CN104844471A

CN104844471A - 一种作为dor受体拮抗剂的化合物

Info

Publication number: CN104844471A
Application number: CN201510190200.2A
Authority: CN
Inventors: 李本; 赵简; 裴钢; 陈力; 江涛; 翟培彬; 孙利
Original assignee: GINKGO PHARMACEUTICAL (SUZHOU) CO Ltd
Current assignee: Suzhou far wisdom medical science and Technology Co Ltd
Priority date: 2015-04-21
Filing date: 2015-04-21
Publication date: 2015-08-19
Anticipated expiration: 2035-04-21
Also published as: CN104844471B

Abstract

本发明涉提供一种作为DOR受体拮抗剂的化合物结构式为：与现有技术相比，本发明阐述了包含该化合物的药物组分及制剂，及这类DOR拮抗剂的用途，可单一用药或与其它化合物联合用药，用来治疗AD(阿尔茨海默症)。

Description

一种作为DOR受体拮抗剂的化合物

技术领域

本发明涉及化合物，制备化合物的方法，化合物的药物组合物和药剂，及将该化合物用于治疗、预防、诊断一种或多种与阿尔茨海默症相关的疾病或症状。

背景技术

美国精神病学会《诊断和统计手册》将痴呆定义为器质性精神紊乱疾病，其特征是广泛的智力丧失。AD(阿尔茨海默症)是最常见的痴呆，大约占典型晚发型痴呆的50％以上。

截止到2009年，我国超过60岁的老人约有1.29亿，占总人口的10.15％，从而使我国提前进入老龄化社会。在我国，老年痴呆症多发生于65岁以上老人，约占4％～5％，75岁以上的约占10％，85岁以上约占20％。保守估计，我国的老年期痴呆病人有600万左右。

老年痴呆病因及发病机制迄今尚不明确，可能有多因素参与，如遗传、环境、老龄、代谢、头部外伤史、雌激素缺乏等。目前被普遍接受的是Aβ假说，该假说认为：老年痴呆是一种淀粉样变性病，它由膜内淀粉样前体蛋白(amyloidprecursorprotein，APP)的异常水解和错误的折叠所致。APP含有770个氨基酸残基，有两条水解途径：第一条是先由α2分泌酶在687位点水解，再由γ2分泌酶在711/713位点水解,该途径不会产生淀粉样肽(β2amyloidpeptide,Aβ)；第二条是先由β2分泌酶在671位点水解，再由γ2分泌酶在711/713位点水解，该途径产生Aβ40和Aβ42。其中Aβ40是主要形式，而Aβ42则是致病形式，能导致APP沉淀，形成老年斑。

目前，FDA批准的治疗阿尔茨海默症药物包括多奈哌齐(Donepezil)、利斯的明(Rivastigmine)、加兰他敏(Galantamine)、他克林(Tacrine)、美金刚(Memantine)，其中前四个都是胆碱酯酶(AChE)抑制剂，而美金刚是NMDA受体(谷氨酸受体的一个亚型)拮抗剂。这些药物只能一定程度地减少中到重度的阿尔茨海默病临床症状的恶化，而不能大大改善记忆或有效治愈，市场需求远远不能满足。因此开发新靶点的AD药物非常必要。

阿片受体至少存在8种亚型，在中枢神经系统内至少存在4种亚型：μ、κ、δ、σ。其中，最主要的是μ、κ、δ这三种亚型。阿片受体属于G蛋白耦联受体大类，该类受体具有相同的基本结构：一个细胞外氨基端区域，七个跨膜域以及一个细胞内羧基端尾区。我们在早期的研究(Ni et al.,2006,Nature Med.；CN102049046A)中已经公开了DOR受体是研发阿尔茨海默症的治疗药物的非常有价值的新靶点，DOR拮抗剂(如NTI，纳曲吲哚)可以在转基因小鼠中显著降低β分泌酶和γ分泌酶对于APP的剪切活性，从而降低β淀粉样蛋白的水平，而行为学试验中小鼠的学习记忆也明显改善。

发明内容

本发明提供了一种全新的用于治疗、预防、诊断一种或多种与阿尔茨海默症相关的疾病的DOR受体拮抗剂及其制备方法。

在本发明的另一方面，提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R₁选自氢、羟基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、-N(R₁＇)₂、C_1-6酰胺基、-NHSO₂C_1-6烷基、-SO₂N(R₁＇)₂、-SO₂R₁＇或-CON(R₁＇)₂；R₁＇独立地为氢或C_1-6烷基；

R₂和R₃(i)独立地选自氢、C_1-10烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基或C_5-7杂环烷基，所述C_1-10烷基可被1个或多个羟基、卤素、C_3-7环烷基、C_5-7杂环烷基、芳基或杂芳基取代，所述芳基或杂芳基选自于取代或未取代的苯基、萘基、吡啶、嘧啶、噻吩、噻唑、咪唑、三氮唑、吡唑；(ii)R₂、R₃与相连的N原子一起组成5-7元的杂环，所述的杂环可被1个或多个羟基、C_1-6烷基羟基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基C_3-7环烷基、C_3-7环烷基、C_5-7杂环烷基、芳基或杂芳基取代，所述芳基或杂芳基选自于取代或未取代的苯基、萘基、吡啶、嘧啶、噻吩、噻唑、咪唑、三氮唑、吡唑；(iii)R₂、R₃与相连的N原子一起组成苯并5-7元的杂环；

R₄选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基选自于取代或未取代的苯基、萘基、吡啶、嘧啶、噻吩、噻唑、咪唑、三氮唑、吡唑；

X选自于-O-、-CH₂-、-OCH₂-、-CH₂CH₂-、-OCH₂CH₂-或-CH₂CH₂CH₂-；

Y不存在或选自于-O-或-CH₂-；

Z选自于-CH₂-或-CH＝CHCH₂-；

在本发明的另一方面，R₁选自氢、羟基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基；

在本发明的另一方面，R₁选自氢、羟基；

在本发明的另一方面，R₂和R₃独立地选自氢、C_1-10烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基或C_5-7杂环烷基，所述C_1-10烷基可被1个或多个羟基、卤素、C_3-7环烷基、C_5-7杂环烷基、芳基或杂芳基取代，所述芳基或杂芳基选自于取代或未取代的苯基、萘基、吡啶、嘧啶、噻吩、噻唑、咪唑、三氮唑、吡唑；

在本发明的另一方面，R₂、R₃与相连的N原子一起组成5-7元的杂环，所述的杂环可被1个或多个羟基、C_1-6烷基羟基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基C_3-7环烷基、C_5-7杂环烷基、芳基或杂芳基取代，所述芳基或杂芳基选自于取代或未取代的苯基、吡啶、噻吩或噻唑；

在本发明的另一方面，R₂、R₃与相连的N原子一起组成苯并5-7元的杂环；

在本发明的另一方面，R₂和R₃独立地选自H，

在本发明的另一方面，R₂、R₃与相连的N原子一起组成5-7元的杂环，所述的杂环选自于：

在本发明的另一方面，R₂、R₃与相连的N原子一起组成苯并5-7元的杂环，所述的杂环选自于：

在本发明的另一方面，R₄选自于芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基选自于取代或未取代的苯基、吡啶、噻吩或噻唑；

在本发明的另一方面，R₄选自于：

在本发明的另一方面，X选自于-O-、-CH₂-、-OCH₂-、-CH₂CH₂-、-OCH₂CH₂-或-CH₂CH₂CH₂-；

在本发明的另一方面，Y不存在或选自于-O-或-CH₂-；

在本发明的另一方面，Z选自于-CH₂-或-CH＝CHCH₂-；

式(Ⅰ)化合物包括但不限于表1中的说明。

表1

在本发明的另一方面，提供了一种药用组合物，所述组合物含有药学上可接受的载体和药学上有效量的所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

较佳地，所述药物组合物进一步包括第二治疗剂，所述第二治疗剂选自胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸受体拮抗剂、胆碱能受体激动剂、β分泌酶抑制剂、γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂、抗氧化剂、钙离子拮抗剂、tau蛋白聚集抑制剂。

在一实施例中，所述的药物组合物的形式为水性分散剂、液体、啫哩、糖浆、西也剂、药浆、悬浮液、气雾剂、控释剂、速溶剂、泡腾剂、冻干剂、片剂、粉末、药丸、糖衣完、胶囊、延迟释放剂、延长释放剂、脉冲控释剂、多微粒剂、或立即释放剂。

在本发明的另一方面，提供了一种所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗阿尔茨海默症的药物方面的应用。

与现有技术相比，本发明开发了新的作用机制的治疗AD的化合物。

附图说明

图1为小鼠的空间认知和记忆能力分析图。

图2为小鼠脑组织皮层和海马区域的Amyloid beta水平分析图。

图3为小鼠脑组织进行冰冻切片和免疫荧光染色分析图。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步说明。

化合物的合成：

以上说明的式(I)化合物可使用标准的合成技术或公知的技术与文中结合的方法来合成。此外，在此提到的溶剂，温度和其他反应条件可以改变。

用于式(I)化合物的合成的起始物料可以由合成或从商业来源上获得，如，但不限于Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wis.)或SigmaChemical Co.(St.Louis，Mo.)。本文所述的化合物和其他具有不同取代基的有关化合物可使用公知的技术和原料来合成，包括发现于March，Advanced Organic Chemistry 4th Ed.，(Wiley 1992)；Carey和Sundberg，Advanced Organic Chemistry 4th Ed.，Vols.A和B(Plenum 2000，2001)，Green和Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis 3rd Ed.，(Wiley 1999)中的方法。化合物制备的一般方法可通过使用适当的试剂和在此提供的分子式中引入不同基团的条件来改变。

化合物的进一步形式：

应清楚的是，某些式(I)化合物可呈现互变异构现象。式(I)化合物可以以未溶剂化的形式存在，也可以以溶剂化的形式存在。甚至，本发明某些式(I)化合物可以存在多晶现象。

式(I)化合物的适合的药学上可接受的盐可以是式(I)化合物的酸加成盐，可以包括(但不限于)与如下无机酸形成的盐：如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、以及与有机酸形成的盐，而有机酸则指乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸和马来酸；可以是具有足够酸性的式(I)化合物的盐，如碱金属盐或碱土金属盐(钾盐、钙盐、镁盐或铵盐等)。式(I)化合物的另一种适合的药学上可接受的盐可以是在给予式(I)化合物后在人或动物体内形成的盐。该化合物也可以以酯、氨基甲酸酯或其他常规的“前体药物”的形式(当以这种形式给药时，在体内可转化成活性部分)。

术语

如果无另外说明，用于本发明申请，包括说明书和权利要求书中的术语，定义如下。必须注意，在说明书和所附的权利要求书中，如果文中无另外清楚指示，单数形式“一个”包括复数意义。如果无另外说明，使用质谱、核磁、HPLC、蛋白化学、生物化学、重组DNA技术和药理的常规方法。在本申请中，如果无另外说明，使用“或”或“和”指“和/或”。

“式(I)化合物”指结构式为(Ⅰ)，(Ⅱa)，(Ⅱb)的化合物。

“烷基”指直链或支链饱和的、含有1-8个碳原子(较佳地1-6个碳原子)的脂族烃类基团；C_1-n烷基则表示1-n个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团(例如“C_1-20烷基”，是指该基团为烷基，且烷基的碳链碳原子数量在1～20之间，即含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括20个碳原子的烷基。而该1-20的限制并不包括烷基上的取代的碳原子数，如取代烷氨基中的“烷基”，当没有特别限制其碳原子数时，仅指其中指明的烷基部分的碳原子数为1-20，而并不包括烷基上的取代基的碳原子数以及氨基上的其他取代基的碳原子数。而采用“C_1-8烷基”的表述则表示该烷基中含有1～8个碳原子的烷基。)“烯基”包括含有至少一个碳碳双键和2-8个碳原子(较佳地2-6个碳原子)的直链和支链烃基；“炔基”包括含有至少一个碳碳三键和2-8个碳原子(较佳地2-6个碳原子)的直链和支链烃基。卤代烷基，表示卤素原子取代的烷基，该取代包括单取代和多取代，其中烷基的概念如上所述。C_1-8卤代烷基，是指卤代烷基中的烷基的碳原子数为1～8。卤代烷基指烷基上H原子被卤素原子取代的基团；如全氟烷基是指烷基上的H全部被F取代的基团。

术语“芳烷基”指-烷基-芳基，其中烷基和芳基如本文中定义。

如在此用到的术语“芳基”指芳族体系，可以是单环或原本稠合的或连接在一起的多芳环，从而使至少一部分稠合或连接的环形成共轭的芳系。芳基基团包括但不限制于：苯基、萘基、四氢萘基。芳基可被任选取代，如可被1-4个选自下组的基团所取代的芳基或杂环：卤素、CN、OH、NO₂、氨基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基或芳硫基。较佳地，取代基是卤素、C_1-4烷基。术语“环烷基”指单环或多环脂肪烃，非芳香自由基，其中成环的每个原子(如骨架原子)均为碳原子。环烷基可以是饱和的或部分未饱和的。环烷基可以与芳环连接，连接点在非芳环碳原子的碳原子上。环烷基包括从3到10个成环原子。在某些具体方面，环烷基选自于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。环烷基可以被取代或不取代。

术语“卤素”或“卤化物”指氟，氯，溴或碘。

术语“杂环基”指含有N、O、S等杂原子的由3到8个环原子的环状基团，在该基团中，杂原子可以只含有N原子，也可以含有O或S原子。其中杂原子的数目可以为一个，也可以为多个。该杂环可以为饱和的类环烷结构，也可以为不饱和的芳环类结构。更具体地，该术语含氮杂环基包括但不限于吡咯基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、哌嗪基、嘧啶基、咪唑基等。杂环还可包括任何多环，其中任一上述杂环可稠合于芳环。

术语“键”或“单键”指两个原子间或两个片断间(当通过键来连接的原子被认为是大结构的一部分时)的化学键。一方面，当本文所述的基团是一个键时，缺少参考基团，允许在剩余的确定基团间形成一个键。

术语“元环”包括任何环状结构。术语“元”意为表示构成环的骨架原子的数量。这样，如，环己基，吡啶基，吡喃基，噻喃基是六元环，环戊基，吡咯基，呋喃基和噻吩基是五元环。

术语“片断”指分子的具体部分或官能团。化学片断通常被认为是包含在或附在分子中的化学实体。

术语“任选取代”或“取代”指参考基团可以被一个或多个额外基团所取代，额外基团单独地且独立的选自于，烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂脂环烃，羟基，烷氧基，烷硫基，芳硫基，烷亚砜基，芳亚砜基，烷砜基，芳砜基，氰基，卤基，羰基，硫代羰基，硝基，卤烷基，氟烷基和氨基，包括单取代和双取代的氨基基团及其被保护的衍生物。举例说明，任选取代可以是卤化物，-CN，-NO2或LsRs，其中每个Ls独立的选自于一个键，-O-，-C(＝O)-，-C(＝O)O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-NH-，-NHC(＝O)-，-C(＝O)NH-，S(＝O)2NH-，-NHS(＝O)2，-OC(＝O)NH-，-NHC(＝O)O-，或-(C1-C6烷基)；每个Rs选自于氢，烷基，氟烷基，杂烷基，环烷基，芳基，杂芳基或杂环烷基。可以形成以上取代基的保护衍生物的保护基可以参考Greene和Wuts。一方面，任选取代基选自于卤素，CF3，OH，CN，NO2，SO3H，SO2NH2，SO2Me，NH2，COOH，CONH2，烷氧基，-N(CH3)2和烷基。

