KR20010103005A

KR20010103005A - 고리형 아민 유도체 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20010103005A
Application number: KR1020017010021A
Authority: KR
Inventors: 야노도시사다; 사까구찌이사꼬; 가쯔우라고로
Original assignee: 시오노 요시히코; 시오노기세이야쿠가부시키가이샤
Priority date: 1999-02-08
Filing date: 2000-01-28
Publication date: 2001-11-17
Also published as: EP1151993A4; CN1346347A; WO2000046194A1; CA2362077A1; AU2320400A; EP1151993A1; US6649623B1

Abstract

본 발명은, 항비만제, 당뇨병 예방제 및 치료제 등으로서 유용한, 하기 화학식 I 로 나타낸 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 프로드러그, 또는 이의 수화물에 관한 것이다.

[화학식 I]

[식중, A 는 임의 치환 아릴 또는 임의 치환 헤테로아릴이고; X 는 O, S, NR (여기에서 R 은 수소 또는 저급 알킬이다), 또는 단일 결합이며; m 은 0 내지 4 의 정수이고; n 은 1 내지 5 의 정수이며; p 는 1 내지 3 의 정수이다].

Description

고리형 아민 유도체 및 이의 용도 {CYCLIC AMINE DERIVATIVES AND USES THEREOF}

오늘날, 식생활이 풍부해지고 생활 환경이 편리해지면서, 비만 환자가 증가하고 있다. 이의 증가와 함께, 당뇨병, 고혈압병 및 고지혈병과 같은 기타 각종 순환계 질환이 또한 생활 습관 질환으로서 확산되고 있다. 비만에 대한 기본 요법으로서, 식이 요법 및 기능성 요법을 채택하여 왔다. 상기 요법이 매우 효과적이지 않거나 환자가 지나친 비만형인 경우, 약물 요법, 즉 5-HT 길항제와 같은 섭식 억제제(feeding deterrent agent)의 투여를 수행하여 왔다. 그러나, 섭식 억제제는 비만 세포의 지질을 분해하지 않기 때문에 비만 체질을 근본적으로 개선시킬 수 없다. 더욱이, 섭식 억제제를 환자에게 투여하여 환자의 식욕이 과도하게 억제되는 경우, 일상 생활에서 영양 섭취량이 최소 수준 미만으로 감소하여 건강 관리 문제가 생긴다. 더욱이, 섭식 억제제가 중추신경계에 작용하기 때문에, 뇌에의 부작용이 고려된다. 그러므로, 섭식 억제제를 통상 기본 요법의 보조 수단으로서 사용한다. 다른 한편, 비만 유전자에 의해 생산되는 단백질인 렙틴(leptin)의 약물학적 효과를 연구 초기에 섭식 억제 효과로서 고려하여 왔다. 그러나, 최근 연구에서 주작용이 지방 세포에서의 열생산에 의해 지질 분해 촉진임을 밝혀냈다. 즉, 렙틴 방출의 자극이 비만의 근본적인 해결임을 예상한다 (Halaas, J.L., 등, (1995) Weight- reducing effects of the blood protein encoded by the obese gene. Science, 269: 543-546).

더욱이, 당뇨병을 통상 2 종으로 분류한다: 인슐린 생산 세포의 감소를 수반하는 인슐린 의존성 (I 형, IDDM) 및 인슐린 감수성의 감소로 발생되는 것으로 고려되는 비(非)인슐린 의존성 (II 형, NIDDM). 임상 상황으로서, 당뇨병 환자의 90 % 이상이 상기 후자에 관련된다. 비인슐린 의존성 당뇨병 (II 형 당뇨병) 에서, 혈중 인슐린의 농도는 높지만, 인슐린에 대한 체세포의 감수성은 인슐린 저항성으로 인해 감소된다. 그래서, 혈중에 존재하는 글루코스의 체세포로의 섭취는 억제된다. 인슐린 저항성을 향상시킬 수 있는 II 형 당뇨병 치료제로서, 티아졸리딘 유도체 등이 개발중에 있다.

J. Pharm. Pharmacol. 1962, 14, 16 에는, 항고혈압성 작용을 갖는 것으로서 일부 테트라히드로피리딘 유도체가 기재되어 있지만 임의 기타 용도는 개시되지 않았다.

그러므로, 바람직하게는, 과도한 섭식 억제없이 안전하게 사용될 수 있는 신규 항비만제 개발이 요구되고 있다. 비만과 관련된 질환의 하나인 당뇨병, 구체적으로 II 형 당뇨병 신규 예방 또는 치료제가 추가로 필요하다.

본 발명은 고리형 아민 유도체 및 이의 용도에 관한 것이다. 상기 유도체는 항비만제 및 당뇨병 예방 또는 치료제와 같은 약제학적 조성물로서 유용하다.

본 발명가들은 심오한 연구를 하여 고리형 아민 유도체가 체중 감소, 혈중 인슐린 및 글루코스 농도 저하 및/또는 혈중 렙틴 농도 증가와 같은 각종 약물학적 효과를 갖고 그래서 이들이 비만 및/또는 당뇨병 등에 대한 예방 또는 치료제로서 유용되는 것을 발견하였고, 이에 의해 아래 나타낸 본 발명을 달성하였다.

(1) 하기 화학식 I 의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 수화물을 함유하는, 항비만제로서 사용되는 조성물:

[식중, A 는 임의 치환 아릴 또는 임의 치환 헤테로아릴이고; X 는 O, S, NR (여기에서 R 은 수소 또는 저급 알킬이다), 또는 단일 결합이고; m 은 0 내지 4 의 정수이고; n 은 1 내지 5 의 정수이고; p 는 1 내지 3 의 정수이다].

(2) 상기 (1) 에 있어서, A 가 임의 치환 페닐, 임의 치환 피리딜, 임의 치환 이소퀴놀릴, 임의 치환 퀴놀릴, 임의 치환 티에닐, 임의 치환 푸릴, 임의 치환 벤조티에닐, 또는 임의 치환 벤조푸릴인 화합물을 함유하는, 항비만제로서 사용되는 조성물.

(3) 상기 (1) 에 있어서, A 가 임의 치환 페닐 또는 임의 치환 벤조티에닐인 화합물을 함유하는, 항비만제로서 사용되는 조성물.

(4) 상기 (1) 에 있어서, A 가 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 할로겐화 저급 알킬, 피페리딜 (저급) 알킬, 저급 알콕시, 할로겐화 저급 알콕시, 카르복시 저급 알콕시, 임의 치환 아릴, 임의 치환 아릴옥시 및 임의 치환 아릴 (저급) 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기(들)로 치환된 페닐인 화합물을 함유하는, 항비만제로서 사용되는 조성물.

(5) 상기 (1) 에 있어서, X 가 O 또는 NR (여기에서 R 은 메틸 또는 에틸이다) 인 화합물을 함유하는, 항비만제로서 사용되는 조성물.

