CN101316841A

CN101316841A - 芳基亚甲基脲衍生物及其用途

Info

Publication number: CN101316841A
Application number: CNA2006800447112A
Authority: CN
Inventors: 大野道博; 井上秀树; 林新之助; 戒能美技; 原直; 吉川悟
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 2005-11-29
Filing date: 2006-11-29
Publication date: 2008-12-03

Abstract

本发明涉及下式表示的芳基亚甲基脲衍生物及其可药用盐作为有效性成分的医药。本发明的芳基亚甲基脲衍生物及其可药用盐对于炎症性肠疾病和膀胱过动症的治疗或预防有用。

Description

芳基亚甲基脲衍生物及其用途

技术领域

本发明涉及芳基亚甲基脲衍生物及其药物用途，特别涉及治疗或预防剂。

背景技术

炎症性肠疾病为原因上不明确的难治性肠疾病的总称，主要包括溃疡性大肠炎和克罗恩病。溃疡性大肠炎主要是由于大肠粘膜的伤害伴随有糜烂或溃疡。其病变被认为主要在粘膜的下层。另一方面，克罗恩病为可在整个消化道的任何部位发生的原因不明的突发性慢性肠炎，其炎症可见深的溃疡或穿孔等，组织学上的特征为非干酪性肉芽肿。有从口腔到肛门整个消化道发病的可能。作为两种疾病的原因，可列举出免疫学异常、遗传学异常、环境因子、消化道的血管或淋巴管的障碍等，但多个因子复杂地交织在一起形成病态，根本原因尚不明确。

溃疡性大肠炎呈现粘血便、血便、腹泻、腹痛、食欲不振、吸收障碍引起的体重减少、全身倦怠感、贫血、心动过速等临床症状。克罗恩病呈现腹泻、腹痛、发热、全身倦怠、便血、体重减少、贫血、肠梗阻症状、恶心、腹膜炎等临床症状。

溃疡性大肠炎的药物治疗通常使用柳氮磺胺吡啶或5-氨基水杨酸。对于中度以上的患者使用以氢化泼尼松为代表的肾上腺皮质甾体、硫唑嘌呤等免疫抑制剂。除了药物疗法，还有除去血球成分的疗法或外科疗法。克罗恩病的治疗组合营养疗法、药物疗法、外科疗法来进行。药物疗法使用5-氨基水杨酸制剂、肾上腺皮质载体或免疫抑制剂。但是，这些药剂或药物疗法在效果或副作用上不充分，为了提高治疗效果期待更进一步的药剂。

近年来，炎症性细胞因子与炎症性肠疾病进展的关系正在受到关注。因此，正在积极进行炎症性细胞因子(TNFα、IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18等)的产生抑制、或者中和细胞因子的药剂的研究。炎症性细胞因子中，利用以肿瘤坏死因子α(TNFα)为靶向的生物制剂的治疗已经实用化，克罗恩病的抗TNFα抗体疗法或可溶性TNFα受体疗法对于重症患者的病变改善或甾体的减量显示了有效性。但是，由于有感染等的副作用，使用需要多加注意地予以观察。除了TNFα之外，还尝试了以IL-6或IL-2、IL-12为靶向的生物制剂的临床试验，但效果和安全性还有待证明。

由此可见，现在已知的炎症性肠疾病治疗药还不足以作为药物，炎症性肠疾病的发病机理尚未完全搞清，现在期待开发提高了治疗或预防效果的可经口给药的优异药剂。

另一方面，随着近年来的老龄人口的增加，苦于膀胱过动症的患者激增，药物疗法的需求正在正在增加。膀胱过动症是指2002年的国际尿控协会定义的“指具有尿意的急迫感，通常伴有尿频、夜间尿频，与有无迫切性失禁无关”的病态。其原因多种多样，大致分为神经源性膀胱过动症和非神经源性膀胱过动症。

神经源性膀胱过动症是在对下部尿路的神经支配出现了障碍时引起的，其原因有脑血管障碍、脑肿瘤、脑外伤、脑炎、脑肿瘤、正常压力性脑积水、认知症、帕金森病、纹状体黑质变性、进行性核上性麻痹、榄桥小脑萎缩、Shy-Drager综合征、脊髓损伤、脊髓脑血管障碍、脊髓肿瘤、脊髓炎、颈髓压迫症、脊髓空洞症、多发性硬化症、二分脊椎、脊髓膜瘤、Tetherrd cord综合征、脊髓病等。

非神经源性膀胱过动症为临床上没有明显的神经障碍时的膀胱过动症，其原因可列举出前列腺肥大之类的下部尿路闭塞疾病、老化、骨盆底肌肉组障碍等，多为病因无法特定的特发性。

对于膀胱过动症的已有治疗药仅为抗胆碱系药剂，其治疗效果基于阻碍存在于排尿肌的蕈毒碱3(M3)受体的活化、减弱排尿肌的收缩力，同时由于阻碍其他脏器的蕈毒碱受体，伴有口渴、便秘、眩晕、心动过速な等多脏器中的副作用。另外，还抑制排尿排尿肌自身的收缩，这也会引起残尿量的增加。这样，现在已知的膀胱过动症治疗药还不是成熟的药物，期望开发满足度更高的新药。

作为研究中的炎症性肠疾病治疗药，报告有专利文献1表示的化合物或其盐，

【化1】

[式中，Ar₁、Ar₂表示芳香烃(碳原子数6～14)或芳香族杂环，R₆～R₁₀表示氢原子、烷基、烯基、亚烷基环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、饱和杂环基、CH₂-卤素、CH(卤素)₂、C(卤素)₃、NO₂、(CH₂)_nCN等，E、G、M、Q、U表示C或N，p、r表示0～5的整数，q表示0～4的整数，X表示键或碳链等，Y表示O、S、NH、N-烷基等。]

本发明的一部分，在文字上包含于专利文献1中。但是，专利文献1中完全没有记载X的取代位置为邻位的实施例、具体例，发明的优选方案也只是记载优选间、对位取代，而完全没有涉及邻位取代。Ar₂的具体例、实施例示出的结构仅为吡啶，对于其他的结构也没有具体的记载。

另外，作为葡萄糖激酶抑制剂而非炎症性肠疾病治疗药和膀胱过动症治疗药，专利文献2中报告了作为结构类似化合物的下述式表示的化合物。

【化2】

[式中，A¹表示亚芳基、稠环环烷基亚芳基、稠环杂环基亚芳基、稠环环烷基杂亚芳基、稠环杂环基杂亚芳基，L₁表示-D-C1-6-亚烷基-E-、-D-C2-6-亚烯基-E-、-D-C2-6-亚炔基-E-、-D-环亚烷基-E-、-D-杂环烯-E-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-C(O)-、-NH-、-N(烷基)-、-C(＝N-OH)-、-C(＝N-O-烷基)-，D、E表示-O-、-S-，G₁表示C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C3-10-环烷基-C1-6-亚烷基-、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-环烷基芳基、杂芳基、杂环基、稠环环烷基杂芳基、稠环杂环基芳基、稠环芳基杂环基、稠环环烷基芳基，L₂表示C1-6-亚烷基、C2-6-亚烯基、C2-6-亚炔基-NR²⁰-、-C1-6-亚烷基-NR²⁰-、-C2-6-亚烯基-NR²⁰-、-C2-6-亚烷基-NR²⁰-，L₃表示-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-C(O)CH₂C(O)、-S(O)₂-，R²⁰表示氢原子、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、环烷基-亚烷基、芳基-亚烷基、杂芳基-亚烷基，R₁表示C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、环烷基-亚烷基、芳基-亚烷基、杂芳基-亚烷基等，G₂表示杂芳基、稠环杂环基杂芳基、稠环环烷基杂芳基等。]

本发明的一部分在文字上包含于专利文献2，但是，没有具有杂环取代基脲衍生物的具体记载。

【专利文献1】国际公开第04/037789号小册子

【专利文献2】国际公开第04/002481号小册子

发明内容

发明所要解决的技术问题

本发明的目的在于，鉴于迫切需要炎症性肠疾病和膀胱过动症的治疗或预防有用的药品，提供作为用于炎症性肠疾病和膀胱过动症治疗或预防的医药有用的低分子化合物。

用于解决技术问题的方法

本发明人进行了反复研究，结果发现通式(I)表示的芳基亚甲基脲衍生物或其可药用盐是作为炎症性肠疾病和膀胱过动症的治疗或预防的医药有效的低分子化合物，从而完成了发明。

即，本发明提供通式(I)表示的芳基亚甲基脲衍生物或其可药用盐。

通式(I)

【化3】

[式中，

A表示通式(II)、(III)、(IV)或(V)，

【化4】

(此处，

R²～R¹¹各自独立地表示氢、氰基、羟基、氨基、巯基、硝基、氟代、氯代、溴代、碘代、苯基、苄基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、甲酰基、碳原子数1～8的烷基(直链状、支链状或一部分或全部可环化，一部分可被氟、氯、溴和/或碘任意取代。在本说明书和权利要求书中，“碳原子数1～8的烷基”这一用语，只要无其他定义，就表示直链状、支链状或一部分或全部可环化，一部分可被氟、氯、溴和/或碘任意取代的碳原子数1～8的烷基)、碳原子数1～8的羟基烷基(直链状、支链状或一部分可环化。在本说明书和权利要求书中，“碳原子数1～8的羟基烷基”这一用语，只要无其他定义，就表示直链状、支链状或一部分可环化的碳原子数1～8的羟基烷基)或碳原子数1～8的烷氧基(直链状、支链状或一部分可环化。在本说明书和权利要求书中，“碳原子数1～8的烷氧基”这一用语，只要无其他定义，就表示直链状、支链状或一部分可环化的碳原子数1～8的烷氧基)，

T¹表示-O-、-S-、或-NR¹²-

(此处，R¹²表示氢、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的羟基烷基、碳原子数1～8的烷氧基或碳原子数1～8的烷基硫烷基(直链状、支链状或一部分可环化。在本说明书和权利要求书中，“碳原子数1～8的烷基硫烷基”这一用语，只要无其他定义，就表示直链状、支链状或一部分可环化的碳原子数1～8的烷基硫烷基))，

X表示-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR¹³-或-CH₂-

(此处，R¹³表示氢、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的羟基烷基、或碳原子数1～8的烷氧基)，

Ar¹表示吡唑、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、噁唑、噻唑、噁二唑或噻二唑

(它们可各自任意具有独立选自下述基团的1个或多个取代基。氰基、羟基、氨基、巯基、硝基、氟代、氯代、溴代、碘代、苯基、苄基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、甲酰基、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基(直链状、支链状或一部分可环化。在本说明书和权利要求书中，“碳原子数2～8的烯基”这一用语，只要无其他定义，就表示直链状、支链状或一部分可环化的碳原子数2～8的烯基)、碳原子数2～8的炔基(直链状、支链状或一部分可环化。在本说明书和权利要求书中，“碳原子数2～8的炔基”这一用语，只要无其他定义，就表示直链状、支链状或一部分可环化的碳原子数2～8的炔基)、碳原子数1～8的羟基烷基、碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数1～16的烷基氨基(表示被1个或2个独立选择的碳原子数1～8的烷基取代的氨基，该烷基为直链状、支链状或一部分或全部可环化。在本说明书和权利要求书中，“碳原子数1～16的烷基氨基”这一用语，只要无其他定义，就表示被1个或2个独立选择的碳原子数1～8的烷基取代的氨基，该烷基表示直链状、支链状或一部分或全部可环化的烷基氨基)、碳原子数1～8的烷基硫烷基和5～10元环的芳香族杂环(指除碳原子之外还含有1～5个选自氮原子、硫原子和氧原子1～3种杂原子的5～10元单环或双环式杂环芳基。在本说明书和权利要求书中，“5～10元环的芳香族杂环”这一用语，只要无其他定义，就表示除碳原子之外还含有1～5个选自氮原子、硫原子和氧原子1～3种杂原子的5～10元单环或双环式杂环芳基)，

(这些取代基还可任意具有独立选自下述基团的1个或多个取代基。氰基、羟基、氨基、巯基、硝基、氟代、氯代、溴代、碘代、苯基、苄基、羧基、苄氧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、甲酰基、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数2～8的炔基、碳原子数1～8的羟基烷基、碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数1～8的烷氧基羰基、碳原子数1～8的羟基烷基氧基(直链状、支链状或一部分可环化。在本说明书和权利要求书中，“碳原子数1～8的羟基烷基氧基”这一用语，只要无其他定义，就表示直链状、支链状或一部分可环化的碳原子数1～8的羟基烷基氧基)、碳原子数1～16的烷基氨基、碳原子数1～8的烷基硫烷基、碳原子数1～8的烷基磺酰基(直链状、支链状或一部分可环化。在本说明书和权利要求书中，“碳原子数1～8的烷基磺酰基”这一用语，只要无其他定义，就表示直链状、支链状或一部分可环化的碳原子数1～8的烷基磺酰基)、三氟甲磺酰基、被碳原子数1～8的烷基烷基化的磺酰胺和5～10元环的芳香族杂环)，

Ar²表示通式(VI)或通式(VII)

【化5】

[式中，Y¹～Y⁸各自独立地表示N、或CR¹⁴，Y¹～Y⁴中，至少两个为N，Y⁵～Y⁸中至少两个为N。

(此处，R¹⁴独立地选自下述基团。

氢、氰基、羟基、氨基、巯基、硝基、氟代、氯代、溴代、碘代、苯基、苄基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、甲酰基、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数2～8的炔基、碳原子数1～8的羟基烷基、碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数1～16的烷基氨基、碳原子数1～8的烷基硫烷基和5～10元环的芳香族杂环

(这些取代基还可任意具有独立选自下述基团的1个或多个取代基。

氰基、羟基、氨基、巯基、硝基、氟代、氯代、溴代、碘代、苯基、苄基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、甲酰基、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数2～8的炔基、碳原子数1～8的羟基烷基、碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数1～16的烷基氨基、碳原子数1～8的烷基硫烷基和5～10元环的芳香族杂环)，

R¹表示：

氢、氰基、羟基、氨基、巯基、硝基、氟代、氯代、溴代、碘代、苯基、苄基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、甲酰基、甲酰基氨基、氨基磺酰基、苯氧基、茚满、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数2～8的炔基、碳原子数1～8的羟基烷基、碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数1～16的烷基氨基、碳原子数1～16的羟基烷基氨基(被1个或2个独立选择的碳原子数1～8的羟基烷基取代的氨基)、碳原子数1～8的烷基硫烷基、碳原子数1～8的烷基亚磺酰基(直链状、支链状或一部分可环化。在本说明书和权利要求书中，“碳原子数1～8的烷基亚磺酰基”这一用语，只要无其他定义，就表示直链状、支链状或一部分可环化的碳原子数1～8的烷基亚磺酰基)、碳原子数1～8的烷基磺酰基、碳原子数6～14的芳基硫烷基、碳原子数6～14的芳基亚磺酰基、碳原子数6～14的芳基磺酰基、被碳原子数1～8的烷基烷基化的酰胺、被碳原子数1～8的烷基烷基化的磺酰胺、被碳原子数1～8的烷基烷基化的氨基甲酸酯、被碳原子数1～8的烷基烷基化的脲、被羧基化的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基羰基、含有碳原子数1～8的烷基的烷基羰基、5～10元环的芳香族杂环、5～10元环的单环杂环(指除碳原子之外还含有1～5个选自氮原子、硫原子和氧原子1～3种杂原子的5～10元单环杂环芳基，或其一部分或全部是饱和的，可任意地在环的一部分上含有羰基。在本说明书和权利要求书中，“5～10元环的单环杂环”这一用语，只要无其他定义，就表示含有1～5个选自氮原子、硫原子和氧原子1～3种杂原子的5～10元单环杂环芳基或其一部分或全部是饱和的，可任意地在环的一部分上含有羰基的单环杂环)或5～10元环的双环式杂环(为除碳原子以外还含有1～5个选自氮原子、硫原子和氧原子1～3种杂原子的5～10元双环式杂环芳基或其一部分或全部是饱和的。在本说明书和权利要求书中，“5～10元环的双环式杂环”这一用语，只要无其他定义，就表示除碳原子之外还含有1～5个选自氮原子、硫原子和氧原子1～3种杂原子的5～10元双环式杂环芳基或其一部分或全部饱和的双环式杂环)、

(这些取代基可任意具有独立选自下述基团的1种或多种取代基。

氰基、羟基、氨基、巯基、硝基、氟代、氯代、溴代、碘代、苯基、苄基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、甲酰基、甲酰基氨基、氨基磺酰基、苯氧基、茚满、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数2～8的炔基、碳原子数1～8的羟基烷基、碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数1～16的烷基氨基、碳原子数1～16的羟基烷基氨基、碳原子数1～8的烷基硫烷基、碳原子数1～8的烷基亚磺酰基、碳原子数1～8的烷基磺酰基、碳原子数6～14的芳基硫烷基、碳原子数6～14的芳基亚磺酰基、碳原子数6～14的芳基磺酰基、被碳原子数1～8的烷基烷基化的酰胺、被碳原子数1～8的烷基烷基化的磺酰胺、被碳原子数1～8的烷基烷基化的氨基甲酸酯、被碳原子数1～8的烷基烷基化的脲、被羧基化的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基羰基、碳原子数1～8的烷基羰基、5～10元环的芳香族杂环、5～10元环的单环杂环、5～10元环的双环式杂环、碳原子数1～8的亚烷基(直链状、支链状或一部分可环化。在本说明书和权利要求书中，“碳原子数1～8的亚烷基”这一用语，只要无其他定义，就表示直链状、支链状或一部分可环化的碳原子数1～8的亚烷基)、碳原子数2～8的亚烯基(直链状、支链状或一部分可环化。在本说明书和权利要求书中，“碳原子数1～8的亚烯基”这一用语，只要无其他定义，就表示直链状、支链状或一部分可环化的碳原子数1～8的亚烯基)、和碳原子数1～8的亚烷基二氧基(直链状、支链状或一部分可环化。在本说明书和权利要求书中，“碳原子数1～8的亚烷基二氧基”这一用语，只要无其他定义，就表示直链状、支链状或一部分可环化的碳原子数1～8的亚烷基二氧基)

氰基、羟基、氨基、巯基、硝基、氟代、氯代、溴代、碘代、苯基、苄基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、甲酰基、甲酰基氨基、氨基磺酰基、茚满、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的羟基烷基、碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数1～16的烷基氨基、碳原子数1～16的羟基烷基氨基、被碳原子数1～8的烷基烷基化的酰胺、被碳原子数1～8的烷基烷基化的氨基甲酸酯、被羧基化的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基羰基、碳原子数1～8的烷基羰基、5～10元环的单环杂环、5～10元环的双环式杂环、5～10元环的芳香族杂环和碳原子数1～8的亚烷基二氧基)]。

本发明还提供含有上述本发明的芳基亚甲基脲衍生物或其可药用盐的医药。再者、本发明提供含有上述本发明的芳基亚甲基脲衍生物或其可药用盐的炎症性肠疾病和膀胱过动症的治疗或预防剂。

发明效果

本发明公开的芳基亚甲基脲衍生物与以往的低分子化合物相比，具有优异的炎症性肠疾病和膀胱过动症的治疗或预防效果。

附图说明

图1为以律动性膀胱收缩次数(律动性膀胱收缩反应的指标)的变化率表示的本发明化合物(实施例2)的效果(静脉内给药)。

图2为以律动性膀胱收缩次数(律动性膀胱收缩反应的指标)的变化率表示的本发明化合物(实施例9)的效果(静脉内给药)。

图3为本发明化合物(实施例2)对于环磷酰胺诱发膀胱炎大鼠的排尿频率(A)和排尿收缩压(B)的效果(静脉内给药)。

图4为本发明化合物(实施例81)对于环磷酰胺诱发膀胱炎大鼠的排尿频率(A)和排尿收缩压(B)的效果(静脉内给药)。

具体实施方式

在本说明书和权利要求书的范围内，表示取代基的化学式中，与表示单键的单线的前端正交相切的波浪线表示用该相切的单键键合该取代基和含有该取代基的通式中的其他结构。例如，作为通式(I)中的A列举的、通式(II)中存在的二个波浪线中，与左侧的波浪线相切的单键为与连接于通式(I)中的脲结构的碳原子键合的单键，与右侧的波浪线相切的单键为与X键合的单键。同样地，作为通式(I)中的Ar²列举的、通式(VI)中存在的二个波浪线中，与左侧的波浪线相切的单键为与X键合的单键，与右侧的波浪线相切的单键为与R¹键合的单键。

本发明中，只要没有特别说明就包含所有的异构体。例如，烷基、烷氧基和亚烷基包括直链的和支链的。而且，双键、环、稠环的异构体(E体、Z体、顺式体、反式体)、由于手性碳的存在引起的异构体(R体、S体、α体、β体、对映体异构体、非对映异构体)、具有旋光性的光学活性体(D体、L体、d体、l体)、通过色谱分离的极性体(高极性体、低极性体)、平衡化合物、它们任意比例的混合物、外消旋混合物均包含在本发明中。

本发明中，作为碳原子数1～8的烷基，包括直链的、支链的、一部分或全体环化的烷基。可以一部被氟、氯、溴和/或碘取代。例如，可列举出：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丙基甲基、环丙基乙基、环己基甲基、环己基乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氯甲基、三氯乙基和它们的异构体等。

作为碳原子数2～8的烯基，包括直链的、支链的、一部分或全部环化的烯基。例如，列举出：乙烯基、丙烯基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基、己二烯基、庚烯基、庚二烯基、辛烯基、辛二烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环戊二烯基、环己二烯基、环庚二烯基、环辛二烯基等。

作为碳原子数2～8的炔基，包括直链的、支链的、一部分或全部环化的炔基。例如，可列举出：乙炔基、丙炔基、丁炔基、丁二炔基、戊炔基、戊二炔基、己炔基、己二炔基、庚炔基、庚二炔基、辛炔基、辛二炔基和它们的异构体等。

作为碳原子数1～8的亚烷基，包括直链的、支链的、一部分环化的亚烷基。例如，可列举出：亚甲基、亚乙基、亚丙基、二甲基亚乙基、四甲基亚乙基和它们的异构体等。

作为碳原子数2～8的亚烯基，包括直链的、支链的、一部分环化的亚烯基。例如，可列举出：亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基和它们的异构体等。

作为碳原子数1～8的亚烷基二氧基，包括包括直链的、支链的、一部分环化的亚烷基二氧基。例如，可列举出：亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、亚丙基二氧基、二甲基亚乙基二氧基、四甲基亚乙基二氧基、环戊烷-1，1-二氧基、环己烷-1，1-二氧基和它们的异构体等。

作为碳原子数1～8的羟基烷基，包括直链的、支链的、一部分环化的羟基烷基。例如，可列举出：羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、羟基戊基、羟基己基、羟基庚基、羟基辛基、羟基环丙基、羟基环丁基、羟基环戊基、羟基环己基、羟基环庚基、羟基环辛基、羟基环丙基甲基、羟基环丙基乙基、羟基环己基甲基、羟基环己基乙基和它们的异构体等。

作为碳原子数1～8的烷氧基，包括直链的、支链的、一部分环化的烷氧基。例如，可列举出：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊基氧基、己基氧基、庚基氧基、辛基氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基、环辛基氧基、环丙基甲氧基、环丙基乙氧基、环己基甲氧基和它们的异构体等。

碳原子数1～16的烷基氨基表示被1个或2个独立选择的碳原子数1～8的烷基(与上述定义相同)取代的氨基，烷基包括直链的、支链的、一部分或全部环化的烷基。例如，可列举出：甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、己基氨基、庚基氨基、辛基氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基、环庚基氨基、环辛基氨基、(环丙基甲基)氨基、(环丙基乙基)氨基、(环己基甲基)氨基、(环己基乙基)氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、甲基-乙基-氨基、甲基-丙基-氨基、乙基-丙基-氨基、环丙基-甲基-氨基、环丙基-乙基-氨基、环己基-甲基-氨基、环己基-乙基-氨基、氮丙啶、三氟乙基氨基、甲基-叔丁基-氨基、异丙基-叔丁基-氨基、乙基-异丙基-氨基和它们的异构体等。

碳原子数1～16的羟基烷基氨基表示被1个或2个独立选择的碳原子数1～8的羟基烷基(与上述定义相同)取代的氨基，羟基烷基包括直链的、支链的、一部分或全部环化的羟基烷基。例如，可列举出：羟基甲基氨基、羟基乙基氨基、羟基丙基氨基、羟基丁基氨基、羟基戊基氨基、羟基己基氨基、羟基庚基氨基、羟基辛基氨基、羟基环丙基氨基、羟基环丁基氨基、羟基环戊基氨基、羟基环己基氨基、羟基环庚基氨基、羟基环辛基氨基、(羟基环丙基甲基)氨基、(羟基环丙基乙基)氨基、(羟基环己基甲基)氨基、(羟基环己基乙基)氨基、二(羟基甲基)氨基、二(羟基乙基)氨基、二(羟基丙基)氨基、二(羟基丁基)氨基和它们的异构体等。

作为碳原子数1～8的烷基硫烷基包括直链的、支链的、一部分环化的烷基硫烷基。例如，可列举出：甲基硫烷基、乙基硫烷基、丙基硫烷基、丁基硫烷基、戊基硫烷基、己基硫烷基、庚基硫烷基、辛基硫烷基、环丙基硫烷基、环丁基硫烷基、环戊基硫烷基、环己基硫烷基、环庚基硫烷基、环辛基硫烷基、环丙基甲基硫烷基、环丙基乙基硫烷基、环己基甲基硫烷基、环己基乙基硫烷基和它们的异构体等。

作为碳原子数1～8的烷基亚磺酰基，包括直链的、支链的、一部分环化的烷基亚磺酰基。例如，可列举出：甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基、己基亚磺酰基、庚基亚磺酰基、辛基亚磺酰基、环丙基亚磺酰基、环丁基亚磺酰基、环戊基亚磺酰基、环己基亚磺酰基、环庚基亚磺酰基、环辛基亚磺酰基、环丙基甲基亚磺酰基、环丙基乙基亚磺酰基、环己基甲基亚磺酰基、环己基乙基亚磺酰基和它们的异构体等。

作为碳原子数1～8的烷基磺酰基，包括直链的、支链的、一部分环化的烷基磺酰基。例如，可列举出：甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基、戊基磺酰基、己基磺酰基、庚基磺酰基、辛基磺酰基、环丙基磺酰基、环丁基磺酰基、环戊基磺酰基、环己基磺酰基、环庚基磺酰基、环辛基磺酰基、环丙基甲基磺酰基、环丙基乙基磺酰基、环己基甲基磺酰基、环己基乙基磺酰基和它们的异构体等。

作为碳原子数6～14的芳基硫烷基，例如，可列举出：苯硫烷基、甲苯硫烷基、吡啶硫烷基、萘硫烷基等。

作为碳原子数6～14的芳基亚磺酰基，例如，可列举出：苯亚磺酰基、甲苯亚磺酰基、吡啶亚磺酰基、萘亚磺酰基等。

作为碳原子数6～14的芳基磺酰基，例如，可列举出：苯磺酰基、甲苯磺酰基、吡啶磺酰基、萘磺酰基等。

被碳原子数1～8的烷基烷基化的酰胺为酰胺上取代碳原子数1～8的烷基(与上述定义相同)形成的物质，表示(碳原子数1～8的烷基)-CONH-、(碳原子数1～8的烷基)-NHCO-、(碳原子数1～8的烷基)-CON(碳原子数1～8的烷基)-或(碳原子数1～8的烷基)-N(碳原子数1～8的烷基)-CO-。例如，可列举出：乙酰胺、丙酰胺、正丁酰胺、新戊酰胺、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、N-甲基乙酰胺、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基和它们的异构体等。

被碳原子数1～8的烷基烷基化的磺酰胺为磺酰胺上取代碳原子数1～8的烷基(与上述定义相同)形成的物质，表示(碳原子数1～8的烷基)-SO₂NH-或(碳原子数1～8的烷基)-NHSO₂-。例如，可列举出：甲基磺酰胺、乙基磺酰胺、丙基磺酰胺、丁基磺酰胺、戊基磺酰胺、己基磺酰胺、庚基磺酰胺、辛基磺酰胺、环丙基磺酰胺、环丁基磺酰胺、环戊基磺酰胺、环己基磺酰胺、环庚基磺酰胺、环辛基磺酰胺、环丙基甲基磺酰胺、环丙基乙基磺酰胺、环己基甲基磺酰胺、环己基乙基磺酰胺、甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、丙基氨基磺酰基、丁基氨基磺酰基、戊基氨基磺酰基、己基氨基磺酰基、庚基氨基磺酰基、辛基氨基磺酰基、环丙基氨基磺酰基、环丁基氨基磺酰基、环戊基氨基磺酰基、环己基氨基磺酰基、环庚基氨基磺酰基、环辛基氨基磺酰基、环丙基甲基氨基磺酰基、环丙基乙基氨基磺酰基、环己基甲基氨基磺酰基、环己基乙基氨基磺酰基和它们的异构体等。

被碳原子数1～8的烷基烷基化的氨基甲酸酯为氨基甲酸乙酯上取代碳原子数1～8的烷基(与上述定义相同)形成的物质，表示(碳原子数1～8的烷基)-OCONH-或(碳原子数1～8的烷基)-NHCOO-。例如，可列举出：甲基氨基甲酸酯、乙基氨基甲酸酯、丙基氨基甲酸酯、异丙基氨基甲酸酯、正丁基氨基甲酸酯、仲丁基氨基甲酸酯、异丁基氨基甲酸酯、叔丁基氨基甲酸酯、甲基氨基甲酰基氧基、乙基氨基甲酰基氧基、丙基氨基甲酰基氧基、异丙基氨基甲酰基氧基、正丁基氨基甲酰基氧基、仲丁基氨基甲酰基氧基、异丁基氨基甲酰基氧基、叔丁基氨基甲酰基氧基和它们的异构体等。

被碳原子数1～8的烷基烷基化的脲为脲上取代碳原子数1～8的烷基(与上述定义相同)形成的物质，表示(碳原子数1～8的烷基)-NHCONH-、-N(碳原子数1～8的烷基)CONH₂。例如，可列举出：甲基脲、乙基脲、丙基脲、异丙基脲、正丁基脲、仲丁基脲、异丁基脲、叔丁基脲和它们的异构体等。

被羧基化的碳原子数1～8的烷基为碳原子数1～8的烷基(与上述定义相同)上取代羧基形成的物质，表示-(碳原子数1～8的烷基)-COOH。例如，可列举出：羧甲基、羧乙基、羧丙基、羧丁基和它们的异构体等。

氨基甲酰基表示-CONH₂。

硫代氨基甲酰基表示-CSNH₂。

碳原子数1～8的烷氧基羰基为羰基上取代碳原子数1～8的烷氧基(与上述定义相同)形成的物质，表示(碳原子数1～8的烷氧基)-CO-。例如，可列举出：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊基氧基羰基、己基氧基羰基、庚基氧基羰基、辛基氧基羰基、环丙氧基羰基、环丁氧基羰基、环戊基氧基羰基、环己基氧基羰基、环庚基氧基羰基、环辛基氧基羰基、环丙基甲氧基羰基、环丙基乙氧基羰基、环己基甲氧基羰基和它们的异构体等。

碳原子数1～8的烷基羰基为羰基上取代碳原子数1～8的烷基(与上述定义相同)形成的物质，表示-CO-(碳原子数1～8的烷基)。例如，可列举出：甲基羰基(乙酰基)、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基(新戊酰基)、戊基羰基、己基羰基、庚基羰基、辛基羰基、环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、环庚基羰基、环辛基羰基、环丙基甲基羰基、环丙基乙基羰基、环己基甲基羰基、环己基乙基羰基、三氟甲基羰基和它们的异构体等。

5～10元环的芳香族杂环指除碳原子之外还含有1～5个选自氮原子、硫原子和氧原子1～3种杂原子的5～10元单环或双环式杂环芳基。例如，可列举出：吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡唑、嘧啶、哒嗪、三嗪、呋喃、吡喃、噻吩、硫代吡喃、硫杂

、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、呋咱、噁二唑、吲哚、异吲哚、吲嗪、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、吲唑、喹啉、异喹啉、喹嗪、嘌呤、酞嗪、喹噁啉、喹唑啉、肉啉、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑等。

5～6元环的芳香族杂环为除碳原子以外还含有1～4个选自窒素原子、硫黄原子和酸素原子的1～3种杂原子的5～6元单环芳基。例如，可列举出：吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡唑、嘧啶、哒嗪、三嗪、呋喃、吡喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑等。

5～10元环的单环杂环指除碳原子之外还含有1～5个选自氮原子、硫原子和氧原子1～3种杂原子的5～10元单环杂环芳基、或其一部分或全部饱和的单环杂环。环一部分可含有羰基。例如，可列举出：吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡唑、嘧啶、哒嗪、氮杂二氮杂

呋喃、吡喃、噁庚英、噻吩、硫代吡喃、硫杂

噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、呋咱、噁二唑、噁嗪、噁二嗪、氧氮杂

噁二氮杂

噻二唑、噻嗪、噻二嗪、硫氮杂硫二氮杂

吡咯啉、二氢吡咯、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、三嗪、三唑啉、三唑烷、四唑啉、四唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、哌啶-4-酮、二氢吡唑、四氢吡唑、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢哒嗪、二氢氮杂

四氢氮杂

全氢氮杂

二氢二氮杂

四氢二氮杂

全氢二氮杂

哌啶-2-酮、吡咯烷-2-酮、氮杂环庚烷-2-酮、氮杂环辛烷-2-酮、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、二氢噁庚英、四氢噁庚英、全氢噁庚英、二氢噻吩、四氢噻吩、二氢硫代吡喃、四氢硫代吡喃、二氢硫杂

四氢硫杂

全氢硫杂

二氢噁唑、四氢噁唑(噁唑烷)、二氢异噁唑、四氢异噁唑(异噁唑烷)、二氢噻唑、四氢噻唑(噻唑烷)、二氢异噻唑、四氢异噻唑(异噻唑烷)、二氢呋咱、四氢呋咱、二氢噁二唑、四氢噁二唑(噁二唑烷)、二氢噁嗪、四氢噁嗪、二氢噁二嗪、四氢噁二嗪、二氢氧氮杂四氢氧氮杂

全氢氧氮杂

二氢噁二氮杂

四氢噁二氮杂

全氢噁二氮杂

二氢噻二唑、四氢噻二唑(噻二唑烷)、二氢噻嗪、四氢噻嗪、二氢噻二嗪、四氢噻二嗪、二氢硫氮杂

四氢硫氮杂

全氢硫氮杂

二氢硫二氮杂

四氢硫二氮杂

全氢硫二氮杂

吗啉、硫代吗啉、噻噁烷、氧硫杂环戊烷、二氧戊环、二噁烷等。

5～10元环的双环式杂环指除碳原子之外还含有1～5个选自氮原子、硫原子和氧原子1～3种杂原子的5～10元双环式杂环芳基、或其一部分或全部饱和的双环式杂环。例如，可列举出：吲哚、异吲哚、吲嗪、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、吲唑、喹啉、异喹啉、喹嗪、嘌呤、酞嗪、喹噁啉、喹唑啉、肉啉、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、色烯、苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑、吲哚啉、异吲哚啉、二氢苯并呋喃、全氢苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、全氢异苯并呋喃、二氢苯并噻吩、全氢苯并噻吩、二氢异苯并噻吩、全氢异苯并噻吩、二氢吲唑、全氢吲唑、二氢喹啉、四氢喹啉、全氢喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、全氢异喹啉、二氢酞嗪、四氢酞嗪、全氢酞嗪、二氢喹噁啉、四氢喹噁啉、全氢喹噁啉、二氢喹唑啉、四氢喹唑啉、全氢喹唑啉、二氢肉啉、四氢肉啉、全氢肉啉、苯并噻噁烷、二氢苯并噁嗪、二氢苯并噻嗪、吡嗪并吗啉、二氢苯并噁唑、全氢苯并噁唑、二氢苯并噻唑、全氢苯并噻唑、二氢苯并咪唑、全氢苯并咪唑、二氧杂茚满、苯并二噁烷、苯并间二氧杂环戊烯、苯并二噁英、苯并[1，4]二噁英、二氢苯并[1，4]二噁英、色烷、色烯等。

作为碳原子数1～8的羟基烷基氧基，包括直链的、支链的、一部分环化的羟基烷基氧基。例如，可列举出：羟基甲基氧基、羟基乙基氧基、羟基丙基氧基、羟基丁基氧基、羟基戊基氧基、羟基己基氧基、羟基庚基氧基、羟基辛基氧基、羟基环丙基氧基、羟基环丁基氧基、羟基环戊基氧基、羟基环己基氧基、羟基环庚基氧基、羟基环辛基氧基、羟基环丙基甲基氧基、羟基环丙基乙基氧基、羟基环己基甲基氧基、羟基环己基乙基氧基和它们的异构体等。

