PT1751131E - Aril-piperidinas ou aril-piperazinas substituídas com heterociclos de 5 membros inibidoras de mtp - Google Patents

Aril-piperidinas ou aril-piperazinas substituídas com heterociclos de 5 membros inibidoras de mtp Download PDF

Info

Publication number
PT1751131E
PT1751131E PT05716940T PT05716940T PT1751131E PT 1751131 E PT1751131 E PT 1751131E PT 05716940 T PT05716940 T PT 05716940T PT 05716940 T PT05716940 T PT 05716940T PT 1751131 E PT1751131 E PT 1751131E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
mol
alkyl
mixture
stirred
formula
Prior art date
Application number
PT05716940T
Other languages
English (en)
Inventor
Marcel Viellevoye
Lieven Meerpoel
Leo Jacobus J Backx
Libuse Jaroskova
Peter W M Roevens
L J E Van Der Veken
Joannes T M Linders
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PT1751131E publication Critical patent/PT1751131E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

1
DESCRIÇÃO "ARIL-PIPERIDINAS OU ARIL-PIPERAZINAS SUBSTITUÍDAS COM HETEROCICLOS DE 5 MEMBROS INIBIDORAS DE MTP" A presente invenção diz respeito a novos compostos de aril-piperidina ou aril-piperazina substituídos com determinados heterociclos de 5 membros que possuem actividade inibidora de secreção de apoB/MTP e uma concomitante actividade de diminuição dos lípidos. A invenção diz ainda respeito a métodos para a preparação de tais compostos, a composições farmacêuticas que compreendem tais compostos e à utilização de tais compostos como medicamento para o tratamento de aterosclerose, pancreatite, obesidade, hipertrigliceridemia, hiper-colesterolemia, hiperlipidemia, diabetes e diabetes de tipo II . A obesidade é a cauda de uma miríade de problemas de saúde graves, tais como o início de diabetes e de doença cardíaca em adultos. Além disso, a perda de peso tem vindo a tornar-se numa obsessão entre uma proporção crescente da população humana.
Actualmente, é já do conhecimento geral a relação causal existente entre hipercolesterolemia, em particular a que está associada a concentrações elevadas de lipoproteínas de baixa densidade (doravante designadas por LDL) e lipoproteínas de muito baixa densidade (doravante designadas por VLDL) no plasma, e a aterosclerose e/ou a doenças cardiovascular prematuras. No entanto, o número de 2 fármacos que actualmente se encontra disponível para o tratamento de hiperlipidemia é bastante limitado.
Os principais fármacos utilizados para o tratamento de hiperlipidemia compreendem resinas sequestrantes dos ácidos biliares, tais como colestiramina e colestipol, derivados do ácido fíbrico, tais como bezafibrato, clofibrato, fenofibrato, ciprofibrato e gemfibrozilo, ácido nicotínico e inibidores da síntese de colesterol, tais como os inibidores da HMG-Co-enzima-A-redutase. Continua a existir a necessidade de novos agentes que façam diminuir os lípidos que possuam uma melhor eficácia e/ou que actuem por mecanismos diferentes dos utilizados pelos fármacos referidos antes.
As lipoproteínas plasmáticas são complexos solúveis em água de elevado peso molecular formados por lípidos (colesterol, triglicéridos, fosfolípidos) e apolipoproteínas. De acordo com a sua densidade (conforme medido por ultracentrifugação) , foram já definidas cinco classes principais de lipoproteínas, as quais diferem quanto à proporção de lípidos e ao tipo de apolipoproteína, tendo todas elas a sua origem no fígado e/ou no intestino. Essas classes incluem LDL, VLDL, lipoproteínas de densidade intermédia (doravante designadas por IDL), lipoproteínas de elevada densidade (doravante designadas por HDL) e quilomicron. Foram já identificadas 10 apolipoproteínas plasmáticas humanas principais. A VLDL, que é segregada pelo fígado e contém apolipoproteína B (doravante designada por Apo-B), é degradada em LDL, na qual é transportado entre 60% e 70% do colesterol sérico total. A Apo-B também é o componente proteico principal das LDL. Um nível elevado de colesterol LDL no soro, devido à síntese excessiva ou a 3 um metabolismo diminuído, está normalmente associado à aterosclerose. Pelo contrário, as lipoproteínas de elevada densidade (doravante designadas por HDL), as quais contêm apolipoproteína Al, têm um efeito protector e estão inversamente correlacionadas com o risco de doença cardíaca coronária. Assim, a proporção entre HDL/LDL constitui um método adequado para determinar o potencial aterogénico do perfil lipídico plasmático de um indivíduo.
As duas isoformas de apolipoproteína (apo) B, a apo B-48 e a apo B-100, são proteínas importantes do metabolismo lipoproteico humano. A apo B-48, que tem um tamanho que é cerca de 48% do tamanho da apo B-100, conforme determinado por electroforese em gel de poliacrilamida contendo dodecilsulfato de sódio, é sintetizada pelo intestino nos seres humanos. A apo B-48 é necessária para a constituição de quilomicron e, por tal motivo, desempenha uma função essencial na absorção intestinal de gorduras alimentares. A apo B-100, que em seres humanos é produzida no fígado, é necessária para a síntese e para a secreção de VLDL. As LDL, que contêm cerca de 2/3 do colesterol existente no plasma humano, são produtos metabólicos das VLDL. A apo B-100 é praticamente o único componente proteico das LDL. As concentrações elevadas de apo B-100 e de colesterol LDL no plasma são factores de risco bem conhecidos para o desenvolvimento de doença arterial coronária aterosclerótica. Há um grande número de doenças genéticas e adquiridas que podem provocar hiperlipidemia. É possível classificá-las em estados hiperlipidémicos primários e secundários. As causas mais vulgares das hiperlipidemias secundárias são a diabetes mellitus, o consumo excessivo de álcool, os 4 fármacos, o hipotiroidismo, a insuficiência renal crónica, a sindrome nefrótica, a colostase e a bulimia. As hiperlipidemias primárias também foram classificadas como hipercolesterolemia vulgar, hiperlipidemia combinada familiar, hipercolesterolemia familiar, hiperlipidemia remanescente, sindrome de quilomicronemia e hipertrigliceridemia familiar.
Sabe-se que a proteina microssomal de transferência de triglicéridos(doravante designada por MTP) catalisa o transporte de triglicéridos e de ésteres de colesterol, de preferência, para fosfolipidos, tais como a fosfatidil-colina. D. Sharp et al., Nature (1993) 365:65, demonstraram que o defeito causador de abetalipoproteinemia se encontra no gene MTP. Tal indica que a MTP é necessária para a síntese de lipoproteínas que contêm Apo B, tais como VLDL, que é a precursora de LDL. Sendo assim, conclui-se que um inibidor de MTP iria inibir a síntese de VLDL e LDL, fazendo assim baixar os níveis de VLDL, LDL, colesterol e triglicéridos em seres humanos.
Os inibidores de MTP foram já descritos nos documentos WO-O0/32582, WO-Ol/96327 e WO-02/20501. A presente invenção baseia-se na descoberta inesperada de que há um grupo de novos compostos de aril-piperidina ou aril-piperazina, substituídos com determinados heterociclos com 5 membros, que possuem actividade inibidora da secreção de apoB/MTP. Tais compostos de fórmula estrutural (I) podem actuar sistemicamente e/ou como inibidores de MTP selectivos, isto é, capazes de bloquear selectivamente a MTP ao nível da parede intestinal em mamíferos. A presente invenção diz respeito a uma família de novos compostos de fórmula estrutural (I) 5
seus N-óxidos, sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis e formas estereoquimicamente isoméricas, em que a linha a tracejado representa uma ligação facultativa e está ausente no caso de o símbolo X2 representar um átomo de azoto; o radical -Y1'-Y2- é um radical de fórmula geral -N=CH- (a-1), -CH=N- (a-2), -CH2-CH2- (a-3), -CH=CH- (a-4), em que, nos radicais bivalentes de fórmula geral (a-1) ou (a-2), o átomo de hidrogénio pode ser facultativamente substituído por um grupo alquilo (Ci-Ce) ou fenilo, ou então, nos radicais bivalentes de fórmula geral (a-3) ou (a-4) , há um ou dois átomos de hidrogénio que podem ser facultativamente substituídos por grupos alquilo(Ci-C6) ou fenilo; o símbolo X1 representa um átomo de carbono ou de azoto; pelo menos um dos símbolos X2 ou X3 representa um átomo de azoto e 0 outro símbolo X2 ou X3 representa um grupo CH ou um átomo de carbono no caso de a linha a tracejado representar uma ligação, ou então os dois símbolos X2 e X3 representam átomos de azoto; o símbolo R1 representa um grupo alquilo(Ci-C6) ; arilo1; alquilo(Ci-Cê) substituído com hidroxi, cicloalquilo(C3-C6) , arilo1 ou naftalenilo; 6 cicloalquilo(C3-C6) ; cicloalcenilo (C3-C6) ; alcenilo (C3-Cs) ; alcenilo (C3-C6) substituído com arilo1; alcinilo (C3-C6) ; alcinilo (C3-C6) substituído com arilo1; alquiloxi (C1-C4) -alcanodiilo (C1-C4) facultativamente substituído com arilo1; ou, no caso de o radical -Y1-Y2- ser um radical de fórmula geral (a-1), então o substituinte R1 pode ser considerado em conjunto com o substituinte R2 para formar um radical de fórmula geral -CH=CH-CH=CH-, em que cada um dos átomos de hidrogénio pode ser facultativamente substituído por um substituinte seleccionado independentemente entre alquilo(C1-C4) , alquiloxi (C1-C4) , poli-haloalquilo(C1-C4) , halo, ciano, trifluorometilo ou arilo1; em que o grupo arilo1 é um grupo fenilo ou um grupo fenilo substituído com um a cinco substituintes, cada um deles seleccionado independentemente entre alquilo(Ci-C4) , alquiloxi (C1-C4) , poli-haloalquilo (C1-C4) , halo, ciano ou trifluorometilo; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo(C1-C4); o símbolo A representa um grupo alcanodiilo(Ci-C6) ; alcanodiilo (Ci-Cô) substituído com um ou dois grupos seleccionados entre arilo2, heteroarilo1 e cicloalquilo(C3-C8) ; ou, desde que o símbolo X3 represente um grupo CH, o referido radical A também pode representar um grupo 7 NH facultativamente substituído com arilo2, heteroarilo1 ou cicloalquilo(C3-C8) ; em que o grupo arilo2 é um grupo fenilo ou um grupo fenilo substituído com um a cinco substituintes, cada um deles seleccionado independentemente entre alquilo(Ci-C4), alquiloxi(C1-C4) , halo, ciano ou trifluorometilo; o grupo heteroarilo1 é um grupo furanilo, tienilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo ou piridazinilo e o referido grupo heteroarilo é facultativamente substituído com um ou dois substituintes, cada um deles seleccionado independentemente entre alquilo (C1-C4) , alquiloxi (C1-C4) , halo, ciano ou trifluorometilo; o símbolo B representa um grupo NR3R4 ou OR9, em que cada um dos símbolos R3 e R4 é seleccionado independentemente entre átomos de hidrogénio, grupos alquilo (Ci-C8) , alquilo (Ci-Cs) substituídos com um, dois ou três substituintes, cada um deles seleccionado independentemente entre hidroxi, halo, ciano, alquiloxi(C1-C4) , alquiloxi(Ci-C4)-carbonilo, cicloalquilo(C3-C8) , poli-haloalquilo(C1-C4) , NR5R6, CONR7R8, arilo3, arilo policíclico ou heteroarilo2; cicloalquilo (C3-C8) ; cicloalcenilo (C3-Cs) ; alcenilo (C3-C8) ; alcinilo (C3-C8) ; arilo3; arilo policíclico; heteroariloarilo2 ou os substituintes R3 e R4, em combinação com o átomo de azoto que os suporta, podem formar um anel azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azepanilo ou azocanilo, em que cada um de tais anéis pode ser facultativamente substituido por grupos alcoxi (C1-C4) -carbonilo, alquiloxi (C1-C4) -carbonil-alquilo (C1-C4) , carbonilamino, alquil(C1-C4)-carbonilamino, CONR7R8 ou alquil (C1-C4) -CONR7R8; em que o simbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C1-C4) , arilo3, arilo policiclico ou heteroarilo2; o simbolo R6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C1-C4) ; o simbolo R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C1-C4) ou fenilo; o simbolo R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C1-C4) ou fenilo ou o simbolo R9 representa um grupo alquilo(Ci-Cô) ou alquilo(Ci-Ce) substituído com um, dois ou três substituintes, cada um deles seleccionado independentemente entre hidroxi, halo, ciano, alquiloxi(C1-C4), alquiloxi(Ci— C4)-carbonilo, cicloalquilo(C3-C8) , cicloalcenilo(C3-C8) , trifluorometilo, NR5R6, CONR7R8, arilo3, arilo policiclico ou heteroarilo2; em que o grupo arilo3 é um grupo fenilo ou fenilo substituído com um a cinco substituintes, cada um deles seleccionado independentemente entre alquilo(C1-C4), alquiloxi(C1-C4) , halo, hidroxi, trifluorometilo, ciano, alquiloxi (C1-C4) -carbonilo, alquiloxi (C1-C4) -carbonil- 9 alquilo(C1-C4) , metilsulfonilamino, metilsulfonilo, NR5R6, alquil (C1-C4)-NR5R6, CONR7R8 ou alquil (C1-C4)-CONR7R8; o grupo arilo policíclico é um grupo naftalenilo, indanilo, fluorenilo ou 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenilo, sendo o referido grupo arilo policiclico facultativamente substituído com um ou dois substituintes, cada um deles seleccionado independentemente entre alquilo(Ci-Cê) , alquiloxi(Ci-Cê) , fenilo, halo, ciano, alquil (C1-C4) -carbonilo, alquiloxi (C1-C4) -carbonilo, alquiloxi (C1-C4) -carbonil-alquilo (C1-C4) , NR5R6, alquil (Ci-C4)-NR5R6, CONR7R8 ou alquil (C1-C4)-CONR7R8 ou alquiloxi (Ci-C4)-carbonilamino e o grupo heteroarilo2 é um grupo piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo; quinolinilo; isoquinolinilo; 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolinilo; benzotiazolilo; benzo[1,3]dioxolilo; 2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxinilo; indolilo; 2,3-di-hidro-lH-indolilo e lH-benzoimidazolilio, sendo tal grupo heteroarilo2 facultativamente substituído com um ou dois substituintes, cada um deles seleccionado independentemente entre alquilo(C1-C6) , alquiloxi (C1-C6) , fenilo, halo, ciano, alquil (C1-C4) -carbonilo, alquiloxi (C1-C4) -carbonilo, alquiloxi (C1-C4)-carbonil-alquilo (C1-C4) , NR5R6, alquil (Ci— c4) -nr5r6. CONR7R8 ou alquil (C1-C4) -CONR7R8. Tal como se utiliza nas definições a seguir apresentadas: - o termo "halo" designa genericamente átomos de flúor, cloro, bromo e iodo; 10 - o termo "alquilo (Ci-C4) " designa radicais hidrocarbonetos saturados, de cadeias linear e ramificada, que possuem entre 1 e 4 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo e semelhantes; - o termo "alquilo (Ci-Cê) " abrange os grupos alquilo(Ci-C4) e seus homólogos superiores que possuam 5 ou 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, 2-metilbutilo, pentilo, hexilo e semelhantes; - o termo "alquilo(Ci-C8)" abrange os grupos "alquilo(C4-Ce) " e seus homólogos superiores que possuam 7 a 8 átomos de carbono, tais como, por exemplo, heptilo, etil-hexilo, octilo e semelhantes; o termo "poli-haloalquilo(Ci~C4)" designa um grupo alquilo(Ci~C4) poli-halossubstituido, em particular um grupo alquilo (Ci~C4) (tal como aqui definido antes) substituído com 2 a 6 átomos de halogéneo, tais como difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo e semelhantes; - o termo "cicloalquilo(C3-C6) " designa genericamente os grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo; - o termo "cicloalquilo(C3-C8) " designa genericamente os grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e ciclo-octilo; - o termo "cicloalcenilo (C3-C6) " designa genericamente os grupos ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo e ciclo-hexenilo; - o termo "cicloalcenilo (C3-C8) " designa genericamente os grupos ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo e ciclo-octenilo; 11 o termo "alcanodiilo (C1-C4) " designa radicais hidrocarbonetos divalentes, de cadeia linear ou ramificada, que contêm entre 1 e 4 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metanodiilo, 1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo e 1.4- butanodiilo; o termo "alcanodiilo (Ci-C6) " designa radicais hidrocarbonetos divalentes, de cadeia linear ou ramificada, que contêm entre 1 e 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metanodiilo, 1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo, 1.4- butanodiilo; 1,5-pentanodiilo, 1, 6-hexanodiilo e seus isómeros de cadeia ramificada; o termo "alcenilo (C3—Cs) " designa radicais hidrocarboneto, de cadeias linear e ramificada, que contêm uma ligação dupla e que possuem entre 3 e 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2- butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 3- hexenilo, 2-hexenil e semelhantes; - o termo "alcenilo(C3-C8) " abrange os grupos "alcenilo (C3-Ce) " e seus homólogos superiores que possuem entre 7 e 8 átomos de carbono, tais como 2-pentenilo, 2-octenilo e semelhantes; o termo "alcinilo (C3-C6) " designa radicais hidrocarboneto, de cadeias linear e ramificada, que contêm uma ligação tripla e que possuem entre 3 e 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2- butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 3-metil-2-butinilo, 3- hexinilo, 2-hexinilo e semelhantes; - o termo "alcinilo (C3-C8) " abrange os grupos "alcinilo (C3-C4)" e seus homólogos superiores que possuem entre 7 e 8 átomos de carbono, tais como 2-pentinilo, 2-octinilo e semelhantes. 12 A expressão "formas estereoquimicamente isoméricas", tal como aqui utilizada antes, designa todas as formas isoméricas possiveis que os compostos de fórmula estrutural (I) podem assumir. Salvo quando referido ou indicado de outro modo, a designação quimica dos compostos abrange a mistura de todas as formas estereoquimicamente isoméricas possíveis, em que tais misturas contêm todos os diastereómeros e enantiómeros da estrutura molecular básica. Mais particularmente, os centros estereogénicos podem possuir a configuração R ou S e os substituintes nos radicais bivalentes ciclicos (parcialmente) saturados podem assumir a configuração cis ou trans. Os compostos que incorporam ligações duplas podem possuir uma estereoquímica B ou Z na referida ligação dupla. Evidentemente, as formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula estrutural (I) estão abrangidas no âmbito da presente invenção. A configuração estereoquímica absoluta dos compostos de fórmula estrutural (I) e dos intermediários utilizados para a sua preparação pode ser facilmente determinada pelos especialistas na matéria, utilizando métodos bem conhecidos, tais como, por exemplo, difracção por raios X.
Além disso, alguns dos compostos de fórmula estrutural (I) e alguns dos intermediários utilizados para a sua preparação podem exibir polimorfismo. Faz-se observar que a presente invenção abrange todas as formas polimórficas que possuam propriedades úteis para o tratamento dos estados patológicos aqui descritos antes.
Os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis, conforme aqui referido antes, abrangem as formas de sal de adição de ácidos não tóxicas e 13 terapeuticamente activas que os compostos de fórmula estrutural (I) conseguem formar. Tais sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos por tratamento da forma de base com um ácido adequado, como ácidos adequados refere-se, por exemplo, ácidos inorgânicos, tais como ácidos halidricos, v.g., ácido clorídrico ou ácido bromídrico, ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico e semelhantes, ou ácidos orgânicos, tais como, por exemplo, os ácidos acético, propanóico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (isto é, etanodióico), malónico, succínico (isto é, butanodióico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanossulfónico, etanossulfónico, pamóico, benzenossulfónico, p-toluenossulfónico, ciclâmico, salicílico, p-aminossalicílico, pamóico e ácidos semelhantes.
Por outro lado, é possível converter tais formas de sais na sua forma de base livre por tratamento com uma base adequada.
Alguns dos compostos de fórmula estrutural (I) também podem existir na sua forma tautomérica. Embora não estejam explicitamente indicadas na fórmula estrutural anterior, pretende-se que tais formas estejam abrangidas no âmbito da presente invenção. Por exemplo, no caso de haver um anel heterocíclico aromático que seja substituído com hidroxi, então a forma ceto pode ser o tautómero principal. alquilo (C1-C4)
De acordo com uma variante, a presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula estrutural (I), em que as definições de arilo3, arilo policíclico e heteroarilo2 são as seguintes: o grupo arilo3 é um grupo fenilo ou fenilo substituído com um a cinco substituintes, cada um deles seleccionado independentemente entre 14 alquiloxi(C1-C4) , halo, hidroxi, trifluorometilo, ciano, alquiloxi (C1-C4) -carbonilo, alquiloxi (C1-C4) -carbonil- alquilo (C1-C4) , metilsulfonilamino, NR5R6, alquil (C1-C4) -NR5R6, CONR7R8 ou alquil (C1-C4)-CONR7R8; o grupo arilo policiclico é um grupo naftalenilo, indanilo, fluorenilo ou 1, 2,3,4-tetra-hidronaftalenilo, sendo o referido grupo arilo policiclico facultativamente substituído com um ou dois substituintes, cada um deles seleccionado independentemente entre alquilo (Ci-Cê) , alquiloxi (Ci-C6) , fenilo, halo, ciano, alquil(C1-C4)-carbonilo, alquiloxi (C1-C4) -carbonilo, alquiloxi (C1-C4) -carbonil-alquilo (C1-C4) , NR5R6, alquil (C1-C4) -NR5R6, CONR7R8 ou alquil (C1-C4)-CONR7R8 e o grupo heteroarilo2 é um grupo piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo; quinolinilo; isoquinolinilo; benzo[1,3]dioxolilo; 2,3-di- hidrobenzo[1,4]dioxinilo; indolilo; 2,3-di-hidro-lH-indolilo e lH-benzoimidazolilio, sendo tal grupo heteroarilo2 facultativamente substituído com um ou dois substituintes, cada um deles seleccionado independentemente entre alquilo(Ci-C6) , alquiloxi(Ci-C6) , fenilo, halo, ciano, alquil(C1-C4)-carbonilo, alquiloxi(C1-C4)-carbonilo, alquiloxi (C1-C4)-carbonil-alquilo (C1-C4) , NR5R6, alquil (Ci-C4)-NR5R6, CONR7R8 ou alquil (C1-C4)-CONR7R8.
De acordo com outra variante, a presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula estrutural (I) em que a linha a tracejado representa uma ligação facultativa e está ausente, no caso de o símbolo X2 representar um átomo de azoto; 15 o radical -Υ1-Υ2- é um radical de fórmula geral -N=CH- (a-1), -CH=N- (a-2), -CH2-CH2- (a-3) , -CH=CH- (a-4), em que, nos radicais bivalentes de fórmula geral (a-1) ou (a-2), o átomo de hidrogénio pode ser facultativamente substituído por um grupo alquilo (Ci-Cê) ou fenilo; o símbolo X1 representa um átomo de carbono ou de azoto; o símbolo X2 representa um grupo CH e o símbolo X3 representa um átomo de azoto ou o símbolo X2 representa um átomo de azoto e o símbolo X3 representa um grupo CH ou então os símbolos X2 e X3 representam átomos de azoto; o símbolo R1 representa um grupo alquilo(Ci-Cê); arilo1; alquilo(Ci-Cê) substituído com hidroxi, cicloalquilo (C3-C6) , arilo1 ou naftalenilo; alcenilo (C3-C6) ; alcenilo (C3-C6) substituído com arilo1; alquiloxi (C1-C4) -alcanodiilo (C1-C4) facultativamente substituído com arilo1; ou, no caso de o radical -Y1-Y2- ser um radical de fórmula geral (a-1), então o substituinte R1 pode ser considerado em conjunto com o substituinte R2 para formar um radical de fórmula geral -CH=CH-CH=CH-, em que cada um dos átomos de hidrogénio pode ser facultativamente substituído por um substituinte seleccionado independentemente entre alquilo(C1-C4) , alquiloxi(C1-C4) , trifluorometilo ou arilo1; 16 em que o grupo arilo1 é um grupo fenilo ou um grupo fenilo substituído com um ou dois substituintes, cada um deles seleccionado independentemente entre alquilo(C4-C4), alquiloxi(Ci-C4) , halo ou trifluorometilo; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo(Ci-C4); o símbolo A representa um grupo alcanodiilo(Ci— C4) ; alcanodiilo (Ci-Cê) substituído com um ou dois grupos seleccionados entre arilo2 e heteroarilo1; em que o grupo arilo2 é um grupo fenilo ou um grupo fenilo substituído com um ou dois substituintes, cada um deles seleccionado independentemente entre alquilo(C4— C4) ou halo; o grupo heteroarilo1 é um grupo tienilo ou piridinilo; o símbolo B representa um grupo NR3R4 ou OR9, em que cada um dos símbolos R3 e R4 é seleccionado independentemente entre átomos de hidrogénio, grupos alquilo (Ci-Cs) , alquilo (Ci-Cs) substituídos com um ou dois substituintes, cada um deles seleccionado independentemente entre hidroxi, ciano, alquiloxi(C4-C4) , alquiloxi(C4-C4)-carbonilo, poli-haloalquilo (Ci-C4) , NR5R6, arilo3, arilo policíclico ou heteroarilo2; cicloalquilo (C3-C8) ; alcenilo(C3-Ce) ; arilo3; arilo policíclico; heteroariloarilo2 ou 17 os substituintes R3 e R4, em combinação com o átomo de azoto que os suporta, podem formar um anel piperidinilo facultativamente substituído por grupos alquiloxi (C1-C4) -carbonil-alquilo (C1-C4) ; em que o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C1-C4) ou arilo3; o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-C4) ; o símbolo R9 representa um grupo alquilo (Ci—Ce) ; em que o grupo arilo3 é um grupo fenilo ou fenilo substituído com um a três substituintes, cada um deles seleccionado independentemente entre alquilo (C1-C4) , alquiloxi(C1-C4) , halo, hidroxi, trifluorometilo, metilsulfonilo ou NR5R6; o grupo arilo policíclico é um grupo naftalenilo, indanilo ou fluorenilo, sendo o referido grupo arilo policíclico facultativamente substituído com um substituinte seleccionado independentemente entre alquiloxi (C1-C4) -carbonilamino e o grupo heteroarilo2 é um grupo piridinilo, tiazolilo, furanilo, quinolinilo; 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolinilo; benzotiazolilo; benzo[1,3]dioxolilo; 2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxinilo; indolilo; 2,3-di-hidro-lH-indolilo e lH-benzoimidazolilio, sendo tal grupo heteroarilo2 facultativamente substituído com um ou dois substituintes, cada um deles seleccionado independentemente entre alquilo (Ci-C6) , fenilo, alquil (C1-C4) -carbonilo, alquiloxi (C1-C4) -carbonilo ou alquiloxi (C1-C4) -carbonil-alquilo (C1-C4)· 18
Como compostos de fórmula estrutural (I) interessantes refere-se os compostos fórmula estrutural (I), aos quais se aplica uma ou várias das restrições seguintes: a) a linha a tracejado está ausente; b) a linha a tracejado representa uma ligação e o símbolo X2 representa um átomo de carbono; c) o símbolo R1 representa um grupo alquilo (Ci-Cê) ou arilo1 ou um grupo alquilo(Ci-Cê) substituído com arilo1; d) o símbolo A representa um grupo alcanodiilo (Ci-Cê) ou alcanodiilo(Ci-Cê) substituído com arilo2 e em particular o símbolo A representa um grupo -CH2- ou -CH(C6H5)-; e) o símbolo A representa um grupo alcanodiilo (Ci-Cg) substituído com heteroarilo1; f) o símbolo B representa um grupo OR9, em que o símbolo R9 representa um grupo alquilo(Ci-Cê) ; g) o símbolo B representa um grupo NR3R4, em que cada um dos substituintes R3 e R4 é seleccionado independentemente entre átomos de hidrogénio ou grupos alquilo (Ci-Cs) ou alquilo (Ci-Cs) substituídos com um, dois ou três substituintes seleccionados entre alquiloxi(C1-C4)-carbonilo, arilo3, arilo policíclico ou heteroarilo2. Há um primeiro conjunto particular de compostos que é constituído pelos compostos de fórmula estrutural (I) , em que o símbolo X2 representa um átomo de azoto e o símbolo X3 representa um grupo CH. Há um segundo conjunto particular de compostos que é constituído pelos compostos de fórmula estrutural (I) , em que o símbolo X2 representa um grupo CH e o símbolo X3 representa um átomo de azoto. 19 Há um terceiro conjunto particular de compostos que é constituído pelos compostos de fórmula estrutural (I), em que ambos os símbolos X2 e X3 representam átomos de azoto. Há um quarto conjunto particular de compostos que é constituído pelos compostos de fórmula estrutural (I), em que a linha a tracejado representa uma ligação, o símbolo X2 representa um átomo de carbono e o símbolo X3 representa um átomo de azoto. Há um quinto conjunto particular de compostos que é constituído pelos compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo X1 representa um átomo de carbono. Há um sexto conjunto particular de compostos que é constituído pelos compostos de fórmula estrutural (I) , em que o símbolo X1 representa um átomo de azoto. Há um sétimo conjunto particular de compostos que é constituído pelos compostos de fórmula estrutural (I) , em que o radical A representa um grupo alcanodiilo (Ci-Cê) substituído com arilo2. Há um oitavo conjunto particular de compostos que é constituído pelos compostos de fórmula estrutural (I), em que o radical B representa um grupo alquiloxi(Ci-Cê). Há um oitavo conjunto particular de compostos que é constituído pelos compostos de fórmula estrutural (I), em que o radical B representa um grupo NR3R4, em que o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio. Há um nono conjunto particular de compostos que é constituído pelos compostos de fórmula estrutural (I), em que o radical A representa um grupo -C(CH3)2- ou C (CH3) (C6H5) - ou -C(C6H5)2- e em particular o radical A representa um grupo -C (CH3) (C6H5)-. 20
Os compostos preferidos de fórmula estrutural (I) são os compostos (187), (192), (196), (204), (223), (224), (227), (228), (271), (272), (278) a (295), (298) a (302), (314), (343) a (346), (361) e (362), tal como apresentados no quadro 1.