(6) 상기 (1) 에 있어서, X 가 O 인 화합물을 함유하는, 항비만제로서 사용되는 조성물.

(7) 상기 (1) 에 있어서, m 이 0 인 화합물을 함유하는, 항비만제로서 사용되는 조성물.

(8) 상기 (1) 에 있어서, n 이 2 또는 3 인 화합물을 함유하는, 항비만제로서 사용되는 조성물.

(9) 상기 (1) 에 있어서, p 가 2 인 화합물을 함유하는, 항비만제로서 사용되는 조성물.

(10) 상기 (1) 에 있어서, A 가 임의 치환 페닐 또는 임의 치환 벤조티에닐이고; X 가 O 또는 NR (여기에서 R 은 메틸 또는 에틸이다) 이고; m 이 0 이고; n 이 2 또는 3 이고; p 가 2 인 화합물을 함유하는, 항비만제로서 사용되는 조성물.

(11) 상기 (1) 에 있어서, A 가 임의 치환 페닐이고; X 가 O 이고; m 이 0 이고; n 이 2 또는 3 이고; p 가 2 인 화합물을 함유하는, 항비만제로서 사용되는 조성물.

(12) 상기 (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 기재된 화합물을 함유하는 당뇨병 예방 또는 치료제로서 사용되는 조성물.

(13) 상기 (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 기재된 화합물을 함유하는 혈중 렙틴 농도 증가용 제제로서 사용되는 조성물.

(14) 하기 화학식 II 의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 수화물:

[식중, B 는 하기이고:

(여기에서, R¹, R²및 R³는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 할로겐화 저급 알킬, 피페리딜 (저급) 알킬, 저급 알콕시, 할로겐화 저급 알콕시, 카르복시 저급 알콕시, 임의 치환 아릴, 임의 치환 아릴옥시, 또는 임의 치환 아릴 (저급) 알콕시이고; Z¹은 CH 또는 N 이고; Z²는 O 또는 S 이다);

X 는 O, S, NR (여기에서 R 은 수소 또는 저급 알킬이다), 또는 단일 결합이고;

m 은 0 내지 4 의 정수이고;

n 은 1 내지 5 의 정수이고;

p 는 1 내지 3 의 정수이고,

단 B 가 (a) 이고, X 가 O 이고, m 이 0 이고, p 가 2 인 경우, 하기 (1) 및 (2) 는 제외된다: (1) n 이 2 이고 B 가 3,4-디메틸페닐, 4-t-부틸페닐, 4-(t-부틸-CH₂C(CH₃)₂)페닐, 4-이소펜틸페닐, 2-이소프로필-5-메틸페닐, 3-메톡시페닐 또는 2- Cl-4-Br-페닐이며, (2) n 이 3 이고 B 가 2,6-디메틸페닐이다].

(15) 상기 (14) 에 있어서, X 가 O 이고; m 이 0 이고; n 이 2 또는 3 이고; p 가 2 이고; B 가 (a) (여기에서 R¹, R²및 R³중 1 또는 2 개는 저급 알킬이고 나머지는 수소이다) 인 것을 제외하는 화합물.

(16) 상기 (14) 에 있어서, X 가 O 이고; m 이 0 이고; n 이 2 이고; p 가 2 이고; B 가 (a) (여기에서 R¹은 저급 알콕시이고, R²및 R³은 수소이다) 인 것을 제외하는 화합물.

(17) 상기 (14) 내지 (16) 중 어느 하나에 있어서, B 가 (a) 또는 (e) 인 화합물.

(18) 상기 (14) 내지 (16) 중 어느 하나에 있어서, R¹이 할로겐이고; R²및 R³이 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알킬인 화합물.

(19) 상기 (18) 에 있어서, R¹이 할로겐이고; R²및 R³이 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐인 화합물.

(20) 상기 (14) 내지 (16) 중 어느 하나에 있어서, R¹이 할로겐화 저급 알킬이고, R²가 수소 또는 할로겐화 저급 알킬이고, R³이 수소인 화합물.

(21) 상기 (14) 내지 (16) 중 어느 하나에 있어서, X 가 O 또는 NR (여기에서 R 은 메틸 또는 에틸이다) 인 화합물.

(22) 상기 (21) 에 있어서, X 가 O 인 화합물.

(23) 상기 (14) 내지 (16) 중 어느 하나에 있어서, m 이 0 인 화합물.

(24) 상기 (14) 내지 (16) 중 어느 하나에 있어서, n 이 2 또는 3 인 화합물.

(25) 상기 (24) 에 있어서, p 가 2 인 화합물.

(26) 상기 (14) 에 있어서, B 가 (a) (여기에서 R¹은 할로겐이고, R²및 R³은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이다) 이고; X 가 O 이고; m 이 0 이고; n 이 3 이고; p 가 2 인 화합물.

(27) 상기 (26) 에 있어서, B 가 (a) (여기에서 R¹은 할로겐이고, R²및 R³은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이다) 이고; X 가 O 이고; m 이 0 이고; n 이 3 이고; p 가 2 인 화합물.

(28) 상기 (14) 에 있어서, B 가 (a) (여기에서 R¹은 할로겐화 저급 알킬이고, R²는 수소 또는 할로겐화 저급 알킬이고 R³은 수소이다) 이고; X 가 O 이고; m 이 0 이고; n 이 3 이고; p 가 2 인 화합물.

(29) 상기 (14) 내지 (28) 중 어느 하나에 기재된 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.

(30) 상기 (14) 내지 (28) 중 어느 하나에 기재된 화합물을 함유하는 항비만제로서 사용되는 조성물.

(31) 상기 (14) 내지 (28) 중 어느 하나에 기재된 화합물을 함유하는 당뇨병 예방 또는 치료제로서 사용되는 조성물.

(32) 상기 (14) 내지 (28) 중 어느 하나에 기재된 화합물을 함유하는 혈중 렙틴 농도 증가용 제제로서 사용되는 조성물.

(33) 상기 (1) 내지 (11) 또는 (14) 내지 (28) 중 어느 하나에 기재된 화합물을 투여하는 것을 포함하는 비만 예방 또는 치료 방법.

(34) 상기 (1) 내지 (11) 또는 (14) 내지 (28) 중 어느 하나에 기재된 화합물을 투여하는 것을 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료 방법.

(35) 상기 (1) 내지 (11) 또는 (14) 내지 (28) 중 어느 하나에 기재된 화합물을 투여하는 것을 포함하는 혈중 렙틴 농도 증가 방법.

(36) 상기 (1) 내지 (11) 또는 (14) 내지 (28) 중 어느 하나에 기재된 화합물의, 항비만제 제조를 위한 용도.

(37) 상기 (1) 내지 (11) 또는 (14) 내지 (28) 중 어느 하나에 기재된 화합물의, 당뇨병 예방 또는 치료제 제조를 위한 용도.

(38) 상기 (1) 내지 (11) 또는 (14) 내지 (28) 중 어느 하나에 기재된 화합물의, 혈중 렙틴 농도 증가용 제제 제조를 위한 용도.

