CN109896991B - 一种δ阿片受体拮抗剂及其用途和药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有通式(Ⅰ)所示结构的化合物，其可药用盐、水合物或以任何形式代谢形成的代谢产物；通式(Ⅰ)所示结构的化合物在预防和/或治疗与阿尔茨海默相关的疾病和症状中的用途；包含有通式(Ⅰ)所示结构的化合物的预防和/或治疗与阿尔茨海默相关的疾病和症状的药物组合物；与现有技术相比，本发明的δ阿片受体拮抗剂同时具有理想的药物半衰期与优良的阿尔茨海默相关疾病治疗活性，是与现有化合物相比更为理想的阿尔茨海默相关疾病药物。
Description
技术领域
本发明涉及δ阿片受体拮抗剂及其在预防和/或治疗与阿尔茨海默相关的疾病和症状中的用途和药物组合物。
背景技术
阿尔茨海默症(AD)是一种中枢神经系统退行性疾病，是造成痴呆的最主要病因之一。目前对于阿尔茨海默症发病原因最重要的假说是β-淀粉样蛋白(Aβ)假说。该假说认为淀粉样蛋白斑的主要成分Aβ在阿尔茨海默症的发生中起根本性作用，在复杂的遗传和环境因素长期作用下，神经细胞异常地大量产生Aβ，积累形成Aβ寡聚体和淀粉样蛋白斑，Aβ通过一系列级联反应(包括自由基反应、线粒体氧化损伤和炎症反应等直接或间接地作用于神经元和胶质细胞)，导致突触功能异常和神经元损伤，并且引起小胶质细胞和星型胶质细胞激活，加速神经纤维丝缠结的形成，长期作用后导致认知障碍。
目前，FDA批准的治疗阿尔茨海默症药物包括多奈哌齐(Donepezil)、利斯的明(Rivastigmine)、加兰他敏(Galantamine)、他克林(Tacrine)、美金刚(Memantine)，其中前四个都是胆碱酯酶(AChE)抑制剂，而美金刚是NMDA受体(谷氨酸受体的一个亚型)拮抗剂。这些药物只能一定程度地减少中到重度的阿尔茨海默病临床症状的恶化，而不能大大改善记忆或有效治愈，市场需求远远不能满足。因此开发新靶点的AD药物非常必要。
阿片受体至少存在8种亚型，在中枢神经系统内至少存在4种亚型：μ阿片受体(MOR)、κ阿片受体(KOR)、δ阿片受体(DOR)、σ阿片受体。其中，最主要的是μ、κ、δ这三种亚型。阿片受体属于G蛋白耦联受体大类，该类受体具有相同的基本结构：一个细胞外氨基端区域，七个跨膜域以及一个细胞内羧基端尾区。目前已经公开了δ阿片受体是研发阿尔茨海默症的治疗药物的非常有价值的新靶点，δ阿片受体拮抗剂(如NTI，纳曲吲哚)可以在转基因小鼠中显著降低β分泌酶和γ分泌酶对于APP的剪切活性，从而降低β淀粉样蛋白的水平，而行为学试验中小鼠的学习记忆也明显改善。
例如中国发明专利CN104844471B公开的一种作为DOR受体拮抗剂的化合物，虽然实验表明这些化合物具有较好的活性，然而它们的药物半衰期相较于理想的情况来说或过短或过长。整体上考察这些化合物，它们仍不能被认为是理想的阿尔茨海默相关疾病治疗药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种改进的δ阿片受体拮抗剂，其具有理想的药物半衰期与优良的阿尔茨海默相关疾病治疗活性。
本发明还提供了具有通式(Ⅰ)所示结构的化合物，其可药用盐、水合物或以任何形式代谢形成的代谢产物在预防和/或治疗与阿尔茨海默相关的疾病和症状中的用途。
本发明还提供了一种药物组合物。
为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案如下：
一种具有通式(Ⅰ)所示结构的化合物，其可药用盐、水合物或以任何形式代谢形成的代谢产物，
其中：
R1选自-CONH2或羟基；
R2选自氢、氟、氯或溴；
X、Y独立地选自CH或N；
R3选自C1-6的取代烷基、C1-6的烷氧基或-CON(R8)R9，其中，R8、R9独立地选自C1-6的烷基或C1-6的取代烷基，或者，R8、R9与相连的氮原子构成5～8元的含氮杂环；所述含氮杂环未被取代，或被选自羟基、氟、氯、溴和C1-6的烷基中的一个或多个取代基所取代；
R4、R5独立地选自氢、氟、氯、溴或C1-6的烷氧基；
所述C1-6的取代烷基中的取代基为一个或多个且选自氟、氯、溴或羟基；
R6、R7中的一个为羟基，另一个选自氢或C1-6的烷基；
当R6、R7中的一个为氢时，其他取代基满足如下条件：
R4、R5不同时为氢；或者，R3不为-CON(R8)R9，其中R8、R9为C1-6的烷基。
根据本发明的一些优选方面，所述化合物为选自通式(Ⅱ)或通式(Ⅲ)所示结构中的一种，
式(Ⅱ)中，R6为C1-6的烷基；式(Ⅱ)和(Ⅲ)中，R1选自-CONH2或羟基；
R2选自氢、氟、氯或溴；
X、Y独立地选自CH或N；
R3选自C1-6的取代烷基、C1-6的烷氧基或-CON(R8)R9，其中，R8、R9独立地选自C1-6的烷基或C1-6的取代烷基，或者，R8、R9与相连的氮原子构成5～8元的含氮杂环；所述含氮杂环未被取代，或被选自羟基、氟、氯、溴和C1-6的烷基中的一个或多个取代基所取代；
R4、R5独立地选自氢、氟、氯、溴或C1-6的烷氧基；
所述C1-6的取代烷基中的取代基为一个或多个且选自氟、氯、溴或羟基；
其中，式(Ⅲ)中，R4、R5不同时为氢；或者，R3不为-CON(R8)R9，其中R8、R9为C1-6的烷基。
根据本发明的进一步优选方面，在通式(Ⅲ)中，R1为羟基；R3选自C1-6的取代烷基或-CON(R8)R9，其中，R8、R9独立地选自C1-6的烷基。
根据本发明的一个具体且优选的方面，式(Ⅱ)中，X、Y分别为CH、CH，或CH、N，或N、N；式(Ⅲ)中，X、Y分别为CH、CH，或N、N。
在本发明的一些优选实施方式中，所述C1-6的烷基为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)2CH2CH3或-C(CH3)3；
所述C1-6的烷氧基为-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2CH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH(CH2CH3)2或-OC(CH3)3；
所述C1-6的取代烷基为-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-C(CH3)2CH2OH、-CH(CH3)CH2OH、-C(CH3)2CH2CH2OH、-C(CH2CH3)(CH3)OH、-C(CH2CH3)2OH、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-C(CH3)2CF3、-C(CH3)2CH2CF3。
根据本发明的一个具体且优选的方面，所述含氮杂环为
根据本发明的进一步优选方面，所述含氮杂环未被取代，或在氮原子的对位被取代。
在本发明的一些优选实施方式中，所述的化合物选自于如下结构所示的化合物中的一种，
本发明提供的又一技术方案：一种上述所述的具有通式(Ⅰ)所示结构的化合物，其可药用盐、水合物或以任何形式代谢形成的代谢产物在预防和/或治疗与阿尔茨海默相关的疾病和症状中的用途。
本发明提供的又一技术方案：一种预防和/或治疗与阿尔茨海默相关的疾病和症状的药物组合物，所述药物组合物包括上述所述的具有通式(Ⅰ)所示结构的化合物，其可药用盐、水合物或以任何形式代谢形成的代谢产物。
由于以上技术方案的采用，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明的δ阿片受体拮抗剂同时具有理想的药物半衰期与优良的阿尔茨海默相关疾病治疗活性，是与现有化合物相比更为理想的阿尔茨海默相关疾病药物。
具体实施方式
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
术语“盐”是指本发明所述的化合物与酸形成的药学上可接受的盐，所述的酸可选自：磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、苹果酸、甲烷磺酸或其类似物。
术语“溶剂化物”是指通过与溶剂分子配位形成固态或液态的配合物的本发明化合物的形式。水合物是溶剂合物的特殊形式，其中与水发生配位。在本发明范围内，溶剂合物优选是水合物。
术语“结晶”是指本发明所述的化合物形成的各种固体形态，包括晶型、无定形。
术语“烷基”是指直链、支链或环状的饱和烃基，作为取代基时，其通常优选碳原数低于20，其中环状的烷基常称为环烷基，环烷基可以是单环或多环，多环的情形有螺环、稠环和桥环等。具体常见的烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、新戊基、环己基、正己基、异己基、环庚基、2,2,-甲基丁基和2,3-二甲基丁基、16-烷基、18-烷基等。
术语“芳基”指全碳单环或多环的芳香基团，包括苯基，萘基，联苯基等。芳基可以是取代的或未取代的。
术语“杂芳基”指包含杂原子的杂芳香体系的基团。杂原子包括氧，硫，氮，磷等。其中单杂环基包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、1,2,3-三氮唑、1,2,4-三氮唑、1,2,3-噻二唑，噁唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、四氢呋喃、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、异噁唑啉等。稠杂环基包括但不限于喹啉、异喹啉、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、嘌呤、吖啶、咔唑、芴、色烯酮、芴酮、喹喔啉、3,4-二氢萘酮、二苯并呋喃、氢化二苯并呋喃、苯并噁唑基等。杂芳基可以是取代的和未取代的。
