JP4584990B2

JP4584990B2 - Ｐｄｅ４インヒビターとして有用な置換２−キノリル−オキサゾール

Info

Publication number: JP4584990B2
Application number: JP2007513471A
Authority: JP
Inventors: ロンゼクアング，; デーヴィッドブライジン，; ネン−ヤンシー，; ホー−ジェーンシュー，; シャオチェン，; チャンファカオ，; ダンリング，; インファン，; ジョンエイチ．シュベルト，; ポーリンシー．ティン，; シン−チュンウォン，; リーシャオ，
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 2004-05-18
Filing date: 2005-05-16
Publication date: 2010-11-24
Anticipated expiration: 2025-05-16
Also published as: ATE531705T1; NO20065830L; WO2005116009B1; MXPA06013414A; CA2565599A1; KR20070013306A; AR055192A1; CN1984901A; TWI286475B; CA2565599C; KR100907354B1; US20060106062A1; NZ551017A; EP1758883B1; RU2417993C9; PE20060241A1; WO2005116009A1; ECSP067013A; AU2005247906A1; US7511062B2

Description

（発明の分野）
本発明は、置換２−キノリル−オキサゾール、チアゾール、イミダゾールおよびピラゾール、それらを含有する医薬組成物、および種々の疾患（例えば、アレルギー性疾患および炎症疾患、ＣＮＳ疾患および糖尿病）を治療するためのＰＤＥ４インヒビターとしてのそれらの使用に関する。いくつかの疾患の治療に有用な他の薬剤との組み合わせもまた、特許請求される。

（背景）
ホスホジエステラーゼは、環状ＡＭＰを調節することが知られており、そしてホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）は、呼吸器平滑筋および炎症細胞における環状ＡＭＰの主な調節装置であることが明らかとなっている。ＰＤＥ４のインヒビターは、種々の疾患を治療する際に有用であり、これらには、アレルギー性疾患および炎症疾患、糖尿病、中枢神経系疾患、疼痛、およびＴＮＦを産生するウイルスが挙げられる。

アミノ置換キノリルＰＤＥ４インヒビターは、特許文献１で開示されている；スルホンアミド置換キノリルＰＤＥ４インヒビターは、特許文献２で開示されている；そして（ベンゾ縮合）ヘテロアリール置換ＰＤＥ４インヒビターは、特許文献３で開示されている。
米国特許第５，８０４，５８８号明細書米国特許第５，８３４，４８５号明細書米国特許第６，０６９，１５１号明細書

（発明の要旨）
本発明は、構造式Ｉで表わされる化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物に関する：

ここで、

は、

である；
Ｒは、Ｈまたはアルキルである；
Ｘは、ＯまたはＳである；
Ｒ^１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９である；
Ｒ^３およびＲ^４は、別個に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群から選択される；
Ｒ^５およびＲ^６は、別個に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４３Ｒ^４４からなる群から選択される；
ｔは、１または２である；
Ｒ^７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、（Ｒ^１７−フェニル）アルキルまたは−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルである；
Ｒ^８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキル−ＮＲ^１８Ｒ^１９、シアノアルキル、ハロアルキル、Ｒ^２３−ヘテロアリール、Ｒ^２３−ヘテロアリールアルキル、Ｒ^３６−ヘテロシクロアルキル、（Ｒ^３６−ヘテロシクロアルキル）アルキル、Ｒ^１７−フェニル、（Ｒ^１７−フェニル）アルキル、Ｒ^１７−ナフチル、（Ｒ^１７−ナフチル）アルキル、Ｒ^１７−ベンジルオキシ、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１８Ｒ^１９、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^３０）−（Ｒ^２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^１７−フェニル）、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^３６−ヘテロシクロアルキル）；−アルキル−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１８Ｒ^１９、−アルキル−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）−（フルオロアルキル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^３９−シクロアルキル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^１７−フェニル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−（Ｒ^２３−ヘテロアリール）、−アルキル−ＮＨ−ＳＯ_２−ＮＲ^１８Ｒ^１９、−アルキル−Ｎ（Ｒ^３０）−（Ｒ^１７−フェニル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ^３０）−（Ｒ^２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｏ−（Ｒ^１７−フェニル）、−アルキル−Ｏ−（Ｒ^２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｎ（Ｒ^３０）−ＳＯ_２−アルキル、アルキルチオアルキル−、アルキル−ＳＯ_２−アルキル−、（Ｒ^３５−フェニルアルキル）−Ｓ−アルキル−、（ヒドロキシアルキル）−Ｓ−アルキル−、（アルコキシアルキル）−Ｓ−アルキル−、−アルキル−ＣＯ_２−アルキル、Ｒ^４５−ヒドロキシアルキル、Ｒ^１７−ベンジルオキシで置換されたジヒドロキシアルキル、Ｒ^１７−フェニルで置換されたジヒドロキシアルキル、Ｒ^１７−フェニルで置換されたアルコキシアルキル、−ＣＯ_２アルキルで置換された（Ｒ^１７−フェニル）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３０）_２で置換された（Ｒ^１７−フェニル）アルキル、（Ｒ^２３−ヘテロアリール）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３７Ｒ^３８で置換されたアルキル、ＣＯ_２アルキルで置換されたハロアルキル、Ｒ^１２−シクロアルキル、（Ｒ^１２−シクロアルキル）アルキル、

である；
またはＲ^７およびＲ^８とそれらが結合する窒素とは、一緒になって、環系を形成し、該環系は、以下からなる群から選択される：

ここで、

は、ピペリジニルまたはピロリジニル環に縮合されたＲ^３５−置換５員または６員ヘテロアリール基を含む；
ｐは、０または１である；
ｑは、０または１である；
点線は、任意の二重結合を表わす；
Ｒ^９は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２またはＣＦ_３である；
Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１３は、別個に、Ｈおよびハロからなる群から選択される；
Ｒ^１２は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−（Ｒ^２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１８Ｒ^１９、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１８Ｒ^１９、Ｒ^１７−フェニル、Ｒ^３５−ヘテロアリールアルキル、Ｒ^３５−ヘテロアリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ^１８Ｒ^１９、−ＮＨ−ＳＯ_２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、および

からなる群から選択される；または同じ炭素上の２個のＲ^１２置換基は、＝Ｏ、＝ＮＯＲ^３０または＝ＣＨ_２を形成する；
Ｒ^１４は、１個〜２個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、ＯＨ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＦ_３、ＣＮ、Ｒ^１７−フェニル、（Ｒ^１７−フェニル）アルキル、−ＮＲ^１８Ｒ^１９、アルキル−ＮＲ^１８Ｒ^１９、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）（Ｒ^３５−フェニル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）（Ｒ^２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３０）−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｒ^２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）−（フルオロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）−（シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）（Ｒ^３５−フェニル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）（Ｒ^２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）（Ｒ^１７−フェニル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）（Ｒ^２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^１８）ＳＯ_２アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^２０）ＳＯ_２−（Ｒ^１７−フェニル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）ＳＯ_２−ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_０〜２（Ｒ^３５−フェニル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３０）アルキル、Ｒ^２３−ヘテロアリール、（Ｒ^２３−ヘテロアリール）アルキル、（Ｒ^２３−ヘテロアリール）オキシ、（Ｒ^２３−ヘテロアリール）アミノ、−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｒ^１７−フェニル）、−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｒ^２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（＝ＮＯＲ^３０）−（Ｒ^１７−フェニル）、−Ｃ（＝ＮＯＲ^３０）−（Ｒ^２３−ヘテロアリール）、モルホリニル、チオモルホリニル、

からなる群から選択される；
ｗは、０または１である；
または２個のＲ^１４置換基とそれらが両方共に結合する炭素とは、−Ｃ（＝ＮＯＲ^３０）−または−Ｃ（Ｏ）−を形成する；
各ｎは、別個に、０、１、２または３である；
Ｒ^１５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^３０−シクロアルキル）、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−（Ｒ^３５−フェニル）、Ｒ^１７−フェニル、（Ｒ^１７−フェニル）アルキル、−ＣＨ−（Ｒ^１７−フェニル）_２、Ｒ^２３−ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−シクロアルキル、−ＳＯ_２−ＣＦ_３、−ＳＯ_２−（Ｒ^３５−フェニル）、−ＳＯ_２−ＮＲ^１８Ｒ^１９、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＦ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^１７−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^３９−シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−（Ｒ^１７−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−（Ｒ^２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｓ−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｓ）−（Ｒ^１７−フェニル）、Ｒ^１７−フェニルで置換されたヒドロキシアルキル、Ｒ^２３−ヘテロアリールで置換されたヒドロキシアルキル、Ｒ^１７−フェニルで置換されたアルコキシアルキル、Ｒ^２３−ヘテロアリールで置換されたアルコキシアルキル、

であり、ここで、ｚは、０、１または２である；
Ｒ^１６は、１個〜４個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、アルキル、Ｒ^１７−フェニル、（Ｒ^１７−フェニル）アルキル、（Ｒ^２３−ヘテロアリール）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群から選択されるか、または２個のＲ^１６基とそれらが両方共に結合する炭素とは、−Ｃ（Ｏ）−を形成する；
Ｒ^１７は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ^３５−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^３５−フェニル）、−ＳＯアルキル、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２−ＣＦ_３、アルキルチオ、−ＮＲ^４３Ｒ^４４、−アルキル−ＮＲ^４３Ｒ^４４、Ｒ^３５−フェニル、Ｒ^３５−フェノキシ、Ｒ^３５−ヘテロアリール、Ｒ^３５−ヘテロアリールオキシ、Ｒ^３６−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^３６−ヘテロシクロアルキル）、ヒドロキシアルキル−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３０）_２、−Ｎ（Ｒ^４３）−（Ｒ^３５−シクロアルキル）および−Ｃ（＝ＮＯＲ^３０）からなる群から選択される；または隣接炭素原子上の２個のＲ^１７置換基は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−を形成する；
Ｒ^１８およびＲ^１９は、別個に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、Ｒ^１７−フェニル、（Ｒ^１７−フェニル）アルキル、ナフチルおよびシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ^２０は、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルである；
Ｒ^２２は、１個〜４個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、−ＣＦ_３、−ＮＨ_２およびＲ^３５−フェニルからなる群から選択される；
Ｒ^２３は、１個〜４個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、−ＣＦ_３、−ＮＲ^１８Ｒ^１９、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−ＳＯ_２−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、Ｒ^３５−フェニル、Ｒ^３５−ヘテロアリール、モルホリニルおよび−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^３０）_２からなる群から選択される；
Ｒ^２４は、Ｈ、ＯＨまたはアルコキシである；または任意の二重結合が存在するとき、Ｒ^２４と隣接炭素原子とは、二重結合を形成する；
Ｒ^２５は、ＨまたはＲ^３５−フェニルである；
Ｒ^２７は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３０）（Ｒ^１８）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^３６−ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^１７−フェニル、（Ｒ^１７−フェニル）−アルキル、Ｒ^２３−ヘテロアリール、（Ｒ^２３−ヘテロアリール）アルキル、（Ｒ^２３−ヘテロアリール）オキシ、（Ｒ^２３−ヘテロアリール）アミノＮＲ^１８Ｒ^１９、ＮＲ^１８Ｒ^１９−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）−（フルオロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）アルコキシアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）（シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−（Ｒ^２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＦ_３−アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ^３９−シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^３０）（Ｒ^２０）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−ＳＯ_２−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−ＳＯ_２−ＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ^３０）_２および

からなる群から選択されるか、または２個のＲ^２７基とそれらが両方共に結合する炭素とは、−Ｃ（＝ＮＯＲ^３０）−または−Ｃ（Ｏ）−を形成する；
Ｒ^２８は、Ｈ、アルキル、Ｒ^３５−ベンジルまたは−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである；
Ｒ^２９は、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^１２−シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^１７−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^３６−ヘテロシクロアルキル）、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−（Ｒ^３５−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９、Ｒ^３５−フェニル、（Ｒ^３５−フェニル）アルキルまたはＲ^２３−ヘテロアリールである；
Ｒ^３０は、別個に、Ｈ、アルキル、Ｒ^３５−ベンジルおよびＲ^３５−フェニルからなる群から選択される；
Ｒ^３１は、Ｈ、アルキル、Ｒ^３５−ベンジルまたはフェノキシアルキルである；
Ｒ^３３は、Ｈ、ＯＨまたはアルコキシである；
Ｒ^３４は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルである；
Ｒ^３５は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、ハロ、アルキル、ＯＨ、−ＣＦ_３、アルコキシ、−ＣＯ_２アルキルおよび−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４４）からなる群から選択される；
Ｒ^３６は、１個〜２個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、アルキル、Ｒ^１７−フェニル、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルおよび−ＮＲ^１８Ｒ^１９からなる群から選択される；または２個のＲ^３６基とそれらが両方共に結合する炭素とは、−Ｃ（＝ＮＯＲ^３０）−または−Ｃ（Ｏ）−を形成する；
Ｒ^３７およびＲ^３８は、別個に、Ｈおよびアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ^３７およびＲ^３８は、一緒になって、−（ＣＨ_２）_３−または−（ＣＨ_２）_４−であり、また、それらが結合する窒素と一緒になって、環を形成する；
Ｒ^３９は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシまたはＣＦ_３である；
Ｒ^４０は、−ＯＲ^３０または−ＮＨＣ（Ｏ）アルキルである；
Ｒ^４１は、Ｈまたは−ＳＯ_２アルキルである；
Ｒ^４２は、−（ＣＨ_２）_ｎ（Ｒ^３５−フェニル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｒ^２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）アルキルである；
Ｒ^４３およびＲ^４４は、別個に、Ｈおよびアルキルからなる群から選択される；そして
Ｒ^４５は、１個〜２個の置換基であり、該置換基は、別個に、ハロ、アルコキシアルキル、−ＣＯ_２アルキル、Ｒ^１７−フェニル、Ｒ^２３−ヘテロアリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。

本発明はまた、ＰＤＥ４により媒介される疾患（アレルギー性疾患および炎症疾患、ＣＮＳ疾患、および糖尿病を含めて）を治療する方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とする患者に、式Ｉの少なくとも１種の化合物の有効量を投与する工程を包含する。

特に、本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における以下からなる群から選択されるＰＤＥ４媒介疾患または病気を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、式Ｉの少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する：疼痛（例えば、急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛および神経障害性疼痛）、急性炎症、慢性炎症、関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、脳卒中、虚血再灌流傷害、心臓および腎臓の再灌流傷害、糸球体腎炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、鬱病、不安、移植片対宿主反応（すなわち、移植片対宿主病）、同種移植片拒絶（例えば、急性同種移植片拒絶および慢性同種移植片拒絶）、急性呼吸窮迫症候群、遅延型超過敏反応、アテローム性動脈硬化症、大脳の虚血、骨関節炎、多発性硬化症、血管形成、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸器ウイルス、疱疹ウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス（すなわち、カポジ肉腫）、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、そう痒症、多臓器不全、乾癬性関節炎、疱疹、脳炎、外傷性脳傷害、ＣＮＳ腫瘍、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール依存性肝炎、壊死性小腸大腸炎、慢性副鼻腔炎、眼球炎症、角膜新血管新生、多発性筋炎、ざ瘡、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進（すなわち、気道反応性亢進）、気管支拡張症、細気管支炎、細気管支閉塞（すなわち、閉塞性細気管支症候群）、慢性気管支炎、呼吸困難、肺気腫、炭酸過剰症、高度膨脹、低酸素血症、過酸素症誘発炎症、低酸素症、肺線維症、肺性高血圧症、連続的移動性腹膜の透析（ＣＡＰＤ）に関連した腹膜炎、顆粒球のエールリッヒ症、サルコイドーシス、小気道病、換気−灌流ミスマッチ、喘鳴、風邪、痛風、アルコール依存性肝疾患、ループス、歯周病、癌、移植再灌流傷害、および早期移植拒絶（例えば、急性同種移植片拒絶）、気道反応性亢進、アレルギー性接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、円形脱毛症、自己免疫性難聴（例えば、メニエール病を含めて）、自己免疫性溶血性症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性神経障害、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性睾丸炎、自己免疫性血小板減少症、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、硬変、皮膚筋炎、糖尿病、薬剤誘発性自己免疫、子宮内膜症、線維性疾患、胃炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギランバレー病、橋本甲状腺炎、肝炎関連自己免疫、ＨＩＶ関連自己免疫症候群および血液障害、脳下垂体（ｈｙｐｏｐｈｙｔｉｓ）、間質性膀胱炎、若年性関節炎、ランゲルハンス細胞組織球症（Ｌａｎｇｅｒｈａｎｓ’ ｃｅｌｌｈｉｓｔｉｏｃｙｔｉｔｉｓ）、扁平苔癬、金属誘発自己免疫、心筋炎（ウイルス性心筋炎を含めて）、筋肉炎、神経障害（例えば、ＩｇＡ神経障害、膜状神経障害および特発性神経障害を含めて）、腎炎性症候群、視神経炎、膵炎、感染後自己免疫、原発性胆汁性肝硬変、反応性関節炎、強直性脊椎炎、ライター症候群、再灌流傷害、強膜炎、強皮症、自己免疫疾患（例えば、貧血）の二次的な血液学的徴候、シリコーン移植片関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、全身性紅斑性狼瘡、横断性脊髄炎、尿細管間質性腎炎、ブドウ膜炎、および白斑（ｖｉｔｉｇｌｉｏ）
式Ｉの化合物は、好ましくは、疼痛（例えば、急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、および神経障害性疼痛）、急性炎症、慢性炎症、関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、卒中、虚血再灌流傷害、糸球体腎炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、軽度認知障害、鬱病、不安、移植片対宿主反応（すなわち、移植片対宿主病）、同種移植片拒絶（例えば、急性同種移植片拒絶および慢性同種移植片拒絶）、遅延型超過敏反応、骨関節炎、多発性硬化症、血管形成、骨粗鬆症、ＨＩＶ、咳、乾癬性関節炎、ＣＮＳ腫瘍、壊死性小腸大腸炎、気流閉塞、気道応答性亢進（すなわち、気道反応性亢進）、細気管支炎、慢性気管支炎、肺気腫、肺線維症、肺性高血圧症、小気道疾患、喘鳴、狼瘡、癌、移植再灌流傷害、早期移植拒絶（例えば、急性同種移植片拒絶）、気道反応性亢進、アレルギー性接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、糖尿病、若年性関節炎、反応性関節炎、強直性脊椎炎、再灌流傷害、および全身性紅斑性狼瘡を治療する際に、有用である。

さらに好ましくは、式Ｉの化合物は、ＣＯＰＤ、喘息、ＩＢＤ、皮膚炎、ＭＳ、関節炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、軽度認知障害、鬱病および不安を治療するのに有用である。

式Ｉの化合物に好ましい獣医学用途には、イヌにおける皮膚炎またはウマにおける再発性気道疾患の治療が挙げられる。

本発明はまた、そのような治療を必要とする患者におけるＰＤＥ４媒介疾患または病気を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、以下からなる群から選択される少なくとも１種の他の医薬（例えば、薬剤または療法）と併用して、式Ｉの少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する：
ａ）疾患修飾性抗リウマチ剤；
ｂ）非ステロイド性抗炎症薬；
ｃ）ＣＯＸ−２選択的インヒビター；
ｄ）ＣＯＸ−１インヒビター；
ｅ）免疫抑制薬；
ｆ）ステロイド；
ｇ）生物学的応答調節物質；
ｈ）ケモカイン媒介疾患の治療に有用な他の抗炎症薬または療法；および
ｉ）鬱病、不安、アルツハイマー病またはパーキンソン病の治療に有用な他の抗炎症薬または療法。

