JPH04112868A - 置換ヘテロ環を有するフェニルカルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規な置換へテロ環を有するフェニルカルボン
酸誘導体又はその塩、より詳しくは血中脂質低下作用を
有し、医薬として有用な上記化合物に関する。

従来技術とその問題点 本発明は、殊に医薬として有用な文献等に未載の新規な
フェニルカルボン酸誘導体及びその塩を提供することを
目的とする。

問題点を解決するための手段 本発明によれば、一般式 〔式中Ｒ１はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、フェニル環上に置換基として低級アルコキシ
基を有することのあるフェニル低級アルコキシ基又は水
酸基を示し、ｋは１〜３の整数を示す。また（Ｒ１）、
は低級アルキレンジオキシ基であってもよい。Ａはカル
ボニル基又はスルホニル基を示す。ｍは０又は１である
。Ｄは低級アルキレン基を示す。Ｒ２は水素原子又は低
級アルキル基を示す。〕 で表わされる置換へテロ環を有するフェニルカルボン酸
誘導体及びその塩が提供される。

尚、本明細書中基（Ｒ１’）　ｋにおいてｋが２又は３
の場合、各Ｒ１基は前記定義の同−基である必要はなく
異なる基であってもよい。

上記一般式（１）で表わされる本発明化合物及びその塩
は、これを生体に投与すれば、生体内でＣｏＡ化される
ことにより、コレステロール及び脂肪酸生合成系酵素を
更により強力に阻害すると考えられ、脂肪酸合成阻害作
用及びコレステロール合成阻害作用を有している。また
生体内への吸収性がよく、薬効の持続時間が長く、更に
安全性が高く、吸収、排出性にも優れ、低毒性である特
徴を有している。従って之等は、高脂血症治療剤、動脈
硬化予防及び治療剤、抗肥満薬、糖尿病治療剤等の医薬
品として有用である。

上記一般式（１）中Ａ、Ｄ、Ｒ＋及びＲ２で定義される
各基、その他の本明細書に記載の各基は、より具体的に
はそれぞれ次の通りである。

ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭素原子
、沃素原子を例示できる。

低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖
又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。

低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ
、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、１ｅｒｌ−
ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素
数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例示できる
。

フェニル環上に置換基として低級アルコキシ基を有する
ことのあるフェニル低級アルコキシ基としては、例えば
ベンジルオキシ、２−フェニルエトキシ、３−フェニル
プロポキシ、４−フェニルブトキシ、１．１−ジメチル
−２−フェニル−ブトキシ、５−フェニルペンチルオキ
シ、６−フェニルへキシルオキシ基等のアルコキシ部分
が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状である無置換のフェ
ニルアルコキシ基、及び例えば４−メトキシベンジルオ
キシ、２−エトキシベンジルオキシ、３プロピルオキシ
ベンジルオキシ、４−イソプロピルオキシベンジルオキ
シ、４−１ｃｒｔ−ブチルオキシベンジルオキシ、２−
ペンチルオキシベンジルオキシ、３−へキシルオキシベ
ンジルオキシ、２（２−メトキシフェニル）エトキシ、
３−　（４メトキシフエニル）プロポキシ、２−　（４
−エトキシフェニル）エトキシ、３−　（２−メトキシ
フェニル）プロポキシ、２　　（４−ｔｅｒｔ−ブトキ
シフェニル）へキシルオキシ、６−　（４−ｔｅｎ＋ブ
トキシフェニル）へキシルオキシ、６−　（４ヘキシル
オキシフエニル）へキシルオキシ基等のフェニル環上に
炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状アルコキシ基の１〜
３個を有し、アルコキシ部分が炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖状であるフェニルアルコキシ基を例示できる。

低級アルキレンジオキシ基としては、例えばメチレンジ
オキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ、テ
トラメチレンジオキシ基等の炭素数１〜４のアルキレン
ジオキシ基を例示できる。

低級アルキレン基としては、例えばメチレン、エチレン
、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘ
キサメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、２−メ
チルトリメチレン、メチルメチレン基等の炭素数１〜６
の直鎖又は分枝鎖状アルキレン基を例示できる。

本発明の前記一般式（１）で表わされる誘導体は、種々
の化合物を原料として、各種方法により製造することが
できる。その具体例を反応工程式を挙げて以下に詳述す
る。

〈反応工程式−１〉 〔式中Ａ、ＤＳＲ１、Ｒ２ｋ及びｍは前記に同じ。Ｘは
ハロゲン原子、置換基を有することのある低級アルカン
スルホニルオキシ基又は置換基を有することのあるアリ
ールスルホニルオキシ基を示す。〕 上記反応工程式−１によれば、一般式（２）で表わされ
る化合物と一般式（３）で表わされる化合物とを、適当
な不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下に反応させるこ
とにより、所望の一般式（１）で表わされる本発明化合
物を製造することができる。

一般式（２）の化合物において、Ｘで示されるハロゲン
原子としては、前記例示のものと同様のものを、置換基
を有することのある低級アルカンスルホニルオキシ基と
しては、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホ
ニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ、トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ基等のハロゲン原子で置換され
ていてもよい炭素数１〜６のアルカンスルホニルオキシ
基を、また置換基を有することのあるアリールスルホニ
ルオキシ基としては、例えばベンゼンスルホニルオキシ
、トルエンスルホニルオキシ、ｐクロロベンゼンスルホ
ニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基等
の炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子もしくはニ
トロ基で置換されていてもよいアリールスルホニルオキ
シ基をそれぞれ例示できる。

反応工程式−１に示す方法において用いられる不活性溶
媒としては、反応に悪影響を与えない各種のもの、例え
ばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＥ）、
ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化
水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素類、ピリジン、ピペリジン、トリエチルアミン等の
アミン類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化素水素類
、メタノール、エタノール、プロパツール等のアルコー
ル類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　、ジメチルア
セトアミド（ＤＭＡ）　、ジメチルスルホキシド（ＤＭ
ＳＯ）　、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）
等の非プロトン性極性溶媒や二硫化炭素等を例示できる
。また塩基性化合物としては、例えばトリエチルアミン
、ピリジン等の第３級アミン類等の有機塩基性化合物及
び炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸
塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカ
リ金属炭酸水素塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等のアルカリ金属水酸化塩、ナトリウム、カリウム等の
アルカリ金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金
属等の無機塩基性化合物を例示できる。

一般式（２）の化合物に対する一般式（３）の化合物の
使用割合は、通常１〜５倍モル量程度、好ましくは１〜
２倍モル量程度とされ、塩基性化合物は一般式（２）の
化合物に対して、通常１〜１００倍モル量程度、好まし
くは１〜３倍モル量程度とされるのがよい。上記反応は
、一般にＯ〜２００’Ｃ程度、好ましくは室温〜１２０
℃程度の温度条件下に２０分〜７２時間程度、好ましく
は３０分〜４８時間程度を要して実施される。

また上記反応工程式−１において、Ｒ１基として低級ア
ルコキシ基又はフェニル環上に置換基として低級アルコ
キシ基を有することのあるフェニル低級アルコキシ基を
有する一般式（１）の本発明化合物は、同Ｒ１基が水酸
基である一般式（１）の本発明化合物を原料として、こ
れを同反応工程式−１に示すエーテル結合生成反応と同
条件下に反応させることによって製造することができる
。

逆に上記Ｒ１基が水酸基である一般式（１）の本発明化
合物は、同Ｒ１基がフェニル環上に置換基として低級ア
ルコキシ基を有することのあるベンジルオキシ基である
一般式（１）の化合物を原料として、これを接触還元反
応させることによって製造することができる。この接触
還元反応は、適当な触媒を用いて不活性溶媒中で実施で
きる。

ここで用いられる接触還元触媒としては、例えは酸化白
金、白金黒、白金線、白金板、スポンジ状白金、コロイ
ド状白金等のプラチナ触媒、パラジウム黒、塩化パラジ
ウム、酸化パラジウム、パラジウム−炭素、パラジウム
−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム、スポンジ
状パラジウム等のパラジウム触媒、還元ニッケル、酸化
ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、還元コバ
ルト、ラネーコバルト等のコバルト触媒、還元鉄、ラネ
ー鉄等の鉄触媒、還元銅、ラネー銅等の銅触媒等を例示
できる。また不活性溶媒としては、反応に悪影響を与え
ない各種のもの、例えばジメチルエーテル、ジエチルエ
ーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、アニソール等のエーテル
類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、
四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ピリジン、ピペ
リジン、トリエチルアミン等のアミン類、ヘキサン、ヘ
プタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、メタノール、
エタノール、プロパツール等のアルコール類、酢酸エチ
ル、酢酸メチル等の酢酸エステル類、ＤＭＦ、ＨＭＰＡ
等の非プロトン性極性溶媒や水、或いは水と上記各種有
機溶媒との混合溶媒等を例示できる。原料化合物に対す
る上記接触還元触媒の使用量は、触媒量〜大過剰量とす
るのがよい。反応温度は、通常Ｏ〜２００℃程度、好ま
しくは０〜１００℃程度を採用でき、反応は通常３０分
〜４８時間程度、好ましくは３０分〜２４時間程度で終
了する。