本发明中，包括所有的可药用盐。通式(I)表示的本发明芳基亚甲基脲衍生物以公知的方法转换为相应的盐。盐优选无毒、水溶性的盐。适当的盐可列举出：碱金属(钾、钠等)的盐、碱土类金属(钙、镁等)的盐、铵盐、可药用的有机胺(四甲基铵、三乙基胺、甲基胺、二甲基胺、二乙基胺、叔丁基胺、环戊基胺、苄基胺、苯乙基胺、哌啶、单乙醇胺、二乙醇胺、三(羟基甲基)胺、赖氨酸、精氨酸、N-甲基-D-葡萄糖胺等)的盐。

通式(I)表示的本发明芳基亚甲基脲衍生物以公知的方法转换为相应的酸加成盐。优选无毒、水溶性的酸加成盐。适当的酸加成盐可列举出：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐之类的无机酸盐、或醋酸盐、三氟醋酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸酸盐、柠檬酸盐、安息香酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、依西酸盐、葡糖醛酸盐、葡糖酸盐之类的有机酸盐。

通式(I)表示的本发明化含物或其可药用盐还可通过公知的方法转换为溶剂合物。优选无毒且水溶性的溶剂合物。适当的溶剂合物，例如，可列举出：水、醇系的溶剂(例如乙醇等)之类的溶剂合物。

本发明的通式(I)表示的芳基亚甲基脲衍生物中，优选的方案如下。

A为通式(II)～(V)，优选通式(II)或通式(III)，特别优选通式(II)。

R²～R¹¹为氢、氰基、羟基、氨基、巯基、硝基、氟代、氯代、溴代、碘代、苯基、苄基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、甲酰基、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的羟基烷基或碳原子数1～8的烷氧基，优选氢、氰基、羟基、氨基、巯基、氟代、氯代、溴代、碘代、苯基、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～3的羟基烷基或碳原子数1～8的烷氧基，更优选氢、氟代、氯代、溴代、碘代或碳原子数1～8的烷基，最优选氢、氟代、氯代、三氟甲基或甲基。

T¹为-O-、-S-、或-NR¹²-(R¹²与上述相同)，优选-O-或-S-，更优选-S-。

X为-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR¹³-(R¹³与上述相同)或-CH₂-，优选-O-、-S-、-NR¹³-(R¹³表示氢或碳原子数1～8的烷基。)或-CH₂-，更优选-O-、或-CH₂-，最优选-O-。

Ar¹为吡唑、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、噁唑、噻唑、噁二唑或噻二唑，优选吡唑、噻吩、噁唑、噻唑、噁二唑或噻二唑，更优选通式(XII)表示的吡唑：

【化6】

[式中，R²³为叔丁基、叔戊基、新戊基、环丙基、环戊基、呋喃基或2-甲基呋喃基，

R²⁴表示苯基或吡啶基(它们可具有独立选自下述解团的1个或多个取代基。羟基、氨基、硝基、氟代、氯代、溴代、碘代、羧基、苄氧基、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数1～8的烷氧基羰基、碳原子数1～8的羟基烷基氧基、碳原子数1～16的烷基氨基、碳原子数1～8的烷基硫烷基、碳原子数1～8的烷基磺酰基、三氟甲磺酰基和被碳原子数1～8的烷基烷基化的磺酰胺)]。

Ar¹的取代基为氰基、羟基、氨基、巯基、硝基、氟代、氯代、溴代、碘代、苄基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、甲酰基、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数2～8的炔基、碳原子数1～8的羟基烷基、碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数1～16的烷基氨基、碳原子数1～8的烷基硫烷基、苯基或5～10元环的芳香族杂环(这些取代基还可进一步具有独立选自下述基团的1个或多个取代基。氰基、羟基、氨基、巯基、硝基、氟代、氯代、溴代、碘代、苯基、苄基、羧基、苄氧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、甲酰基、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数2～8的炔基、碳原子数1～8的羟基烷基、碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数1～8的烷氧基羰基、碳原子数1～8的羟基烷基氧基、碳原子数1～16的烷基氨基、碳原子数1～8的烷基硫烷基、碳原子数1～8的烷基磺酰基、三氟甲磺酰基、被碳原子数1～8的烷基烷基化的磺酰胺和5～10元环的芳香族杂环)、苯基、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的羟基烷基、吡啶基或呋喃基(苯基、吡啶基或呋喃基还可进一步具有独立选自下述基团的1个或多个取代基。优选羟基、氨基、硝基、氟代、氯代、溴代、碘代、羧基、苄氧基、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数1～8的烷氧基羰基、碳原子数1～8的羟基烷基氧基、碳原子数1～16的烷基氨基、碳原子数1～8的烷基硫烷基、碳原子数1～8的烷基磺酰基、氟三氟甲磺酰基和被碳原子数1～8的烷基烷基化的磺酰胺，进一步优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、叔戊基、新戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、苯基、吡啶基、呋喃基、2-甲基呋喃基、3-甲基呋喃基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、3-羟基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基-3-羟基苯基、4-甲基-2-羟基苯基、4-甲基-3-氨基苯基、4-甲基-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-苄基氧基苯基、3-氨基苯基、2-甲基吡啶基、3-甲基吡啶基或4-甲基吡啶基。

取代基的数量优选1～3，更优选2。

R²³为叔丁基、叔戊基、新戊基、环丙基、环戊基、呋喃基或2-甲基呋喃基，优选叔丁基、叔戊基、新戊基、环丙基、环戊基、环己基、呋喃基，更优选叔丁基、叔戊基、环戊基，最优选叔丁基。

R²⁴为苯基或吡啶基(它们可具有独立选自下述基团的1个或多个的取代基。羟基、氨基、硝基、氟代、氯代、溴代、碘代、羧基、苄氧基、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数1～8的烷氧基羰基、碳原子数1～8的羟基烷基氧基、碳原子数1～16的烷基氨基、碳原子数1～8的烷基硫烷基、碳原子数1～8的烷基磺酰基、氟三氟甲磺酰基或被碳原子数1～8的烷基烷基化的磺酰胺)，优选苯基、吡啶基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲基吡啶基、3-甲基吡啶基、4-甲基-3-羟基苯基或4-甲基吡啶基，更优选苯基、4-甲基苯基、4-甲基-3-羟基苯基或4-甲基吡啶基，最优选4-甲基苯基或4-甲基-3-羟基苯基。

Ar²为通式(VI)或通式(VII)，优选通式(VIII)、(IX)、(X)或(XI)，

【化7】

[式中，R¹⁵～R²²各自独立地表示氢或碳原子数1～8的烷基。]，更优选通式(VIII)或(IX)。

R¹⁵～R²²为氢或碳原子数1～8的烷基，优选氢或甲基。

R¹为氢、氰基、羟基、氨基、巯基、硝基、氟代、氯代、溴代、碘代、苯基、苄基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、甲酰基、甲酰基氨基、氨基磺酰基、苯氧基、茚满、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数2～8的炔基、碳原子数1～8的羟基烷基、碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数1～16的烷基氨基、碳原子数1～16的羟基烷基氨基、碳原子数1～8的烷基硫烷基、碳原子数1～8的烷基亚磺酰基、碳原子数1～8的烷基磺酰基、碳原子数6～14的芳基硫烷基、碳原子数6～14的芳基亚磺酰基、碳原子数6～14的芳基磺酰基、被碳原子数1～8的烷基烷基化的酰胺、被碳原子数1～8的烷基烷基化的磺酰胺、被碳原子数1～8的烷基烷基化的氨基甲酸酯、被碳原子数1～8的烷基烷基化的脲、被羧基化的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基羰基、碳原子数1～8的烷基羰基、5～10元环的芳香族杂环、5～10元环的单环杂环或5～10元环的双环式杂环

(这些取代基可具有独立选自下述基团的1个或多个取代基。氰基、羟基、氨基、巯基、硝基、氟代、氯代、溴代、碘代、苯基、苄基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、甲酰基、甲酰基氨基、氨基磺酰基、苯氧基、茚满、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数2～8的炔基、碳原子数1～8的羟基烷基、碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数1～16的烷基氨基、碳原子数1～16的羟基烷基氨基、碳原子数1～8的烷基硫烷基、碳原子数1～8的烷基亚磺酰基、碳原子数1～8的烷基磺酰基、碳原子数6～14的芳基硫烷基、碳原子数6～14的芳基亚磺酰基、碳原子数6～14的芳基磺酰基、被碳原子数1～8的烷基烷基化的酰胺、被碳原子数1～8的烷基烷基化的磺酰胺、被碳原子数1～8的烷基烷基化的氨基甲酸酯、被碳原子数1～8的烷基烷基化的脲、被羧基化的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基羰基、碳原子数1～8的烷基羰基、5～10元环的芳香族杂环、5～10元环的单环杂环、5～10元环的双环式杂环、碳原子数1～8的亚烷基、碳原子数2～8的亚烯基和碳原子数1～8的亚烷基二氧基

(这些取代基还可进一步具有独立选自下述基团的1个或多个取代基。氰基、羟基、氨基、巯基、硝基、氟代、氯代、溴代、碘代、苯基、苄基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、甲酰基、甲酰基氨基、氨基磺酰基、茚满、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的羟基烷基、碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数1～16的烷基氨基、碳原子数1～16的羟基烷基氨基、被碳原子数1～8的烷基烷基化的酰胺、被碳原子数1～8的烷基烷基化的氨基甲酸酯、被羧基化的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基羰基、碳原子数1～8的烷基羰基、5～10元环的单环杂环、5～10元环的双环式杂环、5～10元环的芳香族杂环和碳原子数1～8的亚烷基二氧基))，

优选氢、氨基、巯基、氟代、氯代、溴代、碘代、碳原子数1～16的烷基氨基、碳原子数1～16的羟基烷基氨基、碳原子数1～8的烷基硫烷基、5～10元环的芳香族杂环、5～10元环的单环杂环或5～10元环的双环式杂环

(这些取代基可具有独立选自下述基团的1个或多个取代基。氰基、羟基、氨基、巯基、氟代、氯代、溴代、碘代、苯基、苄基、羧基、氨基甲酰基、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的羟基烷基、碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数1～16的烷基氨基、碳原子数1～16的羟基烷基氨基、被碳原子数1～8的烷基烷基化的酰胺、被羧基化的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基羰基、碳原子数1～8的烷基羰基、5～10元环的芳香族杂环、5～10元环的单环杂环、5～10元环的双环式杂环和碳原子数1～8的亚烷基二氧基(这些取代基还可进一步具有独立选自下述基团的1个或多个取代基。氰基、羟基、氨基、巯基、氟代、氯代、溴代、碘代、苯基、苄基、羧基、氨基甲酰基、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的羟基烷基、碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数1～16的烷基氨基、碳原子数1～16的羟基烷基氨基、被碳原子数1～8的烷基烷基化的酰胺、被羧基化的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基羰基、碳原子数1～8的烷基羰基、5～10元环的单环杂环、5～10元环的双环式杂环、5～10元环的芳香族杂环和碳原子数1～8的亚烷基二氧基))，

更优选氯代、甲基硫烷基、吗啉基、3-氨基甲酰基哌啶基、4-氨基甲酰基哌啶基、4-乙酰基哌嗪基、3-(二甲基氨基)丙基氨基、3-(二乙基氨基)丙基氨基、3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙基氨基、4-甲基哌嗪基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪基、或2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基，最优选3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙基氨基、吗啉基、4-乙酰基哌嗪基、4-甲基哌嗪基或4-(2-甲氧基乙基)哌嗪基。

R¹可具有的取代基为氰基、羟基、氨基、巯基、硝基、氟代、氯代、溴代、碘代、苯基、苄基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、甲酰基、甲酰基氨基、氨基磺酰基、苯氧基、茚满、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数2～8的炔基、碳原子数1～8的羟基烷基、碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数1～16的烷基氨基、碳原子数1～16的羟基烷基氨基、碳原子数1～8的烷基硫烷基、碳原子数1～8的烷基亚磺酰基、碳原子数1～8的烷基磺酰基、碳原子数6～14的芳基硫烷基、碳原子数6～14的芳基亚磺酰基、碳原子数6～14的芳基磺酰基、被碳原子数1～8的烷基烷基化的酰胺、被碳原子数1～8的烷基烷基化的磺酰胺、被碳原子数1～8的烷基烷基化的氨基甲酸酯、被碳原子数1～8的烷基烷基化的脲、被羧基化的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基羰基、碳原子数1～8的烷基羰基、5～10元环的芳香族杂环、5～10元环的单环杂环、5～10元环的双环式杂环、碳原子数1～8的亚烷基、碳原子数2～8的亚烯基或碳原子数1～8的亚烷基二氧基(这些取代基还可进一步具有独立选自下述基团的1个或多个取代基。氰基、羟基、氨基、巯基、硝基、氟代、氯代、溴代、碘代、苯基、苄基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、甲酰基、甲酰基氨基、氨基磺酰基、茚满、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的羟基烷基、碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数1～16的烷基氨基、碳原子数1～16的羟基烷基氨基、被碳原子数1～8的烷基烷基化的酰胺、被碳原子数1～8的烷基烷基化的氨基甲酸酯、被羧基化的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基羰基、碳原子数1～8的烷基羰基、5～10元环的单环杂环、5～10元环的双环式杂环、5～10元环的芳香族杂环和碳原子数1～8的亚烷基二氧基)，

优选氰基、羟基、氨基、巯基、氟代、氯代、溴代、碘代、苯基、苄基、羧基、氨基甲酰基、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的羟基烷基、碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数1～16的烷基氨基、碳原子数1～16的羟基烷基氨基、被碳原子数1～8的烷基烷基化的酰胺、被羧基化的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基羰基、碳原子数1～8的烷基羰基、5～10元环的芳香族杂环、5～10元环的单环杂环、5～10元环的双环式杂环、或碳原子数1～8的亚烷基二氧基(这些取代基还可进一步具有独立选自下述基团的1个或多个取代基。氰基、羟基、氨基、巯基、氟代、氯代、溴代、碘代、苯基、苄基、羧基、氨基甲酰基、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的羟基烷基、碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数1～16的烷基氨基、碳原子数1～16的羟基烷基氨基、被碳原子数1～8的烷基烷基化的酰胺、被羧基化的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基羰基、碳原子数1～8的烷基羰基、5～10元环的单环杂环、5～10元环的双环式杂环、5～10元环的芳香族杂环和碳原子数1～8的亚烷基二氧基)，

更优选氰基、羟基、氨基、巯基、硝基、氟代、氯代、溴代、碘代、苯基、苄基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、碳原子数1～5的烷基、碳原子数1～8的烷基氨基、碳原子数1～5的羟基烷基、碳原子数1～5的烷氧基、碳原子数1～5的被烷基化的酰胺、被碳原子数1～8的烷基烷基化的氨基甲酸酯、碳原子数1～5的烷基羰基或5～10元环的单环杂环(这些取代基还可进一步具有独立选自下述基团的1～3个取代基。氰基、羟基、氨基、巯基、硝基、氟代、氯代、溴代、碘代、苯基、苄基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、碳原子数1～5的烷基、碳原子数1～5的羟基烷基、碳原子数1～5的烷氧基)。

R¹可具有1个或多个取代基，可具有的取代基的数目优选1～5，更优选1～3。

上述优选的化合物中，优选A为通式(II)或通式(III)，特别是R²～R⁷为氢、氟代、氯代、溴代或甲基，通式(III)中T¹为S。其中，优选Ar¹表示通式(XII)，特别优选通式(XII)中的R²³为叔丁基、R²⁴为4-甲基苯基或4-甲基-3-羟基苯基。其中更优选X为-O-。

作为膀胱过动症的治疗或预防中使用的芳基亚甲基脲衍生物，优选通式(I)中，A表示通式(II)或通式(III)(此处，式中的T¹、R²～R⁷与上述定义相同)，特别是更优选T¹为-S-、R²～R⁷各自独立地为氢、氟代、氯代、溴代或甲基。优选Ar¹表示通式(XII)(此处，式中的R²³、R²⁴与上述定义相同)，特别优选通式R²³为叔丁基、R²⁴为4-甲基苯基或4-甲基-3-羟基苯基，X优选为-O-，Ar²优选表示通式(VIII)或(IX)(此处，式中的R¹⁵～R¹⁸与上述定义相同)。R¹优选氯代、甲基硫烷基、吗啉基、3-氨基甲酰基哌啶基、4-氨基甲酰基哌啶基、4-乙酰基哌嗪基、3-(二甲基氨基)丙基氨基、3-(二乙基氨基)丙基氨基、3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙基氨基、4-甲基哌嗪基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪基、或2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基，特别优选吗啉基。

本发明的芳基亚甲基脲衍生物中，优选者可列举出下述通式(Ia)～(Idd)中包含的化合物。应说明的是，本说明书中，化学式(包括表示基团的化学式)中，前端什么都不键合的单线(例如，下述通式(Ia)中的苯基的4位的单线、吡唑环上键合的碳原子键合的3根单线等)表示甲基。

【化8】

【化9】

【化10】

【化11】

【化12】

【化13】

【化14】

【化15】

【化16】

【化17】

【化18】

【化19】

【化20】

【化21】

【化22】

【化23】

【化24】

【化25】

【化26】

【化27】

【化28】

【化29】

【化30】

【化31】

【化32】

【化33】

【化34】

【化35】

【化36】

【化37】

下面示出上述通式(Ia)～(Idd)中的取代基R的具体例。应说明的是，表示取代基的以下的化学式中，在单键的前端正交相切波浪线的定义与上述相同(即，具体地，与波浪线相切的单键表示连接嘧啶环中的碳原子和R的单键)，连接手性碳原子和原子团的波浪线表示单键，且该单键还表示原子团以手性碳原子为中心可获得的立体构型的任一种。

【化38】

【化39】

【化40】

【化41】

【化42】

【化43】

【化44】

本发明的通式(I)表示的芳基亚甲基脲衍生物或其可药用盐可用以下的工序合成。

【化45】

反应式(I)

[式中，L¹表示Cl、苯氧基、对硝基苯氧基、邻硝基苯氧基或2，2，2-三氯乙氧基，其他的符号与上述相同]

上述反应式中的反应根据公知的方法进行。化合物(XIV)可在碱的存在下、适当的溶剂中将化合物(XIII)和氯甲酸酯试剂稠合来合成。

作为氯甲酸酯试剂，可列举出光气、双光气、三光气、苯基氯甲酸酯、对硝基苯基氯甲酸酯、邻硝基苯基氯甲酸酯、氯甲酸2，2，2-三氯乙酯等。优选使用三光气、对硝基苯基氯甲酸酯、邻硝基苯基氯甲酸酯、氯甲酸2，2，2-三氯乙酯。碱可列举出，三乙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶等有机胺系碱，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱。优选使用三乙基胺、二异丙基乙基胺、氢氧化钠、碳酸钾。作为溶剂，例如，可列举出：水、甲醇、乙醇等质子性溶剂，DMF、DMSO、1-甲基-2-吡咯烷酮等非质子性双极性溶剂，乙酸乙酯等酯系溶剂，THF、DME、二噁烷等醚系溶剂，二氯乙烷、氯仿、2-二氯乙烷等卤素系溶剂，它们的混合溶剂。优选使用DMF、THF、水和乙酸乙酯的混合溶剂。反应温度为-40℃～140℃的范围，其中优选0℃～80℃。反应时间根据反应温度等条件适当地选择，通常1分钟～30小时左右可获得令人满意的结果。

上述反应式中，作为起始原料使用的通式(XIII)表示的化合物是公知的、或用公知的方法(例如国际公开第99/23091号说明书记载的方法等)可容易地制备。

【化46】

反应式(II)

[式中的符号与上述相同]

上述反应式中的反应通过公知的方法进行。在碱的存在下、适当的溶剂中，通过稠合化合物(XIV)和化合物(XV)可合成化合物(XVI)。

碱可列举出，三乙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶等有机胺系碱，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱。优选使用三乙基胺、二异丙基乙基胺。作为溶剂，例如，可列举出：DMF、DMSO、1-甲基-2-吡咯烷酮等非质子性双极性溶剂，THF、DME、二噁烷等醚系溶剂，二氯乙烷、氯仿、2-二氯乙烷等卤素系溶剂。优选使用DMF、THF。反应温度为-40℃～140℃的范围，其中优选10℃～80℃。反应时间根据反应温度等条件适当地选择，通常1分钟～30小时左右可获得令人满意的结果。

另外，还可以分离、使用将化合物(XIV)在碱的存在下适当的溶剂中加热而容易纯化的异氰酸酯体来代替化合物(XIV)。碱可列举出，三乙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶等有机胺系碱，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱。优选使用三乙基胺、二异丙基乙基胺、碳酸钠、碳酸钾。作为溶剂，例如，可列举出：DMF、DMSO、1-甲基-2-吡咯烷酮等非质子性双极性溶剂，THF、DME、二噁烷等醚系溶剂，二氯乙烷、氯仿、2-二氯乙烷等卤素系溶剂。优选使用DMF、THF。反应温度为-40℃～140℃的范围，其中优选10℃～80℃。反应时间根据反应温度等条件适当地选择，通常1分钟～30小时左右可获得令人满意的结果。

上述反应式中，作为起始原料使用的通式(XV)表示的化合物是公知的、或者通过参考例示出的方法或公知的方法(例如，国际公开第04/037789号说明书记载的方法等)可容易地制备。

【化47】

反应式(III)

[式中，L²表示Cl、Br、对甲苯磺酰基氧基、甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基，其他符号与上述相同]

上述反应式中的反应通过公知的方法进行。在碱的存在下、适当的溶剂中，稠合化合物(XVI)和化合物(XVII)可合成化合物(I)。

碱可列举出，三乙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶等有机胺系碱，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱。优选使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙基胺、二异丙基乙基胺。作为溶剂，例如，可列举出：丙酮、DMF、DMSO、1-甲基-2-吡咯烷酮等非质子性双极性溶剂，THF、DME、二噁烷等醚系溶剂，二氯乙烷、氯仿、2-二氯乙烷等卤素系溶剂，甲醇、乙醇等醇系溶剂，水。优选使用丙酮、甲醇、乙醇、DMF、THF、水。反应温度为-40℃～140℃的范围，其中优选10℃～80℃。反应时间根据反应温度等条件适当地选择，通常1分钟～30小时左右可获得令人满意的结果。

上述反应式中，作为起始原料使用的通式(XVII)表示的化合物是市售的或公知的、或者通过公知的方法(例如，新实验化学讲座(丸善)中记载的方法等)可容易地制备。

【化48】

反应式(IV)

[式中，L³表示Cl、Br、对甲苯磺酰基氧基、甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基，其他符号与上述相同]

上述反应式中的反应根据公知的方法进行。在碱存在下、适当的溶剂中，稠合化合物(XVI)和化合物(XVIII)可合成化合物(XIX)。

上述反应式中，作为起始原料使用的通式(XVIII)表示的化合物是市售的或公知的、或者通过公知的方法(例如，新实验化学讲座(丸善)中记载的方法等)可容易地制备。

【化49】

反应式(V)

[式中，R¹-H表示前述定义R¹中、具有叔和仲胺、醇、巯基之类供质子基团的物质，其他符号与上述相同]

上述反应式中的反应根据公知的方法进行。在碱存在下、适当的溶剂中，稠合化合物(XIX)和化合物(XX)可合成化合物(I)。

碱可列举出，三乙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶等有机胺系碱，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱。优选使用碳酸钠、碳酸钾、三乙基胺、二异丙基乙基胺。作为溶剂，例如，可列举出：DMF、DMSO、1-甲基-2-吡咯烷酮等非质子性双极性溶剂，THF、DME、二噁烷等醚系溶剂，二氯乙烷、氯仿、2-二氯乙烷等卤素系溶剂，甲醇、乙醇等醇系溶剂。优选使用甲醇、乙醇、DMF、THF。反应温度为-40℃～140℃的范围，其中优选10℃～80℃。反应时间根据反应温度等条件适当地选择，通常1分钟～30小时左右可获得令人满意的结果。

另外，在碱和金属催化剂的存在下、适当的溶剂中，稠合化合物(XIX)和化合物(XX)可合成化合物(I)。碱可列举出，三乙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶等有机胺系碱，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱。优选使用碳酸钠、碳酸钾、三乙基胺、二异丙基乙基胺。金属催化剂可列举出：Cu、CuI、CuCl、Pd、Pd(OAc)₂、Pd(PPh₃)₄。优选使用Cu、CuI。作为溶剂，例如，可列举出：DMF、DMSO、1-甲基-2-吡咯烷酮等非质子性双极性溶剂，THF、DME、二噁烷等醚系溶剂，吡啶等芳香族性溶剂。优选使用吡啶、DMF。反应温度为-40℃～140℃的范围，其中优选10℃～100℃。反应时间根据反应温度等条件适当地选择，通常1分钟～30小时左右可获得令人满意的结果。上述反应式中，作为反应剂使用的通式(XX)表示的化合物是市售的或公知的。

本发明的通式(I)表示的芳基亚甲基脲衍生物(符号与上述定义相同)

【化50】

向其可药用盐的转换可通过用酸(盐酸、硝酸和硫酸等无机酸，醋酸或马来酸酸等有机酸，对甲苯磺酸等有机磺酸，天冬氨酸等酸性氨基酸)或碱(氢氧化钠等无机碱，三乙基胺等有机碱，赖氨酸等碱性氨基酸等)在适当的溶剂中处理通式(I)表示的芳基亚甲基脲衍生物的通常方法来进行。作为溶剂，例如，可列举出：DMF、DMSO、1-甲基-2-吡咯烷酮等非质子性双极性溶剂，THF、DME、二噁烷等醚系溶剂，二氯乙烷、氯仿、2-二氯乙烷等卤素系溶剂，甲醇、乙醇等醇系溶剂。优选使用甲醇、乙醇、THF。反应温度为-40℃～140℃的范围，其中优选10℃～80℃。反应时间根据反应温度等条件适当地选择，通常1分钟～30小时左右可获得令人满意的结果。

对于本说明书中的各反应，反应产物可利用通常的纯化方法、如常压下或减压下的蒸馏、使用硅胶的高效液相色谱、薄层色谱或柱色谱或洗涤、重结晶、再沉淀等方法纯化。纯化可在各反应中进行，也可以在若干个反应结束后进行。本发明中的其他起始物质和各试剂，其本身有售或是公知的。

本发明的芳基亚甲基脲衍生物或其可药用盐作为治疗或预防炎症性肠疾病(例如溃疡性大肠炎和克罗恩病)和膀胱过动症的医药有效。

使用适当的动物模型来评价本发明中的炎症性肠疾病的优异改善作用。炎症性肠疾病的适当的动物模型，例如，可列举出：鼠的葡聚糖硫酸钠(DSS)诱发模型(例如参照Laboratory Investig.，69，238-249(1993))、CD45RB^Hi细胞转入SCID小鼠模型(例如参照Immunity，1，553-562(1994))、IL-10敲除小鼠(例如参照Cell，75，203-205(1993))、TNBS诱发模型或自然発症模型(例如参照J.Gastroenterol，37，409-17(2002))等，但不限于此。对于这些大肠炎发病的模型的效果可以以体重减少、腹泻、血便、大肠肥厚、白血球浸润、血液中的炎症标记蛋白(CRP、血清淀粉样A)的变动为指标。

本发明的芳基亚甲基脲衍生物的效果可以以对于参与炎症性肠疾病的进展的物质、如炎症性细胞因子或炎症性介质的产生量的效果为指标。这些抑制效果的评价，例如通过定量加入适当的刺激(例如，内毒素或离子霉素等)的细胞培养上清中产生的细胞因子量或介质量，但不限于此。评价所使用的细胞，例如优选：末梢血液、分离的各种血球细胞(单核细胞、嗜中性粒细胞、血小板等)或人单核细胞株THP-1、小鼠单核细胞株RAW264.7等，但并不限于此。定量的炎症性细胞因子或介质，例如，可列举出：IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-18、TNFα、TNF-β、TXB2、LTB4等。这些细胞因子或介质的定量方法可以使用酶联免疫测定(ELISA)、均相时间分辨荧光(HTRF)、放射免疫测定(RIA)法等中的任一种。通过这些测定，可确认本发明的芳基亚甲基脲衍生物是炎症性细胞因子或炎症性介质的产生抑制作用所必需的。

本发明中的膀胱过动症的优异改善作用可使用适当的动物模型来评价。作为尿频的适当的动物模型，可列举出：大鼠律动性膀胱收缩模型(例如，Eur J Pharmacol(2000)395，241-246.)或环磷酰胺诱发膀胱炎大鼠(例如，J Pharmacol Sci(2004)95，458-465)的膀胱内压测量法，可以以这些膀胱收缩频率或排尿频率为指标来评价，但评价方法并不限于此。

本发明的芳基亚甲基脲衍生物可用作对于哺乳动物(如小鼠、大鼠、仓鼠、兔、狗、猴、人等)的、炎症性肠疾病和膀胱过动症的治疗或预防有用的药品。临床上使用时，药剂可以是自由体或其盐本身，可适当混合可药用载体或稀释剂，例如可列举出：粘合剂(糖浆、明胶、阿拉伯胶、山梨糖醇、聚氯乙烯、黄蓍胶等)、赋形剂(砂糖、乳糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇、甘氨酸等)、润滑剂(硬脂酸镁、聚乙二醇、滑石、二氧化硅等)等。给药方式例如可列举出：片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂等口服制剂，吸入剂、注射剂、栓剂、液剂等非口服制剂，或软膏剂、膏剂、泥敷剂等局部给药等。这些制剂通常可通过已知的制备方法制造。本发明的药剂希望含有0.001～99重量％、更优选0.01～70重量％的本发明的芳基亚甲基脲衍生物或其可药用盐。用量根据症状、年龄、体重、性别、给药方法等适当地选择，对于成人，注射剂时，1日1次或分数次给药0.01mg～5g作为有效成分量，口服制剂时，1日1次或分数次给药0.1mg～10g作为有效成分量。

为了补充或增强炎症性肠疾病的治疗或预防效果、降低给药量，本发明的芳基亚甲基脲衍生物还可以适当配合或联用其他的药剂来使用。可与本发明的芳基亚甲基脲衍生物联用的药剂，例如可列举出：氨基水杨酸制剂(柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪等)及其衍生物、前列腺素合成酶抑制药、甾体(泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可的松、倍他米松、布地奈德等)、免疫抑制药(巯基嘌呤、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环袍子菌素、他克莫司等)、蛋白分解酶抑制药(乌司他丁等)、白三烯产生抑制药、白三烯受体拮抗药、TNFα拮抗药、IL-6拮抗药、接着分子抑制药、5-脂肪加氧酶抑制药、弹性蛋白酶抑制药、金属蛋白酶抑制药、PDE抑制药、活性氧消去药、活性氧产生抑制药、粘膜保护药、粘膜修复药、肾上腺皮质激素、抗生素(甲硝唑等)等。

为了补充或增强治疗或预防效果、降低给药量，含有本发明的芳基亚甲基脲衍生物的膀胱过动症的治疗或预防剂还可以适当配合或联用其他药剂来使用。可与本发明的芳基亚甲基脲衍生物联用的药剂，例如可列举出其他排尿障害的预防或治疗药。

其他排尿障害的预防或治疗剂，例如，可列举出：丙胺太林(Propantheline)、奥昔布宁(Oxybutynin)、丙哌凡林(Propiverine)、托特罗定(Tolterodine)、替米维林(Temiverine)、曲司铵(Trospium)、达非那新(Darifenacin)、素非那新(Solifenacin)、KRP-197等抗胆碱药，黄酮哌酯(Flavoxate)等平滑肌松弛药，NS-8、ZD-0947、KW-7158、ABT-598、WAY-151616等钾通道开放剂、尼非地平(Nifedipine)、氟桂利嗪(Flunarizine)等钙通道拮抗药，巴氯芬(Baclofen)、地西泮(Diazepam)、兰吡立松(Lanperisone)等骨格肌松弛药，丙咪嗪(Imipramine)、地昔帕明(Desipramine)、氟西汀(Fluoxetine)、氟甲沙明(Fluvoxamine)、米那普仑(Milnacipran)、帕罗西丁(Paroxetine)、度洛西汀(Duloxetine)等抗抑郁药，去氨加压素(Desmopressin)等加压素激动药，TAK-637、SR-48968、他奈坦等过速激肽拮抗药，克仑特罗(Clenbuterol)、KUC-7483等β激动药、辣椒碱、超强辣素等辣椒素激动药，ONO-8711、ONO-8992等PGE拮抗药，氟比洛芬等COX抑制药，R-450等α1激动药，多沙唑嗪(Doxazosin)、吲哚拉明(Indramin)、特拉唑嗪(Terazosin)、乌拉地尔(Urapidil)、阿夫唑嗪(Alfuzosin)、哌唑嗪(Prazosin)、萘哌地尔(Naftopidil)、坦洛新(Tamsulosin)、西罗多辛(Selodosin)、非度索嗪(Fiduxosin)、KMD-3213等α1拮抗药等。

实施例

以下，通过参考例和实施例详述本发明，但这些例子仅仅是实施例，本发明并不限于此。

以下的参考例、实施例中的“室温”通常表示0℃～35℃。NMR部分中示出的括号内的溶剂表示测定使用的溶剂。

本文中使用的其他表示下述含义。

s：单峰

d：二重峰

t：三重峰

q：四重峰

dd：双二重峰

br：宽峰

J：耦合常数

Hz：赫兹

CDCl₃：氘代氯仿

CD₃OD：氘代甲醇

¹H-NMR：质子核磁共振

MS：质谱分析

ESI：电喷雾离子化法(Electron Spray Ionization)

THF：四氢呋喃

DMF：二甲基甲酰胺

DMSO：二甲基亚砜

参考例1

3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-胺盐酸盐

【化51】

将4，4-二甲基-3-氧代丙腈(85.0g)和对甲苯肼盐酸盐(76.0g)加入到甲醇(350mL)中，稳定回流15小时。馏去甲醇，在残渣中加入乙醚而结晶化。用玻璃滤器滤出结晶，用少量的乙醚洗涤而得到目标物(108.3g，收率85％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.42(d，2H，J＝8.2Hz)，7.24(d，2H，J＝8.2Hz)，5.51(s，1H)，3.69(br，2H)，2.38(s，3H)，1.30(s，9H)MS(ESI)：230(M+H⁺)

参考例2

3-(呋喃-2-基)-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-胺盐酸盐

【化52】

将3-(呋喃-2-基)-3-氧代丙腈(4.10g)和对甲苯肼盐酸盐(5.30g)加入到乙醇(50mL)中，稳定回流4小时。馏去乙醇，将残渣用乙酸乙酯重结晶，得到目标物(7.70g，收率92％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.44(dd，1H，J＝0.8，1.7Hz)，7.42(d，2H，J＝8.3Hz)，7.27(d，2H，J＝8.3Hz)，7.30(br，1H)，6.45(dd，1H，J＝1.7，3.4Hz)，5.93(s，1H)，2.38(s，3H)

MS(ESI)：240(M+H⁺)

参考例3

N-(4-氯-2-氰基苯基)甲酰胺

【化53】

将60℃下搅拌醋酸酐(14mL)和甲酸(6.0mL)3小时后的混合物，加入到用2-氨基-5-氯苯甲腈(1.1g)和甲酸乙酯(5.6mL)配制的溶液中，室温搅拌1小时。用己烷过滤析出的固体，洗涤得到目标物(1.1g，收率91％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.50(s，1H)，8.47(d，1H，J＝9.5Hz)，7.59-7.57(m，2H)

MS(ESI)：179，181(M-H)

参考例4

2-(氨基甲基)-4-氯-N-甲基苯胺

【化54】

在氩置换的50mL二口烧瓶中量取N-(4-氯-2-氰基苯基)甲酰胺(59mg)，加入脱水THF(2.5mL)，制成溶液。向其中加入硼-THF络合物的THF溶液(1.2mL)，室温下搅拌45分钟。加入蒸馏水，淬灭反应，加入1M氢氧化钠水溶液(4mL)后，减压下馏去有机溶剂。将得到的残渣用二氯甲烷(7mL)萃取3次，合并有机层并用无水硫酸钠脱水。将得到的残渣用0.5mm TLC板(乙酸乙酯/甲醇＝15/1)纯化得到目标物(26mg，收率46％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.14(d d，1H，J＝8.7，2.0Hz)，7.00(d，1H，J＝2.0Hz)，6.54(d，1H，J＝8.7Hz)，3.84(s，2H)，2.83(s，3H)