本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における肺疾患（例えば、ＣＯＰＤ、喘息または嚢胞性線維症）を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、以下からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と併用して、式Ｉの少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する：糖質コルチコイド、５−リポキシゲナーゼインヒビター、β−２アドレナリンレセプタアゴニスト、ムスカリン性Ｍ１アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ３アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ２アゴニスト、ＮＫ３アンタゴニスト、ＬＴＢ４アンタゴニスト、システイニルロイコトリエンアンタゴニスト、気管支拡張薬、ＰＤＥ４インヒビター、ＰＤＥインヒビター、エラスターゼインヒビター、ＭＭＰインヒビター、ホスホリパーゼＡ２インヒビター、ホスホリパーゼＤインヒビター、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、アデノシンＡ２アゴニスト、ＮＫ１およびＮＫ２アンタゴニスト、ＧＡＢＡ−ｂアゴニスト、ノシセプチンアゴニスト、去痰薬、ムコ多糖類加水分解剤、充血除去剤、抗酸化剤、抗ＩＬ−８抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩｇＥ抗体、抗ＴＮＦ抗体、ＩＬ−１０、接着分子インヒビター、および成長ホルモン。

本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における多発性硬化症を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、酢酸グラチラマー、糖質コルチコイド、メトトレキセート、アゾチオプリン、ミトキサントロン、ケモカインインヒビター、およびＣＢ２選択的薬剤からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と併用して、式Ｉの少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。

本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における多発性硬化症を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、以下からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と併用して、式Ｉの少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する：メトトレキセート、シクロスポリン、レフルニミド、スルファサラジン、β−メタゾン、β−インターフェロン、酢酸グラチラマー、およびプレドニゾン。

本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における関節リウマチを治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸインヒビター、免疫抑制薬（例えば、メトトレキセート、シクロスポリン、レフルノミドおよびスルファサラジン）、ステロイド（例えば、ベタメタゾン、コルチゾンおよびデキサメタゾン）、抗−ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２−選択的インヒビター、および関節リウマチの治療に指定された他の種類の化合物からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と併用して、式Ｉの少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。

本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における卒中および虚血再灌流傷害を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、血栓溶解薬（例えば、テネクテプラーゼ、ＴＰＡ、アルテプラーゼ）、抗血小板薬（例えば、ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ）、アンタゴニスト（例えば、アブシキマブおよびエフチイフバチド）、抗凝血薬（例えば、ヘパリン）、および関節リウマチの治療に指定された他の化合物からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と併用して、式Ｉの少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。

本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における卒中および虚血再灌流傷害を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、テネクテプラーゼ、ＴＰＡ、アルテプラーゼ、アブシキマブ、エフチイフバチド、およびヘパリンからなる群から選択される少なくとも１種の化合物と併用して、式Ｉの少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。

本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における乾癬を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、免疫抑制薬（例えば、メトトレキセート、シクロスポリン、レフルニミドおよびスルファサラジン）、ステロイド（例えば、β−メタゾン）、および抗−ＴＮＦ−α化合物（例えば、エトネルセプトおよびインフリキシマブ）からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と併用して、式Ｉの少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。

本発明はまた、そのような治療を必要とする患者におけるＣＯＰＤを治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、式Ｉの少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。

本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における関節炎を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、式Ｉの少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。

本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における骨関節炎を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、式Ｉの少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。

本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛または神経障害性疼痛を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、式Ｉの少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。

本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における疼痛を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、式Ｉの少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程、または以下からなる群から選択される少なくとも１種の医薬の治療有効量を投与する工程を包含する：ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸＩＢインヒビター、抗鬱薬、および抗痙攣薬。

本発明はまた、式Ｉの少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と、薬学的に受容可能な担体とを含有する医薬組成物を提供する。経口剤形および吸入に適切な剤形が好ましい。

本発明はまた、式Ｉの少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と、上で開示された少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）の他の薬剤、薬物、医薬、抗体および／またはインヒビターと、薬学的に受容可能な担体とを含有する医薬組成物を提供する。

（詳細な説明）
式Ｉの好ましい化合物には、そのキノリル部分が以下の構造を有するものがある：

Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１３が、それぞれ、Ｈである化合物は、さらに好ましい。Ｒ^１が、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはＣＦ_３である化合物もまた、好ましい；さらに好ましくは、Ｒ^１は、アルキル、特に、メチルである。Ｒ^９が、Ｈ、アルキルまたは−ＣＦ_３（さらに好ましくは、−ＣＦ_３）である化合物もまた、好ましい。

式Ｉの化合物において、Ｘは、好ましくは、Ｏである。

式Ｉの化合物において、

は、好ましくは、オキサゾリルであり、さらに好ましくは、

である。

式Ｉの化合物において、Ｒ^３は、好ましくは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルであり、そしてＲ^４は、Ｈまたはアルキルである。さらに好ましくは、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ別個に、Ｈまたはアルキルである。

式Ｉの化合物において、Ｒ^５は、好ましくは、Ｈであり、そしてＲ^６は、好ましくは、Ｈ、アルキルまたはヒドロキシアルキルである。Ｒ^６は、アルキルであるとき、好ましくは、メチル、エチルまたはイソプロピル、さらに好ましくは、メチルである；それは、ヒドロキシアルキルであるとき、好ましくは、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチル（すなわち、−（ＣＨ_２）_２ＯＨまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３）である。さらに好ましい実施態様では、Ｒ^５は、Ｈであり、そしてＲ^６は、Ｈ、メチルまたはヒドロキシメチルである。好ましくは、ｔは、１である。ｔが２であるとき、好ましくは、Ｒ^５置換基および１個のＲ^６置換基の両方は、Ｈであり、そして１個のＲ^６置換基は、Ｈまたはメチルである。

好ましくは、Ｒ^５およびＲ^６は、以下の原子の空間的配置（すなわち、Ｒ^６は、「Ｓ」である）を有する：

Ｒ^７およびＲ^８が環を形成しないとき、以下の定義が好ましい。

Ｒ^７は、好ましくは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルである。さらに好ましくは、Ｒ^７は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、特に、ここで、アルキルは、メチルまたはエチルであり、そしてヒドロキシアルキルは、ヒドロキシエチルである。Ｒ^７がＨまたはアルキル、特に、Ｈ、メチルまたはエチルである化合物は、特に好ましく、Ｈは、最も好ましい。

Ｒ^８は、好ましくは、Ｒ^１２−シクロアルキル、（Ｒ^１２−シクロアルキル）アルキル、Ｒ^４５−ヒドロキシアルキル、Ｒ^１７−フェニル、（Ｒ^１７−フェニル）−アルキル、Ｒ^２３−ヘテロアリール、（Ｒ^２３−ヘテロアリール）アルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１８Ｒ^１９、−アルキル−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^１７−フェニル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｎ（Ｒ^３０）−（Ｒ^２３−ヘテロアリール）、

である。さらに好ましくは、Ｒ^８は、Ｒ^１２−シクロアルキル、Ｒ^４５−ヒドロキシアルキル、（Ｒ^１７−フェニル）アルキル、Ｒ^２３−ヘテロアリール、（Ｒ^２３−ヘテロアリール）アルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ^３０）−（Ｒ^２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、

特に、ここで、ｐは、０であるか、
または

特に、ここで、ｐは、１である。
Ｒ^８が、Ｒ^１２−シクロアルキル、Ｒ^４５−ヒドロキシアルキル、（Ｒ^１７−フェニル）アルキル、（Ｒ^２３−ヘテロアリール）アルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ^３０）−（Ｒ^２３−ヘテロアリール）または

である化合物は、特に好ましい。

Ｒ^８がＲ^１２−シクロアルキルを含むとき、Ｒ^１２は、ＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキルまたは−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−（Ｒ^２３−ヘテロアリール）、特に、ＯＨである。Ｒ^８が、

であるとき、ｎは、好ましくは、０であり、そしてＲ^２９は、好ましくは、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）シクロアルキルである。Ｒ^８がＲ^４５−ヒドロキシアルキルであるとき、Ｒ^４５は、好ましくは、Ｒ^１７−フェニルである。

Ｒ^３０は、好ましくは、Ｈである。

好ましいヘテロアリール基には、ピリミジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、ピリジルおよびピラジニルが挙げられる。

Ｒ^７がＨであり、そしてＲ^８が、（Ｒ^１７−フェニル）アルキル、（Ｒ^２３−ヘテロアリール）アルキル、Ｒ^４５−ヒドロキシアルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ^３０）−（Ｒ^２３−ヘテロアリール）または

である式Ｉの化合物は、特に好ましい。Ｒ^１７は、好ましくは、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、ハロゲン、ＯＨ、アルコキシおよびアルキルからなる群から選択される；Ｒ^２３は、好ましくは、１個または２個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、アルキル、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される；Ｒ^４５は、好ましくは、Ｒ^１７−フェニルであり、ここで、Ｒ^１７は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、ハロゲン、ＯＨ、アルコキシおよびアルキルからなる群から選択される；ヘテロアリールは、ピリミジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、ピリジルまたはピラジニルであり、そしてＲ^３０は、Ｈである。

Ｒ^７およびＲ^８とそれらが結合する窒素とが、

を形成する式Ｉの化合物もまた、好ましい。

Ｒ^７およびＲ^８が

を形成する好ましい化合物では、任意の二重結合は、好ましくは、存在しない（すなわち、単結合が存在している）。Ｒ^１４は、好ましくは、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）（Ｒ^２３−ヘテロアリール）、Ｒ^２３−ヘテロアリールまたは（Ｒ^２３−ヘテロアリール）−アルキルから選択される。さらに好ましい実施態様では、一方のＲ^１４は、ＯＨであり、そして他方のＲ^１４は、Ｒ^２３−ヘテロアリールである；別の実施態様では、一方のＲ^１４は、Ｈであり、そして他方は、（Ｒ^２３−ヘテロアリール）−アルキルまたは−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）（Ｒ^２３−ヘテロアリール）（特に、ここで、ｎは、１である）。

Ｒ^７およびＲ^８が

を形成する好ましい化合物では、ｑは、好ましくは、１である。Ｒ^２７は、好ましくは、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、Ｒ^１７−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｒ^２３−ヘテロアリール、（Ｒ^２３−ヘテロアリール）アミノおよび−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）（シクロアルキル）からなる群から選択され、ここで、ｎは、０である。

Ｒ^７およびＲ^８が

を形成する好ましい化合物では、Ｒ^１５は、好ましくは、アルキル、Ｒ^１７−フェニル、Ｒ^２３−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（フルオロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^３８−シクロアルキル）、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−ＮＲ^１８Ｒ^１９または

である。Ｒ^１６は、好ましくは、Ｈ、アルキルであるか、または２個のＲ^１６基とそれらが結合する炭素とは、−Ｃ（Ｏ）−を形成する。

Ｒ^７およびＲ^８が

を形成する好ましい化合物では、好ましくは、ｐは、０であり、Ｒ^３４は、水素であり、そしてＲ^３５は、１個〜２個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、ＯＨ、ハロおよびアルキルから選択される。

Ｒ^７およびＲ^８が

を形成する好ましい化合物では、好ましくは、ｐは、０であり、環Ｂは、ピラゾリルまたはチアゾリル環であり、そしてＲ^３５は、１個〜２個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈおよびアルキルから選択される。

上でおよび本明細書全体を通じて使用される以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有することが理解できるはずである：
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。

「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。

「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。適切なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルおよびｎ−ペンチルが挙げられる。

「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。適切なアルキル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニルおよびｎ−ペンテニルが挙げられる。

「アルキレン」とは、上で定義したアルキル基から水素原子を除去することにより得られる二官能性基を意味する。アルキレンの非限定的な例には、メチレン（すなわち、−ＣＨ_２−）、エチレン（すなわち、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）および分枝鎖（例えば、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−）が挙げられる。

「ヘテロアリール」とは、５個〜１０個の原子（これは、２個〜９個の炭素原子および１個〜４個のヘテロ原子から構成され、このヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される）の単一環、二環式またはベンゾ縮合ヘテロ芳香族基を意味するが、但し、これらの環は、隣接酸素原子および／またはイオウ原子を含まない。それらの環窒素のＮ−オキシドもまた、含まれる。単一環ヘテロアリール基の例には、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニルおよびトリアゾリルがある。二環式ヘテロアリール基の例には、ナフチリジル（例えば、１，５または１，７）、イミダゾピリジル、ピリドピリミジルおよび７−アザインドリルがある。ベンゾ縮合ヘテロアリール基の例には、インドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンゾチエニル（すなわち、チアナフテニル）、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾフラニルがある。全ての位置異性体（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル）が考慮される。Ｒ^２３−ヘテロアリールとの用語は、置換可能な環炭素原子が上で定義したような置換基を有するこのような基を意味する。このヘテロアリール基がベンゾ縮合環であるとき、その置換基は、フェニル環部分およびヘテロ芳香環部分のいずれかまたは両方に結合でき、また、そのヘテロアリール基は、このフェニル環部分またはヘテロ芳香環部分のいずれかを介して、この分子の残りに結合できる。

「シクロアルキル」とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約３個〜約６個の炭素原子を含む。適切な一環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。一環式の環が好ましい。

「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがさらに好ましい。

「ハロアルキル」とは、上で定義したアルキル基を意味し、ここで、そのアルキル上の１個またはそれ以上の水素原子は、上で定義したハロ基で置き換えられている；特に、フルオロアルキルとは、１個またはそれ以上のフルオロ原子で置換されたアルキル鎖を意味する。

「アミノアルキル」とは、上で定義したアルキル基を意味し、ここで、アルキル上の水素原子は、アミノ（すなわち、−ＮＨ_２）基で置き換えられている。

「ヘテロシクロアルキル」とは、一環式または多環式の非芳香族飽和環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含有し、ここで、その環原子の１個またはそれ以上（好ましくは、１個、２個、３個または４個）は、別個に、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せから選択される。これらの環系では、隣接酸素および／またはイオウ原子が存在しない。好ましいヘテロシクロアルキルは、５個〜６個の環原子を含有する。このヘテロシクロアルキル根本名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子が存在していることを意味している。このヘテロシクリルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ−ジオキシドに酸化できる。適切な一環式ヘテロシクリルの非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。このヘテロシクロアルキル基は、環炭素または環窒素を介して、その親部分に結合できる。

「（ヘテロシクロアルキル）アルキル」とは、ヘテロシクロアルキル−アルキル基を意味し、ここで、ヘテロシクロアルキル基およびアルキル基は、上で定義したとおりである。親への結合は、アルキルを介している。

「（ヘテロアリール）アルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは、先に記述したとおりである。適切なヘテロアリールアルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。

「（フェニル）アルキル」および「（ナフチル）アルキル」とは、フェニル−アルキル基およびナフチル−アルキル基を意味し、ここで、その親部分への結合は、アルキルを介している。

「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、先に定義したとおりである。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。同様に、「ジヒドロキシアルキル」とは、２個のヒドロキシ基で置換された直鎖または分枝アルキル鎖をいう。

「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、このアルキル基は、先に記述したとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。

「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、このアルキル基は、先に記述したとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオ、エチルチオおよびイソプロピルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。

「ヘテロアリールアミノ」とは、ヘテロアリール−ＮＨ−基を意味し、ここで、このヘテロアリール基は、先に記述したとおりである。適切なヘテロアリールアミノ基の非限定的な例には、ピリミジニル−アミノおよびピラジニル−アミノが挙げられる。その親部分への結合は、アミノ窒素を介している。

「ヘテロアリールオキシ」とは、ヘテロアリール−Ｏ−基を意味し、ここで、このヘテロアリール基は、先に記述したとおりである。ヘテロアリールオキシ基の非限定的な例には、ピリミジニル−Ｏ−およびピラジニル−Ｏ−が挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。

「ＣＯ_２アルキルで置換されたヒドロキシアルキル」との用語は、ヒドロキシ基およびＣＯ_２アルキル基で置換されたアルキル鎖を意味する。同様に、「Ｒ^１７−フェニルで置換されたヒドロキシアルキル」のような用語は、ヒドロキシ基およびＲ^１７−フェニル基で置換されたアルキル鎖を意味する；「Ｒ^１７−フェニルおよびアルコキシで置換されたヒドロキシアルキル」とは、ヒドロキシ基、Ｒ^１７−フェニルおよびアルコキシ基で置換されたアルキル鎖を意味する。これらの置換基および定義で列挙された他の類似の置換基の各々において、それらのアルキル鎖は、分枝であり得る。

２個の隣接Ｒ^１７基が、それらが結合するフェニル環上の炭素と共に環を形成するときに形成される部分の例には、以下

がある。

Ｒ^７およびＲ^８が、一緒になって、

を形成するとき、点線は、上で定義した任意の二重結合を示す。この二重結合が存在しないとき、すなわち、単結合が存在するとき、１個またはそれ以上のＲ^１４置換基は、同一または異なる環炭素に結合できる。この二重結合が存在するとき、１個だけのＲ^１４置換基が、二重結合の一部である炭素に結合できる。

Ｒ^７およびＲ^８が、一緒になって、

を形成するとき、点線は、上で定義した任意の二重結合を示す。この二重結合が存在しないとき、すなわち、単結合が存在するとき、Ｒ^２４は、Ｈ、ＯＨまたはアルコキシであり得、そしてＲ^２５は、ＨまたはＲ^３５−フェニルであり得るが、二重結合が存在するとき、Ｒ^２４は、隣接炭素と共に、二重結合を形成し、そしてＲ^２５は、ＨまたはＲ^３５−フェニルである。すなわち、この部分は、以下の構造式：

を有する。

Ｒ^７およびＲ^８が、一緒になって、

を形成するとき、必要に応じて置換した縮合二環式環が形成されることを意味し、ここで、

部分は、ピペリジニル環に縮合されたＲ^３５−置換５員または６員ヘテロアリール基を含むことを意味する。

例には、以下：

がある。

「必要に応じて置換した」との用語は、利用可能な位置において、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。

化合物内の部分（例えば、置換基、基または環）の数に関連して、特に定義しない限り、「１個またはそれ以上」および「少なくとも１個」との用語は、化学的に許容されるできるだけ多くの部分が存在できることを意味し、このような部分の最大数の決定は、当業者の知見の範囲内である。

本明細書中で使用する「組成物」との用語は、特定量で特定の成分を含有する生成物だけでなく、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含すると解釈される。

結合としての波線、

は、一般に、可能な立体異性体（これは、例えば、（Ｒ）−および（Ｓ）−立体配置を含む）の混合物またはいずれかを示す。例えば、

は、

の両方を含むことを意味する。

環系に引かれた線、例えば、

は、指定した線（結合）が置換可能環炭素原子のいずれかに結合され得ることを示す。

当該技術分野で周知のように、特定の原子から引かれた結合であって、その結合の末端では部分が描写されていない結合は、特に明記しない限り、その結合を介して原子に結合されたメチル基を示す。例えば、

本明細書中の本文、スキーム、実施例、構造式およびいずれかの表における満たされていない原子価を有する任意の炭素またはヘテロ原子は、水素原子、またはこれらの原子価を満たす原子を有すると想定されることにも注目されるべきである。

本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で考慮される。「プロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬剤前駆体である化合物を意味し、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式Ｉの化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ｖｏｌｕｍｅ１４ｏｆｔｈｅＡ．Ｃ．Ｓ．ＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓならびにｉｎＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ，（１９８７）ＥｄｗａｒｄＢ．Ｒｏｃｈｅ著、ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｎｄＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓで提供されており、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。