〈反応工程式−２〉 〔式中Ａ、、Ｄ、Ｒ１ｋ及びｍは前記に同じ。

Ｒ２′は低級アルキル基を示す。〕 上記反応工程式−２によれば、一般式（１ａ）で表わさ
れる本発明化合物の脱エステル化反応により、一般式（
１ｂ）で表わされる本発明化合物を製造することができ
る。

該脱エステル化反応は、適当な不活性溶媒中で、一般式
（１ａ）の化合物に酸性化合物又は塩基性化合物を作用
させることにより実施できる。

上記反応工程式−２に示す方法において、不活性溶媒と
しては、反応に悪影響を与えない各種のもの、例えばジ
メチルエーテル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ１ジオキサ
ン、アニソール等のエーテル類、ジクロロメタン、ジク
ロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化
炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類、ピリジン、ピペリジン、トリエチルアミン
等のアミン類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪
族炭化素水素類、メタノール、エタノール、プロパツー
ル等のアルコール類、ＤＭＦｌＤＭＳＯ，ＨＭＰＡ等の
非プロトン性極性溶媒や二硫化炭素、水等、或いは水と
上記各種有機溶媒との混合溶媒等を使用できる。また酸
性化合物としては、例えば無水塩化アルミニウム、塩化
第二錫、四塩化チタン、三塩化硼素、三弗化硼素−エチ
ルエーテル錯体、塩化亜鉛等のルイス酸、塩酸、硝酸、
硫酸等の無機酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、
メタンスルホン酸、酢酸等の有機酸、酸型イオン交換樹
脂等を使用でき、更に塩基性化合物としては、例えばト
リエチルアミン、トリブチルアミン等のトリアルキルア
ミン類、ピリジン、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ
［４，３，０］ノネン−５（ＤＢＮ）　、１．８−ジア
ザビシクロ［５，４，Ｏ］ウンデセン−７（ＤＢＵ）　
、１゜４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（Ｄ
ＡＢＣＯ）等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等の
無機塩基を使用することができる。

上記酸性化合物及び塩基性化合物の使用量は、通常−数
式（１ａ）の化合物に対して１〜１００倍モル量程度、
好ましくは１〜２０倍モル量程度とされるのがよい。上
記反応は通常−２０℃〜１５０℃程度、好ましくは一１
０’Ｃ〜１２０℃程度の温度条件下に、３０分〜４８時
間程度、好ましくは１〜２４時間程度を要して実施され
る。

上記各反応工程式に示す方法に従い、所望の本発明化合
物を製造できる。

尚、前記反応工程式−１に示す方法において出発原料と
して用いられる一般式（２）の化合物には一部新規化合
物が包含され、２等化合物は例えば下記反応工程式−３
に示す方法により製造することができる。

〈反応工程式−３〉 ↓ ↓ 〔式中Ａ、Ｄ、Ｒ’　　ｋ、ｍ及びＸは前記に同じ。

Ｄ′はＤより主鎖の炭素数が１少ない低級アルキレン基
を示し、Ｒ３は低級アルキル基を示し、ｐは０又は１を
示す。〕 上記反応工程式−３によれば、まず一般式（４）の化合
物の還元反応により一般式（５）の化合物を製造できる
。

この還元反応は、通常の方法に従い適当な溶媒中で一般
的還元剤を用いて実施できる。ここで用いられる溶媒と
しては、通常の各種の不活性溶媒、例えばジエチルエー
テル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、
ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、メタノール、エタノー
ル、プロパツール等のアルコール類、之等の混合溶媒等
を例示できる。還元剤としては通常の金属水素化物、例
えば水素化シアノ硼素ナトリウム、水素化硼素ナトリウ
ム、水素化アルミニウムリチウム等やボラン等を使用で
き、より好ましくは水素化硼素ナトリウムにメタノール
を滴下しながら使用するのかよい。上記還元剤の使用量
は原料エステルに対して通常０．１〜５倍モル量程度、
好ましくは０．５〜２倍モル量程度とするのかよく、反
応は通常−５０°Ｃ程度〜溶媒の還流温度付近の温度条
件下に、１０分〜２４時間程度、好ましくは１〜５時間
程度を要して行ない得る。メタノールを滴下する場合は
、該メタノールを還元剤に対して通常１〜５０倍モル量
程度、好ましくは４〜２０倍モル量程度用いるのが適当
である。

また、前記一般式（４）の化合物の還元反応は、前記例
示の各種不活性溶媒中で、還元剤さして水素化アルミニ
ウムリチウム等の金属水素化物やボラン等、好ましくは
水素化アルミニウムリチウムを用いても実施することが
できる。上記還元剤の使用量は、原料化合物に対して通
常０．１〜５倍モル、好ましくは０．５〜３倍モル量程
度とするのがよく、反応は通常−２０〜１８０℃程度、
好ましくは０〜１００℃程度の温度条件下に、１０分〜
２４時間程度、好ましくは３〜２０時間程度を要して行
ない得る。

尚、上記反応工程式−３において、一般式（４）の化合
物を還元して一般式（５）の化合物を得る際に、Ｒ＋基
か水酸基である一般式（４）の化合物を用いる場合は、
そのエステル化物をエーテル化反応させて、上記Ｒ＋基
を低級アルコキシ基又はフェニル環上に置換基として低
級アルコキシ基を有することのあるフェニル低級アルコ
キシ基に変換した後、還元反応させることもできる。こ
のＲ１基の変換反応（エーテル化反応）は、前記反応工
程式−１に示したエーテル結合生成反応と同条件下に実
施できる。

かくして所望の一般式（５）の化合物を製造することが
できる。

反応工程式−３によれば、次いで上記で得られる一般式
（５）の化合物の有する低級アルキレン基（Ｄ）に結合
した水酸基（ＯＨ）を、Ｘ基に変換して、所望の一般式
（２）の化合物を得ることができる。

上記水酸基のＸ基への変換反応は、溶媒の存在下に、一
般式（５）の化合物にスルホン酸化合物もしくはそのス
ルホ基における反応性誘導体又はハロゲン化剤を反応さ
せることにより行なうことができる。

一般式（５）の化合物とスルホン酸化合物もしくはその
スルホ基における反応性誘導体との反応は、溶媒の存在
下に、一般式（５）の化合物に上記Ｘのスルホニルオキ
シ基に対応するスルホン酸化合物もしくはそのスルホ基
における反応性誘導体（例えばクロライド、ブロマイド
等のハライド類、酸無水物等）を反応させることにより
実施できる。この反応で使用される溶媒としては、例え
ばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジエチル
エーテル、ＴＨＥ等のエーテル類、塩化メチレン、クロ
ロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、
ＤＭＦ、ＤＭＳＯ，ＨＭＰＡ等の非プロトン性極性溶媒
、アセトニトリル等を例示できる。

一般式（５）の化合物に対する上記スルホン酸化合物も
しくはそのスルホ基における反応性誘導体の使用割合は
、少なくとも等モル量、好ましくは１〜１，５倍モル量
程度とするのがよい。該反応は、好ましくは塩基性化合
物の存在下に行なわれる。塩基性化合物としては、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化
物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム等のアルカリ金属炭酸塩もしくは炭酸水素塩等の無機
塩基、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、　　Ｎ−ジメ
チルアニリン、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ。

ＤＢＵ等の有機塩基か挙げられ、之等の内では有機塩基
が好ましい。該反応は、通常−１０℃〜１００℃程度、
好ましくはＯ０Ｃ〜室温程度で行なわれ、１〜２０時間
程度、好ましくは１〜１０時間程時間路了する。