화합물 (I) 의 구조적 특징중 하나는 불포화 5- 내지 7원, 바람직하게는 6원 고리형 아민을 갖는 것이다.

여기에서 사용된 용어를 아래 설명한다. 다른 언급이 없는 한, 각 용어는 단독 또는 기타 용어의 일부로서 하기 의미를 갖는다.

저급 알킬의 예는 선형 또는 분지형 C1 내지 C6 알킬 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, n-헥실 등을 포함하고 바람직하게는 C1 내지 C4 알킬이고, 더욱 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.

저급 알콕시는 상기 저급 알킬과 연결된 옥시, 예컨대 메톡시, 에톡시, i-프로폭시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 포함한다.

할로겐은 F, Cl, Br 및 I 이다.

할로겐화 저급 알킬은 바람직하게는 트리할로겐화 메틸 (예를 들어, -CF₃) 등이다.

할로겐화 저급 알콕시는 바람직하게는 트리할로겐화 메톡시 (예를 들어, -OCF₃) 등이다.

아릴은 단일고리형 또는 융합 방향족 탄화수소 기 예컨대 페닐, α-나프틸, β-나프틸, 안토릴, 인데닐, 페난트릴 등을 의미하고 바람직하게는 페닐이다.

헤테로아릴은 O, S 및 N 으로부터 선택된 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 함유하는 방향족 단일고리형 또는 다중고리형 기를 의미한다.

단일고리형 기는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 6원 고리형 기, 예컨대 피리딜, 푸릴, 티에닐, 테트라졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아지아졸릴, 옥사지닐, 트리아지닐 등 및 바람직하게는 피리딜 (예를 들어, 2-피리딜), 푸릴 (예를 들어, 2-푸릴) 또는 티에닐 (예를 들어, 2-티에닐) 을 포함한다.

다중고리형 기는 1 내지 5 개의 헤테로 원자를 함유하는 2- 또는 3고리형 헤테로 고리형 기를 포함하고 바람직하게는 8- 내지 14원 고리형 기 예컨대 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인도릴, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 인도리디닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 아크리디닐, 페난트리디닐 등, 및 바람직하게는 퀴놀릴 (예를 들어, 4-퀴놀릴), 이소퀴놀릴 (예를 들어, 5-이소퀴놀릴), 벤조티에닐 (예를 들어, 5-벤조티에닐), 벤조푸릴 (예를 들어, 5-벤조푸릴) 이다.

상기 아릴 또는 헤테로아릴이 치환되는 경우, 치환체의 예는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 히드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 저급 알킬카르보닐, 저급 알콕시카르보닐, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 피페리딜 (저급) 알킬, 카르복시 (저급) 알콕시, 임의 치환 아릴, 임의 치환 아릴옥시, 임의 치환 아릴 (저급) 알콕시 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 기를 포함한다. 상기 기들을 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 개의 임의 치환가능한 위치에 배치시킬 수 있다. 더욱이, 임의 치환 아릴, 임의 치환 아릴옥시 및 임의 치환 아릴 (저급) 알콕시의 각 치환체로서, 저급 알킬, 할로겐, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시 등을 예시한다.

A 는 바람직하게는 상기 B 의 (a) 내지 (e) 로 예시된 기, 예를 들어, 임의 치환 페닐, 임의 치환 피리딜, 임의 치환 이소퀴놀릴, 임의 치환 퀴놀릴, 임의 치환 티에닐, 임의 치환 푸릴, 임의 치환 벤조티에닐, 또는 임의 치환 벤조푸릴이다. 더욱 바람직한 기는 임의 치환 페닐 (치환체: 동일 또는 상이, 할로겐, 히드록시, 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, t-Bu), 할로겐화 저급 알킬 (예를 들어, -CF₃), 피페리딜 (저급) 알킬 (예를 들어, 1-피페리딜메틸), 저급 알콕시 (예를 들어, 메톡시), 할로겐화 저급 알콕시 (예를 들어, -OCF₃), 카르복시 저급 알콕시 (예를 들어, 카르복시 메틸), 임의 치환 아릴 (예를 들어, 임의 치환 페닐 (치환체: p-Br)), 임의 치환 아릴옥시 (예를 들어, 임의 치환 페닐 (치환체: 트리할로겐화 저급 알킬 (예를 들어, -CF₃))), 및 임의 치환 아릴 (저급) 알콕시 (예를 들어, 임의 치환 벤질 옥시 (치환체: 할로겐 (예를 들어, F), 저급 알킬 (예를 들어, 메틸), 트리할로겐화 저급 알킬 (예를 들어, -CF₃)) 로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 기) 이다.

X 는 바람직하게는 O 또는 NR (여기에서 R 은 메틸 또는 에틸이다) 이고, 더욱 바람직하게는 O 이다.

m 은 바람직하게는 0 이다.

n 은 바람직하게는 1 ∼ 4, 더욱 바람직하게는 3 이다.

p 는 바람직하게는 2 이다.

화합물 (I) 은 신규 화합물, 전형적으로 화합물 (II)를 포함한다.

화합물 (II) 의 B 로서 정의된, 각 기 (a) 내지 (e) 의 바람직한 결합 형태를 아래 나타낸다:

B 는 바람직하게는 (a) 의 기, 더욱 바람직하게는 (a') 의 기이다. Z¹은 바람직하게는 CH 이고 R¹은 바람직하게는 할로겐이고, R²및 R³은 각각 바람직하게는 독립적으로 수소 또는 할로겐이다. 더욱 바람직하게는, R¹및 R²는 메타 및 파라 위치에서 할로겐 (특히, Cl) 이고, R³은 수소이다. Z¹이 CH 인 경우, Z¹을 각각의 R¹, R²및 R³으로 치환시킬 수 있다. (a') 의 기타 바람직한 구현예로서, Z¹이 CH 이고, R²가 수소이고, R¹이 수소, 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br), 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, tert-부틸), 저급 알콕시 (예를 들어, 메톡시) 및 할로겐화 저급 알콕시 (예를 들어, CF₃) 로 이루어진 군으로부터 선택된 기이고 (2- 또는 3위치에서 치환된 경우), R³은 치환체가 수소, 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br), 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, tert-부틸), 저급 알콕시 (예를 들어,메톡시), 및 할로겐화 저급 알콕시 (예를 들어, CF₃) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2 개의 기 (임의 2- 내지 6위치에서 치환될 수 있는 경우) 인 임의 치환 페닐옥시기인 화합물을 예시한다.

화합물 (II) 의 바람직한 구현예중 하나는 p = 2, n = 3, X = O, m = 0, B = (a'), R²= 수소 및 R³= 임의 치환 페닐옥시인 것 예컨대 실시예 52 의 화학식 II-a 로 나타낸 화합물을 포함한다. 화합물 (I) 의 범위에 포함되는, 이후 화합물 (II)를 화합물 (I) 로서 참조할 수 있다.