De um modo geral, os compostos de fórmula estrutural a) podem ser preparados, fazendo reagir um intermediário de fórmula estrutural (III) com um intermediário de fórmula estrutural (II) , em que o substituinte Q é seleccionado entre átomos de bromo e iodo e grupos trifluorometilsulfonato, B(OH)2, boronatos de alquilo e seus análogos cíclicos, pelo menos num solvente que seja inerte para a reacção e facultativamente na presença pelo menos de um reagente de acoplamento à base de um metal de transição e/ou pelo menos um catalisador adequado, tal como paládio associado a trifenilfosfina, trifenilarsina e semelhantes. Mais adiante, serão dadas mais informações sobre estas condições de reacção de Buchwald.
De um modo geral, os compostos de fórmula estrutural (I-a), definidos como sendo compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo X2 representa um átomo de azoto, podem ser preparados fazendo reagir um intermediário de fórmula estrutural (V), em que o substituinte Z é seleccionado entre halo, B(OH)2, boronatos de alquilo e seus análogos cíclicos, com um intermediário de fórmula estrutural (IV), pelo menos num solvente que seja inerte para a reacção e facultativamente na presença pelo menos de 21 um reagente de acoplamento à base de um metal de transição e/ou pelo menos um ligando adequado, em que o referido processo compreende ainda, facultativamente, o passo que consiste em converter um composto de fórmula estrutural (I) num seu sal de adição e/ou preparar formas estereoquimicamente isoméricas de tais compostos. Este tipo de reacção é conhecido na especialidade como reacção de Buchwald, sendo possível encontrar referências aos reagentes de acoplamento metálicos aplicáveis e/ou aos ligandos adequados, v.g., composto de paládio, tal como tetra(trifenilfosfina)-paládio, tris(dibenzilideno-acetona)-dipaládio, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo e semelhantes, na obra Tetrahedron Letters (1996) 37 (40) 7181-7184 e J. Am. Chem. Soc. (1996) 118:7216. No caso de o símbolo Z representar um grupo B(OH)2, um boronato de alquilo ou um seu análogo cíclico, então dever-se-á utilizar acetato cúprico ou alcanoato cúprico como reagente de acoplamento, de acordo com a obra Tetrahedron Letters (1998) 39:2933-6.
De acordo com um procedimento alternativo para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (I-a) são utilizados intermediários de fórmula estrutural (IV), em que o símbolo X3 representa um átomo de azoto e em que o radical B-(C=0)-A- foi substituído por um átomo de hidrogénio ou por um grupo de protecção adequado, tal como, v.g., benzilo ou terc-butoxi-carbonilo. O referido grupo de protecção é removido após a reacção de Buchwald, seguindo- 22 se então uma reacção de I\7-alquilação com o intermediário (VI) .
De um modo geral, os compostos de fórmula estrutural (I-b), definidos como sendo compostos de fórmula estrutural (I) , em que o símbolo X3 representa um átomo de azoto, podem ser preparados por N-alquilação de um intermediário de fórmula estrutural (VII) com um intermediário de fórmula estrutural (VI) , em que o símbolo W representa um grupo removível adequado, tal como, por exemplo, halo, v.g., flúor, cloro, bromo ou iodo, ou em determinados casos o símbolo W também pode representar um grupo sulfoniloxi, v.g., metanossulfoniloxi, trifluorometanossulfoniloxi, benzenossulfoniloxi e grupos removíveis reactivos semelhantes. A reacção pode ser efectuada num solvente que seja inerte para a reacção, tal como, por exemplo, acetonitrilo, 2-pentanol, isobutanol, dimetilacetamida ou DMF, e facultativamente na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, N-metilpirrolidona ou trietilamina. É possível aumentar a velocidade da reacção, recorrendo para tal à agitação. De um modo conveniente, é possível efectuar a reacção a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura de reacção.
(VI) (YB)
Os compostos de fórmula estrutural (I-c), definidos como sendo compostos de fórmula estrutural (I) , em que o radical B representa um grupo NR3R4, podem ser genericamente preparados, fazendo reagir um intermediário 23 de fórmula estrutural (VIII) com um intermediário de fórmula estrutural (IX), pelo menos num solvente que seja inerte para a reacção e facultativamente na presença pelo menos de um reagente de acoplamento adequado e/ou uma base adequada, em que o referido processo compreende ainda, facultativamente, o passo que consiste em converter um composto de fórmula estrutural (I) num seu sal de adição e/ou preparar formas estereoquimicamente isoméricas de tais compostos.
Pode ser conveniente activar o ácido carboxilico de fórmula estrutural (IX) por adição de uma quantidade eficaz de um promotor de reacção. Como exemplos não limitativos de tais promotores de reacção refere-se carbonildiimidazole, diimidas, tais como N,N'-diciclo-hexil-carbodiimida ou 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, e seus derivados funcionais. No caso de se utilizar um reagente de fórmula estrutural (VIII), puro sob o ponto de vista quiral, então é possível efectuar uma reacção rápida e isenta de enantiomerização do intermediário de fórmula estrutural (VIII) com o referido intermediário de fórmula estrutural (IX) na presença suplementar de uma quantidade eficaz de um composto tal como hidroxibenzotriazole, hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitris(dimetilamino)-fosfónio, hexafluoro-fosfato de tetrapirrolidinofosfónio, hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfónio ou um seu derivado funcional, 24 conforme descrito por D. Hudson, em J. Org. Chem. (1988), 53:617.
Os compostos de fórmula estrutural (I-d), definidos como sendo compostos de fórmula estrutural (I), em que o radical B representa um grupo OR9, podem ser genericamente preparados, fazendo reagir um intermediário de fórmula estrutural (X) com um intermediário de fórmula estrutural (IX), pelo menos num solvente que seja inerte para a reacção e facultativamente na presença pelo menos de um reagente de acoplamento adequado e/ou uma base adequada, em que o referido processo compreende ainda, facultativamente, o passo que consiste em converter um composto de fórmula estrutural (I) num seu sal de adição e/ou preparar formas estereoquimicamente isoméricas de tais compostos.
Pode ser conveniente activar o ácido carboxilico de fórmula estrutural (IX) por adição de uma quantidade eficaz de um promotor de reacção. Como exemplos não limitativos de tais promotores de reacção refere-se carbonildiimidazole, diimidas, tais como 17,17'-diciclo-hexil-carbodiimida ou 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida, e seus derivados funcionais.
Os compostos de fórmula estrutural (I-e), definidos como sendo compostos de fórmula estrutural (I) , em que a ligação a tracejado representa uma ligação e o simbolo X2 representa um átomo de carbono, podem ser genericamente preparados, fazendo reagir um intermediário de fórmula estrutural (XI) com um intermediário de fórmula estrutural 25 (XII) , em que um dos substituintes L ou Q é seleccionado entre bromo, iodo e trifluorometilsulfonato e o outro substituinte L ou Q é seleccionado entre tri(alquil(Ci— C4))-estanho, B(OH)2, boronatos de alquilo e seus análogos ciclicos, pelo menos num solvente que seja inerte para a reacção e facultativamente na presença pelo menos de um reagente de acoplamento à base de um metal de transição e/ou pelo menos de um catalisador adequado, tal como paládio associado a trifenilfosfina, trifenilarsina e semelhantes. Este tipo de reacção é conhecido na especialidade por reacção de Stille ou reacção de Suzuki.
De acordo com um procedimento alternativo para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (I-d) são utilizados intermediários de fórmula estrutural (XI), em que o símbolo X3 representa um átomo de azoto e em que o radical B-(C=0)-A- foi substituído por um grupo de protecção adequado, tal como, v.g., benzilo ou terc-butoxi-carbonilo. 0 referido grupo de protecção é removido após a reacção de acoplamento, seguindo-se então uma reacção de N-alquilação com o intermediário (VI).
Os materiais de partida e alguns dos intermediários são compostos conhecidos e encontram-se disponíveis nos circuitos comerciais ou então podem ser preparados em conformidade com procedimentos reaccionais convencionais genericamente conhecidos na especialidade.
Os intermediários de fórmula estrutural (IX-a), definidos como sendo intermediários de fórmula estrutural 26 (IX), em que o símbolo X3 representa um átomo de azoto, podem ser preparados tal como adiante se descreve. Faz-se reagir um intermediário de fórmula estrutural (XIII) com um intermediário de fórmula estrutural (V) em condições de reacção de Buchwald e depois converte-se o intermediário resultante de fórmula estrutural (XIV) num intermediário de fórmula estrutural (IX-a), utilizando procedimentos de hidrólise com catálise ácida ou básica.
Os intermediários de fórmula estrutural (VII) podem ser preparados, fazendo reagir um intermediário de fórmula estrutural (III) com um intermediário de fórmula estrutural (XV), em que o símbolo PG representa um grupo de protecção, tal como, v.g., benzilo ou terc-butoxi-carbonilo, e o substituinte Q é seleccionado entre bromo, iodo e trifluorometilsulfonato, pelo menos num solvente que seja inerte para a reacção e facultativamente na presença pelo menos de um reagente de acoplamento à base de um metal de transição e/ou pelo menos de um catalisador adequado, tal como paládio associado a trifenilfosfina, trifenilarsina e semelhantes, seguindo-se a remoção do grupo de protecção. 27
cxv) m
Os intermediários de fórmula estrutural (Vll-a), definidos como sendo intermediários de fórmula estrutural (VII) , em que o radical -Y^Y2- representa um grupo -CH=N-e o simbolo R1 representa um átomo de hidrogénio, podem ser preparados tal como a seguir se descreve. O simbolo PG representa um grupo de protecção, tal como, v.g., benzilo ou terc-butoxi-carbonilo, o qual é removido no passo final.
Os intermediários de fórmula estrutural (Vll-b), definidos como sendo intermediários de fórmula estrutural (VII), em que o radical -Y2-Y2- representa um grupo -CH=N-, em que há um átomo de hidrogénio que é substituído por alquilo (Ci~Ce) ou fenilo e o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio, podem ser preparados tal como a seguir se descreve. O símbolo PG representa um grupo de protecção, tal como, v.g., benzilo ou terc-butoxi-carbonilo, o qual é removido no passo final. 28
Os intermediários de fórmula estrutural (VII-c) , definidos como sendo intermediários de fórmula estrutural (VII), em que o radical -Y^Y2- representa um grupo -CH=N-, em que há um átomo de hidrogénio que é substituído por alquilo (C1-C6) ou fenilo, podem ser preparados tal como a seguir se descreve. 0 simbolo PG representa um grupo de protecção, tal como, v.g.r benzilo ou terc-butoxi-carbonilo, o qual é removido no passo final.
Jjg,* representa alçpillo (C1-C6) ou fenilo Há outros intermediários de fórmula estrutural (VII) que podem ser preparados tal como a seguir se descreve. 0 simbolo PG representa um grupo de protecção, tal como, v.g., benzilo ou terc-butoxi-carbonilo, o qual é removido no passo final. 29
Os intermediários de fórmula estrutural (IV-a), definidos como sendo intermediários de fórmula estrutural (IV), em que o símbolo X3 representa um átomo de azoto, podem ser preparados por N-alquilação de piperazina com um intermediário de fórmula estrutural (VI). É possível efectuar a reacção num solvente que seja inerte para a reacção, tal como, por exemplo, acetonitrilo, e facultativamente na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou trietilamina. É possível aumentar a velocidade da reacção, recorrendo para tal à agitação. De um modo conveniente, é possível efectuar a reacção a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura de reacção. ¥ Γ—\
M~XJ
Os intermediários de fórmula estrutural (V), definidos como sendo intermediários de fórmula estrutural (V), em que o símbolo Z representa halo, podem ser preparados, fazendo 30 reagir um intermediário de fórmula estrutural (III) com um intermediário de fórmula estrutural (XVI), em que o substituinte Q é seleccionado entre bromo, iodo e trifluorometilsulfonato, pelo menos num solvente que seja inerte para a reacção e facultativamente na presença pelo menos de um reagente de acoplamento à base de um metal de transição e/ou pelo menos um catalisador adequado, tal como paládio associado a trifenilfosfina ou trifenilarsina.
Os compostos de fórmula estrutural (I), conforme preparados de acordo com os processos aqui descritos antes, podem ser sintetizados sob a forma de misturas racémicas de enantiómeros, os quais podem ser separados entre si de acordo com procedimentos de resolução conhecidos na especialidade. Os compostos de fórmula estrutural (I) que são obtidos sob a forma racémica podem ser convertidos nas correspondentes formas de sais diastereoméricos por reacção com um ácido quiral adequado. Subsequentemente, as referidas formas de sais diastereoméricos são separadas, por exemplo, por cristalização selectiva ou fraccional, e os enantiómeros são libertados com compostos alcalinos. Há um modo alternativo de separar as formas enantioméricas dos compostos de fórmula estrutural (I) que implica a cromatografia liquida utilizando uma fase estacionária quiral. Tais formas estereoquimicamente isoméricas puras também podem ser obtidas a partir das correspondentes formas estereoquimicamente isoméricas puras dos materiais de partida adequados, desde que a reacção ocorra de um modo 31 estereospecifico. De preferência, no caso de se pretender obter um estereoisómero específico, então tal composto será sintetizado por métodos de preparação estereoespecíficos. De um modo vantajoso, em tais métodos são utilizados materiais de partida enantiomericamente puros.
Os compostos de fórmula estrutural (I), as suas formas de N-óxidos, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e as suas formas estereoisoméricas possuem uma actividade favorável de inibição de MTP e da secreção de apoB e uma actividade concomitante de diminuição dos lípidos. Sendo assim, os compostos de fórmula estrutural (I) de acordo com a presente invenção são úteis como medicamentos, em especial num método para o tratamento de pacientes que sofram de hiperlipidemia, obesidade, aterosclerose ou diabetes de tipo II.
Subsequentemente, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para a preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbios provocados por um excesso de lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) ou de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) , e especialmente distúrbios provocados pelo colesterol associado a tais VLDL e LDL. Em particular, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para a preparação de um medicamento para o tratamento de pacientes que sofram de hiperlipidemia, obesidade, aterosclerose ou diabetes de tipo 11 .
Aparentemente, o mecanismo de acção principal dos compostos de fórmula estrutural (I) implica a inibição de actividade de (proteína de transferência de triglicéridos microssómica) em hepatócitos e em células epiteliais intestinais, daí resultando uma produção reduzida 32 respectivamente de VLDL e quilomicron. Tal constitui uma nova abordagem inovadora à hiperlipidemia, sobre a qual ser prevê que reduzirá os níveis de colesterol LDL e triglicéridos através de uma redução da produção hepática de VLDL e da produção intestinal de quilomicron. Há um grande número de doenças genéticas e adquiridas que podem dar origem a hiperlipidemia. É possível classificá-las em estados hiperlipidémicos primários e secundários. As causas mais vulgares das hiperlipidemias secundárias são a diabetes mellitus, o consumo excessivo de álcool, os fármacos, o hipotiroidismo, a insuficiência renal crónica, a síndrome nefrótica, a colestasia e a bulimia. As hiperlipidemias primárias também foram classificadas como hipercolesterolemia vulgar, hiperlipidemia combinada familiar, hipercolesterolemia familiar, hiperlipidemia remanescente, síndrome de quilomicronemia e hipertrigliceridemia familiar. Os compostos da presente invenção também podem ser utilizados para a prevenção ou para o tratamento de pacientes que sofram de obesidade ou de aterosclerose, especialmente aterosclerose coronária, e mais genericamente de distúrbios associados à aterosclerose, tais como doença cardíaca isquémica, doença vascular periférica ou doença vascular cerebral. Os compostos da presente invenção podem provocar a regressão da aterosclerose e inibir as consequências clínicas da aterosclerose, em particular a morbidade e a mortalidade.
Tendo em conta a utilidade dos compostos de fórmula estrutural (I), os compostos da presente invenção podem assim ser utilizados num método para o tratamento de animais de sangue quente, incluindo os seres humanos (aqui 33 genericamente designados por pacientes) que sofram de distúrbios provocados por um excesso de lipoproteinas de muito baixa densidade (VLDL) ou de lipoproteinas de baixa densidade (LDL), e especialmente distúrbios provocados pelo colesterol associado a tais VLDL e LDL. Em consequência, tal método de tratamento é adequado para o alivio de pacientes que sofram de estados patológicos, tais como, por exemplo, hiperlipidemia, obesidade, aterosclerose ou diabetes de tipo II. A apo B-48, que é sintetizada pelo intestino. é necessária para a constituição de quilomicron e, por tal motivo, desempenha uma função essencial na absorção intestinal de gorduras alimentares. A presente invenção proporciona compostos que actuam como inibidores selectivos de MTP ao nivel da parede intestinal.
Além disso, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula estrutural (I) .
Para se preparar as composições farmacêuticas da presente invenção, combina-se uma quantidade eficaz do composto em causa, sob a forma de sal de adição de bases ou de ácidos, enquanto ingrediente activo, misturando-o homogeneamente pelo menos com um veículo farmaceuticamente aceitável, podendo tal veiculo assumir uma grande variedade de formas em função do tipo de preparação que é desejável para administração. É mais desejável que tais composições farmacêuticas se apresentem em formas farmacêuticas unitárias, de preferência adequadas para administração 34 oral, administração rectal, administração percutânea ou injecção parentérica.
Por exemplo, para a preparação das composições numa forma farmacêutica oral, é possível utilizar qualquer um dos veículos farmacêuticos líquidos habituais, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e semelhantes, no caso das preparações líquidas orais, tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções, ou dos veículos farmacêuticos sólidos habituais, tais como amidos, açúcares, caulino, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegradores e semelhantes no caso dos pós, das pílulas, das cápsulas e dos comprimidos. Devido à facilidade da sua administração, os comprimidos e as cápsulas constituem a forma farmacêutica unitária para administração oral mais vantajosa e, por tal motivo, utilizar-se-ão evidentemente os veículos farmacêuticos sólidos. No caso das composições para injecção parentérica, o veículo farmacêutico irá ser constituído principalmente por água estéril, embora seja possível incorporar outros ingredientes para se melhorar a solubilidade do ingrediente activo. É possível preparar soluções injectáveis, por exemplo, utilizando um veículo farmacêutico constituído por uma solução salina, uma solução de glicose ou uma mistura das duas. Também é possível preparar suspensões injectáveis, utilizando veículos líquidos adequados, agentes auxiliares da suspensão e semelhantes. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo farmacêutico pode compreender facultativamente um agente potenciador da penetração e/ou um agente humectante adequado, facultativamente em combinação com proporções mínimas de aditivos adequados que não tenham um efeito prejudicial 35 significativo sobre a pele. Tais aditivos podem ser seleccionados de tal forma que facilitem a administração do ingrediente activo à pele e/ou podem ser úteis para a preparação das composições desejadas. Tais composições tópicas podem ser administradas sob várias formas, v.g., sob a forma de um emplastro transdérmico, aplicador local ou unguento. Devido à sua maior solubilidade em água, comparativamente com a forma de base correspondente, os sais de adição dos compostos de fórmula estrutural (I) são, evidentemente, mais adequados para a preparação de composições aquosas. É particularmente vantajoso formular as composições farmacêuticas da invenção em formas farmacêuticas unitárias por razões de facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A expressão "forma farmacêutica unitária", tal como aqui utilizada, designa unidades fisicamente discretas que são adequadas como dosagens unitárias, contendo cada uma das unidades uma quantidade pré-determinada de ingrediente activo que foi calculada de tal forma que produzisse o efeito terapêutico desejado em associação com o veiculo farmacêutico necessário. Como exemplos de tais formas farmacêuticas unitárias refere-se os comprimidos (incluindo os comprimidos entalhados ou revestidos), as cápsulas, as pílulas, as saquetas de pó, os trociscos, as soluções ou suspensões injectáveis, as colheres de chá cheias, as colheres de sopa cheias e semelhantes e seus múltiplos segregados.
Para administração oral, as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem apresentar-se em formas farmacêuticas sólidas, por exemplo, comprimidos (tanto ingeríveis como mastigáveis), cápsulas ou cápsulas 36 gelatinizadas, preparadas por métodos convencionais com excipientes e veículos farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes aglutinantes (v.g., amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona, hidroxipropil-metilcelulose e semelhantes), cargas (v.g., lactose, celulose microcristalina, fosfato de cálcio e semelhantes), lubrificantes (v.g., estearato de magnésio, talco, sílica e semelhantes), agentes desintegradores (v.g., amido de batata, glicolato de amido de sódio e semelhantes), agentes humectantes (v.g., lauril-sulfato de sódio) e semelhantes. Tais comprimidos também podem ser revestidos por métodos bem conhecidos na especialidade.
As preparações líquidas para administração oral podem assumir a forma, v.g., de soluções, xaropes ou suspensões, ou então podem ser formuladas sob a forma de um produto seco para mistura com água e/ou com outro veículo líquido adequado antes da sua utilização. Tais preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais, facultativamente com outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes auxiliares da suspensão (v.g., xarope de sorbitol, metil-celulose, hidroxipropilmetil-celulose ou gorduras hidrogenadas comestíveis), agentes emulsionantes (v.g., lecitina ou goma de acácia), veículos não aquosos (v.g., óleo de amêndoa, ésteres oleosos ou álcool etílico), edulcorantes, aromatizantes, dissimuladores e conservantes (v.g., p-hidroxibenzoatos de metilo ou de propilo ou ácido sórbico).
De preferência, os edulcorantes farmaceuticamente aceitáveis que são úteis nas composições farmacêuticas da presente invenção compreendem pelo menos um edulcorante intenso, tais como aspartamo, acessulfamo de potássio, 37 ciclamato de sódio, alitamo, um edulcorante de di-hidrocalcona, monelina, esteviosídeo, sucralose (4,1',6-tricloro-4,1',6'-tridesoxi-galactossacarose) ou, de preferência, sacarina ou sacarina de sódio ou de cálcio, e facultativamente pelo menos um edulcorante nutritivo, tal como sorbitol, manitol, frutose, sacarose, maltose, isomalte, glicose, xarope de glicose hidrogenada, xilitol, caramelo ou mel. De um modo conveniente, os edulcorantes intensos são utilizados em concentrações reduzidas. Por exemplo, no caso da sacarina sódica, a referida concentração pode estar compreendida entre cerca de 0,04% e 0,1% (peso/volume) em ralação à formulação final. O edulcorante nutritivo pode ser utilizado eficazmente em concentrações maiores, compreendidas entre cerca de 10% e cerca de 35% e de preferência entre cerca de 10% e 15% (peso/volume).
De preferência, os aromas farmaceuticamente aceitáveis que conseguem dissimular os ingredientes amargos presentes nas formulações de dosagem reduzida são aromas de frutos, tais como os aromas de cereja, framboesa, groselha negra ou morango. É possível obter resultados bastante bons por combinação de dois aromas. Nas formulações de dosagem elevada, poderá ser necessário utilizar aromas farmaceuticamente aceitáveis mais fortes, tais como 'Caramelo-Chocolate', 'Mint Cool', 'Fantasy' e semelhantes. Cada um dos aromas pode estar presente na composição final numa concentração compreendida entre cerca de 0,05% e 1% (peso/volume). De um modo vantajoso, é possível utilizar combinações de tais aromas fortes. De preferência, utiliza-se um aroma que não sofra alterações ou perdas de sabor e/ou cor nas condições de formulação. 38
Os compostos de fórmula estrutural (I) podem ser formulados para administração parentérica por injecção, convenientemente por injecção intravenosa, intramuscular ou subcutânea, por exemplo, por injecção de ampola grande ou infusão intravenosa continua. As formulações para injecção podem apresentar-se em formas farmacêuticas unitárias, v.g., em ampolas ou recipientes de doses múltiplas, e podem incorporar um conservante suplementar. Podem assumir a forma de suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de formulação, tais como agentes isotónicos, agentes auxiliares da suspensão, estabilizadores e/ou dispersantes. Em alternativa, o ingrediente activo pode estar presente sob a forma de pó para mistura com um veículo adequado, v.g., água estéril e isenta de pirogénio, antes da utilização.