Ｘかハロゲン原子である一般式（２）の化合物は、一般
式（５）の化合物にハロゲン化剤を反応させることによ
り製造することができる。この反応において使用される
ハロゲン化剤としては、例えば塩素、臭素、沃素等のハ
ロゲン分子、チオニルクロリド、チオニルプロミド等の
チオニルハライド等を例示できる。該反応は、通常、溶
媒中で行なわれ、溶媒としては、例えば塩化メチレン、
１．２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化
炭化水素類、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル類等を例
示できる。一般式（５）の化合物に対するハロゲン化剤
の使用量は、水酸基を有する化合物に対して、ハロゲン
化剤を少なくとも等モル量、好ましくは１−〜２２倍モ
ル量程用いられるのがよい。該反応は、通常−１０℃〜
１００℃程度、好ましくはＯ〜５０℃程度で行なわれ、
１〜２０時間、好ましくは１〜１０時間程時間路了する
。

反応工程式−３において原料とする一般式（４）の化合
物には、一部新規化合物が包含されており、之等は下記
反応工程式−４に示す方法に従い製造することができる
。

〔式中Ｄ’　、Ｒ’、Ｒ３ｋ、ｍ及びｐは前記に同じ。

〕 上記反応工程式−４によれば、一般式（６）のカルボン
酸化合物と一般式（７）の化合物とを、通常のアミド結
合生成反応に従い反応させることにより、所望の一般式
（４′）の化合物を得ることができる。

上記アミド結合生成反応は、通常の各種方法、例えば混
合酸無水物法、活性エステル法、縮合剤を用いる方法、
カルボン酸無水物法、高温高圧法、酸ハライド法等に従
い実施することができる。

酸ハライド法につき詳述すれば、この方法は、まず一般
式（６）の化合物を通常の方法に従い酸ハライドに変換
した後、該酸ハライドと一般式（７）の化合物とを、脱
酸剤の存在下に、適当な溶媒中で反応させることにより
実施できる。ここで脱酸剤としては通常よく知られてい
るもの、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン等を使用で
きる。溶媒としても通常使用されているもの、例えばベ
ンゼン、クロロホルム、塩化メチレン、ジオキサン、Ｔ
ＨＦ等をいずれも使用できる。上記反応における酸ハラ
イドの使用量は、一般式（７）の化合物に対して通常少
なくとも等モル量程度、好ましくは等モル−３倍モル量
程度とされるのが適当である。反応温度は、通常−３０
’Ｃ〜１００℃程度、好ましくは室温〜８０℃程度とさ
れるのがよく、反応は通常２０分〜２０時間程度で終了
する。

尚、上記一般式（６）の化合物を酸ハライドとする反応
は、例えば塩素、臭素、沃素等のハロゲン分子、チオニ
ルクロリド、チオニルプロミド等のチオニルハライド等
のハロゲン化剤を用いて、適当な溶媒、例えば塩化メチ
レン、１．２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル類
等の溶媒中で実施できる。上記ハロゲン化剤の使用量は
、原料化合物に対して少なくとも等モル量、好ましくは
１〜２倍モル量程度とするのがよい。

反応は通常−１０６Ｃ〜１５０℃程度、好ましくは０〜
１００℃程度で行なわれるのかよく、一般に１〜２０時
間程度、好ましくは１〜１０時間程度で完結する。

また、上記アミド結合生成反応として縮合剤を用いる方
法を採用する場合、該方法は、代表的にはＮ、　　Ｎ’
−ジシクロへキシルカルボジイミド（Ｄ　ＣＣ）等の脱
水剤を用いて、以下の如くして実施できる。即ち、一般
式（６）のカルボン酸化合物と一般式（７）の化合物と
を、上記ＤＣＣ等の脱水剤の存在下に、適当な溶媒中で
反応させることにより、所望の化合物（４′）を収得で
きる。

上記カルボン酸化合物（６）は、通常化合物（７）に対
して少なくとも等モル量程度、好ましくは１〜４倍モル
量程度用いられる。溶媒としては各種の不活性溶媒、例
えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハ
ロゲン化炭化水素類、ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエ
ーテル等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン
等のケトン類、アセトニトリル、酢酸エチル、ＤＭＦ。

ＤＭＳＯ等を使用でき、之等は無水であるのが好ましい
。脱水剤としては上記ＤＣＣの他、例えば１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、
１−シクロへキシル−３−（２モルホリノエチル）カル
ボジイミド等をも使用することができる。反応温度は一
般に０°Ｃ〜室温付近とされ、反応は約２０分〜３０時
開路度で完結する。

また、本発明化合物は下記反応工程式−５に示す方法に
よっても製造することができる。

〈反応工程式−５〉 〔式中Ｒ’　　ｋＸＡ、Ｘ、ｍ、Ｄ及びＲ２は前記に同
じ〕 上記反応工程式−５によれば、一般式（８）の化合物と
一般式（９）の化合物との反応によって、目的とする本
発明発明化合物（１）を製造できる。

この反応は、前記反応工程式−４に示したアミド結合生
成反応と同様の条件下に実施できる。

上記反応工程式−５に示す方法に原料として利用される
一般式（９）の化合物中、ｍかＯであるものは、例えば
下記反応行程式−６に示す方法により製造することがで
きる。

〈反応工程式−６〉 （９′　） 〔式中り及びＲ−２は前記に同じ。Ｒは低級アルキル基
、低級アルケニル基、フェニル基又はベンジル基を示す
。〕 上記反応工程式−６によれば、一般式（１０）の化合物
から直接接触還元反応によって、或は該化合物（１０）
から一般式（１１）の化合物及び一般式（１２）の化合
物を経由して、所望の一般式（９′）の化合物を製造す
ることができる。

上記化合物（１０）の接触還元反応は、前記反応工程式
−１に示した方法と同様にして実施することができる。

また化合物（１０）を化合物（１１）に導く反応は、適
当な溶媒中で、化合物（１０）にクロロギ酸エステル類
を反応させることにより実施される。上記クロロギ酸エ
ステル類としては、例えばクロロギ酸メチル、クロロギ
酸エチル等のクロロギ酸アルキルを有利に使用できる。

之等は通常化合物（１０）に対して１〜１０倍モル量程
度、好ましくは１〜３倍モル量程度で用いられる。溶媒
としては、各種の不活性溶媒、例えばジクロロメタン、
クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、
ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等のエーテル類
、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ＤＭＦ、
ＤＭＳＯｌＨＭＰＡ等の非プロトン性極性溶媒等を使用
できる。反応温度は通常室温〜２００℃程度、好ましく
は５０〜１５０℃程度とされ、約１〜４８時開路度、好
ましくは２〜２４時間程度開路応は完結する。

上記で得られる化合物（１１）を化合物（１２）に導く
反応は、通常のアルカリ加水分解反応に従うことができ
、一般には塩基性化合物の存在下に適当な溶媒中で実施
できる。ここで用いられる塩基性化合物としては、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属
水酸化物や炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ
金属炭酸塩を例示できる。また溶媒としては、例えばジ
オキサン、ＴＨＦ１ジエチルエーテル等のエーテル類、
メタノール、エタノール、プロパツール等のアルコール
類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ，ＨＭＰＡ等の非プロトン性極性
溶媒や水等或は上記有機溶媒と水との混合溶媒を使用で
きる。上記塩基性化合物の使用量は、原料化合物（１１
）に対して通常１〜２０倍モル量程度、好ましくは３〜
１０倍モル量程度とされるのがよく、反応は通常室温〜
２００℃程度、好ましくは５０〜１５０℃程度の温度条
件下に、約５〜７２時間、好ましくは約１０〜４８時開
路度を要して行なわれる。

次いで得られる化合物（１２）を化合物（９′）に導く
反応は、通常のエステル化反応、殊に酸触媒を用いた一
般的エステル化反応に従って実施することができる。こ
こで酸触媒としては、例えば塩酸、硫酸等の無機酸やメ
タンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を
使用できる。２等酸触媒の使用量は、原料化合物（１２
）に対して０．１〜５倍モル量程度、好ましくは０．５
〜２倍モル量程度とされるのがよい。上記反応は一般に
適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパツ
ール等のアルコール類単独又は該アルコール類とジクロ
ロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭
化水素類、ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等の
エーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類
、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類等との混合
溶媒中で、室温〜溶媒の還流温度程度の温度条件下に、
１〜７２時間程度開路ましくは１０〜４８時間程度を開
路て実施されるのが適当である。

かくして得られる本発明の一般式（１）で表わされる化
合物は、その有する基Ｒ１の種類を前述したように種々
変化させ得る。また、本発明化合物及びその製造のため
の前記各工程で示された中間体化合物の内、以下の各Ｒ
１基を有するものは、それぞれ以下に詳述するような各
種反応に従い、それぞれ対応する所望のＲ１基を有する
本発明化合物及びその中間体化合物に導くこともてきる
。

