KR20090127867A - 인다졸 화합물 - Google Patents

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KR20090127867A
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밍-리앵 쿠오
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네이셔널 치아오 텅 유니버시티
내셔널 타이완 유니버시티
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Abstract

본 발명은 아래 도시된 화학식 (I) 및 (II)의 인다졸 화합물에 관한 것이다. 화학식 (I) 및 (II)에서의 각각의 변수는 명세서에 정의되어 있다. 이러한 화합물은 암을 치료하는데 사용될 수 있다.
[화학식 I]
Figure 112009040844575-PCT00016
[화학식 II]

Description

인다졸 화합물{Indazole Compounds}
그 내용이 본 명세서에 참조되는 2006년 12월 5일자 미국 예비출원 제 60/873,041호에 대한 우선권을 주장하고 있는 본 출원은 인다졸 화합물에 관한 것이다.
림프계를 통한 전이의 진행에 있어 림프관 신생(lymphangiogenesis)의 역할은 광범위한 연구 주제였다. 혈관내피성장인자 수용체(VEGFR-3: Vascular endothelial growth factor receptor-3) 은 림프관 신생의 주요 조절자이다. VEGF-C와 VEGF-D는 VEGFR-3에 대한 2개의 리간드이다. 이 둘은 유전자도입된 쥐내의 림프관 신생을 자극하도록 나타난다. 상세하게는, VEGF-C 또는 VEGF-D로 형질도입된 3개의 암세포계가 최근 증가된 종양 림프관 신생을 보이고 림프전이를 경험하고 있다고 보도되었다. 또한 의학적 연구를 통해 VEGF-C의 발현증가는 사람의 다양한 암에서 림프절 전이와 연계되어있음이 드러났다. 따라서 암을 치료하는데 사용하기 위해 VEGFR-3의 활동을 억제하는 신규의 약품을 개발하는 것이 바람직하다.
본 발명은 특정 인다졸 화합물이 VEGFR-3활동을 억제함으로써 전이를 줄이고 암을 치료하는데 효과적이다는 발견에 기초한다.
일 태양에 따라 본 발명은 화학식(I)의 인다졸 화합물을 특징으로 한다.
Figure 112009040844575-PCT00001
본 화학식 (I)에서, 각각의 ---- 는 독립적으로 이중결합 또는 단일결합이고; X1, X2, 및 X3 중 적어도 2개는 N인 것을 조건으로 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7의 각각은 독립적으로 C 또는 N이며; 그리고 X1 이 N일때, R1는 삭제되고, X3 이 N일때, R3 이 삭제되고, X4 이 N일때, R4이 삭제되고, X5이 N일때, R5이 삭제되고, X6이 N일때, R6이 삭제되고, 그리고 X7 이 N일때, R7이 삭제되며; X8 및 X9의 각각은 독립적으로 C 또는 N+이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7의 각각은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C20 시클로알킬, C3-C20 시클로알케닐, C1-C20 헤테로시클로알킬, C1-C20 헤테로시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, NO2, ORa, COORa, OC(O)Ra, C(O)Ra, C(O)NRaRb, C(O)N(Ra)N(Rb)C(O)Rc, NRaRb, N(Rc)SO2NRaRb, SO2NRaRb, 또는 SRa이고, 여기서 Ra, Rb, 및 Rc의 각각은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C3-C20 시클로알킬, C1-C20 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나 Ra 및 Rb 는 부착되는 질소원자와함께 C1-C20 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성한다.
화학식 (I)을 참조하면, 상기한 인다졸 화합물의 서브세트는 X1, X4, X5, X6, X7, X8, 및 X9의 각각이 독립적으로 C 이고 X2 및 X3의 각각이 독립적으로 N인 것들이다. 이러한 화합물들에서는, R1 이 H 또는 ORa일 수 있고, R2 는 C3-C20 시클로알킬, 아릴 또는 C1-C20 헤테로시클로알킬로 치환된 C1-C10 알킬 또는 C1-C10 알킬로 치환된 아릴일 수 있으며; R4, R5, R6, 및 R7의 각각은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, NRaRb, COORa, C(O)NRaRb, C(O)N(Ra)N(Rb)C(O)Rc, 또는 헤테로아릴인 것들이다.
다른 태양에 있어서, 본 발명은 화학식 (II)의 인다졸 화합물을 특징으로 한다.
Figure 112009040844575-PCT00002
본 화학식에서 X1, X2, 및 X3 의 적어도 2개는 N인 것을 조건으로 X1, X2, 및 X3의 각각은 독립적으로 C 또는 N이고,; 그리고 X1 는 N일때, R1이 삭제되고, X2 는 N일때, R2 는 삭제되고; 그리고 R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7의 각각은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C20 시클로알킬, C3-C20 시클로알케닐, C1-C20 헤테로시클로알킬, C1-C20 헤테로시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, NO2, ORa, COORa, OC(O)Ra, C(O)Ra, C(O)NRaRb, C(O)N(Ra)N(Rb)C(O)Rc, NRaRb, N(Rc)SO2NRaRb, SO2NRaRb, 또는 SRa이고, 여기서Ra, Rb, 및 Rc의 각각은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C3-C20 시클로알킬, C1-C20 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 또는 Ra 및 Rb 는 부착되는 질소원자와 함께 C1-C20 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성한다.
