RU2798463C1 - 7-Бензил-9-бензоил-3-(4-бромфенил)-8-фенил-1,4-диокса-2,7-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-6-он, обладающий противомикробной активностью - Google Patents
7-Бензил-9-бензоил-3-(4-бромфенил)-8-фенил-1,4-диокса-2,7-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-6-он, обладающий противомикробной активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2798463C1 RU2798463C1 RU2022105310A RU2022105310A RU2798463C1 RU 2798463 C1 RU2798463 C1 RU 2798463C1 RU 2022105310 A RU2022105310 A RU 2022105310A RU 2022105310 A RU2022105310 A RU 2022105310A RU 2798463 C1 RU2798463 C1 RU 2798463C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- benzyl
- phenyl
- benzoyl
- dioxa
- dien
- Prior art date
Links
Abstract
Изобретение может быть использовано в органической химии, фармакологии и медицине и относится к 7-бензил-9-бензоил-3-(4-бромфенил)-8-фенил-1,4-диокса-2,7-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-6-ону, обладающему ингибирующей активностью в отношении Staphylococcus aureus.
1 табл., 2 пр.
Description
Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому индивидуальному соединению 7-бензил-9-бензоил-3-(4-бромфенил)-8-фенил-1,4-диокса-2,7-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-6-ону (1) формулы
обладающему противомикробной активностью, который может быть использован в качестве исходного продукта для синтеза новых гетероциклических соединений и в фармакологии.
Известны структурные аналоги заявляемого соединения - этил 3-арил-6-оксо-7,8-дифенил-1,4-диокса-2,7-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-9-карбоксилаты (2а,b) общей формулы
проявляющие противомикробную активность (Патент RU 2763734 С1; опубл. 30.12.2021. Бюл. №1). К недостаткам известного изобретения можно отнести низкую противомикробную активность: минимальные ингибирующие концентрации соединений (2а,b) в отношении штамма Staphylococcus aureus (штамм 906) составляют 1 000 мкг/мл.
Задачей изобретения является изыскание новых соединений, обладающих противомикробной активностью, что позволит расширить ассортимент потенциальных противомикробных препаратов.
Поставленная задача решается получением 7-бензил-9-бензоил-3-(4-бромфенил)-8-фенил-1,4-диокса-2,7-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-6-она (1), который обладает высокой противомикробной активностью: минимальная ингибирующая концентрация в отношении штамма Staphylococcus aureus (штамм 906) составляет 2 мкг/мл.
Заявляемое соединение (1) синтезируют путем взаимодействия 1-бензил-4-бензоил-5-фенил-1H-пиррол-2,3-диона (3) с 4-бромфенилнитрилоксидом (образующимся in situ из 4-бром-Т-гидроксибензимидоил хлорида (4) под действием триэтиламина) в соотношении 1:1 в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта, по следующей схеме:
Процесс ведут при комнатной температуре, а в качестве растворителя используют безводный этилацетат либо другие инертные апротонные растворители.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Получение 7-бензил-9-бензоил-3-(4-бромфенил)-8-фенил-1,4-диокса-2,7-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-6-она (1).
К раствору 1.0 ммоль 1-бензил-4-бензоил-5-фенил-1Н-пиррол-2,3-диона (3) в 4 мл безводного этилацетата последовательно добавляли 1.0 ммоль 4-бром-А^-гидроксибензимидоил хлорида (4) и 1.0 ммоль триэтиламина. Реакционную массу выдерживали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем разбавляли 20 мл дихлорметана. Образовавшийся раствор переносили в делительную воронку и отмывали водой (3*10 мл). Органический слой сушили над Na2SO4. Растворители упаривали при пониженном давлении, остаток перекристаллизовывали из этилового спирта. Выход 54%, т. пл. 181-182°С. Соединение (1) C31H21BrN2O4.
Найдено, %: С 65.68; Н 3.81; N 4.86.
Вычислено, %: С 65.85; Н 3.74; N 4.95.
Соединение (1) - бледно-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, хлороформе, дихлорметане, трудно растворимое в ацетоне, спиртах, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
ИК спектр (в вазелиновом масле), ν, см-1: 1752, 1637, 1612.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 4.69 (2Н, с, CH2Ph), 6.84-6.99 (2Н, м, Н Ar), 6.95-7.06 (4Н, м, Н Ar), 7.08-7.18 (3Н, м, Н Ar), 7.17-7.27 (4Н, м, Н Ar), 7.32 (2Н, д, J=7.6 Гц, Н Ar), 7.58 (2Н, д, J=8.3 Гц, Н Ar), 7.72 (2Н, д, J=8.2 Гц, Н Ar). Спектр 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 45.1, 108.3, 113.1, 121.5, 126.4, 127.5 (2С), 127.7 (2С), 128.0, 128.1, 128.5 (4С), 128.8 (2С), 128.9 (2С), 129.3 (2С), 131.1, 131.4, 132.1 (2С), 135.6, 138.7, 158.7, 160.3, 171.2, 190.2.
