CN1930143B - 具有微粒体甘油三酸酯传递蛋白质抑制活性的被五元杂环取代的芳基哌啶或哌嗪 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新颖的具有apoB分泌/MTP抑制活性及伴随的降脂活性的5-员杂环所取代的芳基哌啶或哌嗪化合物。本发明又关于制备这些化合物的方法，包含该化合物的药物组合物以及该化合物作为医药品以治疗高脂血症，肥胖症，及II型糖尿病的用途。本发明又关于制备这些化合物的方法，包含该化合物的药物组合物以及该化合物作为医药品以治疗动脉粥样硬化，胰腺炎，肥胖症，高甘油三脂血症，高胆固醇血症，高脂血症，糖尿病及II型糖尿病的用途。

Description

具有微粒体甘油三酸酯传递蛋白质抑制活性的被五元杂环取代的芳基哌啶或哌嗪
本发明涉及新颖的具有apoB分泌/MTP抑制活性及伴随的降脂活性的5-员杂环所取代的芳基哌啶或哌嗪化合物。本发明又关于制备这些化合物的方法，包含该化合物的制药物组合物以及该化合物作为医药品以治疗动脉粥样硬化，胰腺炎，肥胖症，高甘油三脂血症，高胆固醇血症，高脂血症，糖尿病及II型糖尿病的用途。 
肥胖症为无数严重健康问题的起因，例如，成人发作糖尿病及心脏疾病。此外，减肥逐渐成为越来越多的人注意的重点。 
高胆固醇血症，特别是与低密度脂蛋白(下文中指称为LDL)及极低密度脂蛋白(下文中指称为VLDL)的血浆浓度增加有关联的高胆固醇血症，和未成熟的动脉粥样硬化及/或心血管疾病之间的因果关系现今已广泛的被注意到。然而，现今仅存有限种类的药物可用来治疗高脂血症。 
主要用来控制高脂血症的药物包括胆汁酸隔离剂树脂，例如，消胆胺及降脂2号树脂(colestipol)，纤维酸衍生物，例如，苯纤维锐(benzafibrate)，氯苯丁酯，呋喃纤维锐(fenofibrate)，环丙降脂酸及二甲丙氧庚酸，烟酸及胆固醇合成抑制剂，例如，HMG辅酶-A还原酶抑制剂。现仍需要经由其他机制而较上述药物具有改良效应及/或作用的新颖降脂剂。 
血浆脂蛋白为由脂肪(胆固醇，甘油三酸酯，磷脂)及载脂蛋白形成的高分子量水溶性络合物。具有不同脂肪比率及载脂蛋白类型的五类主要脂蛋白，其均起源于肝及/或肠，是根据它们的密度来定义(用超离心法测量)。它们包括LDL，VLDL，中间密度脂蛋白(下文中指称为IDL)，高密度脂蛋白(下文中指称为HDL)以及乳糜微粒。十种主要的人类血浆载脂蛋白以被确认。VLDL，它是由肝脏所分泌且含有载脂蛋白B(下文中称为Apo-B)，进行降解反应而得到LDL，其可传输60至70％的总血清胆固醇.Apo-B亦为LDL的主要的蛋白质成份。由于过度合成或代谢的降低，于血浆中所提高的LDL-胆固醇为与动脉粥样硬化有因果关联关系。对照之下，具有载脂蛋白A1的高密度脂蛋白(下 文中称为HDL)，具有保护效应且与患冠心病相互逆向有关。因此，HDL/LDL比率为评估个别血浆脂肪状况的致动脉粥样化趋势的方便的方法。 
载脂蛋白(apo)B的两个异构型式，apoB-48及apoB-100为人类脂蛋白代谢反应中的重要蛋白质.Apo B-48，是于十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶上apo B-100尺寸的大约48％，对于人类是由肠所合成.于组成乳糜微粒时需要Apo B-48且因此其于饮食脂肪的肠道吸收上为一必要的角色.Apo B-100，其是由人类肝脏生成，被用于合成及分泌VLDL，LDL，其于人类血浆中含有大约2/3胆固醇，为VLDL的代谢产物。实际上，Apo B-100为LDL唯一的蛋白质成份。于血浆中apoB-100及LDL胆固醇的上升浓度被认定为发展动脉粥样硬化冠状动脉疾病的危险因素。 
很多种遗传及后天的疾病可造成高脂血症。它们可分类为原发性及继发性高脂血症状态。继发性高脂血症的最普遍的原因为糖尿病，酒精滥用，药瘾，甲状腺机能减退，慢性肾衰竭，肾病徵侯群，胆汁淤积症及善饥癖.原发性高脂血症亦被分类为一般高胆固醇血症，家族性合并高脂血症，家族性高胆固醇血症，残留高脂血症，乳糜微粒血症徵侯群及家族性高甘油三酯血症. 
微粒体甘油三酸酯传递蛋白质(下文指称为MTP)已知可优先选择磷脂，例如，磷脂酰胆碱而催化甘油三酸酯及胆固醇酯的传输.D.夏普等于自然(1993)365：65中证明造成β-脂蛋白血症的缺陷是位于MTP基因上.这说明合成含有Apo B的脂蛋白，例如LDL的前体VLDL，时需要MTP.因此接着MTP抑制剂将抑制VLDL及LDL的合成，因而降低了人体内VLDL，LDL，胆固醇及甘油三酸酯的浓度。 
MTP抑制剂已经公开于WO-00/32582，WO-01/96327及WO-02/20501。 
本发明是根据不可预期的发现，一类新颖的具有apoB分泌/MTP抑制活性的5-员杂环所取代的芳基哌啶或哌嗪化合物。这些式(I)化合物可作为系统的和/或选择性的MTP抑制剂，亦即，可于哺乳类肠壁层次阻断MTP. 
本发明涉及一族新颖的式(I)化合物 
Figure S05807466320060918D000031
其N-氧化物，其制药上可接受的酸加成盐类及其立体化学异构型式， 
其中 
点线为一任选的键，且当X2代表氮时其不存在； 
基团-Y1-Y2-为下式的一基团 
-N＝CH-     (a-1)， 
-CH＝N-     (a-2)， 
-CH2-CH2-   (a-3)， 
-CH＝CH-    (a-4)， 
其中，在式(a-1)或(a-2)的二价基团中，该氢原子可任选的被C1-6 烷基或苯基代替；或于式(a-3)或(a-4)的二价基团中，一或二个氢原子可任选的被C1-6烷基或苯基代替； 
X1为碳或氮； 
当点线代表一键时，X2或X3中至少一个代表氮，且X2或X3中另一个代表CH或碳，或者X2及X3均代表氮； 
R1为-C1-6烷基； 
芳基1； 
经羟基，C3-6环烷基，芳基1或萘基所取代的C1-6烷基； 
C3-6环烷基； 
C3-6环烯基； 
C3-6烯基； 
经芳基1所取代的C3-6烯基； 
C3-6炔基； 
经芳基1所取代的C3-6炔基； 
任选的经芳基1所取代的C1-4烷氧基C1-4烷二基； 
或当-Y1-Y2-为式(a-1)的基团时，则R1可与Y2一起形成式-CH＝CH-CH＝CH-基团，其中，各个氢可任选的被一个独立选自包括下列的取代基所代替：C1-4烷基，C1-4烷氧基，多卤代C1-4烷基， 卤素，氰基，三氟甲基或芳基1； 
其中，芳基1为苯基；或为被从一个或五个各自独立选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，多卤代C1-4烷基，卤素，氰基，或三氟甲基的取代基所取代的苯基； 
R2为氢，C1-4烷基，或卤素； 
A为C1-6烷二基； 
被一个或二个选自芳基2，杂芳基1及C3-8环烷基的基团所取代的C1-6烷二基； 
或当X3代表CH时，该基团A亦可代表任选的被芳基2，杂芳基1 或C3-8环烷基所取代的NH； 
其中，芳基2为苯基；或为被一个至五个各自独立选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，氰基或三氟甲基的取代基所取代的苯基； 
杂芳基1为呋喃基，噻吩基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，或哒嗪基；且该杂芳基1任选的被一个或二个各自独立选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，氰基或三氟甲基的取代基所取代； 
B为NR3R4；或 
OR9； 
其中，各个R3及R4独立选自 
氢， 
C1-8烷基， 
被一，二或三个各自独立选自羟基，卤素，氰基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰基，C3-8环烷基，多卤代C1-4烷基，NR5R6，CONR7R8，芳基3，多环芳基，或杂芳基2 的取代基所取代的C1-8烷基； 
C3-8环烷基； 
C3-8环烯基； 
C3-8烯基； 
C3-8炔基； 
芳基3； 
多环芳基； 
杂芳基2；或 
R3及R4与携带R3及R4的氮原子一起可合并形成氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，吖 基(azepanyl)，或偶氮啃基(azocanyl)环，其中，各环可任选的被C1-4烷氧羰基，C1-4烷氧羰基C1-4烷基，羰基胺基，C1-4烷基羰基胺基，CONR7R8，或C1-4烷基CONR7R8所取代； 
其中， 
R5为氢，C1-4烷基，芳基3，多环芳基，或杂芳基2； 
R6为氢或C1-4烷基； 
R7为氢，C1-4烷基或苯基； 
R8为氢，C1-4烷基或苯基；或 
R9为C1-6烷基，或被一，二或三个各自独立选自羟基，卤素，氰基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰基，C3-8环烷基，C3-8 环烯基，三氟甲基，NR5R6，CONR7R8，芳基3，多环芳基，或杂芳基2的取代基所取代的C1-6烷基； 
其中， 
芳基3为苯基；或为被一个至五个各自独立选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，羟基，三氟甲基，氰基，C1-4 烷氧羰基，C1-4烷氧羰基C1-4烷基，甲基磺酰基胺基，甲基磺酰基，NR5R6，C1-4烷基NR5R6，CONR7R8 或C1-4烷基CONR7R8的取代基所取代的苯基； 
多环芳基为萘基，茚满基，芴基，或1，2，3，4-四氢萘基，且该多环芳基任选的被一个或两个各自独立选自 
C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯基，卤素，氰基，C1-4烷基羰基，C1-4烷氧羰基，C1-4烷氧羰基C1-4烷基，NR5R6，C1-4烷基NR5R6，CONR7R8，C1-4烷基CONR7R8或C1-4烷氧羰基胺基的取代基所取代，且杂芳基2为吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，三嗪基，三唑基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，喹啉基，异喹啉基，1，2，3，4-四氢-异喹啉基，苯并噻唑基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑基 (dioxinyl)，吲哚基，2，3-二氢-1H-吲哚基；1H-苯并咪唑基；且该杂芳基2可任选的被一个或二个各自独立选自C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯基，卤素，氰基，C1-4烷基羰基，C1-4烷氧羰基，C1-4烷氧羰基C1-4烷基，NR5R6，C1-4烷基NR5R6，CONR7R8或C1-4烷基CONR7R8的取代基所取代。 
使用于前述的定义中的： 
卤素是指氟，氯，溴及碘； 
-C1-4烷基定义为直链及分支具有1至4个碳原子的饱和烃基，例如，甲基，乙基，丙基，丁基，1-甲基乙基，2-甲基丙基等； 
-C1-6烷基包括C1-4烷基以及其具有5或6个碳原子的较高级同系物，例如，2-甲基丁基，戊基，己基等； 
-C1-8烷基包括C1-6烷基以及其具有7至8个碳原子的较高级同系物，例如，庚基，乙基己基，辛基等； 
-多卤代C1-4烷基是定义为经多卤素取代的C1-4烷基，特别为被2至6个卤素原子所取代的C1-4烷基(如前所定义)，例如，二氟甲基，三氟甲基，三氟乙基等； 
-C3-6环烷基为环丙基，环丁基，环戊基，及环己基的概括； 
-C3-8环烷基为环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基及环辛基的概括； 
-C3-6环烯基定义为环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基及环己烯基的概括； 
-C3-8环烯基定义为环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基及环辛烯基的概括； 
-C1-4烷二基定义为二价直链或分支含有1至4个碳原子的烃基，例如，甲二基，1，2-乙二基，1，3-丙二基，及1，4-丁二基； 
-C1-6烷二基定义为二价直链或分支含有1至6个碳原子的烃基，例如，甲二基，1，2-乙二基，1，3-丙二基，1，4-丁二基，1，5-戊二基，1，6-己二基，及其分支异构物； 
-C3-6烯基定义为直链或分支含有一个双键及具有3至6个碳原子的烃基，例如，2-丙烯基，3-丁烯基，2-丁烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，3-甲基-2-丁烯基，3-己烯基，2-己烯基等； 
-C3-8烯基包括C3-6烯基以及其具有7至8个碳原子的较高级同系物，例如，2-戊烯基，2-辛烯基等； 
-C3-6炔基定义为直链及分支含有一个参键及具有3至6个碳原子的烃基，例如，2-丙炔基，3-丁炔基，2-丁炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，3-甲基-2-丁炔基，3-己炔基，2-己炔基等； 
-C3-8炔基包括C3-6炔基以及其具有7至8个碳原子的较高级同系物，例如，2-戊炔基，2-辛炔基等。 
于前文中所用的″立体化学异构型式″一词是指式(I)化合物可具有的所有可能的异构型式。除非另有提及或说明，化合物的化学名称为所有可能的立体化学异构型式的混合物，该混合物中含有基本分子结构的所有的非对映立体异构物及对映异构体。更特别的，立体中心可具有R-或S-构型；于二价环状(部分)饱和基团上的取代基可具有顺式-或反式-构型。具有双键的化合物可于该双键上具有E或Z-立体化学。式(I)化合物的立体化学异构型式显然的包括在本发明的范围中. 
式(I)化合物及用于其制备方法中的中间体的绝对立体化学构型可容易的被那些本领域技术人员使用熟知的方法，例如X-射线衍射来确定。 
再者，一些式(I)化合物及一些用于其制备方法中的中间体可具有多晶型现象。应了解的是本发明包括任何具有可用于治疗上文中所注明症状的特性的多晶型物型式。 
前文中所提及的制药上可接受的酸加成盐类包括式(I)化合物可形成的具治疗活性的无毒性的酸加成盐型式。该制药上可接受的酸加成盐类可轻易的用适当的酸处理该碱而得到。适当的酸包括，例如，无机酸，例如，氢卤酸，如，氢氯酸或氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等酸；或有机酸，例如，醋酸，丙酸，羟基醋酸，乳酸，丙酮酸，草酸(即乙二酸)，丙二酸，琥珀酸(即丁二酸)，顺式丁烯二酸，反式丁烯二酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，环己烷氨基磺酸，水杨酸，对-胺基水杨酸，帕摩酸等酸。 
相反的，该盐型式可用适当的碱处理而转化为游离碱型式。 
有些式(I)化合物亦可以其互变异构体型式存在.虽然此等型式未明确的于上式中指明，但亦涵盖在本发明的范围内.例如，当芳族杂环被羟基所取代时，该酮基型式则为主要的互变异构体。 
于一具体例中，本发明涉及式(I)化合物，其中芳基3，多环芳基及杂芳基2解释如下： 
芳基3为苯基；为被一个至五个各自独立选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，羟基，三氟甲基，氰基，C1-4烷氧羰基，C1-4烷氧羰基C1-4 烷基，甲基磺酰基胺基，NR5R6，C1-4烷基NR5R6，CONR7R8或C1-4 烷基CONR7R8的取代基所取代的苯基；且 
多环芳基为萘基，茚满基，芴基，或1，2，3，4-四氢萘基，且该多环芳基任选的被一个或两个各自独立选自C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯基，卤素，氰基，C1-4烷基羰基，C1-4烷氧羰基，C1-4烷氧基羰基C1-4烷基，NR5R6，C1-4烷基NR5R6，CONR7R8，或C1-4烷基CONR7R8的取代基所取代，且 
杂芳基2为吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，三嗪基，三唑基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，喹啉基，异喹啉基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑基，吲哚基，2，3-二氢-1H-吲哚基；1H-苯并咪唑基；且该杂芳基2可任选的被一个或二个各自独立选自C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯基，卤素，氰基，C1-4烷基羰基，C1-4烷氧羰基，C1-4烷氧羰基C1-4烷基，NR5R6，C1-4烷基NR5R6，CONR7R8或C1-4烷基CONR7R8的取代基所取代。 
于另一具体例中，本发明涉及这样的式(I)的化合物，点线为一任选键且当X2代表氮时其不存在； 
基团-Y1-Y2-为下式的一基团 
-N＝CH-      (a-1)， 
-CH＝N-      (a-2)， 
-CH2-CH2-    (a-3)， 
-CH＝CH-     (a-4)， 
其中，于式(a-1)或(a-2)的二价基团中，该氢原子可任选的被C1-6 烷基或苯基代替； 
X1为碳或氮； 
X2代表CH且X3代表氮，或X2代表氮且X3代表CH；或X2及X3代 表氮： 
R1为C1-6烷基； 
芳基1； 
经羟基，C3-6环烷基，芳基1或萘基所取代的C1-6烷基； 
C3-6烯基； 
经芳基1所取代的C3-6烯基； 
任选的经芳基1所取代的C1-4烷氧基C1-4烷二基； 
或当-Y1-Y2-为式(a-1)的基团时，则R1可与Y2一起形成式-CH＝CH-CH＝CH-基团，其中，各个氢可任选的被一个独立选自包括下列的取代基所代替：C1-4烷基，C1-4烷氧基，三氟甲基或芳基1； 
其中，芳基1为苯基；或为被一个或二个各自独立选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，或三氟甲基的取代基所取代的苯基； 
R2为氢，C1-4烷基，或卤素； 
A为C1-6烷二基； 
被一个或二个选自芳基2及杂芳基1的基团所取代的C1-6烷二基； 
其中，芳基2为苯基；或为被一个或二个各自独立选自C1-4烷基或卤素的取代基所取代的苯基； 
杂芳基1为噻吩基或吡啶基； 
B为NR3R4；或OR9； 
其中，各个R3及R4独立选自氢， 
C1-8烷基， 
被一个或二个各自独立选自羟基，氰基，C1-4烷氧基，C1-4 烷氧羰基，多卤素C1-4烷基，NR5R6，芳基3，多环芳基，或杂芳基2的取代基所取代的C1-8烷基； 
C3-8环烷基； 
C3-8烯基； 
芳基3； 
多环芳基； 
杂芳基2；或 
R3及R4与携带R3及R4的氮原子一起可合并形成并任选的被C1-4烷氧羰基所取代的哌啶基环； 
其中， 
R5为氢，C1-4烷基或芳基3； 
R6为氢或C1-4烷基； 
R9为C1-6烷基； 
其中， 
芳基3为苯基；被一个至三个各自独立选自C1-4烷基，C1-4 烷氧基，卤素，羟基，三氟甲基，C1-4烷氧羰基，甲基磺酰基或NR5R6的取代基所取代的苯基； 
多环芳基为萘基，茚满基，或芴基，且该多环芳基任选的被一个独立选自C1-4烷氧羰基胺基的取代基所取代，且 
杂芳基2为吡啶基，噻唑基，呋喃基，喹啉基，1，2，3，4-四氢-异喹啉基，苯并噻唑基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑基，吲哚基，2，3-二氢-1H-吲哚基；1H-苯并咪唑基；且该杂芳基2可任选的被一个或二个各自独立选自C1-6烷基，苯基，C1-4烷基羰基，C1-4烷氧羰基，或C1-4烷氧羰基C1-4 烷基的取代基所取代。 
有价值的式(I)化合物为具有一个或多个下列限定的那样式(I)化合物： 
a)点线不存在； 
b)点线代表一键且X2代表碳； 
c)R1为C1-6烷基或芳基1或被芳基1所取代的C1-6烷基； 
d)A为C1-6烷二基或被芳基2所取代的C1-6烷二基，特别的是A为-CH2- 或-CH(C6H5)-； 
e)A为被杂芳基1所取代的C1-6烷二基； 
f)B为OR9，其中R9为C1-6烷基； 
g)B为NR3R4，其中，各个R3及R4是独立选自氢，C1-8烷基，被一，二或三个选自C1-4烷氧羰基，芳基3，多环芳基，或杂芳基2所取代的C1-8烷基。 
第一个特别的化合物为这样的式(I)化合物，其中，X2代表氮且X3 代表CH。 
第二个特别的化合物为这样的式(I)化合物，其中，X2代表CH且X3代表氮。 
第三个特别的化合物为这样的式(I)化合物，其中，X2及X3两者均代表氮。 
第四个特别的化合物为这样的式(I)化合物，其中，点线为一键，X2代表碳且X3代表氮。 
第五个特别的化合物为这样的式(I)化合物，其中，X1代表碳。 
第六个特别的化合物为这样的式(I)化合物，其中，X1代表氮。 
第七个特别的化合物为这样的式(I)化合物，其中，基团A代表被芳基2所取代的C1-6烷二基. 
