CN101198588B - 微粒体三酸甘油酯转运蛋白及载脂蛋白-b分泌的抑制剂 - Google Patents
微粒体三酸甘油酯转运蛋白及载脂蛋白-b分泌的抑制剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明关于作为微粒体三酸甘油酯转运蛋白及/或载脂蛋白-B(Apo B)分泌的抑制剂的化合物。该等化合物有用于预防与治疗不同疾病,特别是动脉粥样硬化症与其临床后遗症,用于降低血脂与相关病痛。本发明复关于包括该化合物的医药组合物,及使用该化合物治疗疾病的方法,如高三酸甘油酯血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化症、肥胖及相关症状。亦提供降低载脂蛋白-B(apo B)分泌的方法。
Description
相关申请案的交互参考
本案主张美国临时专利申请第60/672,778号,申请日为2005年4月19日,以及美国临时专利申请第60/755,390号,申请日为2005年12月30日的优先权。上述申请案个别以参考文献方式将其全部内容并入本案。
技术领域
本发明关于作为微粒体三酸甘油酯转运蛋白及/或载脂蛋白-B(Apo B)分泌的抑制剂的化合物。该等化合物可有用于预防与治疗不同疾病,特别是动脉粥样硬化症(atherosclerosis)与其临床后遗症,用于降低血脂与相关病痛。本发明复关于包括该化合物的医药组合物,及使用该化合物治疗疾病的方法,如高三酸甘油酯血症、高乳糜粒血症(hyperchylomicronemia)、动脉粥样硬化症、肥胖及相关症状。亦提供降低载脂蛋白-B(apolipoprotein B,apo B)分泌的方法。
先前技术
微粒体三酸甘油酯转运蛋白(microsomal triglyceride transferprotein,MTP)催化三酸甘油酯、胆固醇酯与磷脂的运送。MTP已被证实可能为促使形成动脉粥样硬化损伤的包含Apo-B的脂蛋白与生物分子组装的相关媒介。可抑制MTP及/或ApoB分泌的化合物于动脉粥样硬化及相关疾病的治疗上是为有用的(参见如美国专利第5,919,795号,在此以参考文献并入)。该等化合物于治疗疾病或症状上亦为有用的,其通过抑制MTP及/或ApoB分泌,使血清胆固醇与三酸甘油酯的浓度降低。该等疾病或症状的实例包含高三酸甘油酯血症、高胆固醇血症、胰腺炎与肥胖;及与胰腺炎、肥胖与糖尿病相关的高乳糜粒血症与高脂血症。
因此,抑制MTP而可有效治疗如动脉粥样硬化与相关疾病的疾病与症状的化合物,及/或可提供哺乳动物或人类的血清apo B有效降低的化合物仍有其需求。
发明内容
在一方面,本发明提供一种如式I所示的化合物,或其医药上可接受的盐、溶剂化物、酯或水合物:
其中,
R1为烷基(视需要经取代,如,以一至三个取代基取代,如卤素、氨基或烷氧基)、R4R5NC(O)CH2、环烷基、杂环基或杂环烷基;
X1为直接键结、O、S、-N(R6)-、C(O)NR6或N(R6)C(O);
X2为O、-N(R6)-或S;
X3为直接键结、O、-N(R6)-、-CH2-、亚芳基或S;
R3为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、杂烷基、芳烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、-OH、烷氧基、芳氧基、-SH、硫烷基、硫芳基或NR4R5;
R4与R5每次出现时独立为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、杂烷基、芳烷基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基或芳氧基羰基;
R6每次出现时独立为H或烷基;
m为0或1;及
n为从0至3的整数;
限制条件为当m为0时,X3为直接键结或CH2。
在某些较佳实施例中,X1为O。在某些较佳实施例中,R1为烷基,更佳为甲基、乙基或异丙基。在某些较佳实施例中,R1及X1共同形成选自下列各者所组成群组的部分(moiety):
H3C-O-,CH3CH2-O-,(CH3)2CH-O-,及
更佳为R1及X1共同形成CH3-O-。
在某些较佳实施例中,m为1。在某些较佳实施例中,当m为1时,X3为O或NH。在某些较佳实施例中,n为0、1或2。在某些较佳实施例中,R3为芳基,更佳为未经取代或经取代的苯基。在其他较佳实施例中,R3为环烷基、杂环基、杂芳基或烷氧基。在某些较佳实施例中,该部分
表示下列基团之一:
在其他实施例中,本发明提供一种如式II所示的化合物,及其医药上可接受的盐、酯、异构物或溶剂化物:
其中,R11选自:
且其中,R12选自:
在某些较佳实施例中,R11为-OCH3。在某些较佳实施例中,R11不为H。
