KR102194745B1 - Ｆａｓｎ 억제용 신규 화합물 및 조성물 - Google Patents

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케네쓰 더블유. 베어
주니어 데이비드 알. 랜시아
홍빈 리
제임스 로쉬
웨이 루
마튜 더불유. 마틴
데이비드 에스. 밀란
숀 이.알. 쉴러
마크 제이. 테브
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Abstract

본 발명은 FASN 억제용 화합물 및 조성물, 이의 합성, 용도 및 치료제에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 다음과 같다:

Description

ＦＡＳＮ 억제용 신규 화합물 및 조성물{NOVEL COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITION OF FASN}
본원은 2013.3.13자 출원된 미국출원일련번호 61/779,908 및 61/779,962의 우선권을 주장하고 상기 문헌들은 모두 본원에 참고로서 전체가 통합된다.
본 발명은 지방산 합성효소 (“FASN”) 억제용 화합물 및 조성물, 이들의 합성, 적용 및 치료제에 관한 것이다. 본원은 임의의 기타 출원의 우선권을 주장하지 않는다.
지방산 합성효소 (이하 “FASN” 또는 “FAS”로 알려짐)는 세포 대사 및 세포 신호전달 모두에서 기본적인 기능을 수행한다. FASN은 아세틸-CoA, 말로닐-CoA 및 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 (NADPH)로부터 장쇄 지방산 형성에 촉매 역할을 하고, 따라서 에너지 생성 및 저장, 및 호르몬 및 기타 생물학적 중요 분자들의 생합성에서 세포 구조 및 중간체 형성에 관여한다. FASN 암호화 유전자 및 다양한 FASN 단백질 형태 양자 모두의 발현, 기능 및 조절에 관하여 상당한 연구가 진행되었다.
여러 연구들에 의하면 FASN은 다양한 암들의 종양 형성 및 종양 진행에 관여된다. 예를들면, 인간 유방암 세포주에서 FASN 유전자 증폭 및 단백질 과발현이 관찰되었다. (Hunt DA, Lane HM, Zygmont ME, Dervan PA, Hennigar RA (2007), MRNA stability and overexpression of fatty acid synthase in human breast cancer cell lines. Anticancer Res. 27 (1A): 27-34; Kuhaja FP, (2006) Fatty acid synthase and cancer: New application of an old pathway. Cancer Research, 66(12) 5977-5980; Menendez JA, Lupu R (2007) Fatty acid synthase and the lipogenic phenotype in cancer pathogenesis. Nature Review Cancer, 7, 763-777.) 또한, 난소 종양에 대한 집중 연구 결과 FASN 수준 상승은 대상체 (subject)의 더욱 단축된 수명에 대한 표시자로 기능하였다. (Gansler TS, Hardman W, Hunt DA, Schaffel S, Hennigar RA (June 1997). Increased expression of fatty acid synthase (OA-519) in ovarian neoplasms predicts shorter survival. Hum. Pathol. 28 (6): 686-92). 요약하면, 상승된 FASN 발현 또는 활성과 원발 유방암, 전립선암, 및 대장암에서 높은 종양 분화도 및 진행 악화기와의 상관성이 잠재적 약물 목표 및 불량한 예후 마커로서 효소가 주목된다.
종양 형성 관여 외에도, FASN은 또한 질환 예컨대 당뇨병 및 자궁 근종 진행에 영향을 주는 인자로 인식되고 있다. 특히, 연구에 의하면 FASN 억제제, 플라텐시마이신은, 당뇨병 마우스 모델에서 주위 글루코스 수준을 낮추었다. 또한, FASN 억제제는 체중 감소 유도에 잠재적으로 효과적인 것으로 보인다 (예를들면 EP0869784-A). 유사하게, 전장-유전체 연구에 의하면 FASN은 자궁 근종 소인에 기여할 수 있다.
또한, FASN은 미생물 감염치료를 위한 목표로 인식되고 있다. 특히, 지방산 합성 또는 지방산 수준은 바이러스성 발병에 중요하다고 보고된다. 또한, FASN은 인간 거대세포 바이러스 (HCMV), 인플루엔자 A 바이러스 및 간염 C (참고, 예를들면, Munger 등, Nature Biotechnology, 26: 1179-1186 (2008)) 발병 원인이었다. 또한 콕삭키바이러스 B3 (CVB3), 피코르나바이러스, 및 CVB3 복제물에 의해 감염된 세포에서 증가되는 FASN 발현은 FASN 억제제로 저해된다고 보고되었다. (참고 Rassmann 등, Antiviral Research, 76: 150-158 (2007)). 또한, FASN은 에프스타인-바 바이러스 (EBV)의 용균성 바이러스 복제 (lytic viral replication)에서 중요하다고 보고된다. (Li 등, Journal of Virology, 78(8): 4197-4206 (2004)). FASN은 또한 뎅기열 바이러스 복제에 역할이 있다고 알려져 있다(참고, 예를들면, Heaton 등, Proc. Natl. Acad. Sci., 107(40): 17345-17350 (2010); and Samsa 등, PLoS Pathegens, 5(10): e1000632 (2009)). 또한, FASN은 바이러스 침입 및 생산 조절에 의해 HCV 감염에 중요한 역할을 수행한다 (Yang W, Hood BL, Chadwick SL, Watkins, Luo G, Conrads TP, Wang T (2008), Fatty acid synthase is up-regulated during hepatitis C virus infection and regulates hepatitis C virus entry and production. Hepatology, 48, 13967-1403)
암 및 기타 관련 질환 치료에 조력할 수 있는 FASN 억제제 생산에 상당한 노력이 집중되었다. 많은 억제제 패밀리, 예컨대 AstraZeneca UK Ltd.로부터 아자벤즈이미다졸 계열 (WO 2011/066211 및 관련 공개문헌) 및 술폰아미드 유도체 계열 (WO 2008/075070 및 관련 공개문헌) 가 확인되고 공개되었다. 그러나, FASN의 중요도 및 공개 화합물의 단점들로 인하여, 강력하고 고도로 특이적 FASN 억제제에 대한 필요성은 여전하다.
본 발명은 FASN 활성을 선택적으로 억제하고 암 세포주 성장 및 증식을 조절하는 신규한 일련의 화합물을 제공한다. 또한 신규 화합물의 합성방법이 포함된다. 이들 화합물은 암, 및 기타 질환 예컨대 바이러스성 감염, 비만, 및 당뇨병 치료에 유의한 약학적 결과를 제공한다.
본 발명의 일 양태는 화합물, 조성물, 화학식 I의 화합물을 포함하는 FASN 억제용 키트, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 및 이들 이성질체를 제공한다:
Figure 112015098651425-pct00001
식 중
R1은 미치환된 또는 -CH3 또는 -CHzF3 -z로 치환된 C1-C3 히드록실-알킬,
미치환된 또는 중수소, -Rp, -ORp, -NHRp, 및 -NRpRp1로 이루어지는 군에서 선택되는 치환되는 치환체로 치환된 5 원 시클로알킬,
또는 3 또는 4 원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로서 (i) 3 또는 4 원 헤테로시클로알킬의 헤테로원자 고리 멤버는 독립적으로 O, S, 또는 N에서 선택되고, (ii) 상기 3 또는 4 원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 각각은 미치환되거나 또는 중수소, -Ra, -ORa, -NHRa, 및 -NRaRa1로 이루어진 군에서 선택되는 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
L은 5-10 원 단환 또는 이환 알킬 또는 헤테로알킬로서 (i) 5-10 원 단환 또는 이환 헤테로알킬의 헤테로원자 고리 멤버는 독립적으로 O, S, 또는 N에서 선택되고, (ii) 5-10 원 단환 또는 이환 알킬 또는 헤테로알킬 각각은 미치환되거나 또는 중수소 및 -Rb로 이루어진 군에서 선택되는 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
A 및 B 독립적으로 O 또는 S이고;
Ar1 은 4-10 원 단환 또는 이환 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬로서, (i) 상기 4-10 원 단환 또는 이환 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 가지고 이들은 독립적으로 N, S 또는 O에서 선택되고, (ii) 상기 4-10 원 단환 또는 이환 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬 각각은 미치환되거나 또는 중수소, 할로, 알킬, -CHzF3-z, 시아노, 히드록실, 히드록실알킬, 아미노, 아미노알킬-, (아미노)알콕시-, -CONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)2, -OCHzF3-z, -알킬, -알케닐, -알키닐, -알콕시 또는 (알콕시알킬)아미노-, -N(Rc)-C(O)-알킬, -N(Rc)-C(O)-아릴, -시클로알킬, -헤테로시클로알킬, -아릴, 및 -헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 임의선택적으로 독립적으로 치환되되, 두 인접 고리 헤테로원자들은 모두 S 또는 모두 O가 아니고;
R2는 H 또는 4-15 원 단환, 이환, 또는 삼환 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬,
또는 헤테로시클로알킬로서, (i) 4-15 원 단환, 이환, 또는 삼환 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 헤테로원자를 가지고 이들은 독립적으로 N, S 또는 O에서 선택되고, (ii) 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 미치환되거나 또는 중수소, 할로, 시아노, 히드록실, 히드록실-알킬-, 히드록실시클로알킬-, 히드록실-헤테로시클로알킬-, 히드록실-아릴-, 히드록실-헤테로아릴-, 아미노, 아미노알킬, (아미노)알콕시-, -CONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)2, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, -알킬, 알콕시-, -알케닐, -알키닐, 아릴옥시-, (알콕시알킬)아미노-, -시클로알킬, -헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬-, -아릴, -헤테로아릴, -O(알킬), -O(시클로알킬), -O(헤테로시클로알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), ONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(아릴)2, -C(O)NH(시클로알킬), -NH(CO)시클로알킬, -NH(SO2), -NH(SO2)알킬, -NH(SO2)아릴, -NH(SO2)헤테로아릴, -N(SO2)시클로알킬, -C(O)N(알킬)2, (아릴)알킬-, -헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬-, -S(O)2-알킬, -S(O)2-아릴, -S(O)2-시클로알킬, -C(O)N(알킬)2, -C(O)알킬, -NH-C(O)-알킬, -NH-C(O)-시클로알킬, NH-C(O)-헤테로시클로알킬, NH-C(O)-헤테로시클로알킬-Rd, -NH-C(O)-Rd-(O)알킬, -NH-C(O)-아릴, -NH-C(O)-NH-알킬, NH-C(O)-NH-시클로알킬, NH2(CO)시클로알킬-, NH-C(O)-NH-아릴, -NH-C(O)-O-알킬, NH-C(O)-NH-시클로알킬, -NH-C(O)-O-시클로알킬, -NH(Rd)-C(O)-알킬, -NH(Rd)-C(O)-아릴, -NH(Rd)-S(O2)시클로알킬, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(알킬), -S(O2)N(Rd)시클로알킬, -S(O2)N(알킬)2, -C(O)N(H)(알킬), -C(O)N(Rd)(시클로알킬), 메틸렌디옥시, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, 및 -알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 임의선택적으로 독립적으로 치환되고;
Rp 및 Rp1은 독립적으로 H, 할로, C1-C4 알킬, 또는 C3-C4 시클로알킬이고;
Ra 및 Ra1은 독립적으로 H, 할로, C1-C4 알킬, 또는 C3-C4 시클로알킬이고;
Rb는 H, 할로, C1-C4 알킬, C1-C3 히드록실-알킬, 또는 C3-C4 시클로알킬이고;
Rc 는 H, 할로, C1-C4 알킬, 또는 C3-C4 시클로알킬이고;
Rd 는 H, 할로, C1-C4 알킬, 또는 C3-C4 시클로알킬이고;
z는 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물, 조성물, 화학식 I-A의 화합물을 포함하는 FASN 억제용 키트, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 및 이들 이성질체를 제공한다:
Figure 112015098651425-pct00002
식 중
R1 은 미치환된 또는 -CH3 또는 -CHzF3-z로 치환된 C1-C3 히드록실-알킬,
미치환된 또는 중수소, -Rp, -ORp, -NHRp, 및 -NRpRp1로 이루어지는 군에서 선택되는 치환되는 치환체로 치환된5 원 시클로알킬,
또는 3 또는 4 원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로서 (i) 3 또는 4 원 헤테로시클로알킬의 헤테로원자 고리 멤버는 독립적으로 O, S, 또는 N에서 선택되고, (ii) 상기 3 또는 4 원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 각각은 미치환되거나 또는 중수소, -Ra, -ORa, -NHRa, 및 -NRaRa1로 이루어진 군에서 선택되는 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
Ar1 은 4-10 원 단환 또는 이환 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬로서, (i) 상기 4-10 원 단환 또는 이환 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 가지고 이들은 독립적으로 N, S 또는 O에서 선택되고, (ii) 상기 4-10 원 단환 또는 이환 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬 각각은 미치환되거나 또는 중수소, 할로, 알킬, -CHzF3-z, 시아노, 히드록실, 히드록실알킬, 아미노, 아미노알킬-, (아미노)알콕시-, -CONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)2, -OCHzF3-z, -알킬, -알케닐, -알키닐, -알콕시 또는 (알콕시알킬)아미노-, -N(Rc)-C(O)-알킬, -N(Rc)-C(O)-아릴, -시클로알킬, -헤테로시클로알킬, -아릴, 및 -헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 임의선택적으로 독립적으로 치환되되, 두 인접 고리 헤테로원자들은 모두 S 또는 모두 O가 아니고;
R2 는 H 또는 4-15 원 단환, 이환, 또는 삼환 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬,
또는 헤테로시클로알킬로서, (i) 4-15 원 단환, 이환, 또는 삼환 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 헤테로원자를 가지고 이들은 독립적으로 N, S 또는 O에서 선택되고, (ii) 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 미치환되거나 또는 중수소, 할로, 시아노, 히드록실, 히드록실-알킬-, 히드록실시클로알킬-, 히드록실-헤테로시클로알킬-, 히드록실-아릴-, 히드록실-헤테로아릴-, 아미노, 아미노알킬, (아미노)알콕시-, -CONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)2, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, -알킬, 알콕시-, -알케닐, -알키닐, 아릴옥시-, (알콕시알킬)아미노-, -시클로알킬, -헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬-, -아릴, -헤테로아릴, -O(알킬), -O(시클로알킬), -O(헤테로시클로알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), ONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(아릴)2, -C(O)NH(시클로알킬), -NH(CO)시클로알킬, -NH(SO2), -NH(SO2)알킬, -NH(SO2)아릴, -NH(SO2)헤테로아릴, -N(SO2)시클로알킬, -C(O)N(알킬)2, (아릴)알킬-, -헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬-, -S(O)2-알킬, -S(O)2-아릴, -S(O)2-시클로알킬, -C(O)N(알킬)2, -C(O)알킬, -NH-C(O)-알킬, -NH-C(O)-시클로알킬, NH-C(O)-헤테로시클로알킬, NH-C(O)-헤테로시클로알킬-Rd, -NH-C(O)-Rd-(O)알킬, -NH-C(O)-아릴, -NH-C(O)-NH-알킬, NH-C(O)-NH-시클로알킬, NH2(CO)시클로알킬-, NH-C(O)-NH-아릴, -NH-C(O)-O-알킬, NH-C(O)-NH-시클로알킬, -NH-C(O)-O-시클로알킬, -NH(Rd)-C(O)-알킬, -NH(Rd)-C(O)-아릴, -NH(Rd)-S(O2)시클로알킬, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(알킬), -S(O2)N(Rd)시클로알킬, -S(O2)N(알킬)2, -C(O)N(H)(알킬), -C(O)N(Rd) (시클로알킬), 메틸렌디옥시, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, 및 -알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 임의선택적으로 독립적으로 치환되고;
Rp 및 Rp1은 독립적으로 H, 할로, C1-C4 알킬, 또는 C3-C4 시클로알킬이고;
Ra 및 Ra1은 독립적으로 H, 할로, C1-C4 알킬, 또는 C3-C4 시클로알킬이고;
Rc 는 H, 할로, C1-C4 알킬, 또는 C3-C4 시클로알킬이고;
Rd 는 H, 할로, C1-C4 알킬, 또는 C3-C4 시클로알킬이고;
z는 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물, 조성물, 화학식 I-B의 화합물을 포함하는 FASN 억제용 키트, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 및 이들 이성질체를 제공한다:
Figure 112015098651425-pct00003
식 중
Ar1 은 4-10 원 단환 또는 이환 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬로서, (i) 상기 4-10 원 단환 또는 이환 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 가지고 이들은 독립적으로 N, S 또는 O에서 선택되고, (ii) 상기 4-10 원 단환 또는 이환 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬 각각은 미치환되거나 또는 중수소, 할로, 알킬, -CHzF3-z, 시아노, 히드록실, 히드록실알킬, 아미노, 아미노알킬-, (아미노)알콕시-, -CONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)2, -OCHzF3-z, -알킬, -알케닐, -알키닐, -알콕시 또는 (알콕시알킬)아미노-, -N(Rc)-C(O)-알킬, -N(Rc)-C(O)-아릴, -시클로알킬, -헤테로시클로알킬, -아릴, 및 -헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 임의선택적으로 독립적으로 치환되되, 두 인접 고리 헤테로원자들은 모두 S 또는 모두 O가 아니고;
R2 는 H 또는 4-15 원 단환, 이환, 또는 삼환 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬,
또는 헤테로시클로알킬로서, (i) 4-15 원 단환, 이환, 또는 삼환 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 헤테로원자를 가지고 이들은 독립적으로 N, S 또는 O에서 선택되고, (ii) 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 미치환되거나 또는 중수소, 할로, 시아노, 히드록실, 히드록실-알킬-, 히드록실시클로알킬-, 히드록실-헤테로시클로알킬-, 히드록실-아릴-, 히드록실-헤테로아릴-, 아미노, 아미노알킬, (아미노)알콕시-, -CONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)2, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, -알킬, 알콕시-, -알케닐, -알키닐, 아릴옥시-, (알콕시알킬)아미노-, -시클로알킬, -헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬-, -아릴, -헤테로아릴, -O(알킬), -O(시클로알킬), -O(헤테로시클로알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), ONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(아릴)2, -C(O)NH(시클로알킬), -NH(CO)시클로알킬, -NH(SO2), -NH(SO2)알킬, -NH(SO2)아릴, -NH(SO2)헤테로아릴, -N(SO2)시클로알킬, -C(O)N(알킬)2, (아릴)알킬-, -헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬-, -S(O)2-알킬, -S(O)2-아릴, -S(O)2-시클로알킬, -C(O)N(알킬)2, -C(O)알킬, -NH-C(O)-알킬, -NH-C(O)-시클로알킬, NH-C(O)-헤테로시클로알킬, NH-C(O)-헤테로시클로알킬-Rd, -NH-C(O)-Rd-(O)알킬, -NH-C(O)-아릴, -NH-C(O)-NH-알킬, NH-C(O)-NH-시클로알킬, NH2(CO)시클로알킬-, NH-C(O)-NH-아릴, -NH-C(O)-O-알킬, NH-C(O)-NH-시클로알킬, -NH-C(O)-O-시클로알킬, -NH(Rd)-C(O)-알킬, -NH(Rd)-C(O)-아릴, -NH(Rd)-S(O2)시클로알킬, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(알킬), -S(O2)N(Rd)시클로알킬, -S(O2)N(알킬)2, -C(O)N(H)(알킬), -C(O)N(Rd) (시클로알킬), 메틸렌디옥시, -CHzF3-z, -CHzF3-z, 및 -알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 임의선택적으로 독립적으로 치환되고;
Rc 는 H, 할로, C1-C4 알킬, 또는 C3-C4 시클로알킬이고;
Rd 는 H, 할로, C1-C4 알킬, 또는 C3-C4 시클로알킬이고;
z는 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물, 조성물, 화학식 I-C의 화합물을 포함하는 FASN 억제용 키트, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 및 이들 이성질체를 제공한다:
Figure 112015098651425-pct00004
식 중
R1 은 미치환된 또는 -CH3 또는 -CHzF3-z로 치환된 C1-C3 히드록실-알킬,
미치환된 또는 중수소, -Rp, -ORp, -NHRp, 및 -NRpRp1로 이루어지는 군에서 선택되는 치환되는 치환체로 치환된5 원 시클로알킬,
또는 3 또는 4 원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로서 (i) 3 또는 4 원 헤테로시클로알킬의 헤테로원자 고리 멤버는 독립적으로 O, S, 또는 N에서 선택되고, (ii) 상기 3 또는 4 원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 각각은 미치환되거나 또는 중수소, -Ra, -ORa, -NHRa, 및 -NRaRa1로 이루어진 군에서 선택되는 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
R2 는 H 또는 4-15 원 단환, 이환, 또는 삼환 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬,
또는 헤테로시클로알킬로서, (i) 4-15 원 단환, 이환, 또는 삼환 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 헤테로원자를 가지고 이들은 독립적으로 N, S 또는 O에서 선택되고, (ii) 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 미치환되거나 또는 중수소, 할로, 시아노, 히드록실, 히드록실-알킬-, 히드록실시클로알킬-, 히드록실-헤테로시클로알킬-, 히드록실-아릴-, 히드록실-헤테로아릴-, 아미노, 아미노알킬, (아미노)알콕시-, -CONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)2, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, -알킬, 알콕시-, -알케닐, -알키닐, 아릴옥시-, (알콕시알킬)아미노-, -시클로알킬, -헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬-, -아릴, -헤테로아릴, -O(알킬), -O(시클로알킬), -O(헤테로시클로알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), ONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(아릴)2, -C(O)NH(시클로알킬), -NH(CO)시클로알킬, -NH(SO2), -NH(SO2)알킬, -NH(SO2)아릴, -NH(SO2)헤테로아릴, -N(SO2)시클로알킬, -C(O)N(알킬)2, (아릴)알킬-, -헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬-, -S(O)2-알킬, -S(O)2-아릴, -S(O)2-시클로알킬, -C(O)N(알킬)2, -C(O)알킬, -NH-C(O)-알킬, -NH-C(O)-시클로알킬, NH-C(O)-헤테로시클로알킬, NH-C(O)-헤테로시클로알킬-Rd, -NH-C(O)-Rd-(O)알킬, -NH-C(O)-아릴, -NH-C(O)-NH-알킬, NH-C(O)-NH-시클로알킬, NH2(CO)시클로알킬-, NH-C(O)-NH-아릴, -NH-C(O)-O-알킬, NH-C(O)-NH-시클로알킬, , -NH-C(O)-O-시클로알킬, -NH(Rd)-C(O)-알킬, -NH(Rd)-C(O)-아릴, -NH(Rd)-S(O2)시클로알킬, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(알킬), -S(O2)N(Rd)시클로알킬, -S(O2)N(알킬)2, -C(O)N(H)(알킬), -C(O)N(Rd)(시클로알킬), 메틸렌디옥시, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, 및 -알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 임의선택적으로 독립적으로 치환되고;
Rp 및 Rp1은 독립적으로 H, 할로, C1-C4 알킬, 또는 C3-C4 시클로알킬이고;
Ra 및 Ra1은 독립적으로 H, 할로, C1-C4 알킬, 또는 C3-C4 시클로알킬이고;
Rd 는 H, 할로, C1-C4 알킬, 또는 C3-C4 시클로알킬이고;
Rq 는 H, 할로, C1-C4 알킬, 또는 C3-C4 시클로알킬이고;
z는 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물, 조성물, 화학식 I-D의 화합물을 포함하는 FASN 억제용 키트, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 및 이들 이성질체를 제공한다:
Figure 112015098651425-pct00005
식 중,
R1’ 은 OH 또는 NH2;
R2 는 H 또는 4-15 원 단환, 이환, 또는 삼환 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬,
또는 헤테로시클로알킬로서, (i) 4-15 원 단환, 이환, 또는 삼환 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 헤테로원자를 가지고 이들은 독립적으로 N, S 또는 O에서 선택되고, (ii) 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 미치환되거나 또는 중수소, 할로, 시아노, 히드록실, 히드록실-알킬-, 히드록실시클로알킬-, 히드록실-헤테로시클로알킬-, 히드록실-아릴-, 히드록실-헤테로아릴-, 아미노, 아미노알킬, (아미노)알콕시-, -CONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)2, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, -알킬, 알콕시-, -알케닐, -알키닐, 아릴옥시-, (알콕시알킬)아미노-, -시클로알킬, -헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬-, -아릴, -헤테로아릴, -O(알킬), -O(시클로알킬), -O(헤테로시클로알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), ONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(아릴)2, -C(O)NH(시클로알킬), -NH(CO)시클로알킬, -NH(SO2), -NH(SO2)알킬, -NH(SO2)아릴, -NH(SO2)헤테로아릴, -N(SO2)시클로알킬, -C(O)N(알킬)2, (아릴)알킬-, -헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬-, -S(O)2-알킬, -S(O)2-아릴, -S(O)2-시클로알킬, -C(O)N(알킬)2, -C(O)알킬, -NH-C(O)-알킬, -NH-C(O)-시클로알킬, NH-C(O)-헤테로시클로알킬, NH-C(O)-헤테로시클로알킬-Rd, -NH-C(O)-Rd-(O)알킬, -NH-C(O)-아릴, -NH-C(O)-NH-알킬, NH-C(O)-NH-시클로알킬, NH2(CO)시클로알킬-, NH-C(O)-NH-아릴, -NH-C(O)-O-알킬, NH-C(O)-NH-시클로알킬, , -NH-C(O)-O-시클로알킬, -NH(Rd)-C(O)-알킬, -NH(Rd)-C(O)-아릴, -NH(Rd)-S(O2)시클로알킬, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(알킬), -S(O2)N(Rd)시클로알킬, -S(O2)N(알킬)2, -C(O)N(H)(알킬), -C(O)N(Rd)(시클로알킬), 메틸렌디옥시, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, 및 -알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 임의선택적으로 독립적으로 치환되고;
Rd 는 H, 할로, C1-C4 알킬, 또는 C3-C4 시클로알킬이고;
z는 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 다른 양태는 본 발명의 유효량의 화합물 또는 약학적 제제를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 (예를들면, 인간) 대상체에서 FASN의 억제를 통해 질환을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
다른 바람직한 실시태양은 인간에게 투여 시 종양 부담 및/또는 전이의 감소를 제공하는 본 발명의 약학적으로 허용가능한 화합물을 포함하는 약학적 제제이다.
약학적 제제는 경구 또는 다른 적당한 수단, 예를들면, 정맥내 또는 주사에 의해 투여될 수 있다.
다른 실시태양은 약학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약학적 제제를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 (예를들면, 인간) 대상체에서 난소암을 치료하는 방법이다.
다른 실시태양은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약학적 제제를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 (예를들면, 인간) 대상체에서 대장암을 치료하는 방법이다.
다른 실시태양은 유효량의 본 발명의 약학적 제제를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 (예를들면, 인간) 대상체에서 유방암을 치료하는 방법이다.
다른 실시태양은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약학적 제제를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 (예를들면, 인간) 대상체에서 백혈병을 치료하는 방법이다.
다른 실시태양은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약학적 제제를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 (예를들면, 인간), 외과적 절제술 및/또는 방사선 치료 전 또는 후, 대상체에서 대장암을 치료하는 방법이다.
다른 실시태양은 덱사메타손 유무에서, 구토를 치료하기 위해 보조 치료를 포함하여, 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약학적 제제를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 (예를들면, 인간), 외과적 절제술 및/또는 방사선 치료 전 또는 후, 대상체에서 암을 치료하는 방법이다.
다른 실시태양은 하나 이상의 추가 치료제 또는 이의 약학적 허용 염으로 보조 치료를 포함하여, 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약학적 제제를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 (예를들면, 인간), 외과적 절제술 및/또는 방사선 치료 전 또는 후, 대상체에서 암을 치료하는 방법이다. 이러한 추가 치료제의 비제한적인 예는 세포독성제 (예컨대, 제한되지는 않지만, DNA 상호작용제 (예컨대 시스플라틴 또는 독소루비신)); 탁산 (예를들면 탁소텔, 탁솔); 토포이소머라제 II 억제제 (예컨대 에토포시드); 토포이소머라제 I 억제제 (예컨대 이리노테칸 (또는 CPT-11) 캄프토스타 또는 토포테칸); 튜불린 상호작용제 (예컨대 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 에포틸론 등); 호르몬제 (예컨대 타목시펜); 티미딜레이트 합성효소 억제제 (예컨대 5-플루오로우라실 또는 5-FU); 대사길항제 (예컨대 메톡스트레세이트); 알킬화제 (예컨대 테모졸로미드, 시클로포스파미드); 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제 (예컨대 SARASAR™ (4-[2-[4-[(11R)-3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디히드로-5H-벤조[5,-6]시클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일-]-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-1-피페리딘-카르복스아미드, 또는 SCH 66336), 티피파르닙 (Zarnestra® 또는 R115777, Janssen Pharmaceuticals), L778,123 (파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제, Merck ＆ Company, Whitehouse Station, N.J.), BMS 214662 (파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제, Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, N.J.); 신호 전달 억제제 (예컨대, Iressa® (Astra Zeneca Pharmaceuticals, England), Tarceva® (EGFR 카나제 억제제), EGFR에 대한 항체 (예를들면, C225), GLEEVEC® (C-abl 키나제 억제제, Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, N.J.); 인터페론, 예를들면, intron® (Merck ＆ Company), Peg-Intron® (Merck ＆ Company); 호르몬 치료 조합제; 아로마타제 조합제; ara-C, 아드리아마이신, 시톡산, 및 젬시타빈을 포함한다.
기타 (항신생물제라고도 함) 항암제가 포함되고, 제한되지는 않지만, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스파마두, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부술판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카바진, 플록수리딘, 시타라빈, 6-머캅토푸린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 인산염, 옥살리플라틴, 루코비린, 옥살리플라틴 (ELOXATIN®, Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals, France), 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 테니포시드 17α-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시심에스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 히드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 루프롤리드, 플루타미드, 토레미펜, 고세렐린, 시스플라틴, 카르보플라틴, 히드록시우레아, 암사크린, 프로카르바진, 미토탄, 미톡산 트론, 레바미솔, 나벨벤, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 드롤록사핀, 헥사메틸멜라민, 아바스틴, 헤르셉틴, 벡사르, 벨케이드®, 제발린, 트리세녹스, 셀로다, 비노렐빈, 포르피멜, 에르비툭스, 리포조말, 티오테파, 알트레타민, 멜팔란, 트라스투주맙, 레로졸, 풀베스트란트, 엑셈스탄, 이포스포미드, 리툭시맙, C225, 및 캄파스, 5-플루오로우라실 및 루코보린, 덱사메타손 존재 또는 부재에서 5-HT3 수용체 억제제 (예를들면, 돌란세트론, 그라니세트론, 온단세트론) 존재 또는 부재.
다른 실시태양은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약학적 제제를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 (예를들면, 인간) 대상체에서 당뇨병을 치료하는 방법이다.
다른 실시태양은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약학적 제제를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 (예를들면, 인간) 대상체에서 비만 또는 과체중을 치료하는 방법이다.
다른 실시태양은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약학적 제제를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 (예를들면, 인간) 대상체에서 자궁 근종을 치료하는 방법이다.
다른 실시태양은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약학적 제제를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 (예를들면, 인간) 대상체에서 미생물 감염을 치료하는 방법이다.
다른 실시태양은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약학적 제제를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 (예를들면, 인간) 대상체에서 바이러스성 감염, 제한되지는 않지만 HCMV, 인플루엔자 A -바이러스, 간염 C-바이러스, CVB3, 피코르나 바이러스, EBC 및 뎅기열 바이러스에 의한 감염을 치료하는 방법이다.
고정 용량으로 제제되는 경우, 이러한 조합 생성물은 본원에 기술된 투여량 범위 (또는 당업자에게 공지된 바와 같이)에서 본 발명의 화합물 및 투여량 범위에서 다른 약학적 활성제 또는 치료제를 사용한다 예를들면, CDC2 억제제 올로무신은 세포자살 유도에 공지된 세포독성제와 함께 상승적으로 작용하는 것으로 밝혀졌다 (J. Cell Sci., (1995) 108, 2897). 본 발명의 화합물은 또한 조합 제제가 부적절한 경우 공지된 항암제 또는 세포독성제와 함께 순차적으로 투여될 수 있다. 임의의 조합 치료에서, 본 발명은 투여 순서에 한정되지 않는다; 화학식의 화합물은 종래에 공지 된 항암제 또는 세포독성제 투여 전후에 투여될 수 있다. 예를들면, 사이클린-의존성 키나제 억제제 플라보피리돌의 세포 독성 활성은 항암제와 함께 투여 순서에 의해 영향을 받는다. Cancer Research, (1997) 57, 3375. 이러한 기술은 당업자뿐만 아니라 주치의에게 알려져 있다.
상기 한 방법 중 하나는, (물과 같은) 유체, 루프 이뇨제, 하나 이상의 화학 요법제 또는 항종양제 예컨대 루코보린 및 플루오로우라실, 및 보조 화학치료제 (예를들면, 필그라스팀 및 에리트로포이에틴), 또는 임의의 상기 조합물을 투여함으로써 보강될 수 있다.
다른 실시태양은 본 발명의 약학적 제제를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 (예를들면, 인간) 대상체에게 본 발명의 화합물을 투여하는 방법이다.
또 다른 실시태양은 본 발명의 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 화합물, 및 선택적으로, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 첨가제 또는 부형제를 혼합함으로써, 본 발명의 약학적 제제를 제조하는 방법이다.
본 발명에 의해 기술된 화합물로부터 약학 조성물을 제조하기 위하여, 불활성의 약학적으로 허용 가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카시에제 및 좌제가 포함된다. 분말 및 정제는 활성 성분을 약 5 내지 약 95 %로 포함할 수 있다. 적합한 고체 담체는 당해 기술 분야에서 알려져 있고, 예를들면, 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당 또는 락토오즈이다. 정제, 분말, 카시에제 및 캡슐은 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로서 사용할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체의 예시 및 다양한 조성물의 제조 방법은, A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa.에서 찾을 수 있다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함한다. 예시로는 비경구 주사용 물 또는 물-프로필렌 용액 또는 경구 용액, 현탁제 및 유제용 감미제 및 유백제 첨가물이 언급된다. 액체 형태 제제는 또한 비강 투여 용액을 포함한다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제는 불활성 압축가스, 예를들면 질소와 같은 약학적으로 허용되는 담체와 조합될 수 있는 용액, 분말 형태 고체를 포함할 수 있다.
경구 또는 비경구 투여를 위한 액체 형태 제제로, 사용 직전에, 전환되도록 의도된 고체 형태 제제도 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피 전달될 수 있다. 경피 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며 이러한 목적을 위해 당해 분야에서 통상적인 매트릭스 또는 저장소 타입의 경피용 패치에 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물은 피하로 전달될 수 있다.
바람직하게는 화합물은 경구 또는 정맥내 투여된다.
바람직하게는, 약학적 제제는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 활성성분의 적절한 함량의 적절한 크기의 단위 투여량으로, 예를들면, 원하는 목적을 달성하기 위한 유효량으로 세분된다.
제제의 단위 용량에서 활성 화합물의 양은 약 1 mg 내지 약 1,000 mg으로, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 500 ㎎, 더욱 바람직하게는 1 mg 내지 약 250mg, 더욱 바람직하게는 약 1 ㎎ 내지 약 25 mg으로 가변 또는 조정될 수 있다.
사용될 실제 투여량은 치료되는 환자 요구 및 증상의 중증도에 따라 변할 수 있다. 특정 상황을 위한 적절한 용량 요법의 결정은 당해 분야의 기술에 속한다. 편의에 따라, 총 일일 투여량을 분할하여 하루 동안 조금씩 투여 할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염의 투여량 및 빈도는 예컨대 환자의 연령, 상태 및 사이즈와 같은 요인들뿐만 아니라, 증상의 중증도를 고려하여 담당 임상의의 판단에 따라 조절될 것이다. 일반적인 권장 경구 투여를 위한 매일의 투여 방법 2 - 4 분할 투여량으로, 약 1 밀리그램/일 내지 약 500 밀리그램/일, 바람직하게는 1 밀리그램/일 내지 200 밀리그램/일의 범위 일수 있다.
정의
전술한 바와 같이 사용되며, 본 개시 전반에 걸쳐, 다음 용어들은, 달리 언급하지 않는 한, 다음의 의미를 갖도록 이해되어야 한다. 정의가 없으면 당업자에 의해 알려진 정의가 적용된다.
"환자"는 인간과 동물 모두를 포함한다.
"포유동물"은 인간 및 다른 포유동물을 의미한다.
용어 "FASN"은 지방산 합성효소의 모든 클래스, 유형, 하위 유형, 동위체, 세그먼트, 변형체 및 돌연변이 형태를 의미한다.
용어 "억제제"는 예컨대 분자 예컨대 화합물, 약물, 효소 활성화제 또는 호르몬과 같이 특정 생물학적 활성을 방해하거나 차단하는 것을 의미한다.
용어 "유효량"또는 "치료적 유효량"은 목적하는 생물학적 결과를 제공하기 위한 제제의 충분한 양을 언급한다. 그 결과, 징후, 증상 또는 질환의 원인 감소 및/또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 목적하는 변화일 수 있다. 예를들면, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질환의 임상적으로 유의한 감소를 제공하기 위하여 필요한 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 함량이다. 개인별로 적당한 "유효"량은 통상적인 실험을 이용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 따라서, 표현 "유효량"은 일반적으로 활성 물질이 치료 효과를 가지는 함량을 말한다. 본 발명의 경우에는 활성 물질의 지방산 합성효소 (FASN)의 억제제이다.
본원에서 사용되는 용어 "치료한다" 또는 "치료"라는 용어는 용어 "예방"과 동의어이고 질환 진행을 지연, 질환 진행을 방지 및/또는 진행이 예상되는 이러한 증상의 중증도를 감소시키는 것을 의미한다. 따라서, 이들 용어는, 기존 질환의 증상 완화, 추가 증상 예방, 증상의 기본적인 대사 원인을 개선 또는 예방, 질병 또는 질환 억제, 예를들면, 장애 또는 질환의 발현 정지, 장애 또는 질환을 완화, 장애 또는 질환의 퇴행, 질환 또는 장애로 인한 병태의 경감, 또는 정지 또는 질환 또는 장애의 증상의 정지 또는 경감을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한" 또는 "약리학적으로 허용가능한"이라는 것은 생물학적으로 또는 달리 비-바람직하지 않는 물질로서, 조성물의 임의의 성분들과 해로운 방식으로 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하거나 상호 작용하지 않고 개인에게 투여될 수 있는 물질을 의미한다.
"부형제"로도 지칭되는 "담체 물질"은 약제에서 일반적으로 사용되는 임의의 부형제를 포함하고 상용성 및 원하는 제형의 방출 프로파일 속성에 기초하여 선택해야 한다. 전형적인 담체 물질은 예를들면, 결합제, 현탁제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정화제, 윤활제, 습윤제, 희석제 등을 포함한다. "약학적으로 상용 가능한 담체물질"은, 예를들면, 아카시아, 젤라틴, 콜로이드 성 이산화규소, 글리세로인산칼슘, 젖산칼슘, 말토덱스트린, 글리세린, 규산마그네슘, 카제인나트륨, 대두 레시틴, 염화나트륨, 인산삼칼슘, 인산이칼슘, 나트륨 스테아로일 락틸레이트, 카라기난,
모노글리세리드, 디글리세리드, 호화 전분 등을 포함한다. 예를들면, Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1975 참조.
본원에서 사용된 용어 "대상체"는 포유동물 및 비-포유동물을 포괄한다. 포유동물의 예로는 포유동물의 임의의 클래스의 멤버에 한정되지 않는다: 인간, 침팬지와 같은 비-인간 영장류 및 기타 유인원 및 원숭이 종; 소, 말, 양, 염소, 돼지와 같은 농장 동물; 토끼, 개 및 고양이와 같은 가축; 예컨대 랫트, 마우스 및 기니 피그와 같은 설치류를 포함한 실험실 동물. 비-포유동물의 예로는 새, 물고기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 하나의 실시태양에서, 포유동물은 인간이다.
본원에서 사용된, “알킬”이란 1 내지 10개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 포화 분지쇄를 의미한다. 대표적인 포화 알킬기는, 제한되지 않지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1- 펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실 및 기타 등, 및 더욱 긴 알킬기, 예컨대 헵틸, 및 옥틸 및 기타 등을 포함한다. 알킬기는 미치환되거나 또는 치환된다. 3개 이상의 탄소원자를 가지는 알킬기는 선형, 분지형 또는 환형일 수 있다. 본원에서 사용된, “저급 알킬”이란 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 알킬을 의미한다.
본원에서 사용된, “알케닐”은 하나 이상의 이중결합을 가지는 미분지형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 포함한다. 알케닐기의 이중결합은 또 다른 불포화기와 비공액화 또는 공액화될 수 있다. 예시적 알케닐기는, 제한되지 않지만, (C2-C8) 알케닐기, 예컨대 에틸에닐, 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부탄디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 2-에틸헥세닐, 2-프로필-2-부테닐, 4-(2-메틸-3-부텐)-펜테닐 및 기타 등을 포함한다. 알케닐기는 미치환되거나 또는 치환된다.
본원에서 사용된, “알키닐”은 하나 이상의 삼중결합을 가지는 미분지형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 포함한다. 알키닐기의 삼중결합은 또 다른 불포화기와 비공액화 또는 공액화될 수 있다. 적합한 알키닐기는, 제한되지 않지만, (C2-C6) 알키닐기, 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 메틸프로피닐, 4-메틸-1-부티닐, 4-프로필-2-펜티닐, 4- 부틸-2-헥시닐 및 기타 등을 포함한다. 알키닐기는 미치환되거나 또는 치환된다.
용어들 “트리플루오로메틸,” “술포닐,” 및 “카르복실”은 각각 CF3, SO2, 및 CO2 H,을 포함한다.
용어 “히드록실”은 OH기를 의미한다;
용어 알킬 히드록실 또는 히드록시알킬은 상기 정의된 알킬기를 의미하되, 알킬기는 OH 기를 가진다.
본원에서 사용된 용어 “알콕시”는 -O-(알킬)을 포함하고, 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 용어 “아미노알킬”은 하나 이상의 질소 원자 및 질소에 상기 정의된 하나 이상의 알킬기를 가지는 기를 의미한다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 아릴-알킬-기를 의미하고 아릴 및 알킬은 상기된 바와 같다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬기를 포함한다. 비-제한적 예시의 적합한 아르알킬기는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈레닐메틸을 포함한다. 모 잔기와의 결합은 알킬에 의한다.
"헤테로아릴알킬"은 모 코어에 알킬 잔기 (상기에서 정의)를 통해 연결되는 본원에서 정의되는 헤테로아릴 잔기를 의미한다. 비-제한적 예시의 적합한 헤테로아릴은 2-피리디닐메틸, 퀴놀리닐메틸 및 기타 등을 포함한다.
"헤테로시클릴알킬"은 모 코어에 알킬 잔기 (상기에서 정의)를 통해 연결되는 본원에서 정의되는 헤테로시클릴 잔기를 의미한다. 비-제한적 예시의 적합한 헤테로시클릴알킬은 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸 및 기타 등을 포함한다.
본원의 내용, 방식, 실시예 및 표에서 충족되지 않은 원자가를 가지는 임의의 탄소 및 헤테로원자는 원자가를 만족할 수 있는 충분한 개수의 수소 원자(들)을 가진다고 이해되어야 한다.
임의의 변수 (예를들면, 아릴, 헤테로사이클, R2, 기타 등)이 임의의 구성성분 또는 화학식에서 1회 이상 발생되는 경우, 각각의 경우에서 정의는 모든 다른 경우에서의 정의와는 독립적이다.
본원에서 사용된, 용어 “조성물”은 특정 함량의 특정 성분들을 포함하는 생성물 및, 직간접적으로 특정 함량의 특정 성분들의 조합으로 형성되는 임의의 생성물을 포괄한다.
본원에서 사용된 용어 “중수소”는 홀수의 양성자 및 중성자를 가지는 수소의 안정한 동위체를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 “할로”란 불소, 염소, 브롬 및 요오드에서 선택되는 적어도 하나의 할로겐을 가지는 치환체를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 “시아노”는 삼중결합으로 질소 원자에 결합되는 탄소 원자를 가지는 치환체를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 “아미노”는 적어도 하나의 질소 원자를 가지는 치환체를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 “(아미노)알콕시”란 적어도 하나의 아미노 기 및 적어도 하나의 알콕시기를 가지는 치환체를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 “아릴옥시”란 Ar-O-를 형성하는 치환체를 의미하고 Ar은 본원에서 정의되는 아릴기이다.
본원에서 사용된 용어 “메틸렌디옥시”는 산소를 통해 두 화학적 결합으로 분자에 연결되는 화학구조식 -O-CH2-O-을 가지는 관능기이다.
본원에서 사용된, “알콕시알킬”은 -(알킬)-O-(알킬)을 의미하고, 각각의 “알킬” 은 독립적으로 상기에서 정의된 알킬기이다.
본원에서 사용된 용어 “(알콕시알킬)아미노”는 상기 정의된 적어도 하나의 알콕시알킬기 및 상기 정의된 적어도 하나의 아미노기를 가지는 치환체를 의미한다.
본원에서 사용된, 용어 “아릴”이란 고리 당 3 내지24개의 고리 원자들을 가지는 단환, 또는 융합 다환, 방향족 탄소환 (고리 원자들 모두가 탄소인 고리 구조)을 의미한다. 예시적 아릴기는, 제한되지 않지만, 다음 잔기들을 포함한다:
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및 기타 등.
예시적 치환된 아릴은 다음을 포함한다:
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Figure 112015098651425-pct00021
및 기타 등.
본원에서 사용된, 용어 “헤테로아릴”은 고리 당 3 내지24개의 고리 원자들을 가지는 단환, 또는 융합 다환, 방향족 헤테로환 (고리 원자가 탄소원자 및 질소, 산소, 및 황 헤테로원자에서 선택되는 고리 구조)을 의미한다. 예시적 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴기는, 제한되지 않지만 다음 잔기들을 포함한다:
Figure 112015098651425-pct00022
Figure 112015098651425-pct00023
Figure 112015098651425-pct00024
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Figure 112015098651425-pct00032
및 기타 등
본원에서 사용된, 용어 “시클로알킬”은 고리 당 3 내지24개의 고리 원자들을 가지는 포화 또는 부분 포화, 단환 또는 융합 또는 스피로 다환, 탄소환을 의미한다. 예시적 시클로알킬기는, 제한되지 않지만, 다음 잔기들을 포함한다:
