CN106146401A - 一种吲唑衍生物及其组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了用于治疗II型糖尿病的由式(I)表示的吲唑衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药。本发明还公开了含有上述物质的药物组合物、其在制备药物中的应用以及用于治疗II型糖尿病的方法。
Description
技术领域
本发明涉及取代的吲唑衍生物、含有这种化合物的组合物以及治疗II型糖尿病的方法。
背景技术
糖尿病指源自多种发病因素的疾病过程，并且特征在于禁食状态或者在口服葡萄糖耐量试验期间给药葡萄糖后血浆葡萄糖水平升高(高血糖症)。糖尿病(例如绝食状态≥126毫克/分升的血糖水平)与心血管疾病发病的增加和过早发作以及死亡有关，并且直接或间接引发代谢疾病，包括改变脂质、脂蛋白和脱脂蛋白新陈代谢。
患有非胰岛素依赖型糖尿病(II型糖尿病，糖尿病患者中约95％为II型糖尿病)的患者经常显示血清脂质(例如胆固醇和甘油三酯)浓度的升高，并具有差的血脂曲线、具有高水平LDL-胆固醇和低水平HDL-胆固醇。患有II型糖尿病的患者由此增加了发展大血管(macrovascular)和微血管(microvascular)并发症的风险，包括冠心病、中风、外围血管疾病、高血压(例如在静止状态血压≥130/80mmHg)、肾病、神经病和视网膜病。
与非糖尿病患者相比，患有II型糖尿病的患者特征在于显示出升高的血浆胰岛素水平；这些患者在主要胰岛素-敏感组织(肌肉、肝脏和脂肪组织)中产生对葡萄糖和脂类代谢胰岛素刺激的抗性。因此II型糖尿病，至少是在该疾病自然发展的初期，特征主要在于胰岛素抗性而非胰岛素产生的减少，导致肌肉中葡萄糖的不充分吸收、氧化和储存，脂肪组织中脂解作用的不充分抑制和肝脏过量的葡萄糖产生和分泌。对胰岛素敏感性降低的实际效果是血液中高水平的胰岛素循环，而没有适当的血浆葡萄糖水平的降低(高血糖症)。高胰岛素血症是高血压发病的危险因素并且还可能导致血管疾病。
胰高血糖素作为主要条件激素在抑制肝脏葡萄糖异生中降低胰岛素作用，并且通常在响应于降低的血糖浓度时通过胰腺胰岛中α-细胞分泌。激素结合到肝细胞上的特定受体并通过cAMP介导引发糖原分解和增加葡糖异生。这些响应产生葡萄糖(例如肝脏葡萄糖生产)，通过防止血糖浓度显著降低而有助于维持血糖正常。
除了提高循环胰岛素浓度外，II型糖尿病具有升高性的血浆胰高血糖素和增加的肝脏葡萄糖生产速率。胰高血糖素拮抗剂可用在肝脏中提高胰岛素响应度、降低葡糖异生率并降低肝脏葡萄糖排出率，导致血浆葡萄糖浓度降低。很显然，开发具有更高活性的治疗II型糖尿病的药物是当务之急。
发明概述
本发明公开了一系列新型吲唑衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药，其能够用于治疗糖尿病。本发明还涉及所述吲唑衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药的制备方法，涉及包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药的药物组合物，以及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药在制备治疗糖尿病药物中的应用。
本发明还公开了利用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药治疗糖尿病的方法。
本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药：
其中，
A为芳环、含有1-4个选自O、N、S杂原子的5-6元单环杂芳环或含有1-8个选自O、N、S杂原子的9-10元双环杂芳环；
B为芳环、或含有1-4个选自O、N、S杂原子的5-6元杂芳环；
A可选择性的被1-4个以下基团取代：卤素、CN、CF3、-O-CF3、C1- 6烷基、C1-6环烷基、OR4、NHR4、SOR4、和SO2R4；所述烷基、环烷基可选择性的被卤素、OH、NH2、-O-C1-6烷基和-NH-C1-6烷基取代；
B可选择性的被C1-6烷基取代；
R4独立的选自氢、C1-6烷基和C1-6环烷基；
R3选自OR5、NHR5和NR5R6；
R5和R6分别独立的选自氢、C1-6烷基、C1-6环烷基、-(CR7R8)m-CO2R9、-(CR7R8)m-C(O)NHR9、-(CR7R8)m-SO3R9、-(CR7R8)m-杂环基、-(CR7R8)m-四氮唑基；
R1选自卤素、OH、CF3、-O-CF3、C1-6烷基、C1-6环烷基、-O-C1-6烷基和-NH-C1-6烷基；所述烷基、环烷基可选择性的被卤素、OH、NH2、-O-C1-6烷基和-NH-C1-6烷基取代；
R2选自氢、C1-6烷基、C1-6环烷基、-(CR7R8)m-CF3、-(CR7R8)m-CN、-(CR7R8)m-CO2R9、-(CR7R8)m-C(O)NHR9、-(CR7R8)m-OR9、-(CR7R8)m-NHR9、-(CR7R8)m-NR9R10、-(CR7R8)m-SO2-R9、-(CR7R8)m-SO-R9、和-(CR7R8)m-C1-6环烷基；所述烷基和环烷基可选择性的被卤素或C1-6烷基取代；
R7、R8、R9和R10分别独立的选自氢和C1-6烷基；
m选自0、1、2、3、4、5、6、7和8；
n选自0、1、2、3、4和5；
在一个优选的实施方案中，本发明提供了式(I)的一些优选化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药，其中A为芳环、含有1-2个选自O、N、S杂原子的5-6元单环杂芳环或含有1-4个选自O、N、S杂原子的9-10元双环杂芳环；
在一个优选的实施方案中，本发明提供了式(I)的一些优选化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药，其中B为芳环、或含有1-2个N原子的6元杂芳环；
在一个优选的实施方案中，本发明提供了式(I)的一些优选化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药，其中A可选择性的被1-4个以下基团取代：卤素、CN、CF3、-O-CF3、C1-6烷基、OR4、和SO2R4；所述烷基、环烷基可选择性的被OH取代，R4独立的选自C1-6烷基；
在一个优选的实施方案中，本发明提供了式(I)的一些优选化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药，其中B为未取代的芳环、或未取代的含有1-2个N原子的6元杂芳环：
在一个优选的实施方案中，本发明提供了式(I)的一些优选化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药，其中R3为NHR5；R5选自氢、C1-6烷基、C1-6环烷基、-(CR7R8)m-CO2R9、-(CR7R8)m-C(O)NHR9、-(CR7R8)m-SO3R9、-(CR7R8)m-杂环基、-(CR7R8)m-四氮唑基：R7、R8和R9分别独立的选自氢和C1-6烷基；m选自0、1、2、3、4；
在一个更优选的实施方案中，本发明提供了式(I)的一些优选化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药，其中R3为NHR5；R5选自-(CR7R8)m-CO2R9、-(CR7R8)m-C(O)NHR9、-(CR7R8)m-SO3R9、-(CR7R8)m-杂环基、-(CR7R8)m-四氮唑基：R7、R8和R9分别独立的选自氢和C1-6烷基；m选自0、1、2、3、4；
在一个更优选的实施方案中，本发明提供了式(I)的一些优选化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药，其中R3为NHR5；R5选自-(CR7R8)m-CO2R9、-(CR7R8)m-SO3R9、-(CR7R8)m-杂环基、-(CR7R8)m-四氮唑基：R7、R8和R9分别独立的选自氢和C1-6烷基；m选自0、1、2、3、4；
在一个更优选的实施方案中，本发明提供了式(I)的一些优选化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药，其中R3为NHR5；R5为-(CR7R8)m-CO2H、-(CR7R8)m-SO3H、-(CR7R8)m-四氮唑基：R7和R8分别独立的选自氢和C1-6烷基；R9为氢；m选自0、1、2、3、4；
在一个更优选的实施方案中，本发明提供了式(I)的一些优选化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药，其中R3为NHR5；R5为-(CH2)m-CO2H、-(CH2)m-SO3H、-(CH2)m-四氮唑基；m选自0、1、2、3、4；
在一个更优选的实施方案中，本发明提供了式(I)的一些优选化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药，其中R3为NHCH2CH2CO2H、NHCH2CH2SO3H；
在一个优选的实施方案中，本发明提供了式(I)的一些优选化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药，其中R1选自卤素、CF3、-O-CF3、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-NH-C1-6烷基；
在一个更优选的实施方案中，本发明提供了式(I)的一些优选化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药，其中R1选自卤素、CF3、-O-CF3、-O-C1-6烷基；
在一个优选的实施方案中，本发明提供了式(I)的一些优选化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药，其中R2选自氢、C1-6烷基、C1-6环烷基、-(CR7R8)m-CF3、-(CR7R8)m-CN、-(CR7R8)m-C(O)NHR9、-(CR7R8)m-NHR9、-(CR7R8)m-NR9R10、-(CR7R8)m-SO2-R9、和-(CR7R8)m-C1-6环烷基；R7、R8、R9和R10分别独立的选自氢和C1-6烷基；m选自1、2、3、4；
在一个更优选的实施方案中，本发明提供了式(I)的一些优选化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药，其中R2选自氢、C1-6烷基、C1-6环烷基、-(CR7R8)m-CF3、-(CR7R8)m-CN、-(CR7R8)m-C(O)NHR9、-(CR7R8)m-NHR9、-(CR7R8)m-NR9R10、-(CR7R8)m-SO2-R9；R7、R8、R9和R10分别独立的选自氢和C1-6烷基；m选自1、2、3、4；
在一个更优选的实施方案中，本发明提供了式(I)的一些优选化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药，其中R2选自氢、C1-6烷基、C1-6环烷基、-(CH2)m-CF3、-(CH2)m-CN、-(CH2)m-C(O)NH2、-(CH2)m-NHR9、-(CH2)m-NR9R10、-(CH2)m-SO2-R9；R9和R10分别独立的选自氢和C1-6烷基；m选自1、2、3、4；
在一个更优选的实施方案中，本发明提供了式(I)的一些优选化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药，其中R2选自氢、C1-6烷基、C1-6环烷基、-(CH2)m-CF3、-(CH2)m-CN、-(CH2)m-C(O)NH2、-(CH2)m-NR9R10、-(CH2)m-SO2-R9；R9和R10分别独立的选自C1-6烷基；m选自1、2、3、4；
在一个优选的实施方案中，本发明提供了式(I)的一些优选化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药，其中所述化合物选自：
在另一方面，本发明提供了用于治疗患有II型糖尿病的哺乳类动物的方法，其包括给所述对象施用有效量的式(I)中所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药或上述组合物。