术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。术语“卤代烷基”是指至少被一个卤素原子取代的烷基。
术语“氘”是氢的同位素，原子质量是后者的2倍，与碳的结合更强。氘化“和”氘“表示氢在指定位置被替换为氘。一个“氘化的取代基”是取代基，其中至少一个氢被以指定的百分比富集的氘取代。
术语“杂环基”是指至少含有一个杂原子的环状基团，其中杂原子为氮、氧、硫、硫等。杂环基包括单杂环基和多杂环基。杂环基可以是取代的和未取代的。取代基独立的选自取代基独立的选自烷基、环烷基(环丙烷基、环丁烷基和环戊烷基等)、烯基、炔基、叠氮、氨基、氘、烷氧基、烷硫基、烷基氨基，卤素、硫醇、羟基，硝基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、烷基硅基等。
术语“选择性地”是指其后描述的事件或情况可以出现但不是必须出现，并且该描述包括该事件或情况出现的例子和不出现的例子。
以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明；应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的范围限制；实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
实施例1化合物(1)的制备：
化合物1-2的制备：
将化合物1-1(4.900g,20.50mmol)(70％)置于100ml圆底烧瓶中，加入六氰基铁酸钾三水合物(2.598g,6.150mmol),Pd(dppf)Cl2(1.498g,2.050mmol),无水碳酸钾(2.886g,20.91mmol)和TBAB(6.873g,21.32mmol),氮气置换三次，然后加入无水DMF60ml，加热回流搅拌6小时。浓缩，粗产品经柱层析分离得产品500mg，直接用于下一步。
化合物1-3的制备：
将化合物1-2(0.500g,2.703mmol)置于100ml圆底烧瓶中，加入三氯氧磷15ml，溶解后冰水浴冷却，缓慢滴加DMF(0.494g,6.758mmol)，加完后加热回流搅拌。反应结束后加入冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，粗产品经柱层析分离得产品460mg，直接用于下一步。
化合物1-5的制备：
将化合物1-4(0.738g,2.436mmol)加到100ml反应瓶中，加入化合物1-3(0.460g,2.03mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.148g,0.20mmol)，醋酸钾(0.598g,6.09mmol)，1,4-二氧六环(10ml)和1ml水，氮气置换保护。回流反应4小时。反应完全后浓缩干，粗产品经柱层析得纯品300mg。
化合物1-6的制备：
化合物1-5(0.100g,0.27mmol)和4-甲基-4-羟基哌啶(0.053g,0.53mmol)加入到6mL1,2-二氯乙烷中，室温搅拌1小时。然后加入醋酸硼氢化钠(0.570g,2.68mmol)，氮气保护下反应过夜。反应完全后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，干燥浓缩，制备板分离得40mg，直接用于下一步。
化合物1的制备：
将化合物1-6(40mg,0.087mmol)加入到5mlDMSO中，冰水浴降温。10min后，加入0.5mL双氧水和40mg碳酸钾。室温下搅拌过夜。反应结束后加入20mL水稀释，二氯甲烷萃取两次，有机相合并，水洗，干燥浓缩，制备板分离得9mg，即为化合物1。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:7.76(m,1H),7.50(m,2H),7.41(m,2H),7.35(m,2H,),4.59(s,3H),3.60-3.55(m,2H),3.44(s,2H),3.37-3.35(m,2H),3.17-3.14(m,2H),2.90-2.87(t,2H),2.34-2.17(m,4H),2.08-2.02(m,1H),1.73-1.70(m,2H),1.42-1.39(m,2H),1.32-1.30(m,6H),1.19(m,3H)。ESI-MS m/z 490.2(M+H)+ 。
实施例2化合物(2)的制备：
化合物2-2的合成:
化合物2-1(1.000g,5.0mmol),哌啶(1.006g,10mmol),TBTU(2.396g,7.5mmol)和DIPEA(1.926g,15mmol)溶于DCM(25ml)中，氮气保护下室温反应3h.TLC显示原料反应完全,柱层析纯化得1.379g产品,收率:97％。
化合物2-3的合成:
化合物2-2(0.400g,1.4mmol),双联硼酸频哪醇酯(0.429g,1.7mmol),KOAc(0.276g,2.8mmol)加入到25mL1,4-二氧六环中，氮气置换三次，加入Pd(dppf)Cl2(0.103g,0.14mmol)，在80℃反应3h后直接用于下一步反应。
化合物2-5的合成:
往化合物2-3的反应液中加入化合物2-4(0.150g,0.57mmol)和水(1ml),氮气置换,加入Pd(dppf)Cl2(0.110g,0.15mmol),然后氮气保护下在80℃反应2h。然后柱层析分离得0.154g产品,收率:63％。
化合物2-6的合成:
化合物2-5(0.154g,0.4mmol),4-羟基-4-甲基哌啶(0.082g,0.7mmol)溶于1,2-二氯乙烷(10ml)中,搅拌10min，然后加入NaBH(OAc)3(0.602g,2.8mmol),室温反应过夜。反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液，DCM萃取(40ml×3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,薄层层析分离得38mg纯品,收率:18％。
化合物2的合成:
化合物2-6(0.038g,0.07mmol)溶于MeOH(4ml)中,滴加NaOH(1ml,2.0N),室温反应20min.TLC显示原料反应完全,调PH至9-10,DCM萃取(40ml×2),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,薄层层析纯化得0.024g纯品,收率:70％。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),6.66(m,1H),6.24(d,J＝2.4Hz,1H),4.20(m,1H),3.91(m,1H),3.71(m,3H),3.15(m,2H),2.86(m,2H),2.75(m,2H),2.23(m,4H),1.96-1.74(m,7H),1.60-1.50(m,3H),1.24(s,3H)。ESI-MS m/z 491.2(M+H)+ 。
实施例3化合物(3)的制备：
化合物3-2的合成：
往30mLDCM中加入化合物3-1(0.38g,1.89mmol)，4-氟哌啶盐酸盐(0.18g,1.29mmol)，TBTU(0.62g,1.93mmol)和DIPEA(0.56mL,3.21mmol)，室温搅拌过夜，浓缩，剩余物柱层析纯化，得0.4g产物。
化合物3-5的合成：
化合物3-2(0.40g,1.40mol),联硼酸频那醇酯(0.532g,2.09mol),KOAc(0.35g,3.57mol)，Pd(dppf)Cl2(130mg,0.18mmol)加入1,4-二氧六环(20ml)中,氮气置换保护，然后于90℃反应3h。反应结束后，加入化合物3-4(0.40g,1.51mmol)，Pd(dppf)Cl2(69mg,0.09mmol)和水0.5mL，氮气置换保护，加热至100℃反应4h。浓缩，剩余物柱层析分离得产品0.2g。
化合物3的合成：
将化合物3-5(0.20g,0.46mmol)和4-甲基-4-羟基哌啶(0.095g,0.82mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌30min后，加入NaBH(AcO)3(0.92g,4.34mmol)，室温搅拌过夜，加入饱和NaHCO3溶液，DCM萃取三次，合并有机相，浓缩，剩余物用5mL甲醇溶解，加入10mL NaOH(1M)溶液，半小时后，调pH至中性，DCM萃取水相三次，合并有机相，干燥后浓缩，剩余物经薄层层析纯化，得10mg产物。1HNMR(CD3OD,400MHz):δ7.52(d,J＝8.0,2H),7.27(d,J＝8.0,2H),7.11(m,1H),6.66(m,1H),6.24(m,1H),4.59(m,1H),3.92～3.65(m,7H),3.23(m,2H),2.97(m,2H),2.76(m,2H),2.25(m,4H),1.73(m,8H),1.30(m,3H)。ESI-MS m/z493.2(M+H)+ 。