화합물 (I) 의 제조를 아래 예시하고 화합물 (II)를 유사하게 제조할 수 있다.

(제조 1)

[식중, Y¹은 이탈기 예컨대 할로겐이고, 나머지 기호는 상기와 동일한 의미이다].

염기의 존재하에 만일 필요하면, 화합물 (III) 및 화합물 (IV)를 반응시켜 화합물 (I)을 수득한다. 염기로서, 카르보네이트 (K₂CO₃, Na₂CO₃등), NaOH, 3차 아민 등을 사용할 수 있다. 더욱이, KI를 이들과 함께 사용할 수 있다. 용매로서, CH₃CN, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO) 등을 사용할 수 있다. 반응 온도는 통상 약 10 내지 200 ℃, 바람직하게는 실온 내지 약 110 ℃ 이고, 반응 시간은 수 시간 내지 수십 시간, 바람직하게는 약 1 내지 20 시간, 더욱 바람직하게는 약 3 내지 15 시간이다. 화합물 (III) 및 화합물 (IV) 는 공지된 반응으로 제조되거나 상업적으로 이용가능한 제품일 수 있다.

(제조 2)

[식중, Y²는 할로겐 등이고, X = O, S 또는 이탈기 (예를 들어, 할로겐, -COCF₃등) 인 경우 Y³는 수소이고, X = NR 인 경우 기타 기호는 상기와 동일한 의미이다].

염기의 존재하에 만일 필요하면, 화합물 (V) 및 화합물 (VI)을 반응시켜 화합물 (I)을 수득한다. 염기로서, 카르보네이트 (K₂CO₃, Na₂CO₃등), NaOH, 3차 아민 등을 사용할 수 있다. 더욱이, KI를 이들과 함께 사용할 수 있다. 용매로서, CH₃CN, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO) 등을 사용할 수 있다. 반응 온도는 통상 약 10 내지 200 ℃, 바람직하게는 실온 내지 약 110 ℃이다. 반응 시간은 수 시간 내지 수십 시간, 바람직하게는 약 1 내지 20 시간, 더욱 바람직하게는 약 3 내지 15 시간이다. 화합물 (V) 및 화합물 (VI) 는 공지된 반응으로 제조되거나 상업적으로 이용가능한 제품일 수 있다.

상기 각 반응에 앞서, 작용기는 당업자에 공지된 방법으로 보호될 수 있고 필요하면 반응후 탈(脫)보호될 수 있다.

화합물 (I) 의 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 무기 염기, 암모니아, 유기 염기, 무기산, 유기산, 염기성 아미노산, 할로겐 이온 등과 함께 형성된 염, 및 내부 분자염을 포함한다. 무기 염기의 예는 알칼리 금속 (예를 들어, Na, K) 및 알칼리 토금속 (예를 들어, Ca, Mg)을 포함한다. 유기 염기의 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 콜린, 프로카인(procaine), 에탄올 아민 등을 포함한다. 무기 산의 예는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 및 인산 등을 포함한다. 유기산의 예는 p-톨루엔 술폰산, 메탄술폰산, 포름산, 트리플루오로아세트산 및 말FP산 등을 포함한다. 염기성 아미노산의 예는 라이신, 아르기닌, 오르니틴, 히스티딘 등을 포함한다. 화합물 (I) 은 수화물일 수 있다.

프로드러그는, 화학적 또는 신진대사적 분해가능한 기를 갖고, 용매화에 의해 또는 생리학적 조건하에서, 생체내 생리학적으로 활성인 본 발명의 화합물로 전환되는 본 발명 화합물의 유도체를 의미한다. 적당한 프로드러그 유도체의 제조는 예를 들어, Design of Pro agents [Elsevier, 암스테르담 1985] 에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물이 카르복시기를 갖는 경우, 프로드러그의 예는 적당한 알콜과 산성 원료 화합물을 반응시킴으로써 제조되는 에스테르 유도체, 또는 적당한 아민과 산성 원료 화합물을 반응시킴으로써 제조되는 아미드 유도체를 포함한다. 본 발명의 화합물이 히드록실기를 갖는 경우, 프로드러그의 예는 적당한 아실하라이드 또는 적당한 산성 무수물과 히드록실기 함유 화합물을 반응시킴으로써 제조되는 아실옥시 유도체를 포함한다. 본 발명의 화합물이 아미노기를 갖는 경우, 프로드러그의 예는 적당한 산성 할로겐화 화합물 또는 적당한 혼합 산성 무수물과 아미노기 함유 화합물을 반응시킴으로써 제조되는 아미드 유도체를 포함한다.

본 화합물을 사람을 포함하는 동물에게 약제학적 조성물, 구체적으로 항비만제나 당뇨병 예방 또는 치료제로서 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 투여 형태의 예는 과립, 정제, 캡슐, 주사제 등을 포함한다. 제형에는, 각종 첨가제 예컨대 부형제, 붕해제, 바인더, 윤활제, 안정화제, 착색제, 코팅제를 필요하면 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 복용량은 연령, 체중, 환자의 상태, 및 투여 경로 등에 따라 다양할 수 있어도, 성인용 일일 용량은 경구 투여에 대해 통상 약 20 내지 1000 mg 일 수 있다. 비경구 투여에 대해, 일일 용량은 약 2 내지 10 mg 일 수 있다.

본 화합물이 혈중 렙틴의 농도를 현격히 증가시킴에 따라, 렙틴과 관련된 각종 질병에 대한 예방 및 치료 효과를 예상할 수 있다. 최근 연구에 따라, 렙틴이 교감 신경을 활성화시켜 비만 세포의 지질을 분해시킨다는 것이 공지되어 있다. 더욱이, 만일 렙틴 농도가 상승하면, 인슐린 저항성이 향상되어 인슐린 농도를 저하시킨다는 것이 보고되고 있다. 상기 결과로부터, 본 화합물 및 본 화합물을함유하는 렙틴의 농도 증가용 제제는 항비만제 및/또는 당뇨병 예방 및 치료제로서 유용하다는 것이 제시된다. 본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 섭식 억제를 지나치게 억압시키지 않고 강력한 항비만 효과를 나타낸다.

본 발명의 실시예를 아래 나타낸다. 실시예 1 내지 7 의 반응식을 아래 나타낸다.

실시예 1

(1) 2a 의 제조; 1-(3-클로로프로폭시)-2,4-디플루오로-벤젠

(1a)(22.7 g), 1-브로모-3-클로로프로판 (74.2 g) 및 NaOH (11.8 g) 의 혼합물에, 물 250 mL를 첨가하고, 혼합물을 7 시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 디에틸 에테르로 추출시킨다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척시키고, MgSO₄로 건조시키며 용매를 감압하에 증발시킨다. 생성된 오일성 생성물을 감압하에 증류시켜 비등점 58 ∼ 61 ℃/1 mmHg 인 화합물 (2a) 27.6 g (77 %)을 수득한다.