在本发明式I及/或II的化合物的更佳实施例中,其为下列化合物,及其医药上可接受的盐、酯、异构物及水合物:
于一实施例中,本发明是指一种医药组合物,包括式I或II的化合物及医药上可接受的载剂。
式I或II的化合物,或包含式I或II化合物的组合物,可用于治疗不同的疾病或症状,包含但非限于,高三酸甘油酯血症、动脉粥样硬化、胰腺炎、肥胖、高胆固醇血症、高乳糜粒血症、高脂血症与糖尿病。
又,依据本发明,乃提供一种在对象(如哺乳动物,包含人类)中治疗或预防该等疾病或症状的方法,如动脉粥样硬化或相关症状。该方法包括对有此治疗需求的对象(如哺乳动物,包含人类),给予有效量的式I或II的化合物,因此治疗或预防该疾病或症状。
本发明亦提供一种降低对象(如哺乳动物或人类)的载脂蛋白-B分泌的方法,包括以足够降低该对象的载脂蛋白-B分泌浓度或分泌量的量向该对象给予式I或II的化合物、或包含式I或II化合物的医药组合物。
附图说明
图1为本发明MTP抑制剂的质子NMR的描述(化合物6)。
图2为本发明MTP抑制剂的质谱图(化合物6)。
图3为本发明MTP抑制剂的质子NMR的描述(化合物15)。
图4为本发明MTP抑制剂的13碳-NMR的描述(化合物15)。
图5为本发明MTP抑制剂的质谱图(化合物15)。
实施方式
在一方面,本发明提供化合物。在一实施例中,该化合物如式I所示,或其医药上可接受的盐、溶剂化物、酯或水合物:
其中,
R1为烷基(视需要经取代,如,以一至三个取代基取代,如卤素、氨基或烷氧基)、R4R5NC(O)CH2、环烷基、杂环基或杂环烷基;
X1为直接键结、O、S、-N(R6)-、C(O)NR6或N(R6)C(O);
X2为O、-N(R6)-或S;
X3为直接键结、O、-N(R6)-、-CH2-、亚芳基或S;
R3为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、杂烷基、芳烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、-OH、烷氧基、芳氧基、-SH、硫烷基、硫芳基或NR4R5;
R4与R5每次出现时独立为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、杂烷基、芳烷基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基或芳氧基羰基;
R6每次出现时独立为H或烷基;
m为0或1;及
n为从0至3的整数;
限制条件为当m为0时,X3为直接键结或CH2。
在某些较佳实施例中,X1为0。在某些较佳实施例中,R1为烷基,更佳为甲基。在某些较佳实施例中,R1及X1共同形成选自下列所组成群组的部分:
更佳为R1及X1共同形成CH3-O-。
在某些较佳实施例中,m为1。在某些较佳实施例中,当m为1时,X3为O或NH。在某些较佳实施例中,n为0、1或2。在某些较佳实施例中,R3为芳基,更佳为未经取代或经取代的苯基。在其他较佳实施例中,R3为环烷基、杂环基、杂芳基或烷氧基。在某些较佳实施例中,该部分
表示下列基团之一:
其中,Ar为视需要经取代的芳基或视需要经取代的杂芳基;Cy为视需要经取代的环烷基或视需要经取代的杂环基;Alk为视需要经取代的烷基;n为0至3;及p为1至3。在某些较佳实施例中,n为0或1。在某些较佳实施例中,Ar为视需要经取代的苯基或视需要经取代的呋喃-2-基;Cy为视需要经取代的环丙基或四氢呋喃-2-基;且Alk为甲基、乙基或异丙基。
在更佳实施例中,该部分
表示下列基团之一:
在其他实施例中,该化合物如式II所示,及其医药上可接受的盐、酯、异构物或水合物:
其中,R11选自:
且其中,R12选自:
在某些较佳实施例中,R11为-OCH3。在某些较佳实施例中,R11不为H。
在本发明式I及/或II的化合物的更佳实施例中,其为下列化合物,及其医药上可接受的盐、酯、异构物及水合物:
此处所用术语「烷基」意指饱和直链或分枝的非环状烃,其典型地具有1至10个碳原子,更佳具有1至6个碳原子。代表性的直链烷基包含甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基及正癸基;分枝烷基包含异丙基、第二丁基、异丁基、第三丁基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基丁基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基戊基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2,2-二乙基戊基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基、3,3-二乙基己基等。