即ち、例えばＲ１基が水酸基である化合物は、これに−
数式 〔Ｒは水酸基以外の前記Ｒ１基を示し、Ｘは）１０ゲン
原子を示す。〕 で表わされる化合物を、前記反応工程式−１に示したエ
ーテル結合生成反応に準じる条件下に反応させることに
より、対応するＲ基を有する所望の化合物に誘導するこ
とができる。但し、この反応において上記化合物Ｒ−Ｘ
の使用量は、原料化合物に対して１〜３０倍モル量程度
、好ましくは１〜１０倍モル量程度とされるのがよい。

また、Ｒ１基が水酸基である化合物は、これに０−　ｔ
ｅｒｌ−ブチル−Ｎ、Ｎ’　−ジシクロヘキシルイソ尿
素を、下記条件に従って反応させることにより、Ｒ１基
がｔｅｒｔ−ブトキシ基である対応化合物に誘導できる
。このアルキル化反応は、適当な溶媒中、例えばジエチ
ルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル類、ジク
ロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭
素等のノ１０ゲン化炭化水素類、ヘンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等
の脂肪族炭化水素類、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ。

ＨＭＰＡ等の非プロトン性極性溶媒等の溶媒中で実施で
きる。Ｑ　−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ、　Ｎ’　−ジシク
ロヘキシルイソ尿素の使用量は、Ｒ１基が水酸基である
化合物に対して通常１〜３０倍モル量程度、好ましくは
１〜５倍モル量程度とされるのがよく、反応は一般に０
〜１５０℃程度、好ましくは室温〜８０℃程度の温度条
件下に進行する。

本発明の一般式（１）で表わされる置換へテロ環を有す
るフェニルカルボン酸誘導体の内、塩基性基を有する化
合物は、これに医薬的に許容される酸を作用させること
により、容易に酸付加塩とすることができる。該酸とし
ては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機
酸、シュウ酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒
石酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、ｐ−４ルエンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸等の有機酸を例示できる。

また、本発明の一般式（１）で表わされる置換へテロ環
を有するフェニルカルボン酸誘導体の内、酸性基を有す
る化合物は、これに医薬的に許容される塩基性化合物を
作用させることにより、容易に塩を形成させ得る。該塩
基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カリウム等のア
ルカリ金属炭酸塩又は重炭酸塩等を例示できる。

かくして得られる本発明化合物は、通常の分離手段によ
り容易に単離精製できる。該分離手段としては、例えば
溶媒抽出法、希釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
ィー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフィー等を例示
できる。

尚、本発明の一般式（１）で表わされる化合物には、光
学異性体の形態をとりうるちのが存在しており、本発明
はかかる異性体をも当然に包含するものである。かかる
異性体は、また慣用の分割法、例えば光学分割剤を使用
する方法等により容易に分離できる。

本発明の誘導体及びその塩は、通常−収約な医薬製剤の
形態で用いることができる。該製剤は通常使用される充
填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、
滑沢剤等の希釈剤或は賦形剤を用いて調製される。この
医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択で
き、その代表的なものとしては錠剤、火剤、散剤、液剤
、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、半割、注射剤（
液剤、懸濁剤等）、軟膏剤等が挙げられる。錠剤の形態
に成形するに際しては、担体として例えば乳糖、白糖、
塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カル
シウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤
、水、エタノール、プロパツール、単シロップ、ブドウ
糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセ
ルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウ
ム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、
アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の
崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油
等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫
酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等
の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、
コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン
酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等
を使用することができる。更に錠剤は必要に応じ通常の
剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン披包錠、腸
溶被錠、フィルムコーティング錠或は二重錠、多層錠と
することができる。火剤の形態に成形するに際しては、
担体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂
、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビア
ゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合
剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用すること
ができる。半割の形態に成形するに際しては、担体とし
て例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アル
コール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合
成グリセライド等を使用することができる。カプセル剤
は、常法に従い通常本発明化合物を上記で例示した各種
の担体と混合して、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセ
ル等に充填して調製され得る。注射剤として調製される
場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等
張であるのか好ましく、これらの形態に成形するに際し
ては、希釈剤として例えば水、乳酸水溶液、エチルアル
コール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステア
リルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等
を使用することかできる。尚、この場合等張性の溶液を
調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖或はグリセリンを
医薬製剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤
、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応
じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医
薬品を上記医薬製剤中に含有させてもよい。ペースト、
クリーム及びゲルの形態に製剤するに際しては、希釈剤
として例えば白色ワセリン、パラフィン、クリセリン、
セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン
、ベントナイト等を使用することができる。

上記医薬製剤中に含有されるべき本発明の一般式（１）
で表わされる化合物又はその塩（有効成分化合物）の量
としては、特に限定されず広範囲に適宜選択されるか、
通常医薬製剤中に１〜７０重量％含有される量とするの
がよい。

上記医薬製剤の投与方法は特に限定なく、各種製剤形態
、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じ
て決定される。例えば錠剤、火剤、液剤、懸濁剤、乳剤
、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与される。注射剤は単
独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して
静脈内投与され、更に必要に応じ単独で筋肉内、皮内、
皮下もしくは腹腔内投与される。半割は直腸内投与され
る。

上記医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その
他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常
有効成分とする本発明化合物の量が１日当り体重１ｋｇ
当り約０．　５〜１００■程度、好ましくは２〜２０■
程度とするのがよく、該製剤は１日に１〜４回に分けて
投与できる。

実　　　施　　　例 以下、本発明を更に詳しく説明するため実施例を挙げる
。

実施例　１ （１）１−　（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−３
−カルホン酸エチルの製造 ニペコチン酸エチル３．６５１１及びトリエチルアミン
９．７５ｚＩをテトラヒドロフラン３０ｙｌ！に溶解後
、氷冷し、これにｐ−クロロ塩化ベンゾイル３，０ｘｌ
ｌを加えた後、室温下に２０時間攪拌した。反応混合物
を減圧濃縮後、酢酸エチル１００ｘＡ’に溶解させ、水
、ＩＮ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水
の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮して、油状の目的物６．８９ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ！　３　）δｐｐｍ　ニア、　　３
６　（ｂｓ、　　４Ｈ）、４．　６７−３．　５０（ｍ
、４Ｈ）　、３．３５−２．９３　（ｍ、２Ｈ）、２、
　７０−２．　３３　　（ｍ、　　ＬＨ）　　、２．　
２７−１、　１６　　（ｍ、　　７Ｈ） （２）ｌ（４−クロロベンゾイル）−３−ヒドロキシメ
チルピペリジンの製造 １−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−３カルボン
酸エチル２．２７ｇをテトラヒドロフラン２５１１に溶
解させ、水素化ホウ素ナトリウム０．６４ｇを加え、加
熱還流下にメタノール５．４７ｙｌを１時間を要してゆ
っくりと滴下し、その後頁に１時間加熱した。反応混合
物を冷却後、濃塩酸１．４７ｚｌと本釣０．５ｘｌｌと
を加えた後、減圧濃縮し、残渣に塩化メチレン約４０１
１を加えて不溶物を消去し、炉液を約１０ｘｌｌの水で
洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮して、油状の目的物１．９４ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＡ’３）δｐｐｍ　　ニア、３５　（ｓ
、４Ｈ）　、４．２４−２．２４（ｍ、７Ｈ）　、２．
０２−１．０７　（ｍ、５Ｈ）（３）４−Ｃ１−（４−
クロロベンゾイル）ピペリジン−３−イル〕メトキシ安
息香酸メチルの製造 １−（４−クロロベンゾイル）−３−ヒドロキシメチル
ピペリジン１．９４ｇを塩化メチレン２０１１に溶解後
水冷し、塩化メタンスルホニル０．８９ｚｌとトリエチ
ルアミン２．１２．ｖ／を加えた後、室温下１４時間撹
拌した。反応混合物を減圧濃縮後、酢酸エチル５０１１
を加え、水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮して油状のメシル体２．３６ｇを得た。

これをジメチルホルムアミド３０１１に溶解させ、ｐ−
ヒドロキシ安息香酸メチル１．０８ｇ及び炭酸カリウム
１．９６ｇを加えて８０℃で５時間加熱撹拌した。反応
混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加えて放置後、分離す
るガム状物質をデカンテーションにより得、同様の方法
で２回水洗した後、約１０％′含水メタノール中で結晶
化させ、結晶を諒取して目的物２．２０ｇを得た。