(2) 3a 의 제조; 1-[3-(2,4-디플루오로-페녹시)-프로필]-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘

CH₃CN 20 ml 에 (2a) (1.0 g), 1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 (0.41 g), K₂CO₃(1.34 g) 및 KI (0.40 g)을 첨가하고, 혼합물을 13 시간 동안 환류시킨다. 냉각후, 반응 용액을 물에 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척시키고, MgSO₄로 건조시키며 용매를 감압하에 증발시킨다. 생성된 오일성 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (톨루엔/에틸 아세테이트 = 1/1 ∼ 에틸 아세테이트) 로 정제시켜 화합물 (3a) 0.9 g (73 %)을 수득한다. 생성물을 이소프로판올-디에틸 에테르로 재결정시켜 대응 히드로클로라이드 (3as)를 백색 결정으로서 수득한다 (융점; 105.5 ∼107.0 ℃).

실시예 2

(1) 2b 의 제조; 2,4-디브로모-1-(3-클로로-프로폭시)-벤젠

(1b) (5.5 g) 및 tBuOK (2.45 g)을 함유하는 DMF (45 ml) 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. 용액에 1-브로모-3-클로로프로판 (6.86 g)을 첨가하고 실온에서 10 시간 동안 혼합시킨다. 생성 반응 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척시키고, MgSO₄로 건조시키며 용매를 감압하에 증발시킨다. 생성된 오일성 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/톨루엔 = 3/1) 로 정제시켜 화합물 (2b) 6.1 g (85 %)를 수득한다.

(2) 3b 의 제조; 1-[3-(2,4-디브로모-페녹시)-프로필]-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘

(2b) (1.5 g), 1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 (0.46 g), K₂CO₃(1.26 g) 및 KI (0.38 g)을 CH₃CN 25 ml 에 첨가하고, 혼합물을 13 시간 동안 환류시킨다. 냉각후, 반응 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척시키고, MgSO₄로 건조시키며 용매를 감압하에 증발시킨다. 생성된 오일성 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (톨루엔/에틸 아세테이트 = 1/1 ∼ 에틸 아세테이트) 로 정제시켜 (3b) 를 수득한다. 생성물을 이소프로판올-디에틸 에테르로 재결정시켜 대응 히드로클로라이드 (3b)를 백색 결정으로서 수득한다 (융점; 147.5 ∼148.5 ℃).

실시예 3

(1) 2c 의 제조; 1,2-디클로로-4-(3-클로로프로폭시)-벤젠

(1c) (30 g) 및 tBuOK (21.1 g)을 함유하는 DMF 200 ml 용액을 실온에서 2.5 시간 동안 교반시킨다. 용액에 1-브로모-3-클로로프로판 (43.5 g)을 함유하는 DMF 50 ml 용액을 첨가하고 50 ℃에서 7 시간 동안 혼합시킨다. 생성 반응 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척시키고, MgSO₄로 건조시키며 용매를 감압하에 증발시킨다. 생성된 오일성 생성물을 감압하에 환류시켜 화합물 (2c) 40.6 g을 수득한다 (92 %).

(2) 3c 의 제조; 1-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-프로필]-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘

(2c) (15 g), 1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 (6.24 g), K₂CO₃(17.3 g) 및 KI (5.2 g)을 DMF 100 ml 에 첨가하고, 혼합물을 90 ℃에서 5 시간 동안 교반시키고 냉각후 반응 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척시키고, MgSO₄로 건조시키며 용매를 감압하에 증발시킨다. 생성된 오일성 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/톨루엔 = 1/1 ∼ 에틸 아세테이트) 로 정제시켜 (3c) 14.95 g (83 %)을 수득한다. 생성물을 이소프로판올-메탄올로 재결정시켜 대응 히드로클로라이드 (3cs) 를 백색 결정으로서 수득한다 (융점; 184.5 ∼185.0 ℃).

실시예 4

(1) 2d 의 제조; 1-(3-클로로프로폭시)-3-클로로-벤젠

(1d) (25 g), 1-브로모-3-클로로프로판 (82.66 g) 및 NaOH (13.2 g) 의 혼합물에 물 250 ml를 첨가하고 8 시간 동안 환류시킨다. 반응 용액을 냉각시킨후, 용액을 디에틸 에테르로 추출시킨다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척시키고, MgSO₄로 건조시키며 용매를 감압하에 증발시킨다. 생성된 오일성 생성물을 감압하에 증류시켜 비등점 78 ∼ 85 ℃/1 mmHg 인 화합물 (2d) 30.7 g (77 %) 를 수득한다.

(2) 3d 의 제조; 1-[3-(3-클로로페녹시)-프로필]-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘

(2d) (0.99 g), 1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 (0.41 g), K₂CO₃(1.34 g) 및 KI (0.40 g)을 CH₃CN 20 ml 에 첨가하고, 혼합물을 13 시간 동안 환류시킨다. 냉각후, 반응 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척시키고, MgSO₄로 건조시키며 용매를 감압하에 증발시킨다. 생성된 오일성 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (톨루엔/에틸 아세테이트 = 3/1 ∼ 에틸 아세테이트) 로 정제시켜 (3d) 0.95 g (78 %)을 수득한다. 생성물을 이소프로판올-디에틸 에테르로 제결정시켜 대응 히드로클로라이드 (3ds) 를 백색 결정 (융점; 141.5 ∼ 142.5 ℃) 으로서 수득한다.

실시예 5

(1) 2e 의 제조; 1-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시-벤젠

(1e) (10 g), 1-브로모-3-클로로프로판 (34.2 g) 및 NaOH (15.48 g) 의 혼합물에 물 100 ml를 첨가하고 4 시간 동안 환류시킨다. 반응 용액을 냉각시킨후,용액을 디에틸 에테르로 추출시킨다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척시키고, MgSO₄로 건조시키며 용매를 감압하에 증발시킨다. 생성된 오일성 생성물을 감압하에 증류시켜 비등점 90 ∼ 93 ℃/1 mmHg 인 화합물 (2e) 13.1 g (81 %) 을 수득한다.

(2) 3e 의 제조; 1-[3-(3-메톡시-페녹시)-프로필]-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘

(2e) (1.0 g), 1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 (0.46 g), K₂CO₃(1.38 g) 및 KI (0.42 g)을 CH₃CN 25 ml 에 첨가하고 혼합물을 15 시간 동안 환류시킨다. 냉각후, 반응 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척시키고, MgSO₄로 건조시키며 용매를 감압하에 증발시킨다. 생성된 오일성 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (톨루엔/에틸 아세테이트 = 3/1 ∼ 에틸 아세테이트) 로 정제시켜 (3e) 0.82 g (66 %)를 수득한다. 생성물을 이소프로판올-디에틸 에테르로 재결정시켜 대응 히드로클로라이드 (3es) 를 백색 결정 (융점; 142.0 ∼ 144.0 ℃) 으로 수득한다.