Figure 112015098651425-pct00033
Figure 112015098651425-pct00034
Figure 112015098651425-pct00035
및 기타 등.
본원에서 사용된, 용어 “헤테로시클로알킬”은 포화 또는 부분 포화되고 C 원자 및 N, O, 및 S 헤테로원자에서 선택되는 고리당 3 내지24개의 고리 원자를 가지는 단환, 또는 융합 또는 스피로, 다환, 고리 구조를 의미한다. 예시적 헤테로시클로알킬 및 치환된 헤테로시클로알킬기는, 제한되지 않지만 다음을 포함한다:
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Figure 112015098651425-pct00045
Figure 112015098651425-pct00046
및 기타 등.
본원에서 사용된 수치 범위는 순차적 정수를 포함한다. 예를들면, “0 내지 4”로 표현되는 범위는 0, 1, 2, 3 및 4를 포함한다.
본원에서 사용된 용어들 “단환, 이환, 또는 삼환 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬”이란 이환 또는 삼환 구조의 임의의 고리는 오르토 또는 오르토 및 페리 융합 시스템에서 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬일 수 있다는 것을 의미한다.
본원에서 사용된, 용어 “치환된”이란 특정된 기 또는 잔기는 하나 이상의 적합한 치환체를 가지고 상기 치환체는 특정된 기 또는 잔기에 하나 이상의 위치에서 연결되는 것을 의미한다. 예를들면, 시클로알킬로 치환된 아릴은 시클로알킬이 결합에 의해 또는 아릴과 융합하고 2 이상의 공통 원자들을 공유하여 아릴의 하나의 원자에 연결된 것을 의미한다.
본원에서 사용된, 용어 “미치환된”이란 특정된 기가 치환체를 가지지 않는 것이다.
본원에서 사용된, 용어 “임의선택적으로 치환된”이란 특정된 기가 미치환되거나 또는 하나 이상의 치환체로 치환되는 것을 의미한다.
다중관능성 잔기가 도시될 때, 코어에 대한 부착점은 선으로 나타낼 수 있다. 예를들면 (시클로알킬옥시)알킬-의 경우는 알킬이 코어 부착점이고 시클로알킬은 옥시기를 통해 알킬에 부착된다는 것을 의미한다. 선이 없는 경우, 임의의 위치에서 부착이 예정된다.
용어 "보조 화학치료제"는 일반적으로, 항암제 부작용 치료, 완화, 경감, 개선 제제를 말한다. 이러한 제제는 혈액 세포 증식 및 성숙을 변경하는 것을 포함한다. 보조 화학치료제의 예로는 필그라스팀 및 에리트로포이에틴에 한정되지 않는다. 다른 이러한 보조 화학치료제는 덱사메타손 존재 및 부재에서 5-HT3 수용체 억제제 (예를들면 돌란세트론, 그라니세트론 또는 온단세트론)와 같은 화학 치료제의 투여와 관련된 구토 억제하는 것을 포함한다.
용어 "화학치료제"와 "항종양제"는 일반적으로, 악성 종양과 전이의 치료, 예방, 치유, 개선, 경감, 변경, 완화, 개선, 향상 또는 영향을 미치는 제제를 의미한다. 이러한 제제 (또한, "항신생물제"라고도 함)의 예로는, 한정되지는 않지만, 프레드니손, 플루오로우라실 (예를들면, 5-플루오로우라실 (5-FU)), 아나스트로졸, 바이칼루타미드, 카르보플라틴, 시스플라틴, 클로람부실, 시스플라틴, 카르보플라틴, 도세탁셀, 독소루비신, 플루타미드, 인터페론 알파, 레트로졸, 루프롤리드, 메게스트롤, 미토마이신, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 플리카마이신 (Mithracin™), 타목시펜, 티오테파, 토포테칸, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다. 추가적인 이러한 제제는 이후 기재된다.
또, 명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같이 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 명백히 달리 지시하지 않는 한 복수의 대상을 포함한다.
치료제로서 사용될 때 본원에 기재된 FASN (FASN)의 억제제는 하나 이상의 생리적으로 허용가능한 부형제와 함께 투여될 수 있다. 생리적으로 허용가능한 담체 또는 부형제는 화합물이 용해되거나 그것의 투여를 용이하게 하도록 첨가될 수 있는 제제이다.
본 발명의 투여 형태는, 본 발명의 하나 이상의 화합물의 혼합물을 포함할 수 있으며, 약학적 부형제로서 당업자에게 공지된 추가 물질을 포함할 수 있다. 안정화 첨가제는 전달 제제 용액에 포함될 수 있다. 일부 약물에서 상기 첨가제의 존재는 용액 제제의 안정성 및 분산성을 촉진한다. 안정화 첨가제는 약 0.1 내지 5 % (W/V) 범위의 농도로, 바람직하게는 약 0.5% (W/V)를 사용할 수 있다). 적합한, 하지만 비-제한적, 안정화 첨가제로서는 아카시아 검, 젤라틴, 메틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 이들의 카르복실산 및 그의 염, 및 폴리리신을 포함한다. 바람직한 안정화 첨가제는 아카시아 검, 젤라틴, 메틸 셀룰로오스이다.
산성화제 (아세트산, 빙초산, 시트르산, 푸마르산, 염산, 묽은 염산, 말산, 질산, 인산, 묽은 인산, 황산, 타르타르산); 에어로졸 추진제는 (부탄, 디클로로디플루오로-메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이소부탄, 프로판, 트리클로로모노플루오로메탄); 배기제 (이산화탄소, 질소); 알코올 변성제 (데나토늄 벤조에이트, 메틸 이소 부틸 케톤, 수크로오스 옥타세테이트); 알칼리화제 (강한 암모니아 용액, 탄산암모늄, 디에탄올아민, 디이소프로판올아민, 수산화칼륨, 중탄산나트륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 트롤아민); 고화방지제 (활주제 참조); 소포제 (디메티콘, 시메티콘); 항균 방부제 (염화벤잘코늄, 염화벤잘코늄 용액, 염화벤젤토늄, 벤조산, 벤질 알코올, 부틸파라벤, 염화 세틸피리디늄, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 크레졸, 탈수소아세트산, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 메틸파라벤 나트륨, 페놀, 페닐에틸 알콜, 아세트산페닐수은, 질산페닐수은, 벤조산칼륨, 소르브산칼륨, 프로필파라벤, 프로필파라벤 나트륨, 벤조산나트륨, 탈수소아세트산나트륨, 프로피온산 나트륨, 소르브산, 티메로살, 티몰); 항산화제 (아스코르브산, 아코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸 화 히드록시톨루엔, 차아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 소듐 포름알데히드 술폭실레이트, 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 이산화황, 토코페롤, 토코페롤 부형제); 완충제 (아세트산, 탄산암모늄, 인산암모늄, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산, 시트르산 칼륨, 메타인산칼륨, 제일인산칼륨, 아세트산 나트륨, 시트르산 나트륨, 락트산 나트륨 용액, 제이인산나트륨, 제일인산나트륨); 캡슐 윤활제 (정제 및 캡슐 윤활제 참조) 킬레이트화제 (에데트산 나트륨, 에틸렌디아민테트라아세트산 및 염, 에데트산); 코팅제 (소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스, 젤라틴, 약학적 글레이즈, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 쉘락, 수크로오스, 이산화티탄, 카르나우바 왁스, 미세결정성 왁스, 제인); 착색제 (캐러멜, 레드, 앨로우, 블랙 또는 혼합물, 철산화물); 착화제 (에틸렌디아민테트라아세트산 및 염 (EDTA), 에데트산, 겐티스산 에탄올마이드, 옥시퀴놀린 설페이트); 건조제 (염화칼슘, 황산칼슘, 이산화규소); 유화제 및/또는 용해제 (아카시아, 콜레스테롤, 디에탄올아민 (보조), 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린 알코올, 레시틴, 모노- 및 디-글리세리드, 모노에탄올아민 (보조), 올레산 (보조), 올레일 알코올 (안정화제), 폴록사머, 폴리옥시 에틸렌 50 스테아레이트, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 수첨 피마자유, 폴리옥실 10 올레일 에테르, 폴리옥실 20 세토스테아릴 에테르, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 라우릴황산나트륨, 스테아르산나트륨, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 스테아르산, 트롤아민, 유화 왁스); 여과조제 (분말 셀룰로오스, 정제 규조토); 향미제 및 향료 (아네톨, 벤즈알데히드, 에틸 바닐린, 멘톨, 살리실산 메틸, 글루탐산 나트륨, 오렌지 꽃 오일, 박하, 페퍼민트 오일, 박하정, 장미유, 강한 장미수, 티몰, 톨루 발삼 팅크, 바닐라, 바닐라 팅크, 바닐린); 활주제 및/또는 고화방지제 (규산칼슘, 규산마그네슘, 콜로이드성 이산화규소, 활석); 습윤제 (글리세린, 헥실렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 소르비톨); 가소제 (피마자유, 디아세틸화 모노글리세리드, 디에틸 프탈레이트, 글리세린, 모노- 및 디-아세틸화 모노글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트); 중합체 (예를들면, 셀룰로오스 아세테이트, 알킬 셀룰로오스, 히드록시알킬셀룰로오스, 중합체 및 공중합체); 용매 (아세톤, 알코올, 희석 알코올, 아밀렌 수화물, 벤질 벤조에이트, 부틸 알코올, 사염화탄소, 클로로포름, 옥수수유, 면실유, 에틸 아세테이트, 글리세린, 헥실렌 글리콜, 이소프로필 알코올, 메틸 알코올, 염화메틸렌, 메틸 이소부틸 케톤, 광유, 땅콩유, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 카보네이트, 프로필렌 글리콜, 참기름, 주사수, 주사용 멸균수, 정제수); 흡수제 (분말 셀룰로오스, 숯, 정제 규조토); 이산화탄소 흡착제 (수산화바륨 석회, 소다 석회); 경화제 (수첨 피마자유, 세토스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 세틸 에스테르 왁스, 경지, 파라핀, 폴리에틸렌 부형제, 스테아릴 알코올, 유화 왁스, 화이트 왁스, 앨로우 왁스); 현탁제 및/또는 점도 증진제 (아카시아, 아가, 알긴산, 알루미늄 모노스테아레이트, 벤토나이트, 정제 벤토나이트, 마그마 벤토나이트, 카보머 934P, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 12, 카라기난, 미결정 및 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 셀룰로오스, 덱스트린, 젤라틴, 구아 검, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸 셀룰로오스, 펙틴, 산화폴리에틸렌, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 알긴산나트륨, 트래거캔스, 잔탄 검); 감미제 (아스파르탐, 덱스트레이트, 덱스트로오스, 덱스트로오스 첨가제, 프룩토오스, 만니톨, 사카린, 칼슘 사카린, 나트륨 사카린, 소르비톨, 소르비톨 용액, 수크로오스, 압착 설탕, 제과용 설탕, 시럽); 정제 결합제 (아카시아, 알긴산, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스,
미결정성 셀룰로오스, 덱스트린, 에틸 셀룰로오스, 젤라틴, 액상 글루코오스, 구아 검, 히드록시 프로필 메틸셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드, 포비돈, 호화 전분, 시럽); 정제 및/또는 캡슐 희석제 (탄산칼슘, 제이인산칼슘, 제삼인산칼슘, 황산칼슘, 미결정성 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로오스 첨가제, 프룩토오스, 카올린, 락토오스, 만니톨, 소르비톨, 전분, 호화 전분, 수크로오스 , 압축 설탕, 제과용 설탕); 정제 붕해제 (알긴산, 미결정성 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 코르스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분, 호화 전분); 정제 및/ 또는 캡슐 윤활제 (스테아르산 칼슘, 글리세릴 베헤네이트, 마그네슘 스테아레이트, 라이트 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 정제 스테아르산, 활석, 수첨 식물성 오일, 스테아르산 아연); 긴장제 (덱스트로오스, 글리세린, 만니톨, 염화칼륨, 염화나트륨); 비히클 : 향미 및/또는 감미제 (방향족 엘릭시르제, 컴파운드 벤즈알데히드 엘릭시르제, 이소-알코올 엘릭시르제, 박하수, 소르비톨 용액, 시럽, 톨루 발삼 시럽); 비히클 : 유제 (아몬드 오일, 옥수수유, 면실유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광유, 라이트 광유, 미리스틸 알코올, 옥틸도데칸올, 올리브유, 땅콩유, 페르식 오일, 참기름, 대두유, 스쿠알렌); 비히클: 고체 담체 (설탕 구체); 비히클 : 멸균수 (주사용 정균수, 정균 염화나트륨 주사용수); 점증제 (현탁제 참조); 발수제 (시클로메티콘, 디메티콘, 시메티콘); 및 습윤 및/또는 가용화제 (염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 염화세틸피리디늄, 도쿠세이트 나트륨, 논옥시놀 9, 논옥시놀 10, 옥톡시놀 9, 폴록사머, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40, 수첨 피마자유, 폴리옥실 50 스테아레이트, 폴리옥실 10 올레일 에테르, 폴리옥실 20, 세토스테아릴 에테르, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 라우릴 황산나트륨, 소르비탄 모노라우레에이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 틸록사폴)이 부형제로서 사용될 수 있다. 이 목록은 배타적인 것이 아니라, 본 발명의 제형에 사용될 수 있는 대표적인 부형제 종류 및 특정 부형제를 나타낸다.
화학식 I, IA, IB, IC 및 ID의 화합물은 염을 형성할 수 있고, 이는 본 발명의 범위에 속한다. 본원의 화학식 화합물에 대한 참조는 달리 언급하지 않는 한, 이의 염에 대한 참조를 포함하는 것으로 이해된다. 본원에서 사용되는 용어 "염(들)", 무기 및/또는 유기산과 함께 형성된 산성 염뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기와 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한 화학식의 화합물이 염기성 잔기, 제한되지는 않지만 예컨대 피리딘 또는 이미다졸, 및 산성 잔기, 한정되는지는 않지만, 예컨대 카르복실산 모두를 가지는 경우, 양쪽성 이온 ("내부 염")이 형성되고 이는 본원에서 사용된 "염 (들)"에 포함된다. 다른 염이 또한 유용하다 하더라도 약학상 허용가능한 (즉, 무독성의 생리적으로 허용되는) 염이 바람직하다. 화학식의 화합물 염은, 예를들면 화학식의 화합물을 예컨대 당량으로, 산 또는 염기와 염이 침전되는 매질 또는 동결 건조가 이어지는 수성 매질에서 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
예시적인 산부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 중황산염, 붕산염, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 푸마레이트, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 젖산염, 말레에이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌술포네이트, 질산염, 옥살레이트, 인산염, 프로피오네이트, 살리실산염, 숙시네이트, 황산염, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 (또한 토실레이트로 공지) 등을 포함한다. 또한, 일반적으로 염기성 약학적 화합물로부터 약학적으로 유용한 염의 형성에 적합한 것으로 간주되는 산은 예를들면 P. Stahl 등, Camille G.(eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge 등, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson 등, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; and in The Orange Book (Food ＆ Drug Administration, Washington, D.C. on their website)에서 논의된다. 이러한 개시 내용은 본원에 참조로서 통합된다.
예시적인 염기성 염은 암모늄염, 알칼리금속염 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨염, 알칼리토금속염 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기염기 (예를들면, 유기아민) 예컨대 디시클로헥실아민, t-부틸 아민을 가지는 염, 아미노산 예컨대 아르기닌, 리신 및 기타 등을 가지는 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드 (예를들면, 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 황산염 (예를들면, 디메틸, 디에틸, 디부틸 황산염), 장쇄 할라이드 (예를들면, 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아라알킬 할라이드 (예를들면 벤질 및 펜에닐 브로마이드)등으로 4급이 될 수 있다.
이러한 모든 산성 염 및 염기성 염은 본 발명의 범위 내에서 약학적으로 허용되는 염으로 의도되고, 모든 산성 및 염기성 염은 본 발명의 목적에 대하여 상응하는 화합물의 유리 형태에 동등하도록 간주된다
다양한 화학식의 화합물, 및 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물은 이들의 (예를들면, 아미드 또는 이미노 에테르) 토토머 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변 이성질체 형태는 본 발명의 일부로서 본원에서 고려된다.
다양한 화학식의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 가지고 따라서 상이한 입체 이성질체 형태로 존재한다. 다양한 화학식 화합물의 모든 입체 이성질체 형태뿐만 아니라 라세미 혼합물을 포함한 이들의 혼합물은, 본 발명의 일부를 형성한다. 또한, 본 발명은 모든 기하학적 및 위치 이성질체를 포함한다. 예를들면, 만약 다양한 화학식의 화합물이 이중 결합 또는 융합 고리를 가지면, 시스- 및 트랜스- 형태뿐만 아니라 이들의 혼합물 모두가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본원에 개시된 화합물 각각은 일반적인 구조에 부합하는 모든 거울상 이성질체를 포함한다. 화합물은 라 세미 또는 순수한 거울상 이성질체로, 또는 입체 화학적 측면에서 임의의 다른 형태일 수 있다. 분석 결과는 라세미 형태, 거울상 이성질체 순수한 형태, 또는 입체화학적 측면에서 다른 형태로 수집된 데이터를 반영할 수 있다.
부분 입체 이성질체 혼합물은 당업자에게 공지된 방법 예를들면 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 이들의 물리 화학적 차이를 바탕으로 개별적인 부분 입체 이성질체로 분리될 수 있다.
거울상 이성질체는 거울상 이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물 (예컨대 키랄 알코올 또는 모셔 산 염화물 등의 키랄 보조제)과의 반응에 의한 부분 입체 이성질체 혼합물로의 변환, 상기 부분 입체 이성질체를 분리 및 개별 부분 입체 이성질체를 상응하는 순수 거울상 이성질체 (예를들면, 가수 분해)하여 분리할 수 있다. 또한, 다양한 화학식의 화합물 중 일부는 회전장애이성질체 (예를들면, 치환된 비아릴)일 수 있고, 본 발명의 일부로 간주된다. 거울상 이성질체는 또한 키랄 HPLC 칼럼의 사용에 의해 분리될 수 있다.
다양한 화학식의 화합물은 상이한 토토머 형태로 존재할 수 있고, 모든 이러한 형태는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 또한, 예를들면, 화합물의 모든 케토-엔올 및 이민-엔아민 형태는 발명에 포함된다.
(화합물의 염, 용매화물 및 에스테르, 전구약물 및 전구약물의 염, 용매화물, 에스테르를 포함하여) 본 발명 화합물의 모든 입체 이성질체 (예를들면, 기하 이성체, 광학 이성체 등), 예컨대 다양한 치환기에서 비대칭 탄소로 존재할 수 있는 것들, 예컨대 거울상 형태 (비대칭 탄소의 부재 하에도 존재할 수 있음), 회전 형태, 회전 장애 이성질체 및 부분입체 이성질체 형태를 포함하여, 위치 이성질체와 같이 (예를들면, 4-피리딜 및 3-피리딜) 본 발명의 범위 내에서 고려된다. (예를들면, 다양한 화학식의 화합물이 이중 결합 또는 융합 고리를 가지면, 시스- 및 트랜스-형태 모두 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함하여, 본 발명의 범위 내에 포함된다. 또한, 예를 들어, 모든 케토-엔올 및 이민-엔아민 형태의 화합물이 발명에 포함된다). 본 발명의 화합물의 개별 입체 이성질체는 예를들면 다른 이성질체가 실질적으로 없을 수 있고, 또는 라세미체로서 또는 모든 다른, 또는 기타 선택된 입체 이성질체들과 함께 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고에 의해 정의된 바와 같이 S 또는 R 구성을 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "에스테르", "전구약물" 등의 사용은, 본 발명의 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 회전 이성질체, 토토머, 위치 이성질체, 라세미체 또는 전구약물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물에 동일하게 적용된다.
본 발명은 또한 본원에 인용된 것들과 동일한 본 발명 화합물의 동위 원소-표지 화합물을 포괄하고, 하나 이상의 원자가 일반적으로 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다. 본 발명의 화합물에 통합될 수 있는 동위 원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위 원소 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다.
다양한 화학식의 특정 동위원소 표지된 화합물 (예를들면, 3H 및 14C로 표지)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소 (즉, 3H)와 탄소-14 (즉, 14C) 동위 원소가 준비 및 검출 용이성 때문에 특히 바람직하다. 또한, 중수소 (즉, 2H)은 더 큰 대사 안정성으로부터 비롯된 특정 치료학적 이점을 제공할 수 있고 (예를들면, 생체 내 반감기 증가 또는 투약량 감소 요구)하고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 다양한 화학식의 동위 원소로 표지된 화합물은 일반적으로 비-동위 원소 표지된 시약을 적절한 동위 원소로 표지된 시약으로 치환하여, 반응식 및/또는 이하에 실시예에 개시된 것과 유사한 절차에 따라 제조할 수 있다.
다양한 화학식 화합물의 및 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물의 다형 형태는 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 장점은 FASN 억제제의 최적 량의 경구 투여를 포함한다.
본 발명의 장점은 FASN 억제제의 최적 량의 정맥내 투여를 포함한다.
본 발명의 장점은 FASN 억제제의 최적 량의 복강내 투여를 포함한다.
본 발명의 장점은 FASN 억제제의 최적 량의 교내 (intramural) 투여를 포함한다.
본 발명의 장점은 FASN 억제제의 최적 량의 근육내 투여를 포함한다.
본 발명의 장점은 FASN 억제제의 최적 량의 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 장점은 FASN 억제제의 최적 량의 종양내 투여를 포함한다.
본 발명의 장점은 FASN 억제제의 최적 량의 경막내 투여를 포함한다.
본 발명의 장점은 FASN 억제제의 최적 량의 경막하 투여를 포함한다.
본 발명의 장점은 FASN 억제제의 최적 량의 안구 투여를 포함한다.
이러한 결과를 바탕으로, 본 발명은, 백혈병 및 고형 종양을 포함하는 암, 염증성 질환, 바이러스 성 감염, 골다공증, 동맥 경화증; 과민성 또는 염증성 장 증후군; 당뇨병, 비만 및 다른 조건은 본원에 개시되거나 당업자에게 공지되는 다른 병태를 가지는 환자를 위한 신규한 치료 전략의 설계에 중요한 의미를 갖는다.
바람직한 실시태양들의 설명
본 발명의 양태는 본 명세서에 기재된 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 양태는 FASN의 저해제인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 양태는 종양의 치료, 예방, 억제 또는 제거에 사용되는 약제의 제조를 위한 FASN의 억제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 양태는 암의 치료, 예방, 억제 또는 제거에 사용되는 약제의 제조를 위한 FASN의 억제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 양태는 암의 치료, 예방, 억제 또는 제거에 사용되는 약제의 제조를 위한 FASN의 억제제의 용도에 관한 것이고, 암은 백혈병, 림프종, 난소암, 유방암, 자궁암, 대장암, 자궁 경부암, 폐암, 전립선암, 피부암, CNS 암, 방광암, 췌장암 및 호지킨병에서 선택된다.
본 발명의 양태는 당뇨병의 치료, 예방, 억제 또는 제거에 사용되는 약제의 제조를 위한 FASN의 억제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 양태는 바이러스성 감염 질환의 치료, 예방, 억제 또는 제거에 사용되는 약제의 제조를 위한 FASN의 억제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 측면은 과체중 또는 비만의 치료, 예방, 억제 또는 제거에 사용되는 약제의 제조를 위한 FASN의 억제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 양태는, 자궁 평활근종의 치료, 예방, 억제 또는 제거에 사용되는 약제의 제조를 위한 FASN의 억제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 합성하는 하나 이상의 방법을 설명한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 하나 이상의 용도를 설명한다.
본 발명은 또한 TNF, GCSF, 또는 다른 보조적 화학치료제와 본 발명 화합물의 하나 이상의 사용을 설명한다.
본 발명은 또한 본 발명의 약학 조성물의 하나 이상의 용도를 설명한다.
본 발명의 양태는 염증성 질환의 치료에 사용되는 약제의 제조를 위한 FASN의 억제제로서 용도에 관한 것이다.
본 발명의 양태는 과민성 대장 증후군 또는 염증성 장 질환과 같은 염증성 질환의 치료에 사용되는 약제의 제조를 위한 FASN의 억제제로서 용도에 관한 것이다.
본 발명의 양태는 골다공증 같은 골 질환의 치료에 사용되는 약제의 제조를 위한 FASN의 억제제로서 용도에 관한 것이다.
본 발명의 측면은 죽상동맥경화증과 같은 심장 혈관계의 질환 치료에 사용되는 약제의 제조를 위한 FASN의 억제제로서 용도에 관한 것이다.
본 발명의 측면은 FASN의 상승 레벨에 의해 발생하는 질환 또는 병태의 치료에서 사용되는 약제의 제조를 위한 FASN의 억제제로서 용도에 관한 것이다.
이러한 질환 또는 병태는 암, 난소암, 유방암, 자궁암, 대장암, 자궁 경부암, 폐암, 전립선암, 피부암, 방광암, 췌장암, 백혈병, 림프종, 호지킨병, 바이러스 감염, 인간 면역결핍 바이러스, 간염 바이러스, 헤르페스 바이러스, 단순포진, 염증성 질환, 과민성 대장 증후군, 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 골관절염, 골다공증, 피부염, 아토피 피부염, 건선, 전신성 홍 반성 루푸스, 다발성 경화증, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 이식편-대-숙주 질환, 뇌졸중, 죽상동맥경화증, 당뇨병, 사구체신염, 대사 증후군, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 다발성 골수종, 림프종, 편평 상피세포 암, 신장암, 요도 및 방광암, 머리와 목의 암, 뇌 및 중추 신경계 (CNS)의 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다.
본 발명의 화합물은 암과 같은 증식성 질환, 자가 면역 질환, 바이러스성 질환, 진균성 질환
신경학적/신경퇴행성 질환, 관절염, 염증, 항-증식 (예를 들어, 안구의 망막 병증), 신경세포, 탈모증 및 심장혈관질환의 치료에 유용할 수 있다. 이들의 많은 질환 및 장애는 미국특허 제6,413,974 호 에 나열되어 있고, 상기 문헌은 본원에 참조로 통합된다.
보다 구체적으로, 화합물은 다음과 같은 다양한 암을 포함한 치료에 유용하다 (이에 제한되지 않음): 암종 예컨대 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 소세포 폐암 및 비-소세포 폐암을 포함한 폐, 두부와 목, 식도, 담낭, 난소, 췌장, 위, 자궁 경부, 갑상선, 전립선, 편평 세포 암종을 포함한 피부; 림프계열 조혈 종양, 예컨대 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 털세포 림프종, 맨틀세포 림프종, 골수종, 및 버켓 림프종; 골수 계통의 조혈 종양, 예컨대 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수 형성 증후군 및 골수성 백혈병; 간엽 기원의 종양, 예컨대 섬유 육종과 횡문근 육종; 중추 및 말초 신경계의 종양 예컨대 성상 세포종, 신경 모세포종, 신경 교종 및 신경초종; 흑색종, 정상피종, 기형 암종, 골육종, 색소피부건조증, 각화극세포증, 갑상선 여포 암, 카포시 육종을 포함한 다른 종양.
본 발명의 화합물은 세포사멸을 유도 또는 억제할 수 있다.
본 발명의 화합물은 암의 화학 예방에 유용할 수 있다. 화학 예방은 개시적 변이원성 이벤트를 차단하거나 또는 이미 발작 또는 억제 종양 재발을 겪은 사전 악성 세포의 진행을 차단함으로써 침습성 암의 발생을 저해하는 것으로 정의된다.
본 발명의 또 다른 형태는 동물에 FASN을 억제하는 방법이며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 동물에게 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 양을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 제제이다.
본 발명의 또 다른 실시태양은, 본 발명의 약학적 제제를 포함하고, 인간에게 투여 시에 약학적 제제는, 종양 부하 감소를 초래한다.
본 발명의 또 다른 실시태양은 하나 이상의 항종양제, 화학치료제, 또는 보조 화학치료제를 포함하는 약학적 제제이다.
본 발명의 약학적 제제는 상기 보조 화학치료제의 치료적 유효량을 포함할 수 있다.
보조 화학치료제는 혈액 세포 성장 및 성숙을 변경하는 제제일 수 있다. 보조 화학치료제의 비-제제한적 예시는 필그라스팀, 페그필그라스팀 및 에리트로포이에틴이다.
또한, 본 발명은 포유 동물의 세포의 과도한 성장 속도와 연관된 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이고, 이는 포유동물에게 본 발명의 약학적 제형의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 장애의 비-제한적인 예시로는 암 또는 악성 종양의 전이를 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 암 또는 비정상적인 분열하는 세포와 관련된 다른 장애를 가지는 포유동물에서 종양 세포 성장 및 분열의 속도를 억제하는 방법이고, 이는 포유동물에게 본 발명의 약학적 제제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시태양은 과도한 종양 성장 또는 포유동물의 뼈 전이로 인한 뼈 통증을 치료하는 방법이고, 이는 포유동물에게 본 발명의 약학적 제제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시태양은 필요로 하는 포유동물에게 화합물 함유 FASN 억제제를 투여하는 방법이고, 이는 본 발명의 약학적 제제를 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 일 실시태양에서, 포유동물은 인간이다.
본 발명의 또 다른 실시태양은, 선택적으로, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 첨가제를 본 발명의 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 화합물과 혼합하는 것을 포함하는 약학적 제제를 제조하는 방법이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물
본 발명은 특정 분자들 및 약학적으로 허용되는 염 또는 이들 이성질체에 관한 것이다. 또한 본 발명은 지방산 합성효소 (FASN) 억제에 유용한 분자들 및 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들 이성질체에 관한 것이다.
본 발명은 본원에 기술된 화합물 및 약학적으로 허용되는 염 또는 이들 이성질체, 및 본원에 기술된 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용되는 염 또는 이들 이성질체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 양태는 화합물, 조성물, 화학식 I의 화합물을 포함하는 FASN 억제용 키트, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 및 이들 이성질체를 제공한다:
Figure 112015098651425-pct00047
식 중
R1은 미치환된 또는 -CH3 또는 -CHzF3 -z로 치환된 C1-C3 히드록실-알킬,
미치환된 또는 중수소, -Rp, -ORp, -NHRp, 및 -NRpRp1로 이루어지는 군에서 선택되는 치환되는 치환체로 치환된 5 원 시클로알킬,
또는 3 또는 4 원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로서 (i) 3 또는 4 원 헤테로시클로알킬의 헤테로원자 고리 멤버는 독립적으로 O, S, 또는 N에서 선택되고, (ii) 상기 3 또는 4 원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 각각은 미치환되거나 또는 중수소, -Ra, -ORa, -NHRa, 및 -NRaRa1로 이루어진 군에서 선택되는 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
L은 5-10 원 단환 또는 이환 알킬 또는 헤테로알킬로서 (i) 5-10 원 단환 또는 이환 헤테로알킬의 헤테로원자 고리 멤버는 독립적으로 O, S, 또는 N에서 선택되고, (ii) 5-10 원 단환 또는 이환 알킬 또는 헤테로알킬 각각은 미치환되거나 또는 중수소 및 -Rb로 이루어진 군에서 선택되는 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
A 및 B 독립적으로 O 또는 S이고;
Ar1 은 4-10 원 단환 또는 이환 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬로서, (i) 상기 4-10 원 단환 또는 이환 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 가지고 이들은 독립적으로 N, S 또는 O에서 선택되고, (ii) 상기 4-10 원 단환 또는 이환 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬 각각은 미치환되거나 또는 중수소, 할로, 알킬, -CHzF3-z, 시아노, 히드록실, 히드록실알킬, 아미노, 아미노알킬-, (아미노)알콕시-, -CONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)2, -OCHzF3 -z, -알킬, -알케닐, -알키닐, -알콕시 또는 (알콕시알킬)아미노-, -N(Rc)-C(O)-알킬, -N(Rc)-C(O)-아릴, -시클로알킬, -헤테로시클로알킬, -아릴, 및 -헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 임의선택적으로 독립적으로 치환되되, 두 인접 고리 헤테로원자들은 모두 S 또는 모두 O가 아니고;
R2는 H 또는 4-15 원 단환, 이환, 또는 삼환 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬,
또는 헤테로시클로알킬로서, (i) 4-15 원 단환, 이환, 또는 삼환 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 헤테로원자를 가지고 이들은 독립적으로 N, S 또는 O에서 선택되고, (ii) 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 미치환되거나 또는 중수소, 할로, 시아노, 히드록실, 히드록실-알킬-, 히드록실시클로알킬-, 히드록실-헤테로시클로알킬-, 히드록실-아릴-, 히드록실-헤테로아릴-, 아미노, 아미노알킬, (아미노)알콕시-, -CONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)2, -CHzF3 -z, -OCHzF3 -z, -알킬, 알콕시-, -알케닐, -알키닐, 아릴옥시-, (알콕시알킬)아미노-, -시클로알킬, -헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬-, -아릴, -헤테로아릴, -O(알킬), -O(시클로알킬), -O(헤테로시클로알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), ONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(아릴)2, -C(O)NH(시클로알킬), -NH(CO)시클로알킬, -NH(SO2), -NH(SO2)알킬, -NH(SO2)아릴, -NH(SO2)헤테로아릴, -N(SO2)시클로알킬, -C(O)N(알킬)2, (아릴)알킬-, -헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬-, -S(O)2-알킬, -S(O)2-아릴, -S(O)2-시클로알킬, -C(O)N(알킬)2, -C(O)알킬, -NH-C(O)-알킬, -NH-C(O)-시클로알킬, NH-C(O)-헤테로시클로알킬, NH-C(O)-헤테로시클로알킬-Rd, -NH-C(O)-Rd-(O)알킬, -NH-C(O)-아릴, -NH-C(O)-NH-알킬, NH-C(O)-NH-시클로알킬, NH2(CO)시클로알킬-, NH-C(O)-NH-아릴, -NH-C(O)-O-알킬, NH-C(O)-NH-시클로알킬, -NH-C(O)-O-시클로알킬, -NH(Rd)-C(O)-알킬, -NH(Rd)-C(O)-아릴, -NH(Rd)-S(O2)시클로알킬, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(알킬), -S(O2)N(Rd)시클로알킬, -S(O2)N(알킬)2, -C(O)N(H)(알킬), -C(O)N(Rd)(시클로알킬), 메틸렌디옥시, -CHzF3 -z, -OCHzF3 -z, 및 -알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 임의선택적으로 독립적으로 치환되고;
Rp 및 Rp1은 독립적으로 H, 할로, C1-C4 알킬, 또는 C3-C4 시클로알킬이고;
Ra 및 Ra1은 독립적으로 H, 할로, C1-C4 알킬, 또는 C3-C4 시클로알킬이고;
Rb는 H, 할로, C1-C4 알킬, C1-C3 히드록실-알킬, 또는 C3-C4 시클로알킬이고;
Rc 는 H, 할로, C1-C4 알킬, 또는 C3-C4 시클로알킬이고;
Rd 는 H, 할로, C1-C4 알킬, 또는 C3-C4 시클로알킬이고;
z는 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물, 조성물, 화학식 I-A의 화합물을 포함하는 FASN 억제용 키트, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 및 이들 이성질체를 제공한다:
Figure 112015098651425-pct00048
식 중
R1 은 미치환된 또는 -CH3 또는 -CHzF3 -z로 치환된 C1-C3 히드록실-알킬,
미치환된 또는 중수소, -Rp, -ORp, -NHRp, 및 -NRpRp1로 이루어지는 군에서 선택되는 치환되는 치환체로 치환된5 원 시클로알킬,
또는 3 또는 4 원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로서 (i) 3 또는 4 원 헤테로시클로알킬의 헤테로원자 고리 멤버는 독립적으로 O, S, 또는 N에서 선택되고, (ii) 상기 3 또는 4 원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 각각은 미치환되거나 또는 중수소, -Ra, -ORa, -NHRa, 및 -NRaRa1로 이루어진 군에서 선택되는 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
Ar1 은 4-10 원 단환 또는 이환 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬로서, (i) 상기 4-10 원 단환 또는 이환 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 가지고 이들은 독립적으로 N, S 또는 O에서 선택되고, (ii) 상기 4-10 원 단환 또는 이환 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬 각각은 미치환되거나 또는 중수소, 할로, 알킬, -CHzF3 -z, 시아노, 히드록실, 히드록실알킬, 아미노, 아미노알킬-, (아미노)알콕시-, -CONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)2, -OCHzF3 -z, -알킬, -알케닐, -알키닐, -알콕시 또는 (알콕시알킬)아미노-, -N(Rc)-C(O)-알킬, -N(Rc)-C(O)-아릴, -시클로알킬, -헤테로시클로알킬, -아릴, 및 -헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 임의선택적으로 독립적으로 치환되되, 두 인접 고리 헤테로원자들은 모두 S 또는 모두 O가 아니고;
R2 는 H 또는 4-15 원 단환, 이환, 또는 삼환 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬,
또는 헤테로시클로알킬로서, (i) 4-15 원 단환, 이환, 또는 삼환 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 헤테로원자를 가지고 이들은 독립적으로 N, S 또는 O에서 선택되고, (ii) 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 미치환되거나 또는 중수소, 할로, 시아노, 히드록실, 히드록실-알킬-, 히드록실시클로알킬-, 히드록실-헤테로시클로알킬-, 히드록실-아릴-, 히드록실-헤테로아릴-, 아미노, 아미노알킬, (아미노)알콕시-, -CONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)2, -CHzF3 -z, -OCHzF3 -z, -알킬, 알콕시-, -알케닐, -알키닐, 아릴옥시-, (알콕시알킬)아미노-, -시클로알킬, -헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬-, -아릴, -헤테로아릴, -O(알킬), -O(시클로알킬), -O(헤테로시클로알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), ONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(아릴)2, -C(O)NH(시클로알킬), -NH(CO)시클로알킬, -NH(SO2), -NH(SO2)알킬, -NH(SO2)아릴, -NH(SO2)헤테로아릴, -N(SO2)시클로알킬, -C(O)N(알킬)2, (아릴)알킬-, -헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬-, -S(O)2-알킬, -S(O)2-아릴, -S(O)2-시클로알킬, -C(O)N(알킬)2, -C(O)알킬, -NH-C(O)-알킬, -NH-C(O)-시클로알킬, NH-C(O)-헤테로시클로알킬, NH-C(O)-헤테로시클로알킬-Rd, -NH-C(O)-Rd-(O)알킬, -NH-C(O)-아릴, -NH-C(O)-NH-알킬, NH-C(O)-NH-시클로알킬, NH2(CO)시클로알킬-, NH-C(O)-NH-아릴, -NH-C(O)-O-알킬, NH-C(O)-NH-시클로알킬, -NH-C(O)-O-시클로알킬, -NH(Rd)-C(O)-알킬, -NH(Rd)-C(O)-아릴, -NH(Rd)-S(O2)시클로알킬, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(알킬), -S(O2)N(Rd)시클로알킬, -S(O2)N(알킬)2, -C(O)N(H)(알킬), -C(O)N(Rd) (시클로알킬), 메틸렌디옥시, -CHzF3 -z, -OCHzF3 -z, 및 -알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 임의선택적으로 독립적으로 치환되고;
Rp 및 Rp1은 독립적으로 H, 할로, C1-C4 알킬, 또는 C3-C4 시클로알킬이고;
Ra 및 Ra1은 독립적으로 H, 할로, C1-C4 알킬, 또는 C3-C4 시클로알킬이고;
Rc 는 H, 할로, C1-C4 알킬, 또는 C3-C4 시클로알킬이고;
Rd 는 H, 할로, C1-C4 알킬, 또는 C3-C4 시클로알킬이고;
z는 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물, 조성물, 화학식 I-B의 화합물을 포함하는 FASN 억제용 키트, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 및 이들 이성질체를 제공한다:
Figure 112015098651425-pct00049
식 중
Ar1 은 4-10 원 단환 또는 이환 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬로서, (i) 상기 4-10 원 단환 또는 이환 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 가지고 이들은 독립적으로 N, S 또는 O에서 선택되고, (ii) 상기 4-10 원 단환 또는 이환 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬 각각은 미치환되거나 또는 중수소, 할로, 알킬, -CHzF3 -z, 시아노, 히드록실, 히드록실알킬, 아미노, 아미노알킬-, (아미노)알콕시-, -CONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)2, -OCHzF3 -z, -알킬, -알케닐, -알키닐, -알콕시 또는 (알콕시알킬)아미노-, -N(Rc)-C(O)-알킬, -N(Rc)-C(O)-아릴, -시클로알킬, -헤테로시클로알킬, -아릴, 및 -헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 임의선택적으로 독립적으로 치환되되, 두 인접 고리 헤테로원자들은 모두 S 또는 모두 O가 아니고;
R2 는 H 또는 4-15 원 단환, 이환, 또는 삼환 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬,
또는 헤테로시클로알킬로서, (i) 4-15 원 단환, 이환, 또는 삼환 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 헤테로원자를 가지고 이들은 독립적으로 N, S 또는 O에서 선택되고, (ii) 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 미치환되거나 또는 중수소, 할로, 시아노, 히드록실, 히드록실-알킬-, 히드록실시클로알킬-, 히드록실-헤테로시클로알킬-, 히드록실-아릴-, 히드록실-헤테로아릴-, 아미노, 아미노알킬, (아미노)알콕시-, -CONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)2, -CHzF3 -z, -OCHzF3 -z, -알킬, 알콕시-, -알케닐, -알키닐, 아릴옥시-, (알콕시알킬)아미노-, -시클로알킬, -헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬-, -아릴, -헤테로아릴, -O(알킬), -O(시클로알킬), -O(헤테로시클로알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), ONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(아릴)2, -C(O)NH(시클로알킬), -NH(CO)시클로알킬, -NH(SO2), -NH(SO2)알킬, -NH(SO2)아릴, -NH(SO2)헤테로아릴, -N(SO2)시클로알킬, -C(O)N(알킬)2, (아릴)알킬-, -헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬-, -S(O)2-알킬, -S(O)2-아릴, -S(O)2-시클로알킬, -C(O)N(알킬)2, -C(O)알킬, -NH-C(O)-알킬, -NH-C(O)-시클로알킬, NH-C(O)-헤테로시클로알킬, NH-C(O)-헤테로시클로알킬-Rd, -NH-C(O)-Rd-(O)알킬, -NH-C(O)-아릴, -NH-C(O)-NH-알킬, NH-C(O)-NH-시클로알킬, NH2(CO)시클로알킬-, NH-C(O)-NH-아릴, -NH-C(O)-O-알킬, NH-C(O)-NH-시클로알킬, -NH-C(O)-O-시클로알킬, -NH(Rd)-C(O)-알킬, -NH(Rd)-C(O)-아릴, -NH(Rd)-S(O2)시클로알킬, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(알킬), -S(O2)N(Rd)시클로알킬, -S(O2)N(알킬)2, -C(O)N(H)(알킬), -C(O)N(Rd) (시클로알킬), 메틸렌디옥시, -CHzF3 -z, -CHzF3 -z, 및 -알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 임의선택적으로 독립적으로 치환되고;
Rc 는 H, 할로, C1-C4 알킬, 또는 C3-C4 시클로알킬이고;
Rd 는 H, 할로, C1-C4 알킬, 또는 C3-C4 시클로알킬이고;
z는 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물, 조성물, 화학식 I-C의 화합물을 포함하는 FASN 억제용 키트, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 및 이들 이성질체를 제공한다:
Figure 112015098651425-pct00050
식 중
R1 은 미치환된 또는 -CH3 또는 -CHzF3 -z로 치환된 C1-C3 히드록실-알킬,
미치환된 또는 중수소, -Rp, -ORp, -NHRp, 및 -NRpRp1로 이루어지는 군에서 선택되는 치환되는 치환체로 치환된5 원 시클로알킬,
또는 3 또는 4 원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로서 (i) 3 또는 4 원 헤테로시클로알킬의 헤테로원자 고리 멤버는 독립적으로 O, S, 또는 N에서 선택되고, (ii) 상기 3 또는 4 원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 각각은 미치환되거나 또는 중수소, -Ra, -ORa, -NHRa, 및 -NRaRa1로 이루어진 군에서 선택되는 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
R2 는 H 또는 4-15 원 단환, 이환, 또는 삼환 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬,
또는 헤테로시클로알킬로서, (i) 4-15 원 단환, 이환, 또는 삼환 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 헤테로원자를 가지고 이들은 독립적으로 N, S 또는 O에서 선택되고, (ii) 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 미치환되거나 또는 중수소, 할로, 시아노, 히드록실, 히드록실-알킬-, 히드록실시클로알킬-, 히드록실-헤테로시클로알킬-, 히드록실-아릴-, 히드록실-헤테로아릴-, 아미노, 아미노알킬, (아미노)알콕시-, -CONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)2, -CHzF3 -z, -OCHzF3 -z, -알킬, 알콕시-, -알케닐, -알키닐, 아릴옥시-, (알콕시알킬)아미노-, -시클로알킬, -헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬-, -아릴, -헤테로아릴, -O(알킬), -O(시클로알킬), -O(헤테로시클로알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), ONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(아릴)2, -C(O)NH(시클로알킬), -NH(CO)시클로알킬, -NH(SO2), -NH(SO2)알킬, -NH(SO2)아릴, -NH(SO2)헤테로아릴, -N(SO2)시클로알킬, -C(O)N(알킬)2, (아릴)알킬-, -헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬-, -S(O)2-알킬, -S(O)2-아릴, -S(O)2-시클로알킬, -C(O)N(알킬)2, -C(O)알킬, -NH-C(O)-알킬, -NH-C(O)-시클로알킬, NH-C(O)-헤테로시클로알킬, NH-C(O)-헤테로시클로알킬-Rd, -NH-C(O)-Rd-(O)알킬, -NH-C(O)-아릴, -NH-C(O)-NH-알킬, NH-C(O)-NH-시클로알킬, NH2(CO)시클로알킬-, NH-C(O)-NH-아릴, -NH-C(O)-O-알킬, NH-C(O)-NH-시클로알킬, , -NH-C(O)-O-시클로알킬, -NH(Rd)-C(O)-알킬, -NH(Rd)-C(O)-아릴, -NH(Rd)-S(O2)시클로알킬, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(알킬), -S(O2)N(Rd)시클로알킬, -S(O2)N(알킬)2, -C(O)N(H)(알킬), -C(O)N(Rd)(시클로알킬), 메틸렌디옥시, -CHzF3 -z, -OCHzF3 -z, 및 -알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 임의선택적으로 독립적으로 치환되고;
Rp 및 Rp1은 독립적으로 H, 할로, C1-C4 알킬, 또는 C3-C4 시클로알킬이고;
Ra 및 Ra1은 독립적으로 H, 할로, C1-C4 알킬, 또는 C3-C4 시클로알킬이고;
Rd 는 H, 할로, C1-C4 알킬, 또는 C3-C4 시클로알킬이고;
Rq 는 H, 할로, C1-C4 알킬, 또는 C3-C4 시클로알킬이고;
z는 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물, 조성물, 화학식 I-D의 화합물을 포함하는 FASN 억제용 키트, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 및 이들 이성질체를 제공한다:
Figure 112015098651425-pct00051
식 중,
R1’ 은 OH 또는 NH2;
R2 는 H 또는 4-15 원 단환, 이환, 또는 삼환 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬,
또는 헤테로시클로알킬로서, (i) 4-15 원 단환, 이환, 또는 삼환 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 헤테로원자를 가지고 이들은 독립적으로 N, S 또는 O에서 선택되고, (ii) 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 미치환되거나 또는 중수소, 할로, 시아노, 히드록실, 히드록실-알킬-, 히드록실시클로알킬-, 히드록실-헤테로시클로알킬-, 히드록실-아릴-, 히드록실-헤테로아릴-, 아미노, 아미노알킬, (아미노)알콕시-, -CONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)2, -CHzF3 -z, -OCHzF3 -z, -알킬, 알콕시-, -알케닐, -알키닐, 아릴옥시-, (알콕시알킬)아미노-, -시클로알킬, -헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬-, -아릴, -헤테로아릴, -O(알킬), -O(시클로알킬), -O(헤테로시클로알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), ONH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(아릴)2, -C(O)NH(시클로알킬), -NH(CO)시클로알킬, -NH(SO2), -NH(SO2)알킬, -NH(SO2)아릴, -NH(SO2)헤테로아릴, -N(SO2)시클로알킬, -C(O)N(알킬)2, (아릴)알킬-, -헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬-, -S(O)2-알킬, -S(O)2-아릴, -S(O)2-시클로알킬, -C(O)N(알킬)2, -C(O)알킬, -NH-C(O)-알킬, -NH-C(O)-시클로알킬, NH-C(O)-헤테로시클로알킬, NH-C(O)-헤테로시클로알킬-Rd, -NH-C(O)-Rd-(O)알킬, -NH-C(O)-아릴, -NH-C(O)-NH-알킬, NH-C(O)-NH-시클로알킬, NH2(CO)시클로알킬-, NH-C(O)-NH-아릴, -NH-C(O)-O-알킬, NH-C(O)-NH-시클로알킬, , -NH-C(O)-O-시클로알킬, -NH(Rd)-C(O)-알킬, -NH(Rd)-C(O)-아릴, -NH(Rd)-S(O2)시클로알킬, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(알킬), -S(O2)N(Rd)시클로알킬, -S(O2)N(알킬)2, -C(O)N(H)(알킬), -C(O)N(Rd)(시클로알킬), 메틸렌디옥시, -CHzF3 -z, -OCHzF3 -z, 및 -알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 임의선택적으로 독립적으로 치환되고;