包含于本发明化合物的烷基可视需要经一或多个取代基所取代(较佳为一至三个取代基),如氨基(NH2)、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、杂环基氨基、(C1-C6烷基)羰基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、侧氧基、=S、卤基(包含F、Cl、Br及I)、硝基、羟基、氰基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、碳环基、碳环氧基、碳环硫基、碳环基氨基、杂环基、杂环氧基、杂环硫基等。以低级烷基(烷基链上具有1至6个碳原子)为本发明化合物典型较佳者。
用于此处的术语「环烷基」意指环状烷基,其于环上具有3至10个碳原子,更佳为环上具有3至6个碳原子。例示性环烷基包含环丙基、环丁基、环戊基与环己基。环烷基可经一或多个如上对烷基所述的取代基所取代(较佳为一至三个取代基)。
用于此处的术语「杂环」或「杂环基」意指单环或多环状杂环(典型具有3至14元),其为饱和环或不饱和非芳香环之一者。3元杂环可包含多达3个杂原子,而4至14元杂环可包含1至约8个杂原子。各杂原子独立选自氮,其可被季铵化(quaternized);氧;与硫,包含亚砜与砜。杂环可以任何杂原子或碳原子接附。典型的杂环包含吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、乙内酰脲基(hydantoinyl)、戊内酰胺基(valerolactamyl)、环氧乙烷基(oxiranyl)、氧杂环丁基(oxetanyl)、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基(tetrahydropyridinyl)、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢硫吡喃基等。杂原子可经熟习此技艺者已知的保护基所取代,例如,于氮原子上的氢原子可被第三丁氧基羰基所取代。更进一步而言,该杂环基可视需要经一或多个取代基,如一至三个取代基(包含但非限制于卤原子、烷基或芳基)所取代。仅该等经取代的杂环基的安定异构物包含于本定义中。杂环基可为经取代或未经取代者。
用于此处的术语「芳香环」或「芳基」意指单环或多环状芳香环或包含碳与氢原子的环基。适当芳基的实例包含但非限制于,苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基与萘基,以及苯并稠合碳环部分,如5,6,7,8-四氢萘基。芳基可为未经取代,或视需要经一或多个取代基,如一至三个取代基(包含但非限制于,烷基(较佳为低级烷基或经一或多个卤基取代的烷基)、羟基、烷氧基(较佳为低级烷氧基)、烷硫基、氰基、卤基、氨基与硝基)所取代。在某些实施例中,该芳基为单环,其中,该环包含6个碳原子。
用于此处的术语「杂芳香环」或「杂芳基」意指单环或多环状杂芳香环(或其基团),其包含碳原子环成员与一或多个杂原子环成员(如氧、硫或氮)。该杂芳香环典型具有5至约14个环成员,其中,至少1个环成员为选自氧、硫及氮的杂原子。在其他实施例中,该杂芳香环为5或6元环,可具有1至约4个杂原子。在其他实施例中,杂芳香环系具有7至14个环成员,且可含有1至约7个杂原子。典型的杂芳基包含吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、恶唑基、咪唑基、吲嗪基、噻唑基、异恶唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、吡啶基、噻二唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并恶唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲嗪基、咪唑并吡啶基、异噻唑基、四唑基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并恶二唑基、吲哚基、四氢吲哚基、氮杂吲哚基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2,3]嘧啶基、吡唑并[3,4]嘧啶基或苯基(b)噻吩基等。该等杂芳基可视需要经一或多个取代基,如一至三个如上对芳基所述的取代基所取代。
用于此处的术语「卤素」或「卤基」意指-F、-Cl、-Br或-I。
用于此处的术语「亚烷基」意指具有连接至两个部分的两个点的烷基(如{-CH2-}、{-CH2CH2-}、