实施例4化合物(4)的制备：
化合物4-2的合成：
将化合物4-1(1.0g,4.97mmol)，4-甲基-4-羟基哌啶(0.82g,7.12mmol)，TBTU(2.10g,6.54mmol)置于瓶中，加入30mLDCM，DIPEA(3.0mL,17.22mmol)，室温搅拌过夜，蒸除反应溶剂，剩余物柱层析纯化，得1.9g产物。
化合物4-3的合成：
化合物4-2(1.9g,6.37mol),联硼酸频那醇酯(2.2g,8.66mol),醋酸钾(1.7g,7.13mol)，Pd(dppf)Cl2(310mg,0.42mmol)加入1,4-二氧六环(60ml)中,氮气置换保护,于90℃反应3h.TLC显示原料反应完全,反应液备用。
化合物4-5的合成：
往4-3反应液中加入化合物4-4(0.30g,1.13mmol)，Pd(dppf)Cl2(98mg,0.13mmol)和水0.5mL，氮气置换保护，加热至100℃反应4h。蒸除反应溶剂，剩余物柱层析，得产品0.31g。
化合物4的制备：
将化合物4-5(0.21g,0.47mmol)，4-甲基-4-羟基哌啶(0.105g,0.91mmol)，溶于二氯甲烷中，搅拌30min后，加入NaBH(AcO)3(0.89g,4.20mmol)，室温搅拌过夜，加入饱和NaHCO3溶液，DCM-IPA(3:1)混合溶剂萃取水相三次，合并有机相，蒸除有机相溶剂，剩余物用5mL甲醇溶解，加入10mL NaOH(1M)溶液，半小时后，调pH至中性，DCM-IPA(3:1)混合溶剂萃取水相三次，合并有机相，蒸除有机相，剩余物薄层层析纯化，得17mg产物。1HNMR(CD3OD,400MHz):δ7.48(m,2H),7.27(m,2H),7.11(m,1H),6.66(m,1H),6.24(m,1H),4.58(m,2H),3.72(m,1H),3.54(m,2H),3.14(m,2H),2.87(m,2H),2.75(m,2H),2.25(m,3H),1.73(m,5H),1.58(m,2H),1.30(m,8H)。ESI-MSm/z 505.3(M+H)+ 。
实施例5化合物(5)的制备：
化合物5-2的合成:
化合物5-1(1.00g,4.6mmol),哌啶(0.924g,9.1mmol),TBTU(2.199g,6.8mmol)和DIPEA(1.768g,13.7mol)溶于DCM(30ml)中,氮气保护下室温反应3h.然后柱层析分离得1.210g产品,收率:87％。
化合物5-3的合成:
化合物5-2(0.300g,1.0mmol),双联硼酸频哪醇酯(0.328g,1.3mmol)和KOAc(0.195g,2.0mmol)加入到1,4-二氧六环(25ml)中,氮气置换,加入Pd(dppf)Cl2(0.073g,0.1mmol),氮气保护下于95℃反应3h.反应液备用。
化合物5-5的合成:
往化合物5-3的反应液中加入化合物5-4(0.150g,0.57mmol)和水(1ml),氮气置换,加入Pd(dppf)Cl2(0.120g,0.16mmol),氮气置换保护下于80℃反应2.5h.然后经柱层析分离得0.255g产品,收率:99％。
化合物5-6的合成:
化合物5-5(0.255g,0.6mmol),4-羟基-4-甲基哌啶(0.130g,1.1mmol)溶于1,2-二氯乙烷(16ml)中,氮气置换保护,搅拌10min,加入NaBH(OAc)3(0.960g,4.5mmol),室温反应过夜.TLC显示少量原料未反应,加入饱和碳酸氢钠溶液,DCM萃取(50ml×3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩得0.330g粗品。
化合物5的合成：
化合物5-6(0.330g,粗品)溶于MeOH(9ml)中,滴加NaOH(4ml,2N),室温反应15min.TLC显示原料反应完全,调pH为弱碱性,DCM萃取(50ml×2),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,薄层层析纯化得0.059g产品。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:7.43(t,J＝7.2Hz,1H),7.12-7.03(m,3H),6.66(m,1H),6.25(d,J＝2.4Hz,1H),4.20(m,1H),3.92(m,1H),3.65(m,3H),3.43(m,1H),3.25(m,1H),3.07(m,2H),2.85(m,2H),2.72(m,2H),2.23(m,4H),1.95-1.85(m,2H),1.74(m,4H),1.57(m,2H),1.25(s,3H)。ESI-MS m/z 510.2(M+H)+ 。
实施例6化合物(6)的制备：
化合物6-2的合成:
化合物6-1(1.000g,4.2mmol),哌啶(0.616g,8.4mmol),TBTU(2.032g,6.3mmol)和DIPEA(1.633g,0.015mol)溶于DCM(25ml)中,氮气保护,磁力搅拌,室温反应3h.然后柱层析纯化得1.167g产品,收率:95％。
化合物6-3的合成:
化合物6-2(0.300g,1mmol),双联硼酸频哪醇酯(0.313g,1.2mmol),KOAc(0.202g,2.1mmol)加入1,4-二氧六环(20ml)中,磁力搅拌,氮气置换,加入Pd(dppf)Cl2(0.075g,0.1mmol),氮气保护,升温83℃反应4h.TLC显示反应完全,反应液备用。
化合物6-5的合成:
往化合物6-3的反应液中加入6-4(0.150g,0.57mmol)和水(1ml)混合,磁力搅拌,氮气置换,加入Pd(dppf)Cl2(0.120g,0.16mmol),氮气置换保护,升温83℃反应2h。柱层析分离得0.213g产品,收率:84％。
化合物6-6的合成:
化合物6-5(0.213g,0.5mmol),4-羟基-4-甲基哌啶(0.111g,0.7mmol)溶于1,2-二氯乙烷(12ml)中,氮气置换保护,搅拌15min,加入NaBH(OAc)3(0.818g,3.9mmol),室温反应过夜。加入饱和碳酸氢钠溶液和DCM(50ml/40ml),分液,水相用DCM萃取(50ml×2),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩得200mg粗产品。
化合物6的合成:
化合物6-6(0.2g，0.4mmol)溶于MeOH(6ml)中,滴加NaOH(2ml,2.0N),室温反应15min.TLC显示原料反应完全,调pH为弱碱性,DCM萃取(40ml×2),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,薄层层析纯化得0.070g产品。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:7.24(m,1H),7.16(m,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.66(m,1H),6.25(d,J＝2.4Hz,1H),3.60(m,4H),3.36(s,2H),3.07(m,2H),2.85(m,2H),2.72(m,2H),2.24(m,4H),1.74(m,4H),1.25(m,6H),1.16(t,J＝6.8Hz,3H)。ESI-MS m/z 500.2(M+H)+ 。
实施例7化合物(7)的制备：
化合物7-2的合成:
化合物7-1(1.000g,5mmol),哌啶(0.847g,10mmol),TBTU(2.396g,7.5mmol)和DIPEA(1.926g,15mmol)溶于DCM(20ml)中,氮气保护,磁力搅拌,室温反应3h.TLC显示原料反应完全,柱层析纯化得1.274g产品,收率:95％。
化合物7-3的合成:
化合物7-2(0.400g,1.5mmol),双联硼酸频哪醇酯(0.454g,1.8mmol),KOAc(0.294g,3mmol)加入1,4-二氧六环(20ml)中,磁力搅拌,氮气置换,加入Pd(dppf)Cl2(0.109g,0.15mmol),氮气保护,升温83℃反应3h.TLC显示反应完全,反应液备用。
化合物7-5的合成:
化合物7-3(上一步反应液),7-4(0.150g,0.57mmol)和水(1ml)混合,磁力搅拌,氮气置换,加入Pd(dppf)Cl2(0.150g,0.2mmol),氮气置换保护,升温85℃反应2.5h.TLC显示原料4反应完全,柱层析分离得0.184g产品,收率:77％。
化合物7-6的合成:
化合物7-5(0.184g,0.4mmol),4-羟基-4-甲基哌啶(0.102g,0.9mmol)溶于1,2-二氯乙烷(12ml)中,氮气置换保护,搅拌10min,加入NaBH(OAc)3(0.747g,3.5mmol),室温反应过夜.TLC显示少量原料未反应,加入饱和碳酸氢钠溶液和DCM(50ml/40ml),分液,水相用DCM萃取(50ml×2),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,薄层层析分离得0.136g纯品,收率:66％.