Пример 2. Фармакологическое исследование 7-бензил-9-бензоил-3-(4-бромфенил)-8-фенил-1,4-диокса-2,7-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-6-она (1) на наличие противомикробной активности.
Противомикробные свойства химического вещества изучали на 3-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штамм 906), Escherichia coli (штамм 1257), Candida albicans (1353).
Противомикробное действие выявляли методом двукратных серийных разведений в соответствии с методическими указаниями по изучению противомикробной активности препаратов [Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: И-во Медицина, 2005. - 832 с]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2.5×105 клеток/мл. В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в бульоне РПБ. В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 150 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000.0 мкг/мл, минимальная - 1.0 мкг/мл. Микропланшет помещали в термостат спектрофотометра Epoch и замеряли оптическую плотности (ОП) при длине волны 540 нм. Через 24 часа вновь регистрировали ОП культуральной жидкости.
Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.
Противомикробную активность оценивали по минимально действующей концентрации. Эталоном сравнения служил известный из клинической практики препарат - диоксидин.
Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединение (1) проявляет выраженное ингибирующее действие относительно штамма Staphylococcus aureus в концентрации - 2.0 мкг/мл. Соединение (1) проявляет противомикробную активность, превышающую действие препарата сравнения в несколько раз.
Предлагаемое соединение 7-бензил-9-бензоил-3-(4-бромфенил)-8-фенил-1,4-диокса-2,7-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-6-он обладает выраженной противомикробной активностью и может найти применение в качестве исходного продукта для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциального лекарственного средства с противомикробными свойствами.
Claims (4)
- 7-Бензил-9-бензоил-3-(4-бромфенил)-8-фенил-1,4-диокса-2,7-диазаоспиро[4.4]нон-2,8-диен-6-он формулы
- ,
- где Ph - фенил, Bn - бензил,
- обладающий ингибирующей активностью в отношении Staphylococcus aureus.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2798463C1 true RU2798463C1 (ru) | 2023-06-23 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2467010C1 (ru) * | 2011-04-14 | 2012-11-20 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" | Этил 1,6-диарил-4-ароил-3-гидрокси-2-оксо-8-фенил-1,7-диазаспиро [4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбоксилаты и способ их получения |
| RU2763734C1 (ru) * | 2021-06-23 | 2021-12-30 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) | Этил 3-арил-6-оксо-7,8-дифенил-1,4-диокса-2,7-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-9-карбоксилаты, обладающие противомикробной активностью |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2467010C1 (ru) * | 2011-04-14 | 2012-11-20 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" | Этил 1,6-диарил-4-ароил-3-гидрокси-2-оксо-8-фенил-1,7-диазаспиро [4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбоксилаты и способ их получения |
| RU2763734C1 (ru) * | 2021-06-23 | 2021-12-30 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) | Этил 3-арил-6-оксо-7,8-дифенил-1,4-диокса-2,7-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-9-карбоксилаты, обладающие противомикробной активностью |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Anna A. Moroz et al. "Diversity-oriented synthesis of three skeletally diverse iminolactones from isocyanides, activated acetylenes and 1H-pyrrole-2,3-diones via [3+2] and [4+1] cycloaddition reactions", Tetrahedron, Volume 76, Issue 5, 31 January 2020, 130880, https://doi.org/10.1016/j.tet.2019.130880. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2743922C1 (ru) | 2'-Амино-2,5'-диоксо-5-фенил-1,2,5',6',7',8'-гексагидро-1'Н-спиро[пиррол-3,4'-хинолины] | |
| RU2798463C1 (ru) | 7-Бензил-9-бензоил-3-(4-бромфенил)-8-фенил-1,4-диокса-2,7-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-6-он, обладающий противомикробной активностью | |