실시예 6

(1) 2f 의 제조; 1,3-디클로로-4-(3-클로로프로폭시)-벤젠

(1f) (5.6 g) 및 tBuOK (3.86 g)을 함유하는 DMF 50 ml 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반시킨다. 용액에, 1-브로모-3-클로로프로판 (10.83 g)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반시킨다. 생성 반응 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척시키고, MgSO₄로 건조시키며 용매를 감압하에 증발시킨다. 생성된 오일성 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 ∼ 헥산/톨루엔 = 10/1) 로 정제시켜 (2f) 7.8 g (94 %)를 수득한다.

(2) 3f 의 제조; 1-[3-(2,4-디클로로-페녹시)-프로필]-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘

(2f) (1.7 g), 1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 (0.56 g), K₂CO₃(1.85 g) 및 KI (0.56 g)을 CH₃CN 25 ml 에 첨가하고 혼합물을 13 시간 동안 환류시킨다. 냉각후, 반응 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척시키고, MgSO₄로 건조시키며 용매를 감압하에 증발시킨다. 생성된 오일성 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/톨루엔 = 1/1 ∼ 에틸 아세테이트 ∼ 에틸 아세테이트/메탄올 = 10/1) 로 정제시켜 (3f) 1.62 g (84 %)를 수득한다. 생성물을 이소프로판올-디에틸 에테르로 재결정시켜 대응 히드로클로라이드 (3fs)를 백색 결정 (융점; 143.0 ∼ 144.0 ℃) 으로 수득한다.

실시예 7

(1) 2g 의 제조; 1,2,3-트리클로로-4-(3-클로로프로폭시)-벤젠

(1g) (6.8 g) 및 tBuOK (3.86 g)을 함유하는 DMF 50 ml 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. 용액에 1-브로모-3-클로로프로판 (10.83 g)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반시킨다. 생성 반응 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척시키고, MgSO₄로 건조시키며 용매를 감압하에 증발시킨다. 생성된 오일성 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/톨루엔 = 10/1) 로 정제시켜 (2g) 8.8 g (93 %)를 수득한다.

(2) 3g 의 제조; 1-[3-(2,3,4-트리클로로-페녹시)-프로필]-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘

(2g) (1.7 g), 1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 (0.52 g), K₂CO₃(1.71 g) 및 KI (0.51 g)을 CH₃CN 25 ml 에 첨가하고 혼합물을 14 시간 동안 환류시킨다. 냉각후, 반응 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척시키고, MgSO₄로 건조시키며 용매를 감압하에 증발시킨다. 생성된 오일성 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 ∼ 에틸 아세테이트/메탄올 = 20/1) 로 정제시켜 (3g) 1.90 g (84 %)를 수득한다. 생성물을 이소프로판올-디에틸 에테르로 재결정시켜 대응 히드로클로라이드 (3gs)를 백색 결정 (융점; 184.0 ∼ 185.0 ℃) 으로 수득한다.

실시예 8

(1) 9 의 제조; 1,2-디클로로-4-(3-클로로프로폭시메틸)-벤젠

(8) (6 g), 수소화나트륨 (오일, 60 %) (1.47 g) 및 3-클로로-1-프로판올 (3.78 g) 을 빙냉하에 DMF 35 ml 에 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 교반시킨후, 12 시간 동안 실온에서 반응시킨다. 반응 용액을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척시키고, MgSO₄로 건조시키며 용매를 감압하에 증발시킨다. 생성된 오일성 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/톨루엔 = 10/1 ∼ 톨루엔) 로 정제시켜 (9) 3 g (39 %)를 수득한다.

(2) 10 의 제조; 1-[3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-프로필]-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘

(9) (1.7 g), 1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 (0.56 g), K₂CO₃(1.85 g) 및 KI (0.56 g)을 CH₃CN 25 ml 에 첨가하고 혼합물을 12 시간 동안 환류시킨다. 냉각후, 반응 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척시키고, MgSO₄로 건조시키며 용매를 감압하에 증발시킨다. 생성된 오일성 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 ∼ 에틸 아세테이트/메탄올 = 10/1) 로 정제시켜 (10) 1.55 g (77 %)를 수득한다. 생성물을 메탄올-이소프로판올로 재결정시켜 대응 히드로클로라이드 (10s)를 백색 결정 (융점; 126.0 ∼ 127.0 ℃) 으로 수득한다.

실시예 9

(1) 4 의 제조; 1,2-디클로로-4-(2-클로로에톡시)-벤젠

(1c) (10 g), 1-브로모2-클로로에탄 (22 g) 및 NaOH (4.2 g) 의 혼합물에 물 125 ml를 첨가하고 혼합물을 9 시간 동안 환류시킨다. 반응 용액을 냉각시킨후, 용액을 디에틸 에테르로 추출시킨다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척시키고, MgSO₄로 건조시키며 용매를 감압하에 증발시킨다. 생성된 오일성 생성물을 감압하에 증류시켜 비등점 80 ∼ 83 ℃/1 mmHg 인 화합물 (4) 12 g (87 %) 을 수득한다.

(2) 11 의 제조; 1-[2-(3,4-디클로로-페녹시)-에틸]-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘

(4) (2 g), 1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 (0.81 g), K₂CO₃(2.45 g) 및 KI (0.74 g)을 DMF 45 ml 에 첨가하고 혼합물을 95 ℃에서 10 시간 동안 교반시킨다. 냉각후, 반응 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척시키고, MgSO₄로 건조시키며 용매를 감압하에 증발시킨다. 생성된 오일성 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (톨루엔/에틸 아세테이트 = 3/1) 로 정제시켜 (11) 1.0 g (41 %)를 수득한다. 생성물을 메탄올-이소프로판올로 재결정시켜 대응 히드로클로라이드 (11s)를 백색 결정 (융점; 198 ∼ 200 ℃ (분해)) 으로 수득한다.

실시예 10

(1) 5 의 제조; 4-(4-브로모부톡시)-1,2-디클로로-벤젠

(1c) (10 g), 1,4-디브로모부탄 (19.8 g), 및 NaOH (2.7 g) 의 혼합물에, 물 80 ml를 첨가한후, 혼합물을 7 시간 동안 환류시킨다. 반응 용액을 냉각시킨후, 용액을 디에틸 에테르로 추출시킨다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척시키고, MgSO₄로 건조시키며 용매를 감압하에 증발시킨다. 생성된 오일성 생성물을 감압하에 증류시켜 비등점 133 ∼ 136 ℃/1 mmHg 인 화합물 (5) 13.5 g (74 %) 을 수득한다.

(2) 12 의 제조; 1-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-부틸]-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘

(5) (1.5 g), 1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 (0.50 g), K₂CO₃(1.39 g) 및 KI (0.42 g)을 CH₃CN 25 ml 에 첨가하고 혼합물을 11 시간 동안 환류시킨다. 냉각후, 반응 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척시키고, MgSO₄로 건조시키며 용매를 감압하에 증발시킨다. 생성된 오일상 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/톨루엔 1/1 ∼ 에틸 아세테이트) 로 정제시켜 (12) 1.44 g (95 %)를 수득한다. 생성물을 메탄올-디에틸 에테르로 재결정시켜 대응 히드로클로라이드 (12s)를 백색 결정 (융점; 166.0 ∼ 167.0 ℃) 으로 수득한다.