化合物7的合成:
化合物7-6(0.136g,0.26mmol,1.0eq)溶于MeOH(5ml)中,滴加NaOH(2ml,2.0N),室温反应1h,TLC显示原料反应完全,调PH为弱碱性,DCM萃取(50ml×2),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,薄层层析纯化得0.074g纯品,收率:60％。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),6.64(m,1H),6.23(d,J＝2.4Hz,1H),4.59(s,1H),3.74-3.65(m,4H),3.45(m,2H),3.06(m,2H),2.83(m,2H),2.73(m,2H),2.23(m,4H),1.72(m,8H),1.59(m,2H),1.23(s,3H)。ESI-MS m/z 476.2(M+H)+ 。
实施例8化合物(8)的制备：
化合物8-2的合成:
化合物8-1(1.000g,5mmol),N-甲基异丙基胺(0.728g,10mmol),TBTU(2.396g,7.5mmol)和DIPEA(1.926g,15mmol)溶于DCM(25ml)中,氮气保护,磁力搅拌,室温反应3h.TLC显示原料反应完全,柱层析纯化得1.400g产品。
化合物8-3的合成:
化合物8-2(0.500g,2mmol),双联硼酸频哪醇酯(0.595g,2.3mmol),KOAc(0.383g,3.9mmol)加入1,4-二氧六环(20ml)中,磁力搅拌,氮气置换,加入Pd(dppf)Cl2(0.143g,0.2mmol),氮气保护,升温83℃反应3h.TLC显示反应完全,反应液备用。
化合物8-5的合成:
化合物8-3的反应液中加入8-4(0.150g,0.57mmol)和水(1ml)，氮气置换,加入Pd(dppf)Cl2(0.120g,0.16mmol),氮气置换保护,升温85℃反应2h.TLC显示原料4反应完全,柱层析分离得0.174g产品,收率:75％。
化合物8-6的合成:
化合物8-5(0.174g,0.4mmol),4-羟基-4-甲基哌啶(0.099g,0.9mmol)溶于1,2-二氯乙烷(12ml)中,氮气置换保护,搅拌30min,加入NaBH(OAc)3(0.909g,4.3mmol),室温反应过夜.TLC显示少量原料未反应,加入饱和碳酸氢钠溶液和DCM(50ml/40ml),分液,水相用DCM萃取(40ml×2),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,薄层层析分离得0.038g纯品,收率:19％。
化合物8的合成:
化合物8-6(0.038g,0.08mmol)溶于MeOH(4ml)中,滴加NaOH(2ml,2.0N),室温反应1h,TLC显示原料反应完全,调PH为弱碱性,DCM萃取(40ml×2),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,薄层层析纯化得0.026g纯品,收率:75％。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:7.44(m,2H),7.24(m,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),6.65(m,1H),6.23(d,J＝0.8Hz,1H),4.03(m,1H),3.73(m,2H),3.13(m,2H),2.96-2.86(m,5H),2.74(s,2H),2.22(m,4H),1.72(m,4H),1.22(m,9H)。ESI-MS m/z464.2(M+H)+ 。
实施例9化合物(9)的制备：
化合物9-2的合成:
化合物9-1(0.336g,1.7mmol),N-甲基-N-2,2,2-三氟甲基乙胺(0.500g,3.3mmol,2.0eq),TBTU(0.805g,2.5mmol)和DIPEA(0.647g,5mmol)溶于DCM(25ml)中,氮气保护,磁力搅拌,室温反应过夜.TLC显示原料反应完全,柱层析纯化得0.440g产品,收率:88％。
化合物9-3的合成:
化合物9-2(0.440g,1.5mmol),联硼酸频那醇酯(0.453g,1.8mmol),KOAc(0.292g,3.0mmol)加入1,4-二氧六环(20ml)中,磁力搅拌,氮气置换,加入Pd(dppf)Cl2(0.109g,0.15mol),氮气保护,升温83℃反应3h.TLC显示反应完全,反应液备用。
化合物9-5的合成:
化合物9-3的反应液中加入9-4(0.200g,0.76mmol),水(1ml),磁力搅拌,氮气置换,加入Pd(dppf)Cl2(0.150g,0.2mmol),氮气保护,升温83℃反应3h.TLC显示原料4反应完全,柱层析分离得0.245g产品,收率:72％。
化合物9-6的合成:
化合物9-5(0.245g,0.8mmol),4-羟基-4-甲基哌啶(0.190g,1.6mmol)溶于1,2-二氯乙烷(12ml)中,氮气置换保护,搅拌30min,加入NaBH(OAc)3(1.748g,8.2mmol),室温反应过夜.TLC显示原料反应完全,加入饱和碳酸氢钠溶液和DCM(50ml/40ml),分液,水相用DCM萃取(40ml×2),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,薄层层析分离得0.060g纯品,收率:14％。
化合物9的合成:
化合物9-6(0.060g,0.1mmol)溶于MeOH(5ml)中,滴加NaOH(2ml,2.0N),室温反应1h,TLC显示原料反应完全,调PH为弱碱性,DCM萃取(40ml×2),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,薄层层析纯化得0.013g纯品,收率:23％。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:7.46(m,2H),7.23(m,2H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(m,1H),6.20(d,J＝0.8Hz,1H),4.33(m,2H),3.42(m,2H),3.16(m,3H),2.83-2.60(m,6H),2.19(m,4H),1.65(m,4H),1.19(s,3H)。ESI-MS m/z 504.2(M+H)+ 。
实施例10化合物(10)的制备：
化合物10-2的合成：
将异丙醇(1.2g,19.97mmol)溶于无水DMF中，加入NaH(1.21g,30.25mmol)，室温搅拌30min后，加入10-1(2.0g,10.34mmol)，室温搅拌过夜，蒸除DMF，剩余物加水稀释，EA萃取水相三次，合并有机相，有机相用食盐水洗涤三次，收集有机相，蒸除有机相，剩余物柱层析纯化，得0.45g产物。
化合物10-5的合成：
将化合物10-2(0.45g,2.07mmol),联硼酸频那醇酯(0.57g,1.08mmol),KOAc(0.92g,9.37mmol)，Pd(dppf)Cl2(65mg,0.09mmol)加入到1,4-二氧六环(20ml)中,磁力搅拌,氮气置换,氮气保护,升温90℃反应3h.TLC显示原料反应完全,反应液备用。加入化合物10-4(0.72g,2.72mmol)，Pd(dppf)Cl2(65mg,0.09mmol)，水0.5mL，氮气置换保护，于100℃反应4h。蒸除反应溶剂，剩余物柱层析，得产品0.55g。
化合物10-6的合成：
10-5(0.17g,0.46mmol)与4-羟基哌啶(0.098g,0.85mmol)溶于二氯乙烷中，加入NaBH(OAc)3(0.82g,3.87mmol)，室温搅拌过夜，加入NaHCO3溶液与DCM，水相再用DCM萃取两次，合并有机相，蒸除溶剂，剩余物薄层层析纯化，得化合物10-6(45mg)。
化合物10的合成：
化合物10-6(0.045g)溶于MeOH(5ml)中,滴加NaOH(6ml,1.5N),室温反应1h,TLC显示原料反应完全,调PH为弱碱性,DCM萃取(40ml×2),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,薄层层析纯化得0.013g纯品。1HNMR(CD3OD,400MHz):δ8.26(s,2H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.63(dd,J＝2.4,8.0Hz,1H),6.16(d,J＝2.4Hz,1H),5.32(m,1H),3.30(m,2H),2.66(m,4H),2.43(m,2H),2.15(m,4H),1.58(m,4H),1.39(m,6H),1.17(m,3H)。ESI-MS m/z 424.2(M +H)+ 。
实施例11化合物(11)的制备：
化合物11-2的合成：
化合物11-1(2.00g,8.84mmol)溶于二氯亚砜(8ml),加热回流约2小时，真空浓缩除去过量的亚硫酰氯，残余物用二氯甲烷带2次，除掉微量的亚硫酰氯，得到油状物，溶于二氯甲烷(100ml),加热至回流，分批加入三氯化铝(1.29g,9.72mmol),加料完毕后回流过夜，倒入150ml的冰水中，分液，有机层用二氯甲烷(40ml)萃取合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到粗品。粗品经过柱层析得到2.10克，收率：100％。
化合物11-3的合成：