第八个特别的化合物为这样的式(I)化合物，其中，基团B代表C1-6 烷氧基。 
第八个特别的化合物为这样的式(I)化合物，其中，基团B代表NR3R4，其中，R3为氢。 
第九个特别的化合物为这样的式(I)化合物，其中，基团A代表-C(CH3)2-或-C(CH3)(C6H5)-或-C(C6H5)2-，特别的，基团A代表-C(CH3)(C6H5)-. 
较佳的式(I)化合物为列于下表1中的化合物(187)，(192)，(196)，(204)，(223)，(224)，(227)，(228)，(271)，(272)，(278)-(295)，(298)-(302)，(314)，(343)-(346)，(361)，及(362)。 
通常，式(I)化合物可通过将式(III)的中间体与式(II)的中间体，其中，Q是选自溴，碘，三氟甲基磺酸基，B(OH)2，烷基硼酸基(alkylboronate)及其环状类似物，于至少一个反应-惰性溶剂中且任选的在至少一过渡金属偶合剂及/或至少一个适当的催化剂例如三苯基膦，三苯基砷等的钯化物存在下进行反应而制备。这些布克渥(Buchwald)反应条件的更多讯息可于下文得知。 
式(I-a)化合物，定义为这样的式(I)化合物，其中，X2为氮，其通常可通过将式(V)中间体，其中，Z是选自卤素，B(OH)2，烷基二羟硼酸基及其环状类似物，与式(IV)的中间体于至少一种反应-惰性溶剂中且任选的在至少一种过渡金属偶合剂及/或至少一个适当的配位体存在下进行反应而制备，该反应又任选的包括将式(I)化合物转化为其加成盐，及/或制备其立体化学异构型式。此等反应类型是布克渥反应，本领域已知，至于可使用的金属偶合剂及/或适当的配位体，例如，钯化合物，例如，四(三苯基-膦)钯，三(二亚苄基)-丙酮二钯，2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘基等，可见于例如四面体通讯(1996)37(40)7181-7184及美国化学协会期刊(1996)118：7216。根据四面体通讯(1998)39：2933-6，如果Z为B(OH)2，烷基硼酸化物或其环状类似物，则用醋酸铜或烷酸铜作为偶合剂。 
制备式(I-a)化合物的一替代过程为使用式(IV)中间体，其中，X3 代表氮且其中B-(C＝O)-A-部分被一氢或一适当的保护基，例如，苄基或叔丁氧羰基代替.该保护基是于该布克渥反应之后移除，然后接着进行与中间体(VI)的N-烷基化反应。 
式(I-b)化合物，定义为这样的式(I)化合物，其中，X3为氮，通常可通过将式(VII)的中间体与式(VI)的中间体进行N-烷基化反应而制备，其中，W为一适当的离去基，例如，卤素，如，氟，氯，溴，碘，或于某些例子中W亦可为一磺酰氧基，例如甲烷磺酰氧基，三氟甲烷磺酰氧基，苯磺酰氧基等反应性离去基。该反应可于一反应-惰性溶剂，例如，乙腈，2-戊醇，异丁醇，二甲基乙酰胺或DMF中，且任选的在一适当碱，例如，碳酸钠，碳酸钾，N-甲基-吡咯啶酮或三乙胺存在下进行。搅拌可促进反应速率。该反应可容易的在室温及反应混合物的回流温度的温度范围间进行。 
Figure S05807466320060918D000131
式(I-c)化合物，定义为这样的式(I)化合物，其中，基团B代表NR3R4，通常可通过将式(VIII)的中间体与式(IX)的中间体，于至少一种反应-惰性溶剂中及任选的在至少一种适当的偶合剂及/或一适当的碱存在下进行反应而制备，该制法可再任选的包括将式(I)化合物转化为其加成盐，及/或制备其立体化学异构型式。 
Figure S05807466320060918D000132
将式(IX)的羧酸通过添加有效量的反应促进剂而活化是便利的。此等反应促进剂非限定性的实例包括羰基二咪唑，二亚胺类，例如，N，N′-二环己基碳化二亚胺或1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺，及其官能性衍生物.如果使用式(VIII)的手性纯反应物，式(VIII)的中间体与该中间体(IX)的快速且无对映异构化的反应可在其他有效量的化合物，例如，羟基苯并三唑，苯并三唑基氧基三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸盐，四吡咯烷基鏻六氟磷酸盐，溴三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐，或其官能性衍生物存在下进行，例如，揭示于D.贺森的有机化学期刊(1988)，53：617中. 
式(I-d)化合物，定义为这样的式(I)化合物，其中，基团B代表OR9，通常可通过将式(X)的中间体与式(IX)的中间体，于至少一种反应-惰性溶剂中及任选的在至少一种适当的偶合剂及/或一适当的碱存在下进行反应而制备，该制法可再任选的包括将式(I)化合物转化为其加成盐，及/或制备其立体化学异构型式. 
Figure S05807466320060918D000141
将式(IX)的羧酸通过添加有效量的反应促进剂而活化是便利的。此等反应促进剂非限定性的实例包括羰基二咪唑，二亚胺类，例如，N，N′-二环己基碳化二亚胺或1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺，及其官能性衍生物。 
式(I-e)化合物，定义为这样的式(I)化合物，其中，点线代表一键且X2为碳，通常可通过将式(XI)的中间体与式(XII)的中间体，其中L及Q中的一个是选自溴，碘及三氟甲基磺酸基且另一个是选自三(C1-4烷基)锡，B(OH)2，烷基硼酸基及其环状类似物，于至少一种反应-惰性溶剂中及任选的在至少一种过渡金属偶合剂及/或至少一种适当催化剂，例如三苯基膦，三苯基砷等的钯化物存在下进行反应而制备。此种型式的反应于本领域中已知为史提(Stille)反应或铃木反应. 
制备式(I-d)化合物的一替代过程是使用式(XI)中间体，其中，X3 代表氮且其中B-(C＝O)-A-部分被一适当的保护基，例如，苄基或叔丁氧羰基，所代替。该保护基是于偶合反应后移除，接着进行与中间体(VI)的N-烷基化反应。 
该起始物质及一些中间体为已知的化合物且为市售可得或可根据通常已知技术中的常用反应过程制备。 
式(IX-a)的中间体，定义为这样的式(IX)中间体，其中，X3代表氮，可如下述制备。将式(XIII)的中间体与式(V)的中间体于布克渥反应条件下进行反应且然后将所产生的式(XIV)中间体用技术上已知的酸或碱催化性水解过程转化为式(IX-a)的中间体。 
Figure S05807466320060918D000151
式(VII)的中间体可通过将式(III)的中间体与式(XV)的中间体，其中，PG为一保护基，例如，苄基或叔丁氧羰基且Q选自溴，碘及三氟甲基磺酸基，于至少一种反应-惰性溶剂中及任选的在至少一种过渡金属偶合剂及/或至少一种适当催化剂，例如，三苯基膦，三苯基砷等的钯化物存在下进行反应，接着将保护基移除而制备. 
Figure S05807466320060918D000152
式(VII-a)的中间体，定义为这样的式(VII)的中间体，其中-Y1-Y2-代表-CH＝N-且R1为氢，可如下概述制备。PG为一保护基，例如，苄基或叔丁氧羰基，其于最后步骤中移除。 
Figure S05807466320060918D000161
式(VII-b)的中间体，定义为这样的式(VII)的中间体，其中-Y1-Y2-代表-CH＝N-，其中一个氢被C1-6烷基或苯基所代替，且R1为氢，可如下概述制备。PG为一保护基，例如，苄基或叔丁氧羰基，其于最后步骤中移除。 
Figure S05807466320060918D000162
式(VII-c)的中间体，定义为这样的式(VII)的中间体，其中-Y1-Y2-代表-CH＝N-其中一个氢被C1-6烷基或苯基所代替，可如下概述制备。PG为一保护基，例如，苄基或叔丁氧羰基，其于最后步骤中移除. 
其他式(VII)的中间体可如下概述制备。PG为一保护基，例如，苄 基或叔丁氧羰基，其于最后步骤中移除。 
Figure S05807466320060918D000171
式(IV-a)的中间体，定义为这样的式(IV)的中间体，其中，X3代表氮，可通过将式(VI)的中间体与哌嗪进行N-烷基化反应而制备。该反应可于一反应-惰性溶剂，例如，乙腈，中，且任选的在一适当碱，例如，碳酸钠，碳酸钾或三乙胺存在下进行。搅拌可促进反应速率。该反应可容易的在室温及反应混合物的回流温度的温度范围间进行。 
式(V)的中间体，定义为这样的式(V)的中间体，其中，Z代表卤素，可通过将式(III)的中间体与式(XVI)的中间体，其中Q是选自溴，碘及三氟甲基磺酸基，于至少一种反应-惰性溶剂中且任选的在至少一种过渡金属偶合剂及/或至少一种适当的催化剂，例如三苯基膦，三苯基砷的钯化物存在下进行反应而制备。 
于上述制法中制备的式(I)化合物可以对映异构体的外消旋混合物型式合成，其可根据技术已知的拆分过程彼此分开.该式(I)的以外消旋形式得到的化合物可通过与一适当手性酸进行反应而转化为相对应的非对映异构体盐型式。该非对映异构体盐型式随即例如，通过选择性或分馏结晶法而分离，并将对映异构体用碱而由其中释出。另一种分离式(I)化合物的对映异构体的方法包括使用手性固定相的液体色层分离法.如果该反应是以立体特异性地发生，该纯立体化学异构型式亦可由适当起始物质的相对应的纯立体化学异构型式所衍生.较好为如果想要一特定的立体异构体，该化合物将可借立体特异性制备方法来合成.这些方法以使用对映异构体纯的起始物质较有利。 
式(I)化合物，其N-氧化物型式，其制药上可接受的盐类及其立体异构型式具有有利的apoB分泌及MTP抑制活性及伴随的降脂活性.因此，本发明式(I)化合物可用作为医药品，尤其是用来治疗患高脂血症，肥胖症，动脉粥样硬化或II型糖尿病患者的方法中的医药品。因而本发明的化合物可用来制备一种医药品以治疗起因于过量的极低密度脂蛋白(VLDL)或低密度脂蛋白(LDL)的疾病，且尤其是起因于与该VLDL及LDL有关联的胆固醇的疾病.特别的，本发明化合物可用来制备用于治疗高脂血症，肥胖症，动脉粥样硬化或II型糖尿病的医药品. 
式(I)化合物的作用的主要机制应涉及在肝细胞及肠上皮细胞中对于MTP(微粒体甘油三酸酯转换蛋白质)活性的抑制，分别造成VLDL降低及乳糜微粒生成减少。此对于高脂血症为一新颖且改进的方案，且期望通过降低VLDL的肝脏内生成及乳糜微粒的肠内生成而降低血LDL-胆固醇及甘油三酸酯。 
很多种遗传及后天的疾病可造成高脂血症。其可分类为原发性及继发性高脂血症状态。继发性高脂血症的最普遍的原因为糖尿病，酒精滥用，药瘾，甲状腺机能减退，慢性肾衰竭，肾病徵侯群，胆汁淤 积症及善饥癖.原发性高脂血症亦被分类为一般高胆固醇血症，家族性合并高脂血症，家族性高胆固醇血症，残留高脂血症，乳糜微粒血症徵侯群，家族性高甘油三酯血症。本发明化合物亦可用来预防或治疗患肥胖症或动脉粥样硬化的患者，尤其是冠状动脉粥样硬化以及更通常为与动脉粥样硬化有关的疾病，例如，局部缺血性心脏病，周边血管疾病，脑血管疾病.本发明化合物可造成动脉粥样硬化的退化并抑制动脉粥样硬化的临床结果，特别为发病率及死亡率。 
由于式(I)化合物的有用性，本发明亦提供一种方法，以治疗患起因于过量的极低密度脂蛋白(VLDL)或低密度脂蛋白(LDL)的疾病，且尤其是起因于与该VLDL及LDL有关的胆固醇的疾病的包括人类的温血动物(本文中通常称为患者)。因此，本发明提供了一种治疗方法以减轻患者患例如，高脂血症，肥胖症，动脉粥样硬化或II型糖尿病的状况. 
Apo B-48，由肠所合成，在组成乳糜微粒时为必须的，且因此在饮食脂肪的肠道吸收方面为一必要的角色.本发明提供于肠壁阶层上作为选择性MTP抑制剂的化合物. 
另外，本发明提供药物组合物，其包括至少一种制药上可接受的载体及一种治疗有效剂量的式(I)化合物. 
为了制备本发明的药物组合物，将作为活性组成份的有效量的特定化合物，以碱或酸加成盐型式，与至少一种制药上可接受的载体于紧密掺合物中合并，该载体可根据想要给药的制剂型式取多种型式。这些药物组合物最好为适用于，适当的，优选口服给药，直肠给药，经皮给药或非经肠胃注射给药的单位剂量型式. 
例如于制备口服剂量型式的组合物时，可使用任何常用的液态制药载体，例如，于口服液态制剂，例如，悬浮液，糖浆，酏剂及溶液的情况时，可使用水，乙二醇类，油类，醇类等；或在粉末，药丸，胶囊及片剂的情况时，可使用固态制药载体，例如，淀粉，糖类，高岭土，润滑剂，粘合剂，崩散剂等。由于其给药的容易性，片剂及胶囊代表最好的口服剂量单位型式，在此情况中，显然是使用固态的制药载体。在非经肠胃注射组合物时，制药载体主要包括无菌水，虽然其中亦可包含其他成分以改进活性成分的溶解度。注射用溶液可用，例如包含盐水溶液，葡萄糖溶液或两者的混合物的制药载体制备。注 射用悬浮液亦可使用合适的液态载体，悬浮剂等来制备.在适用于经皮给药的组合物中，该制药载体可任选的包括一渗透促进剂及/或合适的湿润剂，任选的与不会对皮肤造成明显伤害的以较少比例存在的合适添加物一起混合。该添加物是经选择来帮助将活性成分给药至皮肤及/或有助于制备想要的组合物。这些局部用组合物可以多种方式给药，例如，以皮肤贴布，点剂或油膏等型式。由于式(I)化合物的加成盐类比相关的碱型式具有增进的水溶性，其显然的更适用于制备含水组合物。 
尤其有利的是将本发明的药物组合物调配成单位剂量型式以便易于给药并统一剂量.本文中所用的″剂量单位型式″是指适用作为单位剂量的可物理性分割的单位，每一单位中含有一经过计算的预先决定量的活性组成分以与所需要的制药载体联合产生所需要的治疗效果。此等剂量单位的实例为片剂(包括经划线者或包衣锭剂)，胶囊，药丸，粉末包，扁片，注射用溶液或悬浮液，茶匙剂，汤匙剂等，以及其分离的复数包。 
供口服给药时，本发明的药物组合物可以为固态剂量型式，例如，片剂(可吞服及可咀嚼型式)，胶囊或凝胶胶囊，其是通过常用的方法与制药上可接受的赋形剂及载体制备，例如，粘合剂(例如，预胶凝玉米淀粉，聚乙烯基吡咯烷酮，羟基丙基甲基纤维素等)，填料(例如，乳糖，微晶纤维素，磷酸钙等)，润滑剂(例如，硬脂酸镁，滑石，硅石等)，崩散剂(例如，马铃薯淀粉或乙醇酸钠淀粉等)，润湿剂(例如，月桂酰硫酸钠)等。此等片剂亦可通过技术上熟知的方法包衣。 
供口服给药的液态制剂可以为例如溶液，糖浆或悬浮液型式，或其为可与水及/或其他适当的液态载体于使用之前掺合的干燥产物.此等液态制剂可通过常用的方法制备，任选的含有其他制药上可接受的添加物，例如，悬浮剂(例如，山梨糖醇糖浆，甲基纤维素，羟基丙基甲基纤维素或氢化的可食性脂肪类)，乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)，非水性载体(例如，杏仁油，油性酯类或乙醇)，甜味剂，香味剂，遮蔽剂及防腐剂(例如，甲基或丙基对-羟基苯甲酸酯或山梨酸)。 
可用于本发明的药物组合物中的制药上可接受的甜味剂宜包括至少一种高甜味剂，例如，阿司帕坦，阿司磺胺钾(acesulfame potassium)，赛克拉美钠，阿利探(alitame)，二氢查耳酮甜味剂，莫尼林(monellin)， 史提赛蔗醛糖(stevioside sucralose)(4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三脱氧半乳蔗糖)或，宜为糖精，糖精钠或钙，以及任选的至少一种膨大的甜味剂，例如，山梨糖醇，甘露糖醇，果糖，蔗糖，麦芽糖，异麦芽糖(isomalt)，葡萄糖，经氢化的葡萄糖糖浆，木糖醇，焦糖或蜂蜜。高甜味剂可容易的以低浓度使用。例如，于糖精钠的情况时，该浓度可为最终配剂的由约0.04％至0.1％(重量/体积)。该膨大甜味剂可有效的以约10％至约35％，优选约10％至15％(重量/体积)的较大浓度范围使用。 
制药上可接受的香味剂，其可盖住以低剂量存于配方中的苦味成份，宜为水果香味，例如，樱桃，覆盆子，黑醋栗或草莓香味剂。两种香味剂的组合可产生非常好的结果。于高剂量配方中，则需要较强的制药上可接受的香味剂，例如，焦糖巧克力(Caramel Chocolate)，薄荷凉(Mint Cool)，幻想(Fantasy)等。每一香味剂可于最终组合物中以约0.05％至1％(重量/体积)的浓度范围存在。这样的强香味剂的组合可有利的使用.使用的香味剂宜不会于配方中造成口味及/或颜色的任何改变或丧失。 
式(I)化合物可调配成非经肠胃注射给药，容易经静脉给药，肌肉内或皮下注射给药，例如，大丸剂(bolus)注射或连续经静脉灌注。注射用配剂可以单位剂量型式存在，例如，于安瓿或复数剂量容器中，包括添加的防腐剂.其等可为油或水性载体中的悬浮液，溶液或乳浊液，且可含有配制剂，例如，等渗透剂，悬浮剂，安定剂及/或分散剂。或者，该活性成份可以为一粉末型式其是与一适当载体，例如，无菌不含致热原的水于使用前混合。 
式(I)化合物亦可调配成直肠用组合物，例如，栓剂或保留灌肠，例如，含有常用栓剂基质，例如椰子油/或其他甘油酯。 
式(I)化合物可与其他制药试剂合用，特别为本发明的组成物又可含有至少一种其他的降脂剂，因此，达到一所谓的合并的降脂疗法。该添加的降脂剂可，例如，为一种已知的常用来控管高脂血症的药物，例如，于本发明的背景章节所提及的胆汁酸，多价螯合剂树脂，纤维酸衍生物或烟酸。适当添加的降脂剂亦包括其他胆固醇生物合成抑制剂及胆固醇吸收抑制剂，尤其是HMG-CoA还原酶抑制剂及HMG-CoA合成酶抑制剂，HMG-CoA还原酶基因表现抑制剂，CETP抑制剂，ACAT抑制剂，角鲨烯合成酶抑制剂，CB-1拮抗剂，胆固醇吸收抑制 剂，例如，依兹坦(ezetimibe)等。 
任何HMG-CoA还原酶抑制剂可于本发明合并的治疗目的上作为第二个化合物。除非另有说明，于本文中所用的″HMG-CoA还原酶抑制剂″是指可抑制由酵素HMG-CoA还原酶所催化的由羟基甲基戊二酰-辅酶A成为甲羟戊酸的生物转化反应的化合物.此等″HMG-CoA还原酶抑制剂″为例如，罗瓦斯塔丁(lovastatin)，幸瓦斯塔丁(simvastatin)，弗瓦斯塔丁(fluvastatin)，波瓦斯塔丁(pravastatin)，瑞瓦斯塔丁(rivastatin)，及欧托瓦斯塔丁(atorvastatin)。 
任何HMG-CoA合成酶抑制剂可于本发明合并的治疗目的上作为第二个化合物。除非另有说明，于本文中所用的″HMG-CoA合成酶抑制剂″是指可抑制由酵素HMG-CoA合成酶所催化的由乙酰基-辅酶A及乙酰乙酰基-辅酶A成为羟基甲基戊二酰-辅酶A的生物合成反应的化合物。 
任何HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂可于本发明合并的治疗目的上作为第二个化合物。此等试剂可为阻断DNA转录的HMG-CoA还原酶转录抑制剂或预防编码HMG-CoA还原酶至蛋白质的mRNA的转译的转译抑制剂。此等抑制剂可直接影响转录或转译或可通过一个或多个酶于胆固醇生物合成流程中生物转化为具有上述属性的化合物，或可导致具有上述活性的代谢物的累积. 