用于此处的术语「亚芳基」意指具有连接至两个部分的两个点的芳基或杂芳基。亚芳基可为未经取代或视需要经一或多个取代基,如一至三个如上对烷基所述的取代基所取代。例示性亚芳基包含苯基-1,2-二基、苯基-1,3-二基、与苯基-1,4-二基;噻唑-2,4-二基等。
用于此处的术语「芳烷基」意指芳基透过亚烷基键连基而接附至另一个部分。芳烷基可为未经取代或视需要经一或多个取代基,如一至三个如上对烷基所述的取代基所取代。
用于此处的术语「杂环烷基」意指杂环基透过亚烷基键连基而接附至另一个部分。杂环烷基可为未经取代或视需要经一或多个取代基,如一至三个如上对烷基所述的取代基所取代。
用于此处的术语「烷基羰基」意指-C(O)-烷基的基团。烷基羰基部分体的烷基部分,可为未经取代或视需要经一或多个取代基,如一至三个如上对烷基所述的取代基所取代。
用于此处的术语「烷氧基羰基」意指-C(O)-O-烷基的基团。烷氧基羰基部分体的烷基部分,可为未经取代或视需要经一或多个取代基,如一至三个如上对烷基所述的取代基所取代。
用于此处的术语「芳基羰基」意指-C(O)-芳基或-C(O)-杂芳基的基团。芳基羰基部分整的芳基或杂芳基部分,可为未经取代或视需要经一或多个取代基,如一至三个如上对烷基所述的取代基所取代。
用于此处的术语「芳氧基羰基」意指-C(O)-O-芳基或-C(O)-O-杂芳基的基团。芳氧基羰基部分体的芳基或杂芳基部分,可为未经取代或视需要经一或多个取代基,如一至三个如上对烷基所述的取代基所取代。
用于此处的术语「氨基羰基」意指-C(O)-NRaRb的基团,其中,Ra与Rb独立地为H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、或杂环基。氨基羰基部分体的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、或杂环基部分,可为未经取代或视需要经一或多个取代基,如一至三个如上对烷基所述的取代基所取代。
用于此处的术语「烷氧基」意指-O-烷基的基团。烷氧基部分体的烷基部分可为未经取代或视需要经一或多个取代基,如一至三个如上对烷基所述的取代基所取代。
用于此处的术语「芳氧基」意指-O-芳基或-O-杂芳基的基团。芳氧基部分体的芳基或杂芳基部分,可为未经取代或视需要经一或多个取代基,如一至三个如上对烷基所述的取代基所取代。
用于此处的术语「硫烷氧基」意指-S-烷基的基团。硫烷氧基部分体的烷基部分,可为未经取代或视需要经一或多个取代基,如一至三个如上对烷基所述的取代基所取代。
用于此处的术语「硫芳氧基」意指-S-芳基或-S-杂芳基的基团。硫芳氧基部分体的芳基或杂芳基部分,可为未经取代或视需要经一或多个取代基,如一至三个如上对烷基所述的取代基所取代。
于另一面向中,本发明提供一种医药组合物,包括式I或II的化合物及医药上可接受的载剂。
式I或II的化合物,或包含式I或II化合物的组合物,可用于治疗不同的疾病或症状,包含但非限于,动脉粥样硬化、胰腺炎、肥胖、高胆固醇血症、高三酸甘油酯血症、高脂血症与糖尿病。
依据本发明,更进一步提供在哺乳动物或人类中治疗该等疾病或症状,如动脉粥样硬化或相关症状的方法。该方法包括对有此治疗需求的对象(如哺乳动物,包含人类),给予有效量的式I或II的化合物、或包含有效量的式I或II化合物的医药组合物,因此治疗该疾病或症状。在某些实施例中,是以足够降低载脂蛋白-B分泌的量给予该化合物。
本发明亦提供降低哺乳动物或人类中载脂蛋白-B分泌的方法,包括以足够降低载脂蛋白-B分泌浓度或分泌量的量向哺乳动物或人类给予式I或II的化合物、或包含式I或II化合物的医药组合物。
本发明复提供一种医药组合物,适用于治疗下列症状,包含高三酸甘油酯血症、动脉粥样硬化、胰腺炎、肥胖、高胆固醇血症、高乳糜粒血症、高脂血症与糖尿病,该医药组合物包括前述定义的式I或II的化合物及医药上可接受的载剂。
本发明的化合物抑制或降低载脂蛋白-B分泌可能是经MTP的抑制作用,但也可能有其他机制参与其中。该化合物有用于载脂蛋白-B、血清胆固醇及/或三酸甘油酯浓度升高的任何疾病或症状。据此,本发明复提供治疗选自于高三酸甘油酯血症、动脉粥样硬化、胰腺炎、肥胖、高胆固醇血症、高乳糜粒血症、高脂血症与糖尿病的症状的方法,包括对有此治疗需求的哺乳动物,特别是人类,给予足够降低载脂蛋白-B分泌的量的如上所定义的式I或II化合物。
用于此处的术语「治疗」包含预防性与缓和性疾病治疗。
本发明复提供降低哺乳动物,特别是人类中载脂蛋白-B分泌的方法,包括向该哺乳动物给予可降低载脂蛋白-B分泌的量的如上所定义的式I或II化合物。