在另一方面，本发明提供了用于延迟患有II型糖尿病的哺乳类动物的病症的方法，其包括给所述对象施用有效量的式(I)中所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药或上述组合物。
在另一方面，本发明提供了用于治疗患有高血糖症、糖尿病或胰岛素抗性的哺乳类动物的方法，其包括给所述对象施用有效量的式(I)中所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药或上述组合物。
在另一方面，本发明提供了用于治疗患有肥胖症的哺乳类动物的方法，其包括给所述对象施用有效量的式(I)中所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药或上述组合物。
在另一方面，本发明提供了用于治疗患有X综合症的哺乳类动物的方法，其包括给所述对象施用有效量的式(I)中所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药或上述组合物。
在另一方面，本发明提供了用于治疗患有血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、高LDL和低HDL的脂质障碍的哺乳类动物的方法，其包括给所述对象施用有效量的式(I)中所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药或上述组合物。
在另一方面，本发明提供了用于治疗患有动脉粥样硬化的哺乳类动物的方法，其包括给所述对象施用有效量的式(I)中所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药或上述组合物。
在另一方面，本发明提供了用于治疗患有高血糖症、地葡萄糖耐量、胰岛素抗性、肥胖、脂质障碍、血脂异常、高血脂症、高甘油三酯症、高胆固醇血症、低HDL症、高LDL水平、动脉粥样硬化及其后遗症、血管狭窄、胰腺炎、腹部肥胖、神经变性疾病、视网膜病、肾病、神经病、X综合症以及其它具有胰岛素抗性的的疾病和病症的哺乳类动物的方法，其包括给所述对象施用有效量的式(I)中所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药或上述组合物。
本发明还包括治疗、预防或延缓与II型糖尿病相关的疾病或病症发展的方法。实施例包括选自下组的疾病和病症：血脂异常(例如高脂血症)、高水平胆固醇(高胆固醇血症)、甘油三酯(高甘油三酯血症)或低密度脂蛋白(LDL)(高LDL水平)、低水平高密度脂蛋白(HDL)、微血管或大血管改变以及这些疾病的后遗症(sequellae)，例如冠心病、中风、外周血管疾病、高血压、肾性高血压、肾病、神经病和视网膜病。所述方法包括给所述对象施用有效量的式(I)中所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药或上述组合物。
本发明还包括在需要这种治疗的哺乳动物患者中延迟选自下组的疾病的方法，(1)高血糖症、(2)地葡萄糖耐量、(3)胰岛素抗性、(4)肥胖、(5)脂质障碍、(6)血脂异常、(7)高血脂症、(8)高甘油三酯症、(9)高胆固醇血症、(10)低HDL症、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管狭窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖、(16)神经变性疾病、(17)视网膜病、(18)肾病、(19)神经病、(20)综合症X，以及其它胰岛素抗性为组成的疾病和病症，所述方法包括给所述对象施用有效量的式(I)中所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药或上述组合物。
本发明还包括在需要这种治疗的哺乳动物患者中降低选自下组的疾病发病风险的方法，(1)高血糖症、(2)地葡萄糖耐量、(3)胰岛素抗性、(4)肥胖、(5)脂质障碍、(6)血脂异常、(7)高血脂症、(8)高甘油三酯症、(9)高胆固醇血症、(10)低HDL症、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管狭窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖、(16)神经变性疾病、(17)视网膜病、(18)肾病、(19)神经病、(20)综合症X，以及其它胰岛素抗性为组成的疾病和病症，所述方法包括给所述对象施用有效量的式(I)中所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药或上述组合物。
更具体而言，本发明包括在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗肥胖、降低肥胖发作风险或延迟肥胖发作的方法，所述方法包括给所述对象施用有效量的式(I)中所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药或上述组合物。
更具体而言，本发明包括在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗X综合征、降低X综合征发作风险或延迟X综合征发作的方法，所述方法包括给所述对象施用有效量的式(I)中所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药或上述组合物。
发明详述
本发明的权利要求书特别陈述了本发明的新特征。在下文的发明详述中陈述了利用本发明原理的示例性实施方式。通过参考以下发明内容可更好地理解本发明的特征和优点。
尽管本文描述了本发明的优选实施方式，但是这些实施方式仅作为示例提供。应理解本文所述的本发明实施方式的变体也可用于实施本发明。本领域普通技术人员应理解，可出现多种变体、变化和替换而不脱离本发明的范围。应理解本发明各个方面的保护范围由权利要求书决定，并且这些权利要求范围内的方法和结构以及其等价的方法和结构均在本权利要求书涵盖的范围之内。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
某些化学术语
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。在引用URL或其它此类标识符或地址时，应理解此类标识符可进行转变并可与互联网上的具体信息进行交换，也可通过互联网检索或其它适合的参考资料渠道获得等价的信息。所获得的参考资料证明此类信息的可获得性和公众传播性。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
可在参考文献中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/Vis光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，CH2O等同于OCH2。
除非另有说明，否则所用的通用化学术语，例如但不限于，“烷基”、“胺”、“芳基”等同于其任选取代的形式。例如，本文所用的“烷基”包括任选取代的烷基。
本文所述化合物可具有一个或多个立体异构中心，且各个异构中心可以以R或S构型或其组合的形式存在。类似地，本文所述化合物可具有一个或多个双键，且各双键可以以E(反式)或Z(顺式)构型或其组合的形式存在。一个特定的立体异构体、结构异构体(regioisomer)、非对映异构体、对映异构体或差向异构体应被理解为包括所有可能的立体异构体、结构异构体、非对映异构体、对映异构体或差向异构体及其混合物。因此，本文所述化合物包括所有构型上不同的立体异构体、结构异构体、非对映异构体、对映异构体或差向异构体形式以及其相应的混合物。用于转化特定立体异构体或使特定立体异构体保持原状的技术，以及拆分立体异构体混合物的技术是本领域熟知的，本领域技术人员能够就具体情况选择适合的方法。
本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
术语“键”或“单键”是指，通过键使两个原子或两个部分相连得到更大结构部分的化学键。
术语“任选/任意/选择性”或“任选地/任意地/选择性地”或“任选的/任意的/选择性的”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，根据下文的定义，“任选取代的烷基”是指“未取代的烷基”(未被取代基取代的烷基)或“取代的烷基”(被取代基取代的烷基)。此外，任选取代的基团可以是未被取代(如CH2CH3)、完全取代(如CF2CF3)、单取代(CH2CH2F)或完全取代和单取代之间的取代程度(如CH2CHF2、CF2CH3、CFHCHF2等)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会被引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式(例如，取代烷基包括任选取代的环烷基，反之，环烷基被定义为包括任选取代的烷基，如此反复)。因此，所述取代基通常应被理解为最大分子量为约1,000道尔顿，更通常地，最大约500道尔顿(除显然需要大分子取代基的情况之外，例如多肽、多糖、聚乙二醇、DNA和RNA等)。
本文单独或组合使用的术语“脂肪族”是指任选取代的直链或支链、非环状、饱和、部分不饱和或完全不饱和的非芳香烃。因此，该术语总的包括烷基、烯基和炔基基团。
本文单独或组合使用的术语“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价饱和烃。本文的“烷基”可具有1-约18个碳原子，例如具有1-约10个碳原子，优选1-约6个碳原子。本文的烷基实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、3-甲基-1-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、2-乙基-1-丁基、叔丁基、异戊基、和己基，以及更长的烷基基团，如庚基和辛基等。本文定义的基团，如“烷基”出现数字范围时，例如“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”是指可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的烷基，本文的烷基也包含未指定数字范围的情况。
本文组合使用的“烷基”包括与其他基团结合的烷基，例如烷氧基中的烷基、烷硫基中的烷基、单烷基氨基、二烷基氨基中的“烷基”等。
“卤素”(卤代)包括氟、氯、溴和碘。
本文单独或组合使用的术语“卤代”或“卤素取代的”是指任选被取代的基团(如烷基、烯基和炔基)的其中一个或多个氢原子被替换成氟、氯、溴、碘原子或其组合。在一些实施方式中，使用彼此相同的卤素原子替换两个或多个氢原子(例如二氟甲基、三氟甲基)；在其它实施方式中使用彼此并不完全相同的卤素原子替换两个或多个氢原子(例如1-氯-1-氟-1-碘乙基)。卤代烷基的非限定性实例为氟甲基和溴乙基。
本文单独或组合使用的术语“环”、“环状”以及“......元环”是指如本文所述的任意共价闭合的结构，其包括脂环、杂环、芳环、杂芳环和多环稠合环系或多环非稠合环系。环可被任意取代。环可形成稠合环系部分。术语“元”是指组成环的骨架原子的数目。因此，举例而言，环己烷、吡啶、吡喃和嘧啶为六元环，而环戊烷、吡咯、四氢呋喃和噻吩为五元环。
本文单独或组合使用的术语“稠合”是指其两个或多个环共同具有一个或多个键的环结构。
本文单独或组合使用的术语“碳环基/碳环/脂环基/脂环”是所有由碳共价闭环的结构，其可以为饱和、部分不饱和。可由3、4、5、6、7、8、9或9个以上的原子形成碳环。碳环可被任意取代。本文中的“碳环基/碳环/脂环基/脂环”优选包含约5至约20个或5至10个或5-8个或5-6个骨架成环原子。术语碳环与杂环之间的区别在于杂环的环骨架包含至少一个与碳不同的原子。
本文单独或组合使用的术语“环烷基”是指任选取代的一价饱和烃环，其包含3-约15个成环碳原子或3-约10个成环碳原子或3-6个成环碳原子，也可包括作为取代基的其它非成环碳原子(例如，甲基环丙基)。