在某些具体实施例中，所述化合物具有一个或多个立体构中心，且每个中心以R或S型独立存在。在此提到的化合物包括所有非对映体形，对映体形，差向构体形和它们的适当混合物。立体异构体可通过如手性色谱柱对立体异构体分离的方法得到。

本文所述的方法和分子式包括使用N-氧化物(如果合适)，结晶形式(也被称为多晶型)或式(I)结构化合物的药学上可接受的盐，和具有相同活性的这些化合物的活性代谢物。在某些情况下，化合物可能作为互变异构体而存在。所有的互变异构体包括在此提到的化合物的范围之内。在某个具体实施例中，所述化合物以溶剂化形式存在，药学上可接受的溶剂如水，乙醇等。在其它具体实施例中，所述化合物以非溶剂化形式存在。

缩略语：

DMF＝N,N-二甲基甲酰胺

NMR＝核磁共振波谱法

EA＝乙酸乙酯

MS＝质谱法

DCM＝二氯甲烷

MeOH＝甲醇

DMSO＝二甲亚砜

TBTU＝O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸

DIPEA＝二异丙基乙基胺

Et＝乙基

Me＝甲基

Ph＝苯基

TLC＝薄层色谱

特定药学及医学术语

术语“可接受的”，如本文所用，指一个处方组分或活性成分对一般治疗目标的健康没有过分的有害影响。

术语“联合给药”或其类似术语，如本文所用，指将几种所选的治疗药物给一个病人用药，以相同或不同的给药方式在相同或不同的时间给药。

术语“受试者”或“病人”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物包括但不限于，哺乳类：人、非人灵长类如猩猩、猿及猴类；农业动物如牛、马、山羊、绵羊、猪；家畜如兔、狗；实验动物包括啮齿类，如大鼠、小鼠及豚鼠等。非哺乳类动物包括但不限于，鸟、鱼等。在一优选例中，所选哺乳动物是人。

术语“治疗”、“治疗过程”或“疗法”如本文所用，包括缓和、抑制或改善疾病的症状或状况；抑制并发症的产生；改善或预防潜在代谢综合症；抑制疾病或症状的产生，如控制疾病或情况的发展；减轻疾病或症状；使疾病或症状减退；减轻由疾病或症状引起的并发症，或预防或治疗由疾病或症状引起的征兆。

如本文所用，某一化合物或药物组合物药物组合物，给药后，可以使某一疾病、症状或情况得到改善，尤指其严重度得到改善，延迟发病，减缓病情进展，或减少病情持续时间。无论固定给药或临时给药、持续给药或断续给药，可以归因于或与给药有关的情况。

治疗用途和给药途径

本发明还包括药物组合物以及治疗方法，它包括给哺乳动物施用有效量的式I化合物。本发明的化合物可用于治疗：阿尔兹海默症。优选的，所述哺乳动物是人。

当化合物用于上述用途时，它们可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合，如溶剂、稀释剂等，而且可以用如下形式口服给药：片剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒或悬浮液(含有如约0.05-5％悬浮剂)、糖浆(含有如约10-50％糖)、和酏剂(含有约20-50％乙醇)，或者以无菌可注射溶液或悬浮液形式(在等渗介质中含有约0.05-5％悬浮剂)进行非肠胃给药。例如，这些药物制剂可含有与载体混合的约25-90％，通常约为5％-60％(重量)的活性成分。

所用的活性成分的有效剂量可随所用的化合物、给药的模式和待治疗的疾病的严重程度而变化。然而，通常当本发明的化合物每天以约0.5-500mg/kg动物体重的剂量给予时，能得到令人满意的效果，较佳地每天以1-4次分开的剂量给予，或以缓释形式给药。对大部分大型哺乳动物而言，每天的总剂量约为1-500mg，较佳地约为2-100mg。适用于内服的剂量形式，包含与固态或液态药学上可接受的载体密切混合的约0.5-500mg的活性化合物。可调节此剂量方案以提供最佳治疗应答。例如，由治疗状况的迫切要求，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例地减少。

这些活性化合物可通过口服以及静脉内、肌内或皮下等途径给药。固态载体包括：淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和白陶土，而液态载体包括：无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要适合活性成分的特性和所需的特定给药方式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括，例如调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。

从易于制备和给药的立场看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和固体填充或液体填充的胶囊。化合物的口服给药是优选的。

这些活性化合物也可肠胃外或腹腔内给药。也可在适当混合有表面活性剂(如羟丙基纤维素)的水中制备这些活性化合物(作为游离碱或药学上可接受的盐)的溶液或悬浮液。还可在甘油、液体、聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散液。在常规储存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以防止微生物生长。

适应于注射的药物形式包括：无菌水溶液或分散液和无菌粉(用于临时制备无菌注射溶液或分散液)。在所有情况中，这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器排出流体。在制造和储存条件下必须是稳定的，且必须能防止微生物(如细菌和真菌)的污染影响。载体可以是溶剂或分散介质，其中含有如水、醇(如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、它们的适当混合物和植物油。

本发明人经研究发现,本发明的化合物首次发现,其能高效的抑制DOR受体。将转基因AD小鼠灌胃给予有效浓度的化合物时，AD小鼠的行为和学习记忆得到极大改善。因此，本发明的化合物可以用于制备用于治疗AD的药物，当然，药物中可以包含药学上可接受的载体。

在本说明书中被描述的所有特征(包括任何所述的权利要求、摘要和图),和/或任何方法或过程中涉及的所有步骤，均有可能以任意一种组合存在，除非某些特征或步骤在同一组合中是相互排斥的。

这些实施例仅供例证说明的目的，并不限定在此提供的权利要求的范围。

1H-NMR谱使用Bruker-400核磁共振仪，化学位移的单位是百万分之一，内标是四甲基硅烷。耦合常数(J)接近0.1Hz。使用的缩略语如下说明：s,单重峰；d，双重峰；t,三重峰；q,四重峰；qu，五重峰；m，多重峰；br，宽谱。质谱使用Waters 2795带有电喷雾电离(ESI)的单重四极杆质谱仪。使用硅胶进行柱层析。

实施例1

化合物1

N,N-二乙基-4-(2-(((2-(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)-1H-茚-3-位)苯甲酰胺

中间体1-1：3-氯-1H-茚-2-甲醛

4mL三氯氧磷冷却到0℃，加入DMF(800mg,11mmol)，搅拌30min后，加入1-茚酮(1.32g,10mmol)，反应体系于室温搅拌反应2h后，加热到70℃反应至体系澄清。冷却到室温，反应物倒入50g碎冰中，EA萃取(50mL*3)，有机层依次水(100mL*2)、饱和碳酸氢钠(100mL)、饱和氯化钠(100mL)洗涤。浓缩，得到粗产物，粗产物柱层析提纯(EA:PE＝1:30)得到中间体1-1淡黄色固体(750mg,42％)。

中间体1-2：N,N-二乙基-4-(2-甲醛-1H-茚-3-位)苯甲酰胺

将上步所得化合物1-1(400mg,2.25mmol)、硼酯1-2(1.10g,3.63mmol)、Pd(dppf)₂Cl₂(90mg,0.11mmol)与碳酸钾(1.38g,10mmol)混合，加入10mL二氧六环和3mL水，氮气保护下加热到80℃反应1h结束。冷却到室温，加入100mL水，EA萃取(50ml*3)，有机层水洗(100mL)，饱和盐水洗(100mL)，浓缩得粗品，粗品柱层析提纯得到棕色固体化合物1-3(170mg,24％)。

化合物1：

中间体1-3(167mg,0.525mmol)，化合物1-4(92mg,0.525mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(334mg,1.575mmol)混合均匀，加入10mL 1,2-二氯乙烷加热回流反应2h。冷却到室温后，加入10mL水，分液，水层DCM萃取(10mL*2)，合并有机层，浓缩。粗品柱层析(EA:PE＝1:1)得到产物(56mg,22％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.52-7.45(m,4H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(t,J＝7.2Hz,1H),7.27-7.20(m,3H),3.91(s,2H),3.74(s,2H),3.68(s,2H),3.60(m,2H),3.36(m,2H),1.35-1.26(m,3H),1.23-1.13(m,3H)；ESI-MS m/z 479.6(M+H)⁺。

实施例2

化合物2

N,N-二乙基-4-(5-羟基-2-(((2-(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)-1H-茚-3-位)苯甲酰胺

中间体2-2：3-氯-5-甲氧基-1H-茚-2-甲醛

于25ml单口瓶中加入1ml三氯氧磷，密闭，置于冰水浴中冷却至0℃。用注射器注入DMF(216mg,2.96mmol)，搅拌20min。将2-1(400mg,2.47mmol)加入到以上体系中，用氮气置换3次。室温搅拌3h后TLC，显示少量化合物1未转化，将体系倒入20ml冰水中淬灭，加入50ml EA，分液，水层用50mlEA萃取，合并有机层，用饱和NaCl洗一次后用无水硫酸钠干燥，干燥，柱层析纯化，得中间体2-2(150mg,29.2％)。

中间体2-3：3-氯-5-甲氧基-1H-茚-2-甲醛N,N-二乙基-4-(2-甲醛-5-甲氧基-1H-茚-3-位)苯甲酰胺

将化合物2-2(150mg,0.721mmol)溶于5mL二氧六环和2mL水中，再依次加入硼酸酯(437.2mg,1.442mmol)和碳酸钾(199mg,1.442mmol)。最后加入Pd(dppf)₂Cl₂(59mg,0.0721ml)，氮气置换3次，加热至80℃。1h后TLC检测，原料转化完全，冷却至室温，加入硅胶拌样，柱层析纯化得2-3(50mg,19.8％)。

中间体2-4：N,N-二乙基-4-(5-甲氧基-2-(((2-(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)-1H-茚-3-位)苯甲酰胺

中间体2-3(50mg,0.143mmol)，化合物1-4(152mg,0.716mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(37.6mg,0.215mmol)混合均匀，加入10mL 1,2-二氯乙烷加热回流反应2h。冷却到室温后，加入10mL水，分液，水层DCM萃取(10mL*2)，合并有机层，浓缩。粗品柱层析(EA:PE＝1:1)得到产物(23mg)。

化合物2：

中间体2-4(23mg,0.045mmol)溶于10mL二氯甲烷中，置于冰盐水浴中冷却至0℃，加入0.2mL三溴化硼，氮气置换3次，搅拌1h。TLC显示原料转化完全，缓慢滴加1mL甲醇到体系中，再加入10mL饱和碳酸氢钠和20mL二氯甲烷，分液，水层用20mL二氯甲烷萃取，合并有机层，用20mL饱和食盐水洗一次，浓缩，制备板纯化，得15mg化合物2。。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.59(t,J＝8.4Hz,2H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.37-7.31(m,4H),7.25-7.23(m,2H),6.68(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.62(d,J＝2.0Hz,1H),3.91(s,2H),3.68(s,2H),3.56(s,4H),3.31(m,2H),1.32-1.23(m,3H),1.21-1.10(m,3H)；ESI-MS m/z 495.5(M+H)⁺。

实施例3

化合物3

N,N-二乙基-4-(2-(((2-氟苯乙基)氨基)甲基)-5-羟基-1H-茚-3-位)苯甲酰胺

按照制备化合物2的方法将2-氟苯乙胺替换2-三氟甲基苯乙胺可制备得到化合物3。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.39(d,J＝8.0Hz,2H),7.24-7.11(m,5H),7.04-6.96(m,2H),6.67(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.61(d,J＝2.0Hz,1H),3.67(s,2H),3.57(m,2H),3.47(s,2H),3.31(m,2H),2.87-2.81(m,4H),1.27-1.23(m,3H),1.19-1.14(m,3H)；ESI-MS m/z 459.5(M+H)⁺。

实施例4

化合物4

N,N-二乙基-4-(2-(((2-(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-位)苯甲酰胺

按照制备化合物1的方法将苯并呋喃-3(2H)-酮替换1-茚酮可制备得到化合物4。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.62-7.57(m,3H),7.54-7.50(m,3H),7.49-7.47(m,3H),7.33(t,J＝7.2Hz,2H),7.26-7.24(m,1H),4.06(s,2H),3.99(s,2H),3.58(m,2H),3.35(m,2H),1.35-1.26(m,3H),1.23-1.13(m,3H)；ESI-MS m/z 481.3(M+H)⁺。

实施例5

化合物5

N,N-二乙基-4-(5-羟基-2-(((2-(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-位)苯甲酰胺

按照制备化合物2的方法将5-甲氧基-苯并呋喃-3(2H)-酮替换6-甲氧基-1-茚酮可制备得到化合物4。

实施例6

化合物6

N,N-二乙基-4-(2-(((2-氟苯乙基)氨基)甲基)-5-羟基苯并呋喃-3-位)苯甲酰胺

按照制备化合物3的方法将5-甲氧基-苯并呋喃-3(2H)-酮替换6-甲氧基-1-茚酮可制备得到化合物6。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.39(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.18-7.12(m,2H),7.04-6.95(m,2H),6.82(d,J＝2.0Hz,1H),6.77(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),3.87(s,2H),3.50(m,2H),3.24(m,2H),2.88-2.85(m,2H),2.83-2.79(m,2H),1.33-1.26(m,3H),1.23-1.15(m,3H)。

实施例7

化合物7

2-(((2-氟苯乙基)氨基)甲基)-3-(吡啶-4-位)苯并呋喃-5-酚

按照制备化合物6的方法将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-位)吡啶替换N,N-二乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-位)苯甲酰胺可制备得到化合物7。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.57(d,J＝6.0Hz,2H),7.31(d,J＝6.0Hz,2H),7.14-7.06(m,2H),6.98-6.89(m,2H),6.81(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),6.73(d,J＝2.4Hz,1H),3.91(s,2H),2.86-2.84(m,2H),2.79-2.76(m,2H)。

实施例8

化合物8

N,N-二乙基-4-(2-(((2-(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺

按照制备化合物1的方法将3,4-二氢萘-1(2H)-酮替换1-茚酮可制备得到化合物8。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.2Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.19-7.16(m,3H),7.13-7.09(m,1H),7.04-7.00(m,1H),6.59(d,J＝7.6Hz,1H),3.80(s,2H),3.57(m,2H),3.33(m,2H),3.28(s,2H),2.92(t,J＝8.0Hz,2H),2.55(t,J＝8.0Hz,2H),1.35-1.26(m,3H),1.23-1.17(m,3H)；ESI-MS m/z 493.9(M+H)⁺。

实施例9

化合物9

N,N-二乙基-4-(7-羟基-2-(((2-(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺

按照制备化合物2的方法将7-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮替换6-甲氧基-1-茚酮可制备得到化合物9。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),7.03(d,J＝8.0Hz,2H),6.61(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.4Hz,1H),6.08(d,J＝2.4Hz,1H),3.77(s,2H),3.56(brs,2H),3.33(brs,2H),3.24(s,2H),2.83(t,J＝7.6Hz,2H),2.51(t,J＝7.6Hz,2H),1.30-1.23(m,3H),1.21-1.10(m,3H)；ESI-MS m/z 509.6(M+H)⁺。

实施例10

化合物10

N,N-二乙基-5-苯基-6-(((2-(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)-7,8-二氢萘-2-甲酰胺

