KR101713303B1 - 2ｈ-인다졸 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 2H-인다졸 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112015126826724-pat00063

상기 화학식 1에서, R1, R2, R3 및 R는 각각 발명의 상세한 설명에서 정의한 바와 같다.

Description

2Ｈ-인다졸 유도체의 제조방법{Preparation method of 2H-Indazole derivatives}
본 발명은 팔라듐 촉매를 이용한 2H-인다졸 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
열역학적으로 안정한 1H-인다졸 유도체를 합성하는 연구는 활발하나, 효율적으로 2H-인다졸 유도체를 합성하는 연구는 상대적으로 미비하다. 생물 활성을 띄는 2H-인다졸 유도체는 알칼로이드 계열인 Nigellicine, Nigeglamine, Nigelidine에서 발견되는 것으로, 최근 항우울제, 항 염증제 그리고 에이즈 치료제로써 주목 받고 있어 2H-인다졸 유도체의 합성 방법에 대해 관심이 증대되고 있다.
일반적으로 2H-인다졸 유도체의 합성법은 전이금속을 이용한 분자간 또는 분자 내 고리화 반응 등 다양하다 (Org . Lett . 2014, 16, 3114; Org . Lett . 2011, 13, 3542; Org . Lett . 2000, 2, 519; Org . Biomol . Chem . 2012, 10, 8948; J. Am. Chem. Soc . 2013, 135, 7122; J. Org . Chem . 2006, 71, 2687). 그러나, 기존 알려진 합성법들은 반응 조건이 격렬하거나 수율이 낮은 문제점이 있다.
팔라듐 촉매 존재하에 온화한 반응조건에서 (E)-1-(2-아이오도페닐)-디아젠 유도체와 에틸 2-디아조-3-옥소부타노에이트의 짝지움 반응을 진행시킨 뒤, 분자 내 고리화 반응을 시켜 다양한 치환기를 갖는 2H-인다졸 유도체를 높은 수율로 합성한 예는 지금까지 어느 문헌에도 보고된 바 없다.
WO 2008/070599 (2008.06.12.)
Org. Lett. 2014, 16, 3114 Org. Lett. 2011, 13, 3542 Org. Lett. 2000, 2, 519 Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 8948 J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 7122 J. Org. Chem. 2006, 71, 2687
본 발명의 목적은 알칼로이드 계열로 의약산업에서 다양한 치료제의 합성에 매우 유용한 2H-인다졸 유도체의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명은 알칼로이드 계열로 의약산업에서 다양한 치료제의 합성에 매우 유용한 하기 화학식 1의 2H-인다졸 유도체의 제조방법에 관한 것으로서, 팔라듐 촉매 존재 하에서 하기 화학식 2의 에틸 2-디아조-3-옥소부타노에이트 및 하기 화학식 3의 (E)-1-(2-아이오도페닐)-디아젠 유도체를 짝지움 반응시킨 다음, 분자내 고리화 반응시켜 하기 화학식 1의 2H-인다졸 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112015126826724-pat00001
[화학식 2]
Figure 112015126826724-pat00002
[화학식 3]
Figure 112015126826724-pat00003
상기 화학식 1 및 3에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, (C1-C7)알킬, 할로겐, (C1-C7)알콕시, (C1-C7)알콕시카보닐 또는 할로(C1-C7)알킬이고;
R3는 수소 또는 (C1-C7)알킬이고;
R은 (C6-C12)아릴 또는 모폴리노이고;
상기 R의 아릴은 (C1-C7)알킬, 할로겐, (C1-C7)알콕시, (C1-C7)알킬카보닐 및 (C1-C7)알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있다.
본 발명은 알칼로이드 계열로 의약산업에서 다양하게 이용되는 유용한 2H-인다졸 유도체를 제조하는 방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 2H-인다졸 유도체의 제조방법은 팔라듐 촉매 및 첨가제 존재 하에 에틸 2-디아조-3-옥소부타노에이트와 (E)-1-(2-아이오도페닐)-디아젠 유도체를 짝지움 반응시킨 다음, 뒤이어 가열시키거나 구리 촉매의 첨가 하에서 분자내 고리화 반응시켜 온화한 반응 조건으로 2H-인다졸 유도체를 간단하게 제조할 수 있는 장점을 가진다.
또한, 본 발명의 제조방법에서 에틸 2-디아조-3-옥소부타노에이트와 (E)-1-(2-아이오도페닐)-디아젠 유도체의 짝지움 반응으로 형성된 중간체인 (E)-에틸 2-디아조-2-(2-(디아제닐)페닐)아세테이트 유도체를 쉽게 분리할 수 있으며, 분리된 중간체인 (E)-에틸 2-디아조-2-(2-(디아제닐)페닐)아세테이트 유도체를 가열하거나 구리 촉매 하에서 분자내 고리화 반응시켜 높은 수율로 다양한 치환기가 도입된 2H-인다졸 유도체를 제조할 수도 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
이때, 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가진다. 또한, 종래와 동일한 기술적 구성 및 작용에 대한 반복되는 설명은 생략하기로 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 2H-인다졸 유도체의 제조방법으로서, 팔라듐 촉매 및 첨가제 하에서, 하기 화학식 2의 에틸 2-디아조-3-옥소부타노에이트 및 하기 화학식 3의 (E)-1-(2-아이오도페닐)-디아젠 유도체를 짝지움 반응시킨 다음, 분자내 고리화 반응시켜 하기 화학식 1의 2H-인다졸 유도체를 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112015126826724-pat00004
[화학식 2]
Figure 112015126826724-pat00005
[화학식 3]
Figure 112015126826724-pat00006
상기 화학식 1 및 3에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, (C1-C7)알킬, 할로겐, (C1-C7)알콕시, (C1-C7)알콕시카보닐 또는 할로(C1-C7)알킬이고;
R3는 수소 또는 (C1-C7)알킬이고;
R은 (C6-C12)아릴 또는 모폴리노이고;
상기 R의 아릴은 (C1-C7)알킬, 할로겐, (C1-C7)알콕시, (C1-C7)알킬카보닐 및 (C1-C7)알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있다.