本文单独或组合使用的术语“芳香族/芳族/芳香烃”是指平面的一个环或多个环的环部分，可由5、6、7、8、9或9个以上的原子形成，具有含4n+2个电子的离域化电子共扼体系，其中n为整数。芳族化合物可被任选地取代，并可为单环或稠合环的多环，如双环、三环等。术语芳族化合物包括所有含碳环(如苯环)和含一个或多个杂原子的环(如吡啶)。
本文单独或组合使用的术语“芳香基/芳基/芳环”是指任选取代的芳香烃，其具有单环、双环、三环或更多环，具有6-20个或6-10个成环碳原子。多环芳香基/芳基/芳环包括稠合芳环和非稠合芳环。稠合芳环包含1个通过化学键与母体分子连接的单环芳环和1个或多个与该芳环稠合的单环脂环、单环杂环、单环芳环、或单环杂芳环。非稠合芳环包含1个通过化学键与母体分子连接的单环芳环和1个或多个通过化学键与该芳环连接的单环脂环、单环杂环、单环芳环、或单环杂芳环。单环芳基的非限定性实例包括苯基等；稠合芳环的非限定性实例包括萘基、菲基、蒽基、薁基等；非稠合芳环的非限定性实例包括联苯基等。
本文单独或组合使用的术语“杂芳基/杂芳环”是指任选取代的芳香烃，其具有单环、双环、三环或更多环，包含约5至约20个或5至10个骨架成环原子，其中一个或多个成环原子为杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡中的杂原子，但不限于此；其前提是所述基团的环不包含两个相邻的O或S原子。在环中出现两个或更多杂原子的实施方式中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。杂芳基/杂芳环可通过碳原子或杂原子与母体分子相连。杂芳基/杂芳环可通过其任意或全部碳原子和/或任意或全部杂原子进一步被取代。多环杂芳基/杂芳环包括含5至约12个或5至约10个骨架成环原子的稠合杂芳环和非稠合杂芳环。稠合杂芳环包含1个通过化学键与母体分子连接的单环杂芳环和1个或多个与该杂芳环稠合的单环脂环、单环杂环、单环芳环、或单环杂芳环。非稠合杂芳环包含1个通过化学键与母体分子连接的单环杂芳环和1个或多个通过化学键与该杂芳环连接的单环脂环、单环杂环、单环芳环、或单环杂芳环。单环杂芳基的非限定性实例包括5至约12个、5至约10个、5至约7个或6个骨架成环原子的单环杂芳基，其非限定性实例包括吡啶基；稠合杂芳环的非限定性实例包括苯并咪唑基(benzimidazolyl)、喹啉基(quinolinyl)、吖啶基(acridinyl)，非稠合杂芳环的非限定性实例包括二吡啶基(bipyridinyl)。
本文单独或组合使用的术语“杂环基/杂环”是指脂肪杂环。本文中指出杂环的碳原子数目时(例如C3-C6杂环)，所述环中必然存在至少一个非碳原子(杂原子)。例如“C3-C6杂环”的命名仅涉及环中碳原子的数目，而不涉及环中原子的总数。如“4-6元杂环”的命名是指环中所含的原子总数(即四、五或六元环，其中至少一个原子为碳原子，至少一个原子为杂原子，且剩余的2-4个原子为碳原子或杂原子)。对于具有两个或更多杂原子的杂环而言，所述两个或更多杂原子可以彼此相同或不同。杂环可被任意取代。本文中的“杂环基/杂环”优选包含约5至约20个或5至10个或5-8个或5-6个骨架成环原子。本文的杂环基包含环中都为饱和键的杂环烷基。其它基团可通过杂原子或碳原子与杂环结合(即杂环与母体分子连接或进一步取代)。“杂环基”的非限制性实例包括吖嗪基(azinyl)、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁基(oxetanyl)、硫杂环丁基(thietanyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)、oxepanyl、thiepanyl、oxazepinyl、diazepinyl、thiazepinyl、1，2，3，6-四氢吡啶基(1，2，3，6-tetrahydropyridinyl)、2-吡咯啉基(2-pyrrolinyl)、3-吡咯啉基(3-pyrrolinyl)、吲哚啉基(indolinyl)、2H-吡喃基(2H-pyranyl)、4H-吡喃基(4H-pyranyl)、二氧杂环己基(dioxanyl)、1，3-二氧戊环基(1，3-dioxolanyl)、吡唑啉基(pyrazolinyl)、二硫环己基(dithianyl)、二硫环戊基(dithiolanyl)、二氢吡喃基(dihydropyranyl)、二氢噻吩基(dihydrothienyl)、二氢呋喃基(dihydrofuranyl)、吡唑烷基(pyrazolidinyl)、咪唑啉基(imidazolinyl)、咪唑啶基(imidazolidinyl)、3-氮杂双环[3.1.0]己基(3-azabicyclo[3.1.0]hexyl)、3-氮杂双环[4.1.0]庚基(3-azabicyclo[4.1.0]heptyl)、3H-吲哚基(3H-indolyl)和喹啉基(quinolizinyl)等。该术语还包括糖类的所有环状形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。
某些药物术语
本文所用的有关术语“受试者”、“患者”或“个体”是指患有疾病、病症或病况等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方式中，所述哺乳动物为人。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括缓解、减轻或改善疾病或病症症状，预防其它症状，改善或预防导致症状的潜在代谢原因，抑制疾病或病症，例如阻止疾病或病症的发展，缓解疾病或病症，使疾病或病症好转，缓解由疾病或病症导致的症状，或者中止疾病或病症的症状，此外，该术语包含预防的目的。该术语还包括获得治疗效果和/或预防效果。所述治疗效果是指治愈或改善所治疗的潜在疾病。此外，对与潜在疾病相关的一种或多种生理症状的治愈或改善也是治疗效果，例如尽管患者可能仍然受到潜在疾病的影响，但观察到患者情况改善。就预防效果而言，可向具有患特定疾病风险的患者施用所述组合物，或者即便尚未做出疾病诊断，但向出现该疾病的一个或多个生理症状的患者施用所述组合物。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。
可使用任意合适的给药途径，以向哺乳动物尤其是人提供有效量的本发明化合物。例如可使用口服、直肠、局部、肠胃外、经眼、肺部、鼻腔等给药。剂型的实例片剂、锭剂、分散剂、悬浮剂、溶液、胶囊、霜剂、膏剂、气雾剂等，优选口服片剂。
本文针对制剂、组合物或成分所用术语“可接受的”是指对接受治疗的受试者的一般健康情况没有长期的有害影响。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
本文所用术语“药物组合物”是指任选地混合有至少一种药学上可接受的化学成分的生物活性化合物，所述药学上可接受的化学成分包括但不限于载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。
本文所用术语“载体”是指相对无毒的化学化合物或试剂，其有助于将化合物引入到细胞或组织中。
本文所用术语“药学上可接受的盐”是指由包括无机或有机或有机酸的药物可接受显著非毒性碱或酸制成的盐，以及可被转化成药学上可接受的盐的盐。衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、高铁、亚铁、锂、镁、锰盐、亚锰、钾、钠、锌和类似物。尤其优选的是铵、钙钾、钠盐。衍生自药物可接受有机非毒性碱的盐包括伯、仲、和叔胺，取代的胺(包括天然出现环取代的胺)，环状胺，和碱性离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基亚乙基二胺，二乙基胺、2-二乙基氨基醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺，亚乙基二胺、N-乙基吗啉，N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、卡巴胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多元胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙基胺、三甲基胺、三丙基胺、氨丁三醇和类似物。
本文所用术语“溶剂化物”是指通过溶剂化作用形成的本发明化合物与溶剂分子的组合。在某些情况下，溶剂化物指水合物，即溶剂分子为水分子，本发明化合物与水的组合形成水合物。
本文所用术语“多晶型物”或“多晶形”是指以不同的晶格形式存在的本发明化合物。
本文所用术语“互变异构体”是指通过如氢原子迁移或质子迁移而易于由本发明化合物互变得到的异构体。
本文所用术语“代谢物”是指在化合物代谢时形成的该化合物的衍生物。
本文所使用术语“前药”是指本发明化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其在向受体施用后能够直接或间接地提供本发明的化合物或其具有药学活性的代谢物或残基。特别优选前药是在施用于患者时可以提高本发明化合物生物利用度的那些化合物(例如，可以使口服的化合物更易于被吸收到血液中)，或者促进母体化合物向生物器官或作用位点(例如脑部或淋巴系统)递送的那些化合物。
本文所用术语“联合施用”、“与......组合施用”和其同义词等是指向同一患者施用所选的治疗剂，并旨在涵盖通过相同或不同的给药途径或相同或不同的给药次数来施用药剂的治疗策略。在一些实施方式中，将本文所述的化合物与其它药剂联合施用。这些术语涵盖向动物施用两种或更多药剂以使动物体内同时存在所述药剂和/或其代谢物。这些术语包括同时施用不同的组合物，不同时间施用不同的组合物和/或施用含有不同活性成分的一种组合物。因此，在一些实施方式中，将本发明的化合物和其它药剂混合在一种组合物中施用。
合成方法和实施例
本发明提供了上述化合物的合成方法。在一些实施方式中，可通过下述方法制备本文所述的化合物。以下方法和实施例是为了说明这些方法。这些流程和实施例不应以任何方式被解释为对本发明的限制。也可使用本领域技术人员已知的标准合成技术合成本文所述的化合物，或者组合使用本领域已知方法和本文所述方法。
以下是本发明所使用的一些化合物缩写：
(S)-Me-CBS＝
EDCI＝1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺
Pd(PPh3)4＝四(三苯基膦)钯
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
Et2O＝乙醚
DME＝1，2-二甲氧基乙烷
MeOH＝甲醇
EtOH＝乙醇
DMAP＝4-二甲胺基吡啶
PdCl2(dppf)＝[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯
MtsCl＝2.4.6-三甲基苯-1-磺酰氯
EtOAc＝乙酸乙酯
本发明化合物可根据以下通用合成方案列出的方法制备。
式I-1化合物可通过合成方案1制备。起始原料1在水合肼中回流过夜得到化合物2。在碱的作用下，化合物2和2，4，6-三甲基苯磺酰氯反应得到保护的化合物3。应用Suzuki反应条件，化合物3和不同硼酸在碱存在下，用钯催化反应得到化合物4。强碱条件下脱保护得到化合物5。和碘反应得到碘代产物6。再次和2，4，6-三甲基苯磺酰氯反应得到保护衍生物7。应用Suzuki反应条件，化合物7和不同的硼酸在碱存在下，用钯催化反应得到化合物8。脱保护得到9后，在碱存在下和中间体10反应得到化合物11。碱性条件下水解得到羧酸衍生物12。使用1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺(EDCI)或1-羟基苯基三唑(HOBt)和通常为二异丙基乙胺的碱在例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷的溶剂中室温下反应3到48小时得到化合物13。通过使用在例如四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇或相似混合溶剂中的氢氧化钠或氢氧化锂的碱皂化酯得到中间体I-1。