任何CETP抑制剂可于本发明合并的治疗目的上作为第二个化合物。除非另有说明，于本文中所用的″CETP抑制剂″是指可抑制胆固醇酯传递蛋白质(CETP)所传介的各种胆固醇酯类及甘油三酸酯由HDL至LDL及VLDL的传输。 
任何ACAT抑制剂可于本发明合并的治疗目的上作为第二个化合物.除非另有说明，于本文中所用的″ACAT抑制剂″是指可通过酶酰基CoA：胆固醇酰基转化酶而抑制饮食中胆固醇的细胞内酯化反应的化合物. 
任何角鲨烯合成酶抑制剂可于本发明合并的治疗目的上作为第二个化合物。除非另有说明，于本文中所用的″角鲨烯抑制剂″是指可抑制由酶角鲨烯合成酶所催化的由两个法尼烷基焦磷酸酯分子形成角鲨烯的缩合反应的化合物。 
治疗高脂血症领域的人士可轻易的由下文中呈现的结果确定式(I) 化合物的治疗有效剂量。通常，可预期治疗有效剂量为约0.001毫克/千克至约50毫克/千克将治疗的患者体重，更佳为约0.01毫克/千克至约5毫克/千克体重.亦适于将治疗有效剂量以两个或多个次剂量于一天内的适当间隔给药。该次剂量可以单位剂量型式调配，例如，每单位剂量型式中可含有约0.1毫克至约350毫克，更特别为约1至约200毫克活性成份。 
确实的给药剂量及频率是根据所使用的特定式(I)化合物，所治疗的特别情况，所治疗的情况的严重性，特定患者的年龄，体重及一般生理条件以及患者可能正在使用其他药物的情形(包括上述的其他降脂剂)，这是本领域技术人员所熟知的。再者，该有效的每日剂量可根据所治疗的患者反应及/或根据指定使用本发明化合物的医生的评估减少或增加。因此，前文所提及该有效的每日剂量范围仅属指导。 
实验部分 
于下文所说明的过程中使用下列缩写： 
″DMSO″代表二甲亚砜；″THF″代表四氢呋喃；″DCM″代表二氯甲烷；″DIPE″代表二异丙基醚；″DMF″代表N，N-二甲基甲酰胺；″TFFH″是指四甲基氟甲芴六氟磷酸盐；″NMP″是指N-甲基-2-吡咯啶酮且″DIPEA″是指二异丙基乙胺；″TFA″是指三氟醋酸；″TIS″是指三异丙基硅烷，且″BINAP″代表2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘。是指(T-4)-六氟磷酸盐(1-)(1-羟基-1H-苯并三唑并-O)-三-1- 吡咯啶基基-磷(1+). 
ExtrelutTM为Merck KgaA(大马市，德国)的产品且为一包括硅藻土的短管柱. 
甲基异氰酸盐聚苯乙烯树脂(诺瓦生化(Novabiochem)01-64-0169)；4-苄酰氧基苄醛聚苯乙烯树脂(诺瓦生化01-64-0182)；2-(3，5-二甲氧基-4-甲酰基苯氧基)乙氧基甲基聚苯乙烯树脂(诺瓦生化01-64-0261)；(±)-1-丙三醇聚苯乙烯树脂(诺瓦生化01-64-0408)；及N-羟基-苯并三唑-6-羧酰胺基甲基聚苯乙烯树脂(诺瓦生化01-64-0425)可由Calbiochem-诺瓦生化AG，维媚街4号，CH-4448洛芬基，瑞士得到。 
A.中间体的合成 
实例A.1 
a)中间体(1)的制备 
Figure S05807466320060918D000241
将4-溴苯基肼氢氯化物(1∶1)(0.11摩尔)用CH2Cl2/H2O/Na2CO3转化为游离碱.将含于三乙胺(22毫升)的N-乙氧基羰基乙亚胺酸乙酯(0.13摩尔)及4-二甲基胺基吡啶(2克)及二甲苯(200毫升)加入。将混合物搅拌并回流过夜且然后于室温搅拌过周末，过滤并干燥，得到16克中间体(1)。 
b)中间体(2)的制备 
Figure S05807466320060918D000242
将一含有中间体(1)(0.063摩尔)及氢氧化钾(0.69摩尔)于DMF(300毫升)的混合物搅拌20分钟。将2-溴丙烷(0.126摩尔)加入。将混合物于60℃搅拌过夜。将溶剂蒸发.将残质溶解于DCM中并用水清洗。 
将有机层干燥，过滤出来并将溶剂蒸发.将残质通过管柱色层分离法于硅胶上(洗提液：CH2Cl2)予以纯化.将纯馏份收集起并将溶剂蒸发，得到7克中间体(2)。 
实例A.2 
a)中间体(3)的制备 
将一含有N，N-二甲基-N′-(4-硝基苯基)甲烷亚肼基酰胺(hydrazonamide)(0.17摩尔)，再2-异氰酰丙烷(23克)及N，N-二甲基-4- 吡啶胺(2克)于二氯甲烷(200毫升)的混合物搅拌并回流过夜。将2-异氰酰丙烷(20克)加入并将反应混合物搅拌并回流2小时.将溶剂蒸发。将残质于二甲苯(300毫升)中搅拌并回流2小时.将混合物冷却并将产生的沉淀过滤出来并由甲苯中再结晶出来。将沉淀过滤出来并干燥，得到29克中间体(3)。 
b)中间体(4)的制备 
Figure S05807466320060918D000251
将一含有中间体(3)(0.11摩尔)于甲醇(500毫升)的混合物用披钯碳(10％，4克)作为催化剂于一噻吩溶液(2毫升)存在下予以氢化。在氢(3当量)吸收之后，将催化剂过滤出来并将滤液蒸发。将残质由MIK/DIPE中结晶出来，得到18克中间体(4)(熔点为132.5℃). 
实例A.3 
a)中间体(5)的制备 
Figure S05807466320060918D000252
将一含有4-溴苯胺(0.2摩尔)及(1-乙氧基亚乙基)肼羧酸乙酯(0.4摩尔)的混合物于氮气中于130-140℃时于一油浴中搅拌4小时，然后将反应混合物冷却并于乙醚(150毫升)中研制。将产生的固体过滤出来并干燥，得到21.5克粗产物.将一份(3.5克)粗产物由2-丙醇中结晶出来，然后将产生的产物收集起来并于50℃干燥18小时，得到2.60克中间体(5)(熔点为88-90℃)。 
b)中间体(6)的制备 
将一含有中间体(5)(0.01摩尔)，2-溴丁烷(0.02摩尔)及氢氧化钾(0.02摩尔)于DMF(50毫升)的混合物于120℃进行反应2小时.将反应混合物冷却并倒至冰水(500毫升)中。将产生的沉淀过滤出来并干燥，得到2.20克粗产物，将其通过闪蒸管柱色层分离法于硅胶(洗提液1：CH2Cl2；洗提液2：CH2Cl2/(10％NH4OH/CH3OH)99/1)上予以纯化.将纯产物馏份收集起来并将溶剂蒸发，得到1.56克中间体(6)(熔点为168-170℃)。 
实例A.4 
中间体(7)的制备 
于N2气流中，将三乙胺(0.040摩尔)加到一含有2，4-二氢-4，5-二苯基-3H-1，2，4-三唑-3-酮(0.013摩尔)，4-溴苯基硼酸(0.026摩尔)及醋酸铜(II)(0.0209摩尔)于DCM(150毫升)的悬浮液中.将分子筛(3克)加入。将混合物于室温搅拌过周末，然后经由代卡利特(dicalite)过滤，用10％NH4OH溶液(150毫升)清洗，用水(100毫升)清洗二次且用饱和NaCl溶液清洗。将产生的沉淀经由代卡利特过滤并将滤液蒸发。将残质于甲醇中研制。将沉淀过滤出来并干燥，得到1.8克中间体(7)。 
实例A.5 
中间体(8)的制备 
将2-溴丙烷(0.03摩尔)于室温时添加到一经搅拌的含有4-(对-溴苯基)-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-醇(0.01摩尔)及氢氧化钾(0.011摩尔)于DMF(40毫升)的溶液中.将混合物于60℃搅拌16小时且然后于70℃搅拌6小时。将混合物倒至冷水(200毫升)中.将产生的沉淀过滤出来，用水及DIPE清洗并于真空中干燥.将滤液用DIPE(2次75毫升)萃取两次。将合并的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发.将残质于甲醇中研制，将沉淀过滤出来并干燥，得到中间体(8)。 
实例A.6 
中间体(9)的制备 
将一含有N-(4-溴苯基)苯碳腙酸乙酯(0.00063摩尔)于THF(3毫升)的溶液冷却至-40℃.将锂六甲基二硅胺烷(1M于THF)(0.0007摩尔)逐滴加入。将混合物于-40℃搅拌30分钟。将一含有异丙基异氰酸酯(0.001摩尔)于THF(2毫升)的混合物加入.将混合物搅拌3小时，后其间温度被带至室温，然后于室温搅拌1小时并倒至水及HCl(1N)中.将有机层分离出来，用DCM稀释，用水及饱和NaCl溶液清洗，干燥并将溶剂蒸发。将此馏份于DIPE中研制.将沉淀过滤出来并干燥。将残质通过管柱色层分离法于硅胶上(洗提液：CH2Cl2/己烷10/1)予以纯化。将纯馏份收集起来并将溶剂蒸发，得到0.065克中间体(9)。 
实例A.7 
a)中间体(10)的制备 
将一含有4-(4-溴苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(0.062摩尔)及氢氯化钾(0.07摩尔)于DMF(200毫升)的混合物搅拌15分钟。将2-溴 丙烷(0.2摩尔)加入并将反应混合物于60℃搅拌过夜。将反应混合物冷却，倒至水中，然后搅拌1小时。将反应混合物过滤。将沉淀溶解于DCM中.将有机溶液清洗，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残质于DIPE中研制，过滤出来并干燥，得到11.2克中间体(10)。 
b)中间体(11)的制备 
Figure S05807466320060918D000281
将一含有中间体(10)(0.001摩尔)，Pd2(二亚苄基丙酮)3络合物(0.0000025摩尔)，BINAP(0.000005摩尔)及特戊酸钠(0.00116摩尔)于甲苯(4毫升)的混合物于Ar气流中搅拌5分钟.将一含有1-哌嗪-羧酸乙酯(0.00116摩尔)于甲苯(1毫升)的混合物加入。将混合物于100℃搅拌16小时，蒸发并通过HPLC(洗提液：(0.5％NH4OAc于H2O/CH3CN90/10)/CH3CN85/15，10/90及0/100；管柱：Hyperprep C188微米)予以纯化。将纯馏份收集起来并将溶剂蒸发，得到0.076克中间体(11)。 
c)中间体(12)的制备 
Figure S05807466320060918D000282
将一含有中间体(11)(0.05摩尔)及亚硫酸氢钠(3克)于一含有氢溴酸的水溶液(48％)(125毫升)中的混合物搅拌并回流5小时。将混合物冷却并蒸发.将残质溶解于DCM中并用NH4OH中和。将有机层干燥，过滤出来并蒸发。将残质由醋酸乙酯中结晶出来。将沉淀过滤出来并于75℃真空中干燥，得到12.9克中间体(12)(熔点为125.3℃)。 
实例A.8 
中间体(13)的制备 
将一含有中间体(4)(0.17摩尔)及2-氯-N-(2-氯乙基)乙胺氢氯化物 (0.35摩尔)于2-丁醇(400毫升)的混合物搅拌并回流。将碳酸钾(7×15克)以每小时加入并将混合物搅拌并回流过夜。将混合物冷却并过滤出来.将沉淀溶解于水中并用DCM萃取.将有机层蒸发并将残质于DIPE中搅拌。将沉淀过滤出来并于65℃真空中干燥，得到29克中间体(13)(熔点为130.2℃). 
实例A.9 
中间体(14)的制备 
将一含有中间体(7)(0.010摩尔)，Pd2(二亚苄基丙酮)3络合物(0.0002摩尔)，BINAP(0.0004摩尔)及丁醇钠(0.025摩尔)于无水甲苯(100毫升)的悬浮液于室温搅拌15分钟.将哌嗪(0.050摩尔)加入。将混合物于110℃搅拌16小时，于代卡利特上过滤并将滤液用水清洗三次，用浓盐水清洗，干燥，过滤并将溶剂蒸发.将残质通过管柱色层分离法于硅胶上(洗提液：CH2Cl2/CH3OH/NH390/10/1)予以纯化.将纯馏份收集起来并将溶剂蒸发.将残质于甲醇中研制，过滤出来并干燥，得到1.1克中间体(14). 
中间体(15)，(16)及(17)是依照类似方法制备。 
Figure S05807466320060918D000292
中间体(15) 
Figure S05807466320060918D000293
中间体(16) 
Figure S05807466320060918D000294
中间体(17) 
实例A.10 
中间体(18)的制备 
Figure S05807466320060918D000301
将含于DMF(150毫升)的哌嗪(0.2摩尔)搅拌直到完全溶解。将2-溴苯基醋酸甲酯(0.043摩尔)逐滴加入。将混合物搅拌过夜。将溶剂蒸发。将残质溶解于DCM中并用水清洗.将有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发，得到10克中间体(18)。 
实例A.11 
中间体(19)的制备 
Figure S05807466320060918D000302
将亚硫酰(二)氯(81毫升)添加到一经搅拌的含有2-溴-2-苯基醋酸(0.54摩尔)于无水氯仿(450毫升)中的溶液中。将反应混合物搅拌并回流2.5小时。将混合物蒸馏出来并将残质溶解于四氢呋喃(200毫升)中，并将产生的溶液缓缓的添加到一含有1H-2，3-二氢-茚-5-胺(0.42摩尔)及三乙胺(80毫升)于四氢呋喃(300毫升)的搅拌的且用冰水冷却15分钟的溶液中。将反应混合物搅拌过夜并由含有DCM(3次250毫升)的水(100毫升)中萃取出来。将萃出物合并，用一经稀释的HCl溶液及盐水清洗，然后将混合物干燥并过滤.将残质由醋酸乙酯(250毫升)中结晶出来2次且然后将产物收集起来，得到65.0克中间体(19)，(熔点为112-114℃). 
实例A.12 
中间体(20)的制备 
Figure S05807466320060918D000311
将氯苯基乙酰氯(0.0015摩尔)添加到一含有5-胺基-2-甲基-苯甲酸甲酯氢氯化物(0.0010摩尔)及三乙胺(0.0030摩尔)于DCM(25毫升)的溶液中并将反应混合物于20℃搅拌70小时，然后将水(5毫升)加入并将混合物于20℃搅拌3小时.将有机层分离并将溶剂蒸发。将粗残质通过高效液体色层分离法予以纯化。将产物馏份收集起来并将溶剂蒸发。将残质溶解于DCM(20毫升)中并用碳酸钠水溶液清洗，然后将有机层用分离并将溶剂蒸发，得到0.160克中间体(20). 
实例A.13 
a)中间体(21)的制备 
Figure S05807466320060918D000312
将一含有4-[5-(1，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-三唑-4-基)-2-吡啶基]-1-哌嗪羧酸乙酯(0.005摩尔)，2-碘丙烷(0.0066摩尔)及氢氧化钾(0.0062摩尔)于DCM(50毫升)的混合物于50℃搅拌过夜.将混合物冷却，倒至水中并将含水层用DCM萃取.将有机层清洗，干燥，过滤出来并蒸发(残质1)。反应再次由4-[5-(1，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-三唑-4-基)-2-吡啶基]-1-哌嗪羧酸乙酯(0.0144摩尔)开始进行相同的过程而得到残质(2)。将残质(1)及(2)放在一起并通过管柱色层分离法于硅胶上(洗提液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)99.5/0.5)予以纯化.将纯馏份收集起来并蒸发。将残质由异丙醇中结晶出来，得到0.5克中间体(21)(熔点为：157.4℃)。 
b)中间体(22)的制备 
将一含有中间体(21)(0.056摩尔)于一含有氢溴酸的水溶液(48％)(250毫升)中的混合物搅拌并回流5小时。将混合物蒸发，将冰及DCM加至残质中并将含水层用浓NH4OH予以碱化.将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发.将残质由DIPE中结晶出来.将沉淀过滤出来并干燥，得到9克中间体(22)。 
依照类似方法，中间体(23)是由4-[4-(1，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基]-1-哌嗪羧酸乙酯开始而制备。 
中间体(23) 
实例A.14 
a)中间体(24)的制备 
将一含有氢化钠于矿物油(60％)(0.011摩尔)中的分散液于无水DMF(50毫升)中搅拌.将4-[4-(1，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基]-1-哌嗪-羧酸乙酯(0.01摩尔)加入且然后将额外的DMF加入以利搅拌.将1-氯-1-(4-氟苯基)乙烷(0.015摩尔)加入并将反应混合物于70℃加热过夜.将有机溶剂蒸发并将该浓缩物于水中搅拌，用DCM萃取，然后干燥.将粗产物通过闪蒸色层分离法(洗提液：醋酸乙酯/己烷1/2)予以纯化.将产物馏份收集起来并将溶剂蒸发，得到2.6克中间体(24)(熔点为140-141℃). 
b)中间体(25)的制备 
将一含有中间体(24)(0.0056摩尔)及氢氧化钾(0.011摩尔)于2-甲氧基乙醇(20毫升)中的混合物搅拌并回流过夜，然后将溶剂蒸发.将残质通过闪蒸管柱色层分离法于硅胶上(洗提液：甲醇)予以纯化。将产物馏份收集起来并将溶剂蒸发，得到1.3克中间体(25)(熔点为199-201℃)。 
实例A.15 
a)中间体(26)的制备 
Figure S05807466320060918D000331
将一含有1-哌嗪羧酸乙酯(0.16摩尔)，3-氯-4-氟硝基苯(0.14摩尔)及碳酸钠(0.2摩尔)于DMF(200毫升)中的混合物于室温搅拌过夜。将混合物过滤并将滤液蒸发。将残质由DIPE中结晶出来.将沉淀过滤出来并干燥，得到41.8克中间体(26). 
b)中间体(27)的制备 
Figure S05807466320060918D000332
将一含有中间体(26)(0.13摩尔)及三乙胺(15克)于甲醇(500毫升)中的混合物于50℃用披钯活性碳(10％，3克)作为催化剂于一含有噻吩于甲醇中的溶液(4％，3毫升)存在下予以氢化过夜。于氢(3当量)吸收之后，将催化剂过滤出来并将滤液蒸发.将残质于DIPE中研制。将沉淀过滤出来并干燥，得到27.3克中间体(27)。 
c)中间体(28)的制备 
Figure S05807466320060918D000333
于N2气流中进行反应。将一含有中间体(27)(0.096摩尔)及[(二甲基胺基)亚甲基]肼羧酸乙酯(0.29摩尔)于环丁砜(50毫升)的混合物于180℃搅拌1小时，然后冷却，倒至水中，搅拌1小时，并倾析出来。将残质溶解于DCM中.将有机溶液清洗，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残质于DIPE及醋酸乙酯中研制，过滤出来并干燥，得到17克中间体(28)。 
d)中间体(29)的制备 
将一含有中间体(28)(0.025摩尔)及2-溴丙烷(0.050摩尔)于DMF(50毫升)中的混合物于室温搅拌并将氢氧化钾(80％)(0.050摩尔)加入。将反应混合物搅拌并回流6小时，然后冷却。将混合物用水稀释，将水倾析出来并将新鲜的水加入。将混合物用DCM萃取(4次100毫升)并将萃出物干燥并浓缩。将残质的油通过闪蒸管柱色层分离法(洗提液：EtOAc/己烷1/2)予以纯化。将产物馏份收集起来并将溶剂蒸发。将残质由二乙醚中结晶出来并将产生的沉淀收集起来，得到8.63克中间体(29)(熔点为108-110℃)。 
e)中间体(30)的制备 
将一含有中间体(29)(0.01摩尔)及亚硫酸氢钠(0.009摩尔)于氢溴酸(48％)(40毫升)中的混合物搅拌并回流5小时。然后将反应混合物冷却并将溶剂蒸发.将残质溶解于DCM中并用NH4OH中和。将有机层分离，干燥，过滤出来并将溶剂蒸发.将残质由醋酸乙酯中结晶出来，然后将产生的沉淀过滤出来并干燥，得到4.3克中间体(30)(熔点为152-153℃)。 
依照类似方法，可由1，2-二氟-4-硝基苯及N-哌嗪羧酸乙酯制得中 间体(31). 