본 발명의 용어 “알킬”은 탄소 및 수소 원자만으로 구성된 1가의 직쇄 또는 분쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로, 이러한 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 용어 “아릴”은 하나의 수소 제거에 의해서 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼로, 각 고리에 적절하게는 4 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리원자를 포함하는 단일 또는 융합고리계를 포함하며, 다수개의 아릴이 단일결합으로 연결되어 있는 형태까지 포함한다. 구체적인 예로 페닐, 나프틸, 비페닐, 인데닐(indenyl) 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 용어 “할로” 또는 “할로겐”은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
본 발명의 용어 “알콕시”는 -O-알킬 라디칼을 의미하는 것으로, 여기서 ‘알킬’은 상기 정의한 바와 같다. 이러한 알콕시 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 1의 2H-인다졸 유도체에서 상기 R1은 수소, 메틸, 클로로, 메톡시카보닐 또는 트리플루오로메틸이고; R2는 수소, 메틸, 메톡시, 브로모 또는 클로로이고; R3는 수소, 메틸 또는 에틸이고; R은 페닐 또는 모폴리노이고, 상기 R의 페닐은 메틸, 메톡시, 브로모, 클로로, 메틸카보닐 및 에톡시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 1의 2H-인다졸 유도체는 하기 구조에서 선택될 수 있으나, 이에 한정이 있는 것은 아니다.
Figure 112015126826724-pat00007
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 2H-인다졸 유도체의 제조방법은 팔라듐 촉매 및 첨가제 존재 하에 간단한 공정과 온화한 조건에서 높은 수율 및 순도의 생성물인 2H-인다졸 유도체를 얻을 수 있는 매우 효과적인 방법이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 팔라듐 촉매는 Pd2(dba)3CHCl3 (dba=dibenzylideneacetone), Pd(dba)2, Pd(PPh3)4 등에서 선택되는 하나 이상일 수 있으며, 보다 바람직하게는 Pd(PPh3)4 일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 팔라듐 촉매의 양은 상기 화학식 3의 (E)-1-(2-아이오도페닐)-디아젠 유도체에 대하여 1 내지 10 mol%, 바람직하게는 4 내지 7mol%, 더욱 바람직하게는 5mol% 일 수 있다. 상기 팔라듐 촉매를 상기 범위로 사용하여야 짝지움 반응이 잘 일어날 수 있으며, 상기 범위를 벗어나는 경우 수율 및 경제성이 저하될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 첨가제는 염기 첨가제로, LiOtBu, NaOMe, KOH, NaOH 등에서 선택되는 하나 이상일 수 있으며, 보다 바람직하게는 NaOH 일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 첨가제의 양은 상기 화학식 3의 (E)-1-(2-아이오도페닐)-디아젠 유도체에 대하여 1 내지 5 당량, 바람직하게는 2 내지 4 당량, 더욱 바람직하게는 3 당량일 수 있다. 상기 첨가제를 상기 범위로 사용하여야 짝지움 반응이 잘 일어날 수 있으며, 상기 범위를 벗어나는 경우 수율 및 경제성이 저하될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 2의 에틸 2-디아조-3-옥소부타노에이트의 사용량은 상기 화학식 3의 (E)-1-(2-아이오도페닐)-디아젠 유도체에 대해 1.5 내지 3.0 당량 범위로 사용할 수 있으며, 가장 바람직하기로는 2.0 내지 2.5 당량을 사용하는 것이 좋다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 짝지움 반응 및 분자내 고리화 반응은 통상의 유기 용매 하에서 이루어질 수 있으며, 상기 반응물질을 용해할 수 있는 것이라면 유기 용매에 제한을 둘 필요는 없다. 본 발명의 일 실시예에 따른 상기 유기 용매는 구체적으로 메탄올(MeOH), 터셔리 아밀 알코올(t-amyl alcohol), 노르말 프로만올(n-propanol), 아세토나이트릴(MeCN), 에탄올(EtOH) 또는 이들의 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 에탄올(EtOH)을 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 짝지움 반응 및 분자내 고리화 반응은 원-팟 반응으로, 상온에서 출발물질인 상기 화학식 3의 (E)-1-(2-아이오도페닐)-디아젠 유도체가 사라질 때까지 상기 짝지움 반응을 진행한 뒤, 50 내지 80℃, 바람직하게는 60 내지 70℃에서 상기 분자내 고리화 반응을 수행할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 화학식 1의 2H-인다졸 유도체의 수율을 더욱 향상시키고자 상기 화학식 2의 에틸 2-디아조-3-옥소부타노에이트 및 상기 화학식 3의 (E)-1-(2-아이오도페닐)-디아젠 유도체의 짝지움 반응을 통해 제조된 중간체로 하기 화학식 4의 (E)-에틸 2-디아조-2-(2-(디아제닐)페닐)아세테이트 유도체를 분리하는 단계 및 하기 화학식 4의 (E)-에틸 2-디아조-2-(2-(디아제닐)페닐)아세테이트 유도체를 분자내 고리화 반응시키는 단계로 이루어진 두 단계로 상기 화학식 1의 2H-인다졸 유도체를 제조할 수 있다.
