の適当な方法によって精製されうる。

他のインダゾール化合物は、上記合成経路及び当該分野において既知の他の方法により他の適当な出発材料を用いて調製できる。上記方法はまた、本明細書中に詳細に記載される段階の前後のいずれかに、インダゾール化合物を最終的に合成するために、適当な保護基を付加または除去する段階をさらに有していてもよい。加えて、様々な合成段階を、別の配列または順序で行なって、所望の化合物を得てもよい。適切なインダゾール化合物を合成するのに使用できる合成化学変換(synthetic chemistry transformation)および保護基方法(protecting group methodology)（保護および脱保護）は、当該分野において既知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄＥｄ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ（１９９１）；Ｌ．ＦｉｅｓｅｒａｎｄＭ．Ｆｉｅｓｅｒ，ＦｉｅｓｅｒａｎｄＦｉｅｓｅｒ’ｓＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，ＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ（１９９５）ならびにこれらの次の版に記載される方法がある。

本明細書に記載されるインダゾール化合物は、非芳香族性の２重結合および１以上の非対称中心を有していてもよい。ゆえに、本インダゾール化合物は、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、個々のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ならびにシスまたはトランス型として存在してもよい。このような異性体形態はすべて包含される。

また、少なくとも一の上記インダゾール化合物および製薬上許容できる担体を含む薬剤組成物もまた本発明の範囲に含まれる。さらに、本発明は、有効量の１以上のインダゾール化合物を癌患者に投与する方法を包含する。「有効量」とは、処置患者に治療効果を付与するのに必要な活性のあるインダゾール化合物の量を意味する。有効投与量は、当業者には認識されるように、処置される病気のタイプ、投与経路、賦形剤の用法、および他の治療処置との併用の可能性に応じて、異なるであろう。例えば、５ｍｇ／ｋｇの化合物１の１日当たりの投与量が、転移を抑制するのに使用でき、また、５０ｍｇ／ｋｇの１日当たりの投与量が、腫瘍の成長を阻害するのに使用できる。

本発明の方法を実施するために、１以上のインダゾール化合物を含む組成物は、非経口で、経口で、経鼻的に、経直腸的に、局所的に、または口腔的に投与されうる。本明細書中で使用される「非経口」ということばは、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内に、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内、または頭蓋内注射、さらには適当な輸注技術を意味する。

滅菌注射用組成物は、１，３−ブタンジオールにおける溶液など、無毒な非経口的に許容できる希釈剤または溶剤における溶液または懸濁液であってもよい。使用できる許容できるベヒクルや溶剤の中には、マンニトール、水、リンガー溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、固定油が、溶媒または懸濁媒体として従来と同様にして使用される（例えば、合成モノまたはジグリセリド）。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体等の、脂肪酸が注射剤の調製に使用でき、特にポリオキシエチレン化された型の、オリーブ油またはヒマシ油等の、天然の製薬上許容できる油もまた同様にして使用できる。また、これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、カルボキシメチルセルロース、または同様の分散剤を含んでもよい。ツィーン（Ｔｗｅｅｎ）もしくはスパン（Ｓｐａｎ）等の、他の一般的に使用される界面活性剤または製薬上許容できる固体、液体、または他の投与形態の製造に一般的に使用される他の同様の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティ促進剤もまた、配合目的で使用されうる。

経口投与用の組成物は、カプセル、錠剤、エマルジョンならびに水性懸濁液、分散液、および溶液などの経口による投与が許容できる投与形態であってもよい。錠剤の場合には、一般的に使用される担体としては、ラクトース及びコーンスターチがある。ステアリン酸マグネシウム等の滑剤もまた一般的に添加される。カプセル形態での経口投与では、使用できる希釈剤としては、ラクトースや乾燥コーンスターチがある。水性懸濁液またはエマルジョンを経口投与する場合には、活性成分を乳化剤または懸濁剤と共に混合した油相中に懸濁または溶解することができる。必要であれば、特定の甘味剤、風味剤、または着色剤を添加してもよい。