화학식 (II)을 참조하면, 상기한 인다졸 화합물의 서브세트는 X1 이 C이고, X2 및 X3의 각각이 N이며, R3, R4, R5, R6, 및 R7의 각각이 H, C1-C10 알킬, NRaRb, COORa, C(O)NRaRb, C(O)N(Ra)N(Rb)C(O)Rc, 또는 헤테로아릴인 것들이다.
본 명세서에 사용된 "화합물"은 화합물과 이온을 포함한다. 예컨대, X8 또는 X9 가 N+ㅣ이면, 화학식 (I)의 화합물은 양이온이다. "알킬"은 -CH3 or -CH(CH3)2와 같은 포화, 선형 또는 가지(branch) 구조의 하이드로카본 모이어티를 나타낸다. " 알케닐"은 -CH=CH-CH3와 같은 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 선형, 또는 가지 구조의 하이드로카본 모이어티를 나타낸다. "알키닐"은
Figure 112009040844575-PCT00003
와같은 적어도 하나의 삼중결합을 포함하는 선형, 또는 가지 구조의 하이드로카본 모이어티를 나타낸다. "시클로알킬"은 시클로헥실과 같은 포화, 환형 하이드로카본 모이어티를 나타낸다. "시클로알케닐"은 시클로헥세닐과 같은 적어도 하나의 이중결합을 포함하는 환형 하이드로카본 모이어티를 나타낸다. "헤테로시클로알킬"은 4-테트라하이드로피라닐과 같은 적어도 하나의 링 헤테로원자(예컨대, N, O, 또는 S)를 갖는 포화, 환형 모이어티를 나타낸다. "헤테로시클로알케닐"은 피라닐과 같은 적어도 하나의 링 헤테로원자(예컨대, N, O, 또는 S)와 적어도 하나의 링 이중결합을 갖는 비방향성, 환형 모이어티를 나타낸다. "아릴"은 하나 이상의 방향성링을 갖는 하이드로카본 모이어티를 나타낸다. 아릴 모이어티의 예는 페닐 (Ph), 페닐렌, 나프틸, 나프틸렌, 피레닐, 안트릴, 그리고 페난트릴을 포함한다. "헤테로아릴"은 적어도 하나의 헤테로원자(예컨대, N, O, 또는 S)를 포함하는 하나 이상의 방향성링을 갖는 모이어티를 나타낸다. 헤테로아릴 모이어티의 예는 푸릴, 푸릴렌, 플루오레닐, 피로릴, 티에닐, 옥사조릴, 이미다조릴, 티아조릴, 피리딜, 피리미디닐, 퀴나졸리닐, 퀴노릴, 이소퀴노릴, 및 인도릴을 포함한다.
여기에 언급된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 아릴, 그리고 헤테로아릴은 달리 규정하지 않는다면 치환 및 비치환 모이어티를 둘 다 포함한다. 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테 로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 아릴, 및 헤테로아릴에 대한 가능한 치환체(substituent)는, 그러나 이로써 제한되지 않는, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C20 시클로알킬, C3-C20 시클로알케닐, C1-C20 헤테로시클로알킬, C1-C20 헤테로시클로알케닐, C1-C10 알콕시, 아릴, 아릴록시, 헤테로아릴, 헤테로아릴록시, 아미노, C1-C10 알킬아미노, C1-C20 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, C1-C10 알킬술포아미노, 아릴술포아미노, C1-C10 알킬이미노, 아릴이미노, C1-C10 알킬술포이미노, 아릴술포이미노, 하이드록실, 할로, 티오, C1-C10 알킬티오, 아릴티오, C1-C10 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아실라미노, 아미노아실, 아미노티오아실, 아미디노, 구아니딘, 우레이도, 시아노, 니트로, 니트로소, 아지도, 아실, 티오아실, 아실록시, 카르복실, 및 카르복실 에스테르를 포함한다. 한편, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐에 대한 가능한 치환체는 C1-C10 알킬외 상기한 모든 치환체를 포함한다. 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 아릴, 및 헤테로아릴 또한 서로 융합(fused)될 수 있다.
다른 태양에서, 본 발명은 암을 치료하기위한 방법을 특징으로 한다. 본 방법은 상기한 화학식(I) 또는 (II)의 하나 이상의 인다졸 화합물 유효량을 필요한 대상에 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 인다졸 화합물에 의해 치료될 수있는 암의 일 예는 폐암이다. "치료하는" 또는 "치료"는 치료효과를 가져올 목적으로, 예컨대, 상기한 질병, 그 징후, 또는 그 기질을 치료, 완화, 변경, 영향, 개선 또 는 방지할 목적으로 상기한 질병, 이러한 질병의 징후, 또는 이러한 질병에대한 기질이 있는 대상에 하나 이상의 인다졸 화합물을 투여하는 것을 의미한다.