Rd 는 H, 할로, C1-C4 알킬, 또는 C3-C4 시클로알킬이고;
z는 0, 1 또는 2이다.
화학식 I, I-A, I-B, I-C 및 I-D의 화합물에서, 다양한 잔기들이 독립적으로 선택된다.
하기 실시태양들은 적용가능한 화학식 I, I-A, I-B, I-C 및 I-D에 관한 것이다. 특정되지 않은 임의의 잔기들에 대하여는, 상기 정의가 적용된다. 또한, 실시태양들에서 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬 잔기들은 상기된 바와 같이 독립적으로 미치환되거나 또는 임의선택적으로 치환되거나 또는 임의선택적으로 융합된다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, R1 은 C1-C3 히드록실-알킬이고 미치환되거나 또는 -CH3 또는 -CHzF3-z, 으로 치환되고, A, B, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, R1 은 5 원 시클로알킬이고 미치환되거나 또는 히드록실로 치환되고, A, B, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, R1 은 3 또는 4 원 시클로알킬이고, A, B, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, R1 은 3 또는 4 원 헤테로시클로알킬이고, A, B, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, R1 은
Figure 112015098651425-pct00052
Figure 112015098651425-pct00053
또는
Figure 112015098651425-pct00054
이고,
A, B, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, R1 은
Figure 112015098651425-pct00055
Figure 112015098651425-pct00056
또는
Figure 112015098651425-pct00057
이고,
A, B, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, R1은
Figure 112015098651425-pct00058
이고,
A, B, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, R1 은
Figure 112015098651425-pct00059
Figure 112015098651425-pct00060
또는
Figure 112015098651425-pct00061
이고
A, B, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, A 및 B는 O, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, A 및 B는 S, 및 R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, A 또는 B는 O, 다른 것은 S, 및 R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, L은 5-10 원 단환 알킬, A, B, R1, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, L은 5-10 원 이환 알킬, A, B, R1, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, L은 5-10 원 단환 헤테로알킬, A, B, R1, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, L은 5-10 원 이환 헤테로알킬, A, B, R1, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, L은
Figure 112015098651425-pct00062
이고, m은 1, 2, 또는 3, n은 0, 1, 2, 또는 3, 및 A, B, R1, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, L은
Figure 112015098651425-pct00063
이고, A, B, R1, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, L은
Figure 112015098651425-pct00064
이고, A, B, R1, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Ar1은 아릴, 및 A, B, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Ar1은 헤테로아릴, 및 A, B, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Ar1은 5-10 원 단환 아릴, 및 A, B, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Ar1은 5-10 원 이환 아릴, 및 A, B, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Ar1은 5-10 원 단환 헤테로아릴, 및 A, B, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Ar1은 5-10 원 이환 헤테로아릴, 및 A, B, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Ar1은 치환된 또는 미치환된 5원 단환 아릴 또는 헤테로아릴이고 상기 헤테로아릴은 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지고 이들은 독립적으로 S 또는 N, 및 A, B, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Ar1은 치환된 또는 미치환된 형태
Figure 112015098651425-pct00065
이고, A, B, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Ar1은 치환된 또는 미치환된 6 원 단환 아릴 또는 헤테로아릴 및 상기 헤테로아릴은 1 또는 2 헤테로원자를 가지고 이들은 N, 및 A, B, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Ar1은 치환된 또는 미치환된 형태
Figure 112015098651425-pct00066
이고, Ph1은 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 또는 피리미디닐, Re는 H, 할로, 또는 C1-C3 알킬, 및 A, B, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Ar1은 치환된 또는 미치환된 형태
Figure 112015098651425-pct00067
또는
Figure 112015098651425-pct00068
이고,
A, B, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Ar1은 치환된 또는 미치환된 6 원 단환 아릴, 및 A, B, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Ar1은
Figure 112015098651425-pct00069
이고, Re 은 H, 할로, 또는 C1-C3 알킬, 및 A, B, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Ar1은
Figure 112015098651425-pct00070
Figure 112015098651425-pct00071
또는
Figure 112015098651425-pct00072
이고,
A, B, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, 또는 Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Ar1은 치환된 또는 미치환된 9 원 6,5-이환 헤테로아릴 및 상기 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3 헤테로원자를 가지고 이들은 독립적으로 O, S 또는 N, 및 A, B, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Ar1은 치환된 또는 미치환된 형태
Figure 112015098651425-pct00073
Figure 112015098651425-pct00074
또는
Figure 112015098651425-pct00075
이고,
상기 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3 헤테로원자를 가지고 이들은 독립적으로 S 또는 N, 및 A, B, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, R2는 치환된 또는 미치환된 아릴, 및 A, B, R1, L, Ar1, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, R2는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴, 및 A, B, R1, L, Ar1, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, R2는 치환된 또는 미치환된 시클로알킬, 및 A, B, R1, L, Ar1, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, R2는 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 및 A, B, R1, L, Ar1, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, R2는 치환된 또는 미치환된 단환 또는 이환 5-10 원 아릴 또는 헤테로아릴, 및 A, B, R1, L, Ar1, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, R2는 미치환되거나 또는 치환된 단환 6 원 아릴, 및 A, B, R1, L, Ar1, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, R2 는
Figure 112015098651425-pct00076
Figure 112015098651425-pct00077
Figure 112015098651425-pct00078
Figure 112015098651425-pct00079
Figure 112015098651425-pct00080
Figure 112015098651425-pct00081
또는
Figure 112015098651425-pct00082
이고
A, B, R1, L, Ar1, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, R2는 치환된 또는 미치환된 이환 8-10 원 아릴 또는 8-10 원 헤테로아릴, 및 A, B, R1, L, Ar1, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, R2는 치환된 또는 미치환된 8 원 5,5 이환 헤테로아릴 및 상기 헤테로아릴은 1, 2, 3, 또는 4 헤테로원자를 가지고 상기 헤테로원자는 독립적으로 O, S, 또는 N, 및 A, B, R1, L, Ar1, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, R2는 치환된 또는 미치환된 형태
Figure 112015098651425-pct00083
Figure 112015098651425-pct00084
또는
Figure 112015098651425-pct00085
이고
A, B, R1, L, Ar1, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, R2는 치환된 또는 미치환된 9원 6,5 이환 헤테로아릴 및 상기 헤테로아릴은 1, 2, 3, 또는 4 헤테로원자를 가지고 상기 헤테로원자는 독립적으로 O, S, 또는 N, 및 A, B, R1, L, Ar1, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, R2는 치환된 또는 미치환된 형태
Figure 112015098651425-pct00086
Figure 112015098651425-pct00087
Figure 112015098651425-pct00088
또는
Figure 112015098651425-pct00089
이고
, A, B, R1, L, Ar1, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, R2는 치환된 또는 미치환된 10원 6,6 이환 아릴 또는 헤테로아릴 및 상기 헤테로아릴은 1, 2, 3, 또는 4 헤테로원자 및 상기 헤테로원자는 O, S, 또는 N, 및 A, B, R1, L, Ar1, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, R2는 치환된 또는 미치환된 형태
Figure 112015098651425-pct00090
Figure 112015098651425-pct00091
또는
Figure 112015098651425-pct00092
이고,
, A, B, R1, L, Ar1, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Rp는 H, 및 A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Rp는 할로, 및 A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Rp는 C1-C4 알킬, 및 A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Rp는 C3-C4 시클로알킬, 및 A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Rp1은 H, 및 A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Rp1은 할로, 및 A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Rp1은 C1-C4 알킬, 및 A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Rp1은 C3-C4 시클로알킬, 및 A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Ra는 H, 및 A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Ra는 할로, 및 A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Ra는 C1-C4 알킬, 및 A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Ra는 C3-C4 시클로알킬, 및 A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Ra1은 H, 및 A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Ra1은 할로, 및 A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Ra1은 C1-C4 알킬, 및 A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Ra1은 C3-C4 시클로알킬, 및 A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Rb, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Rb는 H, 및 A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Rb는 할로, 및 A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Rb는 C1-C4 알킬, 및 A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Rb는 C1-C3 히드록실-알킬, 및 A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Rb는 C3-C4 시클로알킬, 및 A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rc, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Rc는 H, 및 A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Rc는 할로, 및 A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Rc는 C1-C4 알킬, 및 A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Rc는 C3-C4 시클로알킬, 및 A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rd, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Rd는 H, 및 A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Rd는 할로, 및 A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Rd는 C1-C4 알킬, 및 A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Rd는 C3-C4 시클로알킬, 및 A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rq 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Rq는 H, 및 A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Rq는 할로, 및 A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Rq는 C1-C4 알킬, 및 A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, Rq는 C3-C4 시클로알킬, 및 A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd 및 z 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, z은 0, 및 A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd 및 Rq 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, z은 1 및 A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd 및 Rq 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화합물을 제공하고, 다양한 잔기들은 독립적으로 선택되고, z은 2 및 A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd 및 Rq 은 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시태양은 화학식 I, I-A, I-B, I-C 또는 I-D으로 기재된 화합물을 제공하고, R2는 치환된 또는 미치환된 형태
Figure 112015098651425-pct00093
이 아니고, 여기에서 X는 N 또는 CH이다.
본 발명의 실시태양은 화학식 I, I-A, I-B, I-C 또는 I-D으로 기재된 화합물을 제공하고, Ar1은
Figure 112015098651425-pct00094
에 위치 1에서 연결된
Figure 112015098651425-pct00095
이고,
, X1 및 X2는 독립적으로 N 또는 C-Rz, 및 Ry 및 Rz는 임의의 치환체일 때, Rx는 알키닐, 알케닐, 아릴, 5-14 원 헤테로환, 5-14 원 헤테로방향족, 또는 4-9 원 탄소환을 포함하지 않는다.
본 발명의 실시태양은 화학식 I, I-A, I-B, I-C 또는 I-D으로 기재된 화합물을 제공하고, R2가
Figure 112015098651425-pct00096
일 때,
, Ar1은 치환된 또는 미치환된 형태
Figure 112015098651425-pct00097
Figure 112015098651425-pct00098
또는
Figure 112015098651425-pct00099
이 아니다.
본 발명의 실시태양은 화학식 I, I-A, I-B, I-C 또는 I-D으로 기재된 화합물을 제공하고, Ar1은 5 원 헤테로아릴의 치환된 또는 미치환된 형태일 때, Ar1은
Figure 112015098651425-pct00100
이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 IUPAC 명칭 및 화합물 구조가 나열된 표 1에서 도시된 화합물로 더욱 설명된다.
Figure 112015098651425-pct00101
Figure 112015098651425-pct00102
Figure 112015098651425-pct00103
Figure 112015098651425-pct00104
Figure 112015098651425-pct00105
Figure 112015098651425-pct00106
Figure 112015098651425-pct00107
Figure 112015098651425-pct00108
Figure 112015098651425-pct00109
Figure 112015098651425-pct00110
Figure 112015098651425-pct00111
Figure 112015098651425-pct00112
Figure 112015098651425-pct00113
Figure 112015098651425-pct00114
Figure 112015098651425-pct00115
Figure 112015098651425-pct00116
Figure 112015098651425-pct00117
Figure 112015098651425-pct00118
Figure 112015098651425-pct00119
Figure 112015098651425-pct00120
Figure 112015098651425-pct00121
Figure 112015098651425-pct00122
Figure 112015098651425-pct00123
Figure 112015098651425-pct00124
Figure 112015098651425-pct00125
Figure 112015098651425-pct00126
Figure 112015098651425-pct00127
Figure 112015098651425-pct00128
Figure 112015098651425-pct00129
Figure 112015098651425-pct00130
Figure 112015098651425-pct00131
Figure 112015098651425-pct00132
Figure 112015098651425-pct00133
Figure 112015098651425-pct00134
Figure 112015098651425-pct00135
Figure 112015098651425-pct00136
Figure 112015098651425-pct00137
Figure 112015098651425-pct00138
Figure 112015098651425-pct00139
Figure 112015098651425-pct00140
Figure 112015098651425-pct00141
Figure 112015098651425-pct00142
Figure 112015098651425-pct00143
Figure 112015098651425-pct00144
Figure 112015098651425-pct00145
Figure 112015098651425-pct00146
Figure 112015098651425-pct00147
Figure 112015098651425-pct00148
Figure 112015098651425-pct00149
Figure 112015098651425-pct00150
Figure 112015098651425-pct00151
Figure 112015098651425-pct00152
Figure 112015098651425-pct00153
Figure 112015098651425-pct00154
Figure 112015098651425-pct00155
Figure 112015098651425-pct00156
Figure 112015098651425-pct00157
Figure 112015098651425-pct00158
Figure 112015098651425-pct00159
Figure 112015098651425-pct00160
Figure 112015098651425-pct00161
Figure 112015098651425-pct00162
Figure 112015098651425-pct00163
Figure 112015098651425-pct00164
Figure 112015098651425-pct00165
Figure 112015098651425-pct00166
Figure 112015098651425-pct00167
Figure 112015098651425-pct00168
Figure 112015098651425-pct00169
Figure 112015098651425-pct00170
Figure 112015098651425-pct00171
Figure 112015098651425-pct00172
Figure 112015098651425-pct00173
Figure 112015098651425-pct00174
Figure 112015098651425-pct00175
Figure 112015098651425-pct00176
Figure 112015098651425-pct00177
Figure 112015098651425-pct00178
Figure 112015098651425-pct00179
Figure 112015098651425-pct00180
Figure 112015098651425-pct00181
Figure 112015098651425-pct00182
Figure 112015098651425-pct00183
Figure 112015098651425-pct00184
Figure 112015098651425-pct00185
Figure 112015098651425-pct00186
Figure 112015098651425-pct00187
Figure 112015098651425-pct00188
Figure 112015098651425-pct00189
Figure 112015098651425-pct00190
Figure 112015098651425-pct00191
Figure 112015098651425-pct00192
Figure 112015098651425-pct00193
Figure 112015098651425-pct00194
Figure 112015098651425-pct00195
Figure 112015098651425-pct00196
Figure 112015098651425-pct00197
Figure 112015098651425-pct00198
Figure 112015098651425-pct00199
Figure 112015098651425-pct00200
Figure 112015098651425-pct00201
Figure 112015098651425-pct00202
Figure 112015098651425-pct00203
Figure 112015098651425-pct00204
Figure 112015098651425-pct00205
Figure 112015098651425-pct00206
Figure 112015098651425-pct00207
Figure 112015098651425-pct00208
Figure 112015098651425-pct00209
Figure 112015098651425-pct00210
Figure 112015098651425-pct00211
Figure 112015098651425-pct00212
Figure 112015098651425-pct00213
Figure 112015098651425-pct00214
Figure 112015098651425-pct00215
Figure 112015098651425-pct00216
Figure 112015098651425-pct00217
Figure 112015098651425-pct00218
Figure 112015098651425-pct00219
Figure 112015098651425-pct00220
Figure 112015098651425-pct00221
Figure 112015098651425-pct00222
Figure 112015098651425-pct00223
Figure 112015098651425-pct00224
Figure 112015098651425-pct00225
Figure 112015098651425-pct00226
Figure 112015098651425-pct00227
Figure 112015098651425-pct00228
Figure 112015098651425-pct00229
Figure 112015098651425-pct00230
Figure 112015098651425-pct00231
Figure 112015098651425-pct00232
Figure 112015098651425-pct00233
실시예들
본 발명의 비-제한적, 예시적 소정의 실시태양들이 하기된다. 본원에 개시된 소정의 화합물들에 합성 경로가 제시된다. FASN 억제 및 암 세포주 증식에 대한 효과를 시험한 분석 과정 및 결과를 기술한다.
하기 경로 및 본원에서 사용된 정의는 다음과 같다:
Ar-B(OH)2 아릴 보론산
Ar-B(OR)2 아릴 보론산 에스테르
Ar-X 아릴 할라이드
Atm 대기압
BOP 암모늄 4-(3-(피리딘-3-메틸)우레이도)벤젠술피네이트
δ 화학 시프트 (ppm)
CbzCl 벤질 클로로포메이트
DCM 디클로로메탄 또는 염화메틸렌
DDQ 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논
DIEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EDC N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민염산염
ES 전자분무
Et3N 트리틸아민
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
EtN(i-Pr)2 디이소프로필에틸 아민
equiv 당량
FCC 플래시 컬럼 크로마토그래피
GF/F 유리 미세섬유 필터
1H NMR 양성자 핵자기공명
HCl 염화수소
HOAc 아세트산
HATU 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N′,N′-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBt 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 수화물
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
i-PrOH 이소프로판올
(i-PR2)Net N,N-디이소프로필에틸아민
LC-MS 액체 크로마토그래피/질량 분석
LiOH 수산화리튬
(M+1) 질량 + 1
m/z 전하 당 질량 비율
MS 질량 분석 또는 분자체
N2 질소
NaH 수소화나트륨
nm 나노미터
NaOH 수산화나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
MeI 요오드화메틸
MeOH 메탄올
MeSO3H 메탄 술폰산
MgSO4황산마그네슘
mmol 밀리몰
μwave 마이크로파
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐
Pd(dppf)Cl2 [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
PTLC 분취용 박막 크로마토그래피
RCO2H 1-히드록시시클로프로판카르복실산
r.t. 또는 RT 실온
SOCl2 염화티오닐
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
UV 자외선
X-Phos 2-디시클로헥실포스피노-2′,4′,6′-트리이소프로필비페닐
재료
달리 명시되지 않는 한, 모든 재료들은 상업적 공급처로부터 입수하고 추가 정제 없이 사용하였다. 무수 용매는 Sigma-Aldrich (Milwaukee, WI)에서 입수하고 직접 사용하였다. 공기- 또는 습기-민감 시약들이 관여되는 모든 반응은 질소 분위기에서 수행하였다. 순도 및 저해상도 질량 분석 데이터는: (1) 220 nm에서 UV 검출되는 Waters Acquity 초고성능 액체 크로마토그래피 (UPLC) 시스템 (Waters Acquity UPLC with Sample Organizer and Waters Micromass ZQ Mass Spectrometer) 및 저해상도 전자분무 양이온 모드 (ESI) (컬럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7um 2.1 X 50 mm; 구배: 용매 A (95/5/0.1%: 10mM 포름산암모늄/아세토니트릴/포름산) 중 5-100% 용매 B (95/5/0.09%: 아세토니트릴/물/포름산)에서 2.2 분 이후 용매 A 중 100-5% 용매 B에서 0.01 분 이후 용매 A 중 5% 용매 B에서 0.29 분 유지) 또는 (2) 220 nm 및 254 nm에서 UV 검출되는 Waters HT2790 Alliance 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 시스템 (Waters 996 PDA and Waters ZQ Single Quad Mass Spectrometer) 및 저해상도 전자분무 이온화 (양/음) 모드 (ESI) (컬럼: XBridge 페닐 또는 C18, 5 um 4.6x50 mm; 구배: 용매 A (95% 물/0.1% 포름산 함유 5% 메탄올) 중 5-95% 용매 B (95% 메탄올/0.1% 포름산 함유 5% 물) 2.5 분 이어 용매 A 중 95% 용매 B 1 분 유지)로 측정하였다.
화합물 합성 일반 방법:
방법 1.
Figure 112015098651425-pct00234
단계 1. tert-부틸 4-(4-브로모벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (중간체 1)
N,N-디이소프로필에틸아민 (28.6 mL, 164 mmol)을 DMF (80 mL) 중의 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (10.18 g, 54.7 mmol) 및 4-브로모벤조일 클로라이드 (12.0 g, 54.7 mmol) 0℃ 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6h 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 생성 혼합물을 밤새 교반한 후 여과 및 건조하여 tert-부틸 4-(4-브로모벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (19.388 g, 52.5 mmol, 96 % 수율)을 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 369, 371 (M + 1).
단계 2. tert-부틸 4-(4'-클로로-2'-플루오로비페닐카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (1.565 g, 1.354 mmol)을 1,4-디옥산 (50 mL) 및 물 (10 mL) 중 tert-부틸 4-(4-브로모벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (5.00 g, 13.54 mmol), 4-클로로-2-플루오로페닐보론산 (2.95 g, 16.93 mmol), 및 탄산나트륨 (5.74 g, 54.2 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 5h 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과하고 농축하여 오랜지색 오일을 수득하였다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피로 실리카 겔에서 정제하여 (Biotage 100 g 컬럼, 0-50% 에틸 아세테이트-헥산으로 구배 용출) tert-부틸 4-(4'-클로로-2'-플루오로비페닐카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (5.508 g, 13.15 mmol, 97 % 수율)을 황갈색 고체로 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 419 (M + 1).
단계 3. (4'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)(피페라진-1-일)메타논 2,2,2-트리플루오로아세테이트
트리플루오로아세트산 (20.0 mL, 260 mmol)을 디클로로메탄 (100 mL) 중의 tert-부틸 4-(4'-클로로-2'-플루오로비페닐카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (11.35 g, 27.1 mmol) 용액에 첨가하고 용액을 실온에서 1.5h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 디에틸 에테르를 적가하여 분산시켜 (4'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)(피페라진-1-일)메타논 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (12.02 g, 27.8 mmol, 100 % 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 319 (M + 1).
단계 4. (4'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)(4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일)메타논
N,N-디이소프로필에틸아민 (9.12 mL, 52.2 mmol)을 DMF (50.0 mL) 중의 4'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)(피페라진-1-일)메타논 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (5.647 g, 13.05 mmol), 1-히드록시시클로프로판카르복실산 (1.332 g, 13.05 mmol), 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N′,N′-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (7.42 g, 19.57 mmol) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18h 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트 및 물로 분배되었다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 및 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 본 물질을 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제하여 (Biotage 100 g 컬럼, 0-5% 메탄올-에틸 아세테이트로 구배 용출) 회백색 고체를 수득하고 컬럼 크로마토그래피에서 실리카 겔로 더욱 정제하여 (Biotage 100 g 컬럼, 0-10% 메탄올-디클로로메탄으로 구배 용출) (4'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)(4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일)메타논 (1.554 g, 3.86 mmol, 30 % 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 403 (M + 1).
방법 2.
Figure 112015098651425-pct00235
단계 1. (4-브로모페닐)(피페라진-1-일)메타논 2,2,2-트리플루오로아세테이트
트리플루오로아세트산 (5.0 mL, 64.9 mmol)을 디클로로메탄 (25.0 mL)에 녹인 tert-부틸 4-(4- 브로모벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (2.00 g, 5.42 mmol) 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물에 디에틸 에테르를 적가하여 분산하여 (4-브로모페닐)(피페라진-1-일)메타논 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (1.992 g, 5.20 mmol, 96 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 269, 271 (M + 1).
단계 2. (4-(4-브로모벤조일)피페라진-1-일)(1-히드록시시클로프로필)메타논
N,N-디이소프로필에틸아민 (0.46 mL, 2.6 mmol)을 DMF (5.0 mL) 중의 (4-브로모페닐)(피페라진-1-일)메타논 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.250 g, 0.652 mmol), 1-히드록시시클로프로판카르복실산 (0.067 g, 0.652 mmol), 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N′,N′-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.371 g, 0.979 mmol) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 h 교반하였다. 반응 혼합물이 에틸 아세테이트 및 물로 분배되었다. 유기상을 염수로 세척, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 농축하여 오랜지색 오일을 얻었다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피에서 실리카 겔로 정제하여 (Biotage 25 g 컬럼, 0-5% 메탄올-디클로로메탄으로 구배 용출) (4-(4-브로모벤조일)피페라진-1-일)(1-히드록시시클로프로필)메타논 (0.195 g, 0.552 mmol, 85 % 수율)을 미약한 오랜지색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 353, 355 (M + 1).
단계 3. (4-(4-(벤조[d]티아졸-5-일)벤조일)피페라진-1-일)(1-히드록시시클로프로필)메타논
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.016 g, 0.014 mmol)을 디옥산 (1.5 mL) 및 물 (0.30 mL)에 용해된(4-(4-브로모벤조일)피페라진-1-일)(1-히드록시시클로프로필)메타논 (0.050 g, 0.142 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조[d]티아졸 (0.055 g, 0.212 mmol), 및 탄산나트륨 (0.060 g, 0.566 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파에서 50℃, 1 h 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피에서 실리카 겔로 정제하여 (Biotage 25 g 컬럼, 0-5% 메탄올-에틸 아세테이트로 구배 용출) (4-(4-(벤조[d]티아졸-5-일)벤조일)피페라진-1-일)(1-히드록시시클로프로필)메타논 (0.020 g, 0.049 mmol, 35 % 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 408 (M + 1).
방법 3.
Figure 112015098651425-pct00236
단계 1. tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트
디클로로메탄 (180 mL) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조산 (15 g, 60.5 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (11.26 g, 60.5 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 수화물 (4.63 g, 30.2 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 염산염 (12.75 g, 66.5 mmol), 및 트리에틸아민 (33.7 mL, 242 mmol) 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 (75 mL), 0.5 M HCl 용액 (75 mL), 및 다시 포화 중탄산나트륨 수용액 (75 mL)으로 세척하였다. 합쳐진 유기상을 농축하고 생성 고체를 1:1 메틸 tert-부틸 에테르/헥산 (200 mL) 용액에서 슬러리화 하였다. 상기 물질을 여과하고 건조하여 tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (20.03 g, 48.1 mmol, 80%)를 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 417 (M + 1).
단계 2 (Pd(PPh3)4). tert-부틸 4-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.028 g, 0.024 mmol)을 디옥산 (1.5 mL) 및 물 (0.30 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.050 g, 0.120 mmol), 2-브로모-1H-벤조[d]이미다졸 (0.035 g, 0.180 mmol), 및 탄산나트륨 (0.051 g, 0.480 mmol) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파에서 50℃, 3 h 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 실리카 겔에서 정제하여 (Biotage 10 g 컬럼, 0-50% 에틸 아세테이트-헥산으로 구배 용출) tert-부틸 4-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.027 g, 0.066 mmol, 55 % 수율)를 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 407 (M + 1).
단계 2 (X-Phos). tert-부틸 4-(4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트
디옥산 (2.5 mL) 및 물 (0.50 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.100 g, 0.240 mmol), 2-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘 (0.046 g, 0.300 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0.011 g, 0.012 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2′,4′,6′-트리이소프로필비페닐 (X-Phos, 0.011 g, 0.024 mmol), 및 탄산세슘 (0.235 g, 0.721 mmol) 혼합물을 마이크로파에서 80℃, 1 h 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하여 황갈색 오일을 얻었다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피에서 실리카 겔로 정제하여 (Biotage 25 g 컬럼, 0-50-100% 에틸 아세테이트-헥산으로 구배 용출) tert-부틸 4-(4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.056 g, 0.138 mmol, 57 % 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 407 (M + 1).
단계 3. (4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)(피페라진-1-일)메타논 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (중간체 2)
트리플루오로아세트산 (1.0 mL, 12.98 mmol)을 디클로로메탄 (3.0 mL)에 녹인 tert-부틸 4-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.027 g, 0.066 mmol) 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 1.5 h 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물에 디에틸 에테르를 적가하여 분산하고 여과하여 (4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)(피페라진-1-일)메타논 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.028 g, 0.067 mmol, 100 % 수율)를 갈색 막 형태로 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 307 (M + 1).
단계 4. (4-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)벤조일)피페라진-1-일)(1-히드록시시클로프로필)메타논
DIEA (0.047 mL, 0.266 mmol)를 DMF (1.0 mL) 중의 (4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)(피페라진-1-일)메타논 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.028 g, 0.067 mmol), 1-히드록시시클로프로판카르복실산 (7.14 mg, 0.070 mmol), 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N′,N′-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.038 g, 0.100 mmol) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20 h 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물이 에틸 아세테이트 및 물로 분배되었다. 수상을 분리하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척, 무수 황산나트륨으로 건조, 및 여과하여 갈색 오일을 얻었다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피에서 실리카 겔로 정제하여 (Biotage 10 g 컬럼, 0-5% 메탄올-에틸 아세테이트로 구배 용출) (4-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)벤조일)피페라진-1-일)(1-히드록시시클로프로필)메타논 (0.004 g, 10.24 umol, 15 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 391 (M + 1).
방법 4.
Figure 112015098651425-pct00237
단계 1. 메틸 4-(벤조[d]옥사졸-2-일)벤조에이트
염화티오닐 (10 mL, 137 mmol)을 모노-메틸 테레프탈레이트 (5.00 g, 27.8 mmol)에 첨가하였다. DMF 한 방울을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2 h 가열하였다. 과잉 염화티오닐을 제거하고, 잔류물을 2-아미노페놀 (3.03 g, 27.8 mmol) 및 디옥산 (60 mL)으로 처리하였다. 메탄술폰산 (5.59 mL, 86 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류하면서 18 h 동안 가열하였다. 용액을 농축하고 잔류물은 디클로로메탄 및 포화 중탄산나트륨 수용액으로 분배되었다. 수상을 분리하고 디클로로메탄으로 세척하고 합쳐진 유기상을 염수로 세척, 여과, 및 농축하여 갈색 고체를 얻었다. 상기 물질에 메탄올로 분산하고, 여과하고, 건조하여 메틸 4-(벤조[d]옥사졸-2-일)벤조에이트 (4.827 g, 19.06 mmol, 69 % 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 254 (M + 1).
단계 2 (LiOH). 4-(벤조[d]옥사졸-2-일)벤조산
수산화리튬 (0.894 g, 37.3 mmol)을 THF (25 mL), 메탄올 (25 mL), 및 물 (25 mL)의 메틸 4-(벤조[d]옥사졸-2-일)벤조에이트 (4.728 g, 18.67 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 h 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 수용액을 1 N HCl 수용액으로 pH=5-6로 산성화하였다. 생성된 회백색 침전물을 여과하고 건조하여 4-(벤조[d]옥사졸-2-일)벤조산 (3.846 g, 16.08 mmol, 86 % 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 240 (M + 1).
단계 2 (NaOH). 4-(5-시아노벤조[d]옥사졸-2-일)벤조산
수산화나트륨 (0.067 g, 1.675 mmol)을 THF (4.0 mL) 및 물 (2.00 mL) 중의 메틸 4-(5-시아노벤조[d]옥사졸-2-일)벤조에이트 (0.233 g, 0.837 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 h 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 수용액을 1 N HCl 수용액으로 pH=5-6로 산성화하였다. 생성된 회백색 침전물을 여과하고 건조하여 4-(5-시아노벤조[d]옥사졸-2-일)벤조산 (0.176 g, 0.666 mmol, 80 % 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, pos.ion) m/z: 265 (M + 1).
단계 3. tert-부틸 4-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트
염화티오닐 (25.0 mL, 343 mmol)을 4-(벤조[d]옥사졸-2-일)벤조산 (3.5 g, 14.63 mmol)에 첨가하였다. DMF 한 방울을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 1 h 가열하였다. 과잉 염화티오닐을 제거하고 DMF (40 mL)를 첨가하였다. tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (2.72 g, 14.63 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (7.67 mL, 43.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5 h 교반하였다. 물을 첨가하고 생성된 혼합물을 교반한 후 여과, 건조하여 tert-부틸 4-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (5.006 g, 12.29 mmol, 84 % 수율)을 미약한 황갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 408 (M + 1).
단계 4. (4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)(피페라진-1-일)메타논 2,2,2-트리플루오로아세테이트
트리플루오로아세트산 (10.0 mL, 130 mmol)을 디클로로메탄 (50 mL)에 녹인 tert-부틸 4-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (5.006 g, 12.29 mmol) 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 5 h 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물에 디에틸 에테르를 적가하여 분산시키고 여과하여 (4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)(피페라진-1-일)메타논 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (5.501 g, 13.06 mmol, 100 % 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 308 (M + 1).
단계 5 (산염화물 커플링). (4-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)벤조일)피페라진-1-일)(1-히드록시시클로프로필)메타논
염화티오닐 (2.0 mL, 27.4 mmol)을 1-히드록시시클로프로판카르복실산 (0.115 g, 1.123 mmol)에 첨가하였다. DMF 한 방울을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 1 h 가열하였다. 과잉 염화티오닐을 제거하여 갈색 오일을 얻었다. 상기 물질을 디클로로메탄 (3.0 mL) 중의(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)(피페라진-1-일)메타논 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.338 g, 0.802 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.70 mL, 4.01 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제하여 (Biotage 25 g 컬럼, 0-5% 메탄올-에틸 아세테이트로 구배 용출) (4-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)벤조일)피페라진-1-일)(1-히드록시시클로프로필)-메타논 (0.208 g, 0.531 mmol, 66 % 수율)을 분홍색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 392 (M + 1).