「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒和物である。

「有効量」または「治療有効量」とは、ＰＤＥ４を阻害するのに有効な（それにより、適切な患者において、所望の治療効果を生じる）本発明の化合物または組成物の量を記載することを意味する。

式Ｉの化合物は、塩を形成し、これらもまた、本発明の範囲内である。本明細書中での式Ｉの化合物の言及は、特に明記しない限り、その塩の言及を含むことが理解される。「塩」との用語は、本明細書中で使用するとき、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩基を意味する。それに加えて、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されないが））および酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されないが））の両方を含有するとき、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」との用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、一定量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。塩基性（または酸性）薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適切と一般に考えられている酸（および塩基）は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪ．ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、ＴｈｅＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ；ｉｎＴｈｅＯｒａｎｇｅＢｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆ＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎｔｈｅｉｒｗｅｂｓｉｔｅ）；およびＰ．ＨｅｉｎｒｉｃｈＳｔａｈｌ，ＣａｍｉｌｌｅＧ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄＵｓｅ，（２００２）Ｉｎｔ’Ｉ．ＵｎｉｏｎｏｆＰｕｒｅａｎｄＡｐｐｌｉｅｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０−３３１で論述されている。これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。

代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン塩酸、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸メチル、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書中で言及したもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これはまた、トシレートとしても知られている）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。

代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を備えた塩（例えば、ベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（これは、Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミン、およびアミノ酸を備えた塩（例えば、アルギニン、リシンなど））が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような試薬で四級化され得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化ならびにヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化ならびにヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）など。

このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形状と等価であると考えられる。

式Ｉの化合物、その塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性形状（例えば、アミドまたはイミノエーテル）の形状で存在し得る。このような互変異性形状の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると考慮される。

本発明の化合物（これらの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグだけでなく、これらのプロドラッグの塩およびプロドラッグを含めて）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など（例えば、種々の置換基上の非対称炭素が原因で存在し得るもの））は、鏡像異性体（これは、非対称炭素なしで存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形状を含めて、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、例えば、ラセミ体として混合され得るか、他の全ての立体異性体または他の選択した立体異性体であり得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体またはラセミ体の塩、溶媒和物およびプロドラッグにも、同様に適用すると解釈される。

式Ｉの化合物、および式Ｉの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形形状は、本発明に含まれると解釈される。

本発明はまた、単離された純粋な形状での本発明の化合物を含む。

式Ｉの化合物は、当該技術分野で公知であるかまたは当該技術分野で公知の方法により調製されるかいずれかである出発物質から、公知方法により、調製できる。適切な方法の非限定的な例は、以下のスキームで説明される。

これらのスキームにおいて、キノリル部分は、好ましい構造として示されているが、当業者は、これらの手順により、このキノリル部分上の他の置換を行うことができることを認識する。また、当業者は、これらのスキームが、これらの手順の重要な工程を示していること、および式Ｉの化合物の合成には、これらの化合物の調製中における特定の官能基の保護を必要とし得ることを認識する；化合物の合成には、また、還元可能官能基の還元または酸化可能官能基の酸化を必要とし得る。

（スキーム１）

（工程ａ）
このオキサゾール環の形成は、以下を含むがこれらに限定されない多数の方法により、達成できる。

適切な出発物質を使用して、このオキサゾール環が合成されるとき、アミンおよびエステルの両方の官能基が導入できる。

（工程ｂ）
エステル部分ＣＯＯＲ^２の導入は、オキシ塩化リンとの反応により、引き続いて、中間体アルデヒドをカルボン酸に酸化することにより、さらに、エステル化することにより、段階的に達成できる。あるいは、この位置での反応は、ルイス酸（例えば、トリフリック酸亜鉛および酸塩化物）を使って、進行できる。

（工程ｃ）
Ｒ部分の導入は、強塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミンまたはリチウムヘキサメチルジシラジド）で脱プロトン化することにより、続いて、アルデヒドまたはハロゲン化アルキルを加えることにより、達成できる。この反応は、種々の溶媒（ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ヘキサン、トルエン、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵおよびＴＭＥＤＡを含めて）を使用できる。

（工程ｄ）
（３）におけるＲ部分の活性化は、いくつかの異なる方法により、達成できる。もし、Ｒがアルキル部分であるなら、例えば、臭素またはＮ−ブロモ−スクシンイミドと開始剤（例えば、過酸化ベンゾイル、ＡＩＢＮまたは光）とを使って、溶媒としての四塩化炭素中で、ハロゲン化すると、ハロゲン化物として、（５）が得られる。もし、Ｒが、適切な酸化または還元反応によって、エステルまたはアルコール官能基を含むなら、そのアルデヒドまたはケトン官能基は、還元アミノ化反応による工程ｅでのさらなる反応のために、得ることができる。もし、Ｒが、エステル、ケトンまたはアルデヒド官能基を取り込むなら、水素化物（例えば、ＮａＢＨ_４、ＬｉＢＨ_４、ＬｉＡｌＨ_４または水素化ジイソブチルアルミニウム）を使った適切な還元反応により、このアルコール部分が得られる。このアルコールは、変換により、例えば、対応するメシレート、トシレート、塩化物、臭化物またはヨウ化物に活性化できる。

（工程ｅ）
（６）におけるアミン部分の導入は、もし、Ｘが脱離基（例えば、塩化物、臭化物、メシレートまたはトシレート）であるなら、（５）に対するアルキル化反応により、達成できる。この反応は、種々の塩基（ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、カリウムｔ−ブトキシドおよびＮａＯＨを含めて）を使用でき、そして種々の溶媒（ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ＴＨＦ、ジオキサン、ＣＨ_３ＣＮ、トルエン、ＣＨ_２Ｃｌ_２およびジクロロエタンを含めて）中で行うことができる。あるいは、もし、−Ｃ（Ｘ）（Ｒ^５）（Ｒ^６）部分がケトンまたはアルデヒド官能基を取り込むなら、そのアミン部分は、還元アミノ化反応によって、導入できる。この反応に適切な還元剤には、ＴＨＦ、ジオキサン、ＣＨ_３ＣＮ、トルエン、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ジクロロエタン、メタノール、エタノール、トリフルオロエタノールを含む溶媒混合物中でのＮａＢＨ_３ＣＮ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。還元アミノ化反応は、乾燥剤（例えば、シーブスまたはＭｇＳＯ_４）の添加、あるいは水の共沸除去またはルイス酸（例えば、チタニウムイソプロポキシド）の添加を必要とし得る。それに加えて、このケトンまたはアルデヒド部分は、ヒドロキシルアミンおよび種々の塩基（例えば、ピリジン、ＴＥＡ、酢酸ナトリウムおよびＮａ_２ＣＯ_３）を使って、オキシムに変換できる。このオキシムは、アミンに還元できる。

（工程ｆ）
エステル（６）の酸（７）への加水分解は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ジエチルエーテルおよびジオキサンを含む溶媒混合物中にて、適切な塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＢＣｌ_３、カリウムｔ−ブトキシド、ＴＥＡ、ＤＢＵおよびＤＩＰＥＡ）を使って、達成できる。

（工程ｇ）
（８）を得るためのアミド結合の形成は、酸塩化物、混合無水物または活性化エステルの形成および適切なアミンの添加により、達成できる。種々の適切なアミド結合カップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ、ＣＤＩ、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＰｙＢＯＰ、重合体支持ＣＤＩ、重合体支持ＥＤＣなど）は、ＨＯＢｔと共にまたはそれなしで、使用できる。これらのカップリング試薬は、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ＴＨＦ、ジオキサン、ＣＨ_３ＣＮ、Ｎ−メチルピロリジン、ＣＨ_２Ｃｌ_２およびジクロロエタンを含む溶媒混合物中にて、適切な塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ、イミダゾールなど）とともに使用できる。

上記一般スキームおよび次の実施例だけでなく、本明細書全体にわたって使用する略語は、以下のとおりである：Ｍｅ（メチル）；Ｂｕ（ブチル）；Ｅｔ（エチル）；Ａｃ（アセチル）；ＢｏｃまたはＢＯＣ（ｔ−ブトキシカルボニル）；ＤＭＦ（ジメチル−ホルムアミド）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＲＴ（室温）；ＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＫＨＭＤＳ（カリウムビス（トリメチルシリル）アミド）；（薄層クロマトグラフィー）；ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩）；ＨＭＰＡ（ヘキサメチルホスホラミド）；ＤＭＰＵ（１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン）；ＴＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）；ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウラニウムヘキサフルオロホスフェート）；ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）；ＤＣＣ（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）；ＤＥＣ（塩化１，２−ジエチルアミノエチル塩酸塩）；ＴＭＳＣＮ（シアン化トリメチルシリル）；ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）；ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）。

（実施例１）

工程１：乾燥トルエン（３００ｍｌ）およびＤＭＦ（０．４ｍｌ）中の化合物１（４０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＳＯＣｌ_２（２６．７ｍｌ、３６７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、７０℃で、２時間加熱し、次いで、過剰のＳＯＣｌ_２および溶媒を乾燥状態まで蒸発させて、灰白色固形物（４１ｇ）として、化合物２を得た。

工程２：Ｌ−トレオニンメチルエステルＨＣｌ塩（２９ｇ、１７０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（３８ｇ、２９６ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、化合物２（４１ｇ、１４１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍｌ）溶液をゆっくりと加えた。その溶液を０℃で撹拌し、次いで、３時間にわたって、室温まで温めた。室温で３時間後、この混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、次いで、有機層にて固形物を沈殿させ、そして濾過により除いて、白色固形物として、化合物３（５４ｇ）を得た。ＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_５［Ｍ＋１］^＋３８７．１。

工程３：化合物３（５０ｇ、１２９ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍｌ）懸濁液（これは、−４５℃まで冷却した）に、注射器を経由して、ＳＯＣｌ_２（７６．８ｍｌ、６４５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、−４５℃で、１時間撹拌し、次いで、室温までゆっくりと温めた。この反応が完結した後、溶媒および過剰のＳＯＣｌ_２を蒸発させた。その残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（８００ｍｌ）に溶解し、そしてＮａＨＣＯ_３飽和溶液（３×６００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、ベージュ色固形物（４３ｇ、１２０ｍｍｏｌ、９３％）として、化合物４を得た。ＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_４［Ｍ＋１］^＋３６９．１。

工程４：化合物４（３１ｇ、８４ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍｌ）溶液に、０℃で、注射器を経由して、ＤＢＵ（１３．９ｍｌ、９３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＢｒＣＣｌ_３（９．１ｍｌ、９３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、２時間撹拌し、次いで、室温で、一晩撹拌した。この反応物を０．１５ＮＨＣｌ（４００ｍｌ）でクエンチし、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗表題化合物５（３５ｇ）を得た。この粗製物質をＭｅＯＨ（２００ｍｌ）で倍散し、そして淡黄色固形物として、２３．５ｇの化合物５を集めた。ＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_４［Ｍ＋１］^＋３６７．１。

（実施例２）

工程１：乾燥ＣＣｌ_４（５５０ｍｌ）中の化合物５（４２ｇ、１１５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＢＳ（２３．５ｇ、１３２ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１．４ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を３時間還流し、次いで、溶媒の殆どを蒸発させることにより濃縮した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液を加え、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×３００ｍｌ）を使って、その生成物を水層から抽出した。有機画分を合わせ、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。その粗製物質をＭｅＯＨで倍散して、白色固形物（４９．５ｇ、１１０ｍｍｏｌ、９６％）として、化合物６を得た。ＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１２Ｆ_３ＢｒＮ_２Ｏ_４［Ｍ＋１］^＋Ｂｒ^{７９，８１} ４４５．１、４４７．１。

工程２：化合物６（４９．５ｇ、１１１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６５０ｍｌ）溶液に、室温で、カリウムフタルイミド（２０．６ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、その反応混合物を氷水浴（１．５Ｌ）に注いだ。得られた黄色沈殿物を集め、水で洗浄し、そして真空下にて、４５℃で乾燥して、黄色固形物（５６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）として、化合物７を得た。ＭＳ：Ｃ_２５Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_６［Ｍ＋１］^＋５１２．０。

工程３：化合物７（１０ｇ、１９．５７ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍｌ）溶液に、−１５℃で、ＢＣｌ_３（ＣＨ_２Ｃｌ_２中で１Ｍ、７８ｍｌ、７８ｍｍｏｌ）を加えた。ＢＣｌ_３の添加後、その混合物は黄色に変わり、そして沈殿物が形成し始めた。この反応物を０℃まで温めた。この反応が完結した後（これは、ＴＬＣで調べた）、この混合物を氷水（６００ｍｌ）に注いだ。黄色沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、黄色固形物（８．５ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、８７％）として、表題化合物８を得た。ＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_１４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_６［Ｍ＋１］^＋４９８．１。

（実施例３）

工程１：室温で、化合物８（０．３５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１６ｍｌ）懸濁液、化合物９（３−アミノメチルベンゾチオフェン）（０．１１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．５３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、その反応混合物を冷水（３０ｍｌ）に注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして真空乾燥して、黄色固形物として、粗化合物１０（０．４５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を得た。

工程２：化合物１０の粗製物質（０．４５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、室温で、一晩にわたって、無水ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）および９８％ヒドラジン（０．２２ｇ、７ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を蒸発させ、そしてＢｉｏｔａｇｅ（４０Ｍ）システム（これは、３％ＮＨ_４ＯＨ：ＣＨ_３ＯＨ（１：９）／９７％ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する）で精製した。純粋な黄色固形物（０．２２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、収率６１％）として、化合物１１を得、これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１．２当量の４ＮＨＣｌ／ジオキサンで処理することにより、そのＨＣｌ塩に変換した。溶媒および過剰の酸を蒸発させることにより、化合物１２を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ５１３。

（実施例４）
実施例３において化合物１２について記述した方法と類似の方法により、または化合物８（０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中にて、室温で、一晩にわたって、芳香族またはヘテロ芳香族アミンのいずれかの試薬（０．２ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．２４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２４ｍｍｏｌ）で処理することによる代替カップリング方法によって、一連の芳香族またはヘテロ芳香族アミド類似物（化合物１３）を製造した。その反応物に水（３ｍｌ）を加え、そして沈殿物を集め、水でリンスし、そして４０℃で真空乾燥した。カップリングした生成物のフタルアミド保護基を、ＥｔＯＨ中の９８％ヒドラジンで除去し（実施例３の工程２と同じ）、そしてシリカゲルクロマトグラフィー［９５％ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％ＮＨ_４ＯＨ−ＣＨ_３ＯＨ（１：９）］により、または分取ＧｉｌｓｏｎＰｒｅｐカラム（ＸＴｅｒｒａＲＰＣ_１８、５μｍ）クロマトグラフィー（（９：１）（Ｈ_２Ｏ−ＣＨ_３ＣＮ）中の０．５％ＴＦＡ〜ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ（８：２）中の０．５％ＴＦＡで溶出される勾配のクロマトグラフィー）により、精製した。精製方法に依存して、遊離形状またはＴＦＡ塩として、化合物１３を得た。遊離形状の化合物１３を１．２当量のＨＣｌで処理して、ＨＣｌ塩として、化合物１３を得た。化合物１３類似物についてのデータは、以下のように列挙する：

（実施例５）

工程１：グリシンエチルエステル塩酸塩（１４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２中にて、ＴＥＡ（２９ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）と混合し、そして氷水浴中にて冷却した。カニューレ挿入により、乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍｌ）中の化合物２（８０ｍｍｏｌ）（実施例１を参照）を上記冷却溶液に移した。得られた混合物を室温までゆっくりと温めた。２時間後、反応が完結し、そして水（３００ｍｌ）を加えて、そのＴＥＡ塩を溶解した。有機層を分離し、５％ＨＣｌ溶液で洗浄し、次いで、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、粗固形物である化合物１４を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。

工程２：化合物１４（７．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中にて、ローソン試薬（５．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）と混合し、そして４０分間にわたって、７８℃まで加熱した。室温まで冷却した後、ＴＨＦを除去し、そして生成物をシリカクロマトグラフィー（これは、１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２〜ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％ＥｔＯＡｃで溶出する）で精製して、黄色生成物として、化合物１５を得た。

工程３：化合物１５（３．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍｌ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。次いで、得られた混合物を、氷水浴中にて、２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３溶液を加えて、この反応をクエンチした。有機層を分離し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして蒸発させて、粗固形物として、化合物１６を得、これを、精製することなく、次の反応で使用した。

工程４ａ：

Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニン（化合物１７）（３．９０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のピリジン（１．７８ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）および乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）−４０℃冷却溶液に、フッ化シアヌル（３．４ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）の純粋な液体を滴下した。その反応物を、−３０℃〜−１０℃で、２時間保持した。２時間後、砕氷およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）を加えた。５分間撹拌した後、この混合物を２回（最初は、粗いガラス製フィルター漏斗、次いで、中程度の粗さのガラス製フィルター漏斗）濾過した。その透明溶液を分離し、有機相をＨ_２Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして室温で濃縮して、白色固形物（３．５９ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）として、収率９４％で、化合物１８を得た。

工程５：化合物１６（５．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液に、化合物１８（２．８７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を−７８℃まで冷却し、そして４０分間にわたって、ＫＨＭＤＳ（トルエン中で０．５Ｍ）（５２．５ｍｌ、２６．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。第一当量の塩基を加えている間、この反応混合物は、濃青色に変わり、これは、直ちに消えた。第二当量の塩基を加えたとき、濃青色が生じた。この反応溶液を、−７８℃で、１時間保持し、次いで、徐々に、室温まで温めた。この反応が完結した後（これは、ＴＬＣで調べた）、氷冷０．５ＭＨＣｌ溶液（７０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、固形物（３．５ｇ、６．８８ｍｍｏｌ、収率５５％）として、化合物１９を得た。

（化合物１９を調製する代替方法）
工程４ｂ：

ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）中のＢＯＣ−Ｌ−アラニン（１７ｂ）（２．９ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、ｐ−ニトロフェノール（３．３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（３．３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、２時間撹拌した。白色沈殿物が形成された；この固形物を濾過により除き、その濾液を蒸発させた。その粗製物質をＢｉｏｔａｇｅシリカカラム（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２０％ヘキサンで溶出する）で精製して、黄色固形物として、化合物１８ｂ（２．８ｇ、９ｍｍｏｌ、収率５８．４％）を得た。ＬＣＭＳＣ_１４Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_６［Ｍ＋１］^＋３１１．１。

工程５ｂ：化合物１８に代えて化合物１８ｂを使用して、実施例５、工程５で記述した方法と類似の方法より、化合物１９を調製した。

工程６：０℃で、化合物１９（１．０２ｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３７ｍｌ）溶液に、ＬｉＯＨ溶液（１５０ｍｇ、６ｍｍｏｌ、１５ｍｌのＨ_２Ｏ中）を加えた。０℃で１時間後、その反応物を徐々に室温まで温め、そして室温で、一晩撹拌した。この反応が完結した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（５ｍｌ）を加え、続いて、１ＮＨＣｌを加えて、この混合物を酸性化した。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、白色固形物（０．９４ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、収率９８％）として、表題化合物２０を得た。ＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_６［Ｍ＋１］^＋４８２．１。

（実施例６）

工程１：ジクロロエタン（４０ｍｌ）中の４−クロロベンズアルデヒド（２１）（０．７９ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシエチルアミン（２２）（０．３４ｍｌ、５．４５ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＳＯ_４（１．４４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、４０分間撹拌した。この混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３．１２ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．８２ｍｌ、１３．６７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、その反応物をＮａＨＣＯ_３飽和溶液でクエンチした。この混合物をブライン（２００ｍｌ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ、３×）で抽出し、合わせ、ブライン（１００ｍｌ、２×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させて、油状物として、粗化合物２３を得た。この油状物をフラッシュ等級シリカゲル（１００ｇ）（これは、５％（１：９）（ＮＨ_４ＯＨ／ＣＨ_３ＯＨ）／９５％ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する）で精製して、化合物２３（０．３ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、収率３０％）を得た。