더하여, 본 발명은 상기한 인다졸 화합물 및 약리적으로 허용가능한 전달자 중 적어도 하나를 포함하는 약리적 조성물을 포함한다.
상기 인다졸 화합물은 적용가능한 경우 화합물 자체는 물론, 그 염, 프로드러그, 및 용매화합물을 포함한다. 예컨대 염은 인다졸 화합물상에 '+'로 하전된 기(예컨대 아미노)와 음이온간에 형성될 수 있다. 적당한 음이온은 클로라이드, 브로마이드, 이오다이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로아세테에트, 아세테이트, 말레이트, 토실레이트, 타트레이트, 푸무레이트, 글루타메이트, 글루쿠로네이트, 락테이트, 글루타레이트, 그리고 말레에이트를 포함한다. 마찬가지로, 염은 또한 인다졸 화합물상에 '-'로 하전된 기(예컨대, 카르복실레이트)와 양이온간에 형성될 수도 있다. 적당한 양이온은 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온, 및 테트라메틸암모늄 이온등의 암모늄 양이온을 포함한다. 인다졸 화합물은 또한 제 4 질소원자를 포함하는 그 염을 포함한다. 프로드러그의 예는 대상에 투여시 활성 (active) 인다졸 화합물을 제공할 수 있는 에스테르 및 기타 약리적으로 허용가능한 유도체를 포함한다. 용매화합물은 활성 인다졸 화합물과 약리적으로 허용가능한 용매(solvent)간에 형성된 착물(complex)을 의미한다. 약리적으로 허용가능한 용매의 예는 물, 에탄올, 이소프로파놀, 에틸아세테이트, 아세트산, 그리고 에탄올아민을 포함한다.
암치료를 위한 상기 인다졸 화합물의 하나 이상을 포함하는 조성물 및 상기 치료용 약물의 제조를 위한 이러한 조성물의 이용 또한 본 발명의 범위내에 있다.
이하의 상세한 설명에 본 발명의 하나 이상의 실시예의 상세설명이 개시된다. 본 발명의 기타 특징, 목적, 및 이점은 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 명백해질 것이다.
아래, 본 발명의 55개의 예시적인 화합물이 도시되어 있다.
Figure 112009040844575-PCT00004
Figure 112009040844575-PCT00005
Figure 112009040844575-PCT00006
Figure 112009040844575-PCT00007
상기한 인다졸 화합물은 당업계 주지 방법으로 제조될 수 있다. 이하의 예 1 내지 55는 화합물 1 내지 55가 실제로 어떻게 제조되었는지에 대한 상세한 설명을 제공한다.
하기한 방법I은 예시적인 특정 인다졸 화합물을 합성하는 전형적인 합성 루트를 나타낸다. 본 방법에서 R2 및 R5 는 상기한 발명의 상세한 설명란에 기술된 것일 수 있다.
상세하게는, 상기 방법I에 도시된 바와 같이, 니트로기와 할로기를 포함하는 치환 벤젠은 우선 1차 아민 화합물과 반응하여 2차 아민 화합물을 형성할 수 있다. 이 화합물은 이후 니트로기와 2차 아미노기간 고리닫힘반응을 하여 본 발명의 인다졸 화합물을 형성할 수 있다.
상기 합성된 인다졸 화합물은 칼럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피, 또는 재결정법 등의 적당한 방법으로 정제될 수 있다.
상기 합성 루트 및 당업계에 알려진 기타 루트를 통해 다른 적당한 개시 물질을 사용하여 다른 인다졸 화합물을 제조할 수 있다. 상기한 방법은 또한 여기에 상세히 설명된 단계 전후에 인다졸 화합물의 합성을 궁극적으로 가능하게하기 위해 적당한 보호기를 부가하거나 제거하는 단계를 더 포함할 수 있다. 또한, 원하는 화합물을 제공하기 위해 다양한 합성단계가 교호순으로 수행될 수 있다. 적용가능한 인다졸 화합물을 합성하는데 유용한 합성화학변형 및 보호기 방법(보호 및 탈보호)이 당업계에 알려져있는바 예컨대 R. Larock의, "Comprehensive Organic Transformations" VCH 출판 (1989); T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts의, "Protective Groups in Organic Synthesis" 2판., John Wiley and Sons출판 (1991); L. Fieser 및 M. Fieser의, "Fieser and Fieser' Reagents for Organic Synthesis" John Wiley and Sons출판 (1994); 그리고 L. Paquette, ed.의, "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis" John Wiley and Sons 출판(1995), 및 그 후속판에 설명된 것을 포함한다.
여기에 언급된 인다졸 화합물은 비방향성 이중결합 및 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있다. 따라서, 이것은 라세메이트와 라세믹 혼합물, 단일 에난티오머, 개별 디아스테레오머, 디아스테레오머 혼합물, 그리고 시스- 또는 트랜스 이성질체로 나타날 수 있다. 모든 이러한 이성질체가 고려된다.