本发明亦提供用于治疗或预防载脂蛋白-B、血清胆固醇及/或三酸甘油酯浓度升高的疾病或症状的套组。据此,本发明复提供用于治疗或预防选自下列各者的症状的套组:高三酸甘油酯血症、动脉粥样硬化、胰腺炎、肥胖、高胆固醇血症、高乳糜粒血症、高脂血症与糖尿病。在一实施例中,该套组包括呈单位剂型的有效量的本发明化合物(亦即式I或式II的化合物),以及对于患有载脂蛋白-B、血清胆固醇及/或三酸甘油酯浓度升高的疾病或症状(包含但非限于,高三酸甘油酯血症、动脉粥样硬化、胰腺炎、肥胖、高胆固醇血症、高乳糜粒血症、高脂血症与糖尿病)或对该等疾病或症状敏感的对象给予该化合物的指示说明;较佳为其中化合物的有效量是少于1000毫克(mg)(更佳为少于500毫克)的该化合物。
在较佳实施例中,该套组包含容纳该化合物的无菌容器;该容器可为盒子、注射液瓶、瓶罐、药水瓶、管子、袋子、囊袋、罩板包装或其他于该技术领域已知的适当容器形式;该等容器可为塑胶、玻璃、纸板、金属薄片或其他适合持装药剂的材料所制成。
该指示说明一般包含关于使用该化合物治疗或预防载脂蛋白-B、血清胆固醇及/或三酸甘油酯浓度升高的疾病或症状(包含但非限于,高三酸甘油酯血症、动脉粥样硬化、胰腺炎、肥胖、高胆固醇血症、高乳糜粒血症、高脂血症与糖尿病)的资讯;于较佳实施例中,该指示说明包含下列至少一者:化合物的描述、用于治疗载脂蛋白-B、血清胆固醇及/或三酸甘油酯浓度升高的疾病或症状的剂量方案与给药方式、注意事项、警告、用药指示、用药禁忌、过量资讯、副作用、动物药理学、临床研究及/或参考文献。该指示说明可直接印在容器(当存在时)上,或以标签贴附于容器上,或可以分离的纸张、小册子、卡片或折叠式印刷品置于容器内或与容器一同提供。
在另一面向中,本发明提供中间化合物,其有用于本发明的MTP抑制剂化合物的合成。该等中间化合物的实例包含结构式20的化合物,其中,R1与X1具有与式I或II相关者所描述的意义,且R7选自由OH、O-Cat(其中,Cat为阳离子(如氢离子、金属阳离子如钠、锂、钾、钙、铵等))、C1-C6烷氧基与释离基(包含卤素如氯或溴、甲苯磺酸根或甲磺酸根、五氟酚等)所组成的群组。
在结构式20的化合物的较佳实施例中,R1及X1共同形成CH3O基团,且R7=OH。
本发明亦提供有用于制备式I或式II的化合物的中间产物。本发明中间化合物的较佳实施例如下列结构式2所描述。
习知技艺的人士可了解,某些式I或II的化合物可包含不对称经取代的碳原子,且据此可存在于、或分离自光学活性型与消旋型。部分化合物可以多态型(polymorphism)存在。应可了解本发明涵盖任何消旋型、光学活性型、多态型或立体异构型、或其混合物,该型式拥有有用于治疗动脉粥样硬化、肥胖与其他本文注明症状的性质;如何制备光学活性型(例如,以再结晶技术解析消旋型、利用光学活性起始材料进行合成、利用对掌性合成、或使用对掌性固定相以层析分离)以及如何利用如下详述的标准测试来测定对本文所述症状的疗效则为该技术领域中广为所知。
习知技艺的化学家可理解,列于本发明的某些取代基或部分的组合会造成化合物在生理条件下降低安定度(例如,彼等包含缩氨(aminal)或缩醛链结者)。据此,此等化合物则为较不适者。
本发明复提供利用合成步骤形成本发明式I或II化合物的方法。式I或II的化合物亦可经由包含化学技术领域中制造类似化合物的已知方法的方法制造。上述该等制造式I或II化合物的方法如同本发明所提供的进一步特征,且以下述程序说明。
习知技艺的人士已知的传统纯化与分离的方法及/或技术可用于分离本发明的化合物。该等技术包含所有种类的层析法(HPLC、使用一般吸附剂(如硅胶)的管柱层析法、与薄层层析法)、再结晶(recrystallization)与微分萃取(differential extraction)(如液相-液相)技术。
此处化合物形成阳离子盐,如酸加成盐类(acid addition salt),且词语「医药上可接受的盐」是意图定义但非限制该等盐类为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、醋酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、乳酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、酒石酸盐、甲磺酸盐与对甲苯磺酸盐类。对许多化合物而言,添加复数种盐类为可行。
本发明化合物的酸加成盐类是通过与适当酸的碱型式作用而轻易制备。当该盐为一元酸的盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、醋酸盐)、二元酸的氢型式(如硫酸氢盐、琥珀酸盐)或三元酸的二氢型式(如磷酸二氢盐、柠檬酸盐)时,使用至少一莫耳当量(molar equivalent)且通常为莫耳过量的酸。然而,当该等盐类以硫酸盐、半琥珀酸盐、磷酸氢盐或磷酸盐为所欲时,通常使用适当与精确的化学当量的酸。游离碱与酸通常于共溶剂中结合,而将所欲盐类自共溶剂中沉淀,或可利用浓缩及/或非溶剂的添佳而以其他方式分离。