将三氯氧磷(6.62g,0.043mol)和DMF(1ml)加入到25ml单口瓶中，置于冰水浴中冷却，搅拌30min后加入化合物11-2(2.20g,10.8mmol)。室温搅拌30min后移至90℃油浴锅中加热，2h后TLC监测原料转化完全，将反应液倒入冰水(50ml)中，再加入EA(50ml)，分液，水层用EA(20ml)萃取，合并有机层，用饱和碳酸氢钠(20ml)洗一次，最后用饱和氯化钠(20ml)洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品.粗品经过柱层析得到0.600g(PE:EA＝10:1to 5:1)。
化合物11-5的合成：
化合物11-3(0.25g,1mmol),11-4(0.33g,1.1mmol),碳酸钾(0.276g,2mmol),Pd(dppf)Cl2(0.073g,0.1mmol)溶于1，4-二氧六环(15ml)/水(3ml),氮气置换3次，加热回流1.5h,真空浓缩后剩余物用柱层析分离(PE：EA＝3:1)得到0.178克油状物。
化合物11-6的合成：
化合物11-5(0.175g，0.44mmol)，4-甲基-4-羟基哌啶(0.089g，0.88mmol)，NaBH(OAc)3(1.866g，8.8mmol)，溶于1，2-二氯乙烷(15ml)，室温搅拌19小时，加入饱和的碳酸氢钠溶液(100ml)，分液，水层用二氯甲烷萃取2次(50ml)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干，粗品经过制备板纯化得到0.050g化合物11-6。
化合物11的合成：
化合物11-6(0.050g)溶于二氯甲烷(15ml)中，冷却到-10℃后缓慢加入三溴化硼(0.5ml)，于0℃反应10min结束。加入甲醇(0.5ml)淬灭反应，加入饱和碳酸氢钠(30ml)，二氯甲烷萃取(20ml×3)，有机层浓缩得粗品，粗品制备板分离得到目标产物0.015g。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),6.94(d,J＝11.6Hz,1H),6.32(d,J＝8.8Hz,1H),3.55(m,2H),3.35(m,2H),2.70(m,4H),2.56(m,2H),2.18(m,4H),1.63(m,4H),1.25(m,4H),1.18(m,6H)。ESI-MS m/z481.2(M+H)+ 。
实施例12化合物(12)的制备：
化合物12-2的合成：
化合物12-1(3.000g,0.0117mol)溶于THF(40ml)中,氮气置换保护,加入LiAlH4(1.867g,0.0467mol),磁力搅拌反应3h.TLC显示原料未反应完全,升温60℃反应2h.TLC显示原料反应完全,淬灭,EA萃取(80ml×3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,柱层析纯化得2.264g,收率:84％。
化合物12-3的合成:
化合物12-2(2.264g,9.9mmol),联硼酸频那醇酯(3.012g,11.8mmol),KOAc(1.929g,19.8mmol)加入1,4-二氧六环(50ml)中,磁力搅拌,氮气置换,加入Pd(dppf)Cl2(0.723g,1mmol),氮气保护,升温83℃反应2.5h.TLC显示原料反应完全,柱层析纯化得2.600g产品,收率:95％。
化合物12-5的合成:
往化合物12-3的反应液中加入12-4(0.250g,0.9mmol)和水(0.5ml),氮气置换,加入Pd(dppf)Cl2(0.069g,0.09mmol),氮气保护,升温83℃反应3h.TLC显示原料4反应完全,柱层析分离得0.220g产品,收率:64％。
化合物12-6的合成:
化合物12-5(0.220g,0.6mmol),4-羟基-4甲基哌啶(0.134g,1.2mmol)溶于1,2-二氯乙烷(12ml)中,氮气置换保护,搅拌30min,加入NaBH(OAc)3(1.232g,5.8mmol),室温反应过夜.TLC显示原料反应完全,加入饱和碳酸氢钠溶液和DCM(50ml/40ml),分液,水相用DCM萃取(40ml×2),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,薄层层析分离得0.040g纯品,收率:14％。
化合物12的合成:
化合物12-6(0.040g,0.08mmol)溶于MeOH(5ml)中,滴加NaOH(3ml,2N),室温反应1h,TLC显示原料反应完全,调pH为弱碱性,DCM萃取(40ml×2),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,薄层层析纯化得0.013g纯品,收率:37％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.44(d,J＝7.6Hz,2H),7.07(m,3H),6.62(m,1H),6.23(d,J＝2.4Hz,1H),3.77(m,2H),3.59(s,2H),3.13(m,2H),2.92(m,2H),2.72(m,2H),2.19(m,4H),1.71(m,4H),1.31(s,6H),1.21(s,3H)。ESI-MS m/z436.2(M+H)+ 。
实施例13化合物(13)的制备：
化合物13-2的合成:
化合物13-1(0.500g,2.4mmol),三氟乙胺(0.490g,4.8mmol),TBTU(1.192g,3.7mmol)和DIPEA(0.958g,7.4mmol)溶于DCM(15ml)中,氮气保护,磁力搅拌,室温反应4h.TLC显示原料反应完全,柱层析纯化得0.654g产品,收率:93％。
化合物13-3的合成:
化合物13-2(0.654g,2.3mmol)溶于DMF(14ml)中,氮气置换保护,加入NaH(0.111g,4.6mmol),磁力搅拌0.5h,加入碘乙烷(0.900g,5.8mmol),升温80℃反应3h.TLC显示原料反应完全,淬灭,加入EA和水(150ml/150ml),分液,EA萃取(150ml×2),合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩,柱层析纯化得0.635g,收率:89％。
化合物13-4的合成:
化合物13-3(0.630g,2.0mmol),联硼酸频那醇酯(0.617g,2.4mmol),KOAc(0.398g,4.1mmol)加入1,4-二氧六环(20ml)中,磁力搅拌,氮气置换,加入Pd(dppf)Cl2(0.148g,0.24mmol),氮气保护,升温83℃反应3h，直接用于下一步。
化合物13-6的合成:
往化合物13-4的反应液中加入13-5(0.411g,1.6mmol)和水(1ml),磁力搅拌,氮气置换,加入Pd(dppf)Cl2(0.114g,0.2mmol),氮气保护,升温83℃反应3h.柱层析分离得0.925g产品。
化合物13-7的合成:
化合物13-6(0.250g,0.5mmol),4-羟基哌啶(0.125g,1.1mmol)溶于1,2-二氯乙烷(12ml)中,氮气置换保护,搅30min,加入NaBH(OAc)3(1.151g,5.4mmol),室温反应过夜.TLC显示原料反应完全,加入饱和碳酸氢钠溶液和DCM(50ml/40ml),分液,水相用DCM萃取(50ml×2),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,薄层层析分离得0.090g纯品,收率:32％。
化合物13的合成:
化合物13-7(0.090g,0.16mmol)溶于MeOH(5ml)中,滴加NaOH(4ml,2N),室温反应1h,TLC显示原料反应完全,调PH为弱碱性,DCM萃取(20ml×3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,薄层层析纯化得0.030g纯品,收率:36％。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.39(m,1H),7.72(m,2H),7.11(d,J＝7.2Hz,1H),6.65(m,1H),6.16(d,J＝1.2Hz,1H),4.64(m,1H),4.33(m,1H),3.63(m,2H),3.48(m,2H),2.90-2.73(m,6H),2.22(m,4H),1.67(m,4H),1.23(s,3H),1.19(s,3H)。ESI-MS m/z518.2(M+H)+ 。
实施例14化合物(14)的制备：
化合物14-2的合成
将化合物14-1(1.00g,4.69mmol),联硼酸频那醇酯(1.79g,7.04mmol),醋酸钾(966mg,9.85mmol)溶于二氧六环20mL中,N2保护下置换气3次,加入化合物Pd(dppf)Cl2(343mg,0.469mmol),置换气体3次,90℃加热搅拌反应3h,TLC监测,反应完毕,旋干有机溶剂,用二氯甲烷(15mL×3)萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩蒸干,薄层层析分离,得产品1.5g,收率81.3％。
化合物14-4的合成：
将化合物14-2(2.50g,9.6mmol),化合物14-3(1.70g,6.4mmol),碳酸钾(2.65g,19.2mmol)溶于二氧六环(25mL)和水(5mL)中,N2保护下置换气3次,加入化合物Pd(dppf)Cl2(68mg,0.64mmol),置换气体3次,90℃加热搅拌反应3h,TLC监测,反应完毕,旋干有机溶剂,用二氯甲烷(15mL×3)萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩蒸干,薄层层析分离,得产品1.26g。