단계 5 (HBTU 커플링). (4-(4-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)벤조일)피페라진-1-일)(1-히드록시시클로프로필)메타논
N,N-디이소프로필에틸아민 (0.376 mL, 2.150 mmol)을 DMF (5.0 mL) 중의 (4-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)(피페라진-1-일)메타논 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.245 g, 0.537 mmol), 1-히드록시시클로프로판카르복실산 (0.058 g, 0.564 mmol), 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N′,N′-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU, 0.306 g, 0.806 mmol) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20h 교반하였다. 물을 첨가하고 생성 침전물을 여과하고 건조하였다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제하여 (Biotage 50 g 컬럼, 0-5% 메탄올-에틸 아세테이트로 구배 용출) (4-(4-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)벤조일)피페라진-1-일)(1-히드록시시클로프로필)메타논 (0.136 g, 0.319 mmol, 59 % 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 426 (M + 1).
방법 5.
Figure 112015098651425-pct00238
(4-(2-클로로-4-(퀴놀린-6-일)벤조일)피페라진-1-일)(1-히드록시시클로프로필)메타논의 제조
4-브로모-2-클로로벤조산 (1,4-디옥산 중 0.2 M, 180 uL, 0.036 mmol)을 1,4-디옥산 중 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 용액 (0.2 M 용액)에 5% N,N-디이소프로필에틸아민, 150 uL, 0.03 mmol)와 함께 첨가하였다. (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP, 1,2-디클로로에탄 중0.5 M 용액, 72 uL, 0.036 mmol)을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 진탕기에 두었다. 퀴놀린-6-일보론산 (1,4-디옥산 중 0.2 M 용액, 225 uL, 0.045mmoL) 및 인산칼륨 (1 M 수용액, 150 uL, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 이어 질소 분위기에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 용액 (0.02 M 톨루엔, 75 uL, 1.5 umol)을 첨가하고, 생성 혼합물을 질소 분위기의 글로브 박스에서 진탕기에 두고 80℃에서 밤샘 가열하였다. rt로 냉각한 후, 혼합물을 염수 (0.30 mL) 및 에틸 아세테이트 (0.5 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 수층을 다시 에틸 아세테이트 (0.6 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고 잔류물을 메탄올 (400 uL)로 다시 녹였다. HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4 N, 75 uL, 0.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 진탕기에서 50℃에서 1 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 건조하고 잔류물을 디메틸아세트아미드 (200 uL) 중의10% N,N-디이소프로필에틸아민 용액에 다시 용해시켰다. 1-히드록시시클로프로판카르복실산 (1,4-디옥산 중 0.2 M, 225 uL, 0.045 mmol) 이어 BOP 용액 (1,2-DCE 중 0.5 M, 90 uL, 0.045 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 진탕기에 두었다. 이어 반응 혼합물을 수산화나트륨 용액 (염수에서 1 N, 0.45 mL) 및 에틸 아세테이트 (0.5 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트 (0.6 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축하고 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 (다음 조건들로 Waters Autopurification MS-directed HPLC 분취용 분별 회수: 컬럼: Waters XBridge OBD C18, 5um, 19x50mm; 유량 20mL/min; 이동상, 0.1% 수산화암모늄 수용액 (A) 및 0.1% 수산화암모늄의 메탄올 (B), 하기 구배로 운전, 0 내지 2 분 (15%B), 2 내지 6 분 (15-100%B); 전자분무 이온화 모드에서 검출기 ZQ 질량 검출기) (4-(2-클로로-4-(퀴놀린-6-일)벤조일)피페라진-1-일)(1-히드록시시클로프로필)메타논 (5.9 mg, 14 umol, 45% 수율)을 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 436 (M + 1).
방법 6.
Figure 112015098651425-pct00239
단계 1. tert-부틸 4-(4-(벤조[d]티아졸-2-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.313 g, 0.271 mmol)을 DMF (25 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-브로모벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.00 g, 2.71 mmol), 2-(트리부틸스타닐)벤조[d]티아졸 (1.00 mL, 2.84 mmol), 염화리튬 (0.230 g, 5.42 mmol), 및 요오드화구리 (I) (0.026 g, 0.135 mmol) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 h, 이어 90℃에서 8 h 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 여과액은 디클로로메탄 및 물로 분배되었다. 유기상을 분리하고 염수로 세척, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 농축하여 오랜지색 오일을 얻었다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피에서 실리카 겔로 정제하여 (Biotage 50 g 컬럼, 0-50% 에틸 아세테이트-헥산으로 구배 용출) tert-부틸 4-(4-(벤조[d]티아졸-2-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.586 g, 1.384 mmol, 51 % 수율)를 갈색 고체로 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 424 (M + 1).
단계 2. (4-(벤조[d]티아졸-2-일)페닐)(피페라진-1-일)메타논 2,2,2-트리플루오로아세테이트
트리플루오로아세트산 (1.00 mL, 13.0 mmol)을 디클로로메탄 (5.0 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(벤조[d]티아졸-2-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.586 g, 1.38 mmol) 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 3 h 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물에 디에틸 에테르를 적가하여 분산하고 여과하여 (4-(벤조[d]티아졸-2-일)페닐)(피페라진-1-일)메타논 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.542 g, 1.239 mmol, 90 % 수율)를 황갈색 고체로 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 324 (M + 1).
단계 3. (4-(4-(벤조[d]티아졸-2-일)벤조일)피페라진-1-일)(1-히드록시시클로프로필)메타논
N,N-디이소프로필에틸아민 (0.87 mL, 5.0 mmol)을 DMF (5.0 mL) 중의 (4-(벤조[d]티아졸-2-일)페닐)(피페라진-1-일)메타논 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.542 g, 1.239 mmol), 1-히드록시시클로프로판카르복실산 (0.133 g, 1.301 mmol), 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N′,N′-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.705 g, 1.859mmol) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 h 교반하였다. 물을 첨가하고 생성된 침전물을 여과하고 건조하였다 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피에서 실리카 겔로 정제하여 (Biotage 50 g 컬럼, 0-5% 메탄올-에틸 아세테이트로 구배 용출) (4-(4-(벤조[d]티아졸-2-일)벤조일)피페라진-1-일)(1-히드록시시클로프로필)메타논 (0.235 g, 0.577 mmol, 47 % 수율)을 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 408 (M + 1).
방법 7.
Figure 112015098651425-pct00240
5-(4-(4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-1H-인돌-3-카르보니트릴의 제조:
tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (1,4-디옥산 중 0.2 M, 100 uL, 0.02 mmol) 용액에, 5-브로모-1H-인돌-3-카르보니트릴(1,4-디옥산 중 0.2 M, 100 uL, 0.02 mmol) 및 인산칼륨 용액 (1 M 수용액, 100 uL, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 질소를 통과시키면서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (톨루엔 중 0.02 M, 50 uL, 1 umol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 질소 분위기의 글로브 박스에 있는 진탕기에 두고 80℃에서 밤새 가열하였다. rt로 냉각 후, 혼합물을 0.35 mL 염수 및 0.5 mL 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트 (0.6 mL)로 다시 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축하고 잔류물을 200 uL 메탄올로 녹였다. HCl 용액 (50 uL, 1,4-디옥산 중 4 N, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 진탕기에 두었다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고 잔류물을 디메틸아세트아미드 중 10% N,N-디이소프로필에틸아민 용액 (200 uL)에 녹였다. 1-히드록시시클로프로판카르복실산 (1,4-디옥산 중 0.2 M, 120 uL, 0.024 mmol), 이어 BOP 용액 (1,2-디클로로에탄 중0 .5 M, 48 uL, 0.024 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 진탕기에 두었다. 이어 반응 혼합물을 염수 중 0.45 mL 1N NaOH 및 0.5 mL 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 분리하고 수층을 다시 에틸 아세테이트 (0.6 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축하고 잔류물을 하기 조건들에서 HPLC로 정제하였다: Waters Autopurification MS-directed HPLC 분취용 분별 회수: 컬럼: Waters XBridge OBD C18, 5um, 19x50mm; 유량 20ml/min; 이동상, 0.1% 수산화암모늄 수용액 (A) 및 0.1% 수산화암모늄의 메탄올 (B), 하기 구배로 운전, 0 내지 2 분 (15%B), 2 내지 6 분 (15-100%B); 전자분무 이온화 모드에서 검출기 ZQ 질량 검출기) 5-(4-(4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-1H-인돌-3-카르보니트릴 (3.5 mg, 8.4 umol, 42% 수율)을 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 415 (M + 1).
방법 8.
Figure 112015098651425-pct00241
1-(4-(비페닐카르보닐)파이페라진-1-일)-2-메톡시-2-메틸프로판-1-온
수소화나트륨 (9.08 mg, 0.227 mmol)을 DMF (4 mL)에 녹인 1-(4-(비페닐카르보닐)피페라진-1-일)-2-히드록시-2-메틸프로판-1-온 (32 mg, 0.091 mmol) 용액에 첨가하였다. 실온에서 30 분 교반 후, 요오드화메틸 (0.028 mL, 0.454 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤배 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 분취용 역상 HPLC (20 mL/min, 10 분, 구배 15% -85% CH3CN, 0.01% HCO2H, XTerra Prep MS C18 OBD 5uM, 19X100 mm 컬럼)에서 정제하여 1-(4-(비페닐카르보닐)피페라진-1-일)-2-메톡시-2-메틸프로판-1-온 (12.2 mg, 37%)을 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 367 (M + 1).
방법 9.
Figure 112015098651425-pct00242
(4-(2-클로로-4-(퀴놀린-6-일)벤조일)피페라진-1-일)(1-히드록시시클로프로필)메타논의 제조
tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 용액 (5% N,N-디이소프로필에틸아민과 함께 1,4-디옥산 중 0.2 M, 150 uL, 0.03 mmol)에, 4-페녹시벤조산 (0.2 M 1,4-디옥산, 150 uL, 0.03 mmol), 이어 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 용액 (BOP, 1,2-디클로로에탄에서 0.5 M, 66 uL, 0.033 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 2 시간 진탕기에 두었다. 염산 용액 (1,4-디옥산에서 4 N, 75 uL)을 첨가하고 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 진탕기에 두었다. 실온 냉각 후, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 디메틸아세트아미드 중 10% 디이소프로필에틸 아민 용액 (200 uL)에서 재-용해하였다. 1-히드록시시클로프로판카르복실산 (0.2 M 1,4-디옥산, 180 uL, 0.036 mmol)을 혼합물에, 이어 BOP 용액 (1,2-디클로로에탄에서 0.5 M, 72 uL, 0.036 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 진탕기에 두었다. 이어 반응 혼합물을 수산화나트륨 용액 (염수 중 1 N, 0.45 mL) 및 에틸 아세테이트 (0.5 mL)으로 희석하였다. 유기층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트 (0.6 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축하고 잔류물을 하기 조건들에서 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 (Waters Autopurification MS-directed HPLC 분취용 분별 회수: 컬럼: Waters XBridge OBD C18, 5um, 19x50mm; 유량 20ml/min; 이동상, 0.1% 수산화암모늄 수용액 (A) 및 0.1% 수산화암모늄의 메탄올 (B), 하기 구배로 운전, 0 내지 2 분 (15%B), 2 내지 6 분 (15-100%B); 전자분무 이온화 모드에서 검출기 ZQ 질량 검출기) (4-(2-클로로-4-(퀴놀린-6-일)벤조일)피페라진-1-일)(1-히드록시시클로프로필)메타논 (4.1 mg, 11 umol, 37% 수율)을 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 367 (M + 1).
방법 10.
Figure 112015098651425-pct00243
단계 1. tert-부틸 4-(3-클로로-4-(1H-인돌-5-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (9 mL) 중 tert-부틸 4-(4-브로모-3-클로로벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (505 mg, 1.25 mmol) 용액에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌 (365 mg, 1.5 mmol), 인산칼륨 (1.06 g, 5 mmol) 및 물 (3 mL)을 첨가하였다. 혼합물에 질소를 통과시키고 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (72.2 mg, 0.063 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀폐하고 80℃에서 밤새 가열하였다. 실온 냉각 후, 혼합물을 물 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축하여 tert-부틸 4-(3-클로로-4-(1H-인돌-5-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (578 mg, 1.31 mmol, 100% 수율)을 얻었다. 조질 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 440 (M + 1).
단계 2. (4-(3-클로로-4-(1-이소프로필-1H-인돌-5-일)벤조일)피페라진-1-일)(1-히드록시시클로프로필)메타논
수소화나트륨 (광유에서 60%, 1.6 mg, 0.040 mmol) 및 DMF (0.1 mL)이 채워진 바이알에, tert-부틸 4-(3-클로로-4-(1H-인돌-5-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (DMF, 중 0.2 M, 0.1 mL, 0.02 mmol), 이어 2-요오도프로판 (DMF 중 0.2 M, 0.2 mL, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 30 분 동안 실온에서 진탕기에 두었다. 이어 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (0.3 mL)에 녹이고 HCl 용액 (4 N 1,4-디옥산, 50 uL)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 진탕기에 두었다. 실온 냉각 후, 혼합물을 농축하였다 잔류물을 디메틸아세트아미드 (0.2 mL)의 5% N,N-디이소프로필에틸아민 용액에 녹이고 1-히드록시시클로프로판카르복실산 (0.2 M 1,4-디옥산, 120 uL, 0.024 mmol), 이어 BOP 용액 (1,2-디클로로에탄 중0.5 M, 48 uL , 0.024 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 진탕기에 두었다. 반응 혼합물을 수산화나트륨 용액 (염수 중 1 N, 0.45 mL) 및 에틸 아세테이트 (0.5 mL)으로 희석하였다. 유기층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트 (0.6 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축하고 잔류물을 다음 조건들로 고성능 액체 크로마토그래피에 정제하여 (Waters Autopurification MS-directed HPLC 분취용 분별 회수: 컬럼: Waters XBridge OBD C18, 5um, 19x50mm; 유량 20ml/min; 이동상, 0.1% 수산화암모늄 수용액 (A) 및 0.1% 수산화암모늄의 메탄올 (B), 하기 구배로 운전, 0 내지 2 분 (15%B), 2 내지 6 분 (15-100%B); 전자분무 이온화 모드에서 검출기 ZQ 질량 검출기) (4-(3-클로로-4-(1-이소프로필-1H-인돌-5-일)벤조일)피페라진-1-일)(1-히드록시시클로프로필)메타논 (2.2 mg, 4.7 umol, 24% 수율)을 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 466 (M + 1).
방법 11.
Figure 112015098651425-pct00244
단계 1. tert-부틸 4-(3'-아미노-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트
DMF (20 mL) 중 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (745 mg, 4 mmol) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.43 mL, 8 mmol), 이어 3'-아미노비페닐-4-카르복실산 (853 mg, 4 mmol) 및 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP, 2.12 g, 4. 8 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 이어 혼합물을 교반하면서 얼음-물 (40 mL)에 부었다. 침전물을 여거하고, 물로 세척하고 기건하여 tert-부틸 4-(3'-아미노비페닐카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (1.2 g, 3.15 mmol, 79% 수율)를 얻었다. 생성물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 382 (M + 1).
단계 2. N-(4'-(4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)-[1,1'-비페닐]-3-일)벤젠술폰아미드 또는 에틸 (4'-(4-(1-히드록시시클로프로판-1-카르보닐)피페라진-1-카르보닐)-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바메이트
tert-부틸 4-(3'-아미노비페닐카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (1,4-디옥산 중 0.2 M, 150 uL, 0.03 mmol) 용액에 피리딘 (9.7 uL, 0.12 mmol) 이어 벤젠술포닐 클로라이드 (1,4-디옥산 중 0.2 M, 300 uL, 0.06 mmol) 또는 에틸 카르보노클로리데이트 (1,4-디옥산 중 0.2 M, 300 uL, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 80℃에서 밤새 진탕기에 두었다. 반응 혼합물을 수산화나트륨 용액 (염수 중 1 N, 0.45 mL) 및 에틸 아세테이트 (0.6 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트 (0.6 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (200uL)에 녹이고 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4 N, 75 uL)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1 시간 진탕기에 두었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 10% N,N-디이소프로필에틸아민 (200 uL)이 혼합된 디메틸아세트아미드 용액에 녹였다. 1-히드록시시클로프로판카르복실산 (1,4-디옥산 중 0.2 M, 180 uL, 0.036 mmol) 이어 BOP 용액 (1,2-디클로로에탄 중 0.5 M, 72 uL, 0.036 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 진탕기에 두었다. 이어 반응 혼합물을 수산화나트륨 용액 (염수 중 1 N, 0.45 mL) 및 에틸 아세테이트 (0.5 mL)으로 희석하였다. 유기층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트 (0.6 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축하고 잔류물을 다음 조건들에서 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 (Waters Autopurification MS-directed HPLC 분취용 분별 회수: 컬럼: Waters XBridge OBD C18, 5um, 19x50mm; 유량 20ml/min; 이동상, 0.1% 수산화암모늄 수용액 (A) 및 0.1% 수산화암모늄의 메탄올 (B), 하기 구배로 운전, 0 내지 2 분 (15%B), 2 내지 6 분 (15-100%B); 전자분무 이온화 모드에서 검출기 ZQ 질량 검출기) N-(4'-(4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)비페닐-3-일)벤젠술폰아미드 (7.8 mg, 15 umol, 51% 수율)를 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 506 (M + 1).
방법 12.
Figure 112015098651425-pct00245
N-(4'-(4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)비페닐-3-일)옥세탄-3-카르복스아미드 제조
(3'-아미노비페닐-4-일)(4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일)메타논 (0.168 g, 0.460 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.241 mL, 1.379 mmol) 및 옥세탄-3-카르복실산 (0.055 g, 0.506 mmol)을 DMF (5 mL)에서 혼합하였다. O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N′,N′-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.244 g, 0.644 mmol)를 첨가하여 연황색 용액이 되었다. 이것을 18 h 교반하였다. N,N-디이소프로필에틸 아민 (0.120 mL, 0.687 mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N′,N′-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.18 g, 0.474 mmol), 및 옥세탄-3-카르복실산 (0.025 g, 0.244 mmol)을 첨가하였다. 5 h 동안 교반을 계속하였다. 반응물을 10 mL 물로 희석하고 교반하였다. 또 다른 15 mL 물을 첨가하고 수성 유화액을 50 mL 디클로로메탄 및 이어 20 mL 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 20 mL 물로, 이어 20 mL 염수로 세척하고, MgSO4로 건조 및 농축하였다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제하였다 (Biotage 25 g 컬럼, 0-6% 메탄올/디클로로메탄으로 구배 용출). 얻어진 물질을 2차 실리카 겔 컬럼에서 재-정제하였다 (Biotage 25 g 컬럼, 4-6.5% 메탄올/디클로로메탄). 분획물을 농축하여 황색 막을 얻었다. 상기 물질을 40 mL 디클로로메탄으로 취하고 5 mL 희석 NaHCO3으로 2회 및 5 mL 염수로 1회 세척하였다. 용액을 MgSO4로 건조하고 농축하여 황색 오일을 얻었다. 상기 오일을 디클로로메탄으로 취하여 헥산으로 분산시켰다. 여과하여 N-(4'-(4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)비페닐-3-일)옥세탄-3-카르복스아미드 (0.036 g, 0.076 mmol, 17%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 450 (M+1).
방법 13.
Figure 112015098651425-pct00246
단계 1. 6-플루오로벤조[d]옥사졸-2(3H)-티온
250-mL 환저 플라스크에, 2-아미노-5-플루오로페놀 (8 g, 62.93 mmol, 1.00 당량), 에톡시(포타시오술파닐)메탄티온 (11.1 g, 69.25 mmol, 1.10 당량), 에탄올 (150 mL)을 투입하였다. 생성된 용액을 밤새 오일조에서 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 수조로 실온 냉각한 후 진공 하에서 농축하였다. 생성 슬러리를 150 mL 물로 희석하고 아세트산으로 pH 값을 5로 조정하여 침전시켰다. 고체를 여과하여 회수하고 오븐에서 건조하였다. 이로써 9.2 g (86%)의 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z) 170 [M+H]+
단계 2. 2-클로로-6-플루오로벤조[d]옥사졸
500-mL 환저 플라스크에, 6-플루오로-2,3-디히드로-1,3-벤즈옥사졸-2-티온 (9.2 g, 54.38 mmol, 1.00 당량), 염화티오닐 (200 mL) 및 DMF(0.5 mL)을 넣었다. 생성 용액을 6 h 동안 80℃ 오일조에서 교반하였다. 반응 후, 과잉 SOCl2를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 에틸 아세테이트/석유에테르 (0/100~7/93)와 함께 인가하였다. 분획물을 회수하고 진공 농축하였다. 이로써 3.5 g (38%)의 표제 화합물을 갈색 오일을 얻었다. LC-MS (ES, m/z) 172 [M+H]+
단계 3. 4-브로모-2-플루오로벤조일 클로라이드
250-mL 환저 플라스크에, 4-브로모-2-플루오로벤조산 (10 g, 45.66 mmol), 염화티오닐 (50 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.1 mL)를 넣었다. 생성 혼합물을 2 h 동안 80℃에서 교반하였다. 실온 냉각 후, 용액을 진공에서 농축하였다. 이로써 10 g (92%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 얻었다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 4. tert-부틸 4-(4-브로모-2-플루오로벤조일)피페라진-1-카르복실레이트
250-mL 환저 플라스크에, N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중의 4-브로모-2-플루오로벤조일 클로라이드 (10 g, 42.11 mmol, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 이어 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (7.88 g, 42.31 mmol, 1.00 당량)을 여러 분량으로 첨가하였다. 다음 DIEA (16.25 g, 125.74 mmol, 2.99 당량)을 첨가하였다. 생성 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성물은 400 mL H2O를 첨가하여 침전되었다. 여과하여 고체를 회수하고 오븐 건조하였다. 이로써 14 g (86%) 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z) 387, 389 [M+H]+
단계 5. tert-부틸 4-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (중간체 3)
불활성 질소 분위기로 퍼징하고 유지되는 2000-mL 환저 플라스크에, N,N-디메틸포름아미드 (800 mL) 중의 tert-부틸 4-[(4-브로모-2-플루오로페닐)카르보닐]피페라진-1-카르복실레이트 (57 g, 147.19 mmol, 1.00 당량) 용액, 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1,3,2-디옥사보로란e (76.2 g, 300.07 mmol, 2.01 당량), PdCl2(dppf) (11 g, 15.03 mmol, 0.10 당량), KOAc (44.1 g, 449.36 mmol, 3.00 당량)을 넣었다. 생성 혼합물을 밤새 70℃에서 교반하였다. 실온 냉각 후, 혼합물을 3 L H2O에 부었다. 여과하여 고체를 회수하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (3:7)로 실리카 겔 컬럼에서 더욱 정제하였다. 회수된 분획물을 합쳐 진공에서 농축하였다. 이로써 30 g (47%)의 표제 화합물을 담갈색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z) 435 [M+H]+
단계 6. tert-부틸 4-(2-플루오로-4-(6-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트
불활성 질소 분위기로 퍼징하고 유지되는 100-mL 환저 플라스크에, 톨루엔 (24 mL) 중 tert-부틸 4-[[2-플루오로-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]카르보닐]피페라진-1-카르복실레이트 (1.26 g, 2.90 mmol, 1.00 당량) 용액, 2-클로로-6-플루오로-1,3-벤즈옥사졸 (500 mg, 2.91 mmol, 1.00 당량), Pd(PPh3)4 (336 mg, 0.29 mmol, 0.10 당량), 탄산나트륨 (12 mL, 2M), 에탄올 (3.3 mL)을 투입하였다. 생성 혼합물을 밤새 95℃에서 교반하였다. 실온 냉각 후, 생성 용액을 30 ml 물로 희석하고 2x30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산나트륨에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 EA/DCM (3/10)와 함께 적용하였다. 이로써 1.1 g (86%)의 표제 화합물을 회색 고체로 얻었다. LC-MS (ES, m/z) 444 [M+H]+
단계 7. (2-플루오로-4-(6-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)(피페라진-1-일)메타논
250-mL 환저 플라스크에, 디클로로메탄 (100 mL) 중 tert-부틸 4-[[2-플루오로-4-(6-플루오로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]카르보닐]피페라진-1-카르복실레이트 (1.1 g, 2.48 mmol, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 염화수소 가스를 상부에 도입하였다. 생성 용액을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하여 회수한 후 물에 녹이고 중탄산나트륨으로 pH 6~7로 조정하였다. 이어 여과하여 고체를 회수하고 오븐 건조하였다. 이로써 700 mg (82%)의 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z) 344 [M+H]+
단계 8. (4-(2-플루오로-4-(6-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)벤조일)피페라진-1-일)(1-히드록시시클로프로필)메타논
50-mL 환저 플라스크에, N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중의 6-플루오로-2-[3-플루오로-4-[(피페라진-1-일)카르보닐]페닐]-1,3-벤즈옥사졸 (538 mg, 1.57 mmol, 1.00 당량) 용액, 1-히드록시시클로프로판-1-카르복실산 (160 mg, 1.57 mmol, 1.00 당량), HBTU (891 mg, 2.35 mmol, 1.50 당량), DIEA (809 mg, 6.26 mmol, 4.00 당량)을 투입하였다. 생성 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어 반응 혼합물을 30 mL 물로 희석하였다. 생성 용액을 2X20 mL 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합하여 무수 황산나트륨에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (7:1)와 함께 실리카 겔 컬럼에 걸었다. 분획물을 회수하고 농축하였다. 상기 생성물을 10/1 비율의 EA/P에서 재-결정화하였다. 이로써 206.7 mg (30%)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다. LC- MS (ES, m/z) 428 [M+H]+
방법 14.
Figure 112015098651425-pct00247
단계 1. tert-부틸 4-(4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트
100-mL 환저 플라스크에, tert-부틸 4-[[4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]카르보닐]피페라진-1-카르복실레이트 (832 mg, 2.00 mmol, 1.00 당량), 5-브로모-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸 (422 mg, 2.00 mmol, 1.00 당량), Pd(PPh3)4 (232 mg, 0.20 mmol, 0.10 당량), 탄산나트륨 (2N, 5 mL), 톨루엔 (10 mL), 에탄올 (3 mL)을 투입하였다. 생성 혼합물을 95℃로 오일조에서 밤새 교반하였다. 실온 냉각 후, 생성 용액을 10 mL 물로 희석하고, 3X20 mL 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층들을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (0/100~100/0)와 함께 실리카 겔 컬럼에 인가하였다. 회수된 분획물들을 모아 진공에서 농축하였다. 이로써 800 mg (95%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 421 [M+H]+
단계 2. (4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)페닐)(피페라진-1-일)메타논 염산염
100-mL 환저 플라스크에, tert-부틸 4-[[4-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)페닐]카르보닐]피페라진-1-카르복실레이트 (800 mg, 1.90 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (20 mL)을 투입하였다. 이어 HCl 가스를 주입하였다. 생성 용액을 1.5 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하여 회수하고 진공 건조하였다. 이로써 580 mg (95%)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 321 [M+H]+
단계 3. tert-부틸 (1-(4-(4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)벤조일)피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)카르바메이트
50-mL 환저 플라스크에, 1-메틸-5-[4-[(피페라진-1-일)카르보닐]페닐]-1H-1,3-벤조디아졸 염산염 (580 mg, 1.63 mmol, 1.00 당량), 1-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]시클로프로판-1-카르복실산 (360 mg, 1.79 mmol, 1.10 당량), HBTU (927 mg, 2.44 mmol, 1.50 당량), DIEA (841 mg, 6.51 mmol, 4.00 당량), N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)를 투입하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성 용액을 60 mL 물로 희석하고, 3x60 mL 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층들을 모아, 무수 황산나트륨에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (80/20)과 함께 실리카 겔 컬럼에 인가하였다. 회수된 분획물들을 모아 진공에서 농축하였다. 이로써 800 mg (정량)의 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 504 [M+H]+
단계 4. (4-(1-아미노시클로프로판-1-카르보닐)피페라진-1-일)(4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)페닐)메타논
100-mL 환저 플라스크에, tert-부틸 N-[1-[(4-[[4-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)페닐]카르보닐]피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로필]카르바메이트 (800 mg, 1.59 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (50 mL)을 넣었다. 이어 HCl 가스를 1.5 h 동안 실온에서 주입하였다. 고체를 여과하여 회수하고 DCM (50 mL)으로 세척하였다. 이어 고체를 5 mL 물에 녹였다. 용액의 pH 값을 탄산칼륨 (2M)으로 8로 조정하였다. 생성 혼합물을 2x50 mL 디클로로메탄으로 추출하고 유기층들을 모아 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 분취용-HPLC로 하기 조건들로 정제하였다 (Waters III): 컬럼, Xbridge Rp18 19*150; 이동상, 물 (0.05% NH4HCO3) 및 MeCN (10 분 간 15% CH3CN 75%까지); 검출기, UV 220＆254nm. 이로써 93.1 mg (15%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ES, m/z) 404[M+H]+
방법 15.
Figure 112015098651425-pct00248
단계 1. 4-브로모-2-플루오로벤조일 클로라이드
250-mL 환저 플라스크에, 4-브로모-2-플루오로벤조산 (10 g, 45.66 mmol, 1.00 당량), 염화티오닐 (50 mL), N,N-디메틸포름아미드 (0.1 mL)를 넣었다. 생성 용액을 2 h 동안 80℃에서 교반하였다. 실온 냉각 후, 생성 혼합물을 진공에서 농축하였다. 이로써 10 g (92%)의 표제 화합물을 연황색 오일로 얻었다. 생성물을 더욱 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. tert-부틸 4-(4-브로모-2-플루오로벤조일)피페라진-1-카르복실레이트
250-mL 환저 플라스크에, N,N-디메틸포름아미드 (100 mL)에 녹인 4-브로모-2-플루오로벤조일 클로라이드 (10 g, 42.11 mmol, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 이어 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (7.88 g, 42.31 mmol, 1.00 당량)를 분할하여 첨가하였다. 이어 여기에 DIEA (16.25 g, 125.74 mmol, 2.99 당량)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 300 mL 물에 부었다. 고체를 여과하여 회수하고 진공 건조하였다. 이로써 14 g (86%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 387, 389[M+H]+
단계 3. tert-부틸 4-(4'-클로로-2',3-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트
불활성 질소 분위기로 퍼징하고 유지되는100-mL 환저 플라스크에, 톨루엔 (10 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-브로모-2-플루오로벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (1 g, 2.58 mmol, 1.00 당량) 용액, (4-클로로-2-플루오로페닐)보론산 (540 mg, 3.10 mmol, 1.20 당량), Pd(PPh3)4 (358 mg, 0.31 mmol, 0.12 당량), 탄산나트륨(수중 2 M, 5 mL), 에탄올 (1.4 mL)을 투입하였다. 생성 혼합물을 밤새 105℃에서 교반하였다. 실온 냉각 후, 생성 용액을 20 mL H2O로 희석하고 3X20 mL 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층들을 모아, 3X20 mL 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (3:7)와 함께 실리카 겔 컬럼에 인가하였다. 회수된 분획물들을 모아 진공에서 농축하였다. 이로써 1 g (89%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 437[M+H]+
단계 4. (4'-클로로-2',3-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)(피페라진-1-일)메타논염산염
100-mL 환저 플라스크에, tert-부틸 4-(4'-클로로-2',3-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (1 g, 2.28 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산 (4 M, 30 mL) 중 염산을 넣었다. 생성 용액을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 생성 혼합물을 진공에서 농축하였다. 이로써
600 mg (78%)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 337[M+H]+
단계 5. (4-(4'-클로로-2',3-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피페라진-1-일)(1-히드록시시클로프로필)메타논
100-mL 환저 플라스크에, (4'-클로로-2',3-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)(피페라진-1-일)메타논 염산염 (500 mg, 1.48 mmol, 1.00 당량) , N,N-디메틸포름아미드 (20 mL), 1-히드록시시클로프로판-1-카르복실산 (166 mg, 1.63 mmol, 1.10 당량), HBTU (841 mg, 2.22 mmol, 1.49 당량), DIEA (764 mg, 5.91 mmol, 3.98 당량)의 용액을 넣었다. 생성 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 80 mL 물에 부어 침전물이 형성되었다. 고체를 여과하여 회수하고 에틸 아세테이트/헥산 (3:2)으로 실리카 겔 컬럼에 걸었다. 회수된 분획물들을 모아 진공에서 농축하였다. 이로써 260 mg (42%)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다. LC- MS (ES, m/z): 421[M+H]+
방법 16.
Figure 112015098651425-pct00249
단계 1. 5-브로모-N-메틸-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
100-mL 환저 플라스크에, N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)에 녹인 6-브로모-1H-1,2,3-벤조트리아졸 (600 mg, 3.03 mmol, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 이어 수소화나트륨 (오일 중 60%, 303 mg, 7.58 mmol, 2.50 당량)을 분할하여 0℃에서 첨가하였다. 30분 동안 0 ℃에서 교반한 후, CH3I (650 mg, 4.58 mmol, 1.50 당량)를 적가하였다. 추가 18 h 동안 20℃에서 교반하면서 생성 용액을 반응시켰다. 이어 반응 혼합물을 10 mL 얼음/물로 희석하고, 3X20 mL 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층들을 모아, 무수 황산나트륨에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE:EA (200:1~3:1)와 함께 실리카 겔 컬럼에 인가하였다. 이로써 700 mg (조질)의 표제 화합물의 혼합물을 황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 212, 214 [M+H]+
단계 2. tert-부틸 4-(4-(N-메틸-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트
불활성 질소 분위기로 퍼징하고 유지되는100-mL 환저 플라스크에, tert-부틸 4-[[4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]카르보닐]피페라진-1-카르복실레이트 (1.51 g, 3.63 mmol, 1.10 당량), 5-브로모-N-메틸-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (700 mg, 3.30 mmol, 1.00 당량), Pd(PPh3)4 (382 mg, 0.33 mmol, 0.10 당량) 및 톨루엔/EtOH (30/4.5 mL)의 혼합물, 탄산나트륨 (15 mL, 2M)을 넣었다. 생성 혼합물을 18 h 동안 90℃에서 교반하였다. 실온 냉각 후, 반응 혼합물을 50 mL 물로 희석하고, 3x30 mL 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층들을 모아, 무수 황산나트륨에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (200/1~20/1)와 함께 실리카 겔 컬럼에 걸었다. 이로써 1.2 g (조질)의 표제 화합물의 혼합물을 연황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 422 [M+H]+
단계 3. (4-(N-메틸-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)페닐)(피페라진-1-일)메타논 염산염
100-mL 환저 플라스크에, tert-부틸 4-(4-(N-메틸-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.2 g, 2.85 mmol, 1.00 당량) 및 디클로로메탄 (50 mL)의 혼합물을 투입하였다. 이어 염화수소 (가스)를 주입하였다. 생성 용액을 30 분 동안 20℃에서 교반하였다. 생성 고체를 여과하여 회수하고 감압 건조하였다. 이로써 800 mg (79%)의 표제 화합물의 혼합물을 연황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 322 [M+H]+
단계 4. (4-(1-히드록시시클로프로판-1-카르보닐)피페라진-1-일)(4-(2-메틸-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)페닐)메타논
100-mL 환저 플라스크에, N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)에 녹인 1-히드록시시클로프로판-1-카르복실산 (240 mg, 2.35 mmol, 1.10 당량) 용액, (4-(N-메틸-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)페닐)(피페라진-1-일)메타논 염산염 (766 mg, 2.14 mmol, 1.00 당량, 98%), HBTU (1.22 g, 3.22 mmol, 1.50 당량), DIEA (1.11 g, 8.59 mmol, 4.00 당량)의 혼합물을 투입하였다. 생성 용액을 18 h 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 20 mL 물로 희석하고, 3X20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층들을 모아, 무수 황산나트륨에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 하기 조건들로 정제하였다 (Waters III): 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5um, 19*150mm; 이동상, 0.03%NH3H2O의 물 및 MeCN (8 분 동안 16% MeCN 34%까지); 검출기, 254＆220nm. 이로써 90 mg (10%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z) 406[M+H]+
방법 17.
Figure 112015098651425-pct00250
단계 1. (4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)보론산
1 L 환저 플라스크에 중간체 3 (12.5 g, 30.03 mmol, 1.00 당량) 아세톤 (300 mL) 중 과옥소산나트륨 용액 (32.1 g, 150.00 mmol, 5.00 당량), 암모늄 아세테이트 (150 mL, 5.00 당량, 1M)를 투입하였다. 생성 용액을 18 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성 용액을 300 mL 물로 희석하고 3 x 100 mL 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층들을 모아 황산나트륨에서 건조하였다. 고체를 여거하고 용액을 진공 농축하였다. 이로써 표제 화합물 (10.1 g, 96%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z) 335[M+H]+
단계 2. tert-부틸 4-(4-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트
250-mL 환저 플라스크에, 디클로로메탄 (50 mL) 중 (4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)보론산 (3.34 g, 9.05 mmol, 2.00 당량) 용액, 2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 (660 mg, 4.99 mmol, 1.00 당량), Cu(OAc)2 (1.23 mg, 1.50 당량), 피리딘 (790 mg, 9.99 mmol, 2.00
당량), 4A 분자체 (3 g)를 넣었다. 생성 혼합물을 18 h 동안 20℃에서 교반하였다. 고체를 여거하였다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM/MeOH (200/1~20/1)와 함께 실리카 겔 컬럼에 인가하였다. 이로써 1 g (27%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 421[M+H]+
단계 3. (4-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)페닐)(피페라진-1-일)메타논 염산염
100-mL 환저 플라스크에, tert-부틸 4-(4-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (960 mg, 2.28 mmol, 1.00 당량), DCM (30 mL), THF (30 mL)를 넣었다. 이어 염화수소 (가스)를 주입하였다. 생성 용액을 30 분 동안 20℃에서 교반하였다. 고체를 여과하여 회수하고 진공 건조하였다. 이로써 600 mg의 표제 화합물을 연황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 321[M+H]+
단계 4. (4-(1-히드록시시클로프로판-1-카르보닐)피페라진-1-일)(4-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)페닐)메타논
100-mL 환저 플라스크에, 1-히드록시시클로프로판-1-카르복실산 (190 mg, 1.86 mmol, 1.10 당량), (4-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)페닐)(피페라진-1-일)메타논 염산염 (600 mg, 1.68 mmol, 1.00 당량), HBTU (955 mg, 2.52 mmol, 1.50 당량), N,N-디메틸포름아미드 (10 mL), DIEA (867 mg, 6.71 mmol, 4.00 당량)을 투입하였다. 생성 용액을 18 h 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 20 mL 물로 희석하고, 3X20 mL 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모든 유기층들을 모아, 무수 황산나트륨에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 하기 조건들로 정제하였다 (Waters I): 컬럼, Xbridge Prep C18 OBD 컬럼, 5um, 19*150mm; 이동상, 물 (0.05% NH4HCO3) 및 CH3CN (10 분에 16% CH3CN 34%까지); 검출기, UV 220＆254nm. 이로써 130 mg (19%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 405[M+H]+
방법 18.
Figure 112015098651425-pct00251