[화학식 4]
Figure 112015126826724-pat00008
상기 화학식 4에서, R1, R2, R3 및 R는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 화학식 4의 (E)-에틸 2-디아조-2-(2-(디아제닐)페닐)아세테이트 유도체의 분자내 고리화 반응은 구리 촉매 존재 하에서 수행될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 구리 촉매는 CuCl, CuBr, CuI, Cu(OAc)2, Cu(hfacac)2 (hfacac = hexafluoroacetylacetonate), Cu(acac)2 (acac = acetylacetonate), Cu(tfacac)2, (tfacac = trifluoroacetylacetonate), Cu(OTf)2 (OTf = triflate) 등에서 선택되는 하나 이상일 수 있으며, 보다 바람직하게는 Cu(OTf)2 일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 구리 촉매의 양은 상기 화학식 4의 (E)-에틸 2-디아조-2-(2-(디아제닐)페닐)아세테이트 유도체에 대하여 1 내지 5 mol%, 바람직하게는 1 내지 2 mol%, 더욱 바람직하게는 1 mol% 일 수 있다. 상기 구리 촉매를 상기 범위로 사용하여야 분자내 고리화 반응이 잘 일어날 수 있으며, 상기 범위를 벗어나는 경우 수율 및 경제성이 저하될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 구리 촉매 존재 하 상기 화학식 4의 (E)-에틸 2-디아조-2-(2-(디아제닐)페닐)아세테이트 유도체의 분자내 고리화 반응은 통상의 유기 용매 하 상온에서 상기 화학식 4의 (E)-에틸 2-디아조-2-(2-(디아제닐)페닐)아세테이트 유도체가 사라질 때까지 수행될 수 있으며, 상기 반응물질을 용해할 수 있는 것이라면 유기 용매에 제한을 둘 필요는 없다. 상기 유기 용매는 구체적으로 다이클로로에탄(DCE), 메탄올(MeOH), 터셔리 아밀 알코올(t-amyl alcohol), 노르말 프로만올(n-propanol), 아세토나이트릴(MeCN), 에탄올(EtOH) 또는 이들의 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 다이클로로에탄(DCE)을 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 화학식 4의 (E)-에틸 2-디아조-2-(2-(디아제닐)페닐)아세테이트 유도체의 분자내 고리화 반응은 통상의 유기 용매 하 50 내지 80℃에서 상기 화학식 4의 (E)-에틸 2-디아조-2-(2-(디아제닐)페닐)아세테이트 유도체가 사라질 때까지 수행될 수 있다. 상기 유기 용매는 구체적으로 다이클로로에탄(DCE), 메탄올(MeOH), 터셔리 아밀 알코올(t-amyl alcohol), 노르말 프로만올(n-propanol), 아세토나이트릴(MeCN), 에탄올(EtOH) 또는 이들의 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 다이클로로에탄(DCE)을 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 화학식 1의 2H-인다졸 유도체의 제조방법은 하기 반응식 1로 표시될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112015126826724-pat00009
상기 반응식 1에서, R1, R2, R3 및 R는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하다.
본 발명의 일 실시예에 따라 상기 모든 반응시간은 반응물질, 용매의 종류 및 용매의 양에 따라 달라질 수 있으며, TLC 등을 통하여 각 반응의 출발물질이 완전히 소모됨을 확인한 후 반응을 완결시킨다. 반응이 완결되면 감압 하에서 용매를 증류시킨 후, 관 크로마토그래피 등의 통상의 방법을 통하여 목적물을 분리 정제할 수 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기의 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 하기의 실시예 들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것으로서 본 발명의 범위가 여기에 국한된 것은 아니다.
[실시예 1] 에틸 2-페닐-2H-인다졸-3-카복실레이트 [ethyl 2-phenyl-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00010
질소분위기 하에서 팔라듐(테트라키스트리페닐포스핀) (Pd(PPh3)4, 11.6 mg, 5 mol%)와 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene (61.6 mg, 0.2 mmol) 그리고 소듐 하이드록사이드 (NaOH, 40.0 mg, 0.6 mmol)를 실온에서 에탄올 (0.4 mL)용매 하에 교반시켰다. 이 혼합물에 ethyl 2-diazo-3-oxobutanoate (62.5 mg, 0.4 mmol)를 에탄올(0.4 mL)에 녹여 천천히 적가 시킨 후 2 시간 동안 교반시켰다. 그리고 70 ℃로 온도를 올려주고 2시간 동안 교반시킨 후 반응을 종결시켰다. 실온으로 온도를 낮춘 후 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여, 목적 화합물인 에틸 2-페닐-2H-인다졸-3-카복실레이트 (44.2 mg, 83%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (dt, J = 8.5 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.85 (dt, J = 8.6 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 5H), 7.43 (ddd, J = 8.6 Hz, 6.7 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 8.4 Hz, 6.7 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 2] 에틸 7-메틸-2-(o-톨릴)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 7-methyl-2-(o-tolyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00011
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(2-iodo-6-methylphenyl)-2-(o-tolyl)phenyldiazene (67.2 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 7-메틸-2-(o-톨릴)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (35.5 mg, 60%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.36-7.25 (m, 4H), 7.18 (dt, J = 6.8 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 3] 에틸 6-메틸-2-(m-톨릴)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 6-methyl-2-(m-tolyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00012
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(2-iodo-5-methylphenyl)-2-(m-tolyl)phenyldiazene (67.2 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 6-메틸-2-(m-톨릴)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (44 mg, 75%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 8.7 Hz, 1.2 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 4] 에틸 5-메틸-2-(p-톨릴)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 5-methyl-2-(p-tolyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00013
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(2-iodo-4-methylphenyl)-2-(p-tolyl)phenyldiazene (67.2 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 5-메틸-2-(p-톨릴)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (35.5 mg, 60%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, J = 2.4 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 8.9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 5] 에틸 7-에틸-2-(2-에틸페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 7-ethyl-2-(2-ethylphenyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00014
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(2-ethyl-6-iodophenyl)-2-(2-ethylphenyl)diazene (72.4 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 7-에틸-2-(2-에틸페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (24 mg, 37%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 11.2 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.7 Hz. 1.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 6.8 Hz, 1.0 Hz, 3H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
[실시예 6] 에틸 6-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 6-methoxy-2-(3-methoxyphenyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00015
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(2-iodo-5-methoxyphenyl)-2-(3-methoxyphenyl)diazene (73.6 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 6-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (35.9 mg, 55%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (dd, J = 9.1 Hz, 0.6 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 7.7 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 5H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 7] 에틸 6-클로로-2-(3-클로로페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 6-chloro-2-(3-chlorophenyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00016
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(5-chloro-2-iodophenyl)-2-(3-chlorophenyl)diazene (75.4 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 6-클로로-2-(3-클로로페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (49.5 mg, 60%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 7.7 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 7.8 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 8] 에틸 5-클로로-2-(4-클로로페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 5-chloro-2-(4-chlorophenyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00017
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(4-chloro-2-iodophenyl)-2-(4-chlorophenyl)diazene (75.4 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 5-클로로-2-(4-클로로페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (43.8 mg, 65%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (dd, J = 2.0 Hz, 0.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1 Hz, 0.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 9.1 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 9] 에틸 6-브로모-2-(3-브로모페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 6-bromo-2-(3-bromophenyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00018
