CN112079791A - 单环β-内酰胺类抗生素侧链酸及其酯、其制备方法和应用 - Google Patents

单环β-内酰胺类抗生素侧链酸及其酯、其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提出单环β‑内酰胺类抗生素侧链酸及其酯、其制备方法和应用，属于医药合成技术领域。其具有式(Ⅳ)所示结构：

Description

单环β-内酰胺类抗生素侧链酸及其酯、其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及单环β-内酰胺类抗生素侧链酸及其酯、其制备方法和应用。
背景技术
抗生素是由微生物(细菌、真菌、放线菌属等)或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。临床常用的抗生素种类繁多，其中，单环β-内酰胺类抗生素是抗生素研发的热点领域之一。
氨曲南(Aztreonam)作为首个用于临床的单环β-内酰胺类抗生素，于1984年由FDA批准上市，是目前使用最为广泛的单环β-内酰胺类抗生素。
Figure BDA0002643315920000011
美国辉瑞国际药业集团的Monobactam 1、瑞士的Basilea制药集团的BAL-30072和诺华的LYS228为此领域的佼佼者。
Figure BDA0002643315920000012
研究发现，单环β-内酰胺类抗生素多数存在氨基噻唑结构，氨基噻唑侧链酸只需进行肟化和N-酰基化便可得到β-内酰胺类抗生素。可见，研发用于制备单环β-内酰胺类抗生素的含有氨基噻唑的侧链酸具有重要意义。
发明内容
一方面，本发明提出一种单环β-内酰胺类抗生素侧链酸及其酯，该侧链酸及其酯可用于制备单环β-内酰胺类抗生素。
另一方面，本发明提出一种单环β-内酰胺类抗生素侧链酸的合成方法，该合成方法简单，条件温和，最终所得产物收率高。
本发明提出一种单环β-内酰胺类抗生素侧链酸及其酯，具有式(Ⅳ)所示结构：
Figure BDA0002643315920000021
其中，R为氢或乙基。
本发明提出一种单环β-内酰胺类抗生素侧链酸及其酯的制备方法，包括如下步骤：
a)将具有式(Ⅰ)结构的化合物与二碳酸二叔丁酯、四甲基乙二胺反应，得具有式(Ⅱ)结构的化合物；
b)将具有式(Ⅱ)结构的化合物与N-碘代丁二酰亚胺在催化剂作用下反应，得具有式(Ⅲ)结构的化合物；
c)将具有式(Ⅲ)结构的化合物与碘化亚铜、2,2-二氟-2-(氟磺酰)乙酸甲酯反应，得具有式(Ⅳ-1)结构的化合物；
d)将具有式(Ⅳ-1)结构的化合物与氢氧化锂反应，得具有式(Ⅳ-2)结构的化合物；
Figure BDA0002643315920000022
进一步地，步骤a)中，具有式(Ⅰ)结构的化合物、二碳酸二叔丁酯、四甲基乙二胺的摩尔比为1:(0.5～2):(0.5～2)；反应的温度为20～50℃。
进一步地，步骤b)中，具有式(Ⅱ)结构的化合物、N-碘代丁二酰亚胺的摩尔比为1:(1～4)；反应的温度为70～100℃。
进一步地，步骤b)中，所述催化剂为过氧化苯甲酰；具有式(Ⅱ)结构的化合物与催化剂的质量比为(10～30):1。
进一步地，步骤c)中，具有式(Ⅲ)结构的化合物、碘化亚铜、2,2-二氟-2-(氟磺酰)乙酸甲酯的摩尔比为(1～4):(0.1～0.6):(1～6)；反应的温度为80～120℃。
进一步地，步骤c)中，反应的溶剂为二甲基甲酰胺和六甲基磷酸三酰胺的混合物；其中，二甲基甲酰胺和六甲基磷酸三酰胺的体积比为8:1。
进一步地，步骤d)中，具有式(Ⅳ-1)结构的化合物与氢氧化锂的摩尔比为1:(1～2)；反应的温度为0～40℃。
进一步地，步骤d)中，反应的溶剂为四氢呋喃和乙醇的混合溶剂；其中，四氢呋喃与乙醇的体积比为1:1。
本发明还提出上述侧链酸及其酯在制备单环β-内酰胺类抗生素中的应用。
本发明具有以下优势：