실시예 11

(1) 7 의 제조; 1-(3-클로로프로필)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘

1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 (14) (4.5 g), K₂CO₃(15 g) 및 1-브로모-3-클로로프로판 (17.05 g)을 CH₃CN 150 ml 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반시킨다. 생성 반응 용액을 여과시키고 용매를 감압하에 증발시킨다. 생성된 오일성 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/톨루엔 = 1/1∼ 에틸 아세테이트) 로 정제시켜 (7) 4.1 g (47 %)를 수득한다.

(2) 13 의 제조; (3,4-디클로로페닐)-[3-(3,6-디히드로-2-H-피리딘-1-일)프로필]-아민

(7) (2 g), (15) (3.88 g), K₂CO₃(3.46 g) 및 KI (1.04 g)을 CH₃CN 25 ml 에 첨가하고 혼합물을 14 시간 동안 환류시킨다. 냉각후, 반응 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척시키고, MgSO₄로 건조시키며 용매를 감압하에 증발시킨다. 생성된 오일성 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (톨루엔/에틸 아세테이트 = 1/1 ∼ 에틸 아세테이트) 로 정제시켜 (13) 1.57 g (44 %)를 수득한다. 생성물을 이소프로판올-디에틸 에테르로 재결정시켜 대응 히드로클로라이드 (13s)를 백색 결정 (융점; 189.5 ∼ 191.5 ℃) 으로 수득한다.

상기 실시예에 따라, 실시예 12 내지 51 의 화합물 및 대응 히드로클로라이드를 제조한다.

(약자) Me: 메틸 n-Pr: n-프로필 t-Bu: t-부틸

실시예 12

실시예 13

실시예 14

실시예 15

실시예 16

실시예 17

실시예 18

실시예 19

실시예 20

실시예 21

실시예 22

실시예 23

실시예 24

실시예 25

실시예 26

실시예 27

실시예 28

실시예 29

실시예 30

실시예 31

실시예 32

실시예 33

실시예 34

실시예 35

실시예 36

실시예 37

실시예 38

실시예 39

실시예 40

실시예 41

실시예 42

실시예 43

실시예 44

실시예 45

실시예 46

실시예 47

실시예 48

실시예 49

실시예 50

실시예 51

실시예 52

실험예 1

본 화합물 80 mg/kg을 7 일 동안 7 ∼ 8 주령 숫컷 KK-Ay 마우스 (n = 5 ∼ 7, CLEA JAPAN, INC) 에게 피하 투여시킨후, 7일째 내지 8일째 동안의 음식 섭취량, 및 8일째의 체중을 측정한다. 대조군으로서, 생리 식염수를 사용한다. 체중을 측정한후, 혈액을 복부 대동맥으로부터 50U 헤파린(heparin)을 함유하는 주사기로 수집하고 12,000 xg를 5 분 동안 원심분리시킨다. 혈중 글루코스를 New Blood ·Sugar ·Test (Boehringer Ingelheim) 로 측정하고 인슐린을 Insulin-EIA Test (GLAOZYME) 로 측정한다. 결과를 아래 나타낸다. 각 값은 평균값이고 대조군의 8일째의 각 값에 대해 % 로 나타낸다. 실시예 13 이후의 화합물에 관해, 각 대응 히드로클로라이드를 사용한다.

상기 표에서, * 는 상당차의 신뢰도가 95 % 이상임을 나타내고, ** 는 상당차의 신뢰도가 99 % 이상임을 나타낸다. 본 화합물은 체중 감소 효과를 갖고, 그래서 항비만제로서 유용하다. 더욱 바람직한 화합물 (3bs, 3cs, 3fs 등) 의 경우, 음식 섭취를 거의 억제시키지 않는다.

더욱이, 본 화합물은 혈중 인슐린 및 글루코스 농도를 현격히 감소시킨다.화합물이 인슐린 저항성을 향상시킬 수 있기 때문에, 당뇨병, 구체적으로 II 형 당뇨병의 예방 및 치료에 유용하다.

실험예 2

실시예 3 의 화합물 3cs (40 mg/kg) 를 KK-Ay 마우스에 피하 투여시킨다. 24 시간후, 마우스 렙틴 RIA 측정 키트 (Linco)를 이용하여 혈장중 렙틴의 농도를 측정한다. 혈액을 복부 대동맥으로부터 50U 헤파린을 함유하는 주사제로 수집하고 12,000 xg를 5 분 동안 원심분리시켜 혈장을 수득한다.

결과: 생리 식염수가 투여된 일군의 혈장 렙틴 농도가 26.7 ±1.9 ng/ml 인 반면, 본 화합물 투여 군의 농도는 44.8 ±5.2 ng/ml 이고, 이것은 상당한 증가를 나타낸다. 본 화합물은 혈중 렙틴의 농도를 증가시킨다.

제형예 1

실시예 3 의 화합물 3c, 결정성 셀룰로스, 스테아르산마그네슘 등을 적당량 혼합시키고 혼합물을 정제화시켜 정제를 수득한다.

제형예 2

실시예 3 의 화합물 3c 이후, 락토스, 스테아르산마그네슘 등을 적당량 혼합시키고 혼합물을 압출시켜 과립을 수득한다.

제형예 3

제형예 2 의 과립을 캡슐화시켜 캡슐을 수득한다.

본 화합물은 항비만제, 당뇨병 예방 및 치료제 등으로서 유용하다.

Claims

하기 화학식 I 의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 수화물을 함유하는, 항비만제로서 사용되는 조성물:

[화학식 I]