使用方案2的合成方法可制备式I-2化合物。脱保护得到9后，在碱存在下和中间体14反应得到化合物15。碱性条件下水解得到羧酸衍生物16。使用1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺(EDCI)或1-羟基苯基三唑(HOBt)和通常为二异丙基乙胺的碱在例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷的溶剂中室温下反应3到48小时得到化合物17。通过使用在例如四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇或相似混合溶剂中的氢氧化钠或氢氧化锂的碱皂化酯得到中间体I-2。
利用(S)-Me-CBS和硼烷的二甲硫醚溶液形成的1∶1手性络合物，在低温条件(-20℃±5℃)手性还原化合物18得到R构型的羟基衍生物19。在0～-5℃，在有机碱(三乙胺)存在下，化合物19和甲基磺酰氯(MsCl)反应30-60分钟得到化合物10。
中间体4还可以通过方案4制备得到。化合物3应用Suzuki反应条件，在钯催化条件下和联频哪醇硼酸酯反应得到硼酸酯中间体17。在Suzuki条件下，化合物17和不同的溴代物18在碱存在下，用钯催化反应得到中间体4。
中间体10：(R)-[1-(甲磺酰基)乙基]-4-苯甲酸乙酯
步骤A：(R)-1-羟乙基-4-苯甲酸乙酯
室温下，向一个干燥的100mL三口瓶中加入二氯甲烷(15mL)，打开氮气气流，直接加入硼烷二甲硫醚(0.7mL，7.0mmol)和(S)-Me-CBS(1M甲苯溶液，5.7mL，6.0mmol)，搅拌60分钟。在-20℃，用恒压漏斗中速滴入4-乙酰苯乙酸乙酯(1.0g，5.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，约10分钟滴加完毕，内温-20℃±5℃°；继续于该温度下反应1小时。缓慢加入甲醇(5mL)淬灭反应，注意保持内温小于-20℃±5℃。室温条件下，加入2N盐酸(8mL)搅拌30-45分钟，转移入10mL分液漏斗中，放出下层有机相，含有部分絮状物的水相倒掉，有机相用饱和氯化钠(30mL)洗涤一次。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩有机层到无溶剂冷凝，所得产物用层析柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/4)得到终产品(R)-1-羟乙基-4-苯甲酸乙酯(780mg，77.2％)。
步骤B：(R)-[1-(甲磺酰基)乙基]-4-苯甲酸乙酯
将步骤A中所得产物(0.2g，1.03mmol)溶解在二氯甲烷中(20mL)并冷却到0-5℃，加入三乙胺(0.3mL，2.1mmol)后缓慢加入甲基磺酰氯(0.128mL，1.5mmol)，注意保持内温小于0℃±5℃。室温下，反应体系搅拌45-60分钟，加入冷却的饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌10分钟。分离有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩所得产物直接进行下步反应(280mg，99.8％)。
中间体17(中间体17-1和17-2的混合物)：6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊烷-2-基)1-(2，4，6-三甲基苯磺酰基)-吲唑和6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊烷-2-基)2-(2，4，6-三甲基苯磺酰基)-吲唑
将化合物3(400mg，1.05mmol)，联频哪醇硼酸酯(321mg，1.2mmol)，PdCl2(dPPf)(80mg，0.1mmol)和醋酸钾(310mg，3.0mmol)溶解在二氧六环(20mL)中。该反应体系在氮气保护下，加热回流18小时。浓缩除去反应液后，将剩余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤。有机相干燥、浓缩后，用柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯＝6∶1)得到标题化合物17(250mg，Y＝55.6％).
中间体20：1-羟乙基-4-苯甲酸甲酯
向混有4-乙酰基苯甲酸甲酯(220mg，0.8mmol)的甲醇溶液(50mL)中加入硼氢化钠(60mg，1.6mmol)并在室温下搅拌15分钟。向该体系中加入适量的水，并用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩后得到标题化合物20(100mg，44.9％)。
中间体21：(R)-[4-(4，4-二甲基)1-(甲磺酰基)乙基]-4-苯甲酸 乙酯
步骤A：(3，3-二甲基丁基)溴化镁
格式试剂制备方法：氮气保护下，活化的镁粉(2.4g，100mmol)悬浮于搅拌的、干燥的乙醚(150ml)溶液中。向该体系加入催化量的单质碘。将1-溴-3，3-二甲基丁醇(16.5g，100mmol)的乙醚(50ml)溶液缓慢加入该体系，并维持其缓慢沸腾状态。该反应体系加热回流2小时，冷却到室温得到标题化合物。
步骤B：4-(1-羟基-4，4-二甲基戊基)苯甲酸甲酯
在-78℃和氮气保护下，将上述新制的格式试剂(100mmol in 200ml of Et2O)缓慢加入到4-甲酰基苯甲酸甲酯(5.5g，33.5mmol)中。反应体系缓慢恢复到室温并搅拌2小时。用饱和氯化铵水溶液在0℃淬灭反应。加入乙酸乙酯并搅拌1小时。分离有机相后，水相用乙酸乙酯萃取。合并后的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩得到粗产品。用层析柱(0-40％EtOAc in hexanes，SiO2)分离得到标题化合物
步骤C：(R)-[4-(4，4-二甲基)1-(甲磺酰基)乙基]-4-苯甲酸乙
酯
标题化合物通过合成中间体10步骤B的方法合成得到。
中间体22：4-(环丙基(羟基)甲基)苯甲酸甲酯
标题化合物通过合成中间体20步骤B的方法合成得到。
中间体23：4-(1-(甲磺酰氧基)丙基)苯甲酸甲酯
步骤A：4-(1-羟基丙基)苯甲酸甲酯
标题化合物通过合成中间体18步骤B的方法合成得到。
步骤B：4-(1-(甲磺酰基)丙基)苯甲酸甲酯
标题化合物通过合成中间体10步骤B的方法合成得到。
中间体24：5-甲氨基-2H-四氮唑盐酸盐
步骤A：(2H-四氮唑-5-基)甲基甲酸叔丁酯
将(氰甲基)氨基甲酸叔丁酯，叠氮化钠，和溴化锌溶液异丙醇和水(1∶1)的混合溶液中，在室温下搅拌过夜。向体系中加入2N盐酸水溶液和乙酸乙酯并分层。有机相用饱和食盐水洗、干燥、浓缩后得到标题化合物。
步骤B：5-甲氨基-2H-四氮唑盐酸盐
将上述所得化合物溶解在二氯甲烷中。在0℃下，通入盐酸气体4小时并在室温下搅拌过夜。将溶剂除去得到标题化合物。
中间体25：4-(3-二甲基氨基)-1-(甲磺酰氧基)丙基苯甲酸乙酯
步骤A：4-(3-(二甲胺基)丙基)苯甲酸乙酯
将混有4-乙酰基苯甲酸乙酯(1g，5.2mmol)、二甲胺盐酸盐(0.594g，7.3mmol)、甲醛(0.249g，8mmol)和浓盐酸(1ml)的乙醇溶液(50mL)加热回流5小时。反应完毕，将溶剂浓缩并加入丙酮(30ml)。所得体系在0-5℃搅拌1小时。过滤收集产生的固体，并用冷丙酮(60ml)洗涤后干燥得到标题化合物(0.22g，17.0％)。
步骤B：4-(3-二甲基氨基)-1-羟丙基苯甲酸乙酯
标题化合物通过合成中间体20的方法合成得到。
步骤C：4-(3-二甲基氨基)-1-(甲磺酰氧基)丙基苯甲酸乙酯
标题化合物通过合成中间体10步骤B的方法合成得到。
中间体26：4-(3-(甲磺酰基)-1-(甲基磺酰氧基)丙基)苯甲酸甲酯
步骤A：4’-溴-3-甲磺酰基苯丙酮
4’-溴-3-氯苯丙酮(1g，4mmol)和甲基磺酸钠(618mg，6mmol)的乙醇(50mL)溶液加热回流过夜。冷却到室温后加入水并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩后得到标题化合物(1.12g，95.2％)。
步骤B：4-(3-(甲磺酰基)丙酰基)苯甲酸甲酯
在混有4’-溴-3-甲磺酰基苯丙酮(500mg)的DMF/MeOH(1∶1/100mL)的混合溶液中加入三乙胺和Pd(dppf)Cl2。该反应体系在一氧化碳氛围下加热(60℃)反应过夜。加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，干燥浓缩后用层析柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到标题化合物(300mg，64.6％)。
步骤C：4-(1-羟基-3-(甲磺酰基)丙基)苯甲酸甲酯
标题化合物通过合成中间体20的方法合成得到。
步骤D：4-(3-(甲磺酰基)-1-(甲磺酰氧基)丙基)苯甲酸甲酯
标题化合物通过合成中间体10步骤B的方法合成得到。
中间体27：4-(3-氰基-1-(甲磺酰氧基)丙基)苯甲酸甲酯
步骤A：4-(4-溴苯基)-4-氧代丁腈
在70℃下，向4’-溴-3-氯苯丙酮(1g，4mmol)的乙酸乙酯溶液中(30mL)加入叔丁醇钾(453mg，4mmol)，反应15分钟后冷却到室温。过滤除去固体，收集滤液。将氰化钠(396mg，8mmol)的水(30mL)溶液缓慢滴加到上述所得溶液中(滴加时间超过30分钟)，加料完毕后并继续搅拌30分钟。加入乙醇(20mL)后继续搅拌3小时。分离有机相，浓缩后用层析柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到标题化合物(306mg，31.8％)。
步骤B：4-(3-氰基丙酰基)苯甲酸甲酯
标题化合物通过合成中间体26步骤B的方法合成得到。
步骤C：4-(3-氰基-1-羟基丙基)苯甲酸甲酯
标题化合物通过合成中间体20的方法合成得到。
步骤D：4-（3-氰基-1-(甲基磺酰氧基)丙基)苯甲酸甲酯
标题化合物通过中间体10步骤B的方法合成得到。
实施例1：N-(4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸
步骤A：6-溴吲唑
将2-氟-4-溴苯甲醛(20.0g，98.5mmol)悬浮在水合肼中(100mL)加热回流20小时。冷却到室温产生大量沉淀，用漏洞收集该沉淀并用水洗涤、干燥后得到标题化合物(17.3g，89.1％)。
步骤B：6-溴-1-(2，4，6-三甲基苯磺酰基)-吲唑
0℃下，向溶有6-溴吲唑(7.35g，37.3mmol)的四氢呋喃(100mL)中加入叔丁醇钾(3.65g，38.1mmol)，搅拌30分钟。将2，4，6-三甲基苯磺酰氯(8.35g，38.1mmol)一次性加入到反应体系中，并在室温下搅拌40分钟。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到标题化合物(13.1g，92.6％)。
步骤C：6-(4-甲氧基苯基)-1-(2，4，6-三甲基苯磺酰基)-吲
唑
氮气保护下，向二氧六环(15mL)和水(2.0mL)的混合体系中加入6-溴-1-(2，4，6-三甲基苯磺酰基)-吲唑(5.78g，20.7mmol)，4-甲氧基苯硼酸(3.77g，24.8mmol)，三乙胺(4.32mL，31.05mmol)，碳酸钾(4.3g，31.05mmol)和二三苯基膦二氯化钯(726.5mg，1.04mmol)。反应体系在90℃反应2小时。冷却到室温后，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液搅拌10分钟。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到标题化合物可直接进行下步反应。
步骤D：6-(4-甲氧基苯基)-吲唑
将上述粗产品溶解在四氢呋喃中，加入1N氢氧化钠的甲醇溶液(70mL)。该反应体系在45℃下反应1小时并冷却到室温。用1N盐酸中和后，加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗产品用柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)分离得到标题化合物。
步骤E：3-碘-6-(4-甲氧基苯基)-吲唑
将6-(4-甲氧基苯基)-吲唑(2.24g，10mmol)溶解在二氧六环(25mL)和3N氢氧化钠水溶液(14mL)的混合溶液中。将溶有碘(2.8g，11mmol)的二氧六环溶液(20mL)缓慢加入，并在室温下搅拌2小时。加入20％柠檬酸水溶液(25mL)和5％亚硫酸氢钠水溶液(20mL)。分离有机相，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后浓缩。所得粗产品用乙酸乙酯和正己烷重结晶得到标题化合物(2.77g，79.2％)。