단계 1. tert-부틸 4-(4-(2-메틸-1H-인돌-1-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트
불활성 질소 분위기로 퍼징하고 유지되는 250-mL 환저 플라스크에, 톨루엔 (50 mL) 중 tert-부틸 4-[(4-브로모페닐)카르보닐]피페라진-1-카르복실레이트 (중간체 1 (X=H), 1.69 g, 4.58 mmol, 1.00 당량) 용액, 2-메틸-1H-인돌 (600 mg, 4.57 mmol, 1.00 당량), CuI (87 mg, 0.46 mmol, 0.10 당량), 탄산칼륨 (1.9 g, 13.75 mmol, 3.00 당량), (1R,2R)-1-N,2-N-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (130 mg, 0.91 mmol, 0.20 당량)을 넣었다. 생성 혼합물을 밤새 120℃로 교반하였다. 실온 냉각 후, 반응 혼합물을 50 mL H2O로 희석하고, 3x50 mL 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층들을 모아, 무수 황산나트륨에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)와 함께 실리카 겔 컬럼에 인가하였다. 회수된 분획물들을 모아 진공에서 농축하였다. 이로써 1.4 g (73%)의 표제 화합물을 적색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 420[M+H]+
단계 2. (4-(2-메틸-1H-인돌-1-일)페닐)(피페라진-1-일)메타논 염산염 (중간체 4)
100-mL 환저 플라스크에, 디클로로메탄 (30mL)에 녹인 tert-부틸 4-(4-(2-메틸-1H-인돌-1-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.4 g, 3.34 mmol) 용액을 넣었다. 상부로 HCl 가스를 주입하였다. 생성 용액을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 생성 혼합물을 진공에서 농축하였다. 이로써 1.4 g (59%)의 표제 화합물을 적색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 320[M+H]+
단계 3. (4-(1-히드록시시클로프로판-1-카르보닐)피페라진-1-일)(4-(2-메틸-1H-인돌-1-일)페닐)메타논
100-mL 환저 플라스크에, N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 (4-(2-메틸-1H-인돌-1-일)페닐)(피페라진-1-일)메타논 염산염 (658 mg, 1.85 mmol, 1.00 당량) 용액, 1-히드록시시클로프로판-1-카르복실산 (189 mg, 1.85 mmol, 1.00 당량), HBTU (1.05 g, 2.77 mmol, 1.50 당량), DIEA (955 mg, 7.39 mmol, 4.00 당량)을 넣었다. 생성 용액을 밤새 실온 교반하였다. 반응 혼합물을 30 mL 물로 희석하고 3x30 mL 에틸 아세테이트에 추출하였다. 유기층들을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (10:1)과 실리카 겔 컬럼에 인가하였다. 회수된 분획물들을 모아 진공에서 농축하였다. 이로써 112.3 mg (15%)의 표제 화합물을 담갈색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 404[M+H]+
방법 19.
Figure 112015098651425-pct00252
단계 1. tert-부틸 4-(4-(인돌린-1-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트
불활성 질소 분위기로 퍼징하고 유지되는100-mL 환저 플라스크에, 2,3-디히드로-1H-인돌 (390 mg, 3.27 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 4-[(4-브로모페닐)카르보닐]피페라진-1-카르복실레이트 (중간체 1 (R=H), 1.5 g, 3.60 mmol, 1.10 당량), Cs2CO3 (3.74 g, 11.48 mmol, 3.51 당량), 톨루엔 (50 mL), 루포스 (RuPhos) 팔라듐(II) 비페닐-2-아민 메실레이트 (276 mg)를 넣었다. 생성 혼합물을 밤새 85℃에서 교반하였다. 실온 냉각 후, 생성 혼합물을 진공에서 농축하고 200 mL EA에 다시 녹였다. 생성 혼합물을 3x50 mL 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (50:50)와 실리카 겔 컬럼에 인가하였다. 이로써 1 g (75%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 408[M+H]+
단계 2. (4-(인돌린-1-일)페닐)(피페라진-1-일)메타논 염산염
100-mL 환저 플라스크에, tert-부틸 4-(4-(인돌린-1-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (1 g, 2.45 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산 (4M, 20 mL) 중 염산 용액을 넣었다. 생성 용액을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하여 회수하고 진공 건조하였다. 이로써 800 mg (95%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 308[M+H]+
단계 3. (4-(1-히드록시시클로프로판-1-카르보닐)피페라진-1-일)(4-(인돌린-1-일)페닐)메타논
100-mL 환저 플라스크에, (4-(인돌린-1-일)페닐)(피페라진-1-일)메타논 염산염 (540 mg, 1.57 mmol, 1.00 당량), 1-히드록시시클로프로판-1-카르복실산 (160 mg, 1.57 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드 (20 mL), HBTU (892 mg, 2.35 mmol, 1.50 당량), DIEA (810 mg, 6.27 mmol, 3.99 당량)을 투입하였다. 생성 용액을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 50 mL EA로 희석, 3x30 mL 염수로 세척, 무수 황산나트륨에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물 분취용-HPLC로 하기 조건에서 정제하였다 (Waters I): 컬럼, SunFire Prep C18, 5um, 19*100mm; 이동상, 물 (0.05% NH4HCO3) 및 CH3CN (10 분 동안 50% CH3CN 100%까지); 검출기, UV 220＆254nm. 이로써 63.8 mg (10%)의 표제 화합물을 회백색 고체로 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 392[M+H]+
방법 20.
Figure 112015098651425-pct00253
단계 1. tert-부틸 4-(4-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트
불활성 질소 분위기로 퍼징하고 유지되는 100-mL 환저 플라스크에, Pd2(dba)4 (305 mg), DavePhos (627 mg), 톨루엔 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 교반하였다. 이어 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (700 mg, 5.26 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 4-[(4-브로모페닐)카르보닐]피페라진-1-카르복실레이트 (중간체 1, 1.94 g, 5.25 mmol, 1.00 당량), t-BuOK (1.18 g, 10.52 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 시스템을 진공 처리하고 다시 N2를 채우기를 5회 반복하였다. 생성 혼합물을 18 h 동안 120℃ 오일조에서 교반하였다. 실온 냉각 후, 생성 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (0/100~45/55)와 실리카 겔 컬럼에 인가하였다. 회수된 분획물들을 모아 진공에서 농축하였다. 이로써 540 mg (24%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 422 [M+H]+
단계 2. (4-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)페닐)(피페라진-1-일)메타논 염산염
100-mL 환저 플라스크에, tert-부틸 4-(4-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (540 mg, 1.28 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (40 mL)을 넣었다. 이어 염화수소 가스를 주입하였다. 생성 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성 혼합물을 진공에서 농축하였다. 이로써 635 mg (정량)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 322 [M+H]+
단계 3. (4-(4-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)벤조일)피페라진-1-일)(1-히드록시시클로프로필)메타논
100-mL 환저 플라스크에, 1-히드록시시클로프로판-1-카르복실산 (635 mg, 6.22 mmol, 1.00 당량), (4-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)페닐)(피페라진-1-일)메타논 염산염 (181 mg, 0.51 mmol, 0.08 당량), HBTU (1.34 g, 3.53 mmol, 0.57 당량), N,N-디메틸포름아미드 (15 mL), DIEA (457 mg, 3.54 mmol, 0.57 당량)를 넣었다. 생성 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 60 mL EA로 희석, 4X20 mL 물 및 1X20 mL 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (0/100~100/0)와 실리카 겔 컬럼에 인가하였다. 생성 조질 생성물을 분취용-HPLC로 하기 조건들에서 더욱 정제하였다 (Waters III): 컬럼, Xbridge Rp18 19*150; 이동상, 물 (0.05% NH4HCO3) 및 MeCN(10 분 내 15% CH3CN 75%까지); 검출기, UV 220＆254nm. 이로써 66.3 mg (3%)의 표제 화합물을 자색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 406 [M+H]+
방법 21.
Figure 112015098651425-pct00254
단계 1. tert-부틸 4-(4-(1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5 및 6-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트
250-mL 환저 플라스크에, tert-부틸 4-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (1 g, 2.46 mmol, 1.00 당량), (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (883 mg, 3.69 mmol, 1.50 당량), N,N-디메틸포름아미드 (50mL), Cs2CO3 (2.41 g, 7.40 mmol, 3.01 당량)를 넣었다. 생성 혼합물을 밤새 70℃에서 교반하였다. 실온 냉각 후, 반응 혼합물을 100 mL EA로 희석, 3x50 mL 물 및 50 mL 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 하기 조건에서 정제하였다 (Waters I): 컬럼, SunFire Prep C18, 5um, 19*100mm; 이동상, 물 (0.05% NH4HCO3) 및 CH3CN (7 분에 55% CH3CN 75%까지); 검출기, UV 220＆254nm. 이로써 380 mg (27%)의 tert-부틸 4-(4-(1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트를 황색 고체로서 및 390 mg (28%)의 tert-부틸 4-(4-(1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 565[M+H]+
단계 2. (4-(1-(2-히드록시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)페닐)(피페라진-1-일)메타논 염산염
100-mL 환저 플라스크에, tert-부틸 4-(4-(1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (380 mg, 0.67 mmol, 1.00 당량) 및 디옥산 (40 mL)을 넣었다. 이어 HCl 가스를 주입하였다. 생성 용액을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성 혼합물을 진공에서 농축하였다. 이로써 250 mg (96%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 351[M+H]+
단계 3. (4-(1-히드록시시클로프로판-1-카르보닐)피페라진-1-일)(4-(1-(2-히드록시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)페닐)메타논
100-mL 환저 플라스크에, (4-(1-(2-히드록시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)페닐)(피페라진-1-일)메타논 염산염 (250 mg, 0.65 mmol, 1.00 당량), 1-히드록시시클로프로판-1-카르복실산 (66 mg, 0.65 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드 (20 mL), HBTU (367 mg, 0.97 mmol, 1.50 당량), DIEA (333 mg, 2.58 mmol, 3.99 당량)을 투입하였다. 생성 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척, Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 하기 조건에서 정제하였다 (Waters I): 컬럼, SunFire Prep C18, 5um, 19*100mm; 이동상, 물 (0.05% NH4HCO3) 및 CH3CN (7분에 55% CH3CN 75%까지); 검출기, UV 220＆254nm. 이로써 75 mg (27%)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 435[M+H]+
방법 22.
Figure 112015098651425-pct00255
단계 1. tert-부틸 (3-(3-브로모페닐)이속사졸-5-일)카르바메이트
250-mL 환저 플라스크에, 디클로로메탄 (40 mL) 중의 3-(3-브로모페닐)-1, 2-옥사졸-5-아민 (1 g, 4.18 mmol, 1.00 당량) 용액, BoC2O (1.83g, 8.38 mmol, 2.00 당량), 트리에틸아민 (1.27 g, 12.55 mmol, 3.00 당량), 4-디메틸아미노피리딘 (51.24 mg, 0.42 mmol, 0.10 당량)을 넣었다. 생성 용액을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성 혼합물을 2X20 mL 염산 (0.5M)으로 세척, 무수 황산나트륨에서 건조, 진공에서 농축하였다. 이로써 1.42 g (조질)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 339[M+H]+
단계 2. 벤질 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (중간체 5)
1 L 환저 플라스크에 벤질 피페라진-1-카르복실레이트 (15 g, 68.10 mmol, 1.00 당량), 4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조산 (16.9 g, 68.12 mmol, 1.00 당량), EDC (14.4 g, 75.12 mmol, 1.10 당량), HOBt (5.8 g, 42.92 mmol, 0.50 당량), 및 디클로로메탄 (300 mL) 중의 트리에틸아민 (27.6 g 272.75 mmol, 4.00 당량)을 넣었다. 생성 용액을 18 h 동안 실온에서 교반하였다. 이어 혼합물을 0.5M 탄산나트륨 (aq, 75 mL)으로 세척하였다. 이어 생성 혼합물을 0.5M HCl (aq, 75 mL) 이어 0.5M 탄산나트륨 (aq, 75 mL)로 세척하였다. 용액을 진공 농축하고 조질 생성물을 tBME/헥산 (1:1)에서 재결정하였다. 이로써 표제 화합물 (26 g, 84%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 451[M+H]+
단계 3. 벤질 4-(3'-(5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)이속사졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트
불활성 질소 분위기로 퍼징하고 유지되는250-mL 환저 플라스크에, 1,4-디옥산 (30 mL) 중의 tert-부틸 (3-(3-브로모페닐)이속사졸-5-일)카르바메이트 (1.42 g, 4.19 mmol, 1.00 당량) 용액, 벤질 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.89 g, 4.20 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 (410 mg, 0.50 mmol, 0.12 당량), Cs2CO3 (4.11 g, 12.61 mmol, 3.01 당량), 물(10 mL)을 투입하였다. 생성 용액을 밤새 60℃에서 교반하였다. 실온 냉각 후, 반응 혼합물을 30 mL H2O로 희석, 3x30 mL 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층들을 모아, 30 mL 염수로 세척, 무수 황산나트륨에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)와 실리카 겔 컬럼에 인가하였다. 회수된 분획물들을 모아 진공에서 농축하였다. 이로써 780 mg (32%)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 583[M+H]+
단계 4. tert-부틸 (3-(4'-(피페라진-1-카르보닐)-[1,1'-비페닐]-3-일)이속사졸-5-일)카르바메이트
100-mL 환저 플라스크에, 벤질 4-(3'-(5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)이속사졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (1.8 g, 3.09 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (40 mL) 및 Lindlar 촉매 (1.8 g)를 첨가하였다. 플라스크를 진공 처리하고 다시 수소를 채우기를 6회 반복하였다. 생성 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 고체를 여거하였다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (90:10)과 실리카 겔 컬럼에 인가하였다. 회수된 분획물들을 모아 진공에서 농축하였다. 이로써 850 mg (61%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 449[M+H]+
단계 5. tert-부틸 (3-(4'-(4-(1-히드록시시클로프로판-1-카르보닐)피페라진-1-카르보닐)-[1,1'-비페닐]-3-일)이속사졸-5-일)카르바메이트
100-mL 환저 플라스크에, N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 tert-부틸 (3-(4'-(피페라진-1-카르보닐)-[1,1'-비페닐]-3-일)이속사졸-5-일)카르바메이트 (850 mg, 1.90 mmol, 1.00 당량) 용액, 1-히드록시시클로프로판-1-카르복실산 (194 mg, 1.90 mmol, 1.00 당량), HBTU (1.08 g, 2.85 mmol, 1.50 당량), DIEA (980 mg, 7.58 mmol, 4.00 당량)를 넣었다. 생성 용액을 밤새 실온 교반하였다. 반응 혼합물을 30 mL EA로 희석, 3x30 mL 염수로 세척, 무수 황산나트륨에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (90:10)과 실리카 겔 컬럼에 인가하였다. 회수된 분획물들을 모아 진공에서 농축하였다. 이로써 600 mg (59%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 533[M+H]+
단계 6. (4-(3'-(5-아미노이속사졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피페라진-1-일)(1-히드록시시클로프로필)메타논
100-mL 환저 플라스크에, tert-부틸 (3-(4'-(4-(1-히드록시시클로프로판-1-카르보닐)피페라진-1-카르보닐)-[1,1'-비페닐]-3-일)이속사졸-5-일)카르바메이트 (600 mg, 1.13 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (30 mL)을 첨가하였다. 상부에 HCl 가스를 주입하였다. 생성 용액을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고 5 mL 메탄올에 녹였다. 용액의 pH 값을 중탄산나트륨 포화 용액으로 8로 조정하였다. 생성 용액을 2x30 mL 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층들을 합쳐, 무수 황산나트륨에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 하기 조건에서 정제하였다 (Waters I): 컬럼, Xbridge Prep C18 OBD 컬럼, 5um, 19*150mm; 이동상, 물 (0.05% NH4HCO3) 및 CH3CN (9분내에 30% CH3CN 70%까지); 검출기, UV 220＆254nm. 이로써 107.4 mg (22%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 433[M+H]+
방법 23.
Figure 112015098651425-pct00256
단계 1. 4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)벤조산
불활성 질소 분위기로 퍼징하고 유지되는250-mL 환저 플라스크에, CH3CN/톨루엔 (70/12 mL)에 녹인 4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조산 (2.35 g, 9.47 mmol, 1.00 당량) 용액, 5-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 (2 g, 9.48 mmol, 1.00 당량), Pd(PPh3)4 (548 mg, 0.47 mmol, 0.05 당량), 탄산나트륨 (0.4M, 50 mL, 2.00 당량)을 투입하였다. 생성 용액을 18 h 동안 90℃에서 교반하였다. 실온 냉각 후, 반응 혼합물을 50 ml 물에 부었다. 혼합물을 2X100 mL 에틸 아세테이트로 세척하고 수층을 회수하였다. 용액의 pH 값을 염산 (1N)으로 4로 조정하였다. 고체를 여과하여 회수하고 진공 건조하였다. 이로써 2 g (84%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었고, 진공 건조하였다. LC-MS (ES, m/z): 253 [M+H]+
단계 2. tert-부틸 (R)-2-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트
50-mL 환저 플라스크에, N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중의 4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)벤조산 (600 mg, 2.38 mmol, 1.00 당량) 용액, tert-부틸 (2R)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (476 mg, 2.38 mmol, 1.00 당량), HBTU (1.35 g, 3.56 mmol, 1.50 당량), DIEA (1.22 g, 9.44 mmol, 4.00 당량)를 넣었다. 생성 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 100 mL 물에 붓고, 3X100 mL 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층들을 모아, 무수 황산나트륨에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/15)와 실리카 겔 컬럼에 인가하였다. 이로써 650 mg (63%)의 표제 화합물을 적색 오일로 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 435 [M+H]+
단계 3. (R)-(4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)페닐)(3-메틸피페라진-1-일)메타논 염산염
50-mL 환저 플라스크에, 디클로로메탄 (20 mL) 중의 tert-부틸 (R)-2-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (650 mg, 1.50 mmol, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 상부에 염화수소 (가스)를 주입하였다. 생성 용액을 0.5 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물에 2X100 mL 에테르를 적가하여 분산하였다. 고체를 여과하여 회수하고 진공 건조하였다. 이로써 500 mg (90%)의 표제 화합물을 적색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 335 [M+H]+
단계 4. (R)-(4-(1-히드록시시클로프로판-1-카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)(4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)페닐)메타논
50-mL 환저 플라스크에, N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중의 (R)-(4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)페닐)(3-메틸피페라진-1-일)메타논 염산염 (500 mg, 1.35 mmol, 1.00 당량) 용액, 1-히드록시시클로프로판-1-카르복실산 (137 mg, 1.34 mmol, 1.00 당량), HBTU (766 mg, 2.02 mmol, 1.50 당량), DIEA (695 mg, 5.38 mmol, 4.00 당량)를 넣었다. 생성 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 100 mL 물에 붓고, 3x50 mL 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층들을 모아, 무수 황산나트륨에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 하기 조건에서 정제하였다 (IntelFlash-1): 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, CH3CN/ 0.05% NH4HCO3의 물 = 20%는 CH3CN / 0.05%NH4HCO3의 물 = 60%로 30 분 내에 증가; 검출기, UV 254＆220 nm. 이로써 200.3 mg (36%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 419 [M+H]+
방법 24.
Figure 112015098651425-pct00257
단계 1. 7-벤질 4-(tert-부틸) 4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4,7-디카르복실레이트
100-mL 환저 플라스크에, 디클로로메탄 (30 mL) 중 tert-부틸 4, 7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 (3 g, 14.13 mmol, 1.00 당량) 및 TEA (4.25 g, 42.00 mmol, 2.97 당량) 용액을 넣었다. 이어 0℃에서 교반하면서 CbzCl (2.88 g, 16.88 mmol, 1.19 당량)을 적가하였다. 생성 용액을 3 h 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 50 mL 물로 희석, 3x50 mL 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층들을 모아, 2X100 mL 탄산나트륨 용액 (2M)으로 세척, Na2SO4으로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 이로써 4 g (82%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z) 347 [M+H]+
단계 2. 벤질 4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-카르복실레이트 염산염
100-mL 환저 플라스크에, 디클로로메탄/ 테트라히드로푸란 (20/20 mL) 중 7-벤질 4-tert-부틸 4, 7-디아자스피로[2.5]옥탄-4,7-디카르복실레이트 (4 g, 11.55 mmol, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 용액 상부에, 염화수소 (가스)를 주입하였다. 생성 용액을 3 h 동안 25℃에서 교반하였다. 고체를 여과하여 회수하였다. 이로써 3 g (조질)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z) 247 [M+H]+
단계 3. 벤질 4-(4-(6-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)벤조일)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-카르복실레이트
100-mL 환저 플라스크에, HATU (1.55 g, 4.08 mmol, 1.00 당량), 4-(6-플루오로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)벤조산 (951 mg, 3.70 mmol, 0.91 당량), 벤질 4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-카르복실레이트 염산염 (1 g, 4.06 mmol, 1.00 당량), DIEA (955 mg, 7.39 mmol, 1.82 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL)를 넣었다. 생성 용액을 18 h 동안 25℃에서 교반하였다. 이어 혼합물을 50 mL EA로 희석하고, 2x50 mL 물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (10%-90%)와 실리카 겔 컬럼에 인가하였다. 이로써 1.2 g (조질)의 표제 화합물을 황색 오일로 얻었다. LC- MS (ES, m/z): 486 [M+H]+
단계 4. (4-(6-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-일)메타논
100-mL 환저 플라스크에, 벤질 4-[[4-(6-플루오로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]카르보닐]-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-카르복실레이트 (중간체 2, 1.2 g, 2.47 mmol, 1.00 당량), 활성탄소 담지 팔라듐 (1.2 g) 및 메탄올 (30 mL)을 넣었다. 이어 플라스크를 진공 처리하고 다시 수소로 채우기를 3회 반복하였다. 생성 용액을 3 h 동안 25℃에서 교반하였다. 고체를 여거하였다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 이로써 700 mg (조질)의 표제 화합물을 연황색 고체로 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 352 [M+H]+
단계 5. (4-(4-(6-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)벤조일)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)(1-히드록시시클로프로필)메타논
100-mL 환저 플라스크에, HATU (658 mg, 1.73 mmol, 1.00 당량), 1-히드록시시클로프로판-1-카르복실산 (160 mg, 1.57 mmol, 0.91 당량), 2-[4-([4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-일]카르보닐)페닐]-6-플루오로-1,3-벤즈옥사졸 (608 mg, 1.73 mmol, 1.00 당량), DIEA (406 mg, 3.14 mmol, 1.82 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL)를 놓았다. 생성 용액을 18 h 동안 25℃에서 교반하였다. 생성 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (10%-90%)와 실리카 겔 컬럼에 인가하였다. 조질 생성물을 분취용-HPLC로 하기 조건에서 정제하였다 (Waters I): 컬럼, Xbridge Prep C18 OBD 컬럼, 5um, 19*150mm; 이동상, 물 (0.05% NH4HCO3) 및 CH3CN (9 분 이내 10% CH3CN 40%까지); 검출기, UV 220＆254nm. 이로써 171.6 mg (23%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 436 [M+H]+
방법 25.
Figure 112015098651425-pct00258
단계 1. 벤질 4-(3'-(5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1H-피라졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트
불활성 질소 분위기로 퍼징하고 유지되는100-mL 환저 플라스크에, 1,4-디옥산 (20 mL) 중 벤질 4-[[4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]카르보닐]피페라진-1-카르복실레이트 (중간체 5, 710 mg, 1.58 mmol, 1.00 당량) 용액, tert-부틸 N-[3-(3-브로모페닐)-1H-피라졸-5-일]카르바메이트 (533.2 mg, 1.58 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2 (115.5 mg, 0.16 mmol, 0.10 당량), 탄산나트륨 (2M, 5 mL)을 넣었다. 생성 혼합물을 밤새 85℃에서 교반하였다. 실온 냉각 후, 반응 혼합물을 30 mL 물로 희석, 2X100 mL 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층들을 모아, 무수 황산나트륨에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (4/1)와 실리카 겔 컬럼에 인가하였다. 이로써 300 mg (33%)의 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 582[M+H]+
단계 2. tert-부틸 (3-(4'-(피페라진-1-카르보닐)-[1,1'-비페닐]-3-일)-1H-피라졸-5-일)카르바메이트
50-mL 환저 플라스크에, 메탄올 (20 mL)에 녹인 벤질 4-(3'-(5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1H-피라졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (670 mg, 1.15 mmol, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 이어 팔라듐 탄소 (670 mg)를 첨가하였다. 상부에 수소를 주입하였다. 생성 용액을 5 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여거하였다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 이로써 515.7 mg (100%)의 표제 화합물을 오랜지색 고체로 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 448[M+H]+
단계 3. tert-부틸 (3-(4'-(4-(1-히드록시시클로프로판-1-카르보닐)피페라진-1-카르보닐)-[1,1'-비페닐]-3-일)-1H-피라졸-5-일)카르바메이트
250-mL 환저 플라스크에, N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중의 tert-부틸 (3-(4'-(피페라진-1-카르보닐)-[1,1'-비페닐]-3-일)-1H-피라졸-5-일)카르바메이트 (515.7 mg, 1.15 mmol, 1.00 당량) 용액, 1-히드록시시클로프로판-1-카르복실산 (117 mg, 1.15 mmol, 1.00 당량), HBTU (654 mg, 1.72 mmol, 1.50 당량), DIEA (445.5 mg, 3.45 mmol, 3.00 당량)를 투입하였다. 생성 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어 반응 혼합물을 50 mL 물로 희석, 2X150 mL 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층들을 모아, 무수 황산나트륨에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (2/1)와 실리카 겔 컬럼에 인가하였다. 이로써 400 mg (65%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 532[M+H]+
단계 4. (4-(3'-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피페라진-1-일)(1-히드록시시클로프로필)메타논
100-mL 환저 플라스크에, 디클로로메탄 (30 mL)에 녹인 tert-부틸 (3-(4'-(4-(1-히드록시시클로프로판-1-카르보닐)피페라진-1-카르보닐)-[1,1'-비페닐]-3-일)-1H-피라졸-5-일)카르바메이트 (400 mg, 0.75 mmol, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 상부에 HCl 가스를 주입하였다. 생성 용액을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하여 회수하고 10 mL 물에 녹였다. pH 값을 중탄산나트륨 포화 용액으로 6~7로 조정하였다. 여과하여 고체를 회수하였다. 잔류물을 플래시-분취용-HPLC로 하기 조건으로 정제하였다 (IntelFlash-1): 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, CH3CN/ 0.1% NH4HCO3의 물 = 1/5에서 CH3CN / 0.1%NH4HCO3의 물 = 3/2로 20 분 내에 증가; 검출기, UV 254＆220 nm. 이로써 102.9 mg (32%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 432[M+H]+
방법 26.
Figure 112015098651425-pct00259
단계 1. N-(4-브로모페닐)-3-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1 및 2H-인다졸
불활성 질소 분위기로 퍼징하고 유지되는 250-mL 환저 플라스크에 (1 atm), 2-아세틸시클로헥산-1-온 (4.08 g, 29.11 mmol, 1.00 당량), (4-브로모페닐)히드라진 염산염 (6.5 g, 29.08 mmol, 1.00 당량), TsOH (500 mg, 2.90 mmol, 0.10 당량), 에탄-1,2-디올 (100 mL)을 넣었다. 생성 용액을 2 일 동안 105℃로 오일조에서 교반하였다. 생성 혼합물을 진공에서 농축하였다. 조질 생성물 (4 g)을 플래시-분취용-HPLC로 하기 조건들에서 정제하였다 (IntelFlash-1): 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 0.05%NH4HCO3 용액, MeCN=95/5는 0.05%NH4HCO3 용액, MeCN=0/100으로 60 분 이내 증가; 검출기, UV 254 nm. 1.5 g 생성물은 얻었다. 이로써 1.5 g (18%)의 2-(4-브로모페닐)-3-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸을 연황색 고체로 및 0.8g (9%)의 1-(4-브로모페닐)-3-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸을 연황색 고체로 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 292 [M+H]+
단계 2. 1-(4-브로모페닐)-3-메틸-1H-인다졸
질소 불활성 분위기로 퍼징하고 유지되는 250-mL 환저 플라스크에, 1-(4-브로모페닐)-3-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 (3.5 g, 12.02 mmol, 1.00 당량), 벤젠 (100 mL), DDQ (10.9 g, 48.02 mmol, 3.99 당량)를 넣었다. 생성 용액을 22 h 동안 85℃ 로 오일조에서 교반하였다. 실온 냉각 후, 생성 혼합물을 진공에서 농축하고 200 mL EA로 희석 및 1X250 mL 물 및 3X100 mL 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (0/100~10/90)와 실리카 겔 컬럼에 인가하였다. 이로써 800 mg (23%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z) 287, 289 [M+H]+
단계 3. tert-부틸 4-(4-(3-메틸-1H-인다졸-1-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트
250-mL 압력 탱크에, 1-(4-브로모페닐)-3-메틸-1H-인다졸 (800 mg, 2.79 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (770 mg, 4.13 mmol, 1.48 당량), Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 (113 mg, 0.14 mmol, 0.05 당량), 톨루엔 (120 mL), 트리에틸아민 (837 mg, 8.27 mmol, 2.97 당량)을 투입하였다. 이어 반응기에 진공 처리하고 다시 CO로 충전하기를 3회 반복하였다. 생성 혼합물을 24 h 동안 130℃로 CO 압력 20 atm에서 교반하였다. 실온 냉각 후, 생성 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (0/100~25/75)와 실리카 겔 컬럼에 인가하였다. 이로써 1.0 g (85%)의 표제 화합물을 연황색 고체로 얻었다. LC-MS (ES, m/z) 421 [M+H]+
단계 4. (4-(3-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐)(피페라진-1-일)메타논 염산염
250-mL 환저 플라스크에, tert-부틸 4-(4-(3-메틸-1H-인다졸-1-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (1 g, 2.38 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (100 mL)를 첨가하였다. 이어 염화수소 (가스)를 주입하였다. 생성 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 여과하여 고체를 회수하였다. 이로써 930 mg (조질)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z) 321 [M+H]+
단계 5. (4-(1-히드록시시클로프로판-1-카르보닐)피페라진-1-일)(4-(3-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐)메타논
100-mL 환저 플라스크에, 1-히드록시시클로프로판-1-카르복실산 (265 mg, 2.60 mmol, 1.00 당량), HBTU (1.086 g, 2.86 mmol, 1.10 당량), N,N-디메틸포름아미드 (20 mL), (4-(3-메틸-1H-인다졸-1-일)페닐)(피페라진-1-일)메타논 염산염 (930 mg, 2.61 mmol, 1.00 당량), DIEA (1.68 g, 13.00
mmol, 5.01 당량)를 넣었다. 생성 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성 용액을 100 mL EA로 희석, 3X20 mL 물 및 1X20 mL 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (0/100~100/0)와 실리카 겔 컬럼에 인가하였다. 회수된 분획물들을 모아 진공에서 농축하였다. 생성 고체를 2X20 mL MeCN에서 교반하고, 여과 회수한 후 감압 건조하였다. 이로써 228.5 mg (22%)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z) 405 [M+H]+
방법 27.
Figure 112015098651425-pct00260
단계 1. (S)-(4-(4-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸피페라진-1-카르보닐)-3-플루오로페닐)보론산
250 mL 환저 플라스크에 DMF (30 mL)에 녹인 4-(디히드록시보론일)-2-플루오로벤조산 (1.84 g, 10.00 mmol, 1.00 당량) 용액을 투입하였다. HBTU (15.16 g, 39.97 mmol, 4.00 당량), 이어 DIEA (1.94 g, 15.01 mmol, 1.50 당량)를 첨가하였다. 생성 용액을 10 분 동안 실온에서 교반하고, 이어 DMF (5 mL) 중의 tert-부틸 (2R)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2 g, 9.99 mmol, 1.00 당량) 용액을 첨가하였다. 생성 용액을 밤새 교반하였다. 이어 용액을 EtOAc (50 mL)로 희석하고 염수 (3 x 50 mL)로 세척하였다. 이어 유기층을 황산나트륨에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (90:10)로 용출하여 FCC로 정제하였다. 이로써 표제 화합물 (3.5 g, 96%)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS (ES, m/z) 367 [M+H]+
단계 2. tert-부틸 (S)-4-(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)벤조일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지되는 100-mL 환저 플라스크에, 톨루엔 (20 mL) 중의 (S)-(4-(4-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸피페라진-1-카르보닐)-3-플루오로페닐)보론산 (837 mg, 2.29 mmol, 1.00 당량) 용액, 5-브로모-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸 (400 mg, 1.90 mmol, 0.83 당량), Pd(PPh3)4 (264 mg, 0.23 mmol, 0.10 당량), 탄산나트륨(2M, 10 mL), 에탄올 (2.8 mL)을 넣었다. 생성 혼합물을 밤새 95℃에서 교반하였다. 실온 냉각 후, 생성 용액을 20 mL H2O로 희석, 3x30 mL 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층들을 모아, 무수 황산나트륨에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (90:10)과 실리카 겔 컬럼에 인가하였다. 회수된 분획물들을 모아 진공에서 농축하였다. 이로써 800 mg (77%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z) 453 [M+H]+
단계 3. (S)-(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)페닐)(3-메틸피페라진-1-일)메타논 염산염
100-mL 환저 플라스크에, 디클로로메탄 (30 mL)에 녹인 tert-부틸 (S)-4-(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)벤조일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (800mg, 1.77 mmol, 1.00 당량) 용액을 투입하였다. 상부에 HCl (가스)을 주입하였다. 생성 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 여과하여 고체를 회수하였다. 이로써 650 mg (95%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z) 353 [M+H]+
단계 4. (S)-(4-(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)벤조일)-2-메틸피페라진-1-일)(1-히드록시시클로프로필)메타논
100-mL 환저 플라스크에, N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 (S)-(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)페닐)(3-메틸피페라진-1-일)메타논 염산염 (650 mg, 1.67 mmol, 1.00 당량) 용액, 1-히드록시시클로프로판-1-카르복실산 (180 mg, 1.76 mmol, 1.05 당량), HBTU (734 mg, 1.94 mmol, 1.16 당량), DIEA (908 mg, 7.03 mmol, 4.20 당량)를 넣었다. 생성 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 30 mL EA로 희석, 3x30 mL 물 및 30 mL 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (90:10)과 실리카 겔 컬럼에 인가하였다. 조질 생성물을 분취용-HPLC로 하기 조건들에서 더욱 정제하였다 (Waters III): 컬럼, Xbridge Rp18 5um, 19*150; 이동상, 물 (0.05% NH4HCO3) 및 MeCN(9 분내에 10% CH3CN 70%까지); 검출기, UV 220＆254nm. 이로써 203.1 mg (28%)의 표제 화합물을 백색 고체러 얻었다. LC-MS (ES, m/z) 437 [M+H]+
방법 28.
Figure 112015098651425-pct00261
단계 1. tert-부틸 (S)-(1-(4-(4-(6-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)벤조일)-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)카르바메이트
100-mL 환저 플라스크에, 1-[(tert-부톡시)카르보닐]아미노시클로프로판-1-카르복실산 (중간체 2, 400 mg, 1.99mmol, 0.90 당량), HBTU (830 mg, 2.19 mmol, 1.0 당량), N,N-디메틸포름아미드 (30mL), (S)-(4-(6-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)(3-메틸피페라진-1-일)메타논 염산염 (750 mg, 2.21 mmol, 1.00 당량) 및 DIEA (514 mg, 3.98 mmol, 1.80 당량)를 투입하였다. 생성 용액을 18 h 동안 25℃에서 교반하였다. 생성 용액을 50 mL EA로 희석하고 2x50 mL 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 이로써 800 mg (조질)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 523 [M+H]+
단계 2. (S)-(4-(1-아미노시클로프로판-1-카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)(4-(6-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)메타논
100-mL 환저 플라스크에, tert-부틸 (S)-(1-(4-(4-(6-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)벤조일)-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)카르바메이트 (800 mg, 1.53 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (20 mL), 테트라히드로푸란 (20 mL)을 넣었다. 이어 염화수소 (가스)를 혼합물에 주입하였다. 생성 용액을 3 h 동안 25℃에서 교반하였다. 생성 혼합물을 진공에서 농축하고 10 mL 물에 녹였다. 용액의 pH 값을 탄산나트륨 포화 용액으로 8로 조정하였다. 여과하여 고체를 회수하였다. 조질 생성물을 분취용-HPLC로 하기 조건들로 정제하였다 (Waters I): 컬럼, Xbridge Prep C18 OBD 컬럼, 5um, 19*150mm; 이동상, 물 (0.05% NH4HCO3) 및 CH3CN (10분내 7% CH3CN 35%까지); 검출기, UV 220＆254nm. 이로써 163.6 mg (25%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 423 [M+H]+
방법 29.
Figure 112015098651425-pct00262
단계 1. tert-부틸 4-(4-(3-아미노벤조[d]이속사졸-6-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트
불활성 질소 분위기로 퍼징하고 유지되는250-mL 환저 플라스크에, 디옥산 (100 mL) 중의 tert-부틸 4-[[4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]카르보닐]피페라진-1-카르복실레이트 (중간체 3, 1.9 g, 4.56 mmol, 1.00 당량) 용액, 6-브로모-1,2-벤즈옥사졸-3-아민 (1 g, 4.69 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2 (344 mg, 0.47 mmol, 0.10 당량), 탄산나트륨 (20 mL, 2M)을 넣었다. 생성 용액을 밤새 80℃에서 교반하였다. 실온 냉각 후, 생성 혼합물을 DCM으로 희석, 물로 세척하고 진공 중 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (10/1)과 실리카 겔 컬럼에 인가하였다. 이로써 1.6 g (83%)의 표제 화합물을 회색 고체로 얻었다. LC-MS (ES, m/z) 423 [M+H]+
단계 2. tert-부틸 4-(4-(3-(시클로프로판카르복스아미도)벤조[d]이속사졸-6-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트
100 mL 환저 플라스크에, 피리딘 (20 mL) 중의 tert-부틸 4-[[4-(3-아미노-1,2-벤즈옥사졸-6-일)페닐]카르보닐]피페라진-1-카르복실레이트 (800 mg, 1.89 mmol, 1.00당량) 용액, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (199 mg, 1.90 mmol, 1.00 당량)를 투입하였다. 생성 용액을 2 h 동안 70℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석, 물로 세척하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/1)와 실리카 겔 컬럼에 인가하였다. 이로써 535 mg (58%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 491[M+H]+
단계 3. N-(6-(4-(피페라진-1-카르보닐)페닐)벤조[d]이속사졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드 염산염
100-mL 환저 플라스크에, 디클로로메탄 (30 mL)에 녹인 tert-부틸 4-[[4-(3-시클로프로판아미도-1,2-벤즈옥사졸-6-일)페닐]카르보닐]피페라진-1-카르복실레이트 (535 mg, 1.09 mmol, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 상부에 염화수소 (g)를 주입하였다. 생성 용액을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 생성 혼합물을 진공에서 농축하였다. 이로써 466 mg (정량)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 391[M+H]+
단계 4. N-(6-(4-(4-(1-히드록시시클로프로판-1-카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)벤조[d]이속사졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드
50-mL 환저 플라스크에, N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 1-히드록시시클로프로판-1-카르복실산 (111 mg, 1.09 mmol, 1.00 당량) 용액, HBTU (620 mg, 1.63 mmol, 1.50 당량), DIEA (563 mg, 4.36 mmol, 4.00 당량)를 넣었다. 상기 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 여기에 N-(6-[4-[(피페라진-1-일)카르보닐]페닐]-1,2-벤즈옥사졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드 염산염 (466 mg, 1.09 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석, 물로 세척하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (10/1)과 실리카 겔 컬럼에 인가하고, 분취용-HPLC로 다음 조건들에서 더욱 정제하였다 (IntelFlash-1): 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, CH3CN/ 0.05% NH4HCO3의 물 = 40%에서 CH3CN /0.05%NH4HCO3의 물 = 60%로 15분 내에 증가; 검출기, UV 254＆220 nm. 이로써 123.9 mg (24%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 475[M+H]+