在某些实施例中,此处所用术语「医药上可接受的盐」可指从具有酸性官能基(例如羧酸官能基)的式I或II化合物制备的盐类,与医药上可接受的无机或有机碱。适当碱类包含但非限制于,碱金属(如钠、钾与锂)的氢氧化物;碱土金属(如钙与镁)的氢氧化物;其他金属(如铝与锌)的氢氧化物;氨,与有机胺,如未经取代或经羟基取代的单-、二-、或三烷基胺;二环己基胺;三丁基胺;吡啶;N-甲基,N-乙基胺;二乙基胺;三乙基胺;单-、双-或参-(2-羟基-低级烷基胺),如单-、双-或参-(2-羟基乙基)胺、2-羟基-第三丁基胺或参-(羟甲基)甲基胺、N,N-二-低级烷基-N-(羟基低级烷基)胺,如N,N-二甲基-N-(2-羟基乙基)-胺或三-(2-羟基乙基)胺、N-甲基-D-葡糖胺;与氨基酸,如精氨酸、离氨酸等。
本发明式I或II的MTP抑制物化合物的代表性一般合成途径例示于图解1,其显示化合物6的合成。涉及合成途径的个别反应步骤将于后续详述(见实施例1至7)。
图解1
步骤1:自醇到三氟甲磺酸盐
步骤2:芳香性偶合(铃木偶合)
步骤3:酯的去保护作用
步骤4:酰基氯的形成
步骤5:与N-Boc四氢异喹啉偶合
步骤6:移除Boc保护基
步骤7:形成硫脲
本发明化合物为口服给药,且与适用于口服剂型的医药上可接受的载剂或稀释剂组合使用。适当的医药上可接受的载剂包含惰性固态填充剂或稀释剂,与无菌水溶液或有机溶液。该活性化合物以足以提供下述范围所欲剂量的量,存在于该等医药组合物中。故,针对口服给药,该化合物可与适当固体或液体载剂或稀释剂组合,以形成胶囊、锭剂、粉末、糖浆、溶液、悬浮剂等。若有需要,该医药组合物可包含额外成分,如香料、甜味剂、赋形剂等。
该锭剂、药片、胶囊等亦可包含黏结剂,如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶;赋形剂,如磷酸二钙;崩解剂,如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸;润滑剂,如硬脂酸镁;与甜味剂,如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式为胶囊时,于上述种类的材料外,其可包含液态载剂,如脂肪油。
其他不同材料可存在而作为涂料、或修饰该剂量单位的物理型式。例如,锭剂可以虫胶、糖或两者涂布。糖浆或酏剂(elixir)可于有效成分外包含作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯与对羟基苯甲酸丙酯、染剂与香料(如樱桃或橘子香料)。
该等活性成分亦可以非口服方式给药。对于非口服方式给药,该化合物可组合无菌水溶液或有机基质以形成可注射溶液或悬浮液。该等活性化合物的溶液或悬浮液可在适当混合界面活性剂(如羟基丙基纤维素)的水中而制备。分散剂亦可于芝麻或花生油、乙醇、水、多元醇(如甘油、丙二醇、与液态聚乙二醇)、其适当混合物、植物油、N-甲基葡糖胺、聚乙烯吡咯烷酮、及其适当混合物在油中以及在该化合物的水溶性医药上可接受的盐类的水溶液中制备。在一般保存与使用条件下,该等制剂包含防腐剂以防止微生物生长。依此方法制备的注射溶液可以静脉注射、腹腔注射、皮下注射或肌肉注射而给药。
适合注射使用的医药剂型包含无菌水溶液或分散剂,与用于即时制备无菌注射溶液或分散剂的无菌粉末。在所有情况中,该剂型必须为无菌,且必须达到可轻易注射的流体化程度。该剂型在制造或保存的条件下必须安定,且必须为防腐性,以对抗微生物(如细菌与真菌)的污染。
式I或II化合物给药的剂量一般会依本技术领域已知悉的原则而变化,并考量欲治疗的症状严重度与给药途径。通常,式I或II化合物是给予温血动物(如人类),故其所接受有效剂量,通常为一次给予或分成数份给予的每日剂量,例如,剂量范围约0.1至约15毫克/公斤体重,较佳为约1至约5毫克/公斤体重。所接受的每日剂量总量一般介于1与1200毫克,较佳为介于5与800毫克。在某些较佳实施例中,式I或II化合物可分成数份与正餐服用,亦即,一天三次,每次剂量可为,例如介于5与500毫克。
本发明化合物可与其他药剂共同使用,包含其他降血脂剂。该等药剂包含胆固醇生合成抑制剂、特别是HMG CoA还原酶抑制剂[如阿托伐他汀(atorvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastat in)、洛伐斯他汀(lovastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、与比提伐他汀(伊伐他汀/瑞西伐他汀)(pitivastatin(itavastatin/risivastatin))];角鲨烯合成酶抑制剂;胆酸螯合剂,如消胆胺;纤维酸衍生物(fibrates)[倍利脂(bezafibrate)、氯贝丁酯(clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)];胆固醇吸收抑制剂,如依泽替米贝(ezetimibe)、帕马苷(pamaqueside);与烟碱酸(niacin)。