ｍｐ９２−９４．５°Ｃ （４）４−　［１−（４−クロロベンゾイル）ピペリジ
ン−３−イル〕メトキシ安息香酸の製造 ４−　［：１−　（４−クロロベンゾイル）ピペリジン
−３−イル〕メトキシ安息香酸メチル２，００ｇ及び水
酸化ナトリウム０．３１ｇを約２０％含水メタノール５
０１１１に溶解させ、６０℃で１３時間加熱撹拌した。

反応混合物を冷却後、減圧濃縮し、残渣を水５０ｚ／に
溶解して濾過し、炉液に濃塩酸０．６’７１１を加え、
析出結晶を炉取し、水洗した。これを約３０％含水メタ
ノールから再結晶して目的物１．６１ｇを得た。

ｍｐ　　１９９−２０１．５°Ｃ 実施例　２〜７ 実施例１と同様にして適当な出発原料を用いて下記実施
例２〜７の各化合物を得た。

実施例　２ （１）　　１−　（４−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチルベンゾ
イル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ ７．４８−７．２５　（ｍ、４Ｈ）　、４．３９３．８
３　（ｍ、４Ｈ）　、３．３１−２．８７（ｍ、２Ｈ）
　、２．６６−２．３７　（ｂ、ＬＨ）、１．９２−１
．４８　（ｍ、４Ｈ）　、１．３２１．１５　（ｍ、１
２Ｈ） （２）　１−　（４−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチルベンゾイ
ル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン ＮＭＲ（ＣＤＣＡ’３）δｐｐｍ　　ニア、４８−７．
２５　（ｍ、４Ｈ）　、４．１０２．７７　（ｍ、６Ｈ
）　、２．４０−１．１０（ｍ、１５Ｈ） （３）　４−　［１−（４−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチルベ
ンゾイル）ピペリジン−３−イル〕メトキシ安息香酸メ
チル ｍｐ　　　１４７−１４８°Ｃ （４）４　　［１（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）
ピペリジン−３−イル〕メトキシ安息香酸 ｍｐ　　１８４−１８６．５°Ｃ 実施例　３ （１）１−　（４−イソプロピルベンゾイル）ピペリジ
ン−３−カルボン酸エチル ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　　ニ ア、３９−７．１７　（ｍ、４Ｈ）　、４．５８３．５
６　（ｍ、４Ｈ）　、３．３２−２．７９（ｍ、３Ｂ）
　、２．６９−２．３４　（ｍ、ＩＨ）、２．２８−１
．４２　（ｍ、４Ｈ）　、１．３．１−１．１５　（ｍ
、９Ｈ） （２）１−　（４−イソプロピルベンゾイル）−３ヒド
ロキシメチルピペリジン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）δｐｐｍ　ニ ア、４０−７．１７　（ｍ、４Ｈ）　、４．０８−２、
　６８　　（ｍ、　　７Ｈ）　、２．　０２−１．　０
２（ｍ、１２Ｈ） （３）４−　［１−（４−イソプロピルベンゾイル）ピ
ペリジン−３−イル〕メトキシ安息香酸メチル ｍｐ　　１０４−１０６℃ （４）４−　（１−（４−イソプロピルベンゾイル）ピ
ペリジン−３−イル〕メトキシ安息香酸ｍｐ　　１６１
−１６２．５°Ｃ 実施例　４ （１）１−（４−ｎ−プロポキシベンゾイル）ピペリジ
ン−３−カルボン酸エチル ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ　　ニ ア、３６　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．８９　
（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．５４−３．６７　
（ｍ、６Ｈ）　、３．３１２．８６　（ｍ、２Ｈ）　、
２．６９−２．３７（ｍ、ＩＨ）　、２．２６−１．４
２　（ｍ、６Ｈ）、１、　２４　　（ｔ、　　３Ｈ，Ｊ
＝７．　０Ｈｚ）　　、１．　０４　　（ｔ、　　３Ｈ
，Ｊ＝７．　２Ｈｚ）（２）１−（４−ｎ−プロポキシ
ベンゾイル）３−ヒドロキシメチルピペリジン ７．３７　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．８８　
（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．１８−２．９５　
（ｍ、８Ｈ）　、２．５９１．２６　（ｍ、８Ｈ）　、
１．０４　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ） （３）　４−　［１−（４−ｎ−プロポキシベンゾイル
）ピペリジン−３−イル〕メトキシ安息香酸メチル ｍｐ　　１１０−１１１．５°Ｃ （４）　４　　（１−（４−ｎ−プロポキシベンゾイル
）ピペリジン−３−イル〕メトキシ安息香酸 ｍｐ　　１７９−１８０°Ｃ 実施例　５ （１）１−　（４−ベンジルオキシへンゾイル）ピペリ
ジン−３−カルボン酸エチル ＮＭＲ（ＣＤＣ／３　）δｐｐｍ ７、　４５−７．　２７　（ｍ、　　７Ｈ）　、６．　
９８（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）　、５．０９（Ｓ、
２Ｈ）　、４．５０−３．７５　（ｍ、４Ｈ）、３、　
３２−２．　８１　（ｍ、　　２Ｈ）　、２．　７０２
．３１　（ｍ、ＬＨ）　、２．２７−１．４１　（ｍ。

４Ｈ）、１．２３　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）（２
）１−　（４−ベンジルオキシベンゾイル）＝３−ヒド
ロキシメチルピペリジン ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１１３）δｐｐｍ　　ニア、４６−７
．３０　（ｍ、７Ｈ）　、６．９８（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８
．８Ｈｚ）　、５．０８（ｓ、２Ｈ）　、４．１０−２
．９０　（ｍ、６Ｈ）、２．４３−２．１０　（ｂｓ、
ＬＨ）、２．０３１．１３　（ｍ、５Ｈ） （３）４−　（１−（４−ベンジルオキシベンゾイル）
ピペリジン−３−イル〕メトキシ安息香酸メチル ｍｐ　　１５３−１５５．５°Ｃ （４）４−　（１−（４−ベンジルオキシベンゾイル）
ピペリジン−３−イル１メトキシ安息香酸 ｍｐ　　１８４−１８６°Ｃ 実施例　６ （１）　１−（４−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチルベンゾイル
）ピペリジン−４−カルボン酸エチル ＮＭＲ（ＣＤＣ／３）δｐｐｍ　　ニ ア、４８−７．２５　（ｍ、４Ｈ）　、４．４１−３．
８４　（ｍ、４Ｈ）　、３．２２−２．９１（ｍ、２Ｈ
）　、２．７４−２．３９　（ｍ、ＬＨ）、２．１２−
１．６１　（ｍ、４Ｈ）　、１．３２−１．１８　（ｍ
、１２Ｈ） （２）　１−　（４−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチルベンゾイ
ル）４−ヒドロキシメチルピペリジン ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δｐｐｍ　　ニア、　４８−
７．　２３　　（ｍ、　　４Ｈ）　　、４．　７６３、
　８１　　（ｂ、　　２Ｈ）　　、３．　５１　　（ｄ
、　　２Ｈ，Ｊ５、　７Ｈｚ）　、３．　０９−２．　
６２　　（ｍ、　　２Ｈ）２、　０４−１．　６０　　
（ｍ、　　５Ｈ）　　、１．　４９１、　０４　　（ｍ
、　　ｌ０Ｈ） （３）　４−　［１−（４−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチルベ
ンゾイル）ピペリジン−４−イル１メトキシ安息香酸メ
チル ｍｐ　　１６０−１６２°Ｃ （４）　４−　（１−（４−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチルベ
ンゾイル）ピペリジン−４−イル〕メトキシ安息香酸 ｍｐ　　２４８−２５０８Ｃ 実施例　７ （１）１−（４−ｎ−プロポキシベンゾイル）ピペリジ
ン−４−カルボン酸エチル ＮＭＲ（ＣＤＣＡ３　）δｐｐｍ　： ７．３４　　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９０
　　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．２８−３．８
７　　（ｍ、６Ｈ）、３．　１９２．８９　　（ｍ、２
Ｈ）　、２．７５−２．４１（ｍ、ＩＨ）　、２．０４
−１．４６　　（ｍ、６Ｈ）、１．３４−０．９５　　
（ｍ、６Ｈ） （２）　１−　（４−ｎ−プロポキシヘンジイル）４−
ヒドロキシメチルピペリジン ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　　ニ ア、３５　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．８８　
（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．５１−４．０７　
（ｂ、２Ｈ）　、３．９４（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ
）、３．５２（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）　、３．１
０２．６７　（ｍ、２Ｈ）　、２．０２−１．５５（ｍ
、７Ｈ）　、１．４７−０．９５　（ｍ、４Ｈ）（３）
　４　　［１−（４−ｎ−プロポキシベンゾイル）ピペ
リジン−４−イル〕メトキシ安息香酸メチル ｍｐ　　１２１−１２３°Ｃ （４）　４−［１−（４−ｎ−プロポキシベン・〕゛イ
イルペリジン−４−イル］メトキシ安Ｑ、香酸 ｍｐ　　１６８−１６９°Ｃ 実施例　８ （１）１−　（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４ヒド
ロキシベンゾイル）ピペリジン−３＝カルボン酸エチル
の製造 ３．５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシ安息香
酸４．Ｏｇ及びニペコチン酸エチル２．４６１１をピリ
ジン４Ｑｙｌに溶解後、ジシクロへキシルカルボジイミ
ド（ＤＣＣ）３．３０ｇを加えて室温下１１時間撹拌し
た。反応混合物をｌｐ過後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エ
チル１００ｚｌに溶解させ、水、ＩＮ塩酸、水、飽和炭
酸水素ナトノウム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮して油状物を得た。これ
をシリカゲルカラムクロマトクラフィーにチャージし、
クロロホルムで洗浄後、クロロホルムメタノール（５０
：　１　（Ｖ／Ｖ）　）混合溶媒で溶出して油状の目的
物６．１３ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ ７．２４　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、５．３９　
（ｓ、ＬＨ）、４．５８−３．８９（ｍ、４Ｈ）　、３
．２４−２．８１　（ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．３４
　（ｍ、ＩＨ）　、２．２８１．１６　（ｍ、２５Ｈ） （２）１−　（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４ヒド
ロキシベンゾイル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン
の製造 １−（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシ
ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル６．１
１ｇをテトラヒドロフラン６０ｙ／に溶解させ、水冷撹
拌下水素化アルミニウムリチウム０．６０ｇを少量ずつ
約１時間を要して加え、その後室温にて２１時間撹拌後
、残渣にＩＮ塩酸約２０ｚｌ！と酢酸エチル約８０１１
を加えて分配した。