방법 30.
Figure 112015098651425-pct00263
단계 1. tert-부틸 4-(3'-아미노-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트
100 mL Rb플라스크에 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1.310 g, 7.03
mmol), 3'-아미노비페닐-4-카르복실산 (1.5 g, 7.03 mmol) 및 DMF (25 ml) 중의 DIEA (2.457 ml, 14.07 mmol) 이어 HBTU (3.20 g, 8.44 mmol)를 첨가하여 갈색 현탁액을 얻었다. 실온에서 8 시간 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고 반응물을 2회에 걸쳐 염화메틸렌 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 모아 물 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하였다. 이어 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 진공 농축하였다. 조질 잔류물을 FCC (0-4% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물 (1.70 g, 63%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 382[M+H]+
단계 2 (RCOCl). tert-부틸 4-(3'-(시클로펜탄카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트
20 mL 섬광 바이알에 tert-부틸 4-(3'-아미노비페닐카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.393 mmol), 피리딘 (0.095ml, 1.180 mmol), 및 THF (9 ml) 중의 시클로펜탄카르보닐 클로라이드 (0.057 ml, 0.472 mmol)를 첨가하여 연황색 현탁액을 얻었다. 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응물을 75 ml 염화메틸렌으로 취하였다. 유기 용액을 2회에 걸쳐 희석 중탄산나트륨 용액 (aq, 35 mL)으로 1회에 염수 (15 mL)로 세척하였다. 이어 유기층을 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 조질 생성물을 FCC (0-60% EtOAc/ 헥산)로 정제하여 표제 화합물 (116 mg , 62%)을 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 478[M+H]+
단계 2 (RCO2H). tert-부틸 4-(3'-(3,3-디플루오로시클로부탄카르복스아미도)비페닐카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트
20 mL 섬광 바이알에 tert-부틸 4-(3'-아미노비페닐카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.524 mmol), 3,3-디플루오로시클로부탄카르복실산 (86 mg, 0.629 mmol) 및 DMF (5 ml) 중의 Hunig 염기 (0.275 ml, 1.573 mmol), 이어 HBTU (239 mg, 0.629 mmol)를 첨가하여 갈색 현탁액을 얻었다. 이것을 실온에서 밤새 교반 후 반응물을 물 (20 mL)로 희석하였다. 이어 반응 혼합물을 염화메틸렌 (2 x 40 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 조질 생성물을 FCC (0-60% EtOAc/ 헥산)로 정제하여 표제 화합물을 기포 유리질로 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 500[M+H]+
단계 3. N-(4'-(피페라진-1-카르보닐)-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로펜탄카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트
100 mL 환저 플라스크에서 염화메틸렌 (15 ml) 중의 tert-부틸 4-(3'-(시클로펜탄카르복스아미도)비페닐카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (114 mg, 0.239mmol)를 넣어 황색 현탁액을 얻었다. 트리플루오로아세트산 (0.552 mls, 7.16 mmol)을 주사기로 점차 첨가하였다 용액을 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 용액을 농축하고 조질 생성물에 에테르로 분산하고 이어 경사 분리하였다. 생성 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 (117 mg, 100%)을 기포 고체로 획득하였다. LC-MS (ES, m/z): 378[M+H]+
단계 4. N-(4'-(4-(1-히드록시시클로프로판-1-카르보닐)피페라진-1-카르보닐)-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로펜탄카르복스아미드
100 mL 환저 플라스크에서 N-(4'-(피페라진-1-카르보닐)비페닐-3-일)시클로펜탄카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (118 mg, 0.24 mmol), 1-히드록시시클로프로판카르복실산 (19.60 mg, 0.192 mmol) 및 DMF (5 ml) 중의 피리딘 (0.058 ml, 0.720 mmol) 이어 HBTU (127 mg, 0.336 mmol)를 첨가하여 황색 현탁액을 얻었다. 이것을 실온에서 4.5 시간 동안 교반하였다. Hunig 염기 (0.021 mL, 0.12 mmols)를 첨가하고 계속 교반하였다. 18 시간 후 추가 Hunig 염기 (0.063 mL, 0.36 mmols)를 첨가하고 반응 용액을 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 희석하고 염화메틸렌 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기층들을 모아 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 용매를 황산마그네슘에서 건조하고, 여과 및 진공 농축하였다 조질 생성물을 FCC (0-7% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물 (35.5 mg, 29%)을 회백색 고체로 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 462[M+H]+
방법 31.
Figure 112015098651425-pct00264
단계 1. tert-부틸 4-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트
DMF (35 mL) 중의 4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산 (1.5 g, 5.4 mmol) 현탁액에 TEA (1.21 mL, 8.6 mmol), 이어 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1.11 g, 6.0 mmol) 및 HATU (2.6g, 6.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물, 5% 아세트산, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조하고 감압 농축하였다. 조질 물질을 CH2Cl2 중의 EtOAc 구배로 용출하는 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래프 처리하여 2.0 g (83% 수율)의 표제 화합물을 얻었다.
단계 2.tert-부틸 4-(4'-(1H-피라졸-4-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트.
tert-부틸 4-(4'-브로모-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트(1.0 g, 2.3 mmol), (1H-피라졸-4-일)보론산 (HCl 염, 0.67 g, 4.5 mmol) 및 2M K3PO4 (aq) (4.5 mL, 9.0 mmol)를 30 mL DMF와 마이크로파 튜브에서 혼합하였다. 생성 혼합물을 수회에 걸쳐 진공을 걸고 아르곤을 충전한 후 Pd(PPh3)4 (0.39 g, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 35 분 동안 150 ℃에서 마이크로파로 처리하였다. 실온 냉각 후, 반응 혼합물을 물 및 포화 NaHCO3로 희석하고 MeOH/CHCl3 용매 혼합물로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고 감압 농축하였다. 조질 생성물을 2회에 걸쳐 CHCl3 중의 0.7 N NH3/MeOH 구배에서 용출되는 ISCO (24g 실리카 겔 컬럼)로 정제하여 160 mg (~17% 수율)의 원하는 생성물을 수득하였다.
단계 3. (4'-(1H-피라졸-4-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)(피페라진-1-일)메타논, HCl 염.
tert-부틸 4-(4'-(1H-피라졸-4-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (160 mg, 0.37 mmol)를 HCl (가스)로 0 ℃에서 포화된 18 mL 무수 MeOH에 녹이고 실온에서 ~ 3h 동안 교반하였다. 생성 용액을 건조되도록 감압으로 농축하였다. 잔류물에
Et2O 중의 2%MeOH 이어 Et2O 및 펜탄을 가하여 분산시켜 150 mg (정량 수율)의 표제 화합물을 염산염으로 수득하여 더욱 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4. (4-(4'-(1H-피라졸-4-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피페라진-1-일)(1-히드록시시클로프로필) 메타논.
3 mL DMF 중 (4'-(1H-피라졸-4-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)(피페라진-1-일)메타논, HCl 염 (150 mg, 0.37 mol) 및 1-히드록시시클로프로판-1-카르복실산 (69 mg, 0.56 mmol) 용액에 HBTU (230 mg, 0.6 mmol), 이어 DIEA (0.33 mL, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 생성 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 포화 NaHCO3로 희석하고 수회 EtOAc/MeOH 및 MeOH/CHCl3 용매 혼합물로 추출하였다. 유기층들을 모아, 물, 염수로 세척, Na2SO4로 건조하고 감압으로 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc 중 0.7 N NH3/MeOH 및 CHCl3 중 0.7 N NH3/MeOH 구배로 용출되는 ISCO (24 g 실리카 겔 골드 컬럼)로 2회 정제하였다. 크로마토그래피 후 얻어진 생성물을 Et2O에서 분산시켜 110 mg (71% 수율)의 순수한 목적 화합물을 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 417[M+H]+
방법 32.
Figure 112015098651425-pct00265
단계 1. tert-부틸 4-(4-브로모-2,6-디플루오로벤조일)피페라진-1-카르복실레이트
DMF (10.0 ml) 중 4-브로모-2,6-디플루오로벤조산 (1.00g, 4.22 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (0.786 g, 4.22 mmol), 및 HBTU (1.925 g, 5.06 mmol) 용액에 DIEA (2.95 ml, 16.88 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 (수성, 10mL), 이어 물 (10mL)을 첨가하였다. 이어 반응 용액을 수회 EtOAc (3 x 20mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 물 (2 x 20mL) 및 염수 (20mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 진공 농축하여 조질 생성물을 오랜지색 오일로 제공하였다. 조질 생성물에 FCC (Biotage SNAP 25; 용리액: 10CV에 걸쳐 헥산 중 15% - 25% EtOAc)를 걸었다. 이로서 표제 화합물 (1.44 g, 86%)을 회백색 고체로 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 405[M+H]+
단계 2. tert-부틸 4-(2,6-디플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(4-브로모-2,6-디플루오로벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (383.2mg, 0.946 mmol), 1-메틸-1H-인다졸-6-일보론산 (166 mg, 0.946 mmol) 및 인산칼륨 (1.00 g, 4.73 mmol)을 질소 퍼징한 디옥산 (6.0 ml) 및 물 (1.2 ml) 용액에 현탁 하였다. 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 더욱 퍼징 하였다. 팔라듐 테트라키스 (109 mg, 0.095 mmol)를 첨가하고 반응 용액을 질소로 5 분 동안 더욱 퍼징 하였다. 혼합물에 마이크로파 조사선을 130℃에서 30 분 동안 가하여 황색 2상 용액을 얻었다. 유기 층 (상부)을 제거하고, 셀라이트를 통해 여과하고 진공 농축하여 조질 생성물을 밝은 적색 분말로 얻었다. 조질 생성물에 FCC (Biotage SNAP 25; 구배 용리액: 15 CV에 걸쳐 0.5% 트리에틸아민의 EtOAc 내의 0 - 20% MeOH)를 걸었다. 이로써 표제 화합물 (327 mg, 76%)을 밝은 베이지색 분말로 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 421[M+H]+
단계 3. (2,6-디플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)(피페라진-1-일)메타논 염산염
HCl (1,4-디옥산 중 4N) (0.106 ml, 3.51 mmol)을 디옥산 (4.0 ml) 중 tert-부틸 4-(2,6-디플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (320.0mg, 0.701 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2 시간 교반하여 백색 침전물을 형성시켰다. 에테르 (10mL)를 반응물에 가하고 이어 침전물을 여과하여 회수하였다. 침전물을 에테르 (10mL)로 더욱 세척하고, 회수하여 진공 중 건조하여 표제 화합물 (275 mg, 100%)을 백색 분말로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 356[M+H]+
단계 4. (4-(2,6-디플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)벤조일)피페라진-1-일)(1-히드록시시클로프로필)메타논
DMF (4.0 ml) 중의 (2,6-디플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)(피페라진-1-일)메타논 염산염 (218.3mg, 0.556 mmol), 1-히드록시시클로프로판카르복실산 (56.7 mg, 0.556 mmol), 및 HBTU (254 mg, 0.667 mmol) 용액에 DIEA (0.388 ml, 2.223 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 (수성, 10mL) 이어 물 (10mL)을 첨가하였다. 이어 반응 용액을 수회 EtOAc (3 x 20mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 물 (2 x 20mL) 및 염수 (20mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과 및 진공 농축하여 조질 생성물을 오랜지색 오일로 수득하였다. 조질 생성물에 FCC (Biotage SNAP 25; 용리액: 10 CV에 걸쳐 EtOAc 중 20 - 10% 헥산)로 수행하였다. 이어 생성물을 FCC (Biotage SNAP 25; 구배 용리액: 염화메틸렌 중 5 - 15% MeOH)로 추가 정제하였다. 이로써 표제 화합물 (105.2 mg, 43%)을 백색 분말로 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 441[M+H]+
방법33.
Figure 112015098651425-pct00266
단계 1. tert-부틸 4-(3'-nitro비페닐카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트
질소 주입 디옥산 (10.0 ml) 및 질소 주입 물 (2.0 ml) 중의 tert-부틸 4-(4-브로모벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.00 g, 2.71 mmol), 3-니트로페닐보론산 (0.452 g, 2.71 mmol) 및 인산칼륨 (2.87 g, 13.54 mmol) 용액에 팔라듐 테트라키스 (0.313 g, 0.271 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액에 질소 스트림을 15 분 동안 더욱 주입하였다. 이어 반응을 밤새 80℃에서 진행하였다. 반응을 실온으로 냉각시켜 황색 침전물을 얻었다. 침전물을 여과하여 회수하였다. 이어 침전물을 메탄올 (20 mL) 및 에테르 (10 mL)로 세척하였다. 이로써 표제 화합물 (1.0 g, 92%)을 연황색 분말로 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 412[M+H]+
단계 2. tert-부틸 4-(3'-아미노비페닐카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3'-니트로비페닐카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (1.00 g, 2.430 mmol) 및 활성 탄소 담지 수산화팔라듐 (0.341 g, 2.430 mmol)의 혼합물을 MeOH (30 ml)에 현탁시켰다. 봄 (bomb)을 Parr Shaker에 놓고 수소 가스로 30 psi 충전하였다. 반응물을 3 시간 동안 진탕하였다. 이어 반응물을 질소로 벤트하고, 셀라이트를 통해 여과하고 진공 농축하여 표제 화합물 (924 mg, 100%)을 담갈색 고체로 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 382[M+H]+
단계 3. tert-부틸 4-(3'-(시클로부탄술폰아미도)비페닐카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트
무수 피리딘 (6.5 ml) 중 tert-부틸 4-(3'-아미노비페닐카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (500.0mg, 1.311 mmol) 용액에 시클로부탄술포닐 클로라이드 (203 mg, 1.311 mmol)를 40℃에서 첨가하였다. 반응 용액 (적색)을 40℃에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 물 (10mL)로 희석하였다. 이어 용액을 수회 EtOAc (3 x 20mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 1M 시트르산 (수성, 20mL), 물 (20mL) 및 염수 (20mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 조질 생성물에 FCC (Biotage SNAP 50; 구배 용리액: 15 CV에 걸쳐 헥산 중 40 - 50% EtOAc)을 걸었다. 이로써 표제 화합물 (173 mg, 26.3%)을 백색 분말로 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 500[M+H]+
단계 4. N-(4'-(피페라진-1-카르보닐)비페닐-3-일)시클로부탄술폰아미드 염산염
염화수소 (1,4-디옥산 중 4.0N) (0.438 ml, 1.751 mmol)를 디옥산 (2.0 ml) 중 tert-부틸 4-(3'-(시클로부탄술폰아미도)비페닐카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (175.0mg, 0.350 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 3 시간 교반하여 회백색 침전물이 형성되었다. 에테르 (10mL)를 반응물에 첨가하고 이어 침전물을 여과하여 회수하였다. 침전물을 에테르 (10mL)로 더욱 세척하고, 회수하여 진공 건조하여 표제 화합물 (153 mg, 100%)을 회백색 분말로 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 400[M+H]+
단계 5. N-(4'-(4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)비페닐-3-일)시클로부탄술폰아미드
DMF (2.0 ml) 중 N-(4'-(피페라진-1-카르보닐)비페닐-3-일)시클로부탄술폰아미드 염산염 (164.5mg, 0.377 mmol), 1-히드록시시클로프로판카르복실산 (38.5 mg, 0.377 mmol), 및 HBTU (172 mg, 0.453 mmol) 용액에 DIEA (0.264 ml, 1.509 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다.
포화 중탄산나트륨 (수성, 10mL), 이어 물 (10mL)을 첨가하였다. 이어 반응 용액을 수회 EtOAc (3 x 20mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 모으고 물 (2 x 20mL) 및 염수 (20mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과 및 진공 농축하여 조질 생성물을 오랜지색 오일로 제공하였다. 조질 생성물에 FCC (Biotage SNAP 25; 10 CV에 걸쳐 용리액: 100% EtOAc) 이어 추가 FCC 정제 (Biotage SNAP 25; 구배 용리액: 염화메틸렌 중 0 - 5% MeOH)하였다. 이로써 표제 화합물 (55 mg, 30.3%)을 유리질의 투명 고체로 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 484[M+H]+
방법 34.
Figure 112015098651425-pct00267
단계 1. tert-부틸 4-(3'-(시클로부틸메틸술폰아미도)-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트.
피리딘 (4 mL) 중 tert-부틸 4-(3'-아미노-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.79 mmol) 얼음-냉각 용액에 시클로부틸메탄술포닐 클로라이드 (200 mg, 1.2 mmol)를 적가하였다. 생성 혼합물을 4 시간에 걸쳐 실온으로 가온 후 농축하고 밤새 고 진공 라인을 유지하였다. 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 물, 5% 아세트산, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하였다. 조질 물질을 CH2Cl2 중 EtOAc 구배 용출하는 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피 처리하여 295 mg (73% 수율)의 표제 화합물을 얻었다.
단계 2 (HCl). 1-시클로부틸-N-(4'-(피페라진-1-카르보닐)-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄술폰아미드 염화수소.
tert-부틸 4-(3'-(시클로부틸메틸술폰아미도)-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (295 mg, 0.57 mmol)를 HCl (가스)로 포화된 18 mL 무수 MeOH에 녹이고 실온에서 ~ 3h 동안 교반하였다. 생성 용액을 완전 건조까지 감압 농축하였다. 잔류물을 Et2O 중 2% MeOH에 분산시키고 이어 Et2O로 분산시켜 건조하여 200 mg (78% 수율)의 표제 화합물을 염산염으로 수득하고 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
단계 2 (TFA). N-(4'-(피페라진-1-카르보닐)-[1,1'-비페닐]-3-일)테트라히드로-2H-피란-4-술폰아미드 트리플루오로아세테이트
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 4-(3'-(테트라히드로-2H-피란-4-술폰아미도)-[1,1'-비페닐]-4-카르보닐)-피페라진-1-카르복실레이트 (70 mg, 0.13 mmol) 용액에 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 감압으로 용매 제거 후, 조질 표제 화합물 (69 mg, 100%)은 다음 단계에서 정제 없이 직접 사용하였다
단계 3. 1-시클로부틸-N-(4'-(4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄술폰아미드.
3 mL DMF 중 1-시클로부틸-N-(4'-(피페라진-1-카르보닐)-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄술폰아미드 염화수소 (295 mg, 0.45 mol) 및 1-히드록시시클로프로판-1-카르복실산 (77 mg, 0.76 mmol) 용액에 HBTU (300 mg, 0.81 mmol) 이어 DIEA (0.42 mL, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 생성 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 포화 NaHCO3로 희석하고 수회 CH2Cl2 및 MeOH/CHCl3 용매 혼합물로 추출하였다. 유기층들을 모아, 물, 염수로 세척, Na2SO4로 건조 및 감압 농축하였다. 조질 물질을 CH2Cl2 중 MeOH 구배로 용출되는 ISCO (40 g 실리카 겔 골드 컬럼)로 2회 정제하고 이어 Et2O 중 2-3% MeOH로 분산시켜 129 mg (58 % 수율)의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 498[M+H]+
방법 35.
Figure 112015098651425-pct00268
단계 1. tert-부틸 (1-(4-(2-플루오로-4-(2-메틸-1H-인돌-1-일)벤조일)피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)카르바메이트
100-mL 환저 플라스크에 1-[3-플루오로-4-[(피페라진-1-일)카르보닐]페닐]-2-메틸-1H-인돌 염산염 (중간체 4, 600 mg, 1.60 mmol, 1.00 당량), 1-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]시클로프로판-1-카르복실산 (322 mg, 1.60 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드 (40 mL), HBTU (729 mg, 1.92 mmol, 1.20 당량), DIEA (828 mg, 6.41 mmol, 3.99 당량)를 투입하였다. 생성 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 50 mL EA로 희석, 3x50 mL 물 및 50 mL 염수로 세척하였다. 유기상을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (70:30)와 실리카 겔 컬럼에 인가하였다. 이로써 300 mg (36%)의 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 521[M+H] +
단계 2. (4-(1-아미노시클로프로판-1-카르보닐)피페라진-1-일)(2-플루오로-4-(2-메틸-1H-인돌-1-일)페닐)메타논
100-mL 환저 플라스크에, tert-부틸 N-[1-[(4-[[2-플루오로-4-(2-메틸-1H-인돌-1-일)페닐]카르보닐]피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로필]카르바메이트 (300 mg, 0.58 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (20 mL), 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 넣었다. 생성 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물 분취용-HPLC로 하기 조건에서 정제하였다 (Waters I): 컬럼, SunFire Prep C18, 5um, 19*100mm; 이동상, 물 (0.05% NH4HCO3) 및 CH3CN (7분 이내에 65% CH3CN 85%까지); 검출기, UV 220＆254nm. 이로써 73.3 mg (30%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 421[M+H]+
방법 36.
Figure 112015098651425-pct00269
단계 1. tert-부틸 4-(6-히드록시나프탈렌-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
250 mL 환저 플라스크에 1,4-디옥산 (30 mL) 및 물 (10 mL) 중의 6-브로모나프탈렌-2-ol (2 g, 8.97 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (2.7 g, 8.70 mmol, 1.00 당량), 탄산칼륨 (3.6 g, 26.05 mmol, 3.00 당량), 및 Pd(dppf)Cl2 (100 mg, 0.14 mmol, 0.01 당량)를 넣었다. 생성 용액을 밤새 110℃에서 오일조에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, EtOAc (120 mL)로 희석하고 염수 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 조질 생성물을 디클로로메탄/메탄올 (50:1)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 1.9 g (65%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 326[M+H]+
단계 2. tert-부틸 4-(6-히드록시나프탈렌-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
250 mL 환저 플라스크에 tert-부틸 4-(6-히드록시나프탈렌-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (1.9 g, 5.84 mmol, 1.00 당량), 에탄올 (50 mL), 및 탄소 담지 10% 팔라듐 (0.5 g)을 넣었다. 이 현탁액에 수소 가스를 충전하였다. 생성 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여거하고 용액을 진공 중 농축하여 표제 화합물 (1.9 g, 99%)을 연황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 328[M+H]+
단계 3. tert-부틸 4-(6-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)나프탈렌-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
100 mL 환저 플라스크에 tert-부틸 4-(6-히드록시나프탈렌-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.9 g, 5.79 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (20 mL), 2,6-루티딘 (3.4 mL, 3.00 당량) 및 트라이플산 무수물 (triflic anhydride) (1.5 mL, 1.50 당량)을 넣었다. 생성 용액을 -40℃에서 10 분 교반하고 이어 서서히 r.t.로 2 시간에 걸쳐 가온하였다. 물 (100 mL)을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 이어 유기층을 염수 (2 x 100 mL) 및 5% 염산 (2 x 50 mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/석유 에테르 (1:5)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 2.1 g (79%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 461[M+H]+
단계 4. tert-부틸 4-(6-시아노나프탈렌-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
30 mL 바이알에 DMF (10 mL) 중 tert-부틸 4-(6-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)나프탈렌-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 3.26 mmol, 1.00 당량), 시안화아연 (840 mg, 7.15 mmol, 2.20 당량), 및 Pd(dppf)Cl2 (100 mg, 0.14 mmol, 0.04 당량)을 넣었다. 생성 용액에 마이크로파를 160℃에서 15 분 동안 조사하였다. 반응물을 냉각하고, 100 mL EtOAc로 희석 및 물 (2 x 100 mL) 및 염수 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 진공 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/석유 에테르 (1:10)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 1.0 g (91%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 337[M+H]+
단계 5. 6-(피페리딘-4-일)-2-나프토니트릴 염산염
100 mL 환저 플라스크에 디클로로메탄 (20 mL) 중의 tert-부틸 4-(6-시아노나프탈렌-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 2.97 mmol, 1.00 당량)을 넣었다. HCl (g)을 반응 용액에 주입하고 30 분 동안 실온에서 교반하여 침전물을 얻었다. 고체를 회수하고 진공 농축하여 표제 화합물 (0.7 g, 100%)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 237[M+H]+
단계 6. tert-부틸 4-(4-(6-시아노나프탈렌-2-일)피페리딘-1-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트
100 mL 환저 플라스크에 디클로로메탄 (20 mL) 중의 6-(피페리딘-4-일)-2-나프토니트릴 염산염, 트리포스젠 (1.0 g, 3.37 mmol, 1.10 당량), Et3N (1.8 mL, 4.80 당량)을 넣었다. 반응물을 2 시간 동안 교반한 후 피리딘 (0.35 mL, 1.50 당량) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (700 mg, 3.76 mmol, 1.20 당량)를 첨가하였다. 생성 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어 반응 혼합물을 물 (2 x 100 mL) 및 염수 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨에서 건조, 여과 및 진공 농축하여 표제 화합물 (0.8 g, 60%)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 449[M+H]+
단계 7. 6-(1-(피페라진-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-2-나프토니트릴 염산염
100 mL 환저 플라스크에 디클로로메탄 (15 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(6-시아노나프탈렌-2-일)피페리딘-1-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (800 mg, 1.78 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. HCl (g)을 반응 용액에 주입하고 2 시간 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 진공 농축하여 표제 화합물 (0.6 g, 97%)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 349[M+H]+
단계 8. 6-(1-(4-(1-히드록시시클로프로판-1-카르보닐)피페라진-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-2-나프토니트릴
100 mL 환저 플라스크에 DMF (15 mL) 중의 1-히드록시시클로프로판-1-카르복실산 (180 mg, 1.76 mmol, 1.00 당량), HBTU (900 mg, 2.37 mmol, 2.30 당량), 및 6-(1-(피페라진-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-2-나프토니트릴 염산염 (600 mg, 1.72 mmol, 1.00 당량)을 투입하였다. DIEA (0.8 mL, 5.00 당량)를 첨가하고 생성 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어 반응 용액을 100 mL EtOAc로 희석하고 물 (2 x 100 mL) 및 염수 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 이어 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 조질 생성물을 디클로로메탄/메탄올 (20:1)로 용출되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고 이어 분취용-HPLC로 하기 조건들에 따라 인가하였다 (Waters I): 컬럼, Xbridge Prep C18 OBD 컬럼, 5um, 19*150mm; 이동상, 물 (0.05% NH4HCO3) 및 CH3CN (12분 내 33% CH3CN 38%까지). 이로써 106.9 mg (14%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 433 [M+H]+
중간체들
Figure 112015098651425-pct00270
tert-부틸 4-(4-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.078 g, 0.068 mmol)을 디옥산 (5.0 mL) 및 물 (1.0 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-브로모벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.250 g, 0.677 mmol), 2-플루오로퀴놀린-3-일보론산 (0.129 g, 0.677 mmol), 및 탄산나트륨 (0.287 g, 2.71 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파에서 60℃에서 1.5 h 교반하였다. 반응 혼합물을 여과 및 농축하여 황색 오일을 얻었다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피에서 실리카 겔로 정제하여 (Biotage 25 g 컬럼, 50-100% 에틸 아세테이트-헥산으로 구배 용출) tert-부틸 4-(4-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.228 g, 0.526 mmol, 78 % 수율)을 백색 고체로 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 434 (M + 1).
Figure 112015098651425-pct00271
5-브로모피콜리노일 클로라이드
염화티오닐 (10 ml, 137 mmol)을 5-브로모피콜린산 (5.00 g, 24.75 mmol)에 첨가하였다. DMF 한 방울 떨어뜨리고, 혼합물을 80℃에서 2 h 가열하였다. 과잉 염화티오닐을 제거하여 5-브로모피콜리노일 클로라이드 (5.413 g, 24.55 mmol, 99 % 수율)을 옅은 황색 고체로 얻었다. 분취액을 메탄올로 ??칭하여 메틸 5-브로모피콜리네이트를 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 216, 218 (M + 1).
Figure 112015098651425-pct00272
5-브로모-1H-인돌-2-카르보니트릴
단계 1. 5-브로모-1H-인돌-2-카르복스아미드
5-브로모-1H-인돌-2-카르복실산 (0.75 g, 3.12 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL)에 첨가하여 현탁액이 되었다. 염화티오닐 (0.616 mL, 8.44 mmol)을 주사기로 서서히 첨가하였다. DMF 한 방울을 첨가하고 현탁액을 환류에서 2.5 h 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 이어 교반하면서 18 mL 얼음 중 5 N 수산화암모늄 (20 mL, 100 mmol)에 부었다. 침전물을 2 h 동안 교반하였다. 수성 유화액을 희석하고 이어 2회 에틸 아세테이트로 추출하였다. MgSO4로 건조하고 농축하여 황색 조질 고체를 얻었다. 헥산으로 분산, 여과, 헥산으로 세척, 및 건조하여 5-브로모-1H-인돌-2-카르복스아미드 (0.81 g, 3.15 mmol, 93 % 수율)를 황갈색 고체로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 239, 241 (M+1)
단계 2. 5-브로모-1H-인돌-2-카르보니트릴
5-브로모-1H-인돌-2-카르복스아미드 (0.68 mg, 2.84 mmol)를 톨루엔 (20 mL)에 첨가하여 현탁액을 만들었다. 옥시염화인 (1.326 mL, 14.22 mmol)을 주사기로 서서히 첨가하였다. 현탁액을 환류에서 1.5 h 동안 가열하였다. 반응물을 포화 NaHCO3에 부어 반응을 중지하였다. 층들을 2회 50 mL 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 층들을 20 mL 염수로 세척, MgSO4로 건조, 및 농축하여 조질 생성물을 얻었다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피에서 실리카 겔로 정제하여 (Biotage 25 g 컬럼, 0-5% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 구배 용출) 5-브로모-1H-인돌-2-카르보니트릴 (0.408 g, 1.85 mmol, 65%)을 황갈색 고체로 수득하였다. MS (ESI, neg. ion) m/z 219/221
Figure 112015098651425-pct00273
tert-부틸 4-(5-브로모피리미딘-2-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트
단계 1. 5-브로모피리미딘-2-카르보닐 클로라이드
염화티오닐 (3.96 mL, 54.2 mmol)을 5-브로모피리미딘-2-카르복실산 (2.0 g, 9.85 mmol)에 첨가하였다. DMF 한 방울을 더하고, 혼합물을 80℃에서 2 시간 가열하였다. 과잉 염화티오닐을 진공에서 제거하여 5-브로모피리미딘-2-카르보닐 클로라이드를 옅은 황색 고체로 얻었다. 상기 물질을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. tert-부틸 4-(5-브로모피리미딘-2-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트
5-브로모피리미딘-2-카르보닐 클로라이드 (2.181 g, 9.85 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (5.16 mL, 29.6 mmol)을 DMF (30 mL)에서 용액으로 취하였다. tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트를 첨가하고 반응 혼합물을 1.25 h 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고 혼합물을 교반하였다. 이어 수성 혼합물을 100 mL 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 두 번째는 유화액이었지만 NaCl로 포화하여 상 분리하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 1회 세척, MgSO4로 건조, 및 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제 (Biotage, 0-10% 메탄올/디클로로메탄으로 구배 용출)하여 tert-부틸 4-(5-브로모피리미딘-2-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (3.1 g, 7.93 mmol, 81%)를 미약한 황갈색 고체로 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 371/373 (M+1)
Figure 112015098651425-pct00274
2-클로로-4-(5-(시클로프로판술폰아미도)피리딘-3-일)벤조산
단계 1. N-(5-브로모피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드
5-브로모피리딘-3-아민 (0.304 mL, 3.0 mmol) 및 피리딘 (0.534 mL, 1.1 mmol)을 디클로로메탄 (15 ml)에서 혼합하여 갈색 용액을 얻었다. 시클로프로판술포닐 클로라이드 (0.973 mL, 9.00 mmol)를 주사기로 서서히 첨가하였다. 이것을 실온에서 1 일 교반하였다. 추가 피리딘 (3.0 mmol) 및 1 당량의 시클로프로판술포닐 클로라이드 (3.00 mmol)를 첨가하였다. 추가 1 일 후 반응을 완성하였다. 반응물을 75 mL 디클로로메탄으로 희석하고 40 mL 포화 NaHCO3로 세척하였다. 수층을 10 mL 디클로로메탄으로 추출하고 합쳐진 유기상을 20 mL 염수로 세척하였다. 이어 용매를 MgSO4로 건조하고 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제 (Biotage 100g 컬럼, 0-50% 에틸 아세테이트/ 헥산으로 구배 용출)하여 N-(5-브로모피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드 (0.81 mgs, 2.92 mmol, 73%)를 복숭아색 고체로 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 277, 279 (M+1).
단계 2. 2-클로로-4-(5-(시클로프로판술폰아미도)피리딘-3-일)벤조산
N-(5-브로모피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드 (0.810 g, 2.92 mmol), 탄산나트륨 (1.24 g, 11.69 mmol) 및 2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조산 (0.991 g, 3.51 mmol)을 1,4-디옥산 (32 mL) 및 물 (6.4 mL)에서 혼합하고 이어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.34 g, 0.292 mmol)을 조합하여 연황색 현탁액을 만들었다. 현탁액을 질소 하에서 16 h 80℃로 가열하였다. 반응물을 셀라이트로 통과시켜 여과하고 고체를 1,4-디옥산 이어 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용매를 농축하여 옅은 황색의 점착성 고체를 얻었다. 이것을 50 mL 물에 현탁시키고 1 N NaOH 용액으로 pH 12까지 염기 처리하였다. 기본 층을 25 mL 에틸 아세테이트로 1회 세척하였다. 유기상을 다시 20 mL 물로 pH=12에서 추출한 후, 합쳐진 기본 층들을 1 N HCl로 pH=5까지 산 처리하였다. 밤새 방치한 후 침전물을 회수하고 건조하여 2-클로로-4-(5-(시클로프로판술폰-아미도)피리딘-3-일)벤조산 (0.438 g, 1.24 mmol, 35%)을 회백색 고체로 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 353, 355 (M+1).
Figure 112015098651425-pct00275
N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)시클로부탄카르복스아미드
3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린 (0.50 g, 2.28 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.20 ml, 6.85 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL)에서 조합하여 연황색 용액을 만들었다. 시클로부탄카르보닐 클로라이드 (0.260 mL, 2.282 mmol)를 주사기로 서서히 첨가하였다. 혼합물을 2.5 h 교반하였다. 반응물을 70 mL 디클로로메탄으로 희석하고 이어 20 mL 물로 2회 세척하였다. 이어 유기층을 20 mL 염수로 세척하고 MgSO4에서 건조하였다. 농축하여 백색 고체를 얻었고 이것을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피 처리하여 (Biotage 50 g 컬럼, 0-40% 에틸 아세테이트/ 헥산으로 구배 용출) N-(4'-(4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)비페닐-3-일)옥세탄-3-카르복스아미드를 왁스성 백색 고체로 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 302 (M+1)
Figure 112015098651425-pct00276
1 N-(5-브로모피리딘-3-일)시클로프로판카르복스아미드
5-브로모피리딘-3-아민 (0.292 mL, 2.89 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.757 mL, 4.33 mmol)을 디클로로메탄 (15 mL)에서 조합하여 연황색 용액을 얻었다. 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.263 mL, 2.89 mmol)를 주사기로 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5 h 동안 교반하였다. 반응물을 50 mL 디클로로메탄으로 희석하고 25 mL 포화 NaHCO3로 세척하였다. 수층을 20 mL 디클로로메탄으로 추출한 후 합쳐진 유기층을 20 mL NaHCO3, 20 mL 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 용매를 농축하여 갈색 반-고체를 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제 (Biotage 50 g 컬럼, 0-4%
메탄올/디클로로메탄 구배 용출)하여 N-(5-브로모피리딘-3-일)시클로프로판카르복스아미드 (0.603 g, 2.50 mmol, 87%)를 미약한 황갈색 고체로서 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 241,243 (M+1).
Figure 112015098651425-pct00277
N-(3-브로모페닐)에탄술폰아미드
3-브로모아닐린 (0.158 mL, 1.453 mmol), 및 피리딘 (0.118 mL, 1.453 mmol)을 물 (10 mL)에서 조합하여 황갈색 용액을 얻고 에탄술포닐 클로라이드 (0.138 mL, 1.453 mmol)를 주사기로 서서히 첨가하였다. 1 h 후 추가 에탄술포닐 클로라이드 (0.138 ml, 1.453 mmol)를 첨가하고 1 h 더 교반하였다. 반응물을 15 mL 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 합쳐진 유기층을 10 mL 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하였다. 용매를 농축하여 옅은 적색 오일을 얻었다. 상기 물질을 컬럼크로마토그래피를 통해 실리카 겔로 정제하여 (Biotage 25 g 컬럼, 0-30% 에틸 아세테이트/헥산으로 구배 용출) N-(3-브로모페닐)에탄술폰아미드 (0.345 g, 1.24 mmol, 85%)을 무색 점성 막으로 얻고 이를 방치하여 부분적으로 고화시켰다. MS (ESI neg. ion) m/z 262,264 (M-1)
Figure 112015098651425-pct00278
(3'-아미노비페닐-4-일)(4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일)메타논
(4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일)(3'-니트로비페닐-4-일)메타논 (0.263 g, 0.665 mmol, 일반 방법 B에 따라 제조)을 에탄올 (6 mL) 및 물 (2 mL)에 현탁시켰다. 철 분말 (0.371 g, 6.65 mmol) 및 염화암모늄 (8.89 mg, 0.166 mmol)을 첨가하고 현탁액을 80℃에서 2 h 가열하였다. 현탁액을 메탄올로 희석하고 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 농축하고 50 mL 클로로포름을 첨가하였다. 용액을 30 mL 포화 NaHCO3로 세척하고 수상을 분리하고 20 mL 클로로포름으로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 20 mL 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제하여 (Biotage 25 g 컬럼, 0-6% 메탄올/클로로포름으로 구배 용출) 호박색 막을 얻었다. 이를 디클로로메탄으로 취하고 헥산으로 분산시켜 (3'-아미노비페닐-4-일)(4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)-피페라진-1-일)메타논 (0.152 g, 0.345 mmol, 52%)을 기포성 고체로 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z 366 (M+1)
Figure 112015098651425-pct00279
tert-부틸 4-(2-클로로-4-(5-(시클로프로판술폰아미도)피리딘-3-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트
tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (0.139 g, 0.748 mmol), 2-클로로-4-(5-(시클로프로판술폰아미도)-피리딘-3-일)벤조산 (0.240 g, 0.680 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.131 mL, 0.748 mmol)을 DMF (5 mL)에서 조합하고, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N′,N′-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.387 g, 1.020 mmol)를 첨가하여 갈색 용액을 얻었다. 1d 동안 이것을 교반하였다. 반응물을 30 mL 물로 희석하고 교반하였다. 혼합물을 60 mL 디클로로메탄 이어 15 mL 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 20 mL 물 및 20 mL 염수로 세척하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제하여 (Biotage 50 g 컬럼, 0-4% 메탄올/ 디클로로메탄으로 구배 용출) tert-부틸 4-(2-클로로-4-(5-(시클로프로판술폰아미도)피리딘-3-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.252 g, 71% 수율)을 호박색 유리질 막으로 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 521/523.
Figure 112015098651425-pct00280
tert-부틸 4-(2-클로로-4-(5-(시클로프로판카르복스아미도)피리딘-3-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트
tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (0.137 g, 0.736 mmol), 2-클로로-4-(5-(시클로프로판카르복스아미도)-피리딘-3-일)벤조산 (0.212 g, 0.669 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.129 mL, 0.736 mmol)을 DMF (5 mL)에서 조합하고 이어 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N′,N′-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.381 mg, 1.004 mmol)을 첨가하여 갈색 용액을 얻었다. 이것을 1 d 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고 반응물을 교반하였다. 현탁액을 60 mL 디클로로메탄 및 20 mL 물로 희석하였다. 수상을 분리하고 15 mL 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 20 mL 물 및 20 mL 염수로 세척, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 및 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제하여 (Biotage 50 g 컬럼, 0-4% 메탄올/디클로로메탄으로 구배 용출) tert-부틸 4-(2-클로로-4-(5-(시클로프로판카르복스아미도)-피리딘-3-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.454 g, 140%)를 호박색 유리질로 얻었다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 485/487.