待测化合物若于下列任何筛选中具活性,即被认为具活性者。依据本发明的化合物的活性可通过测量在HepG2细胞的apoB分泌抑制作用而评估。
若待测化合物直接抑制MTP活性,则活性亦可被证实。化合物对MTP活性的抑制作用,可通过观察在可溶性人类MTP的存在中,放射线标定的三酸甘油酯自供给者(donor vesicle)转移至接受者(acceptorvesicle)的抑制作用而定量。
本发明可通过下列实施例而说明,然而,应了解本发明并不受此等实施例的细节所限制。
实施例
实施例1:自醇形成三氟甲磺酸盐
酚(1.82克)与三氟甲磺酸酐(1.05eq)在无水吡啶(1M)的混合物在0℃搅拌,然后缓慢加热至15℃隔夜。将水加入该混合物,然后以Et2O萃取三次。有机层以盐水洗涤,并以Na2SO4干燥。于减压下移除溶剂,并将粗产物过硅胶塞以获得3.07克(98%)的三氟甲磺酸盐(纯度98%)。
实施例2:芳香性偶合(铃木偶合)
将三氟甲磺酸盐(1.3克)溶解于25毫升DME(0.16M)与硼酸(0.64克、0.8eq)中,加入K2CO3(0.85克、1.49毫莫耳)与PdCl2dppf-DCM(0.02eq)。将该混合物回流隔夜。早上将所有试剂加入以达1.05eq硼酸、2.0eq K2CO3与0.03eq催化剂。加热混合物额外的5小时,然后加入水(8eq)。18小时后,将该反应混合物以Et2O稀释,并以硅胶塞管柱过滤及以Et2O洗提。无杂质自产物分离出。有机相以柠檬酸(10%)溶液、2X盐水洗涤,并以Na2SO4干燥。于减压下移除溶剂。残余物溶于MeOH,加入水并形成部分沉淀物。收集固体、以己烷洗涤、溶于DCM并再度以己烷结晶。分离出固体(0.26克,HPLC测试纯度97.5%)。
实施例3:酯的去保护作用
将化合物1(0.26克)溶于THF(2.0毫升),LiOH·H2O(4.8eq)加入1毫升的水中。室温下搅拌混合物后,加入MeOH以得均匀溶液。该混合物于50℃加热隔夜。于减压下移除溶剂,残余物溶于DCM并以1NHCl及盐水洗涤。有机相以Na2SO4干燥,并于减压下移除溶剂以获得0.22克(88%)的化合物2(纯度98%)。
实施例4:酰基氯的形成
化合物2(0.21克)悬浮于DCM(3.0毫升)并将溶液降温至0℃。滴入草酰氯(1.6eq),随后加入催化剂量的DMF。混合物于0℃搅拌30分钟,而后置于室温1.5小时。溶液变清澈。于减压下移除溶剂。无须进一步纯化,将粗产物用于下一个反应。
实施例5:与N-Boc四氢异喹啉偶合
化合物3溶于THF(2.0毫升),并将在THF(2.0毫升)中的N-Boc四氢异喹啉溶液滴入(形成部分沉淀物),接着加入NEt3。室温下搅拌混合物18小时。于减压下移除溶剂,且粗产物以硅胶管柱层析(EtOAC/己烷0至30%)纯化。在此时产物并不纯净。该产物以Et2O洗涤以获得化合物4(0.36克,纯度99%)。
实施例6:移除Boc保护基
化合物4(0.1克)溶解于4M HCl·二恶烷(1.0毫升),且室温下搅拌该溶液2小时。于减压下移除溶剂,残余物溶解于DCM并加入Et2O。形成部分沉淀物,过滤并以Et2O洗涤以获得60毫克(74%)的化合物5(纯度95%)。
实施例7:形成硫脲
化合物5(0.05克)悬浮于DCM(1.5毫升)并加入0.1毫升NEt3。溶液变均匀。混合物于室温搅拌12小时,并形成部分沉淀物。加入Et2O并形成部分额外的沉淀物。过滤后收集得38毫克(57%)的化合物6(纯度99%)。
实施例8:Apo-B/ApoA1分析的实验流程
下列实验流程是针对HepG2细胞类型所述,但相同或相似的流程可为其他细胞类型所用,如Caco-2细胞。
HepG2细胞于包含10%胎牛血清与1%青霉素/链霉素的MEMEagle’s培养基中,于培养箱(5%CO2、100%相对湿度,37℃)中生长。当达到大约85%覆盖度(confluency)时,以适当浓度的待测化合物(0.2%DMSO)处理细胞,重复实验三次。与待测化合物培养24小时后,自各样本收集生长培养基。利用ELISA测量Apo-B与ApoA1的浓度。将鼠类抗人类Apo-B与ApoA1抗体、及Alk-phos共轭的二级抗体(山羊)用于ELISA。将呈六个半对数浓度(half-log concentration)的三次重复数据用于计算个别化合物的IC50值。
细胞活性
下表(表1)描述依据本发明式I或II的数种化合物的活性。渗透率是以双向Caco-2分析测量,并以萤光与HPLC分析。
表1
细胞类型/水溶性 | 10 | 15 | 6 | 11 | 12 | 13 | 14 | 16 | 17 |