有機層を分取し、ＩＮ塩酸、水の順に洗浄し無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮して油状物を得た。これ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにチャージし、
クロロホルムで洗浄後、クロロホルム−メタノール（４
０：　１　（Ｖ／Ｖ）　）混合溶媒で溶出して油状の目
的物３．１９ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＡ’３　）δｐｐｍ ７、　２４　（ｓ、　　２Ｈ）　、５．４３（ｓ、ＩＨ
）、４、　１５−２．　９３　（ｍ、　　６Ｈ）　、２
．　８５２．５０　（ｂｓ、ＬＨ）、２．０４−１．２
１（ｍ、　　２３　Ｈ） （３）４−　［１ ルー４ ンー３ 製造 （３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチ ヒドロキシベンゾイル）ピペリジ イル〕メトキシ安息香酸メチルの 実施例１．−（３）と同様にして１−（３，５〜ジーｔ
ｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾイル）−３−ヒ
ドロキシメチルピペリジンを出発原料として合成した。

ｍｐ　　１６５．５−１６７°Ｃ （４）４−　［１−（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー
４−ヒトロキシヘンゾイル）ピペリジン−３−イル〕メ
トキシ安息香酸の製造実施例１−（４）と同様の方法に
より合成した。

ｍｐ　　２４９−２５１°Ｃ（分解） 実施例　９ （１）４−　（１−［４−（４−メトキシベンジル）オ
キシベンゾイルコピペリジン−３−イル〕メトキシ安息
香酸メチルの製造 １−　〔１−（４−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン
−３−イル〕メトキシ安息香酸メチル１．８０ｇ、４−
メトキシ塩化ベンジル０．９３１１及び炭酸カリウム１
．３５ｇをジメチルホルムアミ）”１８ｙｌに溶解、懸
濁させ、８０℃で７時間加熱撹拌後、溶媒を減圧留去し
、得られる残渣に水を加えて沈殿を１ｐ取した。これを
約１５％含水メタノールから再結晶して目的物２．３３
ｇを得た。

ｍｐ　　　１５８−１６１°Ｃ （２）ｌ−（＞　［４−（４−メトキシベンジル）オキ
シベンゾイルコピペリジン−３−イル〕メトキシ安息香
酸の製造 実施例１−（４）と同様の方法により合成した。

ｍｐ　　２１３−２１６°Ｃ 実施例　１０ （１）４−　（１−（４−ヒドロキシベンゾイル）ピペ
リジン−３−イル〕メトキシ安息香酸メチルの製造 ４−［１−（４−ベンジルオキシベンゾイル）ピペリジ
ン−３−イル〕メトキシ安息香酸メチル１５．０ｇをク
ロロホルム２００ｙｌとメタノール１００ｚＩ！の混合
溶媒に溶解させ、１０％パラジウム炭素１．５０ｇを加
えて、常圧水素雰囲気上室温にて２４時間撹拌し、触媒
を消去後、２戸液を減圧濃縮した。残渣に水を加えて少
時加熱後、放冷し、結晶をンｐ取して目的物１１．３６
ｇを得た。

ｍｐ　　１５６−１５７°Ｃ （２）４−　〔１−（４−ヒドロキシベンゾイル）ピペ
リジン−３−イル］メトキシ安息香酸の製造 実施例１−（４）と同様の方法により合成した。

ｍｐ　　２４１−２４３．５°Ｃ 実施例　１１ （１）１−ベンジル−５−オキソ−３−ピロリジンカル
ボン酸の製造 ヘンシルアミン２５．２０ｙｌとイタコン酸３０．０ｇ
を混合して１３０°Ｃで２時間加熱溶融後放冷し、水２
００ｚｌを加えて反応混合物を破砕した。得られる結晶
を２ｐ取し、水、ＩＮ塩酸、水の順に洗浄して目的物４
５．３９ｇを得た。

ｍｐ　　１４１−１４２°Ｃ （２）１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルピロノジン
の製造 テトラヒドロフラン３００．ｖｌに水冷下、水素化アル
ミニウムリチウム１５．７３ｇを懸濁させ、１−ベンジ
ル−５−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸４５．３８
ｇのテトラヒドロフラン２００１１懸濁液を少量ずつ加
えた後、室温下に３０分、更に加熱還流下に６時間撹拌
した。反応混合物に酢酸エチルと少量のＩＮ水酸化ナト
リウム水溶液を加えて、過剰の還元剤を分解後、濾過し
、減圧濃縮して油状の目的物４０．６０ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ　　ニ ア、３５−７．１８　（ｍ、５Ｈ）　、３．７７−３．
４３　（ｍ、４Ｈ）　、２．９３−１．５０（ｍ、８Ｈ
） （３）４−　（１−ベンジルピロリジン−３−イル）メ
トキシ安息香酸メチルの製造 １−ベンジル−３−ヒドロキシメチルピロリジン４０．
５９ｇを塩化メチレン２５０ｙＡ’に溶解後水冷し、塩
化メタンスルホニル２４．６７ｙ／とトリエチルアミン
５８．８２１１をそれぞれ滴下後、室温下１５時間撹拌
した。反応混合物を減圧濃縮後、酢酸エチル４５０ｘｌ
ｌを加え、水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮して油状のメシル体４６．６３ｇを得た
。

これをジメチルホルムアミド５５０ｙＡ’に溶解させ、
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル２６．３５ｇ及び炭酸カ
リウム４７．８４ｇを加えて８０℃で１６時間加熱撹拌
した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル６０
０ｙ／を加えて、水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮して、油状の目的物５５．３８ｇ
を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　　ニ ア、９７　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７、　３９
−７．　２２　　（ｍ、　　５Ｈ）　　、６．　８８（
ｄ、　　２Ｈ，Ｊ＝９．　０Ｈｚ）、３．　９６３、　
　８　７　　　（ｍ、　　　　５Ｈ）　　　、　　３．
　　６　２　　　（ｓ、　　　　２　　トＩ　）　　、
２、　９０−２．　３８　　（ｍ、　　５Ｈ）　　、２
．　２６１、　３５　　（ｍ、　　２Ｈ） （４）４−　（１−エトキシ力ルホニルビロリジン３−
イル）メトキシ安息香酸メチルの製造 ４−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）メトキシ安
息香酸メチル５５．３８ｇをベンゼン５００ｚｌｌに溶
解し、クロロギ酸エチル４０．５５１／を加えて加熱還
流下２２時間撹拌後、減圧濃縮して粗製の目的物５７．
５６ｇを得た。この内、一部をカラムクロマトグラフィ
ーにチャージし、クロロホルムで溶出して油状の精製物
を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ／３　）δｐｐｍニ ア、９８　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．８９　
（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４、　２６−３．　８
８　　（ｍ、　　７Ｈ）　、３．　７８３、　１８　　
（ｍ、　　４Ｈ）　　、２．　８８−２．　５６（ｍ、
　　ＩＨ）　、２．　３１−１．　７０　　（ｍ、　　
２Ｈ）、１、　２６　　（ｔ、　　３Ｈ，Ｊ＝７．　１
Ｈｚ）（５）４−　（３−ピロリジニル）メトキシ安息
香酸の製造 ４−（１−エトキシカルボニルピロリジン−３−イル）
メトキシ安息香酸メチル粗製物５６．５６ｇをメタノー
ル５００１１に溶解させ、水酸化ナトリウム４４．２２
ｇを水２　、ＯＯｙ／！に溶解して加え、加熱還流下１
９時間撹拌後、メタノール約４００；ｉｌ！を留去し、
水２００１１を追加して、更に１９時間加熱還流した。