또한, 상기한 적어도 하나의 인다졸 화합물과 약리적으로 허용가능한 전달자를 포함하는 약리적 조성물 또한 본 발명의 범위내이다. 더하여, 본 발명은 암이있는 환자에게 하나 이상의 유효량의 인다졸 화합물을 투여하는 방법을 포함한다. "유효량"은 치료대상에 치료효과를 나타내는데 필요한 활성 인다졸 화합물의 양을 의미한다. 유효 투여량(Effective doses)은 당업자가 인식하고 있는바와 같이, 치료될 질병의 타입, 투여 루트, 첨가제의 사용, 및 다른 약리적 치료와의 병행사용가능성에 따라 달라진다. 예컨대, 화합물 1의 5 mg/kg의 매일 투여량이 전이를 줄이는데 사용될 수 있고 50 mg/kg의 투여량이 종양성장을 억제하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 방법을 구현하기 위해, 하나 이상의 인다졸 화합물을 갖는 조성물을 주사, 구강(orally), 비강, 직장, 국소적 또는 구강(buccally) 투여할 수 있다. 여기서 사용된 "주사"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 수강내, 병변내, 또는 두개내 주사는 물론 임의의 적당한 주입 기술을 의미한다.
멸균 주입가능 조성물은 1,3-부탄디올과같은 주사로 가능한 비독성 희석제 또는 용매내 서스펜션이거나 용액일 수 있다. 채용될 수 있는 허용가능한 부형 제(vehicle)와 용매는 마니톨, 물, 링거액, 그리고 이소토닉 소듐 클로라이드 요액이다. 또한, 용매 또는 서스펜딩 매체로서 고정 오일(fixed oil)이 종래 채용되고 있다(예컨대, 합성 모노- 또는 디글리세라이드). 올레산등의 지방산과 그 글리세라이드 유도체는 특히 폴리옥시에틸레이티드 버전에서 올리브유나 캐스터유 등의 약리적으로 허용가능한 자연산 오일이므로 주사제의 제조에 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 서스펜션은 긴사슬 알콜 희석제 또는 분산제, 카르복시메틸 셀룰로오스, 또는 유사한 분산제를 포함할 수도 있다. 트윈스(Tweens) 또는 스팬스(Spans) 등의 기타 일반적으로 사용되는 수팍탄트 또는 약리적으로 허용가능한 고체, 액체, 또는 기타 도시지 형태의 제조에 일반적으로 사용되는 다른 유사한 유화제 또는 생체이용율 개선제 또한 조제 목적으로 사용될 수 있다.
구강투여용 조성물은 캡슐, 타블렛, 에멀전, 그리고 수용성 서스펜션, 디스퍼션, 및 용액을 포함하는 임의의 구강으로 받아들일 수 있는 투여형태일 수 있다. 타블렛의 경우, 일반적으로 사용되는 전달자는 락토스와 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아르산염 등의 윤활제 또한 일반적으로 첨가된다. 캡슐형태의 구강투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스와 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수용성 서스펜션이나 에멀전이 구강으로 투여될 때, 활성 성분이 유화제나 현탁화제와 결합된 유상으로 현탁화되거나 용해될 수 있다. 원할경우, 특정 감미제, 향신제, 또는 착색제를 첨가할 수 있다.
코분무식 또는 흡입 조성물은 제약분야에서 주지된 기술에 따라 제조될 수 있다. 예컨대, 이러한 조성물은 벤질 알코올 또는 기타 적당한 보존제, 생물학적 이용가능성을 개선시키기위한 흡수촉진제, 풀로오로카본, 및/또는 기타 당업계에 알려진 용해 또는 분산제를 채용한 염수 용액으로 제조될 수 있다.
하나 이상의 활성 인다졸 화합물을 갖는 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌약 형태로도 투여될 수 있다.
약리적 조성물내의 전달자는 조성물의 활성 성분과 호환가능 (및 바람직하게는, 활성 성분을 안정시킬 수 있는)하고 치료 대상에 해독하지 않는 관점에서 "허용가능"하여야 한다. 하나 이상의 가용화제가 활성 인다졸 화합물의 운반을 위한 약리적 첨가제로 사용될 수 있다. 기타 전달자의 예로서 콜로이드 실리콘 옥사이드, 마그네슘 스테아르산염, 셀룰로오스, 소듐 라우릴 술페이트, 그리고 D&C 옐로우 #10을 포함한다.
상기한 인다졸 화합물은 생체조건내외 분석에 의해 상기 질병을 치료하는데 효능이 예비적으로 차단되고(하기 예 56 및 57 참조) 이후 진료 시험으로 확인될 수 있다. 기타 방법 또한 당업자에게 명백할 것이다.
아래 특정예는 단순히 설명을 위해 해석되고 여하한의 방식으로 본 명세서의 나머지 부분을 제한하는 것은 아니다. 더 상술함이 없이, 당업자는 본 명세서의 설명에 기초하여 완전히 본 발명을 이용할 수 있을 것이다.