Figure S05807466320060918D000351
中间体(31) 
实例A.16 
a)中间体(32)的制备 
Figure S05807466320060918D000352
将氯甲酸苯酯(0.33摩尔)逐滴加至一含有4-[1-(苯基甲基)-1-哌嗪基]苯胺(0.3摩尔)于DMA(300毫升)中的混合物中并将反应混合物于室温搅拌1小时.将混合物倒至水中，然后将产生的沉淀过滤出来并干燥，得到118克中间体(32)(熔点为160.0℃)。 
b)中间体(33)的制备 
Figure S05807466320060918D000353
将一含有中间体(32)(0.15摩尔)及水合肼(1∶1)(0.62摩尔)于1，4-二噁烷(300毫升)中的混合物于室温搅拌过夜.将水加入，将沉淀过滤出来并干燥，得到35克中间体(33)。 
c)中间体(34)的制备 
将一含有中间体(33)(0.107摩尔)及甲烷亚胺酰胺一醋酸化物(0.55 摩尔)于1-丁醇(300毫升)的混合物搅拌并回流4小时.将混合物冷却并将该产物结晶出来。将沉淀过滤出来，于一滤器上用醋酸乙酯清洗并干燥，得到23.5克中间体(34)。 
d)中间体(35)的制备 
Figure S05807466320060918D000361
将一含有中间体(34)(0.178摩尔)，2-溴丁烷(0.36摩尔)及氢氧化钠(0.36摩尔)于DMF(250毫升)中的混合物于80℃氮气流中搅拌过夜。将氢氧化钠(3克)及2-溴丁烷(10克)加入。将混合物于100℃搅拌2小时，然后冷却并倒至水中。将沉淀过滤出来并干燥。将残质由2-丙醇中结晶出来，得到40克中间体(35). 
e)中间体(36)的制备 
将一含有中间体(35)(0.03摩尔)于甲醇(250毫升)的混合物于大气压条件下用披钯活性碳(10％)(3克)作为催化剂予以氢化.于氢(1当量)吸收之后，将催化剂过滤出来并将滤液蒸发.将残质溶解于甲醇中并用HCl/2-丙醇转化为氢氯酸盐(1∶1).将溶剂蒸发.将固体残质于2-丙酮中搅拌，过滤出来并干燥，得到11.5克中间体(36)。 
依照类似方法，可由4-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]苯胺起始制备中间体(37)。 
中间体(37) 
实例A.17 
a)中间体(38)的制备 
将一含有1-(苯基甲基)哌嗪(0.32摩尔)，4-氟-2-甲基硝基苯(0.32摩尔)及碳酸钠(1.27摩尔)于DMF(35毫升)中的混合物加热至60℃且然后搅拌过夜。将反应混合物倒至水中。将产生的沉淀过滤出来并干燥，得到78.64克中间体(38)。 
b)中间体(39)的制备 
Figure S05807466320060918D000372
将一含有中间体(38)(0.08摩尔)于乙醇(250毫升)中的混合物用氢(50巴＝5.0M.Pa)于40℃时以披钯碳(5％，0.8克)作为催化剂于一含有噻吩于乙醇(0.6毫升)的溶液存在下氢化90分钟。于氢(3当量)吸收之后，将反应混合物经由代卡利特过滤并将滤液蒸发。将残质于DCM中研制且然后将产生的沉淀过滤出来，得到20克中间体(39). 
c)中间体(40)的制备 
将碳氯酸苯酯(0.048摩尔)于低于5℃时逐滴加至一含有中间体(39)(0.048摩尔)及碳酸钠(0.068摩尔)于DCM(40毫升)中的悬浮液中并将反应混合物于3及5℃的温度范围间搅拌3小时.将水(60毫升)加入 并将各层分离。将产物用DCM(2次140毫升)萃取。将有机层合并，用水(125毫升)清洗，干燥并蒸发。将残质通过管柱色层分离法(洗提液：醋酸乙酯/己烷1/2)予以纯化。将两个产物馏份收集起来并将溶剂蒸发，得到4.42克中间体(40)(熔点为106-108℃)。 
d)中间体(41)的制备 
将一含有中间体(40)(0.042摩尔)，N-(2，2-二甲氧基乙基)-2-丙胺(0.063摩尔)，三乙胺(0.042摩尔)及N，N-二甲基-4-吡啶胺(0.042摩尔)于1，4-二噁烷(200毫升)中的混合物搅拌并回流2小时。将反应混合物予以静置过夜.将水(200毫升)加入并将混合物搅拌1小时接着用DCM(3次100毫升)萃取.将有机层合并，用水(200毫升)清洗，干燥并蒸馏出来。将甲酸(25毫升)加入并将产生的混合物搅拌并回流2小时，然后蒸馏出来并由含DCM的NaHCO3水溶液(300毫升)(3次80毫升)中萃取出来。将萃出物合并，干燥并蒸馏出来.将残质通过管柱色层分离法(洗提液：醋酸乙酯)予以纯化.将两个产物馏份收集起来并将溶剂蒸发，得到7.97克中间体(41)(熔点为135-137℃)。 
e)中间体(42)的制备 
将一含有中间体(41)(0.0072摩尔)于醋酸(40毫升)中的混合物于10巴(1.0M.Pa)以披钯碳(10％，0.4克)作为催化剂予以氢化6小时。于氢吸收之后，将反应混合物经由寅氏盐(celite)过滤。将寅氏盐柱用乙醇清洗并将滤液蒸发.将残质由含有DCM的NaOH(2N，70毫升)中萃取出来(2次75毫升)。然后将萃出物合并，干燥并蒸发。将残质通过管柱色层分离法(洗提液：CH2Cl2/CH3OH99/1)予以纯化。将两个产物馏 份收集起来并将溶剂蒸发。两个馏份均充分去苄基化(但仅部分还原)并合并，而得到残质(I).将残质(I)进行第二次相同的反应过程，得到0.81克中间体(42)。 
实例A.18 
中间体(43)的制备 
Figure S05807466320060918D000391
将一含有1-氯乙基氯甲酸酯(0.017摩尔)于无水二氯甲烷(10毫升)的混合物于0℃时逐滴加至一含有中间体(41)(0.013摩尔)于无水DCM(50毫升)中的搅拌的溶液中。将反应混合物搅拌24小时并蒸馏出来。将甲醇(75毫升)加至残质中并将混合物搅拌并回流1小时.将混合物蒸馏出来，将二乙醚(80毫升)加入并将颗粒状固体过滤出来，得到4.53克中间体(43)(熔点为232-234℃). 
实例A.19 
a)中间体(44)的制备 
于160℃时，将2-[(二甲基胺基)亚甲基]肼羧酸甲酯添加到一含有中间体(39)(0.025摩尔)于1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(15毫升)的搅拌中的溶液中。将反应混合物置于160℃达1小时(一些CH3OH被蒸馏出来)。将剩余的2-[(二甲基胺基)亚甲基]肼羧酸酯(q.s.)加入并将混合物置于160℃。将产生的混合物冷却至室温并用含有二乙醚的水(100毫升)萃取(3次150毫升)。将二乙醚层蒸发至干并将残质过滤出来，然后用乙醚(2次，50毫升)清洗，得到3.56克中间体(44)(熔点为124.5-126.5℃)。 
b)中间体(45)的制备 
将一含有中间体(44)(0.010摩尔)，2-溴丙烷(0.020摩尔)及氢氧化钾(0.012摩尔)于DMF(25毫升)中的混合物于室温搅拌42小时且然后将水(200毫升)加入。将产生的固体过滤出来并用水(3次60毫升)清洗，得到3.39克中间体(45)(熔点为145.5-146.5℃)。 
c)中间体(46)的制备 
将一含有氯甲酸1-氯乙酯(0.011摩尔)于二氯甲烷(10毫升)中的混合物于0℃时逐滴加至一含有中间体(45)(0.0082摩尔)于DCM(30毫升，无水)的搅拌中的溶液中，然后将反应混合物于0℃搅拌2小时并蒸馏出来.将甲醇(50毫升)加入并将产生的混合物搅拌并回流1小时。将混合物蒸馏出来并与乙醚研磨.将残质溶解于甲醇(50毫升)中并将溶液由一饱和含DCM的NaHCO3溶液中萃取出来(3次100毫升).将萃出物合并，干燥并蒸馏出来。将残质通过管柱色层分离法(洗提液：CH2Cl2/CH3OH9/1)予以纯化。将产物馏份收集起来并将溶剂蒸发，得到1.6克中间体(46)(熔点为140-142℃). 
实例A.20 
a)中间体(47)的制备 
Figure S05807466320060918D000403
将一含有中间体(74)(0.073摩尔)，N-(2，2-二甲氧基乙基)-2-丙胺 (0.116摩尔)，N，N-二甲基-4-吡啶胺(0.073摩尔)及三乙胺(0.073摩尔)于1，4-二噁烷(360毫升)中的混合物搅拌并回流2小时。将反应混合物冷却至室温。将水(360毫升)加入。将混合物搅拌15分钟并用DCM(3次200毫升)萃取。将有机萃出物合并，干燥并蒸发。将残质于甲酸(290毫升)中搅拌并回流2小时，然后将混合物冷却并将溶剂蒸馏出来，得到67克产物.将产生的残质溶解于DCM中，用饱和NaHCO3溶液清洗，干燥并蒸发.将此残质用NaHCO3清洗并通过闪蒸管柱色层分离法予以纯化，得到中间体(47). 
b)中间体(48)的制备 
Figure S05807466320060918D000411
于0℃时，将一含有氯甲酸1-氯乙酯(0.00346摩尔)于无水DCM(3毫升)中的混合物逐滴加至一含有中间体(47)(0.00266摩尔)于无水DCM(10毫升)中的混合物中。将反应混合物于0℃搅拌1小时.将溶剂蒸馏出来并将残质溶解于甲醇(20毫升)中.将溶液搅拌并回流1小时，然后将混合物冷却至室温并将溶剂蒸发出来。将残质于二乙醚(20毫升)中研制并将产生的产物收集起来，得到0.55克中间体(48)(熔点为196-198℃)。 
实例A.21 
中间体(49)的制备 
Figure S05807466320060918D000412
将一含有中间体(47)(0.053摩尔)于醋酸(200毫升)中的混合物于30℃、氢气下(2巴＝0.2M.Pa)中用披钯碳(10％，2克)作为催化剂进行氢化反应，然后将反应混合物于30℃、氢气中再加热7小时并于室温搅拌过夜。于氢吸收(2当量)之后，将混合物经由寅氏盐过滤并蒸馏出来。将残质由含有DCM的NaOH(2N，200毫升)中萃取出来(2次250毫升)， 然后将萃出物合并，干燥并蒸发，得到14.4克中间体(49)(熔点159-161℃)。 
实例A.22 
a)中间体(50)的制备 
Figure S05807466320060918D000421
将一含有4-[4-(1，5-二氢-3-甲基-5-酮基-4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基]-1-哌嗪羧酸乙酯(0.0078摩尔)，2-溴丙烷(0.023摩尔)及碳酸钠(0.023摩尔)于DMF(250毫升)中的混合物于80℃搅拌过夜。将氢氧化钾(1.4克)加入。将混合物搅拌5分钟.再次将2-溴丙烷(0.023摩尔)加入。将混合物于80℃搅拌过夜。将溶剂蒸发。将残质溶解于DCM中，用水清洗，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将氢氧化钾(1.4克)，2-溴丙烷(3克)及DMF(250毫升)添加到残质中.将混合物于80℃搅拌5小时。将溶剂蒸发。将残质溶解于DCM中，清洗，干燥，过滤并将溶剂蒸发.将残质通过管柱色层分离法于硅胶上(洗提液：CH2Cl2/CH3OH99/1)予以纯化。将纯馏份收集起来并将溶剂蒸发，得到2.1克中间体(50)。 
b)中间体(51)的制备 
Figure S05807466320060918D000422
将一含有中间体(50)(0.0053摩尔)及氢氧化钾(3克)于2-丙醇(50毫升)中的混合物搅拌并回流过夜，于室温搅拌过周末且然后搅拌并回流过夜。将溶剂蒸发出来.将残质溶解于DCM中，清洗，干燥，过滤并将溶剂蒸发，得到1.6克中间体(51)。 
实例A.23 
a)中间体(52)的制备 
Figure S05807466320060918D000431
将一含有4-[4-(1，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基]-1-哌嗪羧酸乙酯(0.016摩尔)，硫酸二甲酯(0.02摩尔)及氢氧化钾(0.02摩尔)于DMF(100毫升)中的混合物于室温搅拌2小时。将混合物过滤出来，将滤液倒至水(400毫升)中，结晶出来并搅拌10分钟.将沉淀过滤出来，溶解于DCM中并通过管柱色层分离法于硅胶上(洗提液：CH2Cl2/CH3OH99/1)予以纯化.将纯馏份收集起来并蒸发。将残质由醋酸乙酯中结晶出来，得到2.5克中间体(52)(熔点为169.7℃)。 
b)中间体(53)的制备 
将一含有中间体(52)(0.076摩尔)于一含有溴化氢的水中的混合物(48％)(250毫升)中的混合物搅拌并回流5小时.将溶剂蒸发。将冰及DCM加入.将混合物用一浓NH4OH溶液予以碱化并分离为其各层。将有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发.将残质由DIPE中结晶出来.将沉淀过滤出来并干燥，得到18克中间体(53)。 
实例A.24 
中间体(54)的制备 
Figure S05807466320060918D000433
将(+)-(R)-α-甲基苯甲胺(0.1摩尔)于THF(200毫升)中于室温时搅拌，然后将二甲氧基乙醛(0.2摩尔，45％于2-甲氧基-2-甲基-丙烷)加入，接着加入异丙醇钛(IV)(0.11摩尔)。将混合物于室温进行反应2小时并将甲醇(80毫升)加入，然后将四氢硼酸钠(0.2摩尔)逐份的加入并将反 应混合物于室温搅拌2小时。将水(80毫升)加入且然后将产生的沉淀经由代卡利特过滤出来并用THF清洗3次。将滤液蒸发直到THF及甲醇移除，且将残质用DCM萃取。将有机层分离，干燥，过滤出来并将溶剂蒸发。将残质通过管柱色层分离法于硅胶上(洗提液：CH2Cl2/CH3OH100/0，98/2)予以纯化。将产物馏份收集起来并将溶剂蒸发，得到17克中间体(54)。 
实例A.25 
中间体(55)的制备 
将得自阿岗纳(新路，罕贡市，嘉莫根CF82 8AU，英国)产品编号800414的Mp-三乙酰氧基氢硼化物树脂(聚苯乙烯-连接-CH2-N+Et3-B-H(OAc)3树脂(0.500克)添加到一含有(R)-α-甲基-4-(三氟甲基)苯甲胺(0.00082摩尔)及二甲氧基-乙醛(0.0010摩尔)于THF(5毫升)中的溶液中并将反应混合物于100℃振荡30分钟，然后将混合物冷却至室温并于室温振荡24小时.将额外的二甲氧基-乙醛(0.0010摩尔)及额外的阿岗纳(Argonaut)800414三乙酰氧基氢硼化物树脂(0.250克)加入，并将产生的混合物于室温振荡24小时.将2-(4-甲苯磺酰基肼基)-乙基-官能化的硅胶(得自西格玛-亚芮(Aldrich)公司，亚芮编号为55，259-3)(0.200克，1毫摩尔/克)加入且然后将诺瓦生化01-64-01824-苄氧基苄醛聚苯乙烯树脂(0.300克)加入.将反应混合物振荡24小时并将额外的诺瓦生化01-64-0182树脂(0.300克)加入.将混合物振荡24小时，过滤，用DCM(5毫升)清洗并将滤液蒸发，得到0.181克中间体(55)。 
实例A.26 
中间体(56)的制备 
将一含有(R)-乙基(羟基)(苯基)醋酸酯(0.139摩尔)，1，2-卢剔啶(lutidine)(21克)及N，N-二甲基-4-吡啶胺(1克)的混合物于DCM(200毫升)中搅拌并将混合物于一冰浴中冷却，然后将一含有4-氯苯磺酰氯(0.153摩尔)于DCM(50毫升)中的混合物逐滴加入，并将反应混合物于室温搅拌过夜。将三乙胺(q.s.)加入(放热反应)，并将混合物于室温搅拌2小时。将产生的混合物用稀HCl清洗，干燥并将溶剂蒸发。将残质由含有少量DIPE的己烷中结晶出来并将产生的沉淀收集起来，得到20.1克中间体(56)(熔点为46.3-48.8℃)。 
实例A.27 
中间体(57)的制备 
将亚硫酰(二)氯(1摩尔)添加到一含有二氢-3-苯基-2(3H)-呋喃酮(0.4摩尔)及氯化锌(5克)的混合物中并将反应混合物搅拌并回流过夜。将经聚合的产物溶解于CHCl3中并将溶剂蒸发。将残质蒸馏出来并将产物收集起来，得到7克4-氯-2-苯基-丁酰氯。将得到的4-氯-2-苯基-丁酰氯于低于10℃的温度时逐滴添加至一含有二丙胺(1摩尔)于DCM(500毫升)中的溶液中，并将反应混合物搅拌过夜.将混合物用水清洗，干燥并将溶剂蒸发，得到75克中间体(57)。 
实例A.28 
中间体(58)的制备 
将三乙胺(0.040摩尔)及氯苯基乙酰氯(0.0333摩尔)于搅拌时逐滴添加到一含有2-胺基苯甲酸乙酯(0.0333摩尔)于THF(50毫升)中的混合物中，并将反应混合物搅拌15分钟，然后将有机溶剂移除并将残质于CH2Cl2/H2O(25/50)中提取.将有机层分离并将含水层用DCM(25毫升)萃取。将有机层合并，干燥，过滤并将溶剂移除，得到10.5克中间体(58)(熔点为55-59.5℃)。 
实例A.29 
a)中间体(59)的制备 
Figure S05807466320060918D000462
将一含有1-(4-硝基苯基)哌嗪(0.024摩尔)，α-溴苯醋酸乙酯(0.024摩尔)及碳酸钠(0.036摩尔)于无水DMF(25毫升)的混合物于室温搅拌过夜且然后将有机溶剂(DMF)蒸发。将残质于水中搅拌并用DCM萃取。将有机层分离并干燥，然后将溶剂蒸发并将残质于己烷中搅拌。最后，将所要的产物收集起来，得到中间体(59)(熔点为101-104℃)。 
b)中间体(60)的制备 
将一含有中间体(59)(0.01摩尔)于环己烯(5毫升)及乙醇(25毫升)中的混合物用披钯碳(10％，0.12克)作为催化剂予以氢化36小时。于氢(3当量)吸收之后，将催化剂过滤出来并将滤液蒸发.将残质通过闪 蒸管柱色层分离法(洗提液：醋酸乙酯/己烷1/4，1/1)予以纯化。将产物馏份收集起来并将溶剂蒸发，得到中间体(60)。 
实例A.30 
a)中间体(61)及中间体(62)的制备 
中间体(61) 
Figure S05807466320060918D000472
中间体(62) 
将中间体(60)(0.088摩尔)分离并通过手性高效液体色层分离法(Prochrom D.A.C.管柱；500克Chiralcel OJ 20微米；洗提液：乙醇(isocratic))予以纯化。将两个产物馏份收集起来且于溶剂蒸发之后，用HCl/2-丙醇转化为其氢氯酸加成盐(1∶2)，得到13.7克中间体(61)(熔点为214.5-214.6℃；[α]20D＝-54.58＊(c＝10.26毫克/5毫升于DMF))，以其氢氯酸盐单离出来，11.7克中间体(62)(熔点为222-222.1℃；[α]20D＝+54.90＊(c＝10.11毫克/5毫升于DMF))，以其氢氯酸盐单离出来. 