工程２：乾燥ＤＭＦ（３．０ｍｌ）中の化合物２０（０．２４１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、化合物２３（９２．８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３１ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、４時間撹拌した。この反応が完結した後、水（３ｍｌ）を加えて、この反応をクエンチし、その混合物を１０分間撹拌した。固形物を集め、水でリンスし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）に再溶解し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。生成物をフラッシュ等級シリカゲル（１００ｇ）（これは、４．５％（１：９）（ＮＨ_４ＯＨ／ＣＨ_３ＯＨ）／９５％ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する）で精製して、固形物として、純粋な化合物２４（０．１８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率５６％）を得た。

化合物２４（０．１８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）溶液に、４ＮＨＣｌ−ジオキサン溶液（０．８ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）およびＣＨ_３ＯＨ（１ｍｌ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で倍散し濾過し、そして高真空下にて乾燥して、ＨＣｌ塩として、表題化合物２５を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２６Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４Ｃｌ．ＨＣｌ［Ｍ＋１］^＋５４９．１。

（実施例７）

ＨＡＴＵまたはＤＥＣ（実施例４）のいずれかにより化合物２０にカップリングされた適切な芳香族またはヘテロ芳香族アミンを使用して、実施例６、工程２で記述した方法と類似の方法を使用することより、以下の化合物を調製した。式２６の化合物についてのデータは、次のとおりである。

（実施例８）
工程１：

出発物質としてＮ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｏ−（１，１−ジメチルエチル）−Ｌ−セリン（化合物２７）を使用して、実施例５、工程４の方法と類似の方法により、［１（Ｓ）−［（１，１−ジメチルエトキシ）メチル］−２−フルオロ−２−オキソエチル］カルバミン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（化合物２８）を調製した。

工程２：

乾燥ＴＨＦ（９０ｍｌ）中の化合物１６（８．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）および化合物２８（６．８ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の混合物に、−７８℃で、注射器を経由して、トルエン中の０．５ＭＫＨＭＤＳ（９２．５ｍｌ、４６．２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その混合物を室温までゆっくりと温め、次いで、室温で、１時間撹拌した。この反応が完結した後、それを１ＮＨＣｌ（８０ｍｌ）（氷水浴で冷却した）でクエンチし、ＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２００ｍｌ×２）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。粗製物質をＢｉｏｔａｇｅ（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｌ）および５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｌ）を使う）で精製して、淡黄色固形物（６．５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、５２％）として、化合物２９を得た。ＭＳＣ_２８Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_７［Ｍ＋１］^＋５８２．１。

（実施例９）

化合物２９（１３．５ｇ、２３．２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ（２：１）（２００ｍｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（０．９５ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）（これは、１０ｍｌのＨ_２Ｏに溶解した）で処理した。室温で、２時間撹拌した後、その懸濁液は、溶解しなかった。ＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ（２：１）（１００ｍｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（０．９５ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を追加した。それを、室温で、一晩撹拌した。完結した後、その反応物を１ＮＨＣｌで中和した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ×３）で抽出し、合わせ、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させて、黄色固形物（１１．８ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、９２％）として、表題化合物３０を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２６Ｈ_３Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_７［Ｍ＋１］^＋５５４．１。

（実施例１０）
工程１：

出発物質として５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［Ｂ］−チオフェン（３１）を使用して、実施例２と類似の方法により、化合物３３を得た。それを、無水ＥｔＯＨおよびＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１）中の９８％ヒドラジン１０当量で処理して、化合物３４を得、これを、僅かに過剰の４ＮＨＣｌ／ジオキサン溶液で処理することにより精製して、ＨＣｌ塩として、化合物３５を得た。ＦＡＢＭＳ：Ｃ_９Ｈ_８ＦＮＳ．ＨＣｌ［Ｍ＋１］^＋１８２．０。

工程２：

出発物質として化合物３５を使用して、実施例３で記述した方法と類似の方法を使用することより、化合物３６を得た。

工程３：

ＨＣｌ−ジオキサン／ＣＨ_２Ｃｌ_２またはＣＦ_３ＣＯＯＨで処理することにより、化合物３６上の保護基を除去した。この酸処理に依存して、ＨＣｌ塩として、またはＴＦＡ塩として、表題化合物３７を直接得た。このＴＦＡ塩をＮＨ_４ＯＨで中和し、そして１．０当量のＨＣｌで、ＨＣｌ塩に変換した。ＨＲＭＳＣ_２６Ｈ_２０Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_４Ｓ．ＨＣｌ計算値［Ｍ＋１］^＋５６１．１２２０、実測値５６１．１２３０。

（実施例１１）

適切な第一級または第二級アミンとカップリングされた化合物３０を使用し、続いて、実施例１０、工程３について記述したように保護基を除去して、実施例１０で記述した方法と類似の方法を使用することより、ＨＣｌ塩として、以下の化合物を得た。

（実施例１２）

化合物１８に代えて化合物１８ｃを使用して、実施例５について記述した方法と類似の方法を使用することより、化合物４２を得、これを、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏで処理して、表題化合物４３を得た。

（実施例１３）

カップリング反応において、化合物２０に代えて化合物４３を使用し、そして化合物２３に代えて４−クロロベンジルアミンを使用して、実施例６で記述した方法と類似の方法を使用することより、化合物４４を得た。化合物４４のｔ−ＢＯＣ基をＨＣｌで除去した後、ＨＣｌ塩として、表題化合物４５を得た。ＭＳ：Ｃ_２５Ｈ_２２ＣｌＦ_３Ｎ_４Ｏ_３．ＨＣｌ［Ｍ＋１］^＋５１９．１。

化合物４５について記述した手順と類似の手順を使用して、以下の化合物を調製した。

（実施例１４）

化合物２０に代えて化合物４３を使用し、そして化合物２３に代えて化合物９を使用して、実施例６で記述した方法と類似の方法を使用することより、化合物４６を得た。化合物４６のｔ−ＢＯＣ基をＨＣｌで除去した後、ＨＣｌ塩として、表題化合物４７を得た。ＭＳＣ_２７Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３Ｓ．ＨＣｌ［Ｍ＋１］^＋５４１．１。

（実施例１５）

化合物１８に代えて化合物１８ｄを使用して、実施例５で記述した方法と類似の方法を使用することより、化合物４８を得、これを、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏで処理して、表題化合物４９を得た。

（実施例１６）

化合物２０に代えて化合物５０を使用し、そして化合物２３に代えて２，４−ジフルオロベンジルアミンを使用して、実施例６で記述した方法と類似の方法を使用することより、化合物５１を得た。化合物５１のｔ−ＢＯＣ基をＨＣｌで除去した後、ＨＣｌ塩として、表題化合物５２を得た。ＭＳ：Ｃ_２６Ｈ_２３Ｆ_５Ｎ_４Ｏ_３．ＨＣｌ［Ｍ＋１］^＋５３５。

類似の手順および適切な出発物質を使用して、以下の化合物もまた調製した。

（実施例１７）

化合物１８に代えて化合物１８ｅを使用して、実施例５で記述した方法と類似の方法を使用することより、化合物５３を得、これを、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏで処理して、表題化合物５４を得た。

（実施例１８）

化合物３０に代えて化合物５５を使用し、そして化合物３５に代えて１−アミノ−２−ヒドロキシエチルベンゼンを使用して、実施例１０で記述した方法と類似の方法を使用することより、化合物５６を得た。精製し、そして化合物５６のｔ−ＢＯＣ基をＨＣｌで除去した後、ＨＣｌ塩として、化合物５７を得た。ＭＳ：Ｃ_２６Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_５．ＨＣｌ［Ｍ＋１］^＋５６７．１。

（実施例１９）

実施例１０、工程２および３について記述した手順に従って化合物５５とカップリングされた適切な芳香族またはヘテロ芳香族アミン試薬を使用して、塩酸塩として、所望化合物５８を得た。

（実施例２０）

工程１：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中の４−クロマノール（５９）（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびジフェニル−ホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、ＤＢＵ（１．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物は、直ちに、褐色に変わった（水浴を使用して、その反応温度を冷却した）。その溶液を、室温で、一晩撹拌した。この反応が完結した後、この反応混合物をエーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）（１００ｍｌ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３、５％ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＣＯ_３）、濾過し、そして濃縮して、残渣を得、これを、カラムクロマトグラフィー（これは、３０％ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンで溶出する）で精製して、収率８３％で、化合物６０（１．４５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を得た。

工程２：化合物６０（１．３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）溶液に、４ＮＨＣｌ／ジオキサン（２ｍｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を加えた。その混合物を、Ｈ_２バルーン下にて、室温で、４６時間撹拌した。この反応が完結した後、固形物を濾過により除いた。その濾液を濃縮して、淡黄色ＨＣｌ塩として、所望アミン（６１）を得た。ＬＣＭＳＣ_９Ｈ_１１ＮＯ．ＨＣｌ［Ｍ＋１］^＋１４９．０。

（実施例２１）

化合物５９を６２で置き換え、そして６０を６３で置き換えて、実施例２０について記述した方法と類似の方法を使用することより、アミンＨＣｌ塩として、表題化合物６４を得た。ＬＣＭＳＣ_９Ｈ_１１Ｏ_２Ｎ．ＨＣｌ［Ｍ＋１］^＋１６６．０。

（実施例２２）

化合物６５（０．６ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）溶液（これは、水浴で冷却した）に、室温で、ＮａＢＨ_４（０．７ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、溶媒を除去し、その残渣を５％ＮａＨＣＯ_３で処理し、この生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、白色固形物として、化合物６６を得た。実施例２７と類似の方法を使用して、ＨＣｌ塩として、表題化合物６７を得た。ＬＣＭＳＣ_７Ｈ_１１Ｎ_３Ｏ_２．ＨＣｌ［Ｍ＋１］^＋１７０．０。

（実施例２３）

圧力管（１５ｍｌ）中で、固形１，３，５−トリアジン（２．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）（６８）を１−（ピロリジノ）−１−シクロヘキセン（６９）と混合し、そして９３℃（浴温）で、撹拌しつつ、２２時間加熱した。この反応が完結した後、その反応混合物を濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、次いで、カラムクロマトグラフィーで精製して、固形物として、化合物７０を得た。

実施例２、および実施例３の工程２について記述した手順に従って、表題化合物７３を調製した。

（実施例２４）

ジクロロエタン（１５ｍｌ）中に３−アセチルチアナフタレン（７４）（０．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、アリルアミン（０．４２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（０．１５ｍｌ）を含有する混合物を、室温で、一晩撹拌した。完結した後、その反応混合物をＮａＨＣＯ_３でクエンチし、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機溶媒を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。その粗製物質をカラムクロマトグラフィーで精製して、油状物として、化合物７５（０．４３ｇ）を得た。

化合物７５（０．３ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸（０．６５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）およびテトラキス−（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（１６ｍｇ、０．０１３８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、４０℃で、２時間、次いで、室温で、一晩撹拌した。この反応が完結した後、この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、そして飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液で洗浄した。有機層を分離し、そして水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で再抽出した。有機画分を合わせ、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、油状物として、表題化合物７６を得た。

（実施例２５）

工程１：化合物７７（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（１：１）（１００ｍｌ）溶液に、ＭｇＯ（０．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応が完結した後、ＭｇＯおよびＰｄ／Ｃを濾過により除き、その濾液を乾燥状態まで濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させて、固形化合物７８を得た。

工程２：実施例２、工程１で記述した手順を使用して、ブロモ誘導体７９を得た。その粗製物質を、精製することなく、次の反応で使用した。

工程３：アジ化ナトリウムをＤＭＳＯと混合し、そして全ての固形物が溶解するまで、室温で撹拌した。室温で、化合物７８を加え、室温で、１時間撹拌した後、氷水を加えた。その生成物をＥｔＯＡｃ：エーテル（１：１）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させて、油状物として、アジド誘導体８０を得た。

工程４：実施例２０、工程２と類似の方法を使用することにより、アジド誘導体８０を、塩酸塩としての表題化合物８１に変換した。

（実施例２６）

工程１：２，４−ジクロロベンズアルデヒド（８２）（３．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣＮ（２．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、Ｎ_２下にて、ＺｎＩ_２（０．６４ｇ、２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１５分後、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の７ＮＮＨ_３溶液を加え、その混合物を、４０℃で、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣をＥｔ_２Ｏに再溶解し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濾過した。その濾液にＨＣｌガスを泡立たせて、化合物８３の灰白色固形物（３．５ｇ、７４％）を得た。ＭＳ：Ｃ_８Ｈ_６Ｎ_２Ｃｌ_２、［Ｍ＋１］^＋２０２。

工程２：化合物８３（３．５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８５ｍｌ）溶液に、４時間にわたって、ＨＣｌガスの流れを泡立たせた。水（２ｍｌ）を加え、その反応混合物を濃縮して、ＨＣｌ塩として、化合物８４の灰白色固形物（３．４ｇ、９０％）を得た。ＭＳ：Ｃ_８Ｈ_８Ｎ_２ＯＣｌ_２、［Ｍ＋１］^＋２１９。

（実施例２７）

工程１：化合物８５（２．４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（３０ｍｌ）に懸濁し、そして１５時間にわたって、還流状態まで加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして０℃で、激しく撹拌しつつ、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（２５０ｍｌ）を慎重に加え、続いて、Ｅｔ_２Ｏ（１５０ｍｌ）を加えた。水層を分離し、そしてＥｔ_２Ｏで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、濾過し、そして濃縮して、黄色油状物（２．１４ｇ、８１％）として、化合物８６を得た。ＭＳ：Ｃ_７Ｈ_５ＣｌＮ_２Ｓ［Ｍ＋１］１８５；［Ｍ＋２］、１８６。

工程２：実施例２５、工程１について記述した手順に従って、白色固形物（収率９３％）として、化合物８７を得た。ＭＳ：Ｃ_７Ｈ_６Ｎ_２Ｓ［Ｍ＋１］^＋１５１。

工程３：実施例２、工程１で記述した方法に従って、化合物８８から、化合物８８［ＭＳ：Ｃ_７Ｈ_５ＢｒＮ_２Ｓ［Ｍ＋１］^＋Ｂｒ^７９２２９、Ｂｒ^８１２３１］を合成した。実施例２５、工程３について記述した手順に従って、ブロモ誘導体８８をそのアジド誘導体８９［ＭＳ：Ｃ_７Ｈ_５Ｎ_５Ｓ［Ｍ＋１］^＋１９２］に変換した。実施例２０について記述した手順に従って、化合物８９の水素化により、ＨＣｌ塩として、表題化合物９０を得た。ＭＳ：Ｃ_７Ｈ_７Ｎ_３Ｓ［Ｍ＋１］^＋１６６。

（実施例２８）

工程１：化合物９１（１．４７ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下にて、ＮａＯＭｅの０．５ＭＭｅＯＨ（３２ｍｌ）溶液で処理した。その懸濁液を、室温で、一晩撹拌した。溶媒を除去し、そして得られた残渣をＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）と水（７５ｍｌ）の間で分配した。水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、１．４１ｇ（９８％）の白色固形物である化合物９２を得た。ＭＳ：Ｃ_８Ｈ_８Ｎ_２ＯＳ［Ｍ＋１］^＋１８１。

工程２：実施例２７、工程３について記述した方法と類似の方法を使用して、化合物９２から、表題化合物９３を得た。ＭＳ：Ｃ_８Ｈ_９Ｎ_３ＳＯ［Ｍ＋１］^＋１９６。

（実施例２９）

文献（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ４１，８６６１−８６６４，（２０００））に従って、化合物９４を調製した。化合物９４（３．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／アセトン（１：１、２５０ｍｌ）中にて、ＮａＩ（３．３７ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）およびＮａＮ_３（１．９ｇ、２９ｍｍｏｌ）と混合し、そして３６時間還流した。この反応が完結した後、その反応混合物を濾過し、その濾液を乾燥状態まで濃縮した。粗化合物９５をＢｉｏｔａｇｅシステム（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２％ＭｅＯＨで溶出する）で精製して、白色固形物として、純粋な化合物９５を得た。化合物９５（２．４６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）およびギ酸（０．８１ｍｌ、１７．６ｍｍｏｌ）に溶解し、そして１０％Ｐｄ／Ｃ（４９０ｍｇ）を加えた。その混合物を、室温で、Ｈ_２バルーン下にて、一晩撹拌した。固形物を濾過により除き、その濾液を蒸発させて、ギ酸塩として、表題化合物９６を得た。ＭＳ：Ｃ_３Ｈ_６Ｎ_４Ｏ［Ｍ＋１］^＋１１５。

（実施例３０）

工程１：ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した化合物９７（２８０ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ローソン試薬（４６７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、還流状態で、２４時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。溶媒を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１％〜３％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製すると、黄色発泡体として、１６６ｍｇ（０．２６７ｍｍｏｌ、５８％）の生成物９８が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ６２３。

工程２：ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍｌ）に溶解した化合物９８（２７３ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その粗生成物を１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、そしてジエチルアミノメチルポリスチレン樹脂（０．５０ｇ、Ｆｌｕｋａ製）を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、濾過し、この樹脂をＭｅＯＨで洗浄した。その濾液を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：２％〜３％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製すると、黄色発泡体として、１６９ｍｇ（０．３２３ｍｍｏｌ、７４％）の生成物９９が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ５２３。

（実施例３１）

工程３：乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）に溶解したトランス−４−ベンゾイル−シクロヘキシルアミン（２．０６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、３Ａシーブス（３ｇ）、Ｅｔ_３Ｎ（２．３８ｇ、３．３ｍｌ、２３．５ｍｍｏｌ）、［４−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）フェニル］ボロン酸１００Ａ（３．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、および酢酸銅（２．１６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２４時間撹拌した。２ＮＮＨ_４ＯＨ水溶液（５０ｍｌ）を加え、この反応混合物を濾過してシーブを除去し、これらを、追加ＣＨ_２Ｃｌ_２および２ＮＮＨ_４ＯＨ水溶液で洗浄した。その濾液を層分離し、そして水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５％〜１０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製すると、黄色発泡体として、０．７３ｇ（１．７２ｍｍｏｌ、１８％）の生成物１０１Ａが得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ４２５。

類似の手順を使用して、以下の中間体を合成した。

工程２：ＴＨＦ（６ｍｌ）、ＭｅＯＨ（６ｍｌ）および水（３ｍｌ）に溶解した化合物１０１Ａ（０．７２ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．３６ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２５ｍｌ）を加え、その水溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３％〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製すると、白色発泡体として、０．４８ｇ（１．５０ｍｍｏｌ、８９％）の生成物１０２Ａが得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ３２１。

類似の手順を使用して、以下の中間体を合成した。

工程３：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解した化合物１０２Ａ（４７５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（３．０ｍｌ、１１．９ｍｍｏｌ）中の４ＮＨＣｌを加えた。その反応混合物を、室温で、３時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、白色固形物として、４２９ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ、９９％）の生成物１０３Ａを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ２２１。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１８ｍｌ）に懸濁した化合物１０２Ｄ（０．７３ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その生成物のＴＦＡ塩をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解した。ジエチルアミノメチルポリスチレン樹脂（４ｇ、Ｆｌｕｋａ）を加え、そして室温で、２０分間撹拌した。この樹脂を濾過により除き、そしてＭｅＯＨで洗浄した。その濾液を濃縮して、黄色固形物として、０．４７ｇ（２．６２ｍｍｏｌ、１００％）の生成物１０３Ｂを得た。ＭＳ（Ｍ＋１−ＯＨ）：ｍ／ｅ１６２。