Os compostos de fórmula estrutural (I) também podem ser formulados em composições rectais, tais como supositórios ou enemas de retenção, v.g., que contêm bases convencionais para supositórios, tais como manteiga de cacau e/ou outros glicéridos. referido antes nos
Os compostos de fórmula estrutural (I) podem ser utilizados em conjunto com outros agentes farmacêuticos e, em particular, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ainda compreender pelo menos um agente de redução de lípidos suplementar, dando assim origem a uma terapia combinada de redução de lípidos. O referido agente de redução de lípidos suplementar pode ser, por exemplo, um fármaco conhecido que seja utilizado convencionalmente para o tratamento de hiperlipidemia, tal como, v.g., uma resina sequestradora de ácido biliar, um derivado de ácido fíbrico ou ácido nicotínico, conforme 39 antecedentes da invenção. Como agentes de redução de lípidos suplementares também se refere outros inibidores da biossíntese do colesterol e inibidores da absorção de colesterol, em especial inibidores da HMG-CoA-redutase e inibidores da HMG-CoA-sintase, inibidores da expressão génica de HMG-CoA-redutase, inibidores de CETP, inibidores de ACAT, inibidores de esqualeno-sintetase, antagonista CB-1, inibidores da absorção do colesterol, tais como ezetimiba, e semelhantes.
Em termos da terapia combinada da presente invenção, é possível utilizar qualquer inibidor de HMG-CoA-redutase enquanto composto secundário. Salvo quando indicado de outro modo, a expressão "inibidores de HMG-CoA-redutase", tal como aqui utilizada, designa um composto que inibe a biotransformação da hidroximetilglutaril-coenzima A em ácido mevalónico sob catálise pela enzima HMG-CoA-redutase. Como tais "inibidores de HMG-CoA-redutase" refere-se, por exemplo, lovastatina, simvastatina, fluvastatina, pravastatina, rivastatina e atorvastatina.
Em termos da terapia combinada da presente invenção, é possível utilizar qualquer inibidor de HMG-CoA-sintase enquanto composto secundário. Salvo quando indicado de outro modo, a expressão "inibidores de HMG-CoA-sintase", tal como aqui utilizada, designa um composto que inibe a biossíntese da hidroximetilglutaril-coenzima A a partir de acetil-coenzima A e acetoacetil-coenzima A, sob catálise pela enzima HMG-CoA-sintase.
Em termos da terapia combinada da presente invenção, é possível utilizar qualquer inibidor da expressão génica de HMG-CoA-redutase enquanto composto secundário. Tais agentes podem ser inibidores da transcrição de HMG-CoA- 40 redutase que bloqueiam a transcrição de ADN ou então inibidores da tradução que impedem a tradução de ARNm que codifica a HMG-CoA-redutase em proteínas. Tais inibidores podem afectar directamente a transcrição ou a tradução ou então podem ser biologicamente transformados em compostos que exibam os atributos supramencionados, por meio de uma ou várias enzimas da cascata de biossíntese do colesterol, ou então podem provocar a acumulação de um metabolito que possua as actividades supramencionadas.
Em termos da terapia combinada da presente invenção, é possível utilizar qualquer inibidor de CETP enquanto composto secundário. Salvo quando indicado de outro modo, a expressão "inibidor de CETP ", tal como aqui utilizada, designa um composto que inibe o transporte, mediado pela proteína de transferência do éster colesterílico (CETP) , de diversos ésteres colesterílicos e triglicéridos desde as HDL até às LDL e VLDL.
Em termos da terapia combinada da presente invenção, é possível utilizar qualquer inibidor de ACAT enquanto composto secundário. Salvo quando indicado de outro modo, a expressão "inibidores de ACAT ", tal como aqui utilizada, designa um composto que inibe a esterificação intracelular do colesterol na dieta pela enzima acil-CoA:colesterol-aciltransferase.
Em termos da terapia combinada da presente invenção, é possível utilizar qualquer inibidor de esqualeno-sintetase enquanto composto secundário. Salvo quando indicado de outro modo, a expressão "inibidor de esqualeno-sintetase ", tal como aqui utilizada, designa um composto que inibe a condensação de duas moléculas de pirofosfato de farnesilo 41 para formar o esqualeno, sob catálise pela enzima esqualeno-sintetase.
Os especialistas no tratamento de hiperlipidemia conseguirão determinar facilmente a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula estrutural (I) a partir dos resultados dos testes adiante apresentados. De um modo geral, admite-se que uma dose terapeuticamente eficaz irá estar compreendida entre cerca de 0,001 mg/kg e cerca de 50 mg/kg de peso corporal e mais preferencialmente entre cerca de 0,01 mg/kg e cerca de 5 mg/kg de peso corporal do paciente que se pretende tratar. Poderá ser adequado administrar a dose terapeuticamente eficaz sob a forma de duas ou mais subdoses, a intervalos adequados, ao longo do dia. Tais subdoses podem ser formuladas em formas farmacêuticas unitárias, cada um delas contendo, por exemplo, entre cerca de 0,1 mg e cerca de 350 mg e mais particularmente entre cerca de 1 mg e cerca de 200 mg do ingrediente activo por cada forma farmacêutica unitária.
Os valores exactos de dosagem e frequência de administração irão depender do composto de fórmula estrutural (I) utilizado, do estado patológico que se pretende tratar, da gravidade do estado patológico que se pretende tratar, da idade, do peso e do estado geral de saúde do paciente em questão, bem como do facto de outros medicamentos (incluindo os agentes de redução de lipidos suplementares referidos antes) que o paciente esteja a tomar, conforme é do conhecimento geral dos especialistas na matéria. Além disso, é possível reduzir ou aumentar a referida quantidade diária eficaz, dependendo isso da resposta do paciente tratado e/ou da avaliação do médico 42 que receitou os compostos da presente invenção. Sendo assim, os intervalos de quantidades diárias eficazes aqui referidos antes constituem apenas orientações gerais.
Parte experimental
Nos procedimentos descritos adiantes, são utilizadas as abreviaturas seguintes: "DMSO" designa dimetilsulfóxido; "THF" designa tetra-hidrofurano; "DCM" designa diclorometano; "DIPE" designa éter diisopropilico; "DMF" designa N,N-dimetilformamida; "TFFH" designa hexafluorofosfato de tetrametil-f luoroformamidínio; "NMP" designa I\í-metil-2-pirrolidona; "DIPEA" diisopropiletilamina; "TFA" designa ácido trifluoroacético; "TIS" designa triisopropilsilano e "BINAP" designa 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo. "PyBOP®" designa um complexo de (T-4)-hexafluorofosfato (1_) de (1-hidroxi-lH-benzotriazolato-O)-tri-l-pirrolidinil- fosfóro (1+) . "Extrelut™" é um produto comercializado por 'Merck KgaA' (Darmstadt, Alemanha) e é uma coluna curta que contém terras de diatomáceas. A resina de metilisocianato de polistireno (Novabiochem 01-64-0169); a resina de 4-benziloxi-benzaldeido-polistireno (Novabiochem 01-64-0182); a resina de 2-(3,5-dimetoxi-4-formilfenoxi)-etoximetil-polistireno (Novabiochem 01-64-0261); a resina de (±)-1-glicerol-polistireno (Novabiochem 01-64-0408) e a resina de N-hidroxi-benzotriazole-6-carboxamidometil-polistireno (Novabiochem 01-64-0425) são comercializadas por 'Calbiochem-Novabiochem AG', Weidenmattweg 4, CH-4448 Làufelfingen, Suiça. 43 A. Síntese dos intermediários
Exemplo A.1 a) Preparação de
intermediário (1)
Converteu-se cloridrato de 4-bromofenil-hidrazina (1:1) (0,11 mol) na sua base livre com CH2Cl2/H20/Na2C03.
Adicionou-se Aí-etoxicarbonilacetimidato de etilo (0,13 mol) e 4-dimetilaminopiridina (2 g) em trietilamina (22 mL) e xileno (200 mL) . Agitou-se a mistura, manteve-se ao refluxo de um dia para o outro, depois agitou-se à temperatura ambiente durante o fim-de-semana, filtrou-se e secou-se para se obter 16 g de intermediário (1). b) Preparação de
intermediário (2)
Preparou-se uma mistura de intermediário (1) (0,063 mol) e de hidróxido de potássio (0, 69 mol) em DMF (300 mL) e agitou-se durante 20 minutos. Adicionou-se 2- bromopropano (0,126 mol). Agitou-se a mistura a 60°C de um dia para o outro. Evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o residuo em DCM e lavou-se com água. Secou-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de silica (eluente: CH2C12) . Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o solvente para se obter 7 g de intermediário (2) . 44
Exemplo A. 2 a) Preparação de 44
intermediário (3) Preparou-se uma mistura de I\7,I\7-dimetil-N' - (4- nitrofenil)-metano -hidrazonamida (0, 17 mol), 2- isocianatopropano (23 g) e I\7,I\7-dimetil-4 -piridinamina (2 g) em diclorometano (200 mL), agitou-se e manteve-se ao refluxo de um dia para o outro. Adicionou-se 2- isocianatopropano (20 g) , agitou-se a mistura de reacção e manteve-se ao refluxo durante 2 horas. Evaporou-se o solvente. Agitou-se o residuo e manteve-se ao refluxo durante 2 horas em xileno (300 mL). Arrefeceu-se a mistura, removeu-se por filtração o precipitado resultante e deixou-se recristalizar a partir de tolueno. Removeu-se por filtração o precipitado e secou-se para se obter 29 g de intermediário (3) . b) Preparação de >1
intermediário (4)
Preparou-se uma mistura de intermediário (3) (0,11 mol) em metanol (500 mL) e submeteu-se a hidrogenação com paládio sobre carvão (10%, 4 g) , enquanto catalisador, na presença de uma solução de tiofeno (2 mL). Após a absorção do hidrogénio (3 equivalentes) , removeu-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado. Deixou-se o residuo cristalizar a partir de MIK/DIPE para se obter 18 g de intermediário (4) (p.f. 132,5°C). 45
Exemplo A.3 a) Preparação de
intermediário (5)
Preparou-se uma mistura de 4-bromobenzenamina (0,2 mol) e éster etílico do ácido (1-etoxietilideno)-hidrazina-carboxílico (0,4 mol), agitou-se em banho de óleo a 130°C-140°C, sob uma atmosfera de azoto, durante 4 horas, depois arrefeceu-se a mistura de reacção e triturou-se com éter (150 mL) . Removeu-se por filtração os sólidos resultantes e secou-se para se obter 21,5 g de produto impuro. Deixou-se cristalizar uma porção (3,5 g) do produto impuro a partir de 2-propanol, depois recolheu-se o produto resultante e secou-se durante 18 horas a 50°C para se obter 2,60 g de intermediário (5) (p.f. 88°C-90°C). b) Preparação de
intermediário (6)
Preparou-se uma mistura de intermediário (5) (0,01 mol), 2-bromobutano (0,02 mol) e hidróxido de potássio (0,02 mol) em DMF (50 mL) e fez-se reagir durante 2 horas a 120°C. Arrefeceu-se a mistura de reacção e verteu-se sobre gelo fundente (500 mL) . Removeu-se por filtração o precipitado resultante e secou-se para se obter 2,20 g de produto impuro, o qual se purificou por cromatografia em coluna rápida através de gel de sílica (eluente 1: CH2CI2; eluente 2: CH2C12/ (10% de NH4OH/CH3OH) a 99/1). Recolheu-se as fracções puras do produto e evaporou-se o solvente para se obter 1,56 g de intermediário (6) (p.f. 168°C-170°C). 46
Exemplo A.4 Preparação de
intermediário (7)
Adicionou-se trietilamina (0,040 mol) a uma suspensão de 2,4-di-hidro-4,5-difenil-3H-l,2,4-triazol-3-ona (0,013 mol), ácido 4-bromofenilborónico (0,026 mol) e acetato de cobre (II) (0,0209 mol) em DCM (150 mL), sob uma corrente de N2. Adicionou-se crivos moleculares (3 g) . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante o fim-de-semana, depois filtrou-se através de dicalite, lavou-se com uma solução de NH4OH a 10% (150 mL) , lavou-se duas vezes com água (100 mL) e lavou-se com uma solução saturada de NaCl. Filtrou-se o precipitado resultante através de dicalite e evaporou-se o filtrado. Triturou-se o resíduo em metanol. Removeu-se por filtração o precipitado e secou-se para se obter 1,8 g de intermediário (7).
Exemplo A.5 Preparação de
intermediário (8)
Adicionou-se 2-bromopropano (0,03 mol), à temperatura ambiente, a uma solução agitada de 4-(p-bromofenil)-5-fenil-4H-l,2,4-triazol-3-ol (0,01 mol) e hidróxido de potássio (0,011 mol) em DMF (40 mL). Agitou-se a mistura a 60°C durante 16 horas e depois agitou-se a 70°C durante 6 47 horas. Verteu-se a mistura sobre água gelada (200 mL) . Removeu-se por filtração o precipitado resultante, lavou-se com água e com DIPE e secou-se sob uma pressão hipobárica. Extraiu-se o filtrado duas vezes com DIPE (2 vezes 75 mL). Secou-se a camada orgânica combinada, filtrou-se e evaporou-se o solvente. Triturou-se o resíduo em metanol. Removeu-se por filtração o precipitado e secou-se para se obter intermediário (8).
Exemplo A.6 Preparação de
intermediário (9)
Preparou-se uma solução de éster etílico do ácido N-(4-bromofenil)-benzenocarbo-hidrazónico (0,00063 mol) em THF (3 mL) e arrefeceu-se até -40°C. Adicionou-se, gota a gota, hexametildissilazano de lítio (1M em THF) (0,0007 mol). Agitou-se a mistura a -40°C durante 30 minutos.
Adicionou-se uma mistura de isocianato de isopropilo (0,001 mol) em THF (2 mL) . Agitou-se a mistura durante 3 horas, enquanto se deixava a temperatura atingir a temperatura ambiente, depois agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora e verteu-se sobre água e HC1 (1 N) . Separou-se a camada orgânica, diluiu-se com DCM, lavou-se com água e com uma solução saturada de NaCl, secou-se, filtrou-se e evaporou-se o solvente. Triturou-se esta fracção com DIPE. Removeu-se por filtração o precipitado e secou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica (eluente: CH2Cl2/hexano a 10/1). Recolheu- 48 se as fracções puras e evaporou-se o solvente para se obter 0,065 g de intermediário (9).
Exemplo A.7 a) Preparação de
intermediário (10)
Preparou-se uma mistura de 4-(4-bromofenil)-2, 4-di-hidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona (0,062 mol) e hidróxido de potássio (0,07 mol) em DMF (200 mL) e agitou-se durante 15 minutos. Adicionou-se 2-bromopropano (0,2 mol) e agitou-se a mistura de reacção de um dia para o outro a 60°C. Arrefeceu-se a mistura de reacção, verteu-se sobre água e depois agitou-se durante uma hora. Filtrou-se a mistura de reacção. Dissolveu-se o precipitado em DCM. Lavou-se a solução orgânica, secou-se, filtrou-se e evaporou-se o solvente. Triturou-se o residuo com DIPE, removeu-se por filtração e secou-se para se obter 11,2 g de intermediário (10) . b) Preparação de
intermediário (11)
Preparou-se uma mistura de intermediário (10) (0,001 mol), complexo de Pd2 (dibenzilidenoacetona)3 (0,0000025 mol), BINAP (0,000005 mol) e pivalato de sódio (0,00116 mol) em tolueno (4 mL) e agitou-se sob uma corrente de Ar durante 5 minutos. Adicionou-se uma mistura de éster etilico do ácido 1-piperazina-carboxilico (0,00116 mol) em tolueno (1 mL) . Agitou-se a mistura a 100°C durante 16 49 horas, evaporou-se e purificou-se por HPLC (eluente: (0,5% de NH4OAc em H20/CH3CN a 90/10)/CH3CN a 85/15, a 10/90 e a 0/100; coluna: 'Hiperprep C18' 8μπι) . Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o solvente para se obter 0,076 g de intermediário (11). c) Preparação de
intermediário (12)
Preparou-se uma mistura de intermediário (11) (0,05 mol) e hidrogeno-sulf ito de sódio (3 g) numa solução de ácido bromidrico em água (48%) (125 mL), agitou-se e manteve-se ao refluxo durante 5 horas. Arrefeceu-se a mistura e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em DCM e neutralizou-se com NH4OH. Secou-se a camada orgânica, removeu-se por filtração e evaporou-se.
Deixou-se o resíduo cristalizar a partir de acetato de etilo. Removeu-se por filtração o precipitado e secou-se sob uma pressão hipobárica a 75°C para se obter 12, 9 g de intermediário (12) (p.f. 125,3°C).
Exemplo A.8 Preparação de
intermediário (13)
Preparou-se uma mistura de intermediário (4) (0,17 mol) e cloridrato de 2-cloro-W-(2-cloroetil)-etanamina (0,35 mol) em 2-butanol (400 mL), agitou-se e manteve-se ao refluxo. De hora a hora, adicionou-se carbonato de potássio (7 x 15 g) , agitou-se a mistura e manteve-se ao 50 refluxo de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura e filtrou-se. Dissolveu-se o precipitado em água e extraiu-se com DCM. Evaporou-se a camada orgânica e agitou-se o resíduo em DIPE. Removeu-se por filtração o precipitado e secou-se sob uma pressão hipobárica a 65°C para se obter 29 g de intermediário (13) (p.f. 130,2°C).
Exemplo A.9 Preparação de
intermediário (14)
Preparou-se uma suspensão de intermediário (7) (0,010 mol) , complexo de Pd2 (dibenzilidenoacetona) 3 (0,0002 mol) , BINAP (0,0004 mol) e butóxido de sódio (0,025 mol) em tolueno anidro (100 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se piperazina (0,050 mol). Agitou-se a mistura a 110°C durante 16 horas, filtrou-se através de dicalite, lavou-se três vezes o filtrado com água, lavou-se com salmoura concentrada, secou-se, filtrou-se e evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH3 a 90/10/1) . Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. Triturou-se o resíduo em metanol, removeu-se por filtração e secou-se para se obter 1,1 g de intermediário (14) .
Os intermediários (15), (16) e (17) foram preparados de um modo idêntico. 51 51
intermediário (15) intermediário (16) intermediário (17)
Exemplo A.10 Preparação de
intermediário (18)
Agitou-se piperazina (0,2 mol) em DMF (150 mL)até à dissolução total. Adicionou-se, gota a gota, 2-bromofenilacetato de metilo (0,043 mol). Agitou-se a mistura de um dia para o outro. Evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em DCM e lavou-se com água. Secou-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou-se o solvente para se obter 10 g de intermediário (18).
Exemplo A.11 Preparação de
intermediário (19)
Adicionou-se cloreto de tionilo (81 mL) a uma solução agitada de ácido 2-bromo-2-fenilacético (0,54 mol) em 52 clorofórmio anidro (450 mL). Agitou-se a mistura de reacção e manteve-se ao refluxo durante 2,5 horas. Destilou-se a mistura, dissolveu-se o resíduo em tetra-hidrofurano (200 mL) e adicionou-se lentamente a solução resultante a uma solução agitada de 1H-2,3-di-hidro-indeno-5-amina (0,42 mol) e trietilamina (80 mL) em tetra-hidrofurano (300 mL), arrefecida com gelo fundente, durante 15 minutos. Agitou-se a mistura de reacção de um dia para o outro e extraiu-se a partir de água (100 mL) com DCM (3 vezes 250 mL). Combinou-se os extractos, lavou-se com uma solução diluída de HC1 e com salmoura, depois secou-se a mistura e filtrou-se. Deixou-se cristalizar o resíduo 2 vezes a partir de acetato de etilo (250 mL) e depois recolheu-se o produto para se obter 65,0 g de intermediário (19) (p.f.: 112°C-114°C).
Exemplo A.12 Preparação de
intermediário (20)
Adicionou-se cloreto de clorofenilacetilo (0,0015 mol) a uma solução de cloridrato do éster metílico do ácido 5-amino-2-metil-benzóico (0,0010 mol) e trietilamina (0,0030 mol) em DCM (25 mL), agitou-se a mistura de reacção durante 70 horas a 20°C, depois adicionou-se água (5 mL) e agitou-se a mistura durante 3 horas a 20°C. Separou-se a camada orgânica e evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo impuro por cromatografia em líquido de elevado rendimento. Recolheu-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em DCM (20 mL), lavou-se 53 com uma solução aquosa de carbonato de sódio, depois separou-se a camada orgânica e evaporou-se o solvente para se obter 0,160 g de intermediário (20).
Exemplo A.13 a) Preparação de
intermediário (21)
Preparou-se uma mistura de éster etílico do ácido 4-[5-(1,5-di-hidro-5-oxo-4H-l,2,4-triazol-4-il)-2-piridinil]-1-piperazinacarboxílico (0,005 mol), 2-iodopropano (0,0066 mol) e hidróxido de potássio (0,0062 mol) em DMF (50 mL) e agitou-se a 50°C de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura, verteu-se sobre água e extraiu-se a camada aquosa com DCM. Lavou-se a camada orgânica, secou-se, removeu-se por filtração e evaporou-se (resíduo 1) . Reiniciou-se a reacção novamente com éster etílico do ácido 4-[5-(1,5-di-hidro-5-oxo-4H-l,2,4-triazol-4-il)-2-piridinil]-1-piperazinacarboxílico (0,0144 mol), recorrendo ao mesmo procedimento que foi utilizado para se obter o resíduo (2). Juntou-se os resíduos (1) e (2) e purificou-se por cromatografia em coluna através de gel de sílica (eluente: CH2C12/(CH3OH/NH3) a 99,5/0,5). Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se. Deixou-se o resíduo cristalizar a partir de isopropano para se obter 0,5 g de intermediário (21) (p.f . 157,4°C) . b) Preparação de intermediário (22) 54
Preparou-se uma mistura de intermediário (21) (0,056 mol) numa solução de ácido bromidrico em água (48%) (250 mL) , agitou-se e manteve-se ao refluxo durante 5 horas. Evaporou-se a mistura, adicionou-se gelo e DCM ao resíduo e alcalinizou-se a camada aquosa com NH4OH concentrado. Separou-se a camada orgânica, secou-se, filtrou-se e evaporou-se o solvente. Deixou-se o resíduo cristalizar a partir de DIPE. Removeu-se por filtração o precipitado e secou-se para se obter 9 g de intermediário (22).
De um modo idêntico, preparou-se o intermediário (23) , utilizando como material de partida o éster etílico do ácido 4-[4-(1,5-di-hidro-5-oxo-4H-l,2,4-triazol-4-il)-fenil]-1-piperazinacarboxílico.
intermediário (23)
Exemplo A.14 a) Preparação de
intermediário (24)
Preparou-se uma dispersão de hidreto de sódio em óleo mineral (a 60%) (0,011 mol) e agitou-se em DMF anidro (50 mL) . Adicionou-se o éster etílico do ácido 4-[4-(1,5-di-hidro-5-oxo-4H-l,2,4-triazol-4-il)-fenil]-1-piperazina-carboxílico (0,01 mol) e depois acrescentou-se uma quantidade suplementar de DMF para facilitar a agitação. Adicionou-se 1-cloro-l-(4-fluorofenil)-etano (0,015 mol) e aqueceu-se a mistura de reacção de um dia para o outro a 55 70°C. Evaporou-se o solvente orgânico, agitou-se o concentrado em água, extraiu-se com DCM e depois secou-se. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida (eluente: acetato de etilo/hexano a 1/2). Recolheu-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente para se obter 2,6 g de intermediário (24) (p.f. 140°C-141°C) . b) Preparação de
intermediário (25)
Preparou-se uma mistura de intermediário (24) (0,0056 mol) e hidróxido de potássio (0,011 mol) em 2-metoxietanol (20 mL), agitou-se, manteve-se ao refluxo de um dia para o outro e depois evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna rápida através de gel de sílica (eluente: metanol). Recolheu-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente para se obter 1,3 g de intermediário (25) (p.f. 199°C-201°C).
Exemplo A.15 a) Preparação de
intermediário (26)
Preparou-se uma mistura de éster etílico do ácido 1-piperazinacarboxílico (0,16 mol), 3-cloro-4-fluoronitro-benzeno (0,14 mol) e carbonato de sódio (0,2 mol) em DMF (200 mL) e agitou-se de um dia para o outro à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Deixou-se o resíduo cristalizar a partir de DIPE. Removeu- 56 se por filtração o precipitado e secou-se para se obter 41,8 g de intermediário (26). b) Preparação de f BHHljl
intermediário (27)
Preparou-se uma mistura de intermediário (26) (0,13 mol) e trietilamina (15 g) em metanol (500 mL) e submeteu-se a hidrogenação de um dia para o outro a 50°C com paládio sobre carvão activado (10%, 3 g), enquanto catalisador, na presença de uma solução de tiofeno em metanol (4%, 3 mL) .
Após a absorção do hidrogénio (3 equivalentes) , removeu-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado. Triturou-se o residuo em DIPE. Removeu-se por filtração o precipitado e secou-se para se obter 27,3 g de intermediário (27) . c) Preparação de
intermediário (28)
Reacção sob uma corrente de N2. Preparou-se uma mistura de intermediário (27) (0,096 mol) e [(dimetilamino)-metileno]-hidrazinacarboxilato de etilo (0,29 mol) em sulfolano (50 mL), agitou-se durante uma hora a 180°C, depois arrefeceu-se, verteu-se sobre água, agitou-se durante uma hora e decantou-se. Dissolveu-se o residuo em DCM. Lavou-se a solução orgânica, secou-se, filtrou-se e evaporou-se o solvente. Triturou-se o residuo em DIPE e acetato de etilo, removeu-se por filtração e secou-se para se obter 17 g de intermediário (28). 57 d) Preparação de
intermediário (29)
Preparou-se uma mistura de intermediário (28) (0,025 mol) e 2-bromopropano (0,050 mol) em DMF (50 mL), agitou-se à temperatura ambiente e adicionou-se hidróxido de potássio (a 80%) (0,050 mol). Agitou-se a mistura de reacção, manteve-se ao refluxo durante 6 horas e depois arrefeceu-se. Diluiu-se a mistura com água, removeu-se a água por decantação e adicionou-se água fresca. Extraiu-se a mistura com DCM (4 vezes 100 mL) , secou-se os extractos e concentrou-se. Purificou-se o óleo residual por cromatografia em coluna rápida (eluente: EtOAc/hexano a 1/2) . Recolheu-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente. Deixou-se o residuo cristalizar a partir de éter dietilico e recolheu-se o precipitado resultante para se obter 8,63 g de intermediário (29) (p.f.: 108°C-110°C). e) Preparação de
intermediário (30)
Preparou-se uma mistura de intermediário (29) (0,01 mol) e hidrogeno-sulf ito de sódio (0,009 mol) em ácido bromídrico (a 48%) (40 mL) , agitou-se e manteve-se ao refluxo durante 5 horas. Depois, arrefeceu-se a mistura de reacção e evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em DCM e neutralizou-se com NH4OH. Separou-se a camada orgânica, secou-se, removeu-se por filtração e evaporou-se o solvente. Deixou-se o resíduo cristalizar a partir de acetato de etilo, depois removeu-se por filtração o 58 precipitado resultante e secou-se para se obter 4,3 g de intermediário (30) (p.f. 152°C-153°C).