鼻エアロゾルまたは吸入用組成物を、製剤処方の分野で既知の技術に従って調製してもよい。例えば、このような組成物を、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、バイオアベイラビリティを促進するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または当該分野において既知の他の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水における溶液として調製してもよい。

また、１以上の活性のあるインダゾール化合物を含む組成物を、直腸投与用の座剤の形態で投与してもよい。

薬剤組成物における担体は、組成物の活性成分と適合し（好ましくは、活性成分を安定化でき）、処置される患者に有害でないという意味で「許容でき」なければならない。１以上の可溶化剤を、活性のあるイミダゾール化合物のデリバリーのための製薬賦形剤として使用してもよい。他の担体の例としては、コロイド酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、およびＤ＆ＣＹｅｌｌｏｗ＃１０が挙げられる。

上記インダゾール化合物は、インビトロ及びインビボでのアッセイ（下記実施例５６及び５７参照）によって上記病気の処置効果について予めスクリーニングした後、臨床試験で確かめてもよい。他の方法もまた、当業者には明らかであろう。

下記特定の実施例は、単に詳細に説明するものであり、何であれ、残りの開示部分を制限するものではないと、解されるべきである。さらなる努力なしで、当業者は、本明細書の記載に基づいて、十分本発明を利用できると、信じられる。

実施例１：化合物１：メチル２−（３，３−ジフェニルプロピル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート[methyl 2-(3,3-diphenylpropyl)-2H-indazole-6-carboxylate]の調製

１０ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）におけるジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、０．９５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を、室温で１０ｍｌの、ジクロロメタン−メタノール（１０％）における４−ブロモメチル−３−ニトロ−安息香酸１（１．０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−ジメチルアミノメチルピリジン（ＤＭＡＰ）（０．０２０ｇ，０．１９ｍｍｏｌ、０．０５当量）の攪拌混合物に滴下した。この混合物を６時間攪拌して、４−ブロモメチル−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル２を得た。このようにして得られたジシクロヘキシル尿素（ＤＣＵ）を濾別し、濾液中の溶剤を真空下で除去した。残渣を、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル（１５％）を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の油としてエステル２を得た。

１０ｍｌのジクロロメタンにおけるエステル２（０．９１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、３，３−ジフェニル−プロピルアミン（１．４０ｇ、６．６４ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下した。この混合物を室温で８時間攪拌した。このようにして得られたアミン塩を濾別した後、濾液中の溶剤を真空中で除去して、未精製の４−［（３，３−ジフェニル−プロピルアミノ）−メチル］−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル３を得た。この未精製産物をヘキサン−酢酸エチル（２５％）を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡茶色の油としてエステル３を得た。

４−［（３，３−ジフェニル−プロピルアミノ）−メチル］−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル３（０．８１ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのメタノールに溶解し、ギ酸アンモニウム３（１．２６ｇ、２０．０２ｍｍｏｌ、１０当量）及びパラジウム炭素（１６２ｍｇ、２０％）で処理した。この混合物を室温で１日攪拌した。次に、この混合物を、セライトの小プラグ(small plug)で濾過し、ジクロロメタンで洗浄した後、溶剤を真空中で除去して、未精製産物を得た。この未精製産物をヘキサン−酢酸エチル（２５％）を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として、化合物１，２−（３，３−ジフェニル−プロピル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルを得た。

実施例２〜５５：化合物２〜５５の調製
化合物２〜５５を、実施例１に記載される方法と同様にして調製した。

実施例５６：ＫＩＲＡ−ＥＬＩＳＡアッセイ
このアッセイは、２枚のマイクロプレートで行なった。１枚目のプレートは、ＶＥＧＦレセプター３を発現する接着細胞系を培養し、試験化合物でレセプターを刺激するのに使用した。２枚目のプレートは、可溶化膜レセプターを捕捉し、その後、ホスホチロシンに特異的な抗体を用いてホスホチロシン含量を調べるのに使用した。