参考例5

3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯

【化55】

将3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-胺盐酸盐(75.0g)溶解于乙酸乙酯(500mL)，冷却至0℃。加入氢氧化钠(30g)的水溶液(250mL)，0℃下经过1小时滴加氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(85.0g)。室温下反应90分钟后，分离有机层。用乙酸乙酯(100mL)萃取2次水层，合并有机层，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠脱水。用正己烷洗涤浓缩得到的残渣，得到目标物(97.8g，收率86％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.34(d，2H，J＝8.3Hz)，7.29(d，2H，J＝8.3Hz)，6.80(br，1H)，6.42(br，1H)，4.81(br，2H)，2.41(s，3H)，1.34(s，9H)

MS(ESI)：404，406，408(M+H⁺)

参考例6

3-(呋喃-2-基)-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯

【化56】

将3-(呋喃-2-基)-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-胺盐酸盐(1.67g)溶解于乙酸乙酯(30mL)，冷却至0℃。加入1N氢氧化钠水溶液(20mL)，0℃下滴加氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(2.0mL)。室温下反应60分钟后，分离有机层。用乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠脱水。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/9～3/7)纯化浓缩得到的残渣，得到目标物(2.48g，收率99％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.47(d，1H，J＝1.7Hz)，7.41-7.32(m，4H)，6.91(br，1H)，6.80(br，1H)，6.73(d，1H，J＝3.2Hz)，6.47(dd，1H，J＝1.7，3.2Hz)，4.83(s，2H)，2.43(s，3H)

MS(ESI)：414(M+H⁺)

参考例7

邻羟基苄基胺

【化57】

-78℃下在邻氰基苯酚(3.00g)的THF(10mL)溶液中加入1M硼THF络合物THF溶液(25.0mL)，0℃下搅拌1小时。加入三乙醇胺(3.40g)和水(30mL)，充分搅拌后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)、饱和食盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去而得到目标物(2.77g，收率90％)。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ7.08(m，2H)，6.74(m，2H)，3.84(s，2H)

MS(ESI)：124(M+H⁺)

参考例8

2-(氨基甲基)-4-氟苯酚

【化58】

依照与参考例7同样的方法，由5-氟-2-羟基苯甲腈(457mg)得到目标物(263mg，收率56％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ6.88-6.68(m，3H)，4.09(s，2H)

MS(ESI)：142(M+H⁺)

参考例9

1-(2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化59】

在邻羟基苄基胺(369mg)的DMSO(15mL)溶液中加入3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(1213mg)和二异丙基乙基胺(0.65mL)，60℃下搅拌24小时。在反应混合液中加入饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/3)纯化得到的残渣而得到目标物(808mg，收率71％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ9.12(br，1H)，7.24-6.79(m，8H)，6.20(s，2H)，5.61(t，1H，J＝6.3Hz)，4.30(d，2H，J＝6.3Hz)，2.33(s，3H)，1.33(s，9H)

MS(ESI)：379(M+H⁺)

参考例10

1-(2-硝基苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化60】

依照与参考例9同样的方法，由3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(1.3g)和2-硝基苄基胺的盐酸盐(651m g)得到目标物(1.2g，收率95％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.04-7.43(m，4H)，7.28(d，2H，J＝8.4Hz)，7.17(d，2H，J＝8.4Hz)，6.21(s，1H)，6.20(s，1H)，5.84(t，1H，J＝6.4Hz)，4.60(d，2H，J＝6.4Hz)，2.34(s，3H)，1.33(s，9H)

MS(ESI)：408(M+H⁺)

参考例11

1-(2-氨基苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化61】

在1-(2-硝基苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(1.1g)中加入钯碳(133mg)、甲醇(27mL)、THF(13mL)，1大气压的氢气氛下搅拌一晚。在反应溶液中加入二氯甲烷，Celite过滤，减压下馏去有机溶剂。用己烷过滤、洗涤得到的残渣后得到目标物(956mg，收率93％)。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ7.31-6.60(m，8H)，6.30(s，1H)，4.23(s，2H)，2.39(s，3H)，1.31(s，9H)

MS(ESI)：378(M+H⁺)

参考例12

1-(5-氯-2-(甲基氨基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化62】

依照与参考例9同样的方法，由3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(79mg)和2-(氨基甲基)-4-氯-N-甲基苯胺(26mg)得到目标物(45mg，收率71％)。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ7.30-7.25(m，4H)，7.09(dd，1H，J＝8.6，2.4Hz)，6.99(d，1H，J＝2.4Hz)，6.54(d，1H，J＝8.6Hz)，6.29(s，1H)，4.16(s，2H)，2.75(s，3H)，2.38(s，3H)，1.31(s，9H)

MS(ESI)：424，426(M-H)

参考例13

1-(5-氟-2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化63】

依照与参考例9同样的方法，由3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(628mg)和2-(氨基甲基)-4-氟苯酚(263mg)得到目标物(520mg，收率85％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ9.01(br，1H)，7.19-6.68(m，7H)，6.38(br，1H)，6.20(s，1H)，5.74(br，1H)，4.20(d，2H，J＝6.6Hz)，2.31(s，3H)，1.31(s，9H)

MS(ESI)：397(M+H⁺)

参考例14

3-(2-氯嘧啶-4-基氧基)噻吩-2-甲酸甲酯

【化64】

在2，4-二氯嘧啶(408mg)和3-羟基噻吩-2-甲酸甲酯(475mg)的DMF(1mL)溶液中加入无水碳酸钾(600mg)，室温下搅拌20小时。将反应混合液倒入5％柠檬酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。通过乙酸乙酯/正己烷重结晶纯化得到的残渣，得到目标物(462mg，收率62％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.48(d，1H，J＝5.6Hz)，7.54(d，1H，J＝5.6Hz)，6.99(d，1H，J＝5.6Hz)，6.95(d，1H，J＝5.6Hz)，3.77(s，3H)

MS(ESI)：271，273(M+H⁺)

参考例15

3-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)噻吩-2-甲酸甲酯

【化65】

在3-(2-氯嘧啶-4-基氧基)噻吩-2-甲酸甲酯(323mg)的乙醇(1.2mL)溶液中加入吗啉(0.21mL)，室温下搅拌2小时。减压馏去溶剂后，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)纯化后得到目标物(250mg，收率65％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.22(d，1H，J＝5.4Hz)，7.48(d，1H，J＝5.4Hz)，6.96(d，1H，J＝5.4Hz)，6.22(d，1H，J＝5.4Hz)，3.78(s，3H)，3.69-3.62(m，8H)

MS(ESI)：320，322(M+H⁺)

参考例16

3-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)噻吩-2-甲酸

【化66】

在3-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)噻吩-2-甲酸甲酯(240mg)的THF(1.2mL)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(1.8mL)，室温下搅拌4小时。在反应混合液中加入1N盐酸(2mL)后，用氯仿/甲醇(10/1)混合溶液萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压馏去而得到目标物(250mg，收率100％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.23(d，1H，J＝5.4Hz)，7.54(d，1H，J＝5.4Hz)，6.97(d，1H，J＝5.4Hz)，6.21(d，1H，J＝5.4Hz)，3.77-3.62(m，8H)

MS(ESI)：306，308(M+H⁺)

参考例17

3-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)噻吩-2-甲酰胺

【化67】

在3-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)噻吩-2-甲酸(235mg)的DMF(3mL)溶液中，加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸酯(597mg)、1-羟基苯并三唑(155mg)、氯化铵(82mg)、二异丙基乙基胺(0.55mL)，室温下搅拌1小时。在反应混合液中加入饱和氯化铵，用二氯甲烷萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝2/1)纯化后得到目标物(165mg，收率70％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.27(d，1H，J＝5.4Hz)，7.47(d，1H，J＝5.4Hz)，6.99(d，1H，J＝5.4Hz)，6.71(br，1H)，6.20(d，1H，J＝5.4Hz)，5.82(br，1H)，3.70(br，8H)

MS(ESI)：305，307(M+H⁺)

参考例18

3-叔戊基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-胺盐酸盐

【化68】

在THF(6mL)中溶解2，2-二甲基丁酸(2.20mL)，加入甲醇(4mL)。冷却至0℃，添加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(13.2mL)后，室温下搅拌3日。减压下馏去反应溶液，得到2，2-二甲基丁酸甲酯(1.79g，收率78％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ3.66(s，3H)，1.56(q，2H，J＝7.5Hz)，1.16(s，6H)，0.83(t，3H，J＝7.5Hz)

在氩置换的50mL二口烧瓶中量取氢化钠(1.04g)，用己烷(10mL)洗涤3次，干燥。向其中加入脱水THF(15mL)，加热至75℃后，另外加入用2，2-二甲基丁酸甲酯(2.34g)、脱水乙腈(1.25mL)和脱水THF(10mL)配制的溶液，75℃下搅拌一晚。在反应溶液中加入乙酸乙酯(20mL)、1M盐酸水溶液(20mL)萃取。依次用蒸馏水(25mL)、饱和食盐水(25mL)洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。将得到的残渣和对甲苯基肼盐酸盐(1.45g)溶解于甲醇(20mL)，回流3晚，减压下馏去反应溶液。用醚过滤、洗涤得到的残渣而得到目标物(2.38g，收率47％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ7.47-7.39(m，4H)，5.60(s，1H)，2.39(s，3H)，1.60(q，2H，J＝7.5Hz)，1.23(s，6H)，0.77(t，3H，J＝7.5Hz)

MS(ESI)：244(M+H⁺)

参考例19

3-叔戊基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯

【化69】

在乙酸乙酯(20mL)中加入3-叔戊基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-胺盐酸盐(2.38g)，冷却至0℃后，加入用氢氧化钠(851mg)和蒸馏水(10mL)另外配制的溶液。0℃下搅拌30分钟，添加氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(1.64mL)后，室温下搅拌一晚。萃取反应溶液，将得到的水层用乙酸乙酯(20mL)萃取2次后，合并有机层，用蒸馏水(30mL)洗涤2次，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。用己烷过滤、洗涤得到的残渣而得到目标物(1.78g，收率50％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.35-7.26(m，4H)，6.39(s，1H)，4.81(s，2H)，2.41(s，3H)，1.66(q，2H，J＝7.5Hz)，1.30(s，6H)，0.82(t，3H，J＝7.5Hz)

参考例20

1-(2-羟基苄基)-3-(3-叔戊基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化70】

在乙腈(10mL)中溶解3-叔戊基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(612mg)和2-羟基苄基胺(150mg)后，加入二异丙基乙基胺(382μL)，60℃下搅拌13小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/3→1/1)纯化而得到目标物(455mg，收率95％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ9.11(s，1H)，7.24-6.79(m，8H)，6.21(s，1H)，6.16(s，1H)，5.63(t，1H，J＝6.4Hz)，4.29(d，2H，J＝6.4Hz)，2.32(s，3H)，1.64(q，2H，J＝7.5Hz)，1.27(s，6H)，0.82(t，3H，J＝7.5Hz)

MS(ESI)：393(M+H⁺)

参考例21

3-环戊基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-胺盐酸盐

【化71】

在冷却至-10℃的甲醇(35mL)中加入亚硫酰氯(3.23mL)，搅拌30分钟，加入环戊烷甲酸(3.00mL)后，-10℃下搅拌1小时、室温下搅拌12小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用饱和碳酸氢钠水溶液中和。用二氯甲烷(5mL)萃取3次，合并有机层，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去而得到环戊烷甲酸甲酯(2.55g，收率72％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ3.67(s，3H)，2.77-2.69(m，1H)，1.93-1.53(m，8H)

在氩置换的100mL三口烧瓶中量取氢化钠(562mg)，用己烷(5mL)洗涤3次，干燥。向其中加入脱水THF(7mL)，加热至75℃后，加入用环戊烷甲酸甲酯(1.10g)、脱水乙腈(586μL)和脱水THF(5mL)另外配制的溶液，75℃下搅拌13小时。在反应溶液中加入乙酸乙酯(10mL)、1M盐酸水溶液(10mL)萃取。将得到的水层用乙酸乙酯(10mL)萃取3次，合并有机层，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。将得到的残渣和对甲苯基肼盐酸盐(524mg)溶解于甲醇(8mL)，回流12.5小时、减压下馏去反应溶液。用醚过滤、洗涤得到的残渣而得到目标物(825mg，收率35％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ7.46-7.37(m，4H)，5.59(s，1H)，3.00-2.96(m，1H)，2.38(s，3H)，1.99-1.60(m，8H)

MS(ESI)：242(M+H⁺)

参考例22

3-环戊基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯

【化72】

在乙酸乙酯(7mL)中加入3-环戊基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-胺盐酸盐(825mg)，冷却至0℃后，加入用氢氧化钠(297mg)和蒸馏水(7mL)另外配制的溶液。0℃下搅拌30分钟，添加氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(572μL)后，室温下搅拌13小时。萃取反应溶液，将得到的水层用乙酸乙酯(7mL)萃取2次后，合并有机层，蒸馏水(10mL)洗涤2次，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/50→2/9)纯化而得到目标物(1.29g，定量)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.35-7.29(m，4H)，6.82(br，1H)，6.38(s，1H)，4.81(s，2H)，3.14-3.06(m，1H)，2.41(s，3H)，2.09-1.65(m，8H)

参考例23

1-(2-羟基苄基)-3-(3-环戊基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化73】

在乙腈(3mL)中溶解3-环戊基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(130mg)和2-羟基苄基胺(50.0mg)后，加入二异丙基乙基胺(81.6μL)，60℃下搅拌14小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝2/3→3/2)纯化而得到目标物(102mg，收率84％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ9.09(b r，1H)，7.24-6.79(m，8H)，6.22(s，1H)，6.15(s，1H)，5.62(t，1H，J＝6.4Hz)，4.29(d，2H，J＝6.4Hz)，3.11-3.02(m，1H)，2.34(s，3H)，2.10-1.64(m，8H)

MS(ESI)：391(M+H⁺)

参考例24

3-环丙基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-胺盐酸盐

【化74】

在氩置换的100mL三口烧瓶中量取氢化钠(775mg)，用己烷(6mL)洗涤3次，干燥。向其中加入脱水THF(8mL)，加热至75℃后，加入用环丙烷甲酸甲酯(1.11g)、脱水乙腈(757μL)和脱水THF(5mL)另外配制的溶液，75℃下搅拌17.5小时。在反应溶液中加入乙酸乙酯(10mL)、1M盐酸水溶液(10mL)萃取。将得到的水层用乙酸乙酯(10mL)萃取3次，合并有机层，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。得到的残渣和对甲苯基肼盐酸盐(1.22g)溶解于甲醇(16mL)，回流15.5小时，减压下馏去反应溶液。用醚过滤得到的残渣，减压下馏去滤液而得到目标物(1.30g，收率47％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ7.45-7.37(m，4H)，5.48(s，1H)，2.38(s，3H)，1.94-1.88(m，1H)，1.06-1.02(m，2H)，0.87-0.83(m，2H)

参考例25

3-环丙基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯

【化75】

在乙酸乙酯(12mL)中加入3-环丙基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-胺盐酸盐(1.30g)，冷却至0℃后，加入用氢氧化钠(525mg)和蒸馏水(12mL)另外配制的溶液。0℃下搅拌30分钟，添加氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(1.01mL)后，室温下搅拌18小时。萃取反应溶液，将得到的水层用乙酸乙酯(12mL)萃取2次后，合并有机层，蒸馏水(15mL)洗涤2次，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/3→1/2→乙酸乙酯)纯化，用二氯甲烷、己烷、醚溶剂系析出固体后，用己烷过滤、洗涤而得到目标物(1.46g，收率71％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.34-7.28(m，4H)，6.84(br，1H)，6.19(s，1H)，4.80(s，2H)，2.41(s，3H)，1.99-1.93(m，1H)，0.97-0.78(m，4H)

参考例26

1-(2-羟基苄基)-3-(3-环丙基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化76】

在乙腈(3mL)中溶解3-环丙基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(100mg)和2-羟基苄基胺(41.2mg)后，加入二异丙基乙基胺(67.2μL)，60℃下搅拌13小时。在反应溶液中添加醚、己烷后，用己烷过滤、洗涤析出的固体而得到目标物(86.8mg，收率93％)。

¹H-NMR(CDCl₃+CD₃OD)：δ7.26-6.79(m，8H)，6.07(s，1H)，4.27(s，1H)，2.36(s，3H)，1.95-1.89(m，1H)，0.96-0.74(m，4H)

参考例27

3-新戊基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-胺盐酸盐

【化77】

在氩置换的100mL三口烧瓶中量取氢化钠(629mg)，己烷(6mL)洗涤3次，干燥。向其中加入脱水THF(8mL)，加热至75℃后，加入用3，3-二甲基丁酸乙酯(1.30g)、脱水乙腈(615μL)和脱水THF(5mL)另外配制的溶液，75℃下搅拌21小时。在反应溶液加入乙酸乙酯(10mL)、1M盐酸水溶液(10mL)萃取。将得到的水层用乙酸乙酯(12mL)萃取3次，合并有机层，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。将得到的残渣和对甲苯基肼盐酸盐(1.23g)溶解于甲醇(16mL)，回流88.5小时，减压下馏去反应溶液。用己烷过滤得到的残渣，减压下馏去滤液后，用醚过滤、洗涤而得到目标物(807mg，收率32％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ7.47-7.40(m，4H)，5.61(s，1H)，2.46(s，2H)，2.39(s，3H)，0.95(s，9H)

MS(ESI)：244(M+H⁺)

参考例28

3-新戊基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯

【化78】

在乙酸乙酯(7mL)中加入3-新戊基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-胺盐酸盐(807mg)，冷却至0℃后，加入用氢氧化钠(288mg)和蒸馏水(7mL)另外配制的溶液。0℃下搅拌30分钟，添加氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(556μL)后，室温下搅拌20.5小时。萃取反应溶液，将得到的水层用乙酸乙酯(7mL)萃取2次后，合并有机层，蒸馏水(10mL)洗涤2次，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/3→1/2)纯化，用己烷、醚溶剂系析出固体后，用己烷过滤、洗涤而得到目标物(683mg，收率57％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.35-7.29(m，4H)，6.82(br，1H)，6.35(s，1H)，4.81(s，2H)，2.53(s，2H)，2.42(s，3H)，0.99(s，9H)

参考例29

1-(2-羟基苄基)-3-(3-新戊基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化79】

在乙腈(3mL)中溶解3-新戊基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(131mg)和2-羟基苄基胺(50.0mg)后，加入二异丙基乙基胺(81.6μL)，60℃下搅拌14小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝2/3→3/2)纯化而得到目标物(127mg，定量)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ9.06(br，1H)，7.23-6.79(m，8H)，6.24(s，1H)，6.13(s，1H)，5.63(t，1H，J＝6.4Hz)，4.29(d，2H，J＝6.4Hz)，2.51(s，2H)，2.34(s，3H)，0.97(s，9H)

MS(ESI)：393(M+H⁺)

参考例30

3-(2-甲基呋喃-3-基)-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-胺盐酸盐

【化80】

将3-(2-甲基-3-呋喃基)-3-氧代丙腈(656mg)和对甲苯基肼盐酸盐(663mg)溶解于甲醇(8mL)，回流22小时，减压下馏去反应溶液。用醚过滤、洗涤得到的残渣而得到目标物(1.16g，收率96％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ7.57(s，1H)，7.53-7.35(m，4H)，6.72(s，1H)，5.79(s，1H)，2.49(s，3H)，2.38(s，3H)

MS(ESI)：254(M+H⁺)

参考例31

3-(2-甲基呋喃-3-基)-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯

【化81】

在乙酸乙酯(14mL)中加入3-(2-甲基呋喃-3-基)-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-胺盐酸盐(1.16g)，冷却至0℃后，加入用氢氧化钠(400mg)和蒸馏水(14mL)另外配制的溶液。0℃下搅拌30分钟，添加氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(772μL)后，室温下搅拌15小时。萃取反应溶液，将得到的水层用乙酸乙酯(14mL)萃取2次后，合并有机层，用蒸馏水(15mL)洗涤2次，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。用己烷过滤、洗涤得到的残渣而得到目标物(1.65g，收率96％)。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ7.41-7.30(m，4H)，7.36(d，1H，J＝2.0Hz)，6.67(d，1H，J＝2.0Hz)，6.52(s，1H)，4.82(s，2H)，2.50(s，3H)，2.40(s，3H)

参考例32

1-(2-羟基苄基)-3-(3-(2-甲基呋喃-3-基)-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化82】

在乙腈(3mL)中溶解3-(2-甲基呋喃-3-基)-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(134mg)和2-羟基苄基胺(50.0mg)后，加入二异丙基乙基胺(81.6μL)，60℃下搅拌14小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝2/3→3/2)纯化而得到目标物(117mg，收率93％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ9.04(br，1H)，7.31(d，1H，J＝1.7Hz)，7.29-6.79(m，8H)，6.64(d，1H，J＝1.7Hz)，6.43(s，1H)，6.25(s，1H)，5.61(t，1H，J＝6.5Hz)，4.30(d，2H，J＝6.5Hz)，2.55(s，3H)，2.36(s，3H)

MS(ESI)：403(M+H⁺)

参考例33

3-环己基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-胺盐酸盐

【化83】

在氩置换的100mL三口烧瓶中量取氢化钠(540mg)，用己烷(5mL)洗涤3次，干燥。向其中加入脱水THF(6mL)，加热至75℃后，加入用环己烷甲酸乙酯(1.10g)、脱水乙腈(528μL)和脱水THF(5mL)另外配制的溶液，添加脱水THF(30mL)后，75℃下搅拌20小时。在反应溶液加入乙酸乙酯(15mL)、1M盐酸水溶液(15mL)，减压下馏去有机层。将得到的水层用乙酸乙酯(15mL)萃取3次，合并有机层，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。将得到的残渣和对甲苯基肼盐酸盐(557mg)溶解于甲醇(10mL)，回流15小时，减压下馏去反应溶液。用醚过滤、洗涤得到的残渣而得到目标物(998mg，收率44％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ7.48-7.40(m，4H)，5.67(s，1H)，2.68-2.61(m，1H)，2.40(s，3H)，1.93-1.17(m，10H)

MS(ESI)：256(M+H⁺)

参考例34

3-环己基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯

【化84】

在乙酸乙酯(10mL)中加入3-环己基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-胺盐酸盐(998mg)，冷却至0℃后，加入用氢氧化钠(342mg)和蒸馏水(10mL)另外配制的溶液。0℃下搅拌30分钟，添加氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(659μL)后，室温下搅拌18.5小时。萃取反应溶液，将得到的水层用乙酸乙酯(10mL)萃取2次后，合并有机层，蒸馏水(10mL)洗涤2次，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。由得到的残渣用己烷、醚溶剂系析出固体后，用己烷过滤、洗涤而得到目标物(1.31g，收率89％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.35-7.28(m，4H)，6.83(br，1H)，6.37(s，1H)，4.81(s，2H)，2.70-2.63(m，1H)，2.41(s，3H)，2.03-1.24(m，10H)

参考例35

1-(2-羟基苄基)-3-(3-环己基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化85】

在乙腈(3mL)中溶解3-环己基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(100mg)和2-羟基苄基胺(37.2mg)后，加入二异丙基乙基胺(60.7μL)，60℃下搅拌15.5小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/2→1/1)纯化而得到目标物(85.2mg，收率91％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ9.13(br，1H)，7.27-6.79(m，8H)，6.14(s，1H)，6.10(s，1H)，5.55(t，1H，J＝6.4Hz)，4.31(d，2H，J＝6.4Hz)，2.68-2.61(m，1H)，2.35(s，3H)，2.04-1.19(m，10H)

MS(ESI)：405(M+H⁺)

参考例36

1-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2，2，2-三氯乙基)脲

【化86】

在乙酸乙酯(10mL)中加入3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺盐酸盐(1.04g)，冷却至0℃后，加入用氢氧化钠(413mg)和蒸馏水(10mL)另外配制的溶液。0℃下搅拌30分钟，添加氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(796μL)后，温下搅拌20小时。萃取反应溶液，将得到的水层用乙酸乙酯(10mL)萃取2次后，合并有机层，蒸馏水(10mL)洗涤2次，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。用己烷过滤、洗涤得到的残渣而得到目标物(1.36g，收率84％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.53-7.39(m，4H)，6.81(br，1H)，6.44(s，1H)，4.82(s，2H)，1.35(s，9H)

参考例37

1-(2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化87】

在乙腈(3mL)中溶解1-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2，2，2-三氯乙基)脲(122mg)和2-羟基苄基胺(50.0mg)后，加入二异丙基乙基胺(81.6μL)，60℃下搅拌14小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝2/3→3/2)纯化而得到目标物(116mg，定量)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ9.07(b r，1H)，7.36-6.79(m，9H)，6.26(s，1H)，6.22(s，1H)，5.64(t，1H，J＝6.5Hz)，4.30(d，2H，J＝6.5Hz)，1.33(s，9H)

MS(ESI)：365(M+H⁺)

参考例38

1-(2-羟基苄基)-3-(3-(呋喃-2-基)-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化88】

在乙腈(3mL)中溶解3-(呋喃-2-基)-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(100mg)和2-羟基苄基胺(38.6mg)后，加入二异丙基乙基胺(63.0μL)，60℃下搅拌13小时。减压下馏去反应溶液，添加乙酸乙酯、醚和己烷，析出固体后，用己烷过滤、洗涤而得到目标物(87.5mg，收率93％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ9.00(br，1H)，7.46(d，1H，J＝1.7Hz)，7.25-6.79(m，8H)，6.73(d，1H，J＝3.3Hz)，6.60(s，1H)，6.48(d d，1H，J＝1.7，3.3Hz)，6.31(s，1H)，5.70(t，1H，J＝6.6Hz)，4.32(d，2H，J＝6.6Hz)，2.36(s，3H)，2.04-1.19(m，10H)

参考例39

2-(氨基甲基)-4-甲基苯酚

【化89】

在氩置换的50mL二口烧瓶中量取氢化钠(1.08g)，加入脱水DMF(7.0mL)，冷却至0℃。向其中加入2-羟基乙基甲砜(997μL)，加入用2-氟-5-甲基苯甲腈(1.11g)和脱水DMF(3.0mL)另外配制的溶液后，室温下搅拌15.5小时。将反应溶液冷却至0℃，加入1M盐酸水溶液(12mL)，用乙酸乙酯(15mL)萃取3次，合并有机层，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/4→2/3)纯化，溶解于脱水THF(15mL)，冷却至0℃。向其中加入硼THF络合物THF溶液(23.9mL)，0℃下搅拌30分钟后，室温下搅拌15小时。在反应溶液中过量添加蒸馏水，加入三乙醇胺(4.28g)后，减压下馏去有机溶剂。将析出的固体用蒸馏水、乙酸乙酯、醚过滤、洗涤而得到目标物(891mg，收率79％)。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ6.98-6.69(m，3H)，3.91(s，2H)，2.22(s，3H)

参考例40

1-(2-羟基-5-甲基苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化90】

在乙腈(3.5mL)中加入3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(100mg)和2-(氨基甲基)-4-甲基苯酚(51.4mg)后，加入二异丙基乙基胺(127μL)，60℃下搅拌16小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝3/17→2/3)纯化而得到目标物(102mg，收率69％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.88(br，1H)，7.24-6.82(m，7H)，6.19(s，1H)，6.11(s，1H)，5.55(t，1H，J＝6.5Hz)，4.26(d，2H，J＝6.5Hz)，2.34(s，3H)，2.24(s，3H)，1.33(s，9H)

MS(ESI)：393(M+H⁺)

参考例41

2-(氨基甲基)-4-(三氟甲基)苯酚

【化91】

在氩置换的50mL二口烧瓶中量取氢化钠(789mg)，加入脱水DMF(7.0mL)，冷却至0℃。向其中加入2-羟基乙基甲砜(732μL)，加入用2-氟-5-(三氟甲基)苯甲腈(1.14g)和脱水DMF(3.0mL)另外配制的溶液后，室温下搅拌15.5小时。将反应溶液冷却至0℃，加入1M盐酸水溶液(12mL)，乙酸乙酯(15mL)萃取3次，合并有机层，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝3/7→9/11)纯化，溶解于脱水THF(15mL)，冷却至0℃。向其中加入硼THF络合物THF溶液(17.3mL)，0℃下搅拌30分钟后，室温下搅拌15小时。在反应溶液中过量添加蒸馏水，加入三乙醇胺(3.10g)后减压下馏去有机溶剂。将得到的水层用乙酸乙酯(20mL)萃取3次，合并有机层，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。将得到的残渣用乙酸乙酯、醚过滤、洗涤而得到目标物(752mg，收率65％)。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ7.39-6.77(m，3H)，3.95(s，2H)

参考例42

1-(2-羟基-5-(三氟甲基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化92】

在乙腈(3.5mL)中溶解3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(168mg)和2-(氨基甲基)-4-(三氟甲基)苯酚(61.0mg)后，加入二异丙基乙基胺(108μL)，60℃下搅拌16小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/9→3/7)纯化而得到目标物(125mg，收率88％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ9.90(br，1H)，7.48-6.97(m，7H)，6.22(s，1H)，6.21(s，1H)，5.59(t，1H，J＝6.4Hz)，4.30(d，2H，J＝6.4Hz)，2.32(s，3H)，1.34(s，9H)

MS(ESI)：447(M+H⁺)

参考例43

N-(5-氯-2-羟基苄基)-2-氯乙酰胺

【化93】

在醋酸(2mL)和硫酸(2mL)的混合溶剂中溶解4-氯苯酚(539mg)和N-羟基甲基-2-氯乙酰胺(518mg)，室温下搅拌17小时。将反应溶液加入过量的冰水，用1M氢氧化钠水溶液中和后，乙酸乙酯(50mL)萃取3次，合并有机层，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。将得到的残渣用甲醇、醚过滤、洗涤，减压下馏去滤液后，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/3→1/1)纯化而得到目标物(538mg，收率55％)。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ7.15-6.74(m，3H)，4.36(s，2H)，4.10(s，2H)

MS(ESI)：234(M+H⁺)

参考例44

2-(氨基甲基)-4-氯苯酚

【化94】

在THF(1.5mL)和1M盐酸水溶液(4.0mL)的混合溶剂中溶解N-(5-氯-2-羟基苄基)-2-氯乙酰胺(535mg)，回流37小时。将反应溶液用1M氢氧化钠水溶液中和后，用乙酸乙酯(8mL)萃取9次、合并有机层，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。将得到的残渣用乙酸乙酯、醚过滤、洗涤而得到目标物(513mg，定量)。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ7.31-6.86(m，3H)，4.06(s，2H)

MS(ESI)：158(M+H⁺)

参考例45

1-(2-羟基-5-氯苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化95】

在乙腈(6.5mL)中溶解3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(334mg)和2-(氨基甲基)-4-氯苯酚(100mg)后，加入二异丙基乙基胺(216μL)，60℃下搅拌18小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝3/17→7/13)纯化而得到目标物(174mg，收率66％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ9.33(br，1H)，7.22-6.84(m，7H)，6.22(s，1H)，6.20(s，1H)，5.59(t，1H，J＝6.5Hz)，4.21(d，2H，J＝6.5Hz)，2.32(s，3H)，1.33(s，9H)

MS(ESI)：413(M+H⁺)

参考例46

N-(3-氯-5-氟-2-羟基苄基)-2-氯乙酰胺

【化96】

在醋酸(2mL)和硫酸(2mL)的混合溶剂中溶解2-氯-4-氟苯酚(632mg)和N-羟基甲基-2-氯乙酰胺(533mg)，室温下搅拌18小时。将反应溶液加入过量的冰水，用2M氢氧化钠水溶液中和后，用乙酸乙酯(30mL)萃取3次，合并有机层，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/4→2/3)纯化而得到目标物(843mg，收率78％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.72(s，1H)，7.34(br，1H)，7.09-6.86(m，2H)，4.45(d，2H，J＝6.6Hz)，4.11(s，2H)

MS(ESI)：252(M+H⁺)

参考例47

2-(氨基甲基)-6-氯-4-氟苯酚

【化97】

在THF(1.0mL)和1M盐酸水溶液(6.0mL)的混合溶剂中溶解N-(3-氯-5-氟-2-羟基苄基)-2-氯乙酰胺(843mg)，回流64小时。将反应溶液用1M氢氧化钠水溶液中和后，用乙酸乙酯(12mL)萃取9次，合并有机层，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。将得到的残渣用乙酸乙酯、醚过滤、洗涤而得到目标物(419mg，收率71％)。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ7.04-6.81(m，2H)，3.99(s，2H)

MS(ESI)：176(M+H⁺)

参考例48

1-(3-氯-5-氟-2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化98】

在乙腈(7mL)中溶解3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(366mg)和2-(氨基甲基)-6-氯-4-氟苯酚(122mg)后，加入二异丙基乙基胺(230μL)，60℃下搅拌9小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝3/17→2/3)纯化而得到目标物(301mg，定量)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.75(br，1H)，7.24-6.66(m，6H)，6.30(s，1H)，6.21(s，1H)，5.62(t，1H，J＝6.2Hz)，4.26(d，2H，J＝6.2Hz)，2.33(s，3H)，1.33(s，9H)

MS(ESI)：431(M+H⁺)

参考例49

对氯苯基肼盐酸盐

【化99】

将新戊酰基乙腈(979mg)和对氯苯基肼盐酸盐(1.00g)溶解于甲醇(5mL)，回流16小时，减压下馏去反应溶液。用醚过滤、洗涤得到的残渣而得到目标物(1.58g，收率99％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ7.63(br，4H)，5.60(s，1H)，1.27(s，9H)

MS(ESI)：250(M+H⁺)

参考例50

3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯

【化100】

在乙酸乙酯(10mL)中加入3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺盐酸盐(1.58g)，冷却至0℃后，加入用氢氧化钠(552mg)和蒸馏水(5mL)另外配制的溶液。0℃下搅拌30分钟，添加氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(1.06mL)后室温下搅拌18小时。萃取反应溶液，将得到的水层用乙酸乙酯(10mL)萃取2次后，合并有机层，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。用己烷过滤、洗涤得到的残渣而得到目标物(2.01g，收率86％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.47-7.42(m，4H)，6.73(br，1H)，6.40(s，1H)，4.81(s，2H)，1.33(s，9H)

参考例51

1-(2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)脲

【化101】

在乙腈(6mL)中溶解3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(324mg)和2-羟基苄基胺(122mg)后，加入二异丙基乙基胺(199μL)，60℃下搅拌8小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/4→7/13)纯化而得到目标物(310mg，定量)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.90(b r，1H)，7.34-6.79(m，8H)，6.44(s，1H)，6.21(s，1H)，5.56(t，1H，J＝6.5Hz)，4.28(d，2H，J＝6.5Hz)，1.32(s，9H)

参考例52

3-叔丁基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺

【化102】

在盐酸(25mL)中加入3-氨基吡啶(4.00g)，冷却至-5℃，加入用亚硝酸钠(3.30g)和蒸馏水(8mL)另外配制的溶液，0℃下搅拌1小时。冷却至-5℃，向其中加入用氯化亚锡二水合物(24.0g)和盐酸(12mL)另外配制的溶液，0℃下搅拌6小时。过滤反应溶液，将得到的固体与冰混合后使用50％氢氧化钾水溶液将pH调节为10以上，用乙酸乙酯过滤。萃取滤液，将得到的水层用乙酸乙酯(60mL)萃取6次后，合并有机层，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。将得到的残渣和新戊酰基乙腈(2.61g)溶解于甲醇(12mL)，回流20小时，减压下馏去反应溶液。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝3/2→乙酸乙酯)纯化而得到目标物(2.51g，收率27％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.91(d，1H，J＝2.6Hz)，8.54(dd，1H，J＝1.6，4.8Hz)，7.96(ddd，1H，J＝1.6，2.6，8.2Hz)，7.40(dd，1H，J＝4.8，8.2Hz)，5.82(s，1H)，3.72(br，2H)，1.31(s，9H)

参考例53

3-叔丁基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯

【化103】

在乙酸乙酯(20mL)中加入3-叔丁基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(2.51g)，加入用氢氧化钠(696mg)和蒸馏水(10mL)另外配制的溶液后，添加氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(2.24mL)，室温下搅拌16小时。向其中加入用氢氧化钠(696mg)和蒸馏水(5mL)配制的溶液，添加氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(2.24mL)，室温下搅拌68小时后，再加入用氢氧化钠(1.16g)和蒸馏水(10mL)配制的溶液，添加氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(3.83mL)，室温下搅拌5小时。萃取反应溶液，将得到的水层用乙酸乙酯(20mL)萃取2次后，合并有机层，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)纯化而得到目标物(3.15g，收率69％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.76(d，1H，J＝2.3Hz)，8.51(dd，1H，J＝1.4，4.8Hz)，7.88(ddd，1H，J＝1.4，2.3，8.2Hz)，7.40(dd，1H，J＝4.8，8.2Hz)，6.44(s，1H)，4.80(s，2H)，1.35(s，9H)