De um modo idêntico, preparou-se o intermediário (31), utilizando como material de partida 1,2-diflúor-4-nitrobenzeno e N-piperazinacarboxilato de etilo.
intermediário (31)
Exemplo A.16 a) Preparação de
intermediário (32)
Adicionou-se, gota a gota, cloroformato de fenilo (0,33 mol) a uma mistura de 4-[1-(fenil-metil)-1-piperazinil]-benzenamina (0,3 mol) em DMA (300 mL) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 1 hora. Verteu-se a mistura sobre água, depois removeu-se por filtração o precipitado resultante e secou-se para se obter 118 g de intermediário (32) (p.f. 160,0°C) . b) Preparação de
£C intermediário (33)
Preparou-se uma mistura de intermediário (32) (0,15 mol) e hidrato de hidrazina (a 1:1) (0,62 mol) em 1,4- removeu-se por dioxano (300 mL) e agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água, 59 filtração o precipitado e secou-se para se obter 35 g de intermediário (33) . c) Preparação de
intermediário (34)
Preparou-se uma mistura de intermediário (33) (0,107 mol) e monoacetato de metanimidamida (0,55 mol) em 1-butanol (300 mL), agitou-se e manteve-se ao refluxo durante 4 horas. Arrefeceu-se a mistura e deixou-se o produto cristalizar. Removeu-se por filtração o precipitado, lavou-se com acetato de etilo sobre um filtro e secou-se para se obter 23,5 g de intermediário (34). d) Preparação de
intermediário (35)
Preparou-se uma mistura de intermediário (34) (0,178 mol), 2-bromobutano (0,36 mol) e hidróxido de sódio (0,36 mol) em DMF (250 mL) e agitou-se a 80°C, sob uma atmosfera de azoto, de um dia para o outro. Adicionou-se hidróxido de sódio (3 g) e 2-bromobutano (10 g). Agitou-se a mistura a 100°C durante 2 horas, depois arrefeceu-se e verteu-se sobre água. Removeu-se por filtração o precipitado e secou-se. Deixou-se o resíduo cristalizar a partir de 2-propanol para se obter 40 g de intermediário (35). 60 e) Preparação de
intermediário (36)
Preparou-se uma mistura de intermediário (35) (0,03 mol) em metanol (250 mL) e submeteu-se a hidrogenação em condições atmosféricas, utilizando paládio sobre carvão activado (a 10%) (3 g) , enquanto catalisador. Após a absorção do hidrogénio (1 equivalente), removeu-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em metanol e converteu-se no sal de ácido clorídrico (1:1) com HCl/2-propanol. Evaporou-se o solvente. Agitou-se o resíduo sólido em 2-propanona, removeu-se por filtração e secou-se para se obter 11,5 g de intermediário (36).
De um modo idêntico, preparou-se o intermediário (37), utilizando como material de partida a 4-[l-(fenil-metil)-4-piperidinil]-benzenamina.
intermediário (37)
Exemplo A.17 a) Preparação de
intermediário (38)
Preparou-se uma mistura de 1-(fenilmetil)-piperazina (0,32 mol), 4-flúor-2-metilnitrobenzeno (0,32 mol) e carbonato de sódio (1,27 mol) em DMF (35 mL) , aqueceu-se até 60°C e depois agitou-se de um dia para o outro. Verteu-se a mistura de reacção sobre água. Removeu-se por 61 filtração o precipitado resultante e secou-se para se obter 78,64 g de intermediário (38). b) Preparação de
intermediário (39)
Preparou-se uma mistura de intermediário (38) (0,08 mol) em etanol (250 mL) e submeteu-se a hidrogenação em ambiente de hidrogénio (50 bar = 5,0 MPa) , a 40°C, durante 90 minutos, com paládio sobre carvão (5%, 0,8 g) , enquanto catalisador, na presença de uma solução de tiofeno em etanol (0,6 mL) . Após a absorção do hidrogénio (3 equivalentes), filtrou-se a mistura de reacção através de dicalite e evaporou-se o filtrado. Triturou-se o resíduo com DCM e depois removeu-se por filtração o precipitado resultante para se obter 20 g de intermediário (39). c) Preparação de
intermediário (40) A uma temperatura inferior a 5°C, adicionou-se, gota a gota, éster fenílico do ácido carbonoclorídico (0,048 mol) a uma suspensão de intermediário (39) (0,048 mol) e carbonato de sódio (0,068 mol) em DCM (40 mL) e agitou-se a mistura de reacção durante 3 horas a uma temperatura compreendida entre 3°C e 5°C. Adicionou-se água (60 mL) e separou-se as camadas. Extraiu-se o produto com DCM (2 vezes 140 mL). Combinou-se as camadas orgânicas, lavou-se com água (125 mL) , secou-se e evaporou-se. Purificou-se o 62 resíduo por cromatografia em coluna (eluente: acetato de etilo/hexano a 1/2). Recolheu-se duas fracções de produto e evaporou-se o solvente para se obter 4,42 g de intermediário (40) (p.f.: 106°C-108°C) . d) Preparação de
intermediário (41)
Preparou-se uma mistura de intermediário (40) (0,042 mol), N- (2,2-dimetoxietil)-2-propanamina (0, 063 mol), trietilamina (0,042 mol) e JV,JV-dimetil-4-piridinamina (0,042 mol) em 1,4-dioxano (200 mL), agitou-se e manteve-se ao refluxo durante 2 horas. Manteve-se a mistura de reacção em repouso de um dia para o outro. Adicionou-se água (200 mL), agitou-se a mistura durante 1 hora e depois extraiu-se com DCM (3 vezes 100 mL) . Combinou-se as camadas orgânicas, lavou-se com água (200 mL), secou-se e removeu-se por destilação. Adicionou-se ácido fórmico (25 mL) , agitou-se a mistura resultante, manteve-se ao refluxo durante 2 horas, depois removeu-se por destilação e extraiu-se a partir de uma solução aquosa de NaHC03 (300 mL) com DCM (3 vezes 80 mL) . Combinou-se os extractos, secou-se e removeu-se por destilação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica (eluente: acetato de etilo). Recolheu-se duas fracções de produto e evaporou-se o solvente para se obter 7,97 g de intermediário (41) (p.f. 135°C-137°C) . 63 e) Preparação de
intermediário (42)
Preparou-se uma mistura de intermediário (41) (0,0072 mol) em ácido acético (40 mL) submeteu-se a hidrogenação durante 6 horas a 10 Bar (1,0 MPa) com paládio sobre carvão (10%, 0,4 g) , enquanto catalisador. Após a absorção do hidrogénio, filtrou-se a mistura de reacção através de celite. Lavou-se a camada de celite com etanol e evaporou-se o filtrado. Extraiu-se o resíduo a partir de NaOH (2 N, 70 mL) com DCM (2 vezes 75 mL) . Depois, combinou-se os extractos, secou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (eluente: CH2CI2/CH3OH a 99/1). Recolheu-se duas fracções de produto e evaporou-se o solvente. Submeteu-se as duas fracções a desbenzilação total (mas a uma redução apenas parcial) e combinou-se para se obter o resíduo (1). Submeteu-se novamente o resíduo (I) ao mesmo procedimento de reacção para se obter 0,81 g de intermediário (42) .
Exemplo A.18 Preparação de
intermediário (43)
Preparou-se uma mistura de cloroformato de 1-cloroetilo (0,017 mol) em diclorometano anidro (10 mL) e adicionou-se, gota a gota, a uma solução agitada de intermediário (41) (0,013 mol) em DCM anidro (50 mL) a 0°C.
Agitou-se a mistura de reacção durante 24 horas e removeu-se por destilação. Adicionou-se metanol (75 mL) ao resíduo, agitou-se a mistura e manteve-se ao refluxo 64 durante 1 hora. Removeu-se a mistura por destilação, adicionou-se éter dietilico (80 mL) e removeu-se por filtração os sólidos triturados para se obter 4,53 g de intermediário (43) (p.f.: 232°C-234°C).
Exemplo A.19 a) Preparação de
intermediário (44)
Adicionou-se 2-[(dimetilamino)-metileno]-hidrazina-carboxilato de dimetilo a uma solução agitada de intermediário (39) (0,025 mol) em 1,3-dimetil-2- imidazolidinona (15 mL) a 160°C. Manteve-se a mistura de reacção a 160°C ao longo de 1 hora (removeu-se por destilação uma parte de CH3OH) . Adicionou-se a porção restante de 2-[(dimetilamino)-metileno]-hidrazina- carboxilato (q.s.) e manteve-se a mistura a 160°C. Arrefeceu-se a mistura resultante até à temperatura ambiente e extraiu-se a partir de água (100 mL) com éter dietilico (3 vezes 150 mL) . Evaporou-se a camada de éter dietilico até à secura, removeu-se o residuo por filtração e depois lavou-se com éter (2 vezes 50 mL) para se obter 3,56 g de intermediário (44) (p.f. 124,5°C-126,5°C) . b) Preparação de
intermediário (45)
Preparou-se uma mistura de intermediário (44) (0,010 mol), 2-bromopropano (0,020 mol) e hidróxido de potássio 65 (0,012 mol) em DMF (25 mL) , agitou-se durante 42 horas à temperatura ambiente e depois adicionou-se água (200 mL). Removeu-se por filtração os sólidos resultantes e lavou-se com água (3 vezes 60 mL) para se obter 3,39 g de intermediário (45) (p.f. 145,5°C-146, 5°C) . c) Preparação de
intermediário (46)
Preparou-se uma mistura de cloroformato de 1-cloroetilo (0,011 mol) em diclorometano (10 mL) , adicionou-se, gota a gota, a uma solução agitada de intermediário (45) (0, 0082 mol) em DCM (30 ml, anidro) a 0°C, depois agitou-se a mistura de reacção a 0°C durante 2 horas e removeu-se por destilação. Adicionou-se metanol (50 mL), agitou-se a mistura resultante e manteve-se ao refluxo durante 1 hora. Removeu-se a mistura por destilação e triturou-se com éter. Dissolveu-se o resíduo em metanol (50 mL) e extraiu-se a solução a partir de uma solução saturada de NaHC03 com DCM (3 vezes 100 mL). Combinou-se os extractos, secou-se e removeu-se por destilação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (eluente: CH2CI2/CH3OH a 9/1) . Recolheu-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente para se obter 1,6 g de intermediário (46) (p.f. 140°C-142°C).
Exemplo A.20 a) Preparação de
intermediário (47) 66
Preparou-se uma mistura de intermediário (74) (0,073 mol) , N- (2,2-dimetoxietil)-2-propanamina (0,116 mol), N,N-dimetil-4-piridinamina (0,073 mol) e trietilamina (0,073 mol) em 1,4-dioxano (360 mL) , agitou-se e manteve-se ao refluxo durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente. Adicionou-se água (360 mL) . Agitou-se a mistura durante 15 minutos e extraiu-se com DCM (3 vezes 200 mL) . Combinou-se os extractos orgânicos, secou-se e evaporou-se. Agitou-se o residuo e manteve-se ao refluxo em ácido fórmico (290 mL) durante 2 horas, depois arrefeceu-se a mistura e removeu-se o solvente por destilação para se obter 67 g de produto. Dissolveu-se o residuo resultante em DCM, lavou-se com uma solução saturada de NaHC03, secou-se e evaporou-se. Lavou-se este residuo com NaHC03 e purificou-se por cromatografia em coluna rápida para se obter intermediário (47). b) Preparação de
intermediário (48)
Preparou-se uma mistura de cloroformato de 1-cloroetilo (0,00346 mol) em DCM anidro (3 mL) e adicionou-se, gota a gota, a uma solução agitada de intermediário (47) (0,00266 mol) em DCM anidro (10 mL) a 0°C. Agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora a 0°C. Removeu-se o solvente por destilação e dissolveu-se o residuo em metanol (20 mL). Agitou-se a solução, manteve-se ao refluxo durante 1 hora, depois arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e removeu-se o solvente por evaporação. Triturou-se o residuo com éter dietilico (20 mL) e recolheu-se o 67 produto resultante para se obter 0,55 g de intermediário (48) (p.f. 196°C-198°C).
Exemplo A.21 Preparação de
intermediário (49)
Preparou-se uma mistura de intermediário (47) (0,053 mol) em ácido acético (200 mL) , submeteu-se a hidrogenação durante 6 horas a 30°C, em ambiente de hidrogénio (2 bar = 0,2 MPa), com paládio sobre carvão (10%, 2 g) enquanto catalisador, depois aqueceu-se a mistura de reacção em ambiente de hidrogénio, a 30°C, durante mais 7 horas, e agitou-se de um dia para o outro à temperatura ambiente. Após a absorção do hidrogénio (2 equivalentes), filtrou-se a mistura através de celite e removeu-se por destilação. Extraiu-se o residuo a partir de NaOH (2 N, 200 mL) com DCM (2 vezes 250 mL), depois combinou-se os extractos, secou-se e evaporou-se para se obter 14,4 g de intermediário (49) (p.f. 159°C-161°C).
Exemplo A.22 a) Preparação de
(50)
Preparou-se uma mistura éster etílico do ácido 4-[4-(1,5-di-hidro-3-metil-5-oxo-4H-l,2,4-triazol-4-il)-fenil] -1-piperazinacarboxílico (0,0078 mol), 2-bromopropano (0,023 mol) e carbonato de sódio (0,023 mol) em DMF (250 mL) e agitou-se a 80°C de um dia para o outro. Adicionou-se 68 hidróxido de potássio (1,4 g). Agitou-se a mistura durante 5 minutos. Adicionou-se novamente 2-bromopropano (0,023 mol) . Agitou-se a mistura a 80°C de um dia para o outro. Evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em DCM, lavou-se com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se o solvente. Adicionou-se ao resíduo hidróxido de potássio (1,4 g), 2-bromopropano (3 g) e DMF (250 mL). Agitou-se a mistura a 80°C durante 5 horas. Evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em DCM, lavou-se, secou-se, filtrou-se e evaporou-se o solvente. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna através de gel de silica (eluente: CH2CI2/CH3OH a 99/1) . Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o solvente para se obter 2,1 g de intermediário (50) . b) Preparação de
intermediário (51)
Preparou-se uma mistura de intermediário (50) (0,0053 mol) e hidróxido de potássio (3 g) em 2-propanol (50 mL) , agitou-se, manteve-se ao refluxo de um dia para o outro, agitou-se à temperatura ambiente durante o fim-de-semana, depois agitou-se e manteve-se ao refluxo de um dia para o outro. Evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em DCM, lavou-se, secou-se, filtrou-se e evaporou-se o solvente para se obter 1,6 g de intermediário (51). 69
Exemplo A.23 a) Preparação de
intermediário (52)
Preparou-se uma mistura de éster etílico do ácido 4-[4 - (1,5-di-hidro-5-oxo-4H-l,2,4-triazol-4-il)-fenil] -1-piperazina-carboxílico (0,016 mol), sulfato de dimetilo (0,02 mol) e hidróxido de potássio (0,02 mol) em DMF (100 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Filtrou-se a mistura, verteu-se o filtrado sobre água (400 mL), deixou-se cristalizar e agitou-se durante 10 minutos. Removeu-se por filtração o precipitado, dissolveu-se em DCM e purificou-se por cromatografia em coluna através de gel de sílica (eluente: CH2C12/CH30H a 99/1). Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se. Deixou-se o resíduo cristalizar a partir de acetato de etilo para se obter 2,5 g de intermediário (52) (p.f. 169,7°C). b) Preparação de
intermediário (53)
Preparou-se uma mistura de intermediário (52) (0,076 mol) numa mistura de ácido bromídrico em água (a 48%) (250 mL) , agitou-se e manteve-se ao refluxo durante 5 horas. Evaporou-se o solvente. Adicionou-se gelo e DCM. Alcalinizou-se a mistura com uma solução concentrada de NH4OH e separou-se nas suas camadas. Secou-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou-se o solvente. Deixou-se o resíduo cristalizar a partir de DIPE. Removeu-se por 70 filtração o precipitado e secou-se para se obter 18 g de intermediário (53) .
Exemplo A.24 Preparação de
intermediário (54)
Agitou-se (+)-(R)-a-metilbenzenometanamina (0,1 mol) em THF (200 mL) à temperatura ambiente, depois adicionou-se dimetoxiacetaldeido (0,2 mol, 45%) em 2-metoxi-2-metil-propano e depois isopropóxido de titânio (IV) (0,11 mol). Deixou-se reagir a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente, adicionou-se metanol (80 mL), depois adicionou-se progressivamente tetra-hidroborato de sódio (0,2 mol) e agitou-se a mistura de reacção durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se água (80 mL) , removeu-se por filtração através de dicalite o precipitado resultante e lavou-se 3 vezes com THF. Evaporou-se o filtrado até à remoção do THF e do metanol e do extraiu-se o resíduo com DCM. Separou-se a camada orgânica, secou-se, removeu-se por filtração e evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica (eluente: CH2CI2/CH3OH a 100/0, 98/2). Recolheu-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente para se obter 17 g de intermediário (54).
Exemplo A.25 Preparação de cr intermediário (55) 71
Adicionou-se resina de Mp-triacetoxiboro-hidreto (resina de CH2-N+-Et3-B-H (Oac) 3 ligada a polistireno comercializada por Argonaut (New Road, Hengoed, Mid Glamorgan CF82 8AU, Reino Unido) com o código 800414 de produto) (0,500 g) a uma solução de (R)-a-metil-4-(trifluorometil)-benzenometanamina (0,00082) e dimetoxi-acetaldeído (0,0010 mol) em THF (5 mL), agitou-se a mistura de reacção durante 30 minutos a 100aC, depois arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se durante 24 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se quantidades suplementares de dimetoxi-acetaldeido (0,0010 mol) e resina de triacetoxi-boro-hidreto Argonaut 800414 (0,250 g) e agitou-se a mistura resultante durante 24 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se gel de silica funcionalizado com 2-(4-toluenossulfonil-hidrazino)-etilo (comercializado por Sigma-Aldrich Corporation com o código 55 259-3 da Aldrich) (0,200 g, 1 mmol/g) e depois acrescentou-se a resina de 4-benziloxibenzaldeido-polistireno Novabiochem 01-64-0182 (0,300 g) . Agitou-se a mistura de reacção durante 24 horas e adicionou-se mais resina Novabiochem 01-64-0182 (0,300 g). Agitou-se a mistura durante 24 horas, filtrou-se, lavou-se com DCM (5 mL) e evaporou-se o filtrado para se obter 0,181 g de intermediário (55) .
Exemplo A.26 Preparação de intermediário (56) 72
Preparou-se uma mistura de (hidroxi)-(fenil)-acetato de (R)-etilo (0,139 mol), 1,2-lutidina (21 g) e N,N- dimetil-4-piridinamina (1 g) , agitou-se em DCM (200 mL) , arrefeceu-se a mistura em banho de gelo, depois adicionou-se, gota a gota, uma mistura de cloreto de 4- clorobenzenossulfonilo (0,153 mol) em DCM (50 mL) e agitou-se a mistura de reacção de um dia para o outro à temperatura ambiente. Adicionou-se trietilamina (q.s.) (reacção exotérmica) e agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente. Lavou-se a mistura resultante com HC1 diluído, secou-se e evaporou-se o solvente. Deixou-se ainda o resíduo cristalizar a partir hexano com uma pequena quantidade de DIPE e recolheu-se o precipitado resultante para se obter 20,1 g de intermediário (56) (p.f. 46,3°C- 48,8°C) .
Exemplo A.27 Preparação de
intermediário (57)
Adicionou-se cloreto de tionilo (1 mol) a uma mistura de di-hidro-3-fenil-2(3H)-furanona (0,4 mol) e cloreto de zinco (5 g) , depois agitou-se a mistura de reacção e manteve-se ao refluxo de um dia para o outro. Dissolveu-se o produto polimerizado in CHCI3 e evaporou-se o solvente. Destilou-se o resíduo e recolheu-se o produto para se obter 7 g de cloreto de 4-cloro-2-fenil-butirilo. Adicionou-se, gota a gota e a uma temperatura inferior a 10°C, o cloreto de 4-cloro-2-fenil-butirilo assim obtido a uma solução de 73 dipropilamina (1 mol) em DCM (500 mL) e agitou-se a mistura de reacção de um dia para o outro. Lavou-se a mistura com água, secou-se e evaporou-se o solvente para se obter 75 g de intermediário (57).
Exemplo A.28 Preparação de
intermediário (58)
Adicionou-se, gota a gota e sob agitação, trietilamina (0,040 mol) e cloreto de clorofenilacetilo (0,0333 mol) a uma mistura de éster etílico do ácido 2-aminobenzóico (0,0333 mol) em THF (50 mL), agitou-se a mistura de reacção durante 15 minutos, depois removeu-se o solvente orgânico e retomou-se o resíduo em CH2CI2/H2O (25/50) . Separou-se a camada orgânica e extraiu-se a camada aquosa com DCM (25 mL). Combinou-se as camadas orgânicas, secou-se, filtrou-se e removeu-se o solvente para se obter 10,5 g de intermediário (58) (p.f. 55°C-59,5°C).
Exemplo A.29 a) Preparação de
intermediário (59)
Preparou-se uma mistura de 1-(4-nitrofenil)-piperazina (0,024 mol), éster etílico do ácido a-bromobenzenoacético (0,024 mol) e carbonato de sódio (0,036 mol) em DMF anidro (25 mL) , manteve-se sob agitação de um dia para o outro à 74 temperatura ambiente e depois evaporou-se o solvente orgânico (DMF). Agitou-se o resíduo em água e extraiu-se com DCM. Separou-se a camada orgânica, secou-se, depois evaporou-se o solvente e agitou-se o resíduo em hexano. Finalmente, recolheu-se o produto desejado para se obter intermediário (59) (p.f. 101°C-104°C). b) Preparação de
intermediário (60)
Preparou-se uma mistura de intermediário (59) (0,01 mol) em ciclo-hexeno (5 mL) e etanol (25 mL) e submeteu-se a hidrogenação durante 36 horas, utilizando paládio sobre carvão (10%, 0,12 g) enquanto catalisador. Após a absorção do hidrogénio (3 equivalentes), removeu-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna rápida (eluente: acetato de etilo/hexano a 1/4, 1/1). Recolheu-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente para se obter intermediário (60) .
Exemplo A.30 a) Preparação de
intermediário (61) e intermediário (62) 75 O intermediário (60) (0,088 mol) foi separado e purificado por cromatografia quiral em liquido de elevado rendimento (coluna 'Prochrom D.A.C.'; 500 g, Chiralcel OJ, 20 μιτι; eluente: etanol (isocrático) ) . Recolheu-se duas fracções de produto e após a evaporação do solvente converteu-se no seu sal de adição de ácido cloridrico (1:2) com HCl/2-propanol para se obter 13,7 g de intermediário (61) (p.f. 214,5°C-214, 6 C ; [a]d20 = -54,58 (c = 10,26 mg/5 mL em DMF)), isolado sob a forma do seu sal de ácido clorídrico, e 11,7 g de intermediário (62) (P .f. 222 °C- 222,1°C; [a] d20 = +54, 90 (c = 10,11 mg/5 mL em DMF)), isolado sob a forma do seu sal de ácido cloridrico. b) Preparação de
intermediário (63)
Agitou-se cloroformato de 4-nitrofenilo em DCM (100 mL) e arrefeceu-se a mistura em banho de gelo-sal. Depois adicionou-se o intermediário (61), seguindo-se uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (100 mL) . Agitou-se a mistura de reacção, arrefeceu-se durante 1 hora e depois agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente. Separou-se a camada orgânica, secou-se e evaporou-se o solvente. Triturou-se o resíduo com éter/DIPE (50/50), removeu-se por filtração e recolheu-se o produto desejado para se obter 1,76 g de intermediário (63).
De um modo idêntico, preparou-se o intermediário (64), utilizando como material de partida o intermediário (62) . 76 76
intermediário (64)
Exemplo A.31 a) Preparação de
intermediário (65)
Preparou-se uma mistura de intermediário (40) (0,029 mol), (R)-N-(2,2-dimetoxietil)-benzenometanamina (0,029 mol) e N,N-dimetil-4-piridinamina (0,029 mol) em dioxano, agitou-se, manteve-se ao refluxo durante 24 horas, depois arrefeceu-se a mistura de reacção, verteu-se sobre água e extraiu-se com DCM. Lavou-se o extracto com água e evaporou-se o solvente. Tratou-se o residuo oleoso com uma mistura de ácido trifluoroacético e metanol (1:1), aqueceu-se a 60°C durante 4 horas, depois arrefeceu-se a mistura resultante e filtrou-se. Retomou-se o residuo em DCM, lavou-se com água e com carbonato de sódio e secou-se para se obter intermediário (65). b) Preparação de
intermediário (66)
Preparou-se uma solução de intermediário (65) (0,015 mol) em DCM anidro, agitou-se a 0°C, adicionou-se, gota a gota, uma mistura de cloroformato de 1-cloroetilo (0,0195 mol) em DCM, depois agitou-se a mistura de reacção a 0°C durante 1 hora e evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o 77 resíduo em metanol (140 mL) e aqueceu-se a solução resultante à temperatura de refluxo durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, evaporou-se até à secura, depois triturou-se o resíduo com éter e recolheu-se o produto desejado para se obter o intermediário (66) .