類似の手順を使用して、以下の中間体を合成した。

（実施例３２）

工程１：ＴＨＦ（２０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）に溶解した４−（ＢＯＣ−アミノメチル）−安息香酸メチル１０４Ａ（４．１５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．７２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、白色固形物として、４．０２ｇ（１５．６ｍｍｏｌ、１００％）の生成物１０５Ａを得た。ＭＳ（酸ＣＯＯＨについてのＭ＋２−ｔＢｕ）：ｍ／ｅ１９６。

工程２：乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解した４−ヒドロキシピペリジン（０．４１ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の溶液に３Ａシーブス（１．０ｇ）を加え、その混合物を、室温で、１５分間撹拌した。次いで、ＨＯＢＴ（０．５５ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．７８ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、化合物１０５Ａ（０．７０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．５５ｇ、０．７６ｍｌ、５．４４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で、２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、０．２ＮＮａＯＨ（４０ｍｌ）を加え、その水溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５％〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製すると、白色発泡体として、０．７８ｇ（２．３３ｍｍｏｌ、８６％）の生成物１０６Ａを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ３３５。

類似の手順を使用して、以下の中間体を合成した。

工程３：実施例３１から工程３の手順を使用して、以下の中間体を合成した。

工程４：Ｅｔ_２Ｏ（５０ｍｌ）に溶解した化合物１０４Ａ（２．４７ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ_４（０．８１ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＭｅＯＨ（１．１９ｇ、１．５ｍｌ、３７．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、還流状態で、５時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。溶媒を蒸発させた。水（５０ｍｌ）を加え、この水溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５％〜８％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製すると、白色固形物として、２．１５ｇ（９．０６ｍｍｏｌ、９７％）の生成物１０８Ａが得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ２３８。

類似の手順を使用することにより、以下の中間体を合成した。

工程５：乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）に溶解して−７８℃まで冷却した塩化オキサリル（１．４３ｇ、０．９８ｍｌ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２雰囲気下にて、滴下漏斗を経由して、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）に溶解したＤＭＳＯ（１．７６ｇ、１．６ｍｌ、２２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を、−７８℃で、１５分間撹拌し、次いで、滴下漏斗を経由して、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍｌ）に溶解した化合物１０８Ａ（２．１４ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、−７８℃で、６０分間撹拌し、次いで、Ｅｔ_３Ｎ（２．７４ｇ、３．８ｍｌ、２７．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、−７８℃で、２０分間撹拌し、次いで、室温まで温めた。水（７５ｍｌ）を加え、その水溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：２％〜３％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製すると、白色固形物として、２．１２ｇ（９．０２ｍｍｏｌ、１００％）の生成物１０９Ａが得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ２３６。

工程６：ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の１０容量％の水に溶解した化合物１０９Ａ（０．５０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（１．０５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５９ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、還流状態で、４時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。溶媒を蒸発させた。水（３０ｍｌ）を加え、その水溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、白色固形物として、０．５３ｇ（２．１２ｍｍｏｌ、１００％）の生成物１１０Ａを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ２５１。

工程７：実施例３１から工程３の手順を使用して、以下の中間体を合成した。

（実施例３３）

工程１：３−メチル無水フタル酸１１２Ａ（５．００ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）および尿素（１．８５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、そして３２０〜３５０℃で、撹拌しつつ、５分間加熱し、次いで、室温まで冷却した。褐色固形物を水で倍散し、そして濾過した。この固形物を水で洗浄し、そして乾燥して、桃色固形物として、４．８０ｇ（２９．８ｍｍｏｌ、９７％）の生成物１１３Ａを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ１６２。

工程２：化合物１１３Ａ（４．８０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）に、Ｎ_２雰囲気下にて、ＴＨＦ（１０４ｍｌ、０．１０４ｍｏｌ）中の１Ｍボランを加えた。その反応混合物を、還流状態で、１６時間加熱し、次いで、０℃まで冷却した。ＥｔＯＨ（８０ｍｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（９．２０ｇ、６６ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。得られた混合物を、還流状態で、１６時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。（ｔＢＯＣ）_２Ｏ（１０．００ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、室温で、３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。水（２００ｍｌ）を加え、その水溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製すると、ベージュ色発泡体として、４．５０ｇ（１９．３ｍｍｏｌ、６４％）の生成物１１４Ａが得られた。ＭＳ（Ｍ＋２−ｔＢｕ）：ｍ／ｅ１７８。

（実施例３４）

工程１：実施例３２から工程６の手順を使用して、以下の中間体を合成した：

工程２：ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に溶解した化合物１１７Ａ（１．０８ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％炭素上パラジウム触媒（０．２５ｇ）とＥｔＯＨ（１０．６ｍｌ、１８．３ｍｍｏｌ）中の１．７３ＭＨＣｌとを加えた。その反応混合物を、Ｐａｒｒ振盪機で、５０ｐｓｉの水素圧下にて、１６時間振盪した。セライトで濾過することにより、この触媒を除去し、そしてＥｔＯＨで洗浄した。その濾液を濃縮して、ベージュ色固形物として、１．１４ｇ（５．７１ｍｍｏｌ、９３％）の生成物１１８Ａを得た。ＭＳ（Ｍ−ＮＨ２）：ｍ／ｅ１４７。

（実施例３５）

工程１：乾燥ＤＭＦ（６０ｍｌ）に溶解した化合物１１９（３．００ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２雰囲気下にて、ＮａＨ（オイル中で６０ｗｔ％、１．１９ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、３０分間撹拌し、次いで、２−クロロピリミジン（３．４１ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、８０℃で、１６時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。溶媒を蒸発させた。水（７５ｍｌ）を加え、その水溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１％〜４％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製すると、黄色がかった橙色固形物として、２．４９ｇ（８．９１ｍｍｏｌ、６０％）の生成物１２０Ａが得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ２８０。

工程２：実施例３１から工程３の手順を使用して、以下の中間体を合成した。

（実施例３６）

工程１：トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン１２２Ａ（１０．４８ｇ、８０ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール（２００ｍｌ）中の５〜６ＭＨＣｌ溶液中で、２時間還流した。溶媒を蒸発させて、白色固形物（収率９７％）として、１６．３３ｇの生成物１２３Ａを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）１７４。

工程２：１２３Ａ（１６．３３ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４６０ｍｌ）に懸濁した。Ｅｔ_３Ｎ（３０ｍｌ）および二炭酸ジ−第三級ブチル（２０．３３ｇ）を加え、その混合物を、室温で、２０時間撹拌した。この反応混合物を等容量の１ＮＨＣｌて２回、飽和ＮａＨＣＯ_３で１回、そして飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。その有機溶液を乾燥し（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、琥珀色油状物（１９．７ｇ、収率９２％）として、生成物１２４Ａを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ２７４。

工程３：実施例３２から工程５の手順を使用して、化合物１２５Ａを合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ２７２。

工程４：５グラムのＣｅＣｌ_３（Ａｌｄｒｉｃｈ製）を割り、そしてＡｒ雰囲気下にて、火炎乾燥した１２５−ｍｌの丸底フラスコに迅速に加えた。無水ＴＨＦを加え、その混合物を、１時間にわたって、超音波処理し、さらに１時間撹拌した。ケトン１２５Ａを乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、このＣｅＣｌ_３／ＴＨＦ混合物に加え、そして室温で、１時間撹拌した。別の丸底フラスコにて、Ａｒ雰囲気下にて、トリ−ｎ−ブチルスズ酸２−ピリミジルを乾燥ＴＨＦ（１８ｍｌ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。このスズ酸ピリミジルに、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン（４ｍｌ）溶液を滴下すると、その混合物は、濃厚かつ褐色に変わった。−７８℃で１時間撹拌した後、この冷混合物を、カニューレを経由して、このケトン１２５Ａ／ＣｅＣｌ_３混合物（これもまた、−７８℃まで冷却した）に移した。得られた反応混合物を、−７８℃で、３時間撹拌し、次いで、−５０℃で、３０分間撹拌した。この混合物を、再度、−７８℃まで冷却し、そして１Ｍクエン酸（２００ｍｌ）を滴下してクエンチした。その水溶液をヘキサンで抽出し、次いで、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、０．９５ｇの生成物１２６Ａ（収率２７％）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ３５２。

工程５：実施例３１から工程３の手順を使用して、以下の中間体を合成した：

（実施例３７）

Ａ．Ｍａｒｆａｔら、ＷＯ９８４５２６８の文献手順に従って、２，４，６−トリフルオロベンジルアミン１２８を調製した。

（実施例３８）

工程１：化合物１２９（０．２４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）中で、Ｅｔ_３Ｎ（０．１ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）と混合し、そして−７８℃まで冷伽した。塩化トリメチルアセチル（０．０８ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を、０℃で、２０分間撹拌し、次いで、再度、−７８℃まで冷却した。別のフラスコにて；オキサゾリジノン（０．０７ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、−７８℃まで冷却し、そしてｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍヘキサン溶液１．６ｍｌを加えた。−７８℃で１５分間撹拌した後、この混合物を上記混合無水物溶液にカニューレ挿入した。次いで、得られた溶液を室温までゆっくりと温めた。この反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液（２ｍｌ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加え、その有機溶液を１ＮＨＣｌ溶液、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液およびブラインで洗浄した。この有機溶液を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、生成物が得られ、これを、室温で、エーテル（５０ｍｌ）中の２ＮＨＣｌで処理した。沈殿物を濾過により集め、そして真空オーブン中にて、５０℃で、一晩乾燥して、ＨＣｌ塩として、０．１５グラムの生成物１３０を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ４５１。

（実施例３９）

工程１：化合物１３１（１．１５ｇ、６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中で、Ｅｔ_３Ｎ（０．９ｍｌ、６．４ｍｍｏｌ）と混合し、そして−３０℃まで冷却した。塩化トリメチルアセチル（０．７５ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を、−１０℃で、２０分間撹拌した。ピロリジン（０．８５ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を、０℃で、３０分間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で希釈し、そして１ＮＨＣｌ溶液、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液およびブラインで洗浄した。その有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、生成物１３２を得た。

工程２：実施例３１から工程３の手順を使用して、中間体１３３を合成した。

工程３：ＤＭＦ（４ｍｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）に溶解した化合物１２９（０．４８ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＩＰＥＡ（１ｍｌ）およびＨＡＴＵ（０．６ｇ）を加えた。５分後、化合物１３３（ＨＣｌ塩、０．２３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、３０分間撹拌し、次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）で希釈し、そして１ＮＨＣｌ（５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。その有機溶液を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、生成物１３４が得られた。

工程４：実施例３１から工程３の手順を使用して、化合物１３５を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ５０６。

（実施例４０）

工程１：実施例３９から工程３の手順を使用して、化合物１３６を合成した。

工程２：乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍｌ）に溶解した化合物１３６（０．２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（０．１ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２日間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３（２ｍｌ）でクエンチした。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（７５ｍｌ）で希釈し、そして水に次いで１ＮＨＣｌ溶液で洗浄した。その有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、生成物１３７が得られた。

工程３：実施例３１から工程３の手順を使用して、化合物１３８を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ４６７。

（実施例４１）

工程１：実施例３２から工程２の手順を使用して、中間体１４０を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ２８１。

工程２：実施例３１から工程３の手順を使用して、中間体１４１を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ１８１。

工程３：化合物１４１（１．９ｇ、８．２ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）およびＥｔ_３Ｎ（２．５ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３２ｍｌ）溶液に、０℃で、５分間にわたって、塩化２−ニトロフェニルスルホニル（１．９９ｇ、９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍｌ）溶液を加えた。その反応混合物を、０℃で、２時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液を加えた。この生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、ブライン（１×７０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、油状残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳｙｓｔｅｍ、溶離液：４０：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ）で精製すると、灰白色固形物として、３．１１ｇ（８．４ｍｍｏｌ、１００％）の生成物１４２が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ３６６。

工程４：ＤＭＦ（６ｍｌ）中の化合物１４２（７３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（３．７４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を合わせた反応混合物を、６０℃で、１７時間加熱し、次いで、水でクエンチした。そり生成物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（３×６０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、油状残渣を得た。分取シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）で精製すると、油状物として、６４０ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ、８２％）の生成物１４３が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ３９２。

工程５：化合物１４３（６４０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１３ｍｌ）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．６ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）およびＰｈＳＨ（２１６ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間撹拌し、濾過し、そして固形物をＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。その濾液を濃縮して、黄色油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳｙｓｔｅｍ、溶離液：２０：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（ｗｉｔｈ４％ＮＨ_３）で精製すると、無色油状物として、２１０ｍｇ（１ｍｍｏｌ、６１％）の生成物１４４Ａが得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ２０７。

類似の手順を使用して、以下の中間体を合成した：

（実施例４２）

工程１：アミン１４５（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）溶液に、１−ブロモ−２−フルオロエタン（１．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物（これは加圧チューブに充填した）を、７０℃で、３日間加熱した。質量分析法を使用して、この反応をモニターした。この反応混合物を濃縮し、次いで、水を加えた。その生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×４０ｍｌ）で抽出し、ブライン（３×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、油状物として、生成物１４６（１．７５ｍｍｏｌ、８７％）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ２４７。

工程２：実施例３１から工程３の手順を使用して、以下の化合物を合成した：
（実施例４３）

工程１：アミド１４８（１．４ｇ、７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２８ｍｌ）溶液に、８分間にわたって、ＮａＨ（５５４ｍｇ、２３．１ｍｍｏｌ、オイル中で６０％）を少しずつ加えた。その反応混合物を、室温で、５０分間撹拌し、次いで、２分間にわたって、ＥｔＩ（３．２８ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で、１５時間撹拌し、次いで、氷水でクエンチした。その生成物をＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、ブライン（３×３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、油状残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳｙｓｔｅｍ、溶離液：１００：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ）で精製すると、油状物として、１．１９ｇの生成物１４９（５．２ｍｍｏｌ、７４％）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ２２９。

工程２：実施例３１から工程３の手順を使用して、以下の化合物を合成した：

（実施例４４）

工程１：実施例２から工程１の手順を使用して、中間体１５２を合成した。

工程２：実施例２から工程２の手順を使用して、中間体１５３を合成した。

工程３：実施例３から工程２の手順を使用して、中間体１５４を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ１７４。

（実施例４５）

工程１：３，５−ジクロロ−４−ピリジンカルボキシアルデヒド（１５５、０．４４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中で、アリルアミン（０．５６ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）、ＮａＢ（ＯＡｃ）_３Ｈ（１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（０．１５ｍｌ）と混合した。その反応混合物を、室温で、２０時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液（１０ｍｌ）に注いだ。得られた混合物を、室温で、３０分間撹拌し、その生成物をエーテル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、油状物として、０．４６ｇの生成物１５６を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ２１７。

工程２：化合物１５６（０．３２ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３５ｍｌ）中で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸（０．７３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）と混合した。その反応混合物を、還流状態で、１５時間加熱した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（３５ｍｌ）を加え、その有機溶液をＮａＨＣＯ_３飽和溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、油状物として、０．２５ｇの生成物１５７が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ１７７。

（実施例４６）

工程１：ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）に溶解したＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ヒドロキシプロリンエチルエステル１５８（７．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（１１２ｇ）中の１５％デス−マーチン試薬を加えた。その反応混合物を、室温で、１５時間撹拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）を加え、その有機溶液を６％ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、油状物として、６．５ｇの生成物１５９が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ２５８。

工程２：乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解し−７８℃まで冷却した化合物１５９（１．１ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ_３ＭｇＢｒ溶液（３．７ｍｌ、トルエン／ＴＨＦ中で１．７Ｍ）を滴下した。その反応混合物を、−７８℃で、１時間撹拌し、次いで、−２５℃までゆっくりと温めた。５％ＨＣｌ溶液を加えることにより、この反応物をクエンチし、次いで、室温まで温めた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、油状物として、０．３０ｇの生成物１６０が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ２７４。

工程３：実施例３１から工程３の手順を使用して、化合物１６１を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ１７４。

（実施例４７）

無水ＣｅＣｌ_３（１．８５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下にて、ＴＨＦ（２５ｍｌ）に懸濁し、そして室温で、一晩撹拌した。ＥｔＭｇＢｒ（ＴＨＦ中の３．０Ｍを２．５ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応混合物を、室温で、１時間撹拌した。この懸濁液に、ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解したケトン１６２（４６３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、そして得られた混合物を、室温で、２時間撹拌した。この反応混合物を、それぞれ、２０℃で、３０分間にわたって、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で処理し、そして２ＭＨＣｌで処理し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、粗中間体を得た。この中間体を最小限のＥｔＯＡｃに溶解し、そしてＨＣｌ（Ｅｔ_２Ｏ中で２Ｍを１０ｍｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌して、沈澱物として、生成物１６３を得た。この沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして真空乾燥して、褐色固形物（２７６ｍｇ、７３％）として、生成物１６３を得た。（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ１１６。

（実施例４８）

工程１：Ｃｏｗｄｅｎ，ＯｒｇａｎｉｃＬｅｔｔｅｒｓ（２００３），５（２３），４４９７−４４９９の手順に従って、化合物１６４を合成した。

工程２：実施例３１から工程３の手順を使用して、化合物１６６を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ１７８。

（実施例４９）

工程１：化合物１６４（９．９５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１００ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１０ｍｌ）懸濁液に、ＫＯＨ（２８ｇ、５００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、還流状態で、３．５時間加熱し、次いで、０℃まで冷却した。濃ＨＣｌ（５０ｍｌ）を慎重に加えた。得られた混合物を濃縮し、そして残留している水層をＥｔ_２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、黄色液体として、生成物１６５（１２．６ｇ、８８％）を得た。

工程２：ｔ−ＢｕＯＨ（１５０ｍｌ）に溶解した化合物１６５（１０．２ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１４ｍｌ、１００．６ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（２１ｍｌ、９７．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、還流状態で、一晩加熱し、次いで、室温まで冷却した。得られた混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＨＣｌ（１５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：６のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製すると、白色固形物として、生成物１６６（４．０５ｇ、２５％）が得られた。

工程３：ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）に溶解し−７８℃まで冷却した化合物１６６（３．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、淡青色が持続するまで、オゾンを泡立たせた。トリフェニルホスフィン（９．３ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：３のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製すると、白色固形物として、生成物１６７（２．９５ｇ、９７％）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ１８６。

工程４：ＴＨＦ（７０ｍｌ）に溶解し−７８℃まで冷却した化合物１６７（３．４ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ−セレクトライド（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、２２．４ｍｌ、２２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を、−７８℃で、２時間撹拌した。水を加え、そして得られた混合物を、室温まで温めた。その溶液を濃縮し、そして水を加えた。この水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製すると、白色発泡体として、生成物１６８（２．７４ｇ、８０％）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ１８８。

工程５：ＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解した化合物１６８（１．０ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）およびｐ−ニトロ安息香酸（０．９８ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（１．２７ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。得られた溶液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：５のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製すると、白色固形物として、生成物１６９（１．５３ｇ、８５％）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ２３７。

工程６：ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）に溶解した化合物１６９（１．５３ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）に、０℃で、Ｋ_２ＣＯ_３（０．２４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を、０℃で、２時間撹拌し、次いで、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：５のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製すると、白色固形物として、生成物１７０（０．７１ｇ、８３％）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ^＋）：ｍ／ｅ２１０。

工程７：ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍｌ）に溶解した化合物１７０（０．８５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）に、０℃で、Ｅｔ_３Ｎ（０．９４ｍｌｇ、６．７ｍｍｏｌ）および塩化メシル（０．４５ｍｌ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、０℃で、２時間撹拌した。水を加え、そして得られた混合物を室温まで温めた。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、白色固形物として、生成物１７１（１．０ｇ、８３％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ^＋）：ｍ／ｅ２８８。