本发明提出的单环β-内酰胺类抗生素的侧链酸及其酯，在噻唑环双键上引入三氟甲基，可提高由此侧链酸及其酯制备得到的单环β-内酰胺类抗生素的抗菌活性。该合成方法简单，条件温和，最终所得产物收率高。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。且本发明所用原料的来源无特殊限制。
本发明一实施例提出一种单环β-内酰胺类抗生素侧链酸及其酯，具有式(Ⅳ)所示结构：
Figure BDA0002643315920000031
其中，R为氢或乙基。
本发明实施例提出的单环β-内酰胺类抗生素的侧链酸，通过在噻唑环双键上引入三氟甲基，从而进一步提高由此侧链酸制备得到的单环β-内酰胺类抗生素的药物脂溶性、代谢稳定性、高电负性和生物利用度等，进而提高药物的抗菌活性。
本发明一实施例提出一种单环β-内酰胺类抗生素侧链酸及其酯的制备方法，包括如下步骤：
a)将具有式(Ⅰ)结构的化合物与二碳酸二叔丁酯、四甲基乙二胺反应，得具有式(Ⅱ)结构的化合物；
b)将具有式(Ⅱ)结构的化合物与N-碘代丁二酰亚胺在催化剂作用下反应，得具有式(Ⅲ)结构的化合物；
c)将具有式(Ⅲ)结构的化合物与碘化亚铜、2,2-二氟-2-(氟磺酰)乙酸甲酯反应，得具有式(Ⅳ-1)结构的化合物；
d)将具有式(Ⅳ-1)结构的化合物与氢氧化锂反应，得具有式(Ⅳ-2)结构的化合物；
Figure BDA0002643315920000041
本发明实施例步骤a)中：将具有式(Ⅰ)结构的化合物与二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)、四甲基乙二胺(TMEAD)反应，得具有式(Ⅱ)结构的化合物；具体为：
具有式(Ⅰ)结构的化合物、二碳酸二叔丁酯、四甲基乙二胺的摩尔比为1:(0.5～2):(0.5～2)；优选的，具有式(Ⅰ)结构的化合物、二碳酸二叔丁酯、四甲基乙二胺的摩尔比为1:(1～1.2):(1～1.2)；本发明一些实施例中，具有式(Ⅰ)结构的化合物、二碳酸二叔丁酯、四甲基乙二胺的摩尔比为50:55:55；反应溶剂为有机溶剂，优选的，反应溶剂为碳酸二甲酯；
反应的温度为20～50℃；优选的，反应的温度40℃；反应的时间不做限定，监测(TLC)反应完成即可。
反应的后处理包括：反应液浓缩，分离，得具有式(Ⅱ)结构的化合物。
步骤b)中：将具有式(Ⅱ)结构的化合物与N-碘代丁二酰亚胺(NIS)在催化剂作用下反应，得具有式(Ⅲ)结构的化合物；具体为：
具有式(Ⅱ)结构的化合物、N-碘代丁二酰亚胺的摩尔比为1:(1～4)；本发明一些实施例中，具有式(Ⅱ)结构的化合物、N-碘代丁二酰亚胺的摩尔比为6.66:20；所述催化剂为过氧化苯甲酰；具有式(Ⅱ)结构的化合物与催化剂的质量比为(10～30):1；本发明一些实施例中，具有式(Ⅱ)结构的化合物与催化剂的质量比为2:0.1；
反应溶剂为有机溶剂，优选的，反应溶剂为碳酸二甲酯；
反应的温度为70～100℃；优选的，反应的温度80℃；反应的时间不做限定，监测(TLC)反应完成即可。
反应的后处理包括：反应结束后冷却至室温，加入蒸馏水淬灭反应，加入硫代硫酸钠去除过多的碘单质；反应液用乙酸乙酯萃取，水洗，盐水洗，然后将有机相干燥，将有机相浓缩，经柱色谱分离得到具有式(Ⅲ)结构的化合物。
步骤c)中：将具有式(Ⅲ)结构的化合物与碘化亚铜(CuI)、2,2-二氟-2-(氟磺酰)乙酸甲酯(MFDSA)反应，得具有式(Ⅳ-1)结构的化合物；具体为：
具有式(Ⅲ)结构的化合物、碘化亚铜、2,2-二氟-2-(氟磺酰)乙酸甲酯的摩尔比为(1～4):(0.1～0.6):(1～6)；优选的，具有式(Ⅲ)结构的化合物、碘化亚铜、2,2-二氟-2-(氟磺酰)乙酸甲酯的摩尔比为(2～3):(0.3～0.5):(3～5)；本发明一些实施例中，具有式(Ⅲ)结构的化合物、碘化亚铜、2,2-二氟-2-(氟磺酰)乙酸甲酯的摩尔比为2.28:0.45：4.56；