中间体10-2：5-氧-5,6,7,8-四氢萘-2-位三氟甲磺酸酯

化合物10-1(3.70g,22.8mmol)和2.6-lutidine(12.2mL)溶于50mL的二氯甲烷，冷却至0℃，慢慢加入三氟乙酸酐，反应混合物在0℃搅拌1小时，80mL水加入到体系中淬灭反应，在室温下搅拌15分钟后，混合物用二氯甲烷稀释，分出有机层，碳酸钠溶液(100mL)洗涤，食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱得到化合物10-2(4.50g,67％)。

中间体10-3：5-氧-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯

化合物10-2(882mg,3mmol)，Pd(OAc)₂(20mg,0.09mmol)，dppf(99mg,0.18mmol)，三乙胺(606mg,6mmol)溶于20mL甲醇，氮气置换3次。CO气体自己制备，草酸滴加到浓硫酸中，通过氢氧化钠洗气，通入上述的反应体系，约10-15分钟，停止通入气体，封闭，在CO气球下加热至60℃，反应2小时，TLC显示原料反应完全，旋干，乙酸乙酯和水各100mL加入剩余物中，分液，1N盐酸洗涤，水50mL洗涤，硫酸钠干燥，旋干，粗品经过柱层析(PE:EA＝20:1)得到白色固体10-3(360mg,59％)。

中间体10-4：5-氧-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸

化合物10-3(320mg,1.57mmol)溶于6mL甲醇和3mL水，加入氢氧化锂(331mg,7.88mmol)，混合物室温搅拌1小时，TLC显示反应完全，加入1N盐酸调节pH＝5，旋干，乙酸乙酯萃取2次(50mL)，合并乙酸乙酯层，旋干得到白色固体(310mg,100％)。

中间体10-5：N,N-二乙基-5-氧-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺

化合物10-4(360mg,1.89mmol)，DIPEA(487mg,3.78mmol)，TBTU(728mg,2.27mmol)溶于15mL二氯甲烷，冷却至0℃，加入二乙胺(166mg,2.27mmol)，混合物室温搅拌2小时，TLC显示反应完全。加入100mL水，分液，水层用二氯甲烷萃取1次，合并二氯甲烷层，旋干，粗品经过柱层析(PE:EA＝4:1)得到中间体10-5(400mg,86.4％)。

中间体10-6：5-氯-N,N-二乙基-6-甲醛-7,8-二氢萘-2-甲酰胺

1mL三氯氧磷冷却到0℃，加入DMF(86mg,0.59mmol)，搅拌30min后，加入10-5(480mg,1.96mmol)的1mL二氯甲烷溶液，反应体系于室温搅拌反应3h后，倒入5g碎冰中，EA萃取(10mL*3)，有机层依次水(15mL*2)、饱和碳酸氢钠(15mL)、饱和氯化钠(15mL)洗涤。浓缩，得到粗产物，粗产物柱层析提纯(EA:PE＝1:20)得到中间体10-6淡黄色固体(230mg,40.4％)。

中间体10-7：N,N-二乙基-6-甲醛-5-苯基-7,8-二氢萘-2-甲酰胺

将上步所得化合物10-6(100mg,0.36mmol)、苯硼酸(44mg,0.36mmol)、Pd(dppf)₂Cl₂(30mg,0.036mmol)与碳酸钾(99.4mg,0.72mmol)混合，加入5mL二氧六环和2mL水，氮气保护下加热到80℃反应1h结束。冷却到室温，加入硅胶拌样，柱层析纯化得产物10-7(124mg,100％)。

化合物10：

中间体10-6(124mg,0.370mmol)，化合物1-4(78mg,0.470mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(157mg,0.740mmol)混合均匀，加入10mL 1,2-二氯乙烷室温反应2h。加入10mL水，分液，水层DCM萃取(10mL*2)，合并有机层，浓缩。粗品柱层析(EA:PE＝1:1)得到产物(100mg,55％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.44(t,J＝7.2Hz,1H),7.40-7.30(m,4H),7.18(s,1H),7.13-7.10(m,2H),7.00(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.59(d,J＝8.4Hz,1H),3.84(s,2H),3.52(brs,2H),3.30(brs,4H),2.93(t,J＝7.6Hz,2H),2.59(t,J＝8.4Hz,2H),1.30-1.20(m,3H),1.15-1.06(m,3H)；ESI-MS m/z 493.6(M+H)⁺。

实施例11

化合物11

N,N-二乙基-5-(3-羟基苯基)-6-(((2-(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)-7,8-二氢萘-2-甲酰胺

按照制备化合物10的方法将间甲氧基苯硼酸替换苯硼酸最后用BBr₃脱除甲基可制备得到化合物11。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.63-7.58(m,2H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H),7.20-7.15(m,2H),6.98(dd,J1＝7.6Hz,J2＝1.6Hz,1H),6.82(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.65-6.62(m,2H),6.58(d,J＝7.6Hz,1H),3.96-3.93(m,2H),3.50-3.48(m,4H),3.28(brs,4H),2.87(t,J＝8.0Hz,2H),2.58(t,J＝8.0Hz,2H),1.30-1.18(m,3H),1.15-1.05(m,3H)。

实施例12

化合物12

N,N-二乙基-5-(3-羟基苯基)-6-((((四氢-2H-噻喃-4-位)甲基)氨基)甲基)-7,8-二氢萘-2-甲酰胺

按照制备化合物11的方法将(四氢-2H-噻喃-4-位)甲胺替换(2-(三氟甲基)苯基)甲胺可制备得到化合物12。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.19-7.13(m,2H),6.93(d,J＝7.6Hz,1H),6.84(d,J＝6.4Hz,1H),6.52-6.44(m,3H),3.50(brs,2H),3.27(brs,2H),2.76(brs,4H),2.64-2.47(m,3H),2.31-2.25(m,1H),2.03-2.00(m,1H),1.77-1.60(m,3H),1.45-1.38(m,1H),1.30-1.08(m,10H)。

实施例13

化合物13

N,N-二乙基-5-苯基-6-((((四氢-2H-噻喃-4-位)甲基)氨基)甲基)-7,8-二氢萘-2-甲酰胺

按照制备化合物10的方法将(四氢-2H-噻喃-4-位)甲胺替换(2-(三氟甲基)苯基)甲胺可制备得到化合物13。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.39-7.34(m,3H),7.18(s,1H),7.02-6.98(m,3H),6.53(d,J＝8.0Hz,1H),3.51(brs,2H),3.28(brs,2H),2.86(t,J＝8.0Hz,2H),2.79(s,2H),2.62-2.58(m,2H),2.53(t,J＝8.0Hz,2H),2.15-2.04(m,1H),1.89(t,J＝8.0Hz,1H),1.60(brs,4H),1.48-1.42(m,1H),1.30-1.05(m,8H)。

实施例14

化合物14

N,N-二乙基-4-(8-羟基-2-(((3-苯丙基)氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺

按照制备化合物8的方法将8-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮替换7-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮且苯丙胺替换2-三氟甲基苄胺可制备得到化合物14。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.25-7.11(m,5H),7.08(d,J＝8.0Hz,2H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),6.72(t,J＝7.2Hz,1H),6.06(d,J＝7.2Hz,1H),3.55(brs,2H),3.46(s,2H),3.26(brs,2H),2.80-2.65(m,4H),2.58-2.50(m,4H),2.03-1.95(m,2H),1.25-1.12(m,6H)；ESI-MSm/z 469.9(M+H)⁺。

实施例15

化合物15

N,N-二乙基-4-(7-羟基-2-(((3-苯丙基)氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺

按照制备化合物14的方法将7-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮替换8-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮可制备得到化合物15。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.30(d,J＝7.6Hz,2H),7.22-7.13(m,3H),7.10-7.07(m,4H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.67(d,J＝7.6Hz,1H),6.10(s,1H),3.53(brs,2H),3.40(s,2H),3.27(brs,2H),2.70(d,J＝7.2Hz,4H),2.55(d,J＝6.8Hz,4H),1.98-1.95(m,2H),1.25-1.10(m,6H)；ESI-MS m/z469.9(M+H)⁺。

实施例16

化合物16

N,N-二乙基-4-(6-羟基-2-(((3-苯丙基)氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺

按照制备化合物14的方法将6-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮替换8-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮可制备得到化合物16。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.39(d,J＝8.0Hz,2H),7.23-7.14(m,5H),7.10(d,J＝6.8Hz,2H),6.58(d,J＝2.4Hz,1H),6.43(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.25(d,J＝8.4Hz,1H),3.56(brs,2H),3.40(s,2H),3.27(brs,2H),2.71-2.62(m,4H),2.55-2.50(m,4H),1.99-1.95(m,2H),1.25-1.12(m,6H)；ESI-MS m/z 469.9(M+H)⁺。

实施例17

化合物17

N,N-二乙基-4-(5-羟基-2-(((3-苯丙基)氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺

按照制备化合物14的方法将5-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮替换8-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮可制备得到化合物17。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.28-7.11(m,5H),7.07(d,J＝8.0Hz,2H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),6.77(t,J＝7.2Hz,1H),6.02(d,J＝7.2Hz,1H),3.55(brs,2H),3.49(s,2H),3.26(brs,2H),2.81-2.72(m,4H),2.58-2.51(m,4H),2.05-1.95(m,2H),1.25-1.10(m,6H)；ESI-MSm/z 469.9(M+H)⁺。

实施例18

化合物18

N,N-二乙基-4-(7-羟基-2-((((四氢-2H-噻喃-4-位)甲基)氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺

按照制备化合物9的方法将(四氢-2H-噻喃-4-位)甲胺替换(2-(三氟甲基)苯基)甲胺可制备得到化合物18。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.04(d,J＝2.4Hz,1H),3.57(brs,2H),3.34(brs,2H),2.85(s,2H),2.78(t,J＝8.0Hz,2H),2.61-2.55(m,4H),2.49(t,J＝7.6Hz,2H),2.34-2.29(m,2H),2.10-2.01(m,4H),1.45-1.42(m,1H),1.25-1.13(m,8H)。

实施例19

化合物19

N,N-二乙基-4-(7-羟基-2-((吡咯烷-3-位氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺

按照制备化合物9的方法将3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换(2-(三氟甲基)苯基)甲胺且最后脱除Boc保护可制备得到化合物19。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.06(d,J＝2.4Hz,1H),3.62-3.60(m,2H),3.50-3.48(m,1H),3.42-3.33(m,3H),2.28-3.16(m,2H),3.01-2.98(m,1H),2.84(t,J＝7.6Hz,2H),2.51(t,J＝7.6Hz,2H),2.09-1.98(m,2H),1.85-1.78(m,1H),1.63-1.60(m,1H),1.30-1.21(m,6H)；ESI-MS m/z 420.8(M+H)⁺。

实施例20

化合物20

4-(2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-位)甲基)-7-羟基-3,4-二氢萘-1-位)-N,N-二乙基苯甲酰胺

按照制备化合物9的方法将1,2,3,4-四氢异喹啉替换(2-(三氟甲基)苯基)甲胺可制备得到化合物20。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.41(d,J＝7.6Hz,2H),7.19(d,J＝7.6Hz,2H),7.11-7.02(m,4H),6.98-6.95(m,1H),6.63(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.07(d,J＝2.4Hz,1H),3.56(brs,4H),3.32(brs,2H),3.13(brs,2H),2.84-2.79(m,4H),2.65-2.60(m,4H),1.25-1.16(m,6H)；ESI-MS m/z467.9(M+H)⁺。

实施例21

化合物21

N,N-二乙基-4-(7-羟基-2-(哌啶-1-位甲基)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺

按照制备化合物9的方法将哌嗪-1-甲酸叔丁酯替换(2-(三氟甲基)苯基)甲胺且最后脱除Boc保护可制备得到化合物21。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.44(d,J＝6.8Hz,2H),7.12(d,J＝6.8Hz,2H),6.99(d,J＝6.8Hz,1H),6.34(d,J＝7.2Hz,1H),6.17(s,1H),3.56(brs,4H),3.37(brs,2H),3.00(d,J＝12.4Hz,4H),2.75(brs,2H),2.59(brs,4H),2.43-2.28(m,4H),1.25-1.06(m,6H)；ESI-MS m/z 420.8(M+H)⁺。

实施例22

化合物22

N,N-二乙基-4-(2-(((4-氟苄基)氨基)甲基)-7-羟基-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺

按照制备化合物9的方法将4-氟苄氨替换(2-(三氟甲基)苯基)甲胺可制备得到化合物22。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.24-7.20(m,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(t,J＝8.4Hz,2H),6.63(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.10(d,J＝2.4Hz,1H),3.64(s,2H),3.59(brs,2H),3.34(brs,2H),3.22(s,2H),2.83(t,J＝8.0Hz,2H),2.51(t,J＝8.0Hz,2H),1.28-1.19(m,6H)。

实施例23

化合物23

N,N-二乙基-4-(7-羟基-2-(((噻唑-5-位甲基)氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺

按照制备化合物9的方法将噻唑-5-位甲胺替换(2-(三氟甲基)苯基)甲胺可制备得到化合物23。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.55(d,J＝3.2Hz,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,2H),7.17(d,J＝3.2Hz,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,2H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.53(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.00(d,J＝2.4Hz,1H),3.90(s,2H),3.47(brs,2H),3.34(brs,2H),3.21(brs,4H),2.71(t,J＝8.0Hz,2H),2.42(t,J＝8.0Hz,2H),1.20-1.08(m,6H)。

实施例24

化合物24

(E)-N,N-二乙基-4-(7-羟基-2-(3-((3-苯丙基)氨基)丙基-1-烯-1-位)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺

中间体24-2：(E)-3-(1-(4-(二乙基甲酰胺)苯基)-7-甲氧基-3,4-二氢萘-2-位)丙烯酸乙酯

化合物磷酰乙酸三乙酯(396mg,1.77mmol)溶于无水四氢呋喃，冷却至-15℃，加入钠氢(189mg,4.73mmol)，待气体放尽，氮气置换3次后，缓慢滴加24-1(430mg,1.18mmol)的THF溶液，滴加完毕后，混合物在-15℃搅拌2小时，加入1N HCl 50mL，乙酸乙酯萃取2次(50mL)，合并有机层，旋干，粗品经过柱层析得到中间体24-2(320mg,63％)。

中间体24-3：(E)-N,N-二乙基-4-(2-(3-羟丙基-1-烯-1-位)-7-甲氧基-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺

化合物24-2(100mg,0.23mmol)溶于20mL四氢呋喃，加入硼氢化锂(24mg,1.15mmol)，加料完毕后，反应加热至50℃，TLC显示原料已经反应完全。加入100mL氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取2次(30mL)，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，旋干，得到粗品80mg。

中间体24-4：(E)-N,N-二乙基-4-(7-甲氧基-2-(3-醛丙基-1-烯-1-位)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺

化合物24-3(120mg,0.303mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入Dess-martin氧化剂，室温搅拌过夜，TLC显示还有少量的原料基本反应完全，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷洗涤，合并，滤液用碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到的粗品经过制备板分离得到40mg中间体24-4。

中间体24-5：

中间体24-4(40mg,0.103mmol)，苯丙胺(28mg,0.205mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(87mg,0.412mmol)混合均匀，加入4mL 1,2-二氯乙烷后室温搅拌48小时，加入碳酸氢钠溶液50mL，分液，水层DCM萃取(10mL*2)，合并有机层，浓缩。粗品柱层析(EA:PE＝1:1)得到产物(35mg)。