예 1: 화합물 1의 제조: 메틸 2-(3,3-디페닐프로필)-2H-인다졸-6-카르복실레이트
Figure 112009040844575-PCT00008
10 mL의 디클로로메탄 (DCM)내 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC, 0.95 g, 4.61 mmol, 1.2 equiv) 용액을 10 mL의 디클로로메탄-메탄올 (10%)내 4-브로모메틸-3-니트로-벤조산 1 (1.0 g, 3.84 mmol, 1.0 equiv) 및 4-디메틸아미노메틸 피리딘 (DMAP) (0.020 g, 0.19 mmol, 0.05 equiv)의 교반 혼합물에 실온에서 적정식으로 첨가하였다. 혼합물을 6시간동안 교반하여 4-브로모메틸-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르 2를 얻었다. 이렇게하여 얻어진 디시클로헥실 요소 (DCU) 를 여과법으로 제거하고 여과액내의 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 용리제로서 헥산-에틸 아세테이트 (15%)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색의 오일로서 에스테르 2를 얻었다.
10 mL의 디클로로메탄내 에스테르 2 (0.91 g, 3.32 mmol, 1.0 equiv) 용액에 3,3-디페닐-프로필아민 (1.40 g, 6.64 mmol, 2.0 equiv)을 적정식으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 이렇게 얻어진 아민염을 여과법으로 제거한후, 여과액내의 용매를 진공에서 제거하여 미정제(crude) 4-[(3,3-디페닐-프로필아미노)-메틸]-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르 3를 얻었다. 미정제산물을 헥산-에틸 아세테이트 (25%)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로써 정제하여 엷은 갈 색 오일로서 에스테르 3를 얻었다.
4-[(3,3-디페닐-프로필아미노)-메틸]-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르 3 (0.81 g, 3.21 mmol)을 10 ml의 메탄올에 용해하고 암모늄 포르메이트 (1.26 g, 20.02 mmol, 10 equiv)와 카본상 팔라듐(palladium on carbon) (162 mg, 20 %)으로 처리했다. 혼합물을 실온에서 1일동안 교반하였다. 이후 혼합물을 소 플러그의 셀라이트를 통해 여과하고 디클로로메탄으로 세척한 후, 용매를 진공에서 제거하여 미정제산물을 얻었다. 미정제산물을 헥산-에틸 아세테이트 (25%)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로써 정제하여 백색 고체로서 화합물 1, 2-(3,3-디페닐-프로필)-2H-인다졸-6-카르복시산 메틸 에스테르를 얻었다.
Figure 112009040844575-PCT00009
MS (EI): m/z 370 (M+). C24H22N2O2에 대하여 계산된 정확한 질량: m/z 370.1681 Found 370.1681.
예 2-55: 화합물 2-55의 제조
화합물 2-55를 예 1에 설명된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
예 56: KIRA-ELISA 분석
본 분석을 마이크로티터 플레이트내에서 수행하였다. 첫번째 플레이트를 사용하여 VEGF수용체3를 나타내는 점착성 세포계를 배양하고 시험 화합물로써 수용체를 자극하였다. 두번째 플레이트를 사용하여, 이후 포스포티로신 특정 항체로써 포스포티로신 내용물에 대하여 시험된 가용성막 수용체를 배양하였다.
상세하게는, 100il 매질내에서의 H928 셀 (2X105) 을 플랫 바텀 24-웰 배양플레이트내의 각각의 웰에 첨가하여 5% CO2내에서 37℃로 하루동안 배양하였다. 부유물을 제거후 24시간동안 셀을 혈청제거(serum starve)하였다. 각각의 웰에 시험 화합물을 포함하는 매질을 첨가하고 15분동안 재조합 VEGF-C에 의해 자극되기전에 30분동안 셀배양을 인큐베이팅하였다. 부유물 제거후, 100il의 용해 완충액을 각각의 웰에 첨가하여 셀을 용해하고 VEGFR3를 가용화하였다. 용해 완충액은 50 mM 헤페스 (제네텍 미디어 프렙), 0.5% 트리온-X 100 (제네텍 미디어 프렙), 0.01% 티머로졸, 30 kIU/ml 아프로티닌 (ICN 바이오케미칼, 오하이오주 오로라시 소재), 1 mM 4-(2-아미노에틸) 벤젠술포닐 플루오라이드 하이드로클로라이드 (AEBSF; ICN 바이오케미칼), 그리고 2 mM의 소듐 오르소바나데이트를 포함하는 150mL NaCl을 포함했다. 