Exemplo A.32 a) Preparação de
intermediário (67)
Adicionou-se, gota a gota, cloroformato de fenilo (0,33 mol) a uma mistura, arrefecida com gelo, de 4— [ 1 — (fenilmetil)-4-piperidinil]-benzenamina (0,33 mol) em DMA (500 mL) e agitou-se a mistura durante 1 hora. Verteu-se a mistura sobre água, removeu-se por filtração o precipitado e secou-se para se obter 128 g de intermediário (67). b) Preparação de
Preparou-se uma mistura de intermediário (67) (0,33 mol) e mono-hidrato de hidrazina (1,6 mol) em 1,4-dioxano (1 1), agitou-se à temperatura ambiente durante 48 horas e depois a 60°C de um dia para o outro. Verteu-se a mistura sobre água. Removeu-se por filtração o precipitado e deixou-se cristalizar a partir de 1-butanol para se obter 61 g de intermediário (68) . 78 c) Preparação de
intermediário (69)
Preparou-se uma mistura de intermediário (68) (0,12 mol) e monoacetato de metanimidamida (0,5 mol) em 1-butanol (250 mL) , agitou-se e manteve-se ao refluxo durante 48 horas. Arrefeceu-se a mistura, adicionou-se DIPE e deixou-se cristalizar. Removeu-se por filtração o precipitado e secou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica (eluente: CH2CI2/CH3OH a 98/2). Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se. Triturou-se o resíduo em DIPE para se obter 18,7 g do intermediário (69). d) Preparação de
intermediário (70) e
intermediário (71)
Agitou-se o intermediário (69) (0,04 mol) em DMF (200 mL) à temperatura ambiente, depois adicionou-se hidreto de sódio (a 60%) (0,04 mol) e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura a 70°C e, decorridos 30 minutos, adicionou-se 1-(1-cloroetil)-2-fluorobenzeno (0,062 mol). Agitou-se a mistura de reacção durante 20 horas a 70°C e depois adicionou-se água (500 mL) e DIPE (50 mL) . Agitou-se a mistura resultante durante 1 79 hora à temperatura ambiente, removeu-se o produto por filtração e depois purificou-se por cromatografia liquida através de gel de silica (eluente: CH2CI2/CH3OH a 99/1). Recolheu-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente para se obter 13 g de produto, o qual foi separado nos seus enantiómeros por cromatografia liquida numa coluna AD quiral (eluente: CH3OH/CH3CN a 65/35). Recolheu-se duas fracções de produto e evaporou-se o solvente. Triturou-se cada um dos residuos com DIPE e removeu-se por filtração os produtos desejados para se obter 5,1 g de intermediário (70) e 5,1 g de intermediário (71). e) Preparação de
intermediário (72)
Preparou-se uma mistura de intermediário (70) (0,011 mol) em metanol (100 mL) e submeteu-se a hidrogenação à temperatura ambiente durante 24 horas, utilizando paládio sobre carvão (1 g) enquanto catalisador. Adicionou-se quantidades suplementares de hidrogénio e paládio sobre carvão (a 10%) (quantidade catalítica) e manteve-se a mistura sob hidrogenação durante 24 horas. Após a absorção do hidrogénio (1 equivalente), removeu-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado. Triturou-se o residuo com DIPE e removeu-se o produto desejado por filtração para se obter 3,3 g de intermediário (72).
De um modo idêntico, preparou-se o intermediário (73) , utilizando como material de partida o intermediário (71) . 80 80
intermediário (73)
Exemplo A.33 a) Preparação de
intermediário (74)
Adicionou-se, gota a gota, cloroformato de fenilo (0,33 mol) a uma mistura de 4-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]-benzenamina (0,3 mol) em DMA (300 mL) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 1 hora. Verteu-se a mistura sobre água, depois removeu-se por filtração o precipitado resultante e secou-se para se obter 118 g de intermediário (74) (p.f. 160,0°C) . b) Preparação de
intermediário (75)
Preparou-se uma mistura de intermediário (74) (0,15 mol) e mono-hidrato de hidrazina (0,62 mol) em 1,4-dioxano (300 mL) e agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água, removeu-se por filtração o precipitado e secou-se para se obter 35 g de intermediário (75) . 81 c) Preparação de
intermediário (76)
Preparou-se uma mistura de intermediário (75) (0,107 mol) e monoacetato de metanimidamida (0, 55 mol) em 1-butanol (300 mL) , agitou-se e manteve-se ao refluxo durante 4 horas. Arrefeceu-se a mistura e deixou-se o produto cristalizar. Removeu-se por filtração o precipitado, lavou-se com acetato de etilo sobre um filtro e secou-se para se obter 23,5 g de intermediário (76). d) Preparação de
intermediário (77)
Adicionou-se o intermediário (76) (0,30 mol) e 1 — (1 — cloroetil)-2-fluorobenzeno (0,38 mol) a uma solução de hidróxido de potássio (0,38 mol) em DMF (500 mL) , depois agitou-se a mistura de reacção durante 6 horas a 60°C e arrefeceu-se. Verteu-se a mistura sobre água e extraiu-se com DCM. Separou-se a camada orgânica, secou-se e filtrou-se sobre um filtro de Buchi. Evaporou-se o filtrado e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica. Recolheu-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente para se obter 3 g de intermediário (77) . 82 e) Preparação de
intermediário (78)
Preparou-se uma solução de intermediário (77) (0,06 mol) em DCM, agitou-se a 0°C e depois adicionou-se, gota a gota, uma mistura de cloroformato de 1-cloroetilo (0,077 mol) em DCM. Agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora a 0°C e adicionou-se uma quantidade suplementar de cloroformato de 1-cloroetilo (2 mL) . Agitou-se a mistura de um dia para o outro e adicionou-se novamente uma quantidade suplementar de cloroformato de 1-cloroetilo (2 mL) . Agitou-se a mistura resultante durante 48 horas à temperatura ambiente, concentrou-se e depois dissolveu-se o resíduo resultante em metanol (540 mL) . Agitou-se a solução, manteve-se ao refluxo durante 1 hora, depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente e destilou-se. Triturou-se o resíduo com éter e recolheu-se o produto desejado para se obter 21 g de intermediário (78) (p.f. 190°C-192°C).
Exemplo A.34 a) Preparação de
intermediário (79)
Adicionou-se o intermediário (44) (0,039 mol) e 1- cloro-l-feniletano (0,049 mol) a uma solução de hidróxido de potássio (2,7 g) em DMF (100 mL) e depois agitou-se a mistura de um dia para o outro a 60°C. Verteu-se a mistura sobre água e filtrou-se. Extraiu-se o produto com DCM, 83 secou-se e filtrou-se sobre um filtro de Buchi. Purificou-se o resíduo que permanecia no filtro por cromatografia em coluna (eluente: hexano/acetato de etilo a 90/10 -> 60/40). Recolheu-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente para se obter 7,5 g de intermediário (79) (p.f. 80°C-82°C). b) Preparação de
intermediário (80)
Preparou-se uma mistura de cloroformato de 1-cloroetilo (0,022 mol) em DCM, adicionou-se, gota a gota, a uma mistura de intermediário (79) (0,017 mol) em DCM, a 0°C, e depois agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora a 0°C. Removeu-se o solvente por destilação e dissolveu-se o produto obtido em metanol (150 mL). Agitou-se a solução, manteve-se ao refluxo durante 1 hora, depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente e destilou-se. Agitou-se o resíduo seco com éter, removeu-se por filtração e secou-se para se obter intermediário (80).
Exemplo A.35 a) Preparação de
intermediário (81)
Preparou-se uma mistura de monocloridrato de a-fenil-4-piperidina-acetonitrilo (0,038 mol) em ácido bromídrico (100 mL), agitou-se e manteve-se ao refluxo durante 5 horas. Evaporou-se o solvente. Adicionou-se 2-propanol ao resíduo, duas vezes, e evaporou-se o solvente. Triturou-se 84 o resíduo com 2-propanol e DIPE. Removeu-se por filtração o precipitado e secou-se para se obter 8,6 g de intermediário (81), o qual foi isolado sob a forma do seu sal de ácido bromídrico. b) Preparação de
intermediário (82)
Adicionou-se dioxano (150 mL) a uma solução de intermediário (81) (0,028 mol) e carbonato de sódio (0,06 mol) em água (100 mL) . Arrefeceu-se a mistura sobre gelo. Adicionou-se cloroformato de 9-fluorenilmetilo (0,03 mol). Aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente e depois agitou-se durante 2 horas. Adicionou-se água (500 mL). Extraiu-se a mistura três vezes com DIPE (200 mL). Acidificou-se a camada aquosa com HC1 1 N e extraiu-se com DCM. Secou-se a camada orgânica combinada, filtrou-se e evaporou-se o solvente. Triturou-se o resíduo com DIPE. Removeu-se por filtração o precipitado e secou-se ao ar para se obter 5,2 g de intermediário (82).
Exemplo A.36 a) Preparação de
intermediário (83)
Preparou-se uma mistura de ácido 1-(4-nitrofenil)-a-fenil-4-piperidina-acético (0,01469 mol) e ácido sulfúrico concentrado (quantidade catalítica) em etanol (anidro, 50 85 mL), aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 45 horas e deixou-se arrefecer a mistura de reacção. Recolheu-se o precipitado resultante e dissolveu-se em clorofórmio, ao qual se adicionou uma solução aquosa de NaHC03. Separou-se a camada orgânica, secou-se, removeu-se por filtração e evaporou-se o solvente. Triturou-se o óleo residual com hexano para se obter 1,92 g de intermediário (83) (p.f. 93°C-97°C). b) Preparação de
intermediário (84)
Preparou-se uma mistura de intermediário (83) (0,1 mol) em metanol (400 mL) e submeteu-se a hidrogenação a 50°C durante 18 horas, utilizando paládio sobre carvão (10%, 0,6 g) enquanto catalisador. Após a absorção do hidrogénio (3 equivalentes), filtrou-se o catalisador através de celite e lavou-se a camada de celite com metanol (50 mL) . Evaporou-se o filtrado e depois co-evaporou-se com tolueno (15 mL). O resíduo solidificou à temperatura ambiente ao fim de dois dias, obtendo-se assim o intermediário (84) (p.f. 20,5°C-21,5°C).
Exemplo A.37 a) Preparação de
intermediário (85)
Preparou-se uma mistura de 4-(4-nitrofenil)-piperidina (0,1455 mol), éster etílico do ácido a-bromobenzenoacético 86 (0,1455 mol) e Na2C03 (15,4 g) em DMF (220 mL) , manteve-se sob agitação de um dia para o outro, depois verteu-se a mistura de reacção sobre água gelada (500 mL) e extraiu-se três vezes com éter. Combinou-se as camadas orgânicas, lavou-se com salmoura, secou-se e evaporou-se o solvente. Triturou-se o óleo residual com etanol e manteve-se a suspensão em repouso de um dia para o outro a 5°C. Removeu-se por filtração o sólido resultante e secou-se para se obter 31 g de intermediário (72-a) . Evaporou-se o filtrado e purificou-se o óleo residual por cromatografia em coluna através de gel de sílica (eluente: acetato de etilo/hexano a 50:50). Recolheu-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente. Deixou-se solidificar o resíduo oleoso à temperatura ambiente, triturou-se com uma pequena quantidade de etanol, removeu-se por filtração e secou-se para se obter mais 9 g de intermediário (85) (p.f. 102°C- 104°C) . b) Preparação de
intermediário (86)
Preparou-se uma mistura de intermediário (85) (0,0841 mol) em THF (anidro, 300 mL) e submeteu-se a hidrogenação em autoclave a 40 bar, utilizando paládio sobre carvão (10%, 3 g) enquanto catalisador. Após a absorção do hidrogénio (3 equivalentes) , filtrou-se a mistura de reacção e lavou-se o sólido com THF (300 mL) . Evaporou-se o solvente dos filtrados, agitou-se o resíduo impuro em éter (300 mL) , depois removeu-se por filtração e lavou-se com éter (100 mL) . Recolheu-se o produto desejado e secou-se 87 para se obter 22 g de intermediário (86) (p.f. 132°C- 135°C).
Exemplo A.38 Preparação de
intermediário (87)
Preparou-se uma suspensão de intermediário (84) (0,0030 mol) e carbonato de potássio (0,580 g) em DCM (15 mL), agitou-se, arrefeceu-se, depois adicionou-se, gota a gota, cloroformato de fenilo (0,0030 mol) e agitou-se a mistura de reacção de um dia para o outro. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água (3 x 10 mL), depois secou-se e concentrou-se para se obter 1,22 g de intermediário (87).
De um modo idêntico, preparou-se o intermediário (88), utilizando como material de partida o intermediário (86) .
intermediário (88)
Exemplo A.39 a) Preparação de
intermediário (89)
Preparou-se uma mistura de cloridrato do éster metilico do ácido 4-piperidina-acético (0,019 mol), 1-flúor-4-nitrobenzeno (0,022 mol) e carbonato de sódio (0,044 mol) em DMF (100 mL), agitou-se à temperatura 88 ambiente durante 20 horas, depois adicionou-se água e DIPE e agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora. Removeu-se o produto por filtração, lavou-se com água e com DIPE e finalmente secou-se para se obter 2,1 g de intermediário (89) . b) Preparação de
intermediário (90)
Preparou-se uma mistura de intermediário (89) (0,0075 mol) em THF (50 mL) e submeteu-se a hidrogenação à temperatura ambiente, utilizando paládio sobre carvão (0,5 g) enquanto catalisador, na presença de uma solução de tiofeno (0,5 mL). Após a absorção do hidrogénio (3 equivalentes), removeu-se o catalisador por filtração e adicionou-se 2-propanol/HCl (3 mL) ao filtrado. Adicionou-se etanol e DCM e evaporou-se a solução resultante. Triturou-se o resíduo com etanol/DIPE (50/50), depois removeu-se o produto desejado por filtração e secou-se para se obter 1,8 g de intermediário (90), o qual foi isolado sob a forma do seu sal de ácido clorídrico. c) Preparação de
intermediário (91)
Agitou-se cloroformato de fenilo (0,006 mol) em DCM (100 mL) à temperatura ambiente e adicionou-se o intermediário (90) (0,0056 mol), seguindo-se hidrogeno-carbonato de sódio (50 mL). Agitou-se a mistura de reacção durante 4 horas, separou-se as camadas, depois secou-se a 89 camada orgânica e evaporou-se o solvente. Triturou-se o resíduo com DIPE e removeu-se o produto desejado por filtração para se obter 2,06 g de intermediário (91). d) Preparação de
intermediário (92)
Preparou-se uma mistura de intermediário (91) (0,00027 mol) , (±)-N-(2,2-dimetoxietil)-a-metilbenzenometanamina (0,0005 mol) e I\7,Z7-dimetil-4-piridinamina (0,00027 mol), agitou-se, aqueceu-se durante fim-de-semana a 96°C e evaporou-se o solvente, sob uma corrente de azoto. Adicionou-se DCM (5 mL) , depois acrescentou-se resina de isocianato de metilo e polistireno 'Novabiochem 01-64-0169' (0,200 g) , agitou-se a mistura de reacção durante 4 horas, filtrou-se e evaporou-se o solvente para se obter intermediário (92).
Exemplo A.40 Preparação de
intermediário (93)
Preparou-se uma mistura de composto (36) (0,02 mol) em ácido clorídrico (36%, 50 mL) , agitou-se, manteve-se ao refluxo durante 4 horas e depois agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Removeu-se por filtração o precipitado. Triturou-se o resíduo em DIPE. Removeu-se por filtração o precipitado e secou-se para se obter 5,5 g 90 de intermediário (93), o qual foi isolado sob a forma do seu sal de ácido clorídrico.
De um modo idêntico, os intermediários (94) a (129) foram preparados sob a forma dos seus sais de ácido clorídrico.
91 (continuação)
92 (continuação)
Intermediário (106) Intermediário (124) Intermediário (107) Intermediário (125) Intermediário (108) Intermediário (126) $ooàr^ Intermediário (109) Intermediário (127) gooáa Intermediário (110) Intermediário (128) Intermediário (111) Intermediário (129) 93
Exemplo A.41 Preparação de
intermediário (130)
Preparou-se uma mistura de resina de 2-(3,5-dimetoxi-4-formilfenoxi)-etoximetil-polistireno 'Novabiochem 01-64-0261' (0,00244 mol), 2,3-di-hidro-lH-indeno-5-amina (0,0116 mol) e isopropóxido de titânio (IV) (0,0116 mol) em DCM (70 mL) , agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente, depois adicionou-se NaBH(OAc)3 (0,0116 mol) e agitou-se a mistura de reacção durante o fim-de-semana à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura e lavou-se o produto 3 x [3 vezes com metanol e 3 vezes com DCM] para se obter intermediário (130) .
Exemplo A.42 Preparação de
intermediário (131)
Adicionou-se cloreto de tionilo (0,0027 mol) a uma mistura de intermediário (130) (0,000175 mol) em DCM (1 mL), aqueceu-se a mistura resultante até à temperatura ambiente de refluxo e depois secou-se a mistura com azoto 50°C. Adicionou-se uma quantidade suplementar de DCM (2 vezes 1 mL) , secou-se novamente a mistura, dissolveu-se o resíduo resultante em DCM (1 mL) e adicionou-se a uma mistura de intermediário (82) (0,000039 mol) e 2,6-lutidina 94 (0,00035 mol) em DCM (1 mL). Agitou-se a mistura de reacção durante 20 horas à temperatura ambiente e filtrou-se. Lavou-se o residuo 3 x [3 vezes com DCM e 3 vezes com metanol] e novamente 3 vezes com DCM e depois uma vez com DMF. Adicionou-se uma mistura a 20% de piperidina em DMF (4 mL), agitou-se a mistura durante 2,5 horas, depois removeu-se o produto por filtração e lavou-se 3 x [3 vezes DCM e 3 vezes metanol] para se obter o intermediário (131).
De um modo idêntico, preparou-se o intermediário (132) e o intermediário (133), fazendo reagir o intermediário (130) com ácido 1-[(9H-fluoreno-9-ilmetoxi)-carbonil]-4-piperidina-acético ou com éster do ácido 1-(9H-fluoreno-9-ilmetil)-1,4-piperidinadicarboxilico.
intermediário (132)
Exemplo A.43 a) Preparação de
intermediário (134)
Preparou-se uma mistura de 2-bromo-l,1-dietoxi-etano (0,0012 mol) em DCM anidro (1 mL) , adicionou-se a uma mistura de resina de (±)-1-glicerol-polistireno 'Novabiochem 01-64-0408' (0,00012 mol) em DCM anidro (2 mL), depois adicionou-se uma mistura de ácido DL-10-canforsulfónico (0,00012 mol) em DCM anidro (1 mL) e agitou-se a mistura de reacção durante 20 horas à 95 temperatura ambiente. Removeu-se o produto desejado por filtração, lavou-se 2 x [3 vezes com DCM e 3 vezes com DMF] e finalmente 6 vezes com DCM para se obter o intermediário (134) . b) Preparação de
intermediário (135)
Preparou-se uma mistura de 4-flúor-a-metil-benzeno-metanamina (0,0012 mol) em l-metil-2-pirrolidinona (1 mL) , adicionou-se a uma mistura do intermediário (134) (0,00012 mol) em l-metil-2-pirrolidinona (3 mL), aqueceu-se a mistura de reacção a 80°C durante 20 horas, depois arrefeceu-se a mistura de reacção e filtrou-se. Recolheu-se o produto desejado e lavou-se 2 x [3 vezes com DCM e 3 vezes com DMF] e finalmente 6 vezes com DCM para se obter o intermediário (135) .
De um modo idêntico, preparou-se o intermediário (136) e o intermediário (137).
i !:,á intermediário (136) intermediário (137)
Exemplo A.44 Preparação de
intermediário (138) 96
Lavou-se com DCM uma resina de N-hidroxibenzotriazole-6-carboxamidometil-polistireno 'Novabiochem 01-64-0425' (0,1 g) e adicionou-se DCM (2 mL) para se obter a mistura (I) . Adicionou-se DCM (1 mL) e depois 1,3-diisopropil-carbodiimida (0,00005 mol) a uma solução de intermediário (93) (0,0004 mol), lutidina (0,0008 mol) e N,N-dimetil-4-piridinamina (0,00008 mol) em DMF (1 mL) e DCM (1 mL) para se obter a mistura (II) . Combinou-se as misturas (I) e (II) e agitou-se durante 4 horas à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura de reacção, lavou-se (3 vezes) com DCM, lavou-se (3 vezes) com DMF, lavou-se novamente (3 vezes) com DCM e depois secou-se (50°C) para se obter 0,126 g de intermediário (138).
Exemplo A.45 a) Preparação de
intermediário (139)
Preparou-se uma mistura de resina de 2-(3,5-dimetoxi-4-formilfenoxi)-etoximetil-polistireno (Novabiochem 01-64-0261) (0,00112 mol), benzenometanamina (0,0056 mol) e isopropóxido de titânio (IV) (0,0056 mol) em DCM (20 mL) e agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se triacetoxi-boro-hidreto de sódio (0,0056 mol) e agitou-se a mistura de reacção durante 24 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se metanol (2 mL). Agitou-se a mistura um determinado periodo, filtrou-se e lavou-se o resíduo filtrado três vezes com DCM, depois três vezes com (DCM e depois metanol) e novamente três vezes com DCM. 97
Efectuou-se a reacção 4 vezes, em paralelo, para se obter intermediário (139) . b) Preparação de
intermediário (140)
Adicionou-se ácido 1-(4-nitrofenil)-a-fenil-4-
piperidina-acético (0,0056 mol) ao intermediário (139) (0,00112 mol). Adicionou-se uma solução de PyBOP® (2,9 g) em DCM (15 mL) e DMF (5 mL) . Adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (0,0112 mol), agitou-se a mistura de reacção durante 24 horas à temperatura ambiente, filtrou-se e lavou-se o resíduo filtrado com DMF (5 x 20 mL), depois 5 x com CH2CI2/CH3OH (50/50; 20 mL) , 5 x com CH2CI2/CH3COOH (95/5; 20 mL), 5 x com DMF (20 mL) e 3 x com NMP (20 mL). Efectuou-se a reacção 4 vezes, em paralelo, para se obter intermediário (140). c) Preparação de
intermediário (141)
Preparou-se uma mistura de intermediário (140) (0,00112 mol) e di-hidrato do cloreto de estanho (II) (0,0224 mol) em l-metil-2-pirrolidinona (20 mL) , agitou-se durante 6 dias a 55°C, depois arrefeceu-se, filtrou-se, lavou-se o resíduo filtrado com DMF (3 x) , com DMF/DIPEA (90/10, 2 x) , com DMF (3 x) e depois 3 vezes com (DCM, 98 seguindo-se metanol) e depois secou-se para se obter intermediário (141) . d) Preparação de
(142)
Adicionou-se uma solução de éster etilico do ácido [(dimetilamino)-metileno]-hidrazinacarboxilico (0,044 mol) em NMP (8 mL) ao intermediário (141) (0,00112 mol), agitou-se a mistura de reacção durante 24 horas a 120°C, depois arrefeceu-se a mistura e filtrou-se. Lavou-se o resíduo filtrado 3 vezes com DMF, 3 vezes com DCM e com metanol e depois secou-se para se obter o resíduo (I).
Adicionou-se uma solução de éster etílico do ácido [(dimetilamino)-metileno]-hidrazinacarboxilico (0,019 mol) em NMP (8 mL) ao intermediário (102) (0,00112 mol), agitou-se a mistura de reacção durante o fim-de-semana a 120°C, depois arrefeceu-se a mistura e filtrou-se. Lavou-se o resíduo filtrado 3 vezes com DMF, 3 vezes com (DCM seguindo-se metanol) e depois secou-se para se obter o resíduo (II).
Combinou-se o resíduo (I) com o resíduo (II) e depois adicionou-se éster etílico do ácido [(dimetilamino)-metileno]-hidrazinacarboxilico (0,038 mol) e NMP (15 mL) . Aqueceu-se a mistura de reacção de um dia para o outro a 125°C e arrefeceu-se. Lavou-se a mistura 3 vezes com DMF, 3 vezes com DCM e com metanol, depois 3 x [lavou-se novamente com DMF, agitou-se durante 30 minutos e depois lavou-se com DCM e com metanol] e finalmente secou-se o produto desejado para se obter 2,68 g de intermediário (142). 99
Exemplo A.46 a) Preparação de
intermediário (143)
Preparou-se uma mistura de resina 2-(3,5-dimetoxi-4-formilfenoxi)-etoximetil-polistireno (Novabiochem 01-64-0261) (0,0056 mol), 1-propanamina (0,028 mol) e
isopropóxido de titânio (IV) (0,028 mol) em diclorometano (100 mL) e agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se triacetoxi-boro-hidreto de sódio (0,028 mol) e agitou-se a mistura de reacção durante 20 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se metanol (30 mL). Filtrou-se a mistura e lavou-se o residuo filtrado com CH2C12/CH30H a 50/50 (3 x) , DMF (3 x) , depois 3 x com [DCM seguindo-se metanol] para se obter 5,280 g de intermediário (143) .
intermediário (144)
Dissolveu-se o intermediário (82) (0,0005 mol) e PyBOP® (2,6 g) em DCM (20 mL). Adicionou-se esta mistura ao intermediário (143) (0,00106 mol). Adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (0,010 mol), agitou-se a mistura de reacção durante 4 horas à temperatura ambiente, depois manteve-se em repouso durante o fim-de-semana, filtrou-se, lavou-se o residuo filtrado com CHDCM2C12 (3 x), depois 3 x 100 com [ DCM seguindo-se metanol] e depois secou-se para se obter 1,365 g de intermediário (144). c) Preparação de
intermediário (145)
Agitou-se o intermediário (144) (0,00085 mol) numa mistura de piperidina e DMF (20/80) (15 mL) durante 3 horas à temperatura ambiente, depois filtrou-se e lavou-se o resíduo filtrado com DMF. Repetiu-se a reacção (de um dia para o outro à temperatura ambiente), depois filtrou-se, lavou-se o resíduo filtrado com DMF (3 x) , depois 3 vezes com [CH2CI2, seguindo-se CH3OH] e depois secou-se para se obter 1,164 g de intermediário (145). d) Preparação de
intermediário (146)
Durante 5 minutos, fez-se borbulhar árgon através de uma mistura de intermediário (145) (0,000054 mol) e intermediário (10) (0,001 mol) em tolueno (3 mL) para se obter a mistura (I). Durante 5 minutos, fez-se borbulhar árgon através de tolueno (3 mL) e adicionou-se uma mistura de complexo de Pd2 (dibenzilidenoacetona)3 (0,0000136 mol), BINAP (0,000054 mol) e sal sódico de 2-metil-2-propanol (0,0012 mol). Tratou-se a mistura com árgon durante mais 5 minutos para se obter a mistura (II). 101
Combinou-se a mistura (I) com a mistura (II) e agitou-se durante 6 horas a 80°C. Arrefeceu-se a mistura de reacção, filtrou-se, lavou-se com DMF (3 x) , com água (3 x), DMF (3 x), DCM (3 x), DCM/ácido acético (96/4) (3 x) e depois 3 x com [DCM seguindo-se metanol] e depois secou-se para se obter 0,111 g de intermediário (146) .