化合物24：

中间体24-5(30mg,0.059mmol)溶于6mL二氯甲烷中，置于冰盐水浴中冷却至0℃，加入0.2mL三溴化硼，氮气置换3次，搅拌2h。TLC显示原料转化完全，缓慢滴加0.8mL甲醇到体系中，再加入10mL饱和碳酸氢钠和20mL二氯甲烷，分液，水层用20mL二氯甲烷萃取，合并有机层，用20mL饱和食盐水洗一次，浓缩，制备板纯化，得20mg化合物24。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.28-6.77(m,11H),6.62-6.48(m,2H),6.01-5.96(m,1H),3.46(brs,2H),3.23(brs,2H),2.70-2.42(m,5H),2.40-2.05(m,3H),1.95-1.50(m,4H),1.22-1.02(m,6H)。

实施例25

化合物25

N,N-二乙基-4-(2-((乙基(3-苯丙基)氨基)甲基)-7-羟基-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺

按照制备化合物9的方法将N-乙基-3-苯丙基-1-胺替换(2-(三氟甲基)苯基)甲胺可制备得到化合物25。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.24-7.22(m,2H),7.17-7.10(m,5H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.62(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.04(d,J＝2.0Hz,1H),3.57(brs,2H),3.32(brs,2H),2.96(brs,2H),2.78(t,J＝8.0Hz,4H),2.61-2.37(m,8H),1.25-1.10(m,6H),0.95-0.85(m,3H)。

实施例26

化合物26

4-(2-((烯丙胺基)甲基)-7-羟基-3,4-二氢萘-1-位)-N,N-二乙基苯甲酰胺

按照制备化合物9的方法将烯丙基胺替换(2-(三氟甲基)苯基)甲胺可制备得到化合物26。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.65(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.12(d,J＝2.4Hz,1H),5.88-5.78(m,1H),5.21-5.13(m,2H),3.54(brs,2H),3.36-3.30(m,6H),2.73(t,J＝8.0Hz,2H),2.50(t,J＝8.0Hz,2H),1.25-1.10(m,6H)。

实施例27

化合物27

4-(2-(((环丙基甲基)氨基)甲基)-7-羟基-3,4-二氢萘-1-位)-N,N-二乙基苯甲酰胺

按照制备化合物9的方法将环丙基甲胺替换(2-(三氟甲基)苯基)甲胺可制备得到化合物27。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.67(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.13(d,J＝2.4Hz,1H),3.55-3.50(m,4H),3.31(brs,2H),2.72(t,J＝8.0Hz,2H),2.63(d,J＝6.8Hz,2H),2.53(t,J＝8.0Hz,2H),1.25-1.14(m,6H),0.98-0.93(m,1H),0.49-0.47(m,2H),0.23-0.19(m,2H)。

实施例28

化合物28

N,N-二乙基-4-(7-羟基-2-((甲氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺

按照制备化合物9的方法将甲胺替换(2-(三氟甲基)苯基)甲胺可制备得到化合物28。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.41(d,J＝7.6Hz,2H),7.18(d,J＝7.6Hz,2H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),6.62(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.07(d,J＝2.4Hz,1H),3.56(brs,2H),3.35(brs,2H),3.19(s,2H),2.80(t,J＝7.6Hz,2H),2.48(t,J＝7.6Hz,2H),2.49(s,3H),1.25-1.18(m,6H)。

实施例29

化合物29

N,N-二乙基-4-(7-羟基-2-(((2-甲基戊基)氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺

按照制备化合物9的方法将2-甲基戊基-1-胺替换(2-(三氟甲基)苯基)甲胺可制备得到化合物29。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.64(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.04(d,J＝2.4Hz,1H),3.58(brs,2H),3.35(brs,2H),3.32(s,2H),2.81(t,J＝8.0Hz,2H),2.53(t,J＝8.0Hz,2H),2.50-2.48(m,1H),2.36-2.30(m,1H),1.65-1.62(m,1H),1.27-1.07(m,8H),0.87-0.83(m,6H)；ESI-MS m/z 435.8(M+H)⁺。

实施例30

化合物30

N,N-二乙基-4-(7-羟基-2-(((2-(四氢-2H-吡喃-4-位)乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺

按照制备化合物9的方法将2-(四氢-2H-吡喃-4-位)乙烷-1-胺替换(2-(三氟甲基)苯基)甲胺可制备得到化合物30。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),6.67(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.14(d,J＝2.4Hz,1H),3.87(dd,J1＝3.6Hz,J2＝10.8Hz,2H),3.55(brs,2H),3.47(s,2H),3.34-3.25(m,4H),2.79-2.71(m,4H),2.55(t,J＝8.0Hz,2H),1.65-1.50(m,2H),1.47-1.43(m,3H),1.27-1.13(m,8H)。

实施例31

化合物31

N,N-二乙基-4-(2-(((2-氟苯乙基)氨基)甲基)-7-羟基-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺

按照制备化合物9的方法将2-氟苯乙胺替换(2-(三氟甲基)苯基)甲胺可制备得到化合物31。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.37(d,J＝8.0Hz,2H),7.19-7.11(m,4H),7.05-6.96(m,3H),6.62(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.07(d,J＝2.4Hz,1H),3.56(brs,2H),3.31(brs,2H),3.27(s,2H),2.78-2.74(m,6H),2.45(t,J＝8.0Hz,2H),1.25-1.13(m,6H)。

实施例32

化合物32

N,N-二乙基-4-(7-羟基-2-(((2-(噻吩-2-位)乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺

按照制备化合物9的方法将2-(噻吩-2-位)乙胺替换(2-(三氟甲基)苯基)甲胺可制备得到化合物32。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38(d,J＝7.6Hz,2H),7.14-7.12(m,3H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.92-6.89(m,1H)，6.75(d,J＝2.8Hz,1H),6.61(dd,J1＝2.8Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.07(d,J＝2.8Hz,1H),3.56(brs,2H),3.32(brs,2H),3.23(s,2H),2.94-2.90(m,2H),2.80-2.75(m,4H),2.44(t,J＝8.0Hz,2H),1.25-1.10(m,6H)。

实施例33

化合物33

N,N-二乙基-4-(2-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-7-羟基-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺

按照制备化合物9的方法将4-氟苯乙胺替换(2-(三氟甲基)苯基)甲胺可制备得到化合物33。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.09-7.02(m,4H),6.96-6.91(m,3H),6.58(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.06(d,J＝2.4Hz,1H),3.54(brs,2H),3.29(brs,2H),3.15(s,2H),2.75(t,J＝8.0Hz,2H),2.64(s,4H),2.36(t,J＝8.0Hz,2H),1.25-1.12(m,6H)。

实施例34

化合物34

N,N-二乙基-4-(7-羟基-2-(((2-(吡啶-2-位)乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺

按照制备化合物9的方法将2-(吡啶-2-位)乙胺替换(2-(三氟甲基)苯基)甲胺可制备得到化合物34。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.41(d,J＝4.0Hz,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.16(t,J＝5.2Hz,1H),7.11-7.08(m,3H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.06(d,J＝2.4Hz,1H),3.52(brs,2H),3.33(s,2H),3.29-3.25(m,4H),2.97(dd,J1＝4.0Hz,J2＝9.2Hz,4H),2.72(t,J＝8.0Hz,2H),2.43(t,J＝8.0Hz,2H),1.25-1.06(m,6H)。

实施例35

化合物35

7-(((3-苯丙基)氨基)甲基)-8-(噻吩-3-位)-5,6-二氢萘-2-酚

按照制备化合物15的方法将噻吩-3-位硼酸替换N,N-二乙基-4-(4,4,5,5-四氢-1,3,2-二氧杂硼烷-2-位)苯甲酰胺可制备得到化合物35。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.35-7.34(m,1H),7.27-7.24(m,2H),7.16(t,J＝7.2Hz,1H),7.12(d,J＝7.2Hz,2H),7.03(dd,J1＝1.2Hz,J2＝3.2Hz,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(dd,J1＝1.2Hz,J2＝4.8Hz,1H),6.58(dd,J1＝2.8Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.15(d,J＝2.8Hz,1H),3.23(s,2H),2.78(t,J＝4.0Hz,2H),2.56(t,J＝4.0Hz,2H),2.50(t,J＝8.0Hz,2H),2.42(t,J＝8.0Hz,2H),1.78-1.72(m,2H)。

实施例36

化合物36

7-(((3-苯丙基)氨基)甲基)-8-(吡啶-4-位)-5,6-二氢萘-2-酚

按照制备化合物15的方法将吡啶-4-位硼酸替换N,N-二乙基-4-(4,4,5,5-四氢-1,3,2-二氧杂硼烷-2-位)苯甲酰胺可制备得到化合物36。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.37(d,J＝6.0Hz,1H),7.26-7.23(m,2H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),7.12-7.07(m,5H),6.73(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.06(d,J＝2.4Hz,1H),3.11(s,2H),2.81(t,J＝7.6Hz,2H),2.58(t,J＝7.6Hz,2H),2.50-2.43(m,4H),1.70-1.65(m,2H)。

实施例37

化合物37

8-(4-(叔丁基)苯基)-7-(((3-苯丙基)氨基)甲基)-5,6-二氢萘-2-酚

按照制备化合物15的方法将4-叔丁基苯硼酸替换N,N-二乙基-4-(4,4,5,5-四氢-1,3,2-二氧杂硼烷-2-位)苯甲酰胺可制备得到化合物37。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.25-7.21(m,2H),7.15(t,J＝7.2Hz,1H),7.10(d,J＝6.8Hz,2H),7.00-6.97(m,3H),6.59(dd,J1＝2.8Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.08(d,J＝2.8Hz,1H),3.32(s,2H),2.78(t,J＝7.6Hz,2H),2.58-2.50(m,6H),1.80-1.75(m,2H),1.33(s,9H)。

实施例38

化合物38

7-(((2-氟苯乙基)氨基)甲基)-8-(吡啶-4-位)-5,6-二氢萘-2-酚

按照制备化合物36的方法将2-氟苯乙胺替换苯丙胺可制备得到化合物38。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.48(d,J＝4.8Hz,1H),7.20-6.99(m,7H),6.67(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.00(d,J＝2.4Hz,1H),3.18(s,2H),2.80-2.70(m,6H),2.41(t,J＝8.4Hz,2H)。

实施例39

化合物39

4-(2-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-7-羟基-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺

按照制备化合物22的方法将4-(4,4,5,5-四氢-1,3,2-二氧杂硼烷-2-位)苯甲酰胺替换N,N-二乙基-4-(4,4,5,5-四氢-1,3,2-二氧杂硼烷-2-位)苯甲酰胺可制备得到化合物39。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.99(s,1H),8.05(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(s,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),7.19-7.15(m,2H),7.08(t,J＝7.2Hz,2H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.52(dd,J1＝2.0Hz,J2＝7.6Hz,1H),5.90(d,J＝2.0Hz,1H),3.22(s,2H),2.72-2.64(m,6H),2.39(t,J＝8.4Hz,2H)。

实施例40

化合物40

4-(2-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-7-羟基-3,4-二氢萘-1-位)-N,N-二甲基苯甲酰胺

按照制备化合物22的方法将N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四氢-1,3,2-二氧杂硼烷-2-位)苯甲酰胺替换N,N-二乙基-4-(4,4,5,5-四氢-1,3,2-二氧杂硼烷-2-位)苯甲酰胺可制备得到化合物40。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),7.07-7.03(m,2H),6.95-6.90(m,3H),6.62(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.06(d,J＝2.4Hz,1H),3.16(s,2H),3.10(s,3H),2.99(s,3H),2.76-2.72(m,6H),2.42(t,J＝8.4Hz,2H)。

实施例41

化合物41

4-(2-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-7-羟基-3,4-二氢萘-1-位)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺

按照制备化合物22的方法将N-(2-羟乙基)-N-甲基-4-(4,4,5,5-四氢-1,3,2-二氧杂硼烷-2-位)苯甲酰胺替换N,N-二乙基-4-(4,4,5,5-四氢-1,3,2-二氧杂硼烷-2-位)苯甲酰胺可制备得到化合物41。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.40(d,J＝7.2Hz,2H),7.11-7.04(m,4H),7.00-6.92(m,3H),6.59(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),5.99(d,J＝2.4Hz,1H),3.88(brs,2H),3.75-3.70(m,2H),3.15(s,2H),3.08(brs,3H),2.75(t,J＝8.0Hz,2H),2.65(s,4H),2.36(t,J＝8.4Hz,2H)。

实施例42

化合物42

N,N-二乙基-4-((7-羟基-2-(((3-苯丙基)氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)甲基)苯甲酰胺

按照制备化合物15的方法将(4-(二乙基甲酰胺)苄基)硼酸替换N,N-二乙基-4-(4,4,5,5-四氢-1,3,2-二氧杂硼烷-2-位)苯甲酰胺可制备得到化合物42。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.23(d,J＝7.6Hz,2H),7.17-7.07(m,7H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),6.61-6.58(m,2H),3.85(s,2H),3.50(brs,2H),3.45(s,2H),3.22(brs,2H),2.70-2.64(m,2H),2.58(t,J＝7.6Hz,2H),2.41(t,J＝7.6Hz,2H),1.90(t,J＝7.2Hz,2H),1.25-1.08(m,8H)。

实施例43

化合物43

N,N-二乙基-4-((2-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-7-羟基-3,4-二氢萘-1-位)甲基)苯甲酰胺

按照制备化合物33的方法将(4-(二乙基甲酰胺)苄基)硼酸替换N,N-二乙基-4-(4,4,5,5-四氢-1,3,2-二氧杂硼烷-2-位)苯甲酰胺可制备得到化合物43。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.10-7.06(m,4H),6.95-6.90(m,3H),6.61(s,1H),6.55(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.0Hz,1H),3.79(s,2H),3.49(brs,2H),3.38(s,2H),3.22(brs,2H),2.80-2.62(m,6H),2.30(t,J＝8.0Hz,2H),1.21-1.07(m,6H)。

实施例44

化合物44

N,N-二乙基-4-((2-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-7-羟基-3,4-二氢萘-1-位)氧杂)苯甲酰胺

中间体44-2：1-氯-7-甲氧基-3,4-二氢萘-2-甲醛

将10mL三氯氧磷加入到50mL单口瓶中，置于冰水浴中冷却，搅拌10min后加入DMF(4.14g,56.75mmol)。冷却搅拌30min后加入化合物44-1(5g,28.38mmol)。室温搅拌1h后将体系移至70℃油浴锅中搅拌。1h后TLC监测原料转化完全，将反应液缓慢倒入100mL冰水中，加入100mL EA，静置分液，水层用100mL EA萃取，合并有机层，用100mL饱和食盐水洗一次，用无水硫酸钠干燥后浓缩得黄色固体(6.2g,98.1％)。

中间体44-3：4-((2-甲醛基-7-甲氧基-3,4-二氢萘-1-位)氧)苯甲酸甲酯

将化合物44-2(500mg,2.25mmol)溶于50mL甲苯中，再依次加入4-羟基苯甲酸甲酯(375mg,2.47mmol)和碳酸钾(621mg,4.5mmol)。最后加入Pd(dppf)₂Cl₂(183mg,0.225mmol)，氮气置换3次，加热至回流。3h后冷却至室温，加入硅胶拌样，柱层析纯化得黄色油状物(360mg,47.4％)。