参考例54

1-(2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)脲

【化104】

在乙腈(6mL)中溶解3-叔丁基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(354mg)和2-羟基苄基胺(145mg)后，加入二异丙基乙基胺(236μL)，60℃下搅拌16小时。过滤析出的固体，用冷却的乙腈洗涤而得到目标物(262mg，收率79％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ9.14(br，1H)，8.56-7.22(m，4H)，7.73(br，1H)，7.18-6.75(m，4H)，6.38(s，1H)，6.08(t，1H，J＝6.2Hz)，4.29(d，2H，J＝6.2Hz)，1.33(s，9H)

参考例55

1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1，2-二丁氧羰基-肼

【化105】

在氩置换的500mL三口烧瓶中量取4-溴-2-甲基茴香醚(5.14g)，加入脱水THF(75mL)，冷却至-78℃后，添加2.66M正丁基锂己烷溶液(11.5mL)，-78℃下搅拌1小时。向其中加入用偶氮二甲酸二叔丁酯(7.06g)和脱水THF(20mL)另外配制的溶液，-78℃下搅拌1小时后，室温下搅拌2小时。反应溶液中加入蒸馏水(15mL)，减压下馏去，在得到的残渣中加入饱和食盐水(150mL)后，用醚(150mL)萃取3次，合并有机层，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。添加醚、己烷而析出固体后，用己烷过滤、洗涤而得到目标物(5.39g，收率60％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.18-6.74(m，3H)，3.81(s，3H)，2.19(s，3H)，1.49(s，18H)

参考例56

1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)肼盐酸盐

【化106】

在1，4-二噁烷(6mL)中溶解1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)肼-1，2-二甲酸二叔丁酯(5.39g)后，添加4M盐酸二噁烷溶液，室温下搅拌27小时。减压下馏去反应溶液，在得到的残渣中加入醚(30mL)，0℃下搅拌30分钟后，用醚过滤、洗涤而得到目标物(2.74g，收率95％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ6.89-6.82(m，3H)，3.73(s，3H)，2.12(s，3H)

参考例57

3-叔丁基-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-胺盐酸盐

【化107】

将新戊酰基乙腈(2.55g)和1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)肼盐酸盐(2.74g)溶解于甲醇(15mL)，回流62小时，减压下馏去反应溶液。用醚过滤、洗涤得到的残渣而得到目标物(4.11g，收率96％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ7.41-7.14(m，4H)，5.64(s，1H)，3.87(s，3H)，2.22(s，3H)，1.30(s，9H)

参考例58

3-叔丁基-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯

【化108】

在乙酸乙酯(20mL)中加入3-叔丁基-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-胺盐酸盐(4.11g)，冷却至0℃后，加入用氢氧化钠(1.39g)和蒸馏水(10mL)另外配制的溶液。0℃下搅拌30分钟，添加氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(2.68mL)后室温下搅拌13小时。萃取反应溶液，将得到的水层用乙酸乙酯(20mL)萃取2次后，合并有机层，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。用己烷过滤、洗涤得到的残渣而得到目标物(3.97g，收率66％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.23-6.89(m，3H)，6.81(br，1H)，6.40(s，1H)，4.81(s，2H)，3.88(s，3H)，2.25(s，3H)，1.34(s，9H)

参考例59

1-(2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲

【化109】

在乙腈(15mL)中溶解3-叔丁基-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(913mg)和2-羟基苄基胺(336mg)后，加入二异丙基乙基胺(549μL)，60℃下搅拌11小时。过滤析出的固体，用醚洗涤而得到目标物(845mg，收率99％)。

¹H-NMR(CDCl₃+DMSO-d₆)：δ9.48(br，1H)，7.84(s，1H)，7.21-6.76(m，8H)，6.35(s，1H)，4.29(d，2H，J＝6.4Hz)，3.84(s，3H)，2.20(s，3H)，1.31(s，9H)

参考例60

3-甲氧基-4-甲基苯胺

【化110】

在甲醇(8mL)和THF(4mL)中加入2-甲基-5-硝基茴香醚(2.00g)和钯碳(650mg)，1大气压的氢气氛下室温下搅拌21小时。将反应溶液用Celite过滤，减压下馏去滤液而得到目标物(1.67g，定量)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ6.90-6.20(m，3H)，3.77(s，3H)，3.55(br，2H)，2.10(s，3H)

参考例61

3-叔丁基-1-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-胺盐酸盐

【化111】

在盐酸(7.5mL)中加入3-甲氧基-4-甲基苯胺(1.67g)，冷却至-5℃，加入用亚硝酸钠(924mg)和蒸馏水(2.5mL)另外配制的溶液，0℃下搅拌1小时。冷却至-5℃，向其中加入用氯化亚锡二水合物(6.87g)和盐酸(3.6mL)另外配制的溶液，0℃下搅拌6小时。过滤反应溶液，将得到的固体与冰混合后使用50％氢氧化钾水溶液将pH调节为10以上，用乙酸乙酯过滤。萃取滤液，将得到的水层用乙酸乙酯(30mL)萃取3次后，合并有机层，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。将得到的残渣和新戊酰基乙腈(1.44g)溶解于甲醇(10mL)，回流12小时，减压下馏去反应溶液。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝3/17→2/3)纯化，溶解于二氯甲烷后，使用盐酸氯化。减压下馏去有机溶剂，用醚过滤、洗涤得到的残渣而得到目标物(1.39g，收率39％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ7.38-7.04(m，3H)，5.66(s，1H)，3.87(s，3H)，2.22(s，3H)，1.31(s，9H)

参考例62

3-叔丁基-1-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯

【化112】

在乙酸乙酯(7mL)中加入3-叔丁基-1-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-胺盐酸盐(1.38g)，冷却至0℃后，加入用氢氧化钠(467mg)和蒸馏水(3.5mL)另外配制的溶液。0℃下搅拌30分钟，添加氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(899μL)后室温下搅拌11小时。萃取反应溶液，将得到的水层用乙酸乙酯(7mL)萃取2次后，合并有机层，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。用己烷过滤、洗涤得到的残渣而得到目标物(1.53g，收率75％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.23-6.92(m，3H)，6.90(s，1H)，6.43(s，1H)，4.81(s，2H)，3.86(s，3H)，2.25(s，3H)，1.35(s，9H)

参考例63

1-(2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲

【化113】

在乙腈(15mL)中溶解3-叔丁基-1-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(910mg)和2-羟基苄基胺(335mg)后，加入二异丙基乙基胺(547μL)，60℃下搅拌8小时。过滤析出的固体，用醚洗涤而得到目标物(850mg，收率99％)。

¹H-NMR(CDCl₃+DMSO-d₆)：δ9.42(br，1H)，8.03(s，1H)，7.16-6.76(m，8H)，6.38(s，1H)，4.30(d，1H，J＝6.1Hz)，3.78(s，3H)，2.21(s，3H)，1.32(s，9H)

参考例64

3-(苄基氧基)-4-甲基苯胺

【化114】

在DMF(15mL)中溶解5-硝基-2-甲基苯酚(2.07g)，加入碳酸钾(2.80g)，冷却至0℃后，加入溴苄(2.09mL)，室温下搅拌16小时。将反应溶液用Celite过滤，减压下馏去滤液。在得到的残渣中加入蒸馏水(15mL)，用二氯甲烷(20mL)萃取3次后，合并有机层，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/3)纯化。将其溶解于乙醇(25mL)、THF(15mL)、蒸馏水(5mL)，加入氯化铵(3.61g)和铁粉(3.77g)，回流16小时。将反应溶液用Celite过滤，减压下馏去滤液。在得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，用二氯甲烷(30mL)萃取3次后，合并有机层，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去而得到目标物(2.85g，收率99％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.44-7.24(m，5H)，6.92(d，1H，J＝7.9Hz)，6.28(d，1H，J＝2.0Hz)，6.23(d d，1H，J＝2.0，7.9Hz)，5.02(s，2H)，3.53(br，2H)，2.17(s，3H)

MS(ESI)：214(M+H⁺)

参考例65

1-(3-(苄基氧基)-4-甲基苯基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5-胺

【化115】

在盐酸(8mL)中加入3-(苄基氧基)-4-甲基苯胺(2.85g)，冷却至-5℃，加入用亚硝酸钠(1.01g)和蒸馏水(3mL)另外配制的溶液，0℃下搅拌1小时。冷却至-5℃，向其中加入用氯化锡二水合物(7.54g)和盐酸(4mL)另外配制的溶液，0℃下搅拌5小时。过滤反应溶液，将得到的固体与冰混合后使用50％氢氧化钾水溶液将pH调节为10以上，用乙酸乙酯过滤。萃取滤液，将得到的水层用乙酸乙酯(40mL)萃取4次后，合并有机层，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。将得到的残渣和新戊酰基乙腈(1.38g)溶解于甲醇(10mL)，回流16小时，减压下馏去反应溶液。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/4→1/3)纯化而得到目标物(959mg，收率21％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.46-7.01(m，8H)，5.49(s，1H)，5.11(s，2H)，3.65(br，2H)，2.29(s，3H)，1.31(s，9H)

MS(ESI)：336(M+H⁺)

参考例66

1-(3-(苄基氧基)-4-甲基苯基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯

【化116】

在乙酸乙酯(8mL)中加入1-(3-(苄基氧基)-4-甲基苯基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5-胺(959mg)后，加入用氢氧化钠(172mg)和蒸馏水(4mL)另外配制的溶液。冷却至0℃，添加氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(551μL)后室温下搅拌17小时。萃取反应溶液，将得到的水层用乙酸乙酯(8mL)萃取2次后，合并有机层，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。用己烷过滤、洗涤得到的残渣而得到目标物(1.06g，收率73％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.46-6.92(m，8H)，6.87(br，1H)，6.43(br，1H)，5.10(s，2H)，4.81(s，2H)，2.31(s，3H)，1.35(s，9H)

参考例67

1-(2-羟基苄基)-3-(1-(3-(苄基氧基)-4-甲基苯基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基)脲

【化117】

在乙腈(7mL)中溶解1-(3-(苄基氧基)-4-甲基苯基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(499mg)和2-羟基苄基胺(156mg)后，加入二异丙基乙基胺(255μL)，60℃下搅拌12小时。向其中加入DMSO(0.5mL)，60℃下搅拌3小时后，减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/3→1/1)纯化而得到目标物(438mg，收率93％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ9.14(br，1H)，7.42-6.77(m，12H)，6.22(s，1H)，6.20(s，1H)，5.50(t，1H，J＝6.5Hz)，5.00(s，2H)，4.28(d，2H，J＝6.5Hz)，2.25(s，3H)，1.33(s，9H)

参考例68

2，2-二甲基丙酸2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙酯

【化118】

在DMF(15mL)中溶解2-溴-4’-甲基苯乙酮(3.27g)和ピバりん酸(2.04g)后，加入碳酸钾(3.18g)，80℃下搅拌14小时。过滤反应溶液，减压下馏去滤液后，加入蒸馏水(20mL)，用二氯甲烷(20mL)萃取3次，合并有机层，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(氯仿/正己烷＝7/13→氯仿)纯化而得到目标物(3.20g，收率89％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.82-7.26(m，4H)，5.30(s，2H)，2.42(s，3H)，1.31(s，9H)

参考例69

2-叔丁基-4-对甲苯基噁唑

【化119】

在醋酸(2mL)中加入2，2-二甲基丙酸2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙酯(930mg)和醋酸铵(3.06g)，90℃下搅拌16小时。在反应溶液中加入饱和碳酸钠水溶液(10mL)，用醚(10mL)萃取3次，合并有机层，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(正己烷→氯仿/正己烷＝3/7)纯化而得到目标物(231mg，收率27％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.75(s，1H)，7.62-7.18(m，4H)，2.36(s，3H)，1.42(s，9H)

参考例70

2-叔丁基-4-对甲苯基噁唑-5-甲酸

【化120】

在氩置换的100mL茄形烧瓶中量取2-叔丁基-4-对甲苯基噁唑(231mg)，加入脱水THF(3mL)，冷却至-78℃后，添加2.66M正丁基锂己烷溶液(484μL)，-78℃下搅拌1小时。向其中加入干冰，-78℃下搅拌1.5小时。在反应溶液中加入过量的蒸馏水在减压下馏去，将得到的水层用二氯甲烷(10mL)萃取3次。将得到的水层用1M盐酸水溶液将pH调节成酸性后，用二氯甲烷(10mL)萃取3次，合并有机层，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去而得到目标物(246mg，收率88％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.94-7.23(m，4H)，2.40(s，3H)，1.48(s，9H)

MS(ESI)：260(M+H⁺)

参考例71

1-(2-羟基苄基)-3-(2-叔丁基-4-对甲苯基噁唑-5-基)脲

【化121】

在甲苯(2.5mL)中溶解2-叔丁基-4-对甲苯基噁唑-5-甲酸(241mg)和叠氮磷酸二苯酯(240μL)，加入三乙基胺(194μL)，室温下搅拌1小时、80℃下搅拌2小时。向其中添加2-羟基苄基胺(149mg)和乙腈(3.0mL)，60℃下搅拌15小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/9→3/7)纯化而得到目标物(73.8mg，收率21％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.99(br，1H)，7.62-6.73(m，8H)，6.30(s，1H)，5.42(t，1H，J＝6.5Hz)，4.25(d，2H，J＝6.5Hz)，2.32(s，3H)，1.39(s，9H)

MS(ESI)：380(M+H⁺)

参考例72

5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯

【化122】

在THF(25mL)中溶解2-氨基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑(1.00g)、三乙基胺(1.33mL)和氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(1.23mL)后，室温下搅拌16小时。减压下馏去反应溶液，在得到的残渣中加入蒸馏水(15mL)，用乙酸乙酯(15mL)萃取3次后，合并有机层，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。用己烷过滤、洗涤得到的残渣，将得到的固体用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/4→9/11)纯化而得到目标物(1.31g，收率62％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ4.92(s，2H)，1.46(s，9H)

参考例73

1-(2-羟基苄基)-3-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)脲

【化123】

在乙腈(12mL)中溶解5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(312mg)和2-羟基苄基胺(150mg)后，加入二异丙基乙基胺(245μL)，60℃下搅拌44小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1→4/1)纯化而得到目标物(208mg，收率73％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.23-6.83(m，4H)，4.44(d，2H，J＝6.4Hz)，1.47(s，9H)

MS(ESI)：307(M+H⁺)

参考例74

5-(呋喃-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯

【化124】

在THF(25mL)中溶解2-氨基-5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑(981mg)、三乙基胺(1.36mL)和氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(1.16mL)后，室温下搅拌20小时。减压下馏去反应溶液，在得到的残渣中加入蒸馏水(15mL)，乙酸乙酯(15mL)萃取3次后，合并有机层，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/4→11/9)纯化而得到目标物(666mg，收率31％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.64(d，1H，J＝1.7Hz)，7.16(d，1H，J＝3.4Hz)，6.60(dd，1H，J＝1.7，3.4Hz)，4.90(s，2H)

参考例75

1-(2-羟基苄基)-3-(5-(呋喃-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)脲

【化125】

在乙腈(12mL)中溶解5-(呋喃-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(320mg)和2-羟基苄基胺(157mg)后，加入二异丙基乙基胺(256μL)，60℃下搅拌16小时。过滤析出的固体，用醚、己烷洗涤而得到目标物(259mg，收率88％)。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ7.77(d，1H，J＝1.5Hz)，7.22-6.76(m，5H)，6.67(d d，1H，J＝1.5，3.5Hz)，4.45(s，2H)

MS(ESI)：301(M+H⁺)

参考例76

4-叔丁基噻唑-2-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯

【化126】

在THF(25mL)中溶解2-氨基-4-叔丁基噻唑(1.02g)、三乙基胺(1.18mL)和氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(899μL)后，室温下搅拌17小时。减压下馏去反应溶液，在得到的残渣中加入蒸馏水(15mL)，用乙酸乙酯(15mL)萃取3次后，合并有机层，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/19→1/3)纯化而得到目标物(1.16g，收率53％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ6.55(s，1H)，4.87(s，2H)，1.29(s，9H)

参考例77

1-(2-羟基苄基)-3-(4-叔丁基噻唑-2-基)脲

【化127】

在乙腈(12mL)中溶解4-叔丁基噻唑-2-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(380mg)和2-羟基苄基胺(183mg)后，加入二异丙基乙基胺(299μL)，60℃下搅拌44小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/4→2/3)纯化而得到目标物(327mg，收率94％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.27-6.84(m，5H)，6.37(s，1H)，6.36(s，1H)，4.47(d，2H，J＝6.6Hz)，1.29(s，9H)

MS(ESI)：306(M+H⁺)

参考例78

4-甲基噁唑-2-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯

【化128】

在乙酸乙酯(8mL)中加入4-甲基-1，3-噁唑-2-胺(522mg)后，加入用氢氧化钠(320mg)和蒸馏水(8mL)另外配制的溶液，添加氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(953μL)后，室温下搅拌12小时。萃取反应溶液，将得到的水层用乙酸乙酯(10mL)萃取2次后，合并有机层，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝7/3→11/9)纯化而得到目标物(501mg，收率34％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.18(d，1H，J＝1.2Hz)，4.87(s，2H)，2.19(d，3H，J＝1.2Hz)

参考例79

1-(2-羟基苄基)-3-(4-甲基噁唑-2-基)脲

【化129】

在乙腈(7.0mL)中溶解4-甲基噁唑-2-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(252mg)和2-羟基苄基胺(148mg)后，加入二异丙基乙基胺(241μL)，60℃下搅拌17小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝3/7→1/1)纯化而得到目标物(142mg，收率62％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ9.21-9.16(m，2H)，8.54(br，1H)，7.24-6.83(m，5H)，4.47(d，2H，J＝6.4Hz)，2.10(d，3H，J＝1.2Hz)

MS(ESI)：248(M+H⁺)

参考例80

5-叔丁基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基胺

【化130】

在6-甲基吡啶-3-基胺(1.13g)的6N盐酸(10mL)溶液中加入亚硝酸钠(770mg)的水溶液(5mL)，0℃下搅拌1小时。接着，加入SnCl2-2H2O(5.90g)的6N盐酸(10mL)溶液，0℃下搅拌4小时。加入5N NaOH水溶液(25mL)，使pH＞9，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠脱水。馏去溶剂，在得到的残渣中加入4，4-二甲基-3-氧代戊腈(1.35g)和乙醇(15mL)，60℃下搅拌15小时。馏去乙醇，将残渣倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠脱水。馏去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝3/2～3/1)纯化后得到目标物(566mg，收率23.5％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.74(d，1H，J＝2.5Hz)，7.81(dd，1H，J＝2.5，8.1Hz)，7.25(d，1H，J＝8.1Hz)，5.56(s，1H)，3.68(s，2H)，2.59(s，3H)，1.31(s，9H)

MS(ESI)：231(M+H⁺)

参考例81

(5-叔丁基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基)氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯

【化131】

将5-叔丁基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基胺(566mg)溶解于乙酸乙酯(15mL)，冷却至0℃。加入5N氢氧化钠水溶液(1mL)，滴加氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(1.0g)，0℃下搅拌2.5小时、室温下搅拌28小时后，分离有机层。水层用乙酸乙酯(100mL)萃取2次，合并有机层，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠脱水。将浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1～1/0)纯化后得到目标物(606mg，收率60.7％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.62(d，1H，J＝2.5Hz)，7.75(dd，1H，J＝2.5，8.1Hz)，7.27(d，1H，J＝8.1Hz)，7.17(s，1H)，6.43(s，1H)，4.79(s，2H)，2.58(s，3H)，1.34(s，9H)

MS(ESI)：405，407，409(M+H⁺)、403，405，407(M-H⁺)

参考例82

1-(2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)脲

【化132】

在乙腈(3mL)中溶解3-叔丁基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(105mg)和2-羟基苄基胺(41.4mg)后，加入二异丙基乙基胺(67.6μL)，60℃下搅拌13小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1→4/1)纯化而得到目标物(78.5mg，收率80％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ9.09(br，1H)，8.37-6.74(m，7H)，7.92(b r，1H)，6.41(s，1H)，6.07(t，1H，J＝6.4Hz)，4.29(d，2H，J＝6.4Hz)，2.28(s，3H)，1.33(s，9H)

参考例83

2-氯-N-(2-羟基-3-甲基-5-氟苄基)乙酰胺

【化133】

将2-甲基-4-氟苯酚(5.00g)和2-氯-N-羟基甲基乙酰胺(6.02g)溶解于醋酸(4.0mL)，加入浓硫酸(4.0mL)，室温下搅拌16小时。将反应液倒入冰水，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤萃取液后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去而得到目标物(8.80g，收率90％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.57(s，1H)，7.38(bs，1H)，6.84(dd，1H，J＝2.9，8.8Hz)，6.70(dd，1H，J＝2.9，8.3Hz)，4.37(d，2H，J＝6.6Hz)，4.11(s，2H)，2.25(s，3H).

MS(ESI)：232，234(M+H⁺)，230，232(M-H⁺).

参考例84

2-氯-N-(2-羟基-3，5-二氟苄基)乙酰胺

【化134】

将2，4-二氟苯酚(5.00g)和2-氯-N-羟基甲基乙酰胺(6.04g)溶解于醋酸(4.0mL)，加入浓硫酸(4.0mL)，室温下搅拌17小时。将反应液倒入冰水，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤萃取液后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)纯化后得到目标物(4.38g，收率48％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.10(b s，1H)，7.41(bs，1H)，6.83(m，1H)，6.72(m，1H)，4.43(d，2H，J＝6.3Hz)，4.12(s，2H).

MS(ESI)：236，238(M+H⁺)，234，236(M-H⁺).

参考例85

2-羟基-3-甲基-5-氟苄基胺

【化135】

将2-氯-N-(2-羟基-3-甲基-5-氟苄基)乙酰胺(8.80g)溶解于乙醇(10mL)和1当量盐酸水溶液(50mL)，80℃下搅拌4日。将反应液冷却至室温，用碳酸氢钠中和后，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤萃取液后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去。用乙酸乙酯重结晶得到的残渣而得到目标物(4.32g，收率73％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ6.87(dd，1H，J＝3.1，9.2Hz)，6.81(dd，1H，J＝3.1，9.2Hz)，3.91(s，2H)，2.13(s，3H).MS(ESI)：156(M+H⁺)，154(M-H⁺).

参考例86

2-羟基-3，5-二氟苄基胺

【化136】

将2-氯-N-(2-羟基-3，5-二氟苄基)乙酰胺(4.30g)溶解于乙醇(30mL)和1当量盐酸水溶液(30mL)，80℃下搅拌4日。将反应液冷却至室温，用碳酸氢钠中和后，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤萃取液后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去。用乙酸乙酯重结晶得到的残渣而得到目标物(2.67g，收率92％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ6.99(m，1H)，6.79(m，1H)，3.88(s，2H).

MS(ESI)：160(M+H⁺)，158(M-H⁺).

参考例87

1-(2-羟基-3-甲基-5-氟苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化137】

在2-羟基-3-甲基-5-氟苄基胺(1.18g)的DMSO(2.0mL)溶液中加入3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(2.52g)和二异丙基乙基胺(1.50mL)，50℃下搅拌6小时。在反应混合液中倒入5％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤萃取液后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/9～1/1)纯化后得到目标物(2.31g，收率90％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ9.05(br，1H)，7.23(d，2H，J＝8.4Hz)，7.14(d，2H，J＝8.4Hz)，6.81(dd，1H，J＝3.0，8.8Hz)，6.55(dd，1H，J＝3.0，7.6Hz)，6.23(s，1H)，6.20(s，1H)，5.58(t，1H，J＝6.4Hz)，4.22(d，2H，J＝6.4Hz)，2.33(s，3H)，2.25(s，3H)，1.33(s，9H)

MS(ESI)：411(M+H⁺)，409(M-H⁺).

参考例88

1-(2-羟基-3，5-二氟苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化138】

在2-羟基-3，5-二氟苄基胺(1.11g)的DMSO(2.0mL)溶液中加入3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(2.90g)和二异丙基乙基胺(1.50mL)，55℃下搅拌9小时。在反应混合液中倒入5％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤萃取液后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝3/7～1/1)纯化后得到目标物(1.73g，收率60％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.93(br，1H)，7.59(d，2H，J＝8.0Hz)，7.17(d，2H，J＝8.0Hz)，6.80(m，1H)，6.55(m，1H)，6.21(s，1H)，6.18(bs，1H)，5.54(t，1H，J＝6.6Hz)，4.26(d，2H，J＝6.6Hz)，2.34(s，3H)，1.34(s，9H)

MS(ESI)：415(M+H⁺)，413(M-H⁺).

参考例89

2-((三丁基甲锡烷基)甲基)苯甲腈

【化139】

在2-氰基溴苄(1g)的甲苯(10mL)溶液中加入二(三丁基)锡(2.58mL)和四(三苯基膦)钯(177mg)，120℃下搅拌2小时。过滤反应液，减压下馏去得到的滤液，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/20)纯化后得到目标物(1.08g，收率52％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.48(d，1H，J＝6.6Hz)，7.33-7.37(m，1H)，7.08(d，1H，J＝8.0Hz)，7.03(t，1H，J＝7.6)，2.55(s，2H)，1.65-1.70(m，2H)，1.20-1.58(m，16H)，0.80-1.02(m，9H)

MS(ESI)：408(M+H⁺)

参考例90

2-((2-氯嘧啶-4-基)甲基)苯甲腈

【化140】

在2-((三丁基甲锡烷基)甲基)苯甲腈(1.08g)的DMF(2mL)溶液中加入2，4-二氯嘧啶(416mg)和二苯基膦二氯化钯(177mg)，120℃下搅拌2小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用1N盐酸水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥。过滤有机层，减压下馏去得到的滤液，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)纯化后得到目标物(254mg，收率42％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.55(d，1H，J＝5.1Hz)，7.69(d，1H，J＝7.8Hz)，7.60(t，1H，J＝7.6Hz)，7.49(d，1H，J＝7.8Hz)，7.42(t，1H，J＝7.8Hz)，7.21(d，1H，J＝4.9Hz)，4.34(s，2H)

MS(ESI)：230(M+H⁺)

参考例91

(2-((2-氯嘧啶-4-基)甲基)苯基)甲胺

【化141】

在2-((2-氯嘧啶-4-基)甲基)苯甲腈(252mg)的甲醇(5mL)溶液中加入氯化钴(II)·6水合物(629mg)和硼氢化钠(166mg)，室温下搅拌30分钟。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥。过滤有机层，减压下馏去得到的滤液，得到残渣(106mg，收率41％)。

MS(ESI)：234(M+H⁺)

参考例92

1-(2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-(4-异丙基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲

【化142】

在邻羟基苄基胺(185mg)的乙腈(6mL)溶液中加入3-叔丁基-1-(4-异丙基苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(650mg)和二异丙基乙基胺(0.40mL)，60℃下搅拌2小时。将反应混合液减压馏去后，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝0/10→5/5)纯化后得到目标物(603mg，收率99％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ9.17(br，1H)，7.27-6.79(m，8H)，6.19(s，1H)，6.14(s，1H)，5.61(t，1H，J＝6.3Hz)，4.33(d，2H，J＝6.3Hz)，2.91(dq，1H，J＝6.8Hz)，1.33(s，9H)，1.23(d，6H，J＝6.8Hz).

MS(ESI)：407(M+H⁺).

参考例93

1-(2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲

【化143】

在邻羟基苄基胺(271mg)的乙腈(9mL)溶液中加入3-叔丁基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(926mg)和二异丙基乙基胺(0.58mL)，60℃下搅拌6小时。将反应混合液减压馏去后，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝0/10→6/4)纯化后得到目标物(698mg，收率81％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ9.14(br，1H)，7.27-6.79(m，8H)，6.18(s，1H)，6.05(s，1H)，5.55(t，1H，J＝6.3Hz)，4.32(d，2H，J＝6.3Hz)，3.80(s，3H)，1.33(s，9H).

MS(ESI)：395(M+H⁺).

参考例94

3-(5-(3-(2-羟基苄基)脲基)-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯

【化144】

在邻羟基苄基胺(139mg)的乙腈(4.5mL)溶液中加入3-(3-叔丁基-5-((2，2，2-三氯乙氧基)羰基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(507mg)和二异丙基乙基胺(0.30mL)，60℃下整夜搅拌。将反应混合液减压馏去后，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝0/10→5/5)纯化后得到目标物(383mg，收率80％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ9.01(br，1H)，8.06-6.77(m，8H)，6.37(s，1H)，6.26(s，1H)，5.63(t，1H，J＝6.3Hz)，4.29(d，2H，J＝6.3Hz)，3.90(s，3H)，1.34(s，9H).

MS(ESI)：423(M+H⁺).

参考例95

1-(2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲

【化145】

在邻羟基苄基胺(383mg)的乙腈(12mL)溶液中加入3-叔丁基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(1310mg)和二异丙基乙基胺(0.82mL)，60℃下搅拌6小时。将反应混合液减压馏去后，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝0/10→5/5)纯化后得到目标物(786mg，收率64％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ9.13(br，1H)，7.29-6.79(m，8H)，6.23(s，1H)，6.20(s，1H)，5.59(t，1H，J＝6.6Hz)，4.32(d，2H，J＝6.6Hz)，3.73(s，3H)，1.34(s，9H).

MS(ESI)：395(M+H⁺).

参考例96

1-(2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)脲

【化146】

在邻羟基苄基胺(75mg)的乙腈(2.5mL)溶液中加入3-叔丁基-1-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(275mg)和二异丙基乙基胺(0.16mL)，60℃下搅拌6小时。将反应混合液减压馏去后，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝3/7→10/0)纯化后得到目标物(203mg，收率78％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ9.12(br，1H)，7.22-6.74(m，8H)，6.59(s，1H)，6.25(s，1H)，5.98(t，1H，J＝6.3Hz)，4.27(d，2H，J＝6.3H z)，3.94-3.85(m，4H)，2.68(b r，1H)，1.32(s，9H).

MS(ESI)：425(M+H⁺).

参考例97

1-(2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-(4-乙基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲

【化147】

在邻羟基苄基胺(161mg)的乙腈(5mL)溶液中加入3-叔丁基-1-(4-乙基苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(548mg)和二异丙基乙基胺(0.35mL)，60℃下整夜搅拌。将反应混合液减压馏去后，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝2/8→5/5)纯化后得到目标物(395mg，收率77％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ9.15(br，1H)，7.26-6.79(m，8H)，6.20(s，1H)，6.13(s，1H)，5.58(t，1H，J＝6.6Hz)，4.32(d，2H，J＝6.6Hz)，2.64(q，2H，J＝7.6Hz)，1.33(s，9H)，1.22(t，3H，J＝7.6Hz).

MS(ESI)：393(M+H⁺).

参考例98

1-(2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-(3-(二甲基氨基)苯基)-1H-吡唑-5-基)脲

【化148】

在邻羟基苄基胺(246mg)的乙腈(8mL)溶液中，加入3-叔丁基-1-(3-(二甲基氨基)苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(868mg)和二异丙基乙基胺(0.52mL)，60℃下整夜搅拌。将反应混合液减压馏去后，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝0/10→5/5)纯化后得到目标物(682mg，收率84％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ9.25(br，1H)，7.23-6.60(m，8H)，6.24(s，1H)，6.22(s，1H)，5.63(t，1H，J＝6.6Hz)，4.32(d，2H，J＝6.6Hz)，2.88(s，6H)，1.34(s，9H)

MS(ESI)：408(M+H⁺)

参考例99

1-(2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-(3-(甲硫基)苯基)-1H-吡唑-5-基)脲

【化149】

在邻羟基苄基胺(308mg)的乙腈(10mL)溶液中加入3-叔丁基-1-(3-(甲硫基)苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(1092mg)和二异丙基乙基胺(0.65mL)，60℃下整夜搅拌。将反应混合液减压馏去后，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝0/10→3/7)纯化后得到目标物(881mg，收率86％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ9.08(br，1H)，7.28-6.79(m，8H)，6.25(s，1H)，6.23(s，1H)，5.61(t，1H，J＝6.3Hz)，4.31(d，2H，J＝6.3Hz)，2.41(s，3H)，1.34(s，9H)

MS(ESI)：411(M+H⁺)

参考例100

1-(2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑-5-基)脲

【化150】

将1-(2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-(3-(甲硫基)苯基)-1H-吡唑-5-基)脲(165mg)的二氯甲烷(3mL)溶液冷却至0℃，加入3-氯过氧苯甲酸(173mg)。将该混合液升温至室温，搅拌1小时后，再次冷却至0℃，加入亚硫酸钠水溶液。室温下搅拌10分钟后，减压馏去反应混合液。在得到的残渣中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝3/7→10/0)纯化后得到目标物(123mg，收率69％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.84(br，1H)，7.96-6.75(m，9H)，6.31(s，1H)，5.94(t，1H，J＝6.1Hz)，4.23(d，2H，J＝6.1Hz)，2.93(s，3H)，1.32(s，9H)

MS(ESI)：443(M+H⁺)

参考例101

1-(2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-(3-(三氟甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑-5-基)脲

【化151】

在邻羟基苄基胺(471mg)的乙腈(15mL)溶液中加入3-叔丁基-1-(3-(三氟甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(2000mg)和二异丙基乙基胺(1mL)，60℃下搅拌2小时。将反应混合液减压馏去后，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝3/7→7/3)纯化后得到目标物(1330mg，收率70％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.66(br，1H)，8.18-6.78(m，8H)，6.73(s，1H)，6.28(s，1H)，5.62(t，1H，J＝6.3Hz)，4.26(d，2H，J＝6.3Hz)，1.34(s，9H)

MS(ESI)：497(M+H⁺)

参考例102

3-叔丁基-1-(4-异丙基苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯

【化152】

将3-叔丁基-1-(4-异丙基苯基)-1H-吡唑-5-胺盐酸盐(930mg)的乙酸乙酯(5mL)溶液冷却至0℃，加入1.8M氢氧化钠水溶液(2.5mL)。0℃下搅拌30分钟后，加入氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(0.58mL)，室温下搅拌2小时。将反应混合溶液用乙酸乙酯萃取，得到的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝0/10→2/8)纯化后得到目标物(1.24g，收率96％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.38-7.33(m，4H)，6.90(s，1H)，6.41(s，1H)，4.81(s，2H)，2.96(d q，1H，J＝6.8，6.8Hz)，1.34(s，9H)，1.27(d，6H，J＝6.8H z)

MS(ESI)：432(M+H⁺)

参考例103

3-叔丁基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯

【化153】

将3-叔丁基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-胺盐酸盐(5.43g)的乙酸乙酯(34mL)溶液冷却至0℃，加入1.8M氢氧化钠水溶液(17mL)。0℃下搅拌30分钟后，加入氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(3.70mL)，室温下搅拌2小时。将反应混合溶液用乙酸乙酯萃取，得到的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。在得到的残渣中加入己烷，过滤、洗涤析出的固体而得到目标物(7.33g，收率90％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.38-6.99(m，4H)，6.73(s，1H)，6.41(s，1H)，4.81(s，2H)，3.86(s，3H)，1.34(s，9H)

MS(ESI)：420(M+H⁺)

参考例104

3-(3-叔丁基-5-((2，2，2-三氯乙氧基)羰基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯

【化154】

将3-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯盐酸盐(891mg)的乙酸乙酯(5mL)溶液冷却至0℃，加入1.8M氢氧化钠水溶液(2.5mL)。0℃下搅拌30分钟后，加入氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(0.55mL)，室温下搅拌2小时。将反应混合溶液用乙酸乙酯萃取，得到的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝0/10→3/7)纯化后得到目标物(1282mg，收率98％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.15-7.56(m，4H)，6.78(s，1H)，6.42(s，1H)，4.80(s，2H)，3.94(s，3H)，1.35(s，9H)

MS(ESI)：448(M+H⁺)

参考例105

3-叔丁基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯

【化155】

将3-叔丁基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-胺盐酸盐(1.12g)的乙酸乙酯(6mL)溶液冷却至0℃，加入2M氢氧化钠水溶液(3mL)。0℃下搅拌30分钟后，加入氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(0.77mL)，室温下搅拌2小时。将反应混合溶液用乙酸乙酯萃取，得到的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝0/10→2/8)纯化后得到目标物(1.35g，收率80％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.42-6.93(m，4H)，6.89(s，1H)，6.44(s，1H)，4.82(s，2H)，3.85(s，3H)，1.35(s，9H)

MS(ESI)：420(M+H⁺)