化合物14-5的合成：
将化合物14-4(358mg,0.98mmol),4-羟基-4-甲基哌啶(227mg,1.98mmol)溶于1,2-二氯乙烷(15mL)中,搅拌反应30min,加入醋酸硼氢化钠(2.09g,9.88mmol),室温过夜搅拌反应,TLC监测反应完毕,加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL),二氯甲烷(15mL×3)萃取,合并有机相,饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥浓缩,制备板分离,得产品120mg。
化合物14-6的合成：
将化合物14-5(120mg,0.26mmol)溶于5mL甲醇中,加入4mL 10％氢氧化钠溶液,室温搅拌反应30min,TLC监测原料反应完毕,用1N盐酸调pH至7左右,二氯甲烷萃取,饱和碳酸氢钠洗涤有机相,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩蒸干,薄层层析得产品84mg。
化合物14的合成：
将(84mg,0.20mmol)化合物14-6溶于5mL无水四氢呋喃中,冰浴条件下氮气保护缓慢滴加乙基溴化镁的四氢呋喃溶液1.0mL(2.0M),滴毕继续反应1h,TLC监测反应完毕,将反应液倒入饱和氯化铵中淬灭,用乙酸乙酯(15mL×3)萃取,合并有机相无水硫酸钠干燥,浓缩蒸干薄层层析分离得产品40mg。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ:7.43(d,J＝8Hz,2H),7.10-7.07(m,3H),6.62(dd,J＝2.4Hz,J＝8Hz,1H),6.26(d,J＝2.4Hz,1H),3.69(m,2H),3.08-2.73(m,6H),2.20(m,4H),1.86-1.65(m,7H),1.20(s,4H),0.77(m,6H)。ESI-MS m/z 450.2(M+H)+ 。
实施例15化合物(15)的制备：
化合物15-2的合成:
化合物15-1(0.534g,2mmol),联硼酸频那醇酯(0.700g,2.8mmol),KOAc(0.624g,6mmol)加到15mL1,4-二氧六环中,磁力搅拌,氮气置换,加入Pd(dppf)Cl2(0.166g,0.2mmol),氮气保护,升温90℃反应3h.TLC显示反应完全,反应液备用。
化合物15-4的合成:
往化合物15-2的反应液中加入15-3(0.472g,1.8mmol),碳酸钾(0.824g,6mmol)和水(1ml),氮气置换,加入Pd(dppf)Cl2(0.170g,0.2mmol),氮气保护,升温90℃反应3h.TLC显示反应完全,柱层析分离得0.730g产品,收率:98％。
化合物15-5的合成:
化合物15-4(0.145g,0.35mmol),4-羟基哌啶(0.076g,0.75mmol)溶于1,2-二氯乙烷(10ml)中,氮气置换保护,搅拌30min,加入NaBH(OAc)3(0.791g,3.7mmol),室温反应过夜.加入饱和碳酸氢钠溶液和DCM(30ml/30ml),分液,水相用DCM萃取(30ml×2),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,薄层层析分离得0.050g纯品,收率:28％。
化合物15的合成:
化合物15-5(0.050g,0.1mmol)溶于MeOH(5ml)中,滴加NaOH(1ml,1.0N),室温反应1h,TLC显示原料反应完全,调pH为弱碱性,DCM萃取(30ml×2),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,薄层层析纯化得0.030g纯品,收率:66％。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ:7.57(d,J＝8Hz,2H),7.17-7.08(m,3H),6.62(m,1H),6.21(d,J＝2.4Hz,1H),3.78-3.64(m,3H),3.12(m,2H),2.73(t,J＝6.4Hz,4H),2.21(m,4H),1.92(m,2H),1.71(m,2H),1.61(s,6H)。ESI-MS m/z 460.2(M+H)+ 。
实施例16化合物(16)的制备：
化合物16-2的合成:
异戊醇(3.511g,0.018mol)溶于DMF(40ml)中,加入NaH(0.817g,0.034mol),氮气保护反应2h.加入化合物16-1(2.000g,0.0227mol)室温反应过夜.淬灭,EA萃取(150ml×2),合并有机相,食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩,柱层析纯化得1.100g产品,收率:25％。
化合物16-3的合成:
化合物16-2(1.100g,4.5mmol),联硼酸频那醇酯(1.368g,5.3mmol),KOAc(0.881g,8.9mmol)加入到50mL二氧六环中,氮气置换,加入Pd(dppf)Cl2(0.328g,0.45mmol),氮气保护,于90℃反应3h.TLC显示原料反应完全,反应液备用。
化合物16-5的合成:
往化合物16-3的反应液中加入16-4(0.250g,0.9mmol)和水(1ml),氮气置换,加入Pd(dppf)Cl2(0.150g,0.2mmol),氮气保护,升温90℃反应3h。柱层析分离得0.300g产品,收率:81％。
化合物16-6的合成:
化合物16-5(0.300g,0.76mmol),4-羟基哌啶(0.175g,1.5mmol)溶于1,2-二氯乙烷(15ml)中,氮气置换保护,搅拌30min,加入NaBH(OAc)3(1.612g,7.6mmol),室温反应过夜.加入饱和碳酸氢钠溶液和DCM(60ml/60ml),分液,水相用DCM萃取(50ml×2),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩后薄层层析分离得0.055g纯品,收率:15％。
化合物16的合成:
化合物16-6(0.055g,0.11mmol)溶于MeOH(5ml)中,滴加NaOH(6ml,0.4N),室温反应1h,TLC显示原料反应完全,调pH为弱碱性,DCM萃取(30ml×2),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,薄层层析纯化得0.019g纯品,收率:38％。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ:8.23(s,2H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(m,1H),6.13(d,J＝2.8Hz,1H),2.65(m,3H),2.45(m,2H),2.12(m,4H),1.73(m,4H),1.56(m,4H),1.25(s,4H),1.15(s,3H),0.94(t,J＝7.2Hz,6H)。ESI-MS m/z 452.2(M+H)+ 。
实施例17化合物(17)的制备：
化合物17-2的合成
将(1.50g,7.39mmol)化合物17-1,三氟乙胺(1.46g,14.78mmol),TBTU(3.56g,11.09mmol),DIPEA(11.0mL)溶于15mL二氯甲烷中,室温搅拌过夜反应,TLC监测反应完毕,用二氯甲烷(15mL×3)萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩后柱层析分离得产品2.4g。
化合物17-3的合成：
将化合物17-2(500mg,1.76mmol)溶于15mL无水DMF中,室温条件下,分批次加入钠氢(140mg,3.52mmol),搅拌反应30min,缓慢滴加碘乙烷(0.35mL,4.4mmol),滴毕加热80℃反应3h.TLC监测反应完毕,将反应液倒入100mL饱和氯化铵溶液中淬灭,用乙酸乙酯(15mL×3)萃取.合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩蒸干得产品600mg。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.88(s,2H),4.24-4.17(m,2H),3.41(q,2H,J＝7.2Hz),1.15(t,3H,J＝7.2Hz)。
化合物17-6的合成：
将化合物17-3(550mg,1.76mmol),联硼酸频那醇酯(537mg,3.52mmol),醋酸钾(604mg,6.16mmol)溶于10mL二氧六环中,加入Pd(dppf)Cl2(129mg,0.176mmol),置换气体3次,90℃加热搅拌反应3h,TLC监测,反应完毕,往里加入化合物17-5(388mg,1.47mmol)，Pd(dppf)Cl2(107mg,0.176mmol)和2mL水,N2保护，继续回流反应2h,TLC监测反应完毕,旋干反应溶剂,硅胶柱层析PE:EA＝1:1得产品409mg。
化合物17-7的合成：
将化合物17-6(278mg,0.60mmol),4-羟基-4-甲基哌啶(139mg,1.2mmol)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)中,搅拌反应30min,加入醋酸硼氢化钠(1.28g,6.0mmol),室温过夜搅拌反应,TLC监测反应完毕,加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL),二氯甲烷(15mL×3)萃取分离,合并有机相,饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥浓缩,制备板分离,得产品80mg,收率24.5％。