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(5-bromo-2-iodophenyl)-2-(3-bromophenyl)diazene (93.2 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 6-브로모-2-(3-브로모페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (56.9 mg, 67%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (dd, J = 1.6 Hz, 0.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 9.0 Hz, 0.7 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 7.9 Hz, 1.9 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 10] 에틸 2-(o-톨릴)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(o-tolyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00019
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-(o-tolyl)phenyldiazene (64.4 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(o-톨릴)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (49 mg, 87%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 5H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.17 (dt, J = 7.0 Hz, 1.1 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 11] 에틸 2-(o-톨릴)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(o-tolyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00020
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-(m-tolyl)phenyldiazene (64.4 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(o-톨릴)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (50.4 mg, 90%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (dt, J = 8.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 8.6 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.44-7.29 (m, 6H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 12] 에틸 2-(p-톨릴)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(p-tolyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00021
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-(p-tolyl)phenyldiazene (64.4 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(p-톨릴)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (45.2 mg, 81%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (dt, J = 8.4 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.85 (dt, J = 8.7 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 3H), 7.36-7.31 (m, 3H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 13] 에틸 2-(3,5-다이메틸페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(3,5-dimethylphenyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00022
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(3,5-dimethylphenyl)-2-(2-iodophenyl)diazene (67.2 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(3,5-다이메틸페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (50.2 mg, 85%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (dt, J = 8.4 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 8.6 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 8.5 Hz, 6.8 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 8.4 Hz, 6.7 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.39 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1, Hz, 3H).
[실시예 14] 에틸 2-(3-클로로페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(3-chlorophenyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00023
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(3-chlorophenyl)-2-(2-iodophenyl)diazene (68.5 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(3-클로로페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (29 mg, 48%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (dt, J = 8.5 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 8.6 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.57-7.56 (m, 1H), 7.51 (dt, J = 7.1 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.36 (ddd, J = 8.4 Hz, 6.8 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.39(q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 15] 에틸 2-(4-클로로페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(4-chlorophenyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00024
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(4-chlorophenyl)-2-(2-iodophenyl)diazene (68.5 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(4-클로로페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (40.0 mg, 67%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (dt, J = 8.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 8.7 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.43 (ddd, J = 8.4 Hz, 6.9 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 8.2 Hz, 6.9 Hz, 1.1 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 16] 에틸 2-(3-브로모페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(3-bromophenyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00025
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(3-bromophenyl)-2-(2-iodophenyl)diazene (77.4 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(3-브로모페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (53.4 mg, 77%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (dt, J = 8.4 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 8.6 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 8.0 Hz, 1.9 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.46-7.34 (m, 3H) 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 17] 에틸 2-(4-브로모페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(4-bromophenyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00026
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(4-bromophenyl)-2-(2-iodophenyl)diazene (77.4 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(4-브로모페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (60.3 mg, 87%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (dt, J = 8.5 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 8.6 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45-7.40 (m, 3H) 7.36 (ddd, J = 8.4 Hz, 6.7 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 18] 에틸 2-(3-아세틸페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(3-acetylphenyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00027
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(3-((2-iodophenyl)diazenyl)phenyl)ethanone (70.0 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(3-아세틸페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (47 mg, 76%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14-8.13 (m, 2H), 8.12 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 8.6 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 7.9 Hz, 2.1 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 8.4 Hz, 6.9 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.4 Hz, 6.7 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 19] 에틸 2-(4-(에톡시카보닐)페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(4-(ethoxycarbonyl)phenyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00028