参考例106

3-叔丁基-1-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯

【化156】

将2-(3-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙醇盐酸盐(1.12g)的乙酸乙酯(3mL)溶液冷却至0℃，加入1.8M氢氧化钠水溶液(1.5mL)。0℃下搅拌30分钟后，加入氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(0.34mL)，室温下搅拌2小时。将反应混合溶液用乙酸乙酯萃取，得到的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝0/10→10/0)纯化后得到目标物(732mg，收率92％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.42-6.95(m，4H)，6.89(s，1H)，6.44(s，1H)，4.82(s，2H)，4.15-3.98(m，4H)，1.35(s，9H)

MS(ESI)：450(M+H⁺)

参考例107

3-叔丁基-1-(4-乙基苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯

【化157】

将3-叔丁基-1-(4-乙基苯基)-1H-吡唑-5-胺盐酸盐(1.04g)的乙酸乙酯(5.4mL)溶液冷却至0℃，加入2M氢氧化钠水溶液(2.7mL)。0℃下搅拌30分钟后，加入氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(0.69mL)，室温下搅拌2小时。将反应混合溶液用乙酸乙酯萃取，得到的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝0/10→2/8)纯化后得到目标物(1.55g，收率99％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.38-7.31(m，4H)，6.83(s，1H)，6.42(s，1H)，4.81(s，2H)，2.70(q，2H，J＝7.6Hz)，1.34(s，9H)，1.26(t，3H，J＝7.6Hz)

MS(ESI)：418(M+H⁺)

参考例108

3-叔丁基-1-(3-(二甲基氨基)苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯

【化158】

将3-叔丁基-1-(3-(二甲基氨基)苯基)-1H-吡唑-5-胺盐酸盐(1.15g)的乙酸乙酯(7mL)溶液冷却至0℃，加入2M氢氧化钠水溶液(3.5mL)。0℃下搅拌30分钟后，加入氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(0.86mL)，室温下搅拌6小时。将反应混合溶液用乙酸乙酯萃取，得到的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝0/10→3/7)纯化后得到目标物(876m g，收率45％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.35-6.73(m，5H)，6.45(s，1H)，4.82(s，2H)，2.99(s，6H)，1.35(s，9H)

MS(ESI)：433(M+H⁺)

参考例109

3-叔丁基-1-(3-(甲硫基)苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯

【化159】

将3-叔丁基-1-(3-(甲硫基)苯基)-1H-吡唑-5-胺盐酸盐(1.25g)的乙酸乙酯(6.4mL)溶液冷却至0℃，加入2M氢氧化钠水溶液(3.2mL)。0℃下搅拌30分钟后，加入氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(0.80mL)，室温下整夜搅拌。将反应混合溶液用乙酸乙酯萃取，得到的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。在得到的残渣中加入己烷，过滤、洗涤析出的固体而得到目标物(1.16g，收率63％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.41-7.20(m，4H)，6.81(s，1H)，6.43(s，1H)，4.82(s，2H)，2.51(s，3H)，1.35(s，9H)

MS(ESI)：436(M+H⁺)

参考例110

3-叔丁基-1-(3-(三氟甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯

【化160】

将3-叔丁基-1-(3-(三氟甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑-5-胺盐酸盐(2.13g)的乙酸乙酯(9mL)溶液冷却至0℃，加入2M氢氧化钠水溶液(4.5mL)。0℃下搅拌30分钟后，加入氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(1.15mL)，室温下搅拌2小时。将反应混合溶液用乙酸乙酯萃取，得到的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝0/10→2/8)纯化后得到目标物(3.10g，收率98％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.20-7.77(m，4H)，6.78(s，1H)，6.40(s，1H)，4.77(s，2H)，1.35(s，9H)

MS(ESI)：522(M+H⁺)

参考例111

3-叔丁基-1-(4-异丙基苯基)-1H-吡唑-5-胺盐酸盐

【化161】

将4，4-二甲基-3-氧代戊腈(376mg)和4-异丙基苯基肼盐酸盐(560mg)加入于甲醇(1.5mL)中，整夜回流。馏去甲醇，在残渣中加入乙醚而结晶化。滤出结晶，洗涤后得到目标物(952mg，收率99％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.49(d，2H，J＝8.1Hz)，7.40(d，2H，J＝8.1Hz)，5.69(s，1H)，4.75(br，2H)，2.96(dq，1H，J＝7.1，7.1Hz)，1.47(s，9H)，1.21(d，6H，J＝7.1Hz)

MS(ESI)：258(M+H⁺)

参考例112

3-叔丁基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-胺盐酸盐

【化162】

将4，4-二甲基-3-氧代戊腈(2.50g)和4-甲氧基苯基肼盐酸盐(3.49g)加入于甲醇(10mL)中，整夜回流。馏去甲醇，在残渣中加入乙醚而结晶化。滤出结晶，洗涤后得到目标物(5.43g，收率96％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.43(d，2H，J＝9.0Hz)，7.00(d，2H，J＝9.0H z)，5.76(s，1H)，5.30(br，2H)，3.83(s，3H)，1.42(s，9H)

MS(ESI)：246(M+H⁺)

参考例113

3-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯盐酸盐

【化163】

将4，4-二甲基-3-氧代戊腈(401mg)和3-肼基安息香酸乙酯盐酸盐(725mg)加入于甲醇(1.5mL)中，整夜回流。馏去甲醇，在残渣中加入乙醚而结晶化。滤出结晶，洗涤后得到目标物(893mg，收率86％)。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ8.28-7.77(m，4H)，3.96(s，3H)，1.38(s，9H)

MS(ESI)：274(M+H⁺)

参考例114

3-叔丁基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-胺盐酸盐

【化164】

将4，4-二甲基-3-氧代戊腈(628mg)和3-甲氧基苯基肼盐酸盐(876mg)加入至甲醇(2.5mL)中，整夜回流。馏去甲醇，在残渣中加入乙醚而结晶化。滤出结晶，洗涤后得到目标物(1.13g，收率80％)。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ7.58-7.11(m，4H)，3.88(s，3H)，1.37(s，9H)

MS(ESI)：246(M+H⁺)

参考例115

2-(3-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙醇盐酸盐

【化165】

将4，4-二甲基-3-氧代戊腈(229mg)和2-(3-肼基苯氧基)乙醇盐酸盐(374mg)加入至甲醇(1mL)中，整夜回流。馏去甲醇，在残渣中加入乙醚而结晶化。滤出结晶，洗涤后得到目标物(570mg，收率99％)。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ7.58-7.11(m，4H)，4.13(t，2H，J＝4.6H z)，3.89(t，2H，J＝4.6Hz)，1.37(s，9H)

MS(ESI)：276(M+H⁺)

参考例116

3-叔丁基-1-(4-乙基苯基)-1H-吡唑-5-胺盐酸盐

【化166】

将4，4-二甲基-3-氧代戊腈(451mg)和1-(4-乙基苯基)肼盐酸盐(622mg)加入至甲醇(2mL)中，整夜回流。馏去甲醇，在残渣中加入乙醚而结晶化。滤出结晶，洗涤后得到目标物(1.04g，收率99％)。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ7.52-7.45(m，4H)，2.77(q，2H，J＝7.6Hz)，1.37(s，9H)，1.28(t，3H，J＝7.6Hz)

MS(ESI)：244(M+H⁺)

参考例117

3-叔丁基-1-(3-(二甲基氨基)苯基)-1H-吡唑-5-胺盐酸盐

【化167】

将N，N-二甲基氨基-1，3-亚苯基二胺二盐酸盐(2.50g)的盐酸(7.5mL)溶液冷却至0℃，加入用亚硝酸钠(907mg)和蒸馏水(2.5mL)另外配制的溶液，在0℃下搅拌1小时。在该溶液中加入用氯化亚锡二水合物(5.69g)和盐酸(3.6mL)另外配制的溶液，0℃下搅拌5小时。过滤反应溶液，将得到的固体与冰混合后使用50％氢氧化钾水溶液将p H调节为10以上。在其中加入乙酸乙酯并过滤后，分离为有机层和水层，水层用乙酸乙酯萃取。合并得到的有机层，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。将得到的1-(3-二甲基氨基苯基)肼盐酸盐(1.52g)和4，4-二甲基-3-氧代戊腈(1.26g)加入至甲醇(5mL)中，整夜回流。馏去甲醇，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝0/10→5/5)纯化后得到目标物(1.15g，收率37％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.29-6.65(m，4H)，5.50(s，1H)，3.76(br，2H)，2.98(s，6H)，1.32(s，9H)

MS(ESI)：259(M+H⁺)

参考例118

3-叔丁基-1-(3-(甲硫基)苯基)-1H-吡唑-5-胺盐酸盐

【化168】

将4，4-二甲基-3-氧代戊腈(1.10g)和1-(3-(甲硫基)苯基)肼盐酸盐(1.69g)加入至甲醇(4.5mL)中，整夜回流。馏去甲醇，在残渣中加入乙醚而结晶化。滤出结晶，洗涤后得到目标物(1.55g，收率59％)。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ7.58-7.29(m，4H)，2.55(s，3H)，1.37(s，9H)

MS(ESI)：262(M+H⁺)

参考例119

3-叔丁基-1-(3-(三氟甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑-5-胺盐酸盐

【化169】

将3-(三氟甲基磺酰基)苯胺(2.25g)的盐酸(6.3mL)溶液冷却至0℃，加入用亚硝酸钠(759mg)和蒸馏水(2mL)另外配制的溶液，在0℃下搅拌1小时。在该溶液中加入用氯化亚锡二水合物(4.74g)和盐酸(3mL)另外配制的溶液，0℃下搅拌5小时。过滤反应溶液，将得到的固体与冰混合后使用50％氢氧化钾水溶液将pH调节为10以上。在其中加入乙酸乙酯并过滤后，分离为有机层和水层，水层用乙酸乙酯萃取。合并得到的有机层，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。得到的1-(3-(三氟甲基磺酰基)苯基)肼盐酸盐(1.44g)和4，4-二甲基-3-氧代戊腈(751mg)加入至甲醇(3mL)中，整夜回流。馏去甲醇，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝0/10→3/7)纯化后得到目标物(2.13g，收率60％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.39-7.52(m，4H)，5.63(s，1H)，3.72(br，2H)，1.31(s，9H)MS(ESI)：348(M+H⁺)

参考例120

3-肼基安息香酸乙酯盐酸盐

【化170】

在茄形烧瓶中依次加入3-碘安息香酸乙酯(1.10g)、1-丁氧羰基肼(635mg)、碘化铜(I)(38mg)、1，10-菲罗啉(144mg)、碳酸铯(1.83g)、DMF(4mL)后，氩置换容器内，80℃下搅拌20小时。过滤得到的反应溶液，用乙酸乙酯洗涤。减压下馏去滤液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝0/10→3/7)纯化。在得到的化合物中加入氯化氢-甲醇溶液(6.5mL)，室温下搅拌一晚。减压下馏去反应溶液，在得到的残渣中加入醚(3mL)，0℃下搅拌30分钟。之后过滤，用醚洗涤而得到目标物(803mg，收率80％)。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ7.69-7.18(m，4H)，4.36(q，2H，J＝7.1Hz)，1.38(t，3H，J＝7.1Hz)

参考例121

1-(3-甲氧基苯基)肼盐酸盐

【化171】

在茄形烧瓶中依次加入3-碘茴香醚(1.17g)、1-丁氧羰基肼(793mg)、碘化铜(I)(48mg)、1，10-菲罗啉(180mg)、碳酸铯(1.96g)、DMF(5mL)后，氩置换容器内，80℃下搅拌21小时。过滤得到的反应溶液，用乙酸乙酯洗涤。减压下馏去滤液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝0/10→3/7)纯化。在得到的化合物中加入氯化氢-甲醇溶液(10mL)，室温下搅拌一晚。减压下馏去反应溶液，在得到的残渣中加入醚(5mL)，0℃下搅拌30分钟。之后过滤，用醚洗涤而得到目标物(901mg，收率99％)。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ7.25-6.52(m，4H)，3.78(s，3H)

参考例122

2-(3-肼基苯氧基)乙醇盐酸盐

【化172】

在3-碘苯酚(1.10g)的DMF(5mL)溶液中加入氢化钠(240mg)和(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(1.1mL)，40℃下搅拌一晚。在反应溶液中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取后，合并有机层，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝0/10→2/8)纯化，得到叔丁基(2-(3-碘苯氧基)乙氧基)二甲基硅烷(0.95g，收率50％)。将该化合物加入到茄形烧瓶中，再依次加入1-丁氧羰基肼(397mg)、碘化铜(I)(24mg)、1，10-菲罗啉(90mg)、碳酸铯(1.14g)、DMF(2.5mL)后，氩置换容器内，80℃下搅拌21小时。过滤得到的反应溶液，用乙酸乙酯洗涤。减压下馏去滤液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝0/10→3/7)纯化。在得到的化合物中加入氯化氢-甲醇溶液(4.5mL)，室温下搅拌一晚。减压下馏去反应溶液，在得到的残渣中加入醚(2mL)，0℃下搅拌30分钟。之后过滤，用醚洗涤而得到目标物(378mg，收率99％)。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ7.25-6.52(m，4H)，4.03(t，2H，J＝4.6Hz)，3.86(t，2H，J＝4.6Hz)

参考例123

1-(4-乙基苯基)肼盐酸盐

【化173】

将1-溴-4-乙基苯(1.85g)的脱水THF(25mL)溶液冷却至-78℃后，加入2.71M正丁基锂己烷溶液(4.5mL)，-78℃下搅拌1小时。在该混合溶液中加入偶氮二甲酸二叔丁酯(2.30g)的脱水THF(10mL)溶液，-78℃下搅拌1小时后，室温下再搅拌2小时。反应溶液中加入蒸馏水(3mL)后，减压下馏去。在得到的残渣中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取后，合并有机层，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝0/10→3/7)纯化，得到1-(4-乙基苯基)-1，2-二丁氧羰基-肼(1.98g，收率59％)。在该化合物中加入氯化氢-甲醇溶液(12mL)，室温下搅拌一晚。减压下馏去反应溶液，在得到的残渣中加入醚(6mL)，0℃下搅拌30分钟。之后过滤，用醚洗涤而得到目标物(663mg，收率65％)。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ7.19-6.89(m，4H)，2.59(q，2H，J＝7.6Hz)，1.19(t，3H，J＝7.6Hz)

参考例124

1-(3-(甲硫基)苯基)肼盐酸盐

【化174】

将3-溴茴香硫醚(3.05g)的脱水THF(35mL)溶液冷却至-78℃后，加入2.71M正丁基锂己烷溶液(6.6mL)，-78℃下搅拌1小时。在该混合溶液中加入偶氮二甲酸二叔丁酯(3.46g)的脱水THF(15mL)溶液，-78℃下搅拌1小时后，室温下再搅拌3小时。在反应溶液中加入蒸馏水(5mL)后，减压下馏去。在得到的残渣中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取后，合并有机层，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝0/10→3/7)纯化，得到1-(3-(甲硫基)苯基)-1，2-二丁氧羰基-肼(3.33g，收率63％)。在该1-(3-(甲硫基)苯基)-1，2-二丁氧羰基-肼(2.25g)中加入氯化氢-甲醇溶液(12mL)，室温下搅拌一晚。减压下馏去反应溶液，在得到的残渣中加入醚(6mL)，0℃下搅拌30分钟。之后过滤，用醚洗涤而得到目标物(1.69g，收率99％)。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ7.26-6.71(m，4H)，2.47(s，3H)

参考例125

1-(5-氟-2-羟基苄基)-3-(3-叔戊基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化175】

在乙腈(10mL)中溶解3-叔戊基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(623mg)和2-(氨基甲基)-4-氟苯酚(175mg)后，加入二异丙基乙基胺(389μL)，60℃下搅拌13小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/3→1/1)纯化而得到目标物(490mg，收率96％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ9.03(s，1H)，7.23-6.69(m，7H)，6.21(s，1H)，6.17(s，1H)，5.57(t，1H，J＝6.4Hz)，4.23(d，2H，J＝6.4Hz)，2.33(s，3H)，1.65(q，2H，J＝7.4Hz)，1.28(s，6H)，0.82(t，3H，J＝7.4Hz)

MS(ESI)：411(M+H⁺)

实施例1

1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化176】

将2，4-二氯嘧啶(1.13g)的丙酮(15mL)溶液冷却至0℃，加入1-(2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(2.88g)和氢氧化钠(330mg)的水(15mL)溶液。将该反应混合液升温至室温，搅拌24小时。在反应混合液中加入饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/3)纯化得到的残渣而得到目标物(2.32g，收率62％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.40(d，1H，J＝5.6Hz)，7.35-7.03(m，8H)，6.77(d，1H，J＝5.6Hz)，6.20(s，1H)，6.07(s，1H)，5.26(t，1H，J＝5.9Hz)，4.28(d，2H，J＝5.9Hz)，2.34(s，3H)，1.30(s，9H)

MS(ESI)：491(M+H⁺)

实施例2

1-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化177】

在1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(20mg)的乙醇(0.1mL)溶液中加入吗啉(0.005mL)和碳酸钠(13mg)，60℃下搅拌1小时。过滤反应液，用少量的乙醇洗涤。减压下馏去得到的滤液，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝2/1)纯化后得到目标物(13mg，收率59％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.08(d，1H，J＝5.6Hz)，7.25-6.98(m，8H)，6.12(s，1H)，5.96(s，1H)，5.89(d，1H，J＝5.6Hz)，5.19(t，1H，J＝5.9Hz)，4.26(d，2H，J＝5.9Hz)，3.59-3.53(m，8H)，2.29(s，3H)，1.25(s，9H)

MS(ESI)：542(M+H⁺)

实施例3

1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氨基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化178】

在1-(2-氨基苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(450mg)的DMF(1mL)溶液中加入2，4-二氯嘧啶(79mg)和N，N-二异丙基乙基胺(0.09mL)，60℃下搅拌4小时。将反应混合液冷却至室温后，加入饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝2/1)纯化后得到目标物(330mg，收率57％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.06(d，1H，J＝5.9Hz)，7.40-7.08(m，8H)，6.59(d，1H，J＝5.9Hz)，6.19(s，1H)，6.07(s，1H)，5.42(t，1H，J＝6.3Hz)，4.35(d，2H，J＝6.3Hz)，2.33(s，3H)，1.34(s，9H)

MS(ESI)：490(M+H⁺)

实施例4

1-(2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化179】

将4，6-二氯嘧啶(79mg)的丙酮(1mL)溶液冷却至0℃，加入1-(2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(190mg)和氢氧化钠(22mg)的水(1mL)溶液。将该反应混合液升温至室温，搅拌一晚。在反应混合液中加入饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/5)纯化后得到目标物(158mg，收率64％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.43(s，1H)，7.38-7.03(m，8H)，6.93(s，1H)，6.17(s，1H)，6.05(s，1H)，5.21(t，1H，J＝5.9Hz)，4.30(d，2H，J＝5.9Hz)，2.36(s，3H)，1.33(s，9H)

MS(ESI)：491(M+H⁺)

实施例5

1-(2-(6-吗啉基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化180】

在1-(2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(31mg)的乙醇(0.1mL)溶液中加入吗啉(0.01mL)和碳酸钠(20mg)，室温下搅拌6小时。过滤反应液，用少量的乙醇洗涤。减压下馏去得到的滤液，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝2/1)纯化后得到目标物(31mg，收率91％)。

无色结晶，mp.128.5℃

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.05(s，1H)，7.32-6.99(m，8H)，6.20(s，2H)，5.89(s，1H)，5.50(t，1H，J＝5.6Hz)，4.29(d，2H，J＝5.6Hz)，3.75-3.54(m，8H)，2.35(s，3H)，1.32(s，9H)

MS(ESI)：542(M+H⁺)

元素分析：计算值(C₃₀H₃₅N₇O₃+1.5H₂O)

C：63.36，H：6.74，N：17.24

实测值C：63.49，H：6.39，N：16.94

实施例6

1-(2-(2-(3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙基氨基)嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化181】

在1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(187mg)的乙醇(0.6mL)溶液中加入N-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮(0.08mL)和碳酸钠(81mg)，60℃下搅拌3小时。过滤反应液，用少量的乙醇洗涤。减压下馏去得到的滤液，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝2/1)纯化后得到目标物(118mg，收率52％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.06(d，1H，J＝5.6Hz)，7.83(s，1H)，7.52(br，1H)，7.35-6.98(m，8H)，6.39(s，1H)，6.14(d，1H，J＝5.6Hz)，5.33(t，1H，J＝5.9Hz)，4.37(d，2H，J＝5.9Hz)，3.44-3.03(m，10H)，2.33(s，3H)，1.87-1.83(m，2H)，1.33(s，9H)

MS(ESI)：597(M+H⁺)

实施例7

1-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化182】

在1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(187mg)的乙醇(0.6mL)溶液中加入1-甲基哌嗪(0.065mL)和碳酸钠(81mg)，60℃下搅拌1小时。过滤反应液，用少量的乙醇洗涤。减压下馏去得到的滤液，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝2/1)纯化后得到目标物(122mg，收率58％)。无色结晶，mp.149.5℃

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.13(d，1H，J＝5.6Hz)，7.33-7.06(m，8H)，6.20(s，1H)，6.01(s，1H)，5.90(d，1H，J＝5.6Hz)，5.28(t，1H，J＝6.1Hz)，4.33(d，2H，J＝6.1Hz)，3.66(br，4H)，2.35-2.38(m，7H)，2.29(s，3H)，1.32(s，9H)

MS(ESI)：555(M+H⁺)

元素分析：计算值(C₃₁H₃₈N₈O₂)

C：67.12，H：6.91，N：20.20

实测值C：66.98，H：6.88，N：20.10

实施例8

1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-5-氟苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化183】

将2，4-二氯嘧啶(186mg)的DMF(2.5mL)溶液冷却至0℃，加入1-(5-氟-2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(495mg)和1当量氢氧化钠(1.25mL)水溶液。将该反应混合液升温至室温，搅拌3小时。在反应混合液中加入饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/3)纯化得到的残渣而得到目标物(362mg，收率57％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.44(d，1H，J＝5.6Hz)，7.32-6.96(m，7H)，6.82(d，1H，J＝5.6Hz)，6.22(s，1H)，6.13(s，1H)，5.25(t，1H，J＝5.9Hz)，4.26(d，2H，J＝5.9Hz)，2.36(s，3H)，1.33(s，9H)

MS(ESI)：509(M+H⁺)

实施例9

1-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)-5-氟苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化184】

在1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-5-氟苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(41mg)的乙醇(0.1mL)溶液中加入吗啉(0.01mL)和碳酸钠(25mg)，60℃下搅拌1小时。过滤反应液，用少量的乙醇洗涤。减压下馏去得到的滤液，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝2/1)纯化后得到目标物(41mg，收率91％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.16(d，1H，J＝5.6Hz)，7.32-6.96(m，7H)，6.19(s，1H)，6.00(d，1H，J＝5.6Hz)，5.99(s，1H)，5.18(t，1H，J＝5.9Hz)，4.29(d，2H，J＝5.9Hz)，3.66-3.58(m，8H)，2.38(s，3H)，1.33(s，9H)

MS(ESI)：560(M+H⁺)

实施例10

1-(2-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化185】

在1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(150mg)的乙醇(0.5mL)溶液中加入1-乙酰基哌嗪(58mg)和碳酸钠(63mg)，60℃下搅拌1小时。过滤反应液，用少量的乙醇洗涤。减压下馏去得到的滤液，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝2/1)纯化后得到目标物(95mg，收率53％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.16(d，1H，J＝5.6Hz)，7.33-7.06(m，8H)，6.20(s，1H)，6.03(s，1H)，5.99(d，1H，J＝5.6Hz)，5.27(t，1H，J＝5.9Hz)，4.34(d，2H，J＝5.9Hz)，3.66-3.40(m，8H)，2.38(s，3H)，2.09(s，3H)，1.32(s，9H)

MS(ESI)：583(M+H⁺)

实施例11

1-(2-(2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化186】

在1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(150mg)的乙醇(0.5mL)溶液中加入N，N-二甲基-1，3-丙二胺(0.06mL)和碳酸钠(63mg)，60℃下搅拌3小时。过滤反应液，用少量的乙醇洗涤。减压下馏去得到的滤液，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝2/1)纯化后得到目标物(60mg，收率35％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.09(d，1H，J＝5.6Hz)，7.36-7.04(m，8H)，6.36(br，1H)，6.23(s，1H)，5.98(d，1H，J＝5.6Hz)，5.55(br，1H)，4.34(d，2H，J＝5.6Hz)，3.27-3.19(m，2H)，2.37(s，3H)，2.24-2.20(m，2H)，2.12(br，6H)，1.60(br，2H)，1.32(s，9H)

MS(ESI)：557(M+H⁺)

实施例12

1-(2-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化187】

在1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(227mg)的乙醇(1.0mL)溶液中加入1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(80mg)和N，N-二异丙基乙基胺(0.5mL)，室温下搅拌4日。在反应混合液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。将得到的残渣用胺型硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1～2/1)纯化后得到目标物(212mg，收率76.5％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.13(d，1H，J＝5.6Hz)，7.34-7.06(m，8H)，6.20(s，1H)，5.99(s，1H)，5.90(d，1H，J＝5.6Hz)，5.28(t，1H，J＝5.9Hz)，4.34(d，2H，J＝5.9Hz)，3.68(br，4H)，3.51(t，2H，J＝5.6Hz)，3.35(s，3H)，2.57(t，2H，J＝5.6Hz)，2.46-2.44(m，4H)，2.37(s，3H)，1.32(s，9H)

MS(ESI)：599(M+H⁺)

实施例13

1-(4-(2-(((((3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)嘧啶-2-基)-哌啶-3-甲酰胺

【化188】

在1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(150mg)的乙醇(0.5mL)溶液中加入3-哌啶甲酰胺(59mg)和碳酸钠(63mg)，60℃下搅拌3小时。过滤反应液，用少量的乙醇洗涤。减压下馏去得到的滤液，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝2/1)纯化后得到目标物(50mg，收率28％)。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ8.14(d，1H，J＝5.6Hz)，7.33-7.06(m，8H)，6.26(s，1H)，6.14(d，1H，J＝5.6H z)，4.32-4.27(m，2H)，4.24(s，2H)，2.92-2.81(m，2H)，2.41(s，3H)，2.29-2.22(m，1H)，1.88-1.31(m，4H)，1.30(s，9H)

MS(ESI)：583(M+H⁺)

实施例14

1-(4-(2-(((((3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)嘧啶-2-基)-哌啶-4-甲酰胺

【化189】

在1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(150mg)的乙醇(0.5mL)溶液中加入4-哌啶甲酰胺(59mg)和碳酸钠(63mg)，60℃下搅拌3小时。过滤反应液，用少量的乙醇洗涤。减压下馏去得到的滤液，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝2/1)纯化后得到目标物(70mg，收率39％)。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ8.13(d，1H，J＝5.6Hz)，7.34-7.07(m，8H)，6.26(s，1H)，6.12(d，1H，J＝5.6Hz)，4.46-4.43(m，2H)，4.24(s，2H)，2.80-2.73(m，2H)，2.46-2.40(m，4H)，1.73-1.68(m，2H)，1.54-1.44(m，2H)，1.30(s，9H)

MS(ESI)：583(M+H⁺)

实施例15

1-((3-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)噻吩-2-基)甲基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化190】

在3-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)噻吩-2-甲酰胺(80mg)的THF(1.3mL)溶液中加入硼THF溶液(1.0M，0.78mL)，0℃下搅拌30分钟。在反应混合液中加入水(1.5mL)和二乙醇胺(0.075mL)，用二氯甲烷萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压馏去而得到(3-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)噻吩-2-基)甲胺(47mg)。

将该化合物溶解于DMSO(0.6mL)后，加入3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(60mg)和二异丙基乙基胺(0.04mL)，室温下搅拌一晚。在反应混合液中加入饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝2/1)纯化后得到目标物(15mg、收率18％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.16(d，1H，J＝5.4Hz)，7.30-7.20(m，4H)，7.18(d，1H，J＝5.4Hz)，6.83(d，1H，J＝5.4Hz)，6.20(s，1H)，6.04(br，1H)，6.03(d，1H，J＝5.4Hz)，5.26(t，1H，J＝5.6Hz)，4.45(d，2H，J＝5.6Hz)，3.69-3.65(m，8H)，2.37(s，3H)，1.32(s，9H)MS(ESI)：548(M+H⁺)

实施例16

1-(2-(6-氯哒嗪-3-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化191】

在1-(2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(112mg)和3，6-二氯哒嗪(364mg)的二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液中加入无水碳酸钾(210mg)，室温下搅拌4小时、60℃下搅拌15小时。在反应混合液中加入5％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)纯化后得到目标物(98mg，收率68％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.46(d，1H，J＝9.0Hz)，7.36-7.14(m，8H)，7.07(d，1H，J＝8.1Hz)，6.25(s，1H)，6.21(s，1H)，5.30(t，1H，J＝5.6Hz)，4.35(d，2H，J＝5.6Hz)，2.35(s，3H)，1.33(s，9H)

MS(ESI)：491，493(M+H⁺)

实施例17

1-(2-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化192】

在1-(2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(23mg)和4-氯-2-甲基硫烷基嘧啶(30mg)的二甲基甲酰胺(0.2mL)溶液中加入无水碳酸钾(15mg)，室温下搅拌22小时。在反应混合液中加入5％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝3/1)纯化后得到目标物(30mg，收率98％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.35(d，1H，J＝5.6Hz)，7.39-7.02(m，8H)，6.51(d，1H，J＝5.6Hz)，6.26(s，1H)，6.09(s，1H)，5.29(t，1H，J＝5.6Hz)，4.32(d，2H，J＝5.6Hz)，2.37(s，3H)，2.27(s，3H)，1.32(s，9H)

MS(ESI)：503(M+H⁺)

实施例18

1-(2-(2-(3-(二乙基氨基)丙基氨基)嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化193】

在1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(294mg)的乙醇(2.0mL)溶液中加入N，N-二乙基-1，3-丙二胺(109mg)和碳酸钠(190mg)，60℃下搅拌11小时。减压馏去反应混合液，将得到的残渣用胺型硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1～1/0)纯化后得到目标物(80mg，收率23％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.08(d，1H，J＝5.6Hz)，7.33-7.04(m，8H)，6.22(s，1H)，5.98(br，1H)，5.94(d，1H，J＝5.6Hz)，5.49(br，1H)，4.32(d，2H，J＝5.9Hz)，3.26(br，2H)，2.46-2.38(m，6H)，2.36(s，3H)，1.60(br，2H)，1.32(s，9H)，0.95(t，6H，J＝7.1Hz)

MS(ESI)：585(M+H⁺)

元素分析：计算值(C₃₃H₄₄N₈O₂+0.6H₂O)

C：66.55，H：7.65，N：18.81

实测值C：66.94，H：7.65，N：18.44

实施例19

1-(5-氯-2-((2-氯嘧啶-4-基)甲基氨基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化194】

依照与实施例1同样的方法，由1-(5-氯-2-(甲基氨基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(45mg)和2，4-二氯嘧啶(24mg)得到目标物(6.1mg，收率11％)。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ7.94(d，1H，J＝6.4Hz)，7.44-7.22(m，7H)，6.57(d，1H，J＝6.4Hz)，6.24(s，1H)，4.14(s，2H)，3.82(s，3H)，2.40(s，3H)，1.31(s，9H)

MS(ESI)：536，538(M-H)

实施例20

1-(2-(2-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基)嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化195】

在1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(143mg)的乙醇(1.0mL)溶液中加入2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷(52mg)和碳酸钠(93mg)，60℃下搅拌19小时。减压馏去反应混合液，加入蒸馏水(3mL)后，用二氯甲烷(5mL×3)萃取。得到的有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下馏去。将得到的残渣用胺型硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝97/3～100/0、乙酸乙酯/甲醇＝40/1)纯化后得到目标物(18mg，收率11％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.09(d，1H，J＝5.7Hz)，7.38-7.04(m，8H)，6.23(s，1H)，6.18(s，1H)，6.01(d，1H，J＝5.7Hz)，5.51(br，1H)，4.36-4.29(m，3H)，3.25-3.19(m，2H)，2.95-2.89(m，2H)，2.37(s，6H)，2.20(br，5H)，2.14-2.02(m，2H)，1.33(s，9H)

MS(ESI)：583(M+H⁺)

实施例21

1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔戊基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化196】

在丙酮(14.1mL)中溶解1-(2-羟基苄基)-3-(3-叔戊基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(427mg)和2，4-二氯嘧啶(211mg)后，加入0.1M氢氧化钠水溶液(14.1mL)，室温下搅拌17小时。减压下馏去反应溶液，将水层用二氯甲烷(10mL)萃取3次后，合并有机层，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝3/7→1/1)纯化，通过己烷洗涤而得到目标物(472mg，收率86％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.42(d，1H，J＝5.6Hz)，7.38-7.06(m，8H)，6.80(d，1H，J＝5.6Hz)，6.20(s，1H)，6.04(s，1H)，5.23(t，1H，J＝5.5Hz)，4.31(d，2H，J＝5.5Hz)，2.37(s，3H)，1.64(q，2H，J＝7.5Hz)，1.28(s，6H)，0.80(t，3H，J＝7.5Hz)

MS(ESI)：505(M+H⁺)

实施例22

1-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔戊基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化197】

将1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔戊基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(445mg)溶解于乙醇(10mL)，加入吗啉(200μL)后，室温下搅拌19小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝7/13→3/2)纯化而得到目标物(445mg，收率91％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.15(d，1H，J＝5.6Hz)，7.32-7.05(m，8H)，6.17(s，1H)，6.02(s，1H)，5.96(d，1H，J＝5.6Hz)，5.24(t，1H，J＝6.0Hz)，4.32(d，2H，J＝6.0Hz)，3.66-3.60(m，8H)，2.37(s，3H)，1.63(q，2H，J＝7.5Hz)，1.28(s，6H)，0.80(t，3H，J＝7.5Hz)

实施例23

1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-环戊基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化198】

在丙酮(2.58mL)中溶解1-(2-羟基苄基)-3-(3-环戊基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(77.5mg)和2，4-二氯嘧啶(38.4m g)后，加入0.1M氢氧化钠水溶液(2.58mL)，室温下搅拌16小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/21/1)纯化而得到目标物(67.7mg，收率68％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.43(d，1H，J＝5.6Hz)，7.37-7.06(m，8H)，6.80(d，1H，J＝5.6Hz)，6.17(s，1H)，6.10(s，1H)，5.29(t，1H，J＝6.0Hz)，4.31(d，2H，J＝6.0Hz)，3.11-3.03(m，1H)，2.37(s，3H)，2.07-1.65(m，8H)

MS(ESI)：503(M+H⁺)

实施例24

1-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-环戊基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化199】

将1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-环戊基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(52.9mg)和碳酸钠(33.4mg)混合于乙醇(0.8mL)，加入吗啉(12.9μL)后，40℃下搅拌36小时。过滤反应溶液，减压下馏去滤液后，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝2/3→2/1)纯化而得到目标物(54.2mg，收率93％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.14(d，1H，J＝5.6Hz)，7.32-7.05(m，8H)，6.22(s，1H)，6.15(s，1H)，5.95(d，1H，J＝5.6Hz)，5.36(t，1H，J＝5.8Hz)，4.31(d，2H，J＝5.8Hz)，3.66-3.59(m，8H)，3.10-3.02(m，1H)，2.35(s，3H)，2.09-1.66(m，8H)

MS(ESI)：554(M+H⁺)

实施例25

1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-环丙基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化200】

在丙酮(2.52mL)中溶解1-(2-羟基苄基)-3-(3-环丙基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(70.2mg)和2，4-二氯嘧啶(37.5mg)后，加入0.1M氢氧化钠水溶液(2.52mL)，室温下搅拌63.5小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1→7/3)纯化，通过己烷洗涤而得到目标物(81.5mg，收率89％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.42(d，1H，J＝5.9Hz)，7.37-7.05(m，8H)，6.79(d，1H，J＝5.9Hz)，6.21(s，1H)，6.00(s，1H)，5.37(t，1H，J＝5.8Hz)，4.28(d，2H，J＝5.8Hz)，2.35(s，3H)，1.95-1.88(m，1H)，0.95-0.75(m，4H)

MS(ESI)：475(M+H⁺)

实施例26

1-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-环丙基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化201】

将1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-环丙基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(49.0mg)溶解于乙醇(0.8mL)，加入吗啉(23.5μL)后，室温下搅拌85小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1→4/1)纯化而得到目标物(44.6mg，收率82％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.16(d，1H，J＝5.5Hz)，7.32-7.06(m，8H)，6.05(s，1H)，5.98(d，1H，J＝5.5Hz)，5.96(s，1H)，5.27(t，1H，J＝5.9Hz)，4.32(d，2H，J＝5.9Hz)，3.65-3.60(m，8H)，2.37(s，3H)，1.96-1.89(m，1H)，0.96-0.75(m，4H)