化合物17的合成：
将化合物17-7(80mg,0.15mmol)溶于5mL甲醇中,加入4mL 10％氢氧化钠溶液,室温搅拌反应30min,TLC监测原料反应完毕,用1N盐酸调pH至7左右,二氯甲烷萃取,饱和碳酸氢钠洗涤有机相,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩蒸干,薄层层析得产品70mg。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ:8.65(s,2H),7.11(d,J＝8Hz,1H),6.66(m,1H),6.16(d,J＝2Hz,1H),4.49-4.32(m,2H),3.75-3.46(m,2H),3.35-3.23(m,2H),2.69(s,br,4H),1.56(s,4H),1.29(s,2H),1.17(s,4H)。ESI-MS m/z 519.2(M+H)+ 。
实施例18化合物(18)的制备：
化合物18-2的合成:
化合物18-1(0.900g,3.5mmol),联硼酸频那醇酯(1.063g,4.2mmol),KOAc(0.685g,7mmol)加入到40mL二氧六环中,氮气置换,加入Pd(dppf)Cl2(0.255g,0.35mmol),氮气保护,升温90℃反应3h.TLC显示反应完全,反应液备用。
化合物18-4的合成:
往化合物18-2的反应液中加入18-3(0.400g,1.5mmol)和水(1ml),氮气置换,加入Pd(dppf)Cl2(0.110g,0.15mmol),氮气保护,升温90℃反应3h.TLC显示反应完全,柱层析分离得0.700g粗品。
化合物18-5的合成:
化合物18-4(0.300g,0.78mmol),4-甲基-4-羟基哌啶(0.182g,1.6mmol)溶于1,2-二氯乙烷(15ml)中,氮气置换保护,搅拌30min,加入NaBH(OAc)3(1.671g,16.5mmol),室温反应过夜.加入饱和碳酸氢钠溶液和DCM(60ml/60ml),分液,水相用DCM萃取(50ml×2),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,薄层层析分离得0.077g纯品,收率：19％。
化合物18的合成：
化合物18-5(0.077g,0.15mmol)溶于MeOH(5ml)中,滴加NaOH(5ml,1.5N),室温反应1h,TLC显示原料反应完全,调pH为弱碱性,DCM萃取(40ml×2),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,薄层层析纯化得0.034g纯品,收率:49％。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ:8.64(s,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),6.67(m,1H),6.17(d,J＝2.4Hz,1H),3.61(m,2H),2.72-2.50(m,7H),2.21(m,5H),1.59(s,4H),1.21(s,6H),1.19(s,3H)。ESI-MS m/z 465.2(M+H)+ 。
实施例19化合物(19)的制备：
化合物19-2的合成：
将化合物19-1(1.00g,4.97mmol),三氟乙胺(0.986g,9.95mmol),TBTU(2.40g,7.46mmol),DIPEA(2.47mL)溶于15mL二氯甲烷中,室温搅拌过夜,TLC监测反应完毕,用二氯甲烷(15mL×3)萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩蒸干,硅胶柱层析得产品1.5g。
化合物19-3的合成：
将化合物19-2(871mg,3.09mmol)溶于15mL无水THF中,室温条件下,分批次加入钠氢(250mg,6.18mmol),搅拌反应30min,缓慢滴加碘乙烷(0.3mL,3.71mmol),滴毕加热回流反应3h.TLC监测反应完毕,将反应液倒入100ml饱和氯化铵溶液中淬灭,用乙酸乙酯(15mL×3)萃取合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩蒸干得产品1.48g。
化合物19-4的合成：
将化合物19-3(1.48g,4.75mmol),联硼酸频那醇酯(1.81g,7.14mmol),醋酸钾(980mg,0.01mol)溶于二氧六环20ml中,N2保护下置换气3次,加入Pd(dppf)Cl2(350mg,0.476mmol),置换气体3次,90℃加热搅拌反应3h,TLC监测,反应完毕,旋干有机溶剂,用二氯甲烷(15mL×3)萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩蒸干,薄层层析分离,得产品1.5g,收率88.8％。
化合物19-6的合成：
将化合物19-4(328mg,0.92mmol),化合物19-5(200mg,0.76mmol),碳酸钾(367mg,2.66mmol)溶于二氧六环(8mL)和水(2mL)中,N2保护下置换气3次,加入Pd(dppf)Cl2(56mg,0.076mmol),置换氮气3次,90℃加热搅拌反应3h,TLC监测,反应完毕,旋干有机溶剂,用二氯甲烷(15mL×3)萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩蒸干，柱层析分离,得产品400mg,收率100％。
化合物19-7的合成：
将化合物19-6(300mg,0.69mmol),4-羟基-4-甲基哌啶(160mg,1.38mmol)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)中搅拌反应30min,加入醋酸硼氢化钠(1.47g,6.9mmol),室温过夜搅拌反应,TLC监测反应完毕,加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL),二氯甲烷(15mL×3)萃取分离,合并有机相,饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥浓缩,制备板分离,得产品114mg,收率29.6％。
化合物19的合成：
将化合物19-7(114mg,0.21mmol)溶于10mL二氯甲烷中,冰浴条件下,氮气保护,缓慢滴加三溴化硼溶液0.5mL,滴毕继续反应30min,TLC监测原料反应完毕.加入2mL甲醇淬灭反应,二氯甲烷(15mL×3)萃取分离,合并有机相,饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤有机相,干燥浓缩,制备板分离,得产品40mg。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ:7.47(d,J＝7.6Hz,2H),7.28(d,J＝8Hz,2H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.64(m,1H),6.24(d,J＝2.8Hz,1H),4.35-4.29(m,2H),3.67-3.51(m,4H),3.10-3.05(m,1H),2.84-2.72(m,4H),2.7-2.2(m,4H),1.76-1.67(m,3H),1.22(s,3H),1.17-1.14(m,3H)。ESI-MS m/z 517.2(M+H)+ 。
实施例20化合物(20)的制备：
化合物20-2的合成:
化合物20-1(0.900g,3.5mmol),联硼酸频那醇酯(1.063g,4.2mmol),KOAc(0.685g,7mmol)加入1,4-二氧六环中,磁力搅拌,氮气置换,加入Pd(dppf)Cl2(0.255g,0.35mmol),氮气保护,升温90℃反应3h.TLC显示原料反应完全,反应液备用。
化合物20-4的合成:
往化合物20-2的反应液中加入20-3(0.400g,1.5mmol)和水(1ml),氮气置换,加入Pd(dppf)Cl2(0.110g,0.15mmol),氮气保护,升温90℃反应3h.柱层析分离得0.700g粗品。
化合物20-5的合成:
化合物20-4(0.250g,0.66mmol),4-羟基哌啶(0.133g,1.3mmol)溶于1,2-二氯乙烷(15ml)中,氮气置换保护,搅拌30min,加入NaBH(OAc)3(1.393g,6.6mmol),室温反应过夜.加入饱和碳酸氢钠溶液和DCM(60ml/60ml),分液,水相用DCM萃取(50ml×2),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,薄层层析分离得0.120g纯品,收率：37％。
化合物20的合成：
化合物20-5(0.120g,0.24mmol)溶于MeOH(5ml)中,滴加NaOH(6ml,1.5N),室温反应1h,TLC显示原料反应完全,调pH为弱碱性,DCM萃取(40ml×2),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,薄层层析纯化得0.034g纯品,收率:31％。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ:8.63(s,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),6.65(m,1H),6.18(d,J＝2.4Hz,1H),3.63(m,3H),2.73-2.52(m,7H),2.23(m,5H),1.61(m,4H),1.22(m,6H)。ESI-MSm/z451.2(M+H)+ 。