이후 플레이트를 플레이트 세이커 (벨코 인스트루먼트, 뉴저지 바인랜드 소재)에 놓고 플레이트의 각각의 웰내의 물질을 실온에서 60분동안 혼합하였다. 셀이 가용되는 동안, 4℃에서 친화 정제된 폴리클로날 안티 VEGFR 3 (포스페이트 완충 염수(PBS: phosphate buffered saline) 내 2.5μ.5g/ml, 100μl/웰)로 하루동안 코팅된 ELISA 마이크로티터 플레이트 (눈크 맥시소프, 덴마크 인터 메드 소재)를 따르고 종이타월상에서 탬퍼링하여 150 μl/웰의 차단 완충제 (0.5% BSA 및 0.01% 티머로졸 함유 PBS)로 실온에서 약하게 흔들면서 60분동안 차단하였다. 이어서, 안티-VEGFR 3로 코팅된 플레이트를 세척 버퍼(0.05% 트윈 20 및 0.01% 티머로졸 함유 PBS)로 두번 세척하였다. 셀 배양 마이크로티터 웰로부터 가용 VEGFR 3를 포함하는 용해물을 안티-VEGFR 3코팅 ELISA플레이트에 옮기고(85μl/웰) 약하게 흔들면서 실온에서 2시간동안 인큐베이팅하였다. 세척 버퍼로 세척하여 비결합 수용체를 제거하였다. 희석 버퍼 (0.5% BSA, 0.05% 트윈 20, 5 mM EDTA, 및 0.01% 티머로졸 함유 PBS)내의 0.2 μ.2g/ml로 희석된 100 μ00l의 바이오티니레이트된 4G10 (안티포스포티로신)를 각각의 웰에 첨가하였다. 실온에서 2시간동안 인큐베이팅한 후플레이트를 세척하고 희석 버퍼내에서 1:2000으로 희석된 100 μl HRP-결합 스트렙타비딘 (자이메드 연구소, 캘리포니아 사우쓰샌프란시스코 소재)을 더 첨가할 것이다. 자유 아비딘 결합체를 세척하여 제거한 후 100 μl 의 신선하게 제조된 기질액 (테트라메틸 벤지딘, TMB)을 각각의 웰에 첨가하였다. 반응을 10분동안 진행하게 하였고 100 μl/웰 1.0 M H3PO4를 첨가하여 색개발을 중단시켰다. 450 nm에서의 흡수율과 650 nm (A 450/650)의 기준 파장에서의 흡수율을 ELISA판독기로 측정하였다. 각각의 시험 화합물의 억제 효능이 이하의 식에 따라 계산된 억제 백분율로 나타내었다.
식: 1-[(C-A) / (B-A)] 에서, A는 블랭크 컨트롤에서 탐지된 포스포티로신의 기본량이고, B는 VEGF-C만으로 탐지된 포스포티로신의 양이며, C는 VEGF-C와 시험 화합물로 탐지된 포스포티로신의 양이다.
55개의 화합물 중, 50개의 화합물 (즉, 화합물 1-22, 24-30, 32, 34-39, 41-50, 및 52-55)을 테스트하였다. 예상치못하게, 시험 화합물 중 46개가 VEGF 수용체 3의 20%이상의 억제효과를 나타냈다. 46개의 화합물 중 24개는 50%이상의 억제효과를 보였고, 5개는 75%이상의 억제효과를 보였다.
예 57: 생체내(in vivo) 분석
화합물 1을 생쥐 종양 이종이식에 대하여 종양 성장의 억제효능에 대하여 테스트하였다. 간단히, VEGF-C 과발현 H928 세포 또는 LLC를 트립신처리하였고, PBS로 세척하여 PBS내에서 재서스펜딩시켰다. PBS내에서 농도를 3X06 cells/100μcel로 조절하였다. 이후 셀 서스펜션을 피하로 C57BL/6J 쥐 (생후 7-8 주, 쥐 당 하나의 종양)의 우측 복벽에 주입하였다. 이식된 종양세포의 직경이 5mm에 이를 때, 화합물 1 또는 부형물을 하루한번 복강 투여하였다. 종양의 길이와 폭을 캘리퍼를 사용하여 2-3일 마다 측정하였다. 이후 종양의 체적을 다음과 같이 계산하였다: 부피=길이X폭2X0.52. 학생들의 시험을 사용하여 P<0.05를 중요하게 고려하면서 종양의 체적을 비교하였다. 8주 후 쥐를 CO2 챔버내에서 절개하여 종양을 채집했다. 폐와 림프절을 제거하였다. 종양 전이분석 (폐전이종의 정량분석)를 위해, 폐종양의 수를 해부 현미경아래에서 카운트하였다. 화합물 2를 같은 과정으로 테스트하였다.
기타 실시예
본 명세서에 개시된 모든 특징은 임의의 조합으로 결합될 수 있다. 본 명세서에 개시된 각각의 특징은 동일하거나, 균등하거나 유사한 목적을 제공하는 대안의 특징으로 대체될 수 있다. 따라서, 명백히 달리 언급하지 않는한 개시된 각각의 특징은 일반적인 일련의 균등 또는 유사 특징의 예에 불과하다.
상기 설명으로부터, 당업자는 본 발명의 필수적 특징을 용이하게 확정할 수 있고, 본 발명의 사상과 범위를 벗어나지 않고 다양한 용도와 조건에 적용되도록 본 발명의 다양한 변경 및 수정을 할 수 있다. 따라서, 다른 실시예 또한 이하의 청구항의 범위내에 있다.