工程８：ＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解した化合物１７１（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ_３（３７８ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、８５℃で、一晩加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、濃縮し、そして水を加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、白色固形物として、生成物１７２（０．７８ｇ、９８％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：ｍ／ｅ２１３。

工程９：ＴＨＦ（３０ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（３ｍｌ）に溶解した化合物１７２（０．７８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（３．８６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、還流状態で、２時間加熱し、室温まで冷却し、次いで、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：１０の４％ＮＨ_３−ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２に次いで、１：２の４％ＮＨ_３−ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製すると、白色発泡体として、生成物１７３（０．６８ｇ、１００％）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ１８７。

（実施例５０）

工程１：化合物１６６（１．０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）に、９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中で０．５Ｎ、１６．４ｍｌ、８．２ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。得られた混合物を０℃まで冷却し、そして２−ブロモピリミジン（１．３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（４４６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．１３ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６ｍｌ）および水（０．４４ｍｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。０．５ＮＮａＯＨ（５０ｍｌ）を加え、その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：３のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製すると、白色固形物として、１７４Ａおよび１７４Ｂの４：１混合物（０．８ｇ、５６％）が得られた。

工程２：実施例３１から工程３の手順を使用して、化合物１７５Ａおよび１７５Ｂを合成した。

（実施例５１）

工程１：ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した化合物１６８（３７４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％鉱油分散液、０．２ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、３０分間撹拌した。２−ブロモピリミジン（３５０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた溶液を、室温で、４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）を加えた。水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製すると、白色固形物として、生成物１７６（０．２５ｇ、４７％）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ２６６。

工程２：実施例３１から工程３の手順を使用して、化合物１７７を合成した。

（実施例５２）

工程１：ＣＨ_３ＣＮ（８ｍｌ）に溶解した化合物１６８（３７４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸Ｎ，Ｎ−ジスクシンイミジル（７６９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．８４ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、８５℃で、１時間加熱した。得られた溶液を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）を加えた。水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、白色固形物として、生成物１７８（０．２５ｇ、４７％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ^＋）：ｍ／ｅ２８８。

工程２：ＣＨ_３ＣＮ（８ｍｌ）に溶解した化合物１７８（１６４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン塩酸塩（６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（０．４５ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２ｍｇ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）を加えた。水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：５０のＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製すると、白色固形物として、生成物１７９（６０ｍｇ、４９％）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋−１００）：ｍ／ｅ１４５。

工程３：実施例３１から工程３の手順を使用して、化合物１７７を合成した。

（実施例５３）

工程１：化合物１６５（６．２２ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍｌ）懸濁液に、ＥｔＩ（２６．０ｇ、１６６ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３６ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、Ｅｔ_２Ｏ（２００ｍｌ）で希釈し、そして水（６０ｍｌ×３）で洗浄した。水層をＥｔ_２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、淡黄色油状物として、生成物１８１（７．２ｇ、９３％）を得た。

工程２：実施例４９から工程３の手順を使用して、中間体１８２を合成した。

工程３：実施例４５から工程１の手順を使用して、中間体１８３を合成した。１８３をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：２０のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製すると、無色液体として、生成物１８３Ａのシス−異性体（２．０７ｇ、２９％）；無色液体として、シス異性体とトランス異性体との混合物（１８３Ａおよび１８３Ｂ）（２．５４ｇ、３５％）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ２３３。

工程４：ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）に溶解した化合物１８３Ａ（２．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（０．２５ｍｌ）中の４ＮＨＣｌとＰｄ（ＯＨ）_２触媒（１．１ｇ）とを加えた。その反応混合物を、５０ｐｓｉの水素圧下にて、一晩にわたって、Ｐａｒｒ振盪機に入れた。得られた混合物をセライトで濾過した。その濾液を濃縮して、アミンＨＣｌ塩（２．３ｇ）を得た。このアミンＨＣｌ塩（１．０４ｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）に懸濁し、そしてＥｔ_３Ｎ（３．２ｍｌ、２３．２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ_２Ｏ（０．７６ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で、一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして１ＮＨＣｌで洗浄した。水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：６のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製すると、白色固形物として、生成物１８４Ａ（０．３４ｇ、４８％、２段階）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ^＋）：ｍ／ｅ２６６。

工程５：ＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍｌ）に溶解し−７８℃まで冷却した化合物１８４Ａ（０．１５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬの溶液（ＣＨ_２Ｃｌ_２中で１．０Ｍ、１．６ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を、−７８℃〜−４０℃で、２時間撹拌した。得られた溶液を室温まで温め、１０％酒石酸カリウムナトリウム溶液（４ｍｌ）を加え、そして３０分間撹拌した。この混合物を濾過し、その濾過ケーキをＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。その濾液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：６のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製すると、無色薄膜として、生成物１８５Ａ（６０ｍｇ、４７％）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ^＋）：ｍ／ｅ２２２。

工程６：実施例３２から工程６の手順を使用して、中間体１８６Ａを合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ２１５。

工程７：ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解した化合物１８６Ａの溶液に、Ｎ_２雰囲気下にて、１ＭＬＡＨ（０．３ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。得られた溶液を０℃まで冷却し、そしてＨ_２Ｏ（５０μｌ）、１５％ＮａＯＨ（水溶液）（３０μｌ）およびＨ_２Ｏ（０．５ｍｌ）を加えた。得られたスラリーを、室温で、３０分間撹拌し、そしてセライトパッドで濾過した。その濾液をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、白色固形物として、生成物１８７Ａ（３４ｍｇ、９７％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ２０１。

（実施例５４）

工程１：化合物１８８（８．８０ｇ、３２ｍｍｏｌ）および２−クロロアセト酢酸エチル（２７．２ｇ、２３ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ）を共に混合し、そして１８０℃で、７時間加熱した。真空蒸留により、過剰の２−クロロアセト酢酸エチルを除去した。その残渣をＭｅＯＨ（２００ｍｌ）に懸濁し、そして６０℃で、４０分間、次いで、室温で、一晩撹拌した。真空濾過により固形物を集め、ＭｅＯＨで洗浄し、そして真空乾燥して、ベージュ色固形物として、８．５ｇ（７４％）の生成物１８９を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ３８１。

工程２：実施例２から工程１の手順を使用して、中間体１９０を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ４５９。

工程３：化合物１９０（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の７ＭＮＨ_３に懸濁し、そして５５℃で、１６時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。逆相クロマトグラフィーで精製すると、３５ｍｇ（２２％）の表題化合物１９１が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ３６７。

（実施例５５）

工程１：実施例５０から工程１の手順を使用して、中間体１９２を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ３８１。

工程２：実施例２から工程１の手順を使用して、中間体１９３を合成した。

工程３：ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）に溶解した化合物１９３（２．０ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ_３（０．２９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２４時間撹拌した。水を加えると、沈澱物が形成された。真空濾過により固形物を集め、水で洗浄し、そして真空乾燥して、１．７ｇ（９２％）の生成物１９４を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ４２２。

工程４：トルエン（３０ｍｌ）に溶解した化合物１９４（１．７ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルホスフィン（トルエン中で１Ｍ、４．４ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間撹拌し、次いで、−２０℃まで冷却した。２−（第三級ブトキシカルボニル−オキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（ＢＯＣ−ＯＮ）（１．１８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、そして１６時間撹拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２を加え、その有機溶液を水で洗浄した。この有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、１．２６ｇ（６４％）の生成物１９５が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ４９６。

工程５：実施例３２から工程１の手順を使用して、中間体１９６を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ４８２。

工程６および工程７：実施例３２から工程２に次いで実施例３１から工程３の手順を使用して、以下の化合物を合成した：

（実施例５６）

工程１：実施例３０から工程１の手順を使用して、化合物１９８を合成した。

工程２：ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に溶解した化合物１９８（１．６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）に、２−クロロアセト酢酸エチル（２．７ｇ、２．３ｍｌ、１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、６５℃で、１６時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。真空濾過により固形物を集め、そしてＭｅＯＨで洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、生成物１９９が得られた。

工程３：実施例２から工程１の手順を使用して、中間体２００を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ４７７。

工程４：実施例５４から工程３の手順を使用して、表題化合物２０１を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ３８３。

（実施例５７）

工程１：実施例５４から工程１の手順を使用して、化合物２０２を合成した。

工程２：実施例２から工程１の手順を使用して、化合物２０３を合成した。

工程３：実施例５５から工程３の手順を使用して、化合物２０４を合成した。

工程４：実施例５５から工程４の手順を使用して、化合物２０５を合成した。

工程５：実施例３２から工程１の手順を使用して、中間体２０６を合成した。

（実施例５８）

工程１：トレオニン−ＯＭｅ−ＨＣｌ（１０．２ｇ、０．０６ｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍｌ）懸濁液にヒューニッヒ塩基（１４．１ｇ、１９ｍｌ、０．１１ｍｏｌ）を加え、その混合物を０℃まで冷却した。滴下漏斗を経由して、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍｌ）に溶解した化合物２（１５．０ｇ、０．０５ｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を、０℃で、１５分間、次いで、室温で、６０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして希ＨＣｌ溶液を加えた。真空濾過により固形物を集め、そしてＭｅＯＨで洗浄した。その濾液の真空濾過により第二クロップを集めた。合わせた固形物を真空乾燥して、１９．３ｇ（１００％）の生成物２０８を得た。

工程２：ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）およびトルエン（５０ｍｌ）に溶解し０℃まで冷却した化合物２０８（７．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣｌ（９．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびジクロロ酢酸（３．３ｇ、２．１ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、５分間、次いで、室温で、４５分間撹拌した。水（６００ｍｌ）およびヘキサン（３００ｍｌ）に溶解したＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（７ｇ）を加えた。この反応混合物を、室温で、１５分間撹拌した。真空濾過により固形物を集め、そして水、１：１の水：ＭｅＯＨ、次いで、１：１のエーテル：ヘキサンで洗浄した。その濾液を濾過して、追加固形物を得た。合わせた固形物を真空乾燥して、７．２ｇ（９４％）の生成物２０９を得た。

工程３：実施例３０から工程１の手順を使用して、化合物２１０を合成した。

工程４：実施例２から工程１の手順を使用して、化合物２１１を合成した。

工程５：実施例２から工程２の手順を使用して、化合物２１２を合成した。

工程６：実施例２から工程３の手順を使用して、化合物２１３を合成した。

工程７および工程８：実施例３から工程１および工程２の手順を使用して、以下の化合物を合成した：

（実施例５９）

工程１：化合物２１５（１．８９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍｌ）溶液に、−２０℃で、ピリジン（７９０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、５分間にわたって、フッ化シアヌル（３．６ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。−２０℃で２時間後、その反応混合物を氷水でクエンチし、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、無色液体として、１．１５ｇ（６ｍｍｏｌ、６０％）の生成物２１６を得た。

工程２：化合物２１７（１．５４ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）および２１６（９２０ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１６ｍｌ）溶液に、−７８℃で、５分間にわたって、ＫＮ（ＴＭＳ）_２（２０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１時間後、冷浴を取り除き、その反応混合物をさらに３０分間撹拌し、水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、油状残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳｙｓｔｅｍ、溶離液：３：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製すると、白色粉末として、０．８９ｇ（２．１ｍｍｏｌ、５４％）の生成物２１８が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ５１０。

工程３：実施例３２から工程１の手順を使用して、中間体２１９を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ４８２。

工程４および工程５：実施例３２から工程２に次いで実施例３１から工程３の手順を使用して、以下の化合物を合成した：

（実施例６０）

工程１：ＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解した化合物２２１（６．０１ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１０．２７ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、４０℃で、一晩加熱した。その反応混合物の少量の^１ＨＮＭＲをとることにより、この反応を追跡した。Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．３４ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を追加し、そして得られた溶液を、室温で、２日間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で希釈し、そして０．５ＮＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（５０ｍｌ×２）で洗浄した。合わせた水性洗浄液をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：２０のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、淡黄色液体として、生成物２２２（８．３５ｇ、７３％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ３６７。

工程２および工程３：ＣＣｌ_４（１００ｍｌ）に溶解した化合物２２２（８．３３ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１１．１ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１．３ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、還流状態で、１６時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍｌ）を加え、その有機溶液を０．５ＮＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１５０ｍｌ×２）で洗浄した。水性洗浄液を合わせ．そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をアセトン（３００ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）に溶解し、そしてＡｇ_２ＣＯ_３（１０．３ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、還流状態で、一晩加熱し、次いで、室温まで冷却した。この混合物をセライトパッドで濾過した。その濾液を濃縮し、そして残留している水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：３のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、淡黄色液体として、生成物２２４（５．２５ｇ、６０％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ２８３。

工程４：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）に溶解した化合物２２４（４．５７ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチン試薬（１４ｇ、３３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。得られた溶液を１ＮＮａＯＨ（１５０ｍｌ）で洗浄した。水層を分離し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：５のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、白色固形物として、生成物２２５（５．２５ｇ、６０％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ２８１。

工程５：キノリン（１００ｍｌ）に溶解した化合物２２６（１４ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、銅（１７ｇ、２６８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、１８０℃で、６時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。得られた混合物をセライトパッドで濾過し、その濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。その濾液を４ＮＨＣｌ（８００ｍｌ）で洗浄した。水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：１０のＥｔＯＡｃ：ヘキサンｓ）で精製して、白色固形物として、生成物２２７（９．２５ｇ、７９％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ２２８。

工程６：ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）に溶解した化合物２２７（９．１ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（２．１ｍｌ、４１．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、４０℃で、２時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：６のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、白色固形物として、生成物２２８（１２．１ｇ、９９％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ３０６。

工程７：５００ｍｌの三口反応フラスコ（これは、脱気し、そしてＮ_２で再充填した）に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１．６９ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ（３．８７ｍｌ、３．８７ｍｍｏｌ）中の１．０ＭＰＣｙ_３とを加えた。ジオキサン（２００ｍｌ）を加え、その混合物を脱気し、再度、Ｎ_２を再充填した。得られた混合物を、室温で、３０分間撹拌した。臭化物２２８（５．９１ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピノコロ）ジボロン（６．８８ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（６．８９ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。その反応混合物を、８５℃で、一晩加熱し、次いで、室温まで冷却した。得られた混合物をセライトパッドで濾過し、その濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。この濾液をＨ_２Ｏ（１００ｍｌ）で洗浄した。水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：１５のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、白色固形物として、生成物２２９（５．３５ｇ、７８％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ３５４。

工程８：１００ｍｌの丸底フラスコ中で、ボロン酸エステル２２９（５．３５ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）、２−ヨードフラン２２５（４．２７ｇ、１５．２５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１７２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（６８２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（１２．５ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせた。その混合物をＴＨＦ（１００ｍｌ）に懸濁し、脱気し、そしてＮ_２を再充填した。水（０．５５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で、Ｎ_２雰囲気下にて、一晩撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、その濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。その濾液を濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液１：３のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、黄色固形物として、生成物２３０（３．００ｇ、４６％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ４３３。

工程９：ＣＨ_３ＣＮ（６０ｍｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）に溶解した化合物２３０（１．１ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｏｃＮＨ_２（１．０２ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３ＳｉＨ（１．４ｍｌ、８．７６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．４３ｍｌ、５．７９ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。得られた溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、そして１ＮＮａＯＨ（４０ｍｌ）で洗浄した。水層を分離し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：３のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、黄色固形物として、生成物２３１（０．９５ｇ、６８％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ４８１。

工程１０：実施例３２から工程１の手順を使用して、化合物２３２を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ４６７。

工程１１および工程１２：実施例３２から工程２および実施例３１から工程３の手順を使用して、以下の化合物を合成した：

（実施例６１）

工程１：出発アルデヒド２３０（１．２１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、ｔ−（Ｒ）−ブタンスルフィニルアミド（４００ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）およびチタニウムエトキシド（５．６ｍｌ、２７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）中で混合し、脱気し、そしてＮ_２雰囲気下にて、一晩還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして激しく撹拌しつつ、ブライン（４０ｍｌ）に注いだ。得られた混合物をセライトで濾過した。その濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、４０Ｓ＋、溶離液：１：３のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、黄色固形物として、生成物２３４（１．０５ｇ、７６％）をえた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ４９７。

工程２：乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解しＮ_２雰囲気下にて−４０℃まで冷却した化合物２３４（０．６０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ_２Ｏ中で３Ｍ、０．５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を、−４０℃で、５時間撹拌し、そして一晩温めた。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）に注ぎ、そしてセライトで濾過した。水層を分離し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、４０Ｓ＋、溶離液：１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、黄色固形物として、分離した異性体２３５Ａ（０．４１ｇ、６６％）ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ５１３、および黄色固形物として、異性体２３５Ｂ（０．１０ｇ、１６％）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ５１３。

工程３：実施例３２から工程１の手順を使用して、異性体２３６Ａ（２３５Ａから）および２３６Ｂ（２３５Ｂから）を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ４８５。

工程４および工程５：実施例３２から工程２に次いで実施例３１から工程３の手順を使用して、化合物２３７Ａ（２３６Ａから）および２３７Ｂ（２３６Ｂから）を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ４７２。

（実施例６２）

工程１：固形ｔ−ＢｕＯＫ（２．２０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。その反応混合物を−７８℃で維持しつつ、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した化合物２３９（５．３４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分攪拌した後、この溶液を、乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し−７８℃まで冷却した化合物２３８（２０ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した溶液に、カニューレ挿入した。その反応混合物を、−７８℃で、３０分間撹拌し、次いで、３ＮＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）を加え、この反応混合物を、室温で、１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、その水溶液をＥｔ_２Ｏ（２×７５ｍｌ）で洗浄した。この水溶液を、＜４０℃の温度でトルエンと共に蒸発させることにより、濃縮した。その残渣を一晩真空乾燥し、次いで、ＭｅＯＨ（５００ｍｌ）に懸濁し、そして室温で撹拌した。濾過により不溶な塩を除去した。その濾液を濃縮し、そして真空オーブン中にて、５０℃で、一晩乾燥して、固形物として、生成物２４０（６．６ｇ、７６％、ＨＣｌ塩）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ３９７。

工程２：乾燥ＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解し−７８℃まで冷却した化合物２４１（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解した化合物２４０（４．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、Ｅｔ_３Ｎ（２．７ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、３日間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ_２Ｏに溶解した。その有機溶液を、１ＮＨＣｌ、１０％ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、蒼白色固形物として、２４２（４．２ｇ、６５％）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ６５０。

工程３：化合物２４２（２．０ｇ、３ｍｍｏｌ）を乾燥ｐ−キシレン（６０ｍｌ）および７ＮＮＨ_３／ＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、そしてＴＦＡ（２．２ｍｌ）を加えた。その反応混合物を、１５０℃で、２時間加熱し、次いで、０．５ＮＮＨ_３／ジオキサン（１５ｍｌ）およびＡｃＯＨ（２ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、１６０℃で、水を共沸除去しつつ、一晩加熱し、室温まで冷却し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２０％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、淡黄色固形物として、生成物２４３（０．５１ｇ、２７％）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ６３１。

工程４：化合物２４３（０．４６ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２０ｍｌ）および濃ＨＣｌ（１０ｍｌ）に溶解し、そして２４時間にわたって、還流状態まで加熱した。得られた混合物を濃縮し、そして水（５０ｍｌ）を加えた。濾過により沈殿物を集め、水で洗浄し、そして真空オーブン中にて、５０℃で、一晩乾燥して、生成物２４４（０．４１ｇ、９３％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ６０３。

工程５：乾燥ＤＭＦ（０．５ｍｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍｌ）に溶解した化合物２４４（０．１２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４−ジフルオロベンジルアミン（０．０５ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０７ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１１４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、濃縮した。その残渣をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、そしてＧｉｌｓｏｎ逆相分取ＨＰＬＣで精製して、生成物２４５（０．０８１ｇ、５６％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ７２８。