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-ethyl 4-((2-iodophenyl)diazenyl)benzoate (76.0 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(4-(에톡시카보닐)페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (48 mg, 71%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.12 (dt, J = 8.5 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 8.6 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (ddd, J = 8.6 Hz, .7 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 8.5 Hz, 6.7 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.38 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 20] 다이에틸 2-(3-클로로페닐)-2H-인다졸-3,5-카복실레이트[Diethyl 2-(3-chlorophenyl)-2H-indazole-3,5-carboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00029
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-methyl 4-((3-chlorophenyl)diazenyl)-3-iodobenzoate (80.12 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 다이에틸 2-(3-클로로페닐)-2H-인다졸-3,5-카복실레이트 (46.6 mg, 63%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (dd, J = 1.5 Hz, 0.9 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 9.1 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9.1 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.58 (td, J = 1.8 Hz, 0.4 Hz, 1H), 7.54 (dt, J = 7.4 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 21] 다이에틸 2-(4-브로모페닐)-2H-인다졸-3,5-카복실레이트[Diethyl 2-(4-bromophenyl)-2H-indazole-3,5-dicarboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00030
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 Diethyl 2-(4-bromophenyl)-2H-indazole-3,5-dicarboxylate (89.0 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 다이에틸 2-(4-브로모페닐)-2H-인다졸-3,5-카복실레이트 (50.0 mg, 60%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (dd, J = 1.5 Hz, 0.9 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 9.1 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9.1 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 22] 에틸 2-(3-브로모페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(3-bromophenyl)-5-(trifluoromethyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00031
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(3-bromophenyl)-2-(2-iodo-4(trifluoromethyl)phenyl)diazene (91.0 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(3-브로모페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (58.3 mg, 71%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.95 (dt, J = 9.1 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.0 Hz, 1.7 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 9.1 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 23] 에틸 2-(4-(에톡시카보닐)페닐)-5(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(4-(ethoxycarbonyl)phenyl)-5(trifluoromethyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00032
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-methyl 4-((2-iodo-4-(trifluoromethyl)phenyl)diazenyl)benzoate (86.8 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(4-(에톡시카보닐)페닐)-5(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (35.2 mg, 60%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.96 (dt, J = 9.0 Hz, 0.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 9.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 24] 에틸 5,7-다이메틸-2-(o-톨릴)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 5,7-dimethyl-2-(o-tolyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00033
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(2-iodo-4,6-dimethylphenyl)-2-(o-tolyl)diazene (70.0 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 5,7-다이메틸-2-(o-톨릴)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (49.2 mg, 80%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 3H), 7.04 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.48 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 25] 에틸 2-(4-브로모페닐)-5,7-(다이메틸)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(4-bromophenyl)-5,7-(dimethyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00034
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(4-bromophenyl)-2-(2-iodo-4,6-dimethylphenyl)diazene (83.0 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(4-브로모페닐)-5,7-(다이메틸)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (59.8 mg, 80%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 26] 에틸 2-몰포리노-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-morpholino-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00035
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-4-((2-iodophenyl)diazenyl)morpholine (63.4 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-몰포리노-2H-인다졸-3-카복실레이트 (45.0 mg, 73%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (dt, J = 8.4 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.76 (dt, J = 8.6 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.6 Hz, 6.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 8.3 Hz, 6.9 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 4.7 Hz, 4H) 3.46 (t, J = 4.4 Hz, 4H) 1.50 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 27] 에틸 2-몰포리노-5-트리플루오로메틸--2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-morpholino-5-(trifluoromethyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00036
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-4-((2-iodo-4-(trifluoromethyl)phenyl)diazenyl)morpholine (77.0 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-몰포리노-5-트리플루오로메틸--2H-인다졸-3-카복실레이트 (32.6 mg, 47%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 9.0 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.52 (q J = 7.1 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 3.47 (dd, J = 5.0 Hz, 3.8 Hz, 4H), 1.51 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 28] 다이에틸 2-몰포리노-2H-인다졸-3,5-다이카복실레이트[Diethyl 2-morpholino-2H-indazole-3,5-dicarboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00037
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-methyl 3-iodo-4-(morpholinodiazenyl)benzoate (75.0 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 다이에틸 2-몰포리노-2H-인다졸-3,5-다이카복실레이트 (49.3 mg, 71%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (dd, J = 1.5 Hz, 0.9 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 9.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 9.0 Hz, 0.8 Hz, 1H), 4.53 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.47 (dd, J = 5.1 Hz, 3.7 Hz, 3H), 1.53 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 29] 에틸 2-페닐-2H-인다졸-3-카복실레이트 [ethyl 2-phenyl-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00038
질소분위기 하에서 팔라듐(테트라키스트리페닐포스핀) (Pd(PPh3)4, 11.6 mg, 5 mol%)와 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene (61.6 mg, 0.2 mmol) 그리고 소듐 하이드록사이드 (NaOH, 40.0 mg, 0.6 mmol)를 실온에서 에탄올 (0.4 mL)용매 하에 교반시켰다. 이 혼합물에 ethyl 2-diazo-3-oxobutanoate (62.5 mg, 0.4 mmol)를 에탄올(0.4 mL)에 녹여 천천히 적가 시킨 후 2 시간 동안 교반시키고, 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(2-(phenyldiazenyl)phenyl)acetate을 얻었다.
Figure 112015126826724-pat00039
(E)-ethyl 2-diazo-2-(2-(phenyldiazenyl)phenyl)acetate : 241.3 mg (82%), R f = 0.50 (Ether:CH2Cl2:Hexane = 1:1:20); orange solid, m.p. 46-48℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 8.0 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.55-7.47 (m, 4H), 7.34 (ddd, J = 8.3 Hz, 7.1 Hz, 1.3 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34 ( J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.1, 152.7, 147.8, 131.5, 131.4, 130.0, 129.3, 127.8, 126.7, 123.4, 116.0, 61.4, 14.6; IR (film): 2981, 2096, 1699, 1496, 1290, 1115 cm-1; HRMS (FAB): m/z calcd for C16H14N4O2 : 295.1199; found 295.1195.