步骤F：3-碘-1-(2，4，6-三甲基苯磺酰基)-6-(4-甲氧基苯基)
-吲唑
0℃下，将3-碘-6-(4-甲氧基苯基)-吲唑(3.5g，10mmol)悬浮在二氯甲烷中，分别加入2，4，6-三甲基苯磺酰氯(2.41g，11mmol)和DMAP(1.35g，11mmol)。反应物在室温下反应18小时后加水淬灭。分离有机相，并用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)分离得到标题化合物(3.4g，63.9％)。
步骤G：3-(3，5-二氯苯基)-1-(2，4，6-三甲基苯磺酰基)-
6-(4-甲氧基苯基)-吲唑
氮气保护下，在4∶2∶1的甲苯/乙醇/水的混合溶液中分别加入3-碘-1-(2，4，6-三甲基苯磺酰基)-6-(4-甲氧基苯基)-吲唑(530mg，1mmol)，3，5-二氯频哪醇苯硼酸酯(327.6mg，1.2mmol)，碳酸铯(488.7mg，1.5mmol)和四三苯基磷钯(115.6mg，0.1mmol)。混合物回流过夜。冷却后，直接用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到标题化合物(297mg，54.1％)。
步骤H：3-(3，5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-吲唑
标题化合物可通过步骤E的方法制备(210mg，57％)。
步骤I：N-(4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)
-1H-吲唑-1-基]}苯甲酸乙酯
室温下，在DMF(15mL)中分别加入3-(3，5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-吲唑(370mg，1mmol)和碳酸铯(500mg，1.5mmol)并搅拌15分钟。将中间体10(327mg，1.2mmol)加入后继续搅拌过夜。加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩后的粗产品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)分离得到标题化合物(294.5mg，53.9％)。
步骤J：N-(4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯
基)-1H-吲唑-1-基]}苯甲酸
将步骤I所得中间体(0.14g，0.26mmol)溶解在甲醇/四氢呋喃/水(5/2/1，10ml)的混合溶液中，加入氢氧化锂(84mg，2.0mmol)。在50℃下，反应2小时后浓缩。残余物用2N的盐酸水溶液调节pH至到3，加入乙酸乙酯。有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物(113mg，85.1％)。
步骤K：N-(4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯
基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸乙酯
室温下，在DMF中分别加入步骤J所得中间体(65mg，0.126mmol)，HOAt(25mg，0.184mmol)，β-丙氨酸乙酯盐酸盐(34mg，0.184mmol)，DIEA(64μL，0.37mmol)和EDCI(36mg，0.184mmol)。室温下反应过夜，加入水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后所得粗产品用柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)分离得到标题化合物(70mg，90.4％)。
步骤L：N-(4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯)
-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸
标题化合物可通过步骤J的实验方法制备(127mg，95.0％)。1H NMR(400MHz，dmso)δ12.26-12.07(m，lH)，8.42(s，1H)，8.11(d，J＝8.6Hz，lH)，7.99(s，3H)，7.77-7.64(m，5H)，7.51(dd，J＝20.5，7.9Hz，3H)，7.05(d，J＝6.5Hz，2H)，6.34(d，J＝6.4Hz，1H)，3.80(d，J＝2.2Hz，3H)，3.39(d，J＝6.4Hz，3H)，2.44(t，J＝7.1Hz，2H)，2.00(d，J＝5.5Hz，3H).
实施例2：N-[4-((3-(3，5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-1-基}甲基)苯甲酰基]-beta-丙氨酸
步骤A：N-[4-({3-(3，5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯)-1H-吲唑-1-基}甲基)]苯甲甲酸乙酯
标题化合物通过实施例1所描述的步骤I制备得到。
步骤B：N-[4-({3-(3，5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯)-1H-吲唑-1-基}甲基)苯甲酰基]-beta-丙氨酸
标题化合物通过实施例1所描述的步骤J到L制备得到。1H NMR(400MHz，dmso)δ12.32-12.05(m，1H)，8.43(s，1H)，8.12(d，J＝8.6Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.95(s，2H)，7.73(dd，J＝11.8，8.4Hz，4H)，7.65(s，1H)，7.56(d，J＝8.6Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H)，5.85(s，2H)，3.80(s，3H)，3.39(d，J＝6.1Hz，2H)，2.45(t，J＝7.3Hz，2H).
实施例3：N-(4-{(1S)-1-[3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到L制备得到。1H NMR(400MHz，dmso)δ8.42(dd，J＝12.3，6.6Hz，2H)，8.28(d，J＝7.0Hz，1H)，8.10(d，J＝8.6Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.79-7.65(m，5H)，7.56(d，J＝8.6Hz，1H)，7.49(d，J＝8.3Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，6.36(d，J＝6.9Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.44-3.37(m，3H)，2.45(t，J＝7.1Hz，2H)，2.02(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例4：N-(4-{(1S)-1-[3-(2，3-二氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到L制备得到。1H NMR(400MHz，dmso)δ12.18(s，1H)，8.43(t，J＝5.5Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.82(dd，J＝8.6，3.1Hz，1H)，7.76(d，J＝8.3Hz，2H)，7.69(dd，J＝16.2，7.5Hz，3H)，7.53(dd，J＝18.1，8.5Hz，4H)，7.39(d，J＝6.0Hz，1H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，6.37(d，J＝7.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.41(dd，J＝12.7，7.0Hz，2H)，2.46(t，J＝7.1Hz，2H)，2.01(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例5：N-(4-{(1S)-1-[3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到L制备得到。1H NMR(400MHz，dmso)δ12.25-12.07(m，1H)，8.43(s，1H)，8.20-8.12(m，3H)，8.01(s，1H)，7.73(dd，J＝15.3，8.5Hz，5H)，7.57(d，J＝8.6Hz，1H)，7.50(d，J＝8.3Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，6.38(d，J＝6.9Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.44-3.37(m，2H)，2.46(t，J＝7.1Hz，2H)，2.03(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例6：N-(4-{(1S)-1-[3-(2，4，5-三氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到L制备得到。1H NMR(400MHz，dmso)δ12.23-12.11(m，1H)，8.43(t，J＝5.5Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.95-7.86(m，1H)，7.77(dd，J＝9.6，5.9Hz，5H)，7.70(d，J＝8.7Hz，2H)，7.55-7.48(m，4H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，6.36(d，J＝6.9Hz，1H)，3.82(s，4H)，3.41(d，J＝5.8Hz，3H)，2.46(t，J＝7.1Hz，3H)，2.04-1.95(m，5H).
实施例7：N-(4-{(1S)-1-[3-(3，4-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到L制备得到。1H NMR(400MHz，dmso)δ12.25-12.08(m，1H)，8.43(s，1H)，8.20(d，J＝2.0Hz，1H)，8.12(d，J＝8.6Hz，1H)，8.07-7.97(m，2H)，7.85-7.68(m，5H)，7.52(dd，J＝19.9，8.5Hz，3H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，6.35(d，J＝6.9Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.40(d，J＝5.7Hz，3H)，2.46(s，2H)，2.02(d，J＝7.0Hz，3H).
实施例8：N-(4-{(1S)-1-[3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到L制备得到。1H NMR(400MHz，dmso)δ12.24-12.10(m，1H)，8.43(s，1H)，7.93(s，1H)，7.84(d，J＝8.1Hz，2H)，7.76(d，J＝8.3Hz，2H)，7.69(d，J＝8.7Hz，3H)，7.50(d，J＝8.3Hz，2H)，7.43(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，6.32(d，J＝7.0Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.81(s，3H)，3.44-3.38(m，3H)，2.46(t，J＝7.1Hz，2H)，2.00(d，J＝6.9Hz，4H).