Claims (25)

  1. 화학식 (I)의 화합물로서:
    [화학식 I]
    Figure 112009040844575-PCT00010
    여기서,
    각각의 ---- 는 독립적으로 이중결합 또는 단일결합이고;
    X1, X2, 및 X3 중 적어도 2개는 N을 조건으로 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7의 각각은 독립적으로 C 또는 N이며; 그리고 X1 이 N일때, R1는 삭제되고, X3 이 N일때, R3 이 삭제되고, X4 이 N일때, R4이 삭제되고, X5이 N일때, R5이 삭제되고, X6이 N일때, R6이 삭제되고, 그리고 X7 이 N일때, R7이 삭제되며;
    X8 및 X9의 각각은 독립적으로 C 또는 N+이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7의 각각은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C20 시클로알킬, C3-C20 시클로알케닐, C1-C20 헤테로시클로알 킬, C1-C20 헤테로시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, NO2, ORa, COORa, OC(O)Ra, C(O)Ra, C(O)NRaRb, C(O)N(Ra)N(Rb)C(O)Rc, NRaRb, N(Rc)SO2NRaRb, SO2NRaRb, 또는 SRa이고, 여기서 Ra, Rb, 및 Rc의 각각은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C3-C20 시클로알킬, C1-C20 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나 Ra 및 Rb 는 부착되는 질소원자와함께 C1-C20 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  2. 제 1 항에 있어서, 각각의 ---- 는 독립적으로 이중결합이며, X1, X4, X5, X6, X7, X8, 및 X9,의 각각은 독립적으로 C이고 X2 및 X3,의 각각은 독립적으로N인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R2 은 C3-C20 시클로알킬, 선택적으로 아릴 또는 C1-C20 헤테로시클로알킬로 치환되는 C1-C10 알킬, 또는 선택적으로 C1-C10 알킬로 치환되는 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, R1 은 H 또는 ORa인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, R4, R5, R6, 및 R7의 각각은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, NRaRb, COORa, C(O)NRaRb, C(O)N(Ra)N(Rb)C(O)Rc, 또는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 화합물은 화합물1-29, 31-33, 35-47, 및 49-55 중 하나인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, 각각의 ---- 은 독립적으로 단일 결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 화합물은 화합물 30인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 화학식 (II)의 화합물로서,
    [화학식 II]
    Figure 112009040844575-PCT00011
    여기서
    X1, X2, 및 X3 의 적어도 두개는 N인 것을 조건으로 X1, X2, 및 X3의 각각은 독립적으로 C 또는 N이고; 그리고 X1 는 N일때, R1이 삭제되고, X2 는 N일때, R2 는 삭제되고; 그리고
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7의 각각은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C20 시클로알킬, C3-C20 시클로알케닐, C1-C20 헤테로시클로알킬, C1-C20 헤테로시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, NO2, ORa, COORa, OC(O)Ra, C(O)Ra, C(O)NRaRb, C(O)N(Ra)N(Rb)C(O)Rc, NRaRb, N(Rc)SO2NRaRb, SO2NRaRb, 또는 SRa이고, 여기서Ra, Rb, 및 Rc의 각각은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C3-C20 시클로알킬, C1-C20 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 또는 Ra 및 Rb 는 부 착되는 질소원자와 함께 C1-C20 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, X1 은 C이고, X2 및 X3의 각각은 독립적으로 N이고, 그리고 R3, R4, R5, R6, 및 R7의 각각은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, NRaRb, COORa, C(O)NRaRb, C(O)N(Ra)N(Rb)C(O)Rc, 또는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 화합물은 화합물 34 및 48 중 하나인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 필요대상에 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 암치료방법으로서,
    [화학식 I]
    Figure 112009040844575-PCT00012
    여기서, 각각의 ---- 는 독립적으로 이중결합 또는 단일결합이고;
    X1, X2, 및 X3 의 적어도 두개는 N인 것을 조건으로 X1, X2, X3, X4, X5, X6, 및 X7의 각각은 C 또는 N이고; 그리고 X1 는 N일때, R1 은 삭제되고, X3 은 N일때, R3 는 삭제되고, X4 는 N일때, R4 는 삭제되고, X5 는 N일때, R5 는 삭제되고, X6 은 N일때, R6 는 삭제되고, 그리고 X7 는 N일때, R7 은 삭제되고;
    X8 및 X9의 각각은 독립적으로 C 또는 N+이고; 그리고
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7의 각각은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C20 시클로알킬, C3-C20 시클로알케닐, C1-C20 헤테로시클로알킬, C1-C20 헤테로시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, NO2, ORa, COORa, OC(O)Ra, C(O)Ra, C(O)NRaRb, C(O)N(Ra)N(Rb)C(O)Rc, NRaRb, N(Rc)SO2NRaRb, SO2NRaRb, 또는 SRa이고, 여기서 Ra, Rb, 및 Rc의 각각은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C3-C20 시 클로알킬, C1-C20 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 또는 Ra 및 Rb 는 부착되는 질소원자와함께 C1-C20 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, X1, X4, X5, X6, X7, X8, 및 X9의 각각은 독립적으로 C이고 X2 및 X3의 각각은 독립적으로 N인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, R2 는 C3-C20 시클로알킬, 선택적으로 아릴 또는 C1-C20 헤테로시클로알킬로 치환된 C1-C10 알킬, 또는 선택적으로 C1-C10 알킬로 치환된 아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, R1 은 H 또는 ORa인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, R4, R5, R6, 및 R7의 각각은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, NRaRb, COORa, C(O)NRaRb, C(O)N(Ra)N(Rb)C(O)Rc, 또는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 필요대상에 유효량의 화학식 (II)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 암치료방법으로서:
    [화학식 II]
    Figure 112009040844575-PCT00013
    여기서
    X1, X2, 및 X3 의 적어도 두개는 N인것을 조건으로 X1, X2, 및 X3의 각각은 독립적으로 C 또는 N이고; 그리고 X1 은 N일때, R1 은 삭제되고, X2 은 N일때, R2 은 삭제되고; 그리고
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7의 각각은 H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C20 시클로알킬, C3-C20 시클로알케닐, C1-C20 헤테로시클로알킬, C1-C20 헤테로시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, NO2, ORa, COORa, OC(O)Ra, C(O)Ra, C(O)NRaRb, C(O)N(Ra)N(Rb)C(O)Rc, NRaRb, N(Rc)SO2NRaRb, SO2NRaRb, 또는 SRa이고, 여기서 Ra, Rb, 및 Rc의 각각은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C3-C20 시클로알킬, C1-C20 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 또는 Ra 및 Rb 은 부착되는 질소원자와 함께 C1-C20 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성하는 것을 특징으로하는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, X1 은 C이고, X2 및 X3의 각각은 독립적으로 N이고, 그리고 R3, R4, R5, R6, 및 R7의 각각은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, NRaRb, COORa, C(O)NRaRb, C(O)N(Ra)N(Rb)C(O)Rc, 또는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 의약적으로 허용가능한 전달자 및 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 의약적 조성물로서,
    [화학식 I]
    Figure 112009040844575-PCT00014
    여기서
    각각의 ---- 는 독립적으로 이중결합 또는 단일결합이고,
    X1, X2, 및 X3 의 적어도 2개는 N인 것을 조건으로 X1, X2, X3, X4, X5, X6, 및 X7의 각각은 독립적으로 C 또는 N이고 X1 는 N일때, R1 은 삭제되고, X3 는 N일때, R3 은 삭제되고, X4 는 N일때, R4 은 삭제되고, X5 은 N일때, R5 은 삭제되고, X6 은 N일때, R6 은 삭제되고, 그리고 X7 는 N일때, R7 은 삭제되고;
    X8 및 X9, 의 각각은 독립적으로 C 또는 N+이고; 그리고
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7의 각각은 H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C20 시클로알킬, C3-C20 시클로알케닐, C1-C20 헤테로시클로알킬, C1-C20 헤테로시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, NO2, ORa, COORa, OC(O)Ra, C(O)Ra, C(O)NRaRb, C(O)N(Ra)N(Rb)C(O)Rc, NRaRb, N(Rc)SO2NRaRb, SO2NRaRb, 또는 SRa, 이고, 여 기서 Ra, Rb, 및 Rc, 의 각각은 H, C1-C10 알킬, C3-C20 시클로알킬, C1-C20 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 또는 Ra 및 Rb 은 부착되는 질소 원자와 함께 C1-C20 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성하는 것을 특징으로하는 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서, X1, X4, X5, X6, X7, X8, 및 X9의 각각은 독립적으로 C이고 X2 및 X3의 각각은 독립적으로 N인 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제 20 항에 있어서 R2 은 C3-C20 시클로알킬, 선택적으로 아릴 또는 C1-C20 헤테로시클로알킬로 치환된 C1-C10 알킬, 또는 선택적으로 C1-C10 알킬로 치환된 아릴인 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제 21 항에 있어서, R1 은 H 또는 ORa인 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 제 22 항에 있어서, R4, R5, R6, 및 R7의 각각은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, NRaRb, COORa, C(O)NRaRb, C(O)N(Ra)N(Rb)C(O)Rc, 또는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 의약적으로 허용가능한 전달자 및 화학식 (II)의 화합물을 포함하는 의약적 조성물로서,
    [화학식 II]
    Figure 112009040844575-PCT00015
    여기서,
    X1, X2, 및 X3 의 적어도 두개는 N인 것을 조건으로 X1, X2, 및 X3의 각각은 독립적으로 C 또는 N이고; X1 은 N일때, R1 은 삭제되고, X2 은 N일때, R2 은 삭제되고; 그리고
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7의 각각은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C20 시클로알킬, C3-C20 시클로알케닐, C1-C20 헤테로시클로알 킬, C1-C20 헤테로시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, NO2, ORa, COORa, OC(O)Ra, C(O)Ra, C(O)NRaRb, C(O)N(Ra)N(Rb)C(O)Rc, NRaRb, N(Rc)SO2NRaRb, SO2NRaRb, 또는 SRa이고, 여기서Ra, Rb, 및 Rc의 각각은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C3-C20 시클로알킬, C1-C20 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 또는 Ra 및 Rb 은 부착되는 질소원자와 함께 C1-C20 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성하는 것을 특징으로하는 조성물.
  25. 제 24 항에 있어서, X1 은 C이고, X2 및 X3의 각각은 N이며 R3, R4, R5, R6, 및 R7의 각각은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, NRaRb, COORa, C(O)NRaRb, C(O)N(Ra)N(Rb)C(O)Rc, 또는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 조성물.
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