b)中间体(63)的制备 
Figure S05807466320060918D000473
将4-硝基苯基氯甲酸酯于DCM(100毫升)中搅拌并将混合物于冰-盐浴上冷却。将中间体(61)，接着将一饱和碳酸氢钠溶液(100毫升)加入。将反应混合物搅拌并冷却1小时，然后于室温搅拌1小时。将有机层分离，干燥并将溶剂蒸发。将残质于乙醚/DIPE(50/50)中研制，过滤出来并将所要的产物收集起来，得到1.76克中间体(63)。 
依照类似方法，可由中间体(62)开始制备中间体(64)。 
中间体(64) 
实例A.31 
a)中间体(65)的制备 
Figure S05807466320060918D000482
将一含有中间体(40)(0.029摩尔)，(R)-N-(2，2-二甲氧基乙基)-苯甲胺(0.029摩尔)及N，N-二甲基-4-吡啶胺(0.029摩尔)于二噁烷中的混合物搅拌并回流24小时，然后将反应混合物冷却，倒至水中并用DCM萃取。将萃出物用水清洗并将溶剂蒸发。将油性残质用三氟醋酸及甲醇的(1∶1)混合物处理且于60℃加热4小时，然后将产生的混合物冷却并过滤。将残质于DCM中提取，用水及用碳酸钠清洗并干燥，得到中间体(65)。 
b)中间体(66)的制备 
Figure S05807466320060918D000483
将一含有中间体(65)(0.015摩尔)于无水DCM中的溶液于0℃搅拌并将含1-氯乙基氯甲酸酯(0.0195摩尔)于DCM中的混合物逐滴加入，然后将反应混合物于0℃搅拌1小时并将溶剂蒸发。将残质溶解于甲醇(140毫升)中并将产生的溶液于回流温度加热1小时.将混合物冷却至室温并蒸发至干，然后将残质用乙醚研制并将所要的产物收集起来，得到中间体(66)。 
实例A.32 
a)中间体(67)的制备 
将氯甲酸苯酯(0.33摩尔)逐滴加至一于冰上冷却的含有4-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-苯胺(0.33摩尔)于DMA(500毫升)中的混合物中并将混合物搅拌1小时。将混合物倒至水中，将沉淀过滤出来并干燥，得到128克中间体(67). 
b)中间体(68)的制备 
Figure S05807466320060918D000492
将一含有中间体(67)(0.33摩尔)及肼一水合物(1.6摩尔)于1，4-二噁烷(1升)中的混合物于室温搅拌48小时且然后于60℃搅拌过夜。将混合物倒至水中。将沉淀过滤出来并由1-丁醇中结晶出来，得到61克中间体(68)。 
c)中间体(69)的制备 
Figure S05807466320060918D000493
将一含有中间体(68)(0.12摩尔)及甲亚胺酰胺一醋酸化物(0.5摩尔)于1-丁醇(250毫升)中的混合物搅拌并回流48小时。将混合物冷却，将DIPE加入并结晶出来.将沉淀过滤出来并干燥。将残质通过管柱色层分离法于硅胶上(洗提液：CH2Cl2/CH3OH98/2)予以纯化。将纯馏份收集起来并蒸发。将残质于DIPE中研制，得到18.7克中间体(69). 
d)中间体(70)及中间体(71)的制备 
Figure S05807466320060918D000501
间体(70) 
中间体(71) 
于室温时将中间体(69)(0.04摩尔)于DMF(200毫升)中搅拌且然后将氢化钠(60％)(0.04摩尔)加入并将混合物于室温搅拌1小时。将混合物于70℃加热且于30分钟后将1-(1-氯乙基)-2-氟苯(0.062摩尔)加入。将反应混合物于70℃搅拌20小时且然后将水(500毫升)及DIPE(50毫升)加入。将产生的混合物于室温搅拌1小时并将产物过滤出来，然后通过液体色层分离法于硅胶上(洗提液：CH2Cl2/CH3OH99/1)予以纯化。将产物馏份收集起来并将溶剂蒸发，得到13克产物，将其通过液体色层分离法于手性AD-管柱上(洗提液：CH3OH/CH3CN65/35)分离为其对映异构物.将两个产物馏份收集起来并将溶剂蒸发。将各残质于DIPE中研制并将所要的产物过滤出来，得到5.1克中间体(70)及5.1克中间体(71)。 
e)中间体(72)的制备 
Figure S05807466320060918D000503
将一含有中间体(70)(0.011摩尔)于甲醇(100毫升)中的混合物于室温时用披钯碳(1克)作为催化剂予以氢化。将额外的氢及披钯碳(10％)(催化量)加入并将混合物再次氢化24小时.于氢(1当量)吸收之后，将催化剂过滤出来并将滤液蒸发。将残质于DIPE中研制并将所要的产物过滤出来，得到3.3克中间体(72)。 
依照类似方法，可由中间体(71)起始制备中间体(73)。 
中间体(73) 
实例A.33 
a)中间体(74)的制备 
Figure S05807466320060918D000512
将氯甲酸苯酯(0.33摩尔)逐滴加至一含有4-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]苯胺(0.3摩尔)于DMA(300毫升)中的混合物中并将反应混合物于室温搅拌1小时。将混合物倒至水中，然后将产生的沉淀过滤出来并干燥，得到118克中间体(74)(熔点为160.0℃)。 
b)中间体(75)的制备 
Figure S05807466320060918D000513
将一含有中间体(74)(0.15摩尔)及肼一水合物(0.62摩尔)于1，4-二噁烷(300毫升)中的混合物于室温搅拌过夜。将水加入，将沉淀过滤出来并干燥，得到35克中间体(75). 
c)中间体(76)的制备 
将一含有中间体(75)(0.107摩尔)及甲亚胺酰胺一醋酸化物(0.55摩尔)于1-丁醇(300毫升)中的混合物搅拌并回流4小时。将混合物冷却并将产物结晶出来。将沉淀过滤出来，于一滤器上用醋酸乙酯清洗并干 燥，得到23.5克中间体(76)。 
d)中间体(77)的制备 
Figure S05807466320060918D000521
将中间体(76)(0.30摩尔)及1-(1-氯乙基)-2-氟苯(0.38摩尔)添加到一含有氢氧化钾(0.38摩尔)于DMF(500毫升)中的溶液中且然后将反应混合物于60℃搅拌6小时并冷却。将混合物倒至水中并用DCM萃取.将有机层分离，干燥并于Büchi滤器上过滤，将滤液蒸发并将残质通过管柱色层分离法于硅胶上予以纯化。将产物馏份收集起来并将溶剂蒸发，得到3克中间体(77)。 
e)中间体(78)的制备 
Figure S05807466320060918D000522
将一含有中间体(77)(0.06摩尔)于DCM中的溶液于0℃搅拌且然后将一含有氯甲酸1-氯乙酯(0.077摩尔)于DCM中的混合物逐滴加入。将反应混合物于0℃搅拌1小时并将额外的氯甲酸1-氯乙酯(2毫升)加入。将混合物搅拌过夜且再次将额外的氯甲酸1-氯乙酯(2毫升)加入。将产生的混合物于室温搅拌48小时并浓缩，然后将产生的残质溶解于甲醇(540毫升)中.将溶液搅拌并回流1小时，然后冷却至室温并蒸馏出来。将残质用乙醚研制并将所要的产物收集起来，得到21克中间体(78)(熔点为190-192℃)。 
实例A.34 
a)中间体(79)的制备 
将中间体(44)(0.039摩尔)及1-氯-1-苯基乙烷(0.049摩尔)添加到一含有氢氧化钾(2.7克)于DMF(100毫升)中的溶液中且然后将反应混合物于60℃搅拌过夜。将混合物倒至水中并过滤.将产物用DCM萃取，干燥并经由Büchi滤器过滤。将滤器残质通过管柱色层分离法(洗提液：己烷/醋酸乙酯90/10→60/40)予以纯化.将产物馏份收集起来并将溶剂蒸发，得到7.5克中间体(79)(熔点为80-82℃)。 
b)中间体(80)的制备 
Figure S05807466320060918D000532
将一含有氯甲酸1-氯乙酯(0.022摩尔)于DCM中的混合物于0℃时逐滴加至一含有中间体(79)(0.017摩尔)于DCM中的混合物中，且然后将反应混合物于0℃搅拌1小时。将溶剂蒸馏出来并将得到的产物溶解于甲醇(150毫升)中。将溶液搅拌并回流1小时，然后冷却至室温并蒸馏出来。将无水残质于乙醚中搅拌，过滤出来并干燥，得到中间体(80)。 
实例A.35 
a)中间体(81)的制备 
Figure S05807466320060918D000533
将一含有α-苯基-4-哌啶乙肼一氢氯化物(0.038摩尔)于氢溴酸(100毫升)的混合物搅拌并回流5小时.将溶剂蒸发。将2-丙醇加至残质中两次并将溶剂蒸发.将残质用2-丙醇及DIPE研制。将沉淀过滤出来并 干燥，得到8.6克中间体(81)以其氢溴酸盐分离出来。 
b)中间体(82)的制备 
将二噁烷(150毫升)添加到一含有中间体(81)(0.028摩尔)及碳酸钠(0.06摩尔)于水(100毫升)中的溶液中.将混合物于冰中冷却。将氯甲酸9-芴基甲酯(0.03摩尔)加入。将混合物带至室温且然后搅拌2小时。将水(500毫升)加入.将混合物用DIPE(200毫升)萃取3次。将含水层用HCl1N予以酸化并用DCM萃取。将合并的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残质用DIPE研制，将沉淀过滤出来并风干，得到5.2克中间体(82)。 
实例A.36 
a)中间体(83)的制备 
Figure S05807466320060918D000542
将一含有1-(4-硝基苯基)-α-苯基-4-哌啶醋酸(0.01469摩尔)及浓硫酸(催化量)于乙醇(无水，50毫升)中的混合物于回流温度加热45小时并将反应混合物予以冷却。将产生的沉淀收集起来并溶解于氯仿中且将NaHCO3水溶液加入。将有机层分离，干燥，过滤出来并将溶剂蒸发。将残质油于己烷中研制，得到1.92克中间体(83)(熔点为93-97℃)。 
b)中间体(84)的制备 
将一含有中间体(83)(0.1摩尔)于甲醇(400毫升)中的混合物于50℃时用披钯碳(10％，0.6克)作为催化剂予以氢化18小时。于氢(3当量)吸收之后，将催化剂经由寅氏盐过滤并将寅氏盐柱用甲醇(50毫升)清洗。将滤液蒸发且然后与甲苯(15毫升)共蒸发.残质于两天后于室温时固化，得到中间体(84)(熔点为20.5-21.5℃)。 
实例A.37 
a)中间体(85)的制备 
Figure S05807466320060918D000552
将一含有4-(4-硝基苯基)-哌啶(0.1455摩尔)，α-溴苯醋酸乙酯(0.1455摩尔)及Na2CO3(15.4克)于DMF(220毫升)中的混合物搅拌过夜，然后将反应混合物倒至冷水(500毫升)中并用乙醚萃取三次。将有机层合并，用盐水清洗，干燥并将溶剂蒸发.将残质油于乙醇中研制并将悬浮液于5℃静置过夜。将产生的固体过滤出来并干燥，得到31克中间体(72-a).将滤液蒸发并将残质油通过管柱色层分离法于硅胶上(洗提液：醋酸乙酯/己烷50∶50)予以纯化。将产物馏份收集起来并将溶剂蒸发.油性残质于室温固化并于少量乙醇中研制，过滤出来并干燥，得到9克另外的中间体(85)(熔点为102-104℃). 
b)中间体(86)的制备 
Figure S05807466320060918D000553
将一含有中间体(85)(0.0841摩尔)于THF(无水，300毫升)中的混 合物于一压热器中用披钯碳(10％，3克)作为催化剂于40巴时氢化。于氢(3当量)吸收之后，将反应混合物过滤并将固体用THF(300毫升)清洗。将滤液溶剂蒸发并将粗残质于乙醚(300毫升)中搅拌，然后过滤出来并用乙醚(100毫升)清洗.将所要的产物收集起来并干燥，得到22克中间体(86)(熔点为132-135℃). 
实例A.38 
中间体(87)的制备 
Figure S05807466320060918D000561
将一含有中间体(84)(0.0030摩尔)及碳酸钾(0.580克)于DCM(15毫升)中的悬浮液搅拌并冷却，然后将氯甲酸苯酯(0.0030摩尔)逐滴加入并将反应混合物搅拌过夜。将有机层分离并用水(3×10毫升)清洗，然后干燥并浓缩，得到1.22克中间体(87)。 
依照类似方法，可由中间体(86)起始制备中间体(88). 
Figure S05807466320060918D000562
实例A.39 
a)中间体(89)的制备 
Figure S05807466320060918D000563
将一含有4-哌啶醋酸甲酯氢氯化物(0.019摩尔)，1-氟-4-硝基苯(0.022摩尔)及碳酸钠(0.044摩尔)于DMF(100毫升)中的混合物于室温搅拌20小时，然后将水及DIPE加入并将反应混合物搅拌1小时.将产物过滤出来，用水及用DIPE清洗且然后干燥，得到2.1克中间体(89)。 
b)中间体(90)的制备 
Figure S05807466320060918D000571
将一含有中间体(89)(0.0075摩尔)于THF(50毫升)中的混合物于室温时以披钯碳(0.5克)作为催化剂于噻吩溶液(0.5毫升)存在之下予以氢化.于氢(3当量)吸收之后，将催化剂过滤出来并将2-丙醇/HCl(3毫升)加到滤液中.将乙醇及DCM加入并将产生的溶液蒸发.将残质于乙醇/DIPE(50/50)中研制，然后将所要的产物过滤出来并干燥，得到1.8克中间体(90)以其氢氯酸盐分离出来. 
c)中间体(91)的制备 
将氯甲酸苯酯(0.006摩尔)于室温时在DCM(100毫升)中搅拌并将中间体(90)(0.0056摩尔)，接着将碳酸氢钠(50毫升)加入。将反应混合物搅拌4小时并将各层分离，然后将有机层干燥并将溶剂蒸发.将残质于DIPE中研制并将所要的产物过滤出来，得到2.06克中间体(91)。 
d)中间体(92)的制备 
Figure S05807466320060918D000573
将一含有中间体(91)(0.00027摩尔)，(±)-N-(2，2-二甲氧基乙基)-α-甲基-苯甲胺(0.0005摩尔)及N，N-二甲基-4-吡啶胺(0.00027摩尔)的混合物振荡并于96℃加热过周末，并将溶剂于一氮气流下蒸发。将DCM(5 毫升)加入，接着加入诺瓦生化01-64-0169甲基异氰酸酯聚苯乙烯树脂(0.200克)，并将反应混合物振荡4小时，过滤并将溶剂蒸发，得到中间体(92)。 
实例A.40 
中间体(93)的制备 
Figure S05807466320060918D000581
将一含有化合物(36)(0.02摩尔)于氢氯酸(36％，50毫升)中的混合物搅拌并回流4小时且然后于室温搅拌过夜。将沉淀过滤出来。将残质于DIPE中研制.将沉淀过滤出来并干燥，得到5.5克中间体(93)以其氢氯酸盐分离出来. 
依照类似方法，中间体(94)至中间体(129)是以其氢氯酸盐型式制备。 
Figure S05807466320060918D000601
实例A.41 
中间体(130)的制备 
Figure S05807466320060918D000612
将一含有2-(3，5-二甲氧基-4-甲酰基苯氧基)乙氧基甲基聚苯乙烯诺瓦生化01-64-0261树脂(0.00244摩尔)，2，3-二氢-1H-茚-5-胺(0.0116摩尔)及异丙醇钛(IV)(0.0116摩尔)于DCM(70毫升)中的混合物于室温振荡1小时，然后将NaBH(OAc)3(0.0116摩尔)加入并将反应混合物于室温振荡过周末。将混合物过滤并将产物清洗3x[三次用甲醇及三次用DCM]，得到中间体(130). 
实例A.42 
中间体(131)的制备 
Figure S05807466320060918D000621
将亚硫酰(二)氯(0.0027摩尔)添加到一含有中间体(130)(0.000175摩尔)于DCM(1毫升)中的混合物中并将产生的混合物热至回流温度，然后将混合物于50℃用氮气吹干。将额外的DCM(2次1毫升)加入并将混合物再次吹干，并将产生的残质溶解于DCM(1毫升)中并添加至一含有中间体(82)(0.000039摩尔)及2，6-卢剔啶(lutidine)(0.00035摩尔)于DCM(1毫升)中的混合物中。将反应混合物于室温振荡20小时并过滤。将残质清洗3x[三次用DCM且三次用甲醇]且再次用DCM清洗三次，然后用DMF清洗一次。将20％含有哌啶于DMF(4毫升)中的混合物加入并将混合物振荡2.5小时，然后将产物过滤出来并清洗3x[三次用DCM且三次用甲醇]，得到中间体(131)。 
依照类似方法，可通过将中间体(130)与1-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-4-哌啶醋酸或1-(9H-芴-9-基甲基)1，4-哌啶二羧酸酯进行反应而制备中间体(132)及中间体(133)。 
Figure S05807466320060918D000622
中间体(132)                              中间体(133) 
实例A.43 
a)中间体(134)的制备 
Figure S05807466320060918D000623
将一含有2-溴-1，1-二乙氧基-乙烷(0.0012摩尔)于无水DCM(1毫升) 中的混合物添加到一含有(±)-1-丙三醇聚苯乙烯诺瓦生化01-64-0408树脂(0.00012摩尔)于无水DCM(2毫升)中的混合物中，然后将一含有DL-10-樟脑磺酸(0.00012摩尔)于无水DCM(1毫升)中的混合物加入，并将反应混合物于室温振荡20小时.将所要的产物过滤出来，清洗2x[三次用DCM且三次用DMF]，且最后再次用DCM清洗6次，得到中间体(134). 