反应的溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)和六甲基磷酸三酰胺(HMPA)的混合物；其中，二甲基甲酰胺(DMF)和六甲基磷酸三酰胺(HMPA)的体积比为8:1；具有式(Ⅲ)结构的化合物在溶剂中的浓度为0.2～0.5mol/L；本发明一些实施例中，具有式(Ⅲ)结构的化合物在溶剂中的浓度为0.38mol/L。
反应的压力为0.5～1Mpa；反应的温度为80～120℃；优选的，反应的温度100℃；反应的时间不做限定，监测(TLC)反应完成即可。
反应的后处理包括：反应混合物冷却后，用乙醇酸稀释，用水洗涤，分离，分离后所得有机层干燥，减压蒸发，纯化粗品，得具有式(Ⅳ-1)结构的化合物。
步骤d)中：将具有式(Ⅳ-1)结构的化合物与氢氧化锂反应，得具有式(Ⅳ-2)结构的化合物；具体为：
具有式(Ⅳ-1)结构的化合物与氢氧化锂的摩尔比为1:(1～2)；本发明一些实施例中，具有式(Ⅳ-1)结构的化合物与氢氧化锂的摩尔比为1.2mmol:1.8mmol；其中，氢氧化锂可以以氢氧化锂水溶液的形式添加；
反应的溶剂为四氢呋喃和乙醇的混合溶剂；优选的，四氢呋喃与乙醇的体积比为1:1；具有式(Ⅳ-1)结构的化合物在溶剂中的浓度为0.1～0.4mol/L，本发明一些实施例中，具有式(Ⅳ-1)结构的化合物在溶剂中的浓度为0.24mol/L。
反应的温度为0～40℃；优选的，反应的温度10～30℃；在本发明一些实施例中，反应的温度为室温；反应的时间不做限定，监测(TLC)反应完成即可。
反应的后处理包括：反应液减压浓缩除去溶剂后，冷却，稀盐酸调节pH至4，析出沉淀，沉淀过滤、干燥，得具有式(Ⅳ-2)结构的化合物。
本发明一实施例还提出上述单环β-内酰胺类抗生素侧链酸及其酯在制备单环β-内酰胺类抗生素中的应用。
所述单环β-内酰胺类抗生素侧链酸及其酯具有式(Ⅳ)所示结构。
具体地，本发明一实施例提出一种制备单环β-内酰胺方法，包括如下步骤：
e)将具有式(Ⅳ-2)结构的化合物与具有式(Ⅴ)结构的化合物反应，得具有式(Ⅵ)结构的化合物；
其中，具有式(Ⅳ-2)结构的化合物与具有式(Ⅴ)结构的化合物的摩尔比为：1：1～2。反应的温度为室温。反应的溶剂为乙醇和氯仿，其中乙醇和氯仿的体积比可以为1：1。
f)将具有式(Ⅵ)结构的化合物与具有式(Ⅶ)结构的化合物在1-羟基苯并三唑(HOBT)和二环己基碳二亚胺(DCC)作用下反应，得具有式(Ⅷ)结构的化合物；
其中，具有式(Ⅵ)结构的化合物、具有式(Ⅶ)结构的化合物、HOBT、DCC的摩尔比为1：2：1：2；反应的温度为室温；反应的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
g)将具有式(Ⅷ)结构的化合物与三氟乙酸反应，得具有式(Ⅳ-2)结构的化合物；
其中,具有式(Ⅷ)结构的化合物与三氟乙酸的摩尔比为1：1；反应的温度为0℃；反应的溶剂为三氟乙酸。
Figure BDA0002643315920000071
下面将结合实施例详细阐述本发明。
实施例1
步骤a)：合成具有式(Ⅱ)结构的化合物2
化学反应式如下：
Figure BDA0002643315920000072
将具有式(Ⅰ)结构的化合物1(10.0g,50mmol),二碳酸二叔丁酯(12.0g,55mmol)和四甲基乙二胺(TMEAD,6.4g,55mmol)溶解于50毫升碳酸二甲酯(DMF)中，于40℃下反应14个小时。TLC监测反应完成后,反应液浓缩后经柱色谱分离得到黄色固体具有式(Ⅱ)结构的化合物2(4.95g,收率33％)，核磁表征如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.34(t,J＝7.2Hz,3H),1.45(s,9H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),8.20(s,1H),8.96(br s,1H).