IC50 HepG2-Apo-B | 3nM | 6nM | 1nM | 1.6nM | 220nM | 30nM | 230nM | 2.3nM | 0.7nM |
IC50 HepG2-ApoA1 | >30μM | >30μM | >30μM | >30μM | >30μM | >30μM | >30μM | >30μM | >30μM |
IC50 Caco-2-Apo-B | 40nM | 60nM | 15nM | 7.7nM | 0.11μM | 15nM | 4400nM | 11nM | 16nM |
IC50 Caco-2-ApoA1 | >30μM | >30μM | >30μM | >30μM | >30μM | >30μM | >30μM | >30μM | >30μM |
Caco-2(10-6cm/sec) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 30 | 0 | 0 | 0 |
化合物定性
化合物15
HPLC显示以C16管柱及在10分钟内5至95%乙腈梯度的滞留时间为9.351分钟。高解析质谱仪显示(M+Na)+波峰与分子量一致。1H与13CNMR光谱与化学结构一致。
化合物6
HPLC显示以C16管柱及在10分钟内5至95%乙腈梯度的滞留时间为8.996分钟。高解析质谱仪显示(M+Na)+波峰与分子量一致。1H NMR光谱与化学结构一致。
其他化合物利用1H NMR与13C NMR、质谱仪与HPLC定性,且与分析数据一致。
本发明的MTP抑制剂对HepG2-ApoB1显示出选择性抑制活性,但对于HepG2-ApoA1为惰性,其中,HepG2-ApoB1与小肠分泌的VLDL脂蛋白相关,而HepG2-ApoA1与HDL相关(表1)。化合物所欲的一特性为Caco-2渗透率分析中所示的渗透率与HepG2与Caco-2 ApoB分析中所示的细胞活性的组合。该等分析暗示本发明化合物显现出选择性渗透率。该等选择性渗透率可能造成该等化合物具有渗透(permeate)小肠膜系的能力,但非穿透(cross)它,其被预期可将副作用最小化。当口服给药时,本发明的MTP抑制剂化合物预期在小肠中显现出选择性活性,且不会显现出不欲的全身性暴露(systematic exposure)。
熟习此技艺的人士可了解,不论此处提供的发明详述,本发明可在广泛与相等范围的条件、剂型及其他不影响本发明范围的参数,或其任何实施例中实行。其他实施例则如所附权利要求的涵盖范围所述。
在说明书中所引述的任何专利、专利申请案、或其他参考文献的完整内容皆以引用方式并入本案。
Claims (15)
2.根据权利要求1所述的化合物,其中,R1为甲基。
3.根据权利要求1所述的化合物,其中,R1及X1共同形成选自下列各者所组成群组的部分:
H3C-O-;CH3CH2-O-及(CH3)2CH-O-。
4.根据权利要求1所述的化合物,其中,R1及X1共同形成CH3-O-。
9.一种医药组合物,包括权利要求1至8中任一项所述的化合物及医药上可接受的载剂。
10.根据权利要求9所述的医药组合物,进一步包括外加的降血脂剂。
11.一种权利要求1至8中任一项所述的化合物的用途,其用于制备治疗或预防选自动脉粥样硬化、胰腺炎、肥胖、高胆固醇血症、高三酸甘油酯血症、高脂血症与糖尿病所组成群组的症状的药物。
12.根据权利要求11所述的用途,其中,该症状选自动脉粥样硬化、胰腺炎、肥胖与糖尿病。
13.根据权利要求11所述的用途,其中,该症状为动脉粥样硬化。
14.一种降低载脂蛋白-B分泌量的权利要求1至8中任一项所述的化合物的用途,其用于制备降低对象的载脂蛋白-B分泌的药物。
15.一种套组,包括呈单位剂型的有效量的权利要求1至8中任一项所述的化合物,以及对于患有载脂蛋白-B、血清胆固醇及/或三酸甘油酯浓度升高的疾病或症状或对该等疾病或症状敏感的对象给予该化合物的指示说明。
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EP1181954A2 (en) * | 1995-06-07 | 2002-02-27 | Pfizer Inc. | Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquinolin-6-yl amide derivatives, their preparation and use as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and/or apolipoprotein B (ApoB) secretion |
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