b)中间体(135)的制备 
将一含有4-氟-α-甲基-苯甲胺(0.0012摩尔)于1-甲基-2-吡咯啶酮(1毫升)中的混合物添加至一含有中间体(134)(0.00012摩尔)于1-甲基-2-吡咯啶酮(3毫升)中的混合物中，并将反应混合物于80℃加热20小时，然后将反应混合物冷却并过滤。将所要的产物收集起来并清洗2x[三次用DCM且三次用DMF]，且最后用DCM清洗6次，得到中间体(135)。 
依照类似方法，可制备中间体(136)及中间体(137)。 
Figure S05807466320060918D000632
中间体(136)                             中间体(137) 
实例A.44 
中间体(138)的制备 
Figure S05807466320060918D000633
将诺瓦生化01-64-0425 N-羟基苯并三唑-6-羧酰胺基甲基聚苯乙烯树脂(0.1克)用DCM清洗，将DCM(2毫升)加入，得到混合物(I)。将DCM(1毫升)，然后将1，3-二异丙基碳化二亚胺(0.00005摩尔)加至一含有中间体(93)(0.0004摩尔)，卢剔啶(0.0008摩尔)及N，N-二甲基-4-吡啶胺(0.00008摩尔)于DMF(1毫升)及DCM(1毫升)中的溶液中，得到混合物(II)。将混合物(I)及(II)合并且于室温搅拌4小时.将反应混合物过滤，(3次)用DCM，(3次)用DMF，再(3次)用DCM且然后干燥(50℃)，得到0.126克中间体(138)。 
实例A.45 
a)中间体(139)的制备 
将一含有2-(3，5-二甲氧基-4-甲酰基苯氧基)乙氧基甲基聚苯乙烯树脂(诺瓦生化01-64-0261)(0.00112摩尔)，苯甲胺(0.0056摩尔)及异丙醇钛(IV)(0.0056摩尔)于DCM(20毫升)中的混合物于室温振荡2小时。将三乙酰氧基氢硼化钠(0.0056摩尔)加入并将反应混合物于室温振荡24小时.将甲醇(2毫升)加入.将混合物振荡一会儿，过滤并将滤器上残质用DCM清洗三次，然后用(DCM接着用甲醇)清洗三次，且再次用DCM清洗三次。平行进行反应4次，得到中间体(139)。 
b)中间体(140)的制备 
将一含有1-(4-硝基苯基)-α-苯基-4-哌啶醋酸(0.0056摩尔)添加到中间体(139)(0.00112摩尔)中。将一含有 (2.9克)于DCM(15毫 升)及DMF(5毫升)中的溶液加入.将N，N-二异丙基乙胺(0.0112摩尔)加入并将反应混合物于室温振荡24小时，过滤并将滤器上残质用DMF清洗(5×20毫升)，然后5x用CH2Cl2/CH3OH(50/50；20毫升)，5x用CH2Cl2/CH3COOH(95/5；20毫升)，5x用DMF(20毫升)且3x用NMP(20毫升)清洗.平行进行反应4次，得到中间体(140)。 
c)中间体(141)的制备 
将一含有中间体(140)(0.00112摩尔)及氯化锡(II)二水合物(0.0224摩尔)于1-甲基-2-吡咯啶酮(20毫升)中的混合物于55℃振荡6天，然后冷却，过滤并将滤液残质用DMF(3次)，用DMF/DIPEA(90/10，2x)，用DMF(3x)清洗，且然后用(DCM，接着用甲醇)清洗3次，然后干燥，得到中间体(141)。 
d)中间体(142)的制备 
将一含有[(二甲基胺基)亚甲基]肼羧酸乙酯(0.044摩尔)于NMP(8毫升)中的溶液添加到中间体(141)(0.00112摩尔)中并将反应混合物于120℃振荡24小时，然后将混合物冷却并过滤。将滤器上残质用DMF清洗3次，用DCM及甲醇清洗3次且然后干燥得到残质(I)。 
将一含有[(二甲基胺基)亚甲基]肼羧酸乙酯(0.019摩尔)于NMP(8毫升)中的溶液添加到中间体(102)(0.00112摩尔)中并将反应混合物于120℃振荡过周末，然后将混合物冷却并过滤。将滤液残质用DMF清洗3次，用(DCM接着用甲醇)清洗3次，且然后干燥得到残质(II)。 
将残质(I)及残质(II)合并且然后将[(二甲基胺基)亚甲基]肼羧酸乙 酯(0.038摩尔)及NMP(15毫升)加入。将反应混合物于125℃加热过夜并冷却。将混合物用DMF清洗3次，用DCM及用甲醇清洗3次，然后3x[再次用DMF清洗，振荡30分钟且然后用DCM及用甲醇清洗]，最后将所要的产物干燥，得到2.68克中间体(142)。 
实例A.46 
a)中间体(143)的制备 
将一含有2-(3，5-二甲氧基-4-甲酰基苯氧基)乙氧基甲基聚苯乙烯树脂(诺瓦生化01-64-0261)(0.0056摩尔)，1-丙胺(0.028摩尔)及异丙醇钛(IV)(0.028摩尔)于二氯甲烷(100毫升)中的混合物于室温振荡2小时，然后将三乙酰氧基氢硼化钠(0.028摩尔)加入并将反应混合物于室温振荡20小时。将甲醇(30毫升)加入。将混合物过滤并将滤后残质用CH2Cl2/CH3OH50/50(3x)，DMF(3x)，然后3x[DCM接着用甲醇]清洗，得到5.280克中间体(143). 
b)中间体(144)的制备 
Figure S05807466320060918D000662
将中间体(82)(0.0005摩尔)及 (2.6克)溶解于DCM(20毫升)中。将此混合物添加到中间体(143)(0.00106摩尔)中。将N，N-二异丙基乙胺(0.010摩尔)加入并将反应混合物于室温振荡4小时，然后静置过周末，过滤并将滤后残质用CHDCM2Cl2(3x)，然后用[DCM接着用甲醇]3x清洗，然后干燥，得到1.365克中间体(144). 
c)中间体(145)的制备 
将含于含有哌啶及DMF(20/80)的混合物(15毫升)的中间体(144)(0.00085摩尔)于室温振荡3小时，然后过滤并将滤后残质用DMF清洗。将反应再次进行(于室温过夜)，然后过滤并将滤后残质用DMF(3x)，然后用(CH2Cl2，接着用CH3OH)清洗三次，然后干燥，得到1.164克中间体(145)。 
d)中间体(146)的制备 
将氩气以气泡通过一含有中间体(145)(0.000054摩尔)及中间体(10)(0.001摩尔)于甲苯(3毫升)中的混合物达5分钟而得到混合物(I).将氩气以气泡通过甲苯(3毫升)达5分钟，并将混合物Pd2(二亚苄基丙酮)3络合物(0.0000136摩尔)，BINAP(0.000054摩尔)及2-甲基-2-丙醇钠盐(0.0012摩尔)加入。将混合物用氩气再处理5分钟，而得到混合物(II). 
将混合物(I)与混合物(II)合并且将全部于80℃振荡6小时。将反应混合物冷却，过滤，用DMF(3x)，用水(3x)，DMF(3x)，DCM(3x)，DCM/醋酸(96/4)(3x)，且然后用[DCM接着用甲醇]清洗3x，然后干燥，得到0.111克中间体(146). 
实例A.47 
中间体(147)的制备 
Figure S05807466320060918D000681
将一含有中间体(117)(0.020摩尔)，2，6-二甲基吡啶(0.086摩尔)及N，N-二甲基-4-吡啶胺(0.5克)于DCM(120毫升)及DMF(40毫升)中的混合物中的溶液添加到N-羟基-苯并三唑-6-羧酰胺基甲基聚苯乙烯树脂(诺瓦生化01-64-0425)(0.0065摩尔)中，然后将N，N′-甲烷四基双-2-丙胺(0.0325摩尔)加入并将反应混合物于室温振荡3小时。将混合物过滤，用DCM及DMF清洗，然后用DCM清洗2次，用(3次用DMF，3次用DCM)清洗2次。将产物于50℃的真空炉中干燥过夜而得到5.450克反应产物。将一份(5.250克)的该反应产物与中间体(117)，2，6-二甲基吡啶，N，N-二甲基-4-吡啶胺，二氯甲烷及DMF及N，N′-甲烷四基双-2-丙胺再进行反应且将产生的混合物振荡3小时并过滤出来。将残质用DCM清洗，然后[3次用DMF且3次用DCM]x2清洗。将产物于50℃干燥过夜，得到6.946克中间体(147)。 
实例A.48 
a)中间体(148)的制备 
Figure S05807466320060918D000682
将5-胺基-2-甲基-苯甲酸乙酯氢氯化物(0.0035摩尔)溶解于1-甲基-2-吡咯啶酮(10毫升)中.将此溶液添加到一含有2-(3，5-二甲氧基-4-甲酰基苯氧基)乙氧基甲基聚苯乙烯树脂(诺瓦生化01-64-0261)(0.00072摩尔)于DCM(15毫升)中的混合物中.将异丙醇钛(IV)(0.0035摩尔)加入并将混合物于室温摇荡2小时。将三乙酰氧基氢硼化钠(0.0035摩尔)加入并将反应混合物于室温振荡72小时。将反应混合物排出，用DCM(3x)，CH2Cl2/DIPEA90/10(3x)，甲醇(3x)，DCM(3x)，甲醇(3x)，然后DCM(3x)清洗，得到中间体(148)(未经进一步纯化即使用于下个反 应步骤)。 
b)中间体(149)的制备 
Figure S05807466320060918D000691
将中间体(82)(0.000426摩尔)溶解于DCM(5毫升)中.将亚硫酰(二)氯(0.0069摩尔)加入。将混合物加热，然后搅拌并回流1小时。将溶剂蒸发并将新鲜的DCM(5毫升)加入。将溶剂蒸发.将残质溶解于DCM(2毫升)中。将此溶液添加到一含有中间体(148)(0.000144摩尔)于DCM(2毫升)的溶液中.将N-乙基-N-(1-甲基-乙基)-2-丙胺(0.00085摩尔)加入并将混合物于室温再摇荡20小时.将混合物排出，用[DCM(3x)，甲醇(3x)]清洗两次，然后用DCM(3x)清洗。将一含有哌啶于DMF(20％，4毫升)中的溶液加入并将混合物于室温搅拌2小时。将反应物排出，用[DCM(3x)，甲醇(3x)]清洗两次，然后用DCM(3x)清洗，然后于一温和氮气流中干燥，得到中间体(149)。 
实例A.49 
a)中间体(150)的制备 
Figure S05807466320060918D000692
将一含有2-溴-6-肼吡啶(0.069摩尔)及1，1′-羰基双-1H-咪唑(0.207摩尔)于DCM(150毫升)中的混合物于室温搅拌3小时，然后于冰浴中冷却。将沉淀过滤出来，用2-丙醇清洗并干燥，得到10克中间体(150)。将滤液蒸发并将残质于2-丙醇中搅拌，过滤出来并干燥，得到3克额外的中间体(150)。 
b)中间体(151)的制备 
将一含有中间体(150)(0.01摩尔)，4-(三氟甲基)苯基二羟硼酸(boronic acid)(0.01摩尔)及四(三苯基-膦)钯(0.00022摩尔)于Na2CO3溶液(1M于水，25毫升)及THF(35毫升)中的混合物搅拌并回流(±65℃)过夜。将溶剂蒸发。将残质溶解于DCM中.将有机溶液用水清洗，干燥，过滤并将溶剂蒸发.将残质通过管柱色层分离法于硅胶上(洗提液：CH2Cl2/CH3OH99/1)予以纯化.将产物馏份收集起来并将溶剂蒸发，得到1克中间体(151)。 
c)中间体(152)的制备 
将一含有中间体(151)(0.0015摩尔)，4-溴苯基硼酸(0.0030摩尔)，醋酸酮(0.00225摩尔)及1M叔丁醇钾于THF的溶液(0.00225摩尔)于1，2-二甲氧基乙烷(15毫升)中的混合物于室温搅拌过夜。将NH4OH(2毫升)加入并将混合物搅拌15分钟。将水加入并将此混合物用DCM萃取.将有机层分离，用水清洗，干燥，过滤并将溶剂蒸发.将残质于DIPE上研制，过滤出来，然后由2-丙醇中结晶出来，过滤出来并于硅胶上用一玻璃滤器(洗提液：DCM)予以纯化.将所要的馏份收集起来并将溶剂蒸发.将残质于2-丙醇中研制，过滤出来并干燥，得到0.125克中间体(152). 
实例A.50 
a)中间体(153)的制备 
Figure S05807466320060918D000711
将一含有4-[1，2，3，6-四氢-1-(苯基甲基)-4-吡啶基]苯胺(于WO-2002/081460是以中间体(47)制得)(0.085摩尔)及[(二甲基胺基)亚甲基]肼羧酸乙酯(0.25摩尔)于四氢噻吩S，S二氧化物(50毫升)中的混合物于150℃氮气流中搅拌90分钟。将混合物于室温搅拌过夜.将2-丙酮(50毫升)加入并将反应混合物搅拌1小时，过滤，并干燥，得到17.4克中间体(153)。 
b)中间体(154)的制备 
Figure S05807466320060918D000712
将一含有中间体(153)(0.052摩尔)及氢氧化钾(0.06摩尔)于DMF(200毫升)中的混合物搅拌20分钟。将异丙基溴化物(0.15摩尔)加入并将反应混合物于60℃搅拌过夜。将反应混合物冷却并蒸发.将残质溶解于DCM中并用水清洗。将有机层分离，干燥，过滤并蒸发。将残质于2-丙醇中研制。将沉淀过滤出来并干燥，得到11.6克中间体(154)。 
c)中间体(155)的制备 
Figure S05807466320060918D000713
将中间体(154)(0.13摩尔)悬浮于二氯乙烷(200毫升)中并于一冰浴中冷却.将氯甲酸1-氯乙酯(10克)逐滴加入。将反应混合物于室温搅拌1小时，回流10小时，且再次于室温搅拌过夜。将反应混合物蒸发并将该残质于甲醇(200毫升)中提取，搅拌并回流1小时.将溶剂通过 蒸发法移除并将残质于2-丙醇中研制。将沉淀过滤出来并干燥，得到7.2克中间体(155)。 
实例A.51 
中间体(156)的制备 
将一含有化合物(422)(0.0148摩尔)于浓HCl溶液(100毫升)中的混合物搅拌并回流6小时且然后于室温搅拌过夜。将沉淀过滤出来，用水清洗并干燥，得到4.8克中间体(156)以其的氢氯酸加成盐分离出来。 
于制备最终化合物时，亦可使用本领域已知的中间体，例如，2-溴戊酸乙酯，α-溴-2-噻吩醋酸乙酯，2-溴-2-苯基醋酸甲酯，2-溴-2-苯基醋酸乙酯，α-溴-α-苯基-苯醋酸甲酯。 
B.最终化合物的制备 
实例B.1 
将一含有中间体(18)(0.02摩尔)，中间体(2)(0.01摩尔)，Pd2(dba)3(0.05克)，[1，1′-联萘]-2，2′-二基双[二苯基-膦(0.1克)及K2CO3/Cs2CO3(2克)于甲苯(50毫升)中的混合物于110℃氩气流中搅拌2天且然后过滤.将Cs2CO3(4克)，Pd2(dba)3(0.05克)及[1，1′-联萘]-2，2′-二基双[二苯基-膦(0.1克)加入.将混合物于110℃搅拌过夜，然后倒至水中并用DCM萃取.将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残质通过管柱色层分离法于硅胶上(洗提液：CH2Cl2/CH3OH99/1)予以纯化。将纯馏份收集起来并将溶剂蒸发.将残质于DIPE中研制。将沉淀过滤出来并干燥，得到1.05克化合物(159)。 
实例B.2 
将一含有中间体(57)(0.01摩尔)及中间体(12)(0.009摩尔)于三乙胺(3毫升)及DMF(100毫升)中的混合物于60℃搅拌6小时。将混合物冷 却，倒至水中，用DCM萃取并用水清洗。将有机层干燥，过滤出来并蒸发。将残质通过管柱色层分离法于硅胶上(洗提液：CH2Cl2/CH3OH99/1)予以纯化。将纯馏份收集起来并蒸发。将残质溶解于乙肼中并转化为乙二酸盐(1∶1).将沉淀过滤出来。将残质由2-丙醇中结晶出来.将残质由2-丙醇及数滴水中再结晶出来，得到0.7克化合物(2)，以其的乙二酸盐(1∶1)分离出来，(熔点为165℃). 
实例B.3 
将一含有中间体(93)(0.0002摩尔)及 
Figure S05807466320060918D000731
(0.0004摩尔)于三乙胺(0.1毫升)及DCM(5毫升)中的混合物搅拌30分钟，然后将乙胺氢氯化物(0.0004摩尔)加入并将反应混合物于40℃搅拌过夜.将水(2毫升)加入，将混合物搅拌30分钟后并经由ExtrelutTM过滤。将滤液残质通过高效液体色层分离法予以纯化，然后将产物馏份收集起来并将溶剂蒸发，得到0.056克化合物(113)。 
实例B.4 
将中间体(12)(0.0052摩尔)及碳酸钠(0.02摩尔)于氮气流下悬浮于DMF(120毫升)中。将混合物加热至60℃.将一含有N-(二氢-3，3-二苯基-2(3H)-亚呋喃基)-N-甲基-溴化甲铵(0.0058摩尔)于DMF(20毫升)中的混合物加入。将混合物于90℃搅拌3小时并倒至冰上。将沉淀过滤出来并溶解于2-丙醇中.将混合物与活性碳一起煮沸并经由Celite过滤。将水加入.将沉淀过滤出来并干燥。将残质由一含有2-丙醇/水的混合物中结晶出来。将沉淀过滤出来并干燥，得到2克化合物(147)。 
实例B.5 
将一含有α-苯基-丙烯酸乙酯(0.01摩尔)及中间体(12)(0.011摩尔)于DMF(100毫升)中的混合物搅拌过周末。将溶剂蒸发。将残质通过管柱色层分离法于硅胶上(洗提液：CH2Cl2/CH3OH99/1)予以纯化。将纯馏份收集起来并将溶剂蒸发。将残质于DIPE中研制，过滤出来并干燥，得到3克化合物(138)。 
实例B.6 
将一含有α-(2-氧代乙基)-苯醋酸甲酯(0.06摩尔)，中间体(12)(0.017摩尔)及醋酸钾(20克)于THF(50毫升)及甲醇(50毫升)中的混合物于氢气中搅拌两天。将混合物过滤并将滤液蒸发。将残质溶解于DCM中并用碳酸钠溶液清洗.将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发.将残质于2-丙醇中研制，过滤出来并干燥，得到3.5克化合物(169)。 
实例B.7 
将中间体(117)(0.00049摩尔)于甲苯(3毫升)中搅拌.将亚硫酰(二)氯(0.3克)逐滴加入并将混合物于60℃搅拌3小时。将溶剂蒸发。将丙醇(3毫升)加入并将反应混合物搅拌3小时.将三乙胺(0.2毫升)加入并将反应混合物搅拌过夜。将溶剂蒸发.将残质通过管柱色层分离法于硅胶上(洗提液：CH2Cl2/CH3OH99/1)予以纯化.将所要的馏份收集起来并将溶剂蒸发，得到0.031克化合物(38)。 
实例B.8 
将一含有中间体(87)(0.0001摩尔)，N-(2，2-二甲氧基乙基)-α-甲基苯甲胺(0.0002摩尔)及N，N-二甲基-4-吡啶胺(0.0001摩尔)于二噁烷(3毫升)中的混合物于95℃振荡48小时并将所产生的混合物用氮气流吹干。将三氟醋酸(1毫升)及乙醇(1毫升)加入并将反应混合物于60℃温热4小时，然后将混合物于50℃用氮气流吹干并将残质通过高效液体色层分离法予以纯化。将产物馏份收集起来并将溶剂蒸发.将残质溶解于DCM(5毫升)中并用饱和NaHCO3水溶液清洗.将混合物经由ExtrelutTM过滤并于分离的有机层蒸发出来之后，将所要的产物干燥，得到0.018克化合物(222). 
实例B.9 
将一含有中间体(88)(0.000087摩尔)，中间体(55)(0.0002摩尔)及N，N-二甲基-4-吡啶胺(0.0001摩尔)于甲苯(4毫升)中的混合物于100℃振荡48小时且然后将诺瓦生化01-64-0169甲基异氰酸酯聚苯乙烯树脂(0.0003摩尔，1.5毫摩尔/克)及3-(二亚乙基三胺基)丙基-官能化的硅胶(得自西格玛-亚芮公司，亚芮编号为53，792-6)(0.0002摩尔；1毫摩尔/克)加入。将反应混合物于100℃振荡2小时且于室温振荡8天。将混 合物过滤，用甲苯(2毫升)清洗并将磺酸-2Ar官能化的硅胶(得自阿扩(Across)公司，其阿扩编号为36022)(0.0005摩尔；1毫摩尔/克)添加到滤液中。将产生的混合物于60℃振荡1小时，然后冷却，过滤出来并用DCM(3毫升)清洗3次.将所要的产物由反应混合物中通过用CH2Cl2/(CH3OH/NH3)(90/10，2毫升)洗提3次而释出。将溶剂于50℃的氮气流中蒸发并将残质通过高效液体色层分离法予以纯化，得到0.007克化合物(278)。 
实例B.10 
将一含有中阅体(92)(0.00027摩尔)于三氟醋酸(2毫升)及甲醇(2毫升)中的混合物于60℃振荡20小时并将溶剂蒸发，然后将残质溶解于DCM(5毫升)中并用饱和NaHCO3水溶液清洗。将混合物经由ExtrelutTM过滤并将有机层蒸发。将含水残质于硅胶上(洗提液：CH2Cl2/CH3OH99/1)予以纯化并将产物馏份收集起来。将溶剂于减压下移除并将残质由DIPE中结晶出来，然后将所要的产物收集起来，得到0.0185克化合物(264). 