질소분위기 하에서 쿠퍼 트리플레이트 (Cu(OTf)2 0.7 mg, 1 mol %)와 (E)-ethyl 2-diazo-2-(2-(phenyldiazenyl)phenyl)acetate (59.0 mg, 0.2 mmol)를 실온에서 다이클로로에탄 (1 mL)용매 하에서 30분 동안 교반시킨 후 반응을 종결시켰다. 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여, 목적 화합물인 에틸 2-페닐-2H-인다졸-3-카복실레이트 (51.9 mg, 98%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (dt, J = 8.5 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.85 (dt, J = 8.6 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 5H), 7.43 (ddd, J = 8.6 Hz, 6.7 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 8.4 Hz, 6.7 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 30] 에틸 5-메틸-2-(p-톨릴)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 5-methyl-2-(p-tolyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00040
실시예 29의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(2-iodo-4-methylphenyl)-2-(p-tolyl)phenyldiazene (67.2 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 29과 동일한 방법으로 반응시켜 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(5-methyl-2-(p-tolyldiazenyl)phenyl)acetate를 얻었다. 실시예 29의 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(2-(phenyldiazenyl)phenyl)acetate 대신 (E)-ethyl 2-diazo-2-(5-methyl-2-(p-tolyldiazenyl)phenyl)acetate (64.5 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 29과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 5-메틸-2-(p-톨릴)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (61.5 mg, 99%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, J = 2.4 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 8.9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 31] 에틸 7-에틸-2-(2-에틸페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 7-ethyl-2-(2-ethylphenyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00041
실시예 29의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(2-ethyl-6-iodophenyl)-2-(2-ethylphenyl)diazene (72.4 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 29과 동일한 방법으로 반응시켜 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(3-ethyl-2-((2-ethylphenyl)diazenyl)phenyl)acetate를 얻었다. 실시예 29의 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(2-(phenyldiazenyl)phenyl)acetate 대신 (E)-ethyl 2-diazo-2-(3-ethyl-2-((2-ethylphenyl)diazenyl)phenyl)acetate (70.1 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 29과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 7-에틸-2-(2-에틸페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (59.3 mg, 92%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 11.2 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.7 Hz. 1.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 6.8 Hz, 1.0 Hz, 3H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
[실시예 32] 에틸 6-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 6-methoxy-2-(3-methoxyphenyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00042
실시예 29의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(2-iodo-5-methoxyphenyl)-2-(3-methoxyphenyl)diazene (73.6 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 29과 동일한 방법으로 반응시켜 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(4-methoxy-2-(3-methoxyphenyl)diazenyl)phenyl)acetate를 얻었다. 실시예 29의 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(2-(phenyldiazenyl)phenyl)acetate 대신 (E)-ethyl 2-diazo-2-(4-methoxy-2-(3-methoxyphenyl)diazenyl)phenyl)acetate (70.9 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 29과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 6-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (60.4 mg, 93%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (dd, J = 9.1 Hz, 0.6 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 7.7 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 5H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 33] 에틸 2-(o-톨릴)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(o-tolyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00043
실시예 29의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-(o-tolyl)phenyldiazene (64.4 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 29과 동일한 방법으로 반응시켜 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(o-tolyldiazenyl)phenyl)acetate를 얻었다. 실시예 29의 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(2-(phenyldiazenyl)phenyl)acetate 대신 (E)-ethyl 2-diazo-2-(o-tolyldiazenyl)phenyl)acetate (61.7 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 29과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(o-톨릴)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (55.5 mg, 99%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 5H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.17 (dt, J = 7.0 Hz, 1.1 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 34] 에틸 2-(3-클로로페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(3-chlorophenyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00044
실시예 29의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(3-chlorophenyl)-2-(2-iodophenyl)diazene (68.5 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 29과 동일한 방법으로 반응시켜 중간체 (E)-ethyl 2-(2-((3-chlorophenyl)diazenyl)phenyl)-2-diazoacetate를 얻었다. 실시예 29의 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(2-(phenyldiazenyl)phenyl)acetate 대신 (E)-ethyl 2-(2-((3-chlorophenyl)diazenyl)phenyl)-2-diazoacetate (65.8mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 29과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(3-클로로페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트(54.1 mg, 90%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (dt, J = 8.5 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 8.6 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.57-7.56 (m, 1H), 7.51 (dt, J = 7.1 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.36 (ddd, J = 8.4 Hz, 6.8 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.39(q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 35] 에틸 2-(4-브로모페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(4-bromophenyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00045
실시예 29의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(4-bromophenyl)-2-(2-iodophenyl)diazene (77.4 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 29과 동일한 방법으로 반응시켜 중간체 (E)-ethyl 2-(2-((4-bromophenyl)diazenyl)-2-diazoacetate를 얻었다. 실시예 29의 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(2-(phenyldiazenyl)phenyl)acetate 대신 (E)-ethyl 2-(2-((4-bromophenyl)diazenyl)-2-diazoacetate (74.6 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 29과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(4-브로모페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (65.0 mg, 94%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (dt, J = 8.5 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 8.6 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45-7.40 (m, 3H) 7.36 (ddd, J = 8.4 Hz, 6.7 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 36] 에틸 2-(4-(에톡시카보닐)페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(4-(ethoxycarbonyl)phenyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00046
실시예 29의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-ethyl 4-((2-iodophenyl)diazenyl)benzoate (76.0 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 29과 동일한 방법으로 반응시켜 중간체 (E)-ethyl 4-((2-(1-diazo-2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)diazenyl)benzoate를 얻었다. 실시예 29의 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(2-(phenyldiazenyl)phenyl)acetate 대신 (E)-ethyl 4-((2-(1-diazo-2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)diazenyl)benzoate (73.3 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 29과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(4-(에톡시카보닐)페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (58.2 mg, 87%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.12 (dt, J = 8.5 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 8.6 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (ddd, J = 8.6 Hz, .7 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 8.5 Hz, 6.7 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.38 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 37] 에틸 2-(3-브로모페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(3-bromophenyl)-5-(trifluoromethyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00047
실시예 29의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(3-bromophenyl)-2-(2-iodo-4(trifluoromethyl)phenyl)diazene (91.0 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 29과 동일한 방법으로 반응시켜 중간체 (E)-ethyl 2-(2-((3-bromophenyl)diazenyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)-2-diazoacetate를 얻었다. 실시예 29의 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(2-(phenyldiazenyl)phenyl)acetate 대신 (E)-ethyl 2-(2-((3-bromophenyl)diazenyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)-2-diazoacetate (88.2 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 29과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(3-브로모페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (81.9 mg, 99%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.95 (dt, J = 9.1 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.0 Hz, 1.7 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 9.1 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 38] 에틸 2-페닐-2H-인다졸-3-카복실레이트 [ethyl 2-phenyl-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00048
질소분위기 하에서 팔라듐(테트라키스트리페닐포스핀) (Pd(PPh3)4, 11.6 mg, 5 mol%)와 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene (61.6 mg, 0.2 mmol) 그리고 소듐 하이드록사이드 (NaOH, 40.0 mg, 0.6 mmol)를 실온에서 에탄올 (0.4 mL)용매 하에 교반시켰다. 이 혼합물에 ethyl 2-diazo-3-oxobutanoate (62.5 mg, 0.4 mmol)를 에탄올(0.4 mL)에 녹여 천천히 적가 시킨 후 2 시간 동안 교반시키고, 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(2-(phenyldiazenyl)phenyl)acetate을 얻었다.