詳細には、１００μｌの培地におけるＨ９２８細胞（２×１０^５）を、平底の２４穴培養プレートの各穴に添加して、５％ＣＯ_２中で３７℃で一晩培養した。上清を除去した後、細胞を２４時間血清飢餓状態にした(serum-starve)。試験化合物を含む培地を各穴に加え、細胞培養物を３０分間インキュベートした後、組換ＶＥＧＦ−Ｃで１５分間刺激した。上清を捨てた後、１００μｌの溶解バッファーを各穴に加えて、細胞を溶解し、ＶＥＧＦＲ３を可溶化した。この溶解バッファーは、５０ｍＭＨｅｐｅｓを含む１５０ｍＭＮａＣｌ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈｍｅｄｉａｐｒｅｐ）、０．５％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈｍｅｄｉａｐｒｅｐ）、０．０１％チメロサール、３０ｋＩＵ／ｍｌアプロチニン（ＩＣＮＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ａｕｒｏｒａ、ＯＨ）、１ｍＭ４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホニルフルオライド塩酸塩(4-(2-aminoethyl) benzenesulfonyl fluoride hydrochloride)（ＡＥＢＳＦ；ＩＣＮＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、及び２ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウムを含んだ。次に、このプレートを、プレートシェーカー（ＢｅｌｌｃｏＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＶｉｎｅｌａｎｄ、ＮＪ）の上に置き、プレートの各穴の物質を室温で６０分間混合した。細胞を可溶化している間、アフィニティ精製した抗ＶＥＧＦＲ３ポリクローナル抗体（リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）において２．５μｇ／ｍｌ、１００μｌ／穴）で４℃で一晩被覆したＥＬＩＳＡマイクロタイタープレート（ＮｕｎｃＭａｘｉｓｏｒｐ，ＩｎｔｅｒＭｅｄ、Ｄｅｎｍａｒｋ）をデカンテーションし(decant)、ペーパータオル上に詰め(tamp)、さらに緩やかに攪拌しながら、室温で６０分間、１５０μｌ／穴のブロックバッファー（０．５％ＢＳＡ及び０．０１％チメロサールを含むＰＢＳ）でブロックした。さらに、この抗ＶＥＧＦＲ３で被覆したプレートを、洗浄バッファー（０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０及び０．０１％チメロサールを含むＰＢＳ）で２回洗浄した。この細胞培養用マイクロタイタープレート由来の可溶化ＶＥＧＦＲ３を含む溶解物を、抗ＶＥＧＦＲ３で被覆したＥＬＩＳＡプレートに移し（８５μｌ／穴）、緩やかに攪拌しながら、室温で２時間インキュベートした。未結合のレセプターを洗浄バッファーで洗浄することによって除去した。希釈バッファー（０．５％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、５ｍＭＥＤＴＡ、及び０．０１％チメロサールを含むＰＢＳ）中で０．２μｇ／穴となるように希釈されたビオチン化４Ｇ１０（抗ホスホチロシン）１００μｌを、各穴に添加した。室温で２時間インキュベートした後、プレートを洗浄し、希釈バッファーで１：２０００に希釈したＨＲＰ共役ストレプトアビジン(HRP-conjugated streptavidin)（ＺｙｍｅｄＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｓ．ＳａｎＦｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）１００μｌを、さらに添加する。遊離アビジン共役体を洗浄・除去した後、１００μｌの新たに調製された基質溶液（テトラメチルベンジジン、ＴＭＢ）を各穴に加えた。１０分間反応を行ない、１００μｌ／穴の１．０ＭＨ_３ＰＯ_４を添加することによって、発色を止めた。４５０ｎｍでの吸光度および６５０ｎｍの参考波長での吸光度（Ａ_{４５０／６５０}）を、ＥＬＩＳＡリーダーを用いて測定した。

各試験化合物の阻害効果を下記式：１−［（Ｃ−Ａ）／（Ｂ−Ａ）］、に従って算出した阻害率（％）として表す。この式中、Ａは、ブランクコントロールで検出されたホスホチロシンの基礎値であり、Ｂは、ＶＥＧＦ−Ｃ単独を用いて検出されたホスホチロシンの量であり、およびＣは、試験化合物及びＶＥＧＦ−Ｃを用いて検出されたホスホチロシンの量である。