实例B.11 
将一含有中间体(63)(0.000079摩尔)及中间体(55)(0.0002摩尔)于甲苯(4毫升)中的混合物于60℃振荡20小时并将混合物冷却，然后将诺瓦生化01-64-0169甲基异氰酸酯聚苯乙烯树脂(0.0003摩尔，1.5毫摩尔/克)，接着将3-(二亚乙基三胺基)丙基-官能化的硅胶(得自西格玛-亚芮公司，亚芮编号为53，792-6)(0.0002摩尔；1毫摩尔/克)加入并将反应混合物振荡8天。将混合物过滤，用甲苯(2毫升)清洗并将磺酸-2Ar官能化的硅胶(得自阿扩公司，其阿扩编号为36022)(0.300克；1毫摩尔/克)加入。将产生的混合物于60℃振荡1小时，然后冷却，过滤并用DCM(3毫升)清洗3次。将所要的产物由反应混合物中通过用CH2Cl2/(CH3OH/NH3)(90/10，2毫升)洗提3次而释出。将溶剂于50℃的氮气流中蒸发并将残质通过高效液体色层分离法予以纯化，将产物馏份收集起来并将溶剂蒸发，得到0.023克化合物(270)。 
实例B.12 
将化合物(265)(0.040摩尔)通过手性分离法于一Chiralpak AD20微米(Daicel)(洗提液：乙醇/乙腈80/20)管柱分离为其对映异构体。将四个产物馏份收集起来并将溶剂蒸发。然后将每一馏份于DIPE中研制，过滤出来并干燥，得到3.75克化合物(280)，3.77克化合物(281)，3.94克化合物(360)，及3.53克化合物(304)。 
实例B.13 
将氢化钠60％(0.0026摩尔)添加到DMF(15毫升)中且然后将化合物(190)(0.0024摩尔)加入。将溴醋酸乙酯(0.0024摩尔)添加到褐色溶液中并将反应混合物于80℃(水浴)中加热4小时。将溶液冷却并小心的倒至水(250毫升)中，将产生的固体过滤出来并用水清洗，得到0.44克化合物(210)(熔点为90-92℃). 
实例B.14 
将一含有中间体(131)(0.000039摩尔)于甲苯(5毫升)中的混合物振荡30分钟且然后将混合物过滤。将一含有中间体(6)(0.000525摩尔)于甲苯(2毫升)中的混合物且然后将一含有[1，1′-联萘]-2，2′-二基双[二苯基-膦(0.000035摩尔)于甲苯(1毫升)的悬浮液，接着将一含有2-甲基-2-丙醇钠盐(0.00063摩尔)于甲苯(1毫升)中的悬浮液加入并将反应混合物于50℃氮气流中振荡30分钟.将一含有Pd2(dba)3(0.0000087摩尔)于甲苯(1毫升)中的混合物加入并将产生的混合物于85℃振荡6小时。将产物急速的过滤并用DMF清洗2次，用水清洗1次，用DMF清洗3次，用水清洗3次，用甲醇清洗3次，用DCM清洗3次，用甲醇清洗3次并用DCM清洗3次。将一含有三氟醋酸/二氯甲烷/三异丙基硅烷(49/49/2)的混合物(3毫升)加入并将反应混合物于室温振荡1小时，然后过滤并用DCM清洗3次。最后，将滤液蒸发并将残质通过高效液体色层分离法予以纯化.将产物馏份收集起来并将溶剂蒸发，得到0.008克化合物(207)。 
实例B.15 
将一含有中间体(88)(0.00036摩尔)于二噁烷/甲苯(0.65/3.35毫升)(3毫升)中的溶液添加到中间体(135)(0.00012摩尔)中并将一含有N，N-二 甲基-4-吡啶胺(0.00012摩尔)于二噁烷/甲苯(0.65/3.35毫升)(1毫升)的混合物加入，然后将反应混合物于60℃加热20小时并冷却。将混合物过滤并清洗2x[3次用DCM且3次用DMF]且最后6次用DCM。将TFA/DCM(20/80)(4毫升)加入并将产生的混合物于室温振荡3小时.将混合物过滤并用TFA/DCM(20/80)(2毫升)清洗。将滤液于50℃蒸发并将残质通过高效液体色层分离法予以纯化。将产物馏份收集起来并将溶剂蒸发。将残质溶解于DCM中并用一含水NaHCO3清洗。将有机层分离并蒸发，得到0.006克化合物(223). 
实例B.16 
将5-氢茚基胺(0.00135摩尔)及氢化钠(催化量)添加到一含有化合物(302)(0.00111摩尔)于二甲苯(50毫升)中的溶液中且然后将反应混合物搅拌并回流48小时。将溶剂蒸发并将残质溶解于乙醚中，然后将产生的粗物质通过管柱色层分离法(洗提液：醋酸乙酯)予以纯化。将产物馏份收集起来并将溶剂蒸发.将残质于2-丙酮上研制并将产物过滤出来且于最后干燥，得到0.2克化合物(209)(熔点为198-200℃)。 
实例B.17 
于-10℃时，将一含有溴(0.03451摩尔)于DCM(30毫升)中的溶液逐滴加入到含有3-吡啶醋酸乙酯(0.03027摩尔)于DCM(70毫升)的溶液中，然后将反应混合物于室温搅拌90分钟并将溶剂蒸发，得到一油性残质。将该残质溶解于DCM(50毫升)中并于10℃逐滴加至一含有中间体(12)(0.03027摩尔)及三乙胺(0.06054摩尔)于DCM(100毫升)中的冷溶液中.将反应混合物于室温搅拌过夜且然后将溶剂蒸发。将油性残质通过管柱色层分离法(洗提液：CH2Cl2/醋酸乙酯50/50)予以纯化.将产物馏份收集起来并将溶剂蒸发。将残质由乙醚中结晶出来，然后将产生的产物收集起来并干燥，得到5克化合物(302)(熔点为142-143℃)。 
实例B.18 
将一含有中间体(117)(0.00025摩尔)及N，N-羰基二咪唑(0.00075摩尔)于DCM(5毫升)中的混合物于室温搅拌。将2-胺基-5-甲基噻唑(0.00025摩尔)于室温中搅拌时加入，并将反应混合物于室温搅拌过 夜。将反应混合物经由ExtrelutTM过滤，蒸发并将残质通过HPLC予以纯化，得到0.027克化合物(125)。 
实例B.19 
将中间体(142)(0.000044摩尔)于NMP(5毫升)中搅拌。将1M的含有NaN[Si(CH3)3]2于THF(0.4毫升)中的溶液加入.将混合物于室温振荡30分钟。将一含有乙基溴(0.00042摩尔)于1毫升THF中的溶液加入。将混合物于室温振荡20小时，然后过滤，用DMF清洗(3次)，然后用甲醇清洗三次接着用DMF清洗，用NMP清洗一次。将反应再次进行。将混合物振荡24小时，然后过滤，用DMF(3次)清洗，然后用甲醇清洗3次接着用DCM清洗。将一含有TFA/DCM/TIS(5/93/2)的混合物加入。将混合物于室温振荡1小时，过滤出来，用TFA/DCM/TIS(5/93/2)的混合物(2毫升)及DCM(1毫升)清洗。将滤液于50℃氮气中吹干。将所要的化合物通过高效液体色层分离法于RPBDS Spherical(100克Hyperprep C18(100 
Figure S05807466320060918D000781
8微米；洗提液：[(0.5％NH4OAc于H2O)/CH3CN90/10])/CH3OH/CH3CN(0分钟)75/25/0，(10分钟)0/50/50，(16分钟)0/0/100，(18.10-20分钟)75/25/0)予以分离/纯化。将纯馏份收集起来并将溶剂蒸发。将Na2CO3加到含水浓缩物中并将该混合物用DCM萃取。将萃出物于50℃用氮气吹干，然后干燥(真空，60℃)，得到0.005克化合物(179)。 
实例B.20 
将中间体(142)A(0.000054摩尔)于NMP(5毫升)中搅拌.将一1M的含有NaN[Si(CH3)3]2于THF(0.4毫升)中的溶液加入.将混合物于室温搅拌30分钟.将一含有1-氯乙基甲基酮(0.00042摩尔)于1毫升THF中的溶液加入.将混合物于室温振荡20小时，然后过滤，用DMF清洗(3x)，然后用甲醇清洗三次接着用DMF清洗，用NMP清洗一次。将反应再进行一次。将混合物振荡24小时，然后过滤。用DMF清洗(3x)，然后用甲醇清洗三次接着用DCM清洗，然后干燥。将THF(5毫升)加入。将1M的含有LiBH4于THF(0.5毫升)中的溶液加入并将反应混合物于室温振荡4小时。将甲醇(1毫升)加入。将混合物振荡1小时，过滤，用甲醇(3x)清洗且然后用DCM清洗三次接着用甲醇清洗。将含 有TFA/DCM/TIS(5/93/2)的混合物加入。将混合物于室温振荡1小时，过滤，用一含有TFA/DCM/TIS(5/93/2)(2毫升)及DCM(1毫升)的混合物清洗。将滤液于50℃的氮气中吹干。将所要的化合物通过高效液色层分离法(100克Hyperprep RP-C18BDS(100 
Figure S05807466320060918D000791
8微米；洗提液：[(0.5％NH4OAc于H2O)/CH3CN 90/10])/CH3OH/CH3CN(0分钟)75/25/0，(10分钟)0/50/50，(16分钟)0/0/100，(18.10-20分钟)75/25/0)予以单离/纯化。将纯馏份收集起来并将有机溶剂蒸发。将含水浓缩物用含水K2CO3 溶液处理并用DCM萃取.将萃出物于50℃用氮气吹干，得到0.003克化合物(93)。 
实例B.21 
将一含有中间体(146)(0.000054摩尔)于一含有TFA/DCM/TIS(5/93/2)(4毫升)的混合物中的混合物于室温振荡30分钟，然后过滤，用一含有TFA/DCM/TIS(5/93/2)(2毫升)及DCM(2毫升)的混合物清洗，然后于50℃用氮气吹干，得到0.037克化合物(99)。 
实例B.22 
将一含有中间体(138)(0.03摩尔)，及5-氢茚基胺(0.045摩尔)于DCM(2毫升)中的混合物于室温搅拌4小时。将甲基异氰酸酯聚苯乙烯树脂(诺瓦生化01-64-0169)(0.1克)及得自阿岗纳(Argonaut)(新路，罕贡市，CF82 8AU，蜜嘉莫根，英国)产品编号为800268的MP-碳酸盐树脂(聚苯乙烯-连接-CH2-N(Et)3 +)2/(CO3)2 -树脂(0.150克)加入并将反应混合物搅拌过夜，过滤并吹干，得到0.012克化合物(191)。 
实例B.23 
将一含有5-胺基-1-甲基-2-苯基-苯并咪唑(0.0001摩尔)于DMF(1毫升)及DCM(1毫升)中的溶液添加到一含有中间体(147)(0.0001摩尔)于DCM(1毫升)中的混合物中。将吗啉代甲基PS HL树脂(诺瓦生化01-64-0171)(0.1克)加入并将反应混合物于室温振荡。然后将甲基异氰酸酯聚苯乙烯树脂(诺瓦生化01-64-0169)(0.100克)及MP-碳酸酯树脂(阿岗纳树脂，产品编号为800268)(0.1克)加入.将反应混合物于室温振荡24小时并过滤。将残质用DCM(5毫升)清洗并将滤液蒸发。将残 质溶解于DCM(3毫升)及TFA(1.5毫升)中，然后将溶液静置过夜并将溶剂蒸发。将残质通过高效液体色层分离法(洗提液：(NH4OAc/H2O)/CH3OH/CH3CN)予以纯化。将产物馏份收集起来并将溶剂蒸发，得到0.015克化合物(199). 
实例B.24 
将3-(三甲基铵)丙基-官能化的硅胶，碳酸酯(得自西格玛-亚芮公司，亚芮编号为55，288-7)(0.000378摩尔)添加到一含有中间体(43)(0.000189摩尔)于DMF(2.5毫升)中的溶液中。将N，N-(二异丙基)-胺基-甲基聚苯乙烯(PS-DIEA)(0.000378摩尔)添加到一24-位置MiniBlockTM反应槽的反应槽(得自迈提勒-透多)中，然后将一含有中间体(20)(0.000126摩尔)于DMF(2.5毫升)中的溶液加入并将反应混合物于40℃振荡(600rpm)18小时.将混合物于60℃振荡(650rpm)72小时且然后于80℃振荡(600rpm)72小时.冷却至室温之后，将甲基异氰酸酯聚苯乙烯树脂(诺瓦生化01-64-0169)(0.100克)加入并将所产生的混合物于20℃振荡(600rpm)18小时。将混合物过滤并将残质用 
DMF(2毫升)清洗并过滤出来到相同试管内。将溶剂蒸发并将残质通过高效液体色层分离法于RP-18上予以纯化。将产物馏份收集起来并将溶剂蒸发。将残质溶解于DCM(9毫升)中并用10％Na2CO3水溶液清洗。将混合物经由ExtrelutTM过滤并将ExtrelutTM滤器用DCM(3毫升)清洗2次。最后，将溶剂蒸发，得到0.030克化合物(282)。 
实例B.25 
将一含有中间体(43)(0.000100摩尔)于DMF(4毫升)中的溶液添加到MiniBlockTM反应槽(得自迈提勒-透多)中，将MP-碳酸酯树脂(阿岗纳树脂，产品编号为800268)(0.08克相当于0.000300摩尔)加入，并将PS-DIEA(得自阿岗纳，产品编号为800279的N，N-(二异丙基)-胺基-甲基聚苯乙烯树脂)(0.000300摩尔)加入.将α-溴-2-氯苯基醋酸甲酯(0.000100摩尔)加入并将反应混合物于70℃时600rpm振荡70小时。将混合物过滤并将产生的残质用DMF(2毫升)清洗，然后将混合物再次过滤并将溶剂蒸发。将残质通过逆相高效液体色层分离法予以纯化，得到0.019克化合物(307). 
实例B.26 
将4-(4-溴苯基)-2-(1-苯基乙基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(0.00108摩尔)溶解于甲苯(2毫升)中。将溶液添加到一含有中间体(149)(0.000072摩尔)于甲苯(1毫升)中的溶液中。将一含有BINAP(0.00007摩尔)于甲苯(2毫升)中的悬浮液加入，接着加入含叔丁醇钠(0.001296摩尔)于甲苯(2毫升)中的混合物。将反应混合物加热至50℃，并于氮气流中摇荡30分钟。将一含有Pd2(dba)3(0.0000144摩尔)于甲苯(1毫升)中的溶液加入并将反应混合物加热并于90℃摇荡6小时。将反应物于仍温热时排出，然后用DMF(3x)，水(3x)，DMF(3x)，甲醇(3x)，DCM(3x)，甲醇(3x)及DCM(3x)清洗。然后将TFA/TIS/CH2Cl2(2毫升)加入并将反应混合物于室温搅拌2小时。将更多的TFA/TIS/CH2Cl2(2毫升)加入并将混合物搅拌15分钟。将混合物过滤，然后将滤后残质用DCM(2毫升)清洗。将滤液于真空中蒸发.将残质溶解于DCM(1毫升)中。将亚硫酰(二)氯(0.100毫升)加入并将混合物于40℃加热1小时，然后于50℃氮气流中浓缩。将乙醇(1毫升)加入。将混合物于40℃加热1小时，然后将溶剂蒸发。将残质通过逆相高效液体色层分离法用NH4HCO3缓冲液予以纯化，得到0.011克化合物(369). 
实例B.27 
a)将一NaOH(2N，13.5毫升)溶液逐份的添加到一含有化合物(386)(0.02摩尔)于甲醇(45毫升)中的溶液中。将反应混合物于20℃搅拌1小时且于40℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至10℃并将混合物用Amberlyst树脂中和至pH为6至7。将树脂过滤出来，用甲醇清洗并将滤液蒸发，得到5.5克(1-{4-[5-氧代-1-(1-苯基-乙基)-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基]-苯基}-哌啶-4-基)-醋酸。 
b)将(1-{4-[5-氧代-1-(1-苯基-乙基)-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基]-苯基}-哌啶-4-基)-醋酸(0.000075摩尔)溶解于二氯甲烷(2毫升)中并加至MiniBlockTM反应槽(得自迈提勒-透多)中，然后将PS-DCC(1.38毫摩尔/克；2当量)加入并将MiniBlocks于室温时以650rpm振荡1小时。将PS-DIPEA(3.50毫摩尔/克；1.5当量)加入且然后将一含有(R)-2-(乙氧羰基)-哌啶(0.0001125摩尔；1.5当量)于DMF(0.5毫升)的溶液加入。 将反应混合物于室温以650rpm振荡20小时并过滤.将溶剂蒸发并将残质通过逆相HPLC予以纯化，得到0.002克化合物(387)。 
实例B.28 
将一含有中间体(155)(0.02摩尔)及Na2CO3(0.02摩尔)于DMF(100毫升)中的混合物于室温搅拌.将2-溴苯基醋酸甲酯(0.02摩尔)逐滴加入并将混合物搅拌2天。将溶剂蒸发并将残质于DCM中提取，清洗，过滤并蒸发.将残质于DIPE中研制，将沉淀过滤出来并干燥，得到6.4克化合物(422). 
实例B.29 
将一含有中间体(156)(0.0002摩尔)，PyBOP(0.3克)，及三乙胺(0.5毫升)于DCM(5毫升)中的混合物搅拌20分钟。将乙胺(0.0004摩尔)加入并将反应混合物于40℃搅拌过夜。将反应混合物蒸发并将残质通过逆相HPLC予以纯化，得到0.065克化合物(414)。 
表F-1a及F-1b中列出根据上述实例之一所制备的化合物。一些化合物是以其单一对映异构体获得而不知其绝对构型。于这样的情况中，首先通过液体色层分离法分离出来的立体化学异构型式指称为″A-异构体″，第二个指称为″B-异构体″，第三个指称为″C-异构体″且第四个指称为″D-异构体″，而未另外指出其正确的立体化学构型。由于未知其绝对立体化学，一些化合物的立体化学构型被指称为R＊，或S＊来说明相对的立体化学。 
表F-1a 
表中外文译文：Co.No.——化合物号码 
              Ex.——实例 
              isomer——异构体 
              m.p.——熔点 
              in ethanol——在乙醇中 
              in DMF——在二甲基甲酰胺中 
Figure S05807466320060918D000841
Figure S05807466320060918D000891
Figure S05807466320060918D000901
Figure S05807466320060918D000921
Figure S05807466320060918D000931
Figure S05807466320060918D000941
Figure S05807466320060918D000961
Figure S05807466320060918D000981
Figure S05807466320060918D000991
Figure S05807466320060918D001011
Figure S05807466320060918D001021
Figure S05807466320060918D001041
Figure S05807466320060918D001101
表F-1b 
Figure S05807466320060918D001111
Figure S05807466320060918D001121
Figure S05807466320060918D001131
Figure S05807466320060918D001141
化合物确认 
方法1 
化合物是通过LC/MS用一梯度洗提系统于一逆相HPLC上确认。该化合物是通过其特定的保留时间及其质子化的分子离子MH+峰来确认。该HPLC梯度是由具有设定在40℃柱加热器的华特氏(Waters) AllianceHT 2790系统所提供.来自管柱的气流分流至华特氏996光电二极距阵(PDA)检测器及具有电喷电离源以正及负电离模式操作的华特氏-微质量ZQ质谱计。逆相HPLC是在流速为1.6毫升/分钟的XterraMS C18管柱(3.5微米，4.6×100毫米)上进行。三种移动相(移动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；移动相B：乙腈；移动相C：甲醇)是用于运转梯度条件以6.5分钟由100％A至50％B及50％C；以1分钟至100％B，100％B保持1分钟且以100％A再平衡1.5分钟.注射体积用10微升. 