Figure 112015126826724-pat00049
(E)-ethyl 2-diazo-2-(2-(phenyldiazenyl)phenyl)acetate : 241.3 mg (82%), R f = 0.50 (Ether:CH2Cl2:Hexane = 1:1:20); orange solid, m.p. 46-48℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 8.0 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.55-7.47 (m, 4H), 7.34 (ddd, J = 8.3 Hz, 7.1 Hz, 1.3 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34 ( J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.1, 152.7, 147.8, 131.5, 131.4, 130.0, 129.3, 127.8, 126.7, 123.4, 116.0, 61.4, 14.6; IR (film): 2981, 2096, 1699, 1496, 1290, 1115 cm-1; HRMS (FAB): m/z calcd for C16H14N4O2 : 295.1199; found 295.1195.
질소분위기 하에서 (E)-ethyl 2-diazo-2-(2-(phenyldiazenyl)phenyl)acetate (59.0 mg, 0.2 mmol)를 실온에서 다이클로로에탄 (1 mL)에 넣고, 70 ℃에서 3시간 동안 교반시킨 후 반응을 종결시켰다. 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물인 에틸 2-페닐-2H-인다졸-3-카복실레이트 (49.2 mg, 93%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (dt, J = 8.5 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.85 (dt, J = 8.6 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 5H), 7.43 (ddd, J = 8.6 Hz, 6.7 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 8.4 Hz, 6.7 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 39] 에틸 5-메틸-2-(p-톨릴)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 5-methyl-2-(p-tolyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00050
실시예 38의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(2-iodo-4-methylphenyl)-2-(p-tolyl)phenyldiazene (67.2 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 38과 동일한 방법으로 반응시켜 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(5-methyl-2-(p-tolyldiazenyl)phenyl)acetate를 얻었다. 실시예 실시예 38의 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(2-(phenyldiazenyl)phenyl)acetate 대신 (E)-ethyl 2-diazo-2-(5-methyl-2-(p-tolyldiazenyl)phenyl)acetate (64.5 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 38과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 5-메틸-2-(p-톨릴)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (61.6 mg, 99%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, J = 2.4 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 8.9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 40] 에틸 7-에틸-2-(2-에틸페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 7-ethyl-2-(2-ethylphenyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00051
실시예 38의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(2-ethyl-6-iodophenyl)-2-(2-ethylphenyl)diazene (72.4 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 38과 동일한 방법으로 반응시켜 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(3-ethyl-2-((2-ethylphenyl)diazenyl)phenyl)acetate를 얻었다. 실시예 38의 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(2-(phenyldiazenyl)phenyl)acetate 대신 (E)-ethyl 2-diazo-2-(3-ethyl-2-((2-ethylphenyl)diazenyl)phenyl)acetate (70.1 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 38과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 7-에틸-2-(2-에틸페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (59.4 mg, 92%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 11.2 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.7 Hz. 1.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 6.8 Hz, 1.0 Hz, 3H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
[실시예 41] 에틸 6-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 6-methoxy-2-(3-methoxyphenyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00052
실시예 38의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(2-iodo-5-methoxyphenyl)-2-(3-methoxyphenyl)diazene (73.6 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 38과 동일한 방법으로 반응시켜 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(4-methoxy-2-(3-methoxyphenyl)diazenyl)phenyl)acetate를 얻었다. 실시예 38의 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(2-(phenyldiazenyl)phenyl)acetate 대신 (E)-ethyl 2-diazo-2-(4-methoxy-2-(3-methoxyphenyl)diazenyl)phenyl)acetate (70.9 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 38과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 6-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (59.7 mg, 92%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (dd, J = 9.1 Hz, 0.6 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 7.7 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 5H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 42] 에틸 2-(o-톨릴)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(o-tolyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00053
실시예 38의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-(o-tolyl)phenyldiazene (64.4 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 38과 동일한 방법으로 반응시켜 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(o-tolyldiazenyl)phenyl)acetate를 얻었다. 실시예 38의 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(2-(phenyldiazenyl)phenyl)acetate 대신 (E)-ethyl 2-diazo-2-(o-tolyldiazenyl)phenyl)acetate (61.7 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 38과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(o-톨릴)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (55.7 mg, 99%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 5H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.17 (dt, J = 7.0 Hz, 1.1 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 43] 에틸 2-(3-클로로페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(3-chlorophenyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00054
실시예 38의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(3-chlorophenyl)-2-(2-iodophenyl)diazene (68.5 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 38과 동일한 방법으로 반응시켜 중간체 (E)-ethyl 2-(2-((3-chlorophenyl)diazenyl)phenyl)-2-diazoacetate를 얻었다. 실시예 38의 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(2-(phenyldiazenyl)phenyl)acetate 대신 (E)-ethyl 2-(2-((3-chlorophenyl)diazenyl)phenyl)-2-diazoacetate (65.8mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 38과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(3-클로로페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (57.7 mg, 96%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (dt, J = 8.5 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 8.6 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.57-7.56 (m, 1H), 7.51 (dt, J = 7.1 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.36 (ddd, J = 8.4 Hz, 6.8 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.39(q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 44] 에틸 2-(4-브로모페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(4-bromophenyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00055