实施例9：N-(4-{(1S)-1-[3-(4-三氟甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到L制备得到。1H NMR(400MHz，dmso)δ12.37-11.98(m，1H)，8.43(s，1H)，8.14(dd，J＝19.4，8.6Hz，3H)，7.99(s，1H)，7.73(dd，J＝12.0，8.5Hz，4H)，7.51(dd，J＝18.7，8.2Hz，4H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，6.34(d，J＝6.7Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.49-3.35(m，3H)，2.45(t，J＝7.0Hz，3H)，2.01(t，J＝7.1Hz，4H).
实施例10：N-(4-{(1S)-1-[3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-6-
(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到L制备得到。1H NMR(400MHz，dmso)δ12.32-12.04(m，1H)，8.43(t，J＝5.5Hz，1H)，8.15(d，J＝4.1Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.93(s，1H)，7.83-7.67(m，6H)，7.51(t，J＝10.1Hz，3H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，6.38(d，J＝7.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.40(dd，J＝12.7，7.0Hz，2H)，2.46(t，J＝7.1Hz，2H)，2.02(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例11：N-(4-{(1S)-1-[3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到L制备得到。1H NMR(400MHz，dmso)δ12.21-12.09(m，1H)，8.44(s，1H)，7.95(s，1H)，7.88(dd，J＝9.4，2.6Hz，1H)，7.80(d，J＝5.7Hz，1H)，7.77-7.64(m，6H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，7.46(t，J＝9.0Hz，3H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，6.33(d，J＝7.0Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.41(dd，J＝12.8，6.9Hz，3H)，2.46(t，J＝7.0Hz，2H)，1.96(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例12：N-(4-{(1S)-1-[3-(3，4，5-三氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到L制备得到。1H NMR(400MHz，dmso)δ12.22-12.13(m，1H)，8.43(s，1H)，8.18(d，J＝8.6Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.96-7.87(m，2H)，7.72(d，J＝12.8Hz，4H)，7.52(dd，J＝10.9，8.6Hz，3H)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H)，6.35(d，J＝6.8Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.40(dd，J＝12.6，6.9Hz，2H)，2.45(s，2H)，2.01(d，J＝6.9Hz，4H).
实施例13：N-(4-{(1S)-1-[3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到L制备得到。1H NMR(400MHz，dmso)δ12.25-12.03(m，1H)，8.43(s，1H)，8.10(d，J＝8.5Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.73(dd，J＝17.1，8.5Hz，4H)，7.51(t，J＝9.5Hz，3H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92(d，J＝11.0Hz，1H)，6.33(d，J＝7.1Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.82(s，3H)，3.44-3.37(m，3H)，2.46(t，J＝7.1Hz，3H)，2.01(d，J＝6.9Hz，4H).
实施例14：N-(4-{(1S)-1-[3-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到L制备得到。1H NMR(400MHz，dmso)δ12.28-12.07(m，1H)，8.43(s，1H)，8.20(s，1H)，8.02(s，1H)，7.91(s，1H)，7.82-7.68(m，5H)，7.62(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52(t，J＝8.9Hz，3H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，6.39(d，J＝6.9Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.41(dd，J＝12.6，6.9Hz，2H)，2.46(t，J＝7.1Hz，2H)，2.01(t，J＝6.6Hz，4H).
实施例15：N-(4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-6-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到L制备得到。1H NMR(400MHz，dmso)δ12.26-12.15(m，1H)，8.49-8.38(m，1H)，8.11(d，J＝8.6Hz，1H)，8.00(d，J＝1.8Hz，2H)，7.72(dd，J＝16.4，10.9Hz，4H)，7.48(d，J＝8.3Hz，2H)，7.19(s，4H)，6.33-6.20(m，1H)，3.39(d，J＝5.7Hz，2H)，2.43(d，J＝7.0Hz，3H)，2.02-1.95(m，3H).
实施例16：N-(4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-6-(6-甲氧基萘-2-基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到L制备得到。1H NMR(400MHz，dmso)δ8.42(s，1H)，8.26-8.15(m，3H)，8.01(s，2H)，7.96-7.87(m，3H)，7.71(dd，J＝21.9，8.9Hz，4H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，7.37(s，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H)，6.39(s，1H)，3.89(s，3H)，2.42(d，J＝7.3Hz，2H)，2.02(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例17：N-(4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-6-(4-三氟甲基苯-2-基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到L制备得到。1H NMR(400MHz，dmso)δ12.18(s，1H)，8.44(s，1H)，8.20(d，J＝9.0Hz，2H)，8.02-7.96(m，4H)，7.86(d，J＝8.3Hz，2H)，7.75(d，J＝8.3Hz，2H)，7.68(d，J＝1.8Hz，1H)，7.63(d，J＝9.6Hz，1H)，7.51(d，J＝8.3Hz，2H)，6.40(d，J＝6.9Hz，1H)，3.39(d，J＝5.8Hz，2H)，2.45(t，J＝7.1Hz，2H)，2.02(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例18：N-(4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到L制备得到。1H NMR(400MHz，dmso)δ12.17(s，1H)，8.42(s，1H)，8.13-8.05(m，2H)，7.98(d，J＝1.9Hz，2H)，7.69(ddd，J＝10.1，6.2，5.1Hz，4H)，7.56(d，J＝8.5Hz，2H)，7.49(d，J＝8.3Hz，2H)，7.27(t，J＝8.9Hz，1H)，6.35(d，J＝7.0Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.38(d，J＝5.8Hz，2H)，2.44(t，J＝7.1Hz，2H)，2.00(d，J＝7.0Hz，3H).
实施例19：N-(4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-6-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到L制备得到。1H NMR(400MHz，cdcl3)δ7.98(d，J＝8.5Hz，1H)，7.93(d，J＝1.9Hz，2H)，7.69(d，J＝8.3Hz，2H)，7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，7.38(s，1H)，7.36(s，2H)，7.34(s，1H)，7.33-7.29(m，1H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1H)，6.74-6.65(m，1H)，5.98-5.86(m，1H)，4.63(t，J＝8.7Hz，2H)，3.69(d，J＝5.6Hz，2H)，3.28(s，2H)，2.69(t，J＝5.7Hz，2H)，2.11(d，J＝7.0Hz，3H).
实施例20：N-(4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-6-(3，4，-三甲氧基苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到L制备得到。1H NMR(400MHz，cdcl3)δ8.01(d，J＝8.6Hz，1H)，7.93(d，J＝1.9Hz，2H)，7.70(d，J＝8.3Hz，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.37(s，1H)，7.34(d，J＝7.9Hz，2H)，5.94(d，J＝7.0Hz，1H)，3.92(s，5H)，3.90(s，3H)，3.69(d，J＝5.6Hz，2H)，2.69(t，J＝5.7Hz，2H)，2.13(d，J＝7.0Hz，3H).
实施例21：N-(4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-6-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到L制备得到。1H NMR(400MHz，dmso)δ12.41-12.15(m，1H)，8.53(s，1H)，8.31-8.20(m，2H)，8.10(d，J＝1.8Hz，2H)，7.97(d，J＝8.7Hz，2H)，7.84(d，J＝8.2Hz，2H)，7.77(s，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60(d，J＝8.2Hz，4H)，6.46(d，J＝6.9Hz，1H)，3.50-3.45(m，2H)，2.54(t，J＝7.1Hz，2H)，2.11(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例22：N-(4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-6-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到L制备得到。
实施例23：N-(4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-6-(4-甲基磺酰基苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到L制备得到。1H NMR(400MHz，cdcl3)δ8.07(d，J＝8.6Hz，1H)，8.01(d，J＝8.3Hz，2H)，7.93(d，J＝1.9Hz，1H)，7.74(d，J＝8.3Hz，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(d，J＝9.9Hz，1H)，7.42(d，J＝1.7Hz，1H)，7.37(s，1H)，6.77(s，1H)，5.95(d，J＝6.9Hz，1H)，3.71(d，J＝5.8Hz，2H)，3.12(s，3H)，2.73-2.67(m，2H)，2.13(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例24：N-(4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到L制备得到。1H NMR(400MHz，dmso)δ8.42(s，1H)，8.17-8.09(m，2H)，7.99(d，J＝1.9Hz，2H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，7.67(s，1H)，7.56(dd，J＝8.8，2.7Hz，3H)，7.49(d，J＝8.3Hz，2H)，6.36(d，J＝7.2Hz，1H)，3.38(d，J＝5.6Hz，2H)，2.43(t，J＝7.1Hz，2H)，2.00(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例25：N-(4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-6-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到L制备得到。1H NMR(400MHz，dmso)δ12.16(s，1H)，8.42(s，1H)，8.12(d，J＝8.6Hz，1H)，7.99(d，J＝1.8Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.73(d，J＝8.3Hz，2H)，7.67(t，J＝1.8Hz，1H)，7.48(dd，J＝16.2，8.5Hz，3H)，7.38(d，J＝8.5Hz，1H)，7.01-6.86(m，2H)，6.28(d，J＝7.0Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.38(dd，J＝12.5，6.8Hz，2H)，2.43(d，J＝7.1Hz，2H)，2.01-1.96(m，3H).
实施例26：N-(4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-6-(4-氰基苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到L制备得到。1H NMR(400MHz，cdcl3)δ8.05(dd，J＝9.9，5.3Hz，1H)，7.92(d，J＝1.9Hz，1H)，7.78-7.68(m，3H)，7.65(d，J＝8.3Hz，1H)，7.53(d，J＝1.8Hz，0H)，7.44(dd，J＝4.4，2.8Hz，1H)，7.40(t，J＝1.8Hz，1H)，7.35(d，J＝8.3Hz，1H)，6.81(s，1H)，5.94(d，J＝7.0Hz，1H)，3.68(d，J＝5.7Hz，2H)，2.67(dd，J＝10.3，4.6Hz，2H)，2.17-2.09(m，2H).
实施例27：N-(4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-6-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到L制备得到。1H NMR(400MHz，dmso)δ9.00(s，1H)，8.27-8.13(m，3H)，8.00(d，J＝1.9Hz，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68(s，1H)，7.62(d，J＝8.6Hz，1H)，7.51(d，J＝8.3Hz，3H)，6.38(s，1H)，3.38(d，J＝5.5Hz，2H)，2.42(s，2H)，2.03-1.98(m，3H).