中间体44-4：4-((2-(((叔丁氧羰基)(4-氟苯乙基)氨基)甲基)-7-甲氧基-3,4-二氢萘-1-位)氧)苯甲酸甲酯

将化合物44-3(360mg,1.065mmol)溶于20mL二氯乙烷中，加入醋酸硼氢化钠(677mg,1.17mmol)和四氟苯乙胺(163mg,0.215mmol)。氮气置换3次，室温搅拌2h。TLC检测显示原料转化完全，加入50mL水和50mL二氯甲烷，分液，水层用20mL二氯甲烷萃取，合并有机层，用50mL饱和食盐水洗一次。往上述二氯甲烷层中加入Boc酸酐(255mg,1.17mmol)和三乙胺(216mg,2.13mmol)。室温搅拌2h后TLC显示原料转化完全，用0.5N盐酸将体系pH调到4，静置分液，水层用50mL二氯甲烷萃取，合并有机层，用50mL饱和食盐水洗一次，浓缩，加硅胶拌样，柱层析纯化得黄色油状物(597mg,100％)。

中间体44-5：4-((2-(((叔丁氧羰基)(4-氟苯乙基)氨基)甲基)-7-甲氧基-3,4-二氢萘-1-位)氧)苯甲酸

将化合物44-4(597mg,1.066mmol)溶于50mL甲醇中。另一个单口瓶中加入氢氧化锂(268mg,6.39mmol)和10mL水，将该氢氧化锂水溶液加入到上述体系中，室温搅拌过夜。TLC监测原料转化完全，用0.5N盐酸将体系pH调到3后加入50mL EA，静置分液，水层用50mL EA萃取，合并有机层，用50mL饱和食盐水洗一次。用无水硫酸钠干燥后浓缩得粗品599mg。

中间体44-6：((1-(4-(二乙基甲酰胺)苯氧基)-7-甲氧基-3,4-二氢萘-2-位)甲基)(4-氟苯乙基)甲酸叔丁酯

将上述599mg粗品溶于50mL二氯甲烷中，依次加入二乙胺(160mg,2.19mmol)，DIPEA(283mg,2.19mmol)和TBTU(457mg,1.42mmol)。室温搅拌2h后TLC监测原料转化完全，用0.5N盐酸将体系pH调到4，静置分液，水层用50mL二氯甲烷萃取，合并有机层，用50mL饱和食盐水洗一次，浓缩，加硅胶拌样，柱层析纯化得白色油状物420mg。

化合物44：

将化合物44-6(150mg,0.25mmol)溶于10mL二氯甲烷中，置于冰盐水浴中冷却至0℃，加入0.2mL三溴化硼，氮气置换3次，搅拌1h。TLC显示原料转化完全，缓慢滴加1mL甲醇到体系中，再加入10mL饱和碳酸氢钠和20mL二氯甲烷，分液，水层用20mL二氯甲烷萃取，合并有机层，用20mL饱和食盐水洗一次，制备板纯化，得到目标产物16mg。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.22(d,J＝8.8Hz,2H),7.10-7.07(m,2H),6.96-6.91(m,3H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),6.60-6.58(m,2H),3.49(brs,2H),3.36(s,2H),3.26(brs,2H),2.75-2.62(m,6H),2.37(t,J＝8.0Hz,2H),1.21-1.12(m,6H)。

实施例45

化合物45

N,N-二乙基-4-((3-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-6-羟基-2H-苯并吡喃-4-位)甲基)苯甲酰胺

按照制备化合物43的方法将6-甲氧基色满-4-酮替换7-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮可制备得到化合物45。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.11-7.08(m,4H),6.96-6.91(m,2H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),6.59-6.54(m,2H),4.71(s,2H),3.79(s,2H),3.51(brs,2H),3.44(s,2H),3.22(brs,2H),2.85-2.80(m,4H),1.25-1.09(m,6H)。

实施例46

化合物46

N,N-二乙基-4-(3-(((2-(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)-2H-苯并吡喃-4-位)苯甲酰胺

按照制备化合物8的方法将色满-4-酮替换3,4-二氢萘-1(2H)-酮可制备得到化合物46。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(t,J＝7.2Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),7.15-7.10(m,1H),6.88(d,J＝7.2Hz,1H),6.80-6.76(m,1H),6.61(dd,J1＝1.2Hz,J2＝7.6Hz,1H),4.97(s,2H),3.83(s,2H),3.59(brs,2H),3.33(brs,2H),3.28(s,2H),1.27-1.18(m,6H)。

实施例47

化合物47

N,N-二乙基-4-(3-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-6-羟基-2H-苯并吡喃-4-位)苯甲酰胺

按照制备化合物33的方法将6-甲氧基色满-4-酮替换7-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮可制备得到化合物47。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),7.07-7.03(m,2H),6.93(t,J＝8.4Hz,2H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),6.61(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.10(d,J＝8.4Hz,1H),4.77(s,2H),3.55(brs,2H),3.30(brs,2H),3.23(s,2H),2.73-2.69(m,4H),1.25-1.13(m,6H)。

实施例48

化合物48

N,N-二乙基-4-(8-(((2-(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺

按照制备化合物8的方法将6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环庚烯-5-酮替换3,4-二氢萘-1(2H)-酮可制备得到化合物48。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.66-7.61(m,2H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.23(d,J＝7.2Hz,2H),7.15(t,J＝8.0Hz,3H),7.11-7.08(m,1H),6.76(d,J＝7.6Hz,1H),3.97(s,2H),3.56(brs,2H),3.45(s,2H),3.28(brs,2H),3.28(s,2H),2.73(t,J＝6.8Hz,2H),2.30-2.23(m,2H),2.14(t,J＝6.8Hz,2H),1.25-1.14(m,6H)。

实施例49

化合物49

2-(2-氟苯基)-N-((9-(吡啶-4-位)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-8-位)甲基)乙烷-1-氨

按照制备化合物7的方法将6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环庚烯-5-酮替换5-甲氧基苯并呋喃-3(2H)-酮可制备得到化合物49。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.53(d,J＝5.2Hz,2H),7.23-7.15(m,4H),7.12-7.00(m,5H),6.69(dd,J1＝1.2Hz,J2＝8.8Hz,1H),3.38(s,2H),2.86-2.79(m,4H),2.67(t,J＝7.2Hz,2H),2.18-2.13(m,2H),2.06(t,J＝7.2Hz,2H)。

实施例50

化合物50

N,N-二乙基-4-(8-(((2-氟苯乙基)氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺

按照制备化合物6的方法将6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环庚烯-5-酮替换5-甲氧基苯并呋喃-3(2H)-酮可制备得到化合物50。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.23-7.14(m,4H),7.12-6.99(m,5H),6.75(dd,J1＝1.6Hz,J2＝7.6Hz,1H),3.55(brs,2H),3.41(s,2H),3.23(brs,2H),2.84-2.77(m,4H),2.70(t,J＝6.4Hz,2H),2.18-2.13(m,2H),2.06(t,J＝6.4Hz,2H),1.25-1.12(m,6H)。

实施例51

化合物51

N,N-二乙基-4-(8-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-2-羟基-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺

按照制备化合物33的方法将3-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环庚烯-5-酮替换7-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮可制备得到化合物51。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.17-7.09(m,4H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(t,J＝8.8Hz,2H),6.66(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.06(d,J＝2.4Hz,1H),3.53(brs,2H),3.45(s,2H),3.29(brs,2H),2.90(s,4H),2.58(s,2H),2.08(s,4H),1.24-1.12(m,6H)。

实施例52

化合物52

4-(8-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-2-羟基-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)-N,N-二甲基苯甲酰胺

按照制备化合物51的方法将N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四氢-1,3,2-二氧杂硼烷-2-位)苯甲酰胺替换N,N-二乙基-4-(4,4,5,5-四氢-1,3,2-二氧杂硼烷-2-位)苯甲酰胺可制备得到化合物52。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.18-7.15(m,3H),7.12-7.08(m,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(dd,J1＝8.4Hz,J2＝17.2Hz,2H),6.68(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.25(d,J＝2.4Hz,1H),3.52(brs,2H),3.17-3.08(m,1H),3.08-3.02(m,3H),3.00-2.95(m,6H),2.64-2.53(m,2H),2.18(brs,4H)。

实施例53

化合物53

N,N-二乙基-4-((8-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-2-羟基-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)甲基)苯甲酰胺

按照制备化合物51的方法将(4-(二乙基甲酰胺)苄基)硼酸替换N,N-二乙基-4-(4,4,5,5-四氢-1,3,2-二氧杂硼烷-2-位)苯甲酰胺可制备得到化合物53。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.18-7.13(m,4H),7.03(d,J＝8.0Hz,2H),6.97-6.91(m,3H),6.60-6.57(m,2H),3.75(s,2H),3.50(brs,2H),3.48(s,2H),3.21(brs,2H),2.88-2.79(m,4H),2.32(t,J＝6.8Hz,2H),1.95-1.89(m,4H),1.21-1.07(m,6H)。

实施例54

化合物54

N,N-二乙基-4-(2-羟基-8-(((2-吗啡啉乙基)氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺

按照制备化合物51的方法将2-吗啡啉乙烷-1-胺替换2-(4-氟苯基)乙烷-1-胺可制备得到化合物54。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.23(d,J＝2.4Hz,1H),3.67(t,J＝4.4Hz,4H),3.53(brs,2H),3.33(s,2H),3.30(brs,2H),2.68-2.60(m,4H),2.48(t,J＝5.6Hz,2H),2.46(brs,4H),2.14(t,J＝7.2Hz,2H),2.04(t,J＝7.2Hz,2H),1.22-1.14(m,6H)。

实施例55

化合物55

N,N-二乙基-4-(2-羟基-8-(((2-(吡啶-4-位)乙基)氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺

按照制备化合物51的方法将2-(吡啶-4-位)乙烷-1-胺替换2-(4-氟苯基)乙烷-1-胺可制备得到化合物55。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.47(d,J＝4.4Hz,2H),7.31-7.28(m,2H),7.16-7.12(m,4H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.69(d,J＝6.4Hz,1H),6.24(s,1H),3.55(brs,2H),3.42(s,2H),3.30(brs,2H),2.93-2.86(m,4H),2.62(brs,2H),2.10(brs,4H),1.27-1.14(m,6H)。

实施例56

化合物56

N,N-二乙基-4-(2-羟基-8-(((噻唑-2-位甲基)氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺

按照制备化合物51的方法将噻唑-2-位甲胺替换2-(4-氟苯基)乙烷-1-胺可制备得到化合物56。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.66(d,J＝3.2Hz,1H),7.26-7.24(m,3H),7.10-7.05(m,3H),6.65(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.23(d,J＝2.4Hz,1H),4.06(s,2H),3.54(brs,2H),3.43(s,2H),3.28(brs,2H),2.66(t,J＝6.4Hz,2H),2.19-2.17(m,2H),2.12(t,J＝6.4Hz,2H),1.25-1.13(m,6H)。

实施例57

化合物57

4-(2-羟基-8-(((噻唑-2-位甲基)氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)-N,N-二甲基苯甲酰胺

按照制备化合物52的方法将噻唑-2-位甲胺替换2-(4-氟苯基)乙烷-1-胺可制备得到化合物57。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.60(s,1H),7.26-7.24(m,3H),7.08-7.02(m,3H),6.65(d,J＝6.8Hz,1H),6.25(s,1H),4.02(s,2H),3.39(s,2H),3.06(s,3H),2.95(s,3H),2.62(brs,2H),2.17-2.10(m,4H)。

实施例58

化合物58

4-(2-羟基-8-(((噻唑-2-位甲基)氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺

按照制备化合物56的方法将N-(2-羟乙基)-N-甲基-4-(4,4,5,5-四氢-1,3,2-二氧杂硼烷-2-位)苯甲酰胺替换N,N-二乙基-4-(4,4,5,5-四氢-1,3,2-二氧杂硼烷-2-位)苯甲酰胺可制备得到化合物58。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.60(s,2H),7.26-7.23(m,3H),7.06-6.98(m,3H),6.63(d,J＝6.4Hz,1H),6.20(s,1H),4.01-3.98(m,2H),3.78(brs,1H),3.62-3.59(m,2H),3.38-3.33(m,3H),2.99(s,3H),2.60(brs,2H),2.16-2.09(m,4H)。

实施例59

化合物59

N,N-二乙基-4-(2-羟基-8-(((2-羟基-2-苯乙基)氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺

按照制备化合物51的方法将2-氨基-1-苯基乙烷-1-醇替换2-(4-氟苯基)乙烷-1-胺可制备得到化合物59。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.35-7.24(m,9H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.66(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.08(d,J＝2.4Hz,1H),5.07(d,J＝8.4Hz,1H),3.68-3.48(m,4H),3.30(brs,2H),3.15(d,J＝11.6Hz,1H),2.90-2.85(m,1H),2.60(brs,2H),2.19(brs,4H),1.25-1.13(m,6H)。

实施例60

化合物60

N,N-二乙基-4-(2-羟基-8-(((2-羟乙基)氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺

按照制备化合物51的方法将2-氨基乙烷-1-醇替换2-(4-氟苯基)乙烷-1-胺可制备得到化合物60。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.66(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.12(d,J＝2.4Hz,1H),3.73-3.72(m,2H),3.52-3.48(m,4H),3.31(brs,2H),2.90(t,J＝4.8Hz,2H),2.61(t,J＝4.8Hz,2H),2.16-2.15(m,4H),1.25-1.14(m,6H)。

实施例61

化合物61

N,N-二乙基-3-羟基-4-(8-((苯乙基氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺

中间体61-2：3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四氢-1,3,2-二氧硼戊环-2-位)苯甲酸甲酯

化合物61-1(200mg,0.816mmol)，联硼酸频那醇酯(248mg,0.979mmol)，Pd(dppf)₂Cl₂(66mg,0.0816mmol)和乙酸钾(240mg,2.448mmol)溶于20mL甲苯，氮气置换3次，加热至110℃，混合物反应3小时，冷却至室温，过滤，滤液未经分离直接用于下一步。

中间体61-4：4-(8-甲醛基-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)-3-甲氧基苯甲酸甲酯

将化合物上一步得到的61-2溶于20mL甲苯中，再依次加入61-3(58mg,0.0718mmol)、乙酸钾(211mg,2.15mmol)和Pd(dppf)₂Cl₂(58mg,0.0718mmol)，氮气置换3次，加入3mL水，再次置换3次，加热至110℃，回流约3小时，旋干，柱层析得到61-4(110mg,45.5％)。

中间体61-5：4-(8-(((叔丁氧羰基)(苯乙基)氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)-3-甲氧基苯甲酸甲酯

化合物61-4(110mg,0.327mmol)，苯乙胺(79mg,0.654mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(277mg,1.308mmol)，加热至40℃，反应1小时，加入饱和的碳酸氢钠溶液30mL淬灭反应，分液，水层用二氯甲烷(30mL)萃取，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，浓缩至剩余约20mL后加入Boc酸酐(65mg,0.299mmol)和三乙胺(50mg,0.498mmol)。加热至40℃，反应1小时，TLC显示反应完全，粗品经过柱层析得到化合物61-5(120mg,67％)。

中间体61-6：4-(8-(((叔丁氧羰基)(苯乙基)氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)-3-甲氧基苯甲酸

将化合物61-6(120mg,0.221mmol)溶于8mL甲醇中。另一个单口瓶中加入氢氧化锂(28mg,0.663mmol)和2mL水，将该氢氧化锂水溶液加入到上述体系中，室温搅拌过夜。TLC监测原料转化完全，用0.5N盐酸将体系pH调到3后加入20mL EA，静置分液，水层用20mL EA萃取，合并有机层，用20mL饱和食盐水洗一次。用无水硫酸钠干燥后浓缩得粗品130mg，直接用于下一步。