工程６：化合物２４５（０．０８０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＥｔ_２ＮＨ（２ｍｌ）およびＣＨ_３ＣＮ（２ｍｌ）に溶解し、そして室温で、３０分間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、その残渣をＧｉｌｓｏｎ逆相分取ＨＰＬＣで精製した。その生成物を、エーテル中のＨＣｌで処理し、次いで、真空オーブン中にて、５０℃で、一晩乾燥して、二ＨＣｌ塩として、生成物２４６（０．０５２ｇ、９４％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ５０６。

（実施例６３）

工程１：ＣＨ_２Ｃｌ_２（４５０ｍｌ）に溶解し０℃まで冷却した化合物２４７（３８ｇ、０．１９ｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（３５ｍｌ、０．２５ｍｏｌ）およびｔ−Ｂｏｃ無水物（５４ｇ、０．２５ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、１ＮＨＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、生成物２４８（４７ｇ、９６％）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ２６０。

工程２：乾燥ＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解し０℃まで冷却した化合物２４８（１．５５ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加え、アゾジカルボン酸ジエチル（１．３ｍｌ、７．８ｍｍｏｌ）を滴下し、次いでジフェニルホスホリルアジド（１．７ｍｌ、７．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、エーテルで洗浄した。その有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中の１５〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、化合物２４９（１．７ｇ、１００％）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ２８５。

工程３：ＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解した化合物２４９（０．５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（０．２５ｇ）を加えた。その反応混合物を、Ｈ_２（１気圧）下にて、室温で、一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、その濾液を濃縮して、生成物２５０（０．４５ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ２５９。

工程４および５：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍｌ）に溶解した化合物２５０（０．１３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ）および塩化シクロプロパンカルボニル（０．０５３ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。その有機溶液を１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、生成物２５１が得られた。化合物２５１を、ジオキサン中にて、室温で、４時間にわたって、４ＮＨＣｌで処理した。得られた混合物を濃縮し、その残渣を２日間真空乾燥して、ＨＣｌ塩（０．１ｇ、７６％）として、生成物２５２を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ２２７。

工程６：乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し０℃まで冷却した化合物２４８（３．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（４．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、ＤＥＡＤ（２．５ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてＬｉＢｒ（５ｇ、５７ｍｍｏｌ）を加えた。２分以内に、全てのＬｉＢｒが溶解した。得られた透明黄色溶液を、室温で、一晩撹拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、生成物２５３（２．１５ｇ、５６％）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ３２３。

工程７：ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）に溶解した化合物２５３（２．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ_３（０．４６ｇ、７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で、２日間撹拌した。その混合物に水を加え、そして生成物をエーテル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、生成物２５４を得た。

工程８：工程３の手順を使用して、化合物２５５を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ２５９。

工程９：ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した化合物２５５（０．２６ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．２８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）および２−ブロモピリミジン（０．１６ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、１００℃で、一晩加熱し、次いで、室温まで冷却した。得られた混合物をＤＭＳＯ（３ｍｌ）で希釈し、そして逆相Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣで精製して、生成物２５６（０．１８ｇ、５４％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ３３７。

工程１０：工程５の手順を使用して、化合物２５７を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ２３７。

（実施例６４）

工程１：化合物２５８（４．１４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２８８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４．３２ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）およびシン−ジメチルエチレンジアミン（０．３８ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）をトルエン（１２ｍｌ）に懸濁した。その反応混合物を、封管中にて、１２５℃で、４８時間加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、そしてセライトで濾過した。その濾液を濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：１０のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、ベージュ色液体として、生成物２５９（４．０６ｇ、８５％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ３５４。

工程２：化合物２５９（３．５５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ピラゾール２６０（２．３１ｇ、１５ｍｍｏｌ）、トランス−１，２−ジ（メチルアミン）シクロヘキサン（４５０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（４．１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍｌ）に懸濁した。その反応混合物を、封管中にて、１２５℃で、１０日間加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、そしてセライトで濾過した。その濾液を濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、出発化合物２５９（２．１ｇ、４６％）、および白色固形物として、生成物２６１（１．２９ｇ、４５％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ３８０。

工程３、４および５：実施例２から工程１、実施例５５から工程３、および実施例５５から工程４の手順と類似の手順を使用して、中間体２６２を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ４９５。

工程６：実施例３２から工程１の手順と類似の手順を使用して、化合物２６３を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ４６７。

工程７および８：実施例３２から工程２および実施例３１から工程３の手順と類似の手順を使用して、以下の化合物を合成した。

（実施例６５）

実施例５および６からの手順を使用して、化合物２６６を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ４３９。

以下のアッセイにより、本発明の化合物の薬理学的活性を測定した。
（ＰＤＥ４スクリーニングアッセイ）
（１．ヒトＰＤＥ４酵素）
好中球を、標準的な手順を使用してヒトの血液から単離し、次いで、２０ｍＭＴｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、プロテアーゼインヒビターカクテル錠剤（カタログ番号１８３６１４５／ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＭａｎｎｈｅｉｍ）、２ｍＭＥＤＴＡ、１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００および０．５％デオキシコレートを含む緩衝液中でガラス−ガラスホモジナイザーを用いてホモジネートした。４℃で２時間、攪拌した後、この試料を、１時間１００，０００ｇで遠心分離した。この上清を回収し、濾過して、ＭｏｎｏＱカラムクロマトグラフィーに適用した。ｃＡＭＰを加水分解する活性を含む画分を決定し、ＰＤＥ４スクリーニングアッセイの酵素源としてプールした。

（２．ＰＤＥ４アッセイおよび化合物スクリーニング）
ＰＤＥ４アッセイを、ホスホジエステラーゼ［^３Ｈ］ｃＡＭＰＳＰＡ酵素アッセイキットおよびその手順（カタログ番号ＴＲＫＱ７０９０、Ａｍｅｒｓｈａｍ）を使用して行った。このアッセイ手順を、以下のように簡単に記載する。希釈したＰＤＥ４酵素、１０×アッセイ緩衝液および水を、１：１：６（１０μｌ／１０μｌ／６０μｌ）の比で混合した。この混合物の８０μｌのアリコートを、９６−ウェルＭｉｃｒｏｌｉｔｅプレート（カタログ番号７４１６、ＴｈｅｒｍｏＬａｂｓｙｓｔｅｍｓ）の試験ウェルに添加した。希釈した酵素の代わりに、酵素希釈緩衝液および水を、ネガティブコントロールのウェルに添加した（バックグラウンド）。１０％ＤＭＳＯ中の１０μｌの試験化合物、１０％ＤＭＳＯ中の標準的なインヒビターまたは１０％ＤＭＳＯ（ポジティブコントロールおよびネガティブコントロールのため）を、それぞれ、対応するウェルに添加した。室温で１０分間のインキュベーションの後、この反応を、各ウェルに１０μｌの前もって希釈した［^３Ｈ］ｃＡＭＰを添加することによって開始し、次いで、３０℃で３０分間、インキュベートした。この反応を、試験ウェルに５０μｌのＳＰＡビーズを添加することによって停止し、次いで、３０分〜２４時間にわたって、β−カウンターでカウウントした。
１０×アッセイ緩衝液：５００ｍＭＴｒｉｓ／ＨＣｌｐＨ７．５、８３ｍＭＭｇＣｌ_２、１７ｍＭＥＧＴＡ
［^３Ｈ］ｃＡＭＰ：［３Ｈ］ｃＡＭＰ（４０〜６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を、１：２００の比で水を用いて希釈する。最終濃度は、０．００５μＣｉ／μｌである。
イットリウムＳＰＡビーズ：５００ｍｇのビーズを、２８ｍｌの水で再構成し、４℃で貯蔵した。

（ＰＤＥ１０およびＰＤＥ１１のスクリーニングアッセイ）
ＰＤＥ１０（バキュロウイルス発現技術によってＳｆ９昆虫細胞において発現されたヒト組換え体ＰＤＥ１０Ａ２）を、０．７μＭのｃＧＭＰの最終濃度にて［^３Ｈ］ｃＧＭＰＰＤＥＳＰＡアッセイキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を使用してアッセイした。ＰＤＥ１１（バキュロウイルス発現技術によってＳｆ９昆虫細胞において発現されたヒト組換え体ＰＤＥ１１Ａ３）を、０．０１２５μＭのｃＡＭＰの最終濃度にて［^３Ｈ］ｃＡＭＰＰＤＥＳＰＡアッセイキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を使用してアッセイした。化合物を、２％ＤＭＳＯおよび１００％ＤＭＳＯ中の４ｍＭのストック溶液からの０．１％ＢＳＡ中で０．１ｎＭ〜１０，０００ｎＭにて評価した。全てのアッセイを２連で行い、実験の各セットを少なくとも２回行った。用量反応データの分析およびＩＣ_５０値の計算を、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍを使用して行った。

（ＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）調製およびＴＮＦ阻害アッセイ）
このプロトコルを、Ｐｒａｂｈａｋｅｒら（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃ，Ｖｏｌ１６，Ｎｏ１０ｐｐ８０５〜８１６，１９９４．ＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅＢｅｅｃｈａｍＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）から改変した。
１．ヒトの血液を、国内のドナーから回収した。血漿を６％のデキストラン（１５ｍｌの血液に対して４ｍｌ）と混合することによって赤血球から分離し、３７℃にて４０分インキュベーションした。
２．次いで、１０ｍｌの血漿を、遠心分離管中で９ｍｌのＦｉｃｏｌｌ−ｐａｑｕｅ（カタログ番号１７−１４４０−０３，Ａｍｅｒｓｈａｍ）上に層状にした。
３．１５００ｒｐｍで４５分間、遠心分離した後、ＰＢＭＣを界面から取り除いた。
４．ＰＢＭＣをＰＢＳで２回洗浄し、カウントした。
５．ＰＢＭＣを、２．５％の熱失活させたＦＣＳ（ＨｙｃｌｏｎｅｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓＩｎｃ．Ｌｏｇａｎ，ＵＴ，ＵＳＡ）、ペニシリンおよびストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ培地中で懸濁し、細胞量を１×１０^６細胞／ｍｌに調整した。
６．０．５ｍｌ細胞を、２４ウェルプレートの各ウェルに移した。
７．３７℃にて１時間インキュベーションした後、細胞を５μｌの１０％ＤＭＳＯ（コントロール）および種々の濃度での５μｌの試験化合物（１０％ＤＭＳＯ中の１００倍ストック溶液）で１時間、前処理した。
８．ＬＰＳをＴＮＦ産生を刺激するために、１００ｎｇ／ｍｌの最終濃度にて添加した（Ｅ．ｃｏｌｉ０５５：１３Ｓ，ＳＩＧＭＡ）。
９．細胞を３７℃にて１４〜１６時間、刺激した。
１０．上清を取り除いて、新しい管に移した。ＴＮＦαレベルを、ヒトＴＮＦ−αＥＬＩＳＡキット（カタログ番号ＫＨＣ３０１２，Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）および最適な希釈（１：１０→１：１００希釈）を用いるそのキットの手順を使用してＥＬＩＳＡによってアッセイした。

（インビボでのＴＮＦαアッセイ）
Ｃ５７Ｂｌ／６マウスに、腹腔内経路によって２５μｇのＬＰＳ（ＬＰＳＯ５５−Ｂ５，Ｓｉｇｍａ：Ｌ２８８０）を注射した。ＬＰＳ注射の１時間前に、マウスを選択された用量でＰＤＥ４化合物を用いて経口的に処理した。ＬＰＳチャレンジの９０分後、このマウスを安楽死させて、ヘパリン処理したシリンジチップを介してＣａｐｉｊｅｔＴ−ＭＧＡ管に血液を回収した。この血液を、最大速度（約１３，０００ｒｐｍ）にて微小遠心分離機中で１０分間遠心分離し、血清を回収し、Ｒ＆ＤＥＬＩＳＡキットを用いてＴＮＦαタンパク質について分析した。

（インビボアッセイにおけるリポ多糖（ＬＰＳ））
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ／Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜２５０ｇ）を、ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した。使用前に、この動物に食物および水への制限されていない接近を可能にした。試験化合物を、ＬＰＳチャレンジ前に胃管栄養法によって５時間送達した。化合物を、コントロール動物に与えた同じビヒクルを含む０．４％のメチルセルロースビヒクル中に懸濁した。

ＬＰＳ処理：動物を、酸素を補充したイソフルランの吸入（流速１．０ｍｌ／分）によって麻酔した。一旦、麻酔すると、動物を仰向けに置き、気管を小さな喉頭鏡を用いて可視化した。次いで、動物に、Ｐｅｎｎ−ＣｅｎｔｕｒｙＭｉｃｒｏｓｐｒａｙ針（Ｐｅｎｎ−Ｃｅｎｔｕｒｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）を用いて０．１ｍｌの生理食塩水または生理食塩水中の０．１ｍｌの１００μｇ／ｍｌリポ多糖溶液（ＬＰＳ；Ｅ．ｃｏｌｉ）のいずれかを与えた。動物をヒートパッド上で回復させて、囲いに戻し、食物および水への接近を自由にさせた。ＬＰＳチャレンジの１６時間後、動物を、ケタミン／キシラジン（１０：１、２００ｍｇ／ｋｇケタミン、２０ｍｇ／ｋｇキシラジン）の組み合わせの腹腔内注射によって麻酔した。麻酔に達した後、動物を、気管カニューレの挿入による気管支洗浄のために外科的に処理した。動物を、２×２ｍｌのリン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．２）（ＰＢＳ）で洗浄した。ＢＡＬ流体の慣習的な回収は、注入された体積の８０％より多くが回収されて動物の間で有意に異ならなかった。その後、動物を外科的に胸腔を開口し、肺の虚脱を確実にするために横隔膜を切断することによって安楽死させた。気管支洗浄（ＢＡＬ）流体を、以下に記載するような細胞内容物について分析した。

ＢＡＬ試料：気管支洗浄（ＢＡＬ）流体を、４℃で１０分間、３５０×ｇにて回転させた。１ｍｌの上清を取り除いて、サイトカインレベルについて分析するまで−２０℃で保管した。残っている流体を吸引し、細胞ペレットを残りの赤血球のために溶解し、１０μｇ／ｍｌのＤＮａｓｅＩを含むＰＢＳ（ｐＨ７．２）中で再懸濁した。その後、細胞懸濁液を、４℃で１０分間、３５０×ｇにて遠心分離し、上清を吸引し、細胞ペレットを、１０μｇ／ｍｌのＤＮａｓｅＩおよび５％の熱失活させたウシ胎仔血清を含む１ｍｌのＰＢＳ中で再懸濁した。サイトスピンスライド調製物を作製し、Ｈｅｍａ３^ＴＭ染色システム（ＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＳｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄＮＪ）で染色した。他と異なる細胞のカウントを、標準的な組織学的パラメーターを用いて行い、少なくとも２００個の細胞を数え上げた。総細胞数は、Ｎｅｕｂａｕｅｒチャンバを用いて行った。

（イヌにおける皮膚炎を試験するためのアッセイ手順）
５匹のイヌを、各処理群について選択する。実験薬物の投与を始め、この実験を動物段階の終わりまで続ける。３日後、静脈内にメデトマジン（ｍｅｄｅｔｏｍａｄｉｎｅ）を用いて全てのイヌを鎮静させた。約５ｃｍ×１３ｃｍの領域を、各イヌの外側胸郭上で剃毛する。１ｃｃのリドカインを皮下に注射し、次いで、２つの８ｍｍパンチ生検を採取し、０時のコントロールとして作用する。生検部位は、３〜０のナイロン縫合糸の簡単な結節縫合で閉じられる。

１０回（２回の注射を５回続けて）の皮内注射を与える（２回の注射はリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）であり、残りの８回の注射は、イヌＩｇＥに対するウサギＩｇＧ抗体である）。各注射は０．０５ｍｌである。１回の注射あたりの抗ＩｇＥの総量は、最適であるように以前に決定された７μｇである。注射後、部位を観察し、サンプリングした。注射後、全てのこれからのサンプリングの間、全てのイヌに防護服（ＱｕｉｃｋＣｏｖｅｒｉｎｃｉｓｉｏｎｃｏｖｅｒ、ＦｏｕｒＦｌａｇｓｏｖｅｒＡｓｐｅｎ）を着せ、注射部位および／または生検部位の障害を防止する。

試験化合物は式Ｉの化合物であり；ネガティブコントロールはリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）であり；ポジティブコントロールは市販のプレドニゾン錠剤である。錠剤を、口の奥に配置することによって経口的に与える。液体をシリンジによって与え、口の奥の方へ試験物質を配置する。イヌの口は、閉じられたままであり得、試験物質の全てを飲み込むことを確実にする。血漿試料を、活性化合物で処理されたイヌからの試験化合物の濃度について分析する。ネガティブコントロールおよびプレドニゾン処理されたイヌからの試料は、分析する必要がない。

抗−ＩｇＥ部位の観察：抗−ＩｇＥ注射部位を試験して、紅斑および膨疹の形成について評価する。２０分の観察時間で、２つのＰＢＳ部位および２つの６時間生検部位を、測定する。他の注射後の時間において、２つのＰＢＳ部位およびその対応する生検部位を測定する。反応のサイズが、同じイヌにおける部位の全域で一貫していない場合、以前に生検を行っていない全ての部位を測定する。２つの直交する面積において、膨疹をカリパスによって測定し、さらに厚さを測定する。

皮膚試料の回収：２つの８ｍｍパンチ生検を、抗−ＩｇＥで注射された部位から取得する。１つの生検をＲＮＡ単離緩衝液に入れ、もう一方の生検を二等分する。半分を、慣習的な組織病理学的分析のために標準的な１０％ホルマリン溶液に入れ、もう一方を、ＯｐｔｉｍａｌＣｕｔｔｉｎｇＴｅｍｐｅｒａｔｕｒｅＭｅｄｉｕｍ中に堆積させ、液体窒素中で急速に凍らせ、次いで、好酸球についてはＬｕｎａ染色を用いる免疫組織化学的染色、および肥満細胞についてはＮｕｃｌｅａｒＦａｓｔＲｅｄ対比染色を用いるＡｌｃｉａｎＢｌｕｅのために−７０℃に維持する。手動またはコンピューター化された形態計測分析を用いて、特定の白血球に続いて浸潤の程度を定量化する：ＣＤ１ａ＋ｃ、ＩｇＥ、ＣＤ３、４＋８、ＴＣＲα／βおよびγ／δ、ＴＮＦαならびにＴＳＬＰ。サイトカイン分析は、以下の存在を決定するためである：ＴＮＦα、ＩＬ４、ＩＬ１３、ＩＬ２、ＩＦＮγ、および胸腺間質リンパ球新生（Ｔｈｙｍｉｃｓｔｒｏｍａｌｌｙｍｐｈｏｐｏｉｅｔｉｎ）。

（アレルギー性ＢｒｏｗｎＮｏｒｗａｙ（ＢＮ）ラットモデル）
１５０ｇ〜２００ｇの体重の近交系の雄性ＢＮラットを、ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）から得た。使用前に、動物に自由に食物および水を与えた。試験化合物を、「試験化合物の送達」の節において詳細を記したように、経口経路または吸入経路のいずれかによる抗原チャレンジの５時間前に投与した。