| RU2742883C1 (ru) | (1'S*,2'R*,3R*,7a'S*)-2'-Нитро-1',2',5',6',7',7а'-гексагидроспиро[пиррол-3,3'-пирролизин]-2(1Н)-оны | |
| RU2785749C1 (ru) | Метил 9-бензоил-6-оксо-1,3,7-трифенил-4-окса-1,2,7-триазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-8-карбоксилат | |
| RU2767658C1 (ru) | N-(4-Метоксифенил)-3,4-ди(4-метилбензоил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид, обладающий противомикробной активностью, и способ его получения | |
| RU2763734C1 (ru) | Этил 3-арил-6-оксо-7,8-дифенил-1,4-диокса-2,7-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-9-карбоксилаты, обладающие противомикробной активностью | |
| RU2784741C1 (ru) | Этил (3R*,3aR*,6aR*)-6-бензил-4-(дицианометилен)-5-оксо-2,3,6a-трифенилгексагидро-3aH-пирроло[3,2-d]изоксазол-3a-карбоксилат, обладающий противомикробной активностью | |
| RU2813548C1 (ru) | (2R*,5R*)-2-Арил-5-гидрокси-8,8-диметил-3-фенил-2,3,5,7,8,9-гексагидро-2,5-метанобензо[f][1,3]оксазепин-4,6-дионы | |
| RU2806039C1 (ru) | Способ получения 3-ароил-4-гидрокси-1-(2-гидроксиарил)-1',3'-диметилспиро[пиррол-2,5'-пирроло[2,3-d]пиримидин]-2',4',5,6'(1H,1'H,3'H,7'H)-тетраонов, обладающих противомикробной активностью | |
| RU2817793C1 (ru) | 5-Гидрокси-3-(3-((4-метоксифенил)амино)-1-оксо-1H-инден-2-ил)-1,5-дифенил-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-он, обладающий противомикробной активностью, и способ его получения | |
| RU2790422C1 (ru) | (1'S*,2'S*,3S*,7a'S*)-1-Бензил-4-бензоил-1'-нитро-2',5-дифенил-1',2',5',6',7',7a'-гексагидроспиро[пиррол-3,3'-пирролизин]-2(1H)-он | |
| RU2781380C1 (ru) | 5-гидрокси-4-{ [(4-метоксифенил)(4-нитрофенил)амино]метилиден} -5-(трифторметил)дигидрофуран-2,3-дион, проявляющий противомикробную активность | |
| RU2790479C1 (ru) | Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-2-имино-1-тиа-3,6-диазаспиро[4,4]нон-8-ен-4,7-дионов в качестве средств, обладающих противомикробной активностью | |
| RU2790379C1 (ru) | Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов в качестве средств, обладающих противомикробной активностью в отношении S. aureus | |
| RU2763141C1 (ru) | Этил (3r*,3a'r*,8a'r*,8b's*)-1',2,3'-триоксо-2',5-дифенил-1-(4-хлорфенил)-1,2,2',3',3a',6',7',8',8a',8b'-декагидро-1'h-спиро[пиррол-3,4'-пирроло[3,4-a]пирролизин]-4-карбоксилат, обладающий противомикробной активностью | |
| RU2785345C1 (ru) | Применение 1-(2-гидрокси-5-хлорфенил)-4-фенил-6-тиоксо-5,6-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2,3-диона в качестве средства, обладающего противомикробной активностью | |
| RU2806038C1 (ru) | Применение 3'-(4-бромбензоил)-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)спиро[бензо[b][1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-диона в качестве средства, обладающего противомикробной активностью в отношении культуры S. aureus | |
| RU2767555C1 (ru) | Способ получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов, обладающих противомикробной активностью | |
| RU2767558C1 (ru) | Способ получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-3-фенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов, обладающих противомикробной активностью | |
| RU2806041C1 (ru) | Способ получения метил 3-бензоил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2-(1Н-индол-3-ил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксилата, обладающего противомикробной активностью | |
| RU2776064C1 (ru) | 2'-Оксо-1',2'-дигидро-9аН-спиро[пиридо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3'-пиррол] | |
| RU2763140C1 (ru) | 4-[2-(гидроксиметил)-фениламино]-6',6'-диметил-1'-(2-фторфенил)-3-(4-хлорбензоил)-6',7'-дигидро-5Н-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4',5(1'H,5'H)-трион в качестве средства, обладающего противомикробной активностью | |
| RU2791043C1 (ru) | Применение 9-бензоил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-диона в качестве средства, обладающего противогрибковой активностью | |
| RU2781220C1 (ru) | 6-(п-ТОЛИЛ)-2-ФЕНИЛ-5-(2,2,2-ТРИХЛОРАЦЕТИЛ)-4Н-1,3-ДИОКСИН-4-ОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ | |
| RU2758383C1 (ru) | Способ получения 2-(диалкиламино)-4-арил-7,7а-дигидропирроло[2,3-d][1,3]оксазин-5,6-дионов, аннелированных по стороне [1,2] гетареновым фрагментом |