실시예 38의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(4-bromophenyl)-2-(2-iodophenyl)diazene (77.4 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 38과 동일한 방법으로 반응시켜 중간체 (E)-ethyl 2-(2-((4-bromophenyl)diazenyl)-2-diazoacetate를 얻었다. 실시예 38의 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(2-(phenyldiazenyl)phenyl)acetate 대신 (E)-ethyl 2-(2-((4-bromophenyl)diazenyl)-2-diazoacetate (74.6 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 38과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(4-브로모페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (65.0 mg, 97%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (dt, J = 8.5 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 8.6 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45-7.40 (m, 3H) 7.36 (ddd, J = 8.4 Hz, 6.7 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 45] 에틸 2-(4-(에톡시카보닐)페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(4-(ethoxycarbonyl)phenyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00056
실시예 38의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-ethyl 4-((2-iodophenyl)diazenyl)benzoate (76.0 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 38과 동일한 방법으로 반응시켜 중간체 (E)-ethyl 4-((2-(1-diazo-2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)diazenyl)benzoate를 얻었다. 실시예 38의 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(2-(phenyldiazenyl)phenyl)acetate 대신 (E)-ethyl 4-((2-(1-diazo-2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)diazenyl)benzoate (73.3 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 38과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(4-(에톡시카보닐)페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (66.3 mg, 98%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.12 (dt, J = 8.5 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 8.6 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (ddd, J = 8.6 Hz, .7 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 8.5 Hz, 6.7 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.38 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 46] 에틸 2-(3-브로모페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(3-bromophenyl)-5-(trifluoromethyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
Figure 112015126826724-pat00057
실시예 38의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(3-bromophenyl)-2-(2-iodo-4(trifluoromethyl)phenyl)diazene (91.0 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 38과 동일한 방법으로 반응시켜 중간체 (E)-ethyl 2-(2-((3-bromophenyl)diazenyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)-2-diazoacetate를 얻었다. 실시예 38의 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(2-(phenyldiazenyl)phenyl)acetate 대신 (E)-ethyl 2-(2-((3-bromophenyl)diazenyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)-2-diazoacetate (88.2 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 38과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(3-브로모페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (81.8 mg, 99%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.95 (dt, J = 9.1 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.0 Hz, 1.7 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 9.1 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

Claims (10)

  1. 팔라듐 촉매 및 첨가제 하에서, 하기 화학식 2의 에틸 2-디아조-3-옥소부타노에이트 및 하기 화학식 3의 (E)-1-(2-아이오도페닐)-디아젠 유도체를 짝지움 반응시킨 다음, 분자내 고리화 반응시켜 하기 화학식 1의 2H-인다졸 유도체를 제조하는 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112015126826724-pat00058

    [화학식 2]
    Figure 112015126826724-pat00059

    [화학식 3]
    Figure 112015126826724-pat00060

    상기 화학식 1 및 3에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, (C1-C7)알킬, 할로겐, (C1-C7)알콕시, (C1-C7)알콕시카보닐 또는 할로(C1-C7)알킬이고;
    R3는 수소 또는 (C1-C7)알킬이고;
    R은 (C6-C12)아릴 또는 모폴리노이고;
    상기 R의 아릴은 (C1-C7)알킬, 할로겐, (C1-C7)알콕시, (C1-C7)알킬카보닐 및 (C1-C7)알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 팔라듐 촉매는 Pd2(dba)3CHCl3, Pd(dba)2 및 Pd(PPh3)4로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이고, 상기 첨가제는 LiOtBu, NaOMe, KOH 및 NaOH로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 2의 에틸 2-디아조-3-옥소부타노에이트는 상기 화학식 3의 (E)-1-(2-아이오도페닐)-디아젠 유도체에 대하여 1.5 내지 3.0 당량 범위로 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제 2항에 있어서,
    상기 팔라듐 촉매의 사용량은 상기 화학식 3 의 (E)-1-(2-아이오도페닐)-디아젠 유도체에 대하여 1 내지 10 mol%이고, 상기 첨가제의 사용량은 상기 화학식 3의 (E)-1-(2-아이오도페닐)-디아젠 유도체에 대하여 1 내지 5 당량인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 2의 에틸 2-디아조-3-옥소부타노에이트 및 상기 화학식 3의 (E)-1-(2-아이오도페닐)-디아젠 유도체를 짝지움 반응시켜 하기 화학식 4의 (E)-에틸 2-디아조-2-(2-(디아제닐)페닐)아세테이트 유도체를 제조한 다음, 분자내 고리화 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    [화학식 4]
    Figure 112015126826724-pat00061

    상기 화학식 4에서, R1, R2, R3 및 R는 청구항 제1항에서의 정의와 동일하다.
  6. 제 1항 또는 제 5항에 있어서,
    상기 분자내 고리화 반응은 구리 촉매 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 2H-인다졸 유도체의 제조방법.
  7. 제 1항 또는 제 5항에 있어서,
    상기 분자내 고리화 반응은 50 내지 80℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 2H-인다졸 유도체의 제조방법.
  8. 제 6항에 있어서,
    상기 구리 촉매는 CuCl, CuBr, CuI, Cu(OAc)2, Cu(hfacac)2, Cu(acac)2, Cu(tfacac)2, 및 Cu(OTf)2로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이며, 상기 구리 촉매의 사용량은 상기 화학식 4의 (E)-에틸 2-디아조-2-(2-(디아제닐)페닐)아세테이트 유도체에 대하여 1 내지 5 mol%인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 R1은 수소, 메틸, 클로로, 메톡시카보닐 또는 트리플루오로메틸이고; R2는 수소, 메틸, 메톡시, 브로모 또는 클로로이고; R3는 수소, 메틸 또는 에틸이고; R은 페닐 또는 모폴리노이고, 상기 R의 페닐은 메틸, 메톡시, 브로모, 클로로, 메틸카보닐 및 에톡시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제 8항에 있어서,
    상기 2H-인다졸 유도체는 하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
    Figure 112015126826724-pat00062
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