中间体61-7：((9-(4-(二乙基甲酰胺)-2-甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-8-位)甲基)(苯乙基)氨基甲酸叔丁酯

将上述120mg粗品溶于10mL二氯甲烷中，依次加入二乙胺(33mg,0.454mmol)，DIPEA(58mg,0.454mmol)和TBTU(87mg,0.272mmol)。室温搅拌2h后TLC监测原料转化完全，用0.5N盐酸将体系pH调到2，静置分液，水层用20mL二氯甲烷萃取，合并有机层，用20mL饱和食盐水洗一次，浓缩，加硅胶拌样，柱层析纯化得中间体61-7(90mg,68％)。

化合物61：

将中间体61-7(90mg,0.154mmol)溶于8mL二氯甲烷，冷却至-10℃，滴加三溴化硼(77mg,0.309mmol)，滴加完毕后，饱和的碳酸氢钠溶液20mL淬灭反应，调节pH≥8，加入10mL二氯甲烷，分液，水层用二氯甲烷20mL萃取2次，合并二氯甲烷层，旋干，粗品经过制备板纯化得到化合物61(18mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.29-7.01(m,9H),6.75-6.68(m,3H),3.52(brs,2H),3.41-3.29(m,4H),2.99-2.92(m,4H),2.76-2.62(m,2H),2.22-1.97(m,4H),1.22-1.11(m,6H)。

实施例62

化合物62

N,N-二乙基-5-(8-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-2-羟基-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)吡啶酰胺

按照制备化合物51的方法将N,N-二乙基-5-(4,4,5,5-四氢-1,3,2-二氧杂硼烷-2-位)吡啶酰胺替换N,N-二乙基-4-(4,4,5,5-四氢-1,3,2-二氧杂硼烷-2-位)苯甲酰胺可制备得到化合物62。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.31(s,1H),7.58(d,J＝6.0Hz,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.11-7.04(m,3H),6.94(t,J＝8.4Hz,2H),6.68(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.21(d,J＝2.0Hz,1H),3.55-3.50(m,2H),3.42-3.34(m,4H),2.85(brs,4H),2.58(brs,2H),2.09(s,4H),1.23-1.12(m,6H)。

实施例63

化合物63

5-(8-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-2-羟基-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)-N,N-二甲基吡啶酰胺

按照制备化合物51的方法将N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四氢-1,3,2-二氧杂硼烷-2-位)吡啶酰胺替换N,N-二乙基-4-(4,4,5,5-四氢-1,3,2-二氧杂硼烷-2-位)苯甲酰胺可制备得到化合物63。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.30(s,1H),7.52(d,J＝6.0Hz,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.13-7.06(m,3H),6.96(t,J＝8.4Hz,2H),6.66(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.15(d,J＝2.4Hz,1H),3.33(s,2H),3.11(s,3H),3.07(s,3H),2.79-2.72(m,4H),2.60(t,J＝6.4Hz,2H),2.09-2.05(m,4H)。

实施例64

化合物64

N,N-二乙基-5-(8-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-2-羟基-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)烟酰胺

按照制备化合物51的方法将N,N-二乙基-6-(4,4,5,5-四氢-1,3,2-二氧杂硼烷-2-位)烟酰胺替换N,N-二乙基-4-(4,4,5,5-四氢-1,3,2-二氧杂硼烷-2-位)苯甲酰胺可制备得到化合物64。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.42(dd,J1＝1.6Hz,J2＝4.8Hz,1H),8.35(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.28-7.22(m,2H),7.15(d,J＝7.6Hz,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.67(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.28(d,J＝2.4Hz,1H),3.53(brs,2H),3.44(s,2H),3.26(brs,2H),2.87-2.80(m,4H),2.60-2.58(m,2H),2.08-2.05(m,4H),1.23-1.11(m,6H)。

实施例65

化合物65

N,N-二乙基-4-(2-羟基-8-(哌嗪-1-位甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺盐酸盐

按照制备化合物51的方法将哌嗪替换2-(4-氟苯基)乙烷-1-胺可制备得到化合物65。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),6.70(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.30(d,J＝2.4Hz,1H),4.00(s,2H),3.50-3.42(m,10H),3.24-3.22(m,2H),2.64(t,J＝6.8Hz,2H),2.17-2.10(m,4H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例66

化合物66

N,N-二乙基-4-(2-羟基-8-((4-甲基哌嗪-1-位)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺

按照制备化合物51的方法将1-甲基哌嗪替换2-(4-氟苯基)乙烷-1-胺可制备得到化合物66。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.08-7.04(m,3H),6.66(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.21(d,J＝2.4Hz,1H),3.53(brs,2H),3.32(brs,2H),3.13(s,2H),2.64-2.44(m,13H),2.15-2.10(m,4H),1.25-1.16(m,6H)。

实施例67

化合物67

N,N-二乙基-4-(2-羟基-8-((4-异丙基哌嗪-1-位)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺

按照制备化合物51的方法将1-异丙基哌嗪替换2-(4-氟苯基)乙烷-1-胺可制备得到化合物67。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.28(d,J＝8.0Hz,2H),7.08-7.04(m,3H),6.65(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.21(d,J＝2.4Hz,1H),3.54(brs,2H),3.30(brs,2H),3.11(s,2H),2.65-2.45(m,11H),2.16-2.10(m,4H),1.29-1.16(m,12H)。

实施例68

化合物68

N,N-二乙基-4-(2-羟基-8-((4-苯基哌嗪-1-位)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺

按照制备化合物51的方法将1-苯基哌嗪替换2-(4-氟苯基)乙烷-1-胺可制备得到化合物68。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.25-7.22(m,2H),7.12-7.05(m,3H),6.90(d,J＝7.6Hz,2H),6.85(t,J＝7.2Hz,2H),6.64(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.25(d,J＝2.4Hz,1H),3.54(brs,2H),3.30(brs,2H),3.16-3.11(m,6H),2.66(t,J＝6.4Hz,2H),2.55-2.50(m,4H),2.18-2.10(m,4H),1.25-1.14(m,6H)。

实施例69

化合物69

N,N-二乙基-4-(2-羟基-8-((4-(吡啶-2-位)哌嗪-1-位)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺

按照制备化合物51的方法将1-(吡啶-2-位)哌嗪替换2-(4-氟苯基)乙烷-1-胺可制备得到化合物69。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.15(d,J＝1.6Hz,1H),7.45(t,J＝8.8Hz,1H),7.30-7.26(m,2H),7.10-7.05(m,3H),6.64-6.58(m,3H),6.26(d,J＝2.4Hz,1H),3.55-3.40(m,6H),3.29(brs,2H),3.09(s,2H),2.64(t,J＝6.4Hz,2H),2.50-2.47(m,4H),2.17-2.10(m,4H),1.23-1.12(m,6H)。

实施例70

化合物70

4-(8-((4-(环丙基甲基)哌嗪-1-位)甲基)-2-羟基-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)-N,N-二乙基苯甲酰胺

按照制备化合物51的方法将1-(环丙基甲基)哌嗪替换2-(4-氟苯基)乙烷-1-胺可制备得到化合物70。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.09-7.05(m,3H),6.62(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.21(d,J＝2.4Hz,1H),3.54(brs,2H),3.30(brs,2H),3.10(s,2H),2.67-2.32(m,12H),2.12-2.04(m,4H),1.25-1.14(m,6H),0.90-0.88(s,1H),0.53-0.51(s,2H),0.14-0.10(s,2H)。

实施例71

化合物71

4-(8-((4-烯丙基哌嗪-1-位)甲基)-2-羟基-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)-N,N-二乙基苯甲酰胺

按照制备化合物51的方法将1-烯丙基哌嗪替换2-(4-氟苯基)乙烷-1-胺可制备得到化合物71。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.07-7.04(m,3H),6.65(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.21(d,J＝2.4Hz,1H),5.97-5.95(m,1H),5.31-5.30(m,2H),3.54(brs,2H),3.31(brs,2H),3.20-3.10(m,4H),2.70-2.50(m,10H),2.12-2.05(m,4H),1.25-1.16(m,6H)。

实施例72

化合物72

N,N-二乙基-4-(2-羟基-8-(吡咯烷-1-位甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺

按照制备化合物51的方法将吡咯烷替换2-(4-氟苯基)乙烷-1-胺可制备得到化合物72。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),7.39-7.37(m,2H),7.15-7.13(m,2H),7.06-7.04(m,1H),6.70(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.27(d,J＝2.4Hz,1H),3.72(brs,2H),3.54(brs,2H),3.31(brs,2H),2.67-2.58(m,4H),2.39-2.30(m,6H),2.03-1.87(m,4H),1.25-1.16(m,6H)。

实施例73

化合物73

N,N-二乙基-4-(2-羟基-8-(吗啡啉甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺

按照制备化合物51的方法将吗啡啉替换2-(4-氟苯基)乙烷-1-胺可制备得到化合物73。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.10-7.05(m,3H),6.64(dd,J1＝2.8Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.24(d,J＝2.8Hz,1H),3.68-3.66(m,4H),3.55(brs,2H),3.31(brs,2H),3.05(s,2H),2.65-2.62(m,2H),2.36(brs,4H),2.15-2.13(m,2H),1.67(brs,2H),1.27-1.15(m,6H)。

实施例74

化合物74

4-(2-羟基-8-(吗啡啉甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)-N-(2-羟乙基)-N-甲基苯甲酰胺

按照制备化合物73的方法将N-(2-羟乙基)-N-甲基-4-(4,4,5,5-四氢-1,3,2-二氧杂硼烷-2-位)苯甲酰胺替换N,N-二乙基-4-(4,4,5,5-四氢-1,3,2-二氧杂硼烷-2-位)苯甲酰胺可制备得到化合物74。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.15-7.05(m,3H),6.65(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.21(d,J＝2.4Hz,1H),3.87(brs,2H),3.71-3.66(m,6H),3.09(s,3H),3.05(s,2H),2.65-2.62(m,2H),2.36(brs,4H),2.15-2.10(m,4H)。

实施例75

化合物75

N,N-二乙基-4-(2-羟基-8-(哌啶-1-位甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺

按照制备化合物51的方法将哌啶替换2-(4-氟苯基)乙烷-1-胺可制备得到化合物75。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.10-7.06(m,3H),6.64(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.26(d,J＝2.4Hz,1H),3.55(brs,2H),3.31(brs,2H),2.65-2.62(m,2H),2.33-2.15(m,6H),2.36(brs,4H),1.70-1.50(m,10H),1.25-1.15(m,6H)。

实施例76

化合物76

N,N-二乙基-4-(2-羟基-8-((4-苯基-1-位)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺

按照制备化合物51的方法将4-苯基哌啶替换2-(4-氟苯基)乙烷-1-胺可制备得到化合物76。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.40-7.21(m,7H),7.19-7.07(m,3H),6.66(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.27(d,J＝2.4Hz,1H),3.55(brs,2H),3.32(brs,2H),3.08-3.00(m,3H),2.67-2.62(m,2H),2.43-2.10(m,6H),1.92-1.65(m,6H),1.25-1.16(m,6H)。

实施例77

化合物77

N,N-二乙基-4-(2-羟基-8-((4-羟基哌啶-1-位)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺

按照制备化合物51的方法将4-羟基哌啶替换2-(4-氟苯基)乙烷-1-胺可制备得到化合物77。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.10-7.06(m,3H),6.64(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.24(d,J＝2.4Hz,1H),3.60-3.55(m,3H),3.31(brs,2H),3.05(s,2H),2.73-2.64(m,4H),2.20-2.14(m,4H),2.05-1.95(m,4H),1.84-1.80(m,2H),1.55-1.45(m,2H),1.25-1.15(m,6H)。

实施例78

化合物78

N,N-二乙基-4-(2-羟基-8-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-位)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺

按照制备化合物51的方法将2-(哌嗪-1-位)乙烷-1-醇替换2-(4-氟苯基)乙烷-1-胺可制备得到化合物78。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.09-7.03(m,3H),6.63(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.21(d,J＝2.4Hz,1H),3.60-3.54(m,4H),3.45(s,2H),3.32(brs,2H),3.08(s,2H),2.64-2.45(m,10H),2.17-2.10(m,4H),1.25-1.15(m,6H)。

实施例79

化合物79

N,N-二乙基-4-(2-羟基-8-((4-(四氢-2H-吡喃-4-位)哌嗪-1-位)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺

按照制备化合物51的方法将1-(四氢-2H-吡喃-4-位)哌嗪替换2-(4-氟苯基)乙烷-1-胺可制备得到化合物79。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.11-7.03(m,3H),6.55(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.12(d,J＝2.4Hz,1H),3.87-3.84(m,2H),3.38-3.29(m,6H),3.27-3.21(m,2H),2.98(s,2H),2.62-2.33(m,9H),2.10-2.01(m,4H),1.67-1.65(m,2H),1.37-1.34(m,2H),1.24-1.11(m,6H)。

实施例80

化合物80

N,N-二乙基-4-(2-羟基-8-((1,2,4,5-四氢-3H-苯并氮杂卓-3-位)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺

按照制备化合物51的方法将2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓替换2-(4-氟苯基)乙烷-1-胺可制备得到化合物80。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38-7.34(m,4H),7.25-7.18(m,4H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.67(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.01(brs,1H),3.85(s,2H),3.64(s,2H),3.54-3.52(m,2H),3.30-3.28(m,2H),3.21(brs,2H),3.10(brs,2H),2.56-2.50(m,2H),2.19-2.17(m,2H),2.12-2.09(m,2H),1.67-1.55(m,2H),1.23-1.12(m,6H)。

实施例81

化合物81

N,N-二乙基-5-(2-羟基-8-((4-苯基哌嗪-1-位)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)吡啶酰胺

按照制备化合物62的方法将1-苯基哌嗪替换2-(4-氟苯基)乙烷-1-胺可制备得到化合物81。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.32(s,1H),7.51(s,2H),7.24-7.22(m,2H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(t,J＝7.2Hz,1H),6.68(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.21(d,J＝2.0Hz,1H),3.55-3.52(m,2H),3.41-3.38(m,2H),3.15-3.10(m,4H),2.65-2.60(m,2H),2.53-2.50(m,4H),2.18-2.17(m,4H),1.68-1.60(m,2H),1.25-1.13(m,6H)。

实施例82

化合物82

4-(2-羟基-8-(哌嗪-1-位甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)-N,N-二甲基苯甲酰胺

按照制备化合物52的方法将哌嗪替换2-(4-氟苯基)乙烷-1-胺可制备得到化合物82。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.09(d,J＝8.0Hz,2H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.63(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.25(d,J＝2.4Hz,1H),3.09-3.01(m,8H),2.89-2.87(m,4H),2.61-2.59(m,2H),2.44(brs,4H),2.15-2.05(brs,4H)。

实施例83

化合物83

4-(8-((4-烯丙基哌嗪-1-位)甲基)-2-羟基-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)-N,N-二甲基苯甲酰胺

按照制备化合物52的方法将1-烯丙基哌嗪替换2-(4-氟苯基)乙烷-1-胺可制备得到化合物83。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.09(d,J＝8.0Hz,2H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),6.64(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.21(d,J＝2.4Hz,1H),5.91-5.87(m,1H),5.23-5.21(m,2H),3.11-3.01(m,10H),2.65-2.54(m,10H),2.17-2.12(m,4H)。