步骤b)：合成具有式(Ⅲ)结构的化合物3
化学反应式如下：
Figure BDA0002643315920000081
将具有式(Ⅱ)结构的化合物2(2g,6.66mmol)在室温下溶解于10mL DMF中，加入N-碘代丁二酰亚胺(NIS)(4.5g,20mmol)和催化剂过氧化苯甲酰(0.1g)，后升温至80℃回流六个小时。TLC监测反应结束后，冷却至室温，加入蒸馏水淬灭反应，后加入硫代硫酸钠去除过多的碘单质。接着反应液用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，然后水洗，盐水洗。将有机相用无水硫酸钠干燥，将有机相浓缩经柱色谱分离得到具有式(Ⅲ)结构的油状物3(2.76g,97％)，核磁表征如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.31(t,J＝7.2Hz,3H),1.45(s,9H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),8.17(br s,1H).
步骤c)：合成具有式(Ⅳ-1)结构的化合物4(2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-(三氟甲基)噻唑-4-基)-2-氧乙酸乙酯)
化学反应式如下：
Figure BDA0002643315920000082
在封管中，将具有式(Ⅲ)结构的化合物3(0.97g,2.28mmol)溶解于DMF和六甲基磷酸三酰胺(8:1,6mL)的混合物中，向该溶液中添加CuI(0.087g，0.45mmol)和2,2-二氟-2-(氟磺酰)乙酸甲酯(0.87g，4.56mmol)。将玻璃瓶密封置于微波合成装置中，在100℃下反应6分钟，TLC监测反应结束后，反应混合物冷却后用乙醇酸稀释，用水洗涤。分离的有机层，用MgSO4干燥，减压蒸发。用DCM纯化粗品得淡黄色固体具有式(Ⅳ-1)结构的化合物4(0.44g，52％)，核磁表征如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.31(t,J＝7.2Hz,3H),1.46(s,9H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),8.12(br s,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-53.4(s).
步骤d)：合成具有式(Ⅳ-2)结构的化合物5(2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-(三氟甲基)噻唑-4-基)-2-氧乙酸)
化学反应式如下：
Figure BDA0002643315920000091
将具有式(Ⅳ-1)结构的化合物(0.44g,1.2mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)混合溶剂中，冷却至0℃后滴加氢氧化锂水溶液(1N，1.8mL)，升至室温后反应6小时。反应液减压浓缩除去溶剂后，冷却至0℃用1N稀盐酸调节pH至4会析出沉淀，沉淀经过滤、干燥的白色目标具有式(Ⅳ-2)结构的化合物5(0.35g，收率85％)，核磁表征如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.46(s,9H),11.7(s,1H).