（感作および抗原気管支吸入誘発（ａｎｔｉｇｅｎｂｒｏｎｃｈｏｐｒｏｖｏｃａｔｉｏｎ））
動物を、２つの主な群、すなわち、ミョウバン群および抗原群に分けた。抗原群において、動物を、２０μｇのオボアルブミン（ＯＶＡ、等級ＩＩＩ；ＳｉｇｍａｃｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，ＳｔＬｏｕｉｓ，ＭＯ）および０．９％の生理食塩水ビヒクル中に懸濁された８ｍｇのＡｌ（ＯＨ）_３を含む１ｍｌのミョウバン沈殿抗原の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射によって感作させた。このミョウバン−ＯＶＡ混合物のブースター注射を、後で再び７日間与えた。ミョウバン群に属する動物に、ミョウバンのみを含む注射を与えた。２回目の注射の７日後、動物を、エアゾール化した抗原気管支吸入誘発に曝露した。この気管支吸入誘発は、囲まれたプレキシガラスチャンバ（２１リットル）にラットを配置することによって行い、３０分間、エアゾール化したＯＶＡ（１％）にラットを曝露した。エアゾール化したＯＶＡは、約８リットル／分の流速で超音波ネブライザー（ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ，Ｓｏｍｅｒｓｅｔ，ＰＡ，ＵＳＡ；ＭｏｄｅｌＵｌｔｒａ−Ｎｅｂ９９）によって産生された。エアゾール化したＯＶＡチャレンジの２４時間後、動物を、ペントバルビタールナトリウムの過剰投与によって安楽死させた。気管を体外に出し、挿管し、肺を、３ｍｌの生理食塩水の２つのアリコートで洗浄した。このようにして、回収した気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を、細胞の数え上げに供した。

１０マイクロリットルのＢＡＬＦを、血球計算板を用いて全ての白血球を手動で数え上げるために利用した。ＢＡＬＦの１００マイクロリットルを、Ｈｅｍａ３^ＴＭ染色システム（ＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，ＮＪ）で染色された細胞遠心分離機を調製するために使用し、他と異なる白血球細胞（例えば、好酸球、好中球、単核細胞および上皮細胞）を同定し、数え上げた。全部で２００個の細胞を、各細胞遠心分離機から数え上げた。化合物が、気道の中の炎症細胞の増加を阻害する能力を報告する。

（試験化合物の送達）
経口投与：化合物を０．４％メチルセルロース中に溶解し、３ｍｌ／ｋｇにて経口的に動物に送達した。０．４％メチルセルロースの当量の容積を、ネガティブ（ミョウバン群）コントロール群およびポジティブ（抗原）コントロール群の両方に与えた。

気管内投与：適切な用量の化合物を、３ｍｇの最終量に達するためにラクトース粉末と混合し、麻酔した動物へ気管内に送達した。動物を、３〜４分間、直立位置に維持し、それらのケージに戻す前に麻酔から回復させた。

ＰＤＥ４、ＰＤＥ１０およびＰＤＥ１１のスクリーニングアッセイにおいて上記の手順を用いると、式Ｉの化合物は、ＰＤＥ４について０．０１ｎＭ〜５００ｎＭの範囲のＩＣ_５０値を有すると見出され、好ましい化合物は、０．０１ｎＭ〜１００ｎＭ、より好ましくは０．０１ｎＭ〜１０ｎｍ、および最も好ましくは０．０１ｎＭ〜３ｎＭの範囲を有する。式Ｉの化合物は、好ましくは、ＰＤＥ１０およびＰＤＥ１１と比較して選択性のＰＤＥ４インヒビターであり；好ましくは、ＰＤＥ１０およびＰＤＥ１１についてのＩＣ_５０値は、ＰＤＥ４についての１００倍〜３００倍の値である。

式Ｉの代表的な化合物は、ＰＤＥ４について以下のＩＣ_５０値を有する。

本発明に記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性で、薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、粉剤、錠剤、分散性の顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および座剤が挙げられる。粉剤および錠剤は、約５％〜約７０％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリア（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース）は、当該分野において公知である。錠剤、粉剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体投薬形態として使用され得る。

座剤を調製するために、低融点のワックス（例えば、脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物）が最初に融解され、攪拌することによって、活性成分がその中に均一に分散される。次いで、融解した均一な混合物を、都合の良いサイズの鋳型に注ぎ、冷却させ、それによって凝固させる。

液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注射のために述べた水または水−プロピレングリコール溶液であり得る。

液体形態の調製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液が挙げられ得る。

吸入のために適切なエアゾール調製物としては、粉末形態の溶液および固体が挙げられ得、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性な圧縮ガス）と組み合わせられ得る。

使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形態の調製物に変換されることを意図される固体形態調製物もまた、含まれる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。

本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮的組成物は、クリーム形態、ローション形態、エアロゾル形態および／または乳濁液形態をとり得、この目的のために当該分野において慣習的なマトリックスまたはリザーバー型の経皮貼付が含まれ得る。

好ましくは、この化合物は、経口的または吸入によって投与される。

好ましくは、この薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するのに有効な量）を含む単位用量に再分割される。

単位用量の調製物における式Ｉの活性成分の量は、特定の用途に従って、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜３００ｍｇに変更または調整され得る。

使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置される状態の重篤度に依存して変更され得る。特定の状況についての適切な投薬量の決定は、当業者の範囲内である。一般に、処置は、化合物の最適用量より少ない投薬量で開始される。その後、用量は、状況下で最適な効果が達成されるまで、少しの増分ずつ増加される。利便性のために、１日の総投薬量は分割され得、所望の場合、１日の間に一部分ずつ投与される。

本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさならびに処置される症状の重篤度のような要因を考慮して、担当の臨床医の判断に従って調節され得る。式Ｉの化合物について代表的に推薦される投薬レジメンは、２〜４の分割された用量における１０ｍｇ／日〜２０００ｍｇ／日、好ましくは１０ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日の経口投与であり、アレルギー疾患および炎症性疾患または他の疾患または上記に列挙した状態の不安を取り除く。

本発明の組み合わせにおいて投与されるさらなる薬剤の用量および投薬レジメンは、患者の年齢、性別および状態ならびに疾患の重篤度を考慮して、文献（例えば、添付文書）に承認された用量および投薬レジメンの点から担当の臨床医によって決定される。

本発明は、上で述べた特定の実施態様に関連して記述されているものの、その多くの代替、改良および変更は、当業者に明らかである。このような全ての代替、改良および変更は、本発明の精神および範囲内に入ると解釈される。

Claims

以下の構造式で表わされる化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：

ここで、

は、

であり；
Ｒは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ^１は、アルキルであり；
Ｒ^３およびＲ^４は、別個に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、別個に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４３Ｒ^４４からなる群より選択され；
ｔは、１または２であり；
Ｒ^７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、（Ｒ^１７−フェニル）アルキルまたは−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルであり；
Ｒ^８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキル−ＮＲ^１８Ｒ^１９、シアノアルキル、ハロアルキル、Ｒ^２３−ヘテロアリール、Ｒ^２３−ヘテロアリールアルキル、Ｒ^３６−ヘテロシクロアルキル、（Ｒ^３６−ヘテロシクロアルキル）アルキル、Ｒ^１７−フェニル、（Ｒ^１７−フェニル）アルキル、Ｒ^１７−ナフチル、（Ｒ^１７−ナフチル）アルキル、Ｒ^１７−ベンジルオキシ、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１８Ｒ^１９、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^３０）−（Ｒ^２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^１７−フェニル）、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^３６−ヘテロシクロアルキル）；−アルキル−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１８Ｒ^１９、−アルキル−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）−（フルオロアルキル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^３９−シクロアルキル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^１７−フェニル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−（Ｒ^２３−ヘテロアリール）、−アルキル−ＮＨ−ＳＯ_２−ＮＲ^１８Ｒ^１９、−アルキル−Ｎ（Ｒ^３０）−（Ｒ^１７−フェニル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ^３０）−（Ｒ^２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｏ−（Ｒ^１７−フェニル）、−アルキル−Ｏ−（Ｒ^２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｎ（Ｒ^３０）−ＳＯ_２−アルキル、アルキルチオアルキル−、アルキル−ＳＯ_２−アルキル−、（Ｒ^３５−フェニルアルキル）−Ｓ−アルキル−、（ヒドロキシアルキル）−Ｓ−アルキル−、（アルコキシアルキル）−Ｓ−アルキル−、−アルキル−ＣＯ_２−アルキル、Ｒ^４５−ヒドロキシアルキル、Ｒ^１７−ベンジルオキシで置換されたジヒドロキシアルキル、Ｒ^１７−フェニルで置換されたジヒドロキシアルキル、Ｒ^１７−フェニルで置換されたアルコキシアルキル、−ＣＯ_２アルキルで置換された（Ｒ^１７−フェニル）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３０）_２で置換された（Ｒ^１７−フェニル）アルキル、（Ｒ^２３−ヘテロアリール）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３７Ｒ^３８で置換されたアルキル、ＣＯ_２アルキルで置換されたハロアルキル、Ｒ^１２−シクロアルキル、（Ｒ^１２−シクロアルキル）アルキル、

であるか；
あるいはＲ^７およびＲ^８とそれらが結合する窒素とは、一緒になって、環系を形成し、該環系は、以下からなる群から選択される：

ここで、

は、ピペリジニルまたはピロリジニル環に縮合されたＲ^３５−置換５員または６員ヘテロアリール基を含み；
ｐは、０または１であり；
ｑは、０または１であり；
点線は、任意の二重結合を表わし；
Ｒ^９は、ＣＦ_３であり；
Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１３は、別個に、Ｈおよびハロからなる群より選択され；
Ｒ^１２は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−（Ｒ^２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１８Ｒ^１９、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１８Ｒ^１９、Ｒ^１７−フェニル、Ｒ^３５−ヘテロアリールアルキル、Ｒ^３５−ヘテロアリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ^１８Ｒ^１９、−ＮＨ−ＳＯ_２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、および

からなる群より選択されるか；あるいは同じ炭素上の２個のＲ^１２置換基は、＝Ｏ、＝ＮＯＲ^３０または＝ＣＨ_２を形成し；
Ｒ^１４は、１個〜２個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、ＯＨ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＦ_３、ＣＮ、Ｒ^１７−フェニル、（Ｒ^１７−フェニル）アルキル、−ＮＲ^１８Ｒ^１９、アルキル−ＮＲ^１８Ｒ^１９、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＣ−（Ｏ）（Ｒ^３５−フェニル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）（Ｒ^２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３０）−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｒ^２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）−（フルオロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）−（シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）（Ｒ^３５−フェニル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）（Ｒ^２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）（Ｒ^１７−フェニル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）（Ｒ^２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^１８）ＳＯ_２アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^２０）ＳＯ_２−（Ｒ^１７−フェニル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）ＳＯ_２−ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_０〜２（Ｒ^３５−フェニル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３０）アルキル、Ｒ^２３−ヘテロアリール、（Ｒ^２３−ヘテロアリール）アルキル、（Ｒ^２３−ヘテロアリール）オキシ、（Ｒ^２３−ヘテロアリール）アミノ、−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｒ^１７−フェニル）、−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｒ^２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（＝ＮＯＲ^３０）−（Ｒ^１７−フェニル）、−Ｃ（＝ＮＯＲ^３０）−（Ｒ^２３−ヘテロアリール）、モルホリニル、チオモルホリニル、

からなる群より選択され；
ｗは、０または１であるか；
あるいは２個のＲ^１４置換基とそれらが両方共に結合する炭素とは、−Ｃ（＝ＮＯＲ^３０）−または−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
各ｎは、別個に、０、１、２または３であり；
Ｒ^１５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^３０−シクロアルキル）、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−（Ｒ^３５−フェニル）、Ｒ^１７−フェニル、（Ｒ^１７−フェニル）アルキル、−ＣＨ−（Ｒ^１７−フェニル）_２、Ｒ^２３−ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−シクロアルキル、−ＳＯ_２−ＣＦ_３、−ＳＯ_２−（Ｒ^３５−フェニル）、−ＳＯ_２−ＮＲ^１８Ｒ^１９、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＦ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^１７−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^３９−シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−（Ｒ^１７−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−（Ｒ^２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｓ−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｓ）−（Ｒ^１７−フェニル）、Ｒ^１７−フェニルで置換されたヒドロキシアルキル、Ｒ^２３−ヘテロアリールで置換されたヒドロキシアルキル、Ｒ^１７−フェニルで置換されたアルコキシアルキル、Ｒ^２３−ヘテロアリールで置換されたアルコキシアルキル、

であり、ここで、ｚは、０、１または２であり；
Ｒ^１６は、１個〜４個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、アルキル、Ｒ^１７−フェニル、（Ｒ^１７−フェニル）アルキル、（Ｒ^２３−ヘテロアリール）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群より選択されるか、または２個のＲ^１６基とそれらが両方共に結合する炭素とは、−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
Ｒ^１７は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ^３５−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^３５−フェニル）、−ＳＯアルキル、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２−ＣＦ_３、アルキルチオ、−ＮＲ^４３Ｒ^４４、−アルキル−ＮＲ^４３Ｒ^４４、Ｒ^３５−フェニル、Ｒ^３５−フェノキシ、Ｒ^３５−ヘテロアリール、Ｒ^３５−ヘテロアリールオキシ、Ｒ^３６−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^３６−ヘテロシクロアルキル）、ヒドロキシアルキル−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３０）_２、−Ｎ（Ｒ^４３）−（Ｒ^３５−シクロアルキル）および−Ｃ（＝ＮＯＲ^３０）からなる群より選択されるか；あるいは隣接炭素原子上の２個のＲ^１７置換基は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−を形成し；
Ｒ^１８およびＲ^１９は、別個に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、Ｒ^１７−フェニル、（Ｒ^１７−フェニル）アルキル、ナフチルおよびシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２０は、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ^２２は、１個〜４個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、−ＣＦ_３、−ＮＨ_２およびＲ^３５−フェニルからなる群より選択され；
Ｒ^２３は、１個〜４個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、−ＣＦ_３、−ＮＲ^１８Ｒ^１９、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−ＳＯ_２−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、Ｒ^３５−フェニル、Ｒ^３５−ヘテロアリール、モルホリニルおよび−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^３０）_２からなる群より選択され；
Ｒ^２４は、Ｈ、ＯＨまたはアルコキシであるか；あるいは任意の二重結合が存在する場合、Ｒ^２４と隣接炭素原子とは、二重結合を形成し；
Ｒ^２５は、ＨまたはＲ^３５−フェニルであり；
Ｒ^２７は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３０）（Ｒ^１８）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^３６−ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^１７−フェニル、（Ｒ^１７−フェニル）−アルキル、Ｒ^２３−ヘテロアリール、（Ｒ^２３−ヘテロアリール）アルキル、（Ｒ^２３−ヘテロアリール）オキシ、（Ｒ^２３−ヘテロアリール）アミノＮＲ^１８Ｒ^１９、ＮＲ^１８Ｒ^１９−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）−（フルオロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）アルコキシアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）（シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−（Ｒ^２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＦ_３−アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ^３９−シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^３０）（Ｒ^２０）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−ＳＯ_２−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−ＳＯ_２−ＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ^３０）_２および

からなる群より選択されるか、あるいは２個のＲ^２７基とそれらが両方共に結合する炭素とは、−Ｃ（＝ＮＯＲ^３０）−または−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
Ｒ^２８は、Ｈ、アルキル、Ｒ^３５−ベンジルまたは−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルであり；
Ｒ^２９は、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^１２−シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^１７−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^３６−ヘテロシクロアルキル）、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−（Ｒ^３５−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９、Ｒ^３５−フェニル、（Ｒ^３５−フェニル）アルキルまたはＲ^２３−ヘテロアリールであり；
Ｒ^３０は、別個に、Ｈ、アルキル、Ｒ^３５−ベンジルおよびＲ^３５−フェニルからなる群より選択され；
Ｒ^３１は、Ｈ、アルキル、Ｒ^３５−ベンジルまたはフェノキシアルキルであり；
Ｒ^３３は、Ｈ、ＯＨまたはアルコキシであり；
Ｒ^３４は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルであり；
Ｒ^３５は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、ハロ、アルキル、ＯＨ、−ＣＦ_３、アルコキシ、−ＣＯ_２アルキルおよび−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４４）からなる群より選択され；
Ｒ^３６は、１個〜２個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、アルキル、Ｒ^１７−フェニル、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルおよび−ＮＲ^１８Ｒ^１９からなる群より選択されるか；あるいは２個のＲ^３６基とそれらが両方共に結合する炭素とは、−Ｃ（＝ＮＯＲ^３０）−または−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
Ｒ^３７およびＲ^３８は、別個に、Ｈおよびアルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ^３７およびＲ^３８は、一緒になって、−（ＣＨ_２）_３−または−（ＣＨ_２）_４−であり、また、それらが結合する窒素と一緒になって、環を形成し；
Ｒ^３９は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシまたはＣＦ_３であり；
Ｒ^４０は、−ＯＲ^３０または−ＮＨＣ（Ｏ）アルキルであり；
Ｒ^４１は、Ｈまたは−ＳＯ_２アルキルであり；
Ｒ^４２は、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｒ^３５−フェニル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｒ^２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）アルキルであり；
Ｒ^４３およびＲ^４４は、別個に、Ｈおよびアルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ^４５は、１個〜２個の置換基であり、該置換基は、別個に、ハロ、アルコキシアルキル、−ＣＯ_２アルキル、Ｒ^１７−フェニル、Ｒ^２３−ヘテロアリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される、
化合物。
Ｒ^７およびＲ^８が、

を形成し、ｑが１であり、そしてＲ^２７が、１個、２個または３個の置換基であり、該置換基が、別個に、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、Ｒ^１７−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｒ^２３−ヘテロアリール、（Ｒ^２３−ヘテロアリール）アミノおよび−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^３０）−Ｃ（Ｏ）（シクロアルキル）からなる群より選択され、ここで、ｎが、０である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^７が、Ｈまたはアルキルであり、そしてＲ^８が、（Ｒ^１７−フェニル）アルキル、Ｒ^４５−ヒドロキシアルキルまたは−アルキル−Ｎ（Ｒ^３０）−（Ｒ^２３−ヘテロアリール）であり、ここで、Ｒ^４５が、Ｒ^１７−フェニルであり；ヘテロアリールが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾチエニルまたはベンゾフラニルであり；Ｒ^１７が、１個〜３個の置換基であり、該置換基が、別個に、ハロゲン、ＯＨ、アルコキシおよびアルキルからなる群より選択され；そしてＲ^２３が、１個〜２個の置換基であり、該置換基が、別個に、Ｈ、アルキル、アルコキシおよびハロゲンからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
以下

からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
式

を有する、請求項１に記載の化合物。
式

を有する、請求項１に記載の化合物。
式

を有する、請求項１に記載の化合物。
式

を有する、請求項１に記載の化合物。
式

を有する、請求項１に記載の化合物。
式

を有する、請求項１に記載の化合物。
式

を有する、請求項１に記載の化合物。
式

を有する、請求項１に記載の化合物。
式

を有する、請求項１に記載の化合物。
請求項１に記載の化合物の有効量と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、薬学的組成物。
ＰＤＥ４媒介疾患を処置するための医薬を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
前記ＰＤＥ４媒介疾患が、アレルギー性疾患および炎症性疾患、ＣＮＳ疾患、および糖尿病からなる群より選択される、請求項１５に記載の使用。
ＣＯＰＤ、喘息、炎症性腸疾患、皮膚炎、多発性硬化症、関節炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、軽度認知障害、鬱病または不安を処置するための、請求項１６に記載の使用。
イヌにおける皮膚炎またはウマにおける再発性気道疾患を処置するための、請求項１５に記載の使用。
前記医薬が、さらに、少なくとも１種の他の医薬を含有し、該他の医薬が、疾患修飾抗リウマチ薬、非ステロイド抗炎症薬、ＣＯＸ−２選択的インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制薬、ステロイド、生物学的応答調節物質および他の抗炎症薬からなる群から選択される、請求項１５に記載の使用。