实施例84

化合物84

4-(2-羟基-8-((4-异丙基哌嗪-1-位)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)-N,N-二甲基苯甲酰胺

按照制备化合物52的方法将1-异丙基哌嗪替换2-(4-氟苯基)乙烷-1-胺可制备得到化合物84。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.06-7.03(m,3H),6.69(dd,J1＝2.8Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.21(d,J＝2.8Hz,1H),3.19(s,2H),3.09-3.02(m,7H),2.79(brs,4H),2.64-2.60(m,2H),2.17-2.10(m,4H),1.79-0.62(m,4H),1.33-1.30(m,6H)。

实施例85

化合物85

4-(8-((4-(环丙基甲基)哌嗪-1-位)甲基)-2-羟基-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)-N,N-二甲基苯甲酰胺

按照制备化合物52的方法将1-(环丙基甲基)哌嗪替换2-(4-氟苯基)乙烷-1-胺可制备得到化合物85。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.05-7.03(m,3H),6.71(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.22(d,J＝2.4Hz,1H),3.18(s,2H),3.09-3.02(m,8H),2.73-2.60(m,10H),2.15-2.10(m,4H),1.22-1.18(m,1H),0.69-0.67(m,2H),0.33-0.30(m,2H)。

实施例86

化合物86

4-(2-羟基-8-(吗啡啉甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)-N,N-二甲基苯甲酰胺

按照制备化合物52的方法将1-(环丙基甲基)哌嗪替换2-(4-氟苯基)乙烷-1-胺可制备得到化合物86。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.37(d,J＝8.0Hz,2H),7.11-7.06(m,3H),6.64(dd,J1＝2.8Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.23(d,J＝2.8Hz,1H),3.68(brs,4H),3.11-3.02(m,8H),2.64(t,J＝6.4Hz,2H),2.37(brs,4H),2.19-2.14(m,4H)。

实施例87

化合物87

4-(8-((1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-位)甲基)-2-羟基-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)-N,N-二甲基苯甲酰胺

按照制备化合物52的方法将1,4-氧杂氮杂环庚烷替换2-(4-氟苯基)乙烷-1-胺可制备得到化合物87。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.37(d,J＝8.0Hz,2H),7.10-7.06(m,3H),6.65(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.23(d,J＝2.4Hz,1H),3.77(t,J＝6.4Hz,2H),3.69(brs,2H),3.20(brs,2H),3.11(s,3H),3.02(s,3H),2.65-2.60(m,6H),2.19-2.16(m,4H),1.85-1.75(m,2H)。

实施例88

化合物88

N,N-二乙基-4-(7-羟基-4-(((噻唑-2-位甲基)氨基)甲基)-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-位)苯甲酰胺

按照制备化合物56的方法将7-甲氧基-3,4-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5(2H)-酮替换3-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环庚烯-5-酮可制备得到化合物88。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.65(d,J＝3.2Hz,1H),7.28-7.24(m,3H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.66(dd,J1＝2.8Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.16(d,J＝2.8Hz,1H),4.57(t,J＝6.0Hz,2H),4.07(s,2H),3.55(brs,2H),3.46(s,2H),3.28(brs,2H),2.49(t,J＝6.0Hz,2H),1.25-1.13(m,6H)。

实施例89

化合物89

N,N-二乙基-4-(7-羟基-4-(((2-(四氢-2H-吡喃-4-位)乙基)氨基)甲基)-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-位)苯甲酰胺

按照制备化合物88的方法将2-(四氢-2H-吡喃-4-位)乙烷-1-胺替换噻唑-2-位甲胺可制备得到化合物89。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38(d,J＝7.6Hz,2H),7.14(d,J＝7.6Hz,2H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),6.78(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.24(d,J＝2.4Hz,1H),4.65-4.62(m,2H),3.66-3.27(m,12H),2.73(brs,2H),1.80-1.40(m,7H),1.25-1.15(m,6H)。

实施例90

化合物90

N,N-二乙基-4-(7-羟基-4-((苯乙基氨基)甲基)-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-位)苯甲酰胺

按照制备化合物88的方法将苯乙胺替换噻唑-2-位甲胺可制备得到化合物90。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.33-7.14(m,9H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.11(d,J＝2.4Hz,1H),4.46(t,J＝6.4Hz,2H),3.54(brs,4H),3.26-3.20(m,2H),3.00(brs,4H),2.49-2.45(m,2H),1.25-1.11(m,6H)。

实施例91

化合物91

4-(7-羟基-4-((苯乙基氨基)甲基)-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-位)-N,N-二甲基苯甲酰胺

按照制备化合物90的方法将N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四氢-1,3,2-二氧杂硼烷-2-位)苯甲酰胺替换N,N-二乙基-4-(4,4,5,5-四氢-1,3,2-二氧杂硼烷-2-位)苯甲酰胺可制备得到化合物91。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.30-7.10(m,8H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.11(d,J＝2.4Hz,1H),4.44(t,J＝6.0Hz,2H),3.45(s,2H),3.10-3.08(m,4H),2.98-2.95(m,6H),2.48-2.43(m,2H)。

实施例92

化合物92

N,N-二乙基-4-(7-羟基-4-((1,2,4,5-四氢-3H-苯并氮杂卓-3-位)甲基)-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-位)苯甲酰胺

按照制备化合物88的方法将2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓替换噻唑-2-位甲胺可制备得到化合物92。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38-7.32(m,4H),7.25-7.23(m,3H),7.19-7.17(m,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.67(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.13(d,J＝2.4Hz,1H),4.46(t,J＝6.4Hz,2H),3.80(s,2H),3.54(brs,4H),3.29-3.25(m,2H),2.97(brs,4H),2.49-2.45(m,2H),1.67-1.60(m,2H),1.25-1.13(m,6H)。

实施例93

化合物93

N,N-二乙基-4-(7-羟基-4-((4-甲基哌嗪-1-位)甲基)-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-位)苯甲酰胺

按照制备化合物88的方法将1-甲基哌嗪替换噻唑-2-位甲胺可制备得到化合物93。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.05(d,J＝8.0Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),6.70(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.11(d,J＝2.4Hz,1H),4.47(t,J＝6.4Hz,2H),3.55(brs,2H),3.35(brs,2H),3.21(s,2H),2.80-2.55(m,9H),2.40-2.30(m,2H),1.70-1.55(m,2H),1.25-1.15(m,6H)。

实施例94

化合物94

4-(4-((4-(环丙基甲基)哌嗪-1-位)甲基)-7-羟基-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-位)-N,N-二乙基苯甲酰胺

按照制备化合物88的方法将1-(环丙基甲基)哌嗪替换噻唑-2-位甲胺可制备得到化合物94。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.31(d,J＝7.6Hz,2H),7.09(d,J＝7.6Hz,2H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.67(dd,J1＝2.8Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.12(d,J＝2.8Hz,1H),4.51(t,J＝6.0Hz,2H),3.55(brs,2H),3.32(brs,2H),3.13(s,2H),2.67-2.38(m,12H),1.25-1.17(m,6H),0.95-0.90(m,1H),0.57-0.55(m,2H),0.16-0.14(m,2H)。

实施例95

化合物95

4-(4-((4-烯丙基哌嗪-1-位)甲基)-7-羟基-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-位)-N,N-二乙基苯甲酰胺

按照制备化合物88的方法将1-烯丙基哌嗪替换噻唑-2-位甲胺可制备得到化合物95。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.09(d,J＝8.0Hz,2H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),6.64(dd,J1＝3.2Hz,J2＝8.8Hz,1H),6.12(d,J＝3.2Hz,1H),5.85-5.80(m,1H),5.22-5.13(m,2H),4.52(t,J＝6.0Hz,2H),3.70(brs,2H),3.55(brs,2H),3.08(s,2H),3.01-2.90(m,2H),2.64-2.41(m,10H),1.25-1.15(m,6H)。

实施例96

化合物96

4-(4-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-7-羟基-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-位)-N,N-二乙基苯甲酰胺

按照制备化合物91的方法将2-(4-氟苯基)乙烷-1-胺替换噻苯乙胺可制备得到化合物96。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.31(d,J＝8.4Hz,2H),7.15-7.03(m,5H),6.97-6.91(m,2H),6.67(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.12(d,J＝2.4Hz,1H),4.45(t,J＝6.4Hz,2H),3.40(s,2H),3.11-3.08(m,4H),2.99(s,3H),2.97(s,3H),2.42-2.40(m,2H)。

实施例97

化合物97

N,N-二乙基-5-(4-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-7-羟基-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-位)吡啶酰胺

按照制备化合物62的方法将7-甲氧基-3,4-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5(2H)-酮替换3-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环庚烯-5-酮可制备得到化合物97。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.36(s,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.10-7.07(m,2H),6.95-6.91(m,3H),6.69(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.18(d,J＝2.4Hz,1H),4.48(t,J＝6.4Hz,2H),3.53-3.50(m,4H),3.37-3.34(m,2H),2.91-2.84(m,4H),2.50-2.48(m,2H),1.25-1.15(m,6H)。

实施例98

化合物98

N,N-二乙基-3-羟基-4-(4-((苯乙基氨基)甲基)-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-位)苯甲酰胺

按照制备化合物61的方法将3,4-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5(2H)-酮替换6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环庚烯-5-酮可制备得到化合物98。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.26-7.15(m,6H),7.05-7.00(m,2H),6.84-6.75(m,3H),6.66-6.60(m,1H),4.63-4.52(m,2H),3.55-3.46(m,3H),3.25-3.01(m,7H),2.62-2.58(m,2H),1.22-1.11(m,6H)。

实施例99

化合物99

5-(4-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-7-羟基-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-位)-N,N-二甲基吡啶酰胺

按照制备化合物97的方法将N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四氢-1,3,2-二氧杂硼烷-2-位)吡啶酰胺替换N,N-二乙基-5-(4,4,5,5-四氢-1,3,2-二氧杂硼烷-2-位)吡啶酰胺可制备得到化合物99。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.32(s,1H),7.52(d,J＝0.8Hz,2H),7.10-7.08(m,2H),6.96-6.90(m,3H),6.69(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.10(d,J＝2.4Hz,1H),4.48(t,J＝6.4Hz,2H),3.39(s,2H),3.11(s,3H),3.07(s,3H),2.82-2.73(m,4H),2.44-2.41(m,2H)。

实施例100

化合物100

N,N-二乙基-6-(4-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-7-羟基-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-位)烟酰胺

按照制备化合物97的方法将N,N-二乙基-6-(4,4,5,5-四氢-1,3,2-二氧杂硼烷-2-位)烟酰胺替换N,N-二乙基-5-(4,4,5,5-四氢-1,3,2-二氧杂硼烷-2-位)吡啶酰胺可制备得到化合物100。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.53(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.18(m,2H),7.07-6.96(m,3H),6.83(d,J＝8.8Hz,1H),6.73(dd,J1＝2.8Hz,J2＝8.8Hz,1H),6.56(d,J＝2.8Hz,1H),4.46(t,J＝6.4Hz,2H),3.55-3.50(m,4H),3.40-3.30(m,2H),2.90-2.82(m,4H),2.50-2.40(m,2H),1.26-1.16(m,6H)。

实施例101

化合物101

6-(4-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-7-羟基-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-位)-N,N-二甲基烟酰胺

按照制备化合物97的方法将N,N-二甲基-6-(4,4,5,5-四氢-1,3,2-二氧杂硼烷-2-位)烟酰胺替换N,N-二乙基-5-(4,4,5,5-四氢-1,3,2-二氧杂硼烷-2-位)吡啶酰胺可制备得到化合物101。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.56(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.21-7.17(m,2H),7.06-6.95(m,3H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),6.72(dd,J1＝2.8Hz,J2＝8.8Hz,1H),6.55(d,J＝2.8Hz,1H),3.85(brs,2H),3.13-3.00(m,12H),2.64-2.50(m,2H)。

实施例102

化合物102

N-乙基-6-(4-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-7-羟基-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-位)烟酰胺

按照制备化合物97的方法将N-乙基-6-(4,4,5,5-四氢-1,3,2-二氧杂硼烷-2-位)烟酰胺替换N,N-二乙基-5-(4,4,5,5-四氢-1,3,2-二氧杂硼烷-2-位)吡啶酰胺可制备得到化合物102。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.08-8.05(m,1H),7.22-7.10(m,2H),7.00-6.80(m,6H),6.16(s,1H),4.40(t,J＝5.6Hz,2H),3.48-3.40(m,4H),3.17-3.07(m,4H),2.43(brs,2H),1.25-1.20(m,3H)。

实施例103

化合物103

4-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-5-(2-甲基吡啶-4-位)-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-7-酚

按照制备化合物97的方法将2-甲基-4-(4,4,5,5-四氢-1,3,2-二氧杂硼烷-2-位)吡啶替换N,N-二乙基-5-(4,4,5,5-四氢-1,3,2-二氧杂硼烷-2-位)吡啶酰胺可制备得到化合物103。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.19(d,J＝5.6Hz,1H),(m,1H),7.11-7.07(m,2H),7.01-6.87(m,5H),6.79(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.8Hz,1H),6.08(d,J＝2.4Hz,1H),4.49(t,J＝6.0Hz,2H),3.34(s,2H),2.82-2.74(m,4H),2.47-2.45(m,2H),2.39(s,3H)。

实施例104

DOR受体活性试验

式I的化合物与DOR受体孵育后，通过钙流功能试验来检测化合物的受体活性，实施例中化合物的试验结果(在DOR受体上的IC₅₀值)列于表1，其中A表示其IC₅₀值小于0.1uM，B表示其IC₅₀值在0.1uM至1uM之间，C表示其IC₅₀值在1uM至10uM之间，D表示其IC₅₀值在10uM至100uM之间，E表示其IC₅₀值大于100uM。

化合物	IC₅₀	化合物	IC₅₀	化合物	IC₅₀
						1	D	2	D	3	D

4	D	5	D	6	E
						7	D	8	D	9	D
10	D	11	激动剂	12	E
						13	E	14	C	15	B
16	C	17	D	18	E
						19	C	20	D	21	激动剂
22	C	23	B	24	B
						25	B	26	C	27	D
28	D	29	C	30	C
						31	B	32	C	33	B
34	C	35	C	36	B
						37	D	38	C	39	C
40	B	41	B	42	B
						43	A	44	B	45	C
46	E	47	B	48	D
						49	D	50	B	51	A
52	A	53	B	54	A
						55	B	56	A	57	A
58	B	59	A	60	A
						61	A	62	A	63	A
64	B	65	B	66	A
						67	A	68	A	69	A
70	A	71	A	72	A
						73	B	74	C	75	A
76	A	77	A	78	A
						79	A	80	B	81	A
82	B	83	A	84	A
						85	A	86	C	87	C