质谱是通过使用0.1秒的停留时间由100至1000扫描1秒钟而获得。毛细管针电压为3千伏特且源温度保持在140℃.所用的氮为喷雾气体。锥体电压的正性电离模式为10伏特而负性电离模式为20伏特。数据收集是用华特氏-微质量MassLynx-Openlynx数据系统进行。 
表F-2a：保留时间(RT-分钟)及分子量MH+
  化合物  号   Rt   MW   (MH+)   化合物   号   Rt   MW   (MH+)   化合物   号   Rt   MW   (MH+)
  2   5.91   533   129   5.51   511   256   6.41   544
  3   5.9   533   130   5.31   525   257   6.28   540
  4   4.56   480   131   4.83   479   258   6.27   540
  5   5.5   497   132   4.57   474   259   6.16   540
  6   4.91   463   133   5.79   525   260   6.15   540
  7   5.05   463   134   5.9   539   262   6.68   516
  8   5.41   497   135   5.92   539   263   6.36   524
  9   5.58   416   136   4.61   435   264   5.51   420
  10   4.88   498   137   4.8   449   267   5.97   511
  11   5.57   538   138   5.65   464   268   5.96   529
  12   5.56   512   139   5.22   448   269   6.15   579
  13   5.4   456   140   5.42   462   270   6.17   579
  14   5.13   504   141   5.42   462   271   5.98   529
  化合物  号   Rt   MW   (MH+)   化合物  号   Rt   MW   (MH+)   化合物   号   Rt   MW   (MH+)
  15   6.05   548   142   5.02   434   272   5.96   529
  16   4.84   498   143   5.46   502   273   5.96   529
  17   5.49   450   144   4.94   448   275   5.95   529
  18   4.27   436   145   4.46   421   276   6.37   578
  19   5.76   496   146   4.97   437   277   6.39   578
  20   5.67   510   147   5.57   553   278   6.22   528
  21   5.32   477   157   5.93   538   279   6.23   528
  22   5.56   525   159   5.42   450   280   5.91   512
  23   5.62   511   160   5.42   539   281   5.91   512
  24   5   463   161   4.64   477   282   5.8   582
  25   6.19   621   162   5.25   539   283   5.96   631
  26   5.92   559   164   5.08   463   285   5.73   568
  27   6.08   573   165   5.06   511   286   5.65   596
  28   6.17   559   166   5.09   503   287   5.82   645
  29   6.21   546   167   5.02   482   288   5.76   582
  30   5.99   539   169   5.35   464   289   5.7   582
  31   5.66   525   170   4.85   504   290   5.22   582
  32   5.83   539   171   5.6   435   291   5.71   631
  33   5.98   587   172   5.21   436   292   5.62   568
  34   6.12   512   173   5.98   512   293   5.49   582
  36   5.23   436   175   5.07   463   294   5.7   631
  37   4.71   498   176   5.3   477   295   5.59   568
  38   5.83   464   177   5.92   503   296   6.61   516
  43   5.07   478   178   5.38   517   298   5.93   530
  44   5.39   492   179   5.26   496   299   5.93   530
  46   4.62   450   180   5.33   508   300   5.93   530
  48   5.13   512   185   5.74   527   301   5.94   530
  50   4.38   475   186   4.73   515   302   4.69   451
  51   6.11   524   188   5.93   537   303   4.68   451
  53   5.41   482   189   5.32   449   304   5.91   512
  54   5.87   525   190   5.92   537   305   6.01   652
  55   5.8   531   191   5.96   537   306   5.81   652
  56   5.28   513   192   5.46   555   307   5.82   483
  57   5.73   511   193   5.69   569   308   5.81   483
  58   5.9   565   195   5.81   525   309   5.83   483
  59   5.84   525   196   5.27   569   310   6.23   517
  60   5.93   525   197   6.1   585   311   5.91   527
  化合物  号   Rt   MW   (MH+)   化合物   号   Rt   MW   (MH+)   化合物   号   Rt   MW   (MH+)
  61   5.47   527   198   6.64   639   312   5.73   463
  62   5.68   533   199   5.46   627   313   5.99   532
  63   5.31   555   200   5.32   541   314   5.98   532
  64   5.93   595   202   5.16   580   315   6.01   532
  65   5.15   501   203   6.13   538   316   6.35   566
  66   5.01   507   204   5.7   498   317   6.07   576
  67   5.85   590   205   6   536   318   5.92   512
  68   6.22   615   206   6.22   569   319   5.94   469
  69   5.61   537   209   5.56   538   320   5.93   469
  70   4.93   512   210   6.34   623   321   5.96   469
  71   5.39   541   212   6.14   584   322   6.36   503
  72   4.94   526   213   5.47   460   323   6.02   513
  73   4.83   589   214   6.08   550   324   5.86   449
  74   5.06   477   215   6.22   571   325   5.6   470
  75   5.32   517   216   6.05   555   326   5.6   470
  76   5.45   529   217   5.58   464   327   5.63   470
  78   5.19   601   218   5.99   551   328   6.07   504
  79   5.44   547   219   5.81   465   329   5.72   514
  80   5.45   540   220   5.95   552   330   5.53   450
  81   4.88   461   221   6.24   510   331   6.23   528
  82   5.26   585   222   6.25   510   332   6.24   546
  83   5.81   561   223   6.23   528   333   6.26   546
  84   5.79   568   224   6.23   528   334   6.22   546
  85   5.72   539   225   6.51   560   335   6.27   546
  86   5.35   525   226   6.52   560   336   6.28   546
  93   4.7   479   227   6.23   510   337   5.98   529
  99   4.08   462   228   6.24   510   338   6   547
  101   4.83   463   229   6.45   588   339   5.99   547
  102   4.69   488   231   6.5   560   340   5.98   547
  103   4.98   475   232   6.5   560   341   6.02   547
  104   4.87   475   233   6.4   524   342   6.03   547
  105   4.8   493   234   6.4   524   343   6.17   529
  106   5.35   491   235   6.42   544   344   6.17   529
  107   5.32   491   236   6.41   544   345   6.16   529
  108   4.92   523   238   6.22   540   346   6.17   529
  111   5.61   505   239   5.78   540   347   5.98   472
  112   5.45   511   242   6.34   524   348   6.04   472
Figure S05807466320060918D001181
方法2 
下列化合物是通过LC/MS用一梯度洗提系统于一逆相HPLC上确认。该化合物是通过其特定的保留时间及其质子化的分子离子MH+峰来确认。该HPLC梯度是由具有设定在45℃柱加热器的华特氏(Waters)600系统所提供。来自管柱的气流分流至华特氏2996光电二极距阵(PDA)检测器及具有电喷电离源以正及负电离模式操作的华特氏-微质量LCT质谱计。逆相HPLC是在流速为1.6毫升/分钟的Xterra MS C18管柱(3.5微米，4.6×100毫米)上进行。三种移动相(移动相A：95％10mM醋酸铵+5％乙腈；移动相B：乙腈；移动相C：甲醇)是用于运转梯度条件以3.5分钟由100％A至35％A35％B及35％C，以3分钟至50％B及50％C；以1分钟至100％B，100％B达1分钟且以100％A再平衡1.5分钟。注射体积用10微升. 
质谱是通过使用0.1秒的停留时间由100至1000扫描1秒钟而获得。毛细管针电压为3千伏特且源温度保持在140℃.所用的氮为喷雾气体.锥体电压的正性电离模式为10伏特而负性电离模式为20伏特。数据收集是用华特氏-微质量MassLynx-Openlynx数据系统进行。 
表F-2b：保留时间(RT-分钟)及分子量MH+
Figure S05807466320060918D001191
方法3 
下列化合物是通过LC/MS用一梯度洗提系统于一逆相HPLC上确认。该化合物是通过其特定的保留时间及其质子化的分子离子MH+峰来确认。该HPLC梯度是由具有设定在40℃柱加热器的华特氏(Waters)Alliance HT 2790系统所提供。来自管柱的气流分流至华特氏996光电二极距阵(PDA)检测器及具有电喷电离源以正及负电离模式操作的华特氏-微质量ZQ质谱计。 
逆相HPLC是在流速为1.2毫升/分钟的Xterra MS C18管柱(3.5微米，4.6×100毫米)上进行。三种移动相(移动相A：95％ 25mM醋酸铵+5％乙腈；移动相B：乙腈；移动相C：甲醇)是用于运转梯度条件以10分钟由100％A至50％B及50％C；以1分钟至100％B，100％B达3分钟且以100％A再平衡1.5分钟。注射体积用10微升。 
质谱是通过使用0.1秒的停留时间由100至1000扫描1秒钟而获得。毛细管针电压为3千伏特且源温度保持在140℃。所用的氮为喷雾气体。锥体电压的正性电离模式为10伏特而负性电离模式为20伏特。数据收集是用华特氏-微质量MassLynx-Openlynx数据系统进行。 
表F-2c：保留时间(RT-分钟)及分子量MH+
  化合物  号   Rt   MW   (MH+)   化合物   号   Rt   MW   (MH+)   化合物   号   Rt   MW   (MH+)
  387   8.1   532   393   8.19   534   401   7.88   520
  388   8.1   532   394   8.35   568   402   7.36   506
C.药理实例 
C.1.ApoB分泌的定量 
将HepG2细胞于24-孔洞盘上于含有10％牛胎血清的MEM Rega3中培育.于70％汇合时，更换培养基并将测试化合物或载体(DMSO，0.4％最终浓度)加入。培育24小时后，将培养基转移到Eppendorf管瓶中并用离心法分离.将直接对抗任一apoB的羊抗体添加到上层清液中并将混合物置于8℃达24小时.然后，将兔子抗-羊抗体加入并将免疫络合物于8℃予以沉淀24小时.将免疫沉淀物通过于1320g离心达25分钟而成为小丸并用含有40mM Mops，40mM NaH2PO4，100mMNaF，0.2mM DTT，5mM EDTA，5mM EGTA，1％Triton-X-100，0.5％脱氧胆酸钠(DOC)，0.1％SDS，0.2μM leupeptin及0.2μMPMSF的缓冲液清洗两次.小丸的放射活性是用液体闪烁计数法来定量.IC50值通常是转化为pIC50值(＝-log IC50值)以利于利用。 
下列化合物的pIC50值是5.5至6.5：2，4，5，9，10，12，13，14，15，16，17，18，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，45，46，47，49，50，52，53，56，65，67，68，70，71，72，73，75，76，78，79，81，84，86，87，89，90，91，92，93，94，102，104，105，107，108，111，112，114，115，116，117，118，119，120，121，122，126，127，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，144，145，146，147，148，149，152，159，160，161，162，165，166，167，169，170，172，185，189，195，196，199，208，213，219，223，226，228，230，231，234，236，238，239，240，241，243，245，246，248，250，251，252，254，256，257，258，259，260，264，265，266，272，273，274，275，279，280，287，290，291，293，294，298，318，320，321，323，324，326，327，329，330，347，351，352，354，356，357，358，359，372，373，374，379，380，383，384，385，386，391，392，395，396，397，398，401，402，403和404. 
下列化合物的pIC50值是6.5至7.5：1，3，6，7，8，19，20，21， 22，23，24，44，48，51，54，55，57，58，59，60，61，62，63，64，66，69，74，77，80，82，83，85，88，95，96，97，98，99，100，101，103，106，109，110，113，123，124，125，128，139，140，141，142，143，150，151，153，154，155，156，157，158，163，164，168，171，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，186，191，192，193，194，197，198，200，201，202，204，206，209，210，216，217，221，222，224，225，227，229，232，233，235，237，242，244，247，249，253，255，261，262，263，268，269，270，271，276，277，278，281，286，288，289，292，295，296，297，299，304，305，319，322，325，328，331，332，333，334，335，336，337，338，339，340，341，342，350，353，369，370，371，375，376，377，378，382，393和394. 
下列化合物的pIC50值是大于7.5：11，187，188，190，203，205，207，211，212，214，215，218，220，267，282，283，284，285，306，349及381。 
C.2.MTP分析 
MTP活性是用类似于J.R.魏瑞及D.B.资维蜜(Zilversmit)在脂肪的化学及物理，38，205-222(1985)中说明的分析法来测量。在制备提供者及接受者的小囊泡时，将含于氯仿中的适当脂肪放到一玻璃试管内并于N2气流中干燥。将一含有15mM Tris-HCl pH 7.5，1mM EDTA，40mM NaCl，0.02％NaN3的缓冲液(分析缓冲液)添加到一经干燥的脂肪中。将混合物迅速旋转且然后将脂肪于冰上水合20分钟.然后于室温进行超音波浴(Branson 2200)15分钟而制得小囊泡。将经丁烷基化的羟基甲苯以0.1％的浓度添加到所有的小囊泡制剂中.于1.5毫升的微离心管中，该脂肪传递分析混合物含有总体积为675微升的提供者小囊泡(40毫微摩尔磷脂酰胆碱，7.5摩尔％心肌磷脂及0.25摩尔％乙二醇三[1-14C]-油酸盐)，接受者小囊泡(240毫微摩尔磷脂酰胆碱)及5毫克BSA。将测试化合物添加溶解于DMSO(0.13％最终浓度)。于37℃预培育5分钟后，通过添加含于100微升透析缓冲液的MTP而开始进行反应。通过添加400微升于15mM Tris-HCl pH 7.5，1mM EDTA，0.02％NaN3(1∶1体积/体积)中预平衡的DEAE-52纤维素而将反应停止。将混合物于Eppendorf离心机中以最快速度振动4分钟并离心2分钟(4℃)以将DEAE-52-连接的提供者小囊泡作成小丸。将整份含有接受者脂质体的上层清液予以计数并用[14C]-计数来计算由提供者传递到接受者小囊泡的甘油三酸酯百分比。 

Claims (10)

1.一种式(I)化合物
Figure F200580007466301C00011
其制药上可接受的酸加成盐及其立体化学异构型式，其中
点线为一任选键且当X2代表氮时其不存在；
基团-Y1-Y2-为下式的一基团
-N＝CH-    (a-1)，或
-CH＝N-    (a-2)，
其中，在式(a-1)或(a-2)的二价基团中，该氢原子可任选的被C1-6烷基或苯基代替；
X1为碳；
当点线代表一键时，X2或X3中至少一个代表氮且X2或X3中另一个代表CH或碳，或者X2及X3均代表氮；
R1为C1-6烷基；
芳基1；
经羟基，C3-6环烷基，芳基1或萘基所取代的C1-6烷基；
C3-6环烷基；
C3-6环烯基；
C3-6烯基；
经芳基1所取代的C3-6烯基；
C3-6炔基；
经芳基1所取代的C3-6炔基；
任选的经芳基1所取代的C1-4烷氧基C1-4烷二基；
或当-Y1-Y2-为式(a-1)的基团，则R1可与Y2一起形成式-CH＝CH-CH＝CH-基团，其中，各个氢可任选的被一个独立选自包括下列的取代基所代替：C1-4烷基，C1-4烷氧基，多卤代C1-4烷基，卤素，氰基，三氟甲基或芳基1；
其中，芳基1为苯基；或为被一个或五个各自独立选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，多卤代C1-4烷基，卤素，氰基，或三氟甲基的取代基所取代的苯基；
R2为氢，C1-4烷基，或卤素；
A为C1-6烷二基；
被一个或二个选自芳基2，杂芳基1及C3-8环烷基的基团所取代的C1-6烷二基；
或当X3代表CH时，该基团A亦可代表任选的被芳基2，杂芳基1或C3-8环烷基所取代的NH；
其中，芳基2为苯基；或为被一个至五个各自独立选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，氰基或三氟甲基的取代基所取代的苯基；杂芳基1为呋喃基，噻吩基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，或哒嗪基；且该杂芳基1任选的被一个或二个各自独立选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，氰基或三氟甲基的取代基所取代；
B为NR3R4；或
OR9；
其中，各个R3及R4独立选自
氢，
C1-8烷基，
被一，二或三个各自独立选自羟基，卤素，氰基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰基，C3-8环烷基，多卤代C1-4烷基，NR5R6，CONR7R8，芳基3，多环芳基，或杂芳基2的取代基所取代的C1-8烷基；
C3-8环烷基；
C3-8环烯基；
C3-8烯基；
C3-8炔基；
芳基3；
多环芳基；
杂芳基2；或
R3及R4与携带R3及R4的氮原子一起可合并形成氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，吖基(azepanyl)，或偶氮啃基(azocanyl)环，其中，各这样的环可任选的被C1-4烷氧羰基，C1-4烷氧羰基C1-4烷基，羰基胺基，C1-4烷基羰基胺基，CONR7R8，或C1-4烷基CONR7R8所取代；
其中，
R5为氢，C1-4烷基，芳基3，多环芳基，或杂芳基2；
R6为氢或C1-4烷基；
R7为氢，C1-4烷基或苯基；
R8为氢，C1-4烷基或苯基；或
R9为C1-6烷基，或被一，二或三个各自独立选自羟基，卤素，氰基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰基，C3-8环烷基，C3-8环烯基，三氟甲基，NR5R6，CONR7R8，芳基3，多环芳基，或杂芳基2的取代基所取代的C1-6烷基；
其中，
芳基3为苯基；被一个至五个各自独立选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，羟基，三氟甲基，氰基，C1-4烷氧羰基，C1-4烷氧羰基C1-4烷基，甲基磺酰基胺基，甲基磺酰基，NR5R6，C1-4烷基NR5R6，CONR7R8或C1-4烷基CONR7R8的取代基所取代的苯基；
多环芳基为萘基，茚基，芴基，或1，2，3，4-四氢萘基，且该多环芳基任选的被一个或两个各自独立选自C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯基，卤素，氰基，C1-4烷基羰基，C1-4烷氧羰基，C1-4烷氧羰基C1-4烷基，NR5R6，C1-4烷基NR5R6，CONR7R8，C1-4烷基CONR7R8或C1-4烷氧羰基胺基的取代基所取代，且
杂芳基2为吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，三嗪基，三唑基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，喹啉基，异喹啉基，1，2，3，4-四氢-异喹啉基，苯并噻唑基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑基(dioxinyl)，吲哚基，2，3-二氢-1H-吲哚基；1H-苯并咪唑基；且该杂芳基2可任选的被一个或二个各自独立选自C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯基，卤素，氰基，C1-4烷基羰基，C1-4烷氧羰基，C1-4烷氧羰基C1-4烷基，NR5R6，C1-4烷基NR5R6，CONR7R8或C1-4烷基CONR7R8的取代基所取代。
2.如权利要求1的化合物，其中，X2代表氮且X3代表CH。
3.如权利要求1的化合物，其中，X2代表CH且X3代表氮。
4.如权利要求1的化合物，其中，X2及X3均代表氮。
5.如权利要求第1至4项中任一项的化合物，其中，基团A代表被芳基2取代的C1-6烷二基。
6.如权利要求第1至4项中任一项的化合物，其中，基团B代表OR9，其中R9为C1-6烷基或NR3R4，其中R3为氢。
7.一种药物组合物，其中包括一种制药上可接受的载体及一种治疗活性剂量的如权利要求第1至6项中任一项的化合物。
8.一种制备如权利要求7的药物组合物的方法，其中，治疗活性剂量的如权利要求第1至6项中任一项的化合物是与制药上可接受的载体紧密掺合。
9.一种制备式(I)化合物的方法，其中
a)将式(II)的中间体，其中，Y1，Y2及R1定义如权利要求1所述，与式(III)的中间体，其中，X1，X2，X3，R2，A，及B定义如权利要求1所述，且Q选自溴，碘，三氟甲基磺酸基，在一种反应-惰性溶剂中且任选的在至少一种过渡金属偶合剂及/或至少一种适当的催化剂存在之下进行反应；
Figure F200580007466301C00041
或
b)或，将式(I)化合物根据技术上已知的转型反应互相转化；或如果需要，将式(I)化合物转化为制药上可接受的酸加成盐，或相反的，将式(I)化合物的酸加成盐用碱转化为游离碱型式；并且，如果需要，制备其立体化学异构型式。
10.一种式(IX)化合物
其制药上可接受的酸加成盐及其立体化学异构型式，其中，R1，R2，X1，X2，X3，Y1，Y2及A定义如权利要求1中所述。
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