实施例28：N-(4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-6-(吡啶-2-基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到L制备得到。1H NMR(400MHz，cdcl3)δ8.75(d，J＝3.7Hz，1H)，8.10-8.00(m，2H)，7.92(s，1H)，7.81(d，J＝7.5Hz，1H)，7.71(dd，J＝23.1，8.1Hz，5H)，7.53(s，1H)，7.38(d，J＝7.8Hz，3H)，7.34-7.28(m，1H)，6.94(s，1H)，6.00(d，J＝7.1Hz，1H)，3.64(d，J＝5.8Hz，2H)，2.58(s，2H)，2.11(t，J＝9.1Hz，3H).
实施例29：N-(4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-6-(3-甲氧基苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸乙酯
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到L制备得到。1H NMR(400MHz，cdcl3)δ8.02(d，J＝8.5Hz，1H)，7.93(d，J＝1.9Hz，2H)，7.69(d，J＝8.3Hz，2H)，7.47(d，J＝8.5Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.42-7.33(m，4H)，7.15(d，J＝7.8Hz，1H)，7.08(d，J＝2.2Hz，1H)，6.96-6.89(m，1H)，5.93(d，J＝7.0Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.69(d，J＝5.8Hz，2H)，2.68(t，J＝5.8Hz，2H)，2.12(d，J＝7.0Hz，3H).
实施例30：N-(4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-6-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到L制备得到。1H NMR(400MHz，dmso)δ12.16(s，1H)，9.24(s，2H)，9.22(s，1H)，8.42(s，1H)，8.35(s，1H)，8.23(d，J＝8.6Hz，1H)，8.00(d，J＝1.9Hz，2H)，7.78-7.64(m，4H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，6.35(d，J＝7.2Hz，1H)，3.42-3.35(m，2H)，2.43(t，J＝7.1Hz，2H)，2.02(d，J＝7.0Hz，3H).
实施例31：N-(4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-6-(嘧啶-2-基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到L制备得到。1H NMR(400MHz，cdcl3)δ8.84(d，J＝4.7Hz，2H)，8.54(s，1H)，8.35(s，1H)，8.06(d，J＝8.7Hz，2H)，7.94(d，J＝1.9Hz，2H)，7.70(d，J＝8.3Hz，2H)，7.41(d，J＝8.3Hz，3H)，7.23(s，1H)，6.06(s，1H)，3.69(d，J＝6.0Hz，2H)，2.68(s，2H)，2.13(d，J＝7.0Hz，3H).
实施例32：N-(4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-6-(苯并噻吩-2-基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到L制备得到。1H NMR(400MHz，dmso)δ8.44(s，1H)，8.18(d，J＝9.0Hz，2H)，8.00(dd，J＝5.0，3.1Hz，3H)，7.92(d，J＝1.8Hz，0H)，7.88(d，J＝7.2Hz，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68(dd，J＝5.2，3.3Hz，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.9，7.2Hz，2H)，6.39(d，J＝7.1Hz，1H)，3.38(dd，J＝12.8，7.0Hz，3H)，2.43(t，J＝7.1Hz，3H)，2.03(t，J＝7.7Hz，3H).
实施例33：N-(4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-6-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到L制备得到。1H NMR(400MHz，cdcl3)δ8.05(d，J＝8.5Hz，1H)，7.93(d，J＝1.9Hz，2H)，7.75(s，1H)，7.69(d，J＝8.3Hz，2H)，7.59(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45(d，J＝7.9Hz，1H)，7.40(t，J＝1.9Hz，1H)，7.38-7.33(m，3H)，7.29(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，5.89(d，J＝7.0Hz，1H)，3.70(dd，J＝11.7，6.1Hz，2H)，2.69(t，J＝5.8Hz，2H)，2.12(d，J＝7.0Hz，3H).
实施例34：N-(4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-6-(4-(1，2-二羟基苯基))-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到L制备得到。1H NMR(400MHz，dmso)δ12.17(s，1H)，8.43(d，J＝5.6Hz，1H)，8.14(d，J＝8.6Hz，1H)，8.07-7.97(m，3H)，7.82-7.62(m，6H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47(dd，J＝16.5，8.2Hz，4H)，6.36(d，J＝6.9Hz，1H)，5.29(d，J＝4.0Hz，1H)，4.74(s，1H)，4.59(d，J＝4.5Hz，1H)，3.46(t，J＝5.8Hz，2H)，3.39(dd，J＝12.6，6.8Hz，3H)，2.44(t，J＝7.0Hz，2H)，2.01(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例35：N-(4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-6-(3-甲基苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}-N-(1H-四唑-5-基)苯甲酰胺
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到L制备得到。1H NMR(400MHz，dmso)δ8.59(d，J＝5.9Hz，1H)，8.09(d，J＝8.6Hz，1H)，7.98(s，3H)，7.80(d，J＝8.2Hz，2H)，7.66(dd，J＝14.2，5.3Hz，3H)，7.51(dd，J＝12.9，8.8Hz，3H)，7.38(s，1H)，7.27(d，J＝18.0Hz，2H)，7.12(s，1H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，6.96(s，1H)，6.35(d，J＝6.9Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.74(d，J＝5.9Hz，2H)，2.01(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例36：3-(6-((3-(3，5-二氯苯基)-6-(3-甲氧基苯基)-1H-吲唑-1-基)甲基)烟酰胺基)丙氨酸
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到L制备得到。1H NMR(400MHz，dmso)δ12.24(s，0H)，8.91(s，1H)，8.69(s，1H)，8.22(d，J＝8.6Hz，1H)，8.13(dd，J＝7.8，2.5Hz，1H)，7.99(d，J＝1.9Hz，1H)，7.76-7.62(m，1H)，7.45(t，J＝7.9Hz，1H)，7.39-7.31(m，1H)，7.26(d，J＝8.2Hz，0H)，7.02(s，0H)，6.03(s，1H)，3.87(s，1H)，3.45(d，J＝5.5Hz，1H)，2.49(d，J＝7.0Hz，2H).
实施例37：N-(4-{(1S)-1-[(3-(3，5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯)-1H-吲唑-1-基])-4，4-二甲基戊基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到L制备得到。1H NMR(400MHz，dmso)δ12.18(s，1H)，8.42(t，J＝5.2Hz，1H)，8.09(d，J＝5.9Hz，2H)，7.99(d，J＝1.8Hz，2H)，7.73(dd，J＝8.4，4.0Hz，4H)，7.67(s，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝9.0Hz，1H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，6.13-6.04(m，1H)，3.81(s，3H)，3.38(dd，J＝15.8，9.9Hz，3H)，2.60(s，1H)，2.44(t，J＝7.0Hz，2H)，2.29-2.15(m，1H)，0.86(s，8H).
实施例38：N-(4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯)-1H-吲唑-1-基]丙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到L制备得到。1H NMR(400MHz，cdcl3)δ8.06-7.81(m，3H)，7.64(s，2H)，7.58-7.31(m，8H)，6.99(d，J＝7.4Hz，2H)，6.80(s，1H)，5.55(s，1H)，3.85(s，3H)，3.59(s，2H)，2.72(s，1H)，2.57(s，2H)，2.36(s，1H)，1.28(dd，J＝17.0，8.0Hz，1H)，0.96(s，3H).
实施例39：N-(4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯)-1H-吲唑-1-基]环丙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸
步骤H：3-(3，5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-吲唑
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到E制备得到。
步骤I：4-(环丙基(3-(3，5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯0℃下，向3-(3，5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-吲唑(100mg，0.27mmol)的四氢呋喃溶液中加入三苯基膦(212mg，0.81mmol)。并在氮气保护下，加入中间体22(67mg，0.32mmol)和DIAD(136mg，0.675mmol)。反应体系室温下搅拌3小时。加压除去溶剂并用层析柱(石油醚∶乙酸乙酯＝10/1)分离得到标题化合物(100mg，Yield＝67％)。
步骤J：标题化合物通过实施例1所描述的步骤J到L制备得到。1HNMR(400MHz，dmso)δ8.46(s，1H)，8.11(d，J＝8.6Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.99(s，2H)，7.77(d，J＝8.1Hz，2H)，7.71(d，J＝8.6Hz，2H)，7.66(s，1H)，7.60(d，J＝8.1Hz，2H)，7.54(d，J＝8.5Hz，1H)，7.07(d，J＝8.6Hz，2H)，5.46(d，J＝9.9Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.38(dd，J＝18.8，12.1Hz，8H)，2.53-2.35(m，6H)，2.21-1.91(m，2H)，0.79(dd，J＝34.9，6.7Hz，2H)，0.62(d，J＝5.2Hz，2H)，0.48(d，J＝4.5Hz，1H).
实施例40：N-(4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯)-1H-吲唑-1-基]-4，4，4-三氟甲基丁基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到L制备得到。1H NMR(400MHz，cdcl3)δ8.01(d，J＝8.5Hz，1H)，7.92(d，J＝1.8Hz，2H)，7.71(d，J＝8.2Hz，2H)，7.53(d，J＝8.6Hz，2H)，7.44(dd，J＝17.3，7.9Hz，5H)，7.01(d，J＝8.6Hz，2H)，6.71(s，1H)，5.75(dd，J＝10.1，5.3Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.69(d，J＝4.8Hz，2H)，3.08(d，J＝9.0Hz，1H)，2.68(t，J＝5.6Hz，2H)，2.64-2.54(m，1H)，2.28-2.13(m，2H).
实施例41：N-(4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯)-1H-吲唑-1-基]-3-二甲胺基丙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到L制备得到。1H NMR(400MHz，cdcl3)δ7.93(d，J＝8.6Hz，1H)，7.86(d，J＝1.8Hz，2H)，7.64(d，J＝8.3Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.43-7.37(m，2H)，7.33(d，J＝8.3Hz，2H)，7.20(s，1H)，6.90(d，J＝8.5Hz，2H)，6.18(s，1H)，3.79(s，3H)，3.63(s，2H)，3.20(s，2H)，2.74(s，6H)，2.59(s，3H)，1.30(d，J＝10.3Hz，6H).