实施例27

1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-新戊基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化202】

在丙酮(2.78mL)中溶解1-(2-羟基苄基)-3-(3-新戊基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(83.8mg)和2，4-二氯嘧啶(41.4mg)后，加入0.1M氢氧化钠水溶液(2.78mL)，室温下搅拌16小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/2→1/1)纯化而得到目标物(82.3mg，收率76％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.42(d，1H，J＝5.7Hz)，7.38-7.05(m，8H)，6.80(d，1H，J＝5.7Hz)，6.15(s，2H)，5.31(t，1H，J＝5.7Hz)，4.30(d，2H，J＝5.7Hz)，2.50(s，2H)，2.36(s，3H)，0.97(s，9H)

MS(ESI)：505(M+H⁺)

实施例28

1-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-新戊基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化203】

将1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-新戊基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(60.4mg)和碳酸钠(38.0mg)混合于乙醇(0.8mL)中，加入吗啉(14.6μL)后，40℃下搅拌36小时。过滤反应溶液，减压下馏去滤液后，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝2/3→2/1)纯化而得到目标物(61.2mg，收率92％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.15(d，1H，J＝5.6Hz)，7.32-7.05(m，8H)，6.11(s，2H)，5.97(d，1H，J＝5.6Hz)，5.28(t，1H，J＝5.9Hz)，4.32(d，2H，J＝5.9Hz)，3.66-3.59(m，8H)，2.50(s，2H)，2.37(s，3H)，0.97(s，9H)

MS(ESI)：556(M+H⁺)

实施例29

1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-(2-甲基呋喃-3-基)-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化204】

在丙酮(2.79mL)中溶解1-(2-羟基苄基)-3-(3-(2-甲基呋喃-3-基)-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(86.5mg)和2，4-二氯嘧啶(41.6mg)后，加入0.1M氢氧化钠水溶液(2.79mL)，室温下搅拌16小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝2/3→3/2)纯化而得到目标物(85.9mg，收率78％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.41(d，1H，J＝5.6Hz)，7.38-7.05(m，8H)，7.30(d，1H，J＝2.0Hz)，6.80(d，1H，J＝5.6Hz)，6.66(d，1H，J＝2.0Hz)，6.46(s，1H)，6.20(s，1H)，5.34(t，1H，J＝5.7Hz)，4.32(d，2H，J＝5.7Hz)，2.54(s，3H)，2.39(s，2H)

MS(ESI)：515(M+H⁺)

实施例30

1-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-(2-甲基呋喃-3-基)-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化205】

将1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-(2-甲基呋喃-3-基)-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(57.7mg)和碳酸钠(35.6mg)混合于乙醇(0.8mL)中，加入吗啉(13.7μL)后，40℃下搅拌36小时。过滤反应溶液，减压下馏去滤液后，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝2/3→7/3)纯化而得到目标物(53.8mg，收率85％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.11(d，1H，J＝5.5Hz)，7.34-7.05(m，9H)，6.65(d，1H，J＝2.0Hz)，6.43(s，1H)，6.22(s，1H)，5.94(d，1H，J＝5.5Hz)，5.38(t，1H，J＝5.9Hz)，4.33(d，2H，J＝5.9Hz)，3.63-3.57(m，8H)，2.54(s，3H)，2.38(s，3H)

MS(ESI)：566(M+H⁺)

实施例31

1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-环己基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化206】

在丙酮(2.26mL)中溶解1-(2-羟基苄基)-3-(3-环己基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(70.3mg)和2，4-二氯嘧啶(33.7mg)后，加入0.1M氢氧化钠水溶液(2.26mL)，室温下搅拌13.5小时。减压下馏去反应溶液，将得到的水层用二氯甲烷(5mL)萃取3次后，合并有机层，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝2/3→1/1)纯化，通过己烷洗涤而得到目标物(74.1mg，收率83％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.42(d，1H，J＝5.6Hz)，7.36-7.06(m，8H)，6.81(d，1H，J＝5.6Hz)，6.16(s，1H)，6.04(s，1H)，5.25(t，1H，J＝5.6Hz)，4.33(d，2H，J＝5.6Hz)，2.67-2.61(m，1H)，2.38(s，3H)，2.01-1.26(m，10H)

MS(ESI)：517(M+H⁺)

实施例32

1-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-环己基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化207】

将1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-环己基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(59.0mg)和碳酸钠(36.3mg)混合于乙醇(0.7mL)中，加入吗啉(14.0μL)后，40℃下搅拌45小时。过滤反应溶液，减压下馏去滤液后，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1→乙酸乙酯)纯化而得到目标物(59.8mg，收率92％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.15(d，1H，J＝5.6Hz)，7.33-7.06(m，8H)，6.13(s，1H)，6.02(s，1H)，5.97(d，1H，J＝5.6Hz)，5.26(t，1H，J＝6.0Hz)，4.33(d，2H，J＝6.0Hz)，3.66-3.61(m，8H)，2.66-2.60(m，1H)，2.37(s，3H)，2.00-1.23(m，10H)

MS(ESI)：568(M+H⁺)

实施例33

1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化208】

在丙酮(2.86mL)中溶解1-(2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲(80.3m g)和2，4-二氯嘧啶(42.7mg)后，加入0.1M氢氧化钠水溶液(2.86mL)，室温下搅拌16小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/2→1/1)纯化而得到目标物(83.7mg，收率80％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.42(d，1H，J＝5.7Hz)，7.44-7.05(m，9H)，6.80(d，1H，J＝5.7Hz)，6.25(s，1H)，6.16(s，1H)，5.31(t，1H，J＝5.5Hz)，4.31(d，2H，J＝5.5Hz)，1.33(s，9H)

MS(ESI)：477(M+H⁺)

实施例34

1-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化209】

将1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲(62.7mg)和碳酸钠(55.7mg)混合于乙醇(0.8mL)中，加入吗啉(16.1μL)后，40℃下搅拌36小时。过滤反应溶液，减压下馏去滤液后，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1→2/1)纯化而得到目标物(63.3mg，收率91％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.15(d，1H，J＝5.6Hz)，7.45-7.06(m，9H)，6.22(s，1H)，6.07(s，1H)，5.96(d，1H，J＝5.6Hz)，5.28(t，1H，J＝6.0Hz)，4.33(d，2H，J＝6.0Hz)，3.66-3.60(m，8H)，1.33(s，9H)

MS(ESI)：528(M+H⁺)

实施例35

1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-(呋喃-2-基)-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化210】

在丙酮(2.15mL)中溶解1-(2-羟基苄基)-3-(3-(呋喃-2-基)-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(64.2mg)和2，4-二氯嘧啶(32.0mg)后，加入0.1M氢氧化钠水溶液(2.15mL)，室温下搅拌63.5小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1→7/3)纯化而得到目标物(70.9mg，收率86％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.40(d，1H，J＝5.6Hz)，7.45(dd，1H，J＝0.7，1.8Hz)，7.39-7.05(m，8H)，6.81(d，1H，J＝5.6Hz)，6.71(dd，1H，J＝0.7，3.3Hz)，6.62(s，1H)，6.47(dd，1H，J＝1.8，3.3Hz)，6.27(s，1H)，5.41(t，1H，J＝5.7Hz)，4.32(d，2H，J＝5.7Hz)，2.38(s，3H)

MS(ESI)：501(M+H⁺)

实施例36

1-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-(呋喃-2-基)-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化211】

将1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-(呋喃-2-基)-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(50.0mg)溶解于乙醇(0.8mL)，加入吗啉(22.7μL)后，室温下搅拌85小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1→4/1)纯化而得到目标物(47.3mg，收率86％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.12(d，1H，J＝5.6Hz)，7.46(d，1H，J＝2.0Hz)，7.35-7.06(m，8H)，6.71(d，1H，J＝3.2Hz)，6.57(s，1H)，6.47(dd，1H，J＝2.0，3.2Hz)，6.21(s，1H)，5.97(d，1H，J＝5.6Hz)，5.38(t，1H，J＝5.9Hz)，4.34(d，2H，J＝5.9Hz)，3.63-3.58(m，8H)，2.38(s，3H)

实施例37

1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)脲

【化212】

在丙酮(1.74mL)中溶解1-(2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)脲(51.0mg)和2，4-二氯嘧啶(26.0mg)后，加入0.1M氢氧化钠水溶液(1.74mL)，室温下搅拌63.5小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝7/3→乙酸乙酯)纯化而得到目标物(57.2mg，收率87％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.49-7.03(m，8H)，8.39(d，1H，J＝5.6Hz)，6.74(d，1H，J＝5.6Hz)，6.35(s，1H)，5.70(t，1H，J＝5.7Hz)，4.31(d，2H，J＝5.7Hz)，2.41(s，3H)，1.32(s，9H)

MS(ESI)：492(M+H⁺)

实施例38

1-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)脲

【化213】

将1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)脲(40.6mg)溶解于乙醇(0.8mL)，加入吗啉(18.8μL)后，室温下搅拌85小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝9/1→乙酸乙酯)纯化而得到目标物(29.1mg，收率65％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.53-6.84(m，8H)，8.13(d，1H，J＝5.5Hz)，6.33(s，1H)，5.91(d，1H，J＝5.5Hz)，5.51(t，1H，J＝5.8Hz)，4.32(d，2H，J＝5.8Hz)，3.65-3.59(m，8H)，2.46(s，3H)，1.33(s，9H)

实施例39

1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-5-甲基苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化214】

在丙酮(2.34mL)溶解1-(2-羟基-5-甲基苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(70.6mg)和2，4-二氯嘧啶(34.8mg)后，加入0.1M氢氧化钠水溶液(2.34mL)，室温下搅拌20小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/4→1/1)纯化而得到目标物(77.9mg，收率86％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.40(d，1H，J＝5.7Hz)，7.30-6.93(m，7H)，6.77(d，1H，J＝5.7Hz)，6.24(s，1H)，6.07(s，1H)，5.28(t，1H，J＝5.7Hz)，4.26(d，2H，J＝5.7Hz)，2.36(s，3H)，2.35(s，3H)，1.33(s，9H)

MS(ESI)：505(M+H⁺)

实施例40

1-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)-5-甲基苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化215】

将1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-5-甲基苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(52.6mg)溶解于乙醇(1.0mL)，加入吗啉(23.7μL)后，室温下搅拌64小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝7/13→11/9)纯化而得到目标物(50.7mg，收率88％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.13(d，1H，J＝5.6Hz)，7.30-6.94(m，7H)，6.20(s，1H)，5.98(s，1H)，5.93(d，1H，J＝5.6Hz)，5.25(t，1H，J＝5.9Hz)，4.29(d，2H，J＝5.9Hz)，3.66-3.63(m，8H)，2.36(s，3H)，2.34(s，3H)，1.33(s，9H)

MS(ESI)：556(M+H⁺)

实施例41

1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化216】

在丙酮(2.35mL)中溶解1-(2-羟基-5-(三氟甲基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(80.6mg)和2，4-二氯嘧啶(35.0mg)后，加入0.1M氢氧化钠水溶液(2.35mL)，室温下搅拌88小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/4→1/1)纯化而得到目标物(56.6mg，收率56％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.48(d，1H，J＝5.6Hz)，7.65-7.19(m，7H)，6.90(d，1H，J＝5.6Hz)，6.21(s，1H)，6.09(s，1H)，5.30(t，1H，J＝5.8Hz)，4.38(d，2H，J＝5.8Hz)，2.35(s，3H)，1.32(s，9H)

MS(ESI)：559(M+H⁺)

实施例42

1-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化217】

将1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(37.0mg)溶解于乙醇(0.8mL)，加入吗啉(15.1μL)后，室温下搅拌64小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝7/13→11/9)纯化而得到目标物(28.2mg，收率70％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.20(d，1H，J＝5.5Hz)，7.64-7.19(m，7H)，6.18(s，1H)，6.07(d，1H，J＝5.5Hz)，5.99(s，1H)，5.28(t，1H，J＝6.0Hz)，4.41(d，2H，J＝6.0Hz)，3.66-3.58(m，8H)，2.36(s，3H)，1.33(s，9H)

MS(ESI)：610(M+H⁺)

实施例43

1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-5-氯苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化218】

在丙酮(4.28mL)中溶解1-(2-羟基-5-氯苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(136mg)和2，4-二氯嘧啶(63.7mg)后，加入0.1M氢氧化钠水溶液(4.28mL)，室温下搅拌16小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/4→9/11)纯化而得到目标物(142mg，收率82％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.45(d，1H，J＝5.6Hz)，7.34-7.01(m，7H)，6.84(d，1H，J＝5.6Hz)，6.23(s，1H)，6.08(s，1H)，5.25(t，1H，J＝5.9Hz)，4.28(d，2H，J＝5.9Hz)，2.36(s，3H)，1.33(s，9H)

MS(ESI)：525(M+H⁺)

实施例44

1-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)-5-氯苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化219】

将1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-5-氯苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(114mg)溶解于乙醇(3.0mL)，加入吗啉(49.3μL)后，室温下搅拌18小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝7/13→11/9)纯化而得到目标物(105mg，收率84％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.17(d，1H，J＝5.5Hz)，7.32-7.00(m，7H)，6.19(s，1H)，6.02(s，1H)，6.02(d，1H，J＝5.5Hz)，5.22(t，1H，J＝6.1Hz)，4.30(d，2H，J＝6.1Hz)，3.67-3.59(m，8H)，2.37(s，3H)，1.33(s，9H)

MS(ESI)：576(M+H⁺)

实施例45

1-(3-氯-2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-5-氟苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化220】

在丙酮(8.3mL)中溶解1-(3-氯-5-氟-2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(275mg)和2，4-二氯嘧啶(124mg)后，加入0.1M氢氧化钠水溶液(8.3mL)，室温下搅拌41小时。减压下馏去反应溶液，将水层用二氯甲烷(10mL)萃取3次后，合并有机层，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝3/7→1/1)纯化，通过己烷洗涤而得到目标物(262mg，收率76％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.48(d，1H，J＝5.6Hz)，7.33-6.86(m，6H)，6.92(d，1H，J＝5.6Hz)，6.22(s，1H)，6.15(s，1H)，5.24(t，1H，J＝6.0Hz)，4.27(d，2H，J＝6.0Hz)，2.37(s，3H)，1.33(s，9H)

MS(ESI)：543(M+H⁺)

实施例46

1-(3-氯-2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)-5-氟苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化221】

将1-(3-氯-2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-5-氟苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(239mg)溶解于乙醇(5mL)，加入吗啉(100μL)后，室温下搅拌19小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝2/3→3/2)纯化而得到目标物(249mg，收率96％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.20(d，1H，J＝5.6Hz)，7.33-6.86(m，6H)，6.19(s，1H)，6.11(d，1H，J＝5.6Hz)，6.05(s，1H)，5.17(t，1H，J＝6.1Hz)，4.27(d，2H，J＝6.1Hz)，3.64-3.53(m，8H)，2.37(s，3H)，1.34(s，9H)

MS(ESI)：594(M+H⁺)

实施例47

1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-5-氟苄基)-3-(3-叔戊基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化222】

在丙酮(14.4mL)中溶解1-(5-氟-2-羟基苄基)-3-(3-叔戊基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(454mg)和2，4-二氯嘧啶(214mg)后，加入0.1M氢氧化钠水溶液(14.4mL)，室温下搅拌17小时。减压下馏去反应溶液，将水层用二氯甲烷(10mL)萃取3次后，合并有机层，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝3/7→1/1)纯化，通过己烷洗涤而得到目标物(529mg，收率92％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.42(d，1H，J＝5.6Hz)，7.30-6，94(m，7H)，6.81(d，1H，J＝5.6Hz)，6.26(s，1H)，6.19(s，1H)，5.32(t，1H，J＝6.0Hz)，4.23(d，2H，J ＝6.0Hz)，2.34(s，3H)，1.64(q，2H，J＝7.4Hz)，1.28(s，6H)，0.81(t，3H，J＝7.4Hz)

MS(ESI)：523(M+H⁺)

实施例48

1-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)-5-氟苄基)-3-(3-叔戊基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化223】

将1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-5-氟苄基)-3-(3-叔戊基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(481mg)溶解于乙醇(10mL)，加入吗啉(209μL)后，室温下搅拌19小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝7/13→3/2)纯化而得到目标物(481mg，收率91％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.15(d，1H，J＝5.4Hz)，7.31-6.95(m，7H)，6.17(s，1H)，6.12(s，1H)，5.99(d，1H，J＝5.4Hz)，5.21(t，1H，J＝6.0Hz)，4.27(d，2H，J＝6.0Hz)，3.66-3.58(m，8H)，2.36(s，3H)，1.64(q，2H，J＝7.5Hz)，1.28(s，6H)，0.81(t，3H，J＝7.5Hz)

MS(ESI)：574(M+H⁺)

实施例49

1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)脲

【化224】

在丙酮(8.73mL)中溶解1-(2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)脲(268mg)和2，4-二氯嘧啶(130mg)后，加入0.1M氢氧化钠水溶液(8.73mL)，室温下搅拌16小时。减压下馏去反应溶液，将水层用二氯甲烷(10mL)萃取3次后，合并有机层，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝3/7→1/1)纯化，通过己烷洗涤而得到目标物(289mg，收率84％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.41(d，1H，J＝5.6Hz)，7.40-7.04(m，8H)，6.77(d，1H，J＝5.6Hz)，6.44(s，1H)，6.22(s，1H)，5.37(t，1H，J＝5.6Hz)，4.25(d，2H，J＝5.6Hz)，1.31(s，9H)

实施例50

1-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)脲

【化225】

将1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)脲(249mg)溶解于乙醇(5mL)，加入吗啉(111μL)后，室温下搅拌13小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝3/7→11/9)纯化而得到目标物(254mg，收率93％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.14(d，1H，J＝5.5Hz)，7.40-7.05(m，8H)，6.28(s，1H)，6.21(s，1H)，5.94(d，1H，J＝5.5Hz)，5.27(t，1H，J＝6.0Hz)，4.30(d，2H，J＝6.0Hz)，3.65-3.60(m，8H)，1.32(s，9H)

MS(ESI)：562(M+H⁺)

实施例51

1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)脲

【化226】

在丙酮(8.45mL)中溶解1-(2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)脲(237mg)和2，4-二氯嘧啶(126mg)后，加入0.1M氢氧化钠水溶液(8.45mL)，室温下搅拌17小时。过滤析出的固体，用蒸馏水、丙酮依次洗涤目标物(232mg，收率75％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.67-7.83(m，3H)，8.38(d，1H，J＝5.7Hz)，7.35-7.03(m，5H)，7.12(s，1H)，6.76(d，1H，J＝5.7Hz)，6.33(s，1H)，5.71(t，1H，J＝5.9Hz)，4.30(d，2H，J＝5.9Hz)，1.32(s，9H)

实施例52

1-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)脲

【化227】

将1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)脲(205mg)溶解于乙醇(5mL)，加入吗啉(97.5μL)后，40℃下搅拌15小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1→乙酸乙酯)纯化而得到目标物(212mg，收率94％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.71-7.82(m，3H)，8.12(d，1H，J＝5.5Hz)，7.33-7.04(m，5H)，6.94(s，1H)，6.33(s，1H)，5.92(d，1H，J＝5.5Hz)，5.59(t，1H，J＝5.9Hz)，4.31(d，2H，J＝5.9Hz)，3.65-3.58(m，8H)，1.33(s，9H)

MS(ESI)：529(M+H⁺)

实施例53

1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲

【化228】

在丙酮(26.1mL)中溶解1-(2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲(819mg)和2，4-二氯嘧啶(388mg)后，加入0.1M氢氧化钠水溶液(26.1mL)，室温下搅拌17小时、40℃下搅拌21小时。添加DMSO(100mL)和2，4-二氯嘧啶(190mg)，50℃下搅拌14小时后，加入2，4-二氯嘧啶(190mg)，60℃下搅拌4小时。减压下馏去反应溶液，在得到的残渣中加入蒸馏水(15mL)，用二氯甲烷(15mL)萃取3次后，合并有机层，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝3/7→1/1→7/3)纯化而得到目标物(501mg，收率48％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.41(d，1H，J＝5.9Hz)，7.35-6.80(m，7H)，6.80(d，1H，J＝5.9Hz)，6.22(s，1H)，6.20(s，1H)，5.38(t，1H，J＝5.7Hz)，4.31(d，2H，J＝5.7Hz)，3.84(s，3H)，2.20(s，3H)，1.32(s，9H)

实施例54

1-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲

【化229】

将1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲(474mg)溶解于乙醇(10mL)，加入吗啉(207μL)后，室温下搅拌19小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝9/11→7/3)纯化而得到目标物(435mg，收率84％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.15(d，1H，J＝5.5Hz)，7.32-6.79(m，7H)，6.18(s，1H)，6.06(s，1H)，5.96(d，1H，J＝5.5Hz)，5.30(t，1H，J＝5.9Hz)，4.32(d，2H，J ＝5.9Hz)，3.84(s，3H)，3.65-3.61(m，8H)，2.20(s，3H)，1.32(s，9H)

实施例55

1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲

【化230】

在丙酮(6.0mL)、DMSO(40mL)中溶解1-(2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲(824mg)和2，4-二氯嘧啶(601mg)后，加入0.1M氢氧化钠水溶液(30.3mL)，60℃下搅拌4小时。减压下馏去反应溶液，在得到的残渣中加入蒸馏水(15mL)，二氯甲烷(15mL)萃取3次后，合并有机层，用无水硫酸钠脱水，减压下馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝3/7→3/2)纯化而得到目标物(893mg，收率85％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.40(d，1H，J＝5.6Hz)，7.37-6.84(m，7H)，6.79(d，1H，J＝5.6Hz)，6.24(s，2H)，5.31(t，1H，J＝5.8Hz)，4.29(d，2H，J＝5.8Hz)，3.77(s，3H)，2.20(s，3H)，1.33(s，9H)

MS(ESI)：521(M+H⁺)

实施例56

1-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲

【化231】

将1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲(863mg)溶解于乙醇(19mL)，加入吗啉(377μL)后，室温下搅拌19小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝9/11→7/3)纯化而得到目标物(884mg，收率93％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.14(d，1H，J＝5.5Hz)，7.32-6.84(m，7H)，6.24(s，1H)，6.21(s，1H)，5.95(d，1H，J＝5.5Hz)，5.33(t，1H，J＝6.0Hz)，4.31(d，2H，J＝6.0Hz)，3.76(s，3H)，3.66-3.60(m，8H)，2.21(s，3H)，1.33(s，9H)

实施例57

1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(1-(3-(苄基氧基)-4-甲基苯基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基)脲

【化232】

在丙酮(12mL)中溶解1-(2-羟基苄基)-3-(1-(3-(苄基氧基)-4-甲基苯基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基)脲(414mg)和2，4-二氯嘧啶(165mg)后，加入0.1M氢氧化钠水溶液(11.1mL)，室温下搅拌13小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/3→1/1)纯化而得到目标物(397mg，收率78％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.39(d，1H，J＝5.6Hz)，7.42-6.87(m，12H)，6.77(d，1H，J＝5.6Hz)，6.24(s，1H)，6.22(s，1H)，5.23(t，1H，J＝5.9Hz)，5.02(s，2H)，4.28(d，2H，J＝5.9Hz)，2.27(s，3H)，1.33(s，9H)

实施例58

1-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(1-(3-(苄基氧基)-4-甲基苯基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基)脲

【化233】

将1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(1-(3-(苄基氧基)-4-甲基苯基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基)脲(372mg)溶解于乙醇(10mL)，加入吗啉(142μL)后，室温下搅拌12小时、40℃下搅拌5小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/3→1/1)纯化而得到目标物(349mg，收率86％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.14(d，1H，J＝5.5Hz)，7.42-6.88(m，12H)，6.22(s，1H)，6.11(s，1H)，5.95(d，1H，J＝5.5Hz)，5.18(t，1H，J＝5.9Hz)，5.03(s，2H)，4.31(d，2H，J＝5.9Hz)，3.64-3.60(m，8H)，2.28(s，3H)，1.33(s，9H)

MS(ESI)：648(M+H⁺)

实施例59

1-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(3-羟基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲

【化234】

在甲醇(3mL)中加入1-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(1-(3-(苄基氧基)-4-甲基苯基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基)脲(160mg)和钯碳(15.0mg)，1大气压的氢气氛下室温下搅拌10小时。将反应溶液用Celite过滤，减压下馏去滤液。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝7/3→3/2)纯化而得到目标物(138mg，定量)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.29(br，1H)，8.16(d，1H，J＝5.6Hz)，7.36-6.65(m，7H)，6.27(s，1H)，6.19(s，1H)，5.99(d，1H，J＝5.6Hz)，5.13(t，1H，J＝5.6Hz)，4.31(d，2H，J＝5.6Hz)，3.58-3.57(m，8H)，2.17(s，3H)，1.30(s，9H)

MS(ESI)：558(M+H⁺)

实施例60

1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(2-叔丁基-4-对甲苯基噁唑-5-基)脲

【化235】

在丙酮(2.5mL)中溶解1-(2-羟基苄基)-3-(2-叔丁基-4-对甲苯基噁唑-5-基)脲(72.3mg)和2，4-二氯嘧啶(36.9mg)后，加入0.1M氢氧化钠水溶液(2.48mL)，室温下搅拌13小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/4→2/3)纯化而得到目标物(49.0mg，收率52％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.39(d，1H，J＝5.6Hz)，7.72-7.16(m，8H)，6.70(d，1H，J＝5.6Hz)，6.16(s，1H)，5.09(t，1H，J＝6.3Hz)，4.32(d，2H，J＝6.3Hz)，2.36(s，3H)，1.39(s，9H)

MS(ESI)：492(M+H⁺)

实施例61

1-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(2-叔丁基-4-对甲苯基噁唑-5-基)脲

【化236】

将1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(2-叔丁基-4-对甲苯基噁唑-5-基)脲(49.0mg)溶解于乙醇(1.5mL)，加入吗啉(22.7μL)后，室温下搅拌12小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝2/3→13/7)纯化而得到目标物(39.1mg，收率72％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.11(d，1H，J＝5.5Hz)，7.73-6.99(m，8H)，6.15(s，1H)，5.87(d，1H，J＝5.5Hz)，5.09(t，1H，J＝6.0Hz)，4.33(d，2H，J＝6.0Hz)，3.66-3.59(m，8H)，2.36(s，3H)，1.39(s，9H)

实施例62

1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)脲

【化237】

在丙酮(6.83mL)中溶解1-(2-羟基苄基)-3-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)脲(161mg)和2，4-二氯嘧啶(102mg)后，加入0.1M氢氧化钠水溶液(6.83mL)，室温下搅拌89小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝3/1→乙酸乙酯)纯化而得到目标物(208mg，收率95％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.35(d，1H，J＝5.6Hz)，7.53-7.10(m，4H)，6.80(d，1H，J＝5.6Hz)，4.48(d，2H，J＝5.6Hz)，1.38(s，9H)

MS(ESI)：419(M+H⁺)

实施例63

1-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)脲

【化238】

将1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)脲(145mg)溶解于乙醇(5.0mL)，加入吗啉(78.7μL)后，室温下搅拌19小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1→乙酸乙酯)纯化而得到目标物(98.6mg，收率61％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.10(d，1H，J＝5.5Hz)，7.50-7.08(m，4H)，6.06(d，1H，J＝5.5Hz)，4.49(d，2H，J＝5.6Hz)，3.63-3.59(m，8H)，1.37(s，9H)

MS(ESI)：470(M+H⁺)

实施例64

1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(5-(呋喃-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)脲

【化239】

在丙酮(8.40mL)中溶解1-(2-羟基苄基)-3-(5-(呋喃-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)脲(194mg)和2，4-二氯嘧啶(125mg)后，加入0.1M氢氧化钠水溶液(8.40mL)，室温下搅拌89小时。加入2，4-二氯嘧啶(62.0mg)，40℃下搅拌54小时，再加入2，4-二氯嘧啶(62.0mg)，40℃下搅拌44小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用甲醇过滤、洗涤而得到目标物(136mg，收率51％)。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ8.47(d，1H，J＝5.7Hz)，7.79(dd，1H，J＝0.7，1.8Hz)，7.55-7.14(m，5H)，7.07(d，1H，J＝5.7Hz)，6.68(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，4.47(s，2H)

MS(ESI)：413(M+H⁺)

实施例65

1-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(5-(呋喃-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)脲

【化240】

将1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(5-(呋喃-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)脲(99.5mg)溶解于乙醇(4.0mL)，加入吗啉(54.8μL)后，室温下搅拌16小时，60℃下搅拌21小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用甲醇、醚洗涤而得到目标物(119mg，定量)。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ8.11(d，1H，J＝5.6Hz)，7.80(dd，1H，J＝0.7，1.8Hz)，7.50-7.08(m，4H)，7.14(dd，1H，J＝0.7，3.5Hz)，6.68(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，6.25(d，1H，J＝5.6Hz)，4.46(s，2H)，3.88-3.20(m，8H)

MS(ESI)：464(M+H⁺)

实施例66

1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(4-叔丁基噻唑-2-基)脲

【化241】

在丙酮(9.02mL)中溶解1-(2-羟基苄基)-3-(4-叔丁基噻唑-2-基)脲(212mg)和2，4-二氯嘧啶(134mg)后，加入0.1M氢氧化钠水溶液(9.02mL)，室温下搅拌89小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝2/3→13/7)纯化而得到目标物(228mg，收率79％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.39(d，1H，J＝5.6Hz)，7.53-7.10(m，4H)，6.81(d，1H，J＝5.6Hz)，6.31(s，1H)，4.47(d，2H，J＝5.6Hz)，1.22(s，9H)

MS(ESI)：418(M+H⁺)

实施例67

1-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(4-叔丁基噻唑-2-基)脲

【化242】

将1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(4-叔丁基噻唑-2-基)脲(147mg)溶解于乙醇(5.0mL)，加入吗啉(79.9μL)后，室温下搅拌19小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝7/3→3/2)纯化而得到目标物(147mg，收率89％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.15(d，1H，J＝5.6Hz)，7.52-7.09(m，4H)，6.31(s，1H)，6.07(d，1H，J＝5.6Hz)，4.49(d，2H，J＝5.6Hz)，3.67-3.60(m，8H)，1.22(s，9H)

MS(ESI)：470(M+H⁺)

实施例68

1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(4-甲基噁唑-2-基)脲

【化243】

在丙酮(5.26mL)中溶解1-(2-羟基苄基)-3-(4-甲基噁唑-2-基)脲(100mg)和2，4-二氯嘧啶(78.3mg)后，加入0.1M氢氧化钠水溶液(5.26mL)，室温下搅拌64小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1→7/3→乙酸乙酯)纯化而得到目标物(29.1mg，收率20％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.80(t，1H，J＝5.9Hz)，8.39(d，1H，J＝5.7Hz)，8.14(br，1H)，7.54-7.10(m，4H)，6.99(d，1H，J＝1.0Hz)，6.81(d，1H，J＝5.7Hz)，4.51(d，2H，J＝5.9Hz)，2.05(d，3H，J＝1.0Hz)

MS(ESI)：360(M+H⁺)

实施例69

1-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(4-甲基噁唑-2-基)脲

【0001】

【化244】

将1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(4-甲基噁唑-2-基)脲(21.5mg)溶解于乙醇(1.0mL)，加入吗啉(13.6μL)后，室温下搅拌12小时、40℃下搅拌8小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝3/7→7/3)纯化而得到目标物(19.1mg，收率78％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.79(t，1H，J＝6.1Hz)，8.16(d，1H，J＝5.6Hz)，7.89(br，1H)，7.51-7.08(m，4H)，6.99(d，1H，J＝1.2Hz)，6.10(d，1H，J＝5.6Hz)，4.51(d，2H，J＝6.1Hz)，3.67-3.60(m，8H)，2.04(d，3H，J＝1.2Hz)

MS(ESI)：411(M+H⁺)

实施例70

1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-4-甲基噁唑-2-基)脲

【化245】

在丙酮(5.26mL)中溶解1-(2-羟基苄基)-3-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-4-甲基噁唑-2-基)脲(100mg)和2，4-二氯嘧啶(78.3mg)后，加入0.1M氢氧化钠水溶液(5.26mL)，室温下搅拌64小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1→7/3→乙酸乙酯)纯化而得到目标物(83.2mg，收率49％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.71(t，1H，J＝5.9Hz)，8.37(d，1H，J＝5.7Hz)，7.72(br，1H)，7.53-7.08(m，4H)，6.78(d，1H，J＝5.7Hz)，4.49(d，2H，J＝5.9Hz)，2.15(s，3H)，1.57(s，6H)

MS(ESI)：418(M+H⁺)

实施例71

1-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-4-甲基噁唑-2-基)脲

【化246】

将1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-4-甲基噁唑-2-基)脲(66.7mg)溶解于乙醇(2.5mL)，加入吗啉(36.3μL)后，室温下搅拌21小时。减压下馏去反应溶液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇＝9/1)纯化而得到目标物(68.2mg，收率91％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.70(t，1H，J＝6.1Hz)，8.10(d，1H，J＝5.6Hz)，7.74(br，1H)，7.49-7.06(m，4H)，6.05(d，1H，J＝5.6Hz)，4.49(d，2H，J＝6.1Hz)，3.67-3.59(m，8H)，2.13(s，3H)，1.56(s，6H)

MS(ESI)：469(M+H⁺)

实施例72

N-(1-(4-(2-(3-(5-叔丁基-2-对甲苯甲酰基-2H-吡唑-3-基)脲基甲基)苯氧基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基乙酰胺

【化247】

在1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(210mg)的乙醇(2.0mL)溶液中加入N-甲基-N-吡咯烷-3-基乙酰胺(105mg)和N，N-二异丙基乙基胺(0.50mL)，室温下搅拌2日。在反应混合液中加入5％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化后得到目标物(160mg，收率62.5％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.16(d，1H，J＝6.0Hz)，7.35-7.16(m，6H)，7.07(d，1H，J＝6.0Hz)，6.23(s，1H)，5.98(bs，1H)，5.33(bs，1H)，4.37(m，4H)，3.64(br，2H)，2.87(s，3H)，2.82(s，1H)，2.37(s，3H)，2.01(br，3H)，1.32(s，9H)，1.29(m，2H)

MS(ESI)：597(M+H⁺)、595(M-H⁺)

实施例73

1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-(2-(2-(3-二甲基氨基丙基)甲基氨基)嘧啶-4-基氧基)苄基)-脲

【化248】

在1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(229mg)的乙醇(1.0mL)溶液中加入N，N，N‘-三甲基丙烷-1，3-二胺(76mg)和N，N-二异丙基乙基胺(0.50mL)，室温下搅拌3日。在反应混合液中加入5％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。将得到的残渣用胺型硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化后得到目标物(104mg，收率39％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.16(d，1H，J＝5.4Hz)，7.35-7.16(m，6H)，7.04(d，1H，J＝7.6Hz)，6.26(s，1H)，6.04(s，1H)，5.85(br，1H)，4.35(d，2H，J＝5.8Hz)，3.17(br，2H)，3.03(s，3H)，2.37(s，3H)，2.01(bs，8H)，1.50(bs，2H)，1.33(s，9H)

MS(ESI)：571(M+H⁺)、569(M-H⁺)

实施例74

1-(4-(2-(3-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-脲基甲基)苯氧基)嘧啶-2-基)哌啶-3-甲酸二乙酰胺

【化249】

在1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(205mg)的乙醇(1.0mL)溶液中加入哌啶-3-甲酸二乙酰胺(97mg)和N，N-二异丙基乙基胺(0.10mL)，室温下搅拌4日。在反应混合液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝2/1)纯化后得到目标物(256mg，收率96％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.12(d，1H，J＝5.6Hz)，7.33-7.16(m，7H)，7.05(d，1H，J＝7.1Hz)，6.39(s，1H)，6.24(s，1H)，5.97(d，1H，J＝5.6Hz)，5.39(t，1H，J＝5.8Hz)，4.40-4.20(m，4H)，3.40-2.90(m，6H)，2.48(m，1H)，2.36(s，3H)，1.78(m，2H)，1.65(m，1H)，1.39(m，1H)，1.32(s，9H)，1.10(t，3H，J＝5.7Hz)，1.01(t，3H，J＝7.1Hz)

MS(ESI)：639(M+H⁺)、637(M-H⁺)

实施例75

1-(4-(2-(3-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-脲基甲基)-4-氟苯氧基)嘧啶-2-基)哌啶-3-甲酸二乙酰胺