Figure 112015098651425-pct00281
tert-부틸 5-브로모-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카르복실레이트
100-mL 환저 플라스크에, 5-브로모-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (800 mg, 3.77 mmol, 1.00 당량), BOC2O (1.22 g, 5.59 mmol, 1.50 당량), 4-디메틸아미노피리딘 (55 mg, 0.45 mmol, 0.12 당량), TEA (756 mg, 7.47 mmol, 2.00 당량) 및 테트라히드로푸란 (20 mL)을 넣었다. 생성 용액을 18 h 동안 20℃에서 교반하였다. 생성 용액을 50 mL H2O로 희석, 3X20 mL 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층들을 모아, 무수 황산나트륨에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 이로써 1.18 g (95%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 312, 314 [M+H]+
Figure 112015098651425-pct00282
tert-부틸 5-브로모-2-(((tert-부톡시카르보닐)옥시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
50-mL 환저 플라스크에, (5-브로모-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)메탄올 (600 mg, 2.64 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (20 mL), BOC2O (1 g, 4.58 mmol, 1.73 당량), TEA (800 mg, 7.91 mmol, 2.99 당량), 4-디메틸아미노피리딘 (32 mg, 0.26 mmol, 0.10 당량)을 넣었다. 생성 용액을 4 h 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 20 mL 디클로로메탄으로 희석, 3*30 mL 물 및 30 mL 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 이로써 600 mg (조질)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z) 429,427[M+H]+
Figure 112015098651425-pct00283
tert-부틸 (3-(3-브로모페닐)-1H-피라졸-5-일)카르바메이트
50-mL 환저 플라스크에, 디클로로메탄 (20 mL) 중의 3-(3-브로모페닐)-1H-피라졸-5-아민 (500 mg, 2.10 mmol, 1.00 당량) 용액, (BOC)2O (916 mg, 4.20 mmol, 2.00 당량), 4-디메틸아미노피리딘 (25.6 mg, 0.21 mmol, 0.10 당량), TEA (636.5 mg, 6.29 mmol, 3.00 당량)를 넣었다. 생성 용액을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 이어 반응 혼합물을 100 mL 물에 붓고, 2X100 mL 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층들을 모아, 무수 황산나트륨에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 이로써 710 mg (100%)의 tert-부틸 N-[3-(3-브로모페닐)-1H-피라졸-5-일]카르바메이트를 갈색 오일로서 얻었다.
LC-MS (ES, m/z): 338[M+H]+
Figure 112015098651425-pct00284
tert-부틸 3-브로모-7-플루오로-1H-인다졸-1-카르복실레이트
50-mL 환저 플라스크에, 3-브로모-7-플루오로-1H-인다졸 (700 mg, 3.26 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (20 mL), BOC2O (1.5 g, 6.87 mmol, 2.11 당량), TEA (1 g, 9.88 mmol, 3.04 당량), 4-디메틸아미노피리딘 (40 mg, 0.33 mmol, 0.10 당량)을 넣었다. 생성 용액을 4h 동안 25℃에서 교반하였다. 생성 혼합물을 50 ml 물에 붓고, 추출 및 진공에서 농축하였다. 이로써 1 g (조질)의 표제 화합물을 적색 오일로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 315, 317[M+H]+
Figure 112015098651425-pct00285
tert-부틸 (5-브로모벤조[d]이속사졸-3-일)카르바메이트
50-mL 환저 플라스크에, 5-브로모-1,2-벤즈옥사졸-3-아민 (1 g, 4.69 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (20 mL), B℃2O (2.1 g, 9.62 mmol, 2.05 당량), 4-디메틸아미노피리딘 (57 mg, 0.47 mmol, 0.10 당량), TEA (1.4 g, 13.84 mmol, 2.95 당량)를 투입하였다. 반응 혼합물을 3 h 동안 25℃에서 교반하였다. 생성 혼합물을 30ml 물, 3x30 mL 염수로 세척, 무수 황산나트륨에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 이로써 650 mg (조질)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 313, 315[M+H]+
Figure 112015098651425-pct00286
2-클로로-6-플루오로퀴나졸린
불활성 질소 분위기로 퍼징하고 유지되는100-mL 환저 플라스크에, 2,4-디클로로-6-플루오로퀴나졸린 (1 g, 4.61 mmol, 1.00 당량), 염수 (23 mL), 디클로로메탄 (25 mL), 암모니아 수화물 (2 ml), Zn (0.9 g, 13.8 mmol, 3.0 당량)를 넣었다. 생성 혼합물을 밤새 50℃로 오일조에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 50 mL H2O로 희석하고, 2X100 mL 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층들을 모아 진공에서 농축하였다. 잔류물을 콤비-플래시에 의해 하기 조건으로 정제하였다 (IntelFlash-1): 컬럼, 실리카 겔; 이동상, EA:PE = 100%는 40분 이내에 EA:PE = 60%로 증가; 검출기, UV 254 nm. 이로써 0.35 g (35%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z) 183 [M+H]+
Figure 112015098651425-pct00287
6-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-올
5-mL 밀봉 튜브에, 메틸 4-브로모-2-플루오로벤조에이트 (300 mg, 1.29mmol, 1.00 당량), 메틸히드라진 (71.4 mg, 1.55 mmol, 1.20 당량), DMA (2 mL)를 넣었다. 생성 용액을 밤새 150℃로 모래 조에서 교반하였다. 실온 냉각 후, 반응 혼합물을 10 mL 에틸 아세테이트로 희석, 3X10 mL H2O 및 1X20 mL 염수로 세척하였다. 유기상을 진공에서 농축하였다. 이로써 225 mg (77%)의 6-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-올을 회백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 227, 229 [M+H]+
Figure 112015098651425-pct00288
6-브로모-1-(메틸술포닐)-1H-인돌
얼음-수조에 냉각된 무수 DMF (45 mL) 중의 6-브로모인돌 (2.94 g, 15 mmol, 1 eq.) 용액에 NaH (0.72 g, 18 mmol, 1.2 eq.)를 N2 하에서 분할 첨가하였다. 혼합물을 추가 20 분 동안 교반하고 이어 MeSO2Cl (1.4 mL, 18 mmol, 1.2 eq.)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온 및 1 시간 교반 후 얼음으로 ??칭하고 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 물 (2 x) 및 염수 (2 x) 로 세척, Na2SO4로 건조 및 진공 농축하였다. 조질 잔류물을 EtOAc/헥산 (0~20%)로 용출되는 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.94 g, 23%).
FASN 억제제 효소 분석
본원에 개시된 개별 화합물에 의한 FASN 활성 억제를 384-웰 블랙 플레이트에서 측정하여 분석하였다. 각각 웰에서 250 nL의 화합물 분취액을 분석 버퍼 (50 mM HEPES pH=7.3, 0.5 mM EDTA, 1 mM Ascorbate, 100 mM NaCl 및 0.04% TritonX-100) 중의 40 nM FASN 효소 10 uL와 25 ℃에서 60 분 배양하였다. 플레이트를 간단히 원심 분리하고, 10 uL의 기질 믹스 (20uM 아세틸-CoA, 60uM 말로닐-CoA, 및 분석 버퍼 중100uM NADPH)를 각각 웰에 첨가하였다. 반응을 25 ℃에서 90 분 유지하였다. 이어 50/50 에탄올/H2O 용액 중10 uL의 90 uM 7-디에틸아미노-3-(4’-말레이미딜페닐)-4-메틸쿠마린을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 분석 플레이트를 25 ℃에서 15 분 동안 배양하고, 여기 및 방출 파장인 각각 360 nm 및 530 nm에서 플레이트 리더를 판독하였다. 소정의 화합물에 대한 IC50를 4-인자 논리 방정식으로 용량반응곡선을 피팅하여 계산하였다.
결과
표 2는 IC 50 < 0.5 uM인 화합물을 나열한 것이다.
표 3은 IC 50 ≥ 0.5 uM 및 < 5.0 uM인 화합물을 나열한 것이다.
표 4는 IC 50 ≥ 5.0 uM인 화합물을 나열한 것이다.
또한, 분자량, 질량 이온 분광학 결과, HPLC 머무름 시간, 및 화합물 합성 방법이 나열된다.
IC50 (uM) < 0.5 분자량 관찰
이온
질량		 HPLC
머무름
시간
(min)		 방법
5-[4-({4-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)페닐]-1-(프로판-2-일)-1H-인돌-3-카르니트릴 456.54 457.16 1.29 10
1-[(4-{[4-(4-클로로-3-플루오로페닐)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 402.85 403.10 1.37 1
1-[(4-{[4-(6-메톡시-4-메틸퀴놀린-2-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 445.51 446.16 1.16 7
1-[(4-{[3-메틸-4-(퀴놀린-6-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 415.48 416.21 0.92 5
1-[(4-{[4-(1-메틸-1H-인돌-2-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 403.47 404.25 1.56 5
1-[(4-{[4-(2-메톡시퀴놀린-6-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 431.18 432.08 2.28 2
1-({4-[(4-{이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}페닐)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)시클로프로판-1-올 390.44 391.19 0.61 3
1-{[4-({3-클로로-4-[1-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-일]페닐}카르보닐)피페라진-1-일]카르보닐}시클로프로판-1-올 491.89 492.03 1.3 10
1-[(4-{[5-(1-메틸-1H-인돌-5-일)피라진-2-일]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 405.45 406.22 1.09 5
1-[(4-{[4-(1,3-벤조티아졸-5-일)-2-클로로페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 441.93 442.11 1.14 5
3-[3-플루오로-4-({4-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)페닐]퀴놀린-2-올 435.45 436.13 0.96 5
5-[4-({4-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)페닐]-1H-인돌-2-카르니트릴 414.46 415.15 1.09 2
1-[(4-{[4-(5-클로로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 425.87 426.13 1.31 4
1-[(4-{[4-(2,4-디클로로페닐)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 419.30 419.12 1.47,
1.68		 5
1-[(4-{[4-(퀴놀린-3-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 401.46 402.14 0.99 1
3-[4-({4-[(옥세탄-2-일)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)페닐]퀴놀린 401.46 402.14 0.95 2
1-[(4-{[4-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 391.42 392.16 1.14 4
1-[(4-{[2-클로로-4-(퀴놀린-3-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 435.90 436.16 1.11 5
1-[(4-{[4-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 404.46 405.08 0.68 7
1-[(4-{[4-(1H-인다졸-3-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 390.44 391.12 0.98 7
1-[(4-{[4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 403.47 404.12 1.26 2
1-[(4-{[4-(1-벤조푸란-5-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 390.16 391.01 2.43 2
1-[(4-{[4-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 390.44 391.20 0.6 2
1-[(4-{[4-(1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 418.49 419.09 1.07 7
1-[(4-{[4-(2,1,3-벤조티아디아졸-4-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 408.47 409.11 1.17 7
1-[(4-{[4-(6-메톡시퀴놀린-2-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 431.48 432.20 1.16 5
1-({4-[(2-페닐-1,3-벤조티아졸-6-일)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)시클로프로판-1-올 407.49 408.09 1.22 5
1-[(4-{[4-(1,3-벤조티아졸-5-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 407.49 408.13 1.04 2
1-[(4-{[3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 415.48 416.21 1.07 5
1-[(4-{[2-플루오로-4-(퀴놀린-6-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 419.45 420.19 0.91 5
1-[(4-{[4-(6-플루오로퀴놀린-2-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 419.45 420.16 1.24 5
1-[(4-{[2-클로로-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 437.92 438.15 1.32 5
1-[(4-{[4-(1H-1,3-벤조디아졸-4-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 390.44 391.14 0.7 7
1-[(4-{[4-(1,3-벤조티아졸-5-일)-3-메틸페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 421.51 422.16 1.13 5
1-[(4-{[4-(1,3-벤조티아졸-6-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 407.49 408.14 1 2
1-[(4-{[4-(4-클로로페닐)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 384.86 385.13 1.35 1
1-[(4-{[4-(6-클로로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 425.87 426.11 1.33 4
1-[(4-{[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 402.85 403.12 1.36 1
1-[(4-{[4-(1,3-벤조티아졸-5-일)-3-클로로페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 441.93 442.12 1.16 5
1-[(4-{[2-플루오로-4-(7-플루오로-1H-인돌-5-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 425.43 426.04 1.16 5
1-[(4-{[4-(1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 407.49 408.09 1.24 6
1-[(4-{[4-(4-클로로퀴놀린-3-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 435.90 436.11 1.19 7
1-[(4-{[4-(이소퀴놀린-1-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 401.46 402.20 0.9 7
1-[(4-{[4-(5-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 424.88 425.08 1.01 7
1-[(4-{[4-(1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 391.42 392.16 0.97 2
1-[(4-{[4-(1,3-벤즈옥사졸-4-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 391.42 392.16 1.1 7
1-[(4-{[3-플루오로-4-(퀴놀린-6-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 419.45 420.18 0.91 5
1-[(4-{[4-(3,4-디클로로페닐)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 419.30 419.03 1.45 2
1-[(4-{[6-(1-메틸-1H-인돌-5-일)피리딘-3-일]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 404.46 405.21 1.04 5
1-[(4-{[4-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 408.47 409.11 1.17 3
1-[(4-{[2-플루오로-4-(퀴놀린-3-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 419.45 420.18 1.07 5
5-[4-({4-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)페닐]-1H-인돌-2-카르복사미드 432.47 433.15 0.81 3
1-[(4-{[4-(2-메틸-2H-인다졸-6-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 404.46 405.08 0.94 5
3-[4-({4-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)페닐]-1,2-디히드로퀴놀린-2-온 417.46 418.15 0.93 1
1-[(4-{[4-(3-클로로-4-플루오로페닐)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 402.85 403.11 1.36 1
1-{[4-({4-[2-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]페닐}카르보닐)피페라진-1-일]카르보닐}시클로프로판-1-올 446.50 447.23 1.19 5
1-[(4-{[2-클로로-4-(퀴놀린-6-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 435.90 436.14 0.96 5
1-[(4-{[4-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 404.46 405.17 0.88 7
1-[(4-{[4-(5-클로로-2-플루오로페닐)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 402.85 403.10 1.33 1
5-[4-({4-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)페닐]-1H-인돌-3-카르니트릴 414.46 415.17 0.97 1
5-[4-({4-[(옥세탄-2-일)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)페닐]-1H-인돌 389.45 389.18 1.03 2
5-[2-클로로-4-({4-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)페닐]-1H-인돌-3-카르니트릴 448.90 449.10 1.06 5
1-[(4-{[4-(퀴놀린-5-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 401.46 402.17 0.84 7
N-{3-[4-({4-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)페닐]페닐}메탄술폰아미드 443.52 444.17 0.93 11
1-[(4-{[5-(1-메틸-1H-인돌-5-일)피리딘-2-일]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 404.46 405.28 1.1 5
1-[(4-{[2-플루오로-4-(2-메톡시퀴놀린-3-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 449.47 450.17 1.39 5
1-({4-[(4-페닐페닐)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)시클로프로판-1-올 350.41 351.20 1.2 5
1-[(4-{[4-(7-플루오로-1H-인돌-5-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 407.44 408.12 1.11 5
1-[(4-{[2,3-디플루오로-4-(6-메톡시퀴놀린-2-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 467.46 468.16 1.28 7
N-{3-[4-({4-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)페닐]페닐}시클로프로판술폰아미드 469.55 470.08 1.04 11
1-[(4-{[3-메틸-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 417.50 418.25 1.3 5
1-[(4-{[4-(3-시클로프로폭시페닐)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 406.47 407.08 1.37 7
1-[(4-{[4-(2,5-디클로로페닐)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 419.30 419.13 1.43 5
1-[(4-{[3-클로로-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 437.92 438.18 1.33 5
5-[3-클로로-4-({4-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)페닐]-1H-인돌-3-카르니트릴 448.90 449.10 1.06 5
1-[(4-{[4-(2H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 391.42 392.14 0.79 3
1-[(4-{[4-(3-클로로-2-메톡시페닐)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 414.88 415.15 1.34 5
1-[(4-{[2,3-디플루오로-4-(퀴놀린-2-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 437.44 438.15 1.27 7
1-[(4-{[4-(1H-인돌-2-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 389.45 390.12 1.24 2
3-[3-클로로-4-({4-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)페닐]-N-시클로프로필벤젠-1-술폰아미드 504.00 504.05 1.15 3
1-[(4-{[3-클로로-4-(퀴놀린-6-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 435.90 436.16 0.99 5
1-[(4-{[4-(5-플루오로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 409.41 410.14 1.18 4
1-[(4-{[4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 471.47 472.22 1.39 5
1-[(4-{[4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 404.46 405.09 1.05 5
N-시클로프로필-3-[4-({4-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)페닐]벤즈아미드 433.50 434.13 0.95 7
1-[(4-{[4-(4-클로로-2-메톡시페닐)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 414.88 415.17 1.37 5
1-[(4-{[4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 404.46 405.11 1.01 7
1-[(4-{[2-플루오로-4-(6-플루오로퀴놀린-2-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 437.44 438.16 1.32 5
1-[(4-{[4-(이소퀴놀린-6-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 401.46 402.02 1.48 1
1-{[4-({4-[3-(시클로프로필메톡시)페닐]페닐}카르보닐)피페라진-1-일]카르보닐}시클로프로판-1-올 420.50 421.16 1.4 5
2-[4-({4-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)페닐]-1,3-벤즈옥사졸-5-카르니트릴 416.43 417.14 1.07 4
1-({4-[(4-{이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}페닐)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)시클로프로판-1-올 391.42 392.10 0.69 7
1-({4-[(4-{1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일}페닐)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)시클로프로판-1-올 390.44 391.14 0.58 3
1-[(4-{[3-플루오로-4-(퀴놀린-3-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 419.45 420.20 1.08 5
1-[(4-{[2-플루오로-4-(6-메톡시퀴놀린-2-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 449.47 450.15 1.25 5
1-[(4-{[4-(2,3-디클로로페닐)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 419.30 419.08 1.38 2
1-[(4-{[2,3-디플루오로-4-(6-플루오로퀴놀린-2-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 455.43 456.14 1.33 7
N-시클로프로필-3-[4-({4-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)페닐]벤젠-1-술폰아미드 469.55 470.13 1.05 11
1-({4-[(4-{푸로[3,2-b]피리딘-5-일}페닐)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)시클로프로판-1-올 391.42 392.08 0.97 7
1-({4-[(4-{3-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}페닐)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)시클로프로판-1-올 424.88 425.06 0.98 3
1-[(4-{[4-(1,3-벤조티아졸-5-일)-3-플루오로페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 425.48 426.12 1.1 5
N-{3-[4-({4-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)페닐]페닐}프로판-2-술폰아미드 471.57 472.19 1.08 11
6-[4-({4-[(옥세탄-2-일)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)페닐]이소퀴놀린 401.17 402.02 1.46 2
N-{3-[4-({4-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)페닐]페닐}벤젠술폰아미드 505.59 506.10 1.18 11
1-{[4-({4-[2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]페닐}카르보닐)피페라진-1-일]카르보닐}시클로프로판-1-올 464.43 465.17 1.43 5
1-[(4-{[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 402.85 403.17 1.33 5
1-[(4-{[4-(3-클로로페닐)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 384.86 385.06 1.33 1
1-[(4-{[4-(퀴놀린-3-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로부탄-1-올 415.48 416.04 2.13 1
1-({4-[(2-클로로-4-{이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}페닐)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)시클로프로판-1-올 424.88 425.11 0.71 3
1-[(4-{[4-(1H-인돌-5-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 389.17 390.06 2.11 2
1-[(4-{[4-(이소퀴놀린-6-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로부탄-1-올 415.48 416.04 1.61 1
1-[(4-{[2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 421.46 422.22 1.29 5
1-[(4-{[4-(6-플루오로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 409.41 410.14 1.2 4
N-{3-[4-({4-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)페닐]페닐}시클로프로판카르복사미드 433.50 434.13 1.06 5
1-({4-[(4-{피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}페닐)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)시클로프로판-1-올 390.44 391.15 0.95 3
1-[(4-{[3-클로로-4-(퀴놀린-3-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 435.90 436.15 1.14 5
1-[(4-{[4-(퀴놀린-2-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 401.46 402.16 1.14 7
1-[(4-{[4-(1H-인돌-4-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 389.45 390.18 1.06 7
6-[4-({4-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)페닐]-1,2-디히드로퀴놀린-2-온 417.46 418.13 0.76 3
2-[4-({4-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)페닐]-1,3-벤즈옥사졸-6-카르니트릴 416.43 417.15 1.06 4
1-{[4-({3-클로로-4-[1-(프로판-2-일)-1H-인돌-5-일]페닐}카르보닐)피페라진-1-일]카르보닐}시클로프로판-1-올 465.97 466.05 1.5 10
1-[(4-{[4-(6-메톡시나프탈렌-2-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 430.50 431.12 1.36 5
N-(3-{4-[4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}페닐)시클로펜탄카르복사미드 461.23 462.15 1.23 30
1-(4-{4-[4-(1H-피라졸-4-일)페닐]벤조일}피페라진-1-카르보닐)시클로프로판-1-올 416.18 417.05 0.93 31
1-{4-[4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 405.21 406.15 1.25 20
1-{4-[4-(1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-2-플루오로벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-아민 435.21 436.27 0.88 14
1-(4-{4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]벤조일}피페라진-1-카르보닐)시클로프로판-1-올 430.20 431.06 1.03 31
1-[(2S)-4-[2-플루오로-4-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)벤조일]-2-메틸피페라진-1-카르보닐]시클로프로판-1-올 436.19 437.20 0.74 27
1-{4-[3-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 438.15 439.11 1.11 13
1-{4-[2-플루오로-4-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 422.18 423.17 0.70 13
1-{4-[3-클로로-4-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 438.15 439.09 0.74 13
1-[4-(4-{피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일}벤조일)피페라진-1-카르보닐]시클로프로판-1-올 390.17 391.11 0.97 13
1-{4-[4-(4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 409.18 410.23 1.34 19
1-{4-[4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 404.18 405.15 0.95 13
1-{4-[2-플루오로-4-(3-메틸-1H-인다졸-7-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 422.18 423.16 1.11 13
1-[(2S)-2-메틸-4-[4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐]시클로프로판-1-올 418.20 419.25 1.06 3
1-{4-[3-클로로-4-(2-메틸-2H-인다졸-6-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 438.15 439.10 1.00 13
3,3,3-트리플루오로-N-(3-{4-[4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}페닐)프로판-1-술폰아미드 525.15 526.06 1.20 11
1-{4-[2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 422.18 423.11 1.06 13
1-{3,3-디메틸-4-[4-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 432.22 433.20 0.75 24
1-{4-[2,6-디플루오로-4-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 440.17 441.17 0.75 32
1-{4-[2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로부탄-1-아민 435.21 436.27 0.88 14
1-{4-[3-클로로-4-(6-클로로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 459.08 460.02 1.40 13
1-{4-[4-(1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-2-플루오로벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 436.19 437.16 1.08 13
N-(3-{4-[4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}페닐)시클로부탄술폰아미드 483.18 484.16 1.07 33
1-{4-[4-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 391.19 392.18 1.24 19
1-{4-[3-클로로-4-(1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 452.16 453.10 1.13 13
1-[(2S)-2-메틸-4-[4-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐]시클로프로판-1-올 418.20 419.26 0.70 23
1-{4-[2,6-디플루오로-4-(2-메틸-2H-인다졸-6-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 440.17 441.16 0.97 32
1-(4-{4-[3-(5-아미노-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-카르보닐)시클로프로판-1-올 450.17 451.12 1.02 13
1-[(2S)-2-메틸-4-[4-(2-메틸-2H-인다졸-6-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐]시클로프로판-1-올 418.20 419.23 0.95 3
1-시클로부틸-N-(3-{4-[4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}페닐)메탄술폰아미드 497.20 498.10 1.21 34
1-{4-[2-플루오로-4-(7-플루오로-1H-인다졸-3-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 426.15 427.12 1.07 13
1-[(2S)-4-[4-(6-클로로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)벤조일]-2-메틸피페라진-1-카르보닐]시클로프로판-1-올 439.13 440.18 1.39 23
1-{4-[4-(1H-인돌-1-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 389.17 390.06 1.30 18
1-{4-[4-(7-플루오로-1H-인다졸-3-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 408.16 409.08 0.99 3
1-{4-[4-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 423.20 424.20 1.28 19
1-{4-[2-플루오로-4-(2-메틸-2H-인다졸-6-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 422.18 423.14 0.94 13
1-{4-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 405.18 406.17 0.71 13
1-{4-[4-(3-아미노-1,2-벤즈옥사졸-5-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 406.16 407.11 0.86 3
1-{4-[4-(1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-2-플루오로벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로부탄-1-아민 449.22 450.29 0.89 14
1-{4-[2-플루오로-4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 422.18 423.24 1.03 13
에틸 N-(3-{4-[4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}페닐)카르바메이트 437.20 438.13 1.12 11
1-{4-[4-(5-클로로-2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-7-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 438.15 439.09 0.83 13
1-[4-(4-{1H,2H,3H,4H,9H-피리도[3,4-b]인돌-2-일}벤조일)피페라진-1-카르보닐]시클로프로판-1-올 444.22 445.17 1.26 19
1-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-[4-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐]시클로프로판-1-올 432.22 433.20 0.73 23
1-[4-(2-클로로-4-{3-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}벤조일)피페라진-1-카르보닐]시클로프로판-1-올 458.09 459.06 1.07 13
1-{4-[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)벤조일]-3,3-디메틸피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 430.15 431.14 1.47 24
1-{4-[2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 438.15 439.10 1.10 13
1-[(2S)-4-[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)벤조일]-2-메틸피페라진-1-카르보닐]시클로프로판-1-올 416.13 417.14 1.40 23
1-[(2S)-4-[4-(1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)벤조일]-2-메틸피페라진-1-카르보닐]시클로프로판-1-올 432.22 433.27 1.10 3
1-(4-{4-[3-(5-아미노-1,2-옥사졸-3-일)페닐]벤조일}피페라진-1-카르보닐)시클로프로판-1-올 432.18 433.23 0.97 22
2-(3-{4-[4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}페닐)아세토니트릴 389.17 390.12 1.06 13
N-(3-{4-[4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}페닐)시클로펜탄술폰아미드 497.20 498.16 1.14 33
1-[(3S)-3-메틸-4-[4-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐]시클로프로판-1-올 418.20 419.21 0.67 23
1-시클로프로필-N-(3-{4-[4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}페닐)메탄술폰아미드 483.18 484.05 1.13 34
1-{4-[3-클로로-4-(6-플루오로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 443.10 444.08 1.25 13
1-{4-[2-클로로-4-(2-메틸-2H-인다졸-6-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 438.15 439.09 0.98 13
1-{4-[2,6-디플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 440.17 441.14 1.10 32
1-[(3R)-3-메틸-4-[4-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐]시클로프로판-1-올 418.20 419.25 0.69 23
N-(6-{4-[4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-1,2-벤즈옥사졸-3-일)시클로프로판카르복사미드 474.19 475.15 1.01 29
1-[(3R,5S)-3,5-디메틸-4-[4-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐]시클로프로판-1-올 432.51 433.16 0.74 23
프로판-2-일 N-(3-{4-[4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}페닐)카르바메이트 451.21 452.16 1.24 11
1-{4-[4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 405.18 406.17 0.73 13
1-[(2R)-2-메틸-4-[4-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐]시클로프로판-1-올 418.20 419.25 0.69 23
3,3-디플루오로-N-(3-{4-[4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}페닐)시클로부탄-1-카르복사미드 483.20 484.14 1.19 30
1-[(2S,6R)-4-[4-(6-플루오로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)벤조일]-2,6-디메틸피페라진-1-카르보닐]시클로프로판-1-올 437.18 438.13 1.28 4
1-(4-{4-[1-(2-히드록시에틸)-1H-1,3-벤조디아졸-6-일]벤조일}피페라진-1-카르보닐)시클로프로판-1-올 434.20 435.19 0.59 21
1-{4-[4-(1H-1,3-벤조디아졸-4-일)-2-클로로벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 424.13 425.04 0.79 5
1-{4-[4-(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 409.18 410.17 1.28 19
1-[4-(4-{3-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-2-플루오로벤조일)피페라진-1-카르보닐]시클로프로판-1-올 442.12 443.12 1.00 13
1-{4-[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-플루오로벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 420.11 421.01 1.39 15
1-{4-[3-클로로-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 436.08 437.04 1.44 15
1-{4-[2-클로로-4-(6-클로로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 459.08 460.03 1.43 13
1-{4-[4-(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 409.18 410.23 1.31 19
1-{4-[4-(3-메틸-1H-인다졸-4-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 404.18 405.15 0.90 13
1-{4-[4-(6-메톡시-1,3-벤즈옥사졸-2-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 421.16 422.04 1.13 4
1-{4-[4-(3-메틸-1H-인다졸-7-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 404.18 405.13 1.05 13
1-[(2R)-4-[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)벤조일]-2-메틸피페라진-1-카르보닐]시클로프로판-1-올 416.13 417.14 1.40 23
1-(3-{4-[4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}페닐)시클로부탄-1-카르니트릴 429.21 430.20 1.23 13
1-{4-[2-플루오로-4-(6-플루오로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 427.13 428.09 1.22 13
1-[4-(4-{1H,2H,3H,4H,5H-피리도[4,3-b]인돌-2-일}벤조일)피페라진-1-카르보닐]시클로프로판-1-올 444.22 445.16 1.20 19
1-{4-[4-(2-메틸-1H-인돌-1-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 403.19 404.15 1.32 18
1-[(2S)-2-메틸-4-[4-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐]시클로프로판-1-아민 417.22 418.23 0.54 28
1-{4-[3-플루오로-4-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 422.18 423.14 0.68 13
1-{4-[2-플루오로-4-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로부탄-1-아민 435.21 436.27 0.57 14
1-{4-[3-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 422.18 423.09 1.05 13
1-[(2S)-4-[4-(6-플루오로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)벤조일]-2-메틸피페라진-1-카르보닐]시클로프로판-1-올 423.16 424.18 1.21 4
1-{4-[4-(4-플루오로-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 409.18 410.21 1.30 19
1-(4-{3-클로로-4-[3-(시클로프로판술포닐)페닐]벤조일}피페라진-1-카르보닐)시클로프로판-1-올 488.12 489.07 1.10 13
1-{4-[4-(7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 409.18 410.23 1.28 19
1-{4-[4-(3-시클로프로필-1H-인다졸-6-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 430.20 431.15 1.09 13
1-{4-[4-(6-플루오로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)벤조일]-3,3-디메틸피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 437.18 438.19 1.28 24
1-{4-[4-(3-메틸-1H-인다졸-1-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 404.18 405.11 1.14 18
1-{4-[2-플루오로-4-(3-메틸-1H-인다졸-7-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-아민 421.19 422.20 0.91 14
1-{4-[4-(1-메탄술포닐-1H-인돌-6-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 467.15 468.03 1.20 3
1-{4-[4-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-아민 403.20 404.16 0.81 14
1-{4-[4-(2-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 405.21 406.24 1.37 19
1-{4-[4-(5-플루오로-1H-1,2,3-벤조트리아졸-6-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 409.16 410.10 0.79 13
1-{4-[3-클로로-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 436.08 436.98 1.40 13
1-[(2S,6R)-4-[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)벤조일]-2,6-디메틸피페라진-1-카르보닐]시클로프로판-1-올 430.15 431.18 1.48 23
N-(3-{4-[4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}페닐)옥산-4-술폰아미드 513.19 514.05 0.98 34
1-{4-[4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-아민 403.20 404.15 0.79 14
1-{4-[4-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 435.22 436.21 1.26 19
1-(3-{3-플루오로-4-[4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}페닐)시클로프로판-1-카르니트릴 433.18 434.16 1.22 13
1-{4-[2-플루오로-4-(2-메틸-1H-인돌-1-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 421.18 422.12 1.41 18
1-{4-[4-(1H-1,3-벤조디아졸-1-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 390.17 391.14 0.81 18
1-(3-{4-[4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}페닐)시클로프로판-1-카르니트릴 415.19 416.18 1.14 13
1-{4-[2-플루오로-4-(3-메틸-1H-인다졸-1-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 422.18 423.09 1.25 18
1-{4-[2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-아민 421.19 422.20 0.86 14
2-{4-[4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르니트릴 430.20 431.19 1.15 19
1-(4-{4-[1-(2-히드록시에틸)-1H-1,3-벤조디아졸-5-일]벤조일}피페라진-1-카르보닐)시클로프로판-1-올 434.20 435.23 0.59 21
1-[(2R)-4-[4-(6-플루오로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)벤조일]-2-메틸피페라진-1-카르보닐]시클로프로판-1-올 423.16 424.18 1.20 4
1-{4-[4-(1H-인다졸-1-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 390.17 391.10 1.08 18
1-{4-[2-클로로-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 436.08 437.00 1.40 13
1-{4-[4-(1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-3-플루오로벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 436.19 437.12 1.07 13