实施例42：N-(4-{(1R)-1-[(3-(3，5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯)-1H-吲唑-1-基])-4，4-二甲基戊基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到L制备得到。1H NMR(400MHz，dmso)δ12.18(s，1H)，8.42(t，J＝5.2Hz，1H)，8.09(d，J＝5.9Hz，2H)，7.99(d，J＝1.8Hz，2H)，7.73(dd，J＝8.4，4.0Hz，4H)，7.67(s，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝9.0Hz，1H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，6.13-6.04(m，1H)，3.81(s，3H)，3.38(dd，J＝15.8，9.9Hz，3H)，2.60(s，1H)，2.44(t，J＝7.0Hz，2H)，2.29-2.15(m，1H)，0.86(s，8H).
实施例43：N-((2H-四氮唑-5-基)甲基)-4-((S)-1-(3-(3，5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-1-基)乙基)苯甲酰胺
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到L制备得到。1H NMR(400MHz，dmso)δ8.59(d，J＝5.9Hz，1H)，8.09(d，J＝8.6Hz，1H)，7.98(s，3H)，7.80(d，J＝8.2Hz，2H)，7.66(dd，J＝14.2，5.3Hz，3H)，7.51(dd，J＝12.9，8.8Hz，3H)，7.38(s，1H)，7.27(d，J＝18.0Hz，2H)，7.12(s，1H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，6.96(s，1H)，6.35(d，J＝6.9Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.74(d，J＝5.9Hz，2H)，2.01(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例44：N-(4-{(1S)-1-[(3-(3，5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯)-1H-吲唑-1-基])-3-甲磺酰基丙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到L制备得到。1H NMR(400MHz，cdcl3)δ7.99(d，J＝8.9Hz，1H)，7.90(d，J＝1.9Hz，2H)，7.68(d，J＝8.2Hz，2H)，7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.49-7.43(m，2H)，7.39(d，J＝7.9Hz，3H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，6.73(t，J＝5.9Hz，1H)，6.05(dd，J＝10.1，4.8Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.66(dd，J＝11.5，5.8Hz，2H)，3.35-3.22(m，1H)，3.11(t，J＝7.4Hz，2H)，2.98-2.84(m，4H)，2.65(t，J＝5.7Hz，2H).
实施例45：N-(4-{(1S)-1-[(3-(3，5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯)-1H-吲唑-1-基])-2-氰乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到L制备得到。1H NMR(400MHz，cdcl3)δ8.00(d，J＝8.7Hz，1H)，7.91(d，J＝1.9Hz，2H)，7.71(d，J＝8.3Hz，2H)，7.59-7.37(m，7H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，6.69(d，J＝5.7Hz，1H)，5.88(dd，J＝10.1，4.7Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.68(dd，J＝11.7，6.0Hz，2H)，3.17(dd，J＝13.9，10.5Hz，1H)，2.77-2.59(m，3H)，2.57-2.39(m，2H)，0.91-0.75(m，2H).
实施例46：3-(4-(3-氨基-1-(3-(3，5-二氯苯基)-6-(4-甲氧苯基)-1H-吲唑-1-基)-3-氧代丙基)苯甲酰基)-beta-丙氨酸
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到L制备得到。1H NMR(400MHz，cdcl3)δ7.98(d，J＝8.5Hz，1H)，7.91(d，J＝1.7Hz，1H)，7.68(d，J＝8.3Hz，2H)，7.45(ddd，J＝21.5，15.4，7.0Hz，7H)，6.96(d，J＝8.7Hz，2H)，6.82(s，1H)，6.36(s，1H)，5.89(dd，J＝10.0，5.2Hz，1H)，5.50(s，1H)，3.83(s，3H)，3.67(d，J＝5.5Hz，2H)，3.01(s，1H)，2.72(d，J＝6.8Hz，1H)，2.66-2.53(m，2H)，2.40-2.18(m，2H)，0.86(d，J＝6.5Hz，1H).
实施例47：N-(4-{(1S)-1-[(3-(3，5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯)-1H-吲唑-1-基])-4，4-二甲基戊基}苯甲酰基)-beta-丙氨磺酸
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到L制备得到。1H NMR(400MHz，dmso)δ8.41(s，1H)，8.09(d，J＝8.5Hz，1H)，7.98(s，3H)，7.68(dd，J＝17.1，8.7Hz，5H)，7.50(dd，J＝19.1，8.4Hz，3H)，7.05(d，J＝8.5Hz，2H)，6.34(d，J＝7.1Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.53-3.42(m，3H)，2.61(t，J＝7.2Hz，2H)，2.00(d，J＝6.9Hz，3H).
生物测定
本发明化合物抑制胰高血糖素结合的能力以及其在治疗或预防II型糖尿病及其相关病症的能力通过以下体外实验证实。
胰高血糖素刺激的细胞内cAMP形成的抑制
在CHO细胞中转染hGCGR的cDNA，48小时加入1200ug/ml G418筛选两个星期，并挑单克隆细胞扩增培养，免疫印迹方法验证GCGR的表达。
cAMP实验：CHO-hGCGR细胞在完全培养基中(DMEM加入10％胎牛血清，100u/ml的青霉素和链霉素，以及500ug/ml的G418(Merck))培养3-4天时间，用不含胰蛋白酶的Versene(Life，15040-066)消化收集细胞，低速离心后去上清并用刺激缓冲液重悬细胞。DMSO梯度稀释化合物(DMSO终浓度0.1％)。细胞首先与化合物室温孵育30分钟，再加入胰高血糖素(250pM)(诺和诺德)室温孵育30分钟，最后加入裂解液终止反应并在室温继续放置1小时。按照HTRF-cAMP assaykit(Bisbio，b2AM4PEC)说明书在Envision(Perkin Elmer)读取数据，并用GraphPad Prism5处理数据。实施例对胰高血糖素受体抑制活性见表1。
表1，胰高血糖素受体抑制活性
Claims (10)
1.式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药：
其中，
A为芳环、含有1-4个选自O、N、S杂原子的5-6元单环杂芳环或含有1-8个选自O、N、S杂原子的9-10元双环杂芳环；
B为芳环、或含有1-4个选自O、N、S杂原子的5-6元杂芳环；
A可选择性的被1-4个以下基团取代：卤素、CN、CF3、-O-CF3、C1- 6烷基、C1-6环烷基、OR4、NHR4、SOR4、和SO2R4；所述烷基、环烷基可选择性的被卤素、OH、NH2、-O-C1-6烷基和-NH-C1-6烷基取代；
B可选择性的被C1-6烷基取代；
R4独立的选自氢、C1-6烷基和C1-6环烷基；
R3选自OR5、NHR5和NR5R6；
R5和R6分别独立的选自氢、C1-6烷基、C1-6环烷基、-(CR7R8)m-CO2R9、-(CR7R8)m-C(O)NHR9、-(CR7R8)m-SO3R9、-(CR7R8)m-杂环基、-(CR7R8)m-四氮唑基；
R1选自卤素、OH、CF3、-O-CF3、C1-6烷基、C1-6环烷基、-O-C1-6烷基和-NH-C1-6烷基；所述烷基、环烷基可选择性的被卤素、OH、NH2、-O-C1-6烷基和-NH-C1-6烷基取代；
R2选自氢、C1-6烷基、C1-6环烷基、-(CR7R8)m-CF3、-(CR7R8)m-CN、-(CR7R8)m-CO2R9、-(CR7R8)m-C(O)NHR9、-(CR7R8)m-OR9、-(CR7R8)m-NHR9、- (CR7R8)m-NR9R10、-(CR7R8)m-SO2-R9、-(CR7R8)m-SO-R9、和-(CR7R8)m-C1-6环烷基；所述烷基和环烷基可选择性的被卤素或C1-6烷基取代；
R7、R8、R9和R10分别独立的选自氢和C1-6烷基；
m选自0、1、2、3、4、5、6、7和8；
n选自0、1、2、3、4和5。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药，其中
A为芳环、含有1-2个选自O、N、S杂原子的5-6元单环杂芳环或含有1-4个选自O、N、S杂原子的9-10元双环杂芳环；
B为芳环、或含有1-2个N原子的6元杂芳环；
A可选择性的被1-4个以下基团取代：卤素、CN、CF3、-O-CF3、C1-6烷基、OR4和SO2R4；所述烷基、环烷基可选择性的被OH取代，R4独立的选自C1-6烷基；
R3为NHR5；R5选自-(CR7R8)m-CO2R9、-(CR7R8)m-SO3R9、-(CR7R8)m-杂环基、-(CR7R8)m-四氮唑基；R7、R8和R9分别独立的选自氢和C1-6烷基；m选自0、1、2、3、4。
3.如前述任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药，其中R3为NHR5；R5为-(CH2)m-CO2H、-(CH2)m-SO3H、-(CH2)m-四氮唑基；m选自0、1、2、3、4。
4.如前述任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药，其中R7选自卤素、CF3、-O-CF3、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-NH-C1-6烷基。
5.如前述任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药，其中R1选自卤素、CF3、-O-CF3、-O-C1-6烷基。
6.如前述任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药，其中R2选自氢、C1-6 烷基、C1-6环烷基、-(CH2)m-CF3、-(CH2)m-CN、-(CH2)m-C(O)NH2、-(CH2)m-NHR9、-(CH2)m-NR9R10、-(CH2)m-SO2-R9；R9和R10分别独立的选自C1-6烷基；m选自1、2、3、4。
7.在一个优选的实施方案中，本发明提供了式(I)的一些优选化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药，其中所述化合物选自：
8.一种药物组合物，其包含：药学上可接受的载体和权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药。
9.治疗患有II型糖尿病的哺乳类动物的方法，其包括给所述对象施用有效量的权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药或权利要求8所述的组合物。
10.治疗患有高血糖症、糖尿病或胰岛素抗性的哺乳类动物的方法，其包括给所述对象施用有效量的权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、多晶型物、互变异构体或前药或权利要求8所述的组合物。
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| CN201510137853.4A CN106146401A (zh) | 2015-03-27 | 2015-03-27 | 一种吲唑衍生物及其组合物和用途 |
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| CN201510137853.4A CN106146401A (zh) | 2015-03-27 | 2015-03-27 | 一种吲唑衍生物及其组合物和用途 |
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Family Applications (1)
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2015
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