【化250】

在1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-5-氟苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(174mg)的乙醇(1.0mL)溶液中加入哌啶-3-甲酸二乙酰胺(100mg)和N，N-二异丙基乙基胺(0.10mL)，室温下搅拌4日。在反应混合液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝2/1)纯化后得到目标物(173mg，收率77％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.12(d，1H，J＝5.5Hz)，7.31(d，2H，J＝8.4Hz)，7.19(d，2H，J＝8.4Hz)，7.03-6.90(m，3H)，6.51(s，1H)，6.25(s，1H)，6.00(d，1H，J＝5.5Hz)，5.41(t，1H，J＝5.9Hz)，4.37-4.08(m，4H)，3.37-2.98(m，6H)，2.48(m，1H)，2.36(s，3H)，1.78-1.70(m，2H)，1.67(m，1H)，1.40(m，1H)，1.33(s，9H)，1.11(t，3H，J＝7.1Hz)，1.01(t，3H，J＝7.1Hz)

MS(ESI)：657(M+H⁺)、655(M-H⁺)

实施例76

1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-(5-氟-2-(2-(2-羟基甲基吗啉-4-基)嘧啶-4-基氧基)苄基)脲

【化251】

在1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-5-氟苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(114mg)的乙醇(2.0mL)溶液中加入吗啉-2-基甲醇(32mg)和N，N-二异丙基乙基胺(0.10mL)，室温下搅拌1日。在反应混合液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1～1/0)纯化后得到目标物(116mg，收率88％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.16(d，1H，J＝5.6Hz)，7.33(d，2H，J＝8.2Hz)，7.23(d，2H，J＝8.2Hz)，7.03-6.91(m，3H)，6.21(s，1H)，6.11(bs，1H)，6.03(d，1H，J＝5.6Hz)，5.24(t，1H，J＝6.2Hz)，4.30(m，2H)，4.25(br，2H)，3.92(m，1H)，3.52(m，4H)，2.98(t，1H，J＝7.7Hz)，2.75(m，1H)，2.38(s，3H)，2.20(br，1H)，1.33(s，9H)

MS(ESI)：590(M+H⁺)、588(M-H⁺)

实施例77

1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-(2-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基-氧基)苄基)脲

【化252】

在1-(2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(995mg)和2，4-二氯-5-硝基嘧啶(595mg)的丙酮(10mL)-水(6.0mL)溶液中加入氢氧化钠(130mg)，室温下搅拌20小时。在反应混合液中加入5％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/4～3/2)纯化后得到目标物(690mg，收率49％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ9.14(s，1H)，7.45-7.15(m，8H)，6.20(s，1Hz)，6.03(s，1H)，5.40(t，1H，J＝6.1Hz)，4.33(d，2H，J＝6.1Hz)，2.35(s，3H)，1.32(s，9H)

MS(ESI)：536，538(M+H⁺)、534，536(M-H⁺)

实施例78

1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-(2-(6-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基)嘧啶-4-基氧基)苄基)脲

【化253】

在1-(2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(191mg)的乙醇(2.0mL)溶液中加入2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基胺(141mg)和N，N-二异丙基乙基胺(0.050mL)，室温下搅拌3.5小时、65℃下搅拌22小时。在反应混合液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。将得到的残渣用胺型硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化后得到目标物(151mg，收率67％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.04(s，1H)，7.36-7.17(m，7H)，7.03(d，1H，J＝7.4H z)，6.21(s，1H)，6.12(bs，2H)，5.67(s，1H)，5.49(t，1H，J＝5.9Hz)，4.34(d，2H，J＝5.9Hz)，3.30(br，2H)，3.07(m，1H)，2.37(s，3H)，2.32(s，3H)，2.27(m，1H)，2.20-1.70(m，6H)，2.15(m，1H)，1.32(s，9H)

MS(ESI)：583(M+H⁺)

实施例79

1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-(2-(6-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基氨基)嘧啶-4-基氧基)苄基)脲

【化254】

在1-(2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(400mg)的乙醇(2.6mL)溶液中加入1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮(1.38mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.428mL)，50℃下搅拌7小时。在反应混合液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。将得到的残渣用反向HPLC纯化后得到目标物(186mg，收率38％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.11(s，1H)，7.46(d d，1H，J＝1.5，7.6Hz)，7.34-7.25(m，3H)，7.21(dt，1H，J＝1.2，7.5Hz)，7.16(d，2H，J＝8.0Hz)，7.03(dt，1H，J＝1.2，8.0Hz)，6.98(s，1H)，6.29(s，1H)，5.77(s，1H)，5.59(s，1H)，5.51(t，1H，J＝6.0Hz)，4.34(d，2H，J＝6.0Hz)，3.33(t，2H，J＝7.1Hz)，3.29(br，2H)，3.24(t，2H，J＝6.4Hz)，2.35(s，3H)，2.22(t，2H，J＝8.1Hz)，1.99(m，2H)，1.73(m，2H)，1.32(s，9H)

MS(ESI)：597(M+H⁺)、595(M-H⁺)

实施例80

1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-(2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基氧基)苄基)脲

【化255】

在1-(2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(400mg)的乙醇(2.6mL)溶液中加入1-甲基哌嗪(1.38mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.428mL)，50℃下搅拌7小时。在反应混合液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。将得到的残渣用反向HPLC纯化后得到目标物(385mg，收率85％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.07(s，1H)，7.36-7.17(m，7H)，7.02(d，1H，J＝8.1H z)，6.21(s，1H)，5.99(bs，1H)，5.93(s，1H)，5.45(t，1H，J＝5.6Hz)，4.34(d，2H，J＝5.6Hz)，3.62(br，4H)，2.45(t，4H，J＝5.1Hz)，2.37(s，3H)，2.34(s，3H)，1.33(s，9H)

MS(ESI)：555(M+H⁺)

实施例81

1-(6-(2-(3-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-脲基甲基)苯氧基)嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺

【化256】

在1-(2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(400mg)的乙醇(2.6mL)溶液中加入哌啶-4-甲酰胺(1.38mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.428mL)，50℃下搅拌7小时。在反应混合液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。将得到的残渣用反向HPLC纯化后得到目标物(326mg，收率69％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.06(s，1H)，7.34-7.14(m，7H)，7.02(d，1H，J＝8.0Hz)，6.69(bs，1H)，6.49(bs，1H)，6.24(s，1H)，5.82(bs，1H)，5.75(m，1H)，5.33(s，1H)，4.35(dd，1H，J＝6.0，14.8Hz)，4.19(dd，1H，J＝5.2，14.8Hz)，4.00(m，2H)，3.32(m，1H)，3.07(m，1H)，2.33(s，3H)，2.12(m，1H)，1.88(m，2H)，1.66(m，1H)，1.45(m，1H)，1.31(s，9H)，

MS(ESI)：583(M+H⁺)、581(M-H⁺)

实施例82

1-(6-(2-(3-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-脲基甲基)苯氧基)嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺

【化257】

在1-(2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(400mg)的乙醇(2.6mL)溶液中加入哌啶-3-甲酰胺(1.38mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.428mL)，50℃下搅拌7小时。在反应混合液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。将得到的残渣用反向HPLC纯化后得到目标物(414mg，收率87％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.08(s，1H)，7.34-7.15(m，7H)，7.02(d，1H，J＝8.0Hz)，6.27(b s，1H)，6.21(bs，1H)，5.92(s，1H)，5.54(s，1H)，5.52(t，1H，J＝5.6Hz)，4.33(s，1H)，4.32(d，2H，J＝5.6Hz)，3.76(m，2H)，2.95(m，2H)，2.42(m，1H)，2.36(s，3H)，1.89(m，2H)，1.69(m，2H)，1.32(s，9H)，

MS(ESI)：583(M+H⁺)

实施例83

1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-(2-(6-(2，3-二羟基丙基)甲基氨基)嘧啶-4-基氧基)苄基)脲

【化258】

在1-(2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(400mg)的乙醇(2.6mL)溶液中加入3-甲基氨基丙烷-1，2-二醇(1.38mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.428mL)，50℃下搅拌7小时。在反应混合液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。将得到的残渣用反向HPLC纯化后得到目标物(320mg，收率70％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.05(s，1H)，7.36-7.17(m，7H)，7.03(d，1H，J＝8.0Hz)，6.21(s，1H)，6.04(bs，1H)，5.87(s，1H)，5.40(t，1H，J＝5.6Hz)，4.35(d，2H，J＝5.6Hz)，3.83(m，1H)，3.56-3.40(m，4H)，3.02(s，3H)，2.37(s，3H)，1.32(s，9H)

MS(ESI)：560(M+H⁺)

实施例84

1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-(2-(6-(4-羟基甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基氧基)苄基)脲

【化259】

在1-(2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(400mg)的乙醇(2.6mL)溶液中加入哌啶-4-基甲醇(1.38mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.428mL)，50℃下搅拌7小时。在反应混合液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。将得到的残渣用反向HPLC纯化后得到目标物(400mg，收率86％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.07(s，1H)，7.35-7.03(m，7H)，7.02(d，1H，J＝8.0Hz)，6.21(s，1H)，6.06(bs，1H)，5.94(s，1H)，5.46(t，1H，J＝5.8Hz)，4.35(bs，1H)，4.34(d，2H，J＝5.8Hz)，3.52(t，2H，J＝5.6Hz)，2.85(t，2H，J＝6.5Hz)，2.37(s，3H)，1.90-1.80(m，4H)，1.33(s，9H)，

1.25-1.15(m，1H)

MS(ESI)：570(M+H⁺)

实施例85

1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-3-甲基-5-氟苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化260】

将2，4-二氯嘧啶(0.95g)的丙酮(10mL)溶液冷却至0℃，加入1-(2-羟基-3-甲基-5-氟苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(2.31g)和1当量氢氧化钠水溶液(7.0mL)。将该反应混合液升温至室温，搅拌24小时。在反应混合液中倒入5％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤萃取液后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)纯化后得到目标物(2.94g，收率100％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.43(d，1H，J＝5.6Hz)，7.31(d，2H，J＝8.3Hz)，7.21(d，2H，J＝8.3Hz)，6.89(dd，1H，J＝3.2，8.6Hz)，6.80(d，1H，J＝5.6Hz)，6.77(dd，1H，J＝3.2，8.6Hz)，6.61(s，1H)，6.23(s，1H)，5.34(t，1H，J＝5.9Hz)，4.28(d，2H，J＝5.9Hz)，2.36(s，3H)，2.08(s，3H)，1.25(s，9H).

MS(ESI)：523，525(M+H⁺)，521，523(M-H⁺)

实施例86

1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-3，5-二氟苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化261】

将2，4-二氯嘧啶(0.91g)的丙酮(10mL)溶液冷却至0℃，加入1-(2-羟基-3，5-二氟苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(1.70g)和1当量氢氧化钠水溶液(6.0mL)。将该反应混合液升温至室温，搅拌24小时。在反应混合液中倒入5％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤萃取液后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)纯化后得到目标物(2.07g，收率94％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.47(d，1H，J＝5.6Hz)，7.31(d，2H，J＝8.0Hz)，7.22(d，2H，J＝8.0Hz)，6.93(d，1H，J＝5.6Hz)，6.87(m，1H)，6.75(m，1H)，6.21(s，2H)，5.22(t，1H，J＝6.0Hz)，4.31(d，2H，J＝6.0Hz)，2.37(s，3H)，1.33(s，9H).

MS(ESI)：526，528(M+H⁺)，524，526(M-H⁺)

实施例87

1-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)-3-甲基-5-氟苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化262】

在1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-3-甲基-5-氟苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(342mg)的乙醇(2.0mL)溶液中加入吗啉(0.50mL)，室温下搅拌6小时。将反应液倒入5％柠檬酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤萃取液后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1～1/0)纯化后得到目标物(192mg，收率51％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.15(d，1H，J＝5.6Hz)，7.32(d，2H，J＝8.2Hz)，7.23(d，2H，J＝8.2Hz)，6.86(dd，1H，J＝3.2，8.8Hz)，6.80(dd，1H，J＝2.8，8.6Hz)，6.21(s，1H)，5.98(d，1H，J＝5.6Hz)，5.97(s，1H)，5.16(t，1H，J＝6.1Hz)，4.23(d，2H，J＝6.1Hz)，3.65(m，4H)，3.56(br，4H)，2.38(s，3H)，2.08(s，3H)，1.34(s，9H).

MS(ESI)：574(M+H⁺)，572(M-H⁺)

实施例88

1-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)-3，5-二氟苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化263】

在1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-3，5-二氟苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(272mg)的乙醇(2.0mL)溶液中加入吗啉(0.50mL)，室温下搅拌24小时。将反应液倒入5％柠檬酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤萃取液后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1～1/0)纯化后得到目标物(226mg，收率76％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.20(d，1H，J＝5.6Hz)，7.31(d，2H，J＝8.5Hz)，7.21(d，2H，J＝8.5Hz)，6.84(m，1H)，6.77(m，1H)，6.19(s，1H)，6.14(d，1H，J＝5.6Hz)，6.01(s，1H)，5.16(t，1H，J＝6.2Hz)，4.31(d，2H，J＝6.2Hz)，3.63(m，4H)，3.54(br，4H)，2.38(s，3H)，1.34(s，9H).

MS(ESI)：578(M+H⁺)，576(M-H⁺)

实施例89

1-(2-((2-氯嘧啶-4-基)甲基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化264】

在(2-((2-氯嘧啶-4-基)甲基)苯基)甲胺(106mg)的乙腈(5mL)溶液中加入3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(220mg)和二异丙基乙基胺(158μL)，60℃下搅拌2小时。在反应液中加入1当量盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤有机层，减压下馏去得到的滤液，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝3/1)纯化后得到目标物(74mg，收率33％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.48(d，1H，J＝4.9Hz)，7.33-7.35(m，1H)，7.22-7.27(m，4H)，7.12-7.18(m，4H)，6.38(brs，1H)，6.35(s，1H)，6.28(brs，1H)，4.45(d，2H，J＝5.4Hz)，4.08(s，2H)，2.35(s，3H)，1.32(s，9H)

MS(ESI)：489(M+H⁺)

实施例90

1-(2-((2-吗啉基嘧啶-4-基)甲基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化265】

在1-(2-((2-氯嘧啶-4-基)甲基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(17mg)的乙腈(2mL)溶液中加入吗啉(22μL)和二异丙基乙基胺(21μL)，60℃下搅拌2小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥。过滤有机层，减压下馏去得到的滤液，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝5/1)纯化后得到目标物(16mg，收率86％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.14(d，1H，J＝5.1Hz)，7.18-7.30(m，8H)，6.26(d，1H，J＝4.9)，6.22(s，1H)，6.00(s，1H)，5.25(brs，1H)，4.44(d，2H，J＝5.6Hz)，3.93(s，2H)，3.69(s，8H)，2.37(s，3H)，1.32(s，9H)

MS(ESI)：540(M+H⁺)

实施例91

1-(2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)-5-氟苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化266】

将4，6-二氯嘧啶(254mg)的DMF(3.5mL)溶液冷却至0℃，加入1-(5-氟-2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(675mg)和1当量氢氧化钠水溶液(1.8mL)。将该反应混合液升温至50℃，搅拌一晚。在反应混合液中加入饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)纯化后得到目标物(648mg，收率75％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.42(s，1H)，7.31-6.94(m，8H)，6.18(s，1H)，6.07(s，1H)，5.18(t，1H，J＝5.9Hz)，4.25(d，2H，J＝5.9Hz)，2.37(s，3H)，1.34(s，9H)

MS(ESI)：509(M+H⁺)

实施例92

1-(5-氟-2-(6-吗啉基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化267】

在1-(2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)-5-氟苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(93mg)的乙醇(0.5mL)溶液中加入吗啉(0.03mL)和碳酸钠(20mg)，室温下搅拌一晚。过滤反应液，用少量的乙醇洗涤。减压下馏去得到的滤液，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)纯化后得到目标物(83mg，收率81％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.07(s，1H)，7.29-6.98(m，7H)，6.20(s，1H)，6.06(s，1H)，5.91(s，1H)，5.41(t，1H，J＝5.9Hz)，4.28(d，2H，J＝5.9Hz)，3.77-3.74(m，4H)，3.58-3.56(m，4H)，2.37(s，3H)，1.33(s，9H).

MS(ESI)：560(M+H⁺).

实施例93

1-(2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化268】

将2，4-二氯-5-甲基嘧啶(82mg)的丙酮(1mL)溶液冷却至0℃，加入1-(2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(189mg)和1当量氢氧化钠水溶液(0.6mL)。将该反应混合液升温至室温，搅拌一晚。在反应混合液中加入饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)纯化后得到目标物(168mg，收率67％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.25(s，1H)，7.37-7.04(m，8H)，6.23(s，1H)，6.05(s，1H)，5.22(t，1H，J＝5.6Hz)，4.31(d，2H，J＝5.6Hz)，2.35(s，3H)，2.29(s，3H)，1.32(s，9H).

MS(ESI)：505(M+H⁺).

实施例94

1-(2-(5-甲基-2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化269】

在1-(2-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(130mg)的乙醇(3mL)溶液中加入吗啉(0.03mL)和碳酸钠(28mg)，60℃下搅拌3小时。过滤反应液，用少量的乙醇洗涤。减压下馏去得到的滤液，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)纯化后得到目标物(141mg，收率99％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.01(s，1H)，7.31-7.08(m，8H)，6.18(s，1H)，5.94(s，1H)，5.13(t，1H，J＝5.9Hz)，4.34(d，2H，J＝5.9Hz)，3.60-3.58(m，4H)，3.44-3.42(m，4H)，2.37(s，3H)，2.10(s，3H)，1.31(s，9H).

MS(ESI)：556(M+H⁺).

实施例95

1-(2-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化270】

将2，4-二氯-6-甲基嘧啶(82mg)的丙酮(1mL)溶液冷却至0℃，加入1-(2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(189mg)和1当量氢氧化钠水溶液(0.6mL)。将该反应混合液升温至室温，搅拌一晚。在反应混合液中加入饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)纯化后得到目标物(156mg，收率62％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.36-7.03(m，8H)，6.62(s，1H)，6.25(s，1H)，6.06(s，1H)，5.28(t，1H，J＝5.6Hz)，4.31(d，2H，J＝5.6Hz)，2.46(s，3H)，2.37(s，3H)，1.32(s，9H).

MS(ESI)：505(M+H⁺).

实施例96

1-(2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化271】

将4，6-二氯-2-甲基嘧啶(82mg)的丙酮(1mL)溶液冷却至0℃，加入1-(2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(189mg)和1当量氢氧化钠水溶液(0.6mL)。将该反应混合液升温至室温，搅拌一晚。在反应混合液中加入饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)纯化后得到目标物(226mg，收率90％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.36-7.04(m，8H)，6.61(s，1H)，6.20(s，1H)，6.04(s，1H)，5.23(t，1H，J＝5.9Hz)，4.31(d，2H，J＝5.9Hz)，2.48(s，3H)，2.37(s，3H)，1.32(s，9H).

MS(ESI)：505(M+H⁺).

实施例97

1-(2-(6-氯-5-甲基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化272】

将4，6-二氯-5-甲基嘧啶(82mg)的丙酮(1mL)溶液冷却至0℃，加入1-(2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(189mg)和1当量氢氧化钠水溶液(0.6mL)。将该反应混合液升温至室温，搅拌一晚。在反应混合液中加入饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)纯化后得到目标物(166mg，收率66％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.19(s，1H)，7.37-7.02(m，8H)，6.14(s，1H)，5.95(s，1H)，5.11(t，1H，J＝5.6Hz)，4.31(d，2H，J＝5.6Hz)，2.39(s，3H)，2.37(s，3H)，1.32(s，9H).

MS(ESI)：505(M+H⁺).

实施例98

1-(2-(6-甲基-2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化273】

在1-(2-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(130mg)的乙醇(0.3mL)溶液中加入吗啉(0.03mL)和碳酸钠(28mg)，60℃下搅拌3小时。过滤反应液，用少量的乙醇洗涤。减压下馏去得到的滤液，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)纯化后得到目标物(132mg，收率92％)。¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.33-7.05(m，8H)，6.20(s，1H)，5.95(s，1H)，5.81(s，1H)，5.25(t，1H，J＝5.9Hz)，4.33(d，2H，J＝5.9Hz)，3.66-3.61(m，8H)，2.37(s，3H)，2.25(s，3H)，1.32(s，9H).

MS(ESI)：556(M+H⁺).

实施例99

1-(2-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化274】

在1-(2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(130mg)的乙醇(0.3mL)溶液中加入吗啉(0.03mL)和碳酸钠(28mg)，60℃下搅拌3小时。过滤反应液，用少量的乙醇洗涤。减压下馏去得到的滤液，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)纯化后得到目标物(91mg，收率64％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.36-7.00(m，8H)，6.23(s，1H)，6.16(s，1H)，5.55(s，1H)，5.52(t，1H，J＝5.6Hz)，4.32(d，2H，J＝5.6Hz)，3.71-3.69(m，4H)，3.51-3.49(m，4H)，2.36(s，3H)，2.28(s，3H)，1.31(s，9H).

MS(ESI)：556(M+H⁺).

实施例100

1-(2-(5-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化275】

在1-(2-(6-氯-5-甲基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(130mg)的乙醇(0.3mL)溶液中加入吗啉(0.03mL)和碳酸钠(28mg)，60℃下搅拌一晚。过滤反应液，用少量的乙醇洗涤。减压下馏去得到的滤液，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)纯化后得到目标物(90mg，收率63％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.03(s，1H)，7.34-6.97(m，8H)，6.16(s，1H)，5.98(s，1H)，5.30(t，1H，J＝5.4Hz)，4.32(d，2H，J＝5.4Hz)，3.83-3.81(m，4H)，3.41-3.38(m，4H)，2.36(s，3H)，2.19(s，3H)，1.31(s，9H).

MS(ESI)：556(M+H⁺).

实施例101

(R)-1-(5-氟-2-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化276】

在1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-5-氟苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(51mg)的乙醇(0.1mL)溶液加入(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇(0.015mL)和碳酸钠(32mg)，60℃下搅拌2小时。过滤反应液，用少量的乙醇洗涤。减压下馏去得到的滤液，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)纯化后得到目标物(57mg，收率99％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.10(brs，1H)，7.32-6.97(m，7H)，6.45(brs，1H)，6.24(s，1H)，6.07(brs，1H)，5.49(brs，1H)，4.30(brs，2H)，3.65-3.25(m，4H)，2.36(s，3H)，2.04-1.58(m，6H)，1.32(s，9H).

MS(ESI)：574(M+H⁺).

实施例102

(S)-1-(5-氟-2-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化277】

在1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-5-氟苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(51mg)的乙醇(0.1mL)溶液加入(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇(0.015mL)和碳酸钠(32mg)，60℃下搅拌2小时。过滤反应液，用少量的乙醇洗涤。减压下馏去得到的滤液，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝3/2)纯化后得到目标物(57mg，收率99％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.12(brs，1H)，7.32-6.97(m，7H)，6.46(brs，1H)，6.24(s，1H)，6.07(brs，1H)，5.52(brs，1H)，4.29(brs，2H)，3.60-3.17(m，4H)，2.36(s，3H)，2.04-1.56(m，6H)，1.32(s，9H).

MS(ESI)：574(M+H⁺).

实施例103

(S)-甲基1-(4-(2-((3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)甲基)-4-氟苯氧基)嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酸酯

【化278】

在L-脯氨酸甲基酯盐酸盐(25mg)的乙醇(0.1mL)溶液中加入三乙基胺(0.02mL)搅拌后，加入1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-5-氟苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(51mg)和碳酸钠(32m g)，60℃下搅拌2小时。过滤反应液，用少量的乙醇洗涤。减压下馏去得到的滤液，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝3/2)纯化后得到目标物(88mg，收率73％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.18(d，1H，J＝5.4Hz)，7.31-6.95(m，7H)，6.90(s，1H)，6.37(s，1H)，6.28(d，1H，J＝5.4Hz)，4.88(t，1H，J＝6.1Hz)，4.27(d，2H，J＝6.1Hz)，4.00-3.97(m，1H)，3.57-3.51(m，2H)，3.27(s，3H)，2.33(s，3H)，2.19-1.72(m，4H)，1.33(s，9H).

MS(ESI)：602(M+H⁺).

实施例104

1-(5-氟-2-(2-(4-氧代哌啶-1-基)嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化279】

在4-哌啶酮一水合物盐酸盐(26mg)的乙醇(0.1mL)溶液中加入三乙基胺(0.02mL)搅拌后，加入1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-5-氟苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(51mg)和碳酸钠(32mg)，60℃下搅拌2小时。过滤反应液，用少量的乙醇洗涤。减压下馏去得到的滤液，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝3/2)纯化后得到目标物(46mg，收率80％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.20(d，1H，J＝5.6Hz)，7.32-6.95(m，7H)，6.19(s，1H)，6.07(s，1H)，6.06(d，1H，J＝5.6Hz)，5.20(t，1H，J＝5.9Hz)，4.30(d，2H，J＝5.9Hz)，3.91(brs，4H)，2.41-2.38(m，4H)，2.37(s，3H)，1.33(s，9H).

MS(ESI)：572(M+H⁺).

实施例105

1-(2-(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化280】

将6-氯-2，4-二甲氧基嘧啶(88mg)的丙酮(1mL)溶液冷却至0℃，加入1-(2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(189mg)和1当量氢氧化钠水溶液(0.6mL)。将该反应混合液升温至室温，搅拌一晚，再于60℃搅拌6小时。在反应混合液中加入饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝2/3)纯化后得到目标物(21mg，收率8％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.33-7.04(m，8H)，6.33(s，1H)，6.23(s，1H)，5.67(s，1H)，5.46(t，1H，J＝5.9Hz)，4.34(d，2H，J＝5.9Hz)，3.93(s，3H)，3.81(s，3H)，2.37(s，3H)，1.32(s，9H).

MS(ESI)：517(M+H⁺).

实施例106

1-(2-(2-(4-氧代哌啶-1-基)嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化281】

在4-哌啶酮一水合物盐酸盐(515mg)的乙醇(2mL)溶液中加入三乙基胺(0.45mL)搅拌后，加入1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(982mg)和碳酸钠(212mg)，60℃下搅拌2小时。过滤反应液，用少量的乙醇洗涤。减压下馏去得到的滤液，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/2→2/1)纯化后得到目标物(996mg，收率90％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.19(d，1H，J＝5.6Hz)，7.33-7.06(m，8H)，6.20(s，1H)，6.03(d，1H，J＝5.6Hz)，5.97(s，1H)，5.23(t，1H，J＝5.9Hz)，4.35(d，2H，J＝5.9Hz)，3.93-3.90(m，4H)，2.42-2.39(m，4H)，2.37(s，3H)，1.32(s，9H).

MS(ESI)：554(M+H⁺).

实施例107

1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(4-异丙基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲

【化282】

将2，4-二氯嘧啶(149mg)的丙酮(1.1mL)溶液冷却至0℃，加入1-(2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-(4-异丙基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲(407mg)和1当量氢氧化钠水溶液(1.1mL)。将该反应混合液升温至室温，搅拌一晚。在反应混合液中加入饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)纯化后得到目标物(378mg，收率73％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.43(d，1H，J＝5.6Hz)，7.38-7.06(m，8H)，6.81(d，1H，J＝5.6Hz)，6.24(s，1H)，6.08(s，1H)，5.29(t，1H，J＝5.9Hz)，4.33(d，2H，J＝5.9Hz)，2.93(dq，1H，J＝6.8，6.8Hz)，1.32(s，9H)，1.24(d，6H，J＝6.8Hz).

MS(ESI)：519(M+H⁺).

实施例108

1-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(4-异丙基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲

【化283】

在1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(4-异丙基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲(130mg)的乙醇(0.5mL)溶液中加入吗啉(0.035mL)和碳酸钠(27mg)，60℃下搅拌5小时。过滤反应液，用少量的乙醇洗涤。减压下馏去得到的滤液，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)纯化后得到目标物(141mg，收率99％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.15(d，1H，J＝5.6Hz)，7.36-7.07(m，8H)，6.20(s，1H)，5.97(d，1H，J＝5.6Hz)，5.96(s，1H)，5.26(t，1H，J＝5.9Hz)，4.35(d，2H，J＝5.9Hz)，3.67-3.60(m，8H)，2.94(dq，1H，J＝6.8，6.8Hz)，1.33(s，9H)，1.25(d，6H，J＝6.8Hz).

MS(ESI)：570(M+H⁺).

实施例109

1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲

【化284】

将2，4-二氯嘧啶(149mg)的丙酮(1.1mL)溶液冷却至0℃，加入1-(2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲(395mg)和1当量氢氧化钠水溶液(1.1mL)。将该反应混合液升温至室温，搅拌一晚。在反应混合液中加入饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)纯化后得到目标物(438mg，收率86％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.42(d，1H，J＝5.9Hz)，7.38-6.89(m，8H)，6.80(d，1H，J＝5.9Hz)，6.21(s，1H)，6.07(s，1H)，5.27(t，1H，J＝5.9Hz)，4.31(d，2H，J＝5.9Hz)，3.82(s，3H)，1.32(s，9H).

MS(ESI)：507(M+H⁺).

实施例110

1-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲

【化285】

在1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲(225mg)的乙醇(1mL)溶液中加入吗啉(0.065mL)和碳酸钠(53mg)，60℃下搅拌3小时。过滤反应液，用少量的乙醇洗涤。减压下馏去得到的滤液，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)纯化后得到目标物(256mg，收率91％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.15(d，1H，J＝5.6Hz)，7.33-6.89(m，8H)，6.18(s，1H)，5.97(d，1H，J＝5.6Hz)，5.96(s，1H)，5.24(t，1H，J ＝5.9Hz)，4.33(d，2H，J＝5.9Hz)，3.82(s，3H)，3.66-3.59(m，8H)，1.32(s，9H).

MS(ESI)：558(M+H⁺).

实施例111

3-(5-(3-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)脲基)-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯

【化286】

将2，4-二氯嘧啶(127mg)的丙酮(0.9mL)溶液冷却至0℃，加入3-(5-(3-(2-羟基苄基)脲基)-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(360mg)和1当量氢氧化钠水溶液(0.9mL)。将该反应混合液升温至室温，搅拌一晚。在反应混合液中加入饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)纯化后得到目标物(287mg，收率63％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.41(d，1H，J＝5.6Hz)，8.11-7.04(m，8H)，6.79(d，1H，J＝5.6Hz)，6.29(s，1H)，6.27(s，1H)，5.37(t，1H，J＝5.9Hz)，4.30(d，2H，J＝5.9Hz)，3.89(s，3H)，1.33(s，9H).

MS(ESI)：535(M+H⁺).

实施例112

3-(5-(3-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)苄基)脲基)-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯

【化287】

在3-(5-(3-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)脲基)-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(235mg)的乙醇(1mL)溶液中加入吗啉(0.055mL)和碳酸钠(47mg)，60℃下搅拌2小时。过滤反应液，用少量的乙醇洗涤。减压下馏去得到的滤液，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)纯化后得到目标物(231mg，收率90％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.14(d，1H，J＝5.6Hz)，8.13-7.05(m，8H)，6.25(s，1H)，6.10(s，1H)，5.96(d，1H，J＝5.6Hz)，5.31(t，1H，J＝5.9Hz)，4.33(d，2H，J＝5.9Hz)，3.91(s，3H)，3.67-3.59(m，8H)，1.33(s，9H).

MS(ESI)：586(M+H⁺).

实施例113

1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲

【化288】

将2，4-二氯嘧啶(285mg)的丙酮(2mL)溶液冷却至0℃，加入1-(2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲(753mg)和1当量氢氧化钠水溶液(2mL)。将该反应混合液升温至室温，搅拌一晚。在反应混合液中加入饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)纯化后得到目标物(915mg，收率95％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.41(d，1H，J＝5.9Hz)，7.37-6.85(m，8H)，6.80(d，1H，J＝5.9Hz)，6.25(s，1H)，6.24(s，1H)，5.32(t，1H，J＝5.9Hz)，4.30(d，2H，J＝5.9Hz)，3.78(s，3H)，1.33(s，9H).

MS(ESI)：507(M+H⁺).

实施例114

1-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲

【化289】

在1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲(786mg)的乙醇(3mL)溶液中加入吗啉(0.20mL)和碳酸钠(165mg)，60℃下搅拌2小时。过滤反应液，用少量的乙醇洗涤。减压下馏去得到的滤液，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)纯化后得到目标物(845mg，收率98％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.15(d，1H，J＝5.6Hz)，7.33-6.87(m，8H)，6.22(s，1H)，6.05(s，1H)，5.97(d，1H，J＝5.6Hz)，5.25(t，1H，J＝5.9Hz)，4.34(d，2H，J＝5.9Hz)，3.79(s，3H)，3.66-3.59(m，8H)，1.33(s，9H).

MS(ESI)：558(M+H⁺).

实施例115

1-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)脲

【化290】

在1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)脲(47mg)的乙醇(0.3mL)溶液中加入吗啉(0.012mL)和碳酸钠(9.3mg)，60℃下搅拌6小时。过滤反应液，用少量的乙醇洗涤。减压下馏去得到的滤液，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝2/1)纯化后得到目标物(39mg，收率76％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.15(d，1H，J＝5.6Hz)，7.35-6.86(m，8H)，6.25(s，1H)，6.22(s，1H)，5.96(d，1H，J＝5.6Hz)，5.40(t，1H，J＝5.9Hz)，4.33(d，2H，J＝5.9Hz)，4.06(t，2H，J＝4.4Hz)，3.93(brs，2H)，3.66-3.58(m，8H)，2.51(brs，1H)，1.32(s，9H).

MS(ESI)：588(M+H⁺).

实施例116

3-(5-(3-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)苄基)脲基)-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸钠

【化291】

将3-(5-(3-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)苄基)脲基)-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(58mg)溶解于THF(1.0mL)，加入0.1M氢氧化钠水溶液(1.0mL)后，室温下整夜搅拌。在反应溶液中加入水，用醚萃取。减压馏去得到的水层而得到目标物(58mg，收率99％)。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ8.15(d，1H，J＝5.6Hz)，8.00-7.05(m，8H)，6.32(s，1H)，6.18(d，1H，J＝5.6Hz)，4.25(s，2H)，3.58-3.48(m，8H)，1.31(s，9H).

MS(ESI)：570(M-Na⁺).

实施例117

1-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(3-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲

【化292】

在氩置换的50mL茄形烧瓶中加入1-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲(223mg)和脱水二氯甲烷(5mL)，冷却至0℃。在该溶液中滴加1.0M BBr₃二氯甲烷溶液(5mL)后，升温至室温，搅拌2小时。在反应溶液中加入15％亚乙基二胺水溶液(25mL)后，加入6M盐酸水溶液调成酸性溶液。将得到的溶液分离为有机层和水层后，用乙酸乙酯(20mL)萃取水层3次。用无水硫酸钠干燥得到的全部有机层后，减压馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝3/7→7/3)纯化后得到目标物(35mg，收率16％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.13(d，1H，J＝5.9Hz)，7.35-6.73(m，8H)，6.37(s，1H)，6.29(s，1H)，5.97(d，1H，J＝5.9Hz)，5.29(t，1H，J＝5.6Hz)，4.30(d，2H，J＝5.6Hz)，3.60-3.54(m，8H)，1.31(s，9H).

MS(ESI)：544(M+H⁺).

实施例118

1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(4-乙基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲

【化293】

将2，4-二氯嘧啶(134mg)的丙酮(0.9mL)溶液冷却至0℃，加入1-(2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-(4-乙基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲(352mg)和1当量氢氧化钠水溶液(0.9mL)。将该反应混合液升温至室温，搅拌一晚。在反应混合液中加入饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)纯化后得到目标物(405mg，收率89％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.42(d，1H，J＝5.6Hz)，7.37-7.05(m，8H)，6.80(d，1H，J＝5.6Hz)，6.23(s，1H)，6.09(s，1H)，5.29(t，1H，J＝5.9Hz)，4.32(d，2H，J＝5.9Hz)，2.66(q，2H，J＝7.6Hz)，1.33(s，9H)，1.23(t，3H，J＝7.6Hz).

MS(ESI)：505(M+H⁺).

实施例119

1-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(4-乙基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲

【化294】

在1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(4-乙基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲(177mg)的乙醇(1mL)溶液中加入吗啉(0.046mL)和碳酸钠(38mg)，60℃下搅拌2小时。过滤反应液，用少量的乙醇洗涤。减压下馏去得到的滤液，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)纯化后得到目标物(158mg，收率81％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.15(d，1H，J＝5.6Hz)，7.34-7.06(m，8H)，6.20(s，1H)，5.97(s，1H)，5.97(d，1H，J＝5.6Hz)，5.25(t，1H，J＝5.9Hz)，4.34(d，2H，J＝5.9Hz)，3.67-3.59(m，8H)，2.67(q，2H，J＝7.6Hz)，1.33(s，9H)，1.24(t，3H，J＝7.6Hz).