实施例21化合物(21)的制备：
化合物21-2的合成：
将化合物21-1(1.00g,4.69mmol),联硼酸频那醇酯(1.79g,7.04mmol),醋酸钾(966mg,9.85mmol)溶于20mL二氧六环中,N2置换气3次,加入Pd(dppf)Cl2(343mg,0.469mmol),置换气体3次,90℃加热搅拌反应3h,TLC监测,反应完毕,旋干有机溶剂,用二氯甲烷(15mL×3)萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,干燥后浓缩,柱层析分离,得产品1.5g,收率81.3％。
化合物21-4的合成：
将化合物21-2(824mg,3.17mmol),化合物21-3(500mg,2.11mmol),碳酸钾(1.021g,7.40mmol)溶于二氧六环(15mL)和水(3mL)中,N2保护下置换气3次,加入Pd(dppf)Cl2(154mg,0.211mmol),置换气体3次,90℃加热搅拌反应3h,TLC监测,反应完毕,旋干有机溶剂,用二氯甲烷(15mL×3)萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,干燥后浓缩，柱层析分离,得产品453mg,收率42％。
化合物21-5的合成：
将化合物21-4(453mg,1.36mmol),4-羟基哌啶(274mg,2.72mmol)溶于1,2-二氯乙烷(15mL)中,搅拌反应30min,加入醋酸硼氢化钠(2.87g,13.6mmol),室温过夜搅拌反应,TLC监测反应完毕,加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL),二氯甲烷(15mL×3)萃取分离,合并有机相,饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥浓缩,制备板分离,得产品303mg,收率53％。
化合物21-6的合成：
将化合物21-5(303mg,0.75mmol)溶于15mL二氯甲烷中,冰浴条件下,氮气保护,缓慢滴加三溴化硼溶液1.0ml,滴毕继续反应30min,TLC监测原料反应完毕.加入2mL甲醇淬灭反应,二氯甲烷(15mL×3)萃取分离,合并有机相,饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥浓缩,制备板分离,得产品100mg。
化合物21的合成：
将化合物21-6(100mg,0.25mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中,冰浴条件下氮气保护缓慢滴加2.0M乙基溴化镁的四氢呋喃溶液(2.5mL,5mmol),滴毕继续反应1h,TLC监测反应完毕,将反应液倒入饱和氯化铵中淬灭,用乙酸乙酯(15mL×3)萃取,合并有机相无水硫酸钠干燥,浓缩蒸干薄层层析分离得产品34mg。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ:7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.10-7.07(m,3H),6.62(m,1H),6.25(d,J＝2.4Hz,1H),3.77(s,1H),3.65(s,2H),3.09(s,2H),2.72(m,4H),2.23-2.19(m,4H),1.86-1.82(m,6H),1.70(m,2H),0.78(t,J＝7.2Hz,6H)。ESI-MSm/z436.2(M+H)+ 。
实施例22化合物(22)的制备：
化合物22-3的合成:
化合物22-1(0.512g,1.7mmol),22-2(0.400g,1.7mmol),K2CO3(0.698g,5.1mmol)加入1,4-二氧六环/水(15ml/1ml)中,磁力搅拌,氮气置换,加入Pd(dppf)Cl2(0.136g,0.2mmol),氮气保护,升温90℃反应3h.TLC显示原料2反应完全,柱层析分离得0.621g产品,收率:97％。
化合物22-4的合成:
化合物22-3(0.621g,1.6mmol),4-甲基-4-羟基哌啶(0.378g,3.3mmol)溶于1,2-二氯乙烷(10ml)中,氮气置换保护,搅拌30min,加入NaBH(OAc)3(3.487g,16.5mmol),室温反应过夜.加入饱和碳酸氢钠溶液和DCM(60ml/60ml),分液,水相用DCM萃取(50ml×2),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,薄层层析分离得0.260g纯品,收率：34％。
化合物22的合成:
化合物22-4(0.260g,0.55mmol)溶于DCM(10ml)中,降温至0℃,滴加BBr3(0.6ml),低温反应30min,TLC显示原料反应完全,淬灭,加入饱和碳酸氢钠溶液和DCM(40ml/40ml),分液,水相用DCM萃取(40ml×2),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,薄层层析纯化得0.080g纯品,收率:32％。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ:7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.27(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),6.65(m,1H),6.25(d,J＝2.4Hz,1H),3.88(m,2H),3.57(m,2H),3.35(m,3H),2.97(m,2H),2.74(m,2H),2.25(m,4H),1.87-1.75(m,4H),1.28-1.15(m,10H)。ESI-MS m/z463.2(M+H)+ 。
实施例23化合物(23)的制备：
化合物23-3的合成：
将化合物23-1(0.27g,1.03mmol)，23-2(0.225g,0.68mmol)，碳酸钾(0.335g,2.43mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.059g,0.08mmol)置于瓶中，加入25mL二氧六环与1mL水，氮气置换保护，加热至90℃反应2小时，降至室温，蒸除反应溶剂，剩余物经柱层析分离纯化，得约200mg产物。
化合物23-4的合成：
化合物23-3(0.20g,0.49mmol)与4-羟基哌啶(0.10g,0.98mmol)溶于1,2-二氯乙烷中，加入NaBH(OAc)3(0.623g,2.94mmol)，室温搅拌过夜，加入NaHCO3溶液与DCM，水相再用DCM萃取两次，合并有机相，蒸除溶剂，得粗产品250mg。
化合物23的合成：
化合物23-4(0.25g,0.49mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入NaOH溶液(2mL,1N)，室温搅拌，半小时后TLC检测反应完毕，加入盐酸酸化，再加入NaHCO3与DCM，水相再用DCM萃取两次，合并有机相，蒸除溶剂，剩余物薄层层析纯化，得65mg化合物23。收率26％。1HNMR(CD3OD,400MHz):δ7.16(d,J＝7.6,1H),7.01(m,3H),6.57(m,1H),6.28(d,J＝3.6,1H),4.58(s,1H),3.70(s,3H),3.37(m,2H),3.31(m,2H),3.22(m,2H),3.01(m,4H),2.65(m,1H),2.19(m,5H),1.84(m,2H),1.62(m,2H),1.29(m,6H)。ESI-MSm/z479.2(M+H)+ 。
对比例1
实施例24：化合物DOR受体活性以及半衰期测试
对实施例1-23制备的化合物1至化合物23以及对比例1的化合物24进行如下测试：
1.DOR受体活性试验：待测化合物与DOR受体孵育后，通过钙流功能试验来检测化合物的受体活性。
2.药物半衰期(HLM T1/2)测试：在96孔板内，加入10uL待测化合物，然后分别加入人肝微粒体溶液，在37℃培养10分钟。然后加入NADPH(还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)，培养一定时间后加入终止液终止反应。样品在4000rpm离心20min，清液取样用于LC/MS/MS测定并计算T1/2。
3.测试结果参见表一。
表一
从表一可见，相比对比化合物24，根据本发明的化合物1至化合物23具有明显更为理想的半衰期。而且这些化合物的活性与对比化合物24或相当或有明显提高。整体而言，可以预见根据本发明的化合物是更为理想的阿尔茨海默相关疾病治疗药物。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种δ阿片受体拮抗剂，其特征在于，所述δ阿片受体拮抗剂为选自于如下结构所示的化合物或其可药用盐中的一种，
2.如权利要求1所述的δ阿片受体拮抗剂在制备用于预防和/或治疗与阿尔茨海默相关的疾病和症状的药物中的用途。
3.一种预防和/或治疗与阿尔茨海默相关的疾病和症状的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括如权利要求1所述的δ阿片受体拮抗剂。
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