５５化合物のうち、５０個の化合物（すなわち、化合物１〜２２、２４〜３０、３２、３４〜３９、４１〜５０、及び５２〜５５）を試験した。予想しなかったことに、４６個の試験化合物が２０％以上のＶＥＧＦレセプター３の阻害率を示した。これら４６化合物のうち、２４個が５０％以上の阻害率を示し、および５個が７５％以上の阻害率を示した。

実施例５７：インビボアッセイ
化合物１について、マウス腫瘍異種移植片に関する腫瘍の成長の阻害効能を調べた。簡単にいうと、ＶＥＧＦ−Ｃを過剰発現するＨ９２８細胞またはＬＬＣをトリプシン処理し、ＰＢＳで洗浄し、さらにＰＢＳに再懸濁した。濃度を、３×１０^６／１００μｌＰＢＳに調節した。次に、この細胞懸濁液を、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（７〜８週齢、１匹マウス当たり１個の腫瘍）の右腹壁に皮下注射した。移植した腫瘍細胞の直径が５ｍｍになったら、化合物１またはベヒクルを、１日１回腹腔内投与した。腫瘍の長さと幅を、キャリパーを用いて２〜３日毎に測定した。次に、腫瘍容積を以下のようにして算出した；容積＝長さ×幅^２×０．５２。スチューデントのｔ−検定を用いて、腫瘍容積を比較し、この際、Ｐ＜０．０５が有意であると考えた。８週間後、マウスをＣＯ_２チャンバー中で剖検し、腫瘍を集めた。肺及びリンパ節を除去した。腫瘍転移アッセイ（肺転移小節の定量分析(Quantitative analysis of lung metastatic nodules)）では、肺の腫瘍小節の数を解剖顕微鏡下で数えた。化合物２を、同様の方法によって試験した。

他の実施形態
本明細書中に開示されるすべての特徴は、いずれの組み合わせで組み合わせてもよい。本明細書中に開示される各特徴は、同じ、等価の、または同様の目的を果たす代わりの特徴で置換されてもよい。ゆえに、特記しない限り、開示される各特徴は、包括的な一連の等価のまたは同様の特徴の一例でしかない。

上記説明から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確認でき、本発明の概念および範囲から逸脱することなく、本発明を様々に変更したり修飾したりして、様々な用法や疾患に適用できる。ゆえに、他の実施形態もまた、以下の特許請求の範囲に含まれる。

Claims

式（Ｉ）：

ただし、−−−−は、それぞれ独立して、二重結合または単結合であり；
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、この際、Ｘ_１、Ｘ_２、及びＸ_３の少なくとも２つはＮであり；ならびに、Ｘ_１がＮである場合には、Ｒ_１は存在せず、Ｘ_３がＮである場合には、Ｒ_３は存在せず、Ｘ_４がＮである場合には、Ｒ_４は存在せず、Ｘ_５がＮである場合には、Ｒ_５は存在せず、Ｘ_６がＮである場合には、Ｒ_６は存在せず、およびＸ_７がＮである場合には、Ｒ_７は存在せず；
Ｘ_８及びＸ_９は、それぞれ独立して、ＣまたはＮ^＋であり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、及びＲ_７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルケニル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_ａ、ＣＯＯＲ_ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａ）Ｎ（Ｒ_ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、ＮＲ_ａＲ_ｂ、Ｎ（Ｒ_ｃ）ＳＯ_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、ＳＯ_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、またはＳＲ_ａであり、この際、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、及びＲ_ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲ_ａ及びＲ_ｂは結合している窒素原子と一緒にＣ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールを形成する、
を有する化合物。
−−−−は、それぞれ独立して、二重結合であり、Ｘ_１、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７、Ｘ_８、およびＸ_９は、それぞれ独立して、Ｃであり、ならびにＸ_２およびＸ_３は、それぞれ独立して、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_２は、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、必要であればアリールもしくはＣ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキルで置換されてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルキル、または必要であればＣ_１−Ｃ_１０アルキルで置換されてもよいアリールである、請求項２に記載の化合物。
Ｒ_１はＨまたはＯＲ_ａである、請求項３に記載の化合物。
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、およびＲ_７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、ＮＲ_ａＲ_ｂ、ＣＯＯＲ_ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａ）Ｎ（Ｒ_ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、またはヘテロアリールである、請求項４に記載の化合物。
化合物は、化合物１〜２９、３１〜３３、３５〜４７、および４９〜５５の一である、請求項５に記載の化合物。
−−−−は、それぞれ独立して、単結合である、請求項１に記載の化合物。
化合物は、化合物３０である、請求項７に記載の化合物。
式（ＩＩ）：