[식중, A 는 임의 치환 아릴 또는 임의 치환 헤테로아릴이고; X 는 O, S, NR (여기에서 R 은 수소 또는 저급 알킬이다), 또는 단일 결합이고; m 은 0 내지 4 의 정수이고; n 은 1 내지 5 의 정수이고; p 는 1 내지 3 의 정수이다].
제 1 항에 있어서, A 가 임의 치환 페닐, 임의 치환 피리딜, 임의 치환 이소퀴놀릴, 임의 치환 퀴놀릴, 임의 치환 티에닐, 임의 치환 푸릴, 임의 치환 벤조티에닐, 또는 임의 치환 벤조푸릴인 화합물을 함유하는, 항비만제로서 사용되는 조성물.
제 1 항에 있어서, A 가 임의 치환 페닐 또는 임의 치환 벤조티에닐인 화합물을 함유하는, 항비만제로서 사용되는 조성물.
제 1 항에 있어서, A 가 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 할로겐화 저급 알킬,피페리딜 (저급) 알킬, 저급 알콕시, 할로겐화 저급 알콕시, 카르복시 저급 알콕시, 임의 치환 아릴, 임의 치환 아릴옥시 및 임의 치환 아릴 (저급) 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기(들)로 치환된 페닐인 화합물을 함유하는, 항비만제로서 사용되는 조성물.
제 1 항에 있어서, X 가 O 또는 NR (여기에서 R 은 메틸 또는 에틸이다) 인 화합물을 함유하는, 항비만제로서 사용되는 조성물.
제 1 항에 있어서, X 가 O 인 화합물을 함유하는, 항비만제로서 사용되는 조성물.
제 1 항에 있어서, m 이 0 인 화합물을 함유하는, 항비만제로서 사용되는 조성물.
제 1 항에 있어서, n 이 2 또는 3 인 화합물을 함유하는, 항비만제로서 사용되는 조성물.
제 1 항에 있어서, p 가 2 인 화합물을 함유하는, 항비만제로서 사용되는 조성물.
제 1 항에 있어서, A 가 임의 치환 페닐 또는 임의 치환 벤조티에닐이고; X 가 O 또는 NR (여기에서 R 은 메틸 또는 에틸이다) 이고; m 이 0 이고; n 이 2 또는 3 이고; p 가 2 인 화합물을 함유하는, 항비만제로서 사용되는 조성물.
제 1 항에 있어서, A 가 임의 치환 페닐이고; X 가 O 이고; m 이 0 이고; n 이 2 또는 3 이고; p 가 2 인 화합물을 함유하는, 항비만제로서 사용되는 조성물.
제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 기재된 화합물을 함유하는 당뇨병 예방 또는 치료제로서 사용되는 조성물.
제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 기재된 화합물을 함유하는 혈중 렙틴 (leptin) 농도 증가용 제제로서 사용되는 조성물.
하기 화학식 II 의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 수화물:

[화학식 II]

[식중, B 는 하기이고:

(여기에서, R¹, R²및 R³는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 할로겐화 저급 알킬, 피페리딜 (저급) 알킬, 저급 알콕시, 할로겐화 저급 알콕시, 카르복시 저급 알콕시, 임의 치환 아릴, 임의 치환 아릴옥시, 또는 임의 치환 아릴 (저급) 알콕시이고; Z¹은 CH 또는 N 이고; Z²는 O 또는 S 이다);

X 는 O, S, NR (여기에서 R 은 수소 또는 저급 알킬이다), 또는 단일 결합이고;

m 은 0 내지 4 의 정수이고;

n 은 1 내지 5 의 정수이고;

p 는 1 내지 3 의 정수이고,

단 B 가 (a) 이고, X 가 O 이고, m 이 0 이고, p 가 2 인 경우, 하기 (1) 및 (2) 는 제외된다: (1) n 이 2 이고 B 가 3,4-디메틸페닐, 4-t-부틸페닐, 4-(t-부틸-CH₂C(CH₃)₂)-페닐, 4-이소펜틸페닐, 2-이소프로필-5-메틸페닐, 3-메톡시페닐 또는 2- Cl-4-Br-페닐이며, (2) n 이 3 이고 B 가 2,6-디메틸페닐이다].
제 14 항에 있어서, X 가 O 이고; m 이 0 이고; n 이 2 또는 3 이고; p 가 2 이고; B 가 (a) (여기에서 R¹, R²및 R³중 1 또는 2 개는 저급 알킬이고 나머지는 수소이다) 인 것을 제외하는 화합물.
제 14 항에 있어서, X 가 O 이고; m 이 0 이고; n 이 2 이고; p 가 2 이고; B 가 (a) (여기에서 R¹은 저급 알콕시이고, R²및 R³은 수소이다) 인 것을 제외하는 화합물.
제 14 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서, B 가 (a) 또는 (e) 인 화합물.
제 14 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서, R¹이 할로겐이고; R²및 R³이 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알킬인 화합물.
제 18 항에 있어서, R¹이 할로겐이고; R²및 R³이 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐인 화합물.
제 14 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서, R¹이 할로겐화 저급 알킬이고, R²가 수소 또는 할로겐화 저급 알킬이고, R³이 수소인 화합물.
제 14 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서, X 가 O 또는 NR (여기에서 R 은 메틸 또는 에틸이다) 인 화합물.
제 21 항에 있어서, X 가 O 인 화합물.
제 14 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서, m 이 0 인 화합물.
제 14 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서, n 이 2 또는 3 인 화합물.
제 24 항에 있어서, p 가 2 인 화합물.
제 14 항에 있어서, B 가 (a) (여기에서 R¹은 할로겐이고, R²및 R³은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이다) 이고; X 가 O 이고; m 이 0 이고; n 이 3 이고; p 가 2 인 화합물.
제 26 항에 있어서, B 가 (a) (여기에서 R¹은 할로겐이고, R²및 R³은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이다) 이고; X 가 O 이고; m 이 0 이고; n 이 3 이고; p 가 2 인 화합물.
제 14 항에 있어서, B 가 (a) (여기에서 R¹은 할로겐화 저급 알킬이고, R²는 수소 또는 할로겐화 저급 알킬이고 R³은 수소이다) 이고; X 가 O 이고; m 이 0 이고; n 이 3 이고; p 가 2 인 화합물.
제 14 항 내지 제 28 항중 어느 한 항에 기재된 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
제 14 항 내지 제 28 항중 어느 한 항에 기재된 화합물을 함유하는 항비만제로서 사용되는 조성물.
제 14 항 내지 제 28 항중 어느 한 항에 기재된 화합물을 함유하는 당뇨병 예방 또는 치료제로서 사용되는 조성물.
제 14 항 내지 제 28 항중 어느 한 항에 기재된 화합물을 함유하는, 혈중 렙틴 농도 증가용 제제로서 사용되는 조성물.
제 1 항 내지 제 11 항 또는 제 14 항 내지 제 28 항중 어느 한 항에 기재된 화합물을 투여하는 것을 포함하는 비만 예방 또는 치료 방법.
제 1 항 내지 제 11 항 또는 제 14 항 내지 제 28 항중 어느 한 항에 기재된 화합물을 투여하는 것을 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료 방법.
제 1 항 내지 제 11 항 또는 제 14 항 내지 제 28 항중 어느 한 항에 기재된 화합물을 투여하는 것을 포함하는 혈중 렙틴 농도 증가 방법.
제 1 항 내지 제 11 항 또는 제 14 항 내지 제 28 항중 어느 한 항에 기재된 화합물의, 항비만제 제조를 위한 용도.
제 1 항 내지 제 11 항 또는 제 14 항 내지 제 28 항중 어느 한 항에 기재된 화합물의, 당뇨병 예방 또는 치료제 제조를 위한 용도.
제 1 항 내지 제 11 항 또는 제 14 항 내지 제 28 항중 어느 한 항에 기재된 화합물의, 혈중 렙틴 농도 증가용 제제의 제조를 위한 용도.