88	A	89	A	90	A
						91	A	92	B	93	B
94	A	95	A	96	A
						97	B	98	B	99	B
100	A	101	A	102	A
						103	B

上表数据表明，式I表示的化合物除11和21外，其余化合物均为DOR受体的拮抗剂，且绝大多数化合物强烈地抑制DOR受体。

实施例105化合物在转基因AD小鼠上的药效

每天一次灌胃给予APP/PS1小鼠式I的化合物(以化合物77为例)10mg/kg体重，两个月后进行Morris Water Maze行为学实验。具体方法如下：

实验中使用的小鼠都将被饲养在IVC笼具系统内，使用平台提供的辐照饲料以及动物饮用水。饲料和饮水供给、笼盒更换都由动物平台按照标准操作规程进行，无其他特殊要求。实验第一天至第七天，在直径为1.2米的圆形桶内对小鼠进行不可见平台探索训练，每只小鼠分四轮分别从四个方向放入桶内，采用影像记录系统记录小鼠运动轨迹，并统计其找到平台所需时间(以在平台停留时间超过30秒作为找到平台)。若小鼠在1分钟之内未找到平台位置，将时间记为1分钟，并引导小鼠找到平台。找到平台的时间作为小鼠学习记忆能力是否改善的指标。第八天，不放置平台，记录小鼠运动轨迹。小鼠运动轨迹作为小鼠学习记忆能力是否改善的指标。每次小鼠完成训练或测试后，及时置于干燥、洁净的笼具内，轻轻擦干小鼠的体毛，再放回原笼盒内饲养。

记录并分析数据后得到图1的数据。

上述结果表明，式I的化合物(77)给药的小鼠相对于对照组在第七天时可以更快的找到平台，并且该差异具有显著性(用Two-way ANOVA统计)。式I的化合物可以显著提高APP/PS1小鼠的空间认知和记忆能力。

行为学结束后的APP/PS1小鼠麻醉后处死，取脑组织，用ELISA方法分别检测皮层和海马区域的Amyloid beta水平。

分析数据后得到图2结果。

上述结果表明，式I的化合物(77)可以显著降低给药小鼠皮层部位可溶性Ab42和Ab40水平(用Two-way ANOVA统计)。

灌流后对固定的小鼠脑组织进行冰冻切片和免疫荧光染色。

分析数据后得到图3结果。

上述结果表明，式I的化合物可以显著降低给药小鼠海马部位Ab斑块的数量(用t test统计)，同时皮层部位也有降低的趋势。并且对于脑中激活的星形胶质细胞面积也有一定的减少。

上述实例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人是能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种作为DOR受体抗结剂的化合物，其特征在于，结构式为：

其中：

(i)R₂和R₃独立地选自氢、C_1-10烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基或C_5-7杂环烷基，所述C_1-10烷基可被1个或多个羟基、卤素、C_3-7环烷基、C_5-7杂环烷基、芳基或杂芳基取代，所述芳基或杂芳基选自于取代或未取代的苯基、萘基、吡啶、嘧啶、噻吩、噻唑、咪唑、三氮唑、吡唑；(ii)R₂、R₃与相连的N原子一起组成5-7元的杂环，所述的杂环可被1个或多个羟基、C_1-6烷基羟基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基C_3-7环烷基、C_3-7环烷基、C_5-7杂环烷基、芳基或杂芳基取代，所述芳基或杂芳基选自于取代或未取代的苯基、萘基、吡啶、嘧啶、噻吩、噻唑、咪唑、三氮唑、吡唑；(iii)R₂、R₃与相连的N原子一起组成苯并5-7元的杂环；

Y不存在或选自于-O-或-CH₂-；

Z选自于-CH₂-或-CH＝CHCH₂-。

2.根据权利要求1所述的一种作为DOR受体抗结剂的化合物，其特征在于，R₁选自氢、羟基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基。

3.根据权利要求2所述的一种作为DOR受体抗结剂的化合物，其特征在于，R₁选自氢、羟基。

4.根据权利要求1所述的一种作为DOR受体抗结剂的化合物，其特征在于，R₂和R₃独立地选自氢、C_1-10烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基或C_5-7杂环烷基，所述C_1-10烷基可被1个或多个羟基、卤素、C_3-7环烷基、C_5-7杂环烷基、芳基或杂芳基取代，所述芳基或杂芳基选自于取代或未取代的苯基、萘基、吡啶、嘧啶、噻吩、噻唑、咪唑、三氮唑、吡唑。

5.根据权利要求1所述的一种作为DOR受体抗结剂的化合物，其特征在于，R₂、R₃与相连的N原子一起组成5-7元的杂环，所述的杂环可被1个或多个羟基、C_1-6烷基羟基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基C_3-7环烷基、C_5-7杂环烷基、芳基或杂芳基取代，所述芳基或杂芳基选自于取代或未取代的苯基、吡啶、噻吩或唑噻。

6.根据权利要求1所述的一种作为DOR受体抗结剂的化合物，其特征在于，R₂、R₃与相连的N原子一起组成苯并5-7元的杂环。

7.根据权利要求4所述的一种作为DOR受体抗结剂的化合物，其特征在于，R₂和R₃独立地选自H，

8.根据权利要求5所述的一种作为DOR受体抗结剂的化合物，其特征在于，R₂、R₃与相连的N原子一起组成5-7元的杂环，所述的杂环选自于：

9.根据权利要求8所述的一种作为DOR受体抗结剂的化合物，其特征在于，R₂、R₃与相连的N原子一起组成苯并5-7元的杂环，所述的杂环选自于：

10.根据权利要求1所述的一种作为DOR受体抗结剂的化合物，其特征在于，R₄选自于芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基选自于取代或未取代的苯基、吡啶、噻吩或噻唑。

11.根据权利要求10所述的一种作为DOR受体抗结剂的化合物，其特征在于，R₄选自于：

12.根据权利要求1所述的一种作为DOR受体抗结剂的化合物，其特征在于，X选自于-OCH₂-、-CH₂CH₂-、-OCH₂CH₂-或-CH₂CH₂CH₂-。

13.根据权利要求1所述的一种作为DOR受体抗结剂的化合物，其特征在于，Y不存在。

14.根据权利要求1所述的一种作为DOR受体抗结剂的化合物，其特征在于，Z选自于-CH₂-或-CH＝CHCH₂-。

15.根据权利要求1-14任一项所述的一种作为DOR受体抗结剂的化合物，其特征在于，选自于：

N,N-二乙基-4-(2-(((2-(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)-1H-茚-3-位)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(5-羟基-2-(((2-(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)-1H-茚-3-位)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(2-(((2-氟苯乙基)氨基)甲基)-5-羟基-1H-茚-3-位)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(2-(((2-(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-位)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(5-羟基-2-(((2-(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-位)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(2-(((2-氟苯乙基)氨基)甲基)-5-羟基苯并呋喃-3-位)苯甲酰胺；

2-(((2-氟苯乙基)氨基)甲基)-3-(吡啶-4-位)苯并呋喃-5-酚；

N,N-二乙基-4-(2-(((2-(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(7-羟基-2-(((2-(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-5-苯基-6-(((2-(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)-7,8-二氢萘-2-甲酰胺；

N,N-二乙基-5-(3-羟基苯基)-6-(((2-(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)-7,8-二氢萘-2-甲酰胺；

N,N-二乙基-5-(3-羟基苯基)-6-((((四氢-2H-噻喃-4-位)甲基)氨基)甲基)-7,8-二氢萘-2-甲酰胺；

N,N-二乙基-5-苯基-6-((((四氢-2H-噻喃-4-位)甲基)氨基)甲基)-7,8-二氢萘-2-甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(8-羟基-2-(((3-苯丙基)氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(7-羟基-2-(((3-苯丙基)氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(6-羟基-2-(((3-苯丙基)氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(5-羟基-2-(((3-苯丙基)氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(7-羟基-2-((((四氢-2H-噻喃-4-位)甲基)氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(7-羟基-2-((吡咯烷-3-位氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺；

4-(2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-位)甲基)-7-羟基-3,4-二氢萘-1-位)-N,N-二乙基苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(7-羟基-2-(哌啶-1-位甲基)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(2-(((4-氟苄基)氨基)甲基)-7-羟基-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(7-羟基-2-(((噻唑-5-位甲基)氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺；

(E)-N,N-二乙基-4-(7-羟基-2-(3-((3-苯丙基)氨基)丙基-1-烯-1-位)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(2-((乙基(3-苯丙基)氨基)甲基)-7-羟基-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺；

4-(2-((烯丙胺基)甲基)-7-羟基-3,4-二氢萘-1-位)-N,N-二乙基苯甲酰胺；

4-(2-(((环丙基甲基)氨基)甲基)-7-羟基-3,4-二氢萘-1-位)-N,N-二乙基苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(7-羟基-2-((甲氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(7-羟基-2-(((2-甲基戊基)氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(7-羟基-2-(((2-(四氢-2H-吡喃-4-位)乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(2-(((2-氟苯乙基)氨基)甲基)-7-羟基-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(7-羟基-2-(((2-(噻吩-2-位)乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(2-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-7-羟基-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(7-羟基-2-(((2-(吡啶-2-位)乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺；

7-(((3-苯丙基)氨基)甲基)-8-(噻吩-3-位)-5,6-二氢萘-2-酚；

7-(((3-苯丙基)氨基)甲基)-8-(吡啶-4-位)-5,6-二氢萘-2-酚；

8-(4-(叔丁基)苯基)-7-(((3-苯丙基)氨基)甲基)-5,6-二氢萘-2-酚；

7-(((2-氟苯乙基)氨基)甲基)-8-(吡啶-4-位)-5,6-二氢萘-2-酚；

4-(2-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-7-羟基-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺；

4-(2-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-7-羟基-3,4-二氢萘-1-位)-N,N-二甲基苯甲酰胺；

4-(2-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-7-羟基-3,4-二氢萘-1-位)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-((7-羟基-2-(((3-苯丙基)氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)甲基)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-((2-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-7-羟基-3,4-二氢萘-1-位)甲基)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-((2-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-7-羟基-3,4-二氢萘-1-位)氧杂)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-((3-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-6-羟基-2H-苯并吡喃-4-位)甲基)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(3-(((2-(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)-2H-苯并吡喃-4-位)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(3-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-6-羟基-2H-苯并吡喃-4-位)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(8-(((2-(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺；

2-(2-氟苯基)-N-((9-(吡啶-4-位)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-8-位)甲基)乙烷-1-氨；

N,N-二乙基-4-(8-(((2-氟苯乙基)氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(8-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-2-羟基-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺；

4-(8-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-2-羟基-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)-N,N-二甲基苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-((8-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-2-羟基-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)甲基)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(2-羟基-8-(((2-吗啡啉乙基)氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(2-羟基-8-(((2-(吡啶-4-位)乙基)氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(2-羟基-8-(((噻唑-2-位甲基)氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺；

4-(2-羟基-8-(((噻唑-2-位甲基)氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)-N,N-二甲基苯甲酰胺；

4-(2-羟基-8-(((噻唑-2-位甲基)氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(2-羟基-8-(((2-羟基-2-苯乙基)氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(2-羟基-8-(((2-羟乙基)氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-3-羟基-4-(8-((苯乙基氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-5-(8-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-2-羟基-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)吡啶酰胺；

5-(8-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-2-羟基-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)-N,N-二甲基吡啶酰胺；

N,N-二乙基-5-(8-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-2-羟基-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)烟酰胺；

N,N-二乙基-4-(2-羟基-8-(哌嗪-1-位甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(2-羟基-8-((4-甲基哌嗪-1-位)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(2-羟基-8-((4-异丙基哌嗪-1-位)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(2-羟基-8-((4-苯基哌嗪-1-位)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(2-羟基-8-((4-(吡啶-2-位)哌嗪-1-位)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺；

4-(8-((4-(环丙基甲基)哌嗪-1-位)甲基)-2-羟基-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)-N,N-二乙基苯甲酰胺；

4-(8-((4-烯丙基哌嗪-1-位)甲基)-2-羟基-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)-N,N-二乙基苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(2-羟基-8-(吡咯烷-1-位甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(2-羟基-8-(吗啡啉甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺；

4-(2-羟基-8-(吗啡啉甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)-N-(2-羟乙基)-N-甲基苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(2-羟基-8-(哌啶-1-位甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(2-羟基-8-((4-苯基-1-位)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(2-羟基-8-((4-羟基哌啶-1-位)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(2-羟基-8-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-位)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(2-羟基-8-((4-(四氢-2H-吡喃-4-位)哌嗪-1-位)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(2-羟基-8-((1,2,4,5-四氢-3H-苯并氮杂卓-3-位)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-5-(2-羟基-8-((4-苯基哌嗪-1-位)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)吡啶酰胺；

4-(2-羟基-8-(哌嗪-1-位甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)-N,N-二甲基苯甲酰胺；

4-(8-((4-烯丙基哌嗪-1-位)甲基)-2-羟基-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)-N,N-二甲基苯甲酰胺；

4-(2-羟基-8-((4-异丙基哌嗪-1-位)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)-N,N-二甲基苯甲酰胺；

4-(8-((4-(环丙基甲基)哌嗪-1-位)甲基)-2-羟基-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)-N,N-二甲基苯甲酰胺；

4-(2-羟基-8-(吗啡啉甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)-N,N-二甲基苯甲酰胺；

4-(8-((1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-位)甲基)-2-羟基-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)-N,N-二甲基苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(7-羟基-4-(((噻唑-2-位甲基)氨基)甲基)-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-位)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(7-羟基-4-(((2-(四氢-2H-吡喃-4-位)乙基)氨基)甲基)-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-位)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(7-羟基-4-((苯乙基氨基)甲基)-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-位)苯甲酰胺；

4-(7-羟基-4-((苯乙基氨基)甲基)-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-位)-N,N-二甲基苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(7-羟基-4-((1,2,4,5-四氢-3H-苯并氮杂卓-3-位)甲基)-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-位)苯甲酰胺；

N,N-二乙基-4-(7-羟基-4-((4-甲基哌嗪-1-位)甲基)-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-位)苯甲酰胺；

4-(4-((4-(环丙基甲基)哌嗪-1-位)甲基)-7-羟基-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-位)-N,N-二乙基苯甲酰胺；

4-(4-((4-烯丙基哌嗪-1-位)甲基)-7-羟基-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-位)-N,N-二乙基苯甲酰胺；

4-(4-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-7-羟基-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-位)-N,N-二乙基苯甲酰胺；

N,N-二乙基-5-(4-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-7-羟基-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-位)吡啶酰胺；

N,N-二乙基-3-羟基-4-(4-((苯乙基氨基)甲基)-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-位)苯甲酰胺；

5-(4-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-7-羟基-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-位)-N,N-二甲基吡啶酰胺；

N,N-二乙基-6-(4-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-7-羟基-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-位)烟酰胺；

6-(4-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-7-羟基-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-位)-N,N-二甲基烟酰胺；

N-乙基-6-(4-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-7-羟基-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-位)烟酰胺；

4-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-5-(2-甲基吡啶-4-位)-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-7-酚。

16.根据权利要求15所述的一种作为DOR受体抗结剂的化合物及其可接受的盐，其特征在于，用于在需要的主体中预防或治疗阿尔茨海默症。

17.一种作为DOR受体抗结剂的组合物，其特征在于，所述组合物包括药学上可接受的载体和药学上有效量的如权利要求1-15任一项所述作为DOR受体抗结剂的化合物或其药学上可接受的盐。

18.根据权利要求17所述的一种作为DOR受体抗结剂的组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括第二治疗剂，所述第二治疗剂选自胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸受体拮抗剂、胆碱能受体激动剂、β分泌酶抑制剂、γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂、抗氧化剂、钙离子拮抗剂、tau蛋白聚集抑制剂。

19.根据权利要求17或18所述的一种作为DOR受体抗结剂的组合物，其特征在于，所述的组合物的形式为水性分散剂、液体、糖浆、药浆、悬浮液、气雾剂、控释剂、速溶剂、泡腾剂、冻干剂、片剂、粉末、药丸、胶囊、延迟释放剂、或多微粒剂。