ただし、Ｘ_１、Ｘ_２、およびＸ_３は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、この際、Ｘ_１、Ｘ_２、およびＸ_３の少なくとも２つはＮであり；ならびに、Ｘ_１がＮである場合には、Ｒ_１は存在せず、Ｘ_２がＮである場合には、Ｒ_２は存在せず；ならびに
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、及びＲ_７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルケニル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_ａ、ＣＯＯＲ_ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａ）Ｎ（Ｒ_ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、ＮＲ_ａＲ_ｂ、Ｎ（Ｒ_ｃ）ＳＯ_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、ＳＯ_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、またはＳＲ_ａであり、この際、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、及びＲ_ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲ_ａ及びＲ_ｂは結合している窒素原子と一緒にＣ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールを形成する、
を有する化合物。
Ｘ_１は、Ｃであり、Ｘ_２およびＸ_３は、それぞれ独立して、Ｎであり、ならびにＲ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、及びＲ_７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、ＮＲ_ａＲ_ｂ、ＣＯＯＲ_ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａ）Ｎ（Ｒ_ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、またはヘテロアリールである、請求項９に記載の化合物。
化合物は、化合物３４及び４８の一である、請求項１０に記載の化合物。
有効量の、式（Ｉ）：

ただし、−−−−は、それぞれ独立して、二重結合または単結合であり；
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、この際、Ｘ_１、Ｘ_２、及びＸ_３の少なくとも２つはＮであり；ならびに、Ｘ_１がＮである場合には、Ｒ_１は存在せず、Ｘ_３がＮである場合には、Ｒ_３は存在せず、Ｘ_４がＮである場合には、Ｒ_４は存在せず、Ｘ_５がＮである場合には、Ｒ_５は存在せず、Ｘ_６がＮである場合には、Ｒ_６は存在せず、およびＸ_７がＮである場合には、Ｒ_７は存在せず；
Ｘ_８及びＸ_９は、それぞれ独立して、ＣまたはＮ^＋であり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、及びＲ_７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルケニル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_ａ、ＣＯＯＲ_ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａ）Ｎ（Ｒ_ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、ＮＲ_ａＲ_ｂ、Ｎ（Ｒ_ｃ）ＳＯ_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、ＳＯ_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、またはＳＲ_ａであり、この際、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、及びＲ_ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲ_ａ及びＲ_ｂは結合している窒素原子と一緒にＣ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールを形成する、
を有する化合物を、癌の治療の必要がある患者に投与することを有する、癌の治療方法。
Ｘ_１、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７、Ｘ_８、およびＸ_９は、それぞれ独立して、Ｃであり、ならびにＸ_２およびＸ_３は、それぞれ独立して、Ｎである、請求項１２に記載の方法。
Ｒ_２は、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、必要であればアリールもしくはＣ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキルで置換されてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルキル、または必要であればＣ_１−Ｃ_１０アルキルで置換されてもよいアリールである、請求項１３に記載の方法。
Ｒ_１はＨまたはＯＲ_ａである、請求項１４に記載の方法。
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、およびＲ_７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、ＮＲ_ａＲ_ｂ、ＣＯＯＲ_ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａ）Ｎ（Ｒ_ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、またはヘテロアリールである、請求項１５に記載の方法。
有効量の、式（ＩＩ）：