反応混合物を減圧濃縮し、残渣をエーテル洗浄しく４０
０ａＡ’ｘ３回）、エーテルを減圧下に完全に留去後、
本釣４００ｚｌに溶解させ、濃塩酸９６１１を徐々に加
えて中和した。上清を濾過し、沈澱から熱水抽出（３０
０ｚｌ×２回）を行なってが液と合し、減圧濃縮した。

残渣に約１０％含水メタノール４００ｙｌを加え、不溶
の塩をか去し、ン戸液を減圧濃縮後、エタノール−エー
テル（１：　４　（Ｖ／Ｖ）　）混合溶媒３００ｚｌに
懸濁させ、結晶をｌｐ取して、目的物２５．０８ｇを得
た。

ｍｐ　　２６０−２６３°Ｃ（分解） （６）４−　（３−ピロリジニル）メトキシ安息香酸メ
チル・硫酸塩の製造 ４−（３−ピロリジニル）メトキシ安息香酸２４．５８
ｇを無水メタノール５００ｙ／に懸濁させ、濃硫酸６．
５２ｚ／を加えて加熱還流下、１２時間３０分撹拌後、
減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒（１
：　４　（Ｖ／Ｖ）　）約２００、ｖｌとメタノール少
量を加えて結晶を消散し、目的物３２．０２ｇを得た。

ｍｐ　　１２２−１２４°Ｃ （７）４−　［１−（４−クロロベンゾイル）ピロリジ
ン−３−イル］メトキシ安息香酸メチルの製造 ４−（３−ピロリジニル）メトキシ安息香酸メチル・硫
酸塩２．８４ｇ及びトリエチルアミン３．５３１１をテ
トラヒドロフラン２０ｙｌｌに溶解後水冷し、ｐ−クロ
ロ塩化ヘンジイル１．０９ｙｌを加えた後、室温下１３
時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、酢酸エチル５
０１１に溶解させ、水。

ＩＮ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液。

水の順に洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
チャージし、クロロホルムで洗浄後、クロロホルム−メ
タノール（５０：　１　（Ｖ／Ｖ）　）混合溶媒で溶出
して、目的物結晶１．４１ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ　３　）δｐｐｍ ７．９８　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．５３−
７．３１　　（ｍ、４Ｈ）　、６．８８（ｄ、２Ｈ，Ｊ
＝７．９Ｈｚ）、４．　１３３、　２３　　（ｍ、　　
９Ｈ）　、２．９５−２．　５４（ｍ、ＬＨ）　、２．
３８−１．７１　　（ｍ、２Ｈ）（８）４−　ＣＩ（４
−クロ０ベンゾイル）ピロリジン−３−イル〕メトキシ
安息香酸の製造 実施例１−（４）と同様の方法により合成した。

ｍｐ　　２１６．５−２１９．５°Ｃ 実施例１２〜２１ 実施例１ｌ−（７）及び（８）と同様にして適当な出発
原料を用いて、下記実施例１２〜２１の各化合物を得た
。

実施例　１２ （１）　４　〔１−（４−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチルベン
ゾイル）ピロリジン−３−イル〕メトキシ安息香酸メチ
ル ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）δｐｐｍ　ニ ア、９８　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５６−
７．３４　（ｍ、４Ｈ）　、６．８８　（ｄ。

２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．　１４−３．　１７（ｍ
、　　　　９Ｈ）　　　、　　２．　　　９３−２．　
　　４９　　　（ｍ、　　　　１　ト■　）　　、２、
　　　３６−１．　　　６８　　　（ｍ、　　　　２　
　ＬＤ　　　、　　１．、　　　３２　　　（ｓ。

９Ｈ） （２）　４−　［１−（４−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチルベ
ンゾイル）ピロリジン−３−イル〕メトキシ安息香酸 ｍｐ　　２１７．５−２１９．５°Ｃ 実施例　１３ （１）４−　［１−（４−イソプロピルベンゾイル）ピ
ロリジン−３−イル〕メトキシ安息香酸メチル ＮＭＲ（ＣＤＣＡ’３）　　δｐｐｍ　　ニア、９８　
　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．４５　　（ｄ、
２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２５　　（ｄ、２Ｈ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ）、６．８８　　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．８
Ｈｚ）、４、　１４−３．２３　　（ｍ、９Ｈ）　、３
．０８２．５３　　（ｍ、２Ｈ）　、２．２６−１．７
１　　（ｍ。

２Ｈ）　、Ｌ　　２５　　（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ
）（２）４−　Ｃ１−（４−イソプロピルベンゾイル）
ピロリジン−３−イル〕メトキシ安息香酸ｍｐ　　１７
７−１７８°Ｃ 実施例　１４ （１）４−　［：１−（４−メトキシベンゾイル）ピロ
リジン−３−イル〕メトキシ安息香酸メチル ｍｐ　　　１５１−１５３°Ｃ （２）４−［１−（４−メトキシベンゾイル）ピロリジ
ン−３−イル〕メトキシ安息香酸ｍｐ　　１８８．５−
１９１°Ｃ 実施例　１５ （１）４−　［１−（４−エトキシベンゾイル）ピロリ
ジン−３−イル〕メトキシ安息香酸メチル ｍｐ　　　１３９−１４０°Ｃ （２）４−　［１−（４−エトキシベンゾイル）ピ０１
Ｊジン−３−イル〕メトキシ安息香酸ｍｐ　　１８２−
１８３．５°Ｃ 実施例　１６ （１）　４−　［１−（４−ｎ−プロポキシベンゾイル
）ピロリジン−３−イル〕メトキシ安息香酸メチル ｍｐ　　１２２−１２３°Ｃ （２）　４−　（１−（４−ｎ−プロポキシベンゾイル
）ピロリジン−３−イル〕メトキシ安息香酸 ｍｐ　　１６１．５−１６２．５°Ｃ 実施例　１７ （１）　４　　　（１−（４−ｎ−ブトキシベンゾイル
）ピロリジン−３−イル〕メトキシ安息香酸メチル ｍｐ　　　１２６−１２８°Ｃ （２）　４　　　［１−（４−ｎ−ブトキシベンゾイル
）ピロリジン−３−イル〕メトキシ安息香酸ｍｐ　　１
５８−１６０°Ｃ 実施例　１８ （１）４−　（１−（４−ヘンジルオキシヘンジイル）
ピロリジン−３−イル〕　メトキシ安息香酸メチル ｍｐ　　１５２−１５３°Ｃ （２）４−　［１−、（４−ベンジルオキシベンゾイル
）ピロリジン−３−イル〕メトキシ安息香酸 ｍｐ　　１９７．５−１９９°Ｃ 実施例　１９ （１）４−　（１−ピペロ二ロイルピロリジンー３イル
）メトキシ安息香酸メチル ＮＭＲ（ＣＤＣＡ’３）δｐｐｍ ７．９８　（ａ、２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１２−
６．７５　（ｍ、５Ｈ）　、５．９８（ｓ、　　２Ｈ）
　、４．　０４−３．　２０　（ｍ、　　９）４）、２
、　９２−２．　５３　　（ｍ、　　ＬＨ）　　、２．
　３５１、　６４　　（ｍ、　　２Ｈ） （２）４−　（１−ピペロ二ロイルピロリジンー３−イ
ル）メトキシ安息香酸 ｍｐ　　１９１．５−１９４°Ｃ 実施例　２０ （１）４　（１−（４−クロロベンゼンスルホニル）ピ
ロリジン−３−イル〕メトキシ安息香酸メチル ｍｐ　　　１１７−１１８°Ｃ （２）４　　［１−（４−クロロベンゼンスルホニル）
ピロリジン−３−イル〕メトキシ安息香酸ｍｐ　　２０
６．５−２０９．５℃ 実施例　２１ （１）　４−　（１−（４−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチルベ
ンゼンスルホニル）ピロリジン−３−イル〕メトキシ安
息香酸メチル ｍｐ　　１１２−１１４°Ｃ （２）　４−　［１−（４−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチルベ
ンセンスルホニル）ピロリジン−３−イル〕メトキシ安
息香酸 ｍｐ　　２１４−２１７°Ｃ 実施例　２２ （１）４−　［１−（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー
４−ヒドロキシベンゾイル）ピロリジン−３−イル〕メ
トキシ安息香酸メチルの製造 ３．５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシ安息香
酸１．３５ｇ及び４−（３−ピロリジニル）メトキシ安
息香酸メチル・硫酸塩１．８０ｇをピリジン２０２Ａ’
に溶解後、ＤＣＣｌ、ｌ１ｇを加えて室温下１１時間撹
拌した。反応混合物をンｐ過後、減圧濃縮し、残渣を酢
酸エチル５０１／に溶解させ、水、ＩＮ塩酸、水、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して無晶形の目的物２
．４４ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δｐｐｍ ７．９８　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３８　
　（ｓ、２Ｈ）　、６．８９　　（ｄ、２Ｈ，Ｊ８．８
Ｈｚ）　、５．４３　　（ｂｓ、　　ＩＨ）、４．０５
−３．３８　　（ｍ、９Ｈ）　、２．９２２、　６０　
　（ｍ、　　ＩＨ）　、２．　３４−０．　９２（ｍ、
　　２０Ｈ） （２）４−　（１−（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー
４−ヒドロキシベンゾイル）ピロリジン−３−イル〕メ
トキシ安息香酸の製造実施例１−（４）と同様の方法に
より合成した。