Exemplo A.47 Preparação de
intermediário (147)
Preparou-se uma solução de intermediário (117) (0,020 mol), 2,6-dimetilpiridina (0,086 mol) e W,W-dimetil-4-piridinamina (0,5 g) numa mistura de DCM (120 mL) e DMF (40 mL) , adicionou-se à resina de íí-hidroxi-benzotriazole-6-carboxamidometil-polistireno (Novabiochem 01-64-0425) (0,0065 mol), depois adicionou-se N,N' -metanotetrailbis-2-propanamina (0,0325 mol) e agitou-se a mistura de reacção durante 3 horas à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura, lavou-se com DCM e DMF, depois lavou-se 2 vezes com DCM e duas vezes com (3 vezes com DMF, 3 vezes com DCM). Secou-se o produto de um dia para o outro numa mufla hipobárica a 50°C para se obter 5,450 g do produto de reacção. Fez-se reagir novamente uma porção (5,250 g) de tal produto de reacção com intermediário (117), 2,6- dimetilpiridina, I7,I7-dimetil-4-piridinamina, diclorometano, DMF e N,N' -metanotetrailbis-2-propanamina, agitou-se a mistura resultante durante 3 horas e removeu-se por filtração. Lavou-se o resíduo com DCM e depois [3 vezes 102 com DMF e 3 vezes com DCM] x 2. Secou-se o produto de um dia para o outro a 50°C para se obter 6,946 g de intermediário (147) .
Exemplo A.48 a) Preparação de
intermediário (148)
Dissolveu-se cloridrato do éster etílico do ácido 5-amino-2-metil-benzóico (0,0035 mol) em l-metil-2-pirrolidinona (10 mL). Adicionou-se esta solução a uma mistura de resina de 2-(3, 5-dimetoxi-4-formilfenoxi)-etoximetil-polistireno (Novabiochem 01-64-0261) (0,00072 mol) em DCM (15 mL). Adicionou-se isopropóxido de titânio (IV) (0,0035 mol) e agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se triacetoxi-boro-hidreto de sódio (0,0035 mol) e agitou-se a mistura de reacção durante 72 horas à temperatura ambiente. Drenou-se a mistura de reacção, lavou-se com DCM (3x) , com CH2CI2/DIPEA a 90/10 (3x) , com metanol (3x) , com DCM (3x) , com metanol (3x) e depois com DCM (3x) para se obter intermediário (148) (o qual foi utilizado no passo subsequente de reacção, sem mais purificação) . 103 b) Preparação de
intermediário (149)
Dissolveu-se o intermediário (82) (0,000426 mol) em DCM (5 mL) . Adicionou-se cloreto de tionilo (0,0069 mol) . Aqueceu-se a mistura, depois agitou-se e manteve-se ao refluxo durante uma hora. Evaporou-se o solvente e adicionou-se DCM preparado recentemente (5 mL). Evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em DCM (2 mL) . Adicionou-se esta solução a uma solução de intermediário (148) (0,000144 mol) em DCM (2 mL) . Adicionou-se N-etil-N- (1-metil-etil)-2-propanamina (0,00085 mol) e agitou-se novamente a mistura à temperatura ambiente durante 20 horas. Drenou-se a mistura e lavou-se duas vezes com [DCM (3x), metanol (3x)] e depois com DCM (3x). Adicionou-se uma solução de piperidina em DMF (a 20%, (4 mL) ) e agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente. Drenou-se a mistura de reacção, lavou-se duas vezes com [DCM (3x), metanol (3x)], depois com DCM (3x) e depois secou-se sob uma corrente suave de azoto para se obter intermediário (149) .
Exemplo A.49 a) Preparação de
intermediário (150)
Preparou-se uma mistura de 2-bromo-6-hidrazinopiridina (0,069 mol) e 1,1'-carbonilbis-lH-imidazole (0,207 mol) em 104 DCM (150 mL), agitou-se durante 3 horas à temperatura ambiente e depois arrefeceu-se numa banho de gelo. Removeu-se por filtração o precipitado, lavou-se com 2-propanol e secou-se para se obter 10 g de intermediário (150). Evaporou-se o filtrado, agitou-se o resíduo em 2-propanol, removeu-se por filtração e secou-se para se obter mais 3 g de intermediário (150) . b) Preparação de
intermediário (151)
Preparou-se uma mistura de intermediário (150) (0,01 mol) , ácido 4-(trifluorometil)-fenilborónico (0,01 mol) e tetra(trifenilfosfina)-paládio (0,00022 mol) numa solução de Na2C03 (1 M em água, 25 mL) e THF (35 mL) , agitou-se e manteve-se ao refluxo (± 65°C) de um dia para o outro. Evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em DCM. Lavou-se a solução orgânica com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica (eluente: CH2CI2/CH3OH a 99/1). Recolheu-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente para se obter 1 g de intermediário (151) . c) Preparação de intermediário (152) 105
Preparou-se uma mistura em 1,2-dimetoxietano (15 mL) de intermediário (151) (0,0015 mol), ácido 4- bromofenilbórico (0,0030 mol), acetato de cobre (0,00225 mol) e uma solução 1 M de terc-butóxido de potássio em THF (0,00225 mol) e manteve-se sob agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente. Adicionou-se NH4OH (2 mL) e agitou-se a mistura durante 15 minutos. Adicionou-se água e extraiu-se esta mistura com DCM. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se o solvente. Triturou-se o resíduo com DIPE, removeu-se por filtração, depois deixou-se cristalizar a partir de 2-propanol, removeu-se por filtração e purificou-se através de gel de sílica sobre um filtro de vidro (eluente: DCM). Recolheu-se as fracções desejadas e evaporou-se o solvente. Triturou-se o resíduo com 2-propanol, removeu-se por filtração e secou-se para se obter 0,125 g de intermediário (152).
Exemplo A.50 a) Preparação de
intermediário (153)
Preparou-se uma mistura de 4-[1,2,3,6-tetra-hidro-l-(fenilmetil)-4-piridinil]-benzenamina (preparada sob a forma de intermediário (47) no documento WO-2002/081460) (0,085 mol) e [(dimetil-amino)-metileno]- hidrazinacarboxilato de etilo (0,25 mol) em S,S-dióxido tetra-hidrotiofeno (50 mL) e agitou-se a 150°C, sob uma corrente de azoto, durante 90 minutos. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou- 106 se 2-propanona (50 mL) , agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora, filtrou-se e secou-se para se obter 17,4 g de intermediário (153) . b) Preparação de
intermediário (154)
Preparou-se uma mistura de intermediário (153) (0,052 mol) e hidróxido de potássio (0,06 mol) em DMF (200 mL) e agitou-se durante 20 minutos. Adicionou-se brometo de isopropilo (0,15 mol) e agitou-se a mistura de reacção a 60°C de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura de reacção e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em DCM e lavou-se com água. Separou-se a camada orgânica, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Triturou-se o resíduo com 2-propanol. Removeu-se por filtração o precipitado e secou-se para se obter 11,6 g de intermediário (154) . c) Preparação de
intermediário (155)
Preparou-se uma suspensão de intermediário (154) (0,13 mol) em dicloroetano (200 mL) e arrefeceu-se em banho de gelo. Adicionou-se, gota a gota, cloroformato de 1-cloroetilo (10 g) . Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 1 hora, manteve-se ao refluxo durante 10 horas e agitou-se novamente à temperatura ambiente de um dia para o outro. Evaporou-se a mistura de reacção, retomou-se o resíduo em metanol (200 mL), agitou-se, manteve-se ao refluxo durante 1 hora, removeu-se o 107 solvente por evaporação e triturou-se o residuo com 2-isopropanol. Removeu-se por filtração o precipitado e secou-se para se obter 7,2 g de intermediário (155).
Exemplo A.51 Preparação de
intermediário (156)
Preparou-se uma mistura de composto (422) (0,0148 mol) numa solução concentrada de HC1 (100 mL), agitou-se, manteve-se ao refluxo durante 6 horas, depois agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro, removeu-se por filtração o precipitado, lavou-se com água e secou-se para se obter 4,8 g de intermediário (156), o qual foi isolado sob a forma do seu sal de adição de ácido clorídrico.
Para a preparação dos compostos finais, também foram utilizados intermediários conhecidos na especialidade, tais como, v.g., 2-bromopentanoato de etilo, éster etilico do ácido a-bromo-2-tiofeno-acético, 2-bromo-2-fenilacetato de metilo, 2-bromo-2-fenilacetato de etilo, éster metilico do ácido a-bromo-a-fenil-benzeno-acético. B. Preparação dos compostos finais
Exemplo B.1
Preparou-se uma mistura de intermediário (18) (0,02 mol), intermediário (2) (0,01 mol), Pd2<dba)3 (0,05 g) , [1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis[difenilfosfina] (0,1 g) e K2CO3/CS2CO3 (2 g) em tolueno (50 mL), agitou-se a 110°C sob uma atmosfera de árgon durante 2 dias e depois filtrou-se. 108
Adicionou-se CS2CO3 (4 g) , Pd2<dba)3 (0,05 g) e [1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis-[difenilfosfina] (0,1 g) . Agitou-se a mistura a 110°C de um dia para o outro, depois verteu-se sobre água e extraiu-se com DCM. Separou-se a camada orgânica, secou-se, filtrou-se e evaporou-se o solvente. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna através de gel de sílica (eluente: CH2CI2/CH3OH a 99/1). Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. Triturou-se o residuo com DIPE. Removeu-se por filtração o precipitado e secou-se para se obter 1,05 g de composto (159).
Exemplo B.2
Preparou-se uma mistura de intermediário (57) (0,01 mol) e intermediário (12) (0,009 mol) em trietilamina (3 mL) e DMF (100 mL) e agitou-se a 60°C durante 6 horas. Arrefeceu-se a mistura, verteu-se sobre água, extraiu-se com DCM e lavou-se com água. Secou-se a camada orgânica, removeu-se por filtração e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica (eluente: CH2CI2/CH3OH a 99/1). Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em acetonitrilo e converteu-se no sal de ácido etanodióico (1:1). Removeu-se por filtração o precipitado. Deixou-se o resíduo cristalizar a partir de 2-propanol. Deixou-se o resíduo recristalizar a partir de 2-propanol e algumas gotas de água para se obter 0,7 g de composto (2), o qual foi isolado sob a forma do seu sal de ácido etanodióico (1:1), (p.f. 165°C) . 109
Exemplo B.3
Preparou-se uma mistura de intermediário (93) (0,0002 mol) e PyBOP® (0,0004 mol) em trietilamina (0,1 mL) e DCM (5 mL) , agitou-se durante 30 minutos, depois adicionou-se cloridrato de etanamina (0,0004 mol) e agitou-se a mistura de reacção de um dia para o outro a 40°C. Adicionou-se água (2 mL) , agitou-se a mistura durante 30 minutos e filtrou-se através de Extrelut™. Purificou-se o resíduo filtrado por cromatografia em líquido de elevado rendimento, depois recolheu-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente para se obter 0,056 g de composto (113).
Exemplo B.4
Preparou-se uma suspensão de intermediário (12) (0, 0052 mol) e carbonato de sódio (0,02 mol) em DMF (120 mL), sob uma atmosfera de azoto. Aqueceu-se a mistura até 60°C. Adicionou-se uma mistura de brometo de N- (di-hidro-3,3-difenil-2(3H)-furanilideno)-N-metil-metanamínio (0,0058 mol) em DMF (20 mL). Agitou-se a mistura a 90°C durante 3 horas e verteu-se sobre gelo. Removeu-se por filtração o precipitado e dissolveu-se em 2-propanol. Aqueceu-se a mistura até à ebulição com carvão activado e filtrou-se através de celite. Adicionou-se água. Removeu-se por filtração o precipitado e secou-se. Deixou-se o resíduo cristalizar a partir de uma mistura de 2-propanol/água. Removeu-se por filtração o precipitado e secou-se para se obter 2 g de composto (147) .
Exemplo B.5
Preparou-se uma mistura de α-fenilacrilato de etilo (0,01 mol) e intermediário (12) (0,011 mol) em DMF (100 mL) 110 e manteve-se sob agitação durante o fim-de-semana. Evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica (eluente: CH2CI2/CH3OH a 99/1) . Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. Triturou-se o resíduo com DIPE, removeu-se por filtração e secou-se para se obter 3 g de composto (138) .
Exemplo B.6
Preparou-se uma mistura de éster metílico do ácido a-(2-oxoetil)-benzeno-acético (0,06 mol), intermediário (12) (0,017 mol) e acetato de potássio (20 g) em THF (50 mL) e metanol (50 mL) e agitou-se durante dois dias em ambiente de hidrogénio. Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em DCM e lavou-se com uma solução de carbonato de sódio. Separou-se a camada orgânica, secou-se, filtrou-se e evaporou-se o solvente. Triturou-se o resíduo com 2-propanol, removeu-se por filtração e secou-se para se obter 3,5 g de composto (169).
Exemplo B.7
Agitou-se o intermediário (117) (0,00049 mol) em tolueno (3 mL) . Adicionou-se, gota a gota, cloreto de tionilo (0,3 g) e agitou-se a mistura durante 3 horas a 60°C. Evaporou-se o solvente. Adicionou-se propanol (3 mL) e agitou-se a mistura de reacção durante 3 horas. Adicionou-se trietilamina (0,2 mL) e agitou-se a mistura de reacção de um dia para o outro. Evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica (eluente: CH2CI2/CH3OH a 99/1). Recolheu- 111 se as fracções desejadas e evaporou-se o solvente para se obter 0,031 g de composto (38).
Exemplo B.8
Preparou-se uma mistura de intermediário (87) (0,0001 mol) , N-(2,2-dimetoxietil)-a-metilbenzenometanamina (0,0002 mol) e N,N-dimetil-4-piridinamina (0,0001 mol) em dioxano (3 mL), agitou-se durante 48 horas a 95°C e secou-se a mistura resultante com uma corrente de azoto. Adicionou-se ácido trifluoroacético (1 mL) e etanol (1 mL), aqueceu-se a mistura de reacção durante 4 horas a 60°C, depois secou-se a mistura a 50°C com uma corrente de azoto e purificou-se o resíduo por cromatografia em líquido de elevado rendimento. Recolheu-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em DCM (5 mL) e lavou-se com uma solução aquosa saturada de NaHC03. Filtrou-se a mistura através de Extrelut™, removeu-se por evaporação a camada orgânica separada e secou-se o produto desejado para se obter 0,018 g de composto (222) .
Exemplo B.9
Preparou-se uma mistura de intermediário (88) (0,000087 mol), intermediário (55) (0,0002 mol) e N,N- dimetil-4-piridinamina (0,0001 mol) em tolueno (4 mL) , agitou-se durante 48 horas a 100°C e depois adicionou-se resina de metilisocianato-polistireno 'Novabiochem 01-64-0169' (0,0003 mol, 1,5 mmol/g) e gel de sílica funcionalizado com 3-(dietilenotriamino)-propilo (fornecido por Sigma-Aldrich Corporation com o código 53 792-6 da
Aldrich) (0,0002 mol; 1 mmol/g). Agitou-se a mistura de reacção durante 2 horas a 100°C e durante 8 dias à 112 temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura, lavou-se com tolueno (2 mL) e adicionou-se ao filtrado gel de sílica funcionalizado com ácido sulfónico-2Ar (fornecido por Across com o código 36022 da Across) (0,0005 mol; 1 mmol/g). Agitou-se a mistura resultante durante 1 hora a 60°C, depois arrefeceu-se, filtrou-se e lavou-se 3 vezes com DCM (3 mL) . Separou-se o produto desejado da mistura de reacção por eluição, 3 vezes, com CH2CI2/ (CH3OH/NH3) (90/10, 2 mL). Evaporou-se o solvente a 50°C, sob uma corrente de azoto, e purificou-se o resíduo por cromatografia em líquido de elevado rendimento para se obter 0,007 g de composto (278).
Exemplo B.10
Preparou-se uma mistura de intermediário (92) (0,00027 mol) em ácido trifluoroacético (2 mL) e metanol (2 mL) , agitou-se a 60°C durante 20 horas, evaporou-se o solvente, depois dissolveu-se o resíduo em DCM (5 mL) e lavou-se com uma solução aquosa saturada de NaHCCb. Filtrou-se a mistura através de Extrelut™ e evaporou-se a camada orgânica. Purificou-se o resíduo aquoso através de gel de sílica (eluente: CH2CI2/CH3OH a 99/1) e recolheu-se as fracções de produto. Evaporou-se o solvente, deixou-se o resíduo cristalizar a partir de DIPE e depois recolheu-se o produto desejado para se obter 0,0185 g de composto (264).
Exemplo B.ll
Preparou-se uma mistura de intermediário (63) (0,000079 mol) e intermediário (55) (0,0002 mol) em tolueno (4 mL) , agitou-se durante 20 horas a 60°C, arrefeceu-se a mistura, depois adicionou-se resina de metilisocianato-polistireno 'Novabiochem 01-64-0169' (0,0003 mol, 1,5 113 mmol/g), seguindo-se a adição de gel de sílica funcionalizado com 3-(dietilenotriamino)-propilo (fornecido por Sigma-Aldrich Corporation com o código 53 792-6 da
Aldrich) (0,0002 mol, 1 mmol/g) e agitou-se a mistura de reacção for 8 dias. Filtrou-se a mistura, lavou-se com tolueno (2 mL) e adicionou-se gel de sílica funcionalizado com ácido sulfónico-2Ar (fornecido por Across com o código 36022 da Across) (0,300 g, 1 mmol/g). Aqueceu-se a mistura resultante, agitou-se durante 1 hora a 60°C, depois arrefeceu-se, filtrou-se e lavou-se 3 vezes com DCM (3 mL). Separou-se o produto desejado da mistura de reacção por eluição, 3 vezes, com CH2C12/ (CH3OH/NH3) (90/10, 2 mL) .
Evaporou-se o solvente a 50°C sob uma corrente de azoto e purificou-se o resíduo por cromatografia em líquido de elevado rendimento. Recolheu-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente para se obter 0,023 g de composto (270) .
Exemplo B.12
Separou-se o composto (265) (0,040 mol) nos seus enantiómeros por separação quiral numa coluna 'Chiralpak AD' de 20 μπι (Daicel) (eluente: etanol/acetonitrilo a 80/20). Recolheu-se quatro fracções de produto e evaporou-se o solvente. Depois triturou-se cada uma das fracções com DIPE, removeu-se por filtração e secou-se para se obter 3,75 g de composto (280), 3,77 g de composto (281), 3,94 g de composto (360), e 3,53 g de composto (304).
Exemplo B.13
Adicionou-se hidreto de sódio a 60% (0,0026 mol) a DMF (15 mL) e depois adicionou-se o composto (190) (0,0024 mol). Adicionou-se bromoacetato de etilo (0,0024 mol) à 114 solução castanha e aqueceu-se a mistura de reacção a 80°C (banho de água) durante 4 horas. Arrefeceu-se a solução, verteu-se cuidadosamente sobre água (250 mL) , removeu-se por filtração o sólido resultante e lavou-se com água para se obter 0,44 g de composto (210) (p.f. 90°C-92°C).
Exemplo B.14
Preparou-se uma mistura de intermediário (131) (0,000039 mol) em tolueno (5 mL) , agitou-se durante 30 minutos e depois filtrou-se a mistura. Adicionou-se uma mistura de intermediário (6) (0,000525 mol) em tolueno (2 mL) e depois uma suspensão de [1,1'-binaftaleno]-2,2 '-diilbis[difenilfosfina] (0,000035 mol) em tolueno (1 mL) , seguindo- -se uma suspensão de sal sódico de 2-metil-2- propanol (0,00063 mol) em tolueno (1 mL) e agitou-se a mistura de reacção durante 30 minutos a 50 c 'C, sob uma corrente de azoto. Adicionou-se uma mistura de Pd2<dba)3 (0,0000087 mol) em tolueno (1 mL) e agitou-se a mistura resultante durante 6 horas a 85°C. Removeu-se por filtração o produto quente e lavou-se 2 vezes com DMF, uma vez com água, 3 vezes com DMF, 3 vezes com água, 3 vezes com metanol, 3 vezes com DCM, 3 vezes com metanol e 3 vezes com DCM. Adicionou-se uma mistura de ácido trifluoroacético/ /diclorometano/triisopropilsilano a 49/49/2 (3 mL) , agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora à temperatura ambiente, depois filtrou-se e lavou-se 3 vezes com DCM. Finalmente, evaporou-se o filtrado e purificou-se o resíduo por cromatografia em liquido de elevado rendimento. Recolheu-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente para se obter 0,008 g de composto (207). 115
Exemplo B.15
Preparou-se uma solução de intermediário (88) (0,00036 mol) em dioxano/tolueno (0,65/3,35 mL) (3 mL), adicionou-se ao intermediário (135) (0,00012 mol), acrescentou-se uma mistura de N, Aí-dimetil-4-piridinamina (0,00012 mol) em dioxano/tolueno (0,65/3,35 mL) (1 mL), depois aqueceu-se a mistura de reacção a 60°C durante 20 horas e arrefeceu-se. Filtrou-se a mistura e lavou-se 2 x [3 vezes com DCM e 3 vezes com DNM] e finalmente 6 vezes com DCM. Adicionou-se TFA/DCM (20/80) (4 mL) e agitou-se a mistura resultante durante 3 horas à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura e lavou-se com TFA/DCM (20/80) (2 mL). Evaporou-se o filtrado a 50°C e purificou-se o resíduo por cromatografia em líquido de elevado rendimento. Recolheu-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em DCM e lavou-se com uma solução aquosa de NaHC03. Separou-se a camada orgânica e evaporou-se para se obter 0,006 g de composto (223).
Exemplo B.16
Adicionou-se 5-indanilamina (0,00135 mol) e hidreto de sódio (quantidade catalítica) a uma solução de composto (302) (0, 00111 mol) em xileno (50 mL) , depois agitou-se a mistura de reacção e manteve-se ao refluxo durante 48 horas. Evaporou-se o solvente, dissolveu-se o resíduo em éter e depois purificou-se o resíduo impuro por cromatografia em coluna (eluente: acetato de etilo). Recolheu-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente. Triturou-se o resíduo com 2-propanona, removeu-se por filtração o produto e finalmente secou-se para se obter 0,2 g de composto (209) (p.f.: 198°C-200°C). 116
Exemplo B.17
Preparou-se uma solução de bromo (0, 03451 mol) em D CM (30 mL), adicionou-se, gota a gota e a -10°C, a uma solução de 3-piridina-acetate de etilo (0, 03027 mol) em D CM (70 mL) , depois agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 90 minutos e evaporou-se o solvente para se obter um resíduo oleoso. Dissolveu-se o referido resíduo em DCM (50 mL) e adicionou-se, gota a gota e a 10°C, a uma solução arrefecida de intermediário (12) (0,03027 mol) e trietilamina (0,06054 mol) em DCM (100 mL). Agitou-se a mistura de reacção de um dia para o outro à temperatura ambiente e depois evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo oleoso por cromatografia em coluna (eluente: CH2Cl2/acetato de etilo a 50/50). Recolheu-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente. Deixou-se o resíduo cristalizar a partir de éter, depois recolheu-se o produto resultante e secou-se para se obter 5 g de composto (302) (p.f.: 142°C-143°C).
Exemplo B.18
Preparou-se uma mistura de intermediário (117) (0,00025 mol) e N,íí-carbonildiimidazole (0, 00075 mol) em DCM (5 mL) e agitou-se à temperatura ambiente. Adicionou-se 2-amino-5-metiltiazole (0,00025 mol), sob agitação à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura de reacção de um dia para o outro à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura de reacção através de Extrelut™, evaporou-se e purificou-se o resíduo por HPLC para se obter 0,027 g de composto (125). 117
Exemplo B.19
Agitou-se o intermediário (142) (0,000044 mol) em NMP (5 mL) . Adicionou-se uma solução 1 M de NaN[Si(CH3) 3]2 em THF (0,4 mL) . Agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de brometo de etilo (0,00042 mol) em 1 mL de THF. Agitou-se a mistura durante 20 horas à temperatura ambiente, depois filtrou-se e lavou-se com DMF (3 vezes), depois 3 vezes com metanol seguindo-se DMF e lavou-se uma vez com NMP. Repetiu-se a reacção mais uma vez. Agitou-se a mistura durante 24 horas, depois filtrou-se e lavou-se com DMF (3 vezes), depois três vezes com metanol, seguindo-se DCM. Adicionou-se uma mistura de TFA/DCM/TIS (5/93/2) . Agitou-se a mistura durante uma hora à temperatura ambiente, removeu-se por filtração e lavou-se com uma mistura de TFA/DCM/TIS (5/93/2) (2 mL) e DCM (1 mL) . Secou-se o filtrado sob uma atmosfera de azoto, a 50°C. Isolou-se/purificou-se o composto desejado por cromatografia em líquido de elevado rendimento através de 'RP BDS Spherical' (100 g de 'Hiperprep CIS' (100 Â, 8 μιη; eluente: [(0,5% de NH4OAc em H20) /CH3CN a 90/10) ]/CH3OH/CH3CN (0 minutos) a 75/25/0, (10 minutos) a 0/50/50, (16 minutos) a 0/0/100, (18,10 a 20 minutos) a 75/25/0) . Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. Adicionou-se Na2C03 ao concentrado aquoso e extraiu-se esta mistura com DCM. Secou-se os extractos com azoto a 50°C e depois secou-se (vácuo, 60°C) para se obter 0,005 g de composto (179).
Exemplo B.20
Agitou-se o intermediário (142) A (0,000054 mol) em NMP (5 mL) . Adicionou-se uma solução 1 M de NaN[Si(CH3) 3]2 118 em THF (0,4 mL). Agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de 1-cloroetil-metil-cetona (0,00042 mol) em 1 mL de THF. Agitou-se a mistura durante 20 horas à temperatura ambiente, depois filtrou-se e lavou-se com DMF (3 x) , depois três vezes com metanol seguindo-se DMF e lavou-se uma vez com NMP. Repetiu-se a reacção mais uma vez. Agitou-se a mistura durante 24 horas, depois filtrou-se, lavou-se com DMF (3 vezes), depois três vezes com metanol, seguindo-se DCM e depois secou-se. Adicionou-se THF (5 mL). Adicionou-se uma solução 1 M de LiBH4 em THF (0,5 mL) e agitou-se a mistura de reacção durante 4 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se metanol (1 mL) . Agitou-se a mistura durante uma hora, filtrou-se e lavou-se com metanol (3 x), depois três vezes com DCM seguindo-se metanol. Adicionou-se uma mistura de TFA/DCM/TIS (5/93/2) (4 mL). Agitou-se a mistura durante uma hora à temperatura ambiente, removeu-se por filtração e lavou-se com uma mistura de TFA/DCM/TIS (5/93/2) (2 mL) e DCM (1 mL). Secou- se o filtrado sob uma atmosfera de azoto, a 50°C. Isolou-se/purificou-se o composto desejado por cromatografia em liquido de elevado rendimento (100 g de 'Hiperprep RP-C18 BDS' (100 Â, 8 μιτι; eluente: [(0,5% de NH4OAc em H2O)/CH3CN a 90/10)]/CH3OH/CH3CN (0 minutos) a 75/25/0, (10 minutos) a 0/50/50, (16 minutos) a 0/0/100, (18,10 a 20 minutos) a 75/25/0). Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o solvente orgânico. Tratou-se o concentrado aquoso com uma solução aquosa de K2C03 e extraiu-se com DCM. Secou-se os extractos com azoto a 50°C para se obter 0,003 g de composto (93). 119
Exemplo B.21
Preparou-se uma mistura de intermediário (146) (0,000054 mol) numa mistura de TFA/DCM/TIS (5/93/2) (4 mL), agitou-se durante 30 minutos à temperatura ambiente, depois filtrou-se, lavou-se com uma mistura de TFA/DCM/TIS (5/93/2) (2 mL) e DCM (2 mL) e depois secou-se com azoto a 50°C para se obter 0,037 g de composto (99).