1-{4-[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)벤조일]-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-카르보닐}시클로프로판-1-올 428.13 429.15 1.48 24
1-{4-[2-플루오로-4-(7-플루오로-1H-인다졸-3-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-아민 425.17 426.10 0.87 14
6-{1-[4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐]피페리딘-4-일}나프탈렌-2-카르니트릴 432.22 433.17 1.25 36
1-(3-{4-[4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}페닐)이미다졸리딘-2-온 434.20 435.24 0.91 13
1-{4-[2,6-디플루오로-4-(2-메틸-2H-인다졸-6-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-아민 439.18 440.19 0.80 14
1,3-디메틸-5-{4-[4-(옥세탄-2-카르보닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-1H-인다졸 418.20 419.16 1.00 13
1-{4-[2-플루오로-4-(2-메틸-2H-인다졸-6-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-아민 421.19 422.26 0.78 14
1-(4-{4-[3-(5-아미노-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]벤조일}피페라진-1-카르보닐)시클로프로판-1-올 432.19 433.14 0.75 13
1-{4-[4-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)벤조일]-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-카르보닐}시클로프로판-1-올 430.20 431.21 0.74 24
1-{4-[4-(2-메틸-1H-인돌-3-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 403.19 404.28 1.15 13
1-{4-[4-(2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 404.18 405.14 0.59 13
1-{4-[4-(6-플루오로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)벤조일]-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-카르보닐}시클로프로판-1-올 435.16 436.17 1.28 24
1-{4-[4-(6-플루오로-1-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 423.17 424.12 0.92 13
1-{4-[4-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로부탄-1-올 418.20 419.04 0.73 1
6-클로로-4-{4-[4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온 440.13 441.07 0.92 13
1-(4-{4-[2-(히드록시메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-5-일]벤조일}피페라진-1-카르보닐)시클로프로판-1-올 420.18 421.13 0.57 13
5-{4-[4-(1-아미노시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-1,2-벤즈옥사졸-3-아민 405.18 406.18 0.70 14
1-{4-[4-(2-시클로프로필-2H-인다졸-5-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 430.20 431.12 1.04 7
1-{4-[2-플루오로-4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,7-나프틸리딘-7-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 424.19 425.15 0.84 19
1-{4-[4-(3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 419.22 420.21 1.38 19
1-{4-[4-(2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 391.19 392.18 1.22 19
1-[(3R)-4-[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)벤조일]-3-메틸피페라진-1-카르보닐]시클로프로판-1-올 416.13 417.14 1.40 23
1-[4-(4-{3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}벤조일)피페라진-1-카르보닐]시클로프로판-1-올 405.18 406.13 0.76 13
1-{4-[4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-아민 403.20 404.26 0.80 14
1-{4-[2-플루오로-4-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-아민 421.19 422.20 0.54 14
6-{4-[4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-1-메틸-1H-인다졸-3-올 420.18 421.11 0.78 13
1-{4-[4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 405.21 406.14 1.33 20
1-{4-[4-(3-메틸-1H-인다졸-7-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-아민 403.20 404.20 0.88 14
1-[4-(4-{4H,5H,6H,7H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일}벤조일)피페라진-1-카르보닐]시클로프로판-1-올 411.16 412.15 1.23 19
1-{4-[4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로부탄-1-아민 417.22 418.29 0.84 14
1-(4-{4-[3-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)페닐]벤조일}피페라진-1-카르보닐)시클로프로판-1-올 448.16 449.14 0.97 13
1-{4-[4-(1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로부탄-1-아민 431.23 432.31 0.86 14
1-(4-{4-[3-(시클로프로판술포닐)페닐]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-카르보닐)시클로프로판-1-올 472.15 473.13 1.05 13
1-{4-[4-(6-플루오로퀴나졸린-2-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 420.16 421.10 1.13 13
N-(5-{4-[4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-1,2-벤즈옥사졸-3-일)시클로프로판카르복사미드 474.19 475.15 1.00 29
4-{4-[4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-1-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-온 419.18 420.13 0.94 13
1-[(3R)-4-[4-(6-플루오로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)벤조일]-3-메틸피페라진-1-카르보닐]시클로프로판-1-올 423.16 424.18 1.20 4
1-{4-[4-(2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-1-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 404.18 405.17 0.71 17
1-{4-[4-(5-클로로-2-플루오로페닐)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-아민 401.13 402.09 1.06 14
1-{4-[3-플루오로-4-(2-메틸-2H-인다졸-6-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 422.18 423.10 0.94 13
3-{4-[4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-N-메틸벤즈아미드 407.18 408.18 0.80 13
1-(4-{4-[3-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)페닐]벤조일}피페라진-1-카르보닐)시클로프로판-1-올 431.20 432.18 0.79 25
1-[(2S)-2-메틸-4-[4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,7-나프틸리딘-7-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐]시클로프로판-1-올 420.22 421.09 1.02 19
1-[(3S)-4-[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)벤조일]-3-메틸피페라진-1-카르보닐]시클로프로판-1-올 416.13 417.14 1.40 23
2-(3-{4-[4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}페녹시)-N-메틸아세트아미드 437.20 438.19 0.86 13
1-{4-[4-(1-시클로프로필-1H-인다졸-5-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 430.20 431.12 1.15 7
1-메틸-5-{4-[4-(옥세탄-2-카르보닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-1H-1,3-벤조디아졸 404.18 405.13 0.60 13
(1-{4-[4-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로필)메탄올 418.20 419.19 0.60 1
1-{4-[4-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로부탄-1-아민 417.22 418.23 0.53 14
1-[4-(3-클로로-4-{3-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}벤조일)피페라진-1-카르보닐]시클로프로판-1-올 458.09 459.08 1.00 13
1-[(2R)-2-(히드록시메틸)-4-[4-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐]시클로프로판-1-올 434.20 435.25 0.60 23
1-{4-[4-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-3-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 419.22 420.28 1.35 19
1-[(2S,6R)-4-[4-(6-플루오로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)벤조일]-2,6-디메틸피페라진-1-카르보닐]시클로프로판-1-아민 436.19 437.23 1.06 28
1-[(2S)-4-[4-(6-플루오로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)벤조일]-2-메틸피페라진-1-카르보닐]시클로프로판-1-아민 422.18 423.16 0.99 28
1-(4-{4-[3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]벤조일}피페라진-1-카르보닐)시클로프로판-1-올 448.16 449.14 1.01 13
1-{4-[4-(3-메틸-2H-인다졸-2-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 404.18 405.18 1.18 26
2-(3-{4-[4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}페닐)-2-메틸프로판니트릴 417.21 418.23 1.23 1
1-[(2S)-4-{4-[3-(시클로프로판술포닐)페닐]벤조일}-2-메틸피페라진-1-카르보닐]시클로프로판-1-올 468.17 469.23 1.08 3
1-(3-{4-[4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}페닐)피롤리딘-2-온 433.20 434.18 0.95 13
3-(3-{4-[4-(1-아미노시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}페닐)-1,2-옥사졸-5-아민 449.19 450.19 0.82 14
6-{4-[4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드 408.18 409.14 0.80 3
1-[(3S)-4-[4-(6-플루오로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)벤조일]-3-메틸피페라진-1-카르보닐]시클로프로판-1-올 423.16 424.18 1.20 4
4-(3-{4-[4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}페닐)옥산-4-카르니트릴 459.22 460.23 1.13 13
1-(4-{4-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]벤조일}피페라진-1-카르보닐)시클로프로판-1-올 432.18 433.12 1.13 13
5-(3-{4-[4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}페닐)-5-메틸이미다졸리딘e-2,4-디온 462.19 463.22 0.81 13
1-{4-[2-플루오로-4-(2-메틸-1H-인돌-1-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-아민 420.20 421.16 1.15 35
1-{4-[4-(3-아미노-1,2-벤즈옥사졸-6-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 406.16 407.16 0.91 13
1-{4-[2-플루오로-4-(2-메틸-2H-인다졸-6-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로부탄-1-아민 435.21 436.27 0.80 14
2-(3-{4-[4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}페닐)-1λ,2-티아졸리딘-1,1-디온 469.17 470.13 0.98 13
1-{4-[4-(6-클로로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)-3-플루오로벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 443.10 444.05 1.30 13
1-{4-[4-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-2-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 419.22 420.26 1.29 19
1-[4-(4-{3-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-3-플루오로벤조일)피페라진-1-카르보닐]시클로프로판-1-올 442.12 443.07 0.98 13
1-(3-{4-[4-(1-아미노시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}페닐)시클로프로판-1-카르니트릴 414.21 415.16 0.97 14
1-{4-[3-플루오로-4-(6-플루오로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 427.13 428.08 1.17 13
1-{4-[4-(2-메틸-2H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐}시클로프로판-1-올 405.18 406.13 0.95 16
1-[(3S)-3-메틸-4-[4-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)벤조일]피페라진-1-카르보닐]시클로프로판-1-아민 417.22 418.23 0.54 28
IC50 (uM) ≥ 0.5 및 < 5.0 분자량 관찰
이온
질량		 HPLC
머무름
시간
(min)		 방법
1-[(4-{[4-(2-플루오로-3-메톡시페닐)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 398.43 399.20 1.19 5
1-{[4-({4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]페닐}카르보닐)피페라진-1-일]카르보닐}시클로프로판-1-올 452.40 453.16 1.43 5
1-({4-[(4-{6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}페닐)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)시클로프로판-1-올 424.88 425.04 0.75 7
1-({4-[(4-{푸로[3,2-c]피리딘-4-일}페닐)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)시클로프로판-1-올 391.42 392.15 0.77 7
1-[(4-{[4-메틸-2-(퀴놀린-3-일)-1,3-티아졸-5-일]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 422.50 423.13 1.01 5
1-({4-[(4-{이미다조[1,2-a]피라진-6-일}페닐)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)시클로프로판-1-올 391.42 392.16 0.69 7
4-플루오로-3-[4-({4-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)페닐]-N-(프로판-2-일)벤즈아미드 453.51 454.24 1.28 5
1-{[(3S)-4-{[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)페닐]카르보닐}-3-(히드록시메틸)피페라진-1-일]카르보닐}시클로프로판-1-올 432.87 433.13 1.28 1
1-{[4-({4-[1-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-일]페닐}카르보닐)피페라진-1-일]카르보닐}시클로프로판-1-올 457.45 458.12 1.22 10
1-{[4-({4-[2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}카르보닐)피페라진-1-일]카르보닐}시클로프로판-1-올 458.43 459.14 1.09 7
1-({4-[(4-{이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일}페닐)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)시클로프로판-1-올 391.42 392.16 0.55 7
1-[(4-{[2-메톡시-4-(퀴놀린-6-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 431.48 432.20 0.86 5
1-[(4-{[4-(5-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 420.46 421.18 0.75 7
1-[(4-{[4-(4-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 424.88 425.11 1 7
1-[(4-{[6-(2-메톡시퀴놀린-6-일)피리딘-3-일]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 432.47 433.17 1.16 5
1-[(4-{[5-(2-메톡시퀴놀린-6-일)피리딘-2-일]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 432.47 433.17 1.17 5
1-[(4-{[2-(4-플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-6-일]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 425.48 426.07 1.26 5
1-[(4-{[4-(2-플루오로-5-메틸페닐)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 382.43 383.21 1.54 5
1-[(4-{[4-(1,3-벤조티아졸-5-일)-2-메톡시페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 437.51 438.17 1.06 5
1-[(4-{[4-메틸-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-일]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 424.52 425.16 1.13 5
6-[4-({4-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)페닐]-2,3-디히드로-1,3-벤즈옥사졸-2-온 407.42 408.14 0.84 7
1-[(4-{[5-(4-클로로-2-플루오로페닐)피리딘-2-일]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 403.84 404.16 1.23 1
1-[(4-{[4-(1H-1,3-벤조디아졸-2-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 390.44 391.14 0.73 3
1-{[4-({4-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]페닐}카르보닐)피페라진-1-일]카르보닐}시클로프로판-1-올 452.85 453.12 1.47 5
1-[(4-{[5-(퀴놀린-6-일)피라진-2-일]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 403.43 404.19 0.79 5
1-[(4-{[6-(퀴놀린-6-일)피리딘-3-일]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 402.45 403.17 0.73 5
1-{[4-({4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]페닐}카르보닐)피페라진-1-일]카르보닐}시클로프로판-1-올 436.40 437.19 1.38 5
1-[(4-{[4-(퀴놀린-6-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 469.46 470.19 1.06 5
1-{[4-({4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]페닐}카르보닐)피페라진-1-일]카르보닐}시클로프로판-1-올 436.40 437.17 1.43 5
1-[(4-{[4-(5-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 408.43 409.09 0.86 5
4-플루오로-3-[4-({4-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)페닐]-N-메틸벤즈아미드 425.45 426.19 1.1 5
1-[(4-{[4-(3-메틸-1,2-벤즈옥사졸-6-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 405.45 406.17 1.01 7
5-[4-({4-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)페닐]-2,3-디히드로-1,3-벤즈옥사졸-2-온 407.42 408.15 0.91 7
1-({4-[(4-{[1,2,4]트리아졸o[4,3-b]피리다진-6-일}페닐)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)시클로프로판-1-올 392.41 393.13 0.65 7
1-{[4-({4-[7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]페닐}카르보닐)피페라진-1-일]카르보닐}시클로프로판-1-올 469.46 470.09 1.28 7
1-{[4-({4-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]페닐}카르보닐)피페라진-1-일]카르보닐}시클로프로판-1-올 452.85 453.15 1.5 5
1-{[4-({4-[1-(프로판-2-일)-1H-인다졸-5-일]페닐}카르보닐)피페라진-1-일]카르보닐}시클로프로판-1-올 432.51 433.24 1.23 3
1-[(4-{[5-(퀴놀린-3-일)피라진-2-일]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 403.43 404.22 0.92 5
1-[(4-{[3-메톡시-4-(퀴놀린-6-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 431.48 432.20 0.86 5
1-[(4-{[4-(5,6-디플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 426.42 427.15 0.99 7
1-[(4-{[4-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 404.46 405.11 0.73 3
1-[(4-{[4-(2-플루오로-3-메틸페닐)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 382.43 383.22 1.54 5
1-({4-[(4-{6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}페닐)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)시클로프로판-1-올 420.46 421.19 0.69 3
1-[(4-{[4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 398.43 399.20 1.45 5
1-[(4-{[5-(퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 403.43 404.21 0.7 5
1-({4-[(4-{이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}페닐)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)시클로프로판-1-올 390.44 391.21 0.55 5
1-({4-[(4-페닐페닐)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)시클로부탄-1-올 364.44 365.17 1.29 1
1-{[4-({4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]페닐}카르보닐)피페라진-1-일]카르보닐}시클로프로판-1-올 436.40 437.20 1.38 5
1-[(4-{[4-(3-플루오로-4-메틸페닐)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 382.43 383.22 1.55 5
1-[(4-{[4-(2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 392.41 393.16 1.17 3
1-[(4-{[2-메톡시-4-(퀴놀린-3-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 431.48 432.20 1.01 5
1-[(4-{[5-(4-클로로-2-플루오로페닐)피리미딘-2-일]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 404.82 405.16 1.12 1
IC50 (uM) ≥ 5.0 분자량 관찰
이온
질량		 HPLC
머무름
시간
(min)		 방법
1-{[4-({4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}카르보닐)피페라진-1-일]카르보닐}시클로프로판-1-올 419.40 420.18 1.37 5
1-{[4-({4-[2-플루오로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]페닐}카르보닐)피페라진-1-일]카르보닐}시클로프로판-1-올 426.48 427.21 1.58 5
1-({4-[(4-{6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}페닐)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)시클로프로판-1-올 408.43 409.18 0.65 3
1-[(4-{[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 408.43 409.11 1.08 5
1-[(4-{[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 402.85 403.13 1.52 5
1-[(4-{[4-(2,3-디플루오로페닐)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 386.39 387.18 1.45 5
1-[(4-{[4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 398.43 399.20 1.46 5
1-[(4-{[4-(1,5-나프틸리딘-3-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 402.45 403.19 0.8 2
1-[(4-{[4-(2-플루오로-5-메톡시페닐)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 398.43 399.21 1.44 5
1-{[(2S,5R)-4-{[4-(이소퀴놀린-6-일)페닐]카르보닐}-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}시클로프로판-1-올 429.51 430.18 0.79 9
1-{[4-({6-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}카르보닐)피페라진-1-일]카르보닐}시클로프로판-1-올 390.44 391.16 1.04 5
1-[(4-{[4-(4,5-디플루오로-2-메톡시페닐)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 416.42 417.18 1.49 5
1-{[(2S)-4-{[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)페닐]카르보닐}-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일]카르보닐}시클로프로판-1-올 432.87 433.04 1.29 1
1-({4-[(4-페녹시페닐)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)시클로프로판-1-올 366.41 367.12 1.21 9
5-플루오로-2-[4-({4-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)페닐]벤조니트릴 393.41 394.17 1.15 5
2-메톡시-2-메틸-1-{4-[(4-페닐페닐)카르보닐]피페라진-1-일}프로판-1-온 366.45 367.15 1.44 8
3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-1-{4-[(4-페닐페닐)카르보닐]피페라진-1-일}프로판-1-온 406.40 407.13 1.43 1
1-[(4-{[4-(2-클로로-4-메톡시페닐)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 414.88 415.17 1.52 5
2-히드록시-2-메틸-1-{4-[(4-페닐페닐)카르보닐]피페라진-1-일}프로판-1-온 352.43 353.14 1.24 1
1-[(4-{[4-(4-메틸페닐)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 364.44 365.25 1.53 5
1-{[4-({4-[2-클로로-5-(히드록시메틸)페닐]페닐}카르보닐)피페라진-1-일]카르보닐}시클로프로판-1-올 414.88 415.17 1.22 5
1-[(4-{[2-(1,3-벤조티아졸-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 428.53 429.13 0.97 5
1-({4-[(3-페녹시페닐)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)시클로프로판-1-올 366.41 367.09 1.19 9
1-[(4-{[4-(3-메틸페닐)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 364.44 365.22 1.53 5
1-[(4-{[4-(3-메톡시피리딘-4-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 381.43 382.24 0.64 5
1-({4-[(4-페닐페닐)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)시클로펜탄-1-올 378.46 379.25 1.37 5
1-[(4-{[4-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 404.46 405.21 1.3 5
1-[(4-{[4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 365.43 366.23 0.58 5
(2S)-2-히드록시-1-{4-[(4-페닐페닐)카르보닐]피페라진-1-일}프로판-1-온 338.40 339.14 1.17 1
1-{[4-({4-[5-클로로-2-(프로판-2-일옥시)페닐]페닐}카르보닐)피페라진-1-일]카르보닐}시클로프로판-1-올 442.94 443.20 1.74 5
1-[(4-{[6-(4-클로로-2-플루오로페닐)피리딘-3-일]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 403.84 404.14 1.22 1
1-[(4-{[4-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 369.39 370.17 1.11 5
1-[(4-{[4-(2,5-디플루오로페닐)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 386.39 387.18 1.46 5
2-히드록시-1-{4-[(4-페닐페닐)카르보닐]피페라진-1-일}에탄-1-온 324.37 325.16 1.1 5
1-[(4-{[4-(2-플루오로-4-메틸페닐)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 382.43 383.17 1.55 5
1-[(4-{[4-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 411.45 412.18 1.48 5
1-[(4-{[4-(2,4-디클로로-3-메톡시페닐)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 449.33 449.15 1.62 5
1-[(4-{[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 382.43 383.20 1.53 5
FASN 억제제에 대한 세포 증식 분석
배양된 암 세포 증식에 대한 FASN 억제제의 영향을 세포 증식 분석법으로 결정하였다. PC3 세포를 표준 배지 (10% 소태아혈청, 1X MEM 비필수 아미노산 및 1X 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 F12K 배지)에서 유지하였다. 2000-3000 세포/100uL/웰을 96-웰 투명 배양 플레이트에 접종하였다. 세포가 부착되도록 밤새 5% CO2 및 37℃에서 배양하였다. 세포 배지를 제거하고 10% 지질 감소 혈청 및 화합물 함유F12K 배지로 교체하였다. 최종 DMSO 농도는 0.1%이다. 세포를 5% CO2, 37℃에서 4 일 동안 유지하였다. 세포 생사 판별은 MTT 분석으로 결정하였다. 소정의 화합물에 대한 IC50를 4-인자 논리 방정식으로 용량반응곡선을 피팅하여 계산하였다.
결과
표 5는 IC 50 < 0.5 uM인 화합물을 나열한 것이다.
표 6은 IC 50 ≥ 5.0 uM인 화합물을 나열한 것이다.
또한, 분자량, 질량 이온 분광학 결과, HPLC 머무름 시간, 및 화합물 합성 방법이 나열된다.
IC50 (uM) < 0.5 분자량 관찰
이온
질량		 HPLC
머무름
시간
(min)		 방법
1-[(4-{[2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 421.46 422.22 1.29 5
1-[(4-{[4-(이소퀴놀린-6-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 401.17 402.02 1.48 1
1-[(4-{[3-클로로-4-(퀴놀린-3-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 435.90 436.15 1.14 5
5-[2-클로로-4-({4-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)페닐]-1H-인돌-3-카르니트릴 448.90 449.10 1.06 5
1-[(4-{[4-(퀴놀린-2-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 401.46 402.16 1.14 7
1-[(4-{[3-클로로-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 437.92 438.18 1.33 5
1-[(4-{[2-클로로-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 437.92 438.15 1.32 5
1-[(4-{[4-(1H-인돌-4-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 389.45 390.18 1.06 7
1-[(4-{[3-메틸-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 417.50 418.25 1.3 5
1-[(4-{[4-(1-벤조푸란-5-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 390.16 391.01 2.43 2
5-[4-({4-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)페닐]-1H-인돌-2-카르니트릴 414.46 415.15 1.09 3
1-({4-[(4-{이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}페닐)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)시클로프로판-1-올 391.42 392.10 0.69 7
1-[(4-{[4-(1H-인돌-5-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 389.17 390.06 2.11 2
1-[(4-{[4-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 404.46 405.08 0.68 7
5-[4-({4-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)페닐]-1H-인돌-3-카르니트릴 414.46 415.17 0.97 7
1-[(4-{[4-(1,3-벤조티아졸-5-일)-3-클로로페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 441.93 442.12 1.16 5
1-[(4-{[2-플루오로-4-(6-메톡시퀴놀린-2-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 449.47 450.15 1.25 5
1-[(4-{[2-클로로-4-(퀴놀린-3-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 435.90 436.16 1.11 5
1-[(4-{[3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 415.48 416.21 1.07 5
1-[(4-{[2-플루오로-4-(퀴놀린-3-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 419.45 420.18 1.07 5
1-[(4-{[3-클로로-4-(퀴놀린-6-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 435.90 436.16 0.99 5
1-[(4-{[4-(6-메톡시나프탈렌-2-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 430.50 431.12 1.36 5
1-[(4-{[2-플루오로-4-(7-플루오로-1H-인돌-5-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 425.43 426.04 1.16 5
1-({4-[(4-{피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}페닐)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)시클로프로판-1-올 390.44 391.15 0.95 3
1-[(4-{[3-플루오로-4-(퀴놀린-3-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 419.45 420.20 1.08 5
1-[(4-{[4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 404.46 405.09 1.05 5
1-[(4-{[2-플루오로-4-(퀴놀린-6-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 419.45 420.19 0.91 5
1-[(4-{[4-(2-메틸-2H-인다졸-6-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 404.46 405.08 0.94 5
1-[(4-{[4-(퀴놀린-5-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 401.46 402.17 0.84 7
2-[4-({4-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)페닐]-1,3-벤즈옥사졸-6-카르니트릴 416.43 417.15 1.06 4
1-[(4-{[4-(1,3-벤조티아졸-6-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 407.49 408.14 1 2
1-[(4-{[4-(1,3-벤조티아졸-5-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 407.49 408.13 1.04 2
N-{3-[4-({4-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)페닐]페닐}시클로프로판술폰아미드 469.55 470.08 1.04 11
1-({4-[(4-{1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일}페닐)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)시클로프로판-1-올 390.44 391.14 0.58 2
1-[(4-{[4-(1H-인다졸-3-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 390.44 391.12 0.98 7
1-[(4-{[2-플루오로-4-(2-메톡시퀴놀린-3-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 449.47 450.17 1.39 5
1-{[4-({3-클로로-4-[1-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-일]페닐}카르보닐)피페라진-1-일]카르보닐}시클로프로판-1-올 491.89 492.03 1.3 10
1-[(4-{[2,3-디플루오로-4-(퀴놀린-2-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 437.44 438.15 1.27 7
1-[(4-{[4-(1,3-벤조티아졸-5-일)-3-메틸페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 421.51 422.16 1.13 2
1-[(4-{[4-(1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 418.49 419.09 1.07 7
1-[(4-{[3-메틸-4-(퀴놀린-6-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 415.48 416.21 0.92 5
1-[(4-{[4-(1-메틸-1H-인돌-2-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 403.47 404.25 1.56 5
1-{[4-({4-[1-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-일]페닐}카르보닐)피페라진-1-일]카르보닐}시클로프로판-1-올 457.45 458.12 1.22 10
1-[(4-{[4-(6-클로로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 425.87 426.11 1.33 4
1-[(4-{[4-(6-메톡시퀴놀린-2-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 431.48 432.20 1.16 5
N-{3-[4-({4-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)페닐]페닐}벤젠술폰아미드 505.59 506.10 1.18 11
1-{[4-({4-[2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]페닐}카르보닐)피페라진-1-일]카르보닐}시클로프로판-1-올 464.43 465.17 1.43 5
1-[(4-{[4-(6-플루오로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 409.41 410.14 1.2 4
N-{3-[4-({4-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)페닐]페닐}프로판-2-술폰아미드 471.57 472.19 1.08 11
1-[(4-{[4-(이소퀴놀린-6-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로부탄-1-올 415.19 416.04 1.61 1
1-[(4-{[4-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 408.47 409.11 1.17 3
1-[(4-{[4-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 391.42 392.16 1.14 4
1-[(4-{[4-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 404.46 405.17 0.88 7
5-[3-클로로-4-({4-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)페닐]-1H-인돌-3-카르니트릴 448.90 449.10 1.06 5
1-[(4-{[4-(1,3-벤조티아졸-5-일)-3-플루오로페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 425.48 426.12 1.1 5
1-[(4-{[4-(5-플루오로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 409.41 410.14 1.18 4
1-[(4-{[4-(5-클로로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 425.87 426.13 1.31 4
1-[(4-{[4-(1,3-벤조티아졸-5-일)-2-클로로페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 441.93 442.11 1.14 5
1-[(4-{[4-(3-클로로-2-메톡시페닐)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 414.88 415.15 1.34 5
1-[(4-{[4-(6-메톡시-4-메틸퀴놀린-2-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 445.51 446.16 1.16 7
1-[(4-{[4-(2-메톡시퀴놀린-6-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 431.18 432.08 2.28 2
1-[(4-{[4-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 390.44 391.20 0.6 2
1-({4-[(2-클로로-4-{이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}페닐)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)시클로프로판-1-올 424.88 425.11 0.71 3
1-[(4-{[5-(1-메틸-1H-인돌-5-일)피리딘-2-일]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 404.46 405.28 1.1 5
6-[4-({4-[(옥세탄-2-일)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)페닐]이소퀴놀린 401.17 402.02 1.46 2
1-({4-[(4-{이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}페닐)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)시클로프로판-1-올 390.44 391.19 0.61 3
1-[(4-{[4-(퀴놀린-3-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로부탄-1-올 415.19 416.04 2.13 1
1-[(4-{[4-(이소퀴놀린-1-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 401.46 402.20 0.9 7
1-({4-[(4-{푸로[3,2-b]피리딘-5-일}페닐)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)시클로프로판-1-올 391.42 392.08 0.97 7
1-[(4-{[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 402.85 403.12 1.36 1
1-[(4-{[4-(5-클로로-2-플루오로페닐)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 402.85 403.10 1.33 1
1-[(4-{[4-(1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 391.42 392.16 0.97 2
1-[(4-{[4-(1H-1,3-벤조디아졸-4-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 390.44 391.14 0.7 7
1-[(4-{[4-(2H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 391.42 392.14 0.79 3
1-[(4-{[4-(4-클로로퀴놀린-3-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 435.90 436.11 1.19 7
3-[3-플루오로-4-({4-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)페닐]퀴놀린-2-올 435.45 436.13 0.96 5
3-[4-({4-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)페닐]-1,2-디히드로퀴놀린-2-온 417.46 418.15 0.93 1
N-{3-[4-({4-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)페닐]페닐}메탄술폰아미드 443.52 444.17 0.93 11
6-[4-({4-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)페닐]-1,2-디히드로퀴놀린-2-온 417.46 418.13 0.76 3
1-[(4-{[4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 471.47 472.22 1.39 5
1-[(4-{[4-(1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 407.49 408.09 1.24 6
5-[4-({4-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)페닐]-1-(프로판-2-일)-1H-인돌-3-카르니트릴 456.54 457.16 1.29 10
1-[(4-{[2-클로로-4-(퀴놀린-6-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 435.90 436.14 0.96 5
1-({4-[(2-페닐-1,3-벤조티아졸-6-일)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)시클로프로판-1-올 407.49 408.09 1.22 5
1-[(4-{[4-(1H-1,3-벤조디아졸-2-일)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 390.44 391.14 0.73 3
IC50 (uM) ≥ 0.5 분자량 관찰
이온
질량		 HPLC
머무름
시간
(min)		 방법
1-{[4-({3-클로로-4-[1-(프로판-2-일)-1H-인돌-5-일]페닐}카르보닐)피페라진-1-일]카르보닐}시클로프로판-1-올 465.97 466.05 1.5 10
1-{[4-({4-[2-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]페닐}카르보닐)피페라진-1-일]카르보닐}시클로프로판-1-올 446.50 447.23 1.19 5
5-[4-({4-[(옥세탄-2-일)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)페닐]-1H-인돌 389.45 389.18 1.03 2
3-[4-({4-[(옥세탄-2-일)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)페닐]퀴놀린 401.46 402.14 0.95 2
1-[(4-{[4-(2,4-디클로로페닐)페닐]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]시클로프로판-1-올 419.30 419.12 1.47,
1.68		 5
본 발명은 상기 특정 실시태양들과 연관하여 설명되지만, 이들에 대한 많은 대안, 변형 및 다른 변경은 당업자에게 명백할 것이다. 모든 이러한 대안, 변형 및 변경은 본 발명의 사상 및 범위에 속하는 것이다.

Claims (51)

  1. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
    Figure 112020075092481-pct00485

    Figure 112020075092481-pct00486

    Figure 112020075092481-pct00487

    Figure 112020075092481-pct00488

    Figure 112020075092481-pct00489

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    Figure 112020075092481-pct00491

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    Figure 112020075092481-pct00493

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    Figure 112020075092481-pct00499

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    Figure 112020075092481-pct00517

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    Figure 112020075092481-pct00519

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    Figure 112020075092481-pct00527

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    Figure 112020075092481-pct00529

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    Figure 112020075092481-pct00532

    Figure 112020075092481-pct00533

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    Figure 112020075092481-pct00535

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    Figure 112020075092481-pct00542

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    Figure 112020075092481-pct00589

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    Figure 112020075092481-pct00592

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    Figure 112020075092481-pct00635
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
    Figure 112020075092481-pct00636
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
    Figure 112020075092481-pct00637
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