MS(ESI)：556(M+H⁺).

实施例120

1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(3-(二甲基氨基)苯基)-1H-吡唑-5-基)脲

【化295】

将2，4-二氯嘧啶(194mg)的丙酮(1.5mL)溶液冷却至0℃，加入1-(2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-(3-(二甲基氨基)苯基)-1H-吡唑-5-基)脲(530mg)和1当量氢氧化钠水溶液(1.5mL)。将该反应混合液升温至室温，搅拌一晚。在反应混合液中加入饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)纯化后得到目标物(533mg，收率79％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.41(d，1H，J＝5.6Hz)，7.36-7.05(m，5H)，6.79(d，1H，J＝5.6Hz)，6.71-6.65(m，3H)，6.25(s，2H)，5.33(t，1H，J＝5.9Hz)，4.31(d，2H，J＝5.9Hz)，2.93(s，6H)，1.33(s，9H).

MS(ESI)：520(M+H⁺).

实施例121

1-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(3-(二甲基氨基)苯基)-1H-吡唑-5-基)脲

【化296】

在1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(3-(二甲基氨基)苯基)-1H-吡唑-5-基)脲(156mg)的乙醇(1mL)溶液中加入吗啉(0.040mL)和碳酸钠(32mg)，60℃下搅拌3小时。过滤反应液，用少量的乙醇洗涤。减压下馏去得到的滤液，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)纯化后得到目标物(163mg，收率95％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.15(d，1H，J＝5.6Hz)，7.36-6.67(m，8H)，6.22(s，1H)，6.14(s，1H)，5.97(d，1H，J＝5.6Hz)，5.29(t，1H，J＝5.9Hz)，4.35(d，2H，J＝5.9Hz)，3.67-3.59(m，8H)，2.94(s，6H)，1.33(s，9H).

MS(ESI)：571(M+H⁺).

实施例122

1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(3-(甲硫基)苯基)-1H-吡唑-5-基)脲

【化297】

将2，4-二氯嘧啶(67mg)的丙酮(0.5mL)溶液冷却至0℃，加入1-(2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-(3-(甲硫基)苯基)-1H-吡唑-5-基)脲(183mg)和1当量氢氧化钠水溶液(0.5mL)。将该反应混合液升温至室温，搅拌一晚。在反应混合液中加入饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)纯化后得到目标物(183mg，收率78％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.42(d，1H，J＝5.9Hz)，7.37-7.05(m，8H)，6.80(d，1H，J＝5.9Hz)，6.25(s，1H)，6.20(s，1H)，5.33(t，1H，J ＝5.9Hz)，4.31(d，2H，J＝5.9Hz)，2.45(s，3H)，1.33(s，9H).

MS(ESI)：523(M+H⁺).

实施例123

1-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(3-(甲硫基)苯基)-1H-吡唑-5-基)脲

【化298】

在1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(3-(甲硫基)苯基)-1H-吡唑-5-基)脲(130mg)的乙醇(1mL)溶液中加入吗啉(0.035mL)和碳酸钠(27mg)，60℃下搅拌3小时。过滤反应液，用少量的乙醇洗涤。减压下馏去得到的滤液，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)纯化后得到目标物(142mg，收率99％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.15(d，1H，J＝5.6Hz)，7.33-7.06(m，8H)，6.23(s，1H)，6.09(s，1H)，5.96(d，1H，J＝5.6Hz)，5.30(t，1H，J＝5.9H z)，4.34(d，2H，J＝5.9Hz)，3.67-3.59(m，8H)，2.45(s，3H)，1.33(s，9H).

MS(ESI)：574(M+H⁺).

实施例124

1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑-5-基)脲

【化299】

将2，4-二氯嘧啶(41mg)的丙酮(0.3mL)溶液冷却至0℃，加入1-(2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑-5-基)脲(123mg)和1当量氢氧化钠水溶液(0.3mL)。将该反应混合液升温至室温，搅拌一晚。在反应混合液中加入饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)纯化后得到目标物(100mg，收率65％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.42(d，1H，J＝5.6Hz)，8.06-7.05(m，8H)，6.81(d，1H，J＝5.6Hz)，6.53(s，1H)，6.32(s，1H)，5.60(t，1H，J＝5.6Hz)，4.31(d，2H，J＝5.6Hz)，3.04(s，3H)，1.33(s，9H).

MS(ESI)：555(M+H⁺).

实施例125

1-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑-5-基)脲

【化300】

在1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑-5-基)脲(56mg)的乙醇(0.4mL)溶液中加入吗啉(0.015mL)和碳酸钠(11mg)，60℃下搅拌3小时。过滤反应液，用少量的乙醇洗涤。减压下馏去得到的滤液，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)纯化后得到目标物(50mg，收率82％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.15(d，1H，J＝5.6Hz)，8.06-7.04(m，8H)，6.66(s，1H)，6.34(s，1H)，5.95(d，1H，J＝5.6Hz)，5.75(t，1H，J＝5.9Hz)，4.31(d，2H，J＝5.9Hz)，3.68-3.59(m，8H)，3.05(s，3H)，1.33(s，9H).

MS(ESI)：606(M+H⁺).

实施例126

1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(3-(三氟甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑-5-基)脲

【化301】

将2，4-二氯嘧啶(224mg)的丙酮(1.5mL)溶液冷却至0℃，加入1-(2-羟基苄基)-3-(3-叔丁基-1-(3-(三氟甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑-5-基)脲(745mg)和1当量氢氧化钠水溶液(1.5mL)。将该反应混合液升温至室温，搅拌一晚。在反应混合液中加入饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压馏去。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)纯化后得到目标物(690mg，收率76％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.42(d，1H，J＝5.6Hz)，8.22-7.04(m，8H)，6.80(s，1H)，6.79(d，1H，J＝5.6Hz)，6.24(s，1H)，5.50(t，1H，J＝5.9Hz)，4.26(d，2H，J＝5.9Hz)，1.32(s，9H).

MS(ESI)：609(M+H⁺).

实施例127

1-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(3-(三氟甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑-5-基)脲

【化302】

在1-(2-(2-吗啉基嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(3-(三氟甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑-5-基)脲(134mg)的乙醇(0.5mL)溶液中加入吗啉(0.030mL)和碳酸钠(23mg)，60℃下搅拌3小时。过滤反应液，用少量的乙醇洗涤。减压下馏去得到的滤液，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)纯化后得到目标物(128mg，收率88％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.23(s，1H)，8.15(d，1H，J＝5.6Hz)，8.06-7.05(m，7H)，6.44(s，1H)，6.27(s，1H)，5.95(d，1H，J＝5.6Hz)，5.44(t，1H，J＝5.9Hz)，4.31(d，2H，J＝5.9Hz)，3.67-3.59(m，8H)，1.33(s，9H).

MS(ESI)：660(M+H⁺).

实施例128

1-(2-(2-(丁基氨基)嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化303】

在1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(30mg)的乙醇(0.2mL)溶液中加入正丁基胺(24mg)和碳酸钠(6mg)，60℃下搅拌3小时。过滤反应液，用少量的乙醇洗涤。减压下馏去得到的滤液，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)纯化后得到目标物(3mg，收率9％)。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ8.04(d，1H，J＝5.6Hz)，7.33-7.06(m，8H)，6.27(s，1H)，6.12(d，1H，J＝5.6Hz)，4.23(s，2H)，3.12(brs，2H)，2.40(s，3H)，1.37-0.84(m，16H)

MS(ESI)：528(M+H⁺)

实施例129

1-(2-(2-(环己基(甲基)氨基)嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

【化304】

在1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(30mg)的乙醇(0.2mL)溶液中加入N-甲基环己基胺(12mg)和碳酸钠(6mg)，60℃下搅拌3小时。过滤反应液，用少量的乙醇洗涤。减压下馏去得到的滤液，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)纯化后得到目标物(18mg，收率51％)。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ8.11(d，1H，J＝5.6Hz)，7.33-7.07(m，8H)，6.27(s，1H)，6.12(d，1H，J＝5.6Hz)，4.24(s，2H)，4.10(brs，1H)，2.82(s，3H)，2.40(s，3H)，1.69(brs，2H)，1.48(brs，3H)，1.40-1.38(m，2H)，1.32-1.28(m，10H)，1.09(brs，2H)

MS(ESI)：568(M+H⁺)

实施例130

1-(2-(2-(4-氧代哌啶-1-基)嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(1-(3-(苄基氧基)-4-甲基苯基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基)脲

【化305】

在4-哌啶酮一水合物盐酸盐(515mg)的乙醇(2mL)溶液中加入三乙基胺(0.42mL)搅拌后，加入1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(1-(3-(苄基氧基)-4-甲基苯基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基)脲(1194mg)和碳酸钠(212mg)，60℃下搅拌5小时。过滤反应液，用少量的乙醇洗涤。减压下馏去得到的滤液，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)纯化后得到目标物(1.10g，收率83％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.18(d，1H，J＝5.6Hz)，7.43-6.89(m，12H)，6.22(s，1H)，6.05(s，1H)，6.02(d，1H，J＝5.6Hz)，5.14(t，1H，J＝6.1Hz)，5.04(s，2H)，4.34(d，2H，J＝6.1Hz)，3.93-3.89(m，4H)，2.41-2.38(m，4H)，2.28(s，3H)，1.33(s，9H)

MS(ESI)：660(M+H⁺)

实施例131

1-(2-(2-(4-氧代哌啶-1-基)嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-(3-羟基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲

【化306】

在1-(2-(2-(4-氧代哌啶-1-基)嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(1-(3-(苄基氧基)-4-甲基苯基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基)脲(165mg)的甲醇(1mL)溶液中加入钯碳(17mg)，氢气氛下室温下整夜搅拌。将反应溶液用Celite过滤，减压下馏去滤液。将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝3/7→7/3)纯化而得到目标物(153mg，收率99％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.20(d，1H，J＝5.6Hz)，8.11(br，1H)，7.35-6.69(m，7H)，6.24(s，1H)，6.20(s，1H)，6.04(d，1H，J＝5.6Hz)，5.17(t，1H，J＝5.6Hz)，4.33(d，2H，J＝5.6Hz)，3.90-3.86(m，4H)，2.38-2.35(m，4H)，2.17(s，3H)，1.30(s，9H)

MS(ESI)：570(M+H⁺)

实施例132-260

1-(2-(2-取代嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

上述通式(Ia)表示的化合物的具体例，依照与实施例2同样的方法，由1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲合成。

【化307】

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【表1-7】

实施例261-392

1-(2-(6-取代嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

上述通式(Ib)表示的化合物的具体例，依照与实施例5同样的方法，由1-(2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲合成。

【化308】

【表2-1】

【表2-2】

【表2-3】

【表2-4】

【表2-5】

【表2-6】

【表2-7】

实施例393-450

1-(2-(2-取代嘧啶-4-基氧基)-5-氟苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲

上述通式(Ic)表示的化合物的具体例，依照与实施例9同样的方法，由1-(2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-5-氟苄基)-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲合成。

【化309】

【表3-1】

【表3-2】

【表3-3】

实施例451

使用人全血的细胞因子产生抑制活性

使用人全血，考察本发明的芳基亚甲基脲衍生物对于脂多糖(LPS)刺激引起的TNFα产生的抑制作用。

实验方法

在96孔的平底板中，将本发明的化合物和人血液混合后，加入脂多糖(LPS)，37℃下反应5小时。反应结束后，室温下离心分离15分钟，回收其上清。上清中的TNFα量的测定使用humancytokine kit(CIS biointernational)。其结果见表4。

【表4】

实施例化合物	TNFα产生抑制活性IC₅₀(nM)
实施例化合物	TNFα产生抑制活性IC₅₀(nM)	实施例2	720
实施例5	843	实施例2	720
实施例5	843	实施例6	119
实施例7	296	实施例6	119
实施例7	296	实施例9	231
实施例10	1040	实施例9	231
实施例10	1040	实施例11	249
实施例12	268	实施例11	249
实施例12	268	实施例13	496
实施例14	458	实施例13	496
实施例14	458	实施例18	311
实施例20	343	实施例18	311
实施例20	343	实施例28	513
实施例56	485	实施例28	513
实施例56	485	实施例82	354
实施例85	422	实施例82	354
实施例85	422	实施例98	298
实施例423	504	实施例98	298

由表4的结果可知，本发明的化合物对于人具有炎症性细胞因子之一的TNFα产生的抑制效果。

实施例452

化合物对于小鼠葡聚糖硫酸钠(DSS)诱发大肠炎模型的抑制效果(之1)

使7-9周龄的雌性BALB/c系小鼠(日本SLC)自由饮用3w/v％的葡聚糖硫酸钠(DSS)5日～7日、灭菌蒸馏水5日，重复3次，激起大肠炎。使非激起(背景)组自由饮用灭菌蒸馏水。试验开始后第27日～31日，以30mg/kg连续给与小鼠实施例2示出的化合物，依照Murthy等人的方法(例如，参照Dig Dis Sci.，38，1722(1993))，对直肠出血评分(0：潜血反应阴性、2：潜血反应阳性、4：明显出血)。

试验开始后第32日(试验结束日)的大肠炎未激起组的分数为0，而大肠炎激起组的分数上升至1.2±0.2。与此相对，实施例2示出的化合物给与组的分数为0.2±0.1，是有统计学上显著性差异的低值，可确认症状明显的改善。

比较例1

另一方面，给与国际公开公报WO04/037789中的化合物1-(4-(吡啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基异噁唑-5-基)脲(下述表示的结构式)代替实施例2的化合物，除此之外，与实施例452同样地进行试验。试验开始后第32日(试验结束日)的大肠炎未激起组的分数为0，而大肠炎激起组的分数上升至1.2±0.2。与此相对，1-(4-(吡啶-4-基氧基)苄基)-3-(3-叔丁基异噁唑-5-基)脲给药组的分数为1.1±0.2，未见分数在统计学上有显著性差异地改善。

【化310】

由该结果可知，本发明的化合物具有优异的炎症性肠疾病治疗效果。

实施例453

化合物对于小鼠葡聚糖硫酸钠(DSS)诱发大肠炎模型的抑制效果(之2)

使7-9周龄的雌性BALB/c系小鼠(日本SLC)自由饮用3w/v％的葡聚糖硫酸钠(DSS)5日～7日、灭菌蒸馏水5日，重复3次，激起大肠炎。使未激起(背景)组自由饮用灭菌蒸馏水。试验开始后第27日～31日以30mg/kg连续给与小鼠实施例10示出的化合物，依照Murthy等人的方法(例如参照Dig Dis Sci.，38，1722(1993))对直肠出血评分(0：潜血反应阴性、2：潜血反应阳性、4：明显出血)。

试验开始后第32日(试验结束日)的大肠炎未激起组的分数为0，而大肠炎激起组的分数上升至1.0±0.3。与此相对，实施例10示出的化合物给药组的分数为0.6±0.3，值明显低，可确认症状有显著的改善。

比较例2

另一方面，给与国际公开公报WO04/037789中的化合物1-(4-(吡啶-4-基氧基)苄基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲(结构式如下所示)代替实施例10的化合物，与实施例453同样地进行试验。试验开始后第32日(试验结束日)的大肠炎未激起组的分数为0，而大肠炎激起组的分数上升至1.2±0.2。与此相对，化合物1-(4-(吡啶-4-基氧基)苄基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲给药组的分数为1.3±0.3，未见分数在统计学上有显著性差异地改善。

【化311】

由该结果可知本发明的化合物具有优异的炎症性肠疾病治疗效果。

实施例454

对于大鼠律动性膀胱收缩运动的抑制效果

使用麻醉大鼠律动性膀胱收缩模型，研究本发明的芳基亚甲基脲衍生物对于排尿肌过反射的抑制作用。

实验方法

通过腹腔内给与氨基甲酸乙酯(1.0g/kg)麻醉SD系雌性大鼠。从大鼠的外尿道口插入充满生理食盐水的聚乙烯导管直至膀胱，结扎固定。在该导管的另一端介由三通阀，一端与压力传感器连接用于测定膀胱内压，另一端与膀胱内生理食盐水给药用针筒连接。手术结束30分钟后，在膀胱内适当注入生理食盐水以激起律动性膀胱收缩。得到稳定的律动性膀胱收缩后，由尾静脉以0.5mL/kg的容量给与供试化合物溶液或其溶剂，研究对于膀胱收缩频率的作用。供试化合物使用实施例2和实施例9的化合物。

结果

其结果示于图1和图2。图中，纵轴表示化合物给药前后10分钟的律动性膀胱收缩次数。图1中**表示与溶剂组的比较在统计学上有显著性差异(p＜0.01)(多重比较检验(参数Williams检验)、或不对应的t-检验)。图2中*表示与溶剂组的比较在统计学上有显著性差异(p＜0.05)(多重比较检验(参数Williams检验)、或不对应的t-检验)。实施例2的化合物从3mg/kg(i.v.)开始用量依赖性地抑制律动性膀胱收缩。实施例9的化合物也在10mg/kg(i.v.)处统计学上显著性差异地抑制律动性膀胱收缩。这表示实施例2和实施例9的化合物可抑制排尿反射通路，即，对膀胱过动症有效。

实施例455

对于环磷酰胺诱发大鼠膀胱过动症模型的效果

使用作为伴有交感神经过活动的膀胱过动症(尿频)模型已知的环磷酰胺诱发膀胱炎大鼠，研究对膀胱内压曲线的影响。

实验方法

前一天(18小时前)对大鼠腹腔内给与环磷酰胺(150mg/kg)以激起膀胱炎。第二天，通过腹腔内给与氨基甲酸乙酯(1.0g/kg)来麻醉SD系雌性大鼠。下腹部切开小口，结扎两输尿管，将肾脏侧的输尿管切开小口。接着，切开膀胱的顶部，插入留置充满生理食盐水的聚乙烯导管。该导管的另一端介由三通阀，一端与压力传感器连接用于测定膀胱内压，另一端与持续注入机连接用于注入膀胱内生理食盐水。手术结束30分钟后，通过对膀胱内持续注入生理食盐水(3.6mL/hr)，得到连续的膀胱内压曲线。供试化合物溶液或其溶剂在注入开始1分钟前从尾静脉以0.5mL/kg的容量给与。将对于向膀胱内注入生理食盐水后20分钟的排尿频率和排尿收缩压的作用与溶剂组进行了比较研究。供试化合物使用实施例2和实施例81的化合物。

结果

其结果见图3和图4。图中、(A)的纵轴表示20分钟的排尿次数(次)，(B)的纵轴表示20分钟的排尿收缩压的平均值(cmH2O)。图3中###表示假处置组与环磷酰胺处置组的比较上在统计学上有显著性差异(p＜0.001)(不对应的t检验)。图3中*表示与溶剂组相比在统计学上有显著性差异(p＜0.05)(多重比较检验(参数Williams检验))。图4中，##表示假处置组和环磷酰胺处置组相比在统计学上有显著性差异(p＜0.01)(不对应的t检验)。实施例2的化合物从3mg/kg开始用量依赖性地使环磷酰胺诱发膀胱炎大鼠出现的排尿频率的增加减少(图3-A)。环磷酰胺诱发膀胱炎大鼠中观察到的排尿频率的增加，通过给与实施例81记载的化合物(3mg/kg)而降低(图4-A)。这表示实施例2的化合物抑制伴有交感神经过活动的排尿反射亢进状态，带来抗尿频效果。另一方面，不会影响排尿收缩压，这暗示难以引起排尿期中残尿量增加等副作用(图3-B、4-B)。

由实施例454和实施例455的结果可知，本发明的化合物具有优异的膀胱过动症治疗效果。

Claims

1.通式(I)表示的芳基亚甲基脲衍生物或其可药用盐，

【化312】

式(I)中，

A表示通式(II)、(III)、(IV)或(V)，

【化313】

此处，

R²～R¹¹各自独立地表示氢、氰基、羟基、氨基、巯基、硝基、氟代、氯代、溴代、碘代、苯基、苄基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、甲酰基、碳原子数1～8的烷基(直链状、支链状或一部分或全部可环化，一部分可被氟、氯、溴和/或碘任意取代；整个权利要求书中，“碳原子数1～8的烷基”这一用语，只要无其他定义，就表示直链状、支链状或一部分或全部可环化，一部分可被氟、氯、溴和/或碘任意取代的碳原子数1～8的烷基)、碳原子数1～8的羟基烷基(直链状、支链状或一部分可环化；整个权利要求书中，“碳原子数1～8的羟基烷基”这一用语，只要无其他定义，就表示直链状、支链状或一部分可环化的碳原子数1～8的羟基烷基)或碳原子数1～8的烷氧基(直链状、支链状或一部分可环化；整个权利要求书中，“碳原子数1～8的烷氧基”这一用语，只要无其他定义，就表示直链状、支链状或一部分可环化的碳原子数1～8的烷氧基)，

T¹表示-O-、-S-、或-NR¹²-，

此处，R¹²表示氢、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的羟基烷基、碳原子数1～8的烷氧基或碳原子数1～8的烷基硫烷基(直链状、支链状或一部分可环化；整个权利要求书中，“碳原子数1～8的烷基硫烷基”这一用语，只要无其他定义，就表示直链状、支链状或一部分可环化的碳原子数1～8的烷基硫烷基，

X表示-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR¹³-或-CH₂-，

此处，R¹³表示氢、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的羟基烷基、或碳原子数1～8的烷氧基，

Ar¹表示吡唑、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、噁唑、噻唑、噁二唑或噻二唑，它们可任意具有独立选自下述基团的1个或多个取代基：氰基、羟基、氨基、巯基、硝基、氟代、氯代、溴代、碘代、苯基、苄基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、甲酰基、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基(直链状、支链状或一部分可环化，整个权利要求书中，“碳原子数2～8的烯基”这一用语，只要无其他定义，就表示直链状、支链状或一部分可环化的碳原子数2～8的烯基)、碳原子数2～8的炔基(直链状、支链状或一部分可环化，整个权利要求书中，“碳原子数2～8的炔基”这一用语，只要无其他定义，就表示直链状、支链状或一部分可环化的碳原子数2～8的炔基)、碳原子数1～8的羟基烷基、碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数1～16的烷基氨基(被1个或2个独立选择的碳原子数1～8的烷基取代的氨基，该烷基为直链状、支链状或一部分或全部可环化，整个权利要求书中，“碳原子数1～16的烷基氨基”这一用语，只要无其他定义，就表示被1个或2个独立选择的碳原子数1～8的烷基取代的氨基，该烷基为直链状、支链状或一部分或全部可环化的烷基氨基)、碳原子数1～8的烷基硫烷基和5～10元环的芳香族杂环(指除碳原子之外还含有1～5个选自氮原子、硫原子和氧原子1～3种杂原子的5～10元单环或双环式杂环芳基，整个权利要求书中，“5～10元环的芳香族杂环”这一用语，只要无其他定义，就表示除碳原子之外还含有1～5个选自氮原子、硫原子和氧原子1～3种杂原子的5～10元单环或双环式杂环芳基)，

这些取代基还可任意具有独立选自下述基团的1个或多个取代基：氰基、羟基、氨基、巯基、硝基、氟代、氯代、溴代、碘代、苯基、苄基、羧基、苄氧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、甲酰基、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数2～8的炔基、碳原子数1～8的羟基烷基、碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数1～8的烷氧基羰基、碳原子数1～8的羟基烷基氧基(直链状、支链状或一部分可环化，整个权利要求书中，“碳原子数1～8的羟基烷基氧基”这一用语，只要无其他定义，就表示直链状、支链状或一部分可环化的碳原子数1～8的羟基烷基氧基)、碳原子数1～16的烷基氨基、碳原子数1～8的烷基硫烷基、碳原子数1～8的烷基磺酰基(直链状、支链状或一部分可环化，整个权利要求书中，“碳原子数1～8的烷基磺酰基”这一用语，只要无其他定义，就表示直链状、支链状或一部分可环化的碳原子数1～8的烷基磺酰基)、三氟甲磺酰基、被碳原子数1～8的烷基烷基化的磺酰胺和5～10元环的芳香族杂环)，

Ar²表示通式(VI)或通式(VII)

【化314】

式中，Y¹～Y⁸各自独立地表示N、或CR¹⁴，Y¹～Y⁴中至少2个为N，Y⁵～Y⁸中至少2个为N，

此处，R¹⁴独立地选自下述基团：

氢、氰基、羟基、氨基、巯基、硝基、氟代、氯代、溴代、碘代、苯基、苄基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、甲酰基、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数2～8的炔基、碳原子数1～8的羟基烷基、碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数1～16的烷基氨基、碳原子数1～8的烷基硫烷基和5～10元环的芳香族杂环，

这些取代基还可任意具有独立选自下述基团的1个或多个取代基：

氰基、羟基、氨基、巯基、硝基、氟代、氯代、溴代、碘代、苯基、苄基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、甲酰基、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数2～8的炔基、碳原子数1～8的羟基烷基、碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数1～16的烷基氨基、碳原子数1～8的烷基硫烷基和5～10元环的芳香族杂环，

R¹表示：

氢、氰基、羟基、氨基、巯基、硝基、氟代、氯代、溴代、碘代、苯基、苄基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、甲酰基、甲酰基氨基、氨基磺酰基、苯氧基、茚满、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数2～8的炔基、碳原子数1～8的羟基烷基、碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数1～16的烷基氨基、碳原子数1～16的羟基烷基氨基(被1个或2个独立选择的碳原子数1～8的羟基烷基取代的氨基)、碳原子数1～8的烷基硫烷基、碳原子数1～8的烷基亚磺酰基(直链状、支链状或一部分可环化，整个权利要求书中，“碳原子数1～8的烷基亚磺酰基”这一用语，只要无其他定义，就表示直链状、支链状或一部分可环化的碳原子数1～8的烷基亚磺酰基)、碳原子数1～8的烷基磺酰基、碳原子数6～14的芳基硫烷基、碳原子数6～14的芳基亚磺酰基、碳原子数6～14的芳基磺酰基、被碳原子数1～8的烷基烷基化的酰胺、被碳原子数1～8的烷基烷基化的磺酰胺、被碳原子数1～8的烷基烷基化的氨基甲酸酯、被碳原子数1～8的烷基烷基化的脲、被羧基化的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基羰基、含有碳原子数1～8的烷基的烷基羰基、5～10元环的芳香族杂环、5～10元环的单环杂环(指除碳原子之外还含有1～5个选自氮原子、硫原子和氧原子1～3种杂原子的5～10元单环杂环芳基，或其一部分或全部是饱和的，可任意地在环的一部分上含有羰基，整个权利要求书中，“5～10元环的单环杂环”这一用语，只要无其他定义，就表示含有1～5个选自氮原子、硫原子和氧原子1～3种杂原子的5～10元单环杂环芳基或其一部分或全部是饱和的，可任意地在环的一部分上含有羰基的单环杂环)或5～10元环的双环式杂环(为除碳原子以外还含有1～5个选自氮原子、硫原子和氧原子1～3种杂原子的5～10元双环式杂环芳基或其一部分或全部是饱和的，整个权利要求书中，“5～10元环的双环式杂环”这一用语，只要无其他定义，就表示除碳原子之外还含有1～5个选自氮原子、硫原子和氧原子1～3种杂原子的5～10元双环式杂环芳基或其一部分或全部饱和的双环式杂环)，

这些取代基可任意具有独立选自下述基团的1种或多种取代基：

氰基、羟基、氨基、巯基、硝基、氟代、氯代、溴代、碘代、苯基、苄基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、甲酰基、甲酰基氨基、氨基磺酰基、苯氧基、茚满、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数2～8的炔基、碳原子数1～8的羟基烷基、碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数1～16的烷基氨基、碳原子数1～16的羟基烷基氨基、碳原子数1～8的烷基硫烷基、碳原子数1～8的烷基亚磺酰基、碳原子数1～8的烷基磺酰基、碳原子数6～14的芳基硫烷基、碳原子数6～14的芳基亚磺酰基、碳原子数6～14的芳基磺酰基、被碳原子数1～8的烷基烷基化的酰胺、被碳原子数1～8的烷基烷基化的磺酰胺、被碳原子数1～8的烷基烷基化的氨基甲酸酯、被碳原子数1～8的烷基烷基化的脲、被羧基化的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基羰基、碳原子数1～8的烷基羰基、5～10元环的芳香族杂环、5～10元环的单环杂环、5～10元环的双环式杂环、碳原子数1～8的亚烷基(直链状、支链状或一部分可环化，整个权利要求书中，“碳原子数1～8的亚烷基”这一用语，只要无其他定义，就表示直链状、支链状或一部分可环化的碳原子数1～8的亚烷基)、碳原子数2～8的亚烯基(直链状、支链状或一部分可环化，整个权利要求书中，“碳原子数1～8的亚烯基”这一用语，只要无其他定义，就表示直链状、支链状或一部分可环化的碳原子数1～8的亚烯基、和碳原子数1～8的亚烷基二氧基(直链状、支链状或一部分可环化，整个权利要求书中，“碳原子数1～8的亚烷基二氧基”这一用语，只要无其他定义，就表示直链状、支链状或一部分可环化的碳原子数1～8的亚烷基二氧基)，

氰基、羟基、氨基、巯基、硝基、氟代、氯代、溴代、碘代、苯基、苄基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、甲酰基、甲酰基氨基、氨基磺酰基、茚满、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的羟基烷基、碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数1～16的烷基氨基、碳原子数1～16的羟基烷基氨基、被碳原子数1～8的烷基烷基化的酰胺、被碳原子数1～8的烷基烷基化的氨基甲酸酯、被羧基化的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基羰基、碳原子数1～8的烷基羰基、5～10元环的单环杂环、5～10元环的双环式杂环、5～10元环的芳香族杂环和碳原子数1～8的亚烷基二氧基。

2.如权利要求1所述的芳基亚甲基脲衍生物或其可药用盐，前述通式(I)中，

A为通式(II)或(III)，

此处，T¹表示-S-，R²～R⁷各自独立地表示氢、氟代、氯代、溴代、碘代或碳原子数1～8的烷基；

X为-O-、-S-、-NR¹³-或-CH₂-，

此处，R¹³表示氢或碳原子数1～8的烷基；

Ar¹表示吡唑、噻吩、噁唑、噻唑、噁二唑或噻二唑，它们可任意具有独立选自下述基团的1个或多个取代基：苯基、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的羟基烷基、吡啶基和呋喃基，

苯基、吡啶基或呋喃基还可任意具有独立选自下述基团的1个或多个取代基：羟基、氨基、硝基、氟代、氯代、溴代、碘代、羧基、苄氧基、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数1～8的烷氧基羰基、碳原子数1～8的羟基烷基氧基、碳原子数1～16的烷基氨基、碳原子数1～8的烷基硫烷基、碳原子数1～8的烷基磺酰基、三氟甲磺酰基和被碳原子数1～8的烷基烷基化的磺酰胺；

Ar²为通式(VIII)、(IX)、(X)或(XI)，

【化315】

式中，R¹⁵～R²²各自独立地表示氢或碳原子数1～8的烷基，

R¹为：

氢、氨基、巯基、氟代、氯代、溴代、碘代、碳原子数1～16的烷基氨基、碳原子数1～16的羟基烷基氨基、碳原子数1～8的烷基硫烷基、5～10元环的芳香族杂环、5～10元环的单环杂环或5～10元环的双环式杂环，

氰基、羟基、氨基、巯基、氟代、氯代、溴代、碘代、苯基、苄基、羧基、氨基甲酰基、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的羟基烷基、碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数1～16的烷基氨基、碳原子数1～16的羟基烷基氨基、被碳原子数1～8的烷基烷基化的酰胺、被羧基化的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基羰基、碳原子数1～8的烷基羰基、5～10元环的芳香族杂环、5～10元环的单环杂环、5～10元环的双环式杂环和碳原子数1～8的亚烷基二氧基，

氰基、羟基、氨基、巯基、氟代、氯代、溴代、碘代、苯基、苄基、羧基、氨基甲酰基、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的羟基烷基、碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数1～16的烷基氨基、碳原子数1～16的羟基烷基氨基、被碳原子数1～8的烷基烷基化的酰胺、被羧基化的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基羰基、碳原子数1～8的烷基羰基、5～10元环的单环杂环、5～10元环的双环式杂环、5～10元环的芳香族杂环和碳原子数1～8的亚烷基二氧基。

3.如权利要求1或2所述的芳基亚甲基脲衍生物或其可药用盐，通式(I)中，

Ar¹为通式(XII)表示的吡唑，

【化316】

式中，R²³为叔丁基、叔戊基、新戊基、环丙基、环戊基、呋喃基或2-甲基呋喃基，

R²⁴为苯基或吡啶基，

它们还可任意具有独立选自下述基团的1个或多个取代基：羟基、氨基、硝基、氟代、氯代、溴代、碘代、羧基、苄氧基、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数1～8的烷氧基羰基、碳原子数1～8的羟基烷基氧基、碳原子数1～16的烷基氨基、碳原子数1～8的烷基硫烷基、碳原子数1～8的烷基磺酰基、三氟甲磺酰基和被碳原子数1～8的烷基烷基化的磺酰胺，

X为-O-或-CH₂-。

4.如权利要求1所述的芳基亚甲基脲衍生物或其可药用盐，通式(I)中，

前述被碳原子数1～8的烷基烷基化的脲表示(碳原子数1～8的烷基)-NHCONH-，

Ar¹可任意具有的1个或多个取代基可进一步任意具有的前述1个或多个取代基独立选自：

R¹可任意具有的1个或多个取代基可进一步任意具有的前述1个或多个取代基独立选自：

氰基、羟基、氨基、巯基、硝基、氟代、氯代、溴代、碘代、苯基、苄基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、甲酰基、甲酰基氨基、氨基磺酰基、茚满、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的羟基烷基、碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数1～16的烷基氨基、碳原子数1～16的羟基烷基氨基、被碳原子数1～8的烷基烷基化的氨基甲酸酯、5～10元环的单环杂环、5～10元环的双环式杂环和5～10元环的芳香族杂环。

5.如权利要求4所述的芳基亚甲基脲衍生物或其可药用盐，通式(I)中，

Ar¹为通式(XII)表示的吡唑，

【化317】

R²⁴表示苯基或吡啶基，它们可任意具有独立选自下述基团的1个或多个取代基：羟基、氨基、硝基、氟代、氯代、溴代、碘代、羧基、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数1～16的烷基氨基和碳原子数1～8的烷基硫烷基，

X为-O-或-CH₂-。

6.如权利要求4或5所述的芳基亚甲基脲衍生物或其可药用盐，通式(I)中，

Ar¹为通式(XII)表示的吡唑，

此处，R²³为叔丁基，R²⁴为4-甲基苯基或4-甲基-3-羟基苯基，

X为-O-。

7.如权利要求1～6中任一项所述的芳基亚甲基脲衍生物或其可药用盐，通式(I)中，

Ar²为通式(VIII)或(IX)，

【化318】

此处，R¹⁵～R¹⁸各自独立地表示氢或甲基。

8.如权利要求1～7中任一项所述的芳基亚甲基脲衍生物或其可药用盐，通式(I)中，A为通式(II)，

此处，R²、R⁴为氢，R³、R⁵各自独立地选自氢、氟代、氯代、甲基或三氟甲基。

9.如权利要求1～8中任一项所述的芳基亚甲基脲衍生物或其可药用盐，通式(I)中，R¹为氯代、甲基硫烷基、吗啉基、3-氨基甲酰基哌啶基、4-氨基甲酰基哌啶基、4-乙酰基哌嗪基、3-(二甲基氨基)丙基氨基、3-(二乙基氨基)丙基氨基、3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙基氨基、4-甲基哌嗪基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪基、或2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基。

10.含有权利要求1～9中任一项所述的芳基亚甲基脲衍生物或其可药用盐作为有效成分的医药。

11.含有权利要求1～9中任一项所述的芳基亚甲基脲衍生物或其可药用盐作为有效成分的炎症性肠疾病的治疗或预防剂。

12.含有权利要求1～9中任一项所述的芳基亚甲基脲衍生物或其可药用盐作为有效成分的膀胱过动症的治疗或预防剂。

13.炎症性肠疾病的治疗或预防方法，包括将有效量的权利要求1～9中任一项所述的芳基亚甲基脲衍生物或其可药用盐给与炎症性肠疾病或需要其的人。

14.膀胱过动症的治疗或预防方法，包括将有效量的权利要求1～9中任一项所述的芳基亚甲基脲衍生物或其可药用盐给与膀胱过动症患者或需要其的人。

15.权利要求1～9中任一项所述的芳基亚甲基脲衍生物或其可药用盐的、用于制备炎症性肠疾病的治疗或预防剂的应用。

16.权利要求1～9中任一项所述的芳基亚甲基脲衍生物或其可药用盐的、用于制备膀胱过动症的治疗或预防剂的应用。