ただし、Ｘ_１、Ｘ_２、およびＸ_３は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、この際、Ｘ_１、Ｘ_２、およびＸ_３の少なくとも２つはＮであり；ならびに、Ｘ_１がＮである場合には、Ｒ_１は存在せず、Ｘ_２がＮである場合には、Ｒ_２は存在せず；ならびに
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、及びＲ_７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルケニル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_ａ、ＣＯＯＲ_ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａ）Ｎ（Ｒ_ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、ＮＲ_ａＲ_ｂ、Ｎ（Ｒ_ｃ）ＳＯ_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、ＳＯ_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、またはＳＲ_ａであり、この際、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、及びＲ_ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲ_ａ及びＲ_ｂは結合している窒素原子と一緒にＣ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールを形成する、
を有する化合物を、癌の治療の必要がある患者に投与することを有する、癌の治療方法。
Ｘ_１は、Ｃであり、Ｘ_２およびＸ_３は、それぞれ独立して、Ｎであり、ならびにＲ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、及びＲ_７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、ＮＲ_ａＲ_ｂ、ＣＯＯＲ_ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａ）Ｎ（Ｒ_ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、またはヘテロアリールである、請求項１７に記載の方法。
製薬上許容できる担体および式（Ｉ）：

ただし、−−−−は、それぞれ独立して、二重結合または単結合であり；
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、この際、Ｘ_１、Ｘ_２、及びＸ_３の少なくとも２つはＮであり；ならびに、Ｘ_１がＮである場合には、Ｒ_１は存在せず、Ｘ_３がＮである場合には、Ｒ_３は存在せず、Ｘ_４がＮである場合には、Ｒ_４は存在せず、Ｘ_５がＮである場合には、Ｒ_５は存在せず、Ｘ_６がＮである場合には、Ｒ_６は存在せず、およびＸ_７がＮである場合には、Ｒ_７は存在せず；
Ｘ_８及びＸ_９は、それぞれ独立して、ＣまたはＮ^＋であり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、及びＲ_７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルケニル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_ａ、ＣＯＯＲ_ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａ）Ｎ（Ｒ_ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、ＮＲ_ａＲ_ｂ、Ｎ（Ｒ_ｃ）ＳＯ_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、ＳＯ_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、またはＳＲ_ａであり、この際、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、及びＲ_ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲ_ａ及びＲ_ｂは結合している窒素原子と一緒にＣ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールを形成する、
を有する化合物を含む、薬剤組成物。
Ｘ_１、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７、Ｘ_８、およびＸ_９は、それぞれ独立して、Ｃであり、ならびにＸ_２およびＸ_３は、それぞれ独立して、Ｎである、請求項１９に記載の組成物。
Ｒ_２は、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、必要であればアリールもしくはＣ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキルで置換されてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルキル、または必要であればＣ_１−Ｃ_１０アルキルで置換されてもよいアリールである、請求項２０に記載の組成物。
Ｒ_１はＨまたはＯＲ_ａである、請求項２１に記載の組成物。
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、およびＲ_７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、ＮＲ_ａＲ_ｂ、ＣＯＯＲ_ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａ）Ｎ（Ｒ_ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、またはヘテロアリールである、請求項２２に記載の組成物。
製薬上許容できる担体および式（ＩＩ）：

ただし、Ｘ_１、Ｘ_２、およびＸ_３は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、この際、Ｘ_１、Ｘ_２、およびＸ_３の少なくとも２はＮであり；ならびに、Ｘ_１がＮである場合には、Ｒ_１は存在せず、Ｘ_２がＮである場合には、Ｒ_２は存在せず；ならびに
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、及びＲ_７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルケニル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_ａ、ＣＯＯＲ_ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａ）Ｎ（Ｒ_ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、ＮＲ_ａＲ_ｂ、Ｎ（Ｒ_ｃ）ＳＯ_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、ＳＯ_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、またはＳＲ_ａであり、この際、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、及びＲ_ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲ_ａ及びＲ_ｂは結合している窒素原子と一緒にＣ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールを形成する、
を有する化合物を含む、薬剤組成物。
Ｘ_１は、Ｃであり、Ｘ_２およびＸ_３は、それぞれ独立して、Ｎであり、ならびにＲ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、及びＲ_７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、ＮＲ_ａＲ_ｂ、ＣＯＯＲ_ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａ）Ｎ（Ｒ_ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、またはヘテロアリールである、請求項２４に記載の組成物。