实施例2一种制备单环β-内酰胺方法，包括如下步骤：
e)将具有式(Ⅳ-2)结构的化合物5与具有式(Ⅴ)结构的化合物反应，得具有式(Ⅵ)结构的化合物；
其中，具有式(Ⅳ-2)结构的化合物与具有式(Ⅴ)结构的化合物的摩尔比为：1：1；反应的温度为室温；反应的溶剂为乙醇和氯仿，其中乙醇和氯仿的体积比1：1。
f)将具有式(Ⅵ)结构的化合物与具有式(Ⅶ)结构的化合物在1-羟基苯并三唑(HOBT)和二环己基碳二亚胺(DCC)作用下反应，得具有式(Ⅷ)结构的化合物；
其中，具有式(Ⅵ)结构的化合物、具有式(Ⅶ)结构的化合物、HOBT、DCC的摩尔比为1：1：2：2；反应的温度为室温；反应的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
g)将具有式(Ⅷ)结构的化合物与三氟乙酸反应，得具有式(Ⅳ-2)结构的化合物；
其中,具有式(Ⅷ)结构的化合物与三氟乙酸的摩尔比为1：1；反应的温度为0℃；反应的溶剂为三氟乙酸；
Figure BDA0002643315920000101
试验例1测试单环β-内酰胺的抗菌活性
以大肠杆菌(Escherichia coli)、克雷伯氏肺炎菌(Klebsiella pneumoniae)、肠道细菌(Enterobacter cloacae)、不动杆菌(Acinetobacter baumannii)和铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)作为耐药供试细菌(K.pneumoniae 700603、E.cloacae 700323的保藏单位为美国菌种保藏中心(ATCC))，clinical isolate为菌株的临床分离菌株。其中，strain 1-7分别代表不同种类的耐药供试细菌，具体见表2。
根据临床实验室和标准协会的指导，通过使用肉汤微量稀释法测定最小抑制浓度(MIC，以微克/毫升为单位)，对本发明实施例2所得单环β-内酰胺化合物的抗菌活性进行了测试。将测试化合物溶解在DMSO中。然后将化合物在微生物生长培养基(Mueller HintonBroth II，阳离子调节)中稀释，连续两次稀释，最终浓度范围为0.063-64μg/mL。在所有情况下，DMSO的最终浓度均小于0.5％。将细菌添加到含有该化合物两倍稀释液的96孔微量滴定板中。最终细胞密度约为5×105CFU/mL。将板在37℃下孵育18-24小时并目测读取，记录MIC，即抑制细菌可见生长的测试化合物的最低浓度。可见，该化合物抗菌性能较强。
表1
Figure BDA0002643315920000111
表2
strain 1 E.coli clinical isolate
strain 2 K.pneumoniae clinical isolate
strain 3 K.pneumoniae 700603
strain 4 E.cloacae clinical isolate
strain 5 E.cloacae 700323
strain 6 A.baumannii clinical isolate
strain 7 P.aeruginosa clinical isolate
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种单环β-内酰胺类抗生素侧链酸及其酯，具有式(Ⅳ)所示结构：
Figure FDA0002643315910000011
其中，R为氢或乙基。
2.一种单环β-内酰胺类抗生素侧链酸及其酯的制备方法，包括如下步骤：
a)将具有式(Ⅰ)结构的化合物与二碳酸二叔丁酯、四甲基乙二胺反应，得具有式(Ⅱ)结构的化合物；
b)将具有式(Ⅱ)结构的化合物与N-碘代丁二酰亚胺在催化剂作用下反应，得具有式(Ⅲ)结构的化合物；
c)将具有式(Ⅲ)结构的化合物与碘化亚铜、2,2-二氟-2-(氟磺酰)乙酸甲酯反应，得具有式(Ⅳ-1)结构的化合物；
d)将具有式(Ⅳ-1)结构的化合物与氢氧化锂反应，得具有式(Ⅳ-2)结构的化合物；
Figure FDA0002643315910000012
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，
步骤a)中，具有式(Ⅰ)结构的化合物、二碳酸二叔丁酯、四甲基乙二胺的摩尔比为1:(0.5～2):(0.5～2)；反应的温度为20～50℃。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，
步骤b)中，具有式(Ⅱ)结构的化合物、N-碘代丁二酰亚胺的摩尔比为1:(1～4)；反应的温度为70～100℃。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，
步骤b)中，所述催化剂为过氧化苯甲酰；具有式(Ⅱ)结构的化合物与催化剂的质量比为(10～30):1。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，
步骤c)中，具有式(Ⅲ)结构的化合物、碘化亚铜、2,2-二氟-2-(氟磺酰)乙酸甲酯的摩尔比为(1～4):(0.1～0.6):(1～6)；反应的温度为80～120℃。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，
步骤c)中，反应的溶剂为二甲基甲酰胺和六甲基磷酸三酰胺的混合物；其中，二甲基甲酰胺和六甲基磷酸三酰胺的体积比为8:1。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，
步骤d)中，具有式(Ⅳ-1)结构的化合物与氢氧化锂的摩尔比为1:(1～2)；反应的温度为0～40℃。
9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，
步骤d)中，反应的溶剂为四氢呋喃和乙醇的混合溶剂；其中，四氢呋喃与乙醇的体积比为1:1。
10.权利要求1所述的侧链酸及其酯在制备单环β-内酰胺类抗生素中的应用。
CN202010846827.XA 2020-08-21 2020-08-21 单环β-内酰胺类抗生素侧链酸及其酯、其制备方法和应用 Withdrawn CN112079791A (zh)

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