ｍｐ　　２５９−２６１℃（分解） 実施例　２３ 実施例１Ｏ−（１）及び（２）と同様の方法により下記
各化合物を合成した。

（１）４−　［１−（４−ヒドロキシベンゾイル）ピロ
リジン−３−イル〕メトキシ安息香酸メチル ｍｐ　　　１５０−１５２．５°Ｃ （２）４−Ｃ１−（４−ヒドロキシベンゾイル）ピロリ
ジン−３−イル〕メトキシ安息香酸ｍｐ　　２４５−２
４７℃ 実施例　２４ 実施例９−　（１）及び（２）と同様の方法により下記
各化合物を合成した。

（１）４−　（１−（４−メトキシベンジル）オキシベ
ンゾイル１　ピロリジン−３−イル〕メトキシ安息香酸
メチル ｍｐ　　１４５．５−１４６．５°Ｃ （２）４−　［１−［４−（４−メトキシベンジル）オ
キシベンゾイル］ピロリジン−３−イル〕メトキシ安息
香酸 ｍｐ　　１９６−１９８°Ｃ 次に、本発明誘導体を用いた製剤例及び薬理試験例を挙
げる。

製剤例　１ 実施例２の化合物 ブドウ糖 ２００■ ２５０■ ポリエチレングリコール−６０００３ｇヒマシ油　　　
　　　　　　　　　　　４０ｇエタノール　　　　　　
　　　　　　　４０ｇ注射用蒸留水に、実施例２の化合
物及びブドウ糖を溶解させた後、５　ｙｌｌアンプルに
注入し、窒素置換後、１２１℃で１５分間加圧滅菌を行
なって上記組成の注射剤を得る。

製剤例　２ 実施例３の化合物　　　　　　　　１００ｇアビセル（
商標名、旭化成（株）製）４０ｇコーンスターチ　　　
　　　　　　　　３０ｇステアリン酸マグネシウム　　
　　　　２ｇＴＣ−５（商標名、信越化学工業　　１０
ｇ（株）製、ヒドロキシプロピルメ チルセルロース） 実施例３の化合物、アビセル、コーンスターチ及びステ
アリン酸マグネシウムを、混合研磨後、糖衣Ｒ１０ｍｍ
のキネで打錠する。得られた錠剤をＴＣ−５、ポリエチ
レングリコール−６０００゜ヒマシ油及びエタノールか
らなるフィルムコーティング剤被覆を行い、上記組成の
フィルムコーティング錠を製造する。

製剤例　３ 実施例４の化合物　　　　　　　　　　２ｇ精製ラノリ
ン　　　　　　　　　　　　　５ｇサラシミツロウ　　
　　　　　　　　　５ｇ白色ワセリン　　　　　　　　
　　　　８８ｇ全　　　量　　　　　　　　　　　　　
　　１００ｇサラシミツロウを加温して液状となし、次
いて実施例４の化合物、精製ラノリン及び白色ワセリン
を加え、液状となるまで加温後、固化しはじめるまで撹
拌して、上記組成の軟膏剤を得る。

〔薬理試験例Ｉ］ この試験には、ウィスター系雄性ラット（体重約２００
　ｇ）を、屠殺後肝臓を摘出し、冷クレブス−リンゲル
（Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ）重炭酸緩衝液（以下ＫＲ
Ｂと略す）で肝潅流を行ない、細片とした肝細片を利用
し、下記文献を参考として、以下の操作に従い実施した
。

ｏＢｏｒｔＺＷ　Ｍ、　ａｎｄ　５ｔｅｅｌｅ、　Ｌ、
　Ａ、　（１９７３）、　ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙ
ｓ、Ａｃｊａ　、　３０６．８５−９４ｏＴｓｕｉＮａ
、　Ｙ、　、　Ｋｕｒｏｄａ、　Ｍ、　、　Ｓｈｉｍａ
ｄａ、　Ｙ、　、　ＴａｎｘａｗａＫ、Ａｒａｉ　Ｍ、
、Ｋａｎｅｋｏ、１．、Ｔａｎａｋａ、Ｍ、、Ｍａｓｕ
ｄａ、ｔ（Ｔａｒｕｍｉ　ＣＷａｊａｎａｂｅ　Ｙ、ａ
ｎｄ　Ｆｕｉｉｉ、Ｓ、　（１９８６）Ｂｉｏｃｈｉｍ
、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｃ１ａ　　、　　８７７．５Ｇ−
６０即ち、上記肝細片１００ｍｇを秤取し、「１１４Ｃ
］酢酸（２ｕ　Ｃｉ、／２　μｍｏ　ｌ　）及び所定濃
度となる量の供試化合物を含むＫＲＢ１ｙ＃中に加え、
９５％０２−５％ＣＯ２気相下で３７°Ｃ下に２時間振
盪反応を行なわせる。その後、１５％水酸化ナトリウム
・エタノール液（ｌｙ／）を加えて、更に７５°Ｃで２
時間加熱する。冷却後、石油エーテル（２ｚｌ）を加え
て振盪・分離操作を行ない、石油エーテル層（上層）を
抽出する。これを濃縮乾固の後、ジギトニン溶液（ｌｚ
ｌ）を加えて、ステロールを沈澱画分として分取する。

この両分をジエチルエーテルで洗浄後、酢酸１１１に溶
解させ、放射能を測定してステロール生合成活性を求め
る。

供試化合物を使用しない対照（コントロー／Ｉ、−）に
つき、上記と同一操作を行なって得られた値を基準とし
て、そのステロール生合成活性を５０％阻害する各供試
化合物の使用濃度（μＭ）を、５０％阻害濃度として求
める。

一方、上記方法において、石油エーテル抽出により得ら
れる下層に塩酸を加え、これを酸性下で石油エーテル抽
出し、抽出液を濃縮後、同様にして放射能を測定して、
脂肪酸合成活性を求める。

また同様にして対照（コントロール）の脂肪酸合成活性
値を基準として、各供試化合物の脂肪酸合成活性５０％
阻害濃度を求める。

得られた結果を下記第１表に示す。

第　　　１　　　表

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１はハロゲン原子、低級アルキル基、低級ア
   ルコキシ基、フェニル環上に置換基として低級アルコキ
   シ基を有することのあるフェニル低級アルコキシ基又は
   水酸基を示し、ｋは１〜３の整数を示す。また（Ｒ＾１
   ）＿ｋは低級アルキレンジオキシ基であってもよい。 Ａはカルボニル基又はスルホニル基を示す。 ｍは０又は１である。Ｄは低級アルキレン基を示す。Ｒ
   ＾２は水素原子又は低級アルキル基を示す。〕 で表わされる置換ヘテロ環を有するフェニルカルボン酸
   誘導体又はその塩。