Exemplo B.22
Preparou-se uma mistura de intermediário (138) (0,03 mol) e 5-indanilamina (0,045 mol) em DCM (2 mL) e agitou-se durante 4 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se resina de metilisocianato-polistireno (Novabiochem 01-64-0169) (0,1 g) e resina de MP-carbonato, resina de (CH2-N(Et)3+ ligado a polistireno)2/(CO3) 2" comercializada por Argonaut (New Road, Hengoed, CF82 8AU, Mid Glamorgan, Reino Unido, com o código 800268 de produto) (0,150 g) , agitou-se a mistura de reacção de um dia para o outro, filtrou-se e secou-se para se obter 0, 012 g de composto (191).
Exemplo B.23
Preparou-se uma solução de 5-amino-l-metil-2-fenil-benzimidazole (0,0001 mol) em DMF (1 mL) e DCM (1 mL) e adicionou-se a uma mistura de intermediário (147) (0,0001 mol) em DCM (1 mL). Adicionou-se resina de morfolinometilo PS HL (Novabiochem 01-64-0171) (0,1 g) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente. Depois, adicionou-se resina de metilisocianato-polistireno (Novabiochem 01-64-0169) (0,100 g) e resina de MP-carbonato (resina comercializada por Argonaut com o código 800268 de produto) (0,1 g) . Agitou-se a mistura resultante durante 120 24 horas à temperatura ambiente e filtrou-se. Lavou-se o resíduo com DCM (5 mL) e evaporou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em DCM (3 mL) e TFA (1,5 mL), depois manteve-se a solução em repouso de um dia para o outro e evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia em líquido de elevado rendimento (eluente: (NH40Ac/H20) / /CH3OH/CH3CN) . Recolheu-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente para se obter 0,015 g de composto (199) .
Exemplo B.24
Adicionou-se carbonato de gel de sílica funcionalizado com 3-(trimetilamónio)-propilo (fornecido por Sigma-Aldrich Corporation com o código 55 288-7 da Aldrich) (0,000378 mol) a uma solução de intermediário (43) (0,000189 mol) em DMF (2,5 mL) . Adicionou-se N,N- (diisopropil)-amino-metil-polistireno (PS-DIEA) (0,000378 mol) ao recipiente de reacção de um dispositivo MiniBlock™ de 24 posições (fornecido por Mettler-Toledo), depois adicionou-se uma solução de intermediário (20) (0,000126 mol) em DMF (2,5 mL) e agitou-se a mistura de reacção (600 r.p.m.) a 40°C durante 18 horas. Agitou-se a mistura (650 r.p.m.) a 60°C durante 72 horas e depois agitou-se (600 r.p.m.) a 80°C durante 72 horas. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionou-se resina de metilisocianato-polistireno (Novabiochem 01-64- 0169) (0,100 g) e agitou-se a mistura resultante (600 r.p.m.) a 20°C durante 18 horas. Filtrou-se a mistura, lavou-se o resíduo com DMF (2 mL) e filtrou-se para dentro dos mesmos tubos. Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em líquido de elevado rendimento através de RP-18. Recolheu-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente. Dissolveu- 121 se o resíduo em DCM (9 mL) e lavou-se com uma solução aquosa a 10% de NazCCh. Filtrou-se a mistura através de Extrelut™ e lavou-se os filtros Extrelut™ 2 vezes com DCM (3 mL) . Finalmente, evaporou-se o solvente para se obter 0,030 g de composto (282).
Exemplo B.25
Preparou-se uma solução de intermediário (43) (0, 000100 mol) em DMF (4 mL) , adicionou-se ao dispositivo MiniBlock™ (fornecido por Mettler-Toledo) e acrescentou-se resina de MP-carbonato (resina comercializada por Argonaut com o código 800268 de produto) (0,08 g, equivalente a 0,000300 mol) e PS-DIEA (resina de N,N-(diisopropil)-aminometil-polistireno, comercializada por Argonaut com código 800279 de produto) (0,000300 mol). Adicionou-se a-bromo-2-clorofenilacetato de metilo (0,000100 mol) e agitou-se a mistura de reacção a 600 r.p.m. durante 70 horas a 70°C. Filtrou-se a mistura, lavou-se o resíduo resultante com DMF (2 mL), depois filtrou-se novamente a mistura e evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia em liquido de elevado rendimento de fase inversa para se obter 0,019 g de composto (307).
Exemplo B.26
Dissolveu-se 4-(4-bromofenil)-2-(1-feniletil)-2,4-di-hidro[1,2,4]triazol-3-ona (0,00108 mol) em tolueno (2 mL) . Adicionou-se estas solução a uma solução de intermediário (149) (0,000072 mol) em tolueno (1 mL). Adicionou-se uma suspensão de BINAP (0,00007 mol) em tolueno (2 mL), seguindo-se a adição de uma suspensão de terc-butóxido de sódio (0,001296 mol) em tolueno (2 mL). Aqueceu-se a 122 mistura de reacção até 50°C e agitou-se sob uma atmosfera de azoto durante 30 minutos. Adicionou-se uma solução de Pd2<dba) 3 (0,0000144 mol) em tolueno (1 mL) , aqueceu-se a mistura de reacção e agitou-se durante 6 horas a 90°C. Drenou-se as misturas de reacção, enquanto estavam quentes, e depois lavou-se com DMF (3 x), com água (3 x), com DMF (3 x) , com metanol (3 x) , com DCM (3 x) , com metanol (3 x) e com DCM (3 x) . Depois adicionou-se uma mistura de TFA/TIS/CH2CI2 (2 mL) e agitou-se a mistura de reacção durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se mais TFA/TIS/CH2CI2 (2 mL) e agitou-se a mistura durante 15 minutos. Filtrou-se a mistura e depois lavou-se o resíduo filtrado com DCM (2 mL) . Evaporou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se o resíduo em DCM (1 mL) . Adicionou-se cloreto de tionilo (0,100 mL) , aqueceu-se a mistura durante uma hora a 40°C e depois concentrou-se a 50°C, sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se etanol (1 mL). Aqueceu-se a mistura durante uma hora a 40°C e depois evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia em líquido de elevado rendimento de fase inversa, utilizando um tampão de NH4HCO3, para se obter 0,011 g de composto (369).
Exemplo B.27 a) Preparou-se uma solução de NaOH (2N, 13,5 mL) e adicionou-se progressivamente a uma solução de composto (386) (0,02 mol) em metanol (45 mL). Agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora a 20°C e durante 1 hora a 40°C. Arrefeceu-se a mistura de reacção até 10°C e neutralizou-se a mistura com uma resina 'Amberlyst' até um valor de pH compreendido entre 6 e 7. Removeu-se a resina por 123 filtração, lavou-se com metanol e evaporou-se o filtrado para se obter 5,5 g de ácido (1—{4 —[5-oxo-l-(1-fenil-etil)- 1.5- di-hidro-[1,2,4]triazol-4-il]-fenil}-piperidina-4-il)-acético. b) Dissolveu-se o ácido (1—{4—[5-oxo-l-(1-fenil-etil)- 1.5- di-hidro-[1,2,4]triazol-4-il]-fenil}-piperidina-4-il)- acético (0, 000075 mol) em diclorometano (2 mL) , adicionou-se ao dispositivo MiniBlock™ (fornecido por Mettler-Toledo), depois adicionou-se PS-DCC (1,38 mmol/g; 2 equivalentes) e agitou-se os dispositivos Miniblock a 650 r.p.m. durante 1 hora à temperatura ambiente. Adicionou-se PS-DIPEA (3,50 mmol/g; 1,5 equivalentes) e depois acrescentou-se uma solução de (R)-2-(etoxicarbonil)-piperidina (0,0001125 mol; 1,5 equivalentes) em DMF (0,5 mL) . Agitou-se a mistura de reacção a 650 r.p.m. durante 20 horas à temperatura ambiente e filtrou-se. Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por HPLC de fase inversa para se obter 0,002 g de composto (387).
Exemplo B.28
Preparou-se uma mistura de intermediário (155) (0,02 mol) e Na2C03 (0, 02 mol) em DMF (100 mL) e agitou-se à temperatura ambiente. Adicionou-se, gota a gota, 2-bromofenilacetato de metilo (0,02 mol) e agitou-se a mistura durante dois dias. Evaporou-se o solvente, retomou-se o resíduo em DCM, lavou-se, filtrou-se e evaporou-se.
Triturou-se o resíduo com DIPE, removeu-se por filtração o precipitado e secou-se para se obter 6,4 g de composto (422) . 124
Exemplo B.29
Preparou-se uma mistura de intermediário (156) (0,0002 mol) , PyBOP (0,3 g) e trietilamina (0,5 mL) em DCM (5 mL) e agitou-se durante 20 minutos. Adicionou-se etilamina (0,0004 mol) e agitou-se a mistura de reacção de um dia para o outro a 40°C. Evaporou-se a mistura de reacção e purificou-se o resíduo por HPLC de fase inversa para se obter 0,065 g de composto (414).
Nos quadros F-la e F-lb estão enumerados os compostos que foram preparados em conformidade com um dos exemplos anteriores. Determinados compostos foram obtidos sob a forma de um enantiómero individual, sem que a sua configuração absoluta fosse conhecida. Em tais casos, a primeira forma estereoquimicamente isomérica que se isolou por cromatografia líquida é designada por "isómero A", a segunda é designada por "isómero B", a terceira é designada por "isómero C" e a quarta é designada por "isómero D", sem que haja referências suplementares à sua configuração estereoquímica real. No caso de alguns compostos, a sua configuração estereoquímica foi designada por R* ou S* para indicar uma estereoquímica relativa, visto que a estereoquímica absoluta não é conhecida.
125 (continuação)
126 (continuação)
127 (continuação)
128 (continuação)
129 (continuação)
130 (continuação)
131 (continuação)
132 (continuação)
133 (continuação)
134 (continuação)
135 (continuação)
136 (continuação)
137 (continuação) 8$°^ Comp. 83;; Ex. B.1.8. Comp. 287; Ex. Ri -^00¼¾. Conip. 84; Ex.. :Β·.1β Comp. 26S; Ex.. B. 11; (§"*. Ri Comp. 85.; Ex=. Β.1β Comp. 269: Ex, B.11; (S*, RJ <y^oc^ ^οοίΛχ. Comp. 86; Ex, B.3 Comp. 270; Ex. B.11; (S\ Ri Comp. 87;; Ex. B.1:& Comp. 271; Ex, B.11; (S”. Ri "800-^^” Comp. 88.; EX:. B.1:9 c omp. 272; Ex. B. 11; (S*. Si j -^οο^Λχ Comp. SS; Ex. B. Comp. 278; Ex. B.11; (R', R) 138 (continuação)
139 (continuação)
140 (continuação)
141 (continuação)
142 (continuação)
143 (continuação)
Comp. 124; Ex. B. 10 Comp. 30& EX: B.2S ^x>^ Comp. t2S; £x, B.18 Comp. 300; Ex, B.2S ~Ch$o°&·; Comp. 128; Ex. B.18 Comp. 310; £X. B,25 Comp. 127: Ex. B.18 Comp. 311; Ex. 8.2S 0<X^~ Comp. 128; E.x. B.18' Comp. -312; Ex. B.2S CVoA, Comp. 129; Ex. B.18 Comp. 313; Ex.. EL2Ç 144 (continuação)
145 (continuação)
146 (continuação)
147 (continuação)
148 (continuação)
149 (continuação) a^naa —* r*\ i Comp. 1SC>;Ex. B4S Comp. 344; Ex. B.2;p- í-89,3-03,5'C: [ά]^= = +86.02' (í = £.4534 p/v % eu etanol) (S,R*) %n~ Comp. TêtfEK. B.1§ Comp. :34¾ Ex, :B..2íp. f- 83.7-88,.5’C: = -8E&$ (etanol) ; (R, S) \-j: ο Comp. 1S2;£x. B;1$l 2& Comp. 364; Ex. B.2;: p- t-i,i7.2-122.S'C:. £ctj|j =-44,93' (et-anol); (S;. S) Comp. 163; Ex. B. 18 Comp. 347; Ex. B.1 ^CK>^ Comp. 164lílX. B. 18 Comp. 548; Ex, B.1 '"V Comp. 165; Ex. B. 18 Comp. 54&; Ex. B.2 150 (continuação)
151 (continuação)
Coup. 172; Ex. B.2 Comp. 356-; E>, B,3 -Soo^r Comp. 173; EL>', B,2 Comp. 357; E>', B..3 Comp. 174; Ex.B.2; ,HCI(1:1) Comp. 3S8; Ex; B.3 Comp . 175“ Ex, B.3 Comp. 353; Ex B.3 Φ« # vW /\H Comp. 173; Ev...B,3 Comp. 1360; Ex,B.1;£:p. f.130.^131,4'G; -147.46' (etanol) t;S\ R*j. (isomero C) cP^ootír Comp. 177; Ex, B,3;p_ f. 153lC .. „ .20 Comp. o61; Ex. B.2;p. f. ϋ 1C G;IJctJjj,* = +34,46 (c = 0.42616 p/v 1 em etanol) (8% St) 152 (continuação) c ΰΐιΐρ. 17S; Ex. B.S 2Q Comp. 362; Ex.B.2; .HCJ{1;1 j;p- f-t50'C;[«g*=49S.S7' (c = 0.4112 p/v % em DMFjfL ÇS%R*} Comp. 179; :EX. B.29 20 Comp. 363; Eje, B2: HCf ¢1:1¾ P t -14-5Ό; [«g1 =-87.27· (ç a 0.403. p/v % em DMFjK ÇB7. S*j Ch^xy^/ Comp. Í80;:Ex. B.20 9Λ Comp. 304; Ex,6,2;p. ί.ΙΰβΧν = -2Ê.' ίο=0.3§2 p/v % em etanol);; (R% RXJ c omp. 131; Ex.. E .20 Comp. 9β5; Ex, R,2; = +1:34,,041 (¢=0.4122 p/v ΐ em etanol)^®*,·.?*) c>^oo^ C 'jiiip. .1 S2; Ex. 6.:1¾ comp. 36¾ Ex, B.2; = +38.36·" ¢¢=0.4352 p/v » em etanol); ('á*. R*) 153 (continuação)
Quadro F-lb
154 (continuação)
155 (continuação)
156 (continuação) ^OO^H Comp. SSS; Ex. B.27; (S) Comp. 41B; Ex B.29 c/éoo^ ^cx>^ Comp. 38¾ Ex. B.27: (S) Comp. 4-1 &“ :E'.<, B.2S ^cx>^ Comp. $9¾ Ex. B.27: (Si Comp. 420; Ex. B.29 Comp.331; Ex.B,27;(R) Comp. 421;: Ex. B.29 a\k>c>>^ goo&< Comp. 3'92; Ex=. 0,27.; i,S) Comp. 422; Ex B,2B oS^-o^ ^oo^K Comp. 333; Ex. B.27; (Rj Comp. 423; :Ex B.2& Comp. 3'34; Es. B.27: (R) comp.424; Ex.B.í!3 ζΜοοψ} Comp. $9¾ Ex. B.27; (Sí comp. 425; Ex, B.2& 157 (continuação)
Identificação de compostos Procedimento 1
Os compostos foram identificados por LC/MS, utilizando um sistema de eluição em gradiente, numa HPLC de fase inversa. Os compostos são identificados pelo seu tempo de retenção especifico e pelo seu pico iónico molecular protonado MH+. Utilizou-se um sistema HT 2790 da Waters Alliance, com um aquecedor de coluna a funcionar a 40°C, para gerar o gradiente de HPLC. Distribuiu-se o fluxo proveniente da coluna entre um detector de fotodiodos de avalanche Waters 996 (PDA) e um espectrómetro de massa Waters-Micromass ZQ com uma fonte de ionização por electropulverização que funciona em modos de ionização positiva e negativa. A HPLC de fase inversa foi efectuada numa coluna C18 Xterra MS (3,5 μπι, 4,6 x 100 mm) com um caudal de 1,6 mL/minuto. Foram utilizadas três fases móveis (fase móvel A: 95% de acetato de amónio 23 mM + 5% de 158 acetonitrilo; fase móvel B: acetonitrilo; fase móvel C: metanol) para se conseguir condições de gradiente desde 100% de A até 50% de B e 50% de C em 6,5 minutos, até 100% de B em 1 minuto, 100% B durante 1 minuto e um reequilíbrio com 100% de A durante 1,5 minutos. Utilizou-se um volume injectável de 10 μΙ,.
Os espectros de massa foram registados por varrimento entre 100 e 1000 em 1 segundo, utilizando um tempo de espera de 0,1 segundo. A tensão da agulha capilar era de 3 kV, mantendo-se a temperatura da fonte a 140°C. Utilizou-se azoto como gás nebulizador. A tensão do cone era de 10 V para o modo de ionização positiva e de 20 V para o modo de ionização negativa. Os dados foram adquiridos com um sistema de aquisição de dados 'Waters-Micromass MassLynx-Openlynx'. 159
Quadro F-2a: tempo de retenção (TR em minutos) e peso molecular sob a forma de MH+
Comp . tr (MH+) Comp . tr PM (MH+) Comp . tr PM (MH+) 2 5, 91 533 129 5,51 511 256 6,41 544 3 5, 9 533 130 5,31 525 257 6,28 540 4 4, 56 480 131 4,83 479 258 6,27 540 5 5,5 497 132 4,57 474 259 6,16 540 6 4, 91 463 133 5,79 525 260 6,15 540 7 5, 05 463 134 5, 9 539 262 6, 68 516 8 5, 41 497 135 5, 92 539 263 6,36 524 9 5, 58 416 136 4, 61 435 264 5,51 420 10 4, 88 498 137 4, 8 449 267 5, 97 511 11 5, 57 538 138 5,65 464 268 5, 96 529 12 5, 56 512 139 5,22 448 269 6,15 579 13 5,4 456 140 5,42 462 270 6,17 579 14 5, 13 504 141 5,42 462 271 5, 98 529 15 6, 05 548 142 5,02 434 272 5, 96 529 16 4, 84 498 143 5,46 502 273 5, 96 529 17 5, 49 450 144 4, 94 448 275 5, 95 529 18 4,27 436 145 4,46 275 276 6,37 578 19 5, 76 496 146 4, 97 437 277 6,39 578 20 5, 67 510 147 5,57 553 278 6,22 528 21 5, 32 477 157 5, 93 538 279 6,23 528 22 5,56 525 159 5,42 450 280 5, 91 512 23 5, 62 511 160 5,42 539 281 5, 91 512 24 5 463 161 4, 64 477 282 5, 8 582 25 6, 19 621 162 5,25 539 283 5, 96 631 26 5, 92 559 164 5,08 463 285 5,73 568 27 6, 08 573 165 5,06 511 286 5,65 596 (continuação)
Comp . tr (MH+) Comp . tr PM (MH+) Comp . tr PM (MH+) 28 6, 17 559 166 5,09 503 287 5,82 645 29 6,21 546 167 5,02 482 288 5,76 582 30 5, 99 599 169 5,35 464 289 5, 7 582 31 5, 66 525 170 4,85 504 290 5,22 582 32 5, 83 539 171 5, 6 435 291 5,71 631 33 5, 98 587 172 5,21 436 292 5, 62 568 34 6, 12 512 173 5, 98 512 293 5,49 582 36 5,23 436 175 5,07 463 294 5, 7 631 37 4, 71 498 176 5, 3 477 295 5,59 568 160 38 5, 83 464 177 5, 92 503 296 6, 61 516 43 5, 07 478 178 5,38 517 298 5, 93 530 44 5, 39 492 179 5,26 496 299 5, 93 530 46 4, 62 450 180 5,33 508 300 5, 93 530 48 5, 13 512 185 5,74 527 301 5, 94 530 50 4, 38 475 186 4,73 515 302 4, 69 451 51 6, 11 524 188 5, 93 537 303 4, 68 451 53 5, 41 482 189 5,32 449 304 5, 91 512 54 5, 87 525 190 5, 92 537 305 6,01 652 5 5 5,8 531 191 5, 96 537 306 5,81 652 56 5,28 513 192 5,46 555 307 5,82 483 57 5, 73 511 193 5, 69 569 308 5,81 483 58 5, 9 5 65 195 5,81 525 309 5,83 483 59 5, 84 525 196 5,27 569 310 6,23 517 60 5, 93 525 197 6, 1 585 311 5, 91 527 61 5, 47 527 198 6, 64 639 312 5,73 463 62 5, 68 533 199 5,46 627 313 5, 99 532 63 5, 31 555 200 5,32 541 314 5, 98 532 (continuação)
Comp . tr (MH+) Comp . tr PM (MH+) Comp . tr PM (MH+) 64 5, 93 595 202 5,16 580 315 6,01 532 65 5, 15 501 203 6,13 538 316 6,35 566 66 5, 01 507 204 5, 7 498 317 6,07 576 67 5, 85 590 205 6 536 318 5, 92 512 68 6,22 615 206 6,22 569 319 5, 94 469 69 5, 61 537 209 5,56 538 320 5, 93 469 70 4, 93 512 210 6,34 623 321 5, 96 469 71 5, 39 541 212 6,14 584 322 6,36 503 72 4, 94 526 213 5,47 460 323 6,02 513 73 4, 83 589 214 6,08 550 324 5,86 449 74 5, 06 477 215 6,22 571 325 5, 6 470 75 5, 32 517 216 6,05 555 326 5, 6 470 76 5, 45 529 217 5,58 464 327 5, 63 470 78 5, 19 601 218 5, 99 551 328 6,07 504 79 5, 44 547 219 5,81 465 329 5,72 514 80 5, 45 540 220 5, 95 552 330 5,53 450 81 4, 88 461 221 6,24 510 331 6,23 528 82 5,26 585 222 6,25 510 332 6,24 546 83 5, 81 561 223 6,23 528 333 6,26 546 84 5, 79 568 224 6,23 528 334 6,22 546 85 5, 72 539 225 6,51 560 335 6,27 546 86 5, 35 525 226 6,52 560 336 6,28 546 93 4,7 479 227 6,23 510 337 5, 98 529 161 99 CO o 462 228 6,24 510 338 6 547 101 4, 83 463 229 6,45 588 339 5, 99 547 102 4, 69 488 231 6, 5 560 340 5, 98 547 103 4, 98 475 232 6, 5 560 341 CM O CO 547 (continuação)
Comp. tr (MH+) Comp. tr PM (MH+) Comp. tr PM (MH+) 104 4, 87 475 233 6, 4 524 342 6,03 547 105 4,8 493 234 6, 4 524 343 6,17 529 106 5, 35 491 235 6,42 544 344 6,17 529 107 5, 32 491 236 6,41 544 345 6,16 529 108 4, 92 523 238 6,22 540 346 6,17 529 111 5, 61 505 239 5,78 540 347 5, 98 472 112 5, 45 511 242 6,34 524 348 6,04 472 115 5, 14 463 243 6,24 528 351 5,74 640 116 4, 98 461 244 6,24 528 332 5,74 589 118 5, 41 477 245 6,52 560 353 6,07 607 119 5, 39 477 246 6, 5 560 354 6,15 611 120 5, 66 491 247 6,17 510 355 6, 3 612 121 4, 9 512 248 6,25 510 356 5,48 641 122 5, 15 503 249 6,47 588 357 5,59 576 123 5, 41 511 251 6, 5 560 358 5,54 640 124 5, 67 496 252 6, 5 560 359 5, 68 642 125 5, 39 518 253 6,41 524 360 5, 91 512 126 4, 81 526 254 6,41 524 127 5, 04 551 255 6,41 544
Procedimento 2
Os compostos seguintes foram identificados por LC/MS, utilizando um sistema de eluição em gradiente, numa HPLC de fase inversa. Os compostos são identificados pelo seu tempo de retenção especifico e pelo seu pico iónico molecular protonado MH+. Utilizou-se um sistema Waters 600, com um aquecedor de coluna a funcionar a 45°C, para gerar o gradiente de HPLC. Distribuiu-se o fluxo proveniente da coluna entre um detector de fotodiodos de avalanche Waters 2996 (PDA) e um espectrómetro de massa Waters-Micromass LCT com uma fonte de ionização por electropulverização a 162 funcionar em modo de ionização positiva. A HPLC de fase inversa foi efectuada numa coluna C18 Xterra MS (3,5 μπι, 4,6 x 100 mm) com um caudal de 1,6 mL/minuto. Foram utilizadas três fases móveis (fase móvel A: 95% de acetato de amónio 10 mM + 5% de acetonitrilo; fase móvel B: acetonitrilo; fase móvel C: metanol) para se conseguir condições de gradiente desde 100% de A até 35% de A, 35% de B e 35% de C em 3,5 minutos, até 50% de B e 50% de C em 3 minutos, até 100% de B em 1 minuto, 100% B durante 1 minuto e um reequilibrio com 100% de A durante 1,5 minutos. Utilizou-se um volume injectável de 10 μΙ,.
Os espectros de massa foram registados por varrimento entre 100 e 1000 em 1 segundo, utilizando um tempo de espera de 0,1 segundo. A tensão da agulha capilar era de 3 kV, mantendo-se a temperatura da fonte a 140°C. Utilizou-se azoto como gás nebulizador. A tensão do cone era de 10 V para o modo de ionização positiva e de 20 V para o modo de ionização negativa. A aquisição de dados foi realizada com um sistema de aquisição de dados 'Waters-Micromass MassLynx-Openlynx'. 163
Quadro F-2b: tempo de retenção (TR em minutos) e peso molecular sob a forma de MH+
Comp. tr PM (MH+) Comp. tr PM (MH+) Comp. tr PM (MH+) 369 7,81 644 375 7,42 658 381 7,55 658 370 7,81 582 376 7,04 596 382 6,37 520 371 7,04 568 377 6, 97 582 383 7,65 672 372 6, 61 506 378 6,52 520 384 7,29 610 373 7,72 658 379 7,49 672 374 7,35 596 380 7,11 610
Procedimento 3
Os compostos seguintes foram identificados por LC/MS, utilizando um sistema de eluição em gradiente, numa HPLC de fase inversa. Os compostos são identificados pelo seu tempo de retenção especifico e pelo seu pico iónico molecular protonado MH+. Utilizou-se um sistema HT 2790 da Waters Alliance, com um aquecedor de coluna a funcionar a 40°C, para gerar o gradiente de HPLC. Distribuiu-se o fluxo proveniente da coluna entre um detector de fotodiodos de avalanche Waters 996 (PDA) e um espectrómetro de massa Waters-Micromass ZQ com uma fonte de ionização por electropulverização que funciona em modos de ionização positiva e negativa. A HPLC de fase inversa foi efectuada numa coluna C18 Xterra MS (3,5 μιη, 4,6 x 100 mm) com um caudal de 1,2 mL/minuto. Foram utilizadas três fases móveis (fase móvel A: 95% de acetato de amónio 25 mM + 5% de acetonitrilo; fase móvel B: acetonitrilo; fase móvel C: metanol) para se conseguir condições de gradiente desde 100% de A até 50% de B e 50% de C em 10 minutos, até 100% de B em 1 minuto, 100% 164 B durante 3 minutos e um reequilibrio com 100% de A durante 1,5 minutos. Utilizou-se um volume injectável de 10 μΐϋ.
Os espectros de massa foram registados por varrimento entre 100 e 1000 em 1 segundo, utilizando um tempo de espera de 0,1 segundo. A tensão da agulha capilar era de 3 kV, mantendo-se a temperatura da fonte a 140°C. Utilizou-se azoto como gás nebulizador. A tensão do cone era de 10 V para o modo de ionização positiva e de 20 V para o modo de ionização negativa. A aquisição dos dados foi realizada com um sistema de aquisição de dados 'Waters-Micromass MassLynx-Openlynx'.
Quadro F-2c: tempo de retenção (TR em minutos) e peso molecular sob a forma de MH+
Comp. Tr PM (MH+) Comp . tr PM (MH+) Comp. tr PM (MH*) 387 8,1 532 393 σι co 534 401 7, 88 520 388 8,1 532 394 8, 35 568 402 7, 36 506 389 8, 13 546 395 8, 35 568 403 7, 53 506 390 7, 53 506 396 8, 51 582 404 8, 36 626 391 7, 52 506 397 7, 97 592 392 8, 19 534 398 8, 48 548 C. Exemplos farmacológicos
C.l. Quantificação da secreção de ApoB
Cultivou-se células HepG2 em placas de 24 cavidades em MEM Rega 3 que continha 10% de soro de vitelo fetal. Quando se atingiu uma confluência de 70%, mudou-se o meio de cultura e adicionou-se o composto de ensaio ou o veiculo (DMSO, concentração final de 0,4%). Após 24 horas de incubação, transferiu-se o meio de cultura para tubos de Eppendorf e clarificou-se por centrifugação. Adicionou-se ao sobrenadante um anticorpo de ovelha contra apoB e 165 manteve-se a mistura a 8°C durante 24 horas. Depois, adicionou-se um anticorpo de coelho anti-ovelha e deixou-se o complexo imunitário precipitar durante 24 horas a 8°C. Agregou-se o imunoprecipitado por centrifugação durante 25 minutos a 1320 G e lavou-se duas vezes com um tampão que continha Mops 40 mM, NaH2P04 40 mM, NaF 100 mM, DTT 0,2 mM, EDTA 5 mM, EGTA 5 mM, 1% de Triton-X-100, 0,5% de desoxicolato de sódio (DOC), 0,1% de SDS, leupeptina 0,2 μΜ e PMSF 0,2 μΜ. Quantificou-se a radioactividade presente no agregado por contagem em líquido de cintilação. Normalmente, por razões de facilidade de utilização, os valores de CI50 são convertidos em valores de pCI5o ( = valores de -logCIso) ·
Os compos tos segu intes pos suem um valor de PCI50 comp reendido entre 5,5 è 2 6,5: 2, 4, 5, 9, 10, 12 , 13, 14, 15, 16, 17 , 18, 25, 26, 27, 28 , 29 , 30, 31, 32, 33 , 34, . 35, 36, 37, 38 , 39, 40, 41, 42, 43 , 45 , 46, 47, 49, 50 , 52, . 53, 56, 65, 67 , 68, 70, 71, 72, 73 , 75 , 76, 78, 79, 81 , 84, . 86, 87, 89, 90, 91 , 92, 93, 94, 102, 104, 105, 107, 108, 111, 112, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121 , 122, 126, 127, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137 , 138, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 152, 159, 160, 161, 162 , 165, 166, 167, 169, 170, 172, 185, 189, 195, 196, 199, 208 , 213, 219, 223, 226, 228, 230, 231, 234, 236, 238, 239, 240 , 241, 243, 245, 246, 248, 250, 251, 252, 254, 256, 257, 258 , 259, 260, 264, 265, 266, 272, 273, 274, 275, 279, 280, 287 , 290, 291, 293, 294, 298, 318, 320, 321, 323, 324, 326, 327 , 329, 330, 347, 351, 352, 354, 356, 357, 358, 359, 372, 373 , 374, 379, 380, 383, 384, 385, 386, 391, 392, 395, 396, 397 , 398, 401, 402, 403 e 404. 166
Os compostos seguintes possuem i um valor pCIso compreendido entre 6,5 e 7,5: 1, 3, 6, 7, 8, 19, , 20 , 21, 22, 23, 24, 44, 48, 51, 54, 55 , 57 , 58, 59, 60, 61 , 62 , 63, 64, 66, 69, 74, 77, 80, 82, 83 , 85 , 88, 95, 96, 97 , 98 , 99, 100, 101, 103, 106, 109, 110, 113, 123, 124, 125, 128, 139, 140, 141, 142, 143, 150, 151, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 163, 164, 168, 171, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 186, 191, 192, 193, 194, 197, 198, 200, 201, 202, 204, 206, 209, 210, 216, 217, 221, 222, 224, 225, 227, 229, 232, 233, 235, 237, 242, 244, 247, 249, 253, 255, 261, 262, 263, 268, 269, 270, 271, 276, 277, 278, 281, 286, 288, 289, 292, 295, 296, 297, 299, 304, 305, 319, 322, 325, 328, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 350, 353, 369, 370, 371, 375, 376, 377 , 378, 382 , 393 e 394. Os compostos seguintes possuem um valor de pCIso superior a 7,5: 11, 187, 188, 190, 203, 205, 207, 211, 212, 214, 215, 218, 220 , 267, 282 , 283, 284, 285, 306, 349 e 381.
C. 2. Ensaio de MTP
Mediu-se a actividade de MTP, utilizando para tal um ensaio semelhante a um ensaio descrito por J.R. Wetterau e D. B. Zilversmit em Chemistry and Physics of Lipids, 38, 205-222 (1985). Para se preparar as vesículas dadora e aceitadora, colocou-se os lípidos adequados em clorofórmio dentro de um tubo de ensaio feito de vidro e depois secou-se sob uma corrente de N2. Ao lípido seco, adicionou-se um tampão que continha Tris 15 mM-HCl a pH 7,5, EDTA 1 mM, NaCl 40 mM, 0,02% de NaN3 (tampão de ensaio). Centrifugou-se a mistura durante um breve período e depois deixou-se os 167 lipidos hidratar durante 20 minutos sobre gelo. A seguir, preparou-se as vesículas por banho de ultra-sons (Branson 2200) à temperatura ambiente durante um período máximo de 15 minutos. Incorporou-se hidroxitolueno butilado em todas as preparações vesiculares, numa concentração de 0,1%. A mistura de ensaio de transferência lipídica continha vesículas dadoras (40 nmol de fosfatidilcolina, 7,5% molar de cardiolipina e 0,25% molar de tri[1-14C]-oleato de glicerol), vesículas aceitadoras (240 nmol de fosfatidilcolina) e 5 mg de ASB num volume total de 675 μΐ, num tubo de centrifugação com a capacidade de 1,5 mL. Adicionou-se os compostos de ensaio dissolvidos em DMSO (concentração final de 0,13%). Ao fim de 5 minutos de pré-incubação a 37°C, deu-se início à reacção por adição de MTP em 100 μΒ de tampão de diálise. Interrompeu-se a reacção por adição de 400 μΤ de celulose DEAE-52 pré-equilibrada em Tris 15 mM-HCl a pH 7,5, EDTA 1 mM, 0,02% de NaN3 (1:1, v/v). Agitou-se a mistura durante 4 minutos e centrifugou-se durante 2 minutos à velocidade máxima numa centrifugadora Eppendorf (4°C) para agregar as vesículas dadoras ligadas a DEAE-52. Submeteu-se a contagem uma aliquota do sobrenadante que continha os lipossomas aceitadores e utilizou-se as contagens de [14C] para calcular a percentagem de transferência de triglicéridos das vesículas dadoras para as vesículas aceitadoras. 168
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o IEP não assume nenhuma responsabilidade.
Patentes de invenção citadas na descrição • WO 0032582 A [0009] • WO 0196327 A [0009] • WO 0220501 A [0009] • WO 2002081460 A [0162]
Literatura citada na descrição, para além das patentes de invenção • D.SHARP et al. Nature, 1993, vol.365, 65 [0008] • Tetrahedron Letters, 1996, vol. 37(40), 7181-7184 [0034] • J. Am. Chem. Soc.r 1996, vol. 118, 7216 [0034] • Tetrahedron Letters, 1998, vol. 39, 2933-6 [0034] • D. HUDSON. J. Org. Chem., 1988, vol.53, 617 [0038]
Lisboa, 4/02/2009

Claims (9)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula estrutural (I) »3
seus N-óxidos, sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis e formas estereoquimicamente isoméricas, em que a linha a tracejado representa uma ligação facultativa e está ausente no caso de o símbolo X2 representar um átomo de azoto; o radical -Y1-Y2- é um radical de fórmula geral -N=CH- (a-1), -CH=N- (a-2), -CH2-CH2- (a-3), -CH=CH- (a-4), em que, nos radicais bivalentes de fórmula geral (a-1) ou (a-2), o átomo de hidrogénio pode ser facultativamente substituído por um grupo alquilo(Ci-C6) ou fenilo, ou então, nos radicais bivalentes de fórmula geral (a-3) ou (a-4) , há um ou dois átomos de hidrogénio que podem ser facultativamente substituídos por grupos alquilo(Ci-Cê) ou fenilo; o símbolo X1 representa um átomo de carbono ou de azoto; pelo menos um dos símbolos X2 ou X3 representa um átomo de azoto e o outro símbolo X2 ou X3 representa um grupo CH ou um átomo de carbono no caso de a linha a tracejado representar uma ligação, ou então os dois símbolos X2 e X3 representam átomos de azoto; o símbolo R1 representa um grupo alquilo(Ci-Cê) ; arilo1; 2 alquilo(Ci-C6) substituído com hidroxi, ciclo-alquilo(C3-C6), arilo1 ou naftalenilo; cicloalquilo(C3-C6) ; cicloalcenilo (C3-C6) ; alcenilo (C3-C6) ; alcenilo(C3-C6) substituído com arilo1; alciniloalcinilo (C3-C6) ; alcinilo(C3-C6) substituído com arilo1; alquiloxi (C1-C4) -alcanodiilo (C1-C4) facultativamente substituído com arilo1; ou, no caso de o radical -Y1-Y2- ser um radical de fórmula geral (a-1), então o substituinte R1 pode ser considerado em conjunto com o substituinte R2 para formar um radical de fórmula geral -CH=CH-CH=CH-, em que cada um dos átomos de hidrogénio pode ser facultativamente substituído por um substituinte seleccionado independentemente entre alquilo(C1-C4) , alquiloxi(C1-C4) , poli-haloalquilo(C1-C4) , halo, ciano, trifluorometilo ou arilo1; em que o grupo arilo1 é um grupo fenilo ou um grupo fenilo substituído com um a cinco substituintes, cada um deles seleccionado independentemente entre alquilo (C1-C4) , alquiloxi(C1-C4) , poli-haloalquilo (C1-C4) , halo, ciano ou trifluorometilo; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo (C1-C4) ; o símbolo A representa um grupo alcanodiilo(Ci-Cê) ; alcanodiilo (Ci-C6) substituído com um ou dois grupos seleccionados entre arilo2, heteroarilo1 e cicloalquilo(C3- C8) ; 3 ou, desde que o símbolo X3 represente um grupo CH, o referido radical A também pode representar um grupo NH facultativamente substituído com arilo2, heteroarilo1 ou cicloalquilo (C3-C8) ; em que o grupo arilo2 é um grupo fenilo ou um grupo fenilo substituído com um a cinco substituintes, cada um deles seleccionado independentemente entre alquilo(C1-C4) , alquiloxi(C1-C4) , halo, ciano ou trifluorometilo; o grupo heteroarilo1 é um grupo furanilo, tienilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo ou piridazinilo e o referido grupo heteroarilo é facultativamente substituído com um ou dois substituintes, cada um deles seleccionado independentemente entre alquilo (C1-C4) , alquiloxi (C1-C4) , halo, ciano ou trifluorometilo; o símbolo B representa um grupo NR3R4 ou OR9, em que cada um dos símbolos R3 e R4 é seleccionado independentemente entre átomos de hidrogénio, grupos alquilo (Ci-C8) , alquilo (Ci-C8) substituídos com um, dois ou três substituintes, cada um deles seleccionado independentemente entre hidroxi, halo, ciano, alquiloxi(C1-C4) , alquiloxi(Ci-C4) -carbonilo, cicloalquilo (C3-C8) , poli-haloalquilo (C1-C4) , NR5R6, CONR7R8, arilo3, arilo policíclico ou heteroarilo2; cicloalquilo (C3-C8) ; cicloalquilo (C3-C8) ; alcenilo (C3-C8) ; alcinilo (C3-C8) ; arilo3; 4 arilo policíclico; heteroariloarilo2 ou os substituintes R3 e R4, em combinação com o átomo de azoto que os suporta, podem formar um anel azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azepanilo ou azocanilo, em que cada um de tais anéis pode ser facultativamente substituído por grupos alcoxi(C1-C4) -carbonilo, alquiloxi (C1-C4) -carbonil-alquilo (C1-C4) , carbonilamino, alquil (C1-C4) -carbonilamino, CONR7R8 ou alquil (C1-C4) -CONR7R8; em que o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C1-C4) , arilo3, arilo policíclico ou heteroarilo2; o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C1-C4) ; o símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C1-C4) ou fenilo; o símbolo R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C1-C4) ou fenilo ou o símbolo R9 representa um grupo alquilo(Ci-Cô) ou alquilo (Ci-Cê) substituído com um, dois ou três substituintes, cada um deles seleccionado independentemente entre hidroxi, halo, ciano, alquiloxi(C1-C4) , alquiloxi(Ci-C4)-carbonilo, cicloalquilo(C3-C8) , cicloalcenilo(C3-C8) , trifluorometilo, NR5R6, CONR7R8, arilo3, arilo policíclico ou heteroarilo2; em que alquilo (C1-C4) o grupo arilo3 é um grupo fenilo ou fenilo substituído com um a cinco substituintes, cada um deles seleccionado independentemente entre 5 alquiloxi(C1-C4) , halo, hidroxi, trifluorometilo, ciano, alquiloxi (C1-C4) -carbonilo, alquiloxi (C1-C4) -carbonil- alquilo(C1-C4), metilsulfonilamino, metilsulfonilo, NR5R6, alquil (C1-C4) -NR5R6, CONR7R8 ou alquil (C1-C4)-CONR7R8; o grupo arilo policiclico é um grupo naftalenilo, indanilo, fluorenilo ou 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenilo, sendo o referido grupo arilo policiclico facultativamente substituido com um ou dois substituintes, cada um deles seleccionado independentemente entre alquilo(Ci-Cê), alquiloxi (Ci-Cô) , fenilo, halo, ciano, alquil(C1-C4) -carbonilo, alquiloxi (C1-C4) -carbonilo, alquiloxi (C1-C4) -carbonil-alquilo (C1-C4) , NR5R6, alquil (C1-C4) -NR5R6, CONR7R8, alquil (C1-C4) -CONR7R8 ou alquiloxi (C1-C4) -carbonilamino e 0 grupo heteroarilo 2 é um grupo piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo. imidazolilo. pirazolilo. tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo; quinolinilo; isoquinolinilo; 1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolinilo; benzotiazolilo; benzo[1,3]dioxolilo; 2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxinilo; indolilo; 2,3-di-hidro-lH- indolilo e lH-benzoimidazolilo, sendo o referido grupo heteroarilo1 facultativamente substituido com um ou dois substituintes, cada um deles seleccionado independentemente entre alquilo (C1-C6) , alquiloxi(Ci-Cê) , fenilo, halo, ciano, alquil(C1-C4)-carbonilo, alquiloxi(C1-C4)-carbonilo, alquiloxi (C1-C4) -carbonil-alquilo (C1-C4) , NR5R6, alquil (Ci — C4)-NR5R6, CONR7R8 ou alquil (C1-C4)-CONR7R8. 1 Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o 6 6 Eliminado: f ,3.___Composto de_ acordo_ com a reivindicação 1, em que o „ símbolo X2 representa um grupo CH e o símbolo X3 representa um átomo de azoto.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que ambos os símbolos X2 e X3 representam átomos de azoto.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o radical A representa um grupo alcanodiilo(Ci-Cê) substituído com arilo2.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o radical B representa um grupo OR1, em que o símbolo R1 representa um grupo alquilo (Ci-Cô) ou NR3NR4, em que o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é o éster metílico do ácido a-(3-clorofenil)-4-[4-[1,5-di-hidro-l-(1-metiletil)-5-oxo-4H-l,2,4-triazol-4-il]-fenil]-1-piperidina-acético e os seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis e as suas formas estereoquimicamente isoméricas.
8. Composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente activa de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7. 1 Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, em que se mistura homogeneamente uma quantidade terapeuticamente 7 activa de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 com um veiculo farmaceuticamente aceitável.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 para utilização como medicamento.
11. Processo para a preparação de um composto de fórmula estrutural (I), o qual consiste em a) fazer reagir um intermediário de fórmula estrutural (II), em que os símbolos Y1, Y2 e R1 possuem as significações definidas na reivindicação 1, com um intermediário de fórmula estrutural (III), em que os símbolos X1, X2, X3, R2, A e B possuem as significações definidas na reivindicação 1 e o substituinte Q é seleccionado entre átomos de bromo e iodo e grupos trifluorometilsulfonato, num solvente que seja inerte para a reacção e facultativamente na presença de pelo menos de um reagente de acoplamento à base de um metal de transição e/ou pelo menos um catalisador adequado, tal como paládio associado a trifenilfosfina ou trifenilarsina;
b) ou então converter os compostos de fórmula estrutural (I) uns nos outros, de acordo com reacções de transformação conhecidas na especialidade; ou, se desejado, converter um composto de fórmula estrutural (I) num sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável ou então converter um sal de adição de ácidos de um composto de fórmula estrutural (I) na sua forma de base livre, utilizando um alcali, e preparar, se desejado, formas estereoquimicamente isoméricas de tais compostos.
12. Composto de fórmula estrutural (IX)
seus N-óxidos, sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis e formas estereoquimicamente isoméricas, em que os simbolos R1, R2, X1, X2, X3, Y1, Y2 e A possuem as significações definidas na reivindicação 1. Lisboa, 4/02/2009
PT05716940T 2004-03-10 2005-03-07 Aril-piperidinas ou aril-piperazinas substituídas com heterociclos de 5 membros inibidoras de mtp PT1751131E (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04075771 2004-03-10
US55633604P 2004-03-25 2004-03-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1751131E true PT1751131E (pt) 2009-02-13

Family

ID=34928108

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT05716940T PT1751131E (pt) 2004-03-10 2005-03-07 Aril-piperidinas ou aril-piperazinas substituídas com heterociclos de 5 membros inibidoras de mtp

Country Status (27)

Country Link
US (2) US7504400B2 (pt)
EP (1) EP1751131B1 (pt)
JP (1) JP4846709B2 (pt)
KR (1) KR101171211B1 (pt)
CN (1) CN1930143B (pt)
AR (1) AR048316A1 (pt)
AT (1) ATE414698T1 (pt)
AU (1) AU2005219580B2 (pt)
BR (1) BRPI0508514A (pt)
CA (1) CA2558506C (pt)
DK (1) DK1751131T3 (pt)
EA (1) EA009455B1 (pt)
ES (1) ES2317206T3 (pt)
HK (1) HK1103582A1 (pt)
IL (1) IL177939A (pt)
JO (1) JO2537B1 (pt)
MX (1) MXPA06010253A (pt)
MY (1) MY142521A (pt)
NZ (1) NZ548817A (pt)
PA (1) PA8625401A1 (pt)
PL (1) PL1751131T3 (pt)
PT (1) PT1751131E (pt)
SI (1) SI1751131T1 (pt)
TW (1) TWI353984B (pt)
UA (1) UA85215C2 (pt)
WO (1) WO2005085226A1 (pt)
ZA (1) ZA200607542B (pt)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101272784A (zh) 2005-09-29 2008-09-24 塞诺菲-安万特股份有限公司 苯基-和吡啶基-1,2,4-噁二唑酮衍生物、它们的制备方法和它们作为药物的用途
EP1948629A1 (en) * 2005-10-31 2008-07-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted piperazines and piperidines as modulators of the neuropeptide y2 receptor
WO2008017381A1 (de) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
CN101663262B (zh) * 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
DE102007005045B4 (de) 2007-01-26 2008-12-18 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102007063671A1 (de) 2007-11-13 2009-06-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
WO2009079593A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl derivatives useful as modulators of the neuropeptide y2 receptor
US20090197947A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-06 The Research Foundation Of State University Of New York Medicaments and methods for lowering plasma lipid levels and screening drugs
ES2394547T3 (es) 2008-02-06 2013-02-01 Astrazeneca Ab Compuestos
TW201014822A (en) 2008-07-09 2010-04-16 Sanofi Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
GB0913342D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab Compounds - 801
SG178880A1 (en) 2009-08-26 2012-04-27 Sanofi Sa Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
CN102906087B (zh) * 2010-05-19 2016-03-23 桑多斯股份公司 制备手性三唑酮的方法
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8846666B2 (en) 2011-03-08 2014-09-30 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
JP6240667B2 (ja) 2012-05-22 2017-11-29 アウトイフオンイ トヘラペウトイクス リミテッド Ｋｖ３阻害剤としてのトリアゾール
HUE045701T2 (hu) 2013-03-13 2020-01-28 Forma Therapeutics Inc 2-Hidroxi-1-{4-[(4-fenilfenil)karbonil]piperazin-1-il}etán-1-on származékok és rokon vegyületek mint zsírsav szintáz (FASN) inhibitorok, rák kezelésére
JP2016517862A (ja) * 2013-04-25 2016-06-20 ユーハン・コーポレイションＹＵＨＡＮ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 新規トリアゾロン誘導体またはその塩、およびそれを含む医薬組成物
BR112015031291A2 (pt) 2013-06-20 2017-07-25 Bayer Cropscience Ag derivados de sulfureto de arila e derivados de arilalquil sulfóxido como acaricidas e inseticidas
CN105722830B (zh) 2013-06-20 2019-06-04 拜耳作物科学股份公司 作为杀螨剂和杀昆虫剂的芳基硫醚衍生物和芳基亚砜衍生物
WO2015016195A1 (ja) 2013-07-29 2015-02-05 協和発酵キリン株式会社 Ｗｎｔシグナル阻害剤
US10301318B2 (en) * 2014-06-25 2019-05-28 The General Hospital Corporation Neuroactive compounds and methods of using the same
GB201601301D0 (en) * 2016-01-25 2016-03-09 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
WO2017205709A1 (en) * 2016-05-27 2017-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Triazolones and tetrazolones as inhibitors of rock
MX2019000512A (es) 2016-07-12 2019-05-02 Bayer Cropscience Ag Compuestos biciclicos como plaguicidas.
US11161843B2 (en) 2017-01-24 2021-11-02 Sumitomo Chemical Company, Limited Fused heterocyclic compound and composition containing same
TWI767148B (zh) 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
CN113382633A (zh) 2018-10-29 2021-09-10 福马治疗股份有限公司 (4-(2-氟-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)(1-羟基环丙基)甲酮的固体形式
WO2022187206A1 (en) * 2021-03-01 2022-09-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Dual-target mu opioid and dopamine d3 receptors ligands; preparation and use thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9826412D0 (en) 1998-12-03 1999-01-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0013383D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
GB0013346D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
JO2654B1 (en) * 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents

Also Published As

Publication number Publication date
EA200601660A1 (ru) 2006-12-29
NZ548817A (en) 2009-04-30
US20070191383A1 (en) 2007-08-16
JP4846709B2 (ja) 2011-12-28
JO2537B1 (en) 2010-09-05
US7504400B2 (en) 2009-03-17
CN1930143B (zh) 2012-04-04
PL1751131T3 (pl) 2009-04-30
DK1751131T3 (da) 2009-03-16
JP2007527897A (ja) 2007-10-04
US20100004263A1 (en) 2010-01-07
KR101171211B1 (ko) 2012-08-07
WO2005085226A1 (en) 2005-09-15
MXPA06010253A (es) 2007-02-16
CA2558506A1 (en) 2005-09-15
CN1930143A (zh) 2007-03-14
CA2558506C (en) 2012-09-11
US7816360B2 (en) 2010-10-19
EA009455B1 (ru) 2007-12-28
PA8625401A1 (es) 2005-09-28
AU2005219580B2 (en) 2010-07-08
ZA200607542B (en) 2008-05-28
MY142521A (en) 2010-12-15
EP1751131B1 (en) 2008-11-19
AR048316A1 (es) 2006-04-19
SI1751131T1 (sl) 2009-04-30
ATE414698T1 (de) 2008-12-15
KR20070014121A (ko) 2007-01-31
BRPI0508514A (pt) 2007-08-14
HK1103582A1 (en) 2007-12-21
AU2005219580A1 (en) 2005-09-15
EP1751131A1 (en) 2007-02-14
IL177939A0 (en) 2006-12-31
ES2317206T3 (es) 2009-04-16
TW200540169A (en) 2005-12-16
IL177939A (en) 2011-08-31
UA85215C2 (uk) 2009-01-12
TWI353984B (en) 2011-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1751131E (pt) Aril-piperidinas ou aril-piperazinas substituídas com heterociclos de 5 membros inibidoras de mtp
US6569849B1 (en) N-Substituted azaheterocyclic compounds
RU2244713C2 (ru) N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты и их сложные эфиры, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования нейрогенной боли, воспаления и повышения уровня глюкозы в крови у субъекта
WO2005095350A1 (en) Pyrazole compounds and uses related thereto
JP2015531398A (ja) アルドステロンシンターゼインヒビター関連用途としてのインドリン化合物
SG178482A1 (en) Disubstituted [4-(5-aminomethyl-phenyl)-piperidin-1-yl]-1h-indol-3-yl]-methanones
JP5525261B2 (ja) Ｍｔｐ阻害性テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸誘導体
US6166009A (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
JP2006527706A (ja) セロトニン再取り込み阻害剤としてのインドール誘導体
US6071901A (en) Substituted dibenz[b,f]azepines and uses thereof
JP2010189275A (ja) ナフタレン誘導体
US6239148B1 (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
JPH11503128A (ja) 新規複素環式化合物
NO337711B1 (no) Mtp-hemmende aryl-piperidiner eller -piperaziner substituert med 5-leddede heterocykler
CN101550115A (zh) 一种新型取代哌嗪基烷氧基联苄类化合物、制备方法及医药用途
MXPA06004674A (en) Triazole compounds and uses related thereto
MXPA99003102A (en